CN112494490A - 匹莫范色林酒石酸盐在制备治疗胶质瘤药物中的应用 - Google Patents

匹莫范色林酒石酸盐在制备治疗胶质瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及匹莫范色林酒石酸盐在制备治疗胶质瘤药物中的应用，所述胶质瘤为多形性神经胶质母细胞瘤，所述应用治疗胶质瘤至少表现在具有如下任意一种或多种用途：(a)抑制胶质瘤细胞增殖；(b)抑制胶质瘤细胞迁移；(c)将肿瘤细胞周期阻滞在G1/S期；(d)抑制颅内原位肿瘤细胞的生长。本发明发现匹莫范色林酒石酸盐为有效的NFAT信号通路抑制剂，同时能抑制肿瘤细胞内的E2F、MYC信号通路以及ATR、AuroraA/B信号通路，其在体内具有较强的抗GBM活性，可以有效穿过血脑屏障(BBB)进入大脑，且口服给药就可有效抑制原位颅内肿瘤生长，使用方便，为GBM肿瘤的治疗提供了一种新型治疗药物，具有重要的临床意义。

Description

匹莫范色林酒石酸盐在制备治疗胶质瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及匹莫范色林酒石酸盐在制备治疗胶质瘤药物中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
神经胶质瘤是源于神经上皮的最常见原发性颅内肿瘤，约占脑肿瘤的40％-50％。多形性神经胶质母细胞瘤(Glioblastoma，GBM)属于IV级神经胶质瘤，约占神经胶质瘤的50％，恶性程度最高，极易浸润周围的正常脑组织而引发一系列进行性的脑部疾病，如颅内压升高、脑水肿、神经功能或认知障碍等，即使确诊后给予及时的手术切除及放化疗治疗，病人的平均生存期仅为15-17个月。GBM可发生在任何年龄阶段，已经成为除白血病外引发少年儿童高死亡率的第二大肿瘤，是引发成年人高死亡率的第三大肿瘤。目前FDA批准的用于GBM临床治疗药物主要是烷基化试剂，包括洛莫司汀、卡莫司汀、替莫唑胺(TMZ)。其中，替莫唑胺是化疗中常用的一线药物，但长期应用容易产生耐药性，特别是对复发性肿瘤疗效降低。因此，临床迫切需要作用机制新颖的抗GBM药物。
发明内容
为了现有技术中存在的技术问题，本发明的目的是从已上市的化合物库中寻找高活性的NFAT信号通路抑制剂，对筛选出的高活性NFAT信号通路抑制剂进行体内外抗肿瘤活性评价，进而寻找具有抗多形性神经胶质母细胞瘤活性的有效药物。通过初筛，发现治疗与帕金森病(PD)相关的幻觉和妄想等精神症状的药物匹莫范色林(Pimavanserin)酒石酸盐对NFAT信号通路有较高的抑制活性。进一步抗肿瘤活性评价发现，匹莫范色林(Pimavanserin)酒石酸盐在体内外都显示了较好的抗多形性神经胶质母细胞瘤活性。在细胞水平能显著抑制GBM肿瘤细胞的增殖及迁移，同时能将GBM肿瘤细胞周期阻滞在G1/S期。在体内的皮下移植及原位脑部移植GBM肿瘤模型中，能显著抑制肿瘤的生长。另外，通过mRNA组学研究发现匹莫范色林酒石酸盐除了对NFAT信号通路有较强抑制作用外，对E2F、MYC信号通路、ATR、AuroraA/B等信号通路也有较高的抑制剂活性，其调节的下游靶基因显著影响了细胞DNA的复制、碱基的合成及细胞周期，进而产生较强的抗肿瘤活性。
匹莫范色林是一种有效的5-HT2A受体反向激动剂。2016年，匹莫范色林(Pimavanserin)酒石酸盐作为治疗与帕金森病(PD)相关的幻觉和妄想等精神症状的药物在美国上市。本发明提供了匹莫范色林或其酒石酸盐的医药新用途，即匹莫范色林酒石酸盐在制备治疗多形性神经胶质母细胞瘤(GBM)药物中的新应用。本发明提供的匹莫范色林酒石酸盐是一种高活性NFAT信号通路抑制剂，同时组学研究发现对E2F、MYC信号通路、ATR、AuroraA/B等信号通路也有较高的抑制剂活性，从而产生较强的抗肿瘤活性。体内实验结果表明，匹莫范色林酒石酸盐可口服给药，并有效抑制原位移植肿瘤的生长。本发明为多形性神经胶质母细胞瘤的临床治疗提供有效的新型药物。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
在本发明的第一方面，本发明提供了匹莫范色林酒石酸盐在制备治疗胶质瘤药物中的应用；
优选的，所述胶质瘤为多形性神经胶质母细胞瘤。
所述应用治疗胶质瘤至少表现在具有如下任意一种或多种用途：
(a)抑制胶质瘤细胞增殖；
(b)抑制胶质瘤细胞迁移；
(c)将肿瘤细胞周期阻滞在G1/S期；
(d)抑制颅内原位肿瘤细胞的生长。
在本发明的第二方面，本发明提供了一种用于治疗多形性神经胶质母细胞瘤的制剂，其包括匹莫范色林酒石酸盐和药学上可接受的载体或辅料。
所述制剂为口服制剂，所述口服制剂为片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊、混悬剂、内用溶液、乳剂或糖浆。
在本发明的第三方面，本发明提供了一种用于治疗多形性神经胶质母细胞瘤的组合物，所述组合物由匹莫范色林酒石酸盐与至少一种其它药物活性成分组成。
在本发明的第四方面，本发明提供了一种匹莫范色林酒石酸盐在制备如下任意一种或多种产品中的应用：
(1)NFAT信号通路抑制剂；
(2)E2F、MYC信号通路抑制剂；
(3)ATR、AuroraA/B信号通路抑制剂。
本发明的具体实施方式具有以下有益效果：
1)本发明发现匹莫范色林酒石酸盐为有效的NFAT信号通路抑制剂；
2)本发明公开了匹莫范色林酒石酸盐的医药新用途，该用途是其在治疗GBM肿瘤中的新应用；
3)本发明的实验表明，匹莫范色林酒石酸盐在细胞水平上具有较强的抗GBM活性；能够使GBM肿瘤细胞的周期停滞在G1/S期，并能有效抑制GBM肿瘤细胞的增殖和迁移。
4)匹莫范色林酒石酸盐在体内具有较强的抗GBM活性；匹莫范色林酒石酸盐作为精神类药物可以有效穿过血脑屏障(BBB)进入大脑，且口服给药就可有效抑制原位颅内肿瘤生长，使用方便，为匹莫范色林酒石酸盐进一步的临床应用提供了可能性；
5)本发明通过组学研究发现匹莫范色林酒石酸盐除对NFAT信号通路有较强的抑制作用外，对E2F、MYC信号通路、ATR、AuroraA/B等信号通路也有较高的抑制剂活性，从而产生较强的抗肿瘤活性；
6)本发明为GBM肿瘤的治疗提供了一种新型治疗药物，具有重要的临床意义。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例中匹莫范色林酒石酸盐对NFAT信号通路的抑制活性；
图1A为Pimavanserin的IC50曲线，数据显示为平均值±标准差(n＝4)；
图1B为经DMSO(对照)或Pimavanserin(25μM)处理的NFAT1-GFP转稳的HeLa细胞系的代表性共聚焦图像，添加1μM TG诱导Ca2+存储耗尽和随后的NFAT核易位；比例尺为20μm。
图2为本发明匹莫范色林酒石酸盐在细胞水平上抗GBM的药效学评价；
图2A为Pimavanserin对U87细胞增殖的影响；
图2B为Pimavanserin对U87细胞迁移速率的影响；比例尺为100μm；右图显示了迁移细胞的百分比(平均值±标准误差，n＝4)；
图2C为Pimavanserin对U87细胞周期的影响。
图3为本发明实施例匹莫范色林酒石酸盐在动物水平上抗GBM肿瘤的药效学评价；
图3A为Pimavanserin对原位移植肿瘤小鼠模型U87细胞生长的抑制；
图3B为给药3周后，DMSO组(对照)及Pimavanserin组(10mg/kg)处理小鼠的肿瘤大小。
图4本发明实施例匹莫范色林酒石酸盐U87细胞处理组379个下调基因的功能富集分析；
图4A为在PID_pathway功能富集分析中显著富集的信号通路；
图4B为在GSEA的Hallmark功能富集分析中显著富集的信号通路。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)是一类重要的转录因子，在T细胞活化、分化及相关细胞因子分泌调节中发挥着重要作用。近年来，越来越多的研究显示，NFAT在多种肿瘤细胞中过表达或超活化，包括乳腺癌细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞、黑素瘤细胞、结肠癌细胞等。在这些癌细胞中，NFAT信号通路功能失调使某些关键癌症相关基因表达上调，如环氧合酶-2(COX-2)、自分泌运动因子(autotaxin，ATX)、血管内皮生长因子A(VEGFA)、基质金属蛋白酶(MMPs)等，广泛促进癌细胞的生长和恶性表型的产生。分析大量临床样本发现，NFAT1亚型在GBM中过度表达，同时，NFAT也可作为下游效应器参与GBM的其他致癌信号通路，如异常Ca2+信号(如TRPC6钙离子通道)、p53-K120R突变体等。因此，NFAT信号通路是抗GBM治疗新的有前景的药物靶标。
已经确定，NFAT激活受上游Ca2+/Calcineurin信号调节。当细胞受到外界刺激，配体(如生长因子FGF和VEGF；抗原等)与其受体(如G蛋白偶联受体，GPCRs；免疫受体，Fc受体)结合，活化磷脂酶C(PLC)催化水解磷酯酰肌醇二磷酸(PIP2)生成l,4,5-磷酸肌醇(IP3)，使胞质中IP3浓度升高。IP3与内质网膜上的IP3受体(IP3R)结合，引发Ca2+从内质网腔向细胞质释放。内质网中游离Ca2+的耗竭被内质网Ca2+感应器STIM1(Stromal interactionmolecule 1)感应，使得STIM1钙结合区域失去Ca2+，随之构象发生改变而发生寡聚，进而移动至细胞膜与内质网的接头处(凹陷)，激活ORAI1通道，引起Ca2+内流。细胞质内Ca2+浓度的持续增加进而激活Ca2+/Calcineurin，引起NFAT去磷酸化，去磷酸化的NFAT随后从细胞质移位至细胞核以调节基因转录。靶向信号通路的任何节点都会干扰NFAT核转位或NFAT在细胞内的分布。
本发明将基于老药新用的药物研发策略，从已上市的药物化合物库中寻找高活性NFAT信号通路抑制剂，进而寻找具有抗多形性神经胶质母细胞瘤活性的高活性药物，为GBM肿瘤的治疗提供有效的新型抗GBM临床药物。
实施例
发现匹莫范色林酒石酸盐为高活性NFAT信号通路抑制剂
在本实施例中，从已上市的药物化合物库TargetMol-Approved Drug ScreeningLibrary中选取93种涵盖不同研究领域的药物分子作为筛选的化合物库，并对其进行了NFAT信号通路抑制活性的筛选。具体操作如下：将NFAT1-GFP稳转的HeLa细胞接种到玻底皿中并培养过夜。将93个药物分子以100μM的终浓度添加到细胞中，孵育30分钟。向每个皿中添加1μM TG和1mM Ca2+，孵育20分钟。随后，用PBS轻轻清洗两次，并在室温下用4％多聚甲醛(PFA)(每皿1000μL)固定细胞15分钟，然后用PBS轻轻清洗两次，并加入1000μL PBS。使用Lecia SP8激光扫描共聚焦显微镜系统进行成像。本实验选用DMSO加TG/Ca2+组作为阳性对照，NFAT可有效进入细胞核内；选用DMSO不加TG/Ca2+作为阴性对照，由于没有TG刺激NFAT无法入核。若药物对NFAT信号通路有抑制活性，可有效抑制TG刺激引起的NFAT-GFP向细胞核内转运。对于抑制活性较好的药物分子，进一步测定其半数抑制浓度IC50值。其中，本实施例中的匹莫范色林酒石酸盐表现出最高的NFAT抑制活性，在25μM能完全抑制TG刺激引起的NFAT入核，如图1B所示，其半数抑制浓度IC50值为6.472μM，如图1A所示。
匹莫范色林酒石酸盐细胞水平抗肿瘤活性评价
本实施例采用多形性神经胶质母细胞瘤U87细胞系，评价匹莫范色林酒石酸盐在细胞水平上的抗肿瘤活性。用匹莫范色林酒石酸盐处理U87细胞48h后，用CCK8试剂盒评价其对细胞增殖的影响，结果如图2A所示。结果显示匹莫范色林酒石酸盐对U87细胞增殖呈剂量依赖性抑制，计算其半数抑制浓度为IC50＝7.079μM。同时，选用正常的人乳腺癌细胞株MCF-10A，评价匹莫范色林酒石酸盐对正常细胞的选择性，结果显示匹莫范色林酒石酸盐对正常细胞增殖影响较小，对正常细胞的毒性较小。
本实施例进一步采用Would healing的方法评价匹莫范色林酒石酸盐对U87细胞迁移能力的影响，如图2B所示。具体操作如下：将U87细胞接种到六孔板中，并用200μL移液管枪头刮擦细胞单层，从而产生伤口。然后继续用DMSO或7μM匹莫范色林酒石酸盐培养细胞，并分别在0h，24h进行拍照记录，结果显示匹莫范色林酒石酸盐可显著降低细胞的迁移能力。
本实施例采用RedNucleus I染色细胞流式分析方法评价匹莫范色林酒石酸盐对细胞周期的影响，如图2C所示，匹莫范色林酒石酸盐可显著将肿瘤细胞周期阻滞在G1/S期。
综上，本实施例筛选出的高活性NFAT信号通路抑制剂匹莫范色林酒石酸盐在细胞水平上具有较强的抗GBM活性。
匹莫范色林酒石酸盐体内抗肿瘤活性评价
本实施例首先采用U87细胞系构建GBM皮下移植小鼠肿瘤模型，评价匹莫范色林酒石酸盐体内的抗肿瘤活性。实验组每天灌胃给药10mg/kg的匹莫范色林酒石酸盐，对照组灌胃相同剂量的生理盐水，连续给药三周，后处死小鼠，取出肿瘤组织，测量肿瘤体积大小，如图3B所示，匹莫范色林酒石酸盐可显著抑制体内肿瘤的生长。进一步，本实施例采用U87-Fluc细胞系构建GBM颅内原位移植小鼠肿瘤模型，每周采用小动物活体成像仪监测肿瘤的生长情况，结果显示匹莫范色林酒石酸盐可显著抑制颅内原位肿瘤细胞的生长，如图3A所示。综上，本实施例筛选出的高活性NFAT信号通路抑制剂匹莫范色林酒石酸盐在体内显示出有效的抗GBM肿瘤活性，特别是能有效跨过血脑屏障，抑制颅内原位肿瘤的生长。
利用mRNA组学分析匹莫范色林酒石酸盐其他的抗肿瘤分子机理
本实施例为进一步揭示匹莫范色林酒石酸盐其他的抗肿瘤分子机理，利用RNA-Seq的方法分析DMSO对照或匹莫范色林酒石酸盐(7μM)处理的U87细胞基因表达情况的变化。与对照组相比，匹莫范色林酒石酸盐处理组中共发现667个上调基因、379个下调基因，进一步采用GSEA的Hallmark对下调基因的功能进行富集分析，发现匹莫范色林酒石酸盐对E2F、MYC信号通路、ATR、AuroraA/B等信号通路也有较高的抑制剂活性(图4)，这些信号通过对细胞周期、DNA的复制、碱基的合成等具有重要的调节作用，从而产生较强的抗肿瘤活性。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.匹莫范色林酒石酸盐在制备治疗胶质瘤药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述胶质瘤为多形性神经胶质母细胞瘤。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗胶质瘤至少表现在具有如下任意一种或多种用途：
(a)抑制胶质瘤细胞增殖；
(b)抑制胶质瘤细胞迁移；
(c)将肿瘤细胞周期阻滞在G1/S期；
(d)抑制颅内原位肿瘤细胞的生长；
(e)抑制肿瘤细胞内NFAT信号通路，E2F、MYC信号通路以及ATR、AuroraA/B信号通路。
4.用于治疗胶质瘤的制剂，其特征在于，其包括匹莫范色林酒石酸盐和药学上可接受的载体或辅料。
5.如权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述胶质瘤为多形性神经胶质母细胞瘤。
6.如权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述制剂为口服制剂。
7.如权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述口服制剂为片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊、混悬剂、内用溶液、乳剂或糖浆。
8.用于治疗胶质瘤的组合物，其特征在于，所述药物组合物由匹莫范色林酒石酸盐与至少一种其它药物活性成分组成。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述胶质瘤为多形性神经胶质母细胞瘤。
10.匹莫范色林酒石酸盐在制备如下任意一种或多种产品中的应用：
(1)NFAT信号通路抑制剂；
(2)E2F、MYC信号通路抑制剂；
(3)ATR、AuroraA/B信号通路抑制剂。
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