CN101500568A - 匹莫范色林的药物制剂 - Google Patents

Abstract

本文披露了匹莫范色林(pimavanserin)的稳定的药物制剂，所述药物制剂可用于治疗与5－羟色胺受体有关的病症。

Description

匹莫范色林的药物制剂

相关申请

本申请要求2006年5月15日提交的美国临时申请第60/800,864号和2006年10月26日提交的美国临时申请第60/854,665号的权益，这两份申请的全部内容通过引用结合在此。

发明背景

技术领域

本申请涉及药物和化学领域。更具体而言，本申请涉及匹莫范色林(pimavanserin)及其药物制剂和用途。

背景技术

氮杂环尿素(azacyclic carbamide)和羧酸酰胺构成了一类新的、可有效抑制单胺受体活性的化合物，所述单胺受体包括5-HT2A亚类的5-羟色胺受体。可采用这些化合物治疗的疾病病症的实例包括但不限于神经精神性疾病(例如精神分裂症以及相关的特发性精神病)、抑郁症、焦虑、睡眠障碍、食欲失常、情感障碍(例如重性抑郁症、双相性情感障碍、具有精神病特征的抑郁症以及图雷特氏综合征(Tourette’s Syndrome)。其它有利的治疗可以是药物诱发的精神病以及帕金森病的副作用以及继发于神经退行性紊乱(如阿尔茨海默病或亨廷顿病)的精神病、高血压、偏头痛、血管痉挛、缺血以及各种血栓性病症(包括心肌梗死、血栓性中风或缺血性中风、特发性血小板减少性紫癜以及血栓性血小板减少性紫癜以及周围血管疾病)的初级治疗和二级预防。

对于治疗与5-HT2A受体的反激动作用或反拮抗作用相关的病症显示出有前途的体内和体外结果的一个化合物是匹莫范色林，美国申请公开文件第2004-0213816号中对此进行了更详细的描述(其全文通过引用结合在此)。需要该化合物的稳定的药物制剂。

发明内容

此处披露的一个实施方式包括具有匹莫范色林和至少一种药学可接受的赋形剂的药物组合物，该赋形剂选自糖、淀粉、纤维素制品、二氧化硅气溶胶、明胶、磷酸氢钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇，以及聚乙烯吡咯烷酮，以及它们的组合。在一个实施方式中，该药学可接受的赋形剂选自糖、预糊化淀粉、部分预糊化淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖-纤维素共混物、甲基纤维素、二氧化硅气溶胶、明胶、磷酸氢钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇，以及聚乙烯吡咯烷酮，以及它们的组合。在一个实施方式中，该硅化微晶纤维素是PROSOLV

90或PROSOLV50。在一个实施方式中，该硅化微晶纤维素是PROSOLV HD90。在一个实施方式中，该硅化微晶纤维素包含微晶纤维素、胶体二氧化硅、胶体无水二氧化硅，以及轻质无水硅酸。在一个实施方式中，该部分预糊化淀粉是STARCH 1500。在一个实施方式中，该乳糖-纤维素共混物是CELLACTOSE

 80。在一个实施方式中，该药学可接受的赋形剂选自预糊化淀粉、部分预糊化淀粉、硅化微晶纤维素、乳糖-纤维素共混物、甲基纤维素、硬脂酰富马酸钠，以及聚乙烯吡咯烷酮，以及它们的组合。在一个实施方式中，该匹莫范色林是匹莫范色林酒石酸盐。在一个实施方式中，该匹莫范色林酒石酸盐是晶型A。在一个实施方式中，该匹莫范色林酒石酸盐是晶型C。

上述组合物的一个实施方式包含二氧化硅气溶胶。在一个实施方式中，使用至少约0.1％的二氧化硅气溶胶(按重量计算)。在一个实施方式中，使用至少约0.5％的二氧化硅气溶胶(按重量计算)。在一个实施方式中，使用至少约1.0％的二氧化硅气溶胶(按重量计算)。在一个实施方式中，该二氧化硅气溶胶的比表面积为约175m²/g到约225m²/g。在一个实施方式中，该二氧化硅气溶胶是AEROSIL

 200。在一个实施方式中，该组合物也包含乳糖、微晶纤维素、以及硬脂酸镁。在一个实施方式中，该组合物包含至少约50％的乳糖(按重量计算)、至少约5％的微晶纤维素(按重量计算)，以及至少约0.5％的硬脂酸镁(按重量计算)。在一个实施方式中，该组合物包含至少约65％的乳糖(按重量计算)、至少约10％的微晶纤维素(按重量计算)、以及至少约1％的硬脂酸镁(按重量计算)。

上述组合物的另一个实施方式包含乳糖、硬脂酸镁、以及硅化微晶纤维素。在一个实施方式中，该组合物包含至少约50％的乳糖(按重量计算)、至少约0.5％的硬脂酸镁(按重量计算)、以及至少约5％的硅化微晶纤维素(按重量计算)。在一个实施方式中，该组合物包括至少约65％的乳糖(按重量计算)、至少约1％的硬脂酸镁(按重量计算)、以及至少约10％的硅化微晶纤维素(按重量计算)。

上述组合物的另一个实施方式包含部分预糊化淀粉、硬脂酸镁、以及硅化微晶纤维素。在一个实施方式中，该组合物包含至少约50％的硅化微晶纤维素(按重量计算)、至少约0.5％的硬脂酸镁(按重量计算)、以及至少约5％的部分预糊化淀粉(按重量计算)。在一个实施方式中，该组合物包含至少约65％的硅化微晶纤维素(按重量计算)、至少约0.5％的硬脂酸镁(按重量计算)、以及至少约5％的部分预糊化淀粉(按重量计算)。在一个实施方式中，该组合物包含至少约75％的硅化微晶纤维素(按重量计算)、至少约1.0％的硬脂酸镁(按重量计算)、以及至少约5％的部分预糊化淀粉(按重量计算)。

上述任何组合物的某些实施方式包含额外的抗精神病药药剂。在一个实施方式中，该额外的抗精神病剂选自氯丙嗪、美索达嗪、丙氯拉嗪、硫利达嗪、氟奋乃静、奋乃静(Perpehnazine)、三氟拉嗪、氟哌啶醇、匹莫齐特、氯氮平、洛沙平、奥氮平、喹硫平、利司哌酮、齐拉西酮、碳酸锂、阿立哌唑、ETRAFON

、氟哌利多、硫利达嗪、替沃噻吨、异丙嗪、甲氧氯普胺、氯普噻吨、TRIAVIL

、吗茚酮、舍吲哚、氟哌利多、氨磺必利、美哌隆、帕潘立酮、以及丁苯那嗪。

此处披露的另一个实施方式包括治疗或预防病症的方法，该病症选自神经精神紊乱、神经退行性紊乱、和锥体束外紊乱，该方法包括给予对象上述药物组合物中的任一种。

此处披露的另一个实施方式包括减少抗精神病剂的副作用的方法，该方法包括向对象给予上述药物组合物中的任一种。在一个实施方式中，该副作用选自中风、震颤、镇静、胃肠道问题、神经学问题、死亡风险增加、脑血管事件、运动失调、张力障碍、静坐不能、帕金森病运动障碍、迟发性运动障碍、认知障碍、催乳素血症(prolactinemia)、僵住症、精神病、抗精神病药的恶性综合征、心脏问题、肺问题、糖尿病、肝衰竭、自杀、镇静、直立性低血压、窒息、头晕、心动过速、血液异常(包括甘油三酯水平异常、胆固醇水平增加、血脂障碍，以及高血糖)、昏厥、癫痫发作(seizure)、吞咽困难、阴茎异常勃起、血栓性血小板减少性紫癜、体温调节失调、失眠、激动、焦虑、嗜眠、攻击性反应、头痛、便秘、恶心、消化不良、呕吐、腹部疼痛、唾液增加、牙痛、鼻炎、咳嗽、鼻窦炎、咽炎、呼吸困难、背痛、胸痛、发热、皮疹、皮肤干燥、脂溢性皮炎、上呼吸道感染增加、视力异常、关节痛、感觉减退、躁狂反应、注意集中障碍、口干、疼痛、疲劳、痤疮、瘙痒、肌痛、骨骼痛、高血压、腹泻、意识错乱、虚弱、尿失禁、嗜睡、睡眠时间增加、调节紊乱、心悸、勃起功能障碍、射精功能障碍、性高潮功能障碍、疲倦、色素沉着增加、食欲增加、自动症、梦活动增加、性欲减退、神经质、抑郁症、情感淡漠、紧张症反应、欣快、性欲增加、健忘症、情感不稳定、梦魇、谵妄、打哈欠、发音困难、眩晕、木僵、感觉异常、失语、感觉减退、舌麻痹、腿部痉挛、斜颈、张力过低、昏迷、偏头痛、反射亢进、舞蹈徐动症、厌食症、肠胃气胀、口炎、黑粪症、痔疮、胃炎、大便失禁、嗳气(erutation)、胃食管反流、胃肠炎、食管炎、舌头变色、胆石病、舌水肿、憩室炎、龈炎、粪便变色、胃肠道出血、呕血、水肿、僵直、不适、苍白、腹部增大、腹水、结节病、面红、换气过度、支气管痉挛、肺炎、喘鸣(tridor)、哮喘、痰液增加、抽吸、光过敏、排汗增加、痤疮、排汗减少、脱发、角化过度、皮肤脱落、大疱疹、皮肤溃疡、严重牛皮癣、疖病、疣、苔藓样皮炎、多毛症、生殖器瘙痒、荨麻疹、室性心动过速、心绞痛、房性期前收缩、T波倒置、室性期外收缩、ST段压低、房室传导阻滞、心肌炎、调节异常、干眼病、复视、眼痛、睑缘炎、闪光幻觉、畏光、流泪异常、低钠血症、肌酸磷酸激酶增加、口渴、体重下降、血清铁降低、恶病质、脱水、低钾血症、低蛋白血症、高磷血症、高甘油三酯血症、高尿酸血症、低血糖、多尿、多饮、血尿症(hemturia)、排尿困难、尿潴留、膀胱炎、肾功能不全、关节病、骨连结、滑囊炎、关节炎、月经过多、阴道干涩、非产后泌乳、闭经、女性乳房疼痛、白带、乳腺炎、痛经、女性会阴部疼痛、月经中期出血、阴道出血、血清谷草转氨酶升高、血清谷丙转氨酶升高、胆汁郁积性肝炎、胆囊炎、胆石病、肝炎、肝细胞损伤、鼻出血、浅静脉炎、血栓性静脉炎、血小板减少症、耳鸣、听觉过敏、听力下降、贫血、低色素性贫血、正常红细胞性贫血、粒细胞减少、白细胞增多、淋巴结病、白细胞减少、佩-休二氏异常、男性乳腺发育、男性乳房疼痛、抗利尿激素(antiduretic hormone)紊乱、口苦、排尿障碍、动眼神经危象、步态异常、不随意肌收缩，以及损伤增加。

此处披露的另一个实施方式包括药物组合物，该组合物包含匹莫范色林酒石酸盐和至少约0.5％的润滑剂。一个实施方式包含至少约0.8％的润滑剂(按重量计算)。一个实施方式包含至少约1％的润滑剂(按重量计算)。一个实施方式包含至少约1.5％的润滑剂(按重量计算)。一个实施方式包含至少约2％的润滑剂(按重量计算)。在一个实施方式中，该润滑剂是硬脂酸镁。在一个实施方式中，该润滑剂是硬脂酰富马酸钠。

此处披露的另一个实施方式包括用于制备片剂的湿法制粒制剂，该制剂包含匹莫范色林酒石酸盐和非水的制粒溶剂。在一个实施方式中，该非水的制粒溶剂包含乙醇。一个实施方式还包含甘露醇或乳糖、预糊化淀粉或部分预糊化淀粉、以及聚烯吡酮。一个实施方式还包含至少约65％的甘露醇(按干重计算)、至少约2％的预糊化淀粉或部分预糊化淀粉(按干重计算)、以及至少约0.5％的聚烯吡酮(按干重计算)。一个实施方式还包含至少约70％的甘露醇(按干重计算)、至少约5％的预糊化淀粉或部分预糊化淀粉(按干重计算)、以及至少约1％的聚烯吡酮(按干重计算)。

此处披露的另一个实施方式包括用于制备片剂的湿法制粒制剂，该制剂包含匹莫范色林酒石酸盐和少于约30％的水(按重量计算)。一个实施方式基本上不包含水。

此处披露的另一个实施方式包括制备药物片剂的方法，该方法包括：使用非水的制粒溶剂将匹莫范色林酒石酸盐制成颗粒，干燥该颗粒，将该颗粒与润滑剂共混，以及将共混物压制成片剂。在一个实施方式中，该非水的制粒溶剂包含乙醇。在一个实施方式中，将聚烯吡酮溶解在该非水的制粒溶剂中。在一个实施方式中，该颗粒还包含甘露醇或乳糖、预糊化淀粉、以及聚烯吡酮。在一个实施方式中，该润滑剂包括硬脂酸镁。

此处披露的另一个实施方式包括制备药物片剂的方法，该方法包括：使用少于约30％的水(按重量计算)将匹莫范色林酒石酸盐制成颗粒，干燥该颗粒，将该颗粒与润滑剂共混，以及将共混物压制成片剂。

此处披露的另一个实施方式包括制备药物片剂的方法，该方法包括：以干法将匹莫范色林酒石酸盐与至少一种药学可接受的赋形剂共混，该药学可接受的赋形剂选自糖、微晶纤维素、乳糖-纤维素共混物、磷酸氢钙、硅化微晶纤维素、预糊化淀粉、部分预糊化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、HPMC、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、二氧化硅气溶胶、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇，以及它们的组合，并压制该共混物以形成片剂。一个实施方式包括用掩味膜(taste-masking film)包覆该片剂。

上述组合物的另一个实施方式包括具有匹莫范色林和药学可接受的赋形剂的药物组合物，其中该药物组合物基本上不包含淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠。在一个实施方式中，该匹莫范色林是匹莫范色林酒石酸盐。

此处披露的另一个实施方式包括药物片剂，该片剂具有包含匹莫范色林的核心以及包覆在该核心上的掩味膜。在一个实施方式中，该包覆膜是OPADRY

膜。在一个实施方式中，该匹莫范色林是匹莫范色林酒石酸盐。

此处披露的另一个实施方式包括具有匹莫范色林或其药学可接受的盐以及药学可接受的赋形剂的药物组合物，其中该药物组合物包含少于约0.1％的具有杂质2结构的化合物：

杂质2

在一个实施方式中，该药物组合物基本上不含杂质2。在一个实施方式中，该药物组合物于约30℃和约65％的相对湿度在泡罩包装中储存至少约10周后基本上不含杂质2。

此处披露的另一个实施方式包括具有匹莫范色林或其药学可接受的盐以及药学可接受的赋形剂的药物组合物，其中该药物组合物包含少于约0.25％的具有杂质1结构的化合物：

杂质1

在一个实施方式中，该药物组合物于约40℃和约75％的相对湿度在泡罩包装中储存至少约1个月后包含少于约0.25％的杂质1。

此处披露的另一个实施方式包括含有匹莫范色林和至少一种药学可接受的赋形剂的药物组合物，其中该组合物被配制为在给予对象后至少约80％的匹莫范色林从该组合物中释放出来。在一个实施方式中，该组合物被配制为在给予对象后至少约90％的匹莫范色林从该组合物中释放出来。

附图简要说明

图1是匹莫范色林酒石酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射图。

图2是匹莫范色林酒石酸盐的晶型C的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

已惊奇地发现，当与匹莫范色林酒石酸盐混合时，某些药学可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂使得组合物稳定、具有较长的保存期，而另一些载体、稀释剂和/或赋形剂则使得稳定性下降。因此，此处所述的一些实施方式包括匹莫范色林酒石酸盐的稳定的药物制剂。

定义

术语“拮抗剂”被定义为化合物，该化合物与激动剂或反向激动剂竞争结合受体，从而阻断该激动剂或反向激动剂对该受体的作用。然而，拮抗剂(也称之为“中性”拮抗剂)对组成型受体活性没有作用。

术语“反向激动剂”被定义为降低受体的基础活性(即，由该受体介导的信号传导)的化合物。这样的化合物也称之为负性拮抗剂。反向激动剂是受体用配体，它使得受体相对于不存在任何配体的情况下出现的基础状态出现非活性状态。因而，拮抗剂可抑制激动剂的活性，而反向激动剂是能在不存在激动剂的情况下改变受体的构象的配体。Bond等在Nature 374：272(1995)中已研究了反向激动剂的概念。更具体而言，Bond等已提出未连接配体的β₂-肾上腺素受体处于非活性构象和自发的活性构象之间的平衡中。提出激动剂能将受体稳定在活性构象。相反，据信反向激动剂能稳定非活性受体构象。因而，当拮抗剂通过抑制激动剂来表现其活性时，反向激动剂可在不存在激动剂的情况下通过抑制未连接配体的受体向活性构象的自发转化而额外表现其活性。

术语“5-HT2A受体”定义为受体，该受体具有对应于人5-羟色胺受体亚型活性的活性，通过分子克隆和药理学对其进行表征，如Saltzman等在Biochem.Biophys.Res.Comm.181：1469-1478和Julius等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA87：928-932中所详述。

术语“对象”是指作为治疗、观察或实验的客体的动物，优选为哺乳动物，最优选为人。

此处所用的术语药理活性化合物的“同时施用”是指体外或者体内递送两种或更多种单独的化学实体。同时施用是指同时递送单独的多种药剂；是指同时递送多种药剂的混合物；也指递送一种药剂后递送第二药剂或额外的多种药剂。在所有的情况中，同时施用的多种药剂意在彼此联合发挥作用。

化合物

匹莫范色林，也已知为N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)尿素、N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-N’-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-脲、l-(4-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-[4-(2-甲基丙氧基)苯甲基]脲或ACP-103，具有式(I)所示的结构：

式(I)所示的化合物对单胺受体，特别是对5-羟色胺受体显示出活性，并且作为5-HT2A受体的反向激动剂。对瞬时表达此受体的人类表型的细胞进行的实验表明，在没有额外的作用于该受体的配体的情况下，该化合物减弱了这些受体的信号传导。因而发现了该化合物对该受体具有固有活性，能够减弱5-HT2A受体所显示的基础的、非激动剂刺激的，组成型信号传导应答。匹莫范色林是反向激动剂的观察也表明它能够拮抗由内源激动剂或外源合成激动剂配体所介导的5-HT2A受体的活化。人类和非人类动物的体内研究进一步表明匹莫范色林显示出抗精神病、抗运动障碍，以及抗失眠的活性。

如非另外指出，此处所用的匹莫范色林包括该化合物的游离碱以及它的所有的盐、水合物，以及多晶型物，无论是单独的或组合的。

制备方法

式(I)所示的化合物可以通过任何合适的方法合成，例如在美国申请公开文件第2004-0213816号和第2006-0106063号中所描述的方法，这两份申请的全部内容通过引用结合在此。在一个实施方式中，根据方案I的步骤合成所述化合物：

方案1：

匹莫范色林酒石酸盐的形成

式I所示化合物的酒石酸盐具有改善的水溶解性，因而具有提高的生物利用度以及对于药物组合物制备和配制而言改善的加工特性。匹莫范色林酒石酸盐可以作为用于合成如上描述的化合物的步骤的一个整合部分通过采用酒石酸作为盐生成酸而制备。作为替换，可通过使经分离的式I所示化合物与酒石酸反应而生成该酒石酸盐。

匹莫范色林的晶型(晶型A和晶型C)

可以获得多种晶型的匹莫范色林。一种这样的晶型被称为晶型A，在美国专利公开文件第2006-0106063号中有描述，其全部内容通过引用结合在此。晶型A的X-射线粉末衍射图示于图1中。具体而言，该X-射线粉末衍射图显示以d值(

)表示的下述特征峰：18.6(s)、16.7(vs)、10.2(s)、8.2(m)、7.7(w)、7.4(w)、6.5(w)、6.2(m)、6.1(vs)、5.86(w)、5.14(m)、5.03(m)、4.78(m)、4.69(m)、4.63(s)、4.49(s)、4.44(vs)、4.35(m)、4.10(m)，3.96(s)，以及3.66(m)。在各种实施方式中，晶型A以至少约50％、70％、80％、90％、95％或98％的量存在于匹莫范色林的固体形式中，其余为其它晶型(包括水合物和溶剂合物)和/或无定形形式。

匹莫范色林的另一种晶型被称为晶型C，在美国专利公开文件第2006-0106063号中有所描述，其全部内容通过引用结合在此。晶型C的X-射线粉末衍射图示于图2中。具体而言，该X-射线粉末衍射图显示以d值(

)表示的下述特征峰：12.0(w)、10.7(vs)、7.4(vw)、6.9(vw)、6.6(vw)、6.2(w)、5.86(m)、5.53(w)、5.28(m)、5.16(m)、4.84(vs)、4.70(m)、4.57(s)、4.38(m)、4.09(w)、3.94(w)、3.77(s)、3.71(m)、3.49(w)、3.46(w)、3.25(w)，3.08(w)以及2.93(w)。在各种实施方式中，晶型C以至少约50％、70％、80％、90％、95％或98％的量存在于匹莫范色林的固体形式中，其余为其它晶型(包括水合物和溶剂合物)和/或无定形形式。

一些实施方式包括多种晶型的混合物，该混合物随后可被用于此处描述的制剂中。例如，一些实施方式包括晶型A和晶型C的混合物。在一些情况中，该混合物额外包含一定量的其它晶型(包括水合物和溶剂合物)和/或无定形形式。

晶型A可通过从乙醇(任选地与异丙醇混合)中结晶而以受控方式制备。晶型C可通过将晶型A悬浮于极性非质子溶剂中并添加C型晶种而获得。晶型A和晶型C可根据方案2获得；然而，用于获得这些晶型的任何合适的方法都可用于此处描述的制剂。有关晶型A和晶型C的额外的细节及其制备可见于美国专利公开文件第2006-0106063号，通过参考引入其全部内容。

方案2：

如非另有指出，则此处所用的匹莫范色林酒石酸盐是指其所有的多晶型物和无定形形式，包括晶型A和晶型C，无论是单独的或组合的。

药物制剂

一些实施方式包括药物组合物，其包含上述匹莫范色林酒石酸盐以及生理学可接受的载体、稀释剂、或赋形剂、或其组合。

术语“药物组合物”是指此处披露的化合物与其它化学组分(例如稀释剂、载体和/或赋形剂)的混合物。

术语“生理学可接受的”定义了不消除化合物的生物活性和性质的载体、稀释剂或赋形剂。

此处所述的药物组合物本身可给予病人，或者可将它们与其它活性成分(例如，抗精神病药剂，特别是具有多巴胺拮抗剂特性的抗精神病药剂)如同在联合治疗中一样混合、或与合适的载体或赋形剂混合作为药物组合物给予病人。本申请所述化合物的配制或给药技术可参见“Remington’s PharmaceuticalSciences，”(Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990)，其全部内容通过引用结合在此。

可包含在此处所述的制剂中的抗精神病药的非限制性实例包括吩噻嗪、phenylbutylpiperadine、debenzapine、benzisoxidil、及锂盐。在一些实施方式中，吩噻嗪选自氯丙嗪(Thorazine

)、美索达嗪(Serentil

)、丙氯拉嗪(Compazine

)、硫利达嗪(Mellaril)、氟奋乃静(Prolixin

)、奋乃静(perpehnazine)(Trilafon

)，以及三氟拉嗪(Stelazine

)。在一些实施方式中，phenylbutylpiperadine选自氟哌啶醇(Haldol

)和匹莫齐特(Orap

)。在一些实施方式中，debenzapine选自氯氮平(Clozaril

)、洛沙平(Loxitane

)、奥氮平(Zyprexa

)，以及喹硫平(Seroquel

)。在一些实施方式中，benzisoxidil选自利司哌酮(Resperidal

)和齐拉西酮(Geodon

)。在一些实施方式中，所述锂盐是碳酸锂。在一些实施方式中，所述抗精神病药剂选自阿立哌唑(Abilify

)、Etrafon、氟哌利多(Inapsine

)、硫利达嗪(Mellaril

)、替沃噻吨(Navane

)、异丙嗪(Phenergan

)、甲氧氯普胺(Reglan

)、氯普噻吨(Taractan

)、Triavil

吗茚酮(Moban

)、舍吲哚(Serlect

)、氟哌利多、氨磺必利(Solian

)、美哌隆、帕潘立酮(Invega

)，以及丁苯那嗪。

此处所披露的药物组合物可以用已知的方式制备，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、造糖衣丸、研细、乳化、胶囊化、包埋或压片等方法制备。可通过将该活性化合物与药学可接受的载体结合以形成片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、液体剂、凝胶剂、糖浆、浆剂、悬浮液等来配制用于由待治疗的患者口服的组合物。例如，可如下获得口服用药物制剂：将一种或更多种固体赋形剂与药物混合，任选地将所得的混合物磨碎，且在添加合适的助剂(如果希望的话)后加工颗粒混合物从而得到片剂或糖锭剂核心。

可为糖锭剂核心提供合适的包衣。为此目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素添加到片剂或糖锭剂的包衣中以用于识别或标明活性化合物剂量的不同组合。在一些实施方式中，将掩味膜包覆在核心上以掩盖此处披露的化合物的苦味。在一些实施方式中，该掩味膜是OPADRY

膜。

可口服施用的药物制剂包括由明胶制成的插接式胶囊(push-fit capsule)以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的密封式软胶囊。插接式胶囊可含有与填料(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体中(如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)。此外，可添加稳定剂。

适合用于此处描述的用途的药物组合物包括这样的组合物，其中包含了实现其预定目的有效量的活性成分。更具体而言，“治疗有效量”指有效预防、减轻或缓解疾病的症状或延长被治疗的对象的存活期的化合物的量。

如果希望的话，组合物可以存在于包装或分配器装置中，该包装或装置可包含一个或更多个含有活性成分的单位剂型。例如，该包装可包含金属箔或塑料箔，例如泡罩包装。该包装或分配器装置可以附有给药说明书。该包装或分配器还可附有与容器相关联的声明，该声明为管理药物制备、使用或销售的政府机构所规定的形式，该声明反映了该政府机构对用于人类给药或兽医给药的药物形式的批准。例如，这样的声明可以是经美国食品药品管理局批准的可用作处方药物的标志，或经批准的产品插页(product insert)。也可制备组合物，该组合物包含配制于相容性药物载体中的此处披露的化合物，该组合物被放入合适的容器中，并对适应症的治疗进行了标注。

已惊奇地发现，只有某些赋形剂与匹莫范色林酒石酸盐相容。因此，一些实施方式包括含有相容性赋形剂的制剂，该相容性赋形剂例如糖，包括乳糖(例如，无水乳糖或乳糖单水合物)、蔗糖、甘露醇或山梨醇；多糖，例如包括预糊化淀粉或部分预糊化淀粉(如STARCH 1500

)在内的淀粉(如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉或马铃薯淀粉)，以及纤维素制品，例如，微晶纤维素(例如，AVICEL

PH102或AVICEL

PH112)、硅化微晶纤维素(例如PROSOLV

，一种包含微晶纤维素、胶体二氧化硅、胶体无水二氧化硅，以及轻质无水硅酸的硅化微晶纤维素共混物)、乳糖-纤维素共混物(例如，CELLACTOSE

80)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、以及羧甲基纤维素钠；明胶；磷酸氢钙；十二烷基硫酸钠；硬脂酸镁；硬脂酰富马酸钠；滑石粉；聚乙二醇；和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一些实施方式中，这样的制剂中所用的匹莫范色林酒石酸盐是晶型A。在其它一些实施方式中，该匹莫范色林酒石酸盐是晶型C。

在某些实施方式中，在干法配制法中将一种或更多种上述赋形剂与匹莫范色林酒石酸盐组合。在一些这样的实施方式中，将晶型A与一种或更多种的糖(例如，乳糖或甘露醇)、淀粉、HPMC、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁或聚乙二醇组合。在其它实施方式中，将晶型C与一种或多种糖(如乳糖或甘露醇)、淀粉、微晶纤维素、乳糖-纤维素共混物、磷酸氢钙、硅化微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、或滑石粉组合。

一种干式制剂包括与淀粉(例如，STARCH 1500

)、硅化微晶纤维素(例如，PROSOLV

HD90)以及硬脂酸镁组合的匹莫范色林酒石酸盐(例如，晶型A或晶型C)。可将活性化合物、淀粉以及硅化微晶纤维素共混并筛分。可添加额外的硅化微晶纤维素，并交替地进行额外的筛分。这种系列稀释可改善内容物的均匀性。然后可添加硬脂酸镁并将所得的共混粉末压制成片剂。

一些实施方式包括含有至少约50％的硅化微晶纤维素(按重量计算)、至少约0.5％的硬脂酸镁(按重量计算)，以及至少约5％的部分预糊化淀粉(按重量计算)的制剂。一些实施方式包括含有至少约65％的硅化微晶纤维素(按重量计算)、至少约0.5％的硬脂酸镁(按重量计算)，以及至少约5％的部分预糊化淀粉(按重量计算)的制剂。一些实施方式包括含有至少约75％的硅化微晶纤维素(按重量计算)、至少约1.0％的硬脂酸镁(按重量计算)，以及至少约5％的部分预糊化淀粉(按重量计算)的制剂。

另一种干式制剂包含与糖(例如，乳糖或甘露醇)、硬脂酸镁以及硅化微晶纤维素(例如，PROSOLV

90或PROSOLV

50或PROSOLV

HD90)组合的匹莫范色林酒石酸盐(例如，晶型A或晶型C)。一些实施方式包含至少约50％的糖(按重量计算)、至少约0.5％的硬脂酸镁(按重量计算)，以及至少约5％的硅化微晶纤维素(按重量计算)。一些实施方式包含至少约65％的糖(按重量计算)、至少约1％的硬脂酸镁(按重量计算)、以及至少约10％的硅化微晶纤维素(按重量计算)。

另一干式制剂包含与糖(例如，乳糖或甘露醇)、微晶纤维素以及硬脂酸镁组合的匹莫范色林酒石酸盐(例如，晶型A或晶型C)。一些实施方式包含至少约50％的糖(按重量计算)、至少约5％的微晶纤维素(按重量计算)、以及至少约0.5％的硬脂酸镁(按重量计算)。一些实施方式包含至少约65％的糖(按重量计算)、至少约10％的微晶纤维素(按重量计算)、以及至少约1％的硬脂酸镁(按重量计算)。

在一些实施方式中，在干法配制过程中添加二氧化硅气溶胶以增加流动性。在一些实施方式中，二氧化硅气溶胶的添加量为至少约0.1％、至少约0.5％，或至少约1％(按重量计算)。在一些实施方式中，二氧化硅气溶胶的量为从约0.1％到约2％(按重量计算)，或从约0.5％到约1％(按重量计算)。在一些实施方式中，二氧化硅气溶胶的比表面积为约175m²/g到约225m²/g。

在一些实施方式中，添加到干式制剂中的任何润滑剂(例如硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠)的量为至少约0.8％、1％、1.5％、2％或5％，从而防止在共混过程中的黏附。

在一些实施方式中，可采用湿法配制法制备包含一种或更多种赋形剂的片剂，该赋形剂选自糖(例如，乳糖或甘露醇)、聚烯吡酮、淀粉、HPMC、滑石粉以及润滑剂(例如，硬脂酸镁)。在一些实施方式中，当采用湿法配制法时，最终的经压片的组合物包含至少约65％的甘露醇或乳糖(按重量计算)、至少约2％的预糊化淀粉(按重量计算)，以及至少约0.5％的聚烯吡酮(按重量计算)。在一些实施方式中，该组合物包含至少约70％的甘露醇或乳糖(按重量计算)、至少约5％的预糊化淀粉(按重量计算)，以及至少约1％的聚烯吡酮(按重量计算)。在一些实施方式中，甘露醇或乳糖的量为约从60％到约95％(按重量计算)。在一些实施方式中，淀粉的量为从约2％到约10％(按重量计算)。在一些实施方式中，聚烯吡酮的量为从约0.5％到约2％(按重量计算)。在一些实施方式中，最终组合物包含润滑剂(例如脂酸镁)。在一些实施方式中，润滑剂的量为至少约0.5％。在一些实施方式中，润滑剂的量为从约0.5％到约5％(按重量计算)，或约1％到约2％(按重量计算)。

在一些实施方式中，通过以上描述的任何方法制备的片剂可用例如掩味膜(例如，OPADRY

膜)进行包覆。在一些实施方式中，与压缩成片剂不同，将干共混物或湿共混物(例如以上描述的那些)放到明胶胶囊中或HPMC胶囊中。

在一些实施方式中，避免使用某些赋形剂以保持药物的稳定性。在一些实施方式中，赋形剂不包括淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方式中，避免以水进行配制，或者所有水的存在量少于约30％、20％、10％、或5％(按重量计算)。因此，在一些实施方式中，湿法配制技术采用非水的溶剂(例如，乙醇)。在一些实施方式中，至少约10％的湿法制剂(按重量计算)包含非水的溶剂(例如乙醇)。

在一些实施方式中，提供的药物组合物具有少量的某些不希望的杂质。在一个实施方式中，该不希望的杂质是具有下述结构的杂质1：

杂质1

在各种实施方式中，杂质1在药物组合物中的量小于约1％、0.5％、0.3％、0.25％、0.2％、0.18％或0.17％。在一个实施方式中，该不希望的杂质是具有下述结构的杂质2：

杂质2

在各种实施方式中，杂质2在药物组合物中的量小于约0.5％、0.3％、0.1％、0.05％，或低至足以无法检测。

在任何一种上述制剂的一些实施方式中，在制剂中采用匹莫范色林酒石酸盐的晶型A。在其它实施方式中，采用晶型C。

各种实施方式包括如上描述的包含1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、40mg、60mg或80mg的匹莫范色林酒石酸盐的片剂。

一些实施方式包括为快速释放匹莫范色林而配制的如上描述的片剂。在各种实施方式中，该片剂经配制从而在给予对象后的20分钟内释放至少约70％、80％或90％的匹莫范色林。

治疗方法

在一些实施方式中，将如上描述的药物制剂用于治疗或预防许多种人类病症。在一些实施方式中，该病症是神经精神性紊乱，包括但不局限于精神分裂症、分裂情感障碍、躁狂症、抑郁症(包括心境恶劣、难治性抑郁症(treatment-resistant depression)、以及与精神病相关的抑郁症)、认知障碍、攻击性(包括冲动攻击)、惊恐发作、强迫症、边缘型人格障碍、边缘型障碍、多重精神发育障碍(multiplex developmental disorder，MDD)、行为失常(包括与年龄相关性痴呆症有关的行为失常)、精神病(包括与痴呆症有关的精神病、由治疗(例如帕金森病的治疗)诱导的精神病，或者与创伤后应激障碍有关的精神病)、自杀倾向、双相性情感障碍、睡眠障碍(包括睡眠维持失眠、长期失眠、短暂失眠，以及睡眠期间的周期性肢体运动(PLMS))、成瘾(包括药物成瘾或酒精成瘾、阿片类药物成瘾以及尼古丁成瘾)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、创伤后应激障碍(PTSD)、图雷特氏综合征、焦虑(包括广泛性焦虑症(GAD))、孤独症、唐氏综合征、学习障碍、精神生理紊乱、酒精戒断、癫痫、疼痛(包括慢性疼痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、糖尿病周围神经病变、纤维肌痛、带状疱疹后神经痛，以及交感反射性营养不良)、与谷氨酸功能低下相关的疾病(包括精神分裂症、儿童孤独症、以及痴呆症)、以及5-羟色胺综合征。

在一些实施方式中，该病症为神经退行性紊乱，包括但不局限于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、脊髓小脑萎缩症(sphinocerebellar atrophy)、额颞叶痴呆症、核上性麻痹，或路易体痴呆症。

在一些实施方式中，该病症是锥体束外紊乱，包括但不局限于运动障碍(如由帕金森病的治疗所诱导的运动障碍)、运动徐缓、强直、意识活动迟缓、抽搐、静坐不能(如由抗精神病或5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)药剂所诱导)、弗里德利希共济失调、马-约病、张力障碍、震颤、腿多动综合征、或肌阵挛。

在一些实施方式中，该病症由抗精神病化合物的治疗所诱导。在另一些实施方式中，该病症由神经退行性紊乱的治疗所诱导。因此，一些实施方式包括给予此处描述的制剂以减轻与精神病或神经退行性紊乱的治疗相关的副作用。例如，在一个实施方式中，由给予抗精神病药导致的认知功能损害可通过给予此处描述的制剂而得以改善。在一些实施方式中，该病症由多巴胺激动剂的治疗所诱导。由多巴胺激动剂诱导的病症的非限制性实例包括呃逆、不受控制的赌博(uncontrolled gambling)、性活动过度(hypersexual activity)、药物渴求(drug cravings)、以及头痛。

在各种实施方式中，通过给予此处描述的制剂来减轻的副作用选自中风、震颤、镇静、胃肠道问题、神经学问题、死亡风险增加、脑血管事件、运动失调、张力障碍、静坐不能、帕金森病运动障碍、迟发性运动障碍、认知障碍、催乳素血症(prolactinemia)、僵住症、精神病、抗精神病药恶性综合征、心脏问题、肺问题、糖尿病、肝衰竭、自杀、镇静、直立性低血压、窒息、头晕、心动过速、血液异常(包括甘油三酯水平异常、胆固醇水平增加、血脂障碍，以及高血糖)、昏厥、癫痫发作(seizure)、吞咽困难、阴茎异常勃起、血栓性血小板减少性紫癜、体温调节失调、失眠、激动、焦虑、嗜眠、攻击性反应、头痛、便秘、恶心、消化不良、呕吐、腹部疼痛、唾液增加、牙痛、鼻炎、咳嗽、鼻窦炎、咽炎、呼吸困难、背痛、胸痛、发热、皮疹、皮肤干燥、脂溢性皮炎、上呼吸道感染增加、视力异常、关节痛、感觉减退、躁狂反应、注意集中障碍、口干、疼痛、疲劳、痤疮、瘙痒、肌痛、骨骼痛、高血压、腹泻、意识错乱、虚弱、尿失禁、嗜睡、睡眠时间增加、调节紊乱、心悸、勃起功能障碍、射精功能障碍、性高潮功能障碍、疲倦、色素沉着增加、食欲增加、自动症、梦活动增加、性欲减退、神经质、抑郁症、情感淡漠、紧张症反应、欣快、性欲增加、健忘症、情感不稳定、梦魇、谵妄、打哈欠、发音困难、眩晕、木僵、感觉异常、失语、感觉减退、舌麻痹、腿部痉挛、斜颈、张力过低、昏迷、偏头痛、反射亢进、舞蹈徐动症、厌食症、肠胃气胀、口炎、黑粪症、痔疮、胃炎、大便失禁、嗳气(erutation)、胃食管反流、胃肠炎、食管炎、舌头变色、胆病石、舌水肿、憩室炎、龈炎、粪便变色、胃肠道出血、呕血、水肿、僵直、不适、苍白、腹部增大、腹水、结节病、面红、换气过度、支气管痉挛、肺炎、喘鸣(tridor)、哮喘、痰液增加、抽吸、光过敏、排汗增加、痤疮、排汗减少、脱发、角化过度、皮肤脱落、大疱疹、皮肤溃疡、严重牛皮癣、疖病、疣、苔藓样皮炎、多毛症、生殖器瘙痒、荨麻疹、室性心动过速、心绞痛、房性期前收缩、T波倒置、室性期外收缩、ST段压低、房室传导阻滞、心肌炎、调节异常、干眼病、复视、眼痛、睑缘炎、闪光幻觉、畏光、流泪异常、低钠血症、肌酸磷酸激酶增加、多饮、体重下降、血清铁降低、恶病质、脱水、低钾血症、低蛋白血症、高磷血症、高甘油三酯血症、高尿酸血症、低血糖、多尿、烦渴、血尿症(hemturia)、排尿困难、尿潴留、膀胱炎、肾功能不全、关节病、骨连结、滑囊炎、关节炎、月经过多、阴道干涩、非产后泌乳、闭经、女性乳房疼痛、白带、乳腺炎、痛经、女性会阴部疼痛、月经中期出血、阴道出血、血清谷草转氨酶升高、血清谷丙转氨酶升高、淤胆性肝炎、胆囊炎、胆石病、肝炎、肝细胞损伤、鼻出血、浅静脉炎、血栓性静脉炎、血小板减少症、耳鸣、听觉过敏、听力下降、贫血、低色素性贫血、正常红细胞性贫血、粒细胞减少、白细胞增多、淋巴结病、白细胞减少、佩-休二氏异常、男性乳腺发育、男性乳房疼痛、抗利尿激素(antiduretic hormone)紊乱、口苦、排尿障碍、动眼神经危象、步态异常、不随意肌收缩，以及损伤增加。在一个实施方式中，副作用是体重增加。在一个实施方式中，副作用与向18岁以下的儿童给予抗精神病药有关。在一个实施方式中，儿童中的副作用选自精神病、精神分裂症、全身性发育迟缓、孤独症、图雷特氏综合征、品行障碍(conduct disorder)、攻击、注意力和多动症困难(例如，注意力缺陷症(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD))。在一些实施方式中，体重增加、心律问题、以及糖尿病的副作用在儿童中尤为严重。

其它可通过此处披露的制剂进行治疗的病症包括但不局限于：化疗引起的呕吐、虚弱、开/关现象、非胰岛素依赖型糖尿病、代谢综合征、自身免疫性疾病(包括狼疮和多发性硬化症)、脓毒症、眼内压增加、青光眼、视网膜疾病(包括年龄相关性黄斑变性)、Charles Bonnet综合征、药物滥用、睡眠呼吸暂停、胰腺炎(pancreatis)、厌食症、贪食症、与酗酒相关的疾病、脑血管意外、肌萎缩侧索硬化症、与艾滋病有关的痴呆症、脑外伤或脊髓损伤、耳鸣、绝经期症状(如潮红)、性功能障碍(包括女性性功能障碍、女性性唤起功能障碍、机能减退的性欲障碍、性欲降低、疼痛、厌恶、女性性高潮障碍，以及射精问题)、男性低生育率、低精子活力、脱发或头发稀疏、失禁、痔疮、偏头痛、高血压、血栓形成(包括与心肌梗死、中风、特发性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、以及周围血管疾病相关的血栓形成)、激素异常活动(如异常水平的促肾上腺皮质激素、皮质酮、凝乳酶、或催乳素)、激素失调(包括库兴氏病、阿狄森氏病，以及高泌乳素血症)、垂体瘤(包括催乳素瘤)、与垂体瘤相关的副作用(包括高泌乳素血症、不孕症、月经变化、闭经、乳溢、性欲丧失、阴道干涩、骨质疏松症、阳痿、头痛、失明、以及复视)、血管痉挛、缺血、心脏心律失常、心功能不全、哮喘、肺气肿、或食欲紊乱。

本领域技术人员应当理解，可对本发明进行大量的各种改进而不背离本披露的要旨。因此，应当清楚理解的是，此处披露的形式仅是说明性的，而非旨在限制本披露的范围。

实施例

在以下实施例中对本发明进行更详细地披露，以下实施例绝非旨在限制所要求保护的本发明的范围。

实施例1——N-(4-氟苯甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基) 苯基甲基)尿素的制备

的制备

反应步骤分三批进行，每一批都以下述同样的规模制备，并所得的产物合并，以进一步用于下一步骤中。

将N-甲基哌啶酮(33.0kg)和4-氟苄胺(35.4kg)于15℃-19℃溶解在甲醇(220.1kg)中(放热溶解)，并在氮气下添加5％的钯炭(1.2kg)在甲醇(16.8kg)中的悬浮液，并用甲醇(5.6kg)冲洗生产线。将原料(bulk)加热到23℃到27℃，并在相同温度以及约5巴(bar)条件下进行氢化，直至氢吸收停止(约12小时)。通过GC检测残余起始材料，并在配备有薄Celtrox垫以及2×G92滤纸的Lens过滤器上澄清该原料。以甲醇(9.8kg)冲洗生产线。在减压下蒸馏该溶剂(265毫巴到60毫巴；35℃到40℃)，并在约135℃到140℃、8毫巴到0.5毫巴条件下通过真空分馏而纯化油状残余物。将三批的不纯馏分合并，并且再次蒸馏。

总产率(合并的三个批次以及再次蒸馏的馏分)：147.4kg(78.1％)。

b)

的制备

反应步骤分两批进行。于15℃到25℃将4-羟基苯甲醛(141kg)溶解在二甲基甲酰胺(335kg)中，然后在<30℃分批添加固体碳酸钾(323kg)和碘化钾(19kg)，并将悬浮液加热到78℃到82℃。将该冷凝器的温度固定为-10℃，并于78℃到82℃用4小时50分钟将异丁基溴(317kg)添加到该悬浮液中。添加结束后，将该混合物在78℃到82℃搅拌2小时，并通过HPLC检测残余起始材料。将悬浮液冷却到20℃到30℃，以100％乙醇(501kg，经异丙醇变性)稀释该悬浮液，在20℃到30℃搅拌15分钟，并进行离心(分三次装填)以除去过量的碳酸盐和溴化钾。以100％乙醇洗涤生产线和饼料(2×32kg/装填)。溶液在下一步使用。

c)

的制备

于室温用约0.5小时将50％的羟胺的水溶液(115kg)添加到步骤b所得的醛溶液中(该添加略微放热)，以乙醇(8kg)洗涤生产线，然后将原料加热到73℃到77℃，并在此温度搅拌2小时。在减压下(250毫巴到120毫巴，45℃到55℃)将该原料浓缩至约850L，在45℃到55℃以水(951kg)淬灭残余物，并在真空下蒸馏残余乙醇(270毫巴到150毫巴，45到55℃，残留体积＝1466L)。以石油醚(petrol ether)60-90(557kg)稀释该原料，并加热回流(约60℃)以达到完全溶解(约20分钟，目视检测)。用约5.5小时将溶液冷却至8℃到12℃(结晶出现在T＝约27℃)。在10℃进行0.5小时的搅拌后，将混合物冷却至0℃到5℃，并在此温度搅拌2小时。将原料离心(分3次装填)，并以石油醚(2×23kg/次装填)洗涤饼料，然后在减压下于40℃干燥以获得粗制肟(212kg)。

重结晶：

于15℃到25℃将该粗产物(212kg)溶解在己烷(642kg)中，并将悬浮液加热到约62℃。加入己烷(26kg)中的炭(6kg)，并将该悬浮液搅拌0.5小时。过滤后(以33kg己烷洗涤过滤器)，将该溶液冷却到结晶温度(约55℃)，并将混合物在此温度搅拌1小时。将悬浮液冷却到10℃到15℃。在此温度搅拌2小时后，将原料离心(分3次装填)，并以冷己烷(2×13kg/次装填)洗涤饼料，然后在40℃减压干燥。

肟的产率：196kg(87.9％，两步)。

d)

的制备

将得自步骤c的肟(198kg)溶解在乙醇(1148kg，经异丙醇变性)中。以乙醇(692kg)洗涤雷尼镍催化剂(29kg)直至卡尔·费歇尔法(Karl Fischer)测得的水含量低于300ppm，然后在氮气下将无水雷尼镍添加到肟溶液中，以乙醇(62kg)洗涤生产线，并将悬浮液冷却至-10℃。在真空下用约6小时添加氨气(229kg)(该添加放热)。然后将悬浮液加热到49℃。其内部压力增加到约3巴。在49℃和4巴条件下氢化原料，直至氢吸收停止(约9小时)，并通过HPLC检测反应终点。将悬浮液冷却至13℃，除去过量的氨，并经Celtrox(4kg)过滤使原料澄清。以乙醇(317kg)洗涤生产线。在减压下(150毫巴到10毫巴，40℃到50℃)蒸馏溶剂，并在约40℃将残余物溶解在甲苯(780kg)中。将溶液转移到新的反应器中(以57kg甲苯洗涤之前的反应器)，并冷却至22℃。在22℃缓慢添加乙酸(60kg)，并用20分钟将原料加热到约95℃，直至达到完全溶解。将溶液快速冷却到80℃，并添加氨基乙酸盐产品(50g)做晶种。在结晶温度将悬浮液搅拌30分钟，冷却至10℃并在此温度搅拌约1小时。将原料离心(分3次装填)，并以冷甲苯(2×48kg/次装填)洗涤饼料，并最后在约50℃真空(9毫巴到16毫巴)干燥28小时。

产率：207kg(83.6％)。

e)

的制备

在20℃到25℃将得自步骤d的氨基乙酸盐(269kg)在水(431kg)中的溶液以30％的氢氧化钠溶液(305kg)碱化至pH14。然后于43℃到47℃通过搅拌15分钟用甲苯(933kg)萃取该氨基碱产物。在43℃到47℃用15分钟对原料进行倾析；如果需要，以另外的30％NaOH将pH值调节至>12，然后进行层分离。以水(359kg)洗涤该有机层，然后于45℃到50℃在真空下(200毫巴到20毫巴)进行浓缩以得到作为油状残余物的氨基碱。

f)

的制备

在48℃将得自步骤e的氨基碱溶解在甲苯(825kg)中，并检测该溶液的水含量(KF<300ppm)。将甲苯溶液冷却到1℃到5℃，并用约3小时通过导管缓慢导入氯化氢(气体，45.1kg)，T_最高＝10℃(气体导入为急剧放热)。添加结束后，将原料加热到97℃到103℃，并通过导管缓慢导入(约4小时)光气(166kg)。添加结束后，将原料冷却到80℃到84℃，并通过TLC检测反应。在100℃导入额外的光气(16kg)，经此添加，原料变为澄清溶液。将混合物在100℃再搅拌1小时后，将原料冷却至80℃到84℃。在相同温度在真空(250毫巴到50毫巴)下将该溶液浓缩到770L。检测该原料中是否不存在残余光气，并将甲苯中的粗制异氰酸酯溶液冷却到20℃到25℃，通过0.3微米的筒式过滤器进行过滤。

产率：异氰酸酯的甲苯溶液：687kg(根据GC为产物的34.7％(分析面积/总面积))，234.4g产物(100％，步骤e和步骤f)。

g)标题化合物

的制备

于40℃在30分钟内将得自步骤f的异氰酸酯的甲苯溶液(301kg，约34％)添加到得自步骤a的含氟胺(109kg)的四氢呋喃(948kg)溶液中，并以四氢呋喃(48kg)洗涤生产线。将混合物搅拌约3小时直至完全溶解。通过TLC检测残余的含氟胺，并添加额外量的异氰酸酯溶液(6kg，约34％的甲苯溶液)，在40℃将该混合物搅拌1小时，并再次通过TLC检测。在T_套内＝50℃通过减压(300毫巴到20毫巴)蒸馏除去溶剂。在25℃将乙醇(663kg)添加到残余物中，并用2.5小时将混合物加热到40℃到45℃，并在此温度搅拌2小时直至完全溶解。

实施例2——N-(4-氟苯甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基) 苯基甲基)尿素的酒石酸盐的制备

在43℃用40分钟将前面制备的43℃的酒石酸(41kg)的乙醇(480kg)溶液添加到实施例1(g)中制备的乙醇溶液中，并以16kg乙醇洗涤该生产线。将该溶液冷却至37℃，并添加匹莫范色林晶型C(0.5kg)作为晶种，并且产物在约34℃结晶。在此温度下将该悬浮液搅拌30分钟，然后用2.5小时将其冷却到2℃，并在此温度再搅拌2.5小时。将该产物离心(分两次装填)，并以乙醇((3×15kg/装填)洗涤饼料。于45℃在真空(50毫巴到5毫巴)下将所得的粗产物干燥约49小时20分钟，在3mm筛滤，并在真空下再干燥5小时。

粗制品产率：214kg(86.0％)。

实施例3——匹莫范色林A晶型的制备

将得自实施例2的粗制酒石酸(212kg)盐在乙醇(948kg)中在73℃到75℃(回流)加热约1小时直至溶解。通过0.3μm筒式过滤器过滤该热混合物，并以乙醇(30kg)洗涤生产线，并将原料加热至回流约0.5小时。用约1小时将该溶液冷却至49℃，并添加匹莫范色林(0.4kg)作为晶种，并且产物在48℃结晶。在此温度下将悬浮液搅拌30分钟。然后用约8小时将该悬浮液冷却到-10℃，并在此温度再搅拌8小时。将该产物离心(分两次装填)，并以冷乙醇(3×21kg/装填)洗涤饼料。于45℃在真空(50毫巴到5毫巴)下将该湿产物干燥40.5小时。根据如下描述的步骤对所得产物进行再加工。产率：189kg(89.2％)。

再加工

步骤#1：将酒石酸盐游离碱化以分离出作为固体的脲

用约15分钟将NaOH 30％(50kg)添加至水(378kg)、甲苯(983kg)和酒石酸盐(189kg)的悬浮液中。加热该混合物，并在38℃搅拌45分钟，添加额外的NaOH 30％(6kg)以使pH值达到12到14。将该混合物在38℃搅拌30分钟直至完全溶解，并检测pH值。然后，反应混合物在38℃静置，分层，并除去水层。在38℃以水(378kg)洗涤有机层，并在45℃到50℃在真空(200毫巴到80毫巴)下将甲苯蒸馏至约380L。在48℃将庚烷(776kg)添加至蒸馏残余物中以结晶出脲。在50℃将悬浮液搅拌30分钟，然后用约3小时将其冷却至1℃，并在此温度搅拌1小时。将该产物离心(分两次装填)，并以冷庚烷(2×27kg/装填)洗涤饼料。于50℃在真空(40毫巴到1毫巴)下将该湿产物(脲)干燥约12小时，并以2mm筛滤。产率：147kg(91.5％)。

步骤#2：通过添加酒石酸再次形成酒石酸盐

将乙醇(535kg)中的脲(147kg)在40℃到45℃搅拌直至完全溶解，通过0.3μm的筒式过滤器过滤该溶液，并以乙醇(59kg)洗涤生产线。在40℃到45℃用40分钟将酒石酸(26.3kg)的乙醇(223kg)溶液通过0.3μm的筒式过滤器添加到脲(147kg，得自步骤1)的乙醇(594kg)溶液中，并以乙醇(19kg)洗涤生产线和反应器。在导入的过程中产物结晶。将悬浮液在43℃搅拌30分钟，然后用约6小时冷却至-5℃，并在此温度搅拌2小时。将该产物离心(分三次装填)，并以冷乙醇(2×19kg/装填)洗涤饼料。于45℃在真空(40毫巴到7毫巴)下将该湿产物干燥约34小时，以3mm筛滤，并继续干燥(20毫巴到7毫巴，45℃)6小时以得到干燥的晶型A。产率：167kg(96.8％)。

实施例4——匹莫范色林晶型C的制备

将得自实施例3的晶型A(167kg)在预过滤并且脱气的甲基乙基酮(942kg)的悬浮液中加热至60℃，并在此温度搅拌约2小时。在该悬浮液中添加晶型C(5.6kg)的甲基乙基酮(41kg，经过滤和脱气)悬浮液作为晶种，并在60℃再搅拌12小时。取出样品检测是否完全转化为晶型C。用4.5小时将该混合物冷却至15℃，并在此温度搅拌2小时；然后将该产物离心(分两次装填)，并以冷甲基乙基酮(2×34kg/次装填)洗涤该饼料。于45℃干燥该湿产物1小时，然后于45℃在真空下(用5小时从500毫巴到最大真空度)将该湿产物干燥约18.5小时，并将该产品以3mm筛滤，并包装。产率：160kg(95.8％)。

实施例5—晶型A的制备

将匹莫范色林酒石酸盐(3.04kg)在乙醇(18.2L)中制成浆料。在75℃加热该浆料直至其溶解。在筒式过滤器上过滤该溶液，并以乙醇(0.9L)冲洗该过滤器。用1小时将该溶液冷却至55℃，并加入匹莫范色林酒石酸盐的晶型A(0.02kg)作为晶种。用3小时将悬浮液冷却至-10℃，并在此温度搅拌2小时。然后将该产物离心，并以冷乙醇(2×1.5L)洗涤该饼料。在25℃到30℃将该湿饼料干燥5天，得到2.8kg产物(产率＝92.4％)。

当该悬浮液的温度降低(例如，降低至约10℃或更低、降低至约0℃或更低、或者如本实施例中所述降低至约-10℃或更低)时，发现生产规模产物的产率上升。先前方法使用约20℃的温度，产率较低(约87％)。

实施例6—晶型C的制备

将匹莫范色林酒石酸盐(8M)在预过滤并且脱气的甲基乙基酮中的悬浮液加热至60℃，并在氮气氛围下搅拌8小时。用4.5小时将该混合物冷却至15℃，并搅拌2小时，然后将该产物离心，并以冷(15℃)的预过滤并且脱气的甲基乙基酮洗涤饼料。于45℃在真空下干燥该湿产物15小时，排出，在氮气下包装，并在0℃到4℃储存。通过使用无氧环境，防止产物的氧化，并且在60℃搅拌2小时后，观察到完全转化为多晶型物晶型C。产率：95.1％。

实施例7：利用匹莫范色林酒石酸盐晶型A进行赋形剂相容性研究

制备晶型A与十四种加工赋形剂、明胶与羟丙基甲基纤维素胶囊的物理混合物、以及单独的药品物质。所测试的这些赋形剂以及赋形剂：药物的比例在表1中列出。

表1.用于测试与匹莫范色林酒石酸盐的相容性的赋形剂

通过将50.0mg(±2.0mg)的药物物质与指定比例的各赋形剂物理混合来制备药物与各赋形剂的二元混合物。在各赋形剂的存在下，研究药品在干燥样品以及具有30％(重量/重量)(相对于原料药重量)的去离子水中的稳定性。在下述条件下储存各样品组：5℃(时间＝0测试)，40℃/75％RH(相对湿度)1个月，以及40℃/75％RH3个月。

称量原料药物质并将其添加至样品瓶中。然后量取去离子水(0.015毫升)并添加至标明为湿样品的小瓶中。然后采用旋涡混合器将该湿样品混合约15秒以使水和该药物混合。然后称量赋形剂，并将其添加到相应的小瓶中。采用旋涡混合器将每个小瓶中的内容物混合约15秒以形成(湿或干)药物/赋形剂的均匀混合物。

为了制备该胶囊样品，将原料药物质直接称量到胶囊中。然后将该胶囊放入合适的小瓶中。将15微升的去离子水添加到标明为湿样品的胶囊内。

所有的样品均储存在具有内衬有箔的螺旋式瓶盖的20mL的I型透明玻璃闪烁瓶中。所有的瓶盖均用手旋紧。

将样品储存在受控的室温/湿度中，直至准备用于测定为止。将其它样品瓶储存在40℃/75％RH，未避光，并在1个月和3个月时进行测定。

用以评价匹莫范色林酒石酸盐内容物的色谱条件如下：

柱：Waters Symmetry C18(3.5μm)，150×4.6mm

流动相：流动相A：含0.1％ TFA的水

        流动相B：含0.1％ TFA的乙腈

流速：1.0mL/分钟

注射体积：20μL

检测：UV@226nm

运行时间：35分钟

柱温：35℃

梯度程序：

时间(分钟)          ％流动相A        ％流动相B

0                   85               15

30                  0                100

31                  0                100

33                  85               15

35                  85               15

样品稀释剂：乙腈:水(1:1)

用漏斗将每个小瓶中的内容物转移到50mL的容量瓶中。将该小瓶用稀释剂冲洗数次，并将其添加到容量瓶中。将胶囊的内容物转移到50mL容量瓶中，也用稀释剂冲洗胶囊壳。将稀释剂添加到容量瓶中，并将其超声处理10分钟，然后以稀释剂稀释到标定容积。将该溶液从5.0mL进一步稀释到50mL容量瓶中，并以稀释剂补充到标定容积。将这些经稀释的溶液用于测定。所有的溶液均通过0.45微米的PTFE过滤器过滤，在装入HPLC自动采样器小瓶中之前将最初的1mL到2mL弃掉。用通过相似方式制备的药物产品作为对照标准对经稀释的样品溶液进行测定。

干燥样品的结果列于表2中。该结果表明含下述赋形剂的样品可能具有相互作用：磷酸氢钙、羟丙基甲基纤维素(METHOCEL

 E5P)、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁、明胶胶囊、以及羟丙基甲基纤维素胶囊。一些样品在40℃/75％RH下储存3个月后得到低测定值。特别是，交联羧甲基纤维素钠和淀粉羟乙酸钠与药物具有显著量的相互作用。

表2.在干燥条件下A晶型的赋形剂相容性研究的检验结果

^*这些组分显示API测定值呈下降趋势。

^**这些条目表示与药物化合物具有强的不相容性。

表3列出了在添加30％水(重量/重量)时，药物单独存在时以及所列赋形剂存在时的测定结果。发现湿样品通常不及干样品稳定。一般而言，如果以水配制，则微晶纤维素、磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、明胶胶囊、以及HPMC胶囊都可能有问题。随着时间的推移药物单独存在时的测定值低表明以水配制通常可能是有问题的。

表3.在润湿条件下晶型A的赋形剂相容性研究的检验结果

仅对赋形剂进行基线HPLC测量，用于和赋形剂与药物物质进行比较，从而确定是否存在由这些赋形剂引起的干扰，该干扰可能是检验数值不准确的原因。色谱显示几乎没有由任何被研究的赋形剂引起的额外的干扰，正如通过将仅有赋形剂和时间＝0及一个月时的药物/赋形剂样品进行比较而证实的那样。

获得了该干法研究和湿法研究中的总相关物质(Total Related Substance，TRS)数据，并将其列于表4中。对于干燥混合物而言，乳糖、淀粉、HPMC、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、聚乙二醇、明胶胶囊、以及HPMC胶囊混合物的3个月时的TRS显示出约小于或等于药物单独存在时的值，表明这些物质可能是合适的干法配制的候选物，因为这些物质似乎对药物物质显示出一种稳定化作用。对于湿混合物而言，淀粉、HPMC、滑石粉、明胶胶囊、以及HPMC胶囊混合物的3个月时的TRS显示出约小于或等于药物单独存在时的值，这表明了它们的适合性。

表4.药物/赋形剂样品的总相关物质数据

通常干燥混合物的稳定性问题少于湿样品。试验表明，当干法使用时，大多数所研究的加工用赋形剂对药物物质的化学稳定性的影响有限，并且适合用于开发固体剂型。

实施例8：匹莫范色林酒石酸盐晶型A的直接压制片剂

采用乳糖、微晶纤维素(AVICEL

PH102)、以及硬脂酸镁作为赋形剂，制备了适用于直接压制成片剂的含1mg、5mg和20mg匹莫范色林酒石酸盐晶型A的制剂。发现在共混过程中，混合物往往形成聚集体，这可能会影响内容物的均匀性。因此，将匹莫范色林酒石酸盐晶型A与经喷雾干燥的乳糖共混，然后对1mg制剂和5mg制剂在0.5mm进行筛分，并对20mg制剂在0.7mm进行筛分。发现逐步共混/筛分程序确保了保持同质的共混物。根据标准制备程序设定该共混时间。

发现可通过添加二氧化硅气溶胶(AEROSIL

)改善流动性。此外，还发现对于1mg制剂将硬脂酸镁的量增加至1.0％(重量/重量)、对于5mg制剂将硬脂酸镁的量增加至1.5％(重量/重量)、对于20mg制剂将硬脂酸镁的量增加至2.0％(重量/重量)，通过避免黏附而增加了共混合性。

如上所述，通过首先将药物与经喷雾干燥的乳糖预共混来制备含1mg、5mg和20mg的匹莫范色林酒石酸盐晶型A的片剂。将该混合物与微晶纤维素(AVICEL

PH102)和二氧化硅气溶胶(AEROSIL

)手动共混，并用1mm的网进行筛分。将混合物转移到双锥混合机(double-cone blender)中并共混6分钟。将硬脂酸镁添加到不锈钢弓形预混机中，与等体积的来自混合机的干燥共混物预共混。用1mm的网手动筛分该混合物。然后将经筛分的硬脂酸镁共混物添加到混合机中。最后进行2分钟的共混。采用中试规模的旋转式压片机或实验室规模的单冲机进行片剂的直接压制。表5显示最终的片剂组成。对片剂的内容物均匀性进行了测试以监控共混/筛分步骤的有效性。列于表6中的物理和分析测试的结果显示了可接受的压片参数。

表5.直接压制片剂的最终组成(mg/片)

 

片剂强度(tablet strength)	1mg	5mg	20mg
				药物	1.03	5.13	20.5
经喷雾干燥的乳糖单水合物	87.5	82.9	66.5
				微晶纤维素	10.0	10.0	10.0
二氧化硅气溶胶	0.50	0.50	1.00
				硬脂酸镁，植物来源	1.00	1.50	2.00

表6.直接压制片剂的物理和分析特性

 

片剂强度	1mg	5mg	20mg	20mg	5mg
						LOD(％)	1.4％	1.7％	1.8％	1.8％	1.8％
松散密度/拍实密度g/ml	0.59/0.67	0.55/0.66	0.40/0.52	0.48/0.57	0.58/0.68

 

片剂重量	99.9mg	99.8mg	101mg	101mg	101mg
						抗压强度	62N	56N	74N	67N	56N
片剂高度	3.7mm	3.6mm	3.8mm	3.7mm	3.7mm
						易碎性，100匝(rot)(％)	0.1％A	0％A	0％A	---	---
易碎性，200匝(％)	---	---	---	0.1％A	0％A
						崩解时间	7	11	9	11	10
内容物均匀性mg/片	0.9mg	5.2mg	20.7mg	---	5.0mg
						Rsd(％)	8.5％	2.8％	2.7％	---	7.8％
释放量％，30分钟	93％	106％	108％	---	---

LOD＝检测限；Rsd＝相对标准偏差。

实施例9：匹莫范色林酒石酸盐晶型A的湿法制粒片剂

制备了1mg、5mg和20mg晶型A的湿法制粒制剂以用于压制成片剂。最初的湿法制粒制剂显示出褪色。以甘露醇代替乳糖没有解决该褪色问题。发现以乙醇代替水作为制粒溶剂解决了褪色问题。因此，确定了水是最初褪色的源由。

将药物产品、预糊化淀粉(UNI-PURE

 WG225)和甘露醇(PEARLITOL

200SD)在强力混合器中预共混。采用聚烯吡酮(KOLLIDON

 25)的乙醇(99.5％)溶液使该混合物成为颗粒。然后在40℃的干燥箱中干燥该颗粒。将经干燥的颗粒以1.1mm的网进行筛分，并放入混合机中。将硬脂酸镁添加到不锈钢弓形预混机中，与等体积的来自混合机的干法共混物预共混。用1mm的网手动筛分所得的混合物。将经筛分的硬脂酸镁共混物添加到混合机中，并最后进行2分钟的共混。然后将所得的混合物压制成片剂。表7显示用于制备湿法制粒制剂以用于1mg、5mg和20mg片剂的成分量。对湿法制粒制剂的物理和分析特性进行了测试(表8)。结果显示了可接受的分析参数。

表7.湿法制粒制剂的成分量(％)

 

片剂强度

1mg

5mg

20mg

 

药物	1.03	5.13	20.5
				甘露醇	91.3	87.2	71.1
预糊化淀粉	5.00	5.00	5.00
				聚烯吡酮	1.15	1.15	1.15
硬脂酸镁	1.5	1.5	2.0
				乙醇99.5％**	19.8	16.5	16

^**在制备过程中蒸发

表8.湿法制粒制剂的物理和分析特性

 

片剂强度	1mg	5mg	20mg	5mg	20mg
						LOD(％)	1.5％	0.8％	2.3％	0.9％	1.6％
筛分分析(％)
						>710	0	0	0	0	0
500到710	0	0	1	0	1
						250到500	8	5	7	4	6
125到250	69	69	69	71	72
						90到125	19	21	18	21	18
<90	5	4	6	5	4
						松散密度/拍实密度g/ml	0.57/0.60	0.58/0.64	0.61/0.63	0.56/0.60	0.56/0.61
片剂重量	100mg	100mg	100mg	101mg	99.7mg
						抗压强度	61N	51N	58N	61N	44N
片剂高度	3.7mm	3.8mm	3.8mm	3.7mm	3.8mm
						易碎性，100匝(％)	0.1	0.1	0	---	---
易碎性，200匝(％)	---	---	---	0.1	0.1
						崩解时间	6分钟	6分钟	5分钟	6分钟	5分钟
含量均匀性，mg/片	1.0mg	5.4mg	20.5mg	---	20.1mg
						释放量％，30分钟	98％	117％	102％	---	---

实施例10：匹莫范色林酒石酸盐片剂核心的掩味包衣

给予测试小组少量的匹莫范色林酒石酸盐，并发现该化合物具有显著的苦味。因此，对直接压制的5mg和20mg片剂核心使用掩味包衣。包衣体系(OPADRY

白色06F28555)是基于水的并加以选择使片剂核心的润湿最小化。所得片剂的成分(包括包衣配方)列于表9中。物理以及分析特性列于表10中。

表9.经包覆的直接压制片剂的成分量(mg/片)

^**在制备过程中蒸发

表10.经包覆的直接压制片剂的物理以及分析特性

 

片剂强度	20mg	5mg	5mg
				片剂重量	105mg	106mg	105mg
膜包衣重量	5mg	5mg	5mg
				片剂高度	3.9mm	3.8mm	3.8mm
抗压强度	118N	115N	102N
				崩解时间	14分钟	16分钟	18分钟
内容物均匀性，mg/片	20.0mg	5.0mg	5.0mg
				Rsd(％)	6.7％	7.9％	3.9％
释放量％，30分钟	106％	-	101％

实施例11：采用匹莫范色林酒石酸盐晶型C进行的赋形剂相容性研究

制备C晶型和各种赋形剂的二元物理混合物。将各二元共混物放入琥珀色玻璃瓶中并在受控条件(40℃±2℃/75％RH±5％RH以及20℃±2℃/60％RH±5％RH)下在稳定室中打开瓶盖和盖上瓶盖保存。取样时间间隔是0周、2周、4周和8周。试验包括测定、相关物质、水汽含量以及外观。该试验结果和相容性结论列于表11中。

采用保持在30℃的Waters XTerra RP₁₈ 250×4.6mm，5μm柱进行检验测定。流动相是pH值10.0的乙腈-5mM乙酸铵。通过在226nm处的UV吸收检测匹莫范色林。基于与匹莫范色林的外部标准溶液进行峰面积比较，对匹莫范色林进行量化。

采用反相HPLC对相关物质进行测定。将二元混合物溶解在乙腈-水(15:85)中。采用梯度洗脱和保持在35℃的Waters Symmetry C₁₈，150×4.6mm，3.5μm柱实现分离。流动相A由添加到1L乙腈-水(15:85)中的1.00mL三氟乙酸组成。流动相B由添加到1L乙腈中的1.00mL三氟乙酸组成。梯度程序包括历时30分钟的从100％流动相A到100％流动相B的线性渐变，然后进行1分钟的无梯度流动，随后是在2分钟内从100％流动相B到100％流动相A的线性渐变，然后进行17分钟的无梯度流动。通过在226nm处的UV吸收检测匹莫范色林以及相关物质。相关物质计作该标称的匹莫范色林含量的百分比(重量/重量)。

通过卡尔费歇尔法测定水汽含量。

表11.晶型C的赋形剂相容性

实施例12：匹莫范色林酒石酸盐的晶型C的直接压制片剂

通过进行赋形剂的干式共混并直接压制成片剂而制备含有匹莫范色林酒石酸盐的晶型C的几种不同的制剂。成分包括STARCH 1500

、乳糖、PROSOLV

 90、PROSOLV

 HD90、或PROSOLV

 50中的一种或更多种。以掩味膜包覆该片剂。

含有乳糖、PROSOLV

(90或HD90)和硬脂酸镁的四种制剂的成分量列于表15到表19中。

表15.(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)尿素酒石酸盐的晶型C的1mg强度片剂

表16.匹莫范色林酒石酸盐晶型C的1mg强度片剂

表17.匹莫范色林酒石酸盐晶型C的20mg强度片剂

表18.匹莫范色林酒石酸盐晶型C的1mg强度片剂

表19.匹莫范色林酒石酸盐晶型C的20mg强度片剂

制备含有PROSOLV

(50或HD90)、STARCH 1500

和硬脂酸镁(含量如表20到24所列)的片剂。将STARCH 1500

、晶型C和PROSOLV

HD90(部分I)以所列的顺序放入V型混合机中，并将该混合物共混5分钟。将共混物(干燥共混物I)排入合适的衬有聚乙烯的容器中，并记录重量。然后使干燥共混物I通过装有30目筛网的Sweco筛或者通过30目的手动筛网进入合适的衬有聚乙烯的容器。将PROSOLV

HD90(部分II)、干燥共混物I和PROSOLV

HD90(部分III)以所列顺序放入V型混合机中，并将该混合物共混10分钟，而后将其排入合适的衬有聚乙烯的容器中，并记录重量。然后使该共混物(干燥共混物II)通过装有30目筛网的Sweco筛进入合适的衬有聚乙烯的容器。将PROSOLV

HD90(部分IV)、干燥共混物II和PROSOLV

HD90(部分V)以所列顺序放入V型混合机中，并将该混合物共混10分钟，而后将其排入合适的衬有聚乙烯的容器中，并记录重量。然后使共混物(干燥共混物III)通过装有30目筛网的Sweco筛进入合适的衬有聚乙烯的容器。将共混物(干燥共混物III)放入V型混合机中，并共混10分钟。使硬脂酸镁通过40目的手动筛网，并添加到V型混合机中，将该混合物共混5分钟，而后将该粉末排入合适的衬有聚乙烯的容器中，并记录重量。在Manesty EXPRESS25(9/32英寸圆形模具)上压制经共混的粉末，对于5mg和20mg的片剂，压制速度为30rpm；对于1mg的片剂，压制速度为30rpm到60rpm。

通过下述方法制备包衣用悬浮液：将Opadry缓慢添加到经纯化的水中，同时进行搅动，而后将该悬浮液混合至少45分钟。将该批次的片剂核心分成两批大小相等的亚批次。使用下述包覆参数设定在Compu-Lab包覆盘中进行包覆：进气温度：60℃(范围：50℃到80℃)；空气流速：250cfm(范围：150cfm到400cfm)；盘速：10rpm(范围：8rpm到20rpm)；喷雾速度：40g/分钟到140g/分钟；排气温度：45℃(范围：36℃到48℃)；床温：40℃(范围：36℃到48℃)；以及空气雾化：25psi(范围：15psi到30psi)。将两个亚批次的经包覆的片剂合并成一批最终经包覆的片剂。

表20.匹莫范色林酒石酸盐晶型C的1mg强度片剂

表21.匹莫范色林酒石酸盐晶型C的1mg强度片剂

表22.匹莫范色林酒石酸盐晶型C的20mg强度片剂

表23.匹莫范色林酒石酸盐晶型C的5mg强度片剂

表24.匹莫范色林酒石酸盐晶型C的1mg强度片剂

实施例13：溶解度测定

制备含多晶型物C的150mg片剂，并用其进行溶解测定。结果表明在20分钟以内发生大于90％的多晶型物C的释放。

实施例14：杂质测量

将含多晶型物A或C且包装在泡罩包装中的100mg片剂暴露在40℃、75％相对湿度中。在含有多晶型物A的片剂中，杂质1从实验开始时的0.3％增加到一个月时的0.8％，并在3个月时增加到1.3％。相反，在含有多晶型物C的片剂中，杂质1从实验开始时的0.14％增加到在1个月后的0.17％。

在另一个实验中，将含多晶型物A的100mg片剂暴露在25℃、60％相对湿度中。杂质2的量随着时间的推移从0.1％增加到0.3％。相反，当将含有多晶型物C的100mg片剂暴露于30℃、65％相对湿度时，即使在11周之后仍未检测到杂质2。

杂质1和杂质2的结构如下所示：

杂质1

杂质2

Claims (98)

1.药物组合物，该组合物包含：

匹莫范色林；以及

至少一种药学可接受的赋形剂，该赋形剂选自糖、淀粉、纤维素制剂、二氧化硅气溶胶、明胶、磷酸氢钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇、以及聚乙烯吡咯烷酮，以及它们的组合。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述药学可接受的赋形剂选自糖、预糊化淀粉、部分预糊化淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖-纤维素共混物、甲基纤维素、二氧化硅气溶胶、明胶、磷酸氢钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇、以及聚乙烯吡咯烷酮，以及它们的组合。

3.如权利要求2所述的组合物，其中所述硅化微晶纤维素是PROSOLV

90或PROSOLV

50。

4.如权利要求2所述的组合物，其中所述硅化微晶纤维素是PROSOLV

HD90。

5.如权利要求2所述的组合物，其中所述硅化微晶纤维素包含微晶纤维素、胶体二氧化硅、胶体无水二氧化硅、以及轻质无水硅酸。

6.如权利要求2所述的组合物，其中所述部分预糊化淀粉是STARCH1500

。

7.如权利要求2所述的组合物，其中所述乳糖-纤维素共混物是CELLACTOSE

80。

8.如权利要求1所述的组合物，其中所述药学可接受的赋形剂选自预糊化淀粉、部分预糊化淀粉、硅化微晶纤维素、乳糖-纤维素共混物、甲基纤维素、硬脂酰富马酸钠、以及聚乙烯吡咯烷酮，以及它们的组合。

9.如权利要求1到8中任一项所述的药物组合物，其中所述匹莫范色林是匹莫范色林酒石酸盐。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述匹莫范色林酒石酸盐是晶型A。

11.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述匹莫范色林酒石酸盐是晶型C。

12.如权利要求1到11中任一项所述的药物组合物，该组合物包含二氧化硅气溶胶。

13.如权利要求12所述的组合物，该组合物包含至少约0.1％重量的所述二氧化硅气溶胶。

14.如权利要求12所述的组合物，该组合物包含至少约0.5％重量的所述二氧化硅气溶胶。

15.如权利要求12所述的组合物，该组合物包含至少约1.0％重量的所述二氧化硅气溶胶。

16.如权利要求13到15中任一项所述的组合物，其中所述二氧化硅气溶胶的比表面积为约175m²/g到约225m²/g。

17.如权利要求13到16中任一项所述的组合物，其中所述二氧化硅气溶胶是AEROSIL

200。

18.如权利要求9到17中任一项所述的组合物，该组合物包含乳糖、微晶纤维素、以及硬脂酸镁。

19.如权利要求18所述的组合物，该组合物包含至少约50％重量的乳糖、至少约5％重量的微晶纤维素、以及至少约0.5％重量的硬脂酸镁。

20.如权利要求18所述的组合物，该组合物包含至少约65％重量的乳糖、至少约10％重量的微晶纤维素、以及至少约1％重量的硬脂酸镁。

21.如权利要求9到17中任一项所述的组合物，该组合物包含乳糖、硬脂酸镁、以及硅化微晶纤维素。

22.如权利要求21所述的组合物，该组合物包含至少约50％重量的乳糖、至少约0.5％重量的硬脂酸镁、以及至少约5％重量的硅化微晶纤维素。

23.如权利要求21所述的组合物，该组合物包含至少约65％重量的乳糖、至少约1％重量的硬脂酸镁、以及至少约10％重量的硅化微晶纤维素。

24.如权利要求9到17中任一项所述的组合物，该组合物包含部分预糊化淀粉、硬脂酸镁以及硅化微晶纤维素。

25.如权利要求24所述的组合物，该组合物包含至少约50％重量的硅化微晶纤维素、至少约0.5％重量的硬脂酸镁、以及至少约5％重量的部分预糊化淀粉。

26.如权利要求24所述的组合物，该组合物包含至少约65％重量的硅化微晶纤维素、至少约0.5％重量的硬脂酸镁、以及至少约5％重量的部分预糊化淀粉。

27.如权利要求24所述的组合物，该组合物包含至少约75％重量的硅化微晶纤维素、至少约1.0％重量的硬脂酸镁、以及至少约5％重量的部分预糊化淀粉。

28.如权利要求1到27中任一项所述的组合物，该组合物包含额外的抗精神病药剂。

29.如权利要求28所述的组合物，其中所述额外的抗精神病药剂选自氯丙嗪、美索达嗪、丙氯拉嗪、硫利达嗪、氟奋乃静、奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇、匹莫齐特、氯氮平、洛沙平、奥氮平、喹硫平、利司哌酮、齐拉西酮、碳酸锂、阿立哌唑、ETRAFON

、氟哌利多、硫利达嗪、替沃噻吨、异丙嗪、甲氧氯普胺、氯普噻吨、TRIAVIL

、吗茚酮、舍吲哚、氟哌利多、氨磺必利、美哌隆、帕潘立酮、以及丁苯那嗪。

30.治疗或预防病症的方法，该病症选自神经精神紊乱、神经退行性紊乱、以及锥体束外紊乱，该方法包括给予对象如权利要求1到29中任一项所述的药物组合物。

31.减少抗精神病药剂的副作用的方法，该方法包括给予对象如权利要求1到29中任一项所述的药物组合物。

32.如权利要求31所述的方法，其中所述副作用选自中风、震颤、镇静、胃肠道问题、神经学问题、死亡风险增加、脑血管事件、运动失调、张力障碍、静坐不能、帕金森病运动障碍、迟发性运动障碍、认知障碍、催乳素血症、僵住症、精神病、抗精神病药的恶性综合征、心脏问题、肺问题、糖尿病、肝衰竭、自杀、镇静、直立性低血压、窒息、头晕、心动过速、血液异常(包括甘油三酯水平异常、胆固醇水平增加、血脂障碍以及高血糖)、昏厥、癫痫发作、吞咽困难、阴茎异常勃起、血栓性血小板减少性紫癜、体温调节失调、失眠、激动、焦虑、嗜眠、攻击性反应、头痛、便秘、恶心、消化不良、呕吐、腹部疼痛、唾液增加、牙痛、鼻炎、咳嗽、鼻窦炎、咽炎、呼吸困难、背痛、胸痛、发热、皮疹、皮肤干燥、脂溢性皮炎、上呼吸道感染增加、视力异常、关节痛、感觉减退、躁狂反应、注意集中障碍、口干、疼痛、疲劳、痤疮、瘙痒、肌痛、骨骼痛、高血压、腹泻、意识错乱、虚弱、尿失禁、嗜睡、睡眠时间增加、调节紊乱、心悸、勃起功能障碍、射精功能障碍、性高潮功能障碍、疲倦、色素沉着增加、食欲增加、自动症、梦活动增加、性欲减退、神经质、抑郁症、情感淡漠、紧张症反应、欣快、性欲增加、健忘症、情感不稳定、梦魇、谵妄、打哈欠、发音困难、眩晕、木僵、感觉异常、失语、感觉减退、舌麻痹、腿部痉挛、斜颈、张力过低、昏迷、偏头痛、反射亢进、舞蹈徐动症、厌食症、肠胃气胀、口炎、黑粪症、痔疮、胃炎、大便失禁、嗳气、胃食管反流、胃肠炎、食管炎、舌头变色、胆石病、舌水肿、憩室炎、龈炎、粪便变色、胃肠道出血、呕血、水肿、僵直、不适、苍白、腹部增大、腹水、结节病、面红、换气过度、支气管痉挛、肺炎、喘鸣、哮喘、痰液增加、抽吸、光过敏、排汗增加、痤疮、排汗减少、脱发、角化过度、皮肤脱落、大疱疹、皮肤溃疡、严重牛皮癣、疖病、疣、苔藓样皮炎、多毛症、生殖器瘙痒、荨麻疹、室性心动过速、心绞痛、房性期前收缩、T波倒置、室性期外收缩、ST段压低、房室传导阻滞、心肌炎、调节异常、干眼病、复视、眼痛、睑缘炎、闪光幻觉、畏光、流泪异常、低钠血症、肌酸磷酸激酶增加、口渴、体重下降、血清铁降低、恶病质、脱水、低钾血症、低蛋白血症、高磷血症、高甘油三酯血症、高尿酸血症、低血糖、多尿、多饮、血尿症、排尿困难、尿潴留、膀胱炎、肾功能不全、关节病、骨连结、滑囊炎、关节炎、月经过多、阴道干涩、非产后泌乳、闭经、女性乳房疼痛、白带、乳腺炎、痛经、女性会阴部疼痛、月经中期出血、阴道出血、血清谷草转氨酶升高、血清谷丙转氨酶升高、胆汁郁积性肝炎、胆囊炎、胆石病、肝炎、肝细胞损伤、鼻出血、浅静脉炎、血栓性静脉炎、血小板减少症、耳鸣、听觉过敏、听力下降、贫血、低色素性贫血、正常红细胞性贫血、粒细胞减少、白细胞增多、淋巴结病、白细胞减少、佩-休二氏异常、男性乳腺发育、男性乳房疼痛、抗利尿激素紊乱、口苦、排尿障碍、动眼神经危象、步态异常、不随意肌收缩、以及损伤增加。

33.药物组合物，该组合物包含：

匹莫范色林酒石酸盐；以及

至少约0.5％的润滑剂。

34.如权利要求33所述的组合物，该组合物包含至少约0.8％重量的所述润滑剂。

35.如权利要求33所述的组合物，该组合物包含至少约1％重量的所述润滑剂。

36.如权利要求33所述的组合物，该组合物包含至少约1.5％重量的所述润滑剂。

37.如权利要求33所述的组合物，该组合物包含至少约2％重量的所述润滑剂。

38.如权利要求33所述的组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。

39.如权利要求33所述的组合物，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠。

40.用于制备片剂的湿法制粒制剂，该制剂包含：

匹莫范色林酒石酸盐；以及

非水的制粒溶剂。

41.如权利要求40所述的制剂，其中所述非水的制粒溶剂包含乙醇。

42.如权利要求40所述的制剂，该制剂还包含甘露醇或乳糖、预糊化淀粉或部分预糊化淀粉、以及聚烯吡酮。

43.如权利要求40所述的制剂，该制剂还包含至少约65％干重的甘露醇、至少约2％干重的预糊化淀粉或部分预糊化淀粉、以及至少约0.5％干重的聚烯吡酮。

44.如权利要求40所述的制剂，该制剂还包含至少约70％干重的甘露醇、至少约5％干重的预糊化淀粉或部分预糊化淀粉、以及至少约1％干重的聚烯吡酮。

45.用于制备片剂的湿法制粒制剂，该制剂包含：

匹莫范色林酒石酸盐；以及

少于约30％重量的水。

46.如权利要求45所述的制剂，该制剂基本上不包含水。

47.制备药物片剂的方法，该方法包括：

使用非水的制粒溶剂将匹莫范色林酒石酸盐制成颗粒；

干燥该颗粒；

将该颗粒与润滑剂共混；以及

将共混物压制成片剂。

48.如权利要求47所述的方法，其中所述非水的制粒溶剂包含乙醇。

49.如权利要求47所述的方法，其中聚烯吡酮溶解在所述非水的制粒溶剂中。

50.如权利要求47所述的方法，其中所述颗粒还包含甘露醇或乳糖、预糊化淀粉、以及聚烯吡酮。

51.如权利要求47所述的方法，其中所述润滑剂包含硬脂酸镁。

52.制备药物片剂的方法，该方法包括：

使用少于约30％重量的水将匹莫范色林酒石酸盐制成颗粒；

干燥该颗粒；

将该颗粒与润滑剂共混；以及

将共混物压制成片剂。

53.制备药物片剂的方法，该方法包括：

将匹莫范色林酒石酸盐与至少一种药学可接受的赋形剂用干法共混，该赋形剂选自糖、微晶纤维素、乳糖-纤维素混合物、磷酸氢钙、硅化微晶纤维素、预糊化淀粉、部分预糊化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、HPMC、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、二氧化硅气溶胶、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇，以及它们的组合；以及

压制该共混物以形成片剂。

54.如权利要求53所述的方法，该方法还包括以掩味膜包覆所述片剂。

55.药物组合物，该组合物包含：

匹莫范色林；以及

药学可接受的赋形剂，其中该药物组合物基本上不包含淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠。

56.如权利要求55所述的组合物，其中所述匹莫范色林是匹莫范色林酒石酸盐。

57.药物片剂，该片剂包括：

包含匹莫范色林的核心；以及

在所述核心上的掩味膜包衣。

58.如权利要求57所述的片剂，其中所述膜包衣是OPADRY

膜。

59.如权利要求57所述的片剂，其中所述匹莫范色林是匹莫范色林酒石酸盐。

60.药物组合物，该组合物包含：

匹莫范色林或其药学可接受的盐；以及

药学可接受的赋形剂；

其中该药物组合物包含少于约0.1％的具有杂质2结构的化合物：

杂质2

61.如权利要求60所述的组合物，其中所述药物组合物基本上不含杂质2。

62.如权利要求60所述的组合物，其中所述药物组合物在约30℃和约65％相对湿度下在泡罩包装中储存至少约10周后，基本上不含杂质2。

63.药物组合物，该组合物包含：

匹莫范色林或其药学可接受的盐；以及

药学可接受的赋形剂；

其中所述药物组合物包含少于约0.25％的具有杂质1结构的化合物：

杂质1

64.如权利要求63所述的组合物，其中所述药物组合物在约40℃和约75％相对湿度下在泡罩包装中储存至少约1个月后，包含少于约0.25％的杂质1。

65.药物组合物，该组合物包含匹莫范色林以及至少一种药学可接受的赋形剂，其中该组合物经配制从而在给予对象后至少约80％的该匹莫范色林从该组合物中释放出来。

66.如权利要求65所述的组合物，其中该组合物经配制从而在给予对象后至少约90％的该匹莫范色林从该组合物中释放出来。

67.如权利要求1到29中任一项所述的药物组合物，该组合物包含至少约0.5％的润滑剂。

68.如权利要求67所述的组合物，该组合物包含至少约0.8％重量的所述润滑剂。

69.如权利要求67所述的组合物，该组合物包含至少约1％重量的所述润滑剂。

70.如权利要求67所述的组合物，该组合物包含至少约1.5％重量的所述润滑剂。

71.如权利要求67所述的组合物，该组合物包含至少约2％重量的所述润滑剂。

72.如权利要求67所述的组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。

73.如权利要求67所述的组合物，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠。

74.用于制备片剂的湿法制粒制剂，该制剂包含权利要求1到29中任一项所述的药物组合物以及非水的制粒溶剂和/或任选的少于约30％重量的水。

75.如权利要求74所述的制剂，其中所述非水的制粒溶剂包含乙醇。

76.如权利要求74所述的制剂，该制剂还包含甘露醇或乳糖、预糊化淀粉或部分预糊化淀粉、以及聚烯吡酮。

77.如权利要求74所述的制剂，该制剂还包含至少约65％干重的甘露醇、至少约2％干重的预糊化淀粉或部分预糊化淀粉、以及至少约0.5％干重的聚烯吡酮。

78.如权利要求74所述的制剂，该制剂还包含至少约70％干重的甘露醇、至少约5％干重的预糊化淀粉或部分预糊化淀粉、以及至少约1％干重的聚烯吡酮。

79.如权利要求74所述的制剂，该制剂基本上不含水。

80.制备药物片剂的方法，该方法包括：

使用非水的制粒溶剂和/或任选的少于约30％重量的水将权利要求1到29中任一项所述的药物组合物制成颗粒；

干燥该颗粒；

将该颗粒与润滑剂共混；并且

将该共混物压制成片剂。

81.如权利要求80所述的方法，其中所述非水的制粒溶剂包含乙醇。

82.如权利要求80所述的方法，其中聚烯吡酮溶解在所述非水的制粒溶剂中。

83.如权利要求80所述的方法，其中所述颗粒还包含甘露醇或乳糖、预糊化淀粉、以及聚烯吡酮。

84.如权利要求80所述的方法，其中所述润滑剂包括硬脂酸镁。

85.制备药物片剂的方法，该方法包括干法共混如权利要求1到29中任一项所述的药物组合物，并压制该共混物以形成片剂。

86.如权利要求85所述的方法，该方法还包括用掩味膜包覆该片剂。

87.如权利要求1到29中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物基本上不包含淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠。

88.如权利要求87所述的组合物，其中所述匹莫范色林是匹莫范色林酒石酸盐。

89.药物片剂，该片剂包含：

包含如权利要求1到29中任一项所述的药物组合物的核心；以及

包覆在该核心上的掩味膜包衣。

90.如权利要求89所述的片剂，其中所述膜包衣是OPADRY

膜。

91.如权利要求89所述的片剂，其中所述匹莫范色林是匹莫范色林酒石酸盐。

92.如权利要求1到29中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含少于约0.1％的具有杂质2结构的化合物：

杂质2

93.如权利要求92所述的组合物，其中所述药物组合物基本上不含杂质2。

94.如权利要求92所述的组合物，其中所述药物组合物于约30℃和约65％的相对湿度下在泡罩包装中储存至少约10周后基本上不含杂质2。

95.如权利要求1到29中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物包含少于约0.25％的具有杂质1结构的化合物：

杂质1

96.如权利要求95所述的组合物，其中所述药物组合物在约40℃和约75％的相对湿度下在泡罩包装中储存至少约1个月后包含少于约0.25％的杂质1。

97.如权利要求1到29中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物经配制从而在给予对象后至少约80％的该匹莫范色林从该组合物中释放出来。

98.如权利要求97所述的组合物，其中所述组合物经配制从而在给予对象后至少约90％的该匹莫范色林从该组合物中释放出来。

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