JP3392402B2 - Ｏｒｌ１−受容体アゴニストとしてのベンゾイミダゾール化合物 - Google Patents

Ｏｒｌ１−受容体アゴニストとしてのベンゾイミダゾール化合物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ベンゾイミダゾー
ル化合物及びその塩、それらを含有する医薬組成物並び
にそれらの化合物の投与を含む治療法に関する。本発明
は、更に、それらの化合物を調製する方法及びそれらの
工程で有用な中間化合物に関する。本発明の化合物は、
選択的ＯＲＬ１−受容体アゴニストとしての活性を有
し、そのままで、疼痛、炎症性疾患等から選ばれる疾患
または医学的症状を治療または予防するのに有用であ
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】鎮痛薬
としての有用性にもかかわらず、モルヒネおよびヘロイ
ンのようなオピオイド類は、上機嫌症、呼吸抑制または
便秘症のような深刻な副作用がある。更に、複数回量の
オピオイド化合物を含む治療計画は、患者をそれらの薬
物に対する嗜癖という危険にさらす。従って、それらの
副作用が無い鎮痛薬化合物を提供する長らく痛感してき
た必要性がある。
【０００３】受容体に対するペプチド系および非ペプチ
ド系オピオイドリガンドを調製しようと、オピオイド受
容体及びそれらの内因性リガンドを同定するためにかな
りの数の薬理学的および生化学的研究が行われてきた。
ここ最近、ミュー（μ−）、デルタ（δ−）およびカッ
パ（κ−）オピオイド受容体サブタイプのアミノ酸配列
が、同定および報告された。更なる受容体サブタイプＯ
ＲＬ１−受容体が同定され、ＯＲＬ１−受容体と命名さ
れ、その内因性アゴニストの単離および構造が報告され
た（ミューニヤーＪ．−Ｃ(Meunier, J.-C)等, Nature,
Vol. 377, pp.532-535 (1995)）。ＯＲＬ１−受容体に
対するアゴニスト化合物は、神経性炎症の治療に有効で
あり（Tips, Vol. 18, pp. 293-300 (1997)）、心理学
的副作用および患者の嗜癖の危険がより少ない効力ある
鎮痛薬であることが示唆されている(Ｄ．ジュリアス(D.
Julius), Nature, Vol. 377, p. 476 (1995))。
【０００４】ＷＯ ００／０８０１３は、ＯＲＬ１−ア
ゴニストとしての２−置換ベンゾイミダゾール化合物を
開示している。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の一般式
の化合物又はその塩を提供する：
【化９】 ［ここで、Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル、
（Ｃ６−Ｃ１６）ビシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１６）
トリシクロアルキルおよび（Ｃ８−Ｃ１６）テトラシク
ロアルキルから成る群から選ばれ、ここで、これらの基
は、部分的に飽和、完全に飽和または完全に未飽和であ
り、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−C５）アルキルおよび
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから成る群から独立に選
ばれる１個から３個の置換基で任意に置換されても良
く；Ａは、やはりピペリジン環の窒素原子に結合してい
るＲ１の同じ炭素原子に結合しており、１個から３個の
ハロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ７）アルキ
ル；（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル；（Ｃ２−Ｃ５）アルキ
ニル；フェニル部分が１個から３個の置換基で任意に置
換されても良いフェニル−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；ヒ
ドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）；１個から３個の置換基で任意に
置換されても良いアリール；および４個から１０個の環
原子を含む芳香族または非芳香族複素環式環から成る群
から選ばれ、ここで、１個から４個の環原子は、窒素、
酸素および硫黄から独立に選ばれ、この芳香族または非
芳香族複素環式環は、１個から３個の置換基で任意に置
換されても良く、そして、フェニル−（Ｃ１−Ｃ５）ア
ルキルのこのフェニル部分、アリールまたは複素環式環
に結合している置換基は、ハロ；ヒドロキシ；１個から
３個のハロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルキル；１個から３個のハロで任意に置換されても良い
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−
ＣＯ−；フェニル；ベンジル；−ＣＨＯ；シアノ；（Ｃ
１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−；ＮＨ２−ＣＯ−；ＮＨ２
−ＣＨ２−；アミノ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ
−；ジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−Ｎ−；（Ｃ１−Ｃ
４）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
−ＮＨ−ＣＯ−；ヒドラジノ；アジド；ウレイド；アミ
ジノ；グアニジノ；オキソおよび＝Ｎ−ＯＨから成る群
から独立に選ばれ；Ｍは、１個の共有結合、ＣＨ２、
Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＨ、Ｎ［（Ｃ １−
Ｃ６）アルキル］、ＣＯＮＨおよびＮＨＣＯから成る群
から選ばれ；Ｙは、以下から選ばれ：（ａ）４から１２
員の二環式炭素環式環｛ここで、この二環式炭素環式環
は、ハロ、ヒドロキシ、１個から３個のハロで任意に置
換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個から３個
のハロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコ
キシ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−；フェニル；ベ
ンジル；−ＣＨＯ；シアノ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−
ＣＯ−；ＮＨ２−ＣＯ−；ＮＨ２−ＣＨ２−；アミノ；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−；ジ［（Ｃ１−Ｃ４）
アルキル］−Ｎ−；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−ＣＯ−；ヒドラ
ジノ；アジド；ウレイド；アミジノ；グアニジノ；オキ
ソおよび＝Ｎ−ＯＨから成る群から独立に選ばれる１個
から６個の置換基で任意に置換されても良く、ここで、
任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、炭
素または窒素原子に結合しており、他の置換基は、二環
式複素環式環の炭素原子に結合しているが、但し、この
二環式炭素環式環は、ベンゾ縮合環ではない｝；（ｂ）
４から１２員の二環式複素環式環｛ここで、１個から６
個の環原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選ば
れ、ここで、この二環式複素環式環は、ハロ；ヒドロキ
シ；ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＳＯ
２ＮＨ２−およびＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立に選
ばれる１個から３個の置換基で任意に置換されても良い
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個から３個のハロで任意に
置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル−ＣＯ−；ハロ、１個から３個のハロで
任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選ばれる１個から
３個の置換基で任意に置換されても良いアリール；ハ
ロ、１個から３個のハロで任意に置換されても良い（Ｃ
１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシか
ら独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換さ
れても良いベンジル；−ＣＨＯ；シアノ；（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル−ＣＯ−；ＮＨ２−ＣＯ−；ＮＨ２−Ｃ
Ｈ２−；アミノ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−；ジ
［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−Ｎ−；（Ｃ １−Ｃ４）ア
ルキル−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ
−ＣＯ−；ヒドラジノ；アジド；ウレイド；アミジノ；
グアニジノ；オキソおよび＝Ｎ−ＯＨから成る群から独
立に選ばれる１個から６個の置換基で任意に置換されて
も良く、ここで、任意に置換されても良い（Ｃ１−
Ｃ４）アルキルは、炭素または窒素原子に結合してお
り、他の置換基は、二環式複素環式環の炭素原子に結合
しているが、但し、この二環式複素環式環は、ベンゾ縮
合環ではない｝；（ｃ）５から１７員のスピロ炭素環式
環｛ここで、このスピロ炭素環式環は、ハロ；ヒドロキ
シ；１個から３個のハロで任意に置換されても良い（Ｃ
１−Ｃ４）アルキル；１個から３個のハロで任意に置換
されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル−ＣＯ−；フェニル；ベンジル；−ＣＨ
Ｏ；シアノ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−；ＮＨ２
−ＣＯ−；ＮＨ２−ＣＨ２−；アミノ；（Ｃ１−Ｃ４）
アルキル−ＮＨ−；ジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−Ｎ
−；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル−ＮＨ−ＣＯ−；ヒドラジノ；アジド；
ウレイド；アミジノ；グアニジノ；オキソおよび＝Ｎ−
ＯＨから成る群から独立に選ばれる１個から６個の置換
基で任意に置換されても良い｝；（ｄ）５から１７員の
スピロ複素環式環｛ここで、１個から６個の環原子は、
窒素、酸素および硫黄から独立に選ばれ、ここで、この
スピロ複素環式環は、ハロ；ヒドロキシ；１個から３個
のハロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
ル；１個から３個のハロで任意に置換されても良い（Ｃ
１−Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ
−；フェニル；ベンジル；−ＣＨＯ；シアノ；（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル−ＣＯ−；ＮＨ２−ＣＯ−；ＮＨ２−Ｃ
Ｈ２−；アミノ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−；ジ
［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−Ｎ−；（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルキル−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ
−ＣＯ−；ヒドラジノ；アジド；ウレイド；アミジノ；
グアニジノ；オキソおよび＝Ｎ−ＯＨから成る群から独
立に選ばれる１個から６個の置換基で任意に置換されて
も良い｝；そしてＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、水
素、ハロ、１個から３個のハロで任意に置換されても良
い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個から３個のハロで任意
に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ１
−Ｃ４）アルキルスルホニル；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
−ＣＯ−；カルボキシ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ
Ｏ−；アミノ；ＮＨ２ＣＯ−；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−Ｎ
Ｈ−；フェニルおよびナフチルから成る群から独立に選
ばれる］。
【０００６】本発明は、また、効果的な量の一般式
（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるそ
の塩、および薬学的に許容することのできる担体を含
む、ヒトを含む哺乳類におけるＯＲＬ１−受容体及びそ
の内因性リガンドにより仲介される疾患もしくは症状の
治療、またはヒトを含む哺乳類の麻酔のための医薬組成
物に関する。
【０００７】更に詳しくは、本発明は、ヒトを含む哺乳
類における神経障害性疼痛、炎症性疾患、炎症が関係す
る痛覚過敏、摂食障害（例えば、肥満における）、動脈
血圧疾患（即ち、高血圧または低血圧）、モルヒネのよ
うな麻薬性鎮痛薬に対する耐性、モルヒネのような麻酔
性鎮痛薬に対する依存症、不安、ストレス疾患、心的外
傷、精神分裂病、パーキンソン病、舞踏病、うつ病、ア
ルツハイマー病、痴呆、てんかん及び痙攣から成る群か
ら選ばれる疾患または症状を治療するのに効果的である
量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容すること
のできるその塩、および薬学的に許容することのできる
担体を含む、このような疾患または症状の治療に鎮痛薬
（急性、慢性または神経障害性疼痛のための）、麻酔
薬、神経保護薬もしくは鎮痛強化薬として有用、または
水分平衡の制御（例えば、尿崩症および多尿）、聴力調
節、ナトリウムイオン排出制御、脳機能の改善に有用な
医薬組成物に関する。
【０００８】本発明は、また、ヒトを含む哺乳類におい
てＯＲＬ１−受容体を活性化することによりその治療ま
たは麻酔を達成または容易にすることができる、疾患も
しくは症状を治療する又はヒトを含む哺乳類を麻酔する
方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に効
果的な量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容す
ることのできるその塩を投与することを含む、前記方法
に関する。
【０００９】更に詳しくは、本発明は、ヒトを含む哺乳
類に効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に
許容することのできるその塩および薬学的に許容するこ
とのできる担体を投与することを含む、疾患または症状
が、神経障害性疼痛、炎症性疾患、炎症が関係する痛覚
過敏、摂食障害（例えば、肥満における）、動脈血圧疾
患（即ち、高血圧または低血圧）、モルヒネのような麻
薬性鎮痛薬に対する耐性、モルヒネのような麻酔性鎮痛
薬に対する依存症、不安、ストレス疾患、心的外傷、精
神分裂病、パーキンソン病、舞踏病、うつ病、アルツハ
イマー病、痴呆、てんかん及び痙攣から成る群から選ば
れるこの哺乳類における疾患もしくは症状の治療、また
はヒトを含む哺乳類の麻酔、またはヒトを含む哺乳類に
おける疼痛（例えば、急性、慢性および神経障害性疼
痛）の緩和、神経保護作用の創出、鎮痛強化、水分平衡
（例えば、尿崩症および多尿における）の制御、聴力調
節、ナトリウムイオン排出制御もしくは脳機能の改善の
ための方法に関する。
【００１０】本明細書で用いる場合゛アルキル゛とは、直
鎖または分枝鎖の飽和した一価の炭化水素基を意味し、
それとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等
が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１１】本明細書で用いる場合゛シクロアルキル゛と
は、飽和した炭素環式基を意味し、それとしては、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル
等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１２】本明細書で用いる場合゛Ｃ５−Ｃ９アルケ
ニル環゛とは、少なくとも１つの二重結合を有する炭素
環式基を意味し、それとしては、シクロペンテニル、シ
クロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニ
ル、シクロノネニル、シクロデセニル等が挙げられる
が、これらに限定される訳ではない。
【００１３】本明細書で用いる場合゛アルケニル゛とは、
少なくとも１つの二重結合を有する炭化水素基を意味
し、それとしては、エテニル、プロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル等が挙げられるが、これらに限定され
る訳ではない。
【００１４】本明細書で用いる場合゛アルキニル゛とは、
少なくとも１つの三重結合を有する炭化水素基を意味
し、それとしては、エチニル、プロピニル、１−ブチニ
ル、２−ブチニル等が挙げられるが、これらに限定され
る訳ではない。
【００１５】本明細書で用いる場合゛アルコキシ゛とは、
゛アルキル゛が上記で定義されるＯ−アルキル基を意味す
る。
【００１６】本明細書で用いる場合゛ハロ゛とは、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＢｒまたはＩを指し、好ましくはＦまたはＣｌであ
る。
【００１７】本明細書で用いる場合゛アリール゛とは、６
−１１個の環炭素原子の単環式または二環式芳香族炭素
環式環系を意味し、それとしては、フェニル、ナフチ
ル、インダニル、（１，２，３，４）−テトラヒドロナ
フチル、インデニル、イソインデニル等が挙げられる
が、これらに限定される訳ではない。
【００１８】本明細書で用いる場合゛芳香族または非芳
香族複素環式゛または゛複素環式゛という用語には、特に
断らない限り、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ選ばれる１
個から４個のヘテロ原子を含む４個から１０個の環原子
を有する芳香族および非芳香族複素環式基が含まれる。
このような複素環式基としては、オキソ部分で任意に置
換しても良い縮合ベンゼン環を有するものが挙げられ
る。芳香族および非芳香族複素環の例は、アゼチジニ
ル、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラ
ザニル、テトラゾリル、ピラニル、チイニル(thiiny
l)、ピリジル、ピペリジル（またはピペリジニル）、ピ
ペリジノ、オキサジニル、モルホリニル、モルホリノ、
チアモルホリノ、チアジニル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペラジノ、トリア
ジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
チオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾ
イミダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、キノリ
ル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナ
ゾリニルおよびキノキサリニルである。
【００１９】好ましい複素環は、１個から２個のヘテロ
原子を含む４から６員の複素環である。４から６員の複
素環の例としては、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジ
ニル、ピペラジノが挙げられる。
【００２０】゛三−または四−環式環゛とは、その中に２
個から４個の環を有する６から１６個の環炭素原子の炭
化水素環式基を意味し、それとしては、アダマンタンお
よびトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン等が挙
げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００２１】本明細書で用いる場合゛４から１２員の二
環式炭素環式環とは、そこに２つの環を有する４個から
１２個の環炭素原子の炭化水素環式基を意味し、それと
しては、デカヒドロナフタレン、ビシクロ［２．２．
１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシ
クロ［３．３．１］ノナン等が挙げられるが、これらに
限定される訳ではない。
【００２２】本明細書で用いる場合゛４から１２員の二
環式複素環式環とは、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ
から成る群から選ばれる１個から６個（好ましくは１個
から４個）のヘテロ原子から成る４から１２員（好まし
くは６から１０員）の二環式複素環式部分を意味する。
これらの二環式複素環式環には、ベンゾ縮合環は含まれ
ない。このような二環式複素環式環の例としては、３，
８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−
ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ヘキサヒドロ
ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ヘキサヒドロピロロ
［３，４−ｂ］ピロール、６−アミノ−３−アザビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン、（８ａＳ）−ヘキサヒドロ
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−２Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン、オクタヒド
ロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、ヘキサヒドロ
［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オ
ン、ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３
（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン−６（２Ｈ）−オン、ヘキサヒドロ［１，３］オ
キサゾロ［３，４−ａ］ピラジン、オクタヒドロピロロ
［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン、オクタヒドロ−
１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、テトラヒドロピ
ロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）
−ジオン、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
−１（２Ｈ）−オン、オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−オン、２，５−ジアザビシクロ［２，
２，２］オクタン、８−アザビシクロ［３，２，１］オ
クタン、デカヒドロ［１，６］ナフチリジン、オクタヒ
ドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン等が挙げら
れるが、これらに限定される訳ではない。
【００２３】本明細書で用いる場合゛５から１７員のス
ピロ炭素環式環゛とは、シクロアルキル部分の１個の炭
素原子を介して互いに結合した２つのシクロアルキル環
を含む５から１７員（好ましくは５から１１員）のシク
ロアルキル部分を意味し、ここで、各シクロアルキル環
は、少なくとも３個の環炭素原子を含む。このようなス
ピロ炭素環式環の例としては、スピロ［５，５］ウンデ
カン、スピロ［４，５］デカン、スピロ［３，４］オク
タン等が挙げられるが、これらに限定される訳ではな
い。このようなスピロ環式基としては、ベンゼンのよう
な縮合芳香族環または（Ｃ４−Ｃ６）炭素環式環を有す
るものが挙げられる。
【００２４】本明細書で用いる場合゛５から１７員のス
ピロ複素環式環゛とは、炭素環式環および複素環式環、
または２個の複素環式環が、シクロアルキル部分の１個
の炭素原子を介して互いに結合している、１個の炭素環
式環および複素環式環、または２個の複素環式環を含む
５から１７員（好ましくは１０から１５員）の複素環式
部分を意味する。スピロ複素環式環の炭素環式環は、少
なくとも３個の炭素環原子を含む。スピロ複素環式環の
複素環式環は、少なくとも３個の環原子を含み、そして
環原子の内少なくとも１個は、窒素、酸素および硫黄か
ら独立に選ばれる。スピロ複素環式環が２個の複素環式
環を含む場合、各環の環原子は、炭素、窒素、酸素およ
び硫黄から独立に選ばれる。このようなスピロ複素環式
環の例としては、１，４−ジアザスピロ［５，５］ウン
デカン、８，８，１０，１０−テトラメチル−１，４−
ジアザスピロ［５，５］ウンデカン、１，４−ジアザス
ピロ［５，５］ウンデカン−２−オン等が挙げられる
が、これらに限定される訳ではない。このようなスピロ
複素環式基としては、シクロヘキサン、ベンゼンまたは
ピリジンのような縮合芳香族環を有するものが挙げられ
る。
【００２５】本明細書で用いる場合゛Ｎ［（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル］゛とは、以下の一般式により表される
基を意味する。
【化１０】
【００２６】゛Ａ゛基は、下記に示すようにピペリジン環
の窒素原子に結合しているＲ１の炭素原子に結合してい
る。
【化１１】
【００２７】本明細書で用いる場合゛治療する゛とは、こ
のような言葉が成立する疾患もしくは症状、またはこの
ような疾患もしくは症状の一つ以上の症候の進行を逆
転、緩和、阻止または予防することを意味する。本明細
書で用いる場合゛治療゛とは、゛治療する゛がすぐ上記で定
義されているような治療の行為を指す。
【００２８】本発明の化合物の好ましい群としては、一
般式（Ｉ）の以下の化合物が挙げられる［ここで、Ｒ１
は、（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルであり、ここで、
このシクロアルキルは、部分的に飽和、完全に飽和また
は完全に未飽和であり、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−C
５）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから
成る群から独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意
に置換されても良く；Ａは、やはりピペリジン環の窒素
原子に結合しているＲ１の同じ炭素原子に結合してお
り、１個から３個のハロで任意に置換されても良い（Ｃ
１−Ｃ７）アルキル；（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル；（Ｃ
２−Ｃ５）アルキニル；ヒドロキシ−（Ｃ １−Ｃ４）ア
ルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）；１個
から３個の置換基で任意に置換されても良いアリール；
および４個から６個の環原子を含む芳香族または非芳香
族複素環式環から成る群から選ばれ、ここで、１個から
２個の環原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選ば
れ、この芳香族または非芳香族複素環式環は、１個から
３個の置換基で任意に置換されても良く、そして、この
アリールまたは複素環式環に結合している置換基は、ハ
ロ；１個から３個のハロで任意に置換されても良い（Ｃ
１−Ｃ４）アルキル；１個から３個のハロで任意に置換
されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル−ＣＯ−；ＮＨ２−ＣＯ−；ＮＨ２−Ｃ
Ｈ２−；アミノ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−；ジ
［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−Ｎ−；（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルキル−ＣＯ−ＮＨ−および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−
ＮＨ−ＣＯ−から独立に選ばれ；Ｍは、１個の共有結
合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＨ、Ｎ［（Ｃ１
−Ｃ ６）アルキル］、ＣＯＮＨおよびＮＨＣＯから成る
群から選ばれ；Ｙは、以下から選ばれ： （ａ）一般式Ｙ１により表される二環式環：
【化１２】 ｛ここで、ｍおよびｎは、独立に１、２、３または４で
あり；Ｂｒｇは、ｐが０、１もしくは２である（Ｃ
Ｈ２）ｐおよびＮ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ば
れ；そしてＹ１は、ヒドロキシ；１個から３個のハロで
任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個
から３個のハロで任意に置換されても良い（Ｃ１−
Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−；
フェニル；ベンジル；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ
−；ＮＨ２−ＣＯ−；ＮＨ２−ＣＨ２−；アミノ；（Ｃ
１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−；ジ［（Ｃ１−Ｃ４）アル
キル］−Ｎ−；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−ＮＨ
−；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−ＣＯ−；オキソお
よび＝Ｎ−ＯＨから成る群から独立に選ばれる１個から
４個の置換基で任意に置換されても良い｝； （ｂ）一般式Ｙ２、Ｙ３またはＹ４により表される、そ
の環内に１個から４個のヘテロ原子を有する６から１０
員の二環式複素環式環：
【化１３】 ｛ここで、Ｗ１は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、Ｓおよ
びＮＨから選ばれ；Ｗ２は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよ
びＣ＝Ｏから選ばれ；Ｗ３は、１個の共有結合、Ｃ
Ｈ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＣ（＝Ｏ）−ＮＨから選ば
れ；Ｗ４は、１個の共有結合、ＣＨ２、Ｏ、ＳおよびＮ
Ｈから選ばれ；Ｗ５は、１個の共有結合、ＣＨ２、ＣＨ
（ＣＨ２ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ２ＮＨＳＯ ２ＣＨ３）、Ｃ
Ｈ（ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２）、ＣＨ２ＣＨ２、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＣ（＝Ｏ）から選ばれ；Ｗ６は、Ｃ
Ｈ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
ル］から選ばれ；Ｗ７は、１個の共有結合、ＣＨ２、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＣ（＝Ｏ）から選ばれ；Ｗ８は、１
個の共有結合、ＣＨ２、Ｏ、ＳおよびＮＨから選ばれ；
Ｗ９は、１個の共有結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣＨ２
ＣＨ２およびＣ（＝Ｏ）から選ばれ；Ｗ１０、Ｗ１１、
Ｗ１３およびＷ１４は、共有結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、お
よびＮＨから独立に選ばれ；Ｗ１２は、ＣＨおよびＮか
ら選ばれ；ｑは、１または２であり；そしてＲ２は、水
素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアミノから選ばれ；
そして、一般式Ｙ２、Ｙ３またはＹ４のこれらの二環式
複素環式環は、ハロ；ヒドロキシ；１個から３個のハロ
で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１
個から３個のハロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ
４）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−；ハ
ロ、１個から３個のハロで任意に置換されても良い（Ｃ
１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシか
ら独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換さ
れても良いアリール；ハロ、１個から３個のハロで任意
に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ
１−Ｃ４）アルコキシから独立に選ばれる１個から３個
の置換基で任意に置換されても良いベンジル；−ＣＨ
Ｏ；シアノ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−；ＮＨ２
−ＣＯ−；ＮＨ２−ＣＨ２−；アミノ；（Ｃ１−Ｃ４）
アルキル−ＮＨ−；ジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−Ｎ
−；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ１−
Ｃ ４）アルキル−ＮＨ−ＣＯ−；オキソおよび＝Ｎ−Ｏ
Ｈから成る群から独立に選ばれる１個から４個の置換基
で任意に置換されても良い｝； （ｃ）一般式Ｙ５により表されるスピロ炭素環式環：
【化１４】 ｛ここで、ｒおよびｓは、独立に２、３、４または５で
あり；そしてこのスピロ炭素環式環即ち一般式Ｙ５は、
ヒドロキシ；１個から３個のハロで任意に置換されても
良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個から３個のハロで任
意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ
１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−；フェニル；ベンジル；
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−；ＮＨ２−ＣＯ−；Ｎ
Ｈ２−ＣＨ２−；アミノ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ
Ｈ−；ジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−Ｎ−；（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
ル−ＮＨ−ＣＯ−；オキソおよび＝Ｎ−ＯＨから成る群
から独立に選ばれる１個から４個の置換基で任意に置換
されても良く；Ｙ５内のいずれの単環式炭素環式環もベ
ンゼンまたは（Ｃ４−Ｃ６）炭素環式環に任意に縮合し
ても良い｝； （ｄ）一般式Ｙ６により表される、その環内に１個から
４個のヘテロ原子を有する１０から１５員のスピロ複素
環式環：
【化１５】 ｛ここで、Ｗ１５、Ｗ１６、Ｗ１７、Ｗ１８、Ｗ１９、
Ｗ２０およびＷ２３は、１個の共有結合、ＣＨ２、Ｏ、
ＳおよびＮＨから成る群から独立に選ばれ；Ｗ２１は、
１個の共有結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ［（Ｃ
１−Ｃ４）アルキル］から成る群から選ばれ；Ｗ
２２は、１個の共有結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよび
Ｃ（＝Ｏ）から成る群から選ばれ；一般式Ｙ６のこのス
ピロ複素環式環は、ハロ；ヒドロキシ；１個から３個の
ハロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
ル；１個から３個のハロで任意に置換されても良い（Ｃ
１−Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ
−；フェニル；ベンジル；−ＣＨＯ；シアノ；（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル−ＣＯ−；ＮＨ２−ＣＯ−；ＮＨ２−Ｃ
Ｈ２−；アミノ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−；ジ
［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−Ｎ−；（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルキル−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ
−ＣＯ−；ヒドラジノ；アジド；ウレイド；アミジノ；
グアニジノ；オキソおよび＝Ｎ−ＯＨから成る群から独
立に選ばれる１個から４個の置換基で任意に置換されて
も良く；そして、シクロヘキサン、ベンゼンまたはピリ
ジン環に任意に縮合しても良い｝；そしてＺ１、Ｚ２、
Ｚ３およびＺ４は、水素およびハロから成る群から独立
に選ばれる］。
【００２９】本発明の化合物の更に好ましい群として
は、一般式（Ｉ）の以下の化合物が挙げられる［ここ
で、Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルから成る
群から選ばれ；Ａは、ピペリジン環の窒素原子に結合し
ているＲ１の炭素原子に結合しており、（Ｃ１−Ｃ７）
アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ
１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ２−Ｃ５）ア
ルケニル、フェニルおよびナフチルから成る群から選ば
れ；Ｍは、１個の共有結合、ＣＨ２、Ｏ、ＳＯ２、Ｃ
Ｏ、ＮＨ、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、およびＮＨ
ＣＯから成る群から選ばれ；Ｙは、一般式Ｙ１により表
される二環式環；一般式Ｙ２、Ｙ３およびＹ４により表
される、環内に１個から４個のヘテロ原子を有する６か
ら１０員の二環式複素環式環；ならびに一般式Ｙ６によ
り表される、環内に１個から４個のヘテロ原子を有する
１０から１５員のスピロ複素環式環から選ばれ：
【化１６】 ｛ここで、ｍおよびｎは、独立に、１、２、３または４
であり；Ｂｒｇは、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであ
り；Ｗ１は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯおよびＮＨから
選ばれ；Ｗ２は、ＣＨ２およびＣ＝Ｏから選ばれ；Ｗ３
は、１個の共有結合、ＣＨ２およびＣ（＝Ｏ）−ＮＨか
ら選ばれ；Ｗ４は、１個の共有結合、ＣＨ２およびＯか
ら選ばれ；Ｗ５は、１個の共有結合、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ
Ｈ２ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ２ＮＨＳＯ ２ＣＨ３）、ＣＨ
（ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２）、ＣＨ２ＣＨ２および
Ｃ（＝Ｏ）から選ばれ；Ｗ６は、ＣＨ２、ＮＨおよびＮ
［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］から選ばれ；Ｗ７は、１個
の共有結合、ＣＨ２およびＣ（＝Ｏ）から選ばれ；Ｗ８
は、１個の共有結合およびＣＨ２から選ばれ；Ｗ９は、
１個の共有結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＣ（＝
Ｏ）から選ばれ；Ｗ１０、Ｗ１１、Ｗ１３およびＷ１４
は、１個の共有結合およびＣＨ２から独立に選ばれ；Ｗ
１２は、ＣＨおよびＮから選ばれ；ｑは、１または２で
あり；Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびア
ミノから選ばれ；Ｗ１５、Ｗ１６、Ｗ１７、Ｗ１８、Ｗ
１９、Ｗ２０およびＷ２３は、１個の共有結合およびＣ
Ｈ２から成る群から独立に選ばれ；Ｗ２１は、１個の共
有結合、ＣＨ２、ＮＨおよびＮ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
ル］から成る群から選ばれ；Ｗ２２は、１個の共有結
合、ＣＨ２およびＣ（＝Ｏ）から成る群から選ばれ；一
般式Ｙ２、Ｙ３またはＹ４のこの基は、（Ｃ１−Ｃ４）
アルキル；ハロ、１個から３個のハロで任意に置換され
ても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）
アルコキシから独立に選ばれる１個から３個の置換基で
任意に置換されても良いアリール；ならびにハロ、１個
から３個のハロで任意に置換されても良い（Ｃ１−
Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独
立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換されて
も良いベンジルから成る群から独立に選ばれる１個から
４個の置換基で任意に置換されても良く；そして、一般
式Ｙ６のこの基は、シクロヘキサン、ベンゼンまたはピ
リジン環に任意に縮合しても良く；（Ｃ１−Ｃ４）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびアリールから成
る群から独立に選ばれる１個から４個の置換基で任意に
置換されても良い｝；Ｚ１およびＺ２は、水素およびハ
ロから成る群から独立に選ばれ；そしてＺ３およびＺ４
は、両方とも水素である］。
【００３０】本発明の化合物の更に好ましい群として
は、一般式（Ｉ）の以下の化合物が挙げられる［ここ
で、Ｒ１は、（Ｃ６−Ｃ１０）シクロアルキルであり；
Ａは、ピペリジン環の窒素原子に結合しているＲ１の炭
素原子に結合しており、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルおよび
フェニルから成る群から選ばれ；Ｍは、１個の共有結
合、ＣＨ２、Ｏ、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＨ、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ
６）アルキル］、およびＮＨＣＯから成る群から選ば
れ；Ｙは、以下から選ばれ：
【化１７】 ｛ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ
９は、水素および（Ｃ１−Ｃ ４）アルキルから成る群か
ら独立に選ばれ；Ｒ８は、ヒドロキシ、ＮＨＳＯ２ＣＨ
３およびＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２から成る群から選ばれ
る｝；そしてＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、全て水素
である］。
【００３１】本発明の化合物の更に好ましい群として
は、一般式（Ｉ）の以下の化合物が挙げられる［ここ
で、Ｒ１は、（Ｃ７−Ｃ９）シクロアルキルであり；Ａ
は、ピペリジン環の窒素原子に結合しているＲ１の炭素
原子に結合しており、メチルおよびフェニルから成る群
から選ばれ；Ｍは、１個の共有結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｃ
Ｏ、ＮＨ、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］およびＮＨＣ
Ｏから成る群から選ばれ；Ｙは、以下から選ばれ：
【化１８】 ｛ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素および
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から独立に選ばれ
る｝；そしてＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、全て水素
である］。
【００３２】本発明の好ましい個々の化合物は、４−
｛１−［１−（１−メチルシクロオクチル）−４−ピペ
リジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−
１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；２−ヘキ
サヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−
イル−１−［１−（１−メチルシクロオクチル）−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−
（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチ−３−
イル）−［１−（１−メチルシクロオクチル）−４−ピ
ペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；及びＮ−
［（１ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）−５−｛１−［１−
（１−メチルシクロオクチル）−４−ピペリジニル］−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オクタヒドロピ
ロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−イルメチル］尿素；
並びにその塩である。
【００３３】一般合成 以下の反応模式図は、本発明の化合物の調製を具体的に
説明している。特に断らない限り、反応模式図及びあと
に続く考察におけるＲ１、Ａ、Ｍ、ＹおよびＺ １からＺ
４は、上記の通りに定義される。
【００３４】本発明の一般式（Ｉ）のＯＲＬ１アゴニス
ト化合物は、以下の方法により調製することができる。
【００３５】下記に示す反応模式図において、一般式
（Ｖ）、（Ｉａ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、
（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶＩ）の
化合物のＡにより表される置換基は、ピペリジン環の窒
素原子に結合しているＲ１の炭素原子に結合している。
一般式（ＩＶ）、（ＸＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化
合物において、シアノ基も、ピペリジン環の窒素原子に
結合しているＲ１の炭素原子に結合している。一般式
（ＸＩＶ）の化合物において、Ａは、アミノ基が結合し
ているＲ１の同じ炭素原子に結合している。
【００３６】これから説明する方法の望ましい反応工程
において、リアクタントおよび試薬を用いるアミノ（ま
たはイミノ）保護およびアミノ保護基の除去は、Ｔ．
Ｗ．グリーン(T. W. Greene)等(John Wiley & Sons, 19
91)により編集されたプロテクティブグループスインオ
ーガニックシンセシス(Protective Groups in OrganicS
ynthesis)に述べられているもののような公知の手法に
従って実施することができる。代表的アミノ保護基とし
ては、ベンジル、Ｃ２Ｈ５ＣＯ２−およびｔ−Ｂｏｃも
しくはＢｏｃとして表されるｔ−ＢｕｔＣＯ２−が挙げ
られる。例えば、Ｂｏｃでのアミノ保護は、ジクロロメ
タンのような反応不活性溶媒中でトリエチルアミンのよ
うな塩基の存在下、用いるリアクタントまたは試薬と
（Ｂｏｃ）２Ｏとの反応により実施することができる。
このように導入されたＢｏｃ基は、次に、適切な反応工
程で除去することができる。Ｂｏｃの除去は、水素下で
パラジウム−炭素のような金属触媒の存在下での還元ま
たは、アルカノールのような反応不活性溶媒中で塩酸の
ようなプロトン酸でＮ−保護化合物を処理することによ
り実施することができる。
【００３７】模式図１は、Ｌが離脱基である一般式（Ｉ
ａ）の化合物の求核置換反応を経る一般式（Ｉ）の化合
物の調製法の一態様を具体的に説明する。 模式図１
【化１９】
【００３８】模式図１に示すように、Ｌがハロのような
離脱基を表す一般式（Ｉａ）の化合物は、一般式（Ｉ
Ｉ）の２−オキソ−ベンゾイミダゾリル化合物から一般
式（ＩＶ）および（Ｖ）の中間化合物を経て得ることが
できる。
【００３９】模式図１によれば、初めに、一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物を、化学量論量の一般式（ＩＩＩ）の環式
ケトン化合物を用いるストレッカー合成に供して一般式
（ＩＶ）の化合物を得ることができる。次に、その結果
できた一般式（ＩＶ）の化合物を、一般式ＡＭｇＸ（こ
こで、Ｘは、ハロである）のグリニャール試薬と反応さ
せて一般式（Ｖ）の化合物を得ることができる。次い
で、一般式（Ｖ）の化合物を、適切な求核試薬と反応さ
せて一般式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。スト
レッカー合成は、Ａ．カリル(A. Kalir)等, J. Med. Ch
em. Vol. 12, p. 473, 1969に報告された公知の手法に
従い、適切なシアン化剤を用いて行うことができる。適
切なシアン化剤としては、シアン化カリウム（ＫＣＮ）
のようなシアン化物が挙げられる。この反応は、約０℃
（例えば、氷冷水中で）で約３から１１の範囲のｐＨで
行うことができる。
【００４０】一般式（ＩＶ）の化合物とグリニャール試
薬との反応は、公知の手法（例えば、Ｏ．Ａ．アル−デ
ィーブ(O. A. Al-Deeb), Arzneim.-Forsch./Drug Res.,
Vol. 44 (11), Nr. 10, 1994）により無水条件下で行
うことができる。更に詳しくは、この反応は、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）またはエーテルのような適切な溶
媒中で−７８℃から反応混合物の還流温度で約３０分か
ら約４８時間実施することができる。好ましくは、グリ
ニャール試薬を、約０℃で反応混合物に加えることがで
き、次いで、反応混合物を、更なる反応のため室温に温
めることができる。
【００４１】このようにして得られた一般式（Ｖ）の化
合物を、適切な求核試薬と共に還流して一般式（Ｉａ）
の化合物を得ることができる。この反応に用いる適切な
求核試薬としては、三塩化ホスホリルのような一般式Ｐ
ＯＬ３により表される化合物が挙げられる。この反応
は、例えば、Ｒ．イエムラ(R. Iemura)等, J. Med. Che
m. Vol. 29, pp. 1178-1183, 1986に報告された条件下
で行うことができる。
【００４２】このようにして得られた一般式（Ｉａ）の
化合物を、公知の反応条件下Ｙ−Ｍ−Ｈにより表される
化合物との反応に供して一般式（Ｉ）の化合物を得るこ
とができる。この反応は、反応に不活性な溶媒中で約０
°から約２００℃（好ましくは１００°から１５０℃）
で約１時間から約７日間（好ましくは約１０時間から約
５日間）実施することができる。適切な反応不活性溶媒
としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コールおよびｔｅｒｔ−ブチルアルコールのようなアル
カノール、ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）等が挙げられる。適切であれば、この反応は、オ
ートクレーブまたは密封チューブのような適切な反応チ
ャンバー内で行うことができる。ＬがＣｌである一般式
（Ｉａ）の化合物とＹ−Ｍ−Ｈにより表されるイミド化
合物との反応は、Ｃ．Ｈ．セナナヤケ(C. H. Senanayak
e)等, Tetrahedron Lett., Vol. 38, pp. 5607-5610, 1
997により報告された手法に従い実施することができ
る。この報告では、加熱しながらトルエン中の塩基の存
在下でＰｄ−触媒を用いる。模式図１で具体的に説明し
た一般式（Ｉａ）の化合物の反応に用いるＹ−Ｍ−Ｈに
より表される化合物またはそのアミノ保護化合物は、公
知の手法（例えば、Ｄ．バルロコ(D. Barlocco)等, J.
Med. Chem., Vol. 41, pp. 674, 1998、Ｋ．Ｐ．Ｂゲス
(K. P. B. ges)等, J. Med Chem., Vol. 38, pp. 4380,
1995、Ｓオイダ(S Oida)等, JP7101959、Ｔ．シェンケ
(T. Schenke)等, EP393424、Ｋ．Ｅ．ブライティ(K. E.
Brighty)等, Synlett, Vol 11, pp. 1097, 1996および
デコスタＢ．Ｒ．(de Costa B. R.)等, J. Med Chem.,
Vol. 36, pp. 2311, 1993）に従って調製することがで
きる。Ｍが酸素である一般式（Ｉ）の化合物は、反応に
不活性な溶媒中で塩基の存在下、一般式（Ｉａ）の化合
物と適切なヒドロキシ置換アザ複素環式化合物とのカッ
プリング反応により調製することができる。例えば、ト
ロピンを、ＤＭＦ中のＮａＨの存在下で一般式（Ｉａ）
の化合物と結合させることができる。Ｍが窒素である一
般式（Ｉ）の化合物は、必要であれば高温で、反応不活
性溶媒中で一般式（Ｉａ）の化合物と適切なアミン化合
物とを縮合することにより調製することができる。
【００４３】更に、ＭがＳである一般式（Ｉ）の化合物
は、例えば、ＷＯ ００／０８０１３に述べられている
公知の調製法により調製することができる。スルフィド
化合物は、過マンガン酸カリウムのような酸化剤を用い
チオエーテル類を用いる従来の酸化条件下で相当するス
ルホニル化合物へと更に酸化することができる。
【００４４】ＭがＮＨでありＹがアミノ置換した基であ
る一般式（Ｉ）の化合物は、更なる環化に供してＭが共
有結合でありＹが二環式環である一般式（Ｉ）の化合物
を得ることができる。環化は、当業者等に公知のカルボ
ニル化により行うことができる。代表的には、このカル
ボニル化は、ベンゼンのような反応不活性溶媒中でトリ
ホスゲンを用いて行うことができる。
【００４５】模式図１で用いられている一般式（ＩＩ）
の化合物は、一般式（Ｘ）のジアミン化合物のカルボニ
ル化により調製することができる。
【化２０】
【００４６】カルボニル化は、一般式（Ｘ）の化合物と
カルボニルジイミダゾール、クロル蟻酸トリクロルメチ
ル、トリホスゲンまたは尿素のような適切なカルボニル
化剤との反応により実施することができる。この反応
は、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエンまたはクロロホルムの
ような反応不活性溶媒中で、約０°から約１２０℃の範
囲の温度で、約０．５から約２４時間行うことができ
る。反応は、ＷＯ９８／５４１６８に記載の手法により
実施することができる。
【００４７】模式図１の反応において一般式（Ｉａ）の
化合物と反応する求核剤は、公知の化合物であってもよ
いし、または当業者等に公知の手法を用い公知の化合物
から調製してもよい。調製法の例には、（ａ）３，４−
ピリジンジカルボキイミドを水素化および還元に供して
オクタヒドロ−１Ｈ−ピロ［３，４−ｃ］ピリジン化合
物を得；そして（ｂ）アルデヒド化合物の存在下または
非存在下でイミン化合物をＮ−保護アミノ酸またはその
誘導体との反応に供し、任意に次の還元に供してアザ複
素環式求核剤を得ることが含まれる。
【００４８】反応手法は、デコスタＢ．Ｒ．等によるJ.
Med. Chem. 1993, 36, 2311；ヨーロッパ特許出願公開
番号６０３，８８７；およびＭ．ジョウクラ(M. Joucla
a)等による Bull. Soc. Chim. Fr. 579-83, 1988に述べ
られている。求核剤の調製中は、リアクタントまたは中
間化合物のアミノまたはイミノ部分を、適切なＮ−保護
基で保護することができ、Ｎ−保護基は、適切な反応工
程で除去することができる。あるいは、Ｎ−保護基は、
一般式（Ｉａ）の化合物との求核反応後に除去すること
ができる。
【００４９】模式図２は、一般式（Ｉ）の化合物の他の
調製法を具体的に説明する。この反応模式図の調製法に
従い、一般式（Ｉｂ）の化合物も調製することができ
る。一般式（Ｉｂ）の化合物を、反応中間化合物として
更なる反応に供して一般式（Ｉ）の化合物を得ることが
できる。 模式図２
【化２１】
【００５０】模式図２に示すように、一般式（Ｉ）また
は（Ｉｂ）の化合物は、以下の反応工程： （ａ）一般式（ＶＩＩ）の４−アミノピペリジン化合物
を得るために、一般式（ＶＩ）のピペリジン−４−オン
化合物の還元アミノ化； （ｂ）一般式（ＩＸ）のニトロアニリン化合物を得るた
めに、一般式（ＶＩＩ）の化合物とＬがハロのような離
脱基である一般式（ＶＩＩＩ）のニトロベンゼン化合物
とのカップリング反応； （ｃ）一般式（Ｘ）のジアミン化合物を得るために、先
の結果生じた一般式（ＩＸ）のニトロアニリン化合物の
還元；および （ｄ）一般式（Ｉ）または（Ｉｂ）の化合物を得るため
に、一般式（Ｘ）の化合物とのベンゾイミダゾール環形
成を含む方法を通じて調製することができる。
【００５１】各反応工程を、次の通りに更に詳しく説明
する： （ａ）還元アミノ化は、一般式（ＶＩ）のピペリジン４
−オン化合物のオキシム化続いて還元により行うことが
できる。両方の反応は、当業者等に公知のカルボニル化
合物のオキシム化のための条件下で行うことができる。
例えば、オキシム化は、約室温で約０．５から４８時
間、アルコールのような反応不活性溶媒中でＫ２ＣＯ３
のような塩基の存在下または非存在下でピペリジン化合
物とヒドロキシルアミンとの反応により実施することが
できる。その結果できたオキシム化合物を抽出し、公知
の条件下での還元に供して一般式（ＶＩＩ）のアミン化
合物を得ることができる。還元は、約０℃から室温で約
０．５から４８時間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒中
で、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤の存在
下で行うことができる。これらの反応は、Ｂ．デコスタ
等, J. Chem. Soc. Perkin. Trans., Vol. 1, pp. 1671
-1680, 1992に述べられている。 （ｂ）−（ｃ）工程（ｂ）および（ｃ）は、当業者等に
公知の条件（例えば、Ｎ．Ａ．ミーンウェル(N. A. Mea
nwell)等, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter
s, Vol. 6, No. 14, pp. 1641-1646, 1996）下で行うこ
とができる。例えば、カップリング反応（ｂ）は、還流
下で約０．５から４８時間、アセトニトリルのような反
応不活性溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３およびトリエチルアミン
（ＮＥｔ３）のような塩基の存在下で行うことができ
る。次いで、その結果できた一般式（ＩＸ）の化合物を
抽出し、還元に供して一般式（Ｘ）の化合物を得ること
ができる。還元は、室温から反応混合物の還流温度の範
囲の温度で（好ましくは還流下で）約０．５から約４８
時間、エタノールのような反応不活性溶媒中で、Ｓｎ、
ＺｎまたはＦｅおよび酸のような適切な還元剤の存在下
で行うことができる。還元は、約０．５時間から２日
間、塩化水素の存在下または非存在下で、メタノール、
エタノールまたはＴＨＦのような反応不活性溶媒中で、
水素雰囲気下で、約０°から１００℃の範囲の温度で
（好ましくは、約室温で）、ラネーニッケル触媒、パラ
ジウム触媒および白金触媒のような金属触媒の存在下の
ような公知の水素化条件下で行うこともできる。 （ｄ）一般式（Ｘ）の化合物は、カップリング試薬の存
在下または非存在下で反応不活性溶媒中で適切な環化試
薬との反応によりベンゾイミダゾール環を形成するよう
に環化して化合物（Ｉ）または（Ｉｂ）を得ることがで
きる。適切な環化試薬としては、カルボン酸、アミノカ
ルボン酸、酸無水物（例えば、無水酢酸、無水イソ酪
酸、無水安息香酸、無水イソニコチン酸等）、ホルムア
ミジン（例えば、ホルムアミジン酢酸塩のようなホルム
アミジンアルキラート）、アルキルカルボニルハロゲン
化物（例えば、シクロアルキルカルボニルハロゲン化
物、二環式または二環式−複素環式−カルボニルハロゲ
ン化物、スピロ炭素環式−またはスピロ−複素環式−カ
ルボニルハロゲン化物）、アリールまたはアリールアル
キルカルボニルハロゲン化物（例えば、ハロゲン化フェ
ニルアセチル）、ヘテロアリールカルボン酸（例えば、
ピペリジニルカルボン酸化合物）、二硫化炭素、ハロゲ
ン化シアン（例えば、臭化シアン）、シアナミド、オル
ト蟻酸トリアルキル（例えば、オルト蟻酸トリエチル）
等が挙げられる。適切な溶媒は、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、キシレン、エトキシエタノール等である。
適切なカップリング試薬は、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（Ｄ
ＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール
−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、アジ化
ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）等を含む、ペプチド
合成に代表的に用いられるものである。この反応は、約
０℃から反応混合物の還流温度、好ましくは約室温から
還流温度で、約１分から約１２０時間、好ましくは約１
０分から約７２時間実施することができる。２−アミノ
ベンゾイミダゾール環形成の実施態様は、Ｎ．Ａ．ミー
ンウェル等, Bioorganic & Medicinal Chemistry Lette
rs, Vol. 6,No. 14, pp. 1641-1646, 1996にも報告され
ている。これらの反応は、Ａ．Ｆ．ポツハルスキー(A.
F. Pozharskii)等, Russ. Chem. Rev. (英訳), Vol. 3
5, P.122-, 1996にも報告されている。あるいは、一般
式（Ｘ）の化合物は、イソチオシアナート化合物とのカ
ップリング反応および次に公知の条件下での脱硫に供し
てＭがＮＨである一般式（Ｉ）の化合物を得ることがで
きる。例えば、初めのカップリング反応は、アルカノー
ル（例えば、エタノール）のような反応不活性溶媒中で
約室温から１００℃で３０分から４８時間、攪拌しなが
ら実施することができる。脱硫は、ハロゲン化アルキル
の存在下、還流下で約３０分から４８時間実施すること
ができる。
【００５２】このようにして得られた一般式（Ｉｂ）の
化合物は、Ｍがカルボニル（Ｃ＝Ｏ）である一般式
（Ｉ）の化合物に変換することができる。この反応は、
当業者等に公知の反応法により実施することができる。
例えば、一般式（Ｉｂ）の化合物を、公知の条件下でｎ
−ＢｕＬｉのようなリチオ化試薬と反応させ、続いて公
知の条件下でＮ，Ｎ−アルキルアルコキシアミドのよう
な適切なアミド化合物と反応させることができる。前者
の反応は、約−７８℃でＴＨＦのような反応不活性溶媒
中で約３０分から４８時間実施することができる。後者
の反応は、Ｇ．ビタン(G. Bitan)等, J. Chem. Soc. Pe
rkin, Trans. Vol. 1, pp. 1501-1510, 1997により報告
された公知の手法に従って行うことができる。代表的に
は、この反応は、約−７８℃から室温でＴＨＦ中で約３
０分から２４時間実施することができる。
【００５３】また、一般式（Ｉｂ）の化合物は、エステ
ル基導入およびエステル基の還元を介して一般式（Ｉ）
の化合物に変換することもできる。エステル基は、ヘキ
サメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）の存在下でブチル
リチウムを用いた金属化および次にＬｉＡｌＨ４のよう
な還元剤を用いた還元により一般式（Ｉｂ）の化合物に
導入することができる。このようにして得られたアルデ
ヒド化合物を所望のアミンまたはイミン化合物と結合さ
せて一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。カップ
リング反応は、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムお
よび酢酸のような還元剤の存在下で行うことができる。
【００５４】更に、Ｙが、その末端の位置にアミノもし
くはイミノ基、または保護されたアミノもしくはイミノ
基を有する一般式（Ｉ）の化合物は、次の通りに説明さ
れる更なる修飾に供することができる： （ｉ）修飾１− 一般式（Ｉ）の化合物のアシル化：一
般式（Ｉ）のそれらの化合物を、塩基性溶媒中で約室温
でハロゲン化アルキルカルボニルと反応させてアミド化
合物を得ることができる。アミンまたはイミン化合物
は、ペプチド合成の当業者等に公知のカップリング試薬
の存在下または非存在下でアミノ酸、またはアミノ酸ス
ルホンもしくはスルホキシドと反応させることができ
る。適切なカップリング試薬とては、ＷＳＣ等が挙げら
れる。 （ｉｉ）修飾２− 一般式（Ｉ）の化合物とアミノ酸と
のカップリング：一般式（Ｉ）のそれらの化合物を、約
室温でアセトニトリルのような反応不活性溶媒中でカッ
プリング試薬の存在下で従来のアミド形成条件下でアミ
ノ酸、アミノ酸スルホンもしくはスルホキシド、または
フタルイミドアルキルスルホニルハロゲン化物と結合さ
せることができる。これらのアミノ酸としては、イソロ
イシン、アラニン、メチオニン、プロリン、フェニルア
ラニン、バリン等が挙げられる。適切なカップリング試
薬は、ＷＳＣ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール（ＣＤ
Ｉ）、ＰＯＣｌ３、ＴｉＣｌ４、ＳＯ２ＣｌＦ、ベンゾ
トリアゾール−１−イル、ジエチルホスフェート、Ｔｉ
（Ｏｂｕ）４、分子ふるい、テトラフルオロ硼酸Ｎ，
Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチル（スクシンイミド）ウロ
ニウム、ＣＢＭＩＴ、ラウェッソン(Lawesson)試薬、イ
ソシアン化クロロスルホニル、Ｐ２Ｉ４、ピリジニウム
塩−Ｂｕ３Ｎ、およびＢｕ３ＰとＰｈＣＮＯとの混合物
を含む、ペプチド合成に典型的に用いられるものであ
る。 （ｉｉｉ）修飾３− 一般式（Ｉ）の化合物のグアニジ
ル化：また、一般式（Ｉ）のそれらの化合物を、公知の
条件下でグアニジン化合物と反応させることもできる。
適切な反応条件には、約室温でＴＨＦのような反応不活
性溶媒中でのアミノ保護グアニジン化合物との反応が含
まれる（Ｍ．Ｓ．バーナトウィツ(M. S. Bernatowicz)
等, Tetrahedron Lett., Vol. 34, p. 3389-3392,1993
参照）。 （ｉｖ）修飾４− 還元アミノ化：また、一般式（Ｉ）
のそれらの化合物を、還元アミノ化に供して末端Ｎ−ア
ルキル化化合物を得ることもできる。一般式（Ｉ）のそ
れらの化合物の還元アミノ化は、公知の条件下で行うこ
とができる。例えば、この還元アミノ化は、約室温で約
１時間から２時間、アセトニトリルのような適切な溶媒
中で酢酸の存在下または非存在下、水素化シアノ硼素ナ
トリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）のような還元剤およびホル
マリンのようなカルボニル化合物の存在下で実施するこ
とができる。 （ｖ）修飾５−保護されたアミノまたは保護されたイミ
ノ基の還元：一般式（Ｉ）のそれらの化合物は、還元に
よりアルキル基に変換することができる。水素化アルミ
ニウムリチウムのような適切な還元剤による還元は、テ
トラヒドロフランのような反応不活性溶媒中で約０℃か
ら約還流温度で約１日間実施することができる。 （ｖｉ）修飾６−アルキルスルホンアミドまたは尿素形
成：Ｙがアミノ基である一般式（Ｉ）の化合物は、当業
者等に公知の条件下でアルキルスルホンアミドまたは尿
素化合物に変換することができる。一般式（Ｉ）のアル
キルスルホンアミド化合物は、トリエチルアミンの存在
下で塩化メシルを用いて調製することができる。一般式
（Ｉ）の尿素化合物は、ＴＨＦのような反応不活性溶媒
中で１，１´−カルボニルジイミダゾールを用いて調製
することができ、一般式（Ｉ）の尿素化合物は、ＮＨ４
ＯＨのような塩基を用いた反応溶液の塩基性化により単
離することができる。
【００５５】中間化合物（ＶＩ）は、模式図３に具体的
に説明した方法により調製することができる。 模式図３
【化２２】
【００５６】経路１：この反応経路は、Ａ．カリル等,
J. Med. Chem., Vol. 12, pp. 473-477, 1996年5月に報
告された手法に従い、一般式（ＸＩ）の４−ピペリジノ
ールから一般式（ＶＩ）の化合物を得る調製法を具体的
に説明する。初めに、一般式（ＸＩ）の化合物を一般式
（ＩＩＩ）の化合物と縮合しシアン化して一般式（ＸＩ
Ｉ）の化合物を得ることができる。次に、得られた一般
式（ＸＩＩ）の化合物を、グリニャール試薬ＡＭｇＸ
（ここで、Ｘは、ハロである）と反応させて一般式（Ｘ
ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。次いで、その結
果できた一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を酸化して一般式
（ＶＩ）の化合物を得ることができる。縮合およびシア
ン化は、約室温で水中で４−ピペリジノールＨＣｌ塩を
用いて行うことができる。
【００５７】経路２：この反応経路は、一般式（ＸＩ
Ｖ）の化合物とジメタンスルホン酸３，３−エチレンジ
オキシペンタン−１，５−ジオール（ＸＶ）との縮合、
続いて脱保護を含む、出発アミン（ＸＩＶ）からの一般
式（ＶＩ）の化合物の調製法を具体的に説明する。これ
らの反応は、公知の条件下（例えば、Ｂ．デコスタ等,
J. Chem.Soc. Perkin. Trans., Vol. 1, p. 1671, 1992
およびＲ．Ｌ．マックィン(R. L. McQuinn)等, J. Med.
Chem. Vol. 24, pp. 1429-1432, 1981）で行うことが
できる。
【００５８】経路３：この反応経路は、公知の４−ピペ
リドン エチレン ケタール（ＸＶＩＩ）からの一般式
（ＶＩ）の化合物の調製法を具体的に説明する。この調
製は、（ａ）一般式（ＸＶＩＩ）の化合物と一般式（Ｉ
ＩＩ）のケトン化合物との縮合、（ｂ）シアン化、
（ｃ）一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物とグリニャール試
薬との反応および（ｄ）一般式（ＸＶＩ）の化合物の脱
保護を含む。これらの反応は、模式図１で述べたものと
類似の条件下で行うことができる。
【００５９】経路４：この反応経路は、一般式（ＸＩ
Ｖ）の化合物とＮ−メチル−Ｎ−エチルピペリドンの沃
化物塩（ＸＩＸ）との縮合を含む、出発アミン（ＸＩ
Ｖ）からの一般式（ＶＩ）の化合物の調製法を具体的に
説明する。この反応は、公知の条件下（例えば、Ｄ．
Ｍ．ツシャエン(D. M. Tschaen)等, J. Org. Chem., Vo
l. 60, p. 4324, 1995）で行うことができる。
【００６０】上記の反応模式図で用いる一般式（ＸＩ
Ｖ）の出発アミン化合物は、当業者等に公知の方法（例
えば、Ｊ．ウェインストック(J. Weinstock)等, OS IV
910、Ｅ．Ｊ．コーン(E. J. Cone)等, J. Med. Chem.,
Vol. 24, pp. 1429-1432, 1981、Ｍ．グッドマン(M. Go
odman)等, J. Med. Chem., Vol. 27, pp. 1663, 1984お
よびOrg. React. Vol. 17, pp. 313-325, 1969に述べら
れたリッター反応）により容易に調製することができ
る。一般式（ＸＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物は、商
業的に入手可能であるか又は当業者等に公知の方法によ
り容易に調製することができる。
【００６１】更に、Ａがヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アル
キルである一般式（Ｉ）の化合物は、Ａが（Ｃ１−
Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）である一般式（Ｉ）の化
合物の還元により調製することができる。水素化アルミ
ニウムリチウムのような適切な還元剤による還元は、テ
トラヒドロフランのような反応不活性溶媒中で約０℃か
ら約室温で約２から３時間実施することができる。
【００６２】上述の反応に用いる出発物質（ＩＩＩ）、
（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）および他のリアクタントは、
公知もしくは商業的に入手可能な化合物であるか、また
は当業者に公知の手法により調製することができる。
【００６３】上述の各反応において、特に断らない限
り、反応圧力は、重要ではない。通常、反応は、約１か
ら約３気圧の圧力で、好ましくは常圧（約１気圧）で行
う。
【００６４】また、本発明は、１個以上の原子が、天然
に普通に見出される原子質量または質量数と異なる原子
質量または質量数を有する原子により置換されていると
いう事実を除いては一般式（Ｉ）で述べたものと同一で
ある同位体標識した化合物も含む。本発明の化合物に組
み込むことのできる同位体の例としては、それぞれ、 ２
Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、
３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのよう
な水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および塩素の同
位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の他
の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプ
ロドラッグ、およびこの化合物又はこのプロドラッグの
薬学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内に
ある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ
および１４Ｃのような放射性同位体を組み込んでいるも
のは、薬物および／または基質組織分布測定において有
用である。トリチウム化、即ち、３Ｈ、および炭素−１
４、即ち１４Ｃ同位体は、表示の容易さおよび検出能か
ら特に好ましい。更に、ジュウテリウム、即ち２Ｈのよ
うなより重い同位体を用いた置換は、より高い代謝安定
性、例えば、増大したインビボ半減期または減少した投
与必要量に起因する治療の有利性を得ることができ、従
って、ある状況では好ましいかもしれない。本発明の一
般式（Ｉ）の同位体標識した化合物及びそのプロドラッ
グは、通常、同位体標識していない試薬の代わりに容易
に入手可能な同位体標識試薬を供することにより、上記
で開示した模式図および／または下記の実施例および調
製例に公開した手法を実施することにより調製すること
ができる。
【００６５】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、塩基性
であり、従って、酸付加塩を形成する。このような塩の
全てが、本発明の範囲内にある。しかしながら、哺乳類
への投与のためには、薬学的に許容することのできる酸
付加塩を用いることが必要である。酸付加塩は、標準法
により調製することができる。例えば、これらの塩は、
水またはメタノールもしくはエタノールのような有機溶
媒又はその混合物中で、実質的に同じ割合で、これらの
塩基性化合物と酸とを接触させることにより調製するこ
とができる。溶媒からの結晶化または溶媒の蒸発により
塩を単離することができる。形成することのできる代表
的塩は、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、
酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安
息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、蓚
酸塩およびパモ酸塩（１，１´−メチレン−ビス−（２
−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）である。
【００６６】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、１つ以
上の不斉中心を有することができ、従って、ジアステレ
オマーとして存在することができる。本発明には、ジア
ステレオマー混合物および分離した個々のジアステレオ
マーの両方が含まれる。
【００６７】更に、本発明の化合物が水和物または溶媒
和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内にある。
【００６８】一般式（Ｉ）の化合物は、ＯＲＬ１−受容
体に対する選択的親和性およびＯＲＬ−１受容体アゴニ
スト活性を有することが見出されている。従って、これ
らの化合物は、このような薬物を必要とする哺乳類対象
者、特にヒトにおける鎮痛薬、抗炎症薬、利尿薬、麻酔
薬、神経保護薬、抗高血圧薬および抗不安薬等として有
用である。親和性、アゴニスト活性および鎮痛活性は、
それぞれ、以下の試験により示すことができる。
【００６９】ＯＲＬ１−受容体に対する選択的親和性：
以下の親和性測定を、当業界で周知の方法を用いて実施
する。
【００７０】ＯＲＬ１−受容体親和性：本発明の化合物
のＯＲＬ１受容体結合親和性を、以下の手法により測定
する。ヒトＯＲＬ１受容体をトランスフェクションした
ＨＥＫ−２９３細胞膜（レセプターバイオロジーインク
(Receptor Biology Inc.)から購入）および小麦胚芽凝
集素被覆ＳＰＡビーズ（アマーシャム(Amersham)から購
入）を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＥＤＴＡ
を含有する２００μｌの５０ｍＭのＨｅｐｅｓバッファ
ーｐＨ７．４中で０．４ｎＭ［３Ｈ］ノシセプチン(noc
iceptin)および未標識の試験化合物と混合する。この混
合物を、室温（ｒｔと省略する）で３０分から６０分間
インキュベートする。非特異的結合を、１μＭのノシセ
プチンの添加により測定する。放射能を、ワラク(Walla
c)１４５０マイクロベータ(MicroBeta)液体シンチレー
ションカウンターによりカウントする。
【００７１】μ−受容体親和性：本発明の化合物のミュ
ー（μ）オピオイド受容体結合親和性を、以下の手法に
より測定する。ヒト−ミュー オピオイド受容体をトラ
ンスフェクションしたＣＨＯ−Ｋ１細胞膜（レセプター
バイオロジーインクから購入）および小麦胚芽凝集素被
覆ＳＰＡビーズを、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭ
のＥＤＴＡを含有する２００μｌの５０ｍＭのＨｅｐｅ
ｓバッファーｐＨ７．４中で１．０ｎＭ［ ３Ｈ］ＤＡＭ
ＧＯおよび未標識の試験化合物と混合する。この混合物
を、室温で３０分から６０分間インキュベートする。非
特異的結合を、１μＭのＤＡＭＧＯの添加により測定す
る。放射能を、ワラク１４５０マイクロベータによりカ
ウントする。
【００７２】κ−受容体親和性：本発明の化合物のカッ
パ（κ）オピオイド受容体結合親和性を、以下の手法に
より測定する。ヒト カッパ−オピオイド受容体をトラ
ンスフェクションしたＣＨＯ−Ｋ１細胞膜（レセプター
バイオロジーインクから購入）および小麦胚芽凝集素被
覆ＳＰＡビーズを、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭ
のＥＤＴＡを含有する２００μｌの５０ｍＭのＨｅｐｅ
ｓバッファーｐＨ７．４中で０．５ｎＭ［ ３Ｈ］ＣＩ−
９７７および未標識の試験化合物と混合する。この混合
物を、室温で３０分から６０分間インキュベートする。
非特異的結合を、１μＭのＣＩ−９７７の添加により測
定する。放射能を、ワラク１４５０マイクロベータによ
りカウントする。
【００７３】δ−受容体親和性：本発明の化合物のデル
タ（δ）オピオイド受容体結合親和性を、以下の手法に
より測定する。ヒト デルタ−オピオイド受容体をトラ
ンスフェクションしたＣＨＯ−Ｋ１細胞膜（レセプター
バイオロジーインクから購入）および小麦胚芽凝集素被
覆ＳＰＡビーズを、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭ
のＥＤＴＡを含有する２００μｌの５０ｍＭのＨＥＰＥ
ＳバッファーｐＨ７．４中で２．０ｎＭ［ ３Ｈ］ＤＰＤ
ＰＥおよび未標識の試験化合物と混合する。この測定物
を、室温で３０分から６０分間インキュベートする。非
特異的結合を、１μＭの各非標識リガンドの添加により
測定する。放射能を、ワラク１４５０マイクロベータに
よりカウントする。
【００７４】このようにして得られた非特異的結合の各
パーセントを、化合物濃度の関数としてグラフにする。
Ｓ字形曲線を用いて５０％結合（即ち、ＩＣ５０値）を
決定する。この計算は、当業界で周知の方法を用いて行
う。
【００７５】この試験において、以後に示す作業例で調
製した全ての化合物が、以下の等式により明確にされる
ようにミュー−受容体よりもＯＲＬ１−受容体に対して
高い親和性を示した。 ＩＣ５０（ＯＲＬ１−受容体）ｎＭ／ＩＣ５０（ミュー
−受容体）ｎＭ＜１．０
【００７６】機能測定：各オピオイド受容体における本
発明の化合物の機能的活性を、Ｌ．Ｊ．シム、(L. J. S
im)、Ｒ．キシャオ(R. Xiao)およびＳ．チャイルダース
(S. Childers)Neuroreort Vol. 7, pp. 729-733, 1996
により報告された手法に従い３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合シ
ステムで測定する。ヒト ＯＲＬ１−、ミュー−、カッ
パ−およびデルタ−受容体をトランスフェクションした
ＣＨＯ−Ｋ１またはＨＥＫ細胞膜を用いる。１００ｍＭ
のＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＥＤ
ＴＡを含有する氷冷２０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファーｐ
Ｈ７．４にこれらの膜を懸濁する。用いる前に、このバ
ッファーに０．１７ｍｇ／ｍｌのジチオトレトール（Ｄ
ＴＴ）を加える。膜を、５μＭのＧＤＰ、０．４ｎＭの
３５Ｓ−ＧＴＰγＳおよび小麦胚芽凝集素（ＷＧＡ）被
覆ＳＰＡビーズ（１．５ｍｇ）の存在下、適切な濃度の
試験化合物と共に、０．２ｍｌの合計容量で、２５℃で
３０分間インキュベートする。基礎的結合を、アゴニス
トの非存在下で評価し、非特異的結合を１０μＭのＧＴ
ＰγＳを用いて測定する。放射能を、ワラク１４５０マ
イクロベータによりカウントする。以下の作業例で調製
した本発明のほとんどの化合物が、この測定において良
好なＯＲＬ１アゴニスト活性を示した。
【００７７】鎮痛試験： 尾振り試験： ４週齢の体重１９−２５ｇの雄性ＩＣＲマ
ウスを用いる。無痛覚計ＭＫ−３３０Ａ（室町機械、日
本）を用いることによりマウスが４．０秒以内に尾を振
ることができるまで、訓練活動を実施する。この実験に
は選ばれたマウスを用いる。潜伏時間を、本化合物の投
与後０．５、１．０、および２．０時間に二回記録す
る。ビームの強度を８０にセットする。切断時間を８．
０秒にセットする。本発明の化合物を、試験の３０分前
に皮下的に投与する。ＥＤ５０値を、対照群で観察され
る尾振りの頻度を半分減少させる試験した化合物の量と
定義する。
【００７８】酢酸悶え苦しみ試験（Ａｃｅｔｉｃ Ａｃ
ｉｄ Ｗｒｉｔｈｉｎｇ Ｔｅｓｔ）：４週齢の体重２
１−２６ｇの雄性ＩＣＲマウスを、用いる１日前に断食
させる。本発明の化合物を、０．１％メチルセルロース
（ＭＣ）−生理食塩水に溶解し、化合物注射の０．５時
間後マウスに皮下的に投与する。酢酸を、生理食塩水で
０．７％（ｖ／ｖ）の濃度に希釈し、２６ゲージ針でマ
ウスに腹腔内注射する（０．２ｍｌ／体重１０ｇ）。酢
酸注射後、各動物を、１Ｌのビーカーに入れ、ビデオテ
ープレコーダーにより記録する。悶え苦しみの頻度を、
酢酸注射の５から１５分後カウントする。ＥＤ５０値
を、対照群で観察される悶え苦しみを半減する試験した
化合物の量と定義する。
【００７９】ホルマリンを嘗める試験（Ｆｏｒｍａｌｉ
ｎ Ｌｉｃｋｉｎｇ Ｔｅｓｔ）：雄性ＳＤラット（８
０−１００ｇ）に、０．１％メチルセルロース（ＭＣ）
−生理食塩水に溶解した試験化合物または賦形剤を皮下
的に注射する。３０分後、５０μｌの２％ホルマリン
を、後ろ足に注射する。観察時間当たりの注射した足を
嘗める回数を、ホルマリン注射の１５から３０分後に測
定し、それぞれの賦形剤群と比較した％阻害として表
す。この試験方法は、当業者等に公知であり、例えば、
（１）Ｒ．Ｌ．フォレンファント(R. L. Follenfant)
等, Br. J. Pharmacol. 93, 85-92 (1988)；（２）Ｈ．
ロジャーズ(H. Rogers)等, Br. J. Pharmacol. 106, 78
3-789 (1992)；および（３）Ｈ．ホイーラー−アセト
(H. Wheeler-Aceto)等, Psychopharmacology, 104, 35-
44 (1991)に述べられている。
【００８０】ラットにおけるカラゲナンが誘導する機械
的痛覚過敏 試験しょうとする化合物を、１０％スルホブチルエーテ
ルシクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）含有生理食塩水に
溶解する。４週齢の訓練した雄性ラットを、日本ＳＬＣ
（静岡、日本）から購入し、２日間試験に馴らす。機械
的侵害受容刺激に対する応答を、ユーゴベイズル(Ugo B
asile)無痛覚計（ミラノ、イタリア）を用いて評価す
る。引く応答がおこるまで、１６ｇ／秒の負荷速度でラ
ットの右後ろ足に徐々に機械的圧力をかける。引く行動
は、侵害受容応答と考えられる。足を引く応答を引き出
す圧力を測定する。急性炎症は、ラットの右後ろ足の足
底の皮膚に１％ラムダ−カラゲナン（０．１ｍｌ／足）
を足底内（ｉ．ｐｌ．）注射によってもたらす。炎症が
顕著である場合、侵害受容応答を、カラゲナン注射の
３．５および４．５時間後に再測定する。化合物で処理
したラットの足圧力評点を、カラゲナンにより誘導され
る痛覚過敏のパーセンテージ阻害として表す。測定の
０．５時間前に、化合物をラットに皮下的に（ｓ．
ｃ．）投与する。群当たりの動物の数は、８匹である。
各試験において、モルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、皮下）を陽
性の対照として用いる。実験データの統計的分析は、一
元分散分析検定（ＡＮＯＶＡ）またはｔ−検定を用いる
ことにより算定しており、ｐ＜０．０５は、統計的に有
意であると考えられる。 参考文献： ボイスＳ．(Boyce S.)、ウィアットＡ．(Wyatt A.)、ウ
ェブＪ．Ｋ．(Webb J. K.)、オドネルＲ．(O’Donnell
R.)、メイソンＧ．(Mason G.)、リグビーＭ．(Rigby
M.)、シリナスシンジーＤ．(Sirinathsinghji D.)、ヒ
ルＲ．Ｇ．(Hill R.G.)、ラプニアクＮ．Ｍ．Ｊ．(Rupn
iak N. M.J.), 1999．選択的ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂアンタ
ゴニストは、運動機能障害なしに抗侵害受容を誘導す
る：後角におけるＮＲ２Ｂサブユニットの限定された局
在との相関。Neuropharmacology 38, 611-623． ボイスＳ．、チャン(Chan),C.-C.、ゴードン (Gordon),
Ｒ．、リー(Li),C.-S.、ロジャー(Rodger), I.W.、ウ
ェブ,J.K.、ラプニアクＮ．Ｍ．Ｊ．、ヒルＲ．Ｇ．、1
994. L-745,337: シクロゲナーゼ−２の選択的阻害物質
は、ラットにおいて胃潰瘍形成ではなく抗侵害受容を引
き出す。Neuropharmacology 33, 1609-1611.
【００８１】ＣＣＩ（慢性狭窄損傷）モデル ＳＤラット（９週、日本ＳＬＣ）を用いる。慢性狭窄手
術（左側）を、ベネット法（エリアブ(Eliav)E.、ヘル
ツベルグ(Herzberg) U.、ルーダ(Ruda) MA. &ベネット
(Bennet) GJ., Pain, 83 (2): 169-182, 1999）に従っ
て行う。異痛の影響が、手術の１週間後に誘発され、２
週間後にプラトーに達する。
【００８２】手術の１５日後、試験しょうとする化合物
を、慢性狭窄損傷（ＣＣＩと略す）ラットに皮下的また
は経口的に投与する。鎮痛試験（ボンフレイヘア(von F
reyHair)試験）を、薬物投与後０．５および２時間に実
施する。群当たりの動物の数は、８匹である。実験デー
タの統計的分析は、一元分散分析検定（ＡＮＯＶＡ）ま
たはｔ−検定を用いることにより算定しており、ｐ＜
０．０５は、統計的に有意であると考えられる。ＯＲＬ
１−受容体に対する良好な選択性を有する本発明の好ま
しい化合物は、皮下投与において低いＥＤ５０値を示し
た。
【００８３】
【発明の実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）の化合物
は、適応疾患の治療のため、哺乳類に経口、非経口また
は局所経路のいずれかを通じて従来の医薬慣習により投
与することができる。それらのいずれかの経路によるヒ
ト患者への投与には、用量は、１回または分割量で投与
して１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０００ｍ
ｇ／患者の体重ｋｇの範囲、好ましくは約０．０１ｍｇ
／ｋｇから約１０００ｍｇ／体重ｋｇである。しかしな
がら、治療される対象者の体重および症状、用いる化合
物、治療する疾患状態ならびに選択した特定の投与経路
に依存して必然的に変動が生じる。
【００８４】本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許
容することのできる担体と組み合わせて、前に示した上
記経路のいずれかにより投与することができ、このよう
な投与は、１回または複数回量で行うことができる。通
常、本化合物は、錠剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤
(lozenges)、トローチ剤(trochees)、ハードキャンディ
ー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤(salve
s)、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション
剤、軟膏剤(ointments)、懸濁剤、液剤、エリキシル
剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容すること
のできる担体と組み合わせることができる。このような
製薬担体としては、溶媒、医薬品添加物、被覆剤、基
剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、可溶化剤、懸濁化剤、乳
化剤、安定化剤、緩衝化剤、等張化剤、保存料、香味
料、芳香剤、着色剤等が挙げられる。
【００８５】例えば、錠剤は、デンプン、ラクトース、
グルコース、微結晶セルロース、硫酸カルシウム、炭酸
カルシウム、タルク、酸化チタン等のような種々の医薬
品添加物；ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース等
のような被覆剤；ゼラチン、アラビアゴム、メチルセル
ロース等のような結合剤、およびデンプン、寒天、ゼラ
チン、炭酸水素ナトリウム等のような崩壊剤を含有する
ことができる。更に、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常
に有用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプ
セル剤中の賦形剤として用いることもでき、これに関連
する好ましい材料としては、やはり、ラクトースならび
に高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。経
口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を所
望である場合、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような
希釈剤と共に、種々の甘味剤または香味料、着色剤もし
くは染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤
および／または懸濁化剤と有効成分を組み合わせること
ができる。
【００８６】通常、本発明の治療上効果的な化合物は、
このような経口剤形中に５重量％から７０重量％の範囲
の濃度水準、好ましくは１０重量％から５０重量％で存
在する。
【００８７】液剤の形態の本発明の化合物は、皮内、皮
下、静脈または筋肉内のように非経口的に注射すること
ができる。例えば、液剤は、滅菌水性液剤、水性懸濁剤
および食用油液剤である。水性液剤は、適切に緩衝化す
ることができ（好ましくはｐＨ＞８）、溶液を血液と等
張にするのに十分な塩またはグルコースを含有すること
ができる。水性液剤は、静脈注射目的に好適である。水
性懸濁剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ポロビニルピロリドンまたはゼラチ
ンのような適切な分散剤または懸濁化剤を含有すること
ができる。水性懸濁剤は、皮下または筋肉内注射に用い
ることができる。綿実油、ゴマ油、ココナッツ油または
落花生油のような食用油は、食用油液剤に用いることが
できる。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射に
好適である。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製
は、当業者等に周知の標準製薬技法により容易に達成さ
れる。
【００８８】また、皮膚の炎症症状を治療する場合、本
発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、こ
れは、好ましくは、標準製薬慣習により、クリーム剤、
ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤等によって行うこ
とができる
【００８９】
【一般的実施例手順】本発明を以下の実施例および調製
例により具体的に説明する。しかしながら、本発明が、
これらの実施例および調製例の特定の細部に制限される
ものではないことは、当然のことである。融点は、ビュ
ッキのマイクロ融点測定装置で測定しており、未補正で
ある。赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、島津赤外分光
計（ＩＲ−４７０）により測定した。１Ｈおよび１３Ｃ
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、ＪＥＯＬ ＮＭＲ
分光計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０、２７０ＭＨｚ）によりＣ
ＤＣｌ３中で測定した。特に断らない限り、ピークの位
置は、テトラメチルシランからの百万分率（ｐｐｍ）下
流磁場で表し、以下の通りに示す：ｓ、一重線；ｄ、二
重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線。作業例
および調製例において、ＭｅＯＨは、メタノールを意味
し；Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルを意味し；ＴＨＦ
は、テトラヒドロフランを意味し；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドを意味し；ＨＭＰＡは、ヘキサメ
チルホスホルアミドを意味する。
【実施例】
【００９０】調製例１ ２−クロロ−１−［１−（１−フェニルシクロヘプチ
ル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の４−（２−ケト−１−ベンゾ
イミダゾリニル）ピペリジン（５．１０ｇ、２３．５ミ
リモル）および１０％ＨＣｌ溶液の混合液を、室温で１
０分間攪拌した。溶媒の蒸発後、残分を、Ｅｔ２Ｏ中で
こねて４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピ
ペリジンのＨＣｌ塩をオフホワイトの粉末として得た。
この４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペ
リジンのＨＣｌ塩に、シクロヘプタノン（３．３３ｍ
ｌ、２８．２ミリモル）を加え、続いて水（７ｍｌ）中
のＫＣＮ（１．９２ｇ、２９．５ミリモル）の水溶液を
室温で加えた。１８時間攪拌後、その結果できた固形物
を、濾過により集め、水で洗浄し、真空で乾燥し、この
ようにして得た６．８１ｇ（８５．７％）のニトリル誘
導体を白色粉末として得た。ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のこ
のニトリル誘導体（５．１２ｇ、１５．１ミリモル）の
溶液に、Ｅｔ２Ｏ中の臭化フェニルマグネシウム（３．
０Ｍ溶液、２５ｍｌ）溶液を０℃で加えた。次いで、反
応混合液を、室温で１８時間攪拌した。水性ＮＨ４Ｃｌ
溶液を、反応混合液に加え、その結果出現した固形物を
濾過により集め、水およびＥｔ２Ｏで洗浄し、７０℃で
真空で乾燥して４．８８ｇ（８２．８％）の１−［１−
（１−フェニルシクロヘプチル）−４−ピペリジニル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾー
ル−２−オンを白色粉末として得た。１−［１−（１−
フェニルシクロヘプチル）−４−ピペリジニル］−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール−２
−オン（２．３１６ｇ、５．９５ミリモル）および塩化
ホスホリル（１５ｍｌ、１６５．５ミリモル）の混合物
を、１．５時間加熱還流した。室温に冷ました後、反応
混合物を、氷冷した２５％アンモニア溶液に注ぎ入れ、
ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出液を、食塩水で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
残分を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：２０
０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル：４／１）により精製して
１．４２ｇ（５８．７％）の無色無定形固形物を得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δ 7.70 − 7.63 (1 H, m),
7.61 − 7.49 (3 H, m),7.38 − 7.31 (2 H, m), 7.30
− 7.20 (3 H, m), 4.40 − 4.29 (1 H, m), 3.05 −
3.00 (2 H, m), 2.52 − 2.22 (4 H, m), 2.13 − 2.09
(4 H, m), 1.81− 1.72 (5 H, m), 1.60 − 1.49 (5
H, m).
【００９１】調製例２ ３−｛１−［１−（１−フェニルシクロヘプチル）−４
−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
−８−カルボン酸ｔ−ブチル ２−クロロ−１−［１−（１−フェニルシクロヘプチ
ル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（０．１２ｇ、０．２９４ミリモル）、８−ｔ−ブトキ
シカルボニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］
オクタン（０．１２ｇ、０．５６５ミリモル；Ｄ．バル
ロコ(D. Barlocco)等, J. Med. Chem. 1998, 41, 67
4）、およびメタノール（１．５ｍｌ）の混合物を、密
封したチューブ内で１２０℃で４日間攪拌した。室温に
冷ました後、反応混合物を濃縮し、調製用ＴＬＣ（１ｍ
ｍプレートｘ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１０／１に
より展開）により精製して０．１２６９ｇ（７４％）の
油状物質を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.63 − 7.56 (1 H, m),
7.56 − 7.45 (3 H, m),7.39 − 7.30 (2 H, m), 7.27
− 7.12 (3 H, m), 4.40 − 4.09 (3 H, m), 3.48 −
3.17 (2 H, m), 3.17 − 2.94 (4 H, m), 2.49 − 1.92
(12 H, m), 1.86− 1.40 (19 H, m). MS m/z: 583 (M+).
【００９２】実施例１ ２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチ−
３−イル）−１−［１−（１−フェニルシクロヘプチ
ル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ３−｛１−［１−（１−フェニルシクロヘプチル）−４
−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
−８−カルボン酸ｔ−ブチル（５７．８ｍｇ、０．０９
９ミリモル）、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）、およびＣ
Ｈ２Ｃｌ２（３ｍｌ）の混合物を、室温で０．５時間攪
拌した。溶媒の蒸発後、残分を、室温でＭｅＯＨ（１．
５ｍｌ）中の１０％ＨＣｌ溶液で処理し、０．５時間静
置した。反応混合物を濃縮して４４．６ｍｇ（７７．６
％）の白色無定形固形物をＨＣｌ塩として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 10.90 (1 H, br. s), 9.80
(1 H, br. s), 9.70 (1H, br. s), 8.69 (1 H, d, J =
8.1 Hz), 7.95 − 7.80 (2 H, m), 7.65 − 7.20 (6
H, m), 4.45 − 4.25 (1 H, m), 4.20 − 4.10 (2 H,
m), 3.90 − 1.20(28 H, m). MS (ESIポジティブ) m/z: 484 (M + H)+. IR (KBr): 3335, 2934, 2864, 2669, 2534, 1634, 160
9, 1456, 1269, 1177, 1107, 978, 816, 746, 706 cm-1 C31H41N5-3 HCl-4.5 H2Oから算定した理論値： C, 55.2
3; H, 7.92; N, 10.39. 測定値： C, 55.37; H, 8.03; N, 10.35.
【００９３】実施例２ ２−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．
１］オクチ−３−イル）−１−［１−（１−フェニルシ
クロヘプチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（１７．９ｍｇ、
０．４７２ミリモル）の攪拌懸濁液に、ＴＨＦ（１ｍ
ｌ）中の３−｛１−［１−（１−フェニルシクロヘプチ
ル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−２−イル｝−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］
オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（６９．１ｍｇ、
０．１１８ミリモル）の溶液を０℃で加えた。次いで、
反応混合液を１日間還流した。室温に冷ました後、反応
混合液を、Ｎａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏを加えることによ
り反応停止した。１時間の攪拌後、固形物を濾過により
除去した。濾液を濃縮し、残分を、調製用ＴＬＣ（１ｍ
ｍプレートｘ１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１０／１に
より展開）により精製して１４．１ｍｇ（２４％）の無
色油状物質を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.68 − 7.57 (1 H, m),
7.57 − 7.42 (3 H, m),7.41 − 7.30 (2 H, m), 7.30
− 7.08 (3 H, m), 4.25 − 4.08 (1 H, m), 3.48 −
3.34 (2 H, m), 3.30 − 3.17 (2 H, m), 3.11 − 2.92
(4 H, m), 2.48− 1.43 (25 H, m). MS (ESIポジティブ) m/z: 498 (M + H)+. これを、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液での処理、続い
て濃縮によりＨＣｌ塩に変換して９．７ｍｇのＨＣｌ塩
を無定形固形物として得た。 IR (KBr): 3335, 2934, 1626, 1611, 1475, 1458, 126
9, 978, 748, 706 cm-1 C32H43N5-3 HCl-5.5 H2Oから算定した理論値： C, 54.4
3; H, 8.14; N, 9.92. 測定値： C, 54.45; H, 8.19; N, 9.81.
【００９４】実施例３ ４−｛１−［１−（１−フェニルシクロヘプチル）−４
−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル｝−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン ２−クロロ−１−［１−（１−フェニルシクロヘプチ
ル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（０．２０ｇ、０．４９ミリモル）、１，４−ジアザス
ピロ［５．５］ウンデカン（０．３７８ｇ、２．４５ミ
リモル、Ｋ．Ｐ．ブフゲスフ（K. P. Bφgesφ）等, J.
Med. Chem. 1995, 38, 4380）、およびメタノール
（１．５ｍｌ）の混合物を、密封したチューブ内で１２
０℃で２日間攪拌した。室温に冷ました後、反応混合物
を濃縮し、調製用ＴＬＣ（１ｍｍプレートｘ２、ＣＨ２
Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８／１により展開）により精製して
０．１２７７ｇ（５０％）の無色油状物質を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.68 − 7.58 (1 H, m),
7.58 − 7.45 (3 H, m),7.41 − 7.29 (2 H, m), 7.29
− 7.09 (3 H, m), 4.26 − 4.08 (1 H, m), 3.19 −
2.90 (8 H, m), 2.48 − 1.99 (8 H, m), 1.92 − 1.32
(21 H, m). MS (EIダイレクト) m/z: 525 (M+). これを、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液での処理、続い
て濃縮によりＨＣｌ塩に変換して３４ｍｇのＨＣｌ塩を
無定形固形物として得た。 IR (KBr): 3385, 2936, 2864, 2754, 2475, 1634, 162
0, 1583, 1472, 1452, 1265, 1134, 754, 702 cm-1 C30H39N5-3 HCl-3 H2Oから算定した理論値： C, 56.92;
H, 7.64; N, 11.06. 測定値： C, 56.54; H, 7.85; N, 10.79.
【００９５】実施例４ １−メチル−４−｛１−［１−（１−フェニルシクロヘ
プチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル｝−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウ
ンデカン ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍｌ）中の４−｛１−［１−（１−
フェニルシクロヘプチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１，４−ジアザス
ピロ［５．５］ウンデカン（６３．４ｍｇ、０．１２０
５ミリモル）、および３７％ホルムアルデヒド（０．０
５ｍｌ、０．６０２５ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ３
ＣＮ（１２．１ｍｇ、０．１９２８ミリモル）を室温で
加えた。酢酸を加えて反応液のｐＨを調節した。１時間
後、反応混合液を濃縮し、２Ｎの水酸化ナトリウムによ
り塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出
液を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過
し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（１ｍｍプレート
ｘ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８／１により展開、２
回）により精製して０．０５１２ｇ（７９％）の無色油
状物質を得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δ 7.69 − 7.59 (1 H, m),
7.59 − 7.45 (3 H, m),7.41 − 7.30 (2 H, m), 7.28
− 7.11 (3 H, m), 4.29 − 4.09 (1 H, m), 3.24 −
3.10 (4 H, m), 3.09 − 2.94 (2 H, m), 2.94 − 2.82
(2 H, m), 2.50− 1.98 (11 H, m), 1.96 − 1.05 (20
H, m). MS (EIダイレクト) m/z: 540 (M+). これを、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液での処理、続い
て濃縮によりＨＣｌ塩に変換して５０．７ｍｇのＨＣｌ
塩を無定形固形物として得た。 IR (KBr): 3393, 2934, 2864, 2665, 1628, 1614, 157
8, 1474, 1134, 762, 706cm-1 C35H49N5-3 HCl-4.5 H2Oから算定した理論値： C, 57.5
7; H, 8.42; N, 9.59.測定値： C, 57.69; H, 8.49; N,
9.45.
【００９６】実施例５ ２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．
２．１］ヘプチ−２−イル］−１−［１−（１−フェニ
ルシクロヘプチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール ２−クロロ−１−［１−（１−フェニルシクロヘプチ
ル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（０．３００ｇ、０．７３５ミリモル）、（１Ｓ，４
Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（０．７２８６
ｇ、３．６７５ミリモル）、およびメタノール（２．０
ｍｌ）の混合物を、密封したチューブ内で１２０℃で２
日間攪拌した。室温に冷ました後、反応混合物を濃縮
し、調製用ＴＬＣ（１ｍｍプレートｘ２、ＣＨ２Ｃｌ２
／ＭｅＯＨ：１０／１により展開）により精製して０．
３４７１ｇ（８３％）の無色油状物質を得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δ 7.58 − 7.47 (3 H, m),
7.47 − 7.41 (1 H, m),7.39 − 7.29 (2 H, m), 7.29
− 7.04 (3 H, m), 4.66 − 4.36 (2 H, m), 4.12 −
3.92 (1 H, m), 3.87 − 3.57 (2 H, m), 3.50 − 3.32
(2 H, m), 3.09− 2.93 (2 H, m), 2.50 − 1.35 (29
H, m). MS (EIダイレクト) m/z: 570 (M+).
【００９７】上記で調製した油状物質（１００ｍｇ、
０．１７６ミリモル）、トリフルオロ酢酸（１．５ｍ
ｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）の混合物を、室温で
１５時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残分をＮａＨＣＯ３
溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた
抽出液を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、
濾過し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（１ｍｍプレ
ートｘ１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：１２
０／１０／１により展開）により精製して０．０２９２
ｇ（３５％）の無色油状物質を得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δ 7.58 − 7.47 (3 H, m),
7.47 − 7.40 (1 H, m),7.40 − 7.29 (2 H, m), 7.29
− 7.03 (3 H, m), 4.34 (1 H, br. s), 4.14 −3.97
(1 H, m), 3.76 (1 H, br. s), 3.67 − 3.57 (1 H,
m), 3.38 (2 H, t,J = 9.1 Hz), 3.10 − 2.92 (3 H,
m), 2.50 − 1.88 (11 H, m), 1.88 − 1.41(10 H, m). MS (EIダイレクト) m/z: 469 (M+). この生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液での処
理、続いて濃縮によりそのＨＣｌ塩に変換して３４ｍｇ
のＨＣｌ塩を無定形固形物として得た。 IR (KBr): 3387, 2930, 2862, 2642, 2469, 1610, 147
9, 1458, 1099, 746, 706cm-1 C30H39N5-3 HCl-3 H2Oから算定した理論値： C, 56.92;
H, 7.64; N, 11.06. 測定値： C, 56.54; H, 7.85; N, 10.79.
【００９８】実施例６ ２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビ
シクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル］−１−［１−
（１−フェニルシクロヘプチル）−４−ピペリジニル］
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 標記化合物を、実施例５の中間体を用い、実施例２で述
べた手法により調製した。この手法により、４５．３ｍ
ｇの白色無定形固形物（５３％）を得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δ 7.56 − 7.46 (3 H, m),
7.46 − 7.39 (1 H, m),7.39 − 7.29 (2 H, m), 7.29
− 7.03 (3 H, m), 4.29 (1 H, br. s), 4.14 −3.97
(1 H, m), 3.67 − 3.58 (1 H, m), 3.48 − 3.38 (2
H, m), 3.08 − 2.92 (3 H, m), 2.89 − 2.79 (1 H,
m), 2.53 − 1.99 (13 H, m), 1.99 − 1.41(10 H, m). MS (EIダイレクト) m/z: 484 (M+). このように調製した化合物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣ
ｌ溶液でそれを処理し、続いて濃縮することによりその
ＨＣｌ塩に変換して５１．８ｍｇのＨＣｌ塩を無定形固
形物として得た。 IR (KBr): 3385, 2932, 2650, 2532, 1611, 1479, 145
8, 1101, 829, 746, 704cm-1 C31H41N5-3 HCl-3 H2O-CH3OHから算定した理論値： C,
56.59; H, 8.01; N, 10.31. 測定値： C, 56.92; H,
8.25; N, 10.60.
【００９９】実施例７ ２−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２
（１Ｈ）−イル−１−［１−（１−フェニルシクロヘプ
チル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル 標記化合物を、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロ
ール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｓ．オイダ
（S. Oida）等, JP 7101959で調製された通り）を用
い、実施例５で述べた手法により調製した。脱保護工程
において、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液を、トリフル
オロ酢酸の代わりに用いた。２工程全体の収量は、無色
無定形固形物として４８．５ｍｇ（６３．５％）であっ
た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δ 7.61 − 7.43 (4 H, m),
7.38 − 7.31 (2 H, m),7.26 − 7.20 (1 H, m), 7.18
− 7.10 (2 H, m), 4.17 − 4.07 (1 H, m), 3.53 −
3.46 (2 H, m), 3.19 − 3.11 (4 H, m), 3.03 − 2.98
(2 H, m), 2.89− 2.81 (4 H, m), 2.44 − 2.18 (8
H, m), 2.18 − 2.02 (3 H, m), 1.81 −1.68 (4 H,
m), 1.63 − 1.46 (4 H, m). この生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液でそれを
処理し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換
して５８ｍｇのＨＣｌ塩を無定形固形物として得た。 MS (ESIポジティブ) m/z: 484 (M + H)+. IR (KBr): 3365, 1618, 1481 cm-1 C31H41N5-3 HCl- 1.1 CH2Cl2から算定した理論値： C,
56.16; H, 6.78; N, 10.20. 測定値： C, 56.06; H,
6.82; N, 10.30.
【０１００】実施例８ ２−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピ
ロール−２（１Ｈ）−イル）−１−［１−（１−フェニ
ルシクロヘプチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール 標記化合物を、２−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］
ピロール−２（１Ｈ）イル−１−［１−（１−フェニル
シクロヘプチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾールを用い、実施例４で述べた手法により調製
した。反応により９２．２ｍｇ（７９．５％）の無色無
定形固形物を得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δ 7.60 − 7.43 (4 H, m),
7.38 − 7.31 (2 H, m),7.27 − 7.20 (1 H, m), 7.17
− 7.09 (2 H, m), 4.20 − 4.06 (1 H, m), 3.50 −
3.43 (2 H, m), 3.20 − 3.14 (2 H, m), 3.04 − 2.95
(4 H, m), 2.88− 2.79 (2 H, m), 2.46 − 2.31 (4
H, m), 2.37 (3 H, s), 2.27 − 1.98 (8H, m), 1.82
− 1.47 (8 H, m). この生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液でそれを
処理し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換
して１０８ｍｇのＨＣｌ塩を無定形固形物として得た。 MS (ESIポジティブ) m/z: 498 (M + H)+. IR (KBr): 3365, 1615, 1460 cm-1 C32H43N5-3 HCl- 3.5 H2Oから算定した理論値： C, 57.
35; H, 7.97; N, 10.45. 測定値： 57.08; H, 8.12; N, 10.39.
【０１０１】調製例３ ２−クロロ−１−［１−（１−メチルシクロオクチル）
−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の４−（２−ケト−１−ベンゾ
イミダゾリニル）ピペリジン（５．１０ｇ、２３．５ミ
リモル）およびＨＣｌ溶液の混合物を、室温で１０分間
攪拌した。溶媒の蒸発後、残分を、Ｅｔ２Ｏ中でこねて
ＨＣｌ塩をオフホライトの粉末として得た。このＨＣｌ
塩に、シクロオクタノン（３．３３ｍｌ、２８．２ミリ
モル）を加え、続いて水（７ｍｌ）中のＫＣＮ（１．９
２ｇ、２９．５ミリモル）の水溶液を室温で加えた。１
８時間攪拌後、その結果できた固形物を、濾過により集
め、水で洗浄し、真空で乾燥して６．８１ｇ（８５．７
％）のニトリル誘導体を白色粉末として得た。ＴＨＦ
（４０ｍｌ）中のこのニトリル誘導体（５．１２ｇ、１
５．１ミリモル）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中の臭化メチルマ
グネシウム溶液（３．０Ｍ溶液、２５ｍｌ）を０℃で加
えた。次いで、反応混合液を室温で１８時間攪拌した。
水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を反応混合液に加え、その結果出現
した固形物を濾過により集め、水およびＥｔ２Ｏで洗浄
し、７０℃で真空で乾燥して４．８８ｇ（８２．８％）
の１−［１−（１−メチルシクロオクチル）−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾ
イミダゾール−２−オンを白色粉末として得た。１−
［１−（１−メチルシクロオクチル）−４−ピペリジニ
ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン（２．３１６ｇ、５．９５ミリモル）
および塩化ホスホリル（１５ｍｌ、１６５．５ミリモ
ル）の混合物を、１．５時間加熱還流した。室温に冷ま
した後、反応混合液を、氷冷した２５％アンモニア溶液
に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ ２で抽出した。合わせた抽出液
を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、
濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル：２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル：４／１）によ
り精製して１．４２ｇ（５８．７％）の無色無定形固形
物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.71 − 7.60 (2 H, m),
7.30 − 72 (2 H, m), 4.49 − 4.36 (1 H, m), 3.19
− 3.15 (2 H, m), 2.54 − 2.39 (2 H, m), 2.30− 2.
21 (2 H, m), 1.94 − 1.70 (8 H, m), 1.59 − 1.50
(6 H, m), 1.45 −1.33 (2 H, m), 0.89 (3 H, s).
【０１０２】実施例９ ４−｛１−［１−（１−メチルシクロオクチル）−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル｝−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン標記
化合物を、実施例３で述べた手法により調製した。反応
により１２７．７ｍｇ（５０％）の無色油状物質を得
た。1 H NMR (CDCl3)δ 7.68 − 7.58 (1 H, m), 7.58 − 7.
45 (3 H, m), 7.41 − 7.29 (2 H, m), 7.29 − 7.09
(3 H, m), 4.26 − 4.08 (1 H, m), 3.19 − 2.90(8 H,
m), 2.48 − 1.99 (8 H, m), 1.92 − 1.31 (21 H,
m). MS (EIダイレクト) m/z: 525 (M)+. 標記化合物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液でそれを
処理し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換
して１５６．５ｍｇのＨＣｌ塩を無定形固形物として得
た。 IR (KBr): 3393, 2934, 2860, 2752, 2480, 1628, 161
0, 1582, 1458, 1379, 762, 640 cm-1 C30H47N5-3 HCl- 2 H2O-1.5 CH3OHから算定した理論
値： C, 56.37; H, 9.01; N, 10.43. 測定値： C, 56.
36; H, 9.41; N, 10.77.
【０１０３】実施例１０ ２−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．
２．１］ヘプチ−２−イル］−１−［１−（１−メチル
シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール 標記化合物を、実施例５で述べた手法により調製し、直
接ＨＣｌ塩に変換した。この手法による収量は、無定形
固形物として１０９．６ｍｇ（６１％）であった。反応
に用いた相当するメチル誘導体中間体：1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.59 − 7.43 (2 H, m),
7.19 − 7.04 (2 H, m),4.69 − 4.40 (2 H, m), 4.17
− 3.96 (1 H, m), 3.92 − 3.62 (2 H, m), 3.56 −
3.35 (2 H, m), 3.23 − 3.04 (2 H, m), 2.58 − 2.35
(2 H, m), 2.28− 2.08 (2 H, m), 2.08 − 1.21 (27
H, m), 0.86 (3 H, s). MS (EIダイレクト) m/z: 521 (M+). ＨＣｌ塩：1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 10.70 (1 H, br. s), 10.0
0 (1 H, br. s), 9.45 (1 H, br. s), 8.62 (1 H, d, J
= 7.9 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.40− 7.25
(2 H, m), 4.95 − 4.85 (1 H, m), 4.85 − 4.65 (1
H, m), 4.62 −4.55 (1 H, m), 4.40 − 4.30 (2 H,
m), 3.80 − 3.20 (14 H, m), 2.28 − 2.10 (4 H, m),
2.00 − 1.40 (8 H, m), 1.36 (3 H, s). MS (ESIポジティブ) m/z: 422 (M + H)+. IR (KBr): 3391, 2932, 2858, 2669, 2469, 1632, 161
1, 1481, 1456, 1394, 1286, 1267, 1173, 1099, 942,
897, 826, 758, 694 cm-1 C26H39N5-3 HCl-4 H2Oから算定した理論値： C, 51.78;
H, 8.36; N, 11.61. 測定値： C, 51.31; H, 7.95; N, 11.43.
【０１０４】実施例１１ ２−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２
（１Ｈ）−イル−１−［１−（１−メチルシクロオクチ
ル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 標記化合物を、実施例７で述べた手法により調製した。
この手法による収量は、無色無定形固形物として６８．
４ｍｇ（７１．８％）であった。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.61 − 7.56 (1 H, m),
7.53 − 7.48 (1 H, m),7.18 − 7.11 (2 H, m), 4.23
− 4.10 (1 H, m), 3.56 − 3.49 (2 H, m), 3.19 −
3.14 (6 H, m), 2.95 − 2.83 (4 H, m), 2.56 − 2.40
(2 H, m), 2.25− 2.14 (8 H, m), 1.91 − 1.32 (11
H, m), 0.88 (3 H, s). MS (EIダイレクト) m/z: 525 (M+). 生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液でそれを処理
し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換して
７８ｍｇのＨＣｌ塩を無定形固形物として得た。 IR (KBr): 3396, 2930, 2718, 1639, 1616, 1481, 145
8, 766 cm-1 C27H45N5-3 HCl-3.5 H2Oから算定した理論値： C, 52.9
8; H, 9.06; N, 11.44.測定値： C, 53.23; H, 8.73;
N, 11.64
【０１０５】実施例１２ １−［１−（１−メチルシクロオクチル）−４−ピペリ
ジニル］−２−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，
４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール 標記化合物を、実施例８で述べた手法により調製した。
反応により、無色無定形固形物として８１．７ｍｇ（８
５．４％）を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.60 − 7.49 (2 H, m),
7.17 − 7.09 (2 H, m),4.24 − 4.15 (1 H, m), 3.52
− 3.45 (2 H, m), 3.23 − 3.14 (4 H, m), 3.00 −
2.29 (2 H, m), 2.86 − 2.79 (2 H, m), 2.55 − 2.36
(7 H, m), 2.24− 2.07 (4 H, m), 1.89 − 1.70 (6
H, m), 1.58 − 1.32 (8 H, m), 0.89 (3H, s). これを、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液でそれを処理
し、続いて濃縮することによりＨＣｌ塩に変換して９５
ｍｇのＨＣｌ塩を無定形固形物として得た。 IR (KBr): 3387, 2932, 2708, 1612, 1481, 1458, 766
cm-1 MS (ESIポジティブ) m/z: 450 (M + H)+. C28H43N5-3 HCl-3.5 H2Oから算定した理論値： C, 54.0
6; H, 8.59; N, 11.26. 測定値： C, 54.29; H, 8.94; N, 11.29.
【０１０６】実施例１３ ２−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５
（１Ｈ）−イル−１−［１−（１−メチルシクロオクチ
ル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 標記化合物を、１−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，
４−ｂ］ピロール（Ｔ．シェンケ(T. Schenke)等, EP39
3424により調製された通り）を用い実施例１０で述べた
手法により調製した。脱保護工程で、トリフルオロ酢酸
の代わりに水素化条件（Ｐｄ（ＯＨ）２，Ｈ２，ＭｅＯ
Ｈ）を用いた。２工程から得た全収量は、８０．２ｍｇ
（５５．３％）の無色無定形固形物であった。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.62 − 7.46 (2 H, m),
7.18 − 7.10 (2 H, m),4.25 − 4.12 (1 H, m), 4.05
− 3.98 (1 H, m), 3.61 − 3.47 (2 H, m), 3.32 −
3.06 (5 H, m), 2.99 − 2.84 (2 H, m), 2.55 − 2.39
(1 H, m), 2.24− 2.16 (4 H, m), 2.07 − 1.91 (1
H, m), 1.86 − 1.69 (8 H, m), 1.67 −1.44 (7 H,
m), 1.39 − 1.32 (2 H, m), 0.88 (3 H, s). この生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液でそれを
処理し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換
して９０ｍｇのＨＣｌ塩を無定形固形物として得た。 MS (ESIポジティブ) m/z: 436 (M + H)+. IR (KBr): 3400, 2924, 2729, 1632, 1609, 1481, 145
6, 762 cm-1 C27H41N5-3 HCl-3 H2Oから算定した理論値： C, 54.13;
H, 8.41; N, 11.69.測定値： C, 54.00; H, 8.23; N,
11.50.
【０１０７】実施例１４ ２−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１
（１Ｈ）−イル−１−［１−（１−メチルシクロオクチ
ル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 標記化合物を、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロ
ール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｔ．シェン
ケ等, EP393424により調製された通り）を用い実施例１
０で述べた手法により調製した。脱保護工程で、トリフ
ルオロ酢酸の代わりにＭｅＯＨ中のＨＣｌ溶液を用い
た。２工程の全体の収量は、無色無定形固形物８６．５
ｍｇ（７１．５％）であった。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.60 − 7.49 (2 H, m),
7.19 − 7.10 (2 H, m),4.63 − 4.57 (1 H, m), 4.26
− 4.13 (1 H, m), 3.65 − 3.56 (1 H, m), 3.30 −
3.00 (4 H, m), 2.95 − 2.81 (4 H, m), 2.56 − 2.41
(2 H, m), 2.29− 2.17 (3 H, m), 2.05 − 1.89 (3
H, m), 1.84 − 1.69 (7 H, m), 1.58 −1.44 (6 H,
m), 1.39 − 1.25 (2 H, m), 0.88 (3 H, s). この生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液でそれを
処理し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換
して９７ｍｇのＨＣｌ塩を無定形固形物として得た。 MS (ESIポジティブ) m/z: 436 (M + H)+. IR (KBr): 3400, 2924, 2729, 1632, 1609, 1481, 145
6, 762 cm-1 C27H41N5-3 HCl-3 H2Oから算定した理論値： C, 54.13;
H, 8.41; N, 11.69. 測定値： C, 53.82; H, 8.66; N, 11.67.
【０１０８】実施例１５ ３−｛１−［１−（１−メチルシクロオクチル）−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−
アミン 標記化合物を、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ
−６−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（Ｋ．Ｅ．ブライテ
ィ(K. E. Brighty)等,Synlett. 1996, 11, 1097で調製
された通り）を用い実施例１４で述べた手法により調製
した。２工程から得た全収量は、８５．６ｍｇ（７８．
３％）無色無定形固形物であった。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.55 − 7.45 (2 H, m),
7.15 − 7.06 (2 H, m),4.09 − 3.95 (1 H, m), 3.71
− 3.67 (2 H, m), 3.59 − 3.55 (2 H, m), 3.19 −
3.11 (2 H, m), 2.53 − 2.36 (3 H, m), 2.27 − 2.13
(2 H, m), 1.92− 1.70 (10 H, m), 1.61 − 1.32 (10
H, m), 0.88 (3 H, s). この生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液でそれを
処理し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換
して８７ｍｇのＨＣｌ塩を無定形固形物として得た。 MS (ESIポジティブ) m/z: 422 (M + H)+. IR (KBr): 3400, 2920, 2680, 1616, 1481, 1452, 136
5, 760 cm-1 C26H39N5-3 HCl-2.1 H2Oから算定した理論値： C, 54.9
0; H, 8.19; N, 12.31. 測定値： C, 55.28; H, 8.60; N, 12.21.
【０１０９】実施例１６ ２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチ−
３−イル）−［１−（１−メチルシクロオクチル）−４
−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 標記化合物を、８−ｔ−ブトキシカルボニル−３，８−
ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｄ．バルロコ
等, J. Med. Chem. 1998, 41, 674で調製された通り）
を用い、実施例１０で述べた手法により調製した。全収
量は、１７９ｍｇ（５８．５％）無色無定形固形物であ
った。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.66 − 7.57 (1 H, m),
7.57 − 7.47 (1 H, m),7.20 − 7.11 (2 H, m), 4.35
− 4.17 (1 H, m), 3.67 − 3.55 (2 H, m), 3.32 −
3.03 (6 H, m), 2.57 − 2.36 (2 H, m), 2.27 − 2.11
(2 H, m), 2.11− 1.28 (21 H, m), 0.89 (3 H, s). MS (EIダイレクト) m/z: 435 (M+). この生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液でそれを
処理し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換
して２２５ｍｇのＨＣｌ塩の無定形固形物を得た。 IR (KBr): 3387, 2928, 2750, 2530, 1630, 1610, 158
9, 1483, 1462, 766 cm-1 C27H41N5-3 HCl-2 H2Oから算定した理論値： C, 55.81;
H, 8.33; N, 12.05. 測定値： C, 55.89; H, 8.45; N, 11.89.
【０１１０】実施例１７ ２−（（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］
ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１−［１−（１−メチ
ルシクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール 標記化合物を、（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，
２−ａ］ピラジン（デコスタＢ．Ｒ．等, J. Med. Che
m. 1993, 36, 2311により調製された通り）を用い、実
施例３で述べた手法により調製した。反応により、１０
５ｍｇ（７９％）の無色無定形固形物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.70 − 7.60 (1 H, m),
7.55 − 7.45 (1 H, m),7.20 − 7.10 (2 H, m), 4.17
− 4.04 (1 H, m), 3.49 (1 H, br. d, J = 11.2Hz),
3.32 (1 H, br. d. J = 11.9 Hz), 3.30 − 3.10 (4 H,
m), 2.95 (1 H,dd, J = 10.4, 11.4 Hz), 2.60 − 2.4
0 (3 H, m), 2.40 − 2.10 (4 H, m), 2.00 − 1.65 (9
H, m), 1.65 − 1.30 (12 H, m), 0.87 (3 H, s). MS (EIダイレクト) m/z: 449 (M+). 生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液でそれを処理
し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換して
ＨＣｌ塩を無定形固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2928, 2667, 1611, 1456 cm-1 C28H43N5-3 HCl-C2H5OH-2.5 H2Oから算定した理論値：
C, 55.42; H, 8.84; N,10.77. 測定値： C, 55.55; H,
8.99; N, 10.63.
【０１１１】実施例１８ ２−｛１−［１−（１−メチルシクロオクチル）−４−
ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジ
ン 標記化合物を、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピラジン（デコスタＢ．Ｒ．等, J. Med. Chem. 19
93, 36, 2311により調製された通り）を用い、実施例３
で述べた手法により調製した。反応により、１４１ｍｇ
（９６％）の無色無定形固形物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.70 − 7.60 (1 H, m),
7.55 − 7.45 (1 H, m),7.20 − 7.10 (2 H, m), 4.20
− 4.05 (1 H, m), 3.30 − 3.10 (5 H, m), 3.00 −
2.80 (3 H, m), 2.60 − 2.30 (3 H, m), 2.25 − 2.10
(4 H, m), 2.00− 1.65 (8 H, m), 1.65 − 1.25 (14
H, m), 0.88 (3 H, s). MS (EIダイレクト) m/z: 463 (M+). 生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液でそれを処理
し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換して
ＨＣｌ塩の無定形固形物を得た。 IR (KBr): 3400, 2932, 2663, 1600, 1458 cm-1 C29H45N5-3 HCl-C2H5OH-2.5 H2Oから算定した理論値：
C, 56.06; H, 8.95; N,10.54. 測定値： C, 56.31; H,
9.15; N, 10.48.
【０１１２】実施例１９ １−［１−（１−メチルシクロオクチル）−４−ピペリ
ジニル］−２−（１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，
４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール 標記化合物を、実施例１３を用い実施例４で述べた手法
により調製した。この手法により、７４．８ｍｇ（８
８．１％）を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.58 − 7.49 (2 H, m),
7.17 − 7.11 (2 H, m),4.29 − 4.17 (1 H, m), 3.47
− 3.45 (2 H, m), 3.39 − 3.25 (2 H, m), 3.20 −
3.00 (4 H, m), 2.97 − 2.85 (1 H, m), 2.62 − 2.27
(4 H, m), 2.43 (3 H, s), 2.28 − 2.10 (2 H, m),
1.93 − 1.70 (15 H, m), 1.58 − 1.31 (2H, m), 0.88
(3 H, s). この生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液でそれを
処理し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換
して８９ｍｇのＨＣｌ塩の無定形固形物を得た。 MS (ESIポジティブ) m/z: 450 (M + H)+. IR (KBr): 3390, 2920, 2655, 1625, 1480 cm-1 C28H43N5-3 HCl-2.1 H2Oから算定した理論値： C, 56.3
4; H, 8.48; N, 11.73. 測定値： C, 56.05; H, 8.64; N, 11.70.
【０１１３】実施例２０ １−［１−（１−メチルシクロオクチル）−４−ピペリ
ジニル］−２−オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−
ｃ］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 標記化合物を、５−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロ
ロ［３，４−ｃ］ピリジン（３，４−ピリジンジカルボ
キイミドから、水素化、Ｎ−ベンジル化、およびＬｉＡ
ｌＨ４還元を経て調製）を用い実施例１３で述べた手法
により調製した。全体の収量は、６６ｍｇ（５５．５
％）であった。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.52 − 7.43 (2 H, m),
7.15 − 7.04 (2 H, m),4.21 − 4.09 (1 H, m), 3.74
− 3.46 (4 H, m), 3.21 − 2.78 (10 H, m), 2.55 −
2.17 (6 H, m), 1.90 − 1.31 (15 H, m), 0.90 (3 H,
s). この生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液でそれを
処理し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換
して７１ｍｇのＨＣｌ塩の無定形固形物を得た。 MS (ESIポジティブ) m/z: 450 (M + H)+. IR (KBr): 3390, 2925, 1620, 1485, 1450 cm-1 C28H43N5-3 HCl-2 H2Oから算定した理論値： C, 56.51;
H, 8.47; N, 11.77. 測定値： C, 56.61; H, 8.83; N, 11.60.
【０１１４】実施例２１ １−［１−（１−メチルシクロオクチル）−４−ピペリ
ジニル］−２−オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−
ｃ］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 標記化合物を、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−
ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＰ
６０３８８７で調製された通り）を用い実施例１１で述
べた手法により調製した。全体の収量は、８６．５ｍｇ
（７５．５％）であった。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.52 − 7.44 (2 H, m),
7.14 − 7.03 (2 H, m),4.20 − 4.11 (1 H, m), 3.96
− 3.83 (2 H, m), 3.49 − 3.33 (2 H, m), 3.19 −
3.04 (2 H, m), 2.72 − 2.63 (1 H, m), 2.53 − 2.30
(3 H, m), 2.25− 2.16 (2 H, m), 2.00 − 1.31 (23
H, m), 0.87 (3 H, s). この生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液でそれを
処理し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換
して９６ｍｇのＨＣｌ塩の無定形固形物を得た。 MS (ESIポジティブ) m/z: 450 (M + H)+. IR (KBr): 3395, 2920, 2690, 1615, 1450 cm-1 C28H43N5-3 HCl-2 H2Oから算定した理論値： C, 56.51;
H, 8.47; N, 11.77. 測定値： C, 56.13; H, 8.49; N, 11.41.
【０１１５】調製例４ （１ＳＲ、３ａＳＲ，６ａＲＳ）−５−ベンジル−４，
６−ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロー
ル−１−カルボン酸エチル Ｎ−ベンジルマレイミド（２．９９ｇ、１６ミリモ
ル）、Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（６．１９
ｇ、３２ミリモル）、パラホルムアルデヒド（３．８３
ｇ、９５．８ミリモル）、およびトルエン（８０ｍｌ）
の混合物を、２時間加熱還流した。反応混合物を冷ま
し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽
出液を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、
濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル；３００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル：４／１）
により精製して５．４４ｇ（８６．８％）の無色油状物
質を得た。この油状物質（４．００ｇ、１０．２ミリモ
ル）、炭素担持水酸化パラジウム（７００ｍｇ）、およ
びメタノール（６０ｍｌ）の懸濁混合液を、水素雰囲気
下室温で１７時間攪拌した。濾過による触媒の除去後、
濾液を濃縮し、残分を、カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル；２５０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：４０／
１）により精製して２．６９ｇ（８７．３％）の無色油
状物質を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.33 − 7.26 (5 H, m),
4.67 (2 H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.15 (1
H, s), 3.62 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 3.43 (1 H,d, J =
8.9 Hz), 3.27 − 3.13 (2 H, m), 2.24 (1 H, br.
s), 1.30 (3 H, t,J = 7.3 Hz).
【０１１６】調製例５ （１ＳＲ、３ａＲＳ，６ａＳＲ）−５−ベンジル−１−
（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−
ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルＴＨ
Ｆ（１５ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（１．３６ｇ、３５．
８ミリモル）の攪拌懸濁液に、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の
（１ＳＲ、３ａＳＲ，６ａＲＳ）−５−ベンジル−４，
６−ジオキソオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロー
ル−１−カルボン酸エチル（２．６９ｇ、８．９１ミリ
モル）の溶液を０℃で滴下した。次いで、混合液を１時
間加熱還流した。反応混合液を冷まし、Ｎａ２ＳＯ４−
１０Ｈ２Ｏで反応停止した。反応混合液の濾過後、濾液
を濃縮して２．３０ｇの無色油状物質を得た。ＣＨ２Ｃ
ｌ２（４０ｍｌ）中のこの油状物質（２．３０ｇ、９．
９１ミリモル）の攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミ
ン（１．４７ｍｌ、１０．６ミリモル）を加え、続いて
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４４ｍｌ、１０．６
ミリモル）を加えた。その結果できた混合液を室温で１
時間攪拌した。反応混合液をＮａＨＣＯ３溶液で希釈
し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出液を食塩水
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し
た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；２５０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：２０／１）に
より精製して２．３１ｇ（７８．１％）の無色油状物質
を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.33 − 7.21 (5 H, m),
3.86 − 3.84 (1 H, m),3.63 − 3.48 (7 H, m), 2.73
− 2.37 (5 H, m), 1.48 (9 H, s).
【０１１７】調製例６ （１ＳＲ、３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−（ヒドロキシメ
チル）−５−｛１−［１−（１−メチルシクロオクチ
ル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−２−イル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロー
ル−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル （１ＳＲ、３ａＲＳ，６ａＳＲ）−５−ベンジル−１−
（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−
ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル
（２．３１ｇ、６．９６ミリモル）、炭素担持水酸化パ
ラジウム（４０４ｍｇ）、およびメタノール（４０ｍ
ｌ）の懸濁混合液を、水素雰囲気下室温で１５時間攪拌
した。濾過による触媒の除去後、濾液を濃縮して１．６
６ｇ（粗製物９８．６％）の無色油状物質を得た。メタ
ノール（１ｍｌ）中のこの油状物質（６５７ｍｇ、２．
７１ミリモル）および２−クロロ−１−［１−（１−メ
チルシクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール（２５２ｍｇ、０．７０１ミリモル）
の混合物を、密封したチューブ内で１２０℃で２０時間
攪拌した。反応混合液を冷まし、水で希釈し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物
を、調製用ＴＬＣ（１ｍｍプレートｘ３、ＣＨ２Ｃｌ２
／ＭｅＯＨ：１０／１）により精製して２６１ｍｇ（６
５．９％）の褐色無定形固形物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.57 − 7.47 (2 H, m),
7.18 − 7.11 (2 H, m),4.19 − 4.06 (1 H, m), 4.02
− 3.90 (1 H, m), 3.83 − 3.61 (6 H, m), 3.49 −
3.30 (4 H, m), 3.17 − 3.13 (2 H, m), 3.05 − 2.96
(1 H, m), 2.74− 2.64 (1 H, m), 2.55 − 2.40 (2
H, m), 2.24 − 2.15 (2 H, m), 1.90 −1.69 (6 H,
m), 1.64 − 1.35 (8 H, m), 1.47 (9 H, s), 0.87 (3
H, s).
【０１１８】実施例２２ （１ＳＲ、３ａＲＳ，６ａＳＲ）−５−｛１−［１−
（１−メチルシクロオクチル）−４−ピペリジニル］−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オクタヒドロピ
ロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−イルメタノール ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の（１ＳＲ、３ａＲＳ，６ａＳ
Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−５−｛１−［１−メ
チルシクロオクチル］−４−ピペリジニル｝−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−イル｝ヘキサヒドロピロロ
［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔ−
ブチル（９５．４ｍｇ、０．１６９ミリモル）、および
１０％ＨＣｌ溶液の混合物を、室温で１５．５時間攪拌
した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性にし、ＣＨ
２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生
成物を、調製用ＴＬＣ（１ｍｍプレートｘ１、ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：１００／１０／１）によ
り精製して７０．３ｍｇ（８９．５％）の無色無定形固
形物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.60 − 7.56 (1 H, m),
7.52 − 7.48 (1 H, m),7.19 − 7.11 (2 H, m), 4.22
− 4.09 (1 H, m), 3.70 − 3.64 (1 H, m), 3.58 −
3.44 (3 H, m), 3.33 − 3.14 (6 H, m), 2.96 − 2.87
(2 H, m), 2.68− 2.58 (1 H, m), 2.56 − 2.39 (2
H, m), 2.36 − 2.30 (3 H, m), 2.23 −2.14 (2 H,
m), 1.92 − 1.69 (6 H, m), 1.58 − 1.50 (7 H, m),
1.46 − 1.30 (2 H, m), 0.88 (3 H, s). この生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液で処理
し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換して
７４ｍｇのＨＣｌ塩の無定形固形物を得た。 MS (ESIポジティブ) m/z: 466 (M + H)+. IR (KBr): 3380, 2940, 2680, 1610, 1480, 1450 cm-1 C28H43N5O-3 HCl-2 H2Oから算定した理論値： C, 55.0
3; H, 8.25; N, 11.46. 測定値： C, 55.00; H, 8.09; N, 11.47.
【０１１９】調製例７ （１ＳＲ、３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−（アミノメチ
ル）−５−｛１−［１−メチルシクロオクチル］−４−
ピペリジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２
（１Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の（１ＳＲ、３ａＲＳ，６ａ
ＳＲ）−１−（ヒドロキシメチル）−５−｛１−［１−
メチルシクロオクチル］−４−ピペリジニル｝−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヘキサヒドロピロロ
［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔ−
ブチル（２３０ｍｇ、０．４０７ミリモル）の攪拌溶液
に、トリエチルアミン（０．０８４６ｍｌ、０．６１ミ
リモル）および塩化メシル（０．０４７３ｍｌ、０．６
１１ミリモル）を０℃で加えた。１５分攪拌後、反応混
合液をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出
した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ
２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して３０３ｍｇの無色無定形
固形物を得た。ＤＭＦ（２ｍｌ）中のこのメシラート
（３０３ｍｇ）およびＮａＮ３（８０．５ｍｇ、１．２
４ミリモル）の混合物を、７０℃で２４時間攪拌した。
反応混合液を冷まし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ
４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、調製用ＴＬＣ
（１ｍｍプレートｘ２、ヘキサン／アセトン：３／２）
により精製して１９３ｍｇ（８０．４％）の無色無定形
固形物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.57 − 7.53 (1 H, m),
7.50 − 7.46 (1 H, m),7.18 − 7.08 (2 H, m), 4.19
− 4.05 (1 H, m), 4.06 − 3.90 (1 H, m), 3.81 −
3.64 (2 H, m), 3.44 − 3.27 (6 H, m), 3.20 − 3.06
(3 H, m), 2.96− 2.86 (1 H, m), 2.54 − 2.40 (2
H, m), 2.24 − 2.16 (2 H, m), 1.85 −1.69 (6 H,
m), 1.58 − 1.54 (8 H, m), 1.47 (9 H, s), 1.47 −
1.25 (2 H,m), 0.87 (3 H, s).
【０１２０】この固形物（１９２ｍｇ、０．３２５ミリ
モル）、パラジウム黒（４８．３ｍｇ）、メタノール
（４ｍｌ）、およびＴＨＦ（１ｍｌ）の混合物を、水素
雰囲気下室温で１８．５時間攪拌した。濾過による触媒
の除去後、濾液を濃縮し、残分を、調製用ＴＬＣ（１ｍ
ｍプレートｘ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４Ｏ
Ｈ：１００／１０／１）により精製して１５６ｍｇ（８
３．４％）の無色無定形固形物を得た。このアミンを、
精製することなく次の反応に用いた。
【０１２１】実施例２３ Ｎ−［（１ＳＲ、３ａＲＳ，６ａＳＲ）−５−｛１−
［１−（１−メチルシクロオクチル）−４−ピペリジニ
ル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オクタヒ
ドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−イルメチル］
メタンスルホンアミド （１ＳＲ、３ａＲＳ，６ａＳＲ）−１−（アミノメチ
ル）−５−｛１−［１−メチルシクロオクチル］−４−
ピペリジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２
（１Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（６６．４ｍｇ、０．
１１８ミリモル）の攪拌溶液に、トリエチルアミン
（０．０２４４ｍｌ、０．１７６ミリモル）および塩化
メシル（０．０１３７ｍｌ、０．１７７ミリモル）を室
温で加えた。室温で３０分攪拌後、反応混合液をＮａＨ
ＣＯ３溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合
わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、調製用ＴＬＣ
（１ｍｍプレートｘ１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１０
／１）により精製して７１．７ｍｇ（９４．９％）の無
色無定形固形物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.56 − 7.47 (2 H, m),
7.18 − 7.09 (2 H, m),5.61 − 5.54 (1 H, m), 4.18
− 4.07 (1 H, m), 4.03.70 − 3.96 (1 H, m),3.81 −
3.75 (2 H, m), 3.68 − 3.60 (1 H, m), 3.49 − 3.2
5 (3 H, m), 3.20 − 3.05 (2 H, m), 2.95 (3 H, s),
2.96 − 2.82 (1 H, m), 2.53 − 2.41 (2 H, m), 2.25
− 2.16 (2 H, m), 1.91 − 1.69 (8 H, m), 1.47 (9
H, s), 1.91 − 1.22 (11 H, m), 0.87 (3 H, s).
【０１２２】ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中のこのメタンスルホ
ンアミド誘導体（７１．７ｍｇ、０．１１２ミリモル）
および１０％ＨＣｌ溶液の混合液を、室温で１５時間攪
拌した。反応混合液をＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性にし、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生
成物を、調製用ＴＬＣ（１ｍｍプレートｘ１、ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ ４ＯＨ：１００／１０／１）によ
り精製して５３．０ｍｇ（８７．６％）の無色無定形固
形物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.60 − 7.50 (2 H, m),
7.17 − 7.11 (2 H, m),4.21 − 4.09 (1 H, m), 3.57
− 3.45 (2 H, m), 2.98 (3 H, s), 3.32 − 2.84 (10
H, m), 2.65 − 2.40 (3 H, m), 2.29 − 2.17 (2 H,
m), 1.92 − 1.71(6 H, m), 1.67 − 1.33 (10 H, m),
0.90 (3 H, s). この生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液で処理
し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換して
５５ｍｇのＨＣｌ塩を無定形固形物として得た。 MS (ESIポジティブ) m/z: 543 (M + H)+. IR (KBr): 3405, 2925, 2680, 1615, 1460 cm-1 C29H46N6O2-3 HCl-1.1 H2Oから算定した理論値： C, 5
1.83; H, 7.68; N, 12.51. 測定値： C, 51.43; H, 7.
82; N, 12.16
【０１２３】実施例２４ Ｎ−［（１ＳＲ、３ａＲＳ，６ａＳＲ）−５−｛１−
［１−（１−メチルシクロオクチル）−４−ピペリジニ
ル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オクタヒ
ドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−イルメチル］
尿素 ＴＨＦ（３ｍｌ）中の（１ＳＲ、３ａＲＳ，６ａＳＲ）
−１−（アミノメチル）−５−｛１−［１−メチルシク
ロオクチル］−４−ピペリジニル｝−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−イル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−
ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（８
８．７ｍｇ、０．１５７ミリモル）の攪拌溶液に、１，
１´−カルボニルジイミダゾール（１２７ｍｇ、０．７
８３ミリモル）を室温で加えた。室温で１時間攪拌後、
反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わ
せた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、濾過し、濃縮した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中のこの
粗生成物の溶液に、２５％ＮＨ４ＯＨ溶液（１ｍｌ）を
室温で加えた。室温で３日攪拌後、反応混合液をＮＨ４
ＯＨで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液
を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、
濃縮した。粗生成物を、調製用ＴＬＣ（１ｍｍプレート
ｘ１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：１００／
１０／１）により精製して７７．３ｍｇ（８１．０％）
の無色無定形固形物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.56 − 7.46 (2 H, m),
7.17 − 7.11 (2 H, m),5.90 − 5.83 (1 H, m), 4.82
− 4.72 (2 H, m), 4.18 − 4.04 (1 H, m), 4.00 −
3.87 (1 H, m), 3.82 − 3.71 (2 H, m), 3.67 − 3.59
(1 H, m), 3.39− 3.25 (6 H, m), 3.20 − 2.99 (3
H, m), 2.89 − 2.78 (1 H, m), 2.54 −2.38 (2 H,
m), 2.24 − 2.15 (2 H, m), 1.91 − 1.32 (18 H, m),
1.45 (9 H,s).
【０１２４】ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中のこの尿素誘導体
（７７．３ｍｇ、０．１２７ミリモル）および１０％Ｈ
Ｃｌ溶液の混合液を、室温で２３時間攪拌した。反応混
合液を濃縮し、４５℃で乾燥して５５ｍｇのＨＣｌ塩を
無定形固形物として得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 10.63 (2 H, br. s), 1
0.51 (1 H, br. s), 9.58(1 H, br. s), 8.61 (1 H, d,
J = 8.1 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 −
7.25 (2 H, m), 6.70 − 6.60 (1 H, m), 5.10 − 4.92
(1 H, m), 4.15− 3.85 (4 H, m), 3.80 − 3.20 (12
H, m), 3.05 − 2.93 (1 H, m), 2.30 −2.00 (4 H,
m), 1.92 − 1.40 (14 H, m), 1.39 (3 H, s). MS (ESIポジティブ) m/z: 508 (M + H)+. IR (KBr): 3335, 2930, 2685, 1615, 1540, 1480 cm-1 C29H45N7O-3 HCl-4 H2Oから算定した理論値： C, 50.5
4; H, 8.19; N, 14.23. 測定値： C, 50.74; H, 7.96; N, 14.10.
【０１２５】実施例２５ ２−メチル−５−｛１−［１−（１−メチルシクロオク
チル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−イル｝テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロ
ール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン 標記化合物を、２−メチルテトラヒドロピロロ［３，４
−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン
（Ｍ．ジョウクラ等, Bull, Soc. Chim. Fr. 579-83, 1
988により調製された通り）を用い実施例３で述べた手
法により調製した。２工程の全収量は、１２９ｍｇ（９
８．５％）であった。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.63 − 7.56 (1 H, m),
7.54 − 7.48 (1 H, m),7.21 − 7.14 (2 H, m), 4.00
− 3.86 (1 H, m), 3.85 − 3.81 (2 H, m), 3.53 −
3.41 (4 H, m), 3.19 − 3.11 (2 H, m), 3.05 (3 H,
s), 2.47 − 2.33 (2 H, m), 2.18 − 2.10 (2 H, m),
1.89 − 1.68 (6 H, m), 1.57 − 1.48 (8 H, m), 1.39
− 1.31 (2 H, m), 0.89 (3 H, s). この生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液で処理
し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換して
１５０ｍｇのＨＣｌ塩を無定形固形物として得た。 MS (ESIポジティブ) m/z: 478 (M + H)+. IR (KBr): 3370, 2930, 2860, 1700, 1610, 1480 cm-1 C28H39N5O2-2 HCl-1.5 H2Oから算定した理論値： C, 5
8.23; H, 7.68; N, 12.12. 測定値： C, 58.11; H, 7.
85; N, 11.96.
【０１２６】調製例８ １−ベンジル−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４
−ｂ］ピロール アリル（２−オキソエチル）カルバミン酸エチル（１．
２７ｇ、７．４３ミリモル）、Ｎ−ベンジルアラニン
（１．３４ｇ、７．４９ミリモル）およびトルエン（２
５ｍｌ）の混合物を、１２０℃で６時間攪拌した。室温
に冷ました後、反応混合液をＮａＨＣＯ３溶液で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を食塩水で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：
１５０ｇ、溶出液としてヘキサン／酢酸エチル：３／
２）により精製して１．３２ｇ（６１．７％）の黄色油
状物質を得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δ 7.37 − 7.19 (5 H, m),
4.12 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 3.87 (1 H, d, J = 13.5
Hz), 3.60 − 3.39 (5 H, m), 3.19 − 3.04 (2 H, m),
2.83 − 2.70 (1 H, m), 1.80 − 1.73 (2 H, m), 1.2
6 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.03 (3 H, d, J = 6.2 Hz).
【０１２７】この油状物質（１．３２ｇ、４．５８ミリ
モル）およびｃ−ＨＣｌ（１５ｍｌ）の混合物を、２４
時間還流した。反応混合液を冷まし、ＮａＨＣＯ３溶液
で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出
液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過
し、濃縮して６８７ｍｇ（６９．４％）の標記化合物を
得、精製することなく次の反応に用いた。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.36 − 7.22 (5 H, m),
3.79 (1 H, d, J = 13.2Hz), 3.58 (1 H, d, J = 13.2
Hz), 3.38 − 3.33 (1 H, m), 3.19 − 3.09 (1H, m),
3.10 − 2.98 (2 H, m), 2.87 − 2.73 (2 H, m), 2.52
− 2.45 (1 H,m), 1.79 − 1.70 (1 H, m), 1.62 −
1.53 (1 H, m), 0.94 (3 H, d, J = 6.3Hz).
【０１２８】実施例２６ １−［１−（１−メチルシクロオクチル）−４−ピペリ
ジニル］−２−（２−メチルヘキサヒドロピロロ［３，
４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール 標記化合物を、１−ベンジル−２−メチルオクタヒドロ
ピロロ［３，４−ｂ］ピロール（調製例８で調製した通
り）を用い実施例１３で述べた手法により調製した。２
工程の全収量は、６９．１ｍｇ（５５．３％）であっ
た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.60 − 7.48 (2 H, m),
7.18 − 7.12 (2 H, m),4.18 − 4.10 (1 H, m), 3.65
− 3.41 (3 H, m), 3.20 − 3.15 (4 H, m), 3.02 −
2.93 (1 H, m), 2.53 − 2.42 (2 H, m), 2.24 − 2.16
(4 H, m), 1.84− 1.69 (8 H, m), 1.58 − 1.38 (10
H, m), 1.21 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 0.88 (3 H, s). この生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液でそれを
処理し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換
して７３ｍｇのＨＣｌ塩を無定形固形物として得た。 MS (ESIポジティブ) m/z: 450 (M + H)+. IR (KBr): 3380, 2925, 2860, 2690, 1615, 1455 cm-1 C28H43N5-3 HCl-1.6 H2Oから算定した理論値： C, 57.2
1; H, 8.44; N, 11.91. 測定値： C, 56.94; H, 8.46; N, 11.68.
【０１２９】調製例９ １−［１−（１−フェニルシクロヘプチル）−４−ピペ
リジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン
酸メチル ＴＨＦ（２００ｍｌ）およびＨＭＰＡ（７０ｍｌ）中の
１−［１−（１−フェニルシクロヘプチル）−４−ピペ
リジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＷＯ００／０
０８０１３で調製された通り、７．８２８ｇ、２０．９
５７ミリモル）の攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン
中の１．５４Ｍ溶液、２０．４ｍｌ、３１．４３５ミリ
モル）溶液を−７８℃で滴下した。−７８℃で１時間攪
拌した後、シアン蟻酸メチルを反応混合液に−７８℃で
加えた。２時間攪拌した後、反応混合液をＮＨ４Ｃｌ溶
液で反応停止し、室温に温めた。反応混合液を、酢酸エ
チルで抽出した。合わせた抽出液をＮａＨＣＯ３溶液お
よび食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過
し、濃縮して油状物質を得た。この油状物質を、カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル：２００ｇ、溶出液と
して酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：１／２）により精製し
て１．５３ｇ（１７％）の標記化合物を無色泡状物質と
して得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.87 (1 H, d, J = 7.9 H
z), 7.77 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 − 7.45 (2 H,
m), 7.40 − 7.20 (5 H, m), 5.50 − 5.35 (1 H,m),
4.02 (3 H, s), 3.10 − 2.95 (2 H, m), 2.50 − 2.25
(4 H, m), 2.20− 1.95 (4 H, m), 1.90 − 1.70 (4
H, m), 1.70 − 1.45 (6 H, m). MS (EIダイレクト) m/z: 431 (M+), 374 (100 %).
【０１３０】調製例１０ １−［１−（１−フェニルシクロヘプチル）−４−ピペ
リジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボア
ルデヒド ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の１−［１−（１−フェニルシク
ロヘプチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−カルボン酸メチル（これは、調製例９で
調製した、１．１３ｇ、２．６２ミリモル）の攪拌溶液
に、ＬｉＡｌＨ ４（７９４ｍｇ、２０．９５ミリモル）
を−７８℃で加えた。−７８℃で４時間攪拌した後、反
応混合液をＮａ２ＳＯ４−１０Ｈ２ＯおよびＫＦで反応
停止し、その結果できた懸濁混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希
釈した。濾過後、濾液を濃縮して１．０９８ｇの無色泡
状物質を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中のこの無色
泡状物質（１．０９８ｇ）の攪拌溶液に、ＭｎＯ
２（４．７３ｇ）を加え、その結果できた混合物を室温
で１８時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈
し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル：８０ｇ、溶出液として酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン：１／３）により精製して６０３ｍｇ（５７
％）の標記化合物を無色泡状物質として得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δ 10.09 (1 H, s), 7.93 −
7.88 (1 H, m), 7.79 −7.74 (1 H, m), 7.56 − 7.50
(2 H, m), 7.47 − 7.30 (4 H, m), 7.27 − 7.17 (1
H, m), 5.52 − 5.36 (1 H, m), 3.08 − 2.90 (2 H,
m), 2.45 − 2.25(4 H, m), 2.15 − 2.06 (4 H, m),
1.90 − 1.70 (4 H, m), 1.65 − 1.45 (6H, m).
【０１３１】調製例１１ ５−（｛１−［１−（１−フェニルシクロヘプチル）−
４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−
イル｝メチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル １，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中の１−［１−（１
−フェニルシクロヘプチル）−４−ピペリジニル］−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボアルデヒド（これ
は、調製例１０で調製した、１５９ｍｇ、０．３９６ミ
リモル）および（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ
−ブチル（８６ｍｇ、０．４３６ミリモル）の攪拌溶液
に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１７ｍｇ、０．５５４ミ
リモル）および酢酸（４８μｌ、０．８３２ミリモル）
を室温で加えた。２４時間攪拌した後、反応混合液をＮ
ａＨＣＯ３溶液で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し
た。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過
し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（１ｍｍ厚さのプ
レートｘ２、アセトン／ｎ−ヘキサン：１／３）により
精製して２２７ｍｇ（９８％）の標記化合物を無色泡状
物質として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.73 − 7.68 (1 H, m),
7.64 − 7.59 (1 H, m),7.55 − 7.50 (2 H, m), 7.38
− 7.17 (5 H, m), 4.60 − 4.40 (1 H, m), 4.38 (0.5
H, br. s), 4.26 (0.5 H, br. s), 4.04 − 3.85 (2
H, m), 3.50 − 3.30 (2 H, m), 3.25 − 3.08 (1 H,
m), 3.05 − 2.95 (2 H, m), 2.93 − 2.72(2 H, m),
2.45 − 2.17 (4 H, m), 2.14 − 2.05 (4 H, m), 1.90
− 1.46 (12H, m), 1.44 (9 H, s). MS (EIダイレクト) m/z: 583 (M+), 510, 372, 329 (10
0%), 273, 214, 91.
【０１３２】実施例２７ （１Ｓ，４Ｓ）−２−［（５−メチル−２，５−ジアザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル）メチル］−
１−［１−（１−フェニルシクロヘプチル）−４−ピペ
リジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の５−（｛１−［１−（１−
フェニルシクロヘプチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−２，５−
ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（これは、調製例１１で調製した、
２２７ｍｇ、０．３９ミリモル）の攪拌溶液に、トリフ
ルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を室温で加えた。２時間攪拌
した後、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液を反応混合液に
加え、濃縮して油状物質を得た。この油状物質にＥｔＯ
Ｈおよびトルエンを加え、蒸発させて余分のトリフルオ
ロ酢酸を除去した。この油状物質を２４％ＮＨ４ＯＨ溶
液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽
出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して１４
２ｍｇの淡黄色泡状物質を得た。ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中
のこの粗製アミン誘導体（１４２ｍｇ、０．２９４ミリ
モル）および３６％ホルマリン（４９μｌ、０．５８７
ミリモル）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２４ｍｇ、
０．３８２ミリモル）を室温で加えた。ＭｅＯＨ中の１
０％ＨＣｌ溶液を反応混合液に加えてｐＨを約４に調整
した。一晩攪拌した後、反応混合液をＮａＨＣＯ３溶液
で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出
液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残分
を、調製用ＴＬＣ（１ｍｍ厚さプレートｘ２、ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ４ＯＨ：１００／１０／
１）により精製して９０ｍｇ（６２％）の標記化合物を
オフホワイト固形物として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.73 − 7.60 (2 H, m),
7.60 − 7.50 (2 H, m),7.38 − 7.10 (5 H, m), 4.60
− 4.54 (1 H, m), 4.00 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 3.87
(1 H, d, J = 13.4 Hz), 3.41 (1 H, s), 3.28 (1 H,
s), 3.07 − 2.97(3 H, m), 2.84 − 2.64 (31 H, m),
2.45 (3 H, s), 2.44 − 2.20 (4 H, m),2.15 − 2.07
(4 H, m), 1.90 − 1.70 (6 H, m), 1.68 − 1.45 (6
H, m). この生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液で処理
し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換して
７０ｍｇのＨＣｌ塩を無定形固形物として得た。 MS (ESIポジティブ) m/z: 498 (M + H)+. IR (KBr): 3400, 2934, 2361, 1624, 1458 cm-1 C32H43N5-3 HCl-4.3 H2Oから算定した理論値： C, 56.1
4; H, 8.04; N, 10.23. 測定値： C, 56.15; H, 8.29; N, 10.09.
【０１３３】実施例２８ ２−［（８−メチル−８−ジアザビシクロ［３．２．
１］オクチ−３−イル）オキシ］−１−［１−（１−メ
チルシクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のＮａＨ（６０％油懸濁液、ｎ
−ヘキサンで洗浄した後、１０２．８ｍｇ、２．５７ミ
リモルを用いた）の攪拌懸濁液に、ＤＭＦ（１．５ｍ
ｌ）中のトロピン（１９０．６ｍｇ、１．３５ミリモ
ル）の溶液を０℃で滴下した。０．５時間攪拌した後、
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−クロロ−１−［１−（１−メ
チルシクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール（１６２ｍｇ、０．４５ミリモル）の
溶液を、０℃で反応混合液に加えた。その結果できた混
合液を室温で２３時間、次いで１２０℃で１９時間攪拌
した。０℃に冷却した後、反応混合液を水で反応停止
し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出液を食塩水
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して
３９１．１ｍｇの粗製油状物質を得、調製用ＴＬＣ（１
ｍｍ厚さプレートｘ３、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１０
／１）により精製して４２．３ｍｇ（２０％）の標記化
合物を褐色油状物質として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.57 − 7.48 (1 H, m),
7.36 − 7.30 (1 H, m),7.17 − 7.08 (2 H, m), 5.39
− 5.33 (1 H, m), 4.20 − 4.06 (1 H, m), 3.24 −
3.10 (4 H, m), 2.50 − 2.00 (18 H, m, 3 Hを含む,
2.34 ppmでs), 1.95− 1.25 (13 H, m), 0.87 (3 H,
s). この生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液で処理
し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換して
４２．５ｍｇのＨＣｌ塩を黄色固形物（融点２４６．６
℃）として得た。 MS (ESIポジティブ) m/z: 465 (M + H)+. IR (KBr): 2923, 2361, 1699, 1488 cm-1 C29H44N4O-2 HCl-3 H2Oから算定した理論値： C, 58.8
7; H, 8.86; N, 9.47. 測定値： C, 59.11; H, 8.84; N, 9.32.
【０１３４】実施例２９および３０ （３，７−トランス）−１−｛１−［１−（１−メチル
シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−２−イル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−２−オンおよび（３，７−シス）−１−
｛１−［１−（１−メチルシクロオクチル）−４−ピペ
リジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オ
クタヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中の２−クロロ−１−［１−
（１−メチルシクロオクチル）−４−ピペリジニル］−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１５０ｍｇ、０．４１７ミ
リモル）および１，２−シクロヘキサンジアミン（４７
６ｍｇ、４．１６７ミリモル）の混合物を、密封したチ
ューブ内で２日間１２０℃に加熱した。室温に冷ました
後、反応混合物を濃縮し、残分を、調製用ＴＬＣ（１ｍ
ｍ厚さプレートｘ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４
ＯＨ：１００／１０／１）により精製して１１３．９ｍ
ｇの黄色無定形固形物を得た。ベンゼン（５ｍｌ）中の
この固形物（１１３．９ｍｇ、０．２６ミリモル）の攪
拌溶液に、トリホスゲン（１００ｍｇ、０．３３８ミリ
モル）を室温で加え、その結果できた混合物を１５時間
還流した。室温に冷ました後、反応混合物をＮａＨＣＯ
３溶液で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせ
た抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、
濾過し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（１ｍｍ厚さ
プレートｘ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：
１２０／１２／１）により精製して３２．１ｍｇ（２７
％）の標記化合物（トランス）および２２．５ｍｇ（１
９％）の標記化合物（シス）を白色無定形固形物として
得た。 トランス異性体：1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ 7.74 −
7.60 (2 H, m), 7.28 − 7.15 (2 H, m),5.63 − 5.50
(1 H, m), 4.39 − 4.20 (1 H, m), 3.98 (1 H, dt, J
= 11.0, 3.1 Hz), 3.44 − 3.29 (1 H, m), 3.21 − 3.
00 (2 H, m), 2.56 − 1.27 (28 H, m), 0.87 (3 H,
s). この生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液で処理
し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換して
３４．９ｍｇのＨＣｌ塩を白色無定形固形物として得
た。 MS (ESIポジティブ) m/z: 464 (M + H)+. IR (KBr): 3387, 2937, 1747, 1645, 1576, 1479, 139
1, 1306, 1256, 760 cm-1 C28H41N5O-HCl-2.9 H2Oから算定した理論値： C, 58.9
6; H, 8.80; N, 12.28. 測定値： C, 58.60; H, 8.30; N, 12.19. シス異性体：1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ 7.74 − 7.63
(2 H, m), 7.28 − 7.18 (2 H, m),5.56 − 5.44 (1
H, m), 4.70 − 4.58 (1 H, m), 4.37 − 4.18 (1 H,
m), 3.76 − 3.63 (1 H, m), 3.24 − 3.04 (2 H, m),
2.58 − 1.10 (28 H, m), 0.87(3 H, s). この生成物を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ溶液で処理
し、続いて濃縮することによりそのＨＣｌ塩に変換して
２５．１ｍｇのＨＣｌ塩を白色無定形固形物として得
た。 MS (ESIポジティブ) m/z: 464 (M + H)+. IR (KBr): 2934, 1744, 1626, 1574, 1477, 1387, 130
6, 1269, 762 cm-1 C28H41N5O-HCl-2.5 H2O-0.5 CH2Cl2から算定した理論
値： C, 58.25; H, 8.23;N, 11.92. 測定値： C, 58.0
3; H, 8.14; N, 12.05.
【０１３５】上記の実施例で調製した、Ｚ１からＺ４ま
でが全て水素である一般式（Ｉ）により表される本発明
の化合物を、以下の表にまとめる。
【表１】
【表２】
【表３】
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4995 Ａ６１Ｋ 31/4995 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/12 3/12 9/00 9/00 23/00 23/00 25/00 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/36 25/36 27/16 27/16 29/00 29/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 451/06 Ｃ０７Ｄ 451/06 471/04 １０２ 471/04 １０２ １１６ １１６ 487/04 １３７ 487/04 １３７ 487/08 487/08 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/14 C07D 451/06 C07D 471/04 C07D 487/04 C07D 487/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の一般式の化合物又はその塩： 【化１】 ［ここで、 Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルから成る群か
    ら選ばれ； Ａは、ピペリジン環の窒素原子に結合しているＲ１の炭
    素原子に結合しており、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒド
    ロキシ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アル
    コキシ−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、フェ
    ニルおよびナフチルから成る群から選ばれ； Ｍは、１個の共有結合、ＣＨ２、Ｏ、ＳＯ２、ＣＯ、Ｎ
    Ｈ、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、およびＮＨＣＯか
    ら成る群から選ばれ； Ｙは、一般式Ｙ１により表される二環式環；一般式Ｙ
    ２、Ｙ３およびＹ４により表される、環内に１個から４
    個のヘテロ原子を有する６から１０員の二環式複素環式
    環；ならびに一般式Ｙ６により表される、環内に１個か
    ら４個のヘテロ原子を有する１０から１５員のスピロ複
    素環式環から選ばれ： 【化２】 ｛ここで、 ｍおよびｎは、独立に、１、２、３または４であり； Ｂｒｇは、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり； Ｗ１は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯおよびＮＨから選ば
    れ； Ｗ２は、ＣＨ２およびＣ＝Ｏから選ばれ； Ｗ３は、１個の共有結合、ＣＨ２およびＣ（＝Ｏ）−Ｎ
    Ｈから選ばれ； Ｗ４は、１個の共有結合、ＣＨ２およびＯから選ばれ； Ｗ５は、１個の共有結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２Ｏ
    Ｈ）、ＣＨ（ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２
    ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２）、ＣＨ２ＣＨ２およびＣ（＝
    Ｏ）から選ばれ； Ｗ６は、ＣＨ２、ＮＨおよびＮ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
    ル］から選ばれ； Ｗ７は、１個の共有結合、ＣＨ２およびＣ（＝Ｏ）から
    選ばれ； Ｗ８は、１個の共有結合およびＣＨ２から選ばれ； Ｗ９は、１個の共有結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２および
    Ｃ（＝Ｏ）から選ばれ；Ｗ１０、Ｗ１１、Ｗ１３および
    Ｗ１４は、１個の共有結合およびＣＨ２から独立に選ば
    れ； Ｗ１２は、ＣＨおよびＮから選ばれ； ｑは、１または２であり； Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアミノか
    ら選ばれ； Ｗ１５、Ｗ１６、Ｗ１７、Ｗ１８、Ｗ１９、Ｗ２０およ
    びＷ２３は、１個の共有結合およびＣＨ２から成る群か
    ら独立に選ばれ； Ｗ２１は、１個の共有結合、ＣＨ２、ＮＨおよびＮ
    ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］から成る群から選ばれ； Ｗ２２は、１個の共有結合、ＣＨ２およびＣ（＝Ｏ）か
    ら成る群から選ばれ；ただし、W １５ 、W ２１ 〜W ２３ のうちの少なくとも一つ
    は共有結合以外であり、およびW １６ 〜W ２０ のうちの少
    なくとも２つは共有結合以外である； 一般式Ｙ２、Ｙ３またはＹ４の当該基は、（Ｃ１−
    Ｃ４）アルキル；ハロ、１個から３個のハロで任意に置
    換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−
    Ｃ４）アルコキシから独立に選ばれる１個から３個の置
    換基で任意に置換されても良いアリール；ならびにハ
    ロ、１個から３個のハロで任意に置換されても良い（Ｃ
    １−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシか
    ら独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換さ
    れても良いベンジルから成る群から独立に選ばれる１個
    から４個の置換基で任意に置換されても良く；そして、 一般式Ｙ６の当該基は、シクロヘキサン、ベンゼンまた
    はピリジン環に任意に縮合しても良く；（Ｃ１−Ｃ４）
    アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびアリールか
    ら成る群から独立に選ばれる１個から４個の置換基で任
    意に置換されても良い｝； Ｚ１およびＺ２は、水素およびハロから成る群から独立
    に選ばれ；そしてＺ３およびＺ４は、両方とも水素であ
    る］。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物又はその塩［こ
    こで、 Ｒ１は、（Ｃ６−Ｃ１０）シクロアルキルであり； Ａは、ピペリジン環の窒素原子に結合しているＲ１の炭
    素原子に結合しており、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルおよび
    フェニルから成る群から選ばれ； Ｍは、１個の共有結合、ＣＨ２、Ｏ、ＳＯ２、ＣＯ、Ｎ
    Ｈ、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］、およびＮＨＣＯか
    ら成る群から選ばれ； Ｙは、以下から選ばれ： 【化３】 ｛ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ
    ９は、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群か
    ら独立に選ばれ； Ｒ８は、ヒドロキシ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３およびＮＨＣ
    （＝Ｏ）ＮＨ２から成る群から選ばれる｝；そして
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、全て水素である］。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物又はその塩［こ
    こで、 Ｒ１は、（Ｃ７−Ｃ９）シクロアルキルであり； Ａは、ピペリジン環の窒素原子に結合しているＲ１の炭
    素原子に結合しており、メチルおよびフェニルから成る
    群から選ばれ； Ｍは、１個の共有結合、ＣＨ２、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、Ｎ
    ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］およびＮＨＣＯから成る群
    から選ばれ； Ｙは、以下から選ばれ： 【化４】 ｛ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素および
    （Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から独立に選ばれ
    る｝；そしてＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、全て水素
    である］。
  4. 【請求項４】 ４−｛１−［１−（１−メチルシクロオ
    クチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル｝−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウ
    ンデカン； ２−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２
    （１Ｈ）−イル−１−［１−（１−メチルシクロオクチ
    ル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
    ル； ２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチ−
    ３−イル）−［１−（１−メチルシクロオクチル）−４
    −ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；および
    Ｎ−［（１ＳＲ，３ａＲＳ，６ａＳＲ）−５−｛１−
    ［１−（１−メチルシクロオクチル）−４−ピペリジニ
    ル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オクタヒ
    ドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−イルメチル］
    尿素；並びにその塩から選ばれる、請求項１に記載の化
    合物。
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