CN113274390A - 哌马色林在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

哌马色林在制备抗肿瘤药物中的应用，属于医药技术领域，具体涉及哌马色林在制备抗肿瘤药物的新用途。所涉及的哌马色林结构式如下式I。本发明的化合物的生物活性测试显示此类化合物具有抗肿瘤活性，是一类新型抗肿瘤药物。

Description

哌马色林在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及哌马色林(Pimavanserin)在制备抗肿瘤药物中的新用途。
背景技术
癌症如今已成为人类卫生健康方面存在的一项重大挑战，是导致人类死亡的一项重要因素。肿瘤的发生是一种不受控制的细胞增殖，是一种自身细胞的异常行为，与一些失常的信号转导调节机制往往有关(Yang L,Shi P,Zhao G,et al.Signal Transductionand Targeted Therapy, 2020,5(1):8-43)。在癌症的诊断治疗上已经有了外科手术、药物治疗等多种技术的发展。但是传统化疗药物往往具有较强的毒副作用，不良反应严重，应用范围有限,而小分子靶向药物的出现在一定程度上缓解了化疗药物严重的毒副作用，但是随着给药时间的延长，靶向药物容易产生耐药性问题(Santos R,Ursu O,Gaulton A,etal.Nature Reviews Drug Discovery,2017, 16(1):19-34)。因此开发用于治疗癌症的药物在一段时间内仍然是十分必要的。
老药新用在药物研究中是一种快速而有效的药物研究策略。研究已有药物，发现其新的治疗作用，可以快速为某些疾病发现可用药物，也可以延长药物的生命周期(Tyranli B,Grotl M, Boren J,et al.Frontiers in Physiology,2018,9:500-519)。上市多年的药物，往往具有成熟的生产工艺，生产成本可控。此外，上市的药物往往已经有了较为明确的安全性研究，药代动力学研究也较为透彻，在此基础上开发其新的适应症可以有助于规避安全风险，在已上市药物的基础上开发新的适应症也可以帮助患者以低廉的价格获取可用的药物(Pushpakom S,Iorrio F,Eyers P A,et al.Nature Reviews DrugDiscovery,2019,18(1):41-58)。
沙利度胺(thalidomide)：沙利度胺于上世纪50年代在德国率先上市，用于治疗妊娠反应，由于当时对药物手型结构的认识不足以及在临床试验中安全性没有得到良好的验证，导致的大量的新生儿畸形。随着后来相关研究的深入，沙利度胺具有强大的抑制血管生成的能力，可以通过抑制血管生成因子(VEGF)，阻止肿瘤内部血管生成，同时还可以抑制VEGF 介导的下游调控细胞分裂的信号通路，从而实现抗肿瘤增殖的作用(Kumar V,Chhibber S. Journal of Chemotherapy,2011,23(6):326-334)。沙利度胺还可以与调节细胞凋亡相关的一些激酶作用，从而调控使肿瘤细胞凋亡(Glasmacher A,VonLilifenfeld-Toal M.Acta Haematologica, 2005,114:3-7)。
丙戊酸(valproic acid)：丙戊酸是一款短链脂肪酸类抗惊厥药物，用于治疗癫痫和偏头痛等疾病，已有几十年的临床使用经验，患者耐受性良好。在一些相关研究中，丙戊酸可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)而抑制肿瘤的增殖，还可以通过抑制 c-Met从而抑制相关下游信号通路而使得肿瘤增殖受到抑制，并且具有抗血管生成的能力 (Anaza M S,Bahman A M,Al-Attiyah R J.International Journal ofMolecular Medicine,2014, 34(2):513-532)。作为一款精神类药物，丙戊酸可以很容易的透过血脑屏障，对于脑癌和晚期脑转移癌症具有较好的治疗效果(Zhuo C J,Xun Z Y,HouW H,et al.Frontiers in Pharmacology, 2019,10(7):1262-1268)。
哌马色林是由阿卡蒂亚制药公司(Acadia Pharmaceuticals)研发的第一款5-羟色胺受体反向激动剂，于2016年经FDA用于治疗帕金森综合症。哌马色林也是FDA批准的首个用于治疗帕金森综合症患者所经历幻觉和妄想等精神症状的药物，具有安全性好、毒性低等优势 (Dekarske D,Alva G,Aldred J L,et al.Journal of Parkinson’s Disease,2020,10(4):1751-1761)。通过老药新用的研究策略，开发哌马色林作为抗肿瘤药物，可以为肿瘤患者提供更多的药物选择。
发明内容
本发明所解决的技术问题是发现了哌马色林(式I)作为制备抗肿瘤药物的新用途。
哌马色林前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，作为制备抗肿瘤药物的用途。
Figure BDA0003100537610000021
一种药物组合物，包括作为活性成分的哌马色林，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物在药学上可接受的盐中任何一个的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
“药物可接受的盐”指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、硫氰酸盐、硫酸氢盐、过硫酸盐、硼酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、新戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、异辛酸盐、十一烷酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、环丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、己二酸盐、壬二酸盐、丙烯酸盐、草莓盐、巴豆酸盐、惕格酸盐、衣康酸盐、山梨酸盐、肉桂酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、亚酒石酸盐、扁桃酸盐、二苯乙醇酸盐、托品酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖二酸盐、甘露糖酸盐、乳糖酸盐、苯甲酸盐、酞酸盐、对酞酸盐、糠酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、水杨酸盐、乙酰水杨酸盐、酪酸盐、没食子酸盐、咖啡酸盐、阿魏酸盐、苦味酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、氨基磺酸盐、牛磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、缬氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、苯丙氨酸盐、色氨酸盐、酪氨酸盐、天冬氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐、赖氨酸盐、谷氨酰胺盐、甲硫氨酸盐、丝氨酸盐、苏氨酸盐、半胱氨酸盐、脯氨酸盐、组氨酸盐、精氨酸盐、依地酸盐、丙酮酸盐、α-酮戊二酸盐、藻酸盐、环戊烷丙酸盐、 3-苯基丙酸盐、3-环己基丙酸、2-萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、双羟萘酸盐、月桂基硫酸盐、甘油磷酸盐、月桂基硫酸盐、果胶脂酸盐等。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯、溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯、溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、顺丁烯二酸、苹果酸、苦味酸、柠檬酸、对氨基苯磺酸。
本发明也涉及抑制酪氨酸激酶和丝苏氨酸激酶的药用组合物，该组合物含有式I化合物或衍生物或其药学上适用的酸加成盐以及药学上可接受的载体。
“药学上可接受的”如药学上可接受的载体、赋形剂、前体药物等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。
“药学活性代谢物”指药学上可接受并有效的式I化合物的代谢产物。
本发明还提供哌马色林的制备路线：
Figure BDA0003100537610000041
本发明所述的哌马色林及其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐化合物，作为BRaf激酶，血管内皮生长因子受体(Vascular endothelial growth factorreceptor，VEGFR)，血小板衍生生长因子受体(Platelet-derived growth factorreceptors，PDGFR)，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)和丝裂原活化的细胞外信号调节激酶 (mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK)，具有安全性良好，可用于治疗或预防与BRaf激酶，血管内皮生长因子受体-2(Vascular endothelial growth factor receptor-2， VEGFR-2)血小板衍生生长因子受体-β(Platelet-derived growth factor receptors-β，PDGFR-β)表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)和丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK)相关的肿瘤疾病如小细胞肺癌、鳞癌、腺癌、大细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肾细胞癌，具有良好的应用价值和开发应用前景。
本发明的有益效果：
哌马色林是用于治疗帕金森综合症患者所经历幻觉和妄想等精神症状的药物，具有安全性好、毒性低等优势。通过老药新用的研究策略，开发哌马色林作为抗肿瘤药物，可以为肿瘤患者提供更多的药物选择。
具体实施方式
以下述实例详细叙述本发明。但是，应当明白，本发明不限于具体叙述的下述实例。
实施例1：哌马色林的制备
步骤I：称取4-羟基苯甲醛称取对羟基苯甲醛(12.2g，100mmol)，溴代异丁烷(13.7g， 100mmol)、K2CO3(69g，500mmol)置于250ml烧瓶中，加入100mL DMF，80度下搅拌反应 24h。停止反应，将反应液倒入800mL水中，搅拌至K2CO3溶解，EA萃取3次，合并有机相并依次用2mol/L NaOH溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到浅黄色液体对异丁氧基苯甲醛12.23g，收率68.7％。
步骤II：称取碳酸氢钠(4.62g，55mmol)，盐酸羟胺(3.82g，55mmol)置于烧瓶中，加入30ml水，室温下搅拌反应20min，得到羟胺水溶液。称取对异丁氧基苯甲醛(8.91g，50mmol) 置于烧瓶中，加入50mL EtOH搅拌溶解，搅拌下将羟胺水溶液加入瓶中，室温下反应3h。减压蒸出乙醇，析出白色固体，抽滤并用水洗涤滤饼，干燥后得到白色固体对异丁氧基苯甲醛肟9.62g，收率95.96％。
步骤III：称取对异丁氧基苯甲醛肟(3.86g，20mmol)置于烧瓶中，加入30mL EtOH、40mL 5mol/L NaOH溶液搅拌溶解，称取镍铝合金8g，冰浴下分批次加入瓶中，加完后缓慢恢复至室温反应过夜。抽滤滤除固体，减压蒸出滤液中的EtOH，EA萃取三次，合并有机相，依次用2mol/L NaOH溶液、水、饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到淡黄色液体对异丁氧基苄胺3.3g，收率92.18％。
步骤IV：称取4-氟苄胺(2.50g，20mmol)，1-甲基哌啶-4-酮(2.26g，20mmol)置于100ml 烧瓶中，加入40mL MeOH搅拌溶解，加入AcOH(0.3g，5mmol)，室温下搅拌反应1h，称取氰基硼氢化钠分批次加入瓶中，放出大量气体。TLC确认反应完全后，减压蒸出甲醇，得到糊状物，加入2mol/L EtOH搅拌溶解，DCM萃取，收集有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，减压蒸出溶剂，得到黄色油状液体N-(4-甲基哌啶-1-基)-N-4-氟苄胺3.82g，收率85.91％。
步骤V：称取三光气(0.20g，0.067mmol)置于烧瓶中，加入10mL DCM搅拌溶解。称取对异丁氧基苄胺(0.36g，2mmol)溶于10mL DCM中，室温下缓慢滴加至烧瓶中，滴加完毕后析出大量固体。称取三乙胺(0.40g，4mmol)溶于10mL DCM中，室温下缓慢滴加至烧瓶中，固体逐渐溶解。称取N-(4-甲基哌啶-1-基)-N-4-氟苄胺(0.44g，2mmol)，溶于10mL DCM 中，滴加至瓶中，滴加完毕后室温搅拌1h，TLC监测反应。停止反应，将反应液转移至分液漏斗中，50mL×3次水洗，饱和食盐水反萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂后柱色谱分离纯化，得到目标产物白色固体0.43g，收率31.6％。
实施例2：哌马色林对A549、MCF7、HCT116、PC3细胞增殖的抑制活性
(1)实验材料
细胞系：A549、MCF7、HCT116、PC3细胞分别以1500、2200、800、2000个/孔的密度铺于96孔板，每孔100ul，24h后使用。
哌马色林：以DMSO溶解，用培养液稀释配制为50μM、20μM、10μM、5μM、2.5μM 五个不同浓度保存于-20℃待用，DMSO在培养液中的终浓度低于0.1％。
阳性对照药：索拉非尼(sorafenib)，5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)。
MTT：以PBS溶解为2mg/mL，保存于-20℃。
(2)实验方法
利用MTT方法，选取A549、MCF7、HCT116、PC3细胞来评价供试样品的抗肿瘤增值活性。A549、HCT116、PC3细胞株在RPMI 1640培养基上进行培养，该培养基包含10％小牛血清(FBS)，MCF-7细胞株在DMEM培养基上进行培养，该培养基包含10％小牛血清(FBS)。当细胞增殖至80-90％时使其合并随后进行不超过20代的传代培养，然后在下一步处置前使它们适应环境达到24h。将这些细胞置于96孔板上，然后在含有5％CO2的湿润环境中培养过夜并控温在37℃。24h过后加入不同浓度的发明代表性化合物。再经过24h的培养，向其中加入MTT(2mg/mL)并继续培养4h。移除培养基质，将晶体溶解于DMSO中，利用酶标仪(TECANSPECTRA,WetDar,德国)在570nm波长下测量吸光度。根据公式：细胞生长抑制率＝(1-药物组OD值/对照组OD值)×100％，计算相应浓度下的细胞生长抑制率，以受试化合物的不同浓度及对细胞的抑制率作对数曲线，计算哌马色林相对应的IC50值。
Figure BDA0003100537610000061
上述的哌马色林相比于阳性对照药对肿瘤细胞的抑制作用更佳，其中对MCF7和HCT116 细胞株的IC50更是低至2μM以下。相比较于传统抗肿瘤药物，哌马色林具有更加独特的二苄基脲结构，具有更大的应用潜力。
制剂实施例
下列制剂实施例仅举例说明本发明的保护范围，但不以任何方式构成限定。
实施例3：片剂配方
活性化合物25-1000mg，淀粉45mg，微晶纤维素35mg，聚乙烯吡咯烷酮(为10％水溶液)4mL，羧甲基纤维素钠4.5mg，硬脂酸镁0.5mg，滑石1mg。
实施例4：悬浮剂配方
活性化合物0.1-1000mg，羧甲基纤维素钠50mg，糖浆1.25mg，苯甲酸钠0.1mg，矫味剂25mg，着色剂5mg，加纯水至5mL。
实施例5：气溶胶配方
活性化合物0.25mg，乙醇25-75mL，抛射剂22(氯二氟甲烷)70mg。
实施例6：栓剂配方
活性化合物250mg，饱和脂肪酸甘油酯类2000mL。
实施例7：可注射制剂配方
活性化合物50mg，等渗盐溶液1000mL。
实施例8：软膏配方
微粉化活性化合物0.025g，液体石蜡10g，加软白蜡至100g。
实施例9：软膏配方
活性化合物0.025g，丙二醇5g，脱水山梨醇倍半油酸酯5g，液体石蜡10g，加软白蜡至 100g。
实施例10：水包油霜剂配方
活性化合物0.025g，十六醇5g，单硬脂酸甘油酯5g，液体石蜡10g，鲸蜡醇聚氧乙烯醚 2g，柠檬酸0.1g，柠檬酸钠0.2g，丙二醇35g，加水至100g。
实施例11：水包油霜剂配方
微粉化活性化合物0.025g，软白蜡15g，液体石蜡5g，十六醇5g，Sorbimacrogolstearate (特定药用辅料级的吐温65)2g，脱水山梨醇单硬脂酸酯0.5g，山梨酸0.2g，柠檬酸0.1g，柠檬酸钠0.2g，加水至100g。
实施例12：油包水霜剂配方
活性化合物0.025g，软白蜡35g，液体石蜡5g，脱水山梨醉倍半油酸酯5g，山梨酸0.2g，柠檬酸0.1g，柠檬酸钠0.2g，加水至100g。
实施例13：洗剂配方
活性化合物0.25g，异丙醇0.5mL，羧基乙烯基聚合物3mg，NaOH 2mg，加水至1g。
实施例14：注射用悬浮液配方
活性化合物10mg，羧甲基纤维素钠7mg，NaCl 7mg，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯 0.5mg，苯甲醇8mg，加无菌水至1mL。
实施例15：用于口腔和鼻吸入的气雾剂配方
活性化合物0.1％w/w，脱水山梨醇三油酸酯0.7％w/w，三氯氟甲烷24.8％w/w，二氯四氟乙烷24.8％w/w，二氯二氟甲烷49.6％w/w。
实施例16：雾化溶液配方
活性化合物7mg，丙二醇5mg，加水至10g。
实施例17：用于吸入的粉剂配方
用下述成份的混合物填充明质胶囊，微粉化活性化合物0.1mg，乳糖20mg，借助于吸入装置吸入该粉末。
实施例18：用于吸入的粉剂配方
球化的粉剂装入多剂粉末吸入器，每剂含有微粉化活性化合物0.1mg。
实施例19：用于吸入的粉剂配方
将球化的粉剂装入多剂粉末吸入器，每剂含有微粉化活性化合物0.1mg，微粉化乳糖1mg。
实施例20：胶囊剂配方
活性化合物1.0mg，小糖球321mg，Aquacoat ECD 30 6.6mg，乙酰柠檬酸三丁酯0.5mg，吐温-80 0.1mg，Eudragit L 100-55 17.5mg，柠檬酸三乙酯1.8mg，滑石粉8.8mg，消泡剂MMS 0.lmg。
实施例21：胶囊剂苗体配方
活性化合物2.0mg，小糖球305mg，Aquocoat ECD 30 5.0mg，乙酰柠檬三丁酯0.4mg，吐温-80 0.14mg，Eudragit NE30 D 12.6mg，Eudragit S 100 12.6mg，滑石粉0.l6mg。
实施例22：灌肠剂配方
活性化合物2mg，羧甲基纤维素钠25mg，乙二胺四乙酸二钠0.5mg，对羟基苯甲酸甲酯 0.8mg，对羟基苯甲酸丙酯0.2mg，氯化钠7mg，柠檬酸1.8mg，吐温-80 0.01mg，加纯水至1mL。
实施例23：含有脂质体的配方配方
A.滴注配方的制备
将二棕榈酰基卵磷脂(45mg)，二肉豆蔻酰基卵磷脂(7mg)，二棕榈酰基磷脂酰甘油(1mg) 和活性化合物(5mg)放入玻璃管中，将所有组份溶解在氯仿中，用N2蒸发掉大部分溶剂，然后减压，由此，在玻璃管表面形成脂质薄膜.在该脂质中加入水溶液(0.9％NaCl)，在高于脂质的转相温度下形成脂质体，所得悬液含有大小范围为极小囊泡至2μm的脂质体。
B.吸入用配方的制备
按实施例A制备脂质体，其中的水溶液含有10％乳糖，乳糖与脂质之比为7:3。将该脂质体悬液用干冰冷冻，并且进行冷冻干燥，将干燥产物微粉化，所得颗粒的质均空气动力学直径(MMAD)约为2μm。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (7)

1.哌马色林在制备抗肿瘤药物中的应用。
2.哌马色林在制备BRaf激酶、表皮生长因子受体、血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体或丝裂原活化的细胞外信号调节激酶抑制剂中的应用。
3.一种哌马色林的制备方法，其特征在于，包括以下制备路线：
Figure FDA0003100537600000011
4.一种哌马色林的前体药物、药物活性代谢物、在药学上可接受的盐的应用，其特征在于，在制备BRaf激酶、表皮生长因子受体、血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体或丝裂原活化的细胞外信号调节激酶抑制剂中应用。
5.一种哌马色林的前体药物、药物活性代谢物、在药学上可接受的盐的应用，其特征在于，与现有药物合并或单独使用用于制备治疗肿瘤药物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌及肾癌。
7.一种药物组合物，其特征在于，包括哌马色林、其前体药物和药物活性代谢物，及其在药学上可接受的盐中任何一个的化合物和药物可接受的载体或稀释剂。
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