TR202022336A2 - A film coated tablet comprising teriflunomide - Google Patents

Abstract

The present invention relates to a film coated tablet comprising teriflunomide and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Further the present invention discloses a method for the preparation of said tablet.

Description

TARFNAME TERIFLUNOMID IÇEREN BIR FILM KAPLI TABLET Teknik Alan Mevcut bulus, teriflunomid ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içeren bir film kapli tablet ile ilgilidir. Mevcut bulusta ayrica sözü edilen tabletin hazirlanmasina yönelik bir yöntem de açiklanmaktadir. Bulusun Geçmisi Multipl Skleroz (MS) beyin ve omurilikteki nöronlarin izolasyon uçlarinin hasar görmesiyle karakterize demiyelinizan bir hastaliktir. Bu hasar merkezi sinir sistemi bilesenleri arasindaki iletisimi bozarak aralarinda fiziksel, zihinsel ve kimi zaman psikiyatrik problemlerin bulundugu bir dizi belirti ve semptoma yol açmaktadir. Bu hastaliga özgü semptomlar arasinda çift görme, tek gözde körlük, kas güçsüzlügü, duyu bozuklugu veya koordinasyon problemlerinden söz edilebilir. MS (yineleyen/tekrarlayici) izole ataklar seklinde veya zaman içerisinde (progresif olarak) ortaya çikan yeni semptomlarla gelisebilir. Ataklar arasinda semptomlar tamamen ortadan kalkabilir. Buna ek olarak, özellikle hastalik ilerledikçe kalici nörolojik hasar olasiligi artmaktadir. Teriflunomid bir pirimidin sentez inhibitörüdür. Teriflunomid, bir dihidroorotat dehidrogenaz inhibitör mekanizmasi araciligiyla etki göstermekte olup yineleyen/tekrarlayici multipl sklerozun tedavisinde kullanilan oral kullanima uygun bir immünomodülatördür. Teriflunomidin kimyasal adi (Z)-2-sian0-3-hidroksi-N-[4-(triflorometil)feniI]but-2enamid; kimyasal yapisi ise Formül I'de gösterildigi gibidir. Formül l. Teriflunomid Teriflunomid, hastalik sürecini tetikledigine inanilan aktive edilmis T hücreleri dahil olmak üzere hizli bölünen hücreleri inhibe etmektedir ve kemoterapötik ajanlara kiyasla bagisiklik sistemi üzerindeki daha kisitli etkileri sayesinde enfeksiyon riskini azaltabilmektedir. Teknigin bilinen durumunda teriflunomidin açiklandigi ilk molekül patenti EP052773681 dokümanidir. Bu dokümanda romatizmal hastaliklarin profilaksisi ve/veya tedavisinde teriflunomidin kullanimindan ve bulus konusu farmasötiklerin gerektiginde oral, topikal, rektal ve parenteral yoldan uygulanmasindan söz edilmektedir. U88802735 numarali basvuruda ise kati bir teriflunomid farmasötik bilesimi açiklanmaktadir. Bu patentteki ögreti, teriflunomid stabil olmayan bir ürüne yol açtigi için teriflunomid tabletlerinin kolloidal silikon dioksit ile yapilamayacagi yönündedir. Yine bu patente göre, kolloidal silikon dioksit içeren teriflunomid tabletleri ile kiyaslandiginda kolloidal silikon dioksit içermeyen teriflunomid tabletleri anlamli düzeyde azalan degradan olusumu sergilemektedir. Teknigin bilinen durumunda, teriflunomid içeren bilesimler nispeten az bir teriflunomid degradasyonu sergilemekte, ancak stabilite ve çözünürlük problemlerine çözüm sunamamaktadir. Yukarida bahsedilen teknigin bilinen durumu isiginda halen stabil ve yüksek oranda çözünür teriflunomid formülasyonlarina ihtiyaç söz konusudur. Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulusun esas amaci, yukarida bahsi geçen problemleri ortadan kaldiran ve teknigin bilinen durumuna ilave avantajlar getiren teriflunomid içeren bir film kapli tablet elde etmektir. Mevcut bulusun bir diger amaci, yüksek stabiliteye ve arzu edilen çözünürlük profiline sahip bir teriflunomid film kapli tableti elde etmektir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, teriflunomid miktarinin toplam tablet agirligi bakimindan %2.0 ve %150 arasinda oldugu ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddenin bulundugu, teriflunomid içeren birfilm kapli tablet ortaya konulmaktadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, teriflunomid miktari toplam tablet agirligi bakimindan %4.0 ile %10.0 arasindadir. Asagidaki parçacik boyutlarina sahip olan teriflunomidin formülasyon açisindan çok önemli oldugu bulgusuna ulastik. Özellikle çözünme özelliklerini ve toz homojenizasyonunu etkilemektedir. Elde edilen tabletler istenen çözünme profiline sahiptir. Daha homojen bir toz elde edilmektedir. Daha homojen olan tozdan elde edilen tabletlerin içerik tekdüzeligi de daha uygun bir düzeydedir. Dolayisiyla daha iyi biyoyararlanim saglanmaktadir. Burada kullanildigi sekliyle 'parçacik boyutu' lazer kirinimi yöntemi (bir baska ifadeyle Malvern analizi) gibi konvansiyonel olarak kabul görmüs herhangi bir yöntem ile test edilen kümülatif hacim boyut dagilimi anlamina gelmektedir. d (0.9) terimi, hacimce parçaciklarin % 90"inin daha ince oldugu boyut anlamina gelmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, teriflunomidin d (0.9) parçacik boyutu 20 um'den daha az, tercihen 15 um'den daha az, tercihen 10 um'den daha azdir. Genel anlamda bir formülasyonda bulunan yardimci maddeler; etkin maddenin çözünürlügü, absorpsiyonu, biyoyararlanimi gibi fizikokimyasal ve farmakokinetik özelliklerini olumlu veya olumsuz etkileyebilmektedir. Bu nedenle bir formülasyon gelistirilirken etkin maddeyle birlikte kullanilacak olan yardimci maddelerin dikkatli ve bilinçli bir sekilde seçilmesi gerekmektedir. Formülasyonlarda etkin maddeler ile yardimci maddeler arasinda fizikokimyasal uyumsuzluk olmamalidir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde; dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, lubrikanlar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Uygun dolgu maddeleri; Iaktoz monohidrat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dehidrat, nötr pelletler, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, dekstroz, eritritol, etil selüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, Iaktoz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, polidekstroz, polimetakrilatlar, polivinilpirolidon, simetikon, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, nisasta, sukroz, seker küreleri, sülfobütileter beta-siklodekstrin veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, dolgu maddelerinin miktari toplam formülasyon agirligi bakimindan %25.0 ile %400 arasindadir. Tercihen, dolgu maddelerinin miktari toplam formülasyon agirligi bakimindan %290 ile %370 arasindadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddesi Iaktoz monohidrattir. Uygun baglayicilar; misir nisastasi, hidroksipropil selüloz, jelatin, aljinatlar, karbomerler, karboksimetilselüloz sodyum, nisasta, prejelatinize nisasta, nisasta zamki, akasya zamki, dekstroz, etil selüloz, gliseril behanat, hidroksietil selüloz, hidroksietil metil selüloz, hidroksipropil nisasta, hipromelloz, magnezyum aluminyum silikat, maltodekstrin, maltoz, metilselüloz, poloksamer, polidekstroz, polietien oksit, polimetakrilatlar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, baglayicilarin miktari toplam formülasyon agirligi bakimindan %10 ile %400 arasindadir. Tercihen, baglayicilarin miktari toplam formülasyon agirligi bakimindan %290 ile %350 arasindadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre baglayici; misir nisastasi veya hidroksipropil selüloz veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, misir nisastasi miktari toplam formülasyon agirligi bakimindan %200 ile %350 arasindadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre. hidroksipropil selüloz miktari toplam formülasyon agirligi bakimindan %10 ile %50 arasindadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, formülasyonda en az iki baglayici kullanilmaktadir. Uygun dagiticilar; sodyum nisasta glikolat, mikrokristalin selüloz, kroskarmeloz sodyum, krospovidon, aljinatlar, magnezyum aluminyum silis, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum silikat, karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, poliakrilin potasyum, poloksamer, sodyum aliinat, sodyum glisin karbonat, sodyum dodesil sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, dagiticilarin miktari toplam formülasyon agirligi bakimindan %50 ile %400 arasindadir. Tercihen, dagiticilarin miktari toplam formülasyon agirligi bakimindan %200 ile %300 arasindadir. Film kapli tablette dagiticinin bir teriflunomide orani; 1:4 ile 4:1 arasindai tercihen 1:3 ile 3:1 arasinda bir orandir. Bu oran arzu edilen çözünme profilinin elde edilmesini saglamaktadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dagitici; sodyum nisasta glikolat veya mikrokristalin selüloz veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, sodyum nisasta glikolatin miktari toplam formülasyon agirligi bakimindan %50 ile %150 arasindadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, mikrokristalin selüloz miktari toplam formülasyon agirligi bakimindan %50 ile %250 arasindadir. Bulusun bu düzenlemesine göre, formülasyonda en az iki dagitici kullanilmaktadir. Uygun lubrikanlar; talk, magnezyum stearat, kalsiyum stearat. çinko stearat, hidrojenlenmis bitkisel yag, sodyum klorat, magnezyum loril sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, stearik asit, yag asidi, fumarik asit, gliseril palmito sülfat, sodyum stearil fumarat, sodyum Ioril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, lubrikanlarin miktari toplam formülasyon agirligi bakimindan %01 ile %80 arasindadir. Tercihen, lubrikanlarin miktari toplam formülasyon agirligi bakimindan %2.0 ile %60 arasindadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre lubrikan; talk veya magnezyum stearat veya bunlarin karisimlaridir. Talk gibi Iubrikanlar partikülatlararasi sürtünmeyi azaltmak, van der Waals kuvvetlerini ve elektrostatik yükleri azaltmak, parçacik boyutu dagilimini degistirmek ve bir mekanik bariyer olusturarak konakçi parçaciklarin yüzeylerindeki nem etkisini azaltmak suretiyle tozun akis özelliklerini iyilestirmektedir. Talkin teriflunomid içeren bir tablet için iyi bir lubrikan oldugu bulgusunu elde ettik. Özellikle mevcut bulusta talk kullanilarak istenen stabilite elde edilmistir. Ayrica teriflunomid üretim esnasinda baski kalibina yapisabilir. Bu ise üretim problemlerine sebep olabilmektedir. Talk basta olmak üzere lubrikan kullanilmasi sayesinde etkin maddeye iliskin sikistirilabilirlik ve yapisma problemlerinin önüne geçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, talk miktari toplam formülasyon agirligi bakimindan Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, magnezyum stearat miktari toplam formülasyon agirligi bakimindan %0.1 ile %20 arasindadir. Bulusun bu düzenlemesine göre, formülasyonda en az iki lubrikan kullanilmaktadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, film kapli tablette kolloidal silikon dioksit bulunmamaktadir. Kolloidal silikon dioksit, kati oral farmasötik bilesimlerde hem lubrikan hem de glidan islevini yerine getirmektedir. Ancak yüksek miktarda suyun emilimini saglayan higroskopik yapisindan dolayi farmasötik bilesimlerdeki miktarina bagli olarak stabilite problemlerine yol açabilmektedir. Akiskanligindan ötürü formülasyonlarda siklikla kullanilmasina ragmen, degradasyonu kolaylastirarak unstabil hale gelme hizini arttirmasi ve yüksek düzeyde hümektan özelliklere sahip olmasi bakimindan özellikle neme duyarli bilesimlerde kolloidal silikon dioksit tercih edilmemektedir. Mevcut bulus konusu tablet, bilesimi nem ve isiktan koruyarak stabiliteyi muhafaza etmek adina film kaplamayi içermektedir. Uygun film kaplama ajanlari; hidroksipropilmetilselüloz, polietilen glikol (PEG), talk, titanyum dioksit, polivinil alkol (PVA), polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri, polivinilprolidon, Iesitin, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), pigmentler, boyalar, demir oksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulus konusu film kapli tablet; dogrudan baski, islak veya kuru granülasyon, sicak eriyik granülasyon, sicak eriyik ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon/küre haline getirme, ön kompresyon/çift basim, püskürterek kurutma ve çözücüyle buharlastirma gibi teknigin mevcut durumunda iyi bilinen standart teknikler ya da üretim yöntemleri kullanilarak hazirlanabilir. Beklenmedik bir biçimde teriflunomid ile tüm yardimci maddeler (Iubrikanlar hariç) bir arada islak granülasyon prosesinde formüle edildigi zaman mükemmel bir tekdüzelige sahip olan ve iyilestirilmis sikistirilabilirlik sergileyen bir film kapli tablet elde edilebilecegi görülmüstür. özellikleri saglamaktadir. Bu proseste çözücüler kullanilmaktadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, film kapli tablet islak granülasyon kullanilarak hazi rlanmaktadir. Uygun çözücüler saf su, etil alkol, gliserin, sorbitol, polietilen glikol, propilen glikol, isopropil alkol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmekle birlikte, granülasyon çözeltisi tercihen saf sudur. Örnek 1: Teriflunomid içeren bir film kapli tablet Bilesenler Miktar (toplam bakimindan %) Teriflunomid 2.0 - 15.0 Laktoz monohidrat 25.0 - 40.0 Misir nisastasi 20.0 - 35.0 Hidroksipropil selüloz 1.0 - 5.0 Mikrokristalin selüloz 5.0 - 25.0 Sodyum nisasta glikolat 5.0 -15.0 Magnezyum stearat 0.1 - 2.0 Film kaplama ajanlari 1.0 - 6.0 Toplam bilesim 100 Örnek 2: Teriflunomid içeren bir film kapli tablet Bilesenler Miktar (toplam bakimindan %) Teriflunomid 9.0 Laktoz monohidrat 30.6 Misir nisastasi 27.7 Hidroksipropil selüloz 2.25 Mikrokristalin selüloz 13.5 Sodyum nisasta glikolat 9.67 Magnezyum stearat 0.3 Film kaplama ajanlari 3.22 Toplam bilesim 100 Örnek 3: Teriflunomid içeren bir film kapli tablet Bilesenler Miktar (toplam bakimindan %) Teriflunomid 4.5 Laktoz monohidrat 35.1 Misir nisastasi 27.7 Hidroksipropil selüloz 2.25 Mikrokristalin selüloz 13.5 Sodyum nisasta glikolat 9.67 Magnezyum stearat 0.3 Film kaplama ajanlari 3.22 Toplam bilesim 100 Örnek 1 veya 2 veya 3'e ait bir proses: a) Teriflunomid, laktoz monohidrat, misir nisastasi, mikrokristalin selülozun yarisi, sodyum nisasta glikolatin yarisi ve hidroksipropilselülozun karistirilmasi, b) Karisimin saf su ile granüle edilmesi, c) Karisimin 45°C'de akiskan yatakta kurutulmasi, d) Karisimin elekten geçirilmesi, e) Talk, mikrokristalin selülozun kalan kismi ve sodyum nisasta glikolatin kalan kisminin 800 pm elekten geçirilmesi ve ardindan (d) adimindaki karisima eklenerek karistirilmasi; f) Magnezyum stearatin eklenerek karistirilmasi, g) Karisimin tabletleri elde edecek sekilde sikistirilmasi, h) Tabletlerin film kaplama ajanlarini içeren film kaplamayla kaplanmasi. TR TR TR

Claims (1)

1.ISTEMLER Teriflunomid içeren bir film kapli tablet olup özelligi, teriflunomid miktarinin toplam tablet agirligi bakimindan %20 ile %15.0 arasinda olmasi ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içermesidir. istem 1'e göre film kapli tablet olup özelligi, teriflunomidin d (0.9) parçacik boyutunun 20 um'den daha az, tercihen 15 pm'den daha az, tercihen 10 um'den daha az olmasidir. Istem 1'e göre film kapli tablet olup özelligi, en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddenin dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, lubrikanlar veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. istem 3'e göre film kapli tablet olup özelligi, dolgu maddelerinin laktoz monohidrat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dehidrat, nötr pelletler, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, dekstroz, eritritol, etilselüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, laktoz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, polidekstroz, polimetakrilatlar, polivinilpirolidon, simetikon, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, nisasta, sukroz, seker küreleri, sülfobütileter beta-siklodekstrin veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 3'e göre film kapli tablet olup özelligi, baglayicilarin misir nisastasi, hidroksipropil selüloz, jelatin, aljinatlar, karbomerler, karboksimetilselüloz sodyum, nisasta, prejelatinize nisasta, nisasta zamki, akasya zamki, dekstroz, etil selüloz, gliseril behanat, hidroksietil selüloz, hidroksietil metil selüloz, hidroksipropil nisasta, hipromelloz, magnezyum aluminyum silikat, maltodekstrin, maltoz, metilselüloz, poloksamer, polidekstroz, polietien oksit, polimetakrilatlar veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 5'e göre film kapli tablet olup özelligi, baglayicinin misir nisastasi veya hidroksipropil selüloz veya bunlarin karisimlari olmasidir. Istem 3'e göre film kapli tablet olup özelligi, dagiticilarin sodyum nisasta glikolat, mikrokristalin selüloz, kroskarmeloz sodyum, krospovidon, aljinatlar, magnezyum aluminyum silis, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum silikat, karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, poliakrilin potasyum, poloksamer, sodyum aljinat, sodyum glisin karbonat, sodyum dodesil sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 7'ye göre film kapli tablet olup özelligi, dagiticinin bir teriflunomide oraninin 1:4 ile 4:1 arasinda, tercihen 1:3 ile 3:1 arasinda olmasidir. Istem 7'ye göre film kapli tablet olup özelligi, dagitioinin sodyum nisasta glikolat veya mikrokristalin selüloz veya bunlarin karisimlari olmasidir. Istem 3'e göre film kapli tablet olup özelligi, Iubrikanlarin talk, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, hidrojenlenmis bitkisel yag, sodyum klorat, magnezyum Ioril sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, stearik asit, yag asidi, fumarik asit, gliseril palmito sülfat, sodyum stearil fumarat, sodyum Ioril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 10'a göre film kapli tablet olup özelligi, Iubrikanlarin miktarinin toplam formülasyon agirligi bakimindan %0.1 ile %8.0 arasinda olmasidir. Istem 10'a göre film kapli tablet olup özelligi, Iubrikanin talk veya magnezyum stearat veya bunlarin karisimlari olmasidir. Istem 10'a göre film kapli tablet olup özelligi, talk miktarinin toplam formülasyon agirligi bakimindan %10 ile %60 arasinda olmasidir. Istem 10'a göre film kapli tablet olup özelligi, formülasyonda en az iki Iubrikanin kullanilmasidir. Istem 1'e göre film kapli tablet olup özelligi, film kapli tablette kolloidal silikon dioksit bulunmamasidir. Istem 1'e göre film kapli tablet olup özelligi, tabletin islak granülasyon kullanilarak hazirlanmasidir. TR TR TR