RU2681079C2 - Таблетируемый препарат (4'-трифторметилфенил)амида (z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты с улучшенной устойчивостью - Google Patents
Таблетируемый препарат (4'-трифторметилфенил)амида (z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты с улучшенной устойчивостью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2681079C2 RU2681079C2 RU2015151938A RU2015151938A RU2681079C2 RU 2681079 C2 RU2681079 C2 RU 2681079C2 RU 2015151938 A RU2015151938 A RU 2015151938A RU 2015151938 A RU2015151938 A RU 2015151938A RU 2681079 C2 RU2681079 C2 RU 2681079C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mass
- pharmaceutical composition
- teriflunomide
- mixture
- solid pharmaceutical
- Prior art date
Links
- NZFLQTYPZTXGOT-QGAMPUOQSA-N (Z)-2-cyano-3-hydroxybut-2-enoic acid 4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C/C(\O)=C(/C(O)=O)\C#N.NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NZFLQTYPZTXGOT-QGAMPUOQSA-N 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 68
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 57
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 35
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 claims description 79
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 claims description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 10
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 10
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 10
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 10
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 10
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 abstract description 22
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- JBNCFFDGYDZEEN-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(NC(=O)CC#N)C=C1 JBNCFFDGYDZEEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013494 PH determination Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- -1 dextrates Polymers 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGYICZMKKIHQI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CHGYICZMKKIHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010052167 Dihydroorotate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100032823 Dihydroorotate dehydrogenase (quinone), mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940059756 arava Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000009476 low shear granulation Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 201000010453 lymph node cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
- C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к твердым фармацевтическим композициям для лечения аутоиммунных заболеваний, содержащим (4'-трифторметилфенил)амид (Z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты, разрыхлитель, связывающий агент, смазывающее вещество, разбавитель и лимонную кислоту, при этом не содержащим коллоидный диоксид кремния. Осуществление изобретения позволяет получить твердые фармацевтические композиции, содержащие меньшее количество 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)-ацетамида, образующегося во время хранения. 5 н. и 1 з.п. ф-лы, 7 табл., 4 пр.
Description
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим (4'-трифторметилфенил)амид (Z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты, общеизвестным как Терифлуномид, а также к способу их получения, способам применения таких композиций для лечения индивидов, страдающих аутоиммунными заболеваниями, в частности, системной красной волчанки или хронического заболевания трансплантат против хозяина, или рассеянного склероза или ревматоидного артрита.
Предпосылки изобретения
(4'-Трифторметилфенил)амид (Z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты (Терифлуномид) имеет структуру, иллюстрируемую формулой I:
Формула I
Применение (4'-трифторметилфенил)амида (Z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты (Терифлуномида, Формулы I) при лечении хронического заболевания трансплантат против хозяина было описано в патенте США № 4965276, выданном 23 октября 1990 г. В патенте США № 5459163, выданном 21 октября 1997 г. и в патенте США № 5679709, выданном 21 октября 1997 г., раскрыты композиции, которые могут применяться для лечения аутоиммунных заболеваний, в частности, красной волчанки. Было показано, что Терифлуномид вызывает антипролиферативные эффекты на широкое разнообразие иммунных клеток и клеточных линий (Cherwinski H. M., et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 1995;272:460-8; Prkash A., et al., Drugs 1999;58(6):1 137-66; Bartlett R. R. et al., Agent Action 1991;32(1-2):10-21). Кроме того, он ингибирует фермент дигидрооротат-дегидрогеназу, фермент, существенный для синтеза пиримидинов (Bruneau J-M, et al., Biochem. J. 1998; 36:299-303). В Европейском патенте № 1381356 B1 описано применение Терифлуномида для получения лекарственного средства для лечения рассеянного склероза, где указанное лекарственное средство вводится перорально. В Международной Заявке WO 2007/118684 раскрыт Лефлуномид, содержащий твердые фармацевтические композиции, включающие органическую или неорганическую кислоту, характеризуемые улучшенной устойчивостью. Указанные композиции проявляют меньшее разрушение Лефлуномида в Терифлуномид, чем в имеющихся в продаже таблетках Arava®. Описаны количества Терифлуномида, которые находятся в диапазоне от 0,02 мг до 0,511 мг на таблетку, содержащую 10 мг Лефлуномида. Указанные количества составляют менее чем 0,35% Терифлуномида в отношении общей массы таблетки, которая составляет 150 мг.
Твердая фармацевтическая препаративная форма Терифлуномида была разработана для применения в клинических исследованиях. Одно из наблюдений, сделанных во время исследования устойчивости, заключалось в значительном увеличении содержания одного продукта распада Терифлуномида, который представляет собой 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамид и имеет структуру, иллюстрируемую формулой II:
Формула II
При хранении в условиях комнатной температуры, уровни 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида до 0,2% достигаются в твердой фармацевтической препаративной форме после 12 месяцев хранения [таблетки Терифлуномида по 7 мг, блистеры из алюминия/полихлорфинила, хранение при 25±2ºC и относительной влажности {RH} 60%]. Другой продукт распада Терифлуномида может представлять собой 4-трифторметиланилин.
Задачей настоящего изобретения является поиск твердой фармацевтической препаративной формы Терифлуномида, которая не имеет недостатков, связанных с образованием высоких концентраций 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида или 4-трифторметиланилина (4-TFMA).
Было обнаружено, что некоторые твердые фармацевтические препаративные формы Терифлуномида без коллоидного диоксида кремния не имеют указанных недостатков, то есть вызывают ограниченное увеличение концентрации 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида и ограниченное образование 4-TFMA.
Кроме того, было обнаружено преимущество добавления кислотного, вступающего в реакцию, соединения к указанной твердой фармацевтической препаративной форме Терифлуномида без коллоидного диоксида кремния.
Кроме того, было также обнаружено преимущество добавления кислотного, вступающего в реакцию, соединения к твердой фармацевтической препаративной форме Терифлуномида, содержащей коллоидный диоксид кремния.
Краткое изложение сущности настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 1% до 30% масс.:масс. Терифлуномида или его фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли, примерно от 5% до 20% масс.:масс. разрыхлителя, примерно от 0% до 40% масс.:масс. связывающего агента, примерно от 0,1% до 2% масс.:масс. смазывающего вещества и остающуюся процентную долю, содержащую разбавители, при условии, что указанная твердая фармацевтическая композиция не содержит коллоидного диоксида кремния.
Второй аспект изобретения относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 1% до 30% масс.:масс. Терифлуномида или его фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли, примерно от 5% до 20% масс.:масс. разрыхлителя, примерно от 0% до 30% масс.:масс. связывающего агента, примерно от 0,1% до 2% масс.:масс. смазывающего вещества, примерно от 1% до 20% масс.:масс. кислотного вступающего в реакцию соединения и остающуюся процентную долю, содержащую разбавители.
Третий аспект изобретения относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 1% до 30% масс.:масс. Терифлуномида или его фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли, примерно от 5% до 20% масс.:масс. разрыхлителя, примерно от 0% до 30% масс.:масс. связывающего агента, примерно от 0,1% до 2% масс.:масс. смазывающего вещества, примерно от 1% до 20% масс.:масс. кислотного вступающего в реакцию соединения, примерно от 0,1% до 0,5% масс.:масс. коллоидного диоксида кремния и остающуюся процентную долю, содержащую разбавители.
Подробное описание изобретения
Поэтому препарат в соответствии с изобретением предоставляет твердую фармацевтическую композицию, содержащую:
a) примерно от 1% до 30% масс.:масс. Терифлуномида или его фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли,
b) примерно от 5% до 20% масс.:масс. разрыхлителя,
c) примерно от 0% до 40% масс.:масс. связывающего агента,
d) примерно от 0,1% до 2% масс.:масс. смазывающего вещества и
e) остающуюся процентную долю, содержащую разбавители,
при условии, что указанная твердая фармацевтическая композиция не содержит коллоидного диоксида кремния.
Термины, используемые в настоящей заявке, имеют значения, определенные в настоящем описании.
«Коллоидный диоксид кремния» представляет собой субмикроскопическую белую сажу, также известную как пирогенный диоксид кремния. Это не кристаллический, мелкозернистый, имеющий низкую плотность и высокую площадь поверхности диоксид кремния. Первичный размер частиц составляет от 5 нм до 50 нм. Частицы являются не пористыми и имеют поверхность от 50 м2/г до 600 м2/г. Его можно получить, например, под торговым названием Aeorsil 200 Pharma от компании Evonik Industries [Evonik Degussa GmbH, Inorganic Materials, 9, 60287 Frankfurt, Germany] или под торговым названием CAB-O-SIL M-5P/5DP от компании Cabot Corporation с головным офисом в Бостоне, Массачусеттс, США.
«Продукт распада» относится к любым материалам, содержащимся в лекарственном средстве, образуемым после разрушения в организме полученной стандартной лекарственной формы. Анализ примесей и продуктов распада проводится с использованием методик ВЭЖХ в обращенной фазе на экстрагированных образцах, как известно в данной области.
«Фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль» представляет собой любую органическую или неорганическую основно-аддитивную соль соединения Терфлуномида. Иллюстративные неорганические основания, которые образуют подходящие соли, включают гидроксид калия, гидроксид натрия, L-лизин или гидроксид кальция.
«Пациент» означает теплокровное животное, такое как, например, крысы, мыши, собаки, кошки, морские свинки и приматы, такие как люди.
«Лечить» или «лечение» означает любое лечение, включая без ограничения облегчение симптомов, устранение причины симптомов на временной или постоянной основе или предотвращение или замедление появления симптомов и прогрессирования названного расстройства или состояния.
«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое эффективно при лечении названного расстройства или состояния.
«Стереоизомеры» представляет собой общий термин для всех изомеров отдельных молекул, которые отличаются только ориентацией их атомов в пространстве. Он включает изомеры зеркального изображения (энантиомеры), геометрические (цис/транс) изомеры и изомеры соединений с более чем одним хиральным центром, которые не представляют собой зеркальные изображения друг друга (диастереоизомеры).
«Терифлуномид» представляет собой генерическое название соединения (4'-трифторметилфенил)амид (Z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты. Терифлуномид может использоваться в форме, в которой он получен химически или может быть подвергнут процессу, который изменяет физическую природу частиц. Например, материал может быть подвергнут размолу любым способом, известным в данной области. Не исчерпывающие примеры таких способов включают механический помол и струйный помол. Частицы, полученные или непосредственно в результате способа химического получения Терифлуномида, или после операции помола, предпочтительно обеспечивают получение частиц со средними величинами диаметра в диапазоне от 1 мкм до 100 мкм. Предпочтительно использование указанных частиц Терифлуномида от 1 мкм до 100 мкм при получении твердой фармацевтической композиции, в частности, в количестве примерно от 1% до 10% масс.: масс. Терифлуномида.
Синтез Терифлуномида был описан, и он осуществляется способами, которые хорошо известны специалистам в данной области. Например, в патенте США № 5990141, выданном 23 ноября 1999 г. описаны способы его синтеза.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 2% до 15% масс.:масс. Терифлуномида и другие компоненты: разрыхлитель, связывающий агент, смазывающее вещество и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах b)-e).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 7% до 15% масс.:масс. разрыхлителя и другие компоненты: Терифлуномид, связывающий агент, смазывающее вещество и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах a) и c)-e).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 15% до 35% масс.:масс. связывающего агента и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, смазывающее вещество и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах a), b), d) и e).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 0,1% до 1,0% масс.:масс. смазывающего вещества и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, связывающий агент и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах a)-c) и e).
Примерами разрыхлителей являются карбоксиметилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, кроскармеллоза натрия, метилцеллюлоза, полакрилин калия, альгинат натрия, гликолят крахмал натрия или смесь одного или более из указанных разрыхлителей.
Примерами связывающих агентов являются акация, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, декстрин, желатин, кизельгур, гидроксипропилметилцеллюлоза, мальтодекстрин, метилцеллюлоза, альгинат натрия, прежелатинизированный крахмал, крахмалы, такие как картофельный крахмал, кукурузный крахмал или злаковый крахмал и зеин или смесь одного или более из указанных связывающих агентов.
Примерами смазывающих веществ являются стеарат кальция, глицерилпальмитостеарат, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, тальк, стеарат цинка и стеарат магния или смесь одного или более из указанных смазывающих веществ.
Примерами разбавителей являются целлюлоза, ацетат целлюлозы, декстраты, декстрин, декстроза, фруктоза, 1-O-α-D-Глюкопиранозил-D-маннит, глицерилпальмитостеарат, гидрированное растительное масло, каолин, лактит, лактоза, моногидрат лактозы, мальтит, маннит, мальтодекстрин, мальтоза, прежелатинизированный крахмал, хлорид натрия, сорбит, крахмалы, сахароза, тальк и ксилит или смеси одного или более из указанных разбавителей.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей от 2% до 15% масс.:масс. Терфлуномида, от 7% до 15% масс.:масс. разрыхлителя, выбранного из одного или более из микрокристаллической целлюлозы или гликолят крахмала натрия, от 15% до 35% масс.:масс. связывающего агента, выбранного из одного или более из гидроксипропилцеллюлозы или кукурузного крахмала, от 0,1% до 1,0 % масс.:масс. смазывающего вещества, выбранного из стеарата магния, и оставшуюся процентную долю, содержащую разбавители, выбранные из моногидрата лактозы.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей:
A) примерно от 1% до 30% масс.:масс. Терифлуномида или его фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли,
B) примерно от 5% до 20% масс.:масс. разрыхлителя,
C) примерно от 0% до 30% масс.:масс. связывающего агента,
D) примерно от 0,1% до 2% масс.:масс. смазывающего вещества и
E) примерно от 1% до 20% масс.:масс. кислотного вступающего в реакцию соединения и
F) остающуюся процентную долю, содержащую разбавители.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 2% до 15% масс.:масс. Терифлуномида и другие компоненты: разрыхлитель, связывающий агент, смазывающее вещество, кислотное вступающее в реакцию соединение и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах B)-F).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 7% до 15% масс.:масс. разрыхлителя и другие компоненты: Терифлуномид, связывающий агент, кислотный вступающее в реакцию соединение и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A) и C)-F).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 15% до 30% масс.:масс. связывающего агента и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, смазывающее вещество, кислотное вступающее в реакцию соединение и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A), B) и D)-F).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 0,1% до 1,0% масс.:масс. смазывающего вещества и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, связывающий агент, кислотное вступающее в реакцию соединение и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A)-C), E) и F).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 3% до 20% масс.:масс. кислотного вступающего в реакцию соединения и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, связывающий агент, смазывающее вещество и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A)-D) и F).
Примерами кислотных вступающих в реакцию соединений являются лимонная кислота, уксусная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, бензойная кислота, гидроксибензойная кислота, фенилуксусная кислота, циннамовая кислота, салициловая кислота, 2-феноксибензойная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота и 2-гидроксиэтансульфоновая кислота или смесь одного или более из указанных кислотных вступающих в реакцию соединений.
Терифлуномид смешивается с указанными компонентами в виде разрыхлителей, связывающих агентов, смазывающих веществ и разбавителей для получения концентрации Терифлуномида и указанных других компонентов в соответствии с настоящим изобретением в конечной смеси и, наконец, смешивается с кислотным вступающим в реакцию соединением. В еще одном варианте осуществления изобретения, твердая фармацевтическая композиция, содержащая компоненты A)-F), как определено выше, проявляет pH от 4,5 до 2,0, когда вода адсорбируется в фармацевтическую композицию, или когда вода добавляется в небольших количествах к фармацевтической композиции. В еще одном варианте осуществления изобретения, твердая фармацевтическая композиция, содержащая компоненты A)-F), как определено выше, проявляет pH от примерно pH 3 до примерно pH 2.
Определение pH выполняется суспендированием одной таблетки примерно в 1 мл очищенной воды. pH супернатанта определяется датчиком, чувствительным к pH.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей:
A) примерно от 1% до 30% масс.:масс. Терифлуномида или его фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли,
B) примерно от 5% до 20% масс.:масс. разрыхлителя,
C) примерно от 0% до 30% масс.:масс. связывающего агента,
D) примерно от 0,1% до 2% масс.:масс. смазывающего вещества,
E) примерно от 1% до 20% масс.:масс. кислотного вступающего реакцию соединения,
F) примерно от 0,1% до 0,5% масс.:масс. коллоидного диоксида кремния и
G) остающуюся процентную долю, содержащую разбавители.
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 2% до 15% масс.:масс. Терифлуномида и другие компоненты: разрыхлитель, связывающий агент, смазывающее вещество, кислотное вступающее в реакцию соединение, коллоидный диоксид кремния и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах B)-G).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 7% до 15% масс.:масс. разрыхлителя и другие компоненты: Терифлуномид, связывающий агент, смазывающее вещество, кислотное вступающее в реакцию соединение, коллоидный диоксид кремния и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A) и C)-G).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 15% до 30% масс.:масс. связывающего агента и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, смазывающее вещество, кислотное вступающее в реакцию соединение, коллоидный диоксид кремния и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A), B) и D)-G).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 0,1% до 1,0% масс.:масс. смазывающего вещества и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, связывающий агент, кислотное вступающее в реакцию соединение, коллоидный диоксид кремния и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A)-C), E) и G).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 3% до 20% масс.:масс. кислотного вступающего в реакцию соединения и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, связывающий агент, смазывающее вещество, коллоидный диоксид кремния и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A)-D), и F), и G).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно от 0,2% до 0,4% масс.:масс. коллоидного диоксида кремния и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, связывающий агент, смазывающее вещество, кислотное вступающее в реакцию соединение и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A)-E) и G).
В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей примерно 0,3% коллоидного диоксида кремния и другие компоненты: Терифлуномид, разрыхлитель, связывающий агент, смазывающее вещество, кислотное вступающее в реакцию соединение и разбавители, которые присутствуют в композиции в таком же количестве, как определено выше в подпунктах A)-E) и G).
Терифлуномид смешивается с указанными компонентами в виде разрыхлителя, связывающего агента, смазывающего вещества, коллоидного диоксида кремния и разбавителей для получения концентрации Терифлуномида и указанных других компонентов в соответствии с настоящим изобретением в конечной смеси и, наконец, смешивается с кислотным вступающим в реакцию компонентом. В еще одном варианте осуществления изобретения, твердая фармацевтическая композиция, содержащая компоненты A)-G), как определено выше, проявляет pH от 4,5 до 2,0, когда вода адсорбируется в фармацевтическую композицию, или когда вода добавляется в небольших количествах к фармацевтической композиции. В еще одном варианте осуществления изобретения, твердая фармацевтическая композиция, содержащая компоненты A)-G), как определено выше, проявляет pH от примерно pH 3 до примерно pH 2.
При получении препаративных форм Терифлуномида, подходящих для образования стандартной лекарственной формы, Терифлуномид и другие компоненты твердой фармацевтической композиции в соответствии с изобретением могут смешиваться в виде порошков. Данное смешивание может проводиться с использованием любой из методик смешивания, известных в данной области. Смешивание предпочтительно проводится с использованием мешалки с высоким сдвигом, V-образного смесителя (или другого двухкорпусного смесителя), бункерного смесителя или турбулентного смесителя-вибратора. Смешивание обычно проводится сначала без добавления смазывающего вещества в течение времени, достаточного для обеспечения полного смешивания. В этот момент, обычно добавляется смазывающее вещество с последующим кратковременным (примерно 1-10 минут) периодом дополнительного смешивания. После получения смеси, стандартные лекарственные формы получают процедурами, известными в данной области. Предпочтительно, стандартные лекарственные формы получают на роторных таблеточных прессах или станках для заполнения капсул. Затем возможно покрытие полученных таким образом лекарственных форм пленкой, предназначенной для обеспечения легкого проглатывания, патентованного или способствующего идентификации внешнего вида и/или защиты лекарственной формы.
Альтернативно, предпочтительные способы получения влажным гранулированием Терифлуномида и других компонентов твердой фармацевтической композиции включают следующие стадии:
(a) смешивание Терифлуномида с разбавителем и, возможно, с некоторыми или всеми из остающихся эксципиентов, требуемых в конечной композиции. Данные другие эксципиенты могут включать связывающие агенты, разрыхлитель, смазывающее вещество, кислотное вступающее в реакцию соединение и коллоидный диоксид кремния;
(b) добавление грануляционного растворителя при воздействии сдвигом на материал со стадии (a). Предпочтительные грануляционные растворители включают воду, этанол, изопропанол и их комбинации. В данной области известно, что в грануляционный растворитель могут добавляться другие ингредиенты. Примерами таких добавок являются связывающие агенты, кислотные вступающие в реакцию соединения, смачивающие агенты, стабилизаторы и буферы. Растворитель может вноситься любой технологией, известной в данной области. Предпочтительные способы внесения растворителя при воздействии сдвигом включают грануляцию с большим усилием сдвига, грануляцию с низким усилием сдвига и грануляцию экструзией;
(c) возможен размол, измельчение или просеивание через сито материала со стадии (b). Затем этот влажный материал сушится, предпочтительно, с использованием воздушной сушки, сушки во псевдосжиженном слое, сушки в печи или сушки в микроволновой печи. Сушка предпочтительно проводится так, чтобы температура сушки не превышала примерно 60°C;
(d) затем возможен размол или просеивание данного материала;
(e) затем материал смешивается с дополнительными эксципиентами; и
(f) возможно формование композиции в стандартную лекарственную форму, предпочтительно, таблетку или капсулу.
Затем возможно покрытие полученных таким образом лекарственных форм пленкой, предназначенной для обеспечения легкости проглатывания, патентованного или способствующего идентификации внешнего вида и/или защиты лекарственной формы.
Затем готовая лекарственная форма упаковывается с использованием процедур, известных в данной области. Для настоящего изобретения, упаковка предпочтительно представлена в форме блистеров из двух слоев фольги, полученных холодной формовкой, пластиковых блистеров или герметично запаянных флакончиков с осушителем или без него. Для блистеров предпочтительны упаковочные материалы с проницаемостью для водяного пара ниже 0,25 г/м2/день.
Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может вводиться в любой форме или режиме, который делает соединение биологически доступным в терапевтически эффективных количествах, включая пероральное, сублингвальное, буккальное, внутридермальное, интраназальное, ректальное, местное и тому подобные формы введения. Специалист в области получения препаративных форм может определить нужную форму и путь введения, в зависимости от конкретного характерного заболевания, подлежащего лечению, стадии заболевания, состояния пациента и других релевантных обстоятельств. Например, см. руководство Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990).
Твердая фармацевтическая форма в соответствии с изобретением может вводиться перорально, например, в форме таблеток, пастилок, капсул, облаток, жевательных резинок и тому подобных.
Другие лекарственные формы могут содержать другие различные материалы, которые модифицируют физическую форму стандартной лекарственной формы, например, в виде покрытий. Таким образом, таблетки или пилюли могут быть покрыты нефункциональными покрытиями, подобными покрытиям на основе гипромелозы, сахара, шеллака или других энтеросолюбильных агентов.
Диапазон дозировки, в которой Терифлуномид проявляет свою способность оказывать терапевтическое действие, может варьироваться, в зависимости от тяжести заболевания пациента, других лежащих в основе патологических состояний, которыми страдает пациент, и других медикаментозных средств, которые могут одновременно вводиться пациенту. В целом, Терифлуномид проявит свою терапевтическую активность в дозировках от примерно 0,001 мг/кг массы тела пациента до 100 мг/кг массы тела пациента/день.
Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением подходит, например, для лечения острых иммунологических явлений, таких как сепсис, аллергия, реакция трансплантат против хозяина и реакция хозяин против трансплантата, аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка или рассеянный склероз, псориаза, астмы, сыпи, ринита и увеита, злокачественных заболеваний, таких как рак легких, лейкоз, рак яичников, саркома, саркома Капоши, менингиома, рак кишечника, рак лимфоузлов, опухоли мозга, рак молочных желез, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы или рак кожи.
Следующие не ограничивающие примеры иллюстрируют предпочитаемые заявителем способы получения и применения фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 Способ получения
Грануляционная жидкость:
Гидроксипропилцеллюлоза 7,5 мПа*с (HPC) и моногидрат лимонной кислоты растворяют в 219,3 г очищенной воды и перемешивают в течение, по меньшей мере, 30 мин. Концентрация HPC в конечном растворе составляет 6,4% относительно массы воды, независимо от количества добавленной лимонной кислоты (таблица 1).
Таблица 1 Композиции грануляционной жидкости |
||||
Масса лимонной кислоты/таблетку | Масса лимонной кислоты (г) | Масса гидроксипропилцеллюлозы (г) | Масса воды (г) | Общая масса (г) |
0 мг лимонной кислоты | 0 | 14 | 219,3 | 233,3 |
2,5 мг лимонной кислоты | 10 | 14 | 219,3 | 243,3 |
5 мг лимонной кислоты | 20 | 14 | 219,3 | 253,3 |
20 мг лимонной кислоты | 80 | 14 | 219,3 | 313,3 |
25 мг лимонной кислоты | 100 | 14 | 219,3 | 333,3 |
Таблетки:
1. Терифлуномид, лактозу или маннит (0C и 0D), кукурузный крахмал и, при необходимости, моногидрат лимонной кислоты (1D и 1J) перемешивают в течение 5 мин в грануляторе в псевдосжиженном слое (UNI-Glatt, заслонка 25%, температура воздуха на впуске ~23°C, интервал встряхивания 30 сек, встряхивание 5 сек).
2. Полученную смесь гранулируют раствором HPC и, при необходимости, лимонной кислотой в грануляторе в псевдосжиженном слое (UNI Glatt, заслонка 25-30%, температура воздуха на впуске 60°C, интервал встряхивания 60 сек, встряхивание в течение 5 сек, скорость распыления ~12,5 г/мин, давление распыляющего воздуха 1 бар, диаметр сопла 0,8 мм). Длительность приблизительно 25 мин.
3. Гранулы сушат в грануляторе с псевдосжиженным слоем в течение приблизительно 20 мин (UNI Glatt, заслонка 25-30%, температура воздуха на впуске 60°C, интервал встряхивания 60 сек, продолжительность встряхивания 5 сек).
4. Гранулы калибруют просеиванием через сито с размером отверстий 1 мм и смазывают микрокристаллической целлюлозой, гликолят крахмалом натрия и, при необходимости, коллоидным диоксидом кремния (Пример 1F-1J) в турбулентном смесителе [стеклянный контейнер емкостью 2 л] в течение 5 мин.
5. После добавления стеарата магния смесь перемешивают еще в течение минуты в турбулентном смесителе [стеклянный контейнер емкостью 2 л].
Конечную смесь прессуют в таблетки на одноштамповом прессе Korsch EKO.
Композиция полученных твердых фармацевтических композиций представлена в таблицах 1, 2 и 3.
Таблица 1 Композиция таблеток Терифлуномида с коллоидным диоксидом кремния и без него (OA-0D) |
||||
Пример | 0A | 0B | 0D | |
Терифлуномид (мг) | 7,000 | 7,000 | 7,000 | 7,000 |
Моногидрат лактозы (мг) | 81,000 | 81,000 | XX | XX |
Маннит (мг) | XX | XX | 101,0 | 101,0 |
Кукурузный крахмал (мг) | 40,000 | 40.000 | 20,00 | 20,00 |
Гидроксипропил-целлюлоза (мг) | 3,500 | 3,500 | 3,500 | 3,500 |
Масса гранул (мг) | 131,500 | 131,500 | 131,500 | 131,500 |
Микрокристаллическая целлюлоза (мг) | 10,500 | 10,000 | 10,000 | 10,500 |
Гликолят крахмал натрия (мг) | 7,500 | 7,500 | 7,500 | 7,500 |
Коллоидный диоксид кремния (мг) | XX | 0,500 | 0,500 | XX |
Стеарат магния (мг) | 0,500 | 0,500 | 0,500 | 0,500 |
Общая масса (мг) | 150,000 | 150,000 | 150,000 | 150,000 |
Размеры таблеток | Круглые двояковыпуклые таблетки диаметром 7 мм | |||
В приведенной выше таблице «хх» обозначает без добавления компонента |
Таблица 2 Композиция таблеток Терифлуномида, подкисленная лимонной кислотой, и без коллоидного диоксида кремния |
||||
Пример | 1A | 1B | 1D | |
Терифлуномид (мг) | 7,000 | 7,000 | 7,000 | 7,000 |
Моногидрат лактозы (мг) | 78,500 | 78,000 | 65,000 | 65,000 |
Кукурузный крахмал (мг) | 40,000 | 38,000 | 31,000 | 31,000 |
Лимонная кислота (твердая) (мг) | XX | XX | XX | 5,000 |
Лимонная кислота (растворенная) (мг) | 2,500 | 5,000 | 25,000 | 20,000 |
Гидроксипропил-целлюлоза (мг) | 3,500 | 3,500 | 3,500 | 3,500 |
Масса гранул (мг) | 131,500 | 131,500 | 131,500 | 131,500 |
Микрокристаллическая целлюлоза (мг) | 10,500 | 10,500 | 10,500 | 10,500 |
Гликолят крахмал натрия (мг) | 7,500 | 7,500 | 7,500 | 7,500 |
Коллоидный диоксид кремния (мг) | XX | XX | XX | XX |
Стеарат магния (мг) | 0,500 | 0,500 | 0,500 | 0,500 |
Общая масса (мг) | 150,000 | 150,000 | 150,000 | 150,000 |
pH таблетки | 3,3 | 2,9 | 2,2 | 2,2 |
Размеры таблеток | Круглые двояковыпуклые таблетки диаметром 7 мм | |||
В приведенной выше таблице «хх» обозначает без добавления компонента |
Таблица 3 Композиция таблеток Терифлуномида, подкисленная лимонной кислотой и с коллоидным диоксидом кремния |
||||
Пример | 1G | 1H | 11 | 1J |
Терифлуномид (мг) | 7,000 | 7,000 | 7,000 | 7,000 |
Моногидрат лактозы (мг) | 78,500 | 78,000 | 65,000 | 65,000 |
Кукурузный крахмал (мг) | 40,000 | 38,000 | 31,000 | 31,000 |
Лимонная кислота (твердая) (мг) | XX | XX | XX | 5,000 |
Лимонная кислота (растворенная) (мг) | 2,500 | 5,000 | 25,000 | 20,000 |
Гидроксипропил-целлюлоза (мг) | 3,500 | 3,500 | 3,500 | 3,500 |
Масса гранул (мг) | 131,500 | 131,500 | 131,500 | 131,500 |
Микрокристалл-лическая целлюлоза (мг) | 10,000 | 10,000 | 10,000 | 10,000 |
Гликолят крахмал натрия (мг) | 7,500 | 7,500 | 7,500 | 7,500 |
Коллоидный диоксид кремния (мг) | 0,500 | 0,500 | 0,500 | 0,500 |
Стеарат магния (мг) | 0,500 | 0,500 | 0,500 | 0,500 |
Общая масса (мг) | 150,000 | 150,000 | 150,000 | 150,000 |
pH таблетки | 3,5 | 2,9 | 2,1 | 2,1 |
Размеры таблеток | Круглые двояковыпуклые таблетки диаметром 7 мм | |||
В приведенной выше таблице «хх» обозначает без добавления компонента |
Пример 2
Образование 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида
Получение таблеток
Таблетки получают в соответствии со способом получения, представленным в примере 1.
Композиция таблеток представлена в таблетках 1, 2 и 3.
Хранение таблеток
Образцы хранят в течение периода до 6 месяцев при 25°C/60%RH, 30°C/65%RH, 40°C/75%RH в индукционных, герметично укупоренных флаконах из HDPE (полиэтилена высокой плотности) [флакон с широким горлышком емкостью 45 мл, белый, круглый с индукционным уплотнением и завинчивающимся колпачком с защитой от доступа детей] и при 40°C/75%RH в открытых стеклянных флаконах. Флаконы хранят в вертикальном положении.
Анализ образцов
Проводят анализ таблеток на содержимое с использованием ВЭЖХ.
Содержание 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида в таблетках, подкисленных лимонной кислотой, с коллоидным диоксидом кремния и без него, представлено в таблице 4.
Таблица 4 Образование 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида в таблетках с коллоидным диоксидом кремния и без него (OA и OB) и в подкисленных таблетках без коллоидного диоксида кремния (1A-1D) |
|||||||
Пример | Условия хранения | 1A | 1B | 1D | OA | 0B Контроль |
|
Месяц | 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамид (%) | ||||||
0 | Исходное | ||||||
Средняя величина | 0,0130 | 0,0105 | 0,0123 | 0,0111 | 0,0143 | 0,0302 | |
RSD | 10,1030 | 14,718 | 3,5217 | 17,0451 | 3,5157 | 3,8501 | |
1 | 40°C/75%RH | ||||||
Средняя величина | 0,0383 | 0,0449 | 0,0699 | 0,0481 | 0,0353 | 0,0919 |
RSD | 0,7039 | 1,6998 | 33,095 | 0,6950 | 2,7145 | 1,7791 | |
1 | 40°C/75%RH | ||||||
открытый флакон | |||||||
Средняя величина | 0,1360 | 0,1490 | 0,0664 | 0,0683 | 0,0863 | 0,1283 | |
RSD | 0,9016 | 1,4720 | 1,7785 | 2,5879 | 2,3490 | 2,0459 | |
3 | 25°C/60%RH | ||||||
Средняя величина | 0,0274 | 0,0196 | 0,0267 | 0,0194 | 0,0242 | 0,0431 | |
RSD | 14,7830 | 5,3867 | 4,8454 | 5,4754 | 2,4537 | 2,4995 | |
3 | 30°C/65%RH | ||||||
Средняя величина | 0,0378 | 0,0323 | 0,0438 | 0,0347 | 0,0351 | 0,0656 | |
RSD | 8,8841 | 7,1005 | 3,4361 | 4,9873 | 7,4946 | 2,8880 | |
3 | 40°C/75%RH | ||||||
Средняя величина | 0,1390 | 0,1535 | 0,1091 | 0,1029 | 0,0807 | 0,1821 | |
RSD | 1,7326 | 2,5300 | 1,6702 | 0,6768 | 5,4502 | 1,0879 | |
3 | 40°C/75%RH, открытый флакон | ||||||
Средняя величина | 0,3006 | 0,3306 | 0,1509 | 0,1534 | 0,2107 | 0,2461 | |
RSD | 0,5967 | 0,6505 | 1,2309 | 0,6459 | 1,9609 | 2,3632 | |
6 | 25°C/60%RH | ||||||
Средняя величина | 0,0645 | 0,0341 | 0,0500 | 0,0369 | 0,0411 | 0,0824 | |
RSD | 4,3042 | 11,6345 | 4,5263 | 3,1312 | 3,6245 | 2,8094 | |
6 | 30°C/65%RH |
Средняя величина | 0,0414 | 0,0689 | 0,0645 | 0,0694 | 0,0562 | 0,1396 | |
RSD | 7,4586 | 4,2140 | 2,5329 | 4,2497 | 8,4947 | 1,2221 | |
6 | 40°C/75%RH | ||||||
Средняя величина | 0,2920 | 0,3592 | 0,1846 | 0,1829 | 0,1542 | 0,4149 | |
RSD | 2,2691 | 1,7286 | 1,5597 | 1,9427 | 2,0578 | 1,3660 | |
6 | 40°C/75%RH открытый флакон | ||||||
Средняя величина | 0,6769 | 0,7200 | 0,2635 | 0,2799 | 0,4447 | 0,6194 | |
RSD | 0,3538 | 0,5624 | 0,8745 | 0,9602 | 1,2102 | 0,8003 | |
«RSD» означает относительное стандартное отклонение ((стандартное отклонение ряда X) ×100/(среднюю величину ряда X) = относительное стандартное отклонение). «RH» означает относительную влажность; относительная влажность воздушно-водной смеси определяется как отношение парциального давления водяного пара в смеси к давлению насыщенного пара воды при заданной температуре. |
В каждой партии 4 образца определяются в начале (0 месяцев) через 1, 3 и 6 месяцев. Показаны только средние величины и RSD тестированных образцов.
Содержание 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида в таблетках, подкисленных лимонной кислотой, содержащих коллоидный диоксид кремния, представлено в таблице 5.
Таблица 5 Образование 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида таблетках, подкисленных лимонной кислотой, содержащих коллоидный диоксид кремния |
|||||
Пример | Условия хранения | 1G | 1H | 11 | 1J |
Месяц | 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамид (%) |
0 | Исходное | ||||
Средняя величина | 0,0273 | 0,0215 | 0,0116 | 0,0120 | |
RSD | 1,5419 | 10,1026 | 7,7747 | 2,1246 | |
1 | 40°C/75%RH | ||||
Средняя величина | 0,0741 | 0,0704 | 0,0322 | 0,0416 | |
RSD | 1,3713 | 5,4415 | 5,6604 | 1,2491 | |
1 | 40°C/75%RH открытый флакон | ||||
Средняя величина | 0,1561 | 0,1683 | 0,0616 | 0,0692 | |
RSD | 1,1244 | 1,3425 | 0,9626 | 4,3785 | |
3 | 25°C/60%RH | ||||
Средняя величина | 0,0356 | 0,0303 | 0,0140 | 0,0171 | |
RSD | 5,9774 | 9,5942 | 5,4163 | 7,1324 | |
3 | 30°C/65%RH | ||||
Средняя величина | 0,0496 | 0,0461 | 0,0232 | 0,0261 | |
RSD | 5,4842 | 12,4861 | 6,2709 | 6,3572 | |
3 | 40°C/75%RH | ||||
Средняя величина | 0,1558 | 0,1664 | 0,0715 | 0,0867 | |
RSD | 2,8099 | 2,1597 | 1,6357 | 3,4267 | |
3 | 40°C/75%RH, открытый флакон | ||||
Средняя величина | 0,3061 | 0,3181 | 0,1198 | 0,1346 | |
RSD | 0,9992 | 1,2165 | 3,0218 | 2,1899 | |
6 | 25°C/60%RH | ||||
Средняя величина | 0,0703 | 0,0650 | 0,0274 | 0,0362 | |
RSD | 2,1623 | 1,1513 | 3,6860 | 6,7916 | |
6 | 30°C/65%RH | ||||
Средняя величина | 0,1099 | 0,1144 | 0,0511 | 0,0513 | |
RSD | 2,0462 | 2,1572 | 3,0849 | 5,2812 | |
6 | 40°C/75%RH | ||||
Средняя величина | 0,3751 | 0,4286 | 0,1627 | 0,1768 | |
RSD | 1,0971 | 1,0910 | 1,1734 | 0,4281 | |
6 | 40°C/75%RH открытый флакон | ||||
Средняя величина | 0,7496 | 0,7840 | 0,2765 | 0,2941 | |
RSD | 0,1725 | 0,6620 | 1,0646 | 0,4167 |
В каждой партии 4 образца определяются в начале (0 месяцев) через 1, 3 и 6 месяцев. Показаны только средние величины и RSD тестированных образцов.
После 3-6 месяцев хранения в идентифицированных выше условиях хранения во флаконах из HDPE таблетки Терифлуномида, содержащие 25 мг лимонной кислоты, смазанные, с коллоидным диоксидом кремния и без него [Примеры 1C, D, I, J] и таблетки Терифлуномида, не содержащие лимонной кислоты, но смазанные, без коллоидного диоксида кремния (Example OA) проявляют значительно сниженное образование 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида, по сравнению с таблетками Терифлуномида, содержащими коллоидный диоксид кремния (Пример 0B). В индукционно герметизированных флаконах из HDPE, стабилизирующий эффект лимонной кислоты более выражен в присутствии коллоидного диоксида кремния.
Определение содержания Терифлуномида, 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида и 4-TFMA (4-трифторметилфенилацетамида) выполняют с помощью градиентной системы для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) следующим образом:
Стационарная фаза: Purospher STAR RP18e (3 мкм)
Материал колонки: нержавеющая сталь
Длина колонки: 125 мм
Внутренний диаметр колонки: 4,0 мм
Уравновешивание колонки: Колонка должна промываться подвижной фазой B в течение, по меньшей мере, 15 мин при скорости потока 1,0 мл/мин
Подвижная фаза
Буфер получают переносом 50 ммоль (4,2 г) ацетата натрия, 50 ммоль (2,9 г) хлорида натрия в стеклянный флакон для подвижных фаз и добавлением 1000 мл воды. pH доводят до 6,5 ледяной уксусной кислотой с использованием pH-метра.
Подвижная фаза A | Подвижная фаза B |
Буфер pH 6,5 900 мл | Буфер pH 6,5 100 мл |
Ацетонитрил 100 мл | Ацетонитрил 900 мл |
Градиент: | ||
Время (минуты) | Подвижная фаза A (%) | Подвижная фаза B (%) |
0 | 100 | 0 |
От 0 до 20 | 52 | 48 |
От 20 до 25 | 0 | 100 |
От 25 до 26 | 100 | 0 |
От 26 до 30 | 100 | 0 |
Процедура
Скорость потока: | 1,0 мл/минуту |
Ожидаемое падение давления: | 220 бар |
Объем инжекции: | 10 мкл |
Температура автосамплера: | Установить температуру автосамплера на +15°C |
Температура колонки: | Установить температуру колонки на +20°C |
Выявление: | 249 нм (УФ) |
Типичное время представления данных: | 25 минут |
Типичное время всего цикла: | 30 минут |
Величины времени удерживания: | |
Терифлуномид | примерно 15,0 минут |
2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамид | примерно 19,3 минуты |
4-TFMA | примерно 19,8 минуты |
Пример 3. Определение pH таблеток
Определение pH выполняется суспендированием одной таблетки примерно в 1 мл очищенной воды. После разрушения таблетки и осаждения твердого содержимого, pH супернатанта определяется датчиком, чувствительным к pH. Средний результат по двум отдельным таблеткам представляется в виде pH таблетки (см. таблицы 2 и 3).
Пример 4
Образование 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида и 4-TFMA в таблетках Терифлуномида с коллоидным диоксидом кремния и без него
Получение таблеток
Таблетки получают в соответствии со способом получения, представленным в таблице 1. Композиция таблеток представлена в таблице 1.
Хранение таблеток
В дополнительном исследовании устойчивости образцы хранят в течение 6 месяцев при 40°C/75%RH в индукционно уплотненных флаконах из HDPE [флаконах с широким горлышком емкостью 60 мл, белых, круглых с индукционным уплотнением и завинчивающимся колпачком с защитой от доступа детей]. Флаконы хранят в вертикальном положении.
Анализ образцов
Проводят анализ таблеток на связанные примеси с применением ВЭЖХ (используя способ, описанный выше).
Содержание 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида и 4-TFMA после 6 месяцев хранения при 40ºC/75%RH в таблетках с коллоидным диоксидом кремния и без него представлено в таблице 6.
Таблица 6 Образование 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида и 4-TFMA в таблетках с коллоидным диоксидом кремния и без него (0A и 0B) |
|||||
Пример | Условия хранения | 0A | 0B | 0D | |
Месяц | 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамид [%] | ||||
0 | Исходное | ||||
Средняя величина | 0,004 | 0,013 | 0,008 | 0,002 | |
RSD | 0,191 | 0,026 | 0,010 | 0,320 | |
6 | 40°C/75%RH | ||||
Средняя величина | 0,213 | 0,543 | 0,600 | 0,241 | |
RSD | 0,006 | 0,001 | 0,001 | 0,001 | |
Месяц | 4-TFMA [м.д.] | ||||
0 | Исходное | ||||
Средняя величина | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | |
RSD | - | - | - | - | |
6 | 40°C/75%RH | ||||
Средняя величина | 28 | 57 | 48 | 22 | |
RSD | 0,049 | 0,035 | 0,244 | 0,050 | |
После 6 месяцев хранения в идентифицированных выше условиях во флаконах из HDPE смазанные таблетки Терифлуномида без коллоидного диоксида кремния (Пример 0A и 0D) проявляют значительно сниженное образование 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида, по сравнению с таблетками Терифлуномида, содержащими коллоидный диоксид кремния (Пример 0B и °C). Кроме того, образование 4-TFMA сильно снижается в таблетках, не содержащих коллоидный диоксид кремния (Пример 0A и 0D), по сравнению со смазанными таблетками с коллоидным диоксидом кремния ((Пример 0B и 0C).
Определение содержания Терифлуномида, 2-циано-N-(4-трифторметилфенил)ацетамида и 4-TFMA выполняются с помощью градиентной системы для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), как описано в Примере 2.
Claims (38)
1. Твердая фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунных заболеваний, содержащая:
a) 4,6% масс.:масс. терифлуномида или его фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли, где терифлуномид является единственным активным ингредиентом,
b) 12% масс.:масс. разрыхлителя, представляющего собой смесь микрокристаллической целлюлозы и гликолята крахмала натрия,
c) 29% масс.:масс. связывающего агента, представляющего собой смесь гидроксипропилцеллюлозы и кукурузного крахмала,
d) 0,3% масс.:масс. смазывающего вещества, представляющего собой стеарат магния, и
e) остающуюся процентную долю, содержащую разбавитель, выбранный из группы, состоящей из моногидрата лактозы, маннита, и смеси из указанных разбавителей,
при условии, что твердая фармацевтическая композиция не содержит коллоидный диоксид кремния.
2. Твердая фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунных заболеваний, содержащая:
a) 4,6% масс.:масс. терифлуномида или его фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли, где терифлуномид является единственным активным ингредиентом,
b) 12% масс.:масс. разрыхлителя, представляющего собой смесь микрокристаллической целлюлозы и гликолята крахмала натрия,
c) 27,6% масс.:масс. связывающего агента, представляющего собой смесь гидроксипропилцеллюлозы и кукурузного крахмала,
d) 0,3% масс.:масс. смазывающего вещества, представляющего собой стеарат магния, и
e) остающуюся процентную долю, содержащую разбавитель, выбранный из группы, состоящей из моногидрата лактозы, маннита, и смеси из указанных разбавителей,
при условии, что твердая фармацевтическая композиция не содержит коллоидный диоксид кремния.
3. Твердая фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунных заболеваний, содержащая:
a) 4,6% масс.:масс. терифлуномида или его фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли,
b) 12% масс.:масс. разрыхлителя, представляющего собой смесь микрокристаллической целлюлозы и гликолята крахмала натрия,
c) 23% масс.:масс. связывающего агента, представляющего собой смесь гидроксипропилцеллюлозы и кукурузного крахмала,
d) 0,3% масс.:масс. смазывающего вещества, представляющего собой стеарат магния, и
e) остающуюся процентную долю, содержащую разбавитель, выбранный из группы, состоящей из моногидрата лактозы, маннита, и смеси из указанных разбавителей,
при условии, что твердая фармацевтическая композиция не содержит коллоидный диоксид кремния.
4. Твердая фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунных заболеваний, содержащая:
A) 4,6% масс.:масс. терифлуномида или его фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли, где терифлуномид является единственным активным ингредиентом,
B) 12% масс.:масс. разрыхлителя, представляющего собой смесь микрокристаллической целлюлозы и гликолята крахмала натрия,
C) 23% масс.:масс. связывающего агента, представляющего собой смесь гидроксипропилцеллюлозы и кукурузного крахмала,
D) 0,3% масс.:масс. смазывающего вещества, представляющего собой стеарат магния,
E) 20% масс.:масс. лимонной кислоты и
F) остающуюся процентную долю, содержащую разбавитель, выбранный из группы, состоящей из моногидрата лактозы, маннита, и смеси из указанных разбавителей,
где pH фармацевтической композиции составляется 2,2 и ниже, когда вода адсорбируется в фармацевтическую композицию или когда вода добавляется к фармацевтической композиции.
5. Твердая фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунных заболеваний, содержащая:
A) 4,6% масс.:масс. терифлуномида или его фармацевтически приемлемой основно-аддитивной соли, где терифлуномид является единственным активным ингредиентом,
B) 11,7% масс.:масс. разрыхлителя, представляющего собой смесь микрокристаллической целлюлозы и гликолята крахмала натрия,
C) 23% масс.:масс. связывающего агента, представляющего собой смесь гидроксипропилцеллюлозы и кукурузного крахмала,
D) 0,3% масс.:масс. смазывающего вещества, представляющего собой стеарат магния,
E) 20% масс.:масс. лимонной кислоты и
F) остающуюся процентную долю, содержащую разбавитель, выбранный из группы, состоящей из моногидрата лактозы, маннита, и смеси из указанных разбавителей,
где pH фармацевтической композиции составляется 2,2 и ниже, когда вода адсорбируется в фармацевтическую композицию или когда вода добавляется к фармацевтической композиции.
6. Твердая фармацевтическая композиция по п.4 или 5, где pH фармацевтической композиции составляет от 2,2 до 2,0, когда вода адсорбируется в фармацевтическую композицию или когда вода добавляется к фармацевтической композиции.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09290716 | 2009-09-18 | ||
EP09290716.1 | 2009-09-18 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012115459/15A Division RU2012115459A (ru) | 2009-09-18 | 2010-09-14 | Таблетируюмый препарат (4'-трифторметилфенил)амида (z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты с улучшенной устойчивостью |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015151938A3 RU2015151938A3 (ru) | 2019-01-15 |
RU2015151938A RU2015151938A (ru) | 2019-01-15 |
RU2681079C2 true RU2681079C2 (ru) | 2019-03-04 |
Family
ID=41510564
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012115459/15A RU2012115459A (ru) | 2009-09-18 | 2010-09-14 | Таблетируюмый препарат (4'-трифторметилфенил)амида (z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты с улучшенной устойчивостью |
RU2015151938A RU2681079C2 (ru) | 2009-09-18 | 2010-09-14 | Таблетируемый препарат (4'-трифторметилфенил)амида (z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты с улучшенной устойчивостью |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012115459/15A RU2012115459A (ru) | 2009-09-18 | 2010-09-14 | Таблетируюмый препарат (4'-трифторметилфенил)амида (z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты с улучшенной устойчивостью |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20120172427A1 (ru) |
EP (1) | EP2477611B1 (ru) |
JP (1) | JP2013505213A (ru) |
KR (1) | KR101547880B1 (ru) |
CN (4) | CN104739821B (ru) |
AR (1) | AR078383A1 (ru) |
AU (2) | AU2010297357B2 (ru) |
BR (1) | BR112012006184B1 (ru) |
CA (1) | CA2772275A1 (ru) |
CL (1) | CL2015000047A1 (ru) |
CO (1) | CO6511244A2 (ru) |
CR (2) | CR20170078A (ru) |
CY (1) | CY1119364T1 (ru) |
DK (1) | DK2477611T3 (ru) |
DO (1) | DOP2012000070A (ru) |
ES (1) | ES2625731T3 (ru) |
GT (1) | GT201200075A (ru) |
HK (2) | HK1206245A1 (ru) |
HN (1) | HN2012000576A (ru) |
HR (1) | HRP20170904T1 (ru) |
HU (1) | HUE032963T2 (ru) |
IL (3) | IL218492A (ru) |
JO (1) | JO3327B1 (ru) |
LT (1) | LT2477611T (ru) |
MA (1) | MA33585B1 (ru) |
ME (1) | ME02765B (ru) |
MX (1) | MX336663B (ru) |
MY (1) | MY155613A (ru) |
NZ (2) | NZ617025A (ru) |
PE (2) | PE20121478A1 (ru) |
PL (1) | PL2477611T3 (ru) |
PT (1) | PT2477611T (ru) |
RS (1) | RS56074B1 (ru) |
RU (2) | RU2012115459A (ru) |
SI (1) | SI2477611T1 (ru) |
TN (1) | TN2012000061A1 (ru) |
TW (2) | TWI522130B (ru) |
UA (2) | UA107582C2 (ru) |
UY (1) | UY32889A (ru) |
WO (1) | WO2011032929A1 (ru) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ME02765B (me) * | 2009-09-18 | 2018-01-20 | Sanofi Sa | (z)-2-cijan0-3-hidroksi-but-2-enske kiseline (4'-trifluormetilfenil) -amid formulacije tableta sa poboljšanom stabilnošću |
RU2493845C1 (ru) * | 2012-06-07 | 2013-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" | Композиция для лечения рассеянного склероза (варианты) |
WO2015077535A2 (en) * | 2013-11-22 | 2015-05-28 | Genzyme Corporation | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
CN103656657A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-03-26 | 北京科源创欣科技有限公司 | 特立氟胺药物组合物及制备方法 |
EP3848034A1 (en) | 2014-03-26 | 2021-07-14 | Astex Therapeutics Limited | Cmet-inhibitors for use in delaying the emergence in resistance to fgfr inhibitors |
US20160058730A1 (en) * | 2014-08-29 | 2016-03-03 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of teriflunomide |
WO2016079687A1 (en) * | 2014-11-18 | 2016-05-26 | Lupin Limited | Oral pharmaceutical composition of teriflunomide |
JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
US20180147148A1 (en) | 2015-05-23 | 2018-05-31 | Ftf Pharma Private Limited | Pharmaceutical composition of teriflunomide |
EP3344243B1 (en) | 2015-09-01 | 2020-12-09 | The Broad Institute, Inc. | Compounds and methods useful for treating or preventing hematological cancers |
WO2017037645A1 (en) * | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Leiutis Pharmaceuticals Pvt Ltd | Stable pharmaceutical formulations of teriflunomide |
WO2017056104A1 (en) * | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Natco Pharma Limited | Stable pharmaceutical compositions of teriflunomide |
WO2017125841A1 (en) * | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions of teriflunomide |
JOP20190207A1 (ar) | 2017-03-14 | 2019-09-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود |
US20220265612A1 (en) * | 2019-07-17 | 2022-08-25 | Cytokinetics, Inc. | Cardiac sarcomere inhibitor oral formulations |
WO2022085015A1 (en) * | 2020-10-24 | 2022-04-28 | V-Ensure Pharma Technologies Private Limited | A solid oral composition of teriflunomide |
GR1010137B (el) | 2020-12-15 | 2021-12-07 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Στερεη φαρμακοτεχνικη μορφη αμεσης αποδεσμευσης περιεχουσα τεριφλουνομιδη και μεθοδος παρασκευης αυτης |
TR202022336A2 (tr) * | 2020-12-30 | 2022-07-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A film coated tablet comprising teriflunomide |
WO2024112298A1 (en) * | 2022-11-25 | 2024-05-30 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A tablet comprising teriflunomide |
EP4382097A1 (en) | 2022-11-25 | 2024-06-12 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A tablet comprising teriflunomide |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5459163A (en) * | 1985-09-27 | 1995-10-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medicament to combat autoimmune diseases |
WO2005023185A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3852294A (en) * | 1968-08-27 | 1974-12-03 | Merck Patent Gmbh | Bis-quaternary pyridinium salts |
DE3534440A1 (de) | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
US6133301A (en) | 1991-08-22 | 2000-10-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pharmaceuticals for the treatment of rejection reactions in organ transplantations |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
GB9408117D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
AU695907B2 (en) | 1994-10-17 | 1998-08-27 | Hoechst Pharmaceuticals & Chemicals K.K. | Pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of type I allergic diseases |
ATE207065T1 (de) | 1997-08-08 | 2001-11-15 | Aventis Pharma Gmbh | Kristallform von n-(4-trifluormethylphenyl)-5- methylisoxazol-4-carbonsäureamid |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
PL366088A1 (en) | 2000-02-15 | 2005-01-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A method for synthesizing leflunomide |
CA2443285C (en) | 2001-04-05 | 2007-08-21 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Use of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis |
GB0123571D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-11-21 | Aventis Pharm Prod Inc | Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis |
US20050158371A1 (en) | 2002-02-12 | 2005-07-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel external agent |
GB2394660A (en) | 2003-12-17 | 2004-05-05 | Niche Generics Ltd | Stabilisation of pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitor by absence of acidic excipients having large specific surface area, eg silicon dioxide |
US20050220874A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist |
US20060024376A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | The University Of Chicago | Methods and compositions for reducing toxicity associated with leflunomide treatment |
BRPI0518205A (pt) * | 2004-10-19 | 2008-11-04 | Aventis Pharma Inc | uso de (4'-trifluorometilfenil)-amida de ácido (z)-2-ciano-3-hidróxi-but-2-enóico para o tratamento de doença inflamatória do intestino |
TWI275029B (en) * | 2005-11-18 | 2007-03-01 | Hon Hai Prec Ind Co Ltd | An embedded system and method for processing data thereof |
WO2007086891A1 (en) | 2006-01-24 | 2007-08-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Levetiracetam formulations and methods for their manufacture |
DE102006017896A1 (de) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Leflunomid enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
EP1990048A3 (en) | 2007-05-08 | 2009-05-06 | Ulrike Wiebelitz | Therapy of benign prostatic hyperplasia (bph) |
ME02765B (me) * | 2009-09-18 | 2018-01-20 | Sanofi Sa | (z)-2-cijan0-3-hidroksi-but-2-enske kiseline (4'-trifluormetilfenil) -amid formulacije tableta sa poboljšanom stabilnošću |
EP2762135A1 (en) * | 2013-02-04 | 2014-08-06 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse teriflunomide and rosuvastatin interaction in multiple sclerosis patients |
-
2010
- 2010-09-14 ME MEP-2017-134A patent/ME02765B/me unknown
- 2010-09-14 MX MX2012003122A patent/MX336663B/es unknown
- 2010-09-14 EP EP10752585.9A patent/EP2477611B1/en not_active Revoked
- 2010-09-14 PE PE2012000342A patent/PE20121478A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-09-14 KR KR1020127006940A patent/KR101547880B1/ko active IP Right Grant
- 2010-09-14 PT PT107525859T patent/PT2477611T/pt unknown
- 2010-09-14 CN CN201510052299.XA patent/CN104739821B/zh not_active Ceased
- 2010-09-14 PE PE2015002059A patent/PE20152031A1/es active IP Right Grant
- 2010-09-14 UA UAA201204827A patent/UA107582C2/ru unknown
- 2010-09-14 DK DK10752585.9T patent/DK2477611T3/en active
- 2010-09-14 SI SI201031476A patent/SI2477611T1/sl unknown
- 2010-09-14 RU RU2012115459/15A patent/RU2012115459A/ru unknown
- 2010-09-14 HU HUE10752585A patent/HUE032963T2/en unknown
- 2010-09-14 CA CA2772275A patent/CA2772275A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-14 JP JP2012529234A patent/JP2013505213A/ja not_active Abandoned
- 2010-09-14 LT LTEP10752585.9T patent/LT2477611T/lt unknown
- 2010-09-14 PL PL10752585T patent/PL2477611T3/pl unknown
- 2010-09-14 BR BR112012006184-4A patent/BR112012006184B1/pt active IP Right Grant
- 2010-09-14 ES ES10752585.9T patent/ES2625731T3/es active Active
- 2010-09-14 NZ NZ617025A patent/NZ617025A/en unknown
- 2010-09-14 US US13/395,586 patent/US20120172427A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-14 RU RU2015151938A patent/RU2681079C2/ru active
- 2010-09-14 CN CN201510052347.5A patent/CN104666272A/zh active Pending
- 2010-09-14 MY MYPI2012000646A patent/MY155613A/en unknown
- 2010-09-14 WO PCT/EP2010/063439 patent/WO2011032929A1/en active Application Filing
- 2010-09-14 UA UAA201409985A patent/UA115979C2/uk unknown
- 2010-09-14 CN CN201510052300.9A patent/CN104666238B/zh not_active Ceased
- 2010-09-14 RS RS20170589A patent/RS56074B1/sr unknown
- 2010-09-14 NZ NZ598744A patent/NZ598744A/xx unknown
- 2010-09-14 CR CR20170078A patent/CR20170078A/es unknown
- 2010-09-14 CN CN201080041529.8A patent/CN102596184B/zh active Active
- 2010-09-14 AU AU2010297357A patent/AU2010297357B2/en active Active
- 2010-09-16 TW TW103142089A patent/TWI522130B/zh active
- 2010-09-16 AR ARP100103381A patent/AR078383A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-09-16 JO JOP/2010/0317A patent/JO3327B1/ar active
- 2010-09-16 TW TW99131364A patent/TWI468190B/zh active
- 2010-09-16 UY UY0001032889A patent/UY32889A/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-02-10 TN TNP2012000061A patent/TN2012000061A1/en unknown
- 2012-03-05 IL IL218492A patent/IL218492A/en active IP Right Grant
- 2012-03-12 CR CR20120116A patent/CR20120116A/es unknown
- 2012-03-13 MA MA34687A patent/MA33585B1/fr unknown
- 2012-03-15 CO CO12045392A patent/CO6511244A2/es active IP Right Grant
- 2012-03-16 DO DO2012000070A patent/DOP2012000070A/es unknown
- 2012-03-16 US US13/422,494 patent/US8802735B2/en active Active
- 2012-03-16 GT GT201200075A patent/GT201200075A/es unknown
- 2012-03-16 HN HN2012000576A patent/HN2012000576A/es unknown
-
2013
- 2013-11-18 AU AU2013257516A patent/AU2013257516B2/en active Active
-
2014
- 2014-04-30 US US14/265,433 patent/US20140235888A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-01-08 CL CL2015000047A patent/CL2015000047A1/es unknown
- 2015-07-16 HK HK15106786.8A patent/HK1206245A1/xx unknown
- 2015-07-16 HK HK15106785.9A patent/HK1206244A1/xx unknown
-
2016
- 2016-03-28 IL IL244809A patent/IL244809B/en active IP Right Grant
- 2016-10-11 US US15/290,677 patent/US20170247319A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-06-13 HR HRP20170904TT patent/HRP20170904T1/hr unknown
- 2017-07-04 CY CY20171100710T patent/CY1119364T1/el unknown
-
2018
- 2018-08-20 US US15/999,565 patent/US20190241505A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-02-19 IL IL26491219A patent/IL264912B/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5459163A (en) * | 1985-09-27 | 1995-10-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medicament to combat autoimmune diseases |
WO2005023185A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
SHAYNE COX GAD "Pharmaceutical manufacturing handbook: production and processes", 2008, стр.896. * |
Лефлуномид в клинической практике: итоги и перспективы / Олюнин Ю.А. // Клиницист. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2681079C2 (ru) | Таблетируемый препарат (4'-трифторметилфенил)амида (z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еноевой кислоты с улучшенной устойчивостью | |
JP6173521B2 (ja) | ナルブフィンを含有する製剤及びそれらの使用 | |
CN101500568A (zh) | 匹莫范色林的药物制剂 | |
US11957791B2 (en) | Methods | |
KR20060028768A (ko) | 과립화 없이 제조된 아토바스타틴을 포함하는 약학 조성물 | |
AU2020389425A1 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising carbamate compound and preparation method therefor | |
CN109232293A (zh) | 芬乐胺晶g型、制备方法和其组合物与用途 | |
CN101095666B (zh) | 一种盐酸曲马多缓释片剂及其制备方法 | |
ES2534220T3 (es) | Método de estabilización de un compuesto de diarilvinileno | |
AU2021410896A1 (en) | Oral solid preparation | |
TR2022013352A2 (tr) | Oral farmasöti̇k formülasyonlar |