RS56074B1

RS56074B1 - (z)-2-cijano-3-hidroksi-but-2-enske kiseline (4'-trifluormetilfenil)-amid formulacije tableta sa poboljšanom stabilnošću

Info

Publication number: RS56074B1
Application number: RS20170589A
Authority: RS
Inventors: Gerrit Hauck
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 2009-09-18
Filing date: 2010-09-14
Publication date: 2017-10-31
Also published as: HUE032963T2; NZ617025A; IL264912B; HN2012000576A; JO3327B1; AU2010297357A1; CN104666272A; WO2011032929A1; RU2681079C2; IL244809A0; UY32889A; CL2015000047A1; TW201117838A; US8802735B2; RU2015151938A; ES2625731T3; PE20121478A1; DK2477611T3; UA107582C2; IL218492A0

Description

Opis

POLJE ISTRAŽIVANJA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje se sastoje u osnovi od (Z)-2-cijano-3-hidroksi-but-2-enske kiseline -(4'-trifluorometilfenil)-amida, poznatijeg kao Teriflunomida, metoda koje podrazumevaju korišćenje takvih kompozicija u lečenju pacijenata koji boluju od autoimnih bolesti, a posebno Sistemskog lupusa eritematodusa ili hronične graft – protiv domaćina bolest ili multiple skleroze ili reumatoidnog artritisa.

Takođe je opisan proces dobijanja istog.

POZADINA ISPITIVANJA

[0002] (Z)-2-cijano-3-hidroksi-but-2-enska kiselina-(4'-trifluorometilfenil)-amid (Teriflunomid) ima strukturu ilustrovanu formulom I:

[0003] Upotreba(Z)-2-cijano-3-hidroksi-but-2-enske kiselina-(4'-trifluorometilfenil)-amida (Teriflunomid, Formula I) u lečenju hronične bolesti graft – protiv domaćina je otkrivena u U.S. Patent 4, 965, 276 izdate 23. Oktobra 1990. U.S. Patent 5, 459, 163 izdate 21. Oktobra 1997. I U.S. Patent 5, 679, 709 izdate 21 Oktobra 1997., obelodanjene kompozicije se koriste u tretmanu autoimunih bolesti a posebno Sistemskog lupusa eritematodusa. Pokazano je da Teriflunomid proizvodi antiproliferativne efekte na širokom spektru imunih ćelija I ćelijskih linija (Cherwinski H. M., et al., J Pharmacol. Exp. Ther.1995;272:454-8; Prkash A., et al., Drugs 1999;58(6):1137-66; Bartlett R. R. et al., Agent Action 1991;32(1-2):10-21). Dodatno, inhibira enzim dihidroorotat dehidrogenazu, i enzim neophodan za sintezu pirimidina (Bruneau J-M, et al., Biochem. J.1998; 36:299-303). Evropski Patent 1381356 B1 opisuje upotrebu Teriflunomida, u proizvodnji leka za lečenje Multiple skleroze pri čemu se navedeni lek primenjuje oralno. Međunarodna Prijava WO 2007/118684 opisuje Leflunomid koji sadrži čvrste farmaceutske kompozicije uključujući organske i neorganske kiseline koje karakteriše poboljšana stabilnost. Pomenute kompozicije pokazuju delimičnu dekompoziciju Leflunomida u Teriflunomida, u odnosu na komercijalne Arava® tablete. Količine Teriflunomida se kreću u okviru od 0.02 mg do 0.511 mg po tableti koja sadrži 10 mg Leflunomida. Ovo je manje od 0.35 % Teriflunomida u odnosu na ukupnu masu tablete, koja je 150 mg.

[0004] US 2006/0024376 opisuje postupke i preparate korisne u ublažavanju ili smanjenju toksičnosti povezane sa primenom leflunomida bez smanjenja biološke aktivnosti, npr. bez smanjenja imunosupresorske aktivnosti, odnosno, korišćenje bioraspoloživog pirimidinskog jedinjenja u poboljšanju toksičnih efekata izazvanih jedinjenjima leflunomida.

[0005] Čvrsta farmaceutska formulacija Teriflunomida je razvijena za upotrebu u kliničkim studijama. Jedno od zapažanja tokom studija stabilnosti je jak porast jednog od razlagača, a to je 2-cijano-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamid i ima strukturu prikazanu u formuli II:

[0006] Na sobnoj temperaturi skladištenja 2-cijano-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida nivoi do 0.2 % su postignuti u stabilnoj farmaceutskoj formulaciji nakon 12 meseci skladištenja [Teriflunomid 7 mg tablete, AI/PVC blister, čuvan na 25 ±2°C i 60 % relativne vlažnosti {RH}]. Sledeći rastvarač bi mogao da bude 4-trifluorometil-anilin.

[0007] Cilj predmetnog pronalaska je da pronađe stabilnu farmaceutsku formulaciju Teriflunomida koja nema manu u smislu povećanja koncentracije 2-cijano-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida ili 4-trifluorometil-anilina (4-TFMA).

[0008] Utvrđeno je da neke od stabilnih farmaceutskih formulacija Teriflunomida bez koloidnog silicijum dioksida nemaju pomenute mane u smislu ograničenog porasta 2-cijano-N-(4-trifluorometil-feniliacetamid formulacije i ograničenog formiranja 4 -TFMA.

[0009] Takođe je utvrđeno kao povoljno dodavanje jedinjenja sa kiselom reakcijom pomenutoj čvrstoj farmaceutskoj formulaciji Teriflunomida bez koloidnog silicijum dioksida.

[0010] Takođe je utvrđeno kao povoljno dodavanje jedinjenja sa kiselom reakcijom pomenutoj čvrstoj farmaceutskoj formulaciji Teriflunomida sa koloidnim silicijum dioksidom.

REZIM E PREDMETNOG PRONALASKA

[0011] Predmetni pronalazak je čvrsta farmaceutska kompozicija koja je u osnovi od 1 % do 30 % težine: težina (w: w) Teriflunomid, ili farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli, 5 % to 20 % težine: razređivač težine, 0 % to 40 % težine: težina veziva, 0.1 % to 2 % težina: težina lubrikanta i ostali procenat koji obuhvata razređivače to jest čvrstu farmaceutsku kompoziiju koja ne sadrži koloidni silicijum dioksid.

[0012] Opisana je takođe i čvrsta farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 1 % to 20 % težine: težina Teriflunomida, ili farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli, oko 5 % do 20 % težine: težina razređivača, oko 0 % do 30 % težine: težina veziva, oko 0.1 % do 2 % težine: težina lubrikanta, oko 1 % to 20 % težine: težina kiselog jedinjenja i ostali procenat razblaživača.

[0013] Opisana je takođe i čvrsta farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 1 % do 20 % težine: težina Teriflunomida, ili farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli, oko 5 % do 20 % težine: težina razređivača, oko 0 % to 30 % težine: težina veziva, oko 0.1 % do 2 % težine: težina lubrikanta, oko 1 % do 20 % težine: težina kiselog jedinjenja, oko 0, 1 % do 0.5 % težine: težina koloidnig silikon dioksida i ostali procenat razblaživača.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0014] Preparat prema pronalasku obezbeđuje stabilnu farmaceutsku kompoziciju koja se u osnovi sastoji od :

a) 1 % do 30 % težine: težina Teriflunomida, ili farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli,

b) 5 % do 20 % težine: težina razređivača,

c) 0 % do 40 % težine: težina veziva,

d) 0.1 % do 2 % težine: težina lubrikanta i

e) preostali procenat sadrži razblaživače, pod uslovom da stabilna farmaceutska kompozicija ne sadrži koloidni silicijum dioksid.

[0015] Pojmovi ovde korišćeni imaju značenja definisana u ovom opisu.

[0016] "Koloidni silicijum dioksid" je sabmikroskopski zasićeni silicijum-dioksid, takođe poznat kao pirogeni silicijum-dioksid. To je nekristališući, sitno granulirani silicijum-dioksid, niske gustine i velike površine čestica. Osnovna veličina čestica je od 5 nm do 50 nm. Čestice su neporozne i imaju površinu od 50 m<2>/g do 600 m<2>/g. Mogu biti u upotrebi na primer pod prodajnim imenom Aeorsil 200 Pharma, Evonik Industries [Evonik Degussa GmbH, Inorganic Materials, Weissfrauenstraße 9, 60287 Frankfurt, Germany] ili pod prodajnim imenom CAB-O-SIL M-5P/5DP Cabot Corporation sa sedištem u Bostonu, Masačusets, U.S.A.

[0017] "Degradant“ se odnosi na sve materijale bazirane na lekovima koji su dobijene nakon pripreme jediničnog oblika doziranja. Analiza nečistoća i degradanata se vrši primenom tehnika reverzibilne faze HPLC na izolovanim uzorcima kao što je poznato u struci.

[0018] "Farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so" je svaka netoksična i organska ili neorganska bazna adiciona so jedinjenja Teriflunomida. Ilustratitvno neorganske baze koje formiraju rasvorljive soli uključuju kalijum hirdoksid, natrijum hidroksid, L-lizin ili kalcijum hidroksid.

[0019] "Pacijent" podrazumeva toplokrvnu životinju, kao što su pacovi, miševi, psi, mačke, zamorci, i primati slični ljudima.

[0020] "Lečenje" ili "tretman" podrazumeva svaki tretman, uključujući, ali ne ograničavajući se na, ublažavanje simptoma, privremeno ili stalno eliminisanje uzroka simptoma, ili usporavanje ili smanjenje manifestovanja simptoma i progresiju navedenih poremećaja ili stanja.

[0021] "Terapeutski efekasna količina" podrazumeva količinu jedinjenja, koja je efikasna u tretmanu navedenih poremećaja ili stanja.

[0022] "Stereoizomeri" je opšti izraz za sve izomere pojedinačnih molekula koji se razlikuju samo u orijentaciji njihovih atoma u prostoru. To uključuje izomere koji su kao slike u ogledalu (enantiomeri), geometrijske (cis/trans) izomere, i izomere jedinjenja sa više od jednog hilarnog centra koji nisu međusobno slika u ogledalu (diastereoizomeri).

[0023] "Teriflunomid" je generičko ime jedinjenja (Z)-2-cijano-3-hidroksi-but-2-enska kiselina-(4'-trifluorometilfenil)-amid. Teriflunomid se može koristiti u hemijski pripremljenoj formi, ili se može podvrgnuti procesu koji menja fizičku strukturu partikula. Na primer, materijal može da se samelje svakim procesom poznatim u struci. Neisključivi primeri takvih procesa uključuju mehaničko sitnjenje ili džet sitnjenje. Partikule proizvedene ili direktno iz procesa hemijske pripreme Teriflunomida ili nakon procesa sitnjenja poželjno obezbeđuju prosečan dijametar čestica u opsegu od 1 µm do 100 µm. Poželjno je koristiti pomenute čestice Teriflunomida od 1 µm do 100 µm u pripremi stabilnih farmaceutskih kompozicija, posebno oko 1 % do 10 % težina: težine Teriflunomida.

[0024] Sinteza Teriflunomida je obelodanjena, i postignuta je metodama dobro poznatim stručnjacima. Na primer, US Patent 5, 990, 141, izdat 23. novembra, 1999 obelodanjuje metode sinteze.

[0025] Sledeće otelotvorenje se odnosi na čvrstu farmaceutsku kompoziciju koja se u osnovi sastoji od oko 2% do 15% težina: težine Teriflunomida i ostalih rastvarača, veziva, lubrikanata i razblaživača koji pokazuju istu količinu definisanu iznad pod b) do e).

[0026] Sledeće otelotvorenje se odnosi na čvrstu farmaceutsku kompoziciju koja se u osnovi sastoji od oko 7% do 15% težina: težine Teriflunomida i ostalih rastvarača, veziva, lubrikanata i razblaživača koji pokazuju istu količinu definisanu iznad pod a) i c) do e).

[0027] Sledeće otelotvorenje se odnosi na čvrstu farmaceutsku kompoziciju koja se u osnovi sastoji od oko 15% do 35% težina: težine veziva i ostalih komponenti Teriflunomida, rastvarača, lubrikanata i razblaživača koji pokazuju istu količinu definisanu iznad pod a), b), d) i e).

[0028] Sledeće otelotvorenje se odnosi na čvrstu farmaceutsku kompoziciju koja se u osnovi sastoji od oko 0.1% do 1.0% težina: težine lubrikanta i ostalih komponenti Teriflunomida, rastvarača, veziva, i razblaživača koji pokazuju istu količinu definisanu iznad pod a) do c) i e).

[0029] Primeri rastvarača su karboksimetilceluloza, nisko susptituisana hidroksipropil celuloza, mikrokristalna celuloza, celuloza u prahu, natrijum kroskarameloza, metilceluloza, polakrilin kalijum, natrijum alginat, natrijum skrob glikolat ili mešavina jednog ili više pomenutih rastvarača.

[0030] Primeri veziva su akacija, karboksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, dekstrin, želatin, guar guma, hidroksipropil metilceluloza, maltodekstrin, metilceluloza, natrijum alginat, preželatinizirani skrob, skrob kao sto je skrob krompira, skrob kukuruza ili skrob žitarica i zein ili mešavina jednog ili više pomenutih veziva.

[0031] Primeri lubrikanata su kalcium stearat, gliceril palmitostearat, natrijum benzoat, natrijum lauril sulfat, natrijum stearil fumarat, stearična kiselina, talk, cink stearat i magnezijum stearata ili mešavina jednog ili više pomenutih lubrikanata.

[0032] Primeri razblaživača su celuloza, celuloza acetat, dekstrati, dekstrini, dekstroza, fructoze, 1-O-α-D-Glucopiranozil-D-manitol, gliceril palmitostearat, hidrogenat biljnog ulja, kaolin, laktitol, laktoze, lactozni mono-hidrat, maltitol, manitol, maltodekstrin, maltoza, preželatinizirani skrob, natrijum hlorid, sorbitol, skrob, saharoza, talk i ksilitol ili mešavina jednog ili više pomenutih razblaživača.

[0033] U sledećem otelotvorenju pronalazak se odnosi na čvrstu farmaceutsku formulaciju koja se u osnovi sastoji od 2% do 15% težina: težine Teriflunomida, 7 % do 15 % težina: težine rastvarača izabranog od jedne ili više microcristaline celuloze ili natrijum skrob glikolata, 15 % to 35 % težina: težine veziva izabranog od jednog ili više hidroksipropilceluloze ili kukuruznog skroba, 0, 1 % do 1, 0 % težina: težine lubrikanta izabranog od magnezijum stearata i ostalog procenta razblaživača odabranog od laktoza mono-hidrata.

[0034] Dalje je opisana čvrsta farmaceutska kompozicija koja sadrži

A) oko 1 % do 20 % težina: težine Teriflunomida, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu baznu adicionu so,

B) oko 5 % do 20 % težina: težine rastvarača,

C) oko 0 % do 30 % težina: težine veziva,

D) oko 0.1 % do 2 % težina: težine lubrikanta,

E) oko 1 % do 20 % težina: težine jedinjenja sa kiselom reakcijom i

F) ostali procenat razblaživača.

[0035] Opisana je stabilna farmaceutska formulacija koja sadrži oko 2 % do 15 % težina: težine Teriflunomida, a ostala jedinjenja rastvarača, veziva, lubrikanata, jedinjenja sa kiselom reakcijom i razblaživača pokazuju istu količinu definisanu iznad pod B) do F).

[0036] Opisana je stabilna farmaceutska formulacija koja sadrži oko 7 % do 15 % težina: težine rastvarača i ostalih jedinjenja Teriflunomida, veziva, lubrikanata, jedinjenja sa kiselom reakcijom i razblaživača pokazuju istu količinu definisanu iznad pod A) i C) do F).

[0037] Opisana je stabilna farmaceutska formulacija koja sadrži oko 15 % do 30 % težina: težine veziva i ostalih jedinjenja Teriflunomida, rastvarača, lubrikanata, jedinjenja sa kiselom reakcijom i razblaživača pokazuju istu količinu definisanu iznad pod A), B) i D) do F).

[0038] Opisana je stabilna farmaceutska formulacija koja sadrži oko 0, 1 % do 1, 0 % težina: težine lubrikanata i ostalih jedinjenja Teriflunomida, rastvarača, veziva, jedinjenja sa kiselom reakcijom i razblaživača pokazuju istu količinu definisanu iznad pod A) do C), E i F).

[0039] Opisana je stabilna farmaceutska formulacija koja sadrži oko 3 % do 20 % težina: težine jedinjenja sa kiselom reakcijom i ostalih jedinjenja Teriflunomida, rastvarača, veziva, lubrikanata, razređivača pokazuju istu količinu definisanu iznad pod A) do D) i F).

[0040] Primeri jedinjenja sa kiselom reakcijom su limunska kiselina, sirćetna kiselina, glikolna kiselina, mlečna kiselina, piruvinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, glutarna kiselina, fumarna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, askorbinska kiselina, maleična kiselina, hidroksimaleična kiselina, benzoeva kiselina, hidroksibenzoeva kiselina, fenilsirćetna kiselina, cimetna kiselina, salicilna kiselina, 2-fenoksibenzoeva kiselina, ptoluensulfonska kiselina i sulfonske kiseline kao što su metansulfonska kiselina i 2hidroksietansulfonska kiselina ili mešavina jednog ili više pomenutih jedinjenja sa kiselom reakcijom.

[0041] Teriflunomid, je mešavina pomenutih rastvarača, veziva, lubrikanata i razlagača koji održavaju koncentraciju Teriflunomida i pomenutih jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom u finalnoj smeši i kraju se mešaju sa jedinjenjem sa kiselom reakcijom. Čvrsta farmaceutska kompozicija sadrži komponente A) do F) kao što je iznad definisano pokazuje pH od 4.5 do 2.0, kada je voda absorbovana u farmaceutsku kompoziciju ili kada se voda u malim količinama dodaje u farmaceutsku kompoziciju.

[0042] Solidna farmaceutska kompozicija se sastoji od komponenata A) do F) kao što je iznad definisano pokazuje pH od oko pH 3 do oko pH 2.

[0043] Određivanje pH se izvodi suspendovanjem jedne tablete u oko 1 ml prečišćene vode . Određujemo pH suplementa pH senzitivnom probom.

[0044] Dalje je opisana čvrsta farmaceutska kompozicija koja sadrži

B) oko 5 % do 20 % težina: težine rastvarača,

C) oko 0 % do 30 % težina: težine veziva,

D) oko 0.1 % do 2 % težina: težine lubrikanta,

E) oko 1 % do 20 % težina: težine jedinjenja sa kiselom reakcijom i

F) oko 0.1 % do 0.5 % težina:težine koloidni silicijum dioksid

G) ostali procenata razblaživača.

[0045] Opisana je stabilna farmaceutska formulacija koja sadrži oko 2 % do 15 % težina: težine Teriflunomida, a ostala jedinjenja rastvarača, veziva, lubrikanata, jedinjenja sa kiselom reakcijom, koloidnog silicijum dioksida i razblaživača pokazuju istu količinu definisanu iznad pod B) do G).

[0046] Opisana je stabilna farmaceutska formulacija koja sadrži oko 7 % do 15 % težina: težine rastvarača i ostalih jedinjenja Teriflunomida, veziva, lubrikanata, jedinjenja sa kiselom reakcijom, koloidnog silicijum dioksida i razblaživača pokazuju istu količinu definisanu iznad pod A) i C) do G).

[0047] Opisana je stabilna farmaceutska formulacija koja sadrži oko 15 % do 30 % težina: težine veziva i ostalih jedinjenja Teriflunomida, rastvarača, lubrikanata, jedinjenja sa kiselom reakcijom, koloidnog silicijum dioksida i razblaživača pokazuju istu količinu definisanu iznad pod A), B) i D) do G).

[0048] Opisana je stabilna farmaceutska formulacija koja sadrži oko 0, 1 % do 1, ml % težina: težine lubrikanta i ostalih jedinjenja Teriflunomida, rastvarača, veziva, jedinjenja sa kiselom reakcijom, koloidnog silicijum dioksida i razblaživača pokazuju istu količinu definisanu iznad pod A) do C), E i G).

[0049] Opisana je stabilna farmaceutska formulacija koja sadrži oko 3 % do 20 % težina: težine jedinjenja sa kiselom reakcijom i ostalih jedinjenja Teriflunomida, rastvarača, veziva, lubrikanata, koloidnog silicijum dioksida i razređivača pokazuju istu količinu definisanu iznad pod A) do D) i F) i G).

[0050] Opisana je stabilna farmaceutska formulacija koja sadrži oko 0, 2 % do 0, 4 % težina: težine koloidnog silicijum dioksida ostalih jedinjenja Teriflunomida, rastvarača, veziva, lubrikanata, jedinjenja sa kiselom reakcijom i razređivača pokazuju istu količinu definisanu iznad pod A) do E) i G).

[0051] Opisana je stabilna farmaceutska formulacija koja sadrži oko 0, 3 % težina: težine jedinjenja sa kiselom reakcijom i ostalih jedinjenja Teriflunomida, rastvarača, veziva, lubrikanata, razređivača pokazuju istu količinu definisanu iznad pod A) do E) i G).

[0052] Teriflunomid, je mešavina pomenutih rastvarača, veziva, lubrikanata, koloidnog silikona i razlagača koji održavaju koncentraciju Teriflunomida i pomenutih jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom u finalnoj smeši i na kraju se mešaju sa jedinjenjem sa kiselom reakcijom. Čvrsta farmaceutska kompozicija sadrži komponente A) do G) kao što je iznad definisano pokazuje pH od 4.5 do 2.0, kada je voda adsorbovana u farmaceutsku kompoziciju ili kada se voda u malim količinama dodaje u farmaceutsku kompoziciju. Čvrsta farmaceutska kompozicija sadrži komponente A) do G) kao što je iznad definisano i pokazuje pH od oko pH 3 do oko pH2.

[0053] U obezbeđivanju Teriflunomida, formulacije u formi pogodnoj za formulisanje jedinične doze, Teriflunomid, i dalje komponente solidne farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku se mogu mešati kao prahovi. Ovo mešanje se može obaviti korišćenjem bilo koje tehnike mešanja poznatom u struci. Mešanje se poželjno izvodi korišćenjem miksera sa visokim noževima, V-blenderom ( ili drugim blenderom sa duplim noževima, bin blenderom ili Turbula mikser-šejkerom. Sjedinjavanje se obavlja tipično prvo bez dodavanja lubrikanta u dovoljnom vremenu da se osigura kompletno mešanje. U tom trenutku, lubrikant se tipično dodaje pre kratkog daljeg perioda mešanja (oko 1-10 minuta). Jednom kada je mešavina napravljena, jedinične dozne forme se pripremaju postupcima poznatim u struci. Poželjno, jedinične dozne forme su napravljene rotacionim presama za tablete ili na mašinama za punjenje kapsula. Jedinične dozne forme koje su tako pripremljenje mogu biti obložene filmom dizajniranim da omogući lako gutanje, vlasnički ili identifikacioni izgled i/ili zaštitu jedinične dozne forme.

[0054] Alternativno, poželjni procesi pripremanja vlažne granulacije Teriflunomida i ostalih komponenti čvrste farmaceutske kompozicije podrazumevaju sledeće korake:

(a) mešanje Teriflunomida sa razblaživačem i opciono nekim ili svim ostalim ekscipijentima potrebnim za finalnu kompoziciju. Ovi ostali ekscipijenti mogu da uključe veziva, rastvarače, lubrikante, jedinjenja sa kiselom reakcijom i pamučnim silicijumom; (b) dodavanje rastvarača granulacije dok je materijal iz (a) koraka pod makazama.

Poželjan rastvarači granulacija uključuju, vodu, etanol, izopropanol i njihove kombinacije. Ostali sastojci se mogu dodavati rastvaraču granulacija kao što je poznato u struci. Primeri takvih aditiva su veziva, jedinjenja sa kiselom reakcijom, sredstva za vlaženje, stabilizatori i puferi. Rastvarač može biti primenjen svakom tehnikom poznatom u struci. Poželjne metode su primena rastvarača u toku prenošenja delovanja makaza uključuju granulaciju visokim makazama, granulaciju niskim makazama, fluidnu granulaciju i granulaciju istiskivanjem;

(c) opciono, materijal iz koraka (b) se može samleti, isitniti ili prosejati. Ovaj vlažni materijal se zatim suši, poželjno korišćenjem sušenja vazduhom, tečnim sušenjem, sušenjem u rerni ili sušenjem u mikrotalasnoj pećnici. Sušenje se poželjno izvodi tako da temperatura sušenja ne prelazi 60°C;

(d) opciono se ovaj materijal zatim melje ili seje;

(e) materijal se zatim meša sa dodatnim ekscipijentima; i

(f) kompozicija se opciono formira u jediničnu formu doziranja, poželjno tabletu ili kapsulu.

[0055] Jedinične dozne forme tako pripremljene se mogu pokriti filmom dizajniranim da obezbedi lako gutanje, vlasnički ili identifikacioni izgled i/ili zaštitu jedinične dozne forme.

[0056] Finalna dozna forma se zatim pakuje korišćenjem procedura poznatim u struci. Za ovaj pronalazak, poželjno je pakovanje u folija-folija hladnoj formi blistera, plastičnim blisterima ili zapečaćenjim flašicama sa ili bez sredstva za sušenje. Za blistere je poželjno pakovanje materijala sa mogućnošću propuštanja vodene pare ispod 0.25 g/m<2>/dnevno.

[0057] Čvrsta farmaceutska formulacija prema pronalasku se može primeniti u bilo kom obliku ili modulu koji čini jedinjenje bioraspoloživim u terapijski efikasnim količinama, uključujući oralnu, sublingvalnu, bukalnu, transdermalnu, intranazalnu, rektalnu, topikalnu, i slično. Stručnjaci iz oblasti u pripremanju formulacija mogu odrediti pravu formu i oblik primene u zavisnosti od pojedinačnih karakteristika bolesti koja se leči, stadijuma bolesti, stanja pacijenta i ostalih relevantnih okolnosti. Na primer, pogledati Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing Co. (1990).

[0058] Čvrsta farmaceutska kompozicija se prema pronalasku može primeniti oralno, na primer, u formi tableta, pastila, kapsula, komadića, žvakaćih guma i slično.

[0059] Druge jedinične forme doziranja mogu sadržati druge različite materijale, koji modifikuju fizičku formu dozne jedinice, na primer, kao što je oblaganje. Stoga, tablete ili pilule mogu biti obučene sa nefukcionalnim slojevima kao sto je sloj baziran na Hipermeldozi, šećeru, šelaku, ili drugim eneričnim agensima za oblaganje.

[0060] Opseg doza u kom Teriflunomid ispoljava terapeutsku sposobnost delovanja može da varira u zavisnosti od ozbiljnosti, pacijenta, drugih pridruženih oboljenja od kojih pacijent boluje, i ostalih lekova koji se mogu istovremeno davati pacijentu. Uopšteno, Teriflunomid će ispoljiti njihova terapeutska dejstva u dozama između oko 0.001 mg/kg telesne težine/dnevno pacijenta do oko 100 mg/kg telesne težine/dnevno pacijenta.

[0061] Čvrsta farmaceutska kompozicija prema pronalasku je pogodna, na primer, za lečenje akutnih imunoloških dešavanja, kao što je sepsa, alergija, reakcija graft protiv domaćina i reakcija domaćin protiv grafta, autoimunih bolesti kao što je reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematodes, ili multipla skleroza, psorijaza, astma, urtikarija, rinitis i uveitisi, karcinomi kao što je karcinom pluća, leukemija, karcinom jajanika, sarkomi, Karpošijev sarkom, meningeomi, karcinom creva, karcinom limfnih čvorova, moždani tumori, karcinom dojke, karcinom pankreasa, karcinom prostate ili karcinom kože.

[0062] Naredni ne ograničavajući primeri ilustruju preferirane metode prireme i upotrebe pronalazača farmaceutske kompozicije u sadašnjosti.

PRIMERI

Primer I proces proizvodnje

Granulaciona tečnost:

[0063] Hidroksipropil celuloza 7.5 mPa*s (HPC) i limunska kiselina monohidrat su rastvoreni u 219.3 g prečišćene vode i mešani najmanje 30 min. Koncentracija HPC u finalnom rastvoru je 6.4% u odnosu na masu vode nezavisno od količine dodate limunske kiseline. (tabela 1).

Tabela 1 Kompozicija granulacione tečnosti

Tablete:

1. Teriflunomid, Laktoze ili Manitol (0C i 0D), kukuruzni skrob i po potrebi limunska kiselina monohidrat (1 D i 1J) su mešani 5 min u tečnom granulatoru (UNI-Glatt, klapna 25%, temperatura ulaznog vazduha ∼23°C, interval mešanja 30 sekundi, mešanje 5 sekundi).

2. Proizvod mešanja se granulira sa rastvorom HPC i ako je neophodno limunskom kiselinom u tečnom granulatoru (UNI Glatt, klapna 25-30%, temperatura ulaznog vazduha 60°C, interval mešanja 60 sekundi, mešanje 5 sekundi, interval prskanja ∼12.5g/min, atomizirani vazdušni pritisak 1 bar, prečnik mlaznica 0.8 mm). Trajanje oko 25 min

3. Granule se suše u fluidnom granulatoru odprilike 20 min (UNI Glatt, klapna 25-30%, i temperatura ulaznog vazduha 60°C, interval mešanja 60 sekundi, mešanje 5 sekundi). 4. Granule se kalibriraju kroz sito od 1mm i podmazuju se mikrokristalinskom celulozom, natrijum skrob glikolatom i ako je neophodno sa koloidnim silicijum dioksidom (Primeri 1 F - 1J) u turbula blenderu [2 L stakleni kontejner] 5 min.

5. Nakon dodavanja Magnezium stearata smeša se mesa još jedan minut u turbula blenderu [2 L stakleni kontejner].

[0065] Finalna mešavina se komprimuje u tablete u Korsch EK0 jedan udarac presi.

[0066] Kompozicija solidne farmaceutske kompozicije koja je pripremljena je data u tabelama 1, 2 i 3.

Tabela 1:

Tabela 2:

Tabela 3:

Primer 2 Formacija 2-cijano-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida

Proizvodnja tableta

[0067] Tablete se pripremaju prema procesu prozivodnje datom u primeru 1.

[0068] Kompozicija tableta je data u tabelama 1, 2 i 3.

Čuvanje tableta

[0069] Primerci se čuvaju do 6 meseci na 25°C/60%RH, 30°C/65%RH, 40°C/75%RH u indukcijom zapečaćenim HDPE bočicama [ bočice širokog vrata, 45 mL, bele, okrugle sa indukcionim pečatom i navojnim zatvaračem otpornim za decu ] i na 40°C/75%RH u otvorenim staklenim bočicama. Bočice se čuvaju uspravno.

Analiza uzoraka

[0070] Analizira se sadržaj tableta pomoću HPLC.

[0071] Sadržaj 2-cijano-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida u tabletama, zakišeljen limunskom kiselinom sa ili bez koloidnog silicijum dioksida, dat je u tabeli 4.

Tabela 4:

[0072] U svakoj seriji se na početku određuju 4 uzorka (0 mesec) nakon 1, 3 i 6 meseci. Samo glavni i RSD testiranih uzoraka su prikazani.

[0073] Sadržaj 2-cijano-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida u tabletama zakšeljenim sa limunskom kiselinom sa koloidnim silikon dioksidom je dat u tabli 5.

Tabela 5:

[0074] U svakoj seriji se na početku određuju 4 uzorka (0 mesec) nakon 1, 3 i 6 meseci. Samo glavni i RSD testiranih uzoraka su prikazani.

Nakon 3 ili 6 meseci skladištenja prema gore identifikovanim uslovima skladištenja u HDPE bočicama Teriflunomid tablete sadrže 25 mg limunske kiseline podmazane sa ili bez koloidnog silicijum dioksida [Primeri 1 C, D, I, J] i Teriflunomid tablete koje ne sadrže limunsku kiselinu ali su podmazane bez koloidnog silicijum dioksida (Primer 0A) pokazuju značajno redukovano formiranje 2-cijano-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida u poređenju sa tabletama Teriflunomida koje sadrže koloidni silicijum dioksid (Primer 0B). U bočicama zapečaćenim indukcijom HDPE, stabilizacioni efekat limunske kiseline je više izražen u prisustvu koloidnog silicijum dioksida.

[0075] Određivanje Teriflunomida, 2-cijano-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida i 4-TFMA se izvodi gradijentom tečne hromatografije sa visokim sistemom performansi (HPLC) na sledeći način:

Mobilna faza

[0076] Pufer je pripremljen transferom 50 mmol (4.2 g) natrijum acetata, 50 mmol (2.9 g) natrijum hlorida u staklenoj flaši za mobilne faze i dodavanjem 1000 mL vode. Podesiti pH na 6.5 sa glacijalnom sirćetnom kiselinom koristeći pH-metar.

Gradijent:

Procedura

Vremena zadržavanja :

Primer 3 Određivanje pH tableta

[0077] Određivanje pH se izvodi suspendovanjem jedne tablete u oko 1 ml prečišćene vode. Nakon raspadanja tablete i podešavanja čvrstih sastojaka, pH supernatanta se određuje sa pH senzitivnom probom. Srednji rezultat dve pojedinačne tablete je prijavljen kao pH tablete (vidi tabele 2 i 3).

Primer 4 Formiranje 2-cijano-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida i 4-TFMA u Teriflunomid tabletama sa ili bez koloidnog silicijum dioksida

Proizvodnja tableta

[0078] Tablete se pripremaju prema procesu proizvodnje datom u primeru 1.

[0079] Kompozicija tableta je data u tabeli 1.

Čuvanje tableta

[0080] U dodatnoj studiji stabilnosti uzorci su čuvani na 40°C/75%RH u indukcijom zapečaćenim HDPE bočicama [bočice širokog vrata, 60 mL, bele, okrugle sa indukcionim zatvaračem čepom na zavrtanje otpornim za decu]. Bočice se čuvaju uspravno.

Analiza uzoraka

[0081] Tablete su analizirane na srodne nečistoće pomoću HPLC (koristeći gore opisane metode).

[0082] Sadržaj 2-cijano-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida i 4-TFMA nakon 6 meseci skladištenja na 40°C/75%RH u tabletama sa ili bez koloidnog silikon dioksida je prikazana u tabli 6.

Tabela 6 Formiranje 2-cijano-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida i 4-TFMA u tabletama sa ili bez koloidnog silicijum dioksida (0A i 0B)

[0083] Nakon 6 meseci čuvanja prema gore navedenim uslovima čuvanja u HDPE bočicama Teriflunomid tablete podmazane bez koloidnog silicijum dioksida (Primer 0A i 0D) pokazuju značajno smanjeno formiranje 2-cijano-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida u poređenju sa Teriflunomid tabletama koje sadrže koloidni silicijum dioksid (Primer 0B i 0C). Takođe formacija 4-TFMA je jako redukovana u tabletama koje ne sadrže koloidni silicijum dioksid (Primer 0A i 0D) u poređenju sa tabletama premazanim koloidnim silicijum dioksidom ((Primer 0B i 0C).

[0084] Određivanje Teriflunomida i 2-cijano-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida i 4-TFMA se izvodi uz pomoć sistema tečne hromatografije sa visokim gradijentom učinka (HPLC) kao što je opisano u Primeru 2.

Claims

Patentni zahtevi

1. Čvrsta farmaceutska kompozicija koja se u osnovi sastoji od

a) 1 % do 30 % težina: težine Teriflunomida, ili farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli,

b) 5 % do 20 % težina: težine rastvarača,

c) 0 % do 40 % težina: težine veziva,

d) 0.1 % do 2 % težina: težine lubrikanta i

e) ostalog procenta razblaživača,

omogućava takvu farmaceutsku kompoziciju koja ne sadrži silicijum dioksid.

2. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 gde se navedeni rastvarač bira iz grupe koja se sastoji od karboksimetilceluloze, nisko suspstituisane hidroksipropil celuloze, microkristalinske celuloze, celuloze u prahu, natrijum kroskarmelze, metil celuloze, polakrilin kalijuma, natrijum alginata, natrijum skrob glikolata ili mešavine jednog ili više pomenutih rastvarača.

3. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 2 gde se navedeni rastvarač bira iz grupe koja se sastoji od nisko suspstituisane hidroksipropil celuloze, mikrokristalinske celuloze, celuloze u prahu, natrijum kroskarmelze, natrijum skrob glikolata ili mešavine jednog ili više pomeutih rastvarača.

4. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 gde se navedeno vezivo bira iz grupe koja se sastoji od akacije, carboksimetilceluloze, hidroksiethilceluloze, hidroksipropilceluloze, dekstrina, želatina, guar gume, hidroksipropil metilceluloze, maltodekstrina, metilceluloze, natrijum alginata, preželatiniziranog skroba, skroba krompira, skroba kukuruza ili skroba žitarica i zejna ili mešavine jednog ili više pomenutih veziva.

5. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4 gde se vezivo bira iz grupe koja se sastoji od hidroksipropilceluloze, hidroksipropil metilceluloze, preželatiniziranog skroba, skroba krompira, skroba kukuruza ili skroba žitarica ili mešavine jednog ili više pomenutih veziva.

6. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 gde se navedeni lubrikant bira iz grupe koja se sastoji od kalcijum stearata, gliceril palmitostearata, natrijum benzoata, natrijum lauril sulfata, natrijum stearil fumarata, stearinske kiseline, talka, zink stearata i magnezijum stearata ili mešavine jednog ili više pomenutih lubrikanata.

7. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6 gde se navedeni lubrikant bira iz grupe koja se sastoji od natrijum stearil fumarata i magnezijum stearata ili mešavine jednog ili više pomenutih lubrikanata.

8. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 gde se navedeni razblaživači biraju iz grupe koja se sastoji od celuloze, celuloza acetata, dekstrata, dekstrina, dekstroze, fruktoze, 1-O-α-D-Glucopiranozil-D-manitola, gliceril palmitostearata, hidrogenizovanog ulja povrća, kaolina, laktitola, laktoze, lactoza mono-hidrata, maltitola, manitola, maltodekstrina, maltoze, preželatiniziranog skroba, natrijum hlorida, sorbitola, skroba, saharoze, talka and ksilitola ili mešavine jednog ili više navedenig razblaživača.

9. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8 gde se navedeni razblaživači biraju iz grupe koja se sastoji od laktoze, lactoza mono-hidrata, manitola i skrobova ili mešavine jednog ili više navedenog razblaživača.

10. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva u kom je kompozicija obložena.

11. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, koja je tableta ili pilula sa omotačem na bazi hidromeloze..

12. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva koja se u osnovi sastoji od:

(a) 2 % do 15 % težina: težine Teriflunomida

(b) 7 % do 15 % težina: težine rastvarača selektovanog od jednog ili vise od mikrokristalinske celuloze ili natrijum skrob glikolata,

(c) 15 % do 35 % težina: težine veziva selektovanog od jednog ili vise od hidroksipropilceluloze ili skroba kukuruza,

(d) 0.1 % do 1.0 % težina: težine lubrikanta selektovanog od magnezijum stearata i, (e) ostalog procenta razblaživača selektovanih od mono-hidrata.

13. Čvrsta farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 1 do 12 za korišćenje u tretmanu sepse, alergija, reakcija graft protiv domaćina, rekacija domaćin protiv grafta, reumatoidnog artritisa, sistemskog lupusa eritematodusa, multiple skleroze, psorijaze, astme, urtikarija, ritinisa, uveitisa, karcinoma pluća, leukemija, kacinoma jajnika, sarkoma, Karpošijevog sarkoma, meningeoma, karcinoma creva, karcinoma limfnih čvorova, tumora mozga, karcinoma dojke, karcinoma pankreasa, karcinoma prostate i karcinoma kože.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5