CN112119058A - 制备哌马色林碱的方法 - Google Patents
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Abstract
公开了一种以高收率和纯度合成哌马色林碱的方法，其包括：a)将N‑[(4‑丙‑2‑基氧基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(式(I))转化成式(II)的1‑(异氰酸根合甲基)‑4‑丙‑2‑基氧基苯，向a)中得到的溶液中加入N‑[(4‑氟苯基)甲基]‑1‑甲基哌啶‑4‑胺(式(IV))得到哌马色林碱，和c)纯化步骤b)中获得的哌马色林碱。
Description
技术领域
本发明涉及合成高纯度的哌马色林碱的方法。
背景技术
N-氮杂环烷基-N-芳烷基脲化合物是血清素5-HT受体反向激动剂。
特别地，哌马色林半酒石酸盐对5HT2A受体具有高度选择性，其对5HT2A受体的亲和力比对5-HT2B受体的亲和力高40倍，而对5-HT2C受体或多巴胺受体没有亲和力。WO 2008/144665描述了N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲半酒石酸盐在治疗帕金森病患者的精神病和精神分裂症中的用途。哌马色林半酒石酸盐比其它抗精神病药显示出更高的效力和更少的副作用。此外，哌马色林与其它抗精神病药如氟哌啶醇和利培酮的组合施用通过降低副作用的发生率而改善了治疗的耐受性。通过在乙醇中加入(L)-(+)酒石酸使哌马色林碱反应获得哌马色林半酒石酸盐(US7790899)。
US7790899(方案1)和US7601740(方案2)描述了哌马色林碱的合成。
方案1
US7790899描述了通过形成1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯(II)来合成哌马色林(V)，1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯(II)通过[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲胺(VIII)与光气反应得到。所述方法的主要缺点涉及使用高度不稳定、危险、难以控制的试剂如光气。此外，所述合成方法涉及分离1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯(II)，它也是危险和难以处理的。
方案2
US7601740描述了通过使2-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酸(IX)与二苯基磷酰基叠氮化物反应形成1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯(II)。所述方法的主要缺点涉及使用高毒性、危险、易爆的试剂如二苯基磷酰基叠氮化物。
其它哌马色林合成方法描述于JP2013087107、Bioorganic&Medicinal Chemistry(21,2960-2967,2013)、Synthesis(1955-1958,2005)和Turkish Journal of Chemistry(31,35-43,2007)。
上述文献中所用的所有方法都涉及使用危险试剂，例如光气衍生物或二苯基磷酰基叠氮化物。
专利申请WO2017015272描述了另一种通过在催化量的DMPA(二甲基氨基吡啶)存在下使N-[(4-丙-2-基氧基苯基)甲基]-胺氨基甲酸酯与N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺反应来合成哌马色林的方法。
方案II：SM1加SM2氨基甲酸酯合成哌马色林
特别地，优选使用的氨基甲酸酯是氨基甲酸甲酯和氨基甲酸苯酯，它们是通过使胺与相应的碳酸酯(碳酸二甲酯和碳酸二苯酯)或与氯甲酸酯如氯甲酸苯酯反应获得的。
从文献中已知所述反应以亲核取代机理进行，不需要形成稳定的中间体(Synthesis,Oct 1997,p.1189,Bounkham Thavonekham)。
WO2017015272的实施例5d描述了由中间体N-[(4-丙-2-基氧基苯基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯(I)制备哌马色林，然而，该中间体在与加入的最终的胺生成所需产物之前，显然会由于分解过程而原位产生混合物，所述混合物的60-70％由1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯(II)组成，剩余的40-30％由起始产物和副产物组成。相反，在WO2017015272的实施例和描述部分所说明的方案中，没有提及相应的异氰酸酯的形成，而是描述了假定由DMAP催化的取代机理的合成方案。
实施例5d：通过使用二碳酸二叔丁酯(Boc2O)制备哌马色林
J.Org.Chem.2014,79,4477-4483描述了一种合成方法，该方法在三氟甲磺酸酐、2-氯吡啶和三乙胺的存在下以叔丁基N-氨基甲酸酯为原料生成了除哌马色林以外的各种脲。
所述反应导致形成相应的异氰酸酯，其与随后加入的胺生成所需的脲。
申请人不能通过重复在J.Org.Chem.2014,79,4477-4483中报道的反应条件稳定地分离中间体异氰酸酯，并因此获得哌马色林。分离的主要副产物是下式的对称的脲：
申请人的目的是发现一种使用无毒且无害的试剂合成哌马色林的方法，该方法可以以高纯度合成稳定形式的式II的1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯，从而可以以高收率和高纯度获得所需的哌马色林，并优化所用试剂的量。特别是，在最后反应步骤中使用的N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺的量被最小化，导致方法成本的降低，因为最终的哌马色林可以通过简单的结晶纯化而不需要更昂贵的纯化，这些纯化也涉及大的产率损失。
发明详述
我们惊奇地发现，通过一种无需如US7790899中所述的方法那样分离不稳定、有毒的中间体1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯II即可得到所需产物的方法，可以高纯度和高产率地获得哌马色林碱。
所述方法还具有许多优点，包括单一合成步骤、高的总摩尔收率、粗品终产物易于纯化，以及使用市场上容易获得的、便宜、并且比上述现有技术方法中使用的那些毒性更小的原料和试剂。
本发明的方法(方案3)包括：
a)在有机碱和有机酸或所述酸的酸酐存在下，在有机溶剂中，将N-[(4-丙-2-基氧基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(I)
转化成1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯(II)
得到(II)在所述溶剂中的溶液；
b)向a)中得到的溶液中加入N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(IV)
得到哌马色林碱(V)
c)纯化步骤b)中获得的哌马色林碱。
方案3
本发明合成方法中所述的两种起始底物都是可商购获得的。
1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯(II)的形成(步骤a)通过使N-[(4-丙-2-基氧基苯基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯(I)在合适的极性非质子溶剂如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、叔丁基甲基醚、二乙醚、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、甲苯或丙酮，更优选四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯，甚至更优选二氯甲烷中，在有机碱如吡啶或2-氯吡啶，更优选2-氯吡啶的存在下反应来进行，在反应中加入三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐，或者加入三氟乙酸或三氟甲磺酸，反应在0℃至溶剂沸点，更优选10℃至65℃，甚至更优选20℃至30℃的温度下进行，反应时间为10分钟至3小时，更优选50分钟至2小时。相对于N-[(4-丙-2-基氧基苯基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯(I)，优选以3∶1当量的比例使用2-氯吡啶。
相对于N-[(4-丙-2-基氧基苯基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯(I)，三氟甲磺酸酐优选以1-1.1：1当量的比例使用。
所得产物(II)不进行分离，可直接在溶液中用于下一步骤。
化合物(III)的游离碱通过使N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐(III)在合适的碱性水溶液如氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液中，在0℃-100℃，更优选15℃-65℃，甚至更优选20℃-30℃的温度下反应5分钟至1小时，优选10分钟至30分钟的反应时间而转化。产物(IV)通过用极性非质子溶剂从反应混合物中萃取而分离，所述溶剂为例如四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、叔丁基甲基醚、乙醚、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、丙酮或甲苯，更优选四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯，甚至更优选二氯甲烷。蒸发溶剂得到产物N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(IV)。相对于N-[(4-丙-2-基氧基苯基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯(I)，以1-1.1：1当量的比例使用化合物(IV)。
(V)的形成(步骤b)通过在10℃-60℃，更优选20℃-30℃的温度下使步骤a)中得到的1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯(II)与N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(IV)在合适的极性非质子溶剂如二氯甲烷或甲苯中反应来进行。反应在有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺或乙二胺，更优选三乙胺的存在下进行，反应时间为1-6小时，更优选2-4小时。通过在低压下浓缩溶剂分离粗产物(IV)。
纯化步骤优选通过结晶进行；将在前述步骤中获得的反应粗产物溶解在合适的质子有机溶剂如甲醇中，并通过加入水而沉淀。通过过滤分离沉淀物，获得高纯度的白色固体状的哌马色林碱。
现在将通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例1
在25℃下，将10.6ml 2-氯吡啶和7.9ml甲磺酸酐加入到化合物I(10.0g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。反应在25℃下搅拌50分钟。结果是化合物I完全转化为化合物II，其不被分离而是“原样”用于随后的合成步骤。
实施例2
将化合物III(13.35g)溶解在65ml碱性水溶液(4g NaOH)中，并在25℃下搅拌10分钟。在此期间溶液变得混浊。然后在25℃加入100ml二氯甲烷，并在25℃保持搅拌10分钟。将水相从有机相分离并除去，蒸发有机相得到化合物IV(10.0g)。
实施例3
将15.8ml三乙胺加入到保持在25℃下搅拌的实施例1的溶液中，然后加入适当地溶解在100ml二氯甲烷中的10.0g化合物IV。在25℃下搅拌3小时进行反应。观察到化合物II完全转化为化合物V，停止搅拌，蒸发溶剂。随后通过结晶纯化所得的粗品油。
实施例4
将在前述步骤中获得的粗化合物在25℃下溶解于100ml甲醇；然后将溶液冷却至0℃至5℃，并在约15分钟内向其中滴加100ml水。有固体形成，将其在0℃至5℃下搅拌1小时，然后通过布氏漏斗过滤。用1/1水/甲醇混合物(5ml)洗涤固体两次。将产物在50℃真空干燥18小时，得到白色固体，即7.2g哌马色林碱。
Claims (8)
1.制备哌马色林碱的方法，包括以下步骤：
a)在有机碱和有机酸或所述酸的酸酐存在下，在有机溶剂中，将N-[(4-丙-2-基氧基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(I)
转化成式II的1-(异氰酸根合甲基)-4-丙-2-基氧基苯
得到(II)在所述溶剂中的溶液；
b)向a)中得到的溶液中加入N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺(IV)
得到哌马色林碱(V)
c)纯化步骤b)中获得的哌马色林碱。
2.根据权利要求1所述的方法，其中的有机碱选自吡啶和2-氯吡啶。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中的有机碱是2-氯吡啶，相对于N-[(4-丙-2-基氧基苯基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯(I)，以3∶1当量的比例使用2-氯吡啶。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中的有机酸酐选自三氟乙酸酐和三氟甲磺酸酐。
5.根据权利要求4所述的方法，其中的有机酸酐是三氟甲磺酸酐，相对于N-[(4-丙-2-基氧基苯基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯(I)，三氟甲磺酸酐以1-1.1：1当量的比例使用。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中的有机酸选自三氟乙酸和三氟甲磺酸。
7.根据权利要求1所述的方法，其中化合物(IV)通过中和式(III)的N-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐获得
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中相对于N-[(4-丙-2-基氧基苯基)甲基]-氨基甲酸叔丁酯(I)，化合物(IV)以1-1.1：1当量的比例使用。
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