CN115124456B - 哌马色林药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用 - Google Patents

哌马色林药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了哌马色林药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用。所述哌马色林药用盐为哌马色林游离碱与六个碳以上的有机酸形成的盐。本发明制得的哌马色林药用盐溶解度和稳定性良好、制备方便，适合于大规模工业化生产。

Description

哌马色林药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用
本申请要求享有如下在先申请的优先权权益：2021年3月26日向中国国家知识产权局提交的申请号为202110330687.5，发明名称为“哌马色林药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用”的中国发明专利申请。上述在先申请的全文以引用的方式结合至本申请。
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及哌马色林药用盐及其制备方法和应用。
背景技术
哌马色林(Pimavanserin)是一种非典型的抗精神病药，它是5-羟色胺5-HT2A受体的反向激动剂和拮抗剂。哌马色林在美国以的形式销售。/>含有哌马色林半酒石酸盐，被指定用于治疗与帕金森氏病精神病(也称为PDP)相关的幻觉和妄想，在临床中应用广泛。
哌马色林化学名称为N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲，分子式为C25H34FN3O2，分子量427.55，CAS号706779-91-1，化学结构式如下式所示。
目前上市的是哌马色林片剂和胶囊，其原料为哌马色林半酒石酸盐晶型C，均为口服制剂，需要每日给药，只能在有限的时间范围内达到有效血浆水平。由于需要频繁给药，使得患者的用药依从性差。
专利文献CN 101031548 A公开了哌马色林的多种盐型(包括磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、二磷酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、克拉维酸盐、异硫代硫酸盐、硼酸盐、卤化物、醋酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、扁桃酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、油酸盐、草酸盐、抗坏血酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、单宁酸盐、甲苯磺酸盐、戊酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-乙烷二磺酸盐和萘甲酸盐)及包含这些盐的组合物；并进一步公开了柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、乙二磺酸盐的晶型、制备方法及在水中的溶解度。
专利文献CN 1816524A公开了哌马色林L-酒石酸盐。
专利文献CN 101035759 A公开了哌马色林半酒石酸盐晶型A至晶型F，并公开了晶型C水溶性高，溶解度约50～100mg/mL，晶型A、B、D、E和F具有高于200mg/mL的高水溶性，且晶型C与晶型A或晶型B相比，热力学和化学稳定性更高。
专利文献CN 106916098 A公开了哌马色林单酒石酸盐半水合物。
专利文献CZ 2015702 A公开了哌马色林二苯甲酰L-酒石酸盐、盐酸盐、对甲基苯磺酸盐、苯磺酸盐、4-羟基苯甲酸盐、苯甲酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐及其晶型或无定型。
专利文献WO 2018007842 A1公开了哌马色林苯磺酸盐、环己氨基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐和扁桃酸盐。
已报道的哌马色林药用盐溶解度均较大，不适用于长效制剂应用，且目前无哌马色林长效注射剂的相关专利或文献报道。
为了满足药物制剂对于活性物质形态的严格要求，仍需要开发能延长药效且适于长效制剂应用的哌马色林盐及其晶型，以保证该药在患者体内能够长时间发挥作用，减少用药次数和提高患者的临床疗效。
因此，开发哌马色林缓释剂型和适用于缓释剂型应用的哌马色林盐及其晶型，对于维持治疗及提高病人的依从性是非常有用的。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供了哌马色林药用盐，其为哌马色林游离碱与六个碳以上的有机酸形成的盐，其中哌马色林游离碱的结构如式I所示：
本发明中所述六个碳以上的有机酸为C6～C30的有机酸，包括但不限于：己酸、庚酸、辛酸、壬酸、壬二酸、癸酸、癸二酸、十一烷酸、月桂酸(十二烷酸)、十三烷酸、肉豆蔻酸(十四烷酸)、十五烷酸、棕榈酸(十六烷酸)、十七烷酸、硬脂酸(十八烷酸)、十九烷酸、二十烷酸(花生酸)、油酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸、二十四烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸、三十烷酸(蜂花酸)、甘油三乙酸、木质酸、双羟萘酸(棕榈酸酯)、1-羟基-2萘甲酸、帕莫酸和萘酸衍生物。所述的“萘酸衍生物”包括但不限于萘酸酯，例如包含羧基和额外的酯基官能团的萘酸。
本发明中所述哌马色林药用盐为哌马色林半帕莫酸盐或哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐。
本发明中，所述的哌马色林药用盐为晶体、多晶或无定型的形式。
本发明中，所述的哌马色林药用盐包括其与溶剂形成的溶剂合物。所述的“溶剂合物”包括哌马色林药用盐的水合物或哌马色林药用盐与有机溶剂形成的溶剂合物。所述的有机溶剂可以为甲醇、乙醇、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的一种，两种或更多种，优选甲醇和/或N,N-二甲基甲酰胺。
根据本发明的实施方案，所述的哌马色林半帕莫酸盐为哌马色林与帕莫酸以摩尔比为1:0.5复合形成的盐。
根据本发明的实施方案，所述的哌马色林半帕莫酸盐可以为哌马色林半帕莫酸盐晶型A、哌马色啉半帕莫酸晶型B或无定型。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为3.3°±0.2°、6.7°±0.2°、7.5°±0.2°处有衍射峰。
进一步地，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为3.3°±0.2°、6.7°±0.2°、7.5°±0.2°、12.2°±0.2°、13.7°±0.2°、17.0°±0.2°处有衍射峰。
更进一步地，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为3.3°±0.2°、6.7°±0.2°、7.5°±0.2°、12.2°±0.2°、13.7°±0.2°、17.0°±0.2°、19.5°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°处有衍射峰。
更进一步地，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图基本如图6所示。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型A的差式扫描量热分析图基本如图4所示，图4显示其熔点约为180℃，峰值约为186℃。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型A的热重分析图基本如图5所示，图5显示其在100℃时失重约为0.2％。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为6.1°±0.2°、8.6°±0.2°、19.9°±0.2°处有衍射峰。
进一步地，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为6.1°±0.2°、8.6°±0.2°、19.9°±0.2°、9.6°±0.2°、13.0°±0.2°、17.9°±0.2°、19.9°±0.2°处有衍射峰。
更进一步地，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为6.1°±0.2°、8.6°±0.2°、9.6°±0.2°、13.0°±0.2°、13.3°±0.2°、15.6°±0.2°、17.0°±0.2°、17.3°±0.2°、17.9°±0.2°、18.9°±0.2°、19.1°±0.2°、19.9°±0.2°、20.2°±0.2°、20.7°±0.2°处有吸收峰。
更进一步地，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图基本如图8所示。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐为哌马色林与1-羟基-2-萘甲酸以摩尔比1:1复合形成的盐，其可以为哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A或哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为4.3°±0.2°、13.2°±0.2°、18.6°±0.2°处有衍射峰。
进一步地，所述哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为4.3°±0.2°、8.8°±0.2°、13.2°±0.2°、17.7°±0.2°、18.6°±0.2°、20.2°±0.2°处有特征峰。
更进一步地，所述哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为4.3°±0.2°、7.7°±0.2°、8.8°±0.2°、13.2°±0.2°、17.0°±0.2°、17.7°±0.2°、18.6°±0.2°、19.0°±0.2°、20.2°±0.2°处有吸收峰。
更进一步地，所述哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为4.3°±0.2°、7.7°±0.2°、8.8°±0.2°、11.4°±0.2°、13.2°±0.2°、15.1°±0.2°、17.0°±0.2°、17.7°±0.2°、18.6°±0.2°、19.0°±0.2°、20.2°±0.2°、20.6°±0.2°、21.3°±0.2°、21.6°±0.2°、22.7°±0.2°、25.8°±0.2°处有吸收峰。
更进一步地，所述哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A的X射线粉末衍射图基本如图11所示。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A的差式扫描量热分析图基本如图9所示，图9显示其熔点约为166℃，峰值约为169℃。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A的热重分析图基本如图10所示，图10显示其在100℃失重约为0.05％。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为3.8°±0.2°、7.8°±0.2°、14.2°±0.2°处有衍射峰。
进一步地，所述哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为3.8°±0.2°、7.8°±0.2°、14.2°±0.2°、15.7°±0.2°、17.7°±0.2°、20.2°±0.2°处有衍射峰。
更进一步地，所述哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为3.8°±0.2°、7.8°±0.2°、11.7°±0.2°、14.2°±0.2°、15.7°±0.2°、17.7°±0.2°、21.3°±0.2°、22.4°±0.2°处有衍射峰。
更进一步地，所述哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为3.8°±0.2°、7.8°±0.2°、11.7°±0.2°、14.2°±0.2°、15.7°±0.2°、17.7°±0.2°、21.3°±0.2°、22.4°±0.2°、23.0°±0.2°、25.3°±0.2°、26.8°±0.2°处有吸收峰。
更进一步地，所述的哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的X射线粉末衍射图基本如图14所示。
根据本发明的实施方案，所述的哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的差式扫描量热分析图基本如图12所示，图12显示其在100℃～150℃之间有一个吸热峰，为脱去结晶水所致，其熔点约为168℃，峰值约为169℃。
根据本发明的实施方案，所述的哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的热重分析图基本如图13所示，图13显示其在110℃之前有一段约为2.6％的失重，约合一分子结晶水，其为哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的核磁数据显示哌马色林与1-羟基-2-萘甲酸以摩尔比1:1成盐。
本发明还提供如上所述哌马色林药用盐的制备方法，包括以下步骤：将哌马色林游离碱与所述的六个碳以上的有机酸进行反应。
优选地，所述反应可称为“成盐反应”或“中和反应”。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林药用盐的制备方法在溶剂中进行，所述的溶剂选自水、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲基叔丁基醚和异丙醚溶剂中的一种，两种或更多种。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林药用盐的制备方法中，哌马色林与有机溶剂的质量体积比为(1：10)g/mL～(1：50)g/mL或20～600mg/mL，优选(1：10)g/mL～(1：30)g/mL或40～550mg/mL；例如50mg/mL、214mg/mL、42.8mg/mL、416.7mg/mL、400mg/mL、501mg/mL、90.8mg/mL、166.7mg/mL或142.7mg/mL。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林药用盐的制备方法中，哌马色林与有机酸的摩尔比优选(1：0.5)～(1：3)，进一步优选(1：0.5)～(1：1)，例如为(2～0.33):1，优选(2～0.5):1；例如1.9:1、1.8:1、1.55:1、1.33:1、1.40:1、0.88:1或0.83:1。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林药用盐的制备方法中，反应温度可以为0～80℃，优选25℃～65℃，例如20℃～35℃。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林药用盐的制备方法中，反应的时间可以采用本领域中的常规检测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以哌马色林游离碱消失时为反应的终点，所述反应的时间为0.5小时～10天，优选为1小时～7天。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林药用盐的制备方法，包括以下步骤：
方法1：将哌马色啉与良溶剂形成的溶液与有机酸混合，然后加入不良溶剂析晶；或者，
方法2：将哌马色啉、良溶剂、有机酸形成的溶液加入到不良溶剂中，析晶；或者，
方法3：将哌马色啉、溶剂和有机酸形成的溶液除去溶剂析晶；所述的溶剂为良溶剂或良溶剂与不良溶剂的混合溶剂。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型A的制备方法选自下列方法中的一种：
方法(a1)：将哌马色林在良溶剂中形成溶液，加入帕莫酸，搅拌反应，加入不良溶剂搅拌析晶；或者，
方法(a2)：取哌马色林和帕莫酸加入良溶剂搅拌反应，过滤，往滤液中加入不良溶剂搅拌析晶；或者，
方法(a3)：取哌马色林和帕莫酸加入良溶剂搅拌反应，过滤，将滤液加入到不良溶剂中，可选地，在不良溶剂中加入哌马色林半帕莫酸盐晶型A的晶种，搅拌析晶。
根据本发明的实施方案，方法(a1)、(a2)和(a3)中，所述良溶剂为醇类溶剂(例如甲醇)、酮类溶剂(例如丙酮)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种，两种或更多种。
根据本发明的实施方案，方法(a1)、(a2)和(a3)中，所述的不良溶剂为烷烃类溶剂、醚类溶剂(例如异丙醚或甲基叔丁基醚)和水中的一种，两种或更多种。
根据本发明的实施方案，方法(a1)、(a2)和(a3)中所述哌马色林与帕莫酸的摩尔比值为(0.5～2):1，例如0.88:1、1.8:1或1.9:1；
根据本发明的实施方案，当采用方法(a2)时，所述哌马色林与良溶剂的质量体积比值为40～214mg/mL，例如50mg/mL或214mg/mL；当采用方法(a3)时，所述哌马色林与良溶剂的质量体积比值为416～501mg/mL，例如416.7mg/mL、400mg/mL或501mg/mL。
根据本发明的实施方案，当采用方法(a2)时，不良溶剂与良溶剂的体积比值为(5～9):1，例如8:1或9:1；当采用方法(3)时，所述的不良溶剂与所述的良溶剂的体积比值为(4～21):1，例如20.8:1、4:1或20:1。
根据本发明的实施方案，方法(a1)、(a2)和(a3)中，搅拌析晶的温度为室温。
根据本发明的实施方案，当采用方法(a1)时，搅拌析晶的时间为18小时～7天。
根据本发明的实施方案，当采用方法(a2)和(a3)时，搅拌析晶的时间为18～24小时。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林半帕莫酸盐晶型B的制备方法包括如下步骤：将帕莫酸用溶剂分散得到悬浮液，将哌马色林用溶剂溶解得到游离碱溶液，将游离碱溶液滴加到悬浮液中搅拌反应；可选地，在搅拌反应过程中加入如上所述哌马色林半帕莫酸盐晶型A作为晶种。
根据本发明的实施方案，哌马色林半帕莫酸盐晶型B制备方法中溶剂选自酯类溶剂，例如乙酸乙酯。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林半帕莫酸盐无定型的制备方法包括如下步骤：将哌马色林半帕莫酸盐用溶剂溶解，挥发至溶剂干，得到哌马色林半帕莫酸盐无定型。
根据本发明的实施方案，无定型制备方法中所述溶剂为醇类溶剂(例如甲醇)、酮类溶剂(例如丙酮)、酯类溶剂、醚类溶剂(例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃)、烷烃类溶剂、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和水中的一种，两种或更多种。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林半帕莫酸盐与溶剂的质量体积比可以为1～500mg/mL，优选10～125mg/mL，例如90.8mg/mL、20.8mg/mL、10mg/mL或125mg/mL。
根据本发明的实施方案，所述挥发方式可以为常压挥发或减压挥发。
根据本发明的实施方案，所述挥发温度可以为0～60℃，优选20～40℃。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A的制备方法选自下列方法中的一种：
方法(b1)：分别将哌马色林和1-羟基-2-萘甲酸在良溶剂中形成溶液，搅拌下将酸溶液滴加到碱溶液中，搅拌反应，添加不良溶剂，搅拌析晶；或者，
方法(b2)：分别将哌马色林和1-羟基-2-萘甲酸在良溶剂中形成溶液，搅拌下将酸溶液滴加到碱溶液中，搅拌析晶。
根据本发明的实施方案，方法(b1)中：
所述良溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的一种，两种或三种，优选N,N-二甲基甲酰胺；
所述哌马色林与1-羟基-2-萘甲酸的质量比值为2:1；
所述不良溶剂选自烷烃类溶剂、醚类溶剂和水中的一种，两种或三种，优选为水；
所述不良溶剂与所述良溶剂的体积比值为(1～20):1，例如8:1。
所述搅拌析晶的温度可以为室温，搅拌析晶的时间可以为1～12小时。
根据本发明的实施方案，方法(b2)中：
所述的良溶剂为醇类溶剂和/或酯类溶剂，所述的醇类溶剂优选异丙醇；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。
所述良溶剂与哌马色林的体积质量比为1mL/g～25mL/g，例如6mL/g、15mL/g或23.4mL/g。
所述的哌马色林与1-羟基-2-萘甲酸的摩尔比值优选(0.5～1.5):1，例如0.83:1；
所述搅拌析晶的温度为室温，搅拌析晶的时间为18～24小时。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的制备方法选自下列方法中的一种：
(c1)分别将哌马色林和1-羟基-2-萘甲酸溶解在良溶剂中形成溶液，搅拌下将酸溶液滴加到碱溶液中，搅拌反应，添加不良溶剂，搅拌析晶；或者，
(c2)将哌马色林1-羟基-2-萘甲酸晶型A溶解在溶剂中形成溶液，挥发至溶剂干；或者，
(c3)将哌马色林1-羟基-2-萘甲酸晶型A溶解在溶剂中形成悬浮液，搅拌析晶；或者，
(c4)将哌马色林1-羟基-2-萘甲酸晶型A溶解在良溶剂中形成溶液，加入抗溶剂，搅拌析晶；或者，
(c5)在高温下将哌马色林1-羟基-2-萘甲酸晶型A溶解在溶剂中形成溶液，室温搅拌析晶。
根据本发明的实施方案，方法(c1)中：
所述的良溶剂为酮类溶剂，优选丙酮。
所述哌马色林与所述1-羟基-2-萘甲酸的摩尔比值为(0.5～1.5):1，例如0.88:1。
所述搅拌反应的温度为室温，搅拌反应的时间为1～12小时。
所述不良溶剂为烷烃类溶剂、醚类溶剂和水中的一种，两种或三种，优选水。
所述不良溶剂与所述良溶剂的体积比值为(1～20):1，例如8:1。
所述搅拌析晶的温度为室温，所述搅拌析晶的时间为1～12小时。
根据本发明的实施方案，方法(c2)中：
所述的溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜和水中的一种，两种或更多种。所述的醇类溶剂优选甲醇。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。
所述挥发温度为室温。
根据本发明的实施方案，方法(c3)中：
所述的溶剂选自水或水和有机溶剂构成的混合溶剂；所述的有机溶剂选自醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和酰胺类溶剂中的一种，两种或更多种；所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种，两种或更多种。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯。所述的酮类溶剂优选丙酮。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的水与有机溶剂的体积比值优选(1～5):1，例如4:1、5:1、3.5:1、2.5:1或2:1。
所述溶剂进一步优选乙醇与水的混合溶剂、甲醇与水的混合溶剂、丙酮与水的混合溶剂、四氢呋喃与水的混合溶剂、正丙醇与水的混合溶剂、乙腈与水的混合溶剂、N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂、异丙醇或乙酸乙酯。
所述溶剂与哌马色啉的体积质量比值优选10mg/mL～50mg/mL，例如30mg/mL或35mg/mL。
所述的搅拌温度为10℃～60℃；
所述的搅拌时间为3天～10天。
根据本发明的实施方案，方法(c4)中：
所述良溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、二氯甲烷和氯仿中的一种，两种或更多种；
所述不良溶剂为烷烃类溶剂、醚类溶剂和水中的一种，两种或三种。
根据本发明的实施方案，方法(c5)中：
所述的高温为60℃～80℃；
所述的溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、甲苯、二甲亚砜和水中的一种，两种或更多种。
本发明还提供如上所述的哌马色林药用盐在制备预防、治疗或改善与帕金森氏精神病相关的幻觉、妄想的频率和/或严重程度的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括如上所述的哌马色林药用盐。
根据本发明的实施方案，所述的药物组合物还可以包括药学上可接受的辅料。
根据本发明的实施方案，所述的药物组合物的目的是促进化合物向有需要的患者，如人或其他哺乳动物的生物体的给药。
根据本发明的实施方案，所述的药学上可接受的辅料包括生理或药学上可接受的载体、稀释剂、媒介物和/或赋形剂中的一种，两种或更多种。
本发明还提供了一种哌马色林药物制剂，其包括所述的哌马色林药用盐或所述的哌马色林药物组合物。
根据本发明的实施方案，所述的哌马色林药物制剂的剂型包括但不限于片剂、胶囊、溶液剂、混悬剂和半固体制剂。
根据本发明的实施方案，所述的哌马色林药物制剂为哌马色林药用盐混悬剂。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林药用盐混悬剂还可以包括辅料，所述辅料可以选自助悬剂、润湿剂、渗透压调节剂、溶剂、稳定剂、缓冲剂和表面活性剂中的一种，两种或更多种。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林药用盐混悬剂中哌马色林固体粒子的浓度为62mg/mL～124mg/mL。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林固体粒子为哌马色林、哌马色林药用盐，所述哌马色林药用盐包括但不限于哌马色林半帕莫酸盐和哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐。
根据本发明的实施方案，所述的润湿剂的浓度范围为1mg/mL～10mg/mL，优选为1mg/mL～5mg/mL，如1mg/mL、1.5mg/mL、2.0mg/mL、2.5mg/mL、3.0mg/mL、3.5mg/mL、4.0mg/mL、4.5mg/mL或5.0mg/mL。
根据本发明的实施方案，所述的润湿剂选自吐温20、吐温80、泊洛沙姆188中的一种，两种或三种，优选为泊洛沙姆188。
根据本发明的实施方案，所述的缓冲剂选自磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸钠、盐酸和氢氧化钠中的一种，两种或更多种。
根据本发明的实施方案，所述哌马色林药用盐混悬剂的制备方法包括下列步骤：
(d1)将润湿剂和缓冲剂溶解于溶剂中；
(d2)加入如上所述哌马色林药用盐，得到粗颗粒的混悬水溶液；
(d3)将上述粗颗粒的混悬水溶液使用球磨机研磨，得到混悬液；或者，
(e1)将如上所述哌马色林药用盐的固体粒子过筛；
(e2)将润湿剂和缓冲剂溶解于溶剂中；
(e3)向过筛后的哌马色林药用盐固体粒子中加入步骤(e2)制备的溶液，充分润湿，分散；
(e4)用溶剂定容至目标体积，得到混悬液。
本发明还提供一种预防、治疗或改善与帕金森氏精神病相关的幻觉、妄想的频率和/或严重程度的方法，包括将如上所述哌马色林药用盐，或其药物组合物，或哌马色林药物制剂施用于有此需要的患者。
术语定义和解释
本发明中“更多种”表示三种或三种以上。
本发明中所述的“晶体”是由大量微观物质单位(原子、离子、分子等)按一定规则有序排列的结构。
本发明中所述的“多晶”是指同一化合物的不同晶体形式和其他固态分子形式，例如包含所述的哌马色林药用盐的两种或两种以上晶型和/或无定型形式的固体。
本发明中所述的“无定型”是指无定形固体(非晶体)的构成方式。
本发明中，所述的“载体”、“稀释剂”、“媒介物”或“赋形剂”指这样的一种物质(或多种物质)，其可与特定药剂一起被包含从而形成药物组合物，并且可以是固体或液体。所述的固体载体包括但不限于淀粉、硫酸钙二水合物、石膏粉、滑石粉、乳糖、蔗糖、云母、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。所述的液体载体包括但不限于糖浆、花生油、橄榄油、盐水溶液和水等。所述的载体或稀释剂可包括本领域已知的延时或定时释放材料，如单独或与蜡、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸甲酯等一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
本发明中，所述的“药学上可接受的的辅料”，是指如下物质，其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。
所述的“溶剂合物”是指含药物(例如哌马色林)和化学计量或非化学计量的一种或多种药学上可接受溶剂分子(例如水)的分子配合物。当溶剂与药物紧密结合时，所形成配合物具有明确的化学计量，而不依赖于湿度。然而，当该溶剂具弱结合性(如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中)时，溶剂含量依赖于湿度和干燥条件。在该情况下，配合物通常具非化学计量性。
所述的“水合物”表示含药物(例如哌马色林)和化学计量或非化学计量的水的溶剂化物。
所述的“过夜”表示时间为12～24小时。
所述的“患者”包括诸如人或其他哺乳动物的生物体。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，一般为0℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中哌马色林药用盐溶解度较大、患者用药频繁无长效注射剂等缺陷而提供了一种哌马色林药用盐、制备方法、含其的药物组合物及药物组合物的应用。本发明提供的哌马色林药用盐无pH依赖性、在水中具有低溶解特性(与现有的盐型相比，其溶解性显著降低)、稳定性好、制备方法简单方便，适合工业化生产。
附图说明
图1.哌马色林游离碱的XRPD图谱；
图2.哌马色林游离碱的DSC图谱；
图3.哌马色林游离碱的TGA图谱；
图4.实施例2获得的哌马色林半帕莫酸盐晶型A的DSC图谱；
图5.实施例2获得的哌马色林半帕莫酸盐晶型A的TGA图谱；
图6.实施例2获得的哌马色林半帕莫酸盐晶型A的XRPD图谱；
图7.实施例7获得的哌马色林半帕莫酸盐晶型A的XRPD图谱；
图8.实施例8获得的哌马色林半帕莫酸盐晶型B的XRPD图谱；
图9.实施例13获得的哌马色林1-羟基-2萘甲酸盐晶型A的DSC图谱；
图10.实施例13获得的哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A的TGA图谱；
图11.实施例13获得的哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A的XRPD图谱；
图12.实施例18获得的哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的DSC图谱；
图13.实施例18获得的哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的TGA图谱；
图14.实施例18获得的哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的XRPD图谱；
图15.对比例1获得的哌马色林半酒石酸盐晶型C的XRPD图谱；
图16.对比例1获得的哌马色林半酒石酸盐晶型C的DSC图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
分别采用核磁共振(1H-NMR)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、偏光显微镜(PLM)、X-射线粉末衍射(XRPD)，对实施例和对比例的化合物进行测试，测试参数如下：
(1)NMR测试在布鲁克型号为Bruker Advance III 500M核磁共振谱仪上进行，测量频率为400Mz/600Mz，使用溶剂为氘代DMSO。
(2)DSC测量在TA Instruments型号为Q2000的密封盘装置进行，将样品(约1～2mg)在铝盘中称量，转移至仪器中进行测量。测试参数如下：仪器在30℃平衡，以10℃/min的速率升温至300℃，实验气氛为氮气。
(3)TGA测量在TA Instruments型号为Q2000装置中进行，将样品(约2～5mg)在铂金盘中称量，转移至仪器中进行测量。测试参数如下：仪器以10℃/min的速率升温至350℃，实验气氛为氮气。
(4)XRPD测量是在布鲁克型号为D8 Advance X-射线粉末衍射仪中进行，并使用圆形零背景的单晶硅样品台。扫描参数如下：电压40kv，电流40mA，扫描范围3°～45°，扫描步长0.02°，扫描模式为连续扫描。
实施例1哌马色林游离碱固相表征检测
将哌马色林游离碱进行固相表征检测，XRPD图谱见图1，DSC图谱见图2，TGA图谱见图3，1H-NMR结果如下。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.25-7.22(m,2H)，7.12-7.08(m,4H)，6.87-6.82(m,3H)，4.41(s,2H)，4.18(d,2H)，3.93-3.87(m,1H)，3.70(d,2H)，2.70(d,2H)，2.09(s,3H)，2.04-1.94(m,1H)，1.87(t,2H)，1.59-1.49(m,2H)，1.42(d,2H)，0.96(d,6H)。
哌马色林游离碱的X射线粉末衍射图中在2θ大约为6.790°，8.093°，12.945°，13.655°，14.364°，14.901°，17.012°，17.687°，19.045°，19.697°，20.839°，21.036°，22.219°，24.531°，25.219°，25.733°，27.133°，27.922°，28.971°，30.669°和32.935°处有衍射峰，误差范围±0.2°。
差式扫描量热曲线(DSC)显示哌马色林游离碱吸热峰峰顶值为122.07℃，具体见图2。热重分析(TGA)显示哌马色林游离碱在100℃时失重为0.2206％，具体见图3。
实施例2哌马色林半帕莫酸盐晶型A的制备
将哌马色林200mg(0.88eq)溶于4mL甲醇中，加入206mg帕莫酸(1.0eq)到含游离碱的甲醇溶液中，置于磁力搅拌器上，于室温下搅拌反应7天；反应结束后将反应液离心，上清液加8倍体积的反溶剂异丙醚，得到黄色粘稠析出物，离心，置于40℃真空干燥12小时，得白色至微黄色粉末。将上述样品进行固相表征检测(1H-NMR，DSC，TGA，PLM，XRPD)。
哌马色林半帕莫酸固相DSC，TGA和XRPD表征结果具体见图4～6。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.20(t,2H)，7.65(d,1H)，7.25-7.21(m,2H)，7.15-7.08(m,5H)，7.04-6.96(m,2H)，6.83(d,2H)，4.70(s,1H)，4.43(s,1H)，4.19(d,3H)，3.70(d,2H)，2.69(s,3H)，2.04-1.83(m,3H)，1.67(d,2H)，0.96(d,6H)。
核磁结果显示哌马色林半帕莫酸的酸碱摩尔比为0.5:1。
差式扫描量热曲线(DSC)显示哌马色林半帕莫酸熔点约为180℃，峰值约为186℃，具体见图4。
热重分析(TGA)显示100℃时哌马色林半帕莫酸失重为0.2270％，具体见图5。
偏光显微镜(PLM)显示哌马色林半帕莫酸有偏振光，为晶体形式。
X射线粉末衍射图(XRPD)显示哌马色林半帕莫酸盐有衍射峰，结合PLM判断其为晶型，将其命名为哌马色林半帕莫酸盐晶型A，具体见图6。
实施例3哌马色林半帕莫酸盐晶型A的制备
取428mg哌马色林(1.8eq)和214mg帕莫酸(1.0eq)，加入2mL甲醇，室温搅拌过夜，过滤，往滤液中缓慢滴加18mL异丙醚，继续搅拌过夜，过滤，35℃真空干燥4小时，得到569mg哌马色林半帕莫酸盐晶型A样品，收率约为91％。
实施例4哌马色林半帕莫酸盐晶型A的制备
取42.8mg哌马色林(1.9eq)和20.4mg帕莫酸(1.0eq)，加入1mL甲醇，室温搅拌过夜，过滤，往滤液中加入5mL异丙醚，继续搅拌过夜，过滤，35℃真空干燥3小时，得到54mg哌马色林半帕莫酸盐晶型A样品，收率约为87％。
实施例5哌马色林半帕莫酸盐晶型A的制备
取5g哌马色林(1.8eq)和2.5g帕莫酸(1.0eq)，加入12mL甲醇，室温搅拌过夜，过滤，将滤液滴加到含有50mg实施例3制备的哌马色林半帕莫酸盐晶型A样品的250mL甲基叔丁基醚中，搅拌过夜，过滤，用50mL甲基叔丁基醚洗涤滤饼，60℃真空干燥4小时，得到5.57g哌马色林半帕莫酸盐晶型A样品，收率约为90％。
实施例6哌马色林半帕莫酸盐晶型A的制备
取40g哌马色林(1.8eq)和20g帕莫酸(1.0eq)，加入100mL甲醇，室温搅拌过夜，过滤，将滤液滴加到含有100mg实施例3制备的哌马色林半帕莫酸盐晶型A样品的400mL甲基叔丁基醚中，搅拌过夜，过滤，用100mL甲基叔丁基醚洗涤滤饼，60℃真空干燥5小时，得到52.1g哌马色林半帕莫酸盐晶型A样品，收率约为90％。
实施例7哌马色林半帕莫酸盐晶型A的制备
取3006mg哌马色林(1.8eq)和1503mg帕莫酸(1.0eq)，加入6mL甲醇，室温搅拌过夜，过滤，将滤液滴加到含有20mg实施例3制备的哌马色林半帕莫酸盐晶型A样品的120mL甲基叔丁基醚中，搅拌过夜，过滤，用100mL甲基叔丁基醚洗涤滤饼，35℃真空干燥3天，得到4.1g哌马色林半帕莫酸盐晶型A样品，收率约为97％。
其XRPD图如图7，为哌马色林半帕莫酸盐晶型A。
实施例8哌马色林半帕莫酸盐晶型B的制备
取90.8mg帕莫酸，加入1mL乙酸乙酯，室温搅拌分散，得到悬浮液；取220mg哌马色林，加入5mL乙酸乙酯溶解，得到游离碱溶液；搅拌下将游离碱溶液滴加到悬浮液中，搅拌反应，加入5mg实施例7制备的哌马色林半帕莫酸盐晶型A和2mL乙酸乙酯，继续搅拌8天，离心，洗涤，干燥，得到231mg哌马色林半帕莫酸盐晶型B。
其XRPD图如图8，其为哌马色林半帕莫酸盐晶型B。
实施例9哌马色林半帕莫酸盐无定型的制备
取25mg实施例3制备的哌马色林晶型A样品，加入0.2mL N,N-二甲基乙酰胺溶解，40℃常压挥发至溶剂干，将得到的样品进行PLM表征，为无偏光固体。
实施例10哌马色林半帕莫酸盐无定型的制备
取25mg实施例3制备的哌马色林晶型A样品，加入2mL丙酮溶解，室温常压挥发至溶剂干，将得到的样品进行PLM表征，为无偏光固体。
实施例11哌马色林半帕莫酸盐无定型的制备
取25mg实施例3制备的哌马色林晶型A样品，加入1mL甲醇和0.2mL水溶解，室温常压挥发至溶剂干，将得到的样品进行PLM表征，为无偏光固体。
实施例12哌马色林半帕莫酸盐无定型的制备
取100mg实施例3制备的哌马色林晶型A样品，加入10mL四氢呋喃溶解，室温减压浓缩至溶剂干，将得到的样品进行PLM表征，为无偏光固体。
实施例13哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A的制备
精密称定哌马色林50mg(0.88eq)，添加适量N,N-二甲基甲酰胺，超声使之完全溶解；样品置于磁力搅拌器上搅拌，缓慢滴加含25mg1-羟基-2-萘甲酸(1.0eq)N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴毕，室温搅拌反应12小时；反应结束后，无固体物质析出，加入8倍体积的反溶剂水，得到白色絮状析出物，室温下搅拌12小时；对其进行离心，沉淀物真空干燥40℃真空干燥12小时，得白色粉末。对上述样品进行固相表征检测(1H-NMR，DSC，TGA，PLM，XRPD)。
哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A固相DSC，TGA和XRPD表征结果具体见图9～11。
核磁结果显示哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐中酸碱摩尔比为1:1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.21(d,1H)，7.76-7.73(m,2H)，7.51-7.47(m,1H)，7.42-7.38(m,1H)，7.23-7.20(m,2H)，7.12-7.06(m,5H)，6.97(t,1H)，6.83(d,2H)，4.41(s,2H)，4.19-4.18(m,3H)，3.70(d,2H)，2.69(s,3H)，2.04-1.84(m,3H)，1.66(d,2H)，0.96(d,6H)。
差式扫描量热曲线(DSC)显示哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐吸热峰峰值为169℃，具体见图9。热重分析(TGA)显示100℃时哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐失重约为0.05074％，具体见图10。
其X射线粉末衍射图见图11，图11显示哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐有衍射峰，判断哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐为晶型，将其命名为哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A。
实施例14哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A的制备
取30g哌马色林(0.83eq)，加入180mL异丙醇，搅拌溶清，得到游离碱溶液；取15.84g1-羟基-2-萘甲酸(1.0eq)，加入250mL异丙醇，搅拌溶清，得到酸溶液；搅拌下将酸溶液滴加到游离碱溶液中，搅拌反应过夜，过滤，用100mL异丙醇洗涤滤饼，60℃真空干燥过夜，得到42g哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A，收率约为97％。
实施例15哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A的制备
取42.8mg哌马色林(0.83eq)和22.6mg1-羟基-2-萘甲酸(1.0eq)，加入1mL乙酸乙酯，搅拌反应3小时，过滤，得到约53mg哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A，收率约为86％。
实施例16哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A的制备
取2996mg哌马色林(0.83eq)，加入21mL异丙醇，搅拌溶清，得到游离碱溶液；取1582mg1-羟基-2-萘甲酸(1.0eq)，加入45mL异丙醇，搅拌溶清，过滤，得到酸溶液；搅拌下将酸溶液滴加到游离碱溶液中，搅拌反应过夜，过滤，用20mL异丙醇洗涤滤饼，35℃真空干燥3天，得到3.9g哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A，收率约为90.4％。
实施例17哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A的制备
取5g哌马色林(0.83eq)，加入30mL异丙醇，搅拌溶清，得到游离碱溶液；取2.64g1-羟基-2-萘甲酸(1.0eq)，加入60mL异丙醇，搅拌溶清，过滤，得到酸溶液；搅拌下将酸溶液滴加到游离碱溶液中，搅拌反应过夜，过滤，用20mL异丙醇洗涤滤饼，60℃真空干燥3小时，得到6.7g哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A，收率约为93％。
实施例18哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的制备
精密称定哌马色林50mg(0.88eq)，添加适量丙酮，超声使之完全溶解；样品置于磁力搅拌器上搅拌，缓慢滴加含25mg1-羟基-2-萘甲酸(1.0eq)丙酮溶液，滴毕，室温搅拌反应12小时；反应结束后，无固体物质析出，加入丙酮8倍体积的反溶剂水，得到白色析出物，室温下搅拌12小时；对其进行离心，沉淀物真空干燥40℃真空干燥12小时，得白色粉末。上述样品进行固相表征检测DSC，TGA，XRPD。
哌马色林萘甲酸盐固相表征结果具体见图12～14。
差式扫描量热曲线(DSC)显示哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐在100℃～150℃之间有一个吸热峰，为脱去结晶水所致，熔点约为168℃，峰值约为170.15℃，具体见图12。
热重分析(TGA)显示哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐在110℃之前有一段约为2.619％的失重，约合一分子结晶水，具体见图13。
哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐X射线粉末衍射图见图14，其有不同于哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A的衍射峰，为一种新晶型，结合图13可以判定其为一水合物，故命名为哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B。
实施例19哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的制备
取15mg实施例16制备的哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A，加入0.5mL甲醇和2mL水，超声溶清，室温挥发至溶剂干，得到哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B。
实施例20和实施例21哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的制备
将实施例19中的溶剂替换成以下溶剂，也可得到哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B。
实施例22哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的制备
取42g实施例14制备的哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A，加入400mL乙醇和800mL水，室温搅拌2天，过滤，60℃真空干燥4小时，得到41.2g哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B，收率约为98％。
实施例23哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的制备
取30mg实施例16制备的哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A，加入1mL水，室温搅拌10天，离心，干燥，得到哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B。
实施例24～实施例31哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的制备
将实施例23中的溶剂替换为以下溶剂，也可得到哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B。
实施例32哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的制备
取30mg实施例16制备的哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A，加入1mL甲醇，室温搅拌溶清，快速加入4mL水，搅拌析晶24小时，离心，干燥，得到哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B。
实施例33～实施例43哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的制备
将实施例32中的溶剂替换为以下溶剂，也可得到哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B。
/>
实施例44哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的制备
取30mg实施例16制备的哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A，加入1mL水和1mL乙醇，60℃搅拌溶清，保温约2分钟后直接置于室温搅拌24小时，离心，干燥，得到哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B。
实施例45和实施例46哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的制备
将实施例44中的溶剂替换为以下溶剂，也可得到哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B。
对比例1哌马色林半酒石酸盐晶型C的制备
根据专利文献CN105924381A中实施例1(也可参考专利文献CN106008323A中实施例1)的方法制备哌马色林半酒石酸盐晶型C。
其XRPD图如图15所示，DSC图如图16所示。
实施例47溶解度比较
分别取哌马色林游离碱、实施例2制备的哌马色林半帕莫酸盐晶型A、实施例13制备的哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A、实施例22制备的哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B和对比例1制备的哌马色林半酒石酸盐晶型C，分别加入到纯水、pH3.0醋酸盐缓冲溶液、pH5.0醋酸盐缓冲溶液、pH7.0磷酸盐缓冲溶液、pH9.0磷酸盐缓冲溶液中，使其成为饱和溶液，在37℃振摇24小时，用0.45μm微孔滤膜过滤，收集滤液，采用高效液相色谱进行溶解度测定。测试结果见表1。由于哌马色林半酒石酸盐晶型C溶解度过高，未进行高效液相色谱检测，根据称样量和介质添加量计算其溶解度。
表1溶解度检测结果
由表1可知，本发明制得的哌马色林半帕莫酸盐晶型A、哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A和哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B在酸性和中性条件下溶解度均较哌马色林低，且pH越低差异越大。上述结果表明相对于哌马色林游离碱和哌马色林半酒石酸盐晶型C，本发明哌马色林半帕莫酸盐晶型A、哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A和哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B更适用于缓释制剂的研究与开发。
实施例48稳定性比较
分别取哌马色林游离碱、实施例2制备的哌马色林半帕莫酸盐晶型A、实施例13制备的哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A、实施例22制备的哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B和对比例1制备的哌马色林半酒石酸盐晶型C于高温(60℃)，高湿(25℃/90％RH)，常规(环境温湿度)，加速(40℃/75％RH)和长期(20℃/60％RH)条件下放置，分别于0天、5天、10天取样进行HPLC检测，结果如表2所示。
由表2可知，本发明的哌马色林半帕莫酸盐晶型A、哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A和哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B在各条件下均较稳定，适用于药物制剂的开发。
表2稳定性检测结果
/>
实施例49～实施例51哌马色林半帕莫酸盐晶型A处方制备
/>
制备过程：
(1)称取处方量吐温20、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠与约60％(体积分数)配制总量的注射用水中，搅拌溶解分散；
(2)加入处方量的哌马色林半帕莫酸盐晶型A，得到粗颗粒的混悬水溶液；
(3)将上述所得粗颗粒混悬水溶液使用球磨机研磨分散；
(4)用注射用水定容至10mL，即得哌马色林半帕莫酸盐晶型A混悬液；
(5)采用OMEC LS-909粒度测定仪测定研磨后实施例样品粒度分布，结果见下表：
实施例 Dv10(μm) Dv50(μm) Dv90(μm)
实施例49 1.357 6.219 14.334
实施例50 0.898 3.294 8.917
实施例51 0.848 3.292 8.945
(6)取实施例49～51所得的处方样品，进行通针性和沉降比考察，发现上述样品通针性和沉降比良好。
实施例52和实施例53哌马色林半帕莫酸盐晶型A处方制备
制备过程：
(1)称取处方量吐温20、泊洛沙姆、188磷酸氢二钠、磷酸二氢钠与约60％(体积分数)配制总量的注射用水中，搅拌溶解分散；
(2)加入处方量的过300目筛的哌马色林半帕莫酸盐晶型A，充分润湿、分散；
(3)用注射用水定容至10mL，摇匀，即得哌马色林半帕莫酸盐晶型A混悬液；
(4)取实施例52和53所得的处方样品，进行通针性和沉降比考察，发现上述样品通针性和沉降比良好。
实施例54和实施例55哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B处方制备
制备过程：
(1)称取处方量吐温20、泊洛沙姆188、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠与约60％(体积分数)配制总量的注射用水中，搅拌溶解分散；
(2)加入处方量的过300目筛的哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B，充分润湿、分散；
(3)用注射用水定容至10mL，摇匀，即得哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B混悬液；
(4)取实施例54和55所得的处方样品，进行通针性和沉降比考察，发现上述样品通针性和沉降比良好。
实施例56处方稳定性考察
取实施例53制备的哌马色林半帕莫酸盐处方和实施例55制备的1-羟基-2-萘甲酸盐处方样品分别置于高温(60℃)，加速(40℃/75％RH)、光照(25℃/5000Lux)和长期(20℃/60％RH)条件下放置，于0天、5天、10天取样进行HPLC检测。
结果见下表，结果显示哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐一水合物晶型B的处方样品在各条件下均较稳定，哌马色林半帕莫酸盐晶型A的处方样品除长期光照条件下略有降解外，其余条件均稳定。
处方稳定性检测结果
/>
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (16)

1.哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为4.3º±0.2º、7.7º±0.2º、8.8º±0.2º、13.2º±0.2º、17.0º±0.2º、17.7º±0.2º、18.6º±0.2º、19.0º±0.2º、20.2º±0.2º处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为4.3º±0.2º、7.7º±0.2º、8.8º±0.2º、11.4º±0.2º、13.2º±0.2º、15.1º±0.2º、17.0º±0.2º、17.7º±0.2º、18.6º±0.2º、19.0º±0.2º、20.2º±0.2º、20.6º±0.2º、21.3º±0.2º、21.6º±0.2º、22.7º±0.2º、25.8º±0.2º处有衍射峰。
3.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图基本如图11所示。
4.哌马色林1-羟基-2-萘甲酸盐的一水合物晶型B，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为3.8º±0.2º、7.8º±0.2º、11.7º±0.2º、14.2º±0.2º、15.7º±0.2º、17.7º±0.2º、21.3º±0.2º、22.4º±0.2º处有衍射峰。
5.根据权利要求4所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为3.8º±0.2º、7.8º±0.2º、11.7º±0.2º、14.2º±0.2º、15.7º±0.2º、17.7º±0.2º、21.3º±0.2º、22.4º±0.2º、23.0º±0.2º、25.3º±0.2º、26.8º±0.2º处有衍射峰。
6.根据权利要求4所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射图基本如图14所示。
7.权利要求1-3任一项所述的晶型A的制备方法，其特征在于，包括：
方法(b1)：分别将哌马色林和1-羟基-2-萘甲酸在良溶剂中形成溶液，搅拌下将酸溶液滴加到碱溶液中，搅拌反应，添加不良溶剂，搅拌析晶；
其中，所述良溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述不良溶剂选自水；
或者，
方法(b2)：分别将哌马色林和1-羟基-2-萘甲酸在良溶剂中形成溶液，搅拌下将酸溶液滴加到碱溶液中，搅拌析晶；
其中，所述的良溶剂为异丙醇和/或乙酸乙酯。
8.权利要求4-6任一项所述的晶型B的制备方法，其特征在于，包括：
(c1)分别将哌马色林和1-羟基-2-萘甲酸溶解在良溶剂中形成溶液，搅拌下将酸溶液滴加到碱溶液中，搅拌反应，添加不良溶剂，搅拌析晶；
其中，所述的良溶剂为丙酮；所述不良溶剂为水；
或者，
(c2)将权利要求1-3任一项所述的晶型A溶解在溶剂中形成溶液，室温挥发至溶剂干；
其中，所述的溶剂为甲醇和水，或四氢呋喃和水，或二氯甲烷和乙酸乙酯；
或者，
(c3)将权利要求1-3任一项所述的晶型A溶解在溶剂中形成悬浮液，搅拌析晶；
其中，所述的溶剂选自水，或水和有机溶剂构成的混合溶剂；所述的有机溶剂选自醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和酰胺类溶剂中的一种，两种或更多种；
所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种，两种或更多种；所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯；所述的酮类溶剂选自丙酮；所述的腈类溶剂选自乙腈；所述的醚类溶剂选自四氢呋喃；所述的酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；
所述的水与有机溶剂的体积比值为(1～5):1；
或者，
(c4)将权利要求1-3任一项所述的晶型A溶解在良溶剂中形成溶液，加入抗溶剂，搅拌析晶；
其中，所述良溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈中的一种，两种或更多种；所述不良溶剂为正己烷、正庚烷、异丙醚和水中的一种，两种或三种；
或者，
(c5)在高温下将权利要求1-3任一项所述的晶型A溶解在溶剂中形成溶液，室温搅拌析晶；
其中，所述的溶剂为水和甲醇，水和乙醇，或水和异丙醇。
9.权利要求1-3任一项所述的晶型A，或权利要求4-6任一项所述的晶型B在制备预防、治疗或改善与帕金森氏精神病相关的幻觉、妄想的频率和/或严重程度的药物中的应用。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1-3任一项所述的晶型A，或权利要求4-6任一项所述的晶型B。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料包括生理或药学上可接受的载体、媒介物和/或赋形剂中的一种，两种或更多种。
13.一种哌马色林药物制剂，其特征在于，其包括权利要求10-12任一项所述的药物组合物。
14.根据权利要求13所述的哌马色林药物制剂，其特征在于，所述的哌马色林药物制剂的剂型选自片剂、胶囊、溶液剂、混悬剂和半固体制剂。
15.根据权利要求14所述的哌马色林药物制剂，其特征在于，所述混悬剂还包括辅料，所述辅料选自助悬剂、润湿剂、渗透压调节剂、溶剂、稳定剂、缓冲剂和表面活性剂中的一种，两种或更多种。
16.哌马色林混悬剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括下列步骤：
(d1)将润湿剂和缓冲剂溶解于溶剂中；
(d2)加入权利要求1-3任一项所述的晶型A，或权利要求4-6任一项所述的晶型B，得到粗颗粒的混悬水溶液；
(d3)将上述粗颗粒的混悬水溶液使用球磨机研磨，得到混悬液；
或者，
所述制备方法包括下列步骤：
(e1)将权利要求1-3任一项所述的晶型A，或权利要求4-6任一项所述的晶型B的固体粒子过筛；
(e2)将润湿剂和缓冲剂溶解于溶剂中；
(e3)向过筛后的权利要求1-3任一项所述的晶型A，或权利要求4-6任一项所述的晶型B的固体粒子中加入步骤(e2)制备的溶液，充分润湿，分散；
(e4)用溶剂定容至目标体积，得到混悬液。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018007842A1 (en) * 2016-07-08 2018-01-11 Egis Gyógyszergyár Zrt. Pimavanserin salts useful for the production of a pharmaceutical preparation
WO2020234383A1 (en) * 2019-05-22 2020-11-26 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. A pharmaceutical intermediate
CN113274390A (zh) * 2021-06-04 2021-08-20 沈阳药科大学 哌马色林在制备抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017167180A1 (zh) * 2016-03-29 2017-10-05 上海华汇拓医药科技有限公司 沃替西汀的帕莫酸盐及其晶型
CN107311968A (zh) * 2016-03-31 2017-11-03 广州市恒诺康医药科技有限公司 西酞普兰帕莫酸盐和其结晶形态及其制备方法和用途
US11357766B2 (en) * 2017-11-13 2022-06-14 Texas Tech University System Compositions and methods for treating cancer
KR20210007924A (ko) * 2019-07-12 2021-01-20 주식회사 지투지바이오 리바스티그민을 포함하는 장기지속형 제제 및 이의 제조방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018007842A1 (en) * 2016-07-08 2018-01-11 Egis Gyógyszergyár Zrt. Pimavanserin salts useful for the production of a pharmaceutical preparation
WO2020234383A1 (en) * 2019-05-22 2020-11-26 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. A pharmaceutical intermediate
CN113274390A (zh) * 2021-06-04 2021-08-20 沈阳药科大学 哌马色林在制备抗肿瘤药物中的应用

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