JPH11512723A - フィブリノゲン依存血小板凝集抑制物質としてのスピロ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、酸性および塩基性官能基の両方で置換されたある種のスピロ化合物に関し、これらは血小板凝集の抑制に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 フィブリノゲン依存血小板凝集抑制物質としてのスピロ化合物 発明の分野 本発明は、血栓症防止のための糖蛋白IIb/IIIa拮抗物質として有用な新規なス ピロ化合物に関する。 発明の背景 脈管系疾患として最も罹患者が多く見られるのは、例えばじゅく状硬化症およ び細動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性脳虚血 性発作および脳発作、末梢血管性疾患、細動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、およ び血管形成術、頸動脈内膜切除術、血管移植吻合手術後の再狭窄などの、血小板 に関連した血液供給の減少による疾患である。これらの病的状態から、血管壁に おいて血小板の活性化によって開始すると考えられる疾患が多様であることがわ かる。 血小板粘着および凝集は、血栓形成において重要な過程であると考えられてい る。この過程の活性は、多数の血小板粘着性糖蛋白によって仲介される。フィブ リノーゲン、フィブロネクチンおよび他の凝固因子の結合部位は、血小板膜糖蛋 白複合体IIb/IIIa上に位置している。血小板が作動薬（例えばトロンビン）によ って活性化されると、GPIIb/IIIa結合部位をフィブリノーゲンが利用できるよう になり、最終的には血小板凝集および凝結塊を生じる。 これまでは、種々の治療剤によってこれらの血栓形成部位をブロックする手法 が提唱されていた。 血栓の防止および治療において使用することができる新規な薬剤が心臓血管分 野および脳血管分野で必要とされている。 本発明の発見は、ある種の新規なスピロ化合物がIIb/IIIaフィブリノーゲンレ セプターをブロックし、それによって血小板凝集とそれに続く血栓形成を抑制す ることである。本発明のスピロ化合物を含む医薬組成物は凝集を抑制し、心筋梗 塞、狭心症、脳血管性発作、末梢動脈疾患、汎発性血管内凝固症候群および静脈 血栓等の血栓形成性疾患の予防と治療に有用である。 発明の要旨 本発明は、下記の定義で示されるとおりの式（Ｉ）で表される２つの融合環Ａ およびＢで形成されるスピロ核をもつ新規なスピロ化合物、並びにその医薬的に 許容される全ての塩、溶媒化合物およびプロドラッグ誘導体を含み、これらは下 記の定義で示されるとおりの置換基および下付文字（Ｑ、−（Ｌ）−、Ａ_i、ｐ 、Ｒ₁₀、ｍ、ｎ、Ｒ₀、Ｂ_j、ｑおよびＲ₃）を有する。 本発明はまた、本発明の新規なスピロ化合物を含む医薬組成物であることを特 徴とする。 本発明はまた、哺乳類に本発明の新規なスピロ化合物を投与することにより、 血小板凝集抑制、フィブリノーゲン結合抑制または血栓症防止の方法であること を特徴とする。 本発明はまた、じゅく状硬化症および細動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定 狭心症、不安定狭心症、一過性脳虚血性発作および脳発作、末梢血管性疾患、細 動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、および血管形成術、頸動脈内膜切除術、血管移 植による吻合後の再狭窄の病的影響を軽減するためにヒトを処置する方法で、当 該方法は、当該ヒトに治療的に有効量の本発明の新規なスピロ化合物を投与する ことを含む。 発明の詳細な説明 定義： “スピロ”という用語は、ただ１つの炭素原子を共有する２つの環から成る化 合物をいう。スピロペンタンはスピロ系を有する代表的な化合物である。スピロ 系は、２つまたはそれ以上の炭素原子を共有する他の二環状化合物（例えばナフ タレン）を除外する。 本明細書で用いられる“アルキル”という用語は、一価の１から１０の炭素原 子を有する直鎖または分枝鎖ラジカルを指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル、ｎ−ヘキシルなどを含む がこれらに限定されるものではない。 本明細書で用いられる“ハロ置換アルキル”という用語は、上で定義したアル キル基がフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる１つ、２つまたは３つの ハロゲン原子によって置換されているものを指す。このような基の例には、クロ ロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどが含まれる。 “アリール”という用語は、単独で用いられる場合は結合する、しないにかか わらず同素環芳香族ラジカルを指す。好ましいアリール基はフェニル、ナフチル 、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどを含む。 “置換アリール”という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シ アノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、トリフルオロメチル 、アミノ、アミノメチルなどから選ばれる１つ、２つまたは３つの置換基で置換 されたアリール基を指す。そのような基の例は４−クロロフェニル、２−メチル フェニル、３−メチル−４−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシフェニルで ある。 “アリールアルキル”という用語は、明示された数の炭素原子を有するアルキ ルラジカルに付加された、明示された数の炭素原子をもつ１つ、２つまたは３つ のアリール基を指す。典型的なアリールアルキル基はベンジル基である。 本明細書で用いられる“アルケニル”という用語は、炭素の二重結合を含む２ つから６つの炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖ラジカルを指し、１−プ ロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２− ブテニルなどが含まれるがこれらに限定されない。 本明細書で用いられる“アルキレン”という用語は、１から１０の炭素原子を もつ二価の直鎖または分枝鎖基を指し、−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂ ）₃−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）−、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−など を含むがこれらに限定されない。 本明細書で用いられる“アルケニレン”という用語は、炭素−炭素二重結合を 含む２から１０の炭素原子をもつ二価の直鎖または分枝鎖基を指し、−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−、−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）− ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ₂）ＣＨ₂などが含まれるがこれらに限定され ない。 本明細書で用いられる“アルキニレン”という用語は、炭素−炭素の三重結合 を含む２から１０の炭素原子をもつ二価の直鎖または分枝鎖基を指し、 などが含まれるがこれらに限定されない。 “アミジノ”という用語は、以下の構造式を有するラジカルを指す。 “塩基性ラジカル”という用語はプロトン受容体である有機ラジカルを指す。 塩基性ラジカルの例はアミノおよびアミジノである。塩基性ラジカルはまた環の 窒素によっても形成できる。 “塩基性基”という用語は１つまたは２つ以上の塩基性ラジカルを含む有機基 を指す。有機基はただ１つの塩基性ラジカルを含むこともできる。 “酸性ラジカル”という用語は炭素提供体である有機ラジカルを指す。酸性ラ ジカルの例には下記が含まれる。 “酸性基”という用語は１つまたは２つ以上の酸性ラジカルを含む有機基を指 す。酸性基はただ１つの酸性ラジカルを含んでいてもよい。 “非干渉性置換基”という用語は、化合物の治療的有効性を顕著に減少させな い有機ラジカルを指す。本発明の化合物： 本発明は、下記の一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、 溶媒化合物もしくはプロドラッグを提供する。 式中、原子Ａ_iおよびＢ_jはそれぞれ別個に炭素、窒素、酸素または硫黄から選 ばれるが、Ａ_iの少なくとも１つの原子が炭素で、Ｂ_jの少なくとも１つの原子が 炭素であるということを条件としており； Ａ_iおよびＢ_jによってそれぞれ形成されるスピロ二環の環は場合によって部分 的に不飽和でもよく； ｐおよびｑはそれぞれ別個に２から６までの数であり； ｍは０からｐの数であり； Ｒ₁₀は同じでも異なっていてもよく、さらにそれぞれ別個に水素、アルキル、 ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリ ールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、置換ア ミノ、カルバモイル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝ Ｏまたは＝Ｓから選ばれる非干渉性置換基であり（但しｐが２の場合はただ１つ のＲ₁₀は＝Ｏまたは＝Ｓであるということを条件とし、またｐが３から６までの 数の場合は１つまたは２つのＲ₁₀は＝Ｏまたは＝Ｓである）； ｎは０からｑまでの数であり； Ｒ₀は同じでも異なっていてもよく、さらにそれぞれ別個に水素、アルキル、 ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリ ールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、置換ア ミノ、カルバモイル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝ Ｏまたは＝Ｓから選ばれる非干渉性置換基であり（但しｑが２の場合はただ１つ のＲ₀は＝Ｏまたは＝Ｓであるということを条件とし、またｑが３から６までの 数の場合は１つまたは２つのＲ₀は＝Ｏまたは＝Ｓである）； 連結基−（Ｌ）−は結合であるか、または炭素、窒素、硫黄および酸素から成 る群から選ばれる１から１０の原子をもつ二価の置換または非置換鎖であり； Ｑは１つまたは２つ以上の塩基性ラジカルを含む塩基性基であり；さらに Ｒ₃は１つまたは２つ以上の酸性ラジカルを含む酸性基である。好ましいスピロ核をもつ本発明の化合物： 下記の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒化合物も しくはプロドラッグ： Ｑ−（Ｌ）_z−Ｚ−Ｒ₃ （ＩＩ） 式中、Ｚは下記の（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）のスピロ核から選択され る。 核（Ａ）； 核（Ｂ）； 核（Ｃ）； 核（Ｄ）； 式中、 基Ｑ−（Ｌ）_z−は核（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）の窒素含有環に結 合し、さらに基Ｒ₃は、基Ａ₄₁、Ａ₄₂、Ａ₄₃、Ａ₅₁、Ａ₅₂、Ａ₅₃、Ａ₅₄、Ａ₆₁、 Ａ₆₂、Ａ₆₃、Ａ₆₄、Ａ₆₅、Ａ₇₁、Ａ₇₂、Ａ₇₃、Ａ₇₄、Ａ₇₅、またはＡ₇₆によって 形成される環と結合し；または 基Ｒ₃は窒素含有環と結合し、さらに基Ｑ−（Ｌ）_z−は、基Ａ₄₁、Ａ₄₂、Ａ₄₃ 、Ａ₅₁、Ａ₅₂、Ａ₅₃、Ａ₅₄、Ａ₆₁、Ａ₆₂、Ａ₆₃、Ａ₆₄、Ａ₆₅、Ａ₇₁、Ａ₇₂、Ａ₇₃ 、Ａ₇₄、Ａ₇₅、またはＡ₇₆によって形成される環と結合し； ｒおよびｓはそれぞれ別個に０から５までの数であるが、ｒまたはｓの両方が ０であることはなく、さらに（ｒ＋ｓ）が６より大きくはなく、さらにｚは０ま たは１であるということを条件とし； 原子Ａ₄₁、Ａ₄₂、Ａ₄₃、Ａ₅₁、Ａ₅₂、Ａ₅₃、Ａ₅₄、Ａ₆₁、Ａ₆₂、Ａ₆₃、Ａ₆₄、 Ａ₆₅、Ａ₇₁、Ａ₇₂、Ａ₇₃、Ａ₇₄、Ａ₇₅、またはＡ₇₆は、それぞれ別個に炭素、窒 素、酸素または硫黄から選ばれるが、当該原子の少なくとも１つは炭素であるこ とを条件とし； スピロ環Ｚの窒素含有部分の水素はｍ個の置換基Ｒ₁₀により置換されていても よく、ここで； ｍは０から（ｒ＋ｓ）までの数であり；さらに、 Ｒ₀は同じでも異なっていてもよく、さらにそれぞれ別個にアルキル、ハロ置 換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールア ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、置換アミノ、 カルバモイル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏまた は＝Ｓから選ばれる非干渉性置換基であり（但しただ１つまたは２つのＲ₁₀は＝ Ｏまたは＝Ｓであってもよい）； ｎは、核（Ａ）をもつＺの場合０から３までの数で、または核（Ｂ）をもつＺ では０から４までの数で、核（Ｃ）をもつＺでは０から５までの数で、または核 （Ｄ）をもつＺでは０から６までの数であり； Ｒ₀は同じでも異なっていてもよく、さらにそれぞれ別個にアルキル、ハロ置 換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールア ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、置換アミノ、 カルバモイル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏまた は＝Ｓから選ばれる非干渉性置換基であるが、但しただ１つまたは２つのＲ₁₀は ＝Ｏまたは＝Ｓであってもよいということを条件とし； Ｑ、ＬおよびＲ₃は式Ｉの化合物について先に定義されたとおりである。代表的なスピロ環核： 本発明のスピロ環状化合物は、以下の構造式によって表される基から選ばれる スピロ環の核を含む： 代表的なオキソ置換スピロ環の核は以下のとおりである： 本発明のオキソ置換スピロ環状化合物は、以下の構造式によって表される基か ら選ばれるスピロ環の核を含む： 好ましいスピロ環の核は以下の核を含む： 式中、ｍは１または２である。 より好ましいスピロ環核の群は以下の基を含む： 式中、ｍは１または２である。 より好ましい核の第二の群は以下のものを含む： 式中、ｍは１または２である。 最も好ましいスピロ環の核は以下の核を含む： 塩基性置換基Ｑ： 式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換基Ｑは塩基性基である。塩基性基は１つまたは ２つ以上の塩基性ラジカルを含む。適切な塩基性ラジカルは１つまたは２つ以上 の窒素原子を含み、アミノ、イミノ、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、Ｎ−アル キルアミジン、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルアミジン、Ｎ−アリールアミジン、アミノ メチレンアミノ、イミノメチルアミノ、グアニジノ、アミノグアニジノ、アルキ ルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキリデンアミノ、ピロ リル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イン ドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、１Ｈ−インダゾ リル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル 、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、アミド、チオ アミド、ベンズアミジノ、プテリジニル、４ａＨ−カルボゾリル、カルボゾリル 、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェ ナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、ピロリ ニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピ ペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、 モルフォリニル、またはアミノ、イミノ、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、アミ ノメチレンアミノ、イミノメチルアミノ、グアニジノ、アルキルアミノ、ジアル キルアミノ、トリアルキルアミノ、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロシオイ ンドール、アルキリデンアミノ基もしくは以下の式で表される基で置換された先 行する基が含まれる。 好ましい塩基性ラジカルは、アミノ、ピペリジル、グアニジノ、ヒドロキシアミ ジノおよびアミジノから選ばれる。最も好ましい塩基性ラジカルは、以下の式で 表されるアミジノ、ヒドロキシアミジノおよびピペリジルである： 塩基性基およびリンカー、Ｑ−（Ｌ）_z−は、下記の式ＩＶに示すように環状 環上に塩基性ラジカルの付属物の形態を有することができる。式（ＩＶ）の環の Ｄはまた置換基Ｒ₂₀を有することができるが、これらは、塩素、フッ素または非 干渉性有機ラジカルから選ばれる。フッ素がＤ環上の置換基として好ましい。Ｒ₂₀ の置換基の数はｔで、ここでｔは０からＤ環の不飽和結合の数までである。塩 基性ラジカルは、下記の式（ＩＶ）に示した態様でＤ環に結合する： 適切なＤ環は、ベンゼン、シクロヘプタジエン、シクロヘプタトリエン、シク ロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘ プテン、シクロオクタジエン、シクロオクタン、シクロオクタテトラエン、シク ロオクテン、シクロペンタン、シクロペンテン、イミダゾール、イソオキサゾー ル、モルフォリン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾ ール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロ ピリジン、テトラヒドロピリミジン、１Ｈ−テトラゾール、チアゾリジン、チア ゾール、チオピラン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール、１ ，２，４−トリアゾール、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオ キセピン、ジオキソラン、フラン、オキソケイン、テトラヒドロフラン、テトラ ヒドロピラン、チオフェンおよびテトラヒドロチオフェンから成る群から選ばれ る核で形成される。 式（ＩＶ）の実例種は、下記の式（Ｖ）および（ＶＩ）に示すようにベンゼン 環に結合させた塩基性ラジカルである： 好ましい塩基性基には以下の基が含まれる： 式中、Ｒ₂₀は水素またはハロゲンである。酸性置換基Ｒ₃： 式（Ｉ）または（ＩＩ）の置換基Ｒ₃は酸性基である。酸性基は１つまたは２ つ以上の酸性ラジカルを含む。適切な酸性ラジカルは１つまたは２つ以上のプロ トン供与体を含み、例えばスルホン酸、テトラゾール、ホスホン酸、カルボン酸 などの基が含まれる。酸性ラジカルは、アリール基ね例えばフェニルもしくは置 換フェニルに結合していてもよく、またはアルキル鎖、例えばメチレンに結合し ていてもよい。これらの基はまた、異種原子、例えばＳ、ＯまたはＮを有するア ルキル鎖およびアミド（ＣＯＮＨ）またはカルボニル（ＣＯ）基を介してスピロ 環の核に結合していてもよい。酸性置換基はまた、以下の式のα−スルホンアミ ドカルボン酸基を含むことができる： 好ましいスピロ化合物は以下のとおりである： 式Ｉの好ましいスピロ環状化合物のサブセットで、これは本発明の好ましい化 合物である式ＩＩの化合物は、以下の化合物、それらの医薬的に許容できる塩、 溶媒化合物およびプロドラッグ誘導体を含み、以下のとおりである： 式中、ＸはＦまたはＨで、ｍは０から４で、ｎは１から４である。 式Ｉのスピロ環状化合物のより好ましいサブセットには、以下の化合物、その 医薬的に許容できる塩、溶媒化合物およびプロドラッグ誘導体が含まれる： 式中、ＸはＦまたはＨで、ｍは０から４で、ｎは１から４である。 式Ｉのスピロ環状化合物の第二の好ましいサブセットには、以下の化合物、そ の医薬的に許容できる塩、溶媒化合物およびプロドラッグ誘導体が含まれる： 式中、ＸはＦまたはＨである。 式Ｉのスピロ環状化合物の第二のより好ましいサブセットには、以下の化合物、 その医薬的に許容できる塩、溶媒化合物およびプロドラッグ誘導体が含まれる： 式中、ＸはＦまたはＨである。 式Ｉのスピロ環状化合物の最も好ましいサブセットには、以下の化合物、その 医薬的に許容できる塩、溶媒化合物およびプロドラッグ誘導体が含まれる： 式中、ＸはＦまたはＨで、ｍは０から４で、ｎは１から４である。 式Ｉのスピロ環状化合物の第二の最も好ましいサブセットには、以下の化合物、 その医薬的に許容できる塩、溶媒化合物およびプロドラッグ誘導体が含まれる： 式中、ＸはＦまたはＨである。 本発明の化合物は少なくとも１つの酸性官能置換基（すなわち式ＩまたはＩＩ のＲ₃）を有し、そのようなものとして塩を形成することができる。医薬的に許 容できる代表的な塩には、アルカリおよびアルカリ土類塩（例えばリチウム、ナ トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど）が含まれ るが、これらに限定されない。簡便には塩は、溶液状態の酸を塩基で処理するか 、またはこの酸を塩サイクル時にイオン交換樹脂に曝すことによって遊離酸から 調製される。 医薬的に許容できる塩の定義内に含まれるものは、例えばアンモニウム、第四 アンモニウムおよびアミン等の比較的毒性のない無機および有機塩基付加塩で、 本発明の化合物と塩を形成するために十分な塩基性をもつ、窒素性塩基に由来す る。（例として“Pharmaceutical Salts”（医薬の塩）、S.M．Bergeら、J．Pha r．Sci.，66:1-19(1977)を参照のこと）。 本発明の化合物の塩基部分（すなわち式ＩまたはＩＩのＱ部分）を、適切な有 機または無機酸と反応させて本発明の塩を形成させることができる。代表的な塩 には以下を含む群から選ばれるものが含まれる；酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩 、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カムシレート、炭 酸塩、塩化物、クラヴラネート、ジヒドロクロリド、エデテート、エディシレー ト、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、 グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシネート、ヒドラ バミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオ ネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マルシエー ト、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩 、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン 酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステ アリン酸塩、サブアセテート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシラー ト、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタン硫酸塩および吉草酸塩。 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物はまた双性イオンの形でもよい。なぜならば 、それらは塩基性および酸性官能基の両方を有し、自己プロトン付加能力を有す るからである。 本発明のある種の化合物は１つまたは２つ以上のキラル中心を有し、したがっ て光学的に活性な形態で存在するか、またはジアステレオマーの混合物として存 在しうる。同様に化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、これら 化合物のシス−およびトランス−異性体形が存在する可能性がある。Ｒ−および Ｓ−異性体およびその混合物（シス−およびトランス−異性体の混合物と同様に ラセミ混合物を含む）も本発明に含まれる。また別の非対称性炭素原子が例えば アルキル基のような置換基に存在しうる。そのような異性体は全て、その混合物 と同様に本発明に含まれる。特定の立体異性体を所望する場合は、非対称性中心 を含み、既に構成成分に分解されている出発材料を用いて立体特異的反応を用い ることによって当技術分野で周知の方法で調製するか、また別には立体異性体の 混合物を生じる方法によって調製し、続いて既知の方法でそれらを構成成分に分 解して調製することができる。本発明の化合物のプロドラッグ誘導体： プロドラッグとは、代謝によって切断できる基を有し、加溶媒分解によってま たは生理学的条件下でin vivoで医薬的に活性を有する本発明の化合物になる、 本発明の化合物の誘導体である。例えば、本発明の化合物のエステル誘導体は、 しばしばin vivoで活性を有するがin vitroでは活性をもたない。本発明の化合 物の他の誘導体はその酸および酸誘導体の両方の形態で活性を有するが、酸誘導 体形はしばしば哺乳類器官において溶解性、組織適合性、徐放性という利点を提 供する（H．Bundgard，Design of Prodrugs(プロドラッグの構成)、pp.7-9，21 -24，Elsevier刊、アムステルダム(1985)参照）。プロドラッグには当業者に周 知の酸誘導体、例えば、もとの酸を適切なアルコールと反応させて調製したエス テル、またはもとの酸化合物をアミンと反応させて調製したアミドが含まれる。 本発明の化合物の酸性基付属物に由来する単純な脂肪族または芳香族エステルが 好ましいプロドラッグである。いくつかの事例においては、二重エステル型プロ ドラッグ（例えば（アシロキシ）アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニ ル)オキシ)アルキルエステル）を調製することが所望される。 好ましいものは、本発明の化合物（式ＩまたはＩＩにしたがって）のＣ₁−Ｃ₈ アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₂置換アリールおよびＣ₇− Ｃ₁₂アリールアルキルエステルである。特に好ましいものはＣ₁−Ｃ₄アルキルエ ステルで、例えばＲ₃酸性基がエステル化されて以下の式の１つによって表され る基を形成する： 本発明の化合物の塩基性基の部分であるアシル化された塩基性ラジカルにより 顕著に生体利用性を高まることが見出された。機作の理論は不明であるが、塩基 性基（Ｑ）の塩基度を下げることによって本発明の化合物は“食物作用”を受け にくくなると考えられている。すなわち、絶食させなくても治療的投与において 動物に良好に利用される。 本発明の化合物は有益な二元的プロドラッグ誘導体にすることができる。例え ば、酸性基（Ｒ₃）を反応させてエステルを形成し、塩基性基をさらに反応させ てアシル化塩基性誘導体を形成することができる。本発明の化合物のプロドラッ グ誘導体を本明細書で開示する他の特徴と組み合わせて（例えば塩基性ベンズア ミジン基のフッ素原子の置換）生体利用性を高めることができる。 本発明のまた別の極めて好ましい部類のプロドラッグは、本発明の化合物に存 在する塩基性ラジカルをアシル化することによって形成されるものである。アシ ル化塩基性ラジカルのアシル部分は下記の一般式を有する： 式中、ＲはＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₂置換 アリールおよびＣ₇−Ｃ₁₂アリールアルキルで、Ｘは結合、Ｏ、ＳまたはＮであ る。好ましくはＲはＣ₁−Ｃ₄アルキルで、Ｘは酸素である。例えば、本発明のア シル化塩基性ラジカルプロドラッグは、下記のＡ，Ｂ，ＣおよびＤで図示するよ うに調製される： Ａ）アミジンのアシル化は下記のプロドラッグ誘導体基を生じる： Ｂ）ピペリジンのような環状アミンのアシル化は下記のプロドラッグ誘導体基 を生じる： Ｃ）グアニジンのアシル化は下記のプロドラッグ誘導体基を生じる： Ｄ）第一アミンのアシル化は下記のプロドラッグ誘導体基を生じる： 上記のＡ、Ｂ、ＣおよびＤに関して、式のＲおよびＸは、塩基性基のアシル化部 分について上記で定義したとおりである。スピロ化合物の調製： 本発明に含まれるスピロ化合物の合成は模式図１から模式図１１で述べるが、 その中では下記の用語が用いられる： Ｐは、ベンジル、第三ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは エトキシカルボニルのようなアミンの一般的保護基を指す。 Ｘは、それが存在する場合は、典型的には３つまでの炭素原子の鎖から成るス ペーサー(spacer)である（例えばメチレン、ジメチレンまたはトリメチレン）。 模式図の命名法： 置換基Ｒは、基ＣＯＯＲを含むエステルを形成するエチル、メチルまたは第三 ブチルから選ばれるアルキル基によって例示される非干渉性置換基で、これらは 切断されて対応するカルボン酸（Ｒ＝Ｈ）を生じる。 模式図１ 模式図１は、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４．５］デカン−２−オ ンの合成を示す（J.M．Caroon，R.D．Clark，A.F．Kluge，J.T．Nelson，A.M．S trosberg，St.H．Unger，A.D．Michel．R.L．Whiting，J．Med．Chem．24:1320( 1981)参照）。４−ピペラジンは、例えばベンジルクロロホルメートとの反応に よってＮ保護され、さらにこの化合物は、沃化トリメチルスルホキソニウム／Ｄ ＭＳＯ中の水素化ナトリウムを用いてメチレン基を付加して表示のエポキシドに 変換される。エポキシドの開環には過剰の４−シアノアニリンとともに加熱する ことが必要で、それに続くスピロオキサゾリジノンの形成は、Ｎ，Ｎ’−カルボ ニルジイミダゾール、炭酸ジエチルを用いて、またはホスゲンを用いて達成され る。保護基の除去後、ピペリジンをブロム酢酸エチルまたはエチル４−ブロモブ タノエートのようにω−ハロゲノカルボキシレートでアルキル化される。最後に このニトリルは、エタノール塩酸と反応させ続いてアンモニアで処理してアミジ ンに変換し、さらにエチルエステルは穏やかな塩基水溶液の条件下で切断されア ミジノカルボン酸を生じる。 模式図２ ３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５］デク−２−エ ン合成の概略は模式図２に示される。１−（第三ブトキシカルボニル）−４メチ レン−ピペリジンのような４−メチレン−ピペリジンは、ウィッティッヒ反応に よって対応するＮ保護ピペリジノンから調製される。５員環は酸化４−シアノベ ンゾニトリルの添加によって形成される。酸化４−シアノベンゾニトリルは塩化 ４−シアノベンゾヒドロキシミノイルからトリエチルアミンを用いてin situで 生成される（K.-C．Liu，B.R．Shelton，R.K．Howe，J．Org．Chem．45:3916(19 80); L．Fisera，F．Sauter，J．FrOhlich，Y．Feng，P．Ertl，K．Mereiter，M onatshefte Chem．125:553(1994)）。保護基はトリフルオロ酢酸で除去され、続 いて前述の模式図で述べたようにスピロピペリジンのアルキル化およびニトリル のアミジンへの変換が実施される。 模式図３ ２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン誘導体の 合成を模式図３に示す。１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−オン のようなＮ保護ピペリジン−４−オンはシアン化カリウムと炭酸アンモニウムの 混合物とともに加熱することによって対応するスピロヒダントインに変換される (G．Winters，V．Aresi，G．Nathansohn，Farmaco，Ed．Sci．25:681(1970))。 保護基は水素添加によって除去され、このピペリジンは塩化４−シアノベンゾイ ルで処理される。ω−ハロゲノアルカノエートによるこの中間体のアルキル化に よって表示の３−置換誘導体が得られ、さらに第二のアルキル化工程では１位の 窒素をハロゲン化アルキル、Ｒ’Ｈａｌでアルキル化することができる（例えば 臭化ベンジルで１−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピ ロ［４．５〕デカンを誘導する）(O.O．Orazi，R.A．Corral，H．Schuttenberg ，J．Chem．Soc.，Perkin Trans．I，1974，219)。ベンゾニトリルからアミジン に変換するための好ましい方法では、硫化水素の添加、中間体第一チオアミドの 沃化メチルによるアルキル化、酢酸アンモニウム添加下の加熱および第三ブトキ シカルボニルによる保護後の粗アミジンの精製を連続して実施する。最後の工程 で保護基はトリフルオロ酢酸で除去される。酸性側鎖が第三ブチルエステルによ ってマスクされた場合は、このものもまたこれらの条件下で切断される。 模式図４ また別の一連の工程では、１−置換２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ −スピロ［４，５〕デカン誘導体が模式図４に示すように調製できる（G.M．Car rera，Jr.，D.S．Garvey，J．Heterocyclic Chem．29:847(1992)）。ピペリドン はシアン化カリウムおよびベンジルアミンのような第一アミンの混合物で処理さ れる。中間体４−アミノ−４−シアノピペリジンを水解し、続いてシアン酸カリ ウムで閉環する。ω−ハロゲノアルカノエートによる第３位の窒素のアルキル化 およびアミジンの形成を含むその後の工程は、模式図４で述べたように実施され る。 模式図５Ａ 模式図５Ａは、１，３−ジオキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン Helv．Chim．Acta 49:1135(1977); Y．Ishihara，H．Yukimasa，M．Miyamoto，G ．Goto，Chem．Pharm．Bull．40:1177(1992)）。表示の２−シアノアクリレート は、Ｎ−ベンジルピペリジオンのようなＮ保護ピペリジン−４−オンとシアノ酢 酸エチルとの間のクネベナゲル縮合によって形成される。これをエタノール／水 中のシアン化カリウムと共に加熱し、続いて塩酸で水解する。この二酸物は、 再エステル化とそれに続く置換コハク酸ジエチルのまた別の水解工程によって精 製され、このコハク酸は、ジシクロヘキシルカルボンジイミド（ＤＣＣ）または アセトアンハイドライドのような脱水試薬を用いてスピロコハク酸無水物に変換 される。これをin situでω−アミノアルカノエートで処理しスピロイミドを得 る。保護基を除去した後、塩化４−シアノベンゾイルとの反応、アミジンの形成 および該エステルの鹸化を前述のように実施する。 模式図５Ｂ 同様な一連の工程で２−フェニル−１，３−ジオキソ−２，８−ジアザ−スピ ロ〔４．５］デカンが調製される。模式図５Ａとは対照的に、中間体無水コハク 酸を４−アミノベンゾニトリルと反応させ、スピロピペリジンの脱保護後この中 間体をω−ハロゲノアルカノエートでアルキル化する。最終合成工程は通常の態 様で実施される。 模式図６ 模式図６は、２−フェニル−１，３−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５］ デカンの合成を示す。ベンジル１−オキサ−６−アザ−スピロ〔２．５〕オクタ ン−６−カルボキシレートのようなＮ保護４−メチレンピペリジンエポキシドを 希塩酸で加熱することによって水解し４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピ ペリジンとする（欧州特許出願公開公報EP189370号参照）。スピロ二環は４−シ アノベンズアルデヒドを用いてジオールを縮合して得られる。これは、トルエン および触媒量の４−トルエンスルホン酸中で加熱することにより、またはフッ化 硼素の存在下で反応させることにより達成できる。その後の工程、すなわち保護 基の除去、ω−ハロゲノアルカノエートによるアルキル化、アミジンの形成およ びエステルの水解は前述の模式図で述べたように実施される。 模式図７ 模式図７は、８−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕 デカン−２−オンの合成を示す。１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４− オールは、ＤＭＦ中の４−クロロベンゾニトリルおよびピペリジン−４−オール の混合物を炭酸ナトリウムの存在下で加熱することによって調製される。その後 のピペリドンへの酸化はＤＭＳＯ／塩化オキサリルを用いて達成され(A.J．Manc uso，D．Swern，Synthesis 165(1981))、エポキシドは、ＤＭＳＯ中の沃化トリ メチルスルホキソニウム／水素化ナトリウムとの反応によって形成される。ω− アミノアルカノエートとの反応による開環後、それに続くスピロ誘導体とアミジ ノ酸の生成工程は模式図１で述べた方法にしたがって実施される。 模式図８Ａ １−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−３−オンの合成 は模式図８Ａで述べる(R.D．Clark，J.M．Caroon，D.B．Repke，A.M．Strosberg ，S.M．Bitter，M.D．Okada，A.D．Michel，R.L．Whiting，J．Med．Chem．26: 855(1983))。ベンジル１−オキサ−６−アザ−スピロ〔２．５〕オクタン−６− カルボキシレートのようなＮ保護４−メチレンピペリジンエポキシドは、アンモ ニアのメタノール溶液とともに加熱して開環され、対応する４−アミノメチル− ４−ヒドロキシピペリジンを生じる。スピロ二環核はその後の塩化クロロアセチ ルによる縮合によって形成される。酢酸中のＨＢｒによるベンジルオキシカルボ ニル基の除去後、このスピロピペリジンを塩化４−シアノベンゾイルでアシル化 する。その後のω−ハロゲノアルカノエートによるアルキル化、アミジンの生成 およびエステルの切断の工程は前述の模式図で述べたように実施される。 模式図８Ｂ 図８Ｂは関連する１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン の合成を示す。これらは、Ｎ（９）保護１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ〔 ５．５〕ウンデカン−３−オンの水素化リチウムアルミニウムによる還元によっ て調製される。ω−ハロゲノアルカノエートによるアルキル化後、保護基を除去 し、一連の工程の最終工程は模式図８Ａにしたがって実施される。 模式図９ １，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デク−１−エン−４−オンの合成を 模式図９で述べる(C.A．Bernhartら、J．Med．Chem．36:3371(1993); C．del Ca mpo，E.F．Llama，Org．Prep．Proce．Int．22:514(1990))。保護４−アミノピ ペリジン−４−カルボキサミドは、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−オンのような 対応するピペリジン−４−オンにシアン化カリウムを添加し、続いてニトリル中 間体の水素添加によって調製される。スピロ二環核はトリエチルオルトホルメー トとともに加熱するか、または気体状ホルムアルデヒドと反応させて得られる。 これの３位の窒素をω−ハロゲノアルカノエートでアルキル化し、ベンジル基を 水素添加によって除去する。塩化４−シアノベンゾイルによるアシル化の後、ア ミジノカルボン酸を前述の模式図で述べた方法にしたがって調製する。 模式図１０ 模式図１０は、（３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−９−イル）酢酸誘導 体の合成を述べる。ベンジルクロロホルメートによるエチルイソニペコテートの 保護の後、エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元し、続いて塩化オキサ リル／ＤＭＳＯでスウァン(Swern)酸化によって対応する４−ホルミルピペリジ ンを得る。水酸化カリウムを用いて塩基性条件下で１−ブテン−３−オンによっ て凝縮してスピロ誘導体を生成し、さらに、ジエチル（エトキシカルボニル）メ チルホスホネート／水素化ナトリウムを用いて側鎖をホルナー・エモンス(Horne r-Emmons)反応によって導入する。二環核および環外二重結合を飽和し、保護基 を木炭上の水酸化パラジウムによって触媒的に水素添加して除去する。その後の 塩化４−シアノベンゾイルによるアシル化、アミジン生成およびエチルエステル の水解は前述の模式図で述べた方法によって実施される。 模式図１１ａ 模式図１１ａは６，５スピロ縮合ピペリジノ−カルバメートの調製を述べるが、 この場合、カルバメートの窒素は酢酸残基で置換され、ピペリジンの窒素はベン ゾアミジンでアシル化される。最初の工程では、４−ピペリドン（１）をＴＭＳ ＣＮと反応させてシアノヒドリン（３）の生成が得られる。ニトリル部分をＬＡ Ｈで還元しアミノアルコール（５）を提供し、これを続いてＮａＨの存在下で炭 酸ジエチルと反応させ、最後にスピロカルバメート（７）が生成される。カルバ メートの窒素のアルキル化はＮａＨおよびアルファ−ブロム酢酸塩で達成されエ ステル（９）を生じる。触媒による水素添加によってベンジル基を除去して遊離 アミン（１１）を提供し、これを４−シアノ安息香酸でアシル化して（１３）を 得る。（１３）のニトリル部分を保護アミジンに変換し、そのＢｏｃ誘導体とし て分離する。続いてこの物質をＴＦＡを用いて完全に脱保護して（１５）を塩と して提供する。 模式図１１ｂ ６，６−スピロ縮合ピペリジノ−カルバメートを含む物質は類似の態様で調製 できる（模式図１１参照）。リチオ−アセトニトリルを４−ピペリドンと反応さ せてアルコール（１７）の生成を得る。（１）から（１５）の変換について述べ た反応一式を用いてこの物質を最終生成物（２３）に転換できる。 模式図１１ｃ 模式図１１ｃは二置換６，６および６，５スピロラクトンを含む化合物の調製 を示す。最初の工程で、ピペリドン２５をオレフィングリニャール試薬と反応さ せて付加物２７を得る。この物質を過マンガン酸塩で酸化してラクトン２９を得 る。ラクトンエノレートのα−ブロムエステルによるアルキル化によって官能基 付加生成物３１が提供される。Ｂｏｃ保護基をＴＦＡで除去してアミン３３を遊 離させ、これを４−シアノ安息香酸でアシル化して付加物３５を提供することが できる。チオ−ピンナー(thio-Pinner)プロトコルを用いてこの分子のニトリル 部分をアミジンに変換し、続いて脱保護して化合物３９を生成できる。 模式図１２ 模式図１２は３，９−ジアザスピロ−〔５．５〕ウンデカン化合物の調製を示 す。ジアザスピロ骨格は既知の方法にしたがって調製される（S.M．McElvain & R.E．Lyle，Jr.，J．Am．Chem．Soc.，32:1966(1967)）。中間体ジアザスピロ環 状化合物はω−ハロアルカノオドによってアリキル化される。ベンジル基の除去 後、これをＮ保護−４−（ω−ハロアルキル）ピペリジンによって、または対応 するピペリジンによってアルキル化する。これらは、下記の実施例で示すように 水素添加によってピペリジンに容易に還元される。同様な態様で、適切なスペー サーを有する他のいずれの塩基性残基も調製される。 模式図１３ アスパラギン酸（ｎ＝１）もしくはグルタミン酸（ｎ＝２）の１−モノエステ ル、これらモノエステルのＮ保護誘導体または他の同様に保護された化合物は市 販されているか、またはこれまでに文献に記載されている（以下を参照のこと： Gregoryら、J．Chem．Soc．(c)，715(1968);Olsenら、J．Org．Chem.，49:3527 (1984); Yang & Menifield，J．Org．Chem.，41:1032(1976); Taschnerら、Lieb igs Ann．Chem.，646:123，125，127，134(1961)）。これらの化合物は、塩化ス ルホニルで反応させてスルホンアミドに連結される。好ましい塩化スルホニルは 塩化ベンゼンスルホニルまたは塩化ｎ−ブタンスルホニルである。模式図１２の ３，９−ジアザスピロ−〔５．５〕ウンデカン化合物はこれらの中間体によって アシル化され、続いて保護基が除去される。これは、保護基（例えばｔ−ブトキ シカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）を有するＮ保護ω−アミノカル ボン酸によってアシル化される。保護基を除去し、遊離アミンをグアニジンに変 換する。このグアニジンは場合によって、例えばＮ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシ カルボニル）チオウレアおよび重金属塩（例えば銅または水銀）との反応による 標準的な方法を用いて保護される。 模式図１４ 模式図１４は、ピペリジン窒素上の塩基性残基の置換およびカルバメート窒素 上の酸性残基の置換を有する６，５（ｎ＝１）および６，６（ｎ＝２）スピロ− カルバメートの調製の概略を示す。保護化合物は、中性溶媒（例えばテトラヒド ロフラン）中で水素化ナトリウムにより脱プロトンし、さらに生じたナトリウム 塩をα−ハロエステルと反応させてモノ置換生成物を提供する。続いてこれらの 化合物を脱保護して第二アミンを得る。その後これらの物質をアシル化し、Ｎ− アルキル化、Ｎ−アシル化中間生成物を得る。改変チオ−ピンナー(thio-Pinner )工程を用いてニトリル基をアミジノ基に変換する。より具体的には、チオアミ ドを生成させるニトリルの反応に続いて沃化メチルでＳ−アルキル化を実施し、 その後アンモニアで置換する。好ましくは、中間体化合物を分離せず、ジ−ｔ− ブチルジカルボネートと反応させて保護アミジンを得る。これらの中間体化合物 を（例えばトリフルオロ酢酸で）完全に脱保護して所望の生成物を得る。 模式図１５ 模式図１５は、ピペリジン窒素上にアルキルグアニジンの置換、およびカルバ メート窒素上に酸性残基の置換を有する６，５スピロ−カルバメートの調製の概 略を示す。模式図１４で述べたように調製した中間化合物を保護アミノ酸でアシ ル化して中間アミド化合物を提供する。続いて保護基を化学の分野で周知の反応 を用いて除去し、物質をグアニル化して完全に保護された中間化合物を得る。例 えばトリフルオロ酢酸による完全な脱保護で所望の化合物が提供される。 模式図１６ 模式図１６は、酸素で連結された塩基性基を含むスピロ−カルバメートの合成 を示す（式中ｎは１または２）。出発化合物を、強塩基（例えば水酸化ナトリウ ム）およびアルキル化剤（例えばα−ブロム−ｔ−ブチルアセテート）と反応さ せて窒素上でアルキル化する。続いてケトン官能基に対する保護基を除去し、こ のケトンを水素化物還元剤（例えば水素化硼素ナトリウム）で還元して、アルコ ール混合物を提供する。このアルコールを臭化４−シアノベンジルでアルキル化 し、さらに生じた化合物を保護アミジンに転換する。 模式図１７ 模式図１７は、飽和環にアミド連結塩基性基を含むスピロカルバメートの合成 を示す。模式図１６で示したように調製した中間体ケトンは、アミンおよびナト リウムシアノボロハイドライドで還元によってアミノ化される。この中間体化合 物を４−シアノ安息香酸でアシル化してアミド中間体を提供する。このアミドを 化学分野で周知の方法を用いて保護アミジンに変換する。生じた化合物を前述の 方法を用いて所望の化合物に変換する。 模式図１８ 模式図１９ 模式図１９は、２位の窒素がアシル化された９−ベンゾイル−２，９−ジアザ −スピロ〔５．５〕ウンデカンの合成を示す。２，９−ジアザ−スピロ〔５．５ 〕ウンデカン鋳型は実施例４０で述べるように調製される（米国特許第5451578 号もまた参照のこと）。例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で塩化４ −シアノベンゾイル（または塩化２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）でこの モノ保護物質を処理してベンズアミド中間体を得る。保護基をトリフルオロ酢酸 で除去し、続いて適切なエステル−酸塩化物（例えば塩化メチルオキサリルまた は塩化メチルアジポイル）でアシル化する。エステルの穏やかな塩基性水解の後 で、このニトリルを３工程プロトコルを用いてアミジンに変換する：１）トリエ チルアミンの存在下でピリジン中で硫化水素による処理；２）アセトン中で沃化 メチルによる処理；および３）エタノール中で酢酸アンモニウムによる処理、そ の結果アミジノカルボン酸を生じる。 模式図２０ 模式図２０は、２位の窒素がアルキル化された９−ベンゾイル−２，９−ジア ザ−スピロ〔５．５〕ウンデカンの合成を示す。模式図１９のようにベンズアミ ド中間体中でトリフルオロ酢酸を用いて保護基を除去した後、この第二アミンを 適切なハロゲノエステル（例えばブロム酢酸エチルまたは４−ブロムブタン酸エ チル）でアルキル化する。このエステルの穏やかな塩基性水解に続いて、前述の 模式図で述べたようにニトリルをアミジンに変換してアミジノカルボン酸が提供 される。 模式図２１ 模式図２１は、９位の窒素がアシル化された２−ベンゾイル−２，９−ジアザ −スピロ〔５．５〕ウンデカンの合成を示す。このモノ保護２，９−ジアザ−ス ピロ〔５．５〕ウンデカンは、トリエチルアミンの存在下で適切なエステル−酸 塩化物でアシル化される。トリフルオロ酢酸による保護基の除去後、塩化４−シ アノベンゾイル（または塩化２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）でアシル化 される。エステルの穏やかな塩基性水解に続いて、模式図１９について前述した ようにニトリルをアミジンに変換する。 模式図２２ 模式図２２は、９位の窒素がアルキル化された２−ベンゾイル−２，９−ジア ザ−スピロ〔５．５〕ウンデカンの合成を示す。このモノ保護２，９−ジアザ− スピロ〔５．５〕ウンデカンをトリエチルアミンの存在下で適切なハロゲノエス テルでアルキル化する。トリフルオロ酢酸による保護基の除去後、塩化４−シア ノベンゾイル（または塩化２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）でアシル化す る。エステルの穏やかな塩基性水解に続いて、模式図１９について前述したよう にニトリルをアミジンに変換する。 模式図２３ 模式図２３は、２位の窒素がアシル化された８−ベンゾイル−２，８−ジアザ −スピロ〔５．４〕デカンの合成を示す。このモノ保護２，９−ジアザ−スピロ 〔５．５〕ウンデカン核（J．Med．Chem．38:3772-3779(1995)を参照のこと）を 塩化４−シアノベンゾイル（もしくは塩化２−フルオロ−４−シアノベンゾイル ）でアシル化する。木炭上のパラジウムによるベンジル保護基の水解に続いて適 切なエステル−酸塩化物でアシル化する。その後の穏やかな塩基性条件下での水 解とそれに続く前述のようなニトリルのアミジンへの変換によってアミジノカル ボン酸が得られる。 模式図２４ 模式図２４は、２位の窒素がアルキル化された８−ベンゾイル−２，８−ジア ザ−スピロ〔５．４〕デカンの合成を示す。木炭上のパラジウムによるベンジル 保護基の水解後に適切なハロゲノエステルでアルキル化する。アミジノカルボン 酸は、エステルの水解と前述のようにそれに続くニトリルからアミジンへの変換 に際して得られる。 模式図２５ 模式図２５は、８位の窒素がアシル化された２−ベンゾイル−２，８−ジアザ −スピロ〔５．４〕デカンの合成を示す。このモノ保護２，８−ジアザ−スピロ 〔５．４〕デカンを適切なエステル−酸塩化物でアシル化する。木炭上のパラジ ウムによるベンジル保護基の水解に続いて塩化４−シアノベンゾイル（または塩 化２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）でアシル化する。その後の穏やかな塩 基性条件下でのエステルの水解と前述のようにそれに続くニトリルからアミジン への変換によってアミジノカルボン酸が得られる。 模式図２６ 模式図２６は、８位の窒素がアルキル化された２−ベンゾイル−２，８−ジア ザ−スピロ〔５．４〕デカンの合成を示す。このモノ保護２，８−ジアザ−スピ ロ〔５．４〕デカンを適切なハロゲノエステルでアルキル化する。木炭上のパラ ジウムによるベンジル保護基の水解に続いて塩化４−シアノベンゾイル（または 塩化２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）でアシル化する。穏やかな塩基性条 件下でのエステルの水解と模式図１９において前述のようにそれに続くニトリル からアミジンへの変換によってアミジノカルボン酸が得られる。 模式図２７ 模式図２７は、（３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−９−イル）酢酸誘導体 の合成を示す。エチルイソニペコテートをベンジルクロロホルメートで保護し、 続いてエステルを水素化リチウムアルミニウムで還元し、その後塩化オキサリル ／ジメチルスルホキシドによるスウァン酸化によって対応する４−ホルミルピペ リジンにする。アルデヒドへのメチルビニルケトンの塩基触媒ミカエル添加によ ってスピロ環状環を形成し、続いて酸触媒アルドール環状化と脱水を実施して所 望のスピロ環状エノンを得る。側鎖伸長反応は、ＴＨＦ中でトリエチルホスホノ アセテート／水素化ナトリウムを用いてホルナー・エモンス縮合によって実施す る。二環核および環外二重結合を飽和させ、触媒を用いる水素添加によって保護 基を除去する。アザスピロ化合物の窒素を塩化ｐ−シアノベンゾイルでアシル化 する。溶媒としてトリエチルアミンおよびエタノール中で塩酸ヒドロキシルアミ ンで処理してニトリルをＮ−ヒドロキシアミジノに変換した。ヒドロキシアミジ ノ部分は、一晩５０ｐｓｉのＨ₂を用いて６０℃、５％Ｐｄ／Ｃ（５０重量％） で水素添加し、所望のアミジノ官能基性を得た。触媒をセライトで濾過し、減圧 下で溶媒を蒸発させた。エステルの水解は塩基性条件下で実施し、所望の最終生 成物を生じた。 模式図２８ 模式図２８は、（２−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−９−イル）酢酸誘導 体の合成を示す。３−ピペリジンメタノールをベンジルクロロホルメートで保護 し、続いてスウアン反応条件下で酸化させた。その後のスピロ環形成、ホルナー ・エモンス、アシル化、アミジン形成およびエステルの水解は前述の模式図２７ で述べた方法によって実施した。 模式図２９ 模式図２９は、（３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−９−イル）プロピオ ン酸誘導体の合成を示す。スピロ環エノンは模式図３７に示すように合成し、続 いてトリエチルホスホノプロピオネートを用いてホルナー・エモンス反応を実施 した。二環核および環外二重結合を飽和させ、触媒による水素添加で保護基を除 去する。アザスピロ化合物の窒素を塩化ｐ−シアノベンゾイルでアシル化した。 溶媒としてトリエチルアミンおよびエタノール中で塩酸ヒドロキシルアミンで処 理してニトリルをＮ−ヒドロキシアミジノに変換した。ヒドロキシアミジノ部分 は、一晩５０ｐｓｉのＨ₂を用いて６０℃、５％Ｐｄ／Ｃ（５０重量％）で水素 添加し、所望のアミジノ官能基性を得た。触媒をセライトで濾過し、減圧下で溶 媒を蒸発させた。エステルの水解は塩基性条件下で実施し、所望の最終生成物を 生じた。 模式図３０ 模式図３０は、（３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−９−イル）蟻酸誘導 体の合成を示す（米国特許第5451578号を参照）。表示のジエステルは、Ｎ−ベ ンジルピペリドンとエチルシアノアセテートとの間でクネベナゲル縮合によって 形成される。水解およびエステル化はエタノールと硫酸を用いて実施しジエステ ルを得る。精製後のジエステルをＬＡＨを用いてジオールに還元する。脱ベンジ ル反応とそれに続くＢｏｃ保護は、Ｂｏｃ２Ｏの存在下で水酸化パラジウムを用 いて水素添加することによって１工程で実施した。ジオールをメシレートに変換 し、続いてマロン酸ジエチルで縮合させてスピロ環ジエステルを得た。このジエ ステルを水解して二酸物とし、続いて脱カルボキシル反応を実施して３−アザ− スピロ〔５．５−ウンデク−９−イル）蟻酸を得た。ＴＦＡによる脱保護とそれ に続く塩化ｐ−シアノベンゾイルによるアシル化およびニトリルのアミジノへの 変換は、次の３工程プロトコルを用いて実施した：１）トリエチルアミンの存在 下でピリジン中で硫化水素による処理；２）アセトン中で沃化メチルによる処理 ；および３）エタノール中で酢酸アンモニウムによる処理、その結果アミジノカ ルボン酸が提供される。 模式図３１ 模式図３１は、３−｛２−〔（３−アザスピロ〔５．５〕ウンデカン−９−カ ルボニルアミノ｝酢酸の合成を示す。模式図３４のＢＯＣ−酸をＥＤＣ、ＨＯＢ ｔ、ＤＩＥＡの存在下でグリシンエチルエステルまたは３−アミノエチルプロピ オネートと共役させアミドを得る。Ｂｏｃの脱保護とその後の塩化ｐ−シアノベ ンゾイルによるアシル化、アミジノ形成およびエステルの水解を前述の模式図で 述べたように実施する。 模式図３２ 模式図３２は、８−ベンゾイル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デ ク−１−エンの合成を示す。スピロイミダゾリン鋳型は、シュトレッカー反応を 用いるアミノニトリルの合成を介してＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドンから合成され る。アミノニトリルをＬＡＨを用いてエチレンジアミンに還元する。エチレンジ アミンを酢酸ホルムアミジンを用いエタノール中で穏やかな反応によって室温で 環状化させる。適切なハロゲン化アルキルエステルによるスピロイミダゾリンの アルキル化によって、分離可能なＮ−１およびＮ−３アルキル化生成物を得る。 保護基をトリフルオロ酢酸で除去し、Ｎ−８を塩化４−シアノベンゾイルでアシ ル化する。エステルの塩基性水解の後で、先行する模式図で述べた方法を用いて ニトリルをアミジンに変換する。 模式図３３ 模式図３３は８−アザ−スピロ〔５．４〕デク−３−エン−２−オンの合成を 示すが、ここでは８位の窒素は合成される誘導体にしたがってアルキル化または アシル化される。中間体のアザ−スピロ〔４．５〕デカ−エノン鋳型は模式図２ ７で述べたように調製される。エノンのα−臭素化とそれに続く４−アミジノボ ロニックアシッドとのパラジウム触媒によるカップリングによって所望のアルキ ル化されたスピロアルキル化アミジンが得られるであろう。α，β−不飽和ケト ンのトシルヒドラゾンのナトリウムシアノボロハイドライドによる還元によって 二重結合マイグレーションをもつアルケンが得られるであろう（R.O．Hutchins, M．Kaucher & L．Rua，J．Org．Chem．40:923(1975)を参照）。ＴＦＡによる脱 保護と適切なハロゲン付加アルキルエステルによるアルキル化または適切なエス テル−酸塩化物によるアシル化によって所望のＮ−アルキル化またはＮ−アシル 化中間体が得られるであろう。エステルの穏やかな塩基性水解後、所望のアミジ ノカルボン酸が得られるであろう。 模式図３４ 模式図３４は、８位の窒素がアシル化された８−ベンゾイル−２−アミノ−３− オキサ−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−１−エンの合成を示す。Ｎ− ベンジル−４−ピペリドンは、シュトレッカー反応によって対応するアミノニト リルに変換された（A.A．Cordi，JM．Lacoste，C．Courchay，P.M．Vanhoutte， J．Med．Chem．38:4056(1995)参照）。アミノニトリルを段階的にアミノ酸に水 解し、続いて酸をアルコールに還元した。脱ベンジル化は、触媒による水素添加 と無水Ｂｏｃによるin situ保護によって実施する。アミノアルコールを臭化シ アンで環状化しスピロ−オキサゾリン環を得る。２−アミノを適切なエステル− 酸塩化物でアシル化するか、または適切なハロゲン付加アルキルエステルでアル キル化する。保護基はトリフルオロ酢酸で除去し、続いて塩化４−シアノベンゾ イル（または塩化２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）で塩基（例えばトリエ チルアミン）の存在下でアシル化する。エステルの穏やかな塩基性水解後、ニト リルを先行する模式図で述べたようにアミジンに変換して、その結果所望のアミ ジノカルボン酸が提供される。 模式図３５ 模式図３５は、２位の窒素がベンゾイル付加された２−ベンゾイル−３−オキ サ−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−１−エンの合成を示す。２−アミ ノスピロ−オキサゾリンを塩化４−シアノベンゾイルでアシル化する。トリフル オロ酢酸で保護基を除去し、続いて適切なエステル−酸塩化物でアシル化する。 エステルの穏やかな塩基性水解後、ニトリルをアミジノに変換して所望の生成物 を得る。 模式図３６ 模式図３６は、２位の窒素がベンゾイル付加された２−ベンゾイル−３−オキ サ−１，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−１−エンの合成を示す。２−アミ ノスピロ−オキサゾリンを塩化４−シアノベンゾイルでアシル化する。トリフル オロ酢酸で保護基を除去し、続いて適切なハロゲン付加アルキルエステルでアル キル化する。エステルの穏やかな塩基性水解後、ニトリルをアミジノに変換して 所望の生成物を得る。 模式図３７ 模式図３７は（８−ベンゾイル−アザ−スピロ〔５．４〕デク−３−イル）酢酸 誘導体の合成を示す。ジエチルリチオピロリジノメチルホスホネートとＮ−ベン ジル−ピペリドンの反応によってエナミンが生じるであろう。このエナミンを２ −ブロモ−３−ヨードプロペンで直接アルキル化し、続いて水性加水分解によっ てアルキル化アルデヒドが得られる。臭化ビニルの水解は、酢酸水銀および三弗 化硼素エーテル錯化合物を用いて氷酢酸中で室温で容易に達成することができる （S.F．Martin & T．Chou，J．Org．Chem．43:1027(1978)）。γ−ケトアルデヒ ドを水酸化カリウム水溶液でメタノール中で処理して環状アルドール化および脱 水を行い、キー中間体スピロ〔４．５〕ジエノンが得られるであろう。側鎖は、 トリエチルホスホノアセテートまたはトリエチルホスホノプロピオネート／水素 化ナトリウムを用いてホーナー・エモンス反応によって導入する。二環核および 環外二重結合を飽和し、保護基を炭素上の水酸化パラジウムで触媒によって水素 添加して除去する。その後の塩化４−シアノベンゾイル（または塩化２−フルオ ロ−４−シアノベンゾイル）によるアシル化、アミジンの形成およびエステルの 水解は、先行する模式図で述べた方法によって実施される。 模式図３８ 模式図３８は８−ベンゾイル−１，３−アシル−スピロ〔４．５〕デク−１− エンの合成を示す。模式図３３のモノ保護スピロ−イミダゾリンが適切なエステ ル−酸塩化物でアシル化される。保護基を除去し、続いて塩基（例えばトリエチ ルアミン）の存在下で塩化４−シアノベンゾイル（または塩化２−フルオロ−４ −シアノベンゾイル）でアシル化する。エステルの水解後、先行する模式図で述 べたようにニトリルをアミジン官能基に変換する。 模式図３９ 模式図４０ 模式図４０はラクタムの合成を示す。イミドをＴＨＦ中でＬｉＡＩＨ₄を用い て還元してアミンを得た。続いてこれを水素添加分解の条件下で脱Ｎ−ベンジル 化した。遊離ピペリジノ化合物をカルボキシ基をもつ化合物と前述のように反応 させた。カルボキシ基の脱保護に続いてシアノをアミジノに変換して所望の化合 物を得た。 模式図４１ 模式図４１では、１−ベンジルピペリドンを４−メトキシベンジルアミンで縮 合させ、続いてシアン化カリウムと反応させた。シアノ基は熱濃塩酸との反応に よって水解した。続いてこれを４−カルボキシアミドアニリンとカップリングさ せてアミドを得た。４−メトキシベンジル保護基をＤＤＱとの反応で除去し、続 いて遊離アミンをカルボニルジイミダゾールと反応させて尿素誘導体を得た。脱 Ｎ−ベンジル化は水素添加分解条件の下で実施し、続いてカルボキシ基をもつシ ンソンとカップリングさせた。 模式図４２ 模式図４２では、文献に記載されたようにシアン酢酸エチルとアンモニアでエ タノール中で１−ベンジルピペリドンを縮合させた（S.M．McElvain，R.E．Lyle ，Jr.，J．Amer．Chem．Soc.，72:384(1950)）。続いてこれを濃塩酸で３日間還 流で処理して二酸物を得、さらにジエチルエステルに変換し、続いて水解によっ て再び二酸物にすることによって精製した。続いてこれを無水物に変換し、さら に模式図１で述べたように、４−カルボキシアミドアニリンで処理してイミドを 得た。このイミドを模式図３９で述べたようにＮａＢＨ₄との反応によってラク タムに変換した。一連の工程の残りは本出願の他の箇所で記載したように実施し た。 模式図４３ 模式図４３では、１−ベンジルピペリドンを４−カルボキシアミドアニリンと 共役させ、さらにイミドをシアン化カリウムと反応させた。このアミンニトリル をシアン酸カリウムと酸性条件下で反応させてヒダントインを得た。前述のよう にＮａＢＨ₄との反応によってヒダントインの官能基を尿素に還元した。 模式図４４ 模式図４４では、１−ベンジルピペリドンを４−メトキシベンジルアミンと共 役させ、続いてイミンを４−カルボキサミドアニリンと反応させてアミンニトリ ルを得た。４−メトキシベンジル基をＤＤＱとの反応によって脱保護した。この ようにして得た遊離アミンを酸性条件下でシアン酸カリウムで処理してヒダント インを得た。一連の工程の残りは本出願の他の箇所に記載したように実施した。 模式図４５ 模式図４５では、１−ベンジルピペリドンをシアン酢酸エチルと結合させて付 加物を得、これを続いてシアン化カリウムとエタノール／水で還流で反応させて ジニトリルを得た。これをＬｉＡｌＨ₄で還元してジアミンを得た。続いてこれ をカルボニルジイミダゾールと反応させて７員環尿素を得た。これを脱Ｎ−ベン ジル化し、その後遊離ピペリジノ化合物を４−シアノフェニルトリフレートとパ ラジウム触媒下でカップリングさせた。一連の工程の残りの部分は他の箇所で述 べたとおりである。 模式図４６ 模式図４６では、４−カルボキサミドアニリンをエポキシドと反応させてアミ ノールを得た（エポキシドの合成は本出願の他の箇所で述べた）。ヒドロキシ基 を第三ブチルジメチルシリルエーテルとして保護し、続いてアミンを塩化クロロ アセチルと反応させた。続いてＴＢＳ保護基を除去し、遊離ヒドロキシ化合物を 環状化してスピロ化合物を得た。残りの工程は他の模式図で述べた工程と同じで ある。 以下の実施例では本発明の実施について詳述する。 実施例１ エチル（３−（４（アミノイミノメチル）ベンゾイル）−３−アザ−スピロ〔５ ．５〕ウンデク−９−イル）アセテート塩酸塩の調製： 工程Ａ：ベンジル９−オキソ−３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−７−エン −３−カルボキシレートの調製 ０．９８ｇ（３．９６mmol）のベンジル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキ シレート（Eur．J．Med．Chem.，26:625(1991)の方法によって調製）および０． ２８ｇ（４．０mmol）の３−ブテン−２−オンの１ｍｌのメタノールおよび１ｍ ｌの水の混合物の溶液を、１ｍｌのメタノール中の０．０１５ｇ（０．２７mmol ）の水酸化カリウムの沸騰溶液に一滴ずつ添加した。還流によって１時間加熱し た後、冷却混合物を５０ｍｌの水に注ぎ入れ、第三−ブチルメチルエーテルで抽 出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。表題の化合 物を残留油からヘキサン／アセトン４：１を用いてシリカゲル上でＨＰＬＣによ って得た。 収量：０．２３ｇ（１９％） 油 工程Ｂ：ベンジル９−（（エトキシカルボニル）メチレン）３−アザ−スピロ〔 ５．５〕ウンデク−７−エン−３−カルボキシレートの調製 ２３．６３ｇ（１０５．４mmol）のジエチルエトキシカルボニルメチルホスホ ノエートを５００ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、この溶液を窒素雰囲気下に保持し た。鉱物油中の３．０７ｇ（１０２．３mmol）の８０％水素化ナトリウムを添加 した後、混合物を０℃で３０分攪拌した。３３ｍｌ乾燥ＴＨＦ中の前述のスピロ 化合物３０．０ｇ（１００．２mmol）の溶液を一滴ずつ加え、室温まで温めなが ら４時間これを攪拌した。混合物を水に注ぎ入れ、第三−ブチルメチルエーテル で抽出した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真 空中で除去した。表題化合物をヘキサン／アセトン４：１を用いてシリカゲル上 でクロマトグラフィーで精製して５つの油状分画を得た。それらの各々は幾つか の不純物を含んでいた。それらを合わせて次の工程に用いた。 全収量：１０．５８ｇ（２９％） 工程Ｃ：エチル（３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−９−イル）アセテート の調製 工程Ｂの保護スピロ化合物の９．６ｇ（２６．０mmol）を４００ｍｌのエタノ ールに溶解し、この溶液と続いて木炭上の水酸化Ｐｄ（ＩＩ）を水素添加容器に 詰めた。反応を４０℃、１ａｔｍの水素で実施し、４０時間後に完了した。触媒 をシリカゲルで濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留油を乾燥エーテ ルで処理して濾過し、濾液をエーテル塩酸で酸性にした。表題化合物の塩酸塩を 濾過によって採集し、エーテルで２回洗浄して水に溶解した。この溶液を２Ｎの 水酸化ナトリウム水溶液でアルカリにした。ジクロロメタンで抽出後、有機層を 硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。 収量：３．４３ｇ（５５％） 油 工程Ｄ：エチル（３−（４−シアノベンゾイル）−３−アザ−スピロ〔５．５〕 ウンデク−９−イル）アセテートの調製 前述の工程の化合物０．２４ｇ（１．０mmol）および０．６ｍｌの乾燥ピリジ ンを７ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた。この溶液を５℃以下に保ち、一方、６ｍ ｌの乾燥ＴＨＦ中の０．１６５ｇ（１．０mmol）の塩化４−シアノベンゾイルを １５分以内に一滴ずつ加えた。室温で２時間攪拌後、減圧下で濃縮した。残留物 を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を希釈硫酸銅（ＩＩ）水溶液で洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。表題化合物をヘ キサン／アセトン４：１続いて３：１を用いてシリカゲル上でＨＰＬＣによって 得た。 収量：０．１９ｇ（５１％） 黄色油 工程Ｅ：エチル（３−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）−３−アザ− スピロ〔５．５〕ウンデク−９−イル）アセテート塩酸塩の調製 エタノール７５ｍｌ中の前述の工程のニトリル１．６５ｇ（４．４８mmol）の 溶液を５℃以下に保ち、塩化水素ガスで飽和させた。これを一晩室温で反応が完 了するまで攪拌し、溶媒を減圧下で除去して粗中間体イミドエステルを得た。こ れを５０ｍｌの１２％エタノールアンモニア溶液で処理し、２日間室温で攪拌し た。混合物を真空中で濃縮し、残留物を１０ｍｌのジクロロメタンとともに攪拌 した。残留固体を濾過で除去し、減圧下で溶媒を濾液から蒸発させた。５％から １０％のエタノールを含むジクロロメタンでシリカゲル上でクロマトグラフィー によって粗表題アミジンを得た。エーテルとともに数回攪拌することによって凝 固させ、同じ溶離液を用いてＨＰＬＣでさらに精製した。 収量：０．１８ｇ（９．５％） 無色結晶、ｍ．ｐ．＞３００℃ ＥＬＩＳＡ：ＩＣ₅₀＞１０μＭ ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝１００μＭ 実施例２ （３−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）−３−アザ−スピロ〔５．５ 〕ウンデク−９−イル）酢酸塩酸塩の調製 実施例１のエステル７０ｍｇ（０．１６６mmol）を２ｍｌの２Ｎ塩酸および５ ｍｌの水で処理した。６０℃で４時間加熱後、減圧下で溶媒を除去し、残留する 表題の酸を第三ブチルメチルエーテルとともに攪拌し、濾過によって採集し、真 空中で乾燥させた。 収量：６４ｍｇ（９８％） ベージュ色の吸湿性固体 ＥＬＩＳＡ：ＩＣ₅₀＝０．００８２μＭ ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝０．４１μＭ 実施例３ エチル４−（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−２−オキソ−１− オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）ブタノエート塩酸 塩の調製 工程Ａ：ベンジル４−（（Ｎ−（４−シアノフェニル）アミノ）メチル）−４− ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製 ２０．０ｇ（８０．９mmol）のベンジル１−オキサ−６−アザ−スピロ〔２． ５〕オクタン−６−カルボキシレート（J．Med．Chem．26:855(1983); 米国特許 第4353901号にしたがって保護ピペリドンおよびジメチルスルホキソニウムメチ ライドから調製）および４７．０ｇ（３９７．８mmol）の４−アミノベンゾニト リルの混合物を、出発のエポキシドがＴＬＣで検出されなくなるまで１６０℃で ３０時間加熱した。これを室温に冷却し、過剰のアニリンをジクロロメタンを用 いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって除去した。５％エタノールを添 加して溶離液の極性を高めた後、表題化合物を得た。 収量：２４．５ｇ（８３％）、ベージュ色の結晶性固体、 ｍ．ｐ．１０７〜１０８℃ 工程Ｂ：ベンジル（３−（４−シアノフェニル）２−オキソ−１−オキサ−３， ８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）カルボキシレートの調製 ２１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の工程Ａのピペリジン１８．５ｇ（５０．６mmol） および１１．４５ｇ（７０．６mmol）のＮ，Ｎ’−１−カルボニルジイミダゾー ルの溶液をアルゴン雰囲気下で８時間還流で加熱した。新たに５．０ｇ（３０． ８mmol）のカルボニルジイミダゾールを添加した後、加熱を一晩継続した。溶媒 を減圧下で除去し、ジクロロメタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー によって表題化合物を得た。一つにまとめた純粋な分画からヘキサンとともに攪 拌することによってこの化合物を凝固させ、濾過して真空中で乾燥させた。 収量：５．３ｇ（２７％）淡黄色粉末、ｍ．ｐ．１３８〜１４０℃ 工程Ｃ：４−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デ ク−３−イル）ベンゾニトリルトリフルオロアセテートの調製 前述の工程の保護スピロ化合物４．２６ｇ（１０．８８mmol）を少量ずつ２６ ｍｌのトリフルオロ酢酸に加え、一方温度は１０℃以下に保持した。２日間室温 で攪拌した後、混合物を氷水に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウムで中和させた。これ をジクロロメタンで処理し、表題化合物の沈澱が２つの層の間に形成された。こ れを濾過で採集して真空中で乾燥させた。 収量：４．０ｇ（９９％）無色結晶、ｍ．ｐ．２１７〜２２０℃ 工程Ｄ：エチル４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１−オキサ− ３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）ブタノエートの調製 前述の工程のピペリジンの３．０ｇ（８．０８mmol）を５０ｍｌの乾燥アセト ンに溶解し、続いて１．６８ｇ（１５．８５mmol）の炭酸ナトリウムおよび１． ５６ｇ（８．００mmol）のエチル４−ブロムブタノエートを添加した。混合物を 一晩還流で加熱して室温に冷却し、無機固形物を濾過で除去した。濾液を減圧下 で濃縮し、ジクロロメタン／エタノール４０：１および２０：１を用いてシリカ ゲル上でクロマトグラフィーによって表題化合物を残留物から得た。一つにまと めた純粋な分画を固体化し、結晶性エステルを５０℃で真空中で乾燥させた。 収量：２．４ｇ（８１％）無色結晶、ｍ．ｐ．７０〜８０℃ 工程Ｅ：エチル４−（３−（４−エトキシカルボンイミドイル）フェニル）２− オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４，５〕デク−８−イル）ブタ ノエート塩酸塩の調製 １４０ｍｌ乾燥エタノール中の工程Ｄのニトリル２．４ｇ（６．４６mmol）の 懸濁液を塩化水素ガスで飽和し、一方、温度は１０℃以下に保持した。これを室 温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。表題の中間体をヘキサンとともに攪 拌して結晶化した。これを吸引で濾過し、真空中で乾燥させた。 収量：２．２ｇ（７５％）淡黄色の粉末、ｍ．ｐ．１９５−１９９℃ 工程Ｆ：エチル４−（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−２−オキ ソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４，５〕デク−８−イル）ブタノエ ート塩酸塩の調製 前述の工程の中間体２．２ｇ（４．８５mmol）を飽和エタノールアンモニア溶 液１３０ｍｌに懸濁させた。室温で一晩攪拌し、新たに３０ｍｌのアンモニアを 添加化した後、さらにもう１日攪拌を継続した。減圧下で溶媒を除去し、ジクロ ロメタン／エタノール２：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによっ て表題化合物を得た。第三ブチルメチルエーテルとともに攪拌して結晶化し、吸 引で濾過して５０℃で真空中で乾燥させた。 収量＝０．５５ｇ（２７％） 白色粉末、ｍ．ｐ．１２７〜１２９℃ ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：実施せず 実施例４ ４−（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−２−オキソ−１−オキサ −３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）ブタン酸ビストリフルオ ロアセテートの調製 工程Ａ：第三ブチル４−（３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１−オキ サ−３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）ブタノエートの調製 実施例３の工程Ｃの中間体１０．０ｇ（２６．９mmol）を乾燥アセトン２５０ ｍｌに溶解し、続いて５．７ｇ（５３．８mmol）の炭酸ナトリウムおよび４．８ １ｇ（２６．９mmol）の第三ブチル４−クロロブタノエート（Chem．Ber．98:23 12(1965)にしたがって調製）を添加した。これを還流で一晩加熱した。新たに２ ．８５ｇ（２６．９mmol）の炭酸ナトリウムおよび２．４ｇ（１３．４mmol）の 第三ブチルエステルを添加し、さらにもう１日加熱を継続した。濾過によって無 機固形物を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、表題のニトリルを油として得た。こ れをジクロロメタン／エタノール４０：１および２０：１を用いてシリカゲル上 でクロマトグラフィーで精製した後、静置して凝固させた。 収量：１．８７ｇ（１７％） ベージュ色の非晶質固体、 ｍ．ｐ．９２〜９４℃ 工程Ｂ：第三ブチル４−（３−４−（（第三ブトキシカルボニルアミノ）イミノ メチル）フェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４． ５〕デク−８−イル）ブタノエートの調製 ６７．５ｍｌの乾燥ピペリジンおよび７．２ｍｌのトリエチルアミン中の前述 の工程のニトリル１．８ｇ（４．５mmol）の溶液に、一定の流れで硫化水素ガス を１時間通した。一晩攪拌した後、チオアミドへの変換が完了した。この混合物 を水に注ぎ入れ、３回酢酸エチルで抽出した。１つに合わせた有機層を硫酸ナト リウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。これを１００ｍｌのトルエンに溶解し て、減圧下で再び蒸発させた。この工程を２回繰り返して残存するピリジンを除 去した。 粗チオアミドを２２．５ｍｌのアセトンに懸濁し、続いて２．２５ｍｌの沃化 メチルを一滴ずつ加えた。これを室温で１時間攪拌し、その間にこの混合物は清 澄な溶液になった。これを真空中で乾燥するまで蒸発させた。残留物を１８ｍｌ のメタノールで、続いて１．３５ｇ（１７．７mmol）の酢酸アンモニウムで処理 し、さらに混合物を６０℃で３時間加熱した。減圧下で蒸発させた後、残留する 油を第三ブチルメチルエーテルとともに２回攪拌して、粗結晶性アミジンが残っ た。 このアミジンに４５ｍｌのＴＨＦ／水（１：１）の混合物、続いて４．０５ｇ （２９．３mmol）の炭酸カリウムおよび４．５ｇ（２０．６mmol）のＢｏｃ₂Ｏ を加えた。４５分間室温で攪拌した後、５０ｍｌの水でこれを希釈し、酢酸エチ ルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジク ロロメタン／エタノール（２０：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィ ーを実施し、続いてジクロロメタン／エタノール（４０：１）を用いてクロマト グラフィーで精製して表題化合物を得た。 収量：０．２ｇ（８．６％） 黄色油 工程Ｃ：４−（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−２−オキソ−１ −オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）ブタン酸ビスト リフルオロアセテートの調製 工程Ｂの保護アミジンの０．２ｇ（０．３９mmol）を２ｍｌのトリフルオロ酢 酸で処理し、混合物を室温で２時間攪拌した。これを真空中で乾燥するまで蒸発 させ、固形残留物をエーテルとともに、さらにヘキサンとともに数回攪拌した。 表題の酸を濾過によって採集し、５０℃真空中で乾燥させた。 収量：０．１２ｇ（５３％）、ベージュ色の結晶性固体 ｍ．ｐ．１２２〜１２５℃ ＥＬＩＳＡ：実施せず、 ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝３μＭ 実施例５ エチル（３−（４−アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキサ−２，８−ジ アザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−イル）アセテート塩酸塩の調製 工程Ａ：第三ブチル（３−（４−シアノフェニル）−１−オキサ−２，８−ジア ザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）カルボキシレートの調製 塩化４−シアノベンゾヒドロキシミノイルを文献(J．Org．Chem．45:3916(198 0))にしたがってＮ−クロロスクシンイミドを用いて４−シアノベンズアルデヒ ドオキシムの塩素化によって調製し、さらに国際特許出願WO94/13696号にしたが って第三ブチル４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレートを調製した。 １５０ｍｌの乾燥メタノール中のピペリジン１５．８２ｇ（８０．２mmol）お よび塩化ヒドロキシミノイル１４．４８ｇ（８０．２mmol）の溶液に、同じ容積 の１７．８ｍｌのトリエチルアミンのメタノール溶液を一滴ずつ加え、その間温 度は２８℃以下に保持した。室温で２日間攪拌した後、新たに塩化ヒドロキシミ ノイル８．７ｇ（４８．２mmol）および１０．７ｍｌのトリエチルアミンを２時 間毎に３等分ずつ加えた。これを一晩攪拌し、表題化合物の沈澱を濾過で集め、 メタノールで洗浄した。結晶を第三ブチルメチルエーテルとともに攪拌し、吸引 で濾過し、真空中で乾燥させた。１つに合わせた濾液を水に注ぎ入れ、第三ブチ ルメチルエーテルで３回抽出した。１つに合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で 乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物をまた別に採集し、これを少量のメタノ ールで洗浄し真空中で乾燥させた。 全収量：２６．０ｇ（９５％）白色粉末、ｍ．ｐ．１６９〜１７１℃ 工程Ｂ：４−（１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン −３−イル）ベンゾニトリルの調製 前述の工程の保護ピペリジンの１０．０ｇ（２９．３mmol）を少量ずつ２５ｍ ｌのトリフルオロ酢酸に加え、その間温度は３０℃以下に保持した。室温で３時 間攪拌した後、混合物を注意深く重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ入れ、２０ 分攪拌した。表題のピペリジンの最初のものはこの混合物から沈澱し、濾過によ って採集して４０℃で真空中で乾燥させた。これを酢酸エチルとともに攪拌し、 再び濾過した。水性濾液を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１に調整し、酢 酸エチルで４回抽出した。１つに合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ て、さらに減圧下で徐々に濃縮することによって、２回試料を採集した。これを 少量の酢酸エチルで洗浄し吸引で濾過した。 全収量：６．９４ｇ（９８％）無色結晶、ｍ．ｐ．＞１９９℃（ｄｅｃ.） 工程Ｃ：エチル（３−（４−シアノフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ− スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）アセテートの調製 工程Ｂのピペリジン０．６ｇ（２．５mmol）を１０ｍｌの乾燥ＤＭＦおよび１ ０ｍｌの乾燥エタノールの混合物に溶解し、続いて０．６９ｇ（５．０mmol）の 炭酸カリウムを添加した。３０分攪拌した後、ブロム酢酸エチル０．４２ｇ（２ ．５mmol）を一滴ずつ加え、この混合物を一晩室温で攪拌した。これを水に注ぎ 入れ、酢酸エチルで２回抽出した。１つに合わせた有機層を水で２回洗浄し、硫 酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。表題化合物はヘキサン／アセト ン（３：２）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって残留物から油 として得、静置して凝固させた。 収量：０．５２ｇ（６４％）淡黄色結晶、ｍ．ｐ．１１６〜１１８℃ 工程Ｄ：エチル（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキサ− ２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）アセテート塩酸 塩の調製 ３５ｍｌ乾燥エタノール中の前述の工程のニトリル０．５ｇ（１．５３mmol） の溶液に塩化水素ガスを０℃で飽和させた。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下 で濃縮し、アンモニアの飽和エタノール溶液４０ｍｌで処理した。一晩攪拌した 後、新たに１０ｍｌのアンモニア溶液を加え、さらに２日間室温で静置して反応 を完了させた。真空中で溶媒を除去し、残留する表題化合物を酢酸エチルととも に攪拌し、濾過しジクロロメタン／メタノール（４：１）を用いてシリカゲル上 でクロマトグラフィーによって精製した。 収量：０．２３ｇ（４０％）白色粉末、ｍ．ｐ．＞２５４℃（ｄｅｃ.） ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：実施せず 実施例６ （３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ −スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）酢酸の調製 実施例５のエステル０．１２ｇ（０．３１５mmol）を２ｍｌのエタノールに溶 解し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍｌを添加した後、この混合物を一 晩室温で攪拌した。希酢酸でｐＨ４に調節した。この清澄な溶液から減圧下で溶 媒を除去して褐色の油を得た。これをエタノールと水の混合物と攪拌して凝固さ せた。これを濾過し、少量の熱エタノール中で攪拌し、再度濾過して真空中で乾 燥させた。 収量：８８ｍｇ（８８％）無色非晶質固体、ｍ．ｐ．＞２６５℃ ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝４μＭ 実施例７ エチル４−（３−（４−アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキサ−２，８ −ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）ブタノエート塩酸塩の 調製 工程Ａ：エチル４−（３−（４−シアノフェニル）−１−オキサ−２，８−ジア ザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）ブタノエートの調製 実施例５工程Ｂのピペリジン１．２ｇ（５．０mmol）、炭酸カリウム１．３７ ｇ（９．９mmol）および触媒量の沃化カリウムを３０ｍｌの乾燥アセトンに懸濁 し、続いて０．９９ｇ（５．１mmol）のエチル４−ブロムブタノエートを添加し た。この混合物を還流で一晩加熱して室温に冷却し、水で希釈して酢酸エチルで ３回抽出した。１つに合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ せ減圧下で濃縮した。５％エタノールを含むジクロロメタンを用いてシリカゲル 上でクロマトグラフィーで表題化合物を精製し、エーテルから再結晶化させた。 収量：０．５９ｇ（３３％）白色粉末、ｍ．ｐ．８５〜８８℃ 工程Ｂ：エチル４−（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキ サ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）ブタノエー ト塩酸塩の調製 工程Ａのニトリル０．５８ｇ（１．６３mmol）を３５ｍｌの乾燥エタノールに 溶解し、実施例５工程Ｄで述べたように表題のアミジンに変換した。これをジク ロロメタン／メタノール（７：３）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー によって精製した。 収量：０．４ｇ（６０％）無色泡沫 ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝２．８μＭ 実施例８ ４−（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキサ−２，８−ジ アザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）ブタン酸の調製 実施例６の工程にしたがって、４ｍｌのエタノールおよび２Ｎの水酸化ナトリ ウム水溶液０．９ｍｌの混合液中で実施例７のエチルエステル０．２８ｇ（０． ６８５mmol）を水解させた。表題の酸を水／エタノール１：２から結晶化した。 これを濾過して真空中で乾燥させた。 収量：０．０９（３８％）無色結晶、ｍ．ｐ．＞１８５℃（ｄｅｃ.） ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝０．３２μＭ 実施例９ エチル４−（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキサ−２， ８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）−４−オキソブタノ エート塩酸塩の調製 工程Ａ：４−（３−（４−シアノフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−ス ピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）−４−オキソブタン酸の調製 実施例５工程Ｂの中間体１．２ｇ（５．０mmol）の３０ｍｌ乾燥ＴＨＦ中の懸 濁液に、無水コハク酸０．５ｇ（５．０mmol）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ ノピリジン（ＤＭＡＰ）６０ｍｇを加えた。還流で３０分加熱した後、新たに０ ．１５ｇ（１．５mmol）の無水コハク酸を加え、還流を１．５時間継続した。減 圧下で溶媒を除去し、ジクロロメタン／エタノール９：１を用いてシリカゲル上 でクロマトグラフィーによって表題化合物を得た。これをエーテルで再結晶化さ せ、濾過して真空中で乾燥させた。 収量：０．９８ｇ（５８％） 白色粉末、ｍ．ｐ． １６７〜１７０℃ 工程Ｂ：エチル４−（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキ サ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）−４−オキ ソブタノエート塩酸塩の調製 実施例５工程Ｄで述べたように、乾燥エタノール６５ｍｌ中の工程Ａのニトリ ル０．９８ｇ（２．８７mmol）の溶液を塩化水素で飽和させ、続いて６５ｍｌの 飽和エタノールアンモニア溶液を添加してアミジンに変換した。これをジクロロ メタン／エタノール４：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって 精製した。 収量：０．４８ｇ（４０％）、静置で凝固する油 ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：実施せず 実施例１０ ４−（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキサ−２，８−ジ アザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）−４−オキソブタン酸の調 製 実施例６の工程にしたがって、実施例９のエチルエステル０．３４ｇ（０．８ mmol）を５ｍｌのエタノールおよび１ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混合 物中で水解させた。表題の酸の最初の採集（２００ｍｇ）は水／エーテル１：２ から結晶化させた。親液を濃縮し、二回目の採集（６０ｍｇ）は酢酸エチルおよ びエーテルの混合物と攪拌することによって得られた。結晶を濾過し真空中で乾 燥させた。 全収量：０．２６ｇ（９０％）白色粉末、ｍ．ｐ．＞２５５℃（ｄｅｃ.） ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝１μＭ 実施例１１ エチル４−（９−（４−アミノイミノメチル）ベンゾイル）−３−オキソ−１− オキサ−４，９−ジアザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−４−イル）ブタノエート 塩酸塩の調製 工程Ａ：９−（４−シアノベンゾイル）−３−オキソ−１−オキサ−４，９−ジ アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカンの調製 １８．０ｇ（７１．７mmol）の３−オキソ−１−オキサ−４，９−ジアザ−ス ピロ〔５．５〕ウンデカンハイドロブロマイド（J．Med．Chem．26:855(1983)に したがって調製）を３００ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、１１．９ｇ（７１．９ mmol）の塩化４−シアノベンゾイルを少量ずつ添加した。この混合物を一晩室温 で攪拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をトルエンに溶解し、トルエンを真空中 で除去した。この工程を２回繰り返し、残留するピリジンを除去した。これを水 で処理し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して中和させた。表題化合物の沈 殿物を吸引で濾過し、水で洗浄して真空中で乾燥させた。 収量：１３．６ｇ（６３％）白色粉末、 ｍ．ｐ．２５０〜２５１℃ 工程Ｂ：エチル４−（９−（４−シアノベンゾイル）−３−オキソ−１−オキサ −４，９−ジアザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−４−イル）ブタノエートの調製 前述の工程の化合物２．９９ｇ（１０．０mmol）および１００ｍｌの乾燥ＤＭ Ｆの混合物を６０℃に温め、続いて水素化ナトリウム（鉱物油中に６０％）０． ４４ｇ（１１．０mmol）を添加した。清澄な溶液が得られるまで３０分この温度 で攪拌し続けた。室温に冷却した後、２．１４ｇ（１０．９７mmol）のエチル４ −ブロムブタノエートを一滴ずつ加えた。この混合物を一晩攪拌し、減圧下で乾 燥するまで濃縮し、水および酢酸エチルで処理した。残留した不溶性出発物質１ ．７ｇを濾過によって回収した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥させ真空中で濃縮した。酢酸エチル／エタノール９：１を用いてシリ カゲル上でクロマトグラフィーによって表題のエステルを得た． 収量：０．８ｇ（１９％） 油 工程Ｃ：４−（９−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）−３−オキソ− １−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−４−イル）ブタノエ ート塩酸塩の調製 前述の工程のニトリル０．８ｇ（１．９３mmol）の５０ｍｌ乾燥エタノール中 の溶液を１０℃に保持し、塩化水素ガスで飽和させた。これを室温で一晩攪拌し 、減圧下で乾燥するまで濃縮して粗中間体イミノエステルを得た。これを５０ｍ ｌの１５％エタノールアンモニアで処理し、再び一晩攪拌した。真空中で溶媒を 除去し、エタノール／酢酸エチル７：３を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ ィーによって表題のアミジンを得た． 収量：０．１１ｇ（１２％） 無色泡沫 ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：実施せず 実施例１２ ４−（９−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）−３−オキソ−１−オキ サ−４，９−ジアザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−４−イル）ブタン酸塩酸塩の 調製 エタノール１０ｍｌ中の実施例１１のエステル７５ｍｇ（０．１６mmol）の溶 液に１ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、この混合物を室温で一晩攪拌 した。これを真空中で乾燥するまで濃縮し、残留物を少量の水に溶解した。１ｍ ｌの２Ｎ塩酸で酸性化し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をエタノールで数回 攪拌した。１つに合わせた抽出物をコットンウールの詰物を通して濾過し、真空 中で乾燥するまで濃縮して純粋な表題の酸を得た。 収量：５８ｍｇ（８２％） 無色泡沫 ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＞１０μＭ 実施例１３ （８−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）−１−フェニルメチル−２， ４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）酢酸 トリフルオロアセテートの調製 工程Ａ：ベンジル４−ベンジルアミノ−４−シアノピペリジン−１−カルボキシ レート塩酸塩の調製 １１．６５ｇ（５０mmol）のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリドン（ Chem．Pharm．Bull．30:1084(1982)にしたがって４−ピペリドンおよびベンジル クロロホルメートから調製）および７．２ｇ（５０mmol）の塩酸ベンジルアミン を、２０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌの水の混合物に溶解した。この溶液を ０℃に保持し、その間にシアン化カリウム３．２６ｇ（５０mmol）の水溶液１５ ｍｌを一滴ずつ加えた。室温で一晩攪拌した後、結晶性の固体が形成され、これ を濾過によって採集した。濾液を水およびエーテルの混合物で処理した。有機層 を分離し、水層をエーテルで抽出した。１つに合わせた有機層を硫酸ナトリウム 上で乾燥させ前記固体物質に加えた。塩化水素の飽和エーテル溶液で処理した後 表題の塩酸塩が沈澱し、これを濾過で分離して真空中で乾燥させた。 収量：１８．２５ｇ（９５％） 白色粉末、 ｍ／ｐ．１４３〜１４５℃（ｄｅｃ.） 工程Ｂ：ベンジル１−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−ス ピロ〔４．５〕デカン−８−カルボキシレートの調製 酢酸３０ｍｌ中の前述の工程のピペリジン１７．３ｇ（４４．８mmol）の溶液 にシアン化カリウム７．３ｇ（９０．０mmol）の水溶液１５ｍｌを加えた。この 混合物はわずかに温めることによって清澄な溶液になる。これを室温で３０分、 続いて５５℃で４５分攪拌して氷水に注ぎ入れた。この水溶液を酢酸エチルで２ 回抽出し、有機層を真空中で濃縮した。残留物を４５ｍｌの１０％塩酸で処理し た。これを５５℃で１５分保持して水で希釈した。酢酸エチルを用いて２回抽出 した後、１つに合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して硫酸ナトリ ウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。純粋な表題のヒダントインの残留油は静 置によって徐々に凝固した。 収量：１３．２５ｇ（７５％） 無色非晶質固体 ｍ．ｐ．１２３〜１２５℃ 工程Ｃ：１−フェニルメチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピ ロ〔４．５〕デカンの調製 工程Ｃの保護ピペリジン８．０ｇ（２０．３mmol）を１００ｍｌのエタノール に溶解した。５００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた後、この混合物をオートクレ ーブに詰め、５０℃で３２時間５０ａｔｍの水素で水素添加した。濾過によって 触媒を除去し、減圧下で溶液を濃縮した。５％から２０％のエタノールを含むジ クロロメタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって残留物から表 題化合物を得た。 収量：１．８ｇ（３４％）青黄色非晶質固体 ｍ．ｐ．１９５〜１９６℃ 工程Ｄ：８−（４−シアノベンゾイル）−１−フェニルメチル−２，４−ジオキ ソ−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカンの調製 前述の工程のピペリジン１．７ｇ（６．５６mmol）を５０ｍｌの乾燥ＴＨＦお よび８ｍｌの乾燥ピリジンの混合物に溶解した。氷で冷却した後、１．１ｇ（６ ．６４mmol）の塩化４−シアノベンゾイルを加えた。これを一晩室温で攪拌し、 氷水に注ぎ入れた。酢酸エチルで２回抽出した後、１つに合わせた有機層を硫酸 銅（ＩＩ）の飽和水溶液およびブラインで連続して２回洗浄した。これを硫酸ナ トリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。４％のエタノールを含むジクロロメ タンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって残留物から表題化合物 を分離した。 収量：０．９２ｇ（３６％） 無色結晶 ｍ．ｐ． ２０７〜２０９℃ 工程Ｅ：第三ブチル（８−（４−シアノベンゾイル）−１−フェニルメチル−２ 前述の工程の化合物０．９ｇ（２．３mmol）を３０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し た。５５ｍｇ（２．３mmol）の水素化ナトリウムを添加した後、室温で３０分攪 拌し、続いて０．５８５ｇ（３．０mmol）の第三ブチルブロムアセテートを添加 した。この混合物を２日間攪拌し、氷水に注ぎ入れた。２回酢酸エチルで抽出し 、１つに合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ジ クロロメタン／エタノール９６：４を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー によって残留物から表題のヒダントインを得た。 収量：１．１２ｇ（９６％） 油 工程Ｆ：第三ブチル（８−（４−（（第三ブトキシカルボニルアミノ）イミノメ チル）ベンゾイル）−１−フェニルメチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−ト リアザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）アセテートの調製 工程Ｅのニトリル０．５ｇ（１．０mmol）を１５ｍｌの乾燥ピリジンおよび１ ．６ｍｌの乾燥トリエチルアミンの混合物に溶解した。これに硫化水素ガスを飽 和させ、室温で一晩放置して水に注ぎ入れた。酢酸エチルで３回抽出した後、１ つに合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物 を１００ｍｌのトルエンに溶解し、これを真空中で再度蒸留してピリジンの痕跡 を取り除いた。残留物質に５ｍｌのアセトンおよび５ｍｌの沃化メチルを加えて 還流で４５分加熱して、結晶性沈殿物を得た。これを減圧下で濃縮し、４ｍｌの 乾燥メタノールに溶解し、０．３ｇ（３．９mmol）の酢酸アンモニウムで処理し て２時間６０℃で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をエーテルとともに 攪拌した。溶液を不溶性アミジンから分離した。これを水およびＴＨＦの１：１ 混合物１０ｍｌに溶解し、続いて０．９ｇ（６．５mmol）の炭酸カリウムおよび １．０ｇ（４．６mmol）のＢｏｃ₂Ｏを添加して室温で１時間攪拌してＢｏｃ保 護を実施した。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリ ウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／エタノール９６：４を 用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって表題の化合物を分離した。 収量：０．２４ｇ（３９％） 油 工程Ｇ：（８−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）−１−フェニルメチ ル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イ ル）酢酸トリフルオロアセテートの調製 前述の工程の保護アミジン２２０ｍｇ（０．３５５mmol）を２ｍｌのトリフル オロ酢酸とともに室温で攪拌した。２時間後に真空中で溶媒を除去し、残留物を 水に溶解した。これを再び減圧下で濃縮した。エーテルおよびエタノールの混合 物とともに攪拌することによって徐々に表題の酸が沈澱した。 収量：０．０５ｇ（２４％） 無色粉末、 ｍ．ｐ．＞１９７℃（ｄｅｃ.) ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＞１００μＭ 実施例１４ エチル３−（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキサ−２， ８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）プロパネート塩酸塩 の調製 工程Ａ：メチル（３−（４−シアノフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ− スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）プロパネートの調製 ３０ｍｌ乾燥エタノール中の実施例５工程Ｂの中間体２．０ｇ（８．３mmol） の懸濁液に０．７１５ｇ（８．３mmol）のアクリル酸メチルを加えた。この混合 物を一晩室温で、続いて５０℃で９時間攪拌した。これを水で希釈し、酢酸エチ ルで５回抽出した。１つに合わせた有機層硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下 で濃縮した。酢酸エチル／エタノール９：１を用いてシリカゲル上でクロマトグ ラフィーを実施し、続いてエタノールから再結晶化させて表題化合物の最初の採 集０．６４ｇを得た。さらにまた水層を少量になるまで濃縮し沈殿物を濾過し、 熱エタノール中で攪拌し、さらに濾過して真空中で乾燥させてもう一度採集（０ ．２３ｇ）した。 全収量：０．８７ｇ（３２％） 無色結晶、ｍ．ｐ．＞２２５℃（ｄｅｃ.) 工程Ｂ：エチル３−（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキ サ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）プロパノエ ート塩酸塩の調製 実施例５工程Ｄの工程にしたがって、３０ｍｌの乾燥エタノール中の工程Ａの ニトリル０．３９ｇ（１．１９mmol）の溶液を塩化水素ガスで飽和させ、続いて ４０ｍｌの飽和エタノールアンモニア溶液で処理した。ジクロロメタン／メタノ ール３：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって表題のアミジン を得た。 収量：０．２３ｇ（４９％） 淡黄色結晶、ｍ．ｐ．＞１９２℃（ｄｅｃ.) ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝０．６４μＭ 実施例１５ ４−（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキサ−２，８−ジ アザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）プロパン酸の調製 実施例６で述べたように、４ｍｌのエタノールおよび０．９ｍｌの２Ｎ水酸化 ナトリウム水溶液の混合物で実施例１４のエステル０．２６ｇ（０．６６mmol） を水解させた。表題の酸をエタノール／水（２：１）の１．５ｍｌから結晶化さ せた。 収量：０．１ｇ（４６％） 白色粉末、ｍ．ｐ．＞２４３℃（ｄｅｃ．） ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝０．１１μＭ 実施例１６ エチル５−（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキサ−２， ８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）−５−オキソペンタ ノエート塩酸塩の調製 工程Ａ：５−（３−（４−シアノフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−ス ピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）−５−オキソペンタン酸の調製 ４０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の実施例５工程Ｂの中間体１．５ｇ（６．２２mmol） の懸濁液に０．７１ｇ（６．２２mmol）の無水グルタル酸および７６ｍｇの４− Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を添加した。これを室温で１時間 攪拌し、続いて２時間還流で加熱した。減圧下で溶媒を除去し、４％のエタノー ルを含むジクロロメタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって表 題化合物を得た。これを酢酸エチル／エーテルで再結晶化させ、濾過によって結 晶を採集し真空中で乾燥させた。 収量：０．９７ｇ（４４％） 白色粉末、ｍ．ｐ．１８３〜１８５℃ 工程Ｂ：エチル５−（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキ サ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）−５−オキ ソペンタノエート塩酸塩の調製 実施例５工程Ｄの手順にしたがって、前述の工程のニトリル０．９１ｇ（２． ５６mmol）の６０ｍｌ乾燥エタノール中の懸濁液を塩化水素ガスで飽和させ、続 いて飽和エタノールアンモニア溶液５８ｍｌで処理した。この混合物を減圧下で 濃縮した。ジクロロメタン／エタノール（４：１）で処理した後濾過して沈殿物 を除去し、同じ溶媒を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって純粋な 表題化合物アミジンを得た。 収量：０．４９ｇ（４４％） 淡黄色の油（これは静置で凝固した） ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝０．２μＭ 実施例１７ ５−（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキサ−２，８−ジ アザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）−５−オキソペンタン酸の 調製 実施例１６のエチルエステル０．３４ｇ（０．７８mmol）を５ｍｌのエタノー ルに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加えた後、この混合物を一晩 攪拌した。希酢酸でｐＨ５にして３０分攪拌し、吸引で表題の酸を濾過し、水お よびエタノールで連続して洗浄し真空中で５０℃で乾燥させた。 収量：０．２８ｇ（９７％） 無色結晶、ｍ．ｐ．＞２８０℃（ｄｅｃ.） ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝０．０８４μＭ 実施例１８ エチル５−（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキサ−２， ８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）ペンタノエート塩酸 塩の調製 工程Ａ：エチル５−（３−（４−シアノフェニル）−１−オキサ−２，８−ジア ザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）ペンタノエートの調製 実施例５工程Ｂの中間体１．１ｇ（４．５６mmol）の２０ｍｌ乾燥エタノール 中の懸濁液に、１．２６ｇ（９．１２mmol）の炭酸カリウムを加えた。室温で１ ５分攪拌した後、１．０３ｇ（４．９３mmol）のエチル５−ブロムペンタノエー トおよび触媒量の沃化カリウムを加えた。これを室温で一晩攪拌し、新たに０． ５２ｇ（２．４９mmol）のエチル５−ブロムペンタノエートを加え、還流で３時 間加熱して反応を完了させた。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出し た。１つに合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃 縮した。ジクロロメタン／エタノール９５：５、続いて９２：８を用いてシリカ ゲル上でクロマトグラフィーを実施して表題の化合物を得た。 収量：０．５７ｇ（３４％） 黄色の油（これは静置で凝固した） 工程Ｂ：エチル５−（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキ サ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）ペンタノエ ート塩酸塩の調製 実施例９工程Ｂで述べたように、前述の工程のニトリル０．５５ｇ（１．４９ mmol）の３５ｍｌ乾燥エタノール中の溶液を塩化水素ガスで飽和させ、さらに４ ５ｍｌの飽和エタノールアンモニア溶液で表題のアミジンに変換した。これをジ クロロメタン／エタノール４：１、続いて３：１を用いてシリカゲル上でクロマ トグラフィーによって精製した。これは、数滴のエタノールアンモニアを添加し た後凝固した。 収量：０．５１ｇ（８１％） 淡黄色の非晶質固体、 ｍ．ｐ．１４６〜１４８℃ ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：実施せず 実施例１９ ５−（３−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−１−オキサ−２，８−ジ アザ−スピロ〔４．５〕デク−２−エン−８−イル）ペンタン酸の調製 ６ｍｌのエタノール中の実施例１８のエステル０．４ｇ（０．９４６mmol）の 溶液に１．２ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を室温で一晩 攪拌し、新たに０．２ｍｌの水酸化ナトリウムを加えた後さらに３０分攪拌を継 続した。希酢酸でｐＨ５にし、表題化合物の沈澱を吸引で濾過した。少量の水と ともに３０分攪拌してから再び濾過し、水に続いてエタノールで洗浄し、真空中 で６０℃で乾燥させた。 収量：０．１２５ｇ（３７％） 無色非晶質固体 ｍ．ｐ．２３６〜２３８℃（ｄｅｃ.） ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝０．４５μＭ 実施例２０ （９−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，９−ジアザスピロ〔５．５ 〕ウンデク−３−イル）酢酸ビストリフルオロアセテートの調製 工程Ａ：１，５−ジシアノ−２，４−ジオキソ−９−フェニルメチル−３，９− ジアザスピロ〔５．５〕ウンデカンの調製 １５９．７ｇ（０．８４４mol）のＮ−ベンジルピペリドンおよび１９１．０ ｇ（１．６８９mol）のシアノ酢酸エチルの混合物をアンモニアの１２％エタノ ール溶液に溶解し、冷蔵庫で８日間保持した。その間に表題化合物が溶液から沈 澱した。濾過によってこれを採集し、エタノールに続いてエーテルで洗浄し、９ １０ｍｌの水に懸濁させた。２Ｎ塩酸でｐＨ６にし、１時間攪拌して再び濾過し て水で洗浄し、さらに真空中で乾燥させた。 収量：１７７．２ｇ（６５％） 淡黄色の結晶、 ｍ．ｐ．１７９〜１８１℃ 工程Ｂ：（４−（ヒドロキシカルボニルメチル）−１−フェニルメチルピペリジ ン−４−イル）酢酸塩酸塩の調製 前述の工程の中間体８８．９ｇ（２７５．８mmol）を１８％塩酸５５０ｍｌ中 で２４時間加熱した。１００ｍｌの濃塩酸を添加した後、同じ時間加熱を継続し た。濾過によって固体を除去し、減圧下で濾液の容積を６０％に濃縮したとき表 題の二酸物が沈澱した。これを吸引で濾過し、エタノールで洗浄して真空中で乾 燥させた。 収量：４６．０ｇ（５１％）白色粉末、 ｍ．ｐ．２２３〜２２５℃ 工程Ｃ：９−フェニルメチル−３，９−ジアザスピロ〔５．５〕ウンデカン−２ ，４−ジオンの調製 工程Ｂの二酸物１１．６ｇ（３５．４mmol）および尿素３．０ｇ（５０．０mm ol）を乳鉢で完全に混合し、これを１６０℃で６時間加熱した。３０分後には気 体の蒸発は認められなかった。これを室温に冷却し、エタノールとともに攪拌し た。濾過によって固体を採集し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に懸濁し、気体の 蒸発が終了するまで攪拌した。表題の化合物を吸引で濾過し、水で洗浄して真空 中で乾燥させた。 収量：６．０５ｇ（６３％）無色針状結晶、 ｍ．ｐ．２０９〜２１０℃ 工程Ｄ：３−フェニルメチル−３，９−ジアザスピロ〔５．５〕ウンデカン ２００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ₄８．４ｇ（２２１．３mmol）の懸濁 液に、同じ容積のＴＨＦ中の前述の中間体１６．９ｇ（６２．１mmol）の懸濁液 を少量ずつアルゴン雰囲気下で加え、その間温度を０℃から１０℃に保持した。 これを室温で１時間攪拌し、さらに４時間還流で加熱した。この混合物を冷却し 水で反応を止めた。シリカゲルパッドで濾過して固体を除去し、エタノールで洗 浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエタノールとともに攪拌して再び濾過 した。真空中で溶媒を蒸発させて濾液から純粋な表題の中間体を得た。 収量：１１．７ｇ（７７％）淡黄色の非晶質固体、 ｍ．ｐ．１０５〜１０６℃（ｄｅｃ.） 工程Ｅ：第三ブチル（９−フェニルメチル−３，９−ジアザスピロ〔５．５〕ウ ンデク−３−イル）アセテートの調製 ２００ｍｌの乾燥エタノール中の前工程の化合物１０．０ｇ（４０．９mmol）の 溶液に、８．５５ｇ（４３．８３mmol）の第三ブチルブロモアセテートと６．２ ｇ（４４．９mmol）の乾燥炭酸カルシウムを添加し、還流しながら３時間加熱し た。室温まで冷却した後、濾過して固体を除去し、エタノールで洗浄し、濾液を 減圧下で濃縮した。残留物に第三ブチルメチルエーテルを添加して攪拌し、再び 濾過して同溶液で洗浄した。濾液を水で４回洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾 燥させ、真空中で濃縮して、純粋な表題の化合物を得た。 収量：９．３７ｇ（６４％） 黄色油 工程Ｆ：第三ブチル（３，９−ジアザスピロ〔５．５〕ウンデク−３−イル）ア セテートの調製 ４００ｍｌの乾燥エタノール中の工程Ｅの化合物９．３ｇ（２５．９mmol）の 溶液に、１．５ｍｌの酢酸および０．７ｇの水酸化Ｐｄ（ＩＩ）を加えた。この 混合物をオートクレーブに詰め、５０atmで５０℃で１８時間水素添加した。減 圧下で溶媒を除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とともに攪拌した。 これを１００ｍｌの第三ブチルメチルエーテルで５回抽出し、続いて１００ｍｌ のジクロロメタンを用い３回抽出した。抽出物を別々に硫酸ナトリウム上で乾燥 させ、真空中で濃縮した。最初の抽出物は化合物の混合物を含み、一方、純粋な 表題中間体は後の抽出物から得られた。 収量：５．５２ｇ（７９％） 油（静置で凝固した） 工程Ｇ：第三ブチル（９−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，９−ジ アザスピロ〔５．５〕ウンデク−３−イル）アセテートの調製 ２０ｍｌの乾燥アセトニトリル中の工程Ｆの化合物２．５ｇ（９．３mmol）及 び４−ビニルピリジン０．９８ｇ（９．３mmol）の溶液を一晩還流で加熱した。 減圧下で溶媒を除去し、ジクロロメタン、続いてジクロロメタン／エタノール９ ：１を用いて酸化アルミニウム上でクロマトグラフィーによって表題化合物を残 留物から得た。 収量：２．４９ｇ（７２％） 褐色の樹脂 工程Ｈ：（９−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３，９−ジアザスピロ 〔５．５〕ウンデク−３−イル）酢酸ビストリフルオロアセテートの調製 工程Ｇのエステル０．１ｇ（０．２６８mmol）を２ｍｌのトリフルオロ酢酸中 で室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留する表題化合物をエーテ ルとともに攪拌し、濾過によって採集し真空中で乾燥させた。 収量：０．１２ｇ（８２％） ベージュ色の吸湿性結晶性固体 ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＞１００μＭ 実施例２１ ４−（８−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）−２，４−ジオキソ−１ ，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）ブタン酸トリフルオロ アセテートの調製 工程Ａ：１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンの調 製 ２５０ｍｌの乾燥エタノール中のベンジル２，４−ジオキソ−１，３，８−ト リアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボキシレート(J．Med．Chem．38:37 72(1995)の方法にしたがってＮ−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリドンから 調製)１４．６ｇ（４８．１mmol）の溶液に、５００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加 え、この混合物をオートクレーブに詰めた。水素１０ａｔｍで６０℃で３時間攪 拌した後、出発のヒダントインはＴＬＣでは検出できなかった。沈殿物が形成さ れ、１００ｍｌの酢酸を添加してこれを再溶解させた。触媒を濾過によって除去 し、溶液を真空中で濃縮した。混合物が清澄な溶液となるまで重炭酸ナトリウム 水溶液を添加し、真空中で濃縮して表題化合物が沈澱し２回採集を行なった。 全収量：８．１ｇ（９９％） 白色粉末、 ｍ．ｐ．３０３〜３０４℃（ｄｅｃ．） 工程Ｂ：８−（４−シアノベンゾイル）−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４． ５〕デカン−２，４−ジオンの調製 ７．６ｇ（４５．９mmol）の塩化４−シアノベンゾイルを、４００ｍｌ乾燥Ｔ ＨＦおよび６７ｍｌ乾燥ピリジンの混合物中の前述の工程の化合物７．８ｇ（４ ６．１mmol）の冷溶液に加えた。室温で一晩攪拌した後、氷冷水にこの混合物を 注ぎ入れた。これを酢酸エチルで２回抽出し、１つに合わせた有機層を希硫酸銅 （ＩＩ）水溶液およびブラインで連続して洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥さ せ、減圧下で濃縮して表題化合物を沈澱させた。濾過によってこれを採集して真 空中で乾燥させた。 収量：４．９ｇ（３６％） 黄色結晶性固体 ｍ．ｐ．１４４〜１４６℃ 工程Ｃ：第三ブチル４−（８−（４−シアノベンゾイル）−２，４−ジオキソ− １，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）ブタノエートの調製 ５０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の工程Ｂの化合物２．４ｇ（８．０mmol）、第三ブチ ル４−クロロブタノエート１．８ｇ（１０．１mmol）（Chem．Ber．98:2312(196 5)にしたがって調製）、乾燥炭酸カリウム２．８ｇ（２０．３mmol）および触媒 量の沃化カリウムの混合物を１００℃で６時間、変換が完了するまで加熱した。 これを氷冷水に注ぎ入れ、固体の粗表題化合物を濾過によって採集した。これを 熱酢酸エチルに再溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過により除去した。 ヘキサンを添加して表題のヒダントインを濾液から結晶化させた。 収量：２．４ｇ（６８％） 無色結晶 ｍ．ｐ．２２５〜２２６℃（ｄｅｃ．） 工程Ｄ：第三ブチル４−（８−（４−（（第三ブトキシカルボニルアミノ）イミ ノメチル）ベンゾイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ〔 ４．５〕デク−３−イル）ブタノエートの調製 １３ｍｌの乾燥ピリジンおよび１．８ｍｌのトリエチルアミンの混合物中の工 程Ｃの化合物０．９ｇ（２．０mmol）の溶液に硫化水素を２時間飽和させた。室 温で一晩攪拌した後、これを水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。１つに 合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて１００ ｍｌのトルエンに溶解した。溶媒を真空中で再度蒸発させて残留する痕跡量のピ リジンを除去した。残留物を５ｍｌのアセトンに溶解し、５ｍｌのヨードメタン で処理し、７５分間還流で加熱した。これを濃縮して乾燥させ、５ｍｌのメタノ ールに溶解し、０．３ｇ（３．９mmol）の酢酸アンモニウムで処理して６０℃で ２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、固体残留物をエーテルとともに攪拌し て洗浄し、２０ｍｌのＴＨＦ／水（１：１）の混合物に溶解し、続いて１．８ｇ （１３．０mmol）の炭酸カリウムおよび２．０ｇ（９．２mmol）のＢｏｃ₂Ｏを 添加した。室温で一晩攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出して有機層を 硫酸ナトリウム上で乾燥させ減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／エタノール（ ９：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって残留物から表題化 合物を得た。 収量：０．４１ｇ（３６％） 白色粉末 ｍ．ｐ．１３３〜１３５℃（ｄｅｃ．） 工程Ｅ：４−（８−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）−２，４−ジオ キソ−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）ブタン酸の調 製 前述の工程の保護アミジンの０．１９ｇ（０．３４mmol）を１ｍｌのトリフル オロ酢酸中で４５分間室温で攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮して乾燥し、 残留する表題化合物をエーテルおよびエタノールの混合物中で攪拌して結晶化さ せた。これを吸引で濾過し真空中で乾燥させた。 収量：０．１４ｇ（８０％）、白色粉末、ｍ．ｐ．２２６℃（ｄｅｃ.） ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＞１０μＭ 実施例２２ エチル（３−（２−（ピリジン−４−イル）−３−アザスピロ〔５．５〕ウンデ ク−９−イル）アセテートの調製 ６ｍｌのアセトニトリル中の実施例１工程Ｃの中間体０．４８ｇ（２．０mmol ）および４−ビニルピリジン０．２１ｇ（２．０mmol）の溶液を一晩８０℃で加 熱した。溶媒を減圧下で除去し、残存する固体の表題化合物を第三ブチルメチル エーテルで数回攪拌して精製し、吸引で濾過し真空中で乾燥させた。 収量：０．１７ｇ（２５％）、褐色の結晶性固体、ｍ．ｐ．１４２℃ ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＞１００μＭ 実施例２３ （３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−３−アザスピロ〔５．５〕ウン デク−９−イル）酢酸の調製 ２ｍｌのエタノール中の実施例２２のエステル０．０５ｇ（０．１４５mmol） の溶液に３滴の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。この混合物を７０℃で３ 時間加熱し、１０ｍｌの水で希釈した。これをジクロロメタンで２回洗浄し、水 層を塩酸でｐＨ７〜８に調節した。ジクロロメタンでさらに抽出した後、この水 層を減圧下で濃縮し、残留物をエタノール／ジクロロメタン９：１の混合物２０ ｍｌとともに攪拌した。濾過によって固体を除去し、濾液を真空中で濃縮して純 粋な表題の酸を得た。 収量：０．２ｇ（４４％）、淡黄色樹脂 ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＞１００μＭ 実施例２４ エチル（３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−３−アザスピロ〔５． ５〕ウンデク−９−イル）アセテートの調製 実施例２２の化合物０．１７ｇ（０．５mmol）を２５ｍｌの９０％酢酸に溶解 し、続いて３０ｍｇの酸化白金（IV）を添加した。この混合物をオートクレーブ に詰め、２０ａｔｍの圧力で室温で４時間水素添加した。触媒を濾過によって除 去し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を水で処理し、炭酸ナトリウムで中和 し続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真 空中で濃縮して純粋な表題化合物を得た。 収量：０．０４ｇ（２３％）、褐色の樹脂 ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＞１００μＭ 実施例２５ （３−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−３−アザスピロ〔５．５〕ウ ンデク−９−イル）酢酸の調製 実施例２３で述べたように、実施例２４の化合物０．３５ｇ（１．０mmol）を 水酸化ナトリウム水溶液７滴を含む１５ｍｌのエタノール中で水解した。表題の 酸がジクロロメタン中で攪拌したとき凝固した。これを濾過して真空中で乾燥さ せた。 収量：０．０３ｇ（９％）、ベージュ色の結晶性固体、 ｍ．ｐ．２６３〜２６５℃ ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＞１０μＭ 実施例２６ （９−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２，４−ジオキソ−３，９−ジ アザスピロ〔５．５〕ウンデク−３−イル）酢酸トリフルオロアセテートの調製 工程Ａ：第三ブチル（９−フェニルメチル−２，４−ジオキソ−３，９−ジア ザスピロ〔５．５〕ウンデク−３−イル）アセテートの調製 １００ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の実施例２０工程Ｃのイミド１０．０ｇ（３６．７ mmol）の懸濁液に水素化ナトリウム０．９ｇ（３７．５mmol）を少量ずつ加え、 この混合物を３０分５０℃で攪拌した。（水素化ナトリウムはヘキサンで洗浄す ることによって鉱物油から精製した。）７．０ｇ（３５．９mmol）の第三ブチル ブロムアセテートを添加した後、これを室温で一晩攪拌し、３００ｍｌの水に注 ぎ入れ、第三ブチルエーテルで２回抽出した。１つに合わせた有機層を硫酸ナト リウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ジクロロメタン、続いてジクロロメタ ン／エタノール９６：４を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって表 題のエステルを得た。 収量：１３．５ｇ（９７％）、油（静置で凝固した） 工程Ｂ：第三ブチル（２，４−ジオキソ−３，９−ジアザスピロ〔５．５〕ウン デク−３−イル）アセテートの調製 ５００ｍｌのエタノール中の工程Ａの化合物１３．４ｇ（３４．７mmol）の溶 液に２ｍｌの酢酸および０．９ｇの水酸化Ｐｄ（II）を加えた。この混合物をオ ートクレーブに詰め、５０ａｔｍで２０時間５０℃で水素添加した。真空中で溶 媒を除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とともに攪拌した。これを数 回第三ブチルメチルエーテルで抽出し、１つに合わせた抽出物を硫酸ナトリウム 上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンに続いてジクロロメタン／エ タノール７：３を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって表題の化合 物を得た。 収量：６．８ｇ（６６％）、油（静置で凝固） 工程Ｃ：第三ブチル（９−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）２，４−ジオ キソ−３，９−ジアザスピロ〔５．５〕ウンデク−３−イル）アセテートの調製 ２０ｍｌの乾燥アセトニトリル中の前述の工程の化合物３．０ｇ（１０．１mm ol）および４−ビニルピリジン１．０５ｇ（１０．０mol）の溶液を還流で６時 間加熱し、一晩室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンに続い てジクロロメタン／エタノール９：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィ ーによって表題のピリジンを得た。 収量：２．２５ｇ（５６％）、ベージュ色の樹脂性結晶 工程Ｄ：（９−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２，４−ジオキソ−３ ，９−ジアザスピロ〔５．５〕ウンデク−３−イル）酢酸トリフルオロアセテー トの調製 工程Ｃのエステル０．１ｇ（０．２５mmol）を２ｍｌのトリフルオロ酢酸中で 室温で３０分攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存する表題化合物をエタノー ル及びジクロロメタンで連続的に処理して精製した。溶媒は減圧下で除去した。 収量：０．１１ｇ（９６％）、ベージュ色の樹脂性結晶 ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＞１００μＭ 実施例２７ （９−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−３，９−ジアザスピロ〔５． ５〕ウンデク−３−イル）酢酸トリストリフルオロアセテートの調製 工程Ａ：第三ブチル（９−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル−３，９−ジ アザスピロ〔５．５〕ウンデク−３−イル）アセテートの調製 実施例２０工程Ｇのピリジン０．８３ｇ（２．２２mmol）を５０ｍｌの乾燥エ タノールに溶解し、続いて０．１３ｍｌの酢酸および０．１ｇの酸化白金（ＩＶ ）を加えた。この混合物をオートクレーブに詰め、５０℃、１００atmで水素添 加した。３日後に同じ量の酢酸および触媒を加えたが、８日後でも反応は完了し なかった。溶媒を減圧下で除去し、残留物を５％炭酸ナトリウム水溶液とともに 攪拌した。これを第三ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム 上で乾燥させ真空中で濃縮した。ジクロロメタンに続いてジクロロメタン／エタ ノール７：３を用いて酸化アルミニウム上でクロマトグラフィーによって表題化 合物のアセテート（これは２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でジクロロメタン溶液を 洗浄することによって中和した）を得た。 収量：０．４２ｇ（５０％）、ベージュ色の樹脂 工程Ｂ：（９−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−３，９−ジアザスピ ロ〔５．５〕ウンデク−３−イル）酢酸トリストリフルオロアセテートの調製 実施例２６工程Ｄで述べたように、工程Ａのエステル０．０ｇ（０．２６３mm ol）をトリフルオロ酢酸で切断した。 収量：０．１４ｇ（８０％）、ベージュ色の非晶質固体 ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝１００μＭ 実施例２８ （９−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル−２，４−ジオキソ−３，９−ジ アザスピロ〔５．５〕ウンデク−３−イル）酢酸ジアセテートの調製 ４０ｍｌの９０％酢酸中の実施例２６工程Ｃの化合物０．５ｇ（１．２５mmol ）の溶液に、１００ｍｇのＰｔＯ₂を加えた。この混合物をオートクレーブに詰 め、室温で２２時間２０ａｔｍで水素添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物 をエーテルとともに攪拌した。不溶性の表題化合物を分離し、真空中で乾燥させ た。 収量：０．５６ｇ（９５％）、淡黄色樹脂 ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：実施せず 実施例２９ （Ｓ）−５−（９−（３−（（アミノイミノメチル）アミノ）−１−オキソプロ ピル）−３，９−ジアザスピロ〔５．５〕ウンデカン−３−イル）−２−ベンゼ ンスルホニルアミノ−５−オキソペンタン酸塩酸塩の調製 工程Ａ：（Ｓ）−２−アミノグルタル酸１−第三ブチルエステルの調製 ５００ｍｌの乾燥メタノール中の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルア ミノ）グルタル酸１−第三ブチルエステル（Liebigs Ann．Chem．646:127(1961) にしたがって調製）２５．０ｇ（７４．１mmol）の溶液に２．５ｇの１０％Ｐｄ ／Ｃを加え、水素雰囲気下でこの混合物を室温で一晩攪拌した。触媒をセライト で濾過して除き、濾液を減圧下で濃縮した。残留する固体の表題化合物を少量の エタノールとともに攪拌して精製し、吸引で濾過し真空中で乾燥させた。母液を 濃縮して残留物を酢酸エチルとともに攪拌した後にもう１回採集（１．７ｇ）し た。 全収量：１１．５５ｇ（７７％）、白色粉末 ｍ．ｐ．１１４〜１１６℃ 工程Ｂ：（Ｓ）−２−（ベンゼンスルホニルアミノ）グルタル酸１−第三ブチル エステルの調製 前述の工程のアミノ酸１１．５ｇ（５６．６mmol）を７１０ｍｌの水および５ ７ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混合物中に溶解し、この溶液を０℃に冷 却した。６．６ｇ（６２．３mmol）の炭酸ナトリウムを加え、続いて１１．０ｇ （６２．３mmol）の塩化ベンゼンスルホニルを一滴ずつ加えた。０℃で１時間後 に攪拌を一晩室温で継続し、その間混合物のｐＨはｐＨ１０からｐＨ７に降下し た。酢酸エチルで２回抽出し、水層を２Ｎ塩酸でｐＨ２に調節した。酢酸エチル でこの溶液を４回抽出し、１つに合わせた有機層をブラインと水で連続して洗浄 し、減圧下で濃縮して純粋な表題のスルホンアミドを得た。 収量：１３．０ｇ（６７％）、淡黄色のシロップ（静置で直ちに凝固した） 工程Ｃ：（Ｓ）−第三ブチル２−ベンゼンスルホニルアミノ−５−オキソ−５− （９−フェニルメチル−３，９−ジアザスピロ〔５．５〕ウンデカン−３−イル ）ペンタノエートの調製 ２．８ｍｌのトリエチルアミンを含む２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の工程Ｂの中間 体６．８２ｇ（１９．８６mmol）の溶液を−１０℃に冷却した。２．１５ｇ（１ ９．８mmol）のクロル蟻酸エチルを一滴ずつ加え、この混合物を１０分間攪拌し た。その間に自然発生的に沈澱が生じた。２４ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび５．３ｍ ｌのトリエチルアミンの混合物中の実施例２０工程Ｄの中間体４．８５ｇ（１９ ．８６mmol）の溶液を迅速に少量ずつ加えた。これを室温に温め、一晩攪拌して 水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。１つに合わせた有機層を水で洗浄し た後、硫酸ナトリウム上で乾燥させて減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／エタ ノール９３：７を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって表題化合物 を得た。 収量：３．９ｇ（３４％）、無色結晶固体、ｍ．ｐ．１３４〜１３６℃ 工程Ｄ：（Ｓ）−第三ブチル２−ベンゼンスルホニルアミノ−５−（３，９−ジ アザスピロ〔５．５〕ウンデカン−３−イル）−５−オキソペンタノエートアセ テートの調製 ３０ｍｌの乾燥メタノールおよび６滴の酢酸を２００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃに 加えた。この混合物に水素を２０分通し、前述の工程の中間体２．０ｇ（３．５ mmol）を加えた。これを室温で４日間攪拌し、続いて新たに１００ｍｇの触媒お よび６滴の酢酸を加え、さらにもう１日攪拌を継続した。セライトで濾過して触 媒を除き、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。これを酢酸エチルから結 晶化させて精製した。 収量：１．１５ｇ（６１％）、白色粉末、ｍ．ｐ．１５３〜１５６℃ 工程Ｅ：（Ｓ）−第三ブチル２−ベンゼンスルホニルアミノ−５−（９−（３− ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−オキソプロピル）−３，９−ジアザスピ ロ〔５．５〕ウンデカン−３−イル）−５−オキソペンタノエートの調製 反応は工程Ｃと同様に行われた。３ｍｌのＴＨＦに溶解した３−（ベンジルオ キシカルボニルアミノ）プロピオン酸０．５１ｇ（２．３mmol）と０．６５ｍｌ のトリエチルアミンを０．２５ｇ（２．３mmol）のクロロギ酸エチル、続いて４ ｍｌのＴＨＦ、０．６ｍｌのトリエチルアミン、１ｍｌの水の混合物中の前工程 産物１．１ｇ（２．０４mmol）溶液で処理した後、室温で２日間攪拌した。シリ カゲルと４％エタノールを含むジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーを行 い、純粋な表題中間産物を得た。 収量：０．８６ｇ（６２％）、無色結晶、ｍ．ｐ．５０〜５４℃ 工程Ｆ：（Ｓ）−第三ブチル５−（９−（３−アミノ−１−オキソプロピル）− ３，９−ジアザスピロ〔５．５〕ウンデカン−３−イル）−２−ベンゼンスルホ ニルアミノ−５−オキソペンタノエートの調製 １０ｍｌのエタノール中の工程Ｅの化合物０．７４ｇ（１．０８mmol）の溶液 に７０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。これを室温で一晩攪拌し、その間に弱い 水素流をこの混合物に通した。セライトで濾過して触媒を除去し、濾液を真空中 で濃縮して純粋な表題化合物を得た。 収量：０．５６ｇ（９４％）、淡黄色の泡沫 工程Ｇ：（Ｓ）−第三−ブチル２−ベンゼンスルホニルアミノ−５−（９−（３ −（（（第三−ブトキシカルボニルアミノ）（第三−ブトキシカルボニルイミノ ）メチル）アミノ）−１−オキソプロピル）−３，９−ジアザスピロ〔５．５〕 ウンデカン−３−イル）−５−オキソペンタノエートの調製 ２５ｍｌの乾燥ジオキサン中の酸化水銀（ＩＩ）０．４４ｇ（２．０３mmol） の懸濁液に、前述の工程のアミン０．５６ｇ（１．０２mmol）およびＮ，Ｎ’− ビス（第三−ブトキシカルボニル）チオウレア０．２８ｇ（１．０５mmol）(Tet rahedron Lett．33:5933(1992)にしたがって調製)を連続して添加した（後者の ２物質はそれぞれ少量のジオキサンに溶解しておいた）。室温で２日間攪拌した 後、さらに５０ｍｇの酸化水銀（ＩＩ）を加え、同じ時間さらに攪拌した。セリ ットのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。４％エタノール含有ジクロロ メタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって残留物から表題化合 物を得た。 収量：０．５２ｇ、青黄色のフィルム（静置で凝固） 工程Ｈ：（Ｓ）−５−（９−（３−（（アミノイミノメチル）アミノ）−１−オ キソプロピル）−３，９−ジアザスピロ〔５．５〕ウンデカン−３−イル）−２ −ベンゼンスルホニルアミノ−５−オキソペンタン酸塩酸塩の調製 １５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の前述の工程の保護グアニジン０．３ｇ（０ ．３８mmol）の溶液に塩化水素ガスを０℃で４０分通した。その間に沈澱が形成 された。これをさらに２時間室温で攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。固体残留 物の表題化合物をエーテルで攪拌し、吸引で濾過し、エーテルで洗浄して５０℃ で真空中で乾燥させた。 収量：２０６ｍｇ（９５％）、無色結晶性固体 ｍ．ｐ．＞１２７℃（ｄｅｃ．） ＥＬＩＳＡ：実施せず ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝ 実施例３０ （８−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）−２−オキソ−１−オキサ− ３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）酢酸の調製 工程Ａ：第三−ブチル８−ベンジル−（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジア ザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）アセテートの調製 ８−ベンジル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアゾ−スピロ〔４．５〕 デカン（J．Med．Chem．24:1320-1328(1981)に記載されたように調製）０．８３ ｇ（３．８９mmol）およびテトラヒドロフラン５ｍｌの溶液を水素化ナトリウム （６０％の油中分散液０．１０２ｇ、４．２８mmol）で処理した。得られた混合 物を還流で加熱した。１時間後に、混合物を室温に冷却した。この溶液にブロム 酢酸第三ブチル（０．７ｍｌ、４．２８mmol）を一滴ずつ加えて処理した。得ら れた混合物を１時間後に酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈して水で洗浄した。 有機層を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エチル（ １：１）で溶出させながらクロマトグラフィーに付し、固体として表題化合物を 得た。 収量：１．１２ｇ（８３％）、ｍ．ｐ．１５７〜１５９℃、 ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝３６０ 工程Ｂ：第三−ブチル（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４ ．５〕デク−３−イル）アセテートの調製 実施例３０Ａで調製した化合物（０．６０ｇ、１．６６mmol）、炭素中の１０ ％パラジウム（０．５ｇ）、酢酸エチル（２００ｍｌ）およびエタノール（２０ ｍｌ）の混合物をＨ₂雰囲気下で攪拌した。４時間後に反応混合物を濾過し、濾 液を真空中で濃縮した。 収量：０．４１ｇ、ｍ．ｐ．７６〜８５℃、ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝２７０ 工程Ｃ：第三−ブチル（８−（４−シアノベンゾイル）−２−オキソ−１−オキ サ−３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）アセテートの調製 実施例３０Ｂで調製した化合物（０．１５ｇ、０．５５６mmol）、塩化メチレ ン（２．０ｍｌ）およびピリジン（２．０ｍｌ）の溶液を塩化４−シアノベンゾ イル（０．１０３ｇ、０．６１１mmol）で処理した。室温で２時間後、この混合 物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。生じた混合物を水で洗浄し、真空中で 濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶出させながらシリカゲル上でクロマトグラフ ィーに付した。 収量：０．１８ｇ ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝４００．３ 工程Ｄ：第三−ブチル（８−（４−（Ｎ−第三−ブトキシカルボニル−アミノイ ミノメチル）ベンゾイル）２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔 ４．５〕デク−３−イル）アセテートの調製 実施例３０Ｃで調製した化合物（０．１７９ｇ、０．４５mmol）、ピリジン（ １０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）の混合物にＨ₂Ｓを飽和させ、続 いて室温に静置した。１８時間後、この混合物を濃縮して乾燥させた。残留物を アセトン（５．０ｍｌ及び沃化メチル（５．０ｍｌ）の混合物に懸濁させた。得 られた混合物を還流で１時間加熱し、続いて反応溶液を室温に冷却し、濃縮して 乾燥させた。残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（０． １０ｇ、１．３５mmol）で処理した。得られた溶液を６０℃で２時間加熱した。 この物質を濃縮して乾燥させ、残留物をテトラヒドロフランおよび水の混合物（ １０ｍｌ、１：１）に懸濁し、さらに炭酸カリウム（０．３７ｇ、２．７mmol） およびジ−ｔ−ブチルジカルボネート（０．４９ｇ、２．２mmol）で処理した。 生じた混合物を室温で２時間攪拌し、続いて酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し た。得られた混合物を水で洗浄し、続いて有機層を濃縮した。残留物をテトラヒ ドロフラン／クロロホルム（１：８）による溶出でクロマトグラフィーに付して 精製し、表題化合物を得た。 収量：０．１７５ｇ ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝５１７ 工程Ｅ：（８−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）−２−オキソ−２− オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）酢酸の調製 実施例３０Ｄで述べたように調製した化合物（０．１７５ｇ、０．３３mmol） およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合物を室温で１時間保ち、続いて濃縮 して乾燥させた。残留物をジエチルエーテルで砕き、濾過によって固体を採集し た。 収量：０．１７ｇ ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ＝３６１ ＥＬＩＳＡ：ＩＣ₅₀＝２９μＭ ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝８０μＭ 実施例３１ （８−（２−（４−アミノイミノメチル）アセチル）−２−オキソ−１−オキサ −３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）酢酸の調製 工程Ａ：ｔ−ブチル（８−（２−（４−シアノフェニル）−アセチル）−２−オ キソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）アセテ ートの調製 実施例３０Ｂで述べたように調製した化合物（０．０８ｇ、０．２９mmol）、 ４−シアノフェニル酢酸（０．０５１ｇ、０．３２２mmol）および塩化メチレン の（２．０ｍｌ）の混合物を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ ルカルボジイミド（０．０８７ｇ、０．４４mmol）およびジメチルアミノピリジ ン（触媒量）で処理した。得られた混合物を室温で約２時間攪拌した。反応混合 物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を酢酸エチル で溶出させクロマトグラフィーに付して精製した。 収量：０．１１ｇ（８５％） ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ＝４１４ 工程Ｂ：ｔ−ブチル（８−（２−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノイミ ノメチル）アセチル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４ ．５〕デク−３−イル）アセテートの調製 実質的に実施例３０Ｄで述べた工程を用いて本化合物を調製した。 ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝４１４ 工程Ｃ：（８−（２−（４−アミノイミノメチル）アセチル）−２−オキソ−１ −オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）酢酸の調製 実質的に実施例３０Ｅで述べた工程にしたがってトリフルオロ酢酸を用いて化 合物を脱保護した。 ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ＝４８８ ＥＬＩＳＡ：ＩＣ₅₀＝０．０７４μＭ ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝１．１１μＭ 実施例３２ （（９−（２−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アセチル）−２−オキ ソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ〔５．５〕デク−３−イル）酢酸の調 製 工程Ａ：ｔ−ブチル（９−ベンジル−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ −スピロ〔５．５〕ウンデク−３−イル）アセテートの調製 表題の化合物は、文献の記載（Eur．J．Med．Chem．Ther.，9:416-423(1974) ）にしたがい実質的には実施例３０Ａで述べた手順を用いてスピロカルボネート から調製した。 ｍ．ｐ．１１３〜１４４℃ ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝３７４ 工程Ｂ：ｔ−ブチル（２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ〔５． ５〕ウンデク−３−イル）アセテートの調製 工程Ａで述べたように調製した化合物（０．５３ｇ）、炭素上の１０％パラジ ウム（０．５ｇ）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物を水素下で２時間保持 した。この反応混合物を濾過し、濾過したものを真空中で濃縮した。残留物をヘ キサンから再結晶化させて表題化合物を得た。 ｍ．ｐ．１１０〜１１５℃ ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝２８５ 工程Ｃ：ｔ−ブチル（（９−（２−（４−シアノフェニル）−アセチル）−２− オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−３−イル） アセテートの調製 実質的に実施例３１Ａで述べたような手順を用いて表題化合物を調製した。 ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝４２７ 工程Ｄ：ｔ−ブチル（（９−（２−（４−（Ｎ−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミ ノイミノメチル）フェニル）アセチル）−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジ アザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−３−イル）アセテートの調製 実質的に実施例３０Ｄで述べたような手順を用いて表題化合物を調製した。 ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝５４５ 工程Ｅ：（（９−（２−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アセチル）− ２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−３−イ ル）酢酸の調製 実質的に実施例３０Ｅで述べたような手順を用いて表題化合物を調製した。 ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ＝３８９ ＥＬＩＳＡ：ＩＣ₅₀＝０．２０μＭ ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝２．１３μＭ 実施例３３ （９−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）−２−オキソ−１−オキサ− ３，９−ジアザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−３−イル）酢酸の調製 工程Ａ：ｔ−ブチル（９−（４−シアノベンゾイル）−２−オキソ−１−オキサ −３，９−ジアザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−３−イル）アセテートの調製 実質的に実施例３０Ｃで述べたような手順を用いて表題化合物を調製した。 ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝４１３ 工程Ｂ：ｔ−ブチル（９−（４−（Ｎ−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノイミノ メチル）ベンキソイル）−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ〔 ５．５〕ウンデク−３−イル）アセテートの調製 実質的に実施例３０Ｄで述べたような手順を用いて表題化合物を調製した。 ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝５３１ 工程Ｃ：（９−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）−２−オキソ−１− オキサ−３，９−ジアザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−３−イル）酢酸の調製 実質的に実施例３０Ｅで述べたような手順を用いて表題化合物を調製した。 ＦＤＢＭＳ ｍ／ｚ＝３７５ ＥＬＩＳＡ：ＩＣ₅₀＝１６．５μＭ ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝６６μＭ 実施例３４ （８−（４−（アミノイミノメチル）ベンジルオキシ）−２−オキソ−１−オキ サ−３−アザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）酢酸の調製 工程Ａ：８−（エチレンケチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ 〔４．５〕デカン−３−イル）の調製 無水塩化メテレン（６５ｍｌ）中の１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレ ンケタール（１０ｇ、６４mmol）の溶液をシアン化トリメチルシリル（９．４ｍ ｌ、７０．４mmol）及び１８−クラウン−６（触媒用）で処理した。この混合物 を窒素下で３５分０℃で攪拌し、続いて５容の酢酸エチルで希釈した。有機層を 飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、続いて有機層を真空中で濃縮した。残留物 をテトロヒドロフランに溶かし、得られた溶液を水素化リチウムアルミニウムで 処理した。１時間後、シュタインハルト法（Steinhardt procedure，Fieser & F iser，Reagents for Organic Synthesis（有機合成のための試薬）、１巻、５８ ４ページ）を用いて反応混合物を刺激した。濾液を真空中で濃縮し、得られた油 をメタノール（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を炭酸カリウム（８．８５ｇ、 ６４mmol）で処理した。室温で１時間後に濾過して炭酸カリウムを除去し、濾液 を真空中で濃縮した。残留物を炭酸ジエチル（６５ｍｌ）および触媒量の水素化 ナトリウムで処理した。得られた溶液を１２５℃に加熱し、メタノールを蒸留に よって採集した。メタノールを全て蒸留したあと、数ミリリットルの炭酸ジエチ ルを蒸留によって採集し、続いてこの溶液を室温に冷却した。酢酸エチル（１０ 容）で希釈した後、有機層を水で洗浄し、濃縮した。表題化合物を酢酸エチル／ ヘキサンから再結晶化させた。 収量：５ｇ（３７％）、 ｍ．ｐ．１８２〜１８４℃ 工程Ｂ：ｔ−ブチル８−（エチレンケタール）−２−オキソ−１−オキサ−３− アザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）アセテートの調製 テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の工程Ａで調製した化合物（２．０ｇ、９ ．３８mmol）を水素化ナトリウム（０．３９ｇ、１０．３mmol ６０％油中懸濁 物）で処理した。１時間還流で加熱した後、ｔ−ブチル−アルファ−ブロムアセ テート（１．３２ｍｌ、１０．３mmol）を反応混合物に添加した。さらに１時間 還流を実施した後、この溶液を室温に冷却した。この溶液を酢酸エチル（１０容 ）で希釈した後、水で洗浄し真空中で濃縮した。表題化合物を酢酸エチル／ヘキ サンから再結晶させた。 収量：２．８ｇ（９１％） ｍ．ｐ．１４４〜１４６℃ 工程Ｃ：ｔ−ブチル８−オキソ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ〔 ４．５〕デク−３−イル）アセテートの調製 アセトン／水（３：１）中の工程Ｂ（３．１ｇ、９．４７mmol）の化合物をピ リジニウムトシレートで処理した。６５℃で１６時間加熱した後、反応物を酢酸 エチル（１０容）で希釈した。有機層を１０％重炭酸ナトリウムで洗浄し、続い て真空中で濃縮した。表題化合物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させた。 収量：２．１ｇ（７８％） ｍ．ｐ．１２６〜１２９℃ ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝２８４ 工程Ｄ：（８−（４−シアノベンジルオキシ）−２−オキソ−１−オキサ−３− アザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）アセテートの調製 メタノール中の工程Ｃの化合物（０．２５ｇ、０．８８２mmol）を水素化硼素ナ トリウム（０．０３３ｇ、０．８８２mmol）で処理した。窒素雰囲気下で２時間 保持した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（２ ．５ｍｌ）で希釈し、続いて水素化ナトリウム（６０％油中懸濁物、０．０３４ ｇ、０．８８２mmol）で処理した。窒素下で室温で１時間保持した後、この混合 物をブロム−ｐ−トルニトリル（０．１７３ｇ、０．８８２mmol）で処理した。 さらに７２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、 真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール（９：１）で溶出しシリ カゲルクロマトグラフィーによって精製した。 収量：１２ｍｇ（３．３％） 工程Ｅ：（８−（４−（アミノイミノメチル）ベンジルオキシ）−２−オキソ− １−オキサ−３−アザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）酢酸の調製 工程Ｄの化合物（０．０１２ｇ、０．０３mmol）を実質的に実施例３０Ｄおよ び３０Ｅで述べた手順を用いて表題化合物に変換した。 収量：６ｍｇ（４３％） ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝３６２ ＥＬＩＳＡ：ＩＣ₅₀＝０．３５μＭ ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝１．２９μＭ 実施例３５ （８−（２−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）アセトアミド）−２−オ キソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）酢酸の調製 工程Ａ：ｔ−ブチル（８−（２−（４−（シアノフェニル）−アセトアミド）− ２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）アセテ ートの調製 実施例３４Ｃで述べたように調製したケトンを実質的に実施例３６Ａで述べた 手順を用いて表題化合物に変換した。 収量：５６ｍｇ（１５％） ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝４２８ 工程Ｂ：（８−（２−（４−（アミノイミノメチル）フェニル）−アセトアミド ）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）酢 酸の調製 工程Ａの化合物を実質的に実施例３６Ｂで述べた手順を用いて表題化合物に変 換した。 収量：１０ｍｇ（１５％）、ｍ．ｐ．１９３〜１９６℃ ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ＝３８９ ＥＬＩＳＡ：ＩＣ₅₀＝０．１９μＭ ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝０．７７μＭ 実施例３６ （８−（４−（アミノイミノメチル）ベンズアミド）−２−オキソ−１−オキサ −３−アザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）酢酸の調製 工程Ａ：ｔ−ブチル（８−（４−（シアノベンズアミド）−２−オキソ−１−オ キサ−３−アザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）アセテートの調製 実施例３４Ｃで述べたように調製したケトン（０．２５ｇ、０．８８２mmol）、 酢酸アンモニウム（０．６８ｇ、８．８２mmol）、メタノール（１．５ｍｌ）を 水素化シアノ硼素ナトリウム（０．０５５ｇ、０．８８２mmol）で処理した。得 られた混合物を室温で１６時間攪拌し、続いて真空中で濃縮した。残留物を水に 溶解し、ｐＨをｐＨ１０に調節して生成物を酢酸エチルで抽出した。１つに合わ せた有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を塩化メチレン／ピリジン（２．５／ １．５ｍｌ）に溶解した。この溶液を塩化メチレン（１ｍｌ）中の塩化４−シア ノベンゾイル（０．１６０ｇ、０．９７mmol）の溶液で処理した。得られた溶液 を窒素下で約１時間攪拌し、続いて酢酸エチル（１０容）で希釈した。有機層を 水で洗浄し、真空中で濃縮した。表題化合物をクロロホルム中の１％メタノール で溶出させシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物を酢酸エチル／ヘ キサンから再結晶化させた。 収量：１０５ｍｇ（３０％）、ｍ．ｐ．２００〜２０５℃ ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝４１４ 工程Ｂ：（８−（４−（アミノイミノメチル）ベンズアミド）−２−オキソ−１ −オキサ−３−アザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）酢酸の調製 工程Ａの生成物を実質的に実施例３４Ｅで述べた手順を用いて表題化合物に変 換した。 収量：３０ｍｇ（６５％）、ｍ．ｐ．２８０〜２８４℃ ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝３７５ ＥＬＩＳＡ：ＩＣ₅₀＝０．１７μＭ ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝０．５１μＭ 実施例３７ （（８−（４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−オキソブチル）− ２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル） アセテートの調製 工程Ａ：（（８−（４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）１−オキソブチ ル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−３− イル）アセテートの調製 実施例３０Ｂで述べたように調製したアミンを実施例３８Ａで述べた手順を用 いて４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸と反応させた。 収量：１６９ｍｇ（９３％） ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝４９０ 工程Ｂ：ｔ−ブチル（８−（４−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノイミノ メチル）−１−オキソブチル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−ス ピロ−〔４．５〕デク−３−イル）アセテートの調製 実質的に実施例３８Ｂで述べた手順を用いて工程Ａの化合物から表題化合物を 調製した。 収量：１６０ｍｇ（８３％） ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝５９８ 工程Ｃ：（（８−（４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−オキソブ チル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−３ −イル）アセテートの調製 実質的に実施例３８Ｃで述べた手順を用いて工程Ｂの化合物から表題化合物を 調製した。 収量：９０ｍｇ（７９％） ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝３４２ ＥＬＩＳＡ：ＩＣ₅₀＝１９μＭ ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝５２μＭ 実施例３８ （８−（４−（アミノイミノメチル）−１−オキソペンチル）−２−オキソ−１ −オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）酢酸の調製 工程Ａ：ｔ−ブチル（８−（５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１ −オキソペンチル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４． ５〕デク−３−イル）アセテートの調製 実施例３０Ｂで述べたように調製したアミン（０．１００ｇ、０．３７mmol）、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ペントリックアシッド（０．１ ０３ｇ、０．４１mmol）、ＥＤＣＩ（０．１０５ｇ、０．５５mmol）、ＨＯＢＴ （０．０７４ｇ、０．５５mmol）、４−ＤＭＡＰ（触媒用）および塩化メチレン （２ｍｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。続いてこの溶液を酢酸エチル（１５ 容）で希釈した。得られた溶液を水で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をクロ ロホルム／メタノール（９５：５）で溶出させシリカゲルクロマトグラフィーで 精製した。 収量：１６０ｍｇ（８６％） ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝５０４ 工程Ｂ：ｔ−ブチル（８−（５−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノイミノメ チル）−１−オキソペンチル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−ス ピロ−〔４．５〕デク−３−イル）アセテートの調製 工程Ａの化合物（０．１５ｇ、０．２９８mmol）および無水アルコール（１０ｍ ｌ）中の炭素上５％パラジウムを水素雰囲気下で１時間迅速に攪拌した。濾過に よって触媒を除去し、濾液を真空中で濃縮した。ビス−Ｂｏｃ−チオウレア（０ ．０８２ｇ、０．２９８mmol）、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．９８３ mmol）、塩化水銀（ＩＩ）（０．８９ｇ、０．３２８mmol）およびジメチルホル ムアミド（２ｍｌ）で残留物を処理した。得られた混合物を０℃で１．５時間、 続いて室温で１時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（１５容）で希釈した。 得られた混合物を水で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム／メタ ノール（９７：７）で溶出させシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。 収量：１６０ｍｇ（８８％） ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝６１２ 工程Ｃ：（８−（４−（アミノイミノメチル）−１−オキソペンチル）−２−オ キソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ−〔４．５〕デク−３−イル）酢酸 の調製 工程Ｂの化合物（０．１５ｇ、０．２４５mmol）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ ）で処理した。室温で１時間後、溶液を真空中で濃縮した。残留物を水に溶解し て凍結乾燥させた。 収量：１００ｍｇ（８８％） ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ＝３５６ ＥＬＩＳＡ：ＩＣ₅₀＝１．８５μＭ ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝７μＭ 実施例３９ （８−（６−（アミノイミノメチル）−１−オキソヘキシル）−２−オキソ−１ −オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）酢酸の調製 工程Ａ：ｔ−ブチル（８−（６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１ −オキソヘキシル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４． ５〕デク−３−イル）アセテートの調製 実質的に実施例３８Ａで述べたように（６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル アミノ）ヘキソイックアシッドのアミンから表題化合物を調製した。 収量：２３０ｍｇ（７３％） ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝５１８ 工程Ｂ：ｔ−ブチル（８−（６−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノイミノメ チル）−１−オキソヘキシル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−ス ピロ〔４．５〕デク−３−イル）アセテートの調製 実質的に実施例３８Ｂで述べた手順を用いて工程Ａの化合物から表題化合物を 調製した。 収量：２５０ｍｇ（９８％） ＦＤＭＳ ｍ／ｚ＝６２６ 工程Ｃ：（８−（６−（アミノイミノメチル）−１−オキソヘキシル）−２−オ キソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デク−３−イル）酢酸の 調製 実質的に実施例３８Ｃで述べた手順を用いて工程Ｂの化合物から表題化合物を 調製した。 収量：１５６ｍｇ（８５％） ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ＝３７０ ＥＬＩＳＡ：ＩＣ₅₀＝２．７μＭ ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝１２μＭ 実施例４０ ２−（第三−ブトキシカルボニル）−２，９−ジアザ−スピロ〔５．５〕ウンデ カンの調製 ２，９−ジアザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン鋳型の合成は、米国特許第5451 578号に記載の３，９−ジアザ−スピロ〔５．５〕ウンデカンの調製に用いられ た手順をわずかに変更して実施した。 工程Ａ： 市販の１−ベンジル−３−ピペリドン塩酸塩水和物（１．８９ｇ）をＨ₂Ｏ（ １０ｍｌ）に溶解し、続いて１ＭのＮａＯＨ（９ｍｌ）を加えた。この溶液を５ 分間室温で攪拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍｌ）による抽出、Ｎａ₂ＳＯ₄によ る乾燥および真空下での溶媒の除去によって１．５２ｇの中和物質を得た。 続いてこの物質を、ＮＨ₃で飽和させた氷冷ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、 その後シアノ酢酸エチル（１．７ｍｌ）を注射筒で加えた。得られた溶液を０℃ に一晩静置した。溶媒を蒸発させて２．８ｇの粘稠なシロップを得た。濃縮Ｈ₂ ＳＯ₄（１３ｍｌ）を含むＨ₂Ｏ（１１ｍｌ）にこのシロップを溶かし、得られた 溶液を穏やかに３日間還流した。真空下でＨ₂Ｏの大半を除去し、続いてＥｔＯ Ｈ（４×５０ｍｌ）を用いて残りのＨ₂Ｏを共沸によって除去した。続いて生成 物をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、一晩還流した。その後ＥｔＯＨの大半を蒸 発させた。０℃に冷却した後Ｈ₂Ｏ（２５ｍｌ）を加え、続いて激しく攪拌しな がらＫ₂ＣＯ₃（１９ｇ）を注意深く加えた。この混合物を注意深くＨ₂Ｏ（ ２００ｍｌ）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。この有機物 をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発させて所望のエステル２．０１ｇ（収量６ ９％）を得た。これをさらに精製することなく用いた。 ＭＳ（ＥＳ）：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３４８ 工程Ｂ： ジエステル（１．９３ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、−４０℃に冷却し た。続いて市販のＥｔ₂Ｏ中のＬＡＨの溶液（１Ｍ、８．９ｍｌ）を注射筒でゆ っくり加え、その後室温に温まった状態で４０分攪拌した。反応物を０℃に冷却 した後、Ｈ₂Ｏ（０．３５ｍｌ）、１ＭＮａＯＨ（０．７ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（０ ．８ｍｌ）を連続して加えた。懸濁物を激しく１時間０℃で攪拌し、Ｅｔ₂Ｏ（ ２０ｍｌ）で希釈して濾過した。固体をＥｔ₂Ｏ（１５０ｍｌ）で十分に洗浄し た後、溶媒を真空下で除去して１．３８ｇの所望のジオール（収量９４％）を得 て、これをさらに精製することなく使用した。 ＭＳ（ＥＳ）：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２６４ 工程Ｃ： Ｎ−ベンジルジオール（１．３ｇ）、ジ−第三−ブチルジカルボネート（１． １ｇ）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（１３０ｍｇ）のエタノール（３５ｍｌ ）中の溶液をＨ₂５０ｐｓｉ下で一晩攪拌した。混合物をセライトで濾過し、Ｍ ｅＯＨで十分に洗浄した。溶媒を蒸発させて８５９ｍｇ（収量６４％）の所望の カルバメートを得た。これをさらに精製することなく使用した。 ＭＳ（ＥＳ）：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２７４ 工程Ｄ： カルバメート（８２５ｍｇ）を無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）にアルゴン雰囲 気下で溶解し、−２０℃に冷却した。Ｅｔ₂Ｎ（１．２３ｍｌ）、続いて塩化メ タンスルホニル（０．５１ｍｌ）をこの溶液に添加した。溶液を１時間攪拌し、 続いて氷冷の１Ｍクエン酸（４０ｍｌ）に注ぎ入れた。この混合物をＥｔ₂Ｏ（ ４×３０ｍｌ）で洗浄し、１つに合わせた有機洗浄物を続いて飽和ＮａＨＣＯ₃ （１×３０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させて蒸発させ、ジ−メシレート 中間体６０４ｍｇ（収量４７％）を得た。これをさらに精製することなく使用し た。 ＭＳ（ＥＳ）：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４３０ このジ−メシレート（６００ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、ＮＨ₄ ＯＨ（５ｍｌ）を加え、反応容器を密閉し５５℃で一晩攪拌した。０℃に冷却し た後、溶液を氷冷した０．５ＭのＮａＯＨ（４０ｍｌ）に注ぎ入れた。ＥｔＯＡ ｃ（３×５０ｍｌ）で洗浄し、有機物をＫ₂ＣＯ₃で乾燥させ、溶媒を蒸発させて ２１０ｍｇの所望のスピロ環を得た。 ＭＳ（ＥＳ）：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２５４ 実施例４１ ４−（（３−（４−アミノイミノメチル）ベンゾイル）−３，９−ジアザ−スピ ロ〔５．５〕ウンデク−９−イル）−４−オキソブタン酸の調製 工程Ａ：３−第三−ブトキシカルボニル−９−（シアノベンゾイル）−３，９− ジアザ−スピロ〔５．５〕ウンデカンの調製 出発物質３−第三−ブトキシカルボニル−３，９−ジアザ−スピロ〔５．５〕 ウンデカンの合成は米国特許第5451578号の記載にしたがって実施した。この物 質（１．４５ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃ で冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（１．６７ｍｌ）およびジメチル アミノピリジン（７０ｍｇ）を続いて塩化４−シアノベンゾイル（１．０４ｇ） を加えた。この混合物を室温に温まった状態で一晩攪拌した。これを０℃に冷却 し氷冷の１ＭＨＣｌ（３０ｍｌ）を注意深く加えた。得られた混合物をＥｔＯＡ ｃ（３×３０ｍｌ）で洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインでＥｔＯＡｃ を洗浄し、続いてＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して黄色泡沫とし て表題の化合物（１．６２ｇ、７４％）を得た。溶離液としてヘキサン／酢酸エ チル（２：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって純粋な化合 物が得られた。 ＭＳ（ＥＳ）：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３８４ 工程Ｂ：４−（３−（４−シアノベンゾイル）−３，９−ジアザ−スピロ〔５． ５〕ウンデク−９−イル）−４−オキソブタン酸の調製 工程Ａで得られた物質（１００ｍｇ）にＣＨ₂Ｃｌ₂（２．５ｍｌ）中の４０％ ＴＦＡを室温で加えた。１／２時間攪拌後に溶媒を蒸発させ、生じた残留物を無 水ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）にアルゴン下で溶解し、０℃に冷却した。トリエチルア ミン（０．１３ｍｌ）を添加した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．４ｍｌ）中の無水コハク 酸（３０ｍｇ）を添加した。室温に温まった状態で一晩攪拌を継続した。続いて 溶媒を蒸発させ、残留物を１ＭＨＣｌ（１５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（４×１５ ｍｌ）間で分配した。１つに合わせた有機物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、 ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて７３ｍｇ（収量７４％）の所望の酸を得た。 ＭＳ（ＥＳ）：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３８４ 工程Ｃ：表題化合物の調製 トリエチルアミン（０．２２ｍｌ）を含む、工程Ｂで得たシアノ酸（７０ｍｇ ）のピリジン（４ｍｌ）溶液にＨ₂Ｓガスを穏やかに送り込んだ。得られた溶液 を室温で一晩攪拌した後、アルゴンをこの溶液に１／２時間送り込み過剰のＨ₂ Ｓを除去した。このピリジン溶液を１ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）に注ぎ入れ、続い てＮａＣｌで飽和させた。続いてこの溶液をＥｔＯＡｃ（６×３０ｍｌ）で洗浄 し、１つに合わせたＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させて７３ｍｇ の黄色の半固体を得た。 この黄色の半固体をアセトン（１０ｍｌ）に懸濁し、続いてヨウ化メチル（３ ｍｌ）を加えた。一晩室温で攪拌後、溶媒を蒸発させて１０３ｍｇの黄色半固体 を得た。 続いてこの物質をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、その後酢酸アンモニウム（ ２ｇ）を加えた。得られた溶液を６０℃で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させて粗生成 物を得た。続いてこれを逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）で 精製した。 ＭＳ（ＥＳ）：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４０１ ＥＬＩＳＡ：ＩＣ₅₀＝１５μＭ ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝１４μＭ 実施例４２ ５−（（３−（４−アミノイミノメチル）ベンゾイル）−３，９−ジアザ−スピ ロ〔５．５〕ウンデク−９−イル）−５−オキソペンタン酸の調製 表題の化合物は、工程Ｂで無水コハク酸の代わりに無水グルタル酸を用いた点 を除き実質的に実施例４０の手順にしたがって調製した。 ＭＳ（ＥＳ）：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４１５ ＥＬＩＳＡ：ＩＣ₅₀＝３．５μＭ ＰＲＰ（ＡＤＰ）：ＩＣ₅₀＝１０μＭ 実施例４３ エチル−（３−（４−アミノイミノメチル）ベンゾイル）−２−アザ−スピロ〔 ５．５〕ウンデク−９−イル）−アセテート塩酸塩の調製 工程Ａ：ベンジル−９−オキソ−２−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−７−エ ン−３−カルボキシレートの調製 ベンジル−３−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１mmol）および メチルビニルケトン（１．２mmol）の溶液をメタノール（１ｍｌ）および水（１ ｍｌ）に溶解した。触媒量のＫＯＨをこれに加え、この溶液を１時間還流した。 続いてこれに粉末の分子篩を加え、さらに１時間還流した。ＨＰＬＣ分析によっ て反応の完了が示された。分子篩を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ₂ Ｃｌ₂に溶解し、水で洗浄して乾燥させ、濾過して蒸発させて所望のスピロ環状 エノンを収量６０％で黄色油として得た。 工程Ｂ：ベンジル−９−（エトキシカルボニル）メチレン）２−アザ−スピロ〔 ５．５〕ウンデク−７−エン−３−カルボキシレートの調製 ＴＨＦ（２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３mmol）の０℃懸濁物にトリエチル ホスホノアセテートを加え、続いて３０分０℃で攪拌した。前述の工程のスピロ 化合物（１mmol）のＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液および上記反応物を５０℃で８時 間加熱した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。表題化合物を 酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーで 精製して所望の純粋な化合物を無色の油（５０％）として得た。 工程Ｃ：エチル（２−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−９−イル）アセテート の調製 工程Ｂの保護スピロ化合物を１０ｍｌのエタノールに溶解し、これに炭素上の 水酸化Ｐｄ（ＩＩ）を加えた。反応を５０ＰｓｉのＨ₂圧で１８時間実施した。 セライトで濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮して７０％の収量で油を得た。 工程Ｄ：エチル（３−（４−シアノベンゾイル）−２−アザ−スピロ〔５．５〕 ウンデク−９−イル）アセテートの調製 前述の工程の化合物（１mmol）およびトリエチルアミン（３mmol）を乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂に溶解した。塩化４−シアノベンゾイル（１．１mmol）をこれに加え、室 温で溶液を１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で処理し、酢酸エチ ルで生成物を抽出した。有機層を１０％ＨＣｌ溶液で洗浄して乾燥させ、溶媒を 除去して粗生成物を得た。この生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して所望の物質を黄 色の油として得た（６０％）。 工程Ｅ：エチル（３−（４−（ヒドロキシイミノメチル）ベンゾイル）−２−ア ザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−９−イル）アセテート塩酸塩の調製 エタノール（５ｍｌ）中のニトリル（１mmol）の溶液にヒドロキシルアミン塩 酸塩（２mmol）およびトリエチルアミン（２mmol）を加えた。反応混合物を６５ ℃に加熱し、３時間攪拌した。溶媒を蒸発させて水で希釈し、酢酸エチルで生成 物を抽出した。有機層を乾燥させて濾過し、蒸発させて白色固体としてヒドロキ シアミジノ化合物を得た。 工程Ｆ：エチル（３−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）−２−アザ− スピロ〔５．５〕ウンデク−９−イル）アセテートの調製 ＨＯＡｃ中の工程Ｅの生成物の懸濁物に５％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）を加え、 ５０℃下で混合物を４５ｐｓｉのＨ₂で１８時間加熱した。触媒を濾過し、減圧 下で溶媒を蒸発させた。この工程の粗残留物をさらに精製することなく次の工程 に用いた。 工程Ｇ：（３−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）−２−アザ−スピロ 〔５．５〕ウンデク−９−イル）酢酸の調製 工程Ｆのエステル（５０ｍｇ）をＨ₂Ｏ中のＬｉＯＨ（４eq）およびＴＨＦで 処理した。この溶液を一晩攪拌し、ＨＰＬＣ分析で反応の完了が示された。溶媒 を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し所望の生成物を５０％の収量で白色 固体として得た。ＥＳＭＳ：３５８（ＭＨ）⁺ 実施例４４ （３−（４−（アミノメチル）ベンゾイル）３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデ ク−９−イル）プロピオン酸の調製 工程Ａ：ベンジル−９−（エトキシカルボニル）エチレン）３−アザ−スピロ〔 ５．５〕ウンデク−７−エン−３−カルボキシレートの調製 ＴＨＦ中のスピロケトン（１mmol）（実施例１（工程Ａ）と同じ手順にしたが ってＮ−カルボベンジルオキシ−４−ホルミルピペリジン）から合成）をトリエ チルホスホノプロピオネートおよび水素化ナトリウムのＴＨＦ溶液に加えた。反 応混合物を５０℃で８時間加熱し、続いて水を添加しジクロロメタンで生成物を 抽出した。ジクロロメタン層を乾燥させ、濾過し蒸発させて明るい黄色の油を得 た。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を無色の油と して得た。 工程Ｂ：エチル（３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−９−イル）プロピオネ ートの調製 工程Ａの保護スピロ化合物を１０ｍｌのエタノールに溶解し、これに炭素上の 水酸化Ｐｄ（ＩＩ）を加えた。反応を５０ｐｓｉのＨ₂圧で１８時間実施し、触 媒をセライトで濾過して除去し、濾液を濃縮して油を得た。 工程Ｃ：エチル（３−（４−シアノベンゾイル）−３−アザ−スピロ〔５．５］ ウンデク−９−イル）プロピオネートの調製 前述の工程の化合物（１mmol）およびトリエチルアミン（３mmol）を乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂に溶解した。これに塩化４−シアノベンゾイル（１．１mmol）を加え、溶 液を１２時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を水で処理し、酢酸エチ ルで生成物を抽出した。有機層を１０％ＨＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ溶媒を除 去して粗生成物を得た。この生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して黄色油を得た。 工程Ｄ：エチル（３−（４−（ヒドロキシイミノメチル）ベンゾイル）−３−ア ザ−スピロ〔５．５〕ウンデク−９−イル）プロピオネート塩酸塩の調製 エタノール（５ｍｌ）中のニトリル（１mmol）の溶液にヒドロキシルアミン塩 酸塩（２mmol）およびトリエチルアミン（２mmol）を加えた。反応混合物を６５ ℃に加熱し３時間攪拌した。溶媒を蒸発させて水で希釈し、酢酸エチルで生成物 を抽出した。有機層を乾燥させ濾過し、蒸発させて白色固体としてヒドロキシア ミジノ化合物を得た。 工程Ｅ：エチル（３−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）−３−アザ− スピロ〔５．５〕ウンデク−９−イル）プロピオネートの調製 ＨＯＡｃ中の工程Ｅの生成物の懸濁物に５％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）を加え、 この混合物を４５ｐｓｉのＨ₂で１８時間５０℃で加熱した。触媒を濾過し溶媒 を減圧下で蒸発させた。この工程の粗残留物をさらに精製することなく次の工程 に用いた。 工程Ｆ：（３−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）−３−アザ−スピロ 〔５．５〕ウンデク−９−イル）プロピオン酸の調製 工程Ｆのエステル（５０ｍｇ）をＨ₂Ｏ中のＬｉＯＨ（４eq）およびＴＨＦで 処理した。この溶液を一晩攪拌し、ＨＰＬＣで反応が完了したことが示された。 溶媒を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して白色固体として所望の生成物 を得た。 実施例４５ （３−（４−アミノイミノメチル）ベンゾイル）−３−アザ−スピロ〔５．５〕 ウンデク−９−カルボニル）蟻酸塩酸塩の調製 工程Ａ：３−｛２〔３−アザスピロ〔５．５〕ウンデカン−９−ジエチルエステ ルの調製 １−ベンジル−４−ピペリドンを記載にしたがってビスメシレートに変換した （詳細は特許第5451578号を参照のこと）。トルエン（１０ｍｌ）中の６０％Ｎ ａＨ（３mmol）のスラリーにアルゴン下でマロン酸ジエチル（１．５mmol）をゆ っくりと加えた。この混合物を０℃に冷却し、ビス−メシレート（１mmol）を加 え、混合物を１８時間還流で加熱した。反応を１０％クエン酸中で停止させ、ジ クロロメタンで生成物を抽出した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで 精製し、所望のジエステルを６５％の収量で得た。 工程Ｂ：３−｛２〔３−アザスピロ〔５．５〕ウンデカン−９−カルボニル）蟻 酸の調製 ＴＨＦ（５ｍｌ）中のジエステル（３００ｍｇ）の溶液に１ＮのＬｉＯＨ（４ ｍｌ）を加え、反応物を３日間室温で攪拌した。ｐＨを２．５に調節し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。この混合物をＴＨＦに再度溶解して１ＮのＬｉＯＨを 加え、反応物を８０℃で一晩加熱した。ｐＨを再び２に調節し、酢酸エチルで所 望の酸生成物を抽出した。有機層を乾燥させて濾過し、蒸発させて白色泡沫とし て所望のＢｏｃ−酸を得た（２００ｍｇ、８０％）。 工程Ｃ：（３−（４−シアノ）ベンゾイル）−３−アザ−スピロ〔５．５〕ウン デク−９−カルボニル）蟻酸塩酸塩の調製 ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）中のＢＯＣ−酸（１５０ｍｇ）の溶液に０℃でＴＦＡ（ ２ｍｌ）を加えた。溶液を０℃で２時間攪拌し、溶媒および過剰のＴＦＡを蒸発 させて油状の残留物を得た。これをそのままアシル化工程に用いた。酸（１mmol ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２mmol）に続いて塩化 ｐ−シアノベンゾイル（１．０５mmol）を加えた。この溶液を12時間室温で攪拌 した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に懸濁し、酢酸エチルで生成物を抽出した。 有機層を乾燥させて濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。所望のアシル化物質を シリカゲルクロマトグラフィー後に約６０％の収量で純粋な物質として単離した 。ＥＳ−ＭＳ：３２７（Ｍ＋Ｈ＋） 工程Ｄ：（３−（４−アミノイミノメチル）ベンゾイル）−３−アザ−スピロ〔 ５．５〕ウンデク−９−カルボニル）蟻酸塩酸塩の調製 ニトリルの溶液をピリジンおよびトリエチルアミンの混合物に溶解し、これに 硫化水素を飽和させ、室温に一晩放置した。続いて水に注ぎ入れ、酢酸エチルで 抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、これにアセトンおよび沃化メチルを加え、続 いて２時間還流した。その後で沈殿物を濃縮し、エタノールに溶解して酢酸アン モニウムで処理し、６０℃で２時間加熱した。溶媒を除去してアミジン官能基を 得た。 以下のアッセイ方法は本発明の化合物の評価に適している。Ｎｏ．１−ＥＬＩＳＡ IIｂ−IIIａアッセイ： 以下のアッセイでは、文献(L.A．Fitzgeraldら、Anal．Biochem.，151:169-17 7(1985)、この内容は参照により本明細書に含まれる)に記載された方法によって ＧＰIIｂ−IIIａを精製形で調製する。ＧＰIIｂ−IIIａを微量定量プレート上に 被覆する。続いてこの被覆支持体をフィブリノゲンと、さらに試験物質（例えば 式Ｉの化合物）と接触させ、十分な時間保温して固定したＧＰIIｂ−IIIａとフ ィブリノゲンを最大限に結合させる。フィブリノゲンは典型的には約５〜５０ｎ Ｍの濃度で提供され、試験物質は所望の場合は希釈系列を作成される。典型的な インキュベーション時間は２５℃で２〜４時間で、時間と温度は相互に依存する 。 インキュベーション後にフィブリノゲンおよび試験物質を含む溶液を除去し、 ＧＰIIｂ−IIIａへの結合フィブリノゲンを定量することによってフィブリノゲ ンの結合レベルを測定する。適切な検出手段はいずれも用いることができるが、 標識フィブリノゲン（例えばビオチン標識を用いて）を利用するのが便利である 。そのような方法は当技術分野では周知である。 Ａ．アッセイの説明−−プレートアッセイ 精製血小板ＧＰIIｂ−IIIａレセプターを文献(L.A．Fitzgeraldら、Anal．Bio chem.，151:169-177(1985))の記載にしたがって調製した。ビトロネクチンレセ プターはスミス(J.W．Smith，J．Biol．Chem.，263:18726-18731(1988))が記載 したように調製した。精製後にレセプターを０．１％トリトンＸ−１００溶液中 ０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌ濃度で保存した。 ９６穴（ウェル）の平底ＥＬＩＳＡプレート（Linbro EIA-Plus微量定量プレ ート、Flow Laboratorie製）をレセプターで被覆した。レセプターは被覆前に、 トリトンＸ−１００の濃度をその臨界ミセル濃度以下に減少させるために２０ｍ Ｍトリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ₂（ｐＨ７．４）の溶 液で１：２００に希釈し、１００μｌを各ウェルに加えた。全てのウェルを一晩 ４℃で保温し、続いて吸引して乾燥させた。また非特異的結合を防止するため、 他の部位は上記の緩衝液で３５ｍｇ／ｍｌとしたウシ血清アルブミン（ＢＳＡ） の３０℃２時間添加によりブロックした。続いてウェルを結合緩衝液（５０ｎＭ トリス−ＨＣｌ、１００ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍｇ／ｍｌのＢＳ Ａ）で１回洗浄した。 市販の試薬と標準的なプロトコルを用いて、対応するリガンド（フィブリノゲ ン、フォン・ビルブラント因子、またはビトロネクチン）をビオチンに結合させ た。この標識リガンドをレセプター被覆ウェルに１０ｎＭ（１００μｌ／ウェル ）の最終濃度で加え、試験サンプルの存在下または非存在下で２５℃で３時間保 温した。保温後、ウェルを吸引して乾燥させ、結合リガンドを定量する。 結合タンパク質は、アルカリ性ホスファターゼに結合させた抗ビオチン抗体を 添加し、続いて基質（燐酸ｐ−ニトロフェニル）を添加して４０５ｎＭで各ウェ ルの光学濃度を測定して検出する。リガンドのレセプターへの結合を抑制する試 験サンプルとともに保温したウェルでは発色の低下が認められる。Ｎｏ．２−血小板凝集アッセイ 先に説明したＥＬＩＳＡIIｂ−IIIａアッセイの他に、凝集−ヒトＰＲＰ／Ａ ＤＰアッセイが治療化合物の評価に有用である。 当該化合物による血小板凝集抑制に使用する血小板に富む血漿を健常人のボラ ンティアから採取調製した。血液を、２注射筒法を用いて２１ゲージバタフライ カニューレによって３．８％のクエン酸三ナトリウム中に採集した。 クエン酸加全血を１００×ｇで１２分室温で遠心して血小板高濃度血漿を調製 した。血小板高濃度血漿は１μｌあたり約２００〜４０００００個の血小板を含 んでいた。 低血小板血漿はクエン酸加全血を１２０００×ｇで２分遠心して調製した。 血小板凝集は、製造元の指示にしたがって４管血小板凝集分析器(PAP-4，Biod ata，Hatboro，ペンシルバニア)でアッセイした。血小板凝集抑制は、種々の量 のアデノシンジホスフェート（ＡＤＰ）を攪拌ヒト血小板高濃度血漿に添加して 調べた。具体的には、種々の凝集因子(もっとも頻繁にはＡＤＰ５μＭ、また別 には１μｇ／ｍｌのコラーゲン、１μＭのＵ46619)および０．３μＭの血小板活 性化因子を添加する前に、ヒト血小板高濃度血漿を被験化合物と３７℃で一分間 保温した。 医薬組成物 本発明の化合物を含む医薬製剤は、錠剤、カプセル、溶液、乳剤もしくは懸濁 剤の形態で経口的に、または、スプレーとして吸入用の液体もしくは固体粒子の 形態で、経皮用パッチのような装置（例えば米国特許第5296222号および5271940 号に記載されたもの。これらの内容は参照により本明細書に含まれる）によって 皮膚を通して、または直腸的に、例えば座薬の形態で投与することができる。本 発明の親油性プロドラッグ誘導体は特に経皮用吸収投与および送達システムとし て適切である。投与はまた非経口的に、例えば注射溶液の形で実施できる。 錠剤は、活性成分（“活性成分”は式Ｉに該当するものを含む本発明の１つま たは２つ以上のスピロ二環化合物である）を医薬的に不活性な無機または有機担 体、希釈剤、および／または賦形剤と混合して調製される。錠剤に使用できるそ のような賦形剤の例は、乳糖、トウモロコシ澱粉もしくはその誘導体、タルク、 ステアリン酸もしくはその塩である。軟ゼラチンカプセルに適切な賦形剤として は、植物油、ろう、脂肪、半固体および液体ポリオールがある。 溶液およびシロップの調製に適切な賦形剤としては、水、ポリオール、蔗糖、 転化糖およびブドウ糖がある。 注射溶液に適した賦形剤としては、水、アルコール、ポリオール、グリセロー ルおよび植物油がある。 これらの医薬組成物はさらに保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘 味料、着色料、香料、緩衝液、被覆剤および抗酸化剤を含むことができる。 非経口注入用の本発明の医薬組成物は、医薬的に許容可能な水性もしくは非水 性滅菌溶液、分散液、懸濁液、乳液の他に、使用直前に滅菌注射溶液または分散 液に再構成できる滅菌粉末を含む。 活性成分はまたマイクロカプセル被包化形にすることができる。 本活性成分を用いる代表的な製剤を以下に述べる。 製剤１ 硬質ゼラチンカプセルを以下の成分を用いて調製する： （ｍｇ／カプセル） 活性成分 ２５０．０ 澱粉 ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 上記の成分を混合し、５６０ｍｇ量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。 製剤２ 錠剤製剤を以下の成分を用いて調製する： （ｍｇ／錠剤） 活性成分 ２５０．０ セルロース、微小結晶 ４００．０ 二酸化シリコンコロイド １０．０ ステアリン酸 ５．０ これらの成分を混合し、錠剤形に圧縮し各々の重量を６６５ｍｇにする。 製剤３ 乾燥粉末吸入製剤は以下の成分を含む： 重量％ 活性成分 ５ 乳糖 ９５ 活性混合物を乳糖とともに混合し、乾燥粉末吸入装置に添加する。 製剤４ 各々が６０ｍｇの活性成分を含む錠剤は以下のように調製される： （ミリグラム） 活性成分 ６０．０ 澱粉 ４５．０ 微細結晶性セルロース ３５．０ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４．０ ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １．０ 合計 １５０．０ 活性成分、澱粉およびセルロースを２０号メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、完全に 混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末とともに混合し、これら を続いて１６メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。このように製造した顆粒を５０〜６０ ℃で乾燥させ、１６メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。続いてナトリウムカルボキシメ チル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク（３０号メッシュＵ．Ｓ．篩 に予め通しておく）を顆粒に加えて混合した後、打錠機で圧縮して各々１５０ｍ ｇの重量の錠剤を得る。 製剤５ 各々が８０ｍｇの医薬を含むカプセルを以下のように調製する： （ミリグラム） 活性成分 ８０．０ 澱粉 １０９．０ ステアリン酸マグネシウム １．０ 合計 １９０．０ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネシウムを混合して２０ 号メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに１９０ｍｇの量で充填す る。 製剤６ 各々が活性成分２２５ｍｇを含む座薬は以下のように製造される： 活性成分 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリドで２０００ｍｇにする 活性成分を６０号メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、必要な最低限の加熱で予め融解 した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。続いて混合物を規定容量が２．０ｇの座 薬鋳型に注入して冷却する。 製剤７ ５．０ｍｌの単位投与量に対して各々が５０ｍｇの医薬を含む懸濁剤は以下の ように調製される： 活性成分 ５０．０ｍｇ キサンタンゴム ４．０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース （１１％） 微細結晶性セルロース （８９％）５０．０ｍｇ 蔗糖 １．７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ 香料 項参照 着色料 項参照 精製水で５．０ｍｌとする 医薬、蔗糖およびキサンタンゴムを混合し１０号メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、 予め調製しておいた微細結晶性セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセ ルロース水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色料を少しの水 で希釈し、攪拌しながら添加する。続いて十分な水を加え必要な容積にする。 製剤８ 各々が１５０ｍｇの医薬を含むカプセルを以下のように調製する： （ミリグラム） 活性成分 １５０．０ 澱粉 ４０７．０ ステアリン酸マグネシウム ３．０ 合計 ５６０．０ 活性成分、澱粉、セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合して２０ 号メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに５６０ｍｇの量で充填す る。 治療方法 本発明は、哺乳類（特にヒト）の血栓症の防止および治療方法を提供し、この 方法は、ヒトまたは哺乳類に治療的に有効量の本発明の化合物を投与することを 含む。本発明の血小板凝集抑制物質は、血栓形成の防止に治療的に有用である。 そのような治療が適切な適応症には、じゅく状硬化症および細動脈硬化症、急性 心筋梗塞、慢性不安定狭心症、一過性脳虚血性発作および脳発作、末梢血管性疾 患、細動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、血管形成術、頸動脈内膜切除術、血管移 植吻合術後の再狭窄および／または血栓形成、長期の心臓血管装置（例えば長期 生活用カテーテルおよびシャント“体外循環装置”）による再狭窄および／また は血栓形成が含まれるがこれらに限られない。これらの症状は、血管壁の血小板 活性化によって開始すると考えられている種々の狭窄性および栓塞性血管障害を 示す。 ＰＡＩは、不安定狭心症および動脈塞栓または血栓症における動脈の血栓形成 の予防または停止に用いられるとともに、心筋梗塞（ＭＩ）の治療または予防お よびＭＩ後の壁在性血栓形成の治療または予防に用いることができる。脳関連疾 患については、一過性虚血性発作の治療または予防、並びに血栓性発作または発 達中の発作の治療が含まれる。 ＰＡＩはまた、体外循環における血小板凝集、塞栓形成または消耗の防止に用 いられ、腎透析、心肺バイパス、血液灌流および血漿瀉血の改善を含む。 ＰＡＩは、血管内装置に付随する血小板凝集、塞栓形成または消耗を防止し、 その投与によって大動脈内バルーンポンプ、心室内補助装置および動脈カテーテ ルの使用改善が得られる。 ＰＡＩはまた、静脈血栓形成症の治療または予防に有用であるだけでなく、深 在静脈血栓形成、ＩＶＣ、腎静脈もしくは門脈血栓形成症および肺静脈血栓形成 症の治療または予防に有用である。 血小板消費（例えば特発性血小板減少性紫斑病）を含む種々の疾患もまた治療 可能である。 さらに、本発明のＰＡＩは、血小板凝集の抑制が所望される治療用ではない多 数の応用で用いることができる。例えば、血小板および全血保存の改良が本発明 の化合物の十分な添加によって得られる。添加量は、所望の保存期間の長さ、保 存条件、保存物質の最終用途などにしたがって変動するであろう。 好ましくは、本発明の化合物は医薬製剤の形態で投与される。したがって、本 発明の化合物は、経口的、非経口的、局所的、直腸的などで所望に応じて適切な 単位投与量で投与されるであろう。 本明細書で用いられるように非経口的という用語は、皮下、静脈内、動脈内の 注射または輸液技術が含まれるがこれらに限定されない。“局所的”という用語 は、皮膚並びに口および鼻の粘膜というより一般的なルートだけでなく直腸的投 与および吸入スプレーも包含する。 本発明の医薬組成物における活性成分の実際的用量レベルは、個々の患者に所 望の治療応答を達成するために有効な活性化合物量を投与するために変動するで あろう。 選択される用量レベルは、個々の化合物の活性、投与経路、治療するべき症状 の重篤度、並びに治療される患者の状態および以前の治療歴によって左右される であろう。所望の治療効果の達成に必要な量よりも低いレベルの化合物投与量で 開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加させることは当業者の技 術範囲内である。所望の場合には、有効な日量を複数回、例えば１日に２から４ 回に分割することができる。個々の患者に固有の用量は、種々の因子（例えば体 重一般的健康状態、食事、投与期間および経路、他の薬剤との併用、および治療 されるべき疾患の重篤度）によって左右されることは理解されるところである。 治療用量の範囲は、約０．０１〜約１００００ｍｇ／日、好ましくは１〜３０ ０ｍｇである。 当業者には明白なように、本発明に多くの改変および変更がその範囲を越える ことなく為されえるであろう。本明細書で開示した特定の具体例は単なる例とし て提供され、本発明は添付の請求の範囲によってのみ限定される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ６０８ Ａ６１Ｋ 31/535 ６０８ Ｃ０７Ｄ 263/52 Ｃ０７Ｄ 263/52 471/10 １０１ 471/10 １０１ １０３ １０３ 498/10 498/10 Ａ Ｓ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ジャクボウスキ、ジョゼフ エー. アメリカ合衆国 46208 インディアナ州 インディアナポリス ガバナーズ ロー ド 3740 (72)発明者 マスターズ、ジョン ジェイ. アメリカ合衆国 46236 インディアナ州 インディアナポリス クリスタル ポイ ンテ レーン 8338 (72)発明者 マルラニー、ジェフリー ティー. アメリカ合衆国 46236 インディアナ州 インディアナポリス ウェルカー ドラ イブ 6153 (72)発明者 パール、ミヒャエル ドイツ連邦共和国 デー−22335 ハンブ ルク ヒュンメルスビュッテラー キルヒ ェンベーク 11 (72)発明者 ルーテル、ゲルト ドイツ連邦共和国 デー−21129 ハンブ ルク フィエツィッヒシュトイケン 53 アー (72)発明者 ルターボリース、ケニス ジェイ. アメリカ合衆国 46278 インディアナ州 インディアナポリス ブルフリッジ コ ート 6747 (72)発明者 スカーボロウ、ロバート エム. アメリカ合衆国 94002 カリフォルニア 州 ベルモント ベルモント キャニオン ロード 2544 (72)発明者 ショッテン、テオ ドイツ連邦共和国 デー−21444 フィア ーホーフェン ヒンテルム バッハ 34 (72)発明者 シュテンツェル、ボルフガング ドイツ連邦共和国 デー−21465 ライン ベク レルヒェンベーク ８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もし くはプロドラッグ。 （式中、 原子Ａ_iおよびＢ_jはそれぞれ別個に炭素、窒素、酸素または硫黄から選ばれ （ただし、Ａ_iの少なくとも１個の原子は炭素であり、かつ少なくとも１個の原 子Ｂ_jは炭素である）； Ａ_iおよびＢ_jによって形成されるスピロ二環の環は、それぞれ場合によって 部分的に不飽和であってもよく； ｐおよびｑはそれぞれ別個に２から６までの数であり； ｍは０からｐまでの数であり； Ｒ₁₀は同じかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、ア ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロ キシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、 カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏ、または＝Ｓからそ れぞれ別個に選ばれる非干渉性置換基であり（ただし、ｐが２の場合ただ１個の Ｒ₁₀は＝Ｏもしくは＝Ｓであるかまたはｐが３から６までの数の場合１個もしく は２個のＲ₁₀は＝Ｏもしくは＝Ｓである）； ｎは０からｑまでの数であり； Ｒ₀は同じかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、ア ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロ キシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、 カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏ、または＝Ｓ からそれぞれ別個に選ばれる非干渉性置換基であり（ただし、ｑが２の場合ただ １個のＲ₀は＝Ｏもしくは＝Ｓであるかまたはｑが３から６までの数の場合１個 もしくは２個のＲ₀は＝Ｏもしくは＝Ｓである）； 連結基−（Ｌ）−は結合であるかまたは、炭素、窒素、Ｓおよび酸素から成 る群から選ばれる１個から１０個の原子からなる二価の置換もしくは非置換鎖で あり； Ｑは１個または２個以上の塩基性ラジカルを含む塩基性基であり；かつ Ｒ₃は１個または２個以上の酸性ラジカルを含む酸性基である。） ２．以下の式（ＩＩ）のスピロ環状化合物、または医薬的に許容できるその塩、 溶媒和物もしくはプロドラッグ。 Ｑ−（Ｌ）_z−Ｚ−Ｒ₃ （II） （式中、 Ｑは塩基性基であり； ＬはＣＯ、ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＮＨＣＯ 、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｚは下記から選ばれるスピロ環状基であり； （式中、Ｑ−（Ｌ）_zはａに結合しており、かつＲ₃はｂに結合している）； Ｒ₃はＣＯ₂Ｒ₅、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＣＯ₂Ｒ₅、ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ Ｏ₂Ｒ₅、ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＣＯ₂Ｒ₅、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＣＨ（ ＮＨＲ₄）ＣＯ₂Ｒ₅、ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＣＨ（ＮＨＲ₄）ＣＯ₂Ｒ₅、また はＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＣＨ（ＮＨＲ₄）ＣＯ₂Ｒ₅、であり； Ｒ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、またはアリール アルキルであり； Ｒ₄はＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂アリール、またはＳＯ₂（置換アリ ール）であり； Ｒ₅は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、または置換アリールであり； かつｚは０または１であり、ｍは１または２である。） ３．Ｑがピリジン−４−イル、ピペリジン−４−イル、アミジノ、ヒドロキシア ミジノ、グアニジル、または下記式の基である請求項２記載の化合物。 （式中、Ｒ₂₀は水素またはハロゲンである。） ４．Ｚが下記から選ばれるスピロ環状基である請求項３記載の化合物。 （式中、ｍは１または２である。） ５．Ｚが下記から選ばれるスピロ環状基である請求項３記載の化合物。 （式中、ｍは１または２であり、かつＲ₂は請求項２で規定されたものである 。） ６．Ｚが下記から選ばれるスピロ環状基である請求項３記載の化合物。 （式中、ｍは１または２であり、かつＲ₂は請求項２で規定されたものである 。） ７．Ｚが下記から選ばれるスピロ環状基である請求項３記載の化合物。 （式中、ｍは１または２であり、かつＲ₂は請求項２で規定されたものである 。） ８．Ｒ₃がＣＯ₂Ｒ₅、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＣＯ₂Ｒ₅、ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル ）ＣＯ₂Ｒ₅、またはＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＣＯ₂Ｒ₅である請求項２記載 の化合物。 ９．Ｒ₃が（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＣＨ（ＮＨＲ₄）ＣＯ₂Ｒ₅、ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アル キル）ＣＨ（ＮＨＲ₄）ＣＯ₂Ｒ₅、またはＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＣＨ（ ＮＨＲ₄）ＣＯ₂Ｒ₅である請求項２記載の化合物。 １０．ＬがＣＯまたはＮＨＣＯであり、かつｚが１である請求項２記載の化合物 。 １１．ｚが０である請求項２記載の化合物。 １２．Ｑが下記式の基である請求項３記載の化合物。 （式中、Ｒ₂₀は水素またはハロゲンである。） １３．Ｒ₅が水素である請求項８記載の化合物。 １４．下記から成る群から選ばれる請求項２記載の化合物、またはその医薬的に 許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 （式中、ＸはＦまたはＨであり、ｍは０から４であり、かつｎは１から４であ る）。 １５．下記から成る群から選ばれる請求項２記載の化合物、または医薬的に許容 できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 （式中、ＸはＦまたはＨであり、ｍは０から４であり、かつｎは１から４で ある。） １６．下記から成る群から選ばれる請求項２記載の化合物、またはその医薬的に 許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 （式中、ＸはＦまたはＨである。） １７．下記から成る群から選ばれる請求項２記載の化合物、またはその医薬的に 許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 （式中、ＸはＦまたはＨである。） １８．下記から成る群から選ばれる請求項２記載の化合物、またはその医薬的に 許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 （式中、ＸはＦまたはＨであり、ｍは０から４であり、かつｎは１から４で ある。） １９．下記から成る群から選ばれる請求項２記載の化合物、またはその医薬的に 許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 （式中、ＸはＦまたはＨである。） ２０．下記式を有する請求項２記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩 、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 （式中、ＸはＦまたはＨであり、かつｍは０から４である。） ２１．下記式を有する請求項２記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩 、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 （式中、ＸはＦまたはＨであり、かつｎは１から４である。） ２２．下記式を有する請求項２記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩 、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 （式中、ＸはＦまたはＨであり、かつｎは１から４である。） ２３．下記式を有する請求項２記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩 、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 （式中、ＸはＦまたはＨであり、かつｍは０から４である。） ２４．下記式を有する請求項２記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩 、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 （式中、ＸはＦまたはＨであり、かつｎは１から４である。） ２５．下記式を有する請求項２記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩 、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 ２６．下記式を有する請求項２記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩 、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 （式中、ＸはＦまたはＨである。） ２７．下記式を有する請求項２記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩 、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 ２８．請求項１から２７のいずれか１項記載の化合物および医薬的に許容できる 担体を含有する、哺乳類でフィブリノゲンと血液の血小板との結合を抑制する組 成物。 ２９．請求項１から２７のいずれか１項記載の化合物および医薬的に許容できる 担体を含有する、哺乳類で血液の血小板の凝集を抑制する組成物。 ３０．請求項１から２７のいずれか１項記載の化合物および医薬的に許容できる 担体を含有する、哺乳類で血栓症を予防または治療する組成物。 ３１．請求項２８記載の組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類でフィブ リノゲンと血液の血小板との結合を抑制する方法。 ３２．請求項２９記載の組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類で血液の 血小板の凝集を抑制する方法。 ３３．請求項３０記載の組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類で血栓症 を予防または治療する方法。 ３４．じゅく状硬化症、細動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定 狭心症、一過性脳虚血性発作および脳血管性発作、末梢血管性疾患、細動脈血栓 症、子癇前症、塞栓症、および血管形成術、頸動脈内膜切除術、血管移植吻合後 の再狭窄の病的影響を軽減するために、請求項１から２７のいずれか１項記載の 化合物および医薬的に許容できる担体を含有する、ヒトを含む哺乳類を治療する 組成物。 ３５．じゅく状硬化症、細動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定 狭心症、一過性脳虚血性発作および脳血管性発作、末梢血管性疾患、細動脈血栓 症、子癇前症、塞栓症、および血管形成術、頸動脈内膜切除術、血管移植吻合後 の再狭窄の病的影響を軽減するために、請求項１から２７のいずれか１項記載の 少なくとも１つの化合物をヒトを含む哺乳類に投与することを含む、ヒトを含む 哺乳類を治療する方法であって、当該哺乳類の糖蛋白IIｂ−IIIａ部位でのフィ ブリノゲンの結合を抑制するために十分な量で当該化合物を当該哺乳類に投与し 、それによって上記病的影響を軽減する当該治療方法。 ３６．活性成分として請求項１から２７のいずれか１項記載の化合物を含有し、 １つまたは２つ以上の医薬的に許容できるその担体を伴う医薬組成物。 ３７．じゅく状硬化症、細動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定 狭心症、一過性脳虚血性発作および脳血管性発作、末梢血管性疾患、細動脈血栓 症、子癇前症、塞栓症、および血管形成術、頸動脈内膜切除術、血管移植吻合後 の再狭窄の治療用医薬の製造を目的とする請求項１から２７のいずれか１項記載 の化合物の使用。 ３８．血栓症の治療用医薬の製造を目的とする請求項１から２７のいずれか１項 記載の化合物の使用。