CN109734652A

CN109734652A - 一种高纯度匹莫范色林的制备方法

Info

Publication number: CN109734652A
Application number: CN201910169945.9A
Authority: CN
Inventors: 刘再波
Original assignee: Quarkman Pharmaceutical Technology (liaoning) Co Ltd
Current assignee: Quarkman Pharmaceutical Technology (liaoning) Co Ltd
Priority date: 2019-03-07
Filing date: 2019-03-07
Publication date: 2019-05-10

Abstract

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及到一种高纯度匹莫范色林的制备方法。本发明提供了一种高纯度匹莫范色林的制备方法，包括以下步骤：步骤1、化合物4‑异丁氧基苄胺溶解于卤代烃溶剂中，在碱性溶液中，与生成异氰酸酯试剂反应，生成异氰酸酯；步骤2、步骤1反应得到的溶液，加入碱性溶液，调节pH值，与4‑（4‑氟苄基氨基）‑1‑甲基哌啶反应，反应完成后，过滤；步骤3、将步骤二中的滤液直接蒸馏至干，得到即为匹莫范色林，为白色固体；步骤4、匹莫范色林加入酒石酸，成盐、精制、转晶得到酒石酸匹莫范色林。整个方法实验操作简单，缩短了反应步骤，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，同时适合放大生产。

Description

一种高纯度匹莫范色林的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及到一种高纯度匹莫范色林的制备方法。

背景技术

匹莫范色林（又名哌马色林，pimavanserin，Nuplazid）由美国生物制药公司Acadia Pharmaceuticals开发，是FDA批准的首个且唯一一个选择性靶向5-HT受体药，用于治疗PD患者所经历幻觉和妄想等精神症状。结构式如下：

。

国外专利WO2006036874、WO2008141057、WO2014085362等专利文献公开了匹莫范色林制备方法。该方法包括将（4-氟苄胺）-（1-甲基哌啶-4-基）胺与4-（2-甲基丙氧基）苯基甲基异氰酸酯反应。

中国专利CN200780026881.2公开了使用三光气进行制备异氰酸的方法，路线如下：

。

以上专利在制备异氰酸酯步骤中，光气、三光气以及酰氯试剂非常活泼，均可以与两个苯甲胺生成双脲杂质；而产物异氰酸酯也非常活泼，可以与4-异丁氧基苯甲胺生成脲，因此这个杂质生成不可避免。

杂质生成途径：

。

文献报道的杂质去除方法，均为浓缩后精制。CN107286078 A以及CN106179449 B专利文献没有公开匹莫范色林的精制方法。CN108358817 A专利文献公开了精制方法为：反应结束后，浓缩至干，用95%乙醇重结晶。CN102153505B专利文献公开了后处理方法为：反应结束后，蒸馏后，加入乙酸乙丙酯，得到含有杂质的溶液，没有提及精制方法。以上这些方法，杂质不能有效除去，或者精制效率较低，会给最终成品的纯度带来风险。

发明内容

鉴于现有技术关于匹莫范色林制备方法存在的缺陷，本发明的目的是提供一种高纯度匹莫范色林的制备方法，克服了现有技术制备匹莫范色林过程中产生的杂质问题，提供了一种改进的制备匹莫范色林的方法，该方法合成路线简便、高效、经济，适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案。

一种高纯度匹莫范色林的制备方法，包括以下步骤。

步骤1、化合物4-异丁氧基苄胺溶解于卤代烃溶剂中，在碱性溶液中，与生成异氰酸酯试剂反应，生成异氰酸酯。

步骤2、步骤1反应得到的溶液，加入碱性溶液，调节pH值，与4-（4-氟苄基氨基）-1-甲基哌啶反应，反应完成后，过滤。

步骤3、将步骤二中的滤液直接蒸馏至干，得到即为匹莫范色林，为白色固体。

步骤4、匹莫范色林加入酒石酸，成盐、精制、转晶得到酒石酸匹莫范色林。

所述的匹莫范色林的制备方法，步骤1中所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷常用卤代烃溶剂。

所述的匹莫范色林的制备方法，步骤1中所用的生成异氰酸酯试剂为光气、三光气以及氯甲酸乙酯。

所述的匹莫范色林的制备方法，步骤1中所用的碱性水溶液，包括氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠以及相应的其他碱金属盐类。

所述的匹莫范色林的制备方法，步骤2加入碱性溶液，调节pH值为8.0-9.0。

所述的匹莫范色林的制备方法，步骤3中直接过滤即可除去大部分杂质。

进一步，一种高纯度匹莫范色林的制备方法，合成路线如图1所示。

进一步，一种高纯度匹莫范色林的制备方法，具体包括以下步骤。

步骤1、对羟基苯甲醛与异丁基溴烷基化反应，再与盐酸羟胺反应生成肟，在铝镍合金的还原下生成苄胺。

步骤2、向步骤1反应得到的异氰酸酯二氯甲烷溶液加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH值为8.0-9.0，与化合物3反应，反应摩尔比为1：1-1.5。反应结束后杂质不溶解于二氯甲烷，过滤即可除去杂质。

步骤3、将步骤二中的二氯甲烷溶液直接蒸馏至干，即得到化合物4，即为匹莫范色林，为白色固体。

步骤4、匹莫范色林加入酒石酸（摩尔比为1：2），成盐、乙醇精制、丁酮转晶得到酒石酸匹莫范色林。

与现有技术比，本发明的有益效果：整个方法实验操作简单，缩短了反应步骤，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，同时适合放大生产。本发明可以通过简单方法有效去除杂质，现有方法需要精制方法去除杂质，效率较低。

附图说明

图1本发明中匹莫范色林的制备方法合成路线。

图2是中间体^1'HNMR表征谱图。

图3是杂质¹HNMR表征谱图。

图4是杂质¹³CNMR表征谱图。

图5是有关杂质的HMBC表征谱图。

图6是酒石酸匹莫范色林的¹HNMR表征谱图。

图7是匹莫范色林有关物质液相图谱。

具体实施方式

下面结合实施例详细描述本发明，以下所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

实施例1 中间体1（4-异丁氧基苄胺）的制备方法。

将对羟基苯甲醛14.1g（115.5mmol）溶于DMF，加入无水碳酸钾32.3g（233.7mmol），维持温度在30℃以下，将异丁基溴31.7g（231.4mmol）缓慢加入到混悬液中，78-82℃反应7h，HPLC监测反应进程。反应完毕。将温度降至20-30℃，加入无水乙醇50g搅拌15min，抽滤，无水乙醇10g洗涤两次。合并有机相，直接进行下步反应。

将盐酸羟胺6.0g（181.6mmol）加到上述乙醇溶液，然后慢慢加入20%氢氧化钠溶液17g。加毕加热到73-77℃，反应2h。减压浓缩至，45-55℃下加水95g，乙酸乙酯500ml分4次提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥2h，过滤。减压蒸出乙酸乙酯，得油状物21.2g。两步收率95.0 %。

将肟19.8g溶于15%的氢氧化钠200mL，搅拌，冷却控温30-35℃，然后分批加入铝镍合金50克，加完搅拌反应8小时，反应完毕，过滤，用少量水洗涤滤饼，水层用乙酸乙酯500ml分3次提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥2h，过滤。减压蒸出少量乙酸乙酯，冷却至22℃，加入醋酸6 g，冷却下搅拌析晶30 min，冷却到10℃并搅拌1h。抽滤，甲苯洗涤2次（2×5 mL），50℃下真空干燥28h，得到醋酸盐15.7g。收率：46.8%。化合物的数据如下：'HNMR(600MHz,DMSO)(ppm):7.255-7.259(d,2H),6.869-6.883(d,2H),6.220(s,3H),

3.709-3.720(d,4H),1.960-2.026(t,1H),1.804(s,3H),0.961-0.972(s,6H)。

实施例2 中间体2的制备方法。

。

将N-甲基-4-哌啶酮33.0g和4-氟苄胺35.4g溶于甲苯300mL中，加热回流分水，分出水5.4mL。然后冷却，减压蒸去甲苯。冷却，加入无水乙醇350.0mL，分批加入硼氢化钠12g，加完搅拌30分钟，搅拌完毕加热回流5小时，反应完毕。冷却，缓慢滴加20%盐酸100ml。加毕，回流2小时。冷却，减压蒸去乙醇。加入水50ml，碳酸钠调pH10，乙酸乙酯500ml分4次提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥2h，过滤。然后用浓盐酸调pH2-3，搅拌析晶，0-5℃保温30分钟。抽滤，得白色固体，60℃烘干，得到固体28g。收率：43.2%。

实施例3中间体4的制备方法。

4-异丁氧基苯胺乙酸盐5.7g（23.8mmmol）溶于150g饱和碳酸氢钠水溶液，加入二氯甲烷150mL，控温0-5℃。搅拌下加入三光气8.6g，保持内温低于10℃（反应放热）。加毕，搅拌2小时，TLC监测反应。将20.5g（69.70mmol）N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺盐酸盐加入饱和碳酸氢钠慢慢滴入加入异氰酸酯中，控制pH8-9，搅拌3小时，TLC监测。反应完毕过滤，分出二氯甲烷，水层用二氯甲烷100mL提取一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂至尽，得白色固体13克。收率：48.6%。

过滤后滤饼经水洗干燥，杂质的数据如下：'HNMR(600MHz,DMSO)(ppm): 7.136-7.150(d,4H),6.849-6.863(d,4H), 6.261-6.281(t,2H),4.130-4.140 (d,4H),3.698-3.709(d,4H) ,1.956-2.023(t,2H),0.959-0.971(d,12H)；¹³CNMR(600MHz,DMSO)(ppm):157.9585,157.5637,132.6633,128.2708,114.1864,73.7224,42.3920,39.4948,27.6757,19.0335。

实施例4成品的制备方法。

将单杂合格的游离碱8.5g溶于乙醇80mL中，加热至45℃。将3g酒石酸溶于乙醇20mL，滴入游离碱乙醇溶液中，搅拌40 min。冷却至30℃下搅拌30min开始结晶，缓慢冷却至2℃搅拌4.5h，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得匹莫范色林酒石酸盐9.1g。收率：89.6%。有关物质：单杂＜0.1%。'HNMR(600MHz,DMSO)(ppm):7.538(s,2H),7.234-7.264(t,2H),4.340(s,2H),3.631-3.714(d,2H),3.631(s,1H),3.181(s,2H),2.939(s,3H),2.509-2.531 (d,2H),2.006-2.026(d,2H)。

Claims

1.一种高纯度匹莫范色林的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

步骤1、化合物4-异丁氧基苄胺溶解于卤代烃溶剂中，在碱性溶液中，与生成异氰酸酯试剂反应，生成异氰酸酯；

步骤2、步骤1反应得到的溶液，加入碱性溶液，调节pH值，与4-（4-氟苄基氨基）-1-甲基哌啶反应，反应完成后，过滤；

步骤3、将步骤二中的滤液直接蒸馏至干，得到即为匹莫范色林，为白色固体；

2.如权利要求1所述的匹莫范色林的制备方法，步骤1中所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷常用卤代烃溶剂。

3.如权利要求1所述的匹莫范色林的制备方法，步骤1中所用的生成异氰酸酯试剂为光气、三光气以及氯甲酸乙酯。

4.如权利要求1所述的匹莫范色林的制备方法，步骤1中所用的碱性水溶液，包括氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠以及相应的其他碱金属盐类。

5.如权利要求1所述的匹莫范色林的制备方法，步骤2加入碱性溶液，调节pH值为8.0-9.0。

6.如权利要求1所述的匹莫范色林的制备方法，步骤3中直接过滤即可除去大部分杂质。

7.一种高纯度匹莫范色林的制备方法，其特征在于，具体合成路线如下：

。

8.一种高纯度匹莫范色林的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

步骤1、对羟基苯甲醛与异丁基溴烷基化反应，再与盐酸羟胺反应生成肟，在铝镍合金的还原下生成重胺；

步骤2、向步骤1反应得到的异氰酸酯二氯甲烷溶液加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH值为8.0-9.0，与化合物3反应，反应摩尔比为1：1-1.5，反应结束后杂质不溶解于二氯甲烷，过滤即可除去杂质；

步骤3、将步骤二中的二氯甲烷溶液直接蒸馏至干，即得到化合物4，即为匹莫范色林，为白色固体；

步骤4、匹莫范色林加入酒石酸，匹莫范色林与酒石酸的摩尔比为1：2，成盐、乙醇精制、丁酮转晶得到酒石酸匹莫范色林。