CN107848972A - 用于制备n‑(4‑氟苄基)‑n‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑n’‑(4‑(2‑甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐和多晶型c的方法 - Google Patents

用于制备n‑(4‑氟苄基)‑n‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑n’‑(4‑(2‑甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐和多晶型c的方法 Download PDF

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Abstract

在此披露了用于获得N‑(4‑氟苄基)‑N‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑N'‑(4‑(2‑甲基丙氧基)苯基甲基)脲(匹莫范色林)的方法，所述方法包括以下步骤：使根据式(A)的中间体或其盐与根据式B的中间体或其盐接触，以产生匹莫范色林或其盐，其中Y是‑ORi或‑NR2aR2b；R3是氢或取代或未取代的杂脂环基，R4是取代或未取代的芳烷基；X是‑OR22或‑NR23R24；(其中R22是氢或取代或未取代的C1‑6烷基，且R23和R24中的一个是氢，而另一个是氢或N‑甲基哌啶‑4‑基)；且R21是‑OCH2CH(CH3)2或F。在此还披露了N‑(4‑氟苄基)‑N‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑N'‑(4‑(2‑甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸盐以及用于获得所述盐的方法。

Description

用于制备N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲 基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐和多晶型C的方法
背景
技术领域
本披露涉及医学和化学领域。更具体地说，本披露涉及一种或多种获得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲、它的酒石酸盐和多晶型物、中间体的方法，以及它们的合成和用途。
背景技术
N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲(也称作匹莫范色林)在WO 2004/064738、WO 2006/037043、WO 2007/124136和WO 2008/144326中有所描述，它们中的每一个均通过引用以其全文结合在此。这些出版物描述了制备匹莫范色林的路径。虽然所述路径足以产生匹莫范色林，但可能有提供其他机会的其他路径。
发明内容
在此披露的包括制备匹莫范色林的方法。
在此还披露了可从制备匹莫范色林的方法获得的中间产物。
在此披露了制备匹莫范色林的方法，所述方法包括使根据式(A)的中间体，
或其盐与根据式(B)的中间体，
或其盐接触，以产生匹莫范色林。
在某些实施例中，Y选自-OR1或-NR2a，R2b。
R1、R2a、R2b彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的芳基，或者R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的杂脂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R3选自氢或取代或未取代的杂脂环基。
R4选自取代或未取代的芳烷基。
X选自下组，该组由以下各项组成：-OR22和-NR23R24。
R21选自-OCH2CH(CH3)2或F。
R22选自氢和取代或未取代的C1-6烷基。
R23和R24中的一个是氢，而R23和R24中的另一个是N-甲基哌啶-4-基，或者R23和R24两个都是氢。
在一些实施例中，R3是取代或未取代的杂脂环基；R21是-OCH2CH(CH3)2；R23是氢；且R24是氢。
在其他实施例中，R3是氢；R21是F；且R23和R24中的一个是氢，而R23和R24中的另一个是N-甲基哌啶-4-基。
在于此提供的方法的某些实施例中，R1选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、三氟乙基和苯基。
在某些实施例中，R2a和R2b彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、三氟乙基、对硝基苯基和苯基。在一些实施例中，R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的苯并三唑、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吗啉基。
在一些实施例中，根据式(A)的中间体是根据式(A2)的化合物：
且根据式(B)的中间体是根据式(B2)的化合物：
在一些实施例中，根据式(A)的中间体是根据式(A3)的化合物：
且根据式(B)的中间体是根据式(B3)的化合物：
在一些实施例中，Y是-OR1，且R1选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、三氟乙基和苯基。在一些实施例中，R1是苯基。
在一些实施例中，Y是NR2aR2b，其中R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的咪唑基。
在此还披露了合成根据式(I)的化合物(即N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲，即匹莫范色林，呈酒石酸盐)的方法，所述方法包括使N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲与酒石酸在溶剂如乙醇的存在下反应。在某些实施例中，酒石酸盐是半酒石酸盐。在一些实施例中，匹莫范色林酒石酸盐是分子量为1005.2的半酒石酸盐。
在其他方面，在此提供了根据式(A)的化合物：
或其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或立体异构体，其中Y、R3和R4如下文所定义。
在一些实施例中，Y选自-OR1或-NR2a，R2b。
R1、R2a、R2b彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基，或者R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的杂脂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R3选自氢或取代或未取代的杂脂环基。
R4选自取代或未取代的芳烷基。
在一些实施例中，根据式(A)的化合物选自下组，该组由式(C)-(F)组成：
其中R10、R11、R12、R13、R14和R15如下文所定义。
在一些实施例中，R10和R11选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的芳烷基。
在一些实施例中，R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基和取代或未取代的芳烷基。
在某些实施例中，R12和R13与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的杂脂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
在某些实施例中，R14和R15与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的杂脂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，R10选自甲基、乙基、三氟乙基、戊基和苯基；R11选自甲基、乙基、三氟乙基、戊基和苯基；R12、R13、R14、R15是氢。
在一些实施例中，R12和R13与它们所附接的氮一起形成咪唑基或苯并三唑。
在一些实施例中，R14和R15与它们所附接的氮一起形成咪唑基或苯并三唑。
在某些实施例中，所述化合物是根据式(C)或(D)的化合物，其中R10和R11各自选自苯基。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则在此所使用的所有技术与科学术语均具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。在此引用的所有专利、申请、已公开的申请及其他出版物通过引用以其全文结合在此。除非另有说明，否则在存在复数个针对在此的术语的定义的情形下，以此部分中的定义为准。
如在此所使用，任何“R”基团(如但不限于R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9及R10)代表可附接至所指示原子的取代基。R基团的非限制性列表包括但不限于氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基及杂脂环基。如果两个“R”基团共价地键合到同一原子或毗邻原子上，则它们可以如在此所定义“一起”或“组合”形成环烷基、芳基、杂芳基或杂脂环基基团。例如但不限于，若指示NRaRb基团的Ra与Rb“一起”或“组合”，则意指其在其末端原子处彼此共价地键合形成包括氮的环：
每当将基团描述为“未取代的或取代的”，如果是取代的，则取代基(可以出现一次或多次，如1、2、3或4次，只要化学价允许)独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰胺基和氨基(包括经单及二取代的氨基基团)及其受保护衍生物。
当认为取代基是“取代的”，取代基本身被一个或多个所指示取代基取代。当所提及的取代基是取代的，其意指所提及的基团上的一个或多个氢原子可以被个别地且独立地选自以下各项的基团替代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰胺基和氨基(包括经单及二取代的氨基基团)及其受保护衍生物。可以形成以上取代基的保护性衍生物的保护基团对于本领域的普通技术人员而言是已知的，并且可以在Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.，JohnWiley&Sons，New York，NY，1999[Greene和Wuts，有机合成中的保护基团，第3版，约翰·威立父子出版社，纽约，纽约州，1999](其通过引用以其全文结合在此)中找到。
如在此所使用，“Cm至Cn”、“Cm-Cn”或“Cm-n”(其中“m”及“n”为整数)是指相关基团中的碳原子数。即，所述基团可以含有“m”至“n”个(包括在内)碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”是指具有从1至4个碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3CH(CH3)CH2-和(CH3)3C-。如果对于基团没有指定“m”及“n”，则假设这些定义中所描述的最广泛的范围。
如在此所使用，“烷基”是指直链的或支链的完全饱和(没有双键或三键)的烃链基团。烷基基团可以具有1至20个碳原子(每当出现在此时，数值范围如“1至20”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等、至多且包括20个碳原子组成，但本定义也涵盖出现未指定数值范围的术语“烷基”)。烷基基团还可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基，如“C1-6”。烷基基团还可以是具有1至4个碳原子的低级烷基。所述化合物的烷基基团可以被指定为“C1-C4烷基”、“C1-4烷基”或类似指定。仅作为举例，“C1-C4烷基”或“C1-4烷基”指示在烷基链中存在1至4个碳原子，即，烷基链选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。典型的烷基基团包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。当烷基是取代的，它可以被一个取代基或超过一个取代基取代，其中取代基个别地且独立地选自烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰胺基和氨基(包括经单及二取代的氨基基团)及其受保护衍生物。
如在此所使用，“烯基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个双键的烷基基团。如果存在超过一个双键，则双键可以共轭或不共轭。烯基基团可以具有2至20个碳原子(每当出现在此时，数值范围如“2至20”是指给定范围内的每个整数；例如，“2至20个碳原子”意指烯基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等、至多且包括20个碳原子组成，但本定义也涵盖出现未指定数值范围的术语“烯基”)。取代的烯基上的一个或多个取代基个别地且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰胺基和氨基(包括经单及二取代的氨基基团)及其受保护衍生物。
如在此所使用，“炔基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个三键的烷基基团。炔基基团可以具有2至20个碳原子(每当出现在此时，数值范围如“2至20”是指给定范围内的每个整数；例如，“2至20个碳原子”意指炔基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等、至多且包括20个碳原子组成，但本定义也涵盖出现未指定数值范围的术语“炔基”)。炔基基团可以是未取代的或取代的。当被取代时，取代基可以选自对于烯基基团取代而言在以上披露的相同的基团。
如在此所使用，“杂”可以附接至基团且是指所附接基团中的一个或多个碳原子及相关氢原子已独立地被选自氮、氧、磷及硫的相同或不同杂原子替代。
如在此所使用，“杂烷基”本身或与另一术语组合是指由所述数量的碳原子组成的直链或支链烷基基团，其中一个或多个碳原子(如1个、2个、3个或4个碳原子)及相关氢原子已独立地被选自氮、氧及硫的相同或不同杂原子替代。被替代的碳原子可以在烷基基团的中间或末端。杂烷基的实例包括但不限于-S-烷基、-O-烷基、-NH-烷基、烷基-O-烷基等。
如在此所使用，“芳基”是指具有完全离域π电子系统的碳环(全碳)环或两个或更多个稠合环(共享两个毗邻碳原子的环)。芳基基团的实例包括但不限于苯、萘及薁。芳基基团可以被取代。当被取代时，氢原子被作为一个或多个独立地选自以下各项的基团的取代基替代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰胺基和氨基(包括经单及二取代的氨基基团)及其受保护衍生物。当被取代时，芳基基团上的取代基可以形成稠合至芳基基团的非芳族环，包括环烷基、环烯基、环炔基及杂环基。
如在此所使用，“杂芳基”是指单环或多环芳族环系统(具有完全离域π电子系统的环系统)，其中环系统中至少一个原子是杂原子，即，除碳外的元素，包括但不限于氮、氧及硫。“杂芳基”的实例包括但不限于呋喃、噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、四唑及三嗪。杂芳基可以被取代。当被取代时，氢原子被作为一个或多个独立地选自以下各项的基团的取代基替代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰胺基和氨基(包括经单及二取代的氨基基团)及其受保护衍生物。当被取代时，杂芳基基团上的取代基可以形成稠合至芳基基团的非芳族环，包括环烷基、环烯基、环炔基及杂环基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是经由亚烷基基团连接的作为取代基的芳基基团。芳烷基的亚烷基及芳基基团可以被取代。实例包括但不限于苄基、取代的苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及萘基烷基。在一些情形下，亚烷基基团为低级亚烷基基团。
“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是经由亚烷基基团连接的作为取代基的杂芳基基团。杂芳烷基的亚烷基和杂芳基基团可以被取代。实例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、吡唑基烷基及咪唑基烷基及其被取代以及苯并稠合类似物。在一些情形下，亚烷基基团为低级亚烷基基团。
“亚烷基”为直链系链基团，从而经由其末端碳原子形成连接分子片段的键。亚烷基可以具有1至20个碳原子。亚烷基还可以是具有1至10个碳原子的中等大小的亚烷基，如“C1-6”。亚烷基还可以是具有1至4个碳原子的低级亚烷基。亚烷基可以被指定为“C1-C4亚烷基”、“C1-4亚烷基”或类似指定。非限制性实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-(CH2)4-)。在亚甲基的情形下，两个连接的片段连接到同一碳原子上。低级亚烷基基团可以被取代。
如在此所使用，“杂亚烷基”本身或与另一术语组合是指由所述数量的碳原子组成的亚烷基基团，其中一个或多个碳原子(如1个、2个、3个或4个碳原子)独立地被选自氧、硫及氮的相同或不同杂原子替代。杂亚烷基的实例包括但不限于-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-等。
如在此所使用，“次烷基”是指附接至另一基团的一个碳，形成双键的二价基团，如＝CR’R”。次烷基基团包括但不限于次甲基(＝CH2)和次乙基(＝CHCH3)。如在此所使用，“芳基次烷基”是指其中R’或R”是芳基基团的次烷基基团。次烷基基团可以被取代。
如在此所使用，“烷氧基”是指其中R为烷基的基团OR，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基等。烷氧基可以被取代。
如在此所使用，“烷硫基”是指其中R为如上文所定义的烷基的式-SR，例如甲基巯基、乙基巯基、正丙基巯基、1-甲基乙基巯基(异丙基巯基)、正丁基巯基、异丁基巯基、仲丁基巯基、叔丁基巯基等。烷硫基可以被取代。
如在此所使用，“芳氧基”及“芳硫基”是指其中R为如上文所定义的芳基的RO-及RS-，例如苯氧基、萘氧基、薁氧基、蒽氧基、萘硫基、苯硫基等。芳氧基及芳硫基二者可以被取代。
如在此所使用，“烯氧基”是指其中R为如上文所定义的烯基的式-OR，例如乙烯氧基、丙烯氧基、正丁烯氧基、异丁烯氧基、仲戊烯氧基、叔戊烯氧基等。烯氧基可以被取代。
如在此所使用，“酰基”是指经由羰基基团连接的作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基或芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基及丙烯酰基。酰基可以被取代。
如在此所使用，“环烷基”是指完全饱和(不含双键)的单环或多环烃环系统。当由两个或更多个环构成时，环能以稠合、桥接或螺接方式连接在一起。环烷基基团可以介于C3至C10范围内，在其他实施例中，其可以介于C3至C6范围内。环烷基基团可以是未取代的或取代的。典型的环烷基基团包括但决不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。除非另外指明，否则如果被取代，则取代基可以为烷基或选自对于烷基基团取代而言在以上指定的那些。当被取代时，环烷基基团上的取代基可以形成稠合至环烷基基团的芳族环，包括芳基及杂芳基。
如在此所使用，“环烯基”是指在环中含有一个或多个双键的环烷基基团，但若存在超过一个，则其无法在环中形成完全离域π电子系统(否则所述基团将为“芳基”，如在此所定义)。当由两个或更多个环构成时，环能以稠合、桥接或螺接方式连接在一起。环烯基基团可以是未取代的或取代的。除非另外指明，否则当被取代时，取代基可以为烷基或选自对于烷基基团取代而言在以上披露的基团。当被取代时，环烯基基团上的取代基可以形成稠合至环烯基基团的芳族环，包括芳基及杂芳基。
如在此所使用，“环炔基”是指在环中含有一个或多个三键的环烷基基团。当由两个或更多个环构成时，环能以稠合、桥接或螺接方式连接在一起。环炔基基团可以介于C8至C12范围内。环炔基基团可以是未取代的或取代的。除非另外指明，否则当被取代时，取代基可以为烷基或选自对于烷基基团取代而言在以上披露的基团。当被取代时，环炔基基团上的取代基可以形成稠合至环炔基基团的芳族环，包括芳基及杂芳基。
如在此所使用，“杂脂环族”或“杂脂环基”是指由碳原子及1至5个选自由氮、氧及硫组成的组的杂原子组成的3至18元环。杂脂环族或杂脂环基基团可以介于C3至C10范围内，在其他实施例中，它可以介于C3至C9范围内，且在其他实施例中，它可以介于C3至C8范围内。“杂脂环族”或“杂脂环基”可以是单环、二环、三环或四环环系统，它们能以稠合、桥接或螺连方式连接在一起；且“杂脂环族”或“杂脂环基”中的氮、碳和硫原子可以被氧化；氮可以被季铵化；且所述环还可以含有一个或多个双键，条件是它们在所有环中不形成完全离域π电子系统。杂环脂基基团可以是未取代的或取代的。当被取代时，取代基可以为一个或多个独立地选自下组的基团，该组由以下各项组成：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰胺基和氨基(包括经单及二取代的氨基基团)及其受保护衍生物。此类“杂脂环族”或“杂脂环基”包括但不限于氮杂卓基、氮杂环丁基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑啉酮基(imidazolinolyl)、吗啉基、氧杂环丁基、环氧乙烷基、哌啶基N-氧化物、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、哌嗪基、吡喃基、4-哌啶酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡唑啶基、2-氧代吡咯烷基、噻吗啉基(thiamorpholinyl)、噻吗啉基亚砜和噻吗啉基砜。当被取代时，杂脂环基基团上的取代基可以形成稠合至杂脂环基基团的芳族环，包括芳基及杂芳基。
“(环烷基)烷基”是经由亚烷基基团连接的作为取代基的环烷基基团。(环烷基)烷基的亚烷基及环烷基可以被取代。实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基乙基、环丙基异丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。在一些情形下，亚烷基基团为低级亚烷基基团。
“(环烯基)烷基”是经由亚烷基基团连接的作为取代基的环烯基基团。(环烯基)烷基的亚烷基及环烯基可以被取代。在一些情形下，亚烷基基团为低级亚烷基基团。
“(环炔基)烷基”是经由亚烷基基团连接的作为取代基的环炔基基团。(环炔基)烷基的亚烷基及环炔基可以被取代。在一些情形下，亚烷基基团为低级亚烷基基团。
如在此所使用，“卤基”或“卤素”是指F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)或I(碘)。
如在此所使用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷基基团。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基。卤代烷基可以被取代。
如在此所使用，“卤代烷氧基”是指RO-基团，其中R为卤代烷基基团。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及1-氯-2-氟甲氧基、2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以被取代。
“O-羧基”基团是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可以为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基，如在此所定义。O-羧基可以被取代。
“C-羧基”基团是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可以与针对O-羧基所定义相同。C-羧基可以被取代。
“三卤代甲烷磺酰基”基团是指“X3CSO2-”基团，其中X为卤素。
虚键表示形成键的原子间的任选的不饱和。这个键可以是不饱和的(例如，C＝C、C＝N、C＝O)或饱和的(例如，C-C、C-N、C-O)。当环系统中存在虚键，它可以形成芳族环系统的一部分。
“硝基”基团是指“-NO2”基团。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
“氰酸基”基团是指“-OCN”基团。
“异氰酸基”基团是指“-NCO”基团。
“硫氰酸基”基团是指“-SCN”基团。
“羰基”基团是指“-C(＝O)-”基团。
“硫代羰基”基团是指“-C(＝S)-”基团。
“氧代”基团是指“＝O”基团。
“异硫氰酸基”基团是指“-NCS”基团。
“亚磺酰基”基团是指“-S(＝O)-R”基团，其中R可以与针对O-羧基所定义相同。亚磺酰基可以被取代。
“磺酰基”基团是指“SO2R”基团，其中R可以与针对O-羧基所定义相同。磺酰基可以被取代。
“S-亚磺酰胺基”基团是指“-SO2NRARB”基团，其中RA和RB可以彼此独立地与针对R基团(如针对O-羧基所定义)所定义相同，或者组合形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烯基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烯基、取代或未取代的杂脂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。S-亚磺酰胺基可以被取代。
“N-亚磺酰胺基”基团是指“RSO2N(RA)-”基团，其中R和RA可以彼此独立地与针对R基团(如针对O-羧基所定义)所定义相同。N-亚磺酰胺基可以被取代。
“三卤代甲烷磺酰胺基”基团是指“X3CSO2N(R)-”基团，其中X为卤素且R可以与针对O-羧基所定义相同。三卤代甲烷亚磺酰胺基可以被取代。
“C-酰胺基”基团是指“-C(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB可以彼此独立地与针对R基团(如针对O-羧基所定义)所定义相同，或者组合形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烯基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烯基、取代或未取代的杂脂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。C-酰胺基可以被取代。
“N-酰胺基”基团是指“RC(＝O)NRA-”基团，其中R和RA可以彼此独立地与针对R基团(如针对O-羧基所定义)所定义相同。N-酰胺基可以被取代。
“酯”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可以与针对O-羧基所定义相同。酯可以被取代。
低级烷氧基烷基是指经由低级亚烷基基团连接的烷氧基基团。低级烷氧基烷基可以被取代。
“氨基”是指“RNH2”(伯胺)、“R2NH”(仲胺)、和“R3N”(叔胺)。氨基基团可以被取代。
氨基烷基是指经由亚烷基基团连接的氨基基团。氨基烷基可以被取代。
使用本领域普通技术人员所熟知的技术，可以将在此的化合物上的任何未取代或单取代的胺基转化成酰胺，可以将任何羟基基团转化成酯，并且可以将任何羧基基团转化成酰胺或酯(参见例如，Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999[Greene和Wuts，有机合成中的保护基团，第3版，约翰·威立父子出版社，纽约，纽约州，1999])。
除非另外指明，否则如在此所使用的任何保护基团、氨基酸及其他化合物的缩写符合其常用用法、公认缩写或IUPAC-IUB生化术语委员会(参见，Biochem.11：942-944(1972)[生物化学，11：942-944(1972)])。
因此，在此描述了获得匹莫范色林以及在制备匹莫范色林中用作中间体的新型化合物的方法。匹莫范色林、其和多晶型物、以及获得匹莫范色林的方法先前描述在例如WO 2004/064738、WO 2006/037043、WO 2007/124136和WO 2008/144326中。
匹莫范色林具有化学式(I)
任选地，匹莫范色林可以被称为(N-(4-氟苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲)。
式I的化合物可以通过在此描述的方法以高纯度和产率获得。高纯度在此定义为至少70％，如至少80％、如至少90％、如至少92％、如至少94％、如至少96％、如至少98％、如至少99％的纯度。根据在此的一些实施例，匹莫范色林是作为酒石酸盐获得。根据一些实施例，匹莫范色林酒石酸盐是匹莫范色林半酒石酸盐。根据一些实施例，匹莫范色林酒石酸盐是多晶型C。
在一些实施例中，匹莫范色林酒石酸盐是以至少96％，例如至少98％的纯度获得，这是基于HPLC(高效液相色谱法)。
在一些实施例中，多晶型C的匹莫范色林酒石酸盐是以至少98％，例如至少99％的纯度获得，这是基于HPLC。
根据在此披露的方法，匹莫范色林可以大规模进行生产。就以大规模生产匹莫范色林而言，即适合制备匹莫范色林的药物组合物，在此描述的一些路径特别有用。
先前已根据方案I中披露的方法合成匹莫范色林。
方案I：匹莫范色林的先前合成
如在此提供的实例中所展示，有其他适合生产匹莫范色林的方法。此类方法可以例如产生改进的制造工艺，例如，大规模生产的可扩缩性，纯度提高，材料供货改进，和/或环境概况提升等。
在于此披露的一些方面，制备匹莫范色林的方法使用不同于方案I中的那些的起始材料。
例如，用于在此描述的方法中的起始材料(如命名为SM1(N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺)和SM2((4-异丁氧基苯基)甲胺)的那些)可以通过任何路径获得，且然后例如如在此披露的以一步或多步转化为匹莫范色林。一些用于制备SM1和SM2的有用路径披露在实例部分。
下面汇总了生产匹莫范色林的方法的实例。
匹莫范色林(1)可以通过使SM1与SM2的氨基甲酸酯衍生物反应制造，如方案II中所描描。
方案II：SM1加SM2氨基甲酸酯匹莫范色林合成
可替代地，匹莫范色林可以通过使SM2与SM1的氨基甲酸酯衍生物反应制造，如方案III中所描绘。
方案III：SM2加SM1氨基甲酸酯匹莫范色林合成
更具体地，匹莫范色林可以通过活化碳酸二烷基酯或碳酸二芳基酯制造，例如通过使SM1与SM2，或SM2b的游离碱与合适的碳酸酯(如碳酸二甲酯、碳酸乙甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二琥珀酰亚胺酯、2，2′-(羰基双(氧基))二苯甲酸二甲酯或碳酸二苯酯)反应，以便获得并且任选地分离SM1或SM2的氨基甲酸酯，例如，如以下结构中所示(其中“Me”是甲基，且“Ph”是苯基)。
然后I1、I1.1、I2、I2.1、I2.3或另一合适的氨基甲酸酯分别与SM2或SM1反应以获得匹莫范色林。除了上面提到的碳酸酯以外，还可以使用其他合适的碳酸酯。在一些实施例中，使用碳酸二甲酯(DMC)。DMC是有用的，因为它产生甲醇作为副产物，且可以回收催化剂，产生对环境有益的路径。此外，出于经济和工艺安全性方面的原因，与常规工艺相比，采用DMC的路径可以是优选的。在一些实施例中，使用碳酸二苯酯，在这种情况下，容易分离的副产物是苯酚。在一些实施例中，使用碳酸酯作为溶剂进行反应，而在一些实施例中，使用另一合适的溶剂，例如，甲苯和THF。为提高产率和转化率，使用如NaOtBu和Zr(OtBu)4等的催化剂。在一些实施例中，使用助催化剂，如2-羟基吡啶和4-甲基-2-羟基喹啉。在一些实施例中，可以通过使SM1或SM2分别与稍微过量的(例如，1.1至2eq)碳酸二苯酯在合适的溶剂(如甲苯或乙腈)中反应制备SM1或SM2(或游离碱化的SM2b)的氨基甲酸酯。然后可以在合适的温度(如室温)下将混合物搅拌合适的时间(如1-24h)。在一个实施例中，根据上文所述的任何方法将SM2或SM2b(其可以是游离碱化的)转化为碳酸酯。
匹莫范色林也可以经由氯甲酸酯试剂制造，例如，通过使SM1或SM2(或游离碱化的SM2b)与合适的氯甲酸酯(如氯甲酸烷基酯(例如，氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸三氟乙酯)或氯甲酸芳基酯(例如，氯甲酸苯基酯))反应，以便获得并且任选地分离SM1或SM2的氨基甲酸酯，如上文(I1、I1.1、I2和I2.1)和以下结构中所示：
然后I1、I1.1、I1.2、I2、I2.1、I2.2或另一合适的氨基甲酸酯分别与SM2或SM1反应以获得匹莫范色林。SM1的氨基甲酸酯可以例如通过将SM1溶解在适量甲苯或THF中，并添加合适的碱(如碳酸钾(例如，溶解在水中)或悬浮在THF中的氢化钠)制备。适合当量的碱是例如1-2eq。向含SM1的混合物中添加合适的氯甲酸酯(如氯甲酸苯基酯)(例如，1-2eq)，然后可以例如在合适的温度(如室温)下搅拌混合物合适的时间(如6-36h)。SM2或SM2b的氨基甲酸酯可以例如通过将稍微过量的氯甲酸苯基酯添加到溶解在合适的溶剂(如甲苯或THF)中的SM2或SM2b(其是游离碱化的，例如使用在甲苯中的氢氧化钠)制备，其中所述混合物另外包含过量(例如，1-2eq)的合适碱(如三乙胺、氢氧化钠或碳酸钠)。将混合物例如维持在低温(如-3℃至10℃)下，或在约20℃-50℃的温度下(取决于使用什么碱)持续约1小时或更长时间，以便以高纯度(例如，＞90％)产生SM2或SM2b的氨基甲酸酯。除了上面提到的氯甲酸酯以外，还可以使用其他合适的氯甲酸酯。
在一个实施例中，形成的氨基甲酸酯是式I1.1的氨基甲酸酯。
式I1.1的氨基甲酸酯是例如通过99℃下的DSC熔点和约191℃下的48J/g的放热事件表征，这是用DSC822e差示扫描量热仪(梅特勒-托利多公司(Mettler Toledo)哥伦布，俄亥俄州)按照制造商推荐的标准程序和条件测得。
在一个实施例中，SM2或SM2b是通过方案IV中所描绘的路径之一合成。这些路径具有使用异丁醇作为试剂替代先前使用的异丁基溴(例如，方案1)的优势，异丁基溴是已知具有健康危害和潜在基因毒素的烷基化剂。在一个实施例中，用起始材料异丁醇和4-氟苯甲腈合成SM2或SM2b。
方案IV：SM2中间体的替代合成法
在一些实施例中，转化为I1.1是完全的，且在一些实施例中，观察到微量(例如，少于5％，如少于3％、如少于1％、如少于0.5％)的杂质1，3-双(4-异丁氧基苄基)脲和少于10％(如少于5％、如少于3％、如少于1％)的杂质苯酚。通常，I1.1的产率是至少85％，如至少88％、如至少90％。
I1、I1.1、I1.2、I2、I2.1、I2.2(氨基甲酸酯中间体)中的一个随后与适当的SM1、SM2(SM2b或SM2b的游离碱)反应以获得匹莫范色林。
氨基甲酸酯路径(即经由氨基甲酸酯中间体形成匹莫范色林的那些路径)与当前用于形成匹莫范色林的常规使用的路径相比提供以下益处，如有利于供货，环境概况提升，降低成本和需要较少试剂复处理。与匹莫范色林的先前合成(例如，方案1)相比，使用氨基甲酸酯中间体避免直接采用光气，这是一种毒性试剂。在GMP生产中，光气通常如本领域普通技术人员已知的要避免。氨基甲酸酯路径(例如，在此描述的路径，其中由4-氟苯甲腈和异丁醇产生的SM2或SM2b与氯甲酸苯基酯接触产生I1.1，其此后转化为匹莫范色林或其盐，如其药学上可接受的盐，例如半酒石酸盐)具有已经提到的优势，并且产生较廉价且较短的过程，并避免毒性起始材料。所述过程可以作为单个操作或多个操作进行，且因此鉴于潜在生产地点提供另外的灵活性。例如，使用4-氟苯甲腈作为起始材料提供有利的过程，因为可能以“一锅法”产生SM2和SM2b。如所提及的，与披露的其他制备匹莫范色林的路径相比，无需使用异丁基溴，且所述过程需要较少处理步骤来产生SM2和/或SM2b。可执行所述过程来产生作为多晶型物C的匹莫范色林酒石酸盐，在产生盐和/或多晶型物之前无需分离任何中间产物。
用于产生氨基甲酸酯中间体的合适溶剂的实例是极性和非极性非质子溶剂。更具体的实例是乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、己烷、氯仿、二氯甲烷、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚)、乙酸乙酯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和水。根据一些方面，溶剂与其他成分相比应该少于50vol％，以便获得提高的起始材料转化率。在一些实施例中，选择甲苯或乙酸异丙酯作为溶剂。
虽然反应的进行可以不要其他试剂(如催化剂)，但一些实施例包括一种或多种其他试剂，如碱，例如三乙胺、二异丙胺、吡啶或碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠或磷酸钾。所述试剂可以提供改进的转化时间。
虽然反应在室温下的进行可以不要上文列出的其他试剂，但通常认为温度升高提供更快的完成速率，然而可能产生额外量的杂质。合适试剂的实例是碱，如三乙胺或碱金属盐，如碳酸钠或碳酸钾。当适量(如0.1-5eq，例如0.5-1.5eq，如1eq)使用时，所述试剂改善转化时间，并导致产率提高。在一些实施例中，选择碳酸钾作为催化剂，因为已显示，它可以减少杂质1，3-双(4-异丁氧基苄基)脲的量。在一些实施例中，碳酸钾以0.4-1eq的量使用。在一些实施例中，用于形成氨基甲酸酯中间体的温度是从-3℃至50℃，例如在5-25℃之间，如在15-23℃之间。此外，在一些实施例中，使用加热以便实现相分离，且合适的温度是高于40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃或110℃。在一些实施例中，将温度维持在约65℃、85℃或105℃。在一些实施例中，使用室温。
在一些实施例中，使用稍微过量的起始材料之一使氨基甲酸酯中间体与第二起始材料偶联，例如比例为1∶1.1至1∶1.5。在于此披露的一些实施例中，使用过量的任一起始材料，可替代地，使用比例1∶1的氨基甲酸酯中间体和第二起始材料，以便限制杂质形成以及粗产物中未反应的起始材料。氨基甲酸酯可以是分离的中间体或原位产生的中间体(即，未分离)。
在一些实施例中，使用上述条件将起始材料转化为匹莫范色林在24h内完成，如在3-8小时内，如在4-6小时内。
在一个实施例中，I1.1(例如，通过使SM2与氯甲酸苯基酯或碳酸二苯酯反应获得)与SM1(1∶1)混合在甲苯和约0.5eq碳酸钾(K2CO3)中，以便产生匹莫范色林。所得匹莫范色林的HPLC纯度可以高于99％，如高于99.5％，如约99.6％、如约99.7％、如约99.8％、如约99.9％；且产率可以高于90％，如高于92％，如约94％、如约96％。此外，经由氯甲酸苯基酯或碳酸二苯酯路径获得的匹莫范色林高于85％或约90％或更高。
在一个实施例中，使用碳酸酯试剂(例如碳酸二苯酯)获得氨基甲酸酯中间体。在一个实施例中，使用氯甲酸酯试剂(例如氯甲酸苯基酯)获得氨基甲酸酯中间体。
使用上述任何氨基甲酸酯路径(即，利用氨基甲酸酯中间体的那些)产生匹莫范色林可以通过混合氨基甲酸酯与SM1或SM2(取决于使用哪种氨基甲酸酯中间体)完成。通常，可以在高达100℃的温度下进行反应。在一些实施例中，温度是50℃-60℃。在一些实施例中，使用一种或多种其他试剂，例如碱，如碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠或碳酸钾)，或有机碱(如三乙胺)。在一些实施例中，使用碳酸钾，因为它减少转化时间。通常，反应在24小时内进行，但使用碱金属碳酸盐(如碳酸钾)作为其他试剂可能将反应时间减少到约4-6小时。
用于产生匹莫范色林的合适溶剂的实例是极性和非极性非质子溶剂。更具体的实例是乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、己烷、氯仿、二氯甲烷、醚(例如，二乙醚、二异丙醚或甲基叔丁醚)、乙酸乙酯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或水。在一些实施例中，使用甲苯或乙酸异丙酯作为溶剂。
匹莫范色林也可以经由使SM2或SM1与羰基二咪唑(CDI)或1，1’羰基双苯并三唑反应制造，分别形成中间体I4、I4.1、I6和I6.1。可以分离和表征中间体，且因此具有下式：
使I4、I4.1与SM1反应；或者使I6或I6.1与SM2反应以获得匹莫范色林。在一些实施例中，产生匹莫范色林的过程经由形成I6进行。中间体I6可以例如通过如下方式制备：将SM2b溶解在含氢氧化钠(约30％)的水中，并添加甲苯，随后将混合物加热，以获得分离的层，并且然后通过例如蒸馏分离层。向在甲苯中的CDI(稍微过量，例如1.2-1.8eq)添加先前获得的SM2，同时将温度维持在室温附近。反应完成后，通过在低于15℃的温度下添加水进行层分离，并通过常规方法从有机相获得I6。可以分离中间体或直接套用到下一步骤，在所述步骤中，如下将其转化为匹莫范色林：通过添加SM1，并在甲苯中加热(例如，在约50℃)混合物，随后水性后处理，并收集有机相中的匹莫范色林。
使用CDI的优势是例如操作安全和出乎意料简单的过程(例如，较少杂质)，使得所述路径与方案1中所示的常规工艺相比是优选的。
匹莫范色林也可以经由使SM2与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)反应，形成中间体I7制造。中间体可以作为具有下式的化合物分离：
中间体I7随后可以与SM1和催化量的DMAP(4-二甲基氨基吡啶)反应以获得匹莫范色林。
匹莫范色林也可以通过与合适的脲衍生物或氨基甲酸酯衍生物反应制造。SM1或SM2可以与脲衍生物(如脲)反应，然后任选地分离，或分别与SM2或SM1反应以便获得匹莫范色林。类似的选择是使SM2与脲和3-甲基丁-1-醇反应得到(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸异戊酯(I8)，可以通过在160℃-180℃的温度下蒸馏将其转化为异氰酸酯中间体1-异丁氧基-4-(异氰酸基甲基)苯(I9)。异氰酸酯I9可以与SM1反应以获得匹莫范色林。
匹莫范色林也可以经由用合适的氨基甲酸酯处理SM1或SM2制造。合适的氨基甲酸酯的实例是氨基甲酸烷基酯，如氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯。因此，例如式(I10)和(I11)的中间体可以分离或分别与SM2或SM1直接反应以便获得匹莫范色林。
然后中间体I10和I11可以与合适的醛或羟基部分反应。
出版物如J.Am.Chem.Soc.，1923，45，1816[美国化学会志，1923，45，1816]；ChemBer 1965，98，1097[德国化学学报，1965，98，1097]；和Org Prep Proc 1986，18，149[国际有机制备和程序，1986，18，149]大体上披露了适合产生脲和氨基甲酸酯的反应条件和程序。
上文描述的产生匹莫范色林的方法可以通过获得不同盐形式(如酒石酸盐)的匹莫范色林进一步补充。受到普遍关注的是分别获得SM1和SM2的路径。例如，分别从不同起始材料获得SM1和SM2将受到关注，且在本领域普通技术人员的能力范围之内。例如，获得呈盐(如盐酸盐或酒石酸盐)的SM1可以提供益处。鉴于供货和毒性描述的优点也可以影响原料的选择，且例如(4-异丁氧基苯基)甲胺可以使用不同原料制备，例如4-氟苯甲腈和异丁醇，或4-羟基苯甲醛和异丁基溴或甲烷磺酸异丁酯，或4-氟苯甲醛和异丁醇。在一些实施例中，使用4-氟苯甲腈和异丁醇产生(4-异丁氧基苯基)甲胺，可以根据在此描述的许多路径将其用于制备匹莫范色林。
在此描述的一些实施例涉及制备匹莫范色林(N-(4-氟苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲)的方法，所述方法包括：
使根据式(A)的中间体，
或其盐与根据式(B)的中间体或其盐，
或其盐接触以产生匹莫范色林，其中Y、R3、R4、X和R21是如下文所定义。
Y选自-OR1或-NR2a，R2b。
R1、R2a、R2b彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的芳基；或者R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的杂脂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R3选自氢或取代或未取代的杂脂环基。
R4选自取代或未取代的芳烷基。
X选自下组，该组由以下各项组成：-OR22和-NR23R24。
R21选自-OCH2CH(CH3)2或F。
R22选自氢和取代或未取代的C1-6烷基。
R23和R24中的一个是氢，而另一个是N-甲基哌啶-4-基，或者R23和R24两个都是氢。
一些实施例涉及如下方法，其中R1选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、三氟乙基和苯基。
一些实施例涉及如下方法，其中R2a和R2b彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、三氟乙基、对硝基苯基和苯基，或者R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的苯并三唑、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吗啉基。根据一些实施例，取代或未取代的咪唑基可以选自1λ2-咪唑和1-甲基-1λ4，3λ2-咪唑。
一些实施例涉及如下方法，其中根据式(A)的中间体
是根据式(A2)的化合物
且根据式(B)的中间体是根据式(B2)的化合物
在一些实施例中，根据式(A)的中间体是根据式(A3)的化合物
且根据式(B)的中间体是根据式(B3)的化合物
一些实施例涉及Y是-OR1，例如R1是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、三氟乙基和苯基。在一些实施例中，R1是苯基。在一些实施例中，根据式(A2)或(A3)的化合物(其中Y是-O-苯基)使用碳酸二苯酯或氯甲酸苯基酯获得。
一些实施例涉及Y是NR2aR2b，其中R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的咪唑基。在一些实施例中，根据式(A2)或(A3)的化合物(其中Y是NR2aR2b)使用CDI获得。
在此描述的一些实施例涉及制备匹莫范色林(N-(4-氟苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲)的方法，所述方法包括形成根据式(A)的中间体，
或其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物和立体异构体，其中Y、R3和R4是如下文所定义：
Y选自-OR1或-NR2a，R2b；
R1、R2a、R2b彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的芳基，或者R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的杂脂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R3选自氢和取代或未取代的杂脂环基，且R4选自取代或未取代的芳烷基。
在一些实施例中，根据式(A)的化合物选自根据式(C)-(F)的化合物
其中R10和R11彼此独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的芳烷基；且R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基和取代或未取代的芳烷基。
在其中根据式(A)的化合物是根据式(E)的化合物的某些实施例中，R12和R13与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的杂脂环基或取代或未取代的杂芳基。
在其中根据式(A)的化合物是根据式(F)的化合物的某些实施例中，R14和R15与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的杂脂环基或取代或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，R10选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、三氟乙基、戊基和苯基。在一些实施例中，R11选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、三氟乙基、戊基和苯基。在一些实施例中，R12、R13、R14、R15是氢。在一些实施例中，R12和R13与它们所附接的氮一起形成咪唑基或苯并三唑。在一些实施例中，R14和R15与它们所附接的氮一起形成咪唑基或苯并三唑。
在一些实施例中，中间体是根据式(C)或(D)的化合物。
在一些实施例中，R10是苯基。在一些实施例中，中间体是根据式(C)的化合物，且R10是苯基。
在一些实施例中，R11是苯基。在一些实施例中，中间体是根据式(D)的化合物，且R11是苯基。
在一些实施例中，所述方法包括使4-氟苯甲腈和异丁醇接触以提供4-异丁氧基-苯甲腈，将4-异丁氧基-苯甲腈转化为(4-异丁氧基苯基)甲胺，使(4-异丁氧基苯基)甲胺与氯甲酸苯基酯或碳酸二苯酯接触，以得到(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯，并使(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯与N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺接触，提供N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲。在一些实施例中，N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲作为酒石酸盐获得。
因此，使用在此描述的中间体化合物制备匹莫范色林和/或匹莫范色林酒石酸盐。
式I的化合物(匹莫范色林)在水中具有低溶解度。因此，在一些实施例中，提供了所述化合物的盐形式，它们是水溶性的，并且因此具有增强的生物利用率和对于药物组合物的制备和配制而言改进的加工特性。合适的盐的实例是酒石酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁烯二酸盐(maliate)、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和乙二磺酸盐。
发现N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的半酒石酸盐是特别合适的。因此，一个实施例提供了根据式IV的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基脲半酒石酸盐(匹莫范色林酒石酸盐)，
因此，在此披露的一些实施例涉及通过在此描述的方法制备式IV的化合物(匹莫范色林酒石酸盐)。
通过使用酒石酸作为成盐的酸，可以作为用于用于合成如以上所描述的式I的化合物的工艺的一个整合部分而制备式IV的化合物。可替代地，可以通过使已分离的式I的化合物与酒石酸反应而形成所述酒石酸盐。
在一个实施例中，N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基脲半酒石酸盐是通过如下方式形成：将酒石酸添加至式I的化合物中，并分离式I的化合物的半酒石酸盐。半酒石酸盐可以通过冷却沉淀、溶剂去除、添加反溶剂或这些方法的组合分离。在一个实施例中，在反应的具有针对半酒石酸盐的低溶解度的步骤之一中添加一种或多种溶剂，如乙酸异丙酯、酮(如丙酮或2-丁酮或MEK)和/或四氢呋喃。半酒石酸盐沉淀并形成悬浮液，在从反应混合物中滤出固体(优选在环境状态下)之前可将所述悬浮液搅拌长达3天。可以将固体残余物洗涤，并且然后在达到50℃的温度下(如果希望的话在真空条件下)干燥。
以高产率和高纯度获得了式IV的半酒石酸盐。可以使用母液以通常的方式分离出式IV的更多半酒石酸盐。半酒石酸盐可以进一步纯化，这是通过转化为式I的游离碱并且将碱的溶液分离，所述溶液然后可以用于通过添加酒石酸对半酒石酸盐进行再沉淀。
在一些实施例中，匹莫范色林酒石酸盐是以至少96％，例如至少98％的纯度获得，这是基于HPLC(高效液相色谱法)。合适的HPLC方法是例如使用Waters系统，如Watersalliance LC-System/Agilent 1100、1200、1260和检测器2487、PDA(2996)/DAD、VWD。合适的柱是Waters XBridge C18，15cm x 4.6mm，5μm。一种或等效的合适的测试溶液可以是含有溶解在50vol％水溶液(pH 9.0)(洗脱液A)和50vol％的乙腈和20vol％甲醇的溶液(洗脱液B)中的样品的100μg/ml溶液。另外的设置参数可以例如是以下参数：流速：1.0ml/min，柱箱温度：40℃，自动进样器温度：5℃，波长：210nm。可以使用例如洗脱液A(90vol％)和洗脱液B(10vol％)的混合物。可以使用标准匹莫范色林酒石酸盐(或多晶型C，以合适者为准)。纯度可以直接从设备附带的软件获得。
在一些实施例中，式I的化合物的半酒石酸盐通过与酒石酸反应(其中两种试剂均溶解在乙醇中)而获得。出人意料地发现，有效去除杂质可以通过从乙醇中沉淀出酒石酸盐而获得。
匹莫范色林酒石酸盐可以按如WO 2006/037043中所述的许多多晶型获得。例如，使用MEK描述的程序产生匹莫范色林的多晶型物C。已发现，多晶型C是匹莫范色林的耐热形式，且例如通过在167与177C°之间开始有吸热来表征，这是如通过差示扫描量热法(DSC)按照USP＜891＞获得。使用Mettler-Toledo 822，使用4-6mg样品和带有盖子和针孔的40μl铝坩埚获得DSC。在氮气(10ml/min)下以10℃/min的加热速率在80℃-210℃之间进行分析。任选地，多晶型C可以通过粉末衍射(pXRD)表征，参见WO 2006/037043的图4。
在一些实施例中，多晶型C是以至少98％(例如至少99％)的纯度获得，这是基于HPLC，例如使用上文所述的方法。
在一些实施例中，多晶型C是通过由匹莫范色林(如式(I)中所定义)直接形成获得。因此，无需分离和纯化匹莫范色林或匹莫范色林酒石酸盐，因为它可能直接形成多晶型C。通过直接由匹莫范色林形成可能以至少96％，如至少98％、如至少99％的纯度获得多晶型C。通过直接由匹莫范色林获得多晶型C被视为是在此披露的工艺的益处。
稳定性和药物配制品
如以上所提及，匹莫范色林和匹莫范色林酒石酸盐各自适合在药物配制品中作为活性药物成分(API)或前药，以抑制单胺受体(优选5-HT2A亚类的5-羟色胺受体)的活性。匹莫范色林酒石酸盐在水性系统中具有非常好的溶解度，并且游离碱在生理pH的范围内被释放，提供高生物利用率。匹莫范色林酒石酸盐具有高储存稳定性。
配制品中需要的匹莫范色林酒石酸盐的量基本上取决于在给药期的过程中配制品的类型和所希望的剂量。口服配制品中的量可以是从0.1至500mg，优选从0.5至300mg，且更优选从1至100mg，如10至60，如20至40mg。口服配制品可以是固体配制品(如胶囊剂、片剂、丸剂和锭剂)或液体配制品(如水性混悬剂、酏剂和糖浆剂)。固体和液体配制品还涵盖了将式IV的化合物掺入液体或固体食物中。液体还涵盖用于肠胃外施用(如输注或注射)的匹莫范色林酒石酸盐的溶液。
可以将匹莫范色林配制成粉末(例如，微粉化的颗粒)、粒料、悬浮液或溶液，或者可以与其他药学上可接受的成分相结合，其中将所述组分相混合，并且任选地将它们精细分开，并且然后对胶囊进行填充(例如由硬或软明胶构成)，对片剂、丸剂或锭剂进行压缩，或者将它们悬浮于或溶解于针对混悬剂、酏剂和糖浆剂的载体中。在压缩之后可以施加包衣以形成丸剂。
不同类型的配制品的药学上可接受的成分是熟知的，并且可以是例如用于不同配制品类型的粘合剂(如天然的或合成的聚合物)、赋形物、润滑剂、表面活性剂、甜味剂和调味剂、包衣材料、防腐剂、染料、增稠剂、辅助剂、抗微生物剂、抗氧化剂和载体。
粘合剂的实例是黄蓍胶、阿拉伯树胶、淀粉、明胶和生物可降解聚合物，如二元羧酸、亚烷基二醇、聚亚烷基二醇和/或脂族羟基羧酸的均聚酯或共聚酯；二元羧酸、亚烷基二胺和/或脂族氨基羧酸的均聚酰胺或共聚酰胺；相应的聚酯-聚酰胺-共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈和聚碳酸酯。生物可降解聚合物可以是直链的、支链的或交联的。具体的实例是聚乙醇酸、聚乳酸和聚-d，l-丙交酯/乙交酯。聚合物的其他实例是水溶性聚合物，如聚氧烯烃(polyoxaalkylene)(例如，聚氧乙烯、聚氧丙烯及其混合聚合物)、聚丙烯酰胺和羟基烷基化的聚丙烯酰胺、聚马来酸及其酯类或酰胺类、聚丙烯酸及其酯类或酰胺类、聚乙烯醇或其酯类或酰胺类、聚乙烯基咪唑、聚乙烯吡咯酮、以及天然聚合物(像壳聚糖)。
赋形剂的实例是磷酸盐，如磷酸二钙。
润滑剂的实例是天然的或合成的油类、脂肪、蜡、或脂肪酸盐(像硬脂酸镁)。
表面活性剂可以是阴离子的、阳离子的、两性的、或中性的。表面活性剂的实例是卵磷脂、磷脂、辛基硫酸盐、癸基硫酸盐、十二烷基硫酸盐、十四烷基硫酸盐、十六烷基硫酸盐和十八烷基硫酸盐、油酸钠或癸酸钠、1-酰基氨基乙烷-2-磺酸(如1-辛酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-癸酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十二烷酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十四烷酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十六烷酰基氨基乙烷-2-磺酸和1-十八烷酰基氨基乙烷-2-磺酸)、以及牛磺胆酸和牛磺去氧胆酸、胆汁酸以及它们的盐(如胆酸、去氧胆酸以及甘氨胆酸钠)、癸酸钠或月桂酸钠、油酸钠、月桂基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫酸化的蓖麻油和二辛基磺基琥珀酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱以及月桂基甜菜碱、脂肪醇、胆固醇、单-或二硬脂酸甘油酯、单-或二油酸甘油酯和单-或二棕榈酸甘油酯、以及聚氧乙烯硬脂酸酯。
甜味剂的实例是蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜。
调味剂的实例是薄荷、冬青油或果香香料(像樱桃或桔子香料)。
包衣材料的实例是明胶、蜡、虫胶、糖或生物可降解聚合物。
防腐剂的实例是尼泊金甲酯或尼泊金丙酯、山梨酸、氯丁醇、苯酚以及硫柳汞。
辅助剂的实例是香精。
增稠剂的实例是合成的聚合物、脂肪酸以及脂肪酸的盐类和酯类，以及脂肪醇。
抗氧化剂的实例是维生素(如维生素A、维生素C、维生素D或维生素E)、植物提取物或鱼油。
液态载体的实例是水、醇类(如乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)、三乙酸甘油酯以及油类。固体载体的实例是滑石、粘土、微晶纤维素、硅石、氧化铝等。
药物配制品还可以含有等渗剂，如糖类、缓冲剂或氯化钠。
匹莫范色林或匹莫范色林酒石酸盐还可以配制成泡腾片或粉末，它们在水性环境中发生崩解以提供饮用溶液。
糖浆剂或酏剂可以含有匹莫范色林或匹莫范色林酒石酸盐、蔗糖或果糖作为甜味剂、防腐剂(像尼泊金甲酯)、染料以及调味剂。
缓慢释放的配制品还可以从匹莫范色林或匹莫范色林酒石酸盐的化合物制备，以便实现在胃肠道中与体液进行接触时活性剂的受控释放，并且以便在血浆中提供基本上恒定的并且有效的水平的活性剂。出于这一目的，匹莫范色林或匹莫范色林酒石酸盐可以被植入生物可降解聚合物、水溶性聚合物或二者的混合物的聚合物基质中，以及任选地合适的表面活性剂。在这种背景下，植入可以意指将微粒掺入聚合物的基质中。受控释放的配制品还通过将分散的微粒或乳化的微滴经由已知的分散体或乳液包衣技术进行胶囊化而获得。
匹莫范色林或匹莫范色林酒石酸盐还可用于将治疗有效剂的组合给予动物。这种联合治疗可以使用至少一种其他的治疗剂来进行，所述治疗剂可以额外地分散或溶解于配制品中。匹莫范色林或匹莫范色林酒石酸盐及其配制品还可以分别与对治疗给定病症有效的其他治疗剂联合给药，以便提供联合治疗。
一个实施例是将匹莫范色林递送给宿主的方法，所述方法包括向所述宿主给予有效量的匹莫范色林。另一个实施例是匹莫范色林或匹莫范色林酒石酸盐用于制造在抑制单胺受体(优选5-HT2A亚类的5-羟色胺受体)的活性中有用的药物的用途。
实例
实验程序和器械
用于协助制备在此描述的化合物的器械和方法的实例是：
NMR设备：VARIAN INOVA 400mhz。
GC-MS设备：TRACE GC THERMO FINNIGAN(方法：柱：ZB-5MS，30x 0.25mm，0.25μm。温度梯度：50℃持续2min，然后以20℃/min升至320℃。保持时间：15min。流速：1.0ml/min，分流：1∶50，注射温度：200℃。注射体积：1μL。稀释剂：乙腈)。
LC-MS设备：AGILENT 6530ACCURATE-MASS Q-TOF(方法：柱：ACQUITYUPLC BEHC18，100x 2.1mm，1.7μm。洗脱液A：0.1％HFo，在乙腈中。洗脱液B：0.1％HFo，在H2O中。梯度：0min时10％A 90％B，15min时95％A 5％B，20min时95％A 5％B。流速：0.25ml/min，温度：40℃。注射体积：1μL。稀释剂：乙腈。)；或LCQ ADVANTAGE THERMO FINNIGAN(方法：柱：Symmetry Shield RP18，150x 3.0mm，3.5μm，洗脱液A：0.05％TFA，在乙腈中。洗脱液B：0.058％TFA，在H2O中。梯度：0min时5％A 95％B，30min时95％A5％B，36min时95％A 5％B，36.5min时5％A 95％B，42min时5％A 95％B。流速：0.6ml/min，温度：40℃。注射体积：4μL。稀释剂：乙腈)。
HPLC设备：WATERS 2695(方法：柱：WATER XBRIDGE C18，5μm，150mm*4.6mm。洗脱液A：pH 9.0铵(50mM)缓冲液，洗脱液B：乙腈：甲醇1∶1。梯度：0min时10％B，30min时100％B，30.1min时10％B，36min时10％B。流速：lml/min，温度：40℃。注射体积：20μL。稀释剂：乙腈：H2O(8∶2))。
除非另行指出，起始材料是从商业来源获得，如(但不限于)西格玛奥德里奇公司 (Sigma-Aldrich)和安可乐斯公司(Acros)。
实例1a：制备N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺(起始材料1(SM1)：
经1.5h将三乙酰氧基硼氢化钠(6.5kg)添加到N-甲基哌啶-4-酮(3.17kg)与4-氟苄胺(3.50kg)在甲醇(30L)中的溶液中，将温度维持在27℃下。在20℃-40℃下将反应混合物搅拌15-24h。通过HLPC凝胶色谱法检查残余的胺(4-氟苄胺：＜5％)。将30％氢氧化钠(12.1kg)在水(15-18kg)中的溶液经1-2h添加，将温度维持在20℃-30℃下。将甲醇蒸馏掉达到26升的残余体积。添加乙酸乙酯(26L)，将溶液搅拌15-30min，经15-20min将相分离并弃掉下层的水相。在减压条件下在70℃-80℃下从有机相中蒸馏乙酸乙酯。在这一阶段，将残余物与根据本方法制备的第二粗品批次混合。然后，将合并的产物在139℃-140℃/20毫巴下进行蒸馏，以得到11.2kg产物(＞82％)。
实例1b：扩大规模制备SM1
反应步骤分三批进行，每一批都以如以下面所描述的相同规模进行制造，并且将所得产物合并用于在下一步骤中进一步使用。
在15℃-19℃下将N-甲基哌啶酮(33.0kg)和4-氟苄胺(35.4kg)溶解于甲醇(220.1kg)中(放热溶解)，并且在氮气下添加5％的钯炭(1.2-1.3kg)在甲醇(17-18kg)中的悬浮液，并用甲醇(5.6kg)漂洗管线。将主体加热到20℃-30℃，并且在相同温度以及约5巴下进行氢化，直至氢气吸收停止(约12h)。通过GC检查残余的起始材料，并且在配备有薄CELTROX垫层和2x G92滤纸的Lens过滤器上使主体澄清。用甲醇(9.8kg)漂洗管线。在减压下(265-60毫巴；35℃-40℃)蒸馏溶剂，并在真空下在约135℃-140℃下在8-0.5毫巴下通过分馏纯化油状残余物。将三批不纯的部分合并，并且再蒸馏。
总产率(合并的三个批次和再蒸馏的部分)：147.4kg(78.1％)。
实例2a：制备(4-异丁氧基苯基)甲胺(起始材料2(SM2))：
制备
将4-羟基苯甲醛(4.0kg)与乙醇(20L)添加到异丁基溴(9.0-10kg)在乙醇(15-18L)中的溶液中。添加碳酸钾(13-14kg)，并且将悬浮液回流(74℃-78℃)5天。通过HPLC检查残余的4-羟基苯甲醛(＜10％)。将悬浮液冷却至20℃，并在下一步骤中使用。
制备
将羟胺(50％在水中，8-9kg)添加到之前步骤获得的醛(4-异丁氧基苯甲醛)(174L，176kg)和乙醇(54L)中。将悬浮液回流(77℃)3-5h。通过HPLC检查未反应的残余醛(＜5％)。将悬浮液冷却至30℃，过滤并且用乙醇(54L)洗涤过滤器。通过在30℃下减压蒸馏将溶液浓缩至65-70升的残余体积。将溶液冷却至25℃并添加水(110L)。通过在30℃下减压蒸馏将悬浮液浓缩至100-105升的残余体积。添加石油醚(60至90的馏分，90-100L)，并且将混合物加热至回流(70℃-80℃)。将溶液冷却至40℃，并通过引晶引发结晶作用。将悬浮液冷却至0℃-5℃，并搅拌3-6h。将产物离心，并用石油醚(60至90馏分，32L)洗涤滤饼。将湿滤饼在约40℃下干燥，以得到15-18kg产物(60-70％)，将其用在下一步骤中。
制备
将来自之前步骤的产物(15.7kg)溶解在乙醇(120-130L)中。添加乙酸(8.0-9.0kg)和5％的湿钯炭(1.0-1.5kg)。在22℃和1.5巴下将肟氢化4h。通过HPLC检查肟的消耗。过滤催化剂，并在36℃下在减压下将溶剂蒸馏至30-32L的最终体积。添加乙酸乙酯(60-70L)，并将混合物加热至回流(75℃)，直到溶解。将溶液冷却至40℃-50℃，并通过引晶引发结晶作用。将悬浮液冷却至0℃-10℃，并搅拌2-4h。将产物离心，并用2部分的乙酸乙酯(2x0.8L)洗涤滤饼。将湿滤饼在约40℃的温度下干燥，以得到8-9kg产物(40-50％)。在甲苯中用氢氧化钠处理所得材料，以产生约定量产率的SM2。
实例2b：替代性制备SM2
制备
反应步骤分两批进行。在15℃-25℃下将4-羟基苯甲醛(141kg)溶解在二甲基甲酰胺(335kg)中，然后在＜30℃下分批添加固体碳酸钾(320-330kg)和碘化钾(19-20kg)，并将悬浮液加热至70℃-90℃。将冷凝器的温度固定在0℃-10℃，并且在75℃-90℃下经4-6h添加异丁基溴(315-320kg)。在添加结束时，在75℃-90℃下将混合物搅拌2-4h，并通过HPLC检查残余的起始材料。将悬浮液冷却至20℃-30℃，用100％的乙醇(500-550kg，用异丙醇变性)稀释，在20℃-30℃下搅拌15-30min，并离心(分三次装填)以除去过量的碳酸盐和溴化钾。用100％的乙醇洗涤管线和滤饼(2x 32kg/装填)。在下一步骤中按原样使用溶液。
实例2c：制备SM3
在室温下经约0.5h向由步骤b获得的醛溶液添加在水中的50％羟胺(110-120kg)(添加轻微放热)，用乙醇(8-10kg)洗涤管线，然后将主体加热至70℃-77℃，并在室温下搅拌2-4h。在减压下(250-120毫巴，45℃-55℃)将主体浓缩至约850-900L，在45℃-55℃用水(900-1000kg)淬灭残余物，并在真空(270-150毫巴，45℃-55℃，残余体积＝1466L)下蒸馏残余乙醇。用石油醚60-90(500-600kg)将主体稀释，并加热至回流(约60℃)以达到完全溶解(约20min，目测)。经约5-6h将溶液冷却至5℃-15℃(在T＝约25℃-30℃下发生结晶)。在10℃下搅拌1-2h后，将混合物冷却至0℃-5℃，并在此温度下搅拌2-4h。将主体离心(分3次装填)，并用石油醚(2x 23kg/装填)洗涤滤饼，然后在40℃下在减压下干燥以得到粗制肟(210-215kg)。重结晶：
将粗产物(212kg)在15℃-25℃下溶解于己烷(640-650kg)中，并且将悬浮液加热达到约60℃-70℃。添加在己烷(26-30kg)中的木炭(6-10kg)，并将悬浮液搅拌0.5-1.5h。过滤(用30-40kg己烷洗涤过滤器)后，将溶液冷却至结晶温度(约50℃-60℃)，在此温度下将混合物搅拌1-2h。将悬浮液冷却至10℃-15℃。在此温度下搅拌约2-4h后，将主体离心(分3次装填)，并用冷己烷(2x 13kg/装填)洗涤滤饼，然后在40℃在减压下干燥。
产率肟：190-200kg(80％-90％，经过两步)
实例2d：制备4-异丁氧基苄基乙酸铵
将来自步骤c的肟(198kg)溶解在乙醇(1140-1150kg，用异丙醇变性)中。用乙醇(690-700kg)洗涤拉尼镍催化剂(25-30kg)直至通过卡尔费歇尔法(Karl Fischer)测得水含量低于3000ppm，然后在氮气下将无水拉尼镍加至肟溶液中，用乙醇(62kg)洗涤管线，并将悬浮液冷却至0℃-10℃。在真空下经约5-7h添加氨气(220-230kg)(添加是放热的)。然后将悬浮液加热至40℃-50℃。内部压力增加到约3-5巴。在40℃-50℃和3-5巴下将主体氢化，直至氢气吸收停止(约6-10h)，并通过HPLC检测反应的终点。将悬浮液冷却至10℃-20℃，除去过量的氨，并通过在Celtrox(4-5kg)上过滤使主体澄清。用乙醇(317kg)洗涤管线。在减压条件(150-10毫巴，40℃-50℃)下将溶剂蒸馏，并且在约40℃下将残余物溶解于甲苯(700-800kg)中。将溶液转移至新的反应器中(用50-60kg甲苯洗涤之前的反应器)，并冷却至20℃-30℃。在20℃-30℃下缓慢添加乙酸(AcOH，60-70kg)，并在20-40min内将主体加热至约90℃-100℃，直至达到完全溶解。将溶液快速冷却到70℃-80℃，并用氨基乙酸盐产品(50g)进行引晶。在结晶温度下将悬浮液搅拌30-60min，冷却至0℃-10℃并在此温度下搅拌约1-2h。将主体离心(分3次装填)，并用冷甲苯(2x 48L/次装填)洗涤滤饼，并且最后在约50℃下在真空下(9-16毫巴)干燥28h。
产率：200-210kg(80％-90％)
实例2e：替代性制备SM2(4-异丁氧基苄胺)
用30％的氢氧化钠溶液(300-310kg)将处于水(400-500kg)中的来自步骤c的氨基乙酸盐(269kg)的溶液在20℃-25℃下碱化至pH 14。然后，在40℃-50℃下通过搅拌15-30min用甲苯(900-1000kg)萃取氨基碱产物。在40℃-50℃下在15-30min内倾倒出主体；若需要的话，再用30％的NaOH将pH调整至＞12，然后将层分开。用水(359kg)洗涤有机层，然后在真空(200-20毫巴)下在45℃-50℃下浓缩以给出作为油状残余物的氨基碱。
实例2f：可替代地，根据以下方案制备4-异丁氧基苄胺(SM2)和4-异丁氧基苄胺乙酸酯(SM2b)。
在氮气氛下向叔丁醇钾(KOtBu，1.4eq，77.7g)中添加350-400ml甲基叔丁基醚(MTBE)。在环境温度下搅拌混合物，并在2h内添加异丁醇(1.6-2.00eq，59-74.2g)，同时维持约50℃-60℃的温度，然后在50℃-60℃下加热约1h。在氮气氛下将4-氟苯甲腈(1eq，60g)在约60-80mlMTBE中的溶液逐滴添加到含有KOtBu的反应器中，同时维持低于约55℃-60℃的温度，然后将混合物维持在约50℃-60℃约1-2h。将混合物冷却至约10℃-15℃，并添加200ml水，同时维持约低于20℃的温度。使混合物沉降，并发生相分离，并分离水相。用水(2x120ml)洗涤有机相，并蒸馏掉溶剂。然后在环境温度下向残余物中添加300-400ml甲醇，并将混合物转移至高压釜中。在氮气下添加乙酸(0.8eq-1.2eq，23.8-35.7g)和钯(Pd)催化剂类型JM 395.5w％Pd WNASS(0.001eq-0.01eq，2.1-21.0g)(可从庄信万丰公司(Johnsonand Matthey)商购获得)，并用甲醇(15-20ml)一起洗涤。将混合物加热至约45℃-50℃，并在1-5巴H2下氢化3-8h，然后冷却至环境温度。过滤混合物，去除溶剂，并用甲苯洗涤剩余的残余物，并干燥产物以得到SM2b。
实例2g：可替代地，根据以下方案制备4-异丁氧基苄胺(SM2)和4-异丁氧基苄胺乙酸酯(SM2b)。
将KOH(1.36g，24.2mmol，3eq)溶解在水(1.4ml)中，并添加到4-氟苯甲醛(1.0g，8.1mmol，1eq)的溶液中。异丁醇(0.66g，8.9mmol，1.1eq)和四丁基硫酸氢铵(TBAH，0.27g)在甲苯(7ml)中。在50℃-52℃下剧烈搅拌反应混合物过夜，然后用水(5ml)稀释，在真空中干燥并浓缩以得到0.877g粗产物。通过柱色谱法(使用乙酸乙酯：庚烷)纯化粗产物，以得到0.6g的4-异丁氧基苯甲醛。然后可以使用实例2b中列出的程序将4-异丁氧基苯甲醛分别转化为SM2和SM2b。
实例2i：可替代地，根据以下方案制备4-异丁氧基苄胺(SM2)和4-异丁氧基苄胺乙酸酯(SM2b)。
经30-60min向加热至50℃-60℃的在悬浮在THF(450-500ml)中的矿物油中的60％氢化钠(24.8g-33.00g，1.5eq-2.0eq)中添加异丁醇(45.9g-61.2g，1.5eq-2.0eq)，然后搅拌1h。经1-2h添加在THF(30ml)中的4-氟苯甲腈(50g，1eq)，然后搅拌约2-3h。将混合物冷却至室温，并添加盐水(10％，300ml)。用MTBE(300g)萃取反应混合物，分离有机层，用水(100ml)洗涤，并蒸发以得到4-异丁氧基苯甲腈。
可替代地，将叔丁醇钾(KOtBu，55.5g-92.5g，1.2-2.0eq)悬浮在MTBE(250-300ml)中，并加热至50℃-60℃。经约30-60min添加异丁醇(36.3-63.0g，1.2-2.0eq)。1h后，经约1h添加4-氟苯甲腈(50g，1eq)在MTBE(50ml)中的溶液，并用MTBE(10ml)洗涤烧瓶。在50℃-60℃的温度下搅拌混合物过夜(约12-18h)，然后冷却至室温，随后添加去离子水(200ml)。分离层，并在真空下从有机层蒸馏掉溶剂(200g)。添加MeOH(310-350ml)，并在真空下蒸馏掉溶剂(100-150g)，以得到溶液，将其用水性氯化铵(NH4Cl)稀释，并用乙酸乙酯萃取。在硫酸钠上干燥分离的有机层，过滤并浓缩以得到粗产物，柱色谱法后得到呈油状物的纯净4-异丁氧基苯甲腈。
向通过所述任何方法获得的溶解在MeOH(75ml)中的4-异丁氧基苯甲腈(20g，1eq)中添加25％NH3水溶液(25.4g，3eq)和湿的活化的拉尼镍(约3g)。在4-5巴和50℃下使混合物氢化5h，然后冷却至RT，过滤掉催化剂。蒸馏掉溶剂(约70g)，然后用甲苯(150ml)稀释，得到分离的层。在50℃下从有机层蒸馏掉约50ml溶剂，并在50℃下经15-30min添加乙酸(AcOH，4.7-7.8ml，0.8eq-1.2eq)。将所得悬浮液冷却至约20℃，并搅拌2-4h，随后过滤并使用甲苯(10-20ml)洗涤。在40℃、＜50毫巴下蒸发12h，得到呈白色粉末的4-异丁氧基苄胺乙酸酯(SM2b)，产率是约70％-80％。经测定，产物具有约99.5％的高效液相色谱法(HPLC)纯度。
实例3a：经由活化碳酸二甲酯(DMC)制备匹莫范色林
反应方案：
路径1：将SM2(179mg，1.00mmol)和催化剂(Zr(OtBu)4/2-羟基吡啶0.10当量)添加到DMC(99.0mg，1.1当量)中。Zr(OtBu)4是四叔丁醇锆的缩写。在80℃下搅拌混合物约12h，然后加如SM1(1.10当量)和催化剂(0.10当量)。在120℃下搅拌混合物约24h。产率：22％匹莫范色林。
路径2：按照路径1实施，用叔丁醇钠(NaOtBu，或任选的叔丁醇钾)替换路径1催化剂，并在120℃下搅拌约72h。产率：20％匹莫范色林。任选地，使用18-冠醚-6作为助催化剂(0.1当量)实施路径2。将冠醚添加到溶解在甲苯(0.3ml，2M)中的SM1中。产率：47％匹莫范色林。
任选地，可以分离I1，且已经例如从路径1以约81％的产率分离。11通过NMR表征：δH(400MHz，dmso-d6)7.58(t，J＝6.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，4.09(d，J＝6.2Hz，2H)，3.70(d，J＝6.5Hz，2H)，3.53(s，3H)，2.04-1.94(m，1H)，0.96(d，J＝6.7Hz，6H)。
实例3b：经由活化碳酸二甲酯(DMC)制备匹莫范色林
反应方案：
将SM1(222mg，1.00mmol)和催化剂(Zr(OtBu)4/2-羟基吡啶0.10当量)添加到DMC(99.1mg，1.10当量)中。在50℃-100℃下搅拌混合物约25h，然后添加SM2(1.10当量)和助催化剂(0.10当量)。在100℃下搅拌混合物约25h，以得到匹莫范色林。
实例3c：使用碳酸二苯酯制备匹莫范色林
搅拌在甲苯(35-50ml)中的碳酸二苯酯(14.9-20.31g，1.1-1.5eq)，并加热至约35℃，直到形成溶液。在约30℃-40℃的温度下经3h添加在甲苯(约90ml)中的SM2(11.3g)。将混合物维持在约30℃-40℃约14-24h，以便以99％得到(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯(I1.1)和一定量的SM2(少于1.0a％)(通过HPLC检查)。
将混合物冷却至0℃，添加在去离子水(40g)中的氢氧化钠(2.25g)，将温度维持在10℃以下。添加完成后，搅拌混合物，然后让其沉降，并去除水层。将有机层加热至约40℃，添加盐酸(0.5vol％，约50ml)，然后将混合物维持约10min，然后静置15min。去除水层，并用去离子水(20g)洗涤有机层，搅拌并维持在约40℃下，然后静置15min。再次去除水层，在真空下从有机层蒸馏掉溶剂。用95/5(w％/w％)庚烷和乙酸乙酯洗涤所得残余物。将混合物维持在高温(约50℃)下，然后将所得悬浮液冷却至0℃-10℃。维持悬浮液3-5h，然后通过过滤获得11.1。用庚烷洗涤粗品I1.1，并干燥以得到17.8g(95％)I1.1。
I1.1的1H NMR(CDCl3)：δ1.0(d，6H)，2.1(m，2H)，3.7(d，2H)，4.3(d，2H)，5.2(b，1H)，6.8(d，2H)，7.1(d，2H)，7.2(m，1H)，7.22(m，2H)，7.8(m，3H)；
如实例4e、4f和4g中所述获得匹莫范色林。
实例3d：使用碳酸二苯酯制备匹莫范色林
经10min将SM2添加到碳酸二苯酯(DPC，1.1-1.5eq)在甲苯(20eq)中的混合物中。将混合物维持在室温下约3-5h，以便以98％得到(4-氟苄基)(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸苯酯(I2.1)和一定量的1，3-双(4-异丁氧基苄基)脲。向混合物中添加碳酸钾(0.5-1.0eq)和SM1(1eq)，并加热至65℃-80℃持续5h，然后冷却至50℃和添加在水中的氢氧化钠(1.1eq)，随后添加额外的水。分离有机层，蒸馏掉溶剂，缓慢添加庚烷：乙酸乙酯(95∶5)，然后冷却至室温，维持约3h，然后用庚烷∶乙酸乙酯(95∶5)滤洗，以约90％的产率和约99％的纯度得到匹莫范色林。I2.1的1H NMR(CDCl3)：δ1.6-2.0(m，6H)；2.2(s，3H)；2.8(m，2H)；4.0(br m，1H)；4.5(br s，2H)，7.0-7.40(m，9H)。
获得匹莫范色林的步骤可以类似于实例4e、4f和4g中所述程序实施。
实例4a：使用氯甲酸甲酯制备匹莫范色林
反应方案：
将氯甲酸甲酯(0.538ml，7.00mmol)逐滴添加到N-(4-氟苯基甲基)-1-甲基哌啶-4-胺SM1(1.11g，5.00mmol)和三乙胺(0.842ml，6.00mmol)在二氯甲烷(20ml)中的搅拌溶液中。48h后，LCMS分析指示起始材料完全耗尽。用冰冷饱和NaHCO3水溶液(5ml)和水(2×5ml)洗涤反应混合物的5ml等分试样，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。通过色谱法在硅胶(1∶19甲醇/二氯甲烷)上纯化粗制残余物们以得到呈无色糖浆的(4-氟苯基甲基)(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(I2)(43mg，11％)；δH(400MHz，dmso-d6)7.28-7.24(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，4.39(s，2H)，3.73(br s，1H)，3.62(br s，3H)，2.75-2.70(m，2H)，2.09(s，3H)，1.83(td，J＝11.7，2.3Hz，2H)，1.63(qd，J＝12.1，3.9Hz，2H)，1.49-1.38(m，2H)；δC(100MHz，dmso-d6)161.0，156.2，136.0，128.6，115.0，54.8，54.2，52.4，45.6，45.5，29.5；LCMS m/z281.0(M+H)，109.5，98.1。
如实例4a中所述使用中间体I2获得匹莫范色林。
实例4b：使用氯甲酸甲酯制备匹莫范色林
如下制备(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯：5h内将氯甲酸甲酯(约1eq)添加到在甲苯中的SM2(1eq)中，然后在40℃下加热，然后进程层分离。从有机层蒸馏掉溶剂，缓慢添加庚烷∶乙酸乙酯(95∶5)，过滤和洗涤后以得到(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯(I1)。产率：约80％。1H NMR CDCl3：δ1.0(d，6H)；2.0(m，1H)；3.7(s，3H)；4.28(s，3H)；4.3(s，2H)；4.9(br，1H)；6.8(d，2H)；7.2(d，2H)。
将(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸甲酯(1eq)添加到在甲苯和三乙胺(1.5eq)中的(4-氟苄基)(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(SM1，1eq)中，并加热至110℃持续20h。常规相分离后处理之后，以约4％-5％的产率获得匹莫范色林。
实例4c：使用2，2，2-三氟乙基氯甲酸酯和双(2，2，2三氟乙基)氨基甲酸酯制备匹莫范色林
如下制备2，2，2-三氟乙基(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸酯，通过用双(2，2，2三氟乙基)碳酸酯和2，2，2-三氟乙基氯甲酸酯(如Tetrahedron 67(2011)3619-3623[四面体67(2011)3619-3623]中所述制备)的混合物处理SM2，以约80％的产率得到2，2，2-三氟乙基(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸酯。在密封管中在70℃-75℃下加热在乙腈(3ml)中的SM2(1.0g，6mmol，1eq)和双(2，2，2三氟乙基)碳酸酯和2，2，2-三氟乙基氯甲酸酯的混合物(1.32g，约6mmol，约1eq.)和DIPEA(N，N-二异丙基乙基胺，1ml)持续2h，并冷却至室温。将二甲苯(0.45ml)添加到反应混合物中，将其蒸发至干燥以得到1.66g的2，2，2-三氟乙基(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸酯。将粗产物溶解在乙腈(3ml)中并添加SM1(1.49g，7mmol，1.2eq.)和DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，0.51g，0.5eq.)。在密封管中在70℃-75℃下加热混合物4h，并冷却到室温。将氯仿(10ml)添加到反应混合物中，并用水(3x10ml)洗涤有机物，干燥并蒸发至干燥，以得到2.83g粗制匹莫范色林。用正庚烷研磨粗产物后，纯度增加到70.5面积％。产率：约73％。
实例4d：使用对硝基-苯基氯甲酸酯制备匹莫范色林
类似于实例4b和4c，以约80％的产率制备4-硝基苯基(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸酯，然后与SM1混合，并使用与实例4b中所述类似的程序转化为匹莫范色林。以约46％产率获得匹莫范色林，并观察到大量副产物1，3-双(4-异丁氧基苄基)脲。
1H NMR(CDCl3)：δ1(d，6H)，2.05(m，1H)，3.7(d，2H)，4.38(d，2H)，5.35(b，1H)，6.88(d，2H)，7.24(d，2H)，7.30(d，2H)，8.22(d，2H)。
实例4e：使用氯甲酸苯基酯制备匹莫范色林
反应方案：
在室温下将4-异丁氧基苄胺(1g，5.6mmol，1eq)在THF或甲苯(5ml)的溶液添加到含有碳酸钾(1.5eq)和氯甲酸苯基酯的烧瓶中，并搅拌1h。用EtOAc(乙酸乙酯)萃取混合物，并先后用NH4Cl溶液和水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩以得到呈白色固体的纯净产物I1.1(任选地，可以如以下部分中所述分离I.1.1)。任选地，I1.1无需在下一步骤之前分离。
产率：1.6g 95％
任选地，I1.1可以如下制备：通过将SM2b溶解在水中并先后添加约1eq碳酸钾和甲苯使SM2b游离碱化，然后在约20℃的温度下经5h添加氯甲酸苯基酯，并任选地通过加热至40℃和层分离分离I1.1，蒸馏有机相，缓慢添加庚烷∶乙酸乙酯(95∶5)，过滤和清洗后以得到I1.1。任选地，可以通过以氢氧化钠为碱使SM2b游离碱化。
I1.1的1H NMR(CDCl3)：δ1.0(d，6H)，2.1(m，2H)，3.7(d，2H)，4.3(d，2H)，5.2(b，1H)，6.8(d，2H)，7.1(d，2H)，7.2(m，1H)，7.22(m，2H)，7.8(m，3H)；
I1.1的LC/MS-柱：Symmetry Shield RP18，150x 3.0mm，3.5μm，洗脱液A：0.05％TFA，在乙腈中。洗脱液B：0.05％TFA，在H2O中。梯度：0min时5％A 95％B，30min时95％A 5％B，36min时95％A 5％B，36.5min时5％A 95％B，42min时5％A 95％B。流速：0.6ml/min，温度：40℃。注射体积：4μL。样品制备：1-3mg在1ml乙腈中。保留时间：21.85min，M+H+＝299.78
向4-异丁氧基苄基氨基甲酸苯酯(I1.1)(0.2g，0.67mmol，1eq)和SM1(0.15g，0.67mmol，1eq)的甲苯溶液中添加K2CO3(0.2g，1.34，2eq)，并在90℃下加热混合物24h。将反应混合物冷却至RT，用NH4Cl水溶液洗涤两次以去除苯酚，在硫酸钠上干燥并浓缩以得到呈白色固体的匹莫范色林。
产率：0.26g.92％。
实例4f：经由(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯扩大规模制备匹莫范色林酒石酸盐
将在甲苯(453g)中的I.1.1(87g，1eq)(经由SM2b从4-氟苯甲腈开始制备(参见实例2f和i)，并类似于实例3c或4e进一步制备)和SM1(54.7g，1eq)加热至65℃持续5h，然后冷却至50℃，并先后用氢氧化钠(12.9g，1.1eq)在水(348g)中的溶液、氢氧化钠(6.4g，0.55eq)在水(174g)中的溶液和200g水洗涤。蒸馏掉溶剂(约300g)，并缓慢添加庚烷∶乙酸乙酯(95∶5)。让混合物在1h内冷却至室温(RT)，然后另外搅拌3h，然后用庚烷：乙酸乙酯(95：5)滤洗。将所得产物在50℃下干燥12h以得到呈白色粉末的匹莫范色林，产率为约94％，HPLC纯度为99.8a％，0.11a％I1.1和0.07a％1，3-双(4-异丁氧基苄基)脲。
然后例如如实例7中所述将所得匹莫范色林转化为酒石酸盐。
实例4g：使用氯甲酸苯基酯制备匹莫范色林
反应方案：
将SM1(1g，4.5mmol，1eq)在甲苯(5ml)中的溶液添加到氯甲酸苯基酯(0.8g，5mmol，1.1eq)和碳酸钾(1.25g，9mmol，2eq)在甲苯(3ml)中的溶液中。搅拌反应混合物1h，然后用NH4Cl水溶液洗涤。蒸发溶剂以得到呈白色固体的I2.1。1H NMR(CDCl3)：δ1.6-2.0(m，6H)；2.2(s，3H)；2.8(m，2H)；4.0(br m，1H)；4.5(br s，2H)，7.0-7.40(m，9H)；产率：1.4g，95％
如下获得匹莫范色林，通过在2eq碳酸钾存在下加热上文所得中间体I2.1和等量SM2在甲苯中的溶液，然后如先前实例中所述后处理。
实例4h：如以下方案中所示使用2，2′-(羰基双(氧基))二苯甲酸二甲酯(双(甲基水杨基)-碳酸酯)制备匹莫范色林
在室温下搅拌SM2(0.27g，1.5mmol，1eq)和双(甲基水杨基)-碳酸酯(0.50g，1.5mmol，1eq)在二氯甲烷(2ml)中的混合物1.5h，以获得氨基甲酸酯I2.3。HPLC纯度为48％。下一步骤按原样使用粗产物，且其产率据HPLC估计为约40％(面积％)。
将粗制氨基甲酸酯溶解在THF(4ml)中，并添加SM1(0.34g，1.5mmol，1eq)，将混合物加热至40℃-50℃并搅拌过夜。蒸发溶剂以得到粗产物，将其通过用庚烷(1ml)研磨以得到0.51g匹莫范色林，纯度65％(63％产率)。
可替代地，匹莫范色林也可以这样制备：通过使SM1与双(甲基水杨基)碳酸酯反应以得到中间体氨基甲酸酯(I2.4)，如方案中所示。然后用SM2处理中间体氨基甲酸酯，以得到匹莫范色林。
可替代地，可以使用水杨基氯2，2′-(羰基双(氧基))二苯甲酸替代双(甲基水杨基)碳酸酯。
实例5a：使用羰基二咪唑(CDI)制备匹莫范色林
反应方案：
用氢氧化钠处理N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺(SM1，120mg)，以得到游离碱，任选地将其分离，然后添加到在甲苯(2ml)中的CDI(过量，如1.1-3eq，如1.5-1.8eq)中。任选地，可以分离I4。任选地，使用碘甲烷将I3转化为I5，然后在室温(rt)下搅拌混合物约1h，然后添加在甲苯中的SM2b(约1.1eq.)，然后在50℃下加热约15h。水性后处理之后反应得到以定量产率获得的匹莫范色林(使用1.8eq CDI)。
任选地，可以用合适的酸(如HCl)处理SM2b，任选地分离，然后根据所述程序继续进行。为了获得匹莫范色林，另外研磨粗制匹莫范色林。
实例5b：使用羰基二咪唑(CDI)制备匹莫范色林
反应方案：
在室温下分批将4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基胺SM2(822mg，4.59mmol)添加到CDI(1.34g，8.25mmol)在甲苯(5ml)中的悬浮液中。在室温下搅拌所得混合物4.5h。用二氯甲烷(45ml)稀释混合物，用1M NaOH水溶液(25ml)和水(2×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以得到呈无色不定形粉末的N-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)咪唑-1-基甲酰胺(I6)(1.20g，96％)；δH(400MHz，CDCl3)8.09(s，1H)，7.35(s，1H)，7.29-7.18(m，2H)，7.02(s，1H)，6.92-6.83(m，2H)，6.52(br s，1H)，4.51(d，J＝5.4Hz，2H)，3.71(d，J＝6.5Hz，2H)，2.14-2.01(m，1H)，1.02(d，J＝6.7Hz，6H)；δC(100MHz，CDCl3)159.4，148.9，136.0，130.6，129.6，128.8，116.2，115.1，74.7，44.7，28.4，19.4；LCMS m/z274.5(M+H)，107.2，69.1。然后可以使I6与SM1接触以得到匹莫范色林。
任选地，在室温下一次性将4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基胺(SM2)(90.0mg，0.502mmol)添加到CDI(146mg，0.900mmol)在甲苯(2ml)中的悬浮液中。在室温下搅拌所得混合物1h，随后添加N-(4-氟苯基甲基)-1-甲基哌啶-4-胺(SM1)(116mg，0.522mmol)，并在50℃下加热15h。用二氯甲烷(18ml)稀释混合物，用1M NaOH水溶液(10ml)和水(2×20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以得到呈无色不定形粉末的匹莫范色林(206mg，96％)。
实例5c：使用羰基二咪唑(CDI)扩大规模制备匹莫范色林
将(4-异丁氧基苯基)甲胺乙酸酯(SM2b，60g，1eq)溶解在水(96ml)和30％氢氧化钠水溶液(75ml)中，随后添加甲苯(300ml)。将混合物加热至55℃，并分离层。将甲苯(105ml)添加到有机层中，并蒸馏掉溶剂。添加THF(15ml)，并将溶液冷却至20℃。在20℃-30℃的温度下将所得溶液添加到在甲苯(195ml)中的CDI(49.2-57.4g，1.2-1.4eq)中，然后维持约1.5h。将混合物冷却至10℃，并缓慢添加去离子水(120ml)。收集有机层，并用另一份去离子水洗涤。蒸馏掉溶剂(约450-500g)，并缓慢添加庚烷：THF(9∶1，240ml)。在20℃下使用庚烷∶THF(9∶1，60ml)滤洗沉淀物。以约89％产率获得所得产物I6，然后类似于实例4f中所述程序与SM1反应，并以约86％产率获得匹莫范色林。任选地，I6无需分离而直接用在下一步骤中。
然后例如如实例7中所述将所得匹莫范色林转化为半酒石酸盐。
实例5d：经由使用二碳酸二叔丁酯(Boc2O)制备匹莫范色林
将二叔丁氧羰基酸酐(Boc2O，1.46g，6.69mol，1.2eq)溶解在10mlCH3CN中，并冷却至-10℃。添加二甲基氨基吡啶(DMAP，0.14g，1.12mol，0.2eq)，并搅拌10min。10min后，添加在10mlCH3CN中的4-异丁氧基苄胺(SM2)，用CH3CN(10ml)漂洗。在-10℃下搅拌反应15-30min，并用氯仿(50ml)稀释。用5％HCl水溶液洗涤反应混合物，在MgSO4上干燥，并蒸发至干燥以得到粗产物，它是期望产物4-异丁氧基苄基异氰酸酯(60％-70％)、20％N-叔丁氧羰基-4-异丁氧基苯甲胺和其他微量副产物的混合物。不纯化粗产物。分析是基于粗产物混合物的1H NMR。1H NMR(CDCl3)：δ1.0(d，6H)；2.0(m，1H)；3.7(d，2H)；4.3(s，2H)，6.9，d，2H)；7.2(d，2H)。任选地，可以分离I7。在室温(rt)下搅拌混合物约1h，然后添加在甲苯中的过量SM1，添加催化剂。在50℃下搅拌混合物约15h，在水性后处理之后以定量产率获得匹莫范色林(使用1.8eq CDI)。
任选地，可以用合适的酸(如HCl)处理SM2b，任选地分离，然后根据所述程序继续进行。为了获得匹莫范色林，另外研磨粗制匹莫范色林。
实例6a：经由脲衍生物制备匹莫范色林
反应方案：
在甲苯(10ml)中用脲(2eq)和3-甲基丁-1-醇(2eq)处理SM2(1eq)，并加热至160℃持续4h，以得到(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸异戊酯(I8)(M+H＝385)，通过蒸馏将其转化为异氰酸酯I9。然后根据已经完善的方法将I9转化为匹莫范色林，例如通过使I9与稍微过量的SM1在THF中反应，然后从EtOH中沉淀以得到匹莫范色林。
实例6b：经由脲衍生物制备匹莫范色林
反应方案：
使SM2与少量过量的脲接触，然后在升高的温度(如150℃)下搅拌混合物，以便得到I10。向在甲苯中的I10中添加SM1，并如上所述继续反应。搅拌混合物直到耗尽SM1，以便得到匹莫范色林。
实例6c：经由第二脲衍生物制备匹莫范色林
反应方案：
使SM1与少量过量的脲接触，在升高的温度(如150℃)下混合，以得到I11，然后将其与SM2混合。搅拌混合物直到耗尽SM2，以便得到匹莫范色林。
实例6d：使用氨基甲酸酯试剂制备匹莫范色林
反应方案：
将SM2与少量过量的氨基甲酸乙酯接触，然后搅拌混合物，随后添加SM1。搅拌混合物直到耗尽SM1，以便得到匹莫范色林。
任选地，可以使用其他氨基甲酸烷基酯，如氨基甲酸甲酯。
实例6e：使用反向氨基甲酸酯试剂制备匹莫范色林
反应方案：
将SM1与少量过量的氨基甲酸乙酯接触，然后搅拌混合物，随后添加SM2。搅拌混合物直到耗尽SM2，以便得到匹莫范色林。任选地，可以使用其他氨基甲酸烷基酯，如氨基甲酸甲酯。
任选地，可以使用在THF中的异丙醇钛(稍微过量)使I11(例如如上所述获得)与4-异丁氧基苯甲醛(在此所述的)反应，回流6h以得到匹莫范色林，然后用硼氢化钠处理；或者可以在叔戊醇和氢氧化钠中在60℃下使用(五甲基环戊二烯基)氯化铱(III)二聚体作为催化剂使I11与(4-异丁氧基苯基)甲醇(可商购获得的)反应16h，以得到匹莫范色林。
I11的NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.30-7.21(m，2H)，7.15-7.04(m，2H)，5.97-5.92(m，2H)，4.37(s，2H)，3.82(td，J＝11.4，5.3Hz，1H)，2.68(dq)，J＝10.9，2.6，1.8Hz，2H)，2.08(s，3H)，1.87(td，J＝11.6，2.6Hz，2H)，1.59-1.37(m，4H)。
实例7-生产规模制备匹莫范色林和匹莫范色林酒石酸盐
将溶解在水(700g)中的SM2b(350g)添加到甲苯(1780g)中，然后添加在水(467g)中的碳酸钾(200-220g)。用87g水洗涤含有碳酸钾的容器，并添加到含有SM2b的混合物中。经1.5h添加氯甲酸苯基酯(252-260g)，同时将温度维持在15℃-30℃之间。用甲苯(47g)洗涤含有氯甲酸苯基酯的容器，并添加到含有SM2b的混合物中，随后在约20℃-30℃下搅拌1-2h。将混合物加热至50℃-60℃，并从有机层蒸馏掉溶剂(约940g)。将混合物加热至约70℃，以将温度维持在65℃或以上的速率添加庚烷(1000-1200ml)，随后在70℃下搅拌1h。然后将混合物冷却至环境温度，并搅拌12-18h，然后过滤。用庚烷/乙酸乙酯(9∶1)洗涤产物并干燥以得到约400g的I1.1。
将I1.1(350g)、碳酸钾(80.0-90g)悬浮在甲苯(约1600-2000g)中，并添加SM1(例如如实例1a或b中所示制备)(272.9g)，用甲苯(约140g)洗涤含有SM1的容器，添加到含有I1.1的混合物中。将混合物加热至约60℃-70℃持续4-8h。然后将混合物冷却至约50℃，并用在水(1376g)中的30％氢氧化钠(195g)洗涤。在约50℃的温度下用水(805g)洗涤有机层，然后蒸馏掉溶剂(约1200g)，然后添加乙酸乙酯(483g)和庚烷(1931g)。将混合物加热至约60℃持续1h，并以约0.2℃/min的速率冷却至20℃，然后搅拌3-5h，随后过滤并用在庚烷(604g)中的20w％乙酸乙酯洗涤。在约50℃下干燥所得式(I)的化合物(匹莫范色林)持续12h(＜50毫巴)。
可以将式(I)的化合物转化为半酒石酸盐。盐形成的实例是：将式(I)的化合物(400g)悬浮在甲基乙基酮(MEK，2368g)中，在约50℃下加热至溶解，并通过用MEK(95g)洗涤的1μm过滤器过滤到反应器中。将(L)-酒石酸(70.22g)溶解在MEK(758g)和甲醇(112g)中，加热至约50℃，通过1μm过滤器过滤到容器中。将匹莫范色林酒石酸盐形式C的晶种(15.7g)添加到混合物中，并经大约2h添加(L)-酒石酸溶液，同时将温度维持在约45℃以上。蒸馏掉溶剂，并添加MEK(804g)，在真空下在20℃与50℃之间的温度下蒸馏掉额外的溶剂。将混合物加热至约60℃-75℃，并维持1-14h，然后经大约6h冷却至约5℃的温度，然后搅拌约2h，然后用MEK滤洗。在约50℃下干燥产物以得到呈多晶型C的式(I)化合物的酒石酸盐。
式(I)化合物的半酒石酸盐以及多晶型C的形成可以作为完整工艺步骤或作为独立的后续工艺步骤进行。因此，形式C可以直接由匹莫范色林形成而获得，无需分离中间体。
任选地，式(I)化合物的酒石酸盐可以如下制备，通过在约40℃-50℃下加热制备酒石酸在乙醇中的溶液，并将部分溶液添加到在乙醇中的式I化合物(根据实例1-6中任一个制备)中。用匹莫范色林酒石酸盐(例如多晶型的混合物)给溶液引晶，并在40℃-50℃下搅拌浆液30-60min。然后，添加剩余的酒石酸溶液，并另外搅拌浆液30min。经5-6h将反应混合物冷却至0℃-10℃，并在此温度下搅拌1h。通过离心分离产物，并用冷乙醇洗涤。在45℃下在真空下干燥由此获得的粗产物，过3mm筛，然后再次干燥，以获得呈盐的匹莫范色林。
在本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请都通过引用结合在此，就像每个单独的出版物或专利申请具体地并且单独地指明通过引用结合一样。尽管前述发明已经出于清楚理解的目的通过说明和举例的方式进行了一些详细的描述，对于本领域普通技术人员而言在本发明的传授内容的启发下应该容易清楚的是，在不偏离随附权利要求书的精神或范围下可以对其进行某些改变和变更。

Claims (24)

1.一种制备匹莫范色林(N-(4-氟苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲)或其盐的方法，所述方法包括：
使根据式(A)的中间体，
或其盐与根据式(B)的中间体，
或其盐接触，以产生匹莫范色林或其盐，其中
Y是-OR1或–NR2a,R2b；
R1、R2a、R2b彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代或未取代的C1-6烷基和取代或未取代的芳基；或者
R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的杂脂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R3是氢或取代或未取代的杂脂环基，
R4是取代或未取代的芳烷基；
X是-OR22或–NR23R24；
R21是–OCH2CH(CH3)2或F；
R22是氢或取代或未取代的C1-6烷基；且
R23和R24中的一个是氢，而R23和R24中的另一个是N-甲基哌啶-4-基，或者R23和R24两个都是氢。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、三氟乙基和苯基。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，Y是–OR1，且R1是苯基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R3是氢或N-甲基哌啶-4-基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中R3是氢。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R4是4-氟苄基或4-异丁氧基苄基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中R4是4-异丁氧基苄基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中R21是F。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中X是-NR23R24，且R23和R24中的一个是氢，而R23和R24中的另一个是N-甲基哌啶-4-基。
10.根据权利要求1所述的方法，其中根据式(A)的中间体是根据式(A2)的化合物
且根据式(B)的中间体是根据式(B2)的化合物
11.根据权利要求10所述的方法，其中Y是-OR1，且-OR1是。
12.根据权利要求11所述的方法，其中R1是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、三氟乙基和苯基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中R1是苯基。
14.根据权利要求1所述的方法，其中
R3是氢；
R21是F；且
R23和R24中的一个是氢，而R23和R24中的另一个是N-甲基哌啶-4-基。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，所述方法另外包括使异丁醇与4-氟苯甲腈接触，以产生根据式(A)的化合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中通过使异丁醇与4-氟苯甲腈接触而产生的所述4-异丁氧基苯甲腈被氢化以产生根据式(A)的化合物。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中根据式(A)的所述化合物是(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，所述方法还包括形成(N-(4-氟苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲)的酒石酸盐。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述酒石酸盐是半酒石酸盐。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中匹莫范色林作为多晶型C获得，所述多晶型C通过在167℃与177℃之间开始有吸热来表征，这是通过差示扫描量热法(DSC)，根据USP<891>，使用4-6mg样品在氮气下，在80℃-210℃之间以10℃/min的加热速率获得。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述DSC在120℃与140℃之间未显示峰。
22.根据权利要求18-21中任一项所述的方法，其中(N-(4-氟苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲)在形成其酒石酸盐之前被分离。
23.根据权利要求18-22中任一项所述的方法，其中(N-(4-氟苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲)在形成其酒石酸盐之前未被分离。
24.根据权利要求18-22中任一项所述的方法，其中多晶型C是通过从(N-(4-氟苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲)直接形成而获得。
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