KR20220079851A - Cdk 억제제 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

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루파 셰티
앤드루 폴 콤스
차오펑 다이
롤 앤드루 릴
클레어 레이저 버쉬
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프렐루드 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은, 부분적으로, CDK 억제제, 이를 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라 이의 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다.

Description

CDK 억제제 및 약제로서의 이의 용도
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 6일자로 출원된 미국 가출원 제63/005,577호 및 2019년 9월 11일자로 출원된 미국 가출원 제62/898,839호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 CDK 억제제 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
사이클린에 의한 회합 및 활성화에 의존하는 활성을 갖는 세린/트레오닌 키나제들의 패밀리인 사이클린-의존성 키나제(CDK)는 세포 주기 및 유전자 전사를 조절하는 데 중요한 역할을 한다(문헌[Malumbres, M. (2014). "Cyclin-dependent kinases." Genome Biol 15(6): 122]). CDK1, CDK2, CDK4, 및 CDK6은 세포 분열을 촉진시키는 데 직접 관여하지만, 다른 구성원, 예컨대 CDK7, CDK8 및 CDK9는 전사를 조절하는 제2 하위군을 포함한다.
유전자 활성화 시에, 전사 활성화 인자, 보조 활성화 인자(co-activator)/매개체 복합체(MC), 및 RNA 폴리머라제 II(RNA Pol II)가 먼저 유전자 프로모터 상에서 조립되어 전개시 복합체(pre-initiation complex, PIC)를 형성한다. 이어서, PIC 활성화 시에 RNA Pol II가 복합체로부터 방출되어 개시 전사를 시작하며, 이는, 단지 NELF(negative elongation factor) 및 DSIF(DRB sensitivity induced factor)와 같은 인자들에 의해서만 일시정지될 것이다. 이는 프로모터 일시정지(promoter pausing)로 불린다. 일시정지된 RNA Pol II가 p-TEFb(positive transcription elongation factor b)에 의해 일시정지로부터 해제될 때까지 생산적인 연장은 일어나지 않는다(문헌[Harlen, K. M. and L. S. Churchman (2017). "The code and beyond: transcription regulation by the RNA polymerase II carboxy-terminal domain." Nat Rev Mol Cell Biol 18(4): 263-273]). 이러한 과정에서, MC의 하위단위로서의 CDK8은 PIC 형성을 촉진시키지만, 전자 인자 IIH(TFIIH)의 성분인 CDK7은 RNA Pol II C-말단 도메인(CTD)의 세린-5/7을 인산화하여 프로모터 영역으로부터의 그의 탈출을 촉발하고, p-TEFb의 촉매 하위단위인 CDK9는 CTD뿐만 아니라 NEFL, DSIF의 세린-2를 인산화하여, 일시정지로부터 RNA Pol II를 해제하여, 생산적 연장을 유도할 수 있게 한다(문헌[Franco, L. C., et al. (2018). "CDK9: A key player in cancer and other diseases." J Cell Biochem 119(2): 1273-1284]; 문헌[Soutourina, J. (2018). "Transcription regulation by the Mediator complex." Nat Rev Mol Cell Biol 19(4): 262-274]).
프로모터로부터 일시정지된 Pol II의 방출을 제어하는 마스터 조절인자로서, CDK9는 유전자 발현을 촉진시키는 데 중요한 역할을 한다. 이와 일치하여, CDK9의 억제는 유전자 발현의 전체적 하향조절을 촉발하며(문헌[Olson, C. M., et al. (2018). "Pharmacological perturbation of CDK9 using selective CDK9 inhibition or degradation." Nat Chem Biol 14(2): 163-170.]), 이들 중에는 단수명 전사체, 예컨대 발암유전자, c-Myc, 및 암 세포 생존을 촉진시키는 단백질들의 생존촉진(pro-survival) Bcl-2 패밀리의 구성원인 Mcl-1이 있는데(문헌[Chen, R., et al. (2005). "Transcription inhibition by flavopiridol: mechanism of chronic lymphocytic leukemia cell death." Blood 106(7): 2513-2519]; 문헌[Youle, R. J. and A. Strasser (2008). "The BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death." Nat Rev Mol Cell Biol 9(1): 47-59]), 이는 Mcl-1을 표적화하여 암을 치료하는 것에 대한 간접적인 접근법을 시사한다(문헌[Krystof, V., et al. (2012). "Perspective of cyclin-dependent kinase 9 (CDK9) as a drug target." Curr Pharm Des 18(20): 2883-2890]). 실제로, 몇몇 CDK9 억제제가 개발되어 왔으며, 전임상 모델에서 유망한 항암 활성을 나타내었고, 임상으로 진행되었다(문헌[Boffo, s., et al. (2018). "CDK9 inhibitors in acute myeloid leukemia." J Exp Clin Cancer Res 37(1): 36]). 흥미롭게도, 최근 연구는, CDK9 억제가 또한 후성유전학적으로 침묵된 종양 억제 유전자를 재활성화한다는 것을 밝혀내었으며, 이에 덧붙여, 암 요법을 위하여 CDK9를 표적화하는 것을 뒷받침하는 다른 증거가 추가되고 있다(문헌[Zhang, H., et al., (2018). "Targeting CDK9 Reactivates Epigenetically Silenced Genes in Cancer." Cell 175(5): 1244-1258.e1226]).
본 발명은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
화학식 (I),
Figure pct00002
화학식 (II)
(상기 식에서,
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고;
A1은 N 또는 C-R4이고;
B1은 C-R6R7, N-R5, O, 또는 S이고;
A2는 N-R8, S, 또는 O이고;
B2는 C-R9 또는 N이고;
R1은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고;
여기서, R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, D, 할로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Ra1, C(O)NRa1Ra1, C(O)ORa1, OC(O)Ra1, OC(O)NRa1Ra1, NHRa1, NRa1Ra1, NRa1C(O)Ra1, NRa1C(O)ORa1, NRa1C(O)NRa1Ra1, C(=NRa1)Ra1, C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1C(=NOH)NRa1Ra1, NRa1C(=NCN)NRa1Ra1, NRa1S(O)Ra1, NRa1S(O)2Ra1, NRa1S(O)2NRa1Ra1, S(O)Ra1, S(O)NRa1Ra1 S(O)2Ra1, SF5, P(O)Ra1Ra1, P(O)(ORa1)(ORa1), B(ORa1)2 및 S(O)2NRa1Ra1로부터 선택되고;
여기서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 또는 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 R6과 R7은, 이들이 둘 모두 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C7 스피로사이클릭 고리를 형성하거나;
또는 R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 Ra1은 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C1-4할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고;
여기서, Ra1이 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Ra1은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rd 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb 치환체는 독립적으로 D, 할로, 옥소, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, SF5, P(O)RcRc, P(O)(ORc)(ORc), NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)(=NRc)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되고;
여기서, Rb가 C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-4할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rb는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rd 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, D, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고;
여기서, Rc가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rc는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 할로, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRg C(=NRg)NRgRg, NRg C(=NOH)NRgRg, NRgC(=NCN)NRgRg, SF5, P(O)RgRg, P(O)(ORg)(ORg), S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRg S(O)2NRgRg, 및 S(O)2NRgRg로부터 선택되고;
여기서, Rf가 C1-4알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rf는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rn 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rn은 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, NRoC(=NOH)NRoRo, NRoC(=NCN)NRoRo, SF5, P(O)RoRo, P(O)(ORo)(ORo), S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, 및 S(O)2NRoRo로부터 선택되고;
각각의 Rd는 독립적으로 D, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, SF5, P(O)ReRe, P(O)(ORe)(ORe), S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, 및 S(O)2NReRe로부터 선택되고,
여기서, Rd가 C1-6알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rd는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re는 독립적으로 H, D, CN, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고,
여기서, Re가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Re는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rg 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rg는 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고,
여기서, Rg가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rg는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RP 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RP는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 할로, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, SF5, P(O)RrRr, P(O)(ORr)(ORr), S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, 및 S(O)2NRrRr로부터 선택되고;
각각의 Ro 또는 Rr은 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, C3-6사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-4 할로알킬, C2-4알케닐, 및 C2-4 알키닐로부터 선택되고,
여기서, Ro 또는 Rr이 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C2-4 알케닐, 및 C2-4 알키닐일 때, Ro 또는 Rr은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rq 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rq는 독립적으로 D, OH, CN, -COOH, NH2, 할로, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-4 알킬티오, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -CONHR12, -NHC(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)R12, -SO2R12, -NHSO2R12, -SO2NHR12 및 NR12R12로부터 선택되고,
여기서, Rq가 C1-6 알킬, 페닐, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴일 때, Rq는 OH, CN, -COOH, NH2, C1-6 알콕시, C3-6사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬임).
일부 실시 형태에서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00003
화학식 (III) 또는
Figure pct00004
화학식 (IV)
(상기 식에서, 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같음).
일부 실시 형태에서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00005
화학식 (V),
Figure pct00006
화학식 (VI),
Figure pct00007
화학식 (VII),
Figure pct00008
화학식 (VIII),
Figure pct00009
화학식 (IX),
Figure pct00010
화학식 (X),
Figure pct00011
화학식 (XI), 또는
Figure pct00012
화학식 (XII)
(상기 식에서, 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같음).
일부 실시 형태에서, 화학식 (V), 화학식 (VI), 화학식 (VII), 또는 화학식 (XI)의 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00013
화학식 (V),
Figure pct00014
화학식 (VI),
Figure pct00015
화학식 (VII), 또는
Figure pct00016
화학식 (XI)
(상기 식에서, 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같음).
일부 실시 형태에서, 화학식 (VIII), 화학식 (IX), 화학식 (X), 또는 화학식 (XII)을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00017
화학식 (VIII),
Figure pct00018
화학식 (IX),
Figure pct00019
화학식 (X), 또는
Figure pct00020
화학식 (XII)
(상기 식에서, 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같음).
일부 실시 형태에서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00021
화학식 (XIV-c),
Figure pct00022
화학식 (XV),
Figure pct00023
화학식 (XVIII)
(상기 식에서, 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같으며, 하나 초과의 Rb가 존재할 때, 각각의 Rb는 다른 것들과 독립적임).
일부 실시 형태에서, 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 용매화물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00024
화학식 (XIX-a)
(상기 식에서,
R2는 Me 또는 OMe이고;
R3은 H, D, 또는 F이고;
R4는 H 또는 C1-3 알킬이고;
R5는 아이소프로필, -CF3(CH)CH3, -C3-6 사이클로알킬, 또는 -CH2-(C3-6 사이클로알킬)이고;
Rb는 NHCOR13 또는 CN이고;
R13은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬임).
일부 실시 형태에서, 하기 화학식을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00025
화학식 (XXIII-a)
(상기 식에서,
R2는 H, D, 할로겐, 또는 Me이고;
R3은 H, D, 또는 F이고;
R10은 H, D, Me, 또는 C1-3 할로알킬이고;
R11은 H, D, Me, 또는 C1-3 할로알킬이고;
Rb는 NHCOR14이고;
R14는 H, -CH2CN, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬임).
일부 실시 형태에서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00026
화학식 (XXI-e), 또는
Figure pct00027
화학식 (XXVII-e)
(상기 식에서, 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같음).
일부 실시 형태에서, CDK 효소를 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 CDK 효소를 본 명세서에 제공된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 대상체, 또는 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 대상체, 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 바와 같은 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 이를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본 명세서에 제공된 다양한 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 명세서에 제공된 다양한 화학식의 화합물, 및 이의 약제학적 염 및 용매화물의 입체이성질체가 또한 본 명세서에서 고려되고, 기재되고, 포함된다. 본 명세서에 제공된 화학식의 화합물뿐만 아니라, 본 명세서에 제공된 화학식의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하는 방법이 제공된다.
본 발명은 하기 정의 및 실시예를 포함하여 하기 설명을 참조함으로써 더욱 충분히 이해될 수 있다. 본 명세서에서 개별적인 태양과 관련하여 기재된, 개시된 조성물 및 방법의 소정 특징이 또한 단일 태양에서 조합되어 제공될 수 있다. 대안적으로, 간결함을 위해서, 단일 태양과 관련하여 기재된, 개시된 조성물 및 방법의 다양한 특징이 또한 개별적으로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 화합물의 치환체는 군으로 또는 범위로 개시되어 있다. 구체적으로, 실시 형태는 그러한 군 및 범위의 구성원들의 각각 하나하나의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
명료함을 위하여, 개별적인 실시 형태와 관련하여 기재된 소정 실시 형태가 또한 단일 실시 형태에서 조합되어 제공될 수 있음이 추가로 인식된다. 역으로, 간결함을 위하여, 단일 실시 형태와 관련하여 기재된 실시 형태의 다양한 특징이 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 모든 백분율 및 비는 달리 지시되지 않는 한 중량 기준이다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용될 때, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기, 스피로사이클릭 기, 또는 융합된 또는 가교된 바이사이클릭 기를 지칭하며, 이들 각각은 기 내에 1 내지 12개의 탄소 원자("C1-C12"), 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6")를 갖는다. 알킬 기의 예에는 메틸(Me, C1알킬), 에틸(Et, C2알킬), n-프로필(C3알킬), 아이소프로필(C3알킬), 부틸(C4알킬), 아이소부틸(C4알킬), sec-부틸(C4알킬), tert-부틸(C4알킬), 펜틸(C5알킬), 아이소펜틸(C5알킬), tert-펜틸(C5알킬), 헥실(C6알킬), 아이소헥실(C6알킬) 등이 포함된다. 용어 "스피로사이클릭 기"는 2개의 고리가 단지 하나의 단일 원자만을 공유하는 스피로사이클릭 화합물을 지칭하며, 이러한 단일 원자는 스피로 원자로서, 이는 통상 4차 탄소이다. 스피로사이클릭 화합물의 예는 스피로[2,3]운데칸, 스피로[3,3]헵탄, 및 스피로[5,5]운데칸이다. 용어 "융합된 바이사이클릭 기"는, 2개의 고리가 2개의 인접한 원자를 공유하는, 융합된 바이사이클릭 화합물을 지칭한다. 융합된 바이사이클릭 화합물의 예에는 바이사이클로[4.4.0]데칸, α-투젠(thujene) 및 데칼린 등이 포함된다. 용어 "가교된 바이사이클릭 기"는, 2개의 고리가 3개 이상의 원자를 공유하여, 적어도 하나의 원자를 함유하는 가교에 의해 2개의 다리목(bridgehead) 원자를 분리하는, 가교된 바이사이클릭 화합물을 지칭한다. 가교된 바이사이클릭 화합물의 예에는 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[1,1,1] 펜탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로-[3.3.1]노난, 바이사이클로[3.3.3]운데칸 등이 포함된다. 용어 "할로알킬"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용될 때, 기 내에 1 내지 12개의 탄소 원자("C1-C12"), 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6")를 가지며, 기 내의 수소 원자들 중 하나 이상이 할로겐 원자로 대체된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예에는 트라이플루오로메틸(-CF3, C1할로알킬), 트라이플루오로에틸(-CH2CF3, C2할로알킬) 등이 포함된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도를 지칭한다.
용어 "옥소"는 2가 치환체로서의 산소 원자(즉, =O)를 지칭하는 것으로, 이는, 탄소에 부착될 때에는 카르보닐 기(예를 들어, C=O)를 형성하거나, 질소 또는 황 헤테로원자에 부착될 때에는 니트로소, 설피닐 또는 설포닐을 형성한다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용될 때, 3 내지 10개의 탄소 원자("C3-C10"), 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자("C3-C6"), 또는 3 내지 7개의 탄소 원자("C3-C7")를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 비방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 사이클로알킬 기의 예에는, 예를 들어 사이클로프로필(C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로프로필메틸(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로헥실(C6), 1-메틸사이클로프로필(C4), 2-메틸사이클로펜틸(C4), 아다만타닐(C10) 등이 포함된다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용될 때, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 3원 내지 14원 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 포화 고리 구조를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 기는 기 내의 원자의 수에 대해, 또는 기 내의 탄소 원자의 수에 대해 기재될 수 있다. 용어 "바이사이클릭" 고리 구조는 스피로사이클릭, 융합된 바이사이클릭, 또는 가교된 바이사이클릭 고리를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬"은 4 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 -C4-C6 헤테로사이클로알킬은 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 기를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 기는 고리의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착되어 그 결과 안정한 구조가 되도록 할 수 있다. 적합한 헤테로사이클로알킬 기의 예에는 아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 다이옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 다이옥사닐, 모르폴리닐, 다이티아닐, 티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 데카하이드로퀴놀린, 2-아지스피로[5.5]운데칸, 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용될 때, 고리 시스템 내에 6개 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소 고리 구조를 지칭한다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프틸이다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용될 때, 탄소 원자뿐만 아니라, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 최대 4개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 방향족 고리 구조를 지칭한다. 헤테로아릴 고리는 총 5개, 6개, 9개, 10개, 또는 14개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 기 내의 원자의 수에 대해, 또는 기 내의 탄소 원자의 수에 대해 기재될 수 있다. 따라서, 용어 "5원 내지 14원 헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 -C4-C6 헤테로아릴은 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예에는 피롤릴, 푸릴, 티오페닐(티에닐), 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 푸라자닐, 인돌리지닐, 인돌릴 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
탄소 원자수의 범위(예를 들어, C1-C6)가 본 명세서에 사용되는 경우, 모든 범위뿐만 아니라 개개의 탄소 원자수도 포함된다. 예를 들어, "C1-C3"은 C1-C3, C1-C2, C2-C3, C1, C2, 및 C3을 포함한다. 탄소 원자수의 범위는 대체 표현으로 표현될 수 있다. 예를 들어, 용어 "C1-6"은 "C1-C6"의 대체 표현이다.
고리 시스템이 구성원들의 범위(예를 들어, "5원 내지 14원")를 갖는 것으로 본 명세서에 기재될 때, 모든 범위뿐만 아니라 개개의 원자수도 포함된다. 예를 들어, "5원 내지 14원"은 5원 또는 6원, 5원 내지 10원, 6원 내지 9원, 5원, 6원, 7원, 8원 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 예시적인 알콕시 기에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들어, n-프로폭시 및 아이소프로폭시), t-부톡시 등이 포함된다.
용어, "알케닐"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용될 때, 기 내에 2 내지 12개의 탄소 원자("C2-C12"), 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-6")를 가지며, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭하며, 알케닐 기에는 비닐(-CH=CH2; C2알케닐), 알릴(-CH2- CH=CH2; C3알케닐), 프로페닐(-CH=CHCH3; C3알케닐); 아이소프로페닐(-C(CH3)=CH2; C3알케닐), 부테닐(-CH=CHCH2CH3; C4알케닐), sec-부테닐(-C(CH3)=CHCH3; C4알케닐), iso-부테닐(-CH=C(CH3)2; C4알케닐), 2-부테닐(-CH2CH=CHCH3; C4알킬), 펜테닐(CH=CHCH2CH2CH3 또는 CH2=CHCH2CH2CH2-; C5알케닐) 등이 포함된다.
용어 "알키닐"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용될 때, 기 내에 2 내지 12개의 탄소 원자("C2-C12"), 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6")를 가지며, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭한다. 알키닐 기의 예에는 에티닐(-C≡CH; C2알키닐), 프로파르길(-CH2- CH≡CH; C3알키닐) 등이 포함된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐)일 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체가 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 명세서에 제공된 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 어떻게 제조하는지에 대한 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예컨대 라세미 혼합물의 분할에 의한 방법 또는 입체선택적 합성에 의한 방법이 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 기하 이성질체가 또한 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 그러한 모든 안정한 이성질체가 본 실시 형태에서 고려된다. 본 실시 형태의 화합물의 기하 이성질체가 기재되어 있으며, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 화합물은 회전 이성질체로서 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 회전 이성질체들의 임의의 비율의 혼합물로서 존재할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물은 특정 회전 이성질체로서 존재하며, 다른 회전 이성질체가 실질적으로 없다.
화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에 존재하는 원자들의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 및 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"이란, 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분 분리는, 예를 들어 화합물이 풍부화된 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99%(중량 기준)의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리하는 방법은 당업계에서 일상적이다.
본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하는 것으로서, 여기서는 모(parent) 화합물을 기존 산 또는 염기 모이어티(moiety)를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 개질한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 아민과 같은 염기성 잔기의 광산 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리성 또는 유기 염 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성되는 모 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418] 및 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에서, 어구 "약제학적으로 허용되는"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 효과/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과의 접촉 시에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하는 데 사용된다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 비독성이면서 생물학적 내약성을 나타내며, 그 밖에 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 약리학적 조성물에 첨가되거나, 아니면 작용제(agent)의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성인 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
"용매화물"은 본 명세서에 제공된 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 지칭한다.
"대상체"는 인간을 포함한다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "이를 필요로 하는"은 동물 또는 포유동물(대상체)이 특정 방법 또는 치료에 대한 필요성을 갖는 것으로 확인되었음을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 확인은 임의의 진단 수단에 의해 이루어질 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 방법 및 치료에서, 동물 또는 포유동물은 이를 필요로 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 동물 또는 포유동물은 특정 질병, 장애, 또는 질환이 만연하는 환경에 있거나, 그러한 환경으로 이동하고 있을 것이다. 일부 실시 형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 치료될 필요가 있는 질환을 갖는 것으로 의심된다.
질병 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애를 개선하는(즉, 질병의 발생 또는 적어도 하나의 이의 임상 증상을 정지시키거나 감소시키는) 것을 지칭한다. 다른 실시 형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에 의해 인식될 수 없는 적어도 하나의 신체적 파라미터를 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애를 신체적으로(예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두를 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "X 내지 Y의 정수"는 종점을 포함하는 임의의 정수를 의미한다. 예를 들어, 어구 "X 내지 Y의 정수"또는 "1 - 5" 또는 "1 내지 5"는 용어 "정수"에 의해 수식되지 않는 경우, 1, 2, 3, 4, 또는 5 또는 그 안의 임의의 값을 의미한다.
"본 발명의 화합물" 및 등가의 표현은 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 또는 구조식의 화합물뿐만 아니라, 이들의 아속(subgenus)을 포함하는 것으로 의미되며, 이러한 표현은 문맥에 따라 허용되는 경우, 본 명세서에 제공된 다양한 화합물 및 화학식뿐만 아니라 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 입체이성질체(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체) 및 구성적 이성질체(예를 들어, 호변이성질체)를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "동위원소 변형체"는 소정의 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서의 동위원소들의 비율이 천연 존재비보다 클 때 그러한 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화합물의 "동위원소 변형체"는 방사성 표지될 수 있으며, 즉, 하나 이상의 방사성 동위원소를 함유할 수 있거나; 또는, 비방사성 동위원소, 예컨대 중수소(2H 또는 D), 탄소-13(13C), 질소-15(15N) 등으로 표지될 수 있다. 그러한 동위원소 치환이 행해지는 화합물에서, 하기 원자들은, 존재하는 경우, 예를 들어 임의의 수소가 2H/D가 될 수 있거나, 임의의 탄소가 13C가 될 수 있거나, 임의의 질소가 15N이 될 수 있도록 변동될 수 있으며, 그러한 원자의 존재 및 배치는 본 기술분야 내에서 결정될 수 있음이 이해될 것이다.
또한, 동일한 분자식을 갖지만 원자의 결합 성질 또는 결합 순서 또는 원자의 공간 배열이 상이한 화합물들은 "이성질체"로 명명된다는 것이 이해되어야 한다. 원자들의 공간 배열이 상이한 이성질체들은 "입체이성질체", 예를 들어 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 회전장애 이성질체로 명명된다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 이에 따라, 그러한 화합물은 각각의 비대칭 중심에서 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서, 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 모든 입체이성질체 및 이들의 혼합물, 라세미 혼합물 또는 기타 다른 것들을 포함하고자 한다. 하나의 키랄 중심이 구조에 존재하지만, 특정 입체화학이 그 중심에 대해 나타나 있지 않는 경우, 개별적으로의 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서의 두 거울상 이성질체 모두가 그러한 구조에 의해 포함된다. 하나 초과의 키랄 중심이 구조에 존재하지만, 특정 입체화학이 그 중심에 대해 나타나 있지 않은 경우, 개별적으로의 또는 혼합물로서의 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체가 그러한 구조에 의해 포함된다. 입체이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 조성물이 특정 성분들을 갖거나, 구비하거나, 포함하는 것으로 기재되어 있는 경우, 또는 공정이 특정 공정 단계들을 갖거나, 구비하거나, 포함하는 것으로 기재되어 있는 경우, 본 명세서에 기재된 조성물은 또한, 언급된 성분들로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어진 것으로 고려되거나, 본 명세서에 기재된 공정은 또한 언급된 공정 단계들로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어진 것으로 고려된다. 또한, 공정이 작동가능하게 유지되는 한, 단계들의 순서 또는 소정 동작들을 수행하기 위한 순서는 중요하지 않음이 이해되어야 한다. 더욱이, 2개 이상의 단계 또는 동작이 동시에 수행될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00028
(I),
Figure pct00029
(II)
.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (II)의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물에서의 X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR3이다.
일부 실시 형태에서, X1은 N이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CR3이다.
일부 실시 형태에서, X2는 N이다. 다른 실시 형태에서, X2는 CR3이다.
일부 실시 형태에서, X3은 N이다. 다른 실시 형태에서, X3은 CR3이다.
일부 태양에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 A1은 N 또는 C-R4이다.
일부 실시 형태에서, A1은 N이다.
다른 실시 형태에서, A1은 C-R4이다.
일부 태양에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 B1은 C-R6R7, N-R5, O, 또는 S이다.
일부 실시 형태에서, B1은 C-R6R7이다.
다른 실시 형태에서, B1은 N-R5이다.
다른 실시 형태에서, B1은 O이다.
다른 실시 형태에서, B1은 S이다.
일부 태양에서, 화학식 (II)의 화합물에서의 A2는 N-R8, S, 또는 O이다.
일부 실시 형태에서, A2는 N-R8이다.
다른 실시 형태에서, A2는 S이다.
다른 실시 형태에서, A2는 O이다.
일부 태양에서, 화학식 (II)의 화합물에서의 B2는 C-R9 또는 N이다.
일부 실시 형태에서, B2는 C-R9이다.
다른 실시 형태에서, B2는 N이다.
일부 태양에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물에서의 R1은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고; 여기서, R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R1은 C1-6알킬, 예를 들어 C6 알킬, C5 알킬, C4 알킬, C3 알킬, C2 알킬, C1 알킬, 메틸, 에틸, 아이소프로필 등이고, 여기서 R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R1은 C1-6 알콕시, 예를 들어 C6 알콕시, C5 알콕시, C4 알콕시, C3 알콕시, C2 알콕시, C1 알콕시, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등이고, 여기서 R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R1은 C2-6 알케닐, 예를 들어 C6 알케닐, C5 알케닐, C4 알케닐, C3 알케닐, C2 알케닐, 에테닐, 프로페닐, 아이소프로페닐 등이고, 여기서 R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R1은 C2-6 알키닐, 예를 들어 C6 알키닐, C5 알키닐, C4 알키닐, C3 알키닐, C2 알키닐, 에티닐, 2-프로피닐(즉, 프로파르길) 등이며, 이들은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택된다.
일부 실시 형태에서, R1은 C6-10 아릴, 예를 들어 C6 아릴, C7 아릴, C8 아릴, C9 아릴, C10 아릴, 페닐, 나프틸 등이며, 이들은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R1은 C3-10사이클로알킬, 예를 들어 C10사이클로알킬, C9사이클로알킬, C8사이클로알킬, C7사이클로알킬, C6 사이클로알킬, C5 사이클로알킬, C4 사이클로알킬, C3 사이클로알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이며, 이들은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 사이클로펜틸이다.
일부 실시 형태에서, R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 사이클로헥실이다.
다른 실시 형태에서, R1은 5원 내지 14원 헤테로아릴, 예를 들어 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 10원 헤테로아릴, 11원 헤테로아릴, 12원 헤테로아릴, 13원 헤테로아릴, 14원 헤테로아릴, 피롤릴, 푸릴, 티오페닐(티에닐), 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 푸라자닐, 인돌리지닐, 인돌릴 등이며, 이들은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
다른 실시 형태에서, R1은 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 예를 들어 10원 헤테로사이클로알킬, 9원 헤테로사이클로알킬, 8원 헤테로사이클로알킬; 7원 헤테로사이클로알킬, 6원 헤테로사이클로알킬, 5원 헤테로사이클로알킬, 4원 헤테로사이클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 등이며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
다른 실시 형태에서, R1은 C6-10 아릴-C1-4 알킬, 예를 들어 C6-10 아릴-C1 알킬, C6-10 아릴-C2 알킬, C6-10 아릴-C3 알킬, C6-10 아릴-C4 알킬, C6 아릴-C1 알킬, C6 아릴-C2 알킬, C6 아릴-C3 알킬, C6 아릴-C4 알킬, C10 아릴-C1 알킬, C10 아릴-C2 알킬, C10 아릴-C3 알킬, C10 아릴-C4 알킬, -CH2-페닐, -CH2CH2-페닐, -CH2-나프틸, -CH2CH2-나프틸 등이며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
다른 실시 형태에서, R1은 C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 예를 들어 C3-10 사이클로알킬-C1 알킬, C3-10 사이클로알킬-C2 알킬, C3-10 사이클로알킬-C3 알킬, C3-10 사이클로알킬-C4 알킬, C3-6 사이클로알킬-C1 알킬, C3-6 사이클로알킬-C2 알킬, C3-6 사이클로알킬-C3 알킬, C3-6 사이클로알킬-C4 알킬, C5-6 사이클로알킬-C1 알킬, C5-6 사이클로알킬-C2 알킬, C5-6 사이클로알킬-C3 알킬, C5-6 사이클로알킬-C4 알킬 등이며, 이들은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
다른 실시 형태에서, R1은 (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 예를 들어 (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C2 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C3 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C4 알킬, (5원 헤테로아릴)-C1 알킬, (5원 헤테로아릴)-C2 알킬, (5원 헤테로아릴)-C3 알킬, (5원 헤테로아릴)-C4 알킬, (6원 헤테로아릴)-C1 알킬, (6원 헤테로아릴)-C2 알킬, (6원 헤테로아릴)-C3 알킬, (6원 헤테로아릴)-C4 알킬, (9원 헤테로아릴)-C1 알킬, (9원 헤테로아릴)-C2 알킬, (9원 헤테로아릴)-C3 알킬, (9원 헤테로아릴)-C4 알킬, (10원 헤테로아릴)-C1 알킬, (10원 헤테로아릴)-C2 알킬, (10원 헤테로아릴)-C3 알킬, (10원 헤테로아릴)-C4 알킬 등이며, 이들은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
다른 실시 형태에서, R1은 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 예를 들어 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1 알킬, (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C2 알킬, (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C3 알킬, (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C4 알킬 등이며, 이들은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 태양에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물에서의 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, D, 할로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Ra1, C(O)NRa1Ra1, C(O)ORa1, OC(O)Ra1, OC(O)NRa1Ra1, NHRa1, NRa1Ra1, NRa1C(O)Ra1, NRa1C(O)ORa1, NRa1C(O)NRa1Ra1, C(=NRa1)Ra1, C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1C(=NOH)NRa1Ra1, NRa1C(=NCN)NRa1Ra1, NRa1S(O)Ra1, NRa1S(O)2Ra1, NRa1S(O)2NRa1Ra1, S(O)Ra1, S(O)NRa1Ra1 S(O)2Ra1, SF5, P(O)Ra1Ra1, P(O)(ORa1)(ORa1), B(ORa1)2 및 S(O)2NRa1Ra1로부터 선택되고;
여기서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 또는 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 H이다.
일부 실시 형태에서, R2는 할로가 아니다. 일부 실시 형태에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다.
일부 실시 형태에서, R5는 선택적으로 C1-6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R5는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R5는 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1-3 알킬은 2개의 Rb 치환체로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1-3 알킬은 하나의 Rb 치환체로 치환된다. 일부 실시 형태에서, Rb는 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 아릴이 아니다.
일부 실시 형태에서, R2는 H이다.
일부 실시 형태에서, R3은 H이다.
일부 실시 형태에서, R4는 H이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 D이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 할로(즉, F, Cl, Br, 또는 I)이다.
일부 실시 형태에서, R2는 할로이다. 일부 실시 형태에서, R2는 F이다. 다른 실시 형태에서, R2는 Cl이다.
일부 실시 형태에서, R3은 할로이다. 일부 실시 형태에서, R3은 F이다. 다른 실시 형태에서, R3은 Cl이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 옥소이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 C1-6 알킬, 예를 들어 C6 알킬, C5 알킬, C4 알킬, C3 알킬, C2 알킬, C1 알킬, -메틸, -에틸, -아이소프로필 등이며, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R2는 메틸이다.
일부 실시 형태에서, R3은 메틸이다.
일부 실시 형태에서, R4는 메틸이다.
일부 실시 형태에서, R5는 메틸이다. 다른 실시 형태에서, R5는 아이소프로필이다.
일부 실시 형태에서, R8은 메틸이다.
일부 실시 형태에서, R9는 메틸이다. 다른 실시 형태에서, R9는 아이소프로필이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 C1-6 알콕시, 예를 들어 C6 알콕시, C5 알콕시, C4 알콕시, C3 알콕시, C2 알콕시, C1 알콕시, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등이며, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 C2-6 알케닐, 예를 들어 C6 알케닐, C5 알케닐, C4 알케닐, C3 알케닐, C2 알케닐, -에테닐, -프로페닐, -아이소프로페닐 등이며, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 C2-6 알키닐, 예를 들어 C6 알키닐, C5 알키닐, C4 알키닐, C3 알키닐, C2 알키닐, -에티닐, 2-프로피닐(즉, 프로파르길) 등이며, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 C1-6 할로알킬, 예를 들어 C6 할로알킬, C5 할로알킬, C4 할로알킬, C3 할로알킬, C2 할로알킬, C1 할로알킬, 할로메틸, 할로에틸, 할로아이소프로필 등이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 C1-6 할로알콕시, 예를 들어 C6 할로알콕시, C5 할로알콕시, C4 할로알콕시, C3 할로알콕시, C2 할로알콕시, C1 할로알콕시, 할로메톡시, 할로에톡시, 할로아이소프로폭시 등이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 C6-10 아릴, 예를 들어 C6 아릴, C7 아릴, C8 아릴, C9 아릴, C10 아릴, 페닐, 나프틸 등이며, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 C3-10 사이클로알킬, 예를 들어 C10사이클로알킬, C9사이클로알킬, C8사이클로알킬, C7사이클로알킬, C6 사이클로알킬, C5 사이클로알킬, C4 사이클로알킬, C3 사이클로알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이며, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 예를 들어 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 10원 헤테로아릴, 피롤릴, 푸릴, 티오페닐(티에닐), 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 푸라자닐, 인돌리지닐, 인돌릴 등이며, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, 예를 들어 10원 헤테로사이클로알킬, 9원 헤테로사이클로알킬, 8원 헤테로사이클로알킬; 7원 헤테로사이클로알킬, 6원 헤테로사이클로알킬, 5원 헤테로사이클로알킬, 4원 헤테로사이클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 등이며, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 C6-10 아릴-C1-4 알킬, 예를 들어 C6-10 아릴-C1 알킬, C6-10 아릴-C2 알킬, C6-10 아릴-C3 알킬, C6-10 아릴-C4 알킬, C6 아릴-C1 알킬, C6 아릴-C2 알킬, C6 아릴-C3 알킬, C6 아릴-C4 알킬, C10 아릴-C1 알킬, C10 아릴-C2 알킬, C10 아릴-C3 알킬, C10 아릴-C4 알킬, -CH2-페닐, -CH2CH2-페닐, -CH2-나프틸, -CH2CH2-나프틸 등이며, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, 예를 들어 C3-10 사이클로알킬-C1 알킬, C3-10 사이클로알킬-C2 알킬, C3-10 사이클로알킬-C3 알킬, C3-10 사이클로알킬-C4 알킬, C3-6 사이클로알킬-C1 알킬, C3-6 사이클로알킬-C2 알킬, C3-6 사이클로알킬-C3 알킬, C3-6 사이클로알킬-C4 알킬, C5-6 사이클로알킬-C1 알킬, C5-6 사이클로알킬-C2 알킬, C5-6 사이클로알킬-C3 알킬, C5-6 사이클로알킬-C4 알킬 등이며, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 예를 들어 (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C2 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C3 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C4 알킬, (5원 헤테로아릴)-C1 알킬, (5원 헤테로아릴)-C2 알킬, (5원 헤테로아릴)-C3 알킬, (5원 헤테로아릴)-C4 알킬, (6원 헤테로아릴)-C1 알킬, (6원 헤테로아릴)-C2 알킬, (6원 헤테로아릴)-C3 알킬, (6원 헤테로아릴)-C4 알킬, (9원 헤테로아릴)-C1 알킬, (9원 헤테로아릴)-C2 알킬, (9원 헤테로아릴)-C3 알킬, (9원 헤테로아릴)-C4 알킬, (10원 헤테로아릴)-C1 알킬, (10원 헤테로아릴)-C2 알킬, (10원 헤테로아릴)-C3 알킬, (10원 헤테로아릴)-C4 알킬 등이며, 이들은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 예를 들어 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1 알킬, (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C2 알킬, (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C3 알킬, (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C4 알킬 등이며, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 CN이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 NO2이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 ORa1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 SRa1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 NHORa1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 C(O)Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 C(O)NRa1Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 C(O)ORa1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 OC(O)Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 OC(O)NRa1Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 NHRa1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 NRa1Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 NRa1C(O)Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 NRa1C(O)ORa1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 NRa1C(O)NRa1Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 C(=NRa1)Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 C(=NRa1)NRa1Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 NRa1C(=NRa1)NRa1Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 NRa1C(=NOH)NRa1Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 NRa1C(=NCN)NRa1Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 NRa1S(O)Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 NRa1S(O)2Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 NRa1S(O)2NRa1Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 S(O)Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 S(O)NRa1Ra1 S(O)2Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 SF5이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 P(O)Ra1Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 P(O)(ORa1)(ORa1)이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 B(ORa1)2이다.
일부 실시 형태에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 S(O)2NRa1Ra1이다.
일부 실시 형태에서, R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시 형태에서, R6과 R7은, 이들이 둘 모두 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-C7 스피로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시 형태에서, R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 일부 태양에서, 각각의 Ra1은 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C1-4할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고;
여기서, Ra1이 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Ra1은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rd 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 일부 태양에서, 각각의 Rb 치환체는 독립적으로 D, 할로, 옥소, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, SF5, P(O)RcRc, P(O)(ORc)(ORc), NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)(=NRc)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되고;
여기서, Rb가 C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-4할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rb는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rd 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, Rb는 NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, 또는 NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc이다.
다른 실시 형태에서, Rb는 NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2Rc이다.
본 발명의 일부 태양에서, 각각의 Rc는 독립적으로 H, D, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고;
여기서, Rc가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rc는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 일부 태양에서, 각각의 Rf는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 할로, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRg C(=NRg)NRgRg, NRg C(=NOH)NRgRg, NRgC(=NCN)NRgRg, SF5, P(O)RgRg, P(O)(ORg)(ORg), S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRg S(O)2NRgRg, 및 S(O)2NRgRg로부터 선택되고;
여기서, Rf가 C1-4알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rf는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rn 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 일부 태양에서, 각각의 Rn은 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, NRoC(=NOH)NRoRo, NRoC(=NCN)NRoRo, SF5, P(O)RoRo, P(O)(ORo)(ORo), S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, 및 S(O)2NRoRo로부터 선택된다.
본 발명의 일부 태양에서, 각각의 Rd는 독립적으로 D, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, SF5, P(O)ReRe, P(O)(ORe)(ORe), S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, 및 S(O)2NReRe로부터 선택되고,
여기서, Rd가 C1-6알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rd는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 일부 태양에서, 각각의 Re는 독립적으로 H, D, CN, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고,
여기서, Re가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Re는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rg 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 일부 태양에서, 각각의 Rg는 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고,
여기서, Rg가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rg는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RP 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 일부 태양에서, 각각의 RP는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 할로, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, SF5, P(O)RrRr, P(O)(ORr)(ORr), S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, 및 S(O)2NRrRr로부터 선택된다.
본 발명의 일부 태양에서, 각각의 Ro 또는 Rr은 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, C3-6사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-4 할로알킬, C2-4알케닐, 및 C2-4 알키닐로부터 선택되고,
여기서, Ro 또는 Rr이 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C2-4 알케닐, 및 C2-4 알키닐일 때, Ro 또는 Rr은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rq 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 일부 태양에서, 각각의 Rq는 독립적으로 D, OH, CN, -COOH, NH2, 할로, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-4 알킬티오, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -CONHR12, -NHC(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)R12, -SO2R12, -NHSO2R12, -SO2NHR12 및 NR12R12로부터 선택되고,
여기서, Rq가 C1-6 알킬, 페닐, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴일 때, Rq는 OH, CN, -COOH, NH2, C1-6 알콕시, C3-6사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 일부 태양에서, 각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고;
A1은 N 또는 C-R4이고;
B1은 C-R6R7, N-R5이고;
A2는 N-R8, S, 또는 O이고;
B2는 C-R9이고;
R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된, C3-10사이클로알킬 또는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬이고;
R2는 H, D, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이고;
R3은 H, D, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이고;
R4는 H, D, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이거나;
또는 R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
R7은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이거나;
또는 R6과 R7은, 이들이 둘 모두 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-7 스피로사이클릭 고리를 형성하고;
R8은 C1-6 알킬이고;
R9는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이거나;
또는 R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
Rb는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)(=NRc)Rc, NRcS(O)2Rc, 또는 NRcS(O)2NRcRc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고;
A1은 N 또는 C-R4이고;
B1은 C-R6R7, N-R5이고;
A2는 N-R8, S, 또는 O이고;
B2는 C-R9이고;
R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬이고;
R2는 H, D, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이고;
R3은 H, D, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이고;
R4는 H, D, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
R5는 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이거나;
또는 R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 C1-6 알킬이고;
R7은 C1-6 알킬이거나;
또는 R6과 R7은, 이들이 둘 모두 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-7 스피로사이클릭 고리를 형성하고;
R8은 C1-6 알킬이고;
R9는 C1-6 알킬이거나;
또는 R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
Rb는 C1-4 알킬, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)(=NRc)Rc, NRcS(O)2Rc, 또는 NRcS(O)2NRcRc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, 또는 ORg이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고;
A1은 N 또는 C-R4이고;
B1은 C-R6R7, N-R5이고;
A2는 N-R8, S, 또는 O이고;
B2는 C-R9이고;
R1은 1개의 Rb 치환체로 치환된 C3-C7사이클로알킬이고;
Rb는 NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2Rc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬 또는 ORg이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 H, 할로겐, C1-6 알킬이고;
R4는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R5는 C1-6 알킬이거나;
또는 R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 메틸 기로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 C1-6 알킬이고;
R7은 C1-6 알킬이거나;
또는 R6과 R7은, 이들이 둘 모두 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-7 스피로사이클릭 고리를 형성하고;
R8은 C1-C6 알킬이고;
R9는 C1-C6 알킬이거나;
또는 R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 메틸 기로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것들이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고;
A1은 N 또는 C-R4이고;
B1은 C-R6R7, N-R5, O, 또는 S이고;
A2는 N-R8, S, 또는 O이고;
B2는 C-R9 또는 N이고;
R1은 아세트아미도(-NHC(O)CH3), 3-하이드록시부탄아미도(-NHC(O)CH2CH(OH)CH3), 프로피온아미도(-NHC(O)CH2CH3), 2-메톡시아세트아미도(-NHC(O)CH2-OCH3), 2-시아노아세트아미도(-NHC(O)CH2-CN), 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도,
Figure pct00030
, 2-(티아졸-4-일)아세트아미도,
Figure pct00031
, 메틸설폰아미도(-NSO2CH3), 3-메틸우레이도(-NC(O)NHCH3), 3-메톡시우레이도(-NC(O)NHOCH3), 3,3-다이메틸우레이도(-NC(O)N(CH3)2), 또는 3-에틸우레이도(-NC(O)NHCH2CH3), 모르폴린-4-카르복스아미도, 즉,
Figure pct00032
, 또는 4-메틸피페라진-1-카르복스아미드, 즉,
Figure pct00033
로 치환된 C3-C7사이클로알킬이고;
R2는 H, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬이고;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 C1-C6 알킬이거나;
또는 R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 메틸 기로 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 C1-C6 알킬이고;
R7은 C1-C6 알킬이거나;
또는 R6과 R7은, 이들이 둘 모두 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-C7 스피로사이클릭 고리를 형성하고;
R8은 C1-C6 알킬이고;
R9는 C1-C6 알킬이거나;
또는 R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 메틸 기로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것들이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물에서의 R1은 하기와 같다:
Figure pct00034
Figure pct00035
다른 실시 형태에서, R1은 하기와 같다:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
일부 실시 형태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00040
화학식 (III) 또는
Figure pct00041
화학식 (IV)
(상기 식에서, R1, R2, R4, R5, R8, R9, X1, X2, 및 X3은 본 명세서 전체에 걸쳐 정의된 바와 같음).
일부 실시 형태에서, 화합물은, X1은 N이고, X2는 CR3이고, X3은 CR3인 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, X1은 CR3이고, X2는 N이고, X3은 CR3인 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, X1은 CR3이고, X2는 CR3이고, X3은 N인 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, X1은 CR3이고, X2는 CR3이고, X3은 CR3인 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, X1은 N이고, X2는 CR3이고, X3은 CR3인 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, X1은 CR3이고, X2는 N이고, X3은 CR3인 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, X1은 CR3이고, X2는 CR3이고, X3은 N인 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, X1은 CR3이고, X2는 CR3이고, X3은 CR3인 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R2는 H, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬인 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R2는 할로겐 또는 C1-6 알킬인 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R2는 C1-6 알킬인 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R2는 클로로 또는 플루오로인 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R2는 C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실인 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은 R4는 H 또는 C1-6 알킬이고; R5는 C1-6 알킬이거나; 또는 R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고,
여기서, 각각의 Rb는 독립적으로 C1-4 알킬, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, 또는 NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R4는 H인 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R4는 C1-6알킬, 예컨대, 제한 없이, CH3인 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R5는 C1-6알킬, 예컨대, 제한 없이, CH(CH3)2인 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된, 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 Rb 치환체는 C1-4 알킬, 예컨대, 제한 없이, CH3이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R2는 H, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬인 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R2는 할로겐 또는 C1-6 알킬인 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R2는 C1-6 알킬인 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R2는 클로로 또는 플루오로인 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은 R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬이고;
여기서, 각각의 Rb는 독립적으로 C1-4 알킬, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, 또는 NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬인 화학식 (III)을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬인 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C5-6 사이클로알킬인 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐인 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 다른 실시 형태에서, R1 상의 Rb 치환체는 NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc이다. 일부 실시 형태에서, NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc에서의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시 형태에서, Rf 치환체는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg이다. 일부 실시 형태에서, Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은 R1 상의 1개의 Rb 치환체는 아세트아미도(-NHC(O)CH3), 3-하이드록시부탄아미도(-NHC(O)CH2CH(OH)CH3), 프로피온아미도(-NHC(O)CH2CH3), 2-메톡시아세트아미도(-NHC(O)CH2-OCH3), 2-시아노아세트아미도(-NHC(O)CH2-CN), 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도,
Figure pct00042
, 2-(티아졸-4-일)아세트아미도,
Figure pct00043
, 메틸설폰아미도(-NSO2CH3), 3-메틸우레이도(-NC(O)NHCH3), 3-메톡시우레이도(-NC(O)NHOCH3), 3,3-다이메틸우레이도(-NC(O)N(CH3)2), 또는 3-에틸우레이도(-NC(O)NHCH2CH3), 모르폴린-4-카르복스아미도, 즉,
Figure pct00044
, 또는 4-메틸피페라진-1-카르복스아미드, 즉,
Figure pct00045
인, 화학식 (III)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R8은 C1-6 알킬이고; R9는 C1-6 알킬이거나; 또는 R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서,
각각의 Rb는 독립적으로 C1-4 알킬, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, 또는 NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R8은 C1-6알킬, 바람직하게는 CH3인 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R9는 C1-6알킬, 바람직하게는 CH(CH3)2인 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 형태에서, R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 Rb 치환체는 C1-4 알킬, 바람직하게는 CH3이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R2는 H, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬인 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R2는 할로겐 또는 C1-6 알킬인 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R2는 C1-6 알킬인 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R2는 클로로 또는 플루오로인 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬이고;
여기서, 각각의 Rb는 독립적으로 C1-4 알킬, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, 또는 NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬인 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬인 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C5-6 사이클로알킬인 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐인 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R1 상의 1개의 Rb 치환체는 NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc인 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 형태에서, NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc에서의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시 형태에서, Rf 치환체는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg이다. 일부 실시 형태에서, Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다. 다른 실시 형태에서, R1 상의 Rb 치환체는 아세트아미도(-NHC(O)CH3), 3-하이드록시부탄아미도(-NHC(O)CH2CH(OH)CH3), 프로피온아미도(-NHC(O)CH2CH3), 2-메톡시아세트아미도(-NHC(O)CH2-OCH3), 2-시아노아세트아미도(-NHC(O)CH2-CN), 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도,
Figure pct00046
, 2-(티아졸-4-일)아세트아미도,
Figure pct00047
, 메틸설폰아미도(-NSO2CH3), 3-메틸우레이도(-NC(O)NHCH3), 3-메톡시우레이도(-NC(O)NHOCH3), 3,3-다이메틸우레이도(-NC(O)N(CH3)2), 또는 3-에틸우레이도(-NC(O)NHCH2CH3), 모르폴린-4-카르복스아미도, 즉,
Figure pct00048
, 또는 4-메틸피페라진-1-카르복스아미드, 즉,
Figure pct00049
이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, 각각의 R3은 독립적으로 H, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬인 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, 각각의 R3은 독립적으로 H 또는 할로겐, 예컨대, 제한 없이, Cl 또는 F인 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R3 중 단지 하나만이 OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이고, 나머지는 H인 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R3 중 하나는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 F이고, 나머지는 H인 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, R1은 본 명세서에서 상기에, 예컨대 공보 단락 00160에 제공된 입체이성질체이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00050
화학식 (V),
Figure pct00051
화학식 (VI),
Figure pct00052
화학식 (VII),
Figure pct00053
화학식 (VIII),
Figure pct00054
화학식 (IX),
Figure pct00055
화학식 (X),
Figure pct00056
화학식 (XI), 또는
Figure pct00057
화학식 (XII)
(상기 식에서, 변수는 본 명세서에 전체에 걸쳐 정의된 바와 같음).
일부 실시 형태에서, 화합물은, R2는 H, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬인 화학식 (V) 내지 화학식 (XII) 중 어느 하나의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R2는 할로겐 또는 C1-6 알킬인 화학식 (V) 내지 화학식 (XII) 중 어느 하나의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R2는 C1-6 알킬인 화학식 (V) 내지 화학식 (XII) 중 어느 하나의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R2는 클로로 또는 플루오로인 화학식 (V) 내지 화학식 (XII) 중 어느 하나의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬이고, 여기서,
각각의 Rb는 독립적으로 C1-4 알킬, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, 또는 NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 화학식 (V) 내지 화학식 (XII) 중 어느 하나의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬인 화학식 (V) 내지 화학식 (XII) 중 어느 하나의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬인 화학식 (V) 내지 화학식 (XII) 중 어느 하나의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C5-6 사이클로알킬인 화학식 (V) 내지 화학식 (XII) 중 어느 하나의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R1이 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐인 화학식 (V) 내지 화학식 (XII) 중 어느 하나의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R1 상의 1개의 Rb 치환체는 NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc인 화학식 (V) 내지 화학식 (XII) 중 어느 하나의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 형태에서, NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc에서의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시 형태에서, Rf 치환체는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg이다. 일부 실시 형태에서, Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다. 다른 실시 형태에서, R1 상의 Rb 치환체는 아세트아미도(-NHC(O)CH3), 3-하이드록시부탄아미도(-NHC(O)CH2CH(OH)CH3), 프로피온아미도(-NHC(O)CH2CH3), 2-메톡시아세트아미도(-NHC(O)CH2-OCH3), 2-시아노아세트아미도(-NHC(O)CH2-CN), 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도,
Figure pct00058
, 2-(티아졸-4-일)아세트아미도,
Figure pct00059
, 메틸설폰아미도(-NSO2CH3), 3-메틸우레이도(-NC(O)NHCH3), 3-메톡시우레이도(-NC(O)NHOCH3), 3,3-다이메틸우레이도(-NC(O)N(CH3)2), 또는 3-에틸우레이도(-NC(O)NHCH2CH3), 모르폴린-4-카르복스아미도, 즉,
Figure pct00060
, 또는 4-메틸피페라진-1-카르복스아미드, 즉,
Figure pct00061
이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00062
화학식 (V),
Figure pct00063
화학식 (VI),
Figure pct00064
화학식 (VII), 또는
Figure pct00065
화학식 (XI)
(상기 식에서, A1은 N임).
일부 실시 형태에서, 화합물은, A1은 C-R4인 화학식 (V), 화학식 (VI), 화학식 (VII), 또는 화학식 (XI)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, B1은 C-R6R7인 화학식 (V), 화학식 (VI), 화학식 (VII), 또는 화학식 (XI)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, B1은 N-R5인 화학식 (V), 화학식 (VI), 화학식 (VII), 또는 화학식 (XI)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, B1은 O인 화학식 (V), 화학식 (VI), 화학식 (VII), 또는 화학식 (XI)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, B1은 S인 화학식 (V), 화학식 (VI), 화학식 (VII), 또는 화학식 (XI)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R4는 H인 화학식 (V), 화학식 (VI), 화학식 (VII), 또는 화학식 (XI)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R4는 C1-6알킬, 바람직하게는 CH3인 화학식 (V), 화학식 (VI), 화학식 (VII), 또는 화학식 (XI)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R5는 C1-6알킬, 바람직하게는 CH(CH3)2인 화학식 (V), 화학식 (VI), 화학식 (VII), 또는 화학식 (XI)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (V), 화학식 (VI), 화학식 (VII), 또는 화학식 (XI)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된, 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 Rb 치환체는 C1-4 알킬, 바람직하게는 CH3이다. 일부 실시 형태에서, R6은 C1-6 알킬, 바람직하게는 CH3이고; R7은 C1-6 알킬, 바람직하게는 CH3이다. 일부 실시 형태에서, R6과 R7은, 이들이 둘 모두 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-C7 스피로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시 형태에서, C4-C7 스피로사이클릭 고리는 스피로사이클로펜탄 고리이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00066
화학식 (VIII),
Figure pct00067
화학식 (IX),
Figure pct00068
화학식 (X), 또는
Figure pct00069
화학식 (XII)
(상기 식에서, A2는 N-R8임).
일부 실시 형태에서, 화합물은, A2는 S인 화학식 (VIII), 화학식 (IX), 화학식 (X), 또는 화학식 (XII)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, A2는 O인 화학식 (VIII), 화학식 (IX), 화학식 (X), 또는 화학식 (XII)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, B2는 C-R9인 화학식 (VIII), 화학식 (IX), 화학식 (X), 또는 화학식 (XII)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, B2는 N인 화학식 (VIII), 화학식 (IX), 화학식 (X), 또는 화학식 (XII)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R8은 C1-6알킬, 바람직하게는 CH3인 화학식 (VIII), 화학식 (IX), 화학식 (X), 또는 화학식 (XII)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R9는 C1-6알킬, 바람직하게는 CH(CH3)2인 화학식 (VIII), 화학식 (IX), 화학식 (X), 또는 화학식 (XII)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (VIII), 화학식 (IX), 화학식 (X), 또는 화학식 (XII)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (VIII), 화학식 (IX), 화학식 (X), 또는 화학식 (XII)의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 형태에서, 1개 또는 2개의 Rb 치환체는 C1-4 알킬, 바람직하게는 CH3이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R3은 H, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬인 화학식 (V) 내지 화학식 (XII) 중 어느 하나의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R3은 H 또는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 F인 화학식 (V) 내지 화학식 (XII) 중 어느 하나의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은, R1은
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
, 또는
Figure pct00076
(여기서, n은 0 또는 1이고, Rb는 본 명세서 전체에 걸쳐 정의된 바와 같음)인 화학식 (I) 내지 화학식 (XII) 중 어느 하나의 화학식을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 형태에서, R1 상의 Rb 치환체는 NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc이다. 일부 실시 형태에서, NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc에서의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시 형태에서, Rf 치환체는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg이다. 다른 실시 형태에서, Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다. 다른 실시 형태에서, R1 상의 Rb 치환체는 아세트아미도(-NHC(O)CH3), 3-하이드록시부탄아미도(-NHC(O)CH2CH(OH)CH3), 프로피온아미도(-NHC(O)CH2CH3), 2-메톡시아세트아미도(-NHC(O)CH2-OCH3), 2-시아노아세트아미도(-NHC(O)CH2-CN), 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도,
Figure pct00077
, 2-(티아졸-4-일)아세트아미도,
Figure pct00078
, 메틸설폰아미도(-NSO2CH3), 3-메틸우레이도(-NC(O)NHCH3), 3-메톡시우레이도(-NC(O)NHOCH3), 3,3-다이메틸우레이도(-NC(O)N(CH3)2), 또는 3-에틸우레이도(-NC(O)NHCH2CH3), 모르폴린-4-카르복스아미도, 즉,
Figure pct00079
, 또는 4-메틸피페라진-1-카르복스아미드, 즉,
Figure pct00080
이다.
일부 태양에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00081
화학식 (I-A)
(상기 식에서,
R1은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬이며; 여기서, R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, 하이드록실, 할로겐, CN, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이며; 여기서, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 하이드록실, 할로겐, CN, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이며; 여기서, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4는 H이고;
R5는 C1-C6 알킬이거나;
또는 R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
Rb는 C1-6 알킬, NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2Rc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, 또는 ORg이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (I-A)의 화합물은
R1은 1개의 Rb 치환체로 치환된 C3-C7사이클로알킬이고;
Rb는 C1-6 알킬, NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2Rc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN, CH3, OH, 또는 OCH3이고;
R2는 H, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H 또는 할로겐이고;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 C1-C6 알킬이거나;
또는 R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 메틸 기로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것들이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I-A)의 화합물은, R1은 아세트아미도(-NHC(O)CH3), 3-하이드록시부탄아미도(-NHC(O)CH2CH(OH)CH3), 프로피온아미도(-NHC(O)CH2CH3), 2-메톡시아세트아미도(-NHC(O)CH2-OCH3), 2-시아노아세트아미도(-NHC(O)CH2-CN), 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도,
Figure pct00082
, 2-(티아졸-4-일)아세트아미도,
Figure pct00083
, 메틸설폰아미도(-NSO2CH3), 3-메틸우레이도(-NC(O)NHCH3), 3-메톡시우레이도(-NC(O)NHOCH3), 3,3-다이메틸우레이도(-NC(O)N(CH3)2), 또는 3-에틸우레이도(-NC(O)NHCH2CH3), 모르폴린-4-카르복스아미도, 즉,
Figure pct00084
, 또는 4-메틸피페라진-1-카르복스아미드, 즉,
Figure pct00085
로 치환된 C3-C7사이클로알킬이고; R2는 H, Cl, 또는 Cl3이고; R3은 F이고; R4는 H이고; R5는 C1-C6 알킬이거나;
또는 R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 메틸 기로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것들이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I-A)의 화합물은, R1은 아세트아미도(-NHC(O)CH5), 3-하이드록시부탄아미도(-NHC(O)CH2CH(OH)CH3), 프로피온아미도(-NHC(O)CH2CH3), 2-메톡시아세트아미도(-NHC(O)CH2-OCH3), 2-시아노아세트아미도(-NHC(O)CH2-CN), 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도,
Figure pct00086
, 2-(티아졸-4-일)아세트아미도,
Figure pct00087
, 메틸설폰아미도(-NSO2CH3), 3-메틸우레이도(-NC(O)NHCH3), 3-메톡시우레이도(-NC(O)NHOCH3), 3,3-다이메틸우레이도(-NC(O)N(CH3)2), 또는 3-에틸우레이도(-NC(O)NHCH2CH3), 모르폴린-4-카르복스아미도, 즉,
Figure pct00088
, 또는 4-메틸피페라진-1-카르복스아미드, 즉,
Figure pct00089
로 치환된 C3-C6사이클로알킬이고; R2는 H, Cl, 또는 Cl3이고; R3은 F이고; R4는 H이고; R5는 아이소프로필인 것들이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I-A)의 화합물은, R1은 아세트아미도(-NHC(O)CH5), 3-하이드록시부탄아미도(-NHC(O)CH2CH(OH)CH3), 프로피온아미도(-NHC(O)CH2CH3), 2-메톡시아세트아미도(-NHC(O)CH2-OCH3), 2-시아노아세트아미도(-NHC(O)CH2-CN), 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도,
Figure pct00090
, 2-(티아졸-4-일)아세트아미도,
Figure pct00091
, 메틸설폰아미도(-NSO2CH3), 3-메틸우레이도(-NC(O)NHCH3), 3-메톡시우레이도(-NC(O)NHOCH3), 3,3-다이메틸우레이도(-NC(O)N(CH3)2), 또는 3-에틸우레이도(-NC(O)NHCH2CH3), 모르폴린-4-카르복스아미도, 즉,
Figure pct00092
, 또는 4-메틸피페라진-1-카르복스아미드, 즉,
Figure pct00093
로 치환된 C3-C6사이클로알킬이고; R2는 H, Cl, 또는 Cl3이고; R3은 F이고; R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 메틸 기로 치환된 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것들이다.
일부 태양에서, 본 발명은 화학식 (XIII)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00094
화학식 (XIII)
(상기 식에서,
R1은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬이며; 여기서, R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, 하이드록실, 할로겐, CN, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이며; 여기서, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 하이드록실, 할로겐, CN, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이며; 여기서, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환되고;
Rb는 C1-6 알킬, NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2Rc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, 또는 ORg이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임).
일부 실시 형태에서, 화학식 (XIII)의 화합물은, R1은 1개의 Rb 치환체로 치환된 C3-C7사이클로알킬이고;
Rb는 C1-6 알킬, NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2Rc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN, CH3, OH, 또는 OCH3이고;
R2는 H, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 H 또는 할로겐인 것들이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (XIII)의 화합물은, R1은 아세트아미도(-NHC(O)CH5), 3-하이드록시부탄아미도(-NHC(O)CH2CH(OH)CH3), 프로피온아미도(-NHC(O)CH2CH3), 2-메톡시아세트아미도(-NHC(O)CH2-OCH3), 2-시아노아세트아미도(-NHC(O)CH2-CN), 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도,
Figure pct00095
, 2-(티아졸-4-일)아세트아미도,
Figure pct00096
, 메틸설폰아미도(-NSO2CH3), 3-메틸우레이도(-NC(O)NHCH3), 3-메톡시우레이도(-NC(O)NHOCH3), 3,3-다이메틸우레이도(-NC(O)N(CH3)2), 또는 3-에틸우레이도(-NC(O)NHCH2CH3), 모르폴린-4-카르복스아미도, 즉,
Figure pct00097
, 또는 4-메틸피페라진-1-카르복스아미드, 즉,
Figure pct00098
로 치환된 C3-C6사이클로알킬이고; R2는 H, Cl, 또는 Cl3이고, R3은 F인 것들이다.
일부 태양에서, 본 발명은 화학식 (II-A)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00099
화학식 (II-A)
(상기 식에서,
R1은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬이며; 여기서, R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, 하이드록실, 할로겐, CN, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이며; 여기서, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 하이드록실, 할로겐, CN, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이며; 여기서, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환되고;
Rb는 C1-6 알킬, NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2Rc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, 또는 ORg이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
R8은 C1-C6 알킬이고;
R9는 C1-C6 알킬이거나;
또는 R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 메틸 기로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성함).
일부 실시 형태에서, 화학식 (II-A)의 화합물은, R1은 1개의 Rb 치환체로 치환된 C3-C7사이클로알킬이고;
Rb는 C1-6 알킬, NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2Rc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN, CH3, OH, 또는 OCH3이고;
R2는 H, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H 또는 할로겐이고;
R8은 C1-C6 알킬이고;
R9는 C1-C6 알킬이거나;
또는 R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 메틸 기로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것들이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (II-A)의 화합물은
R1은 아세트아미도(-NHC(O)CH5), 3-하이드록시부탄아미도(-NHC(O)CH2CH(OH)CH3), 프로피온아미도(-NHC(O)CH2CH3), 2-메톡시아세트아미도(-NHC(O)CH2-OCH3), 2-시아노아세트아미도(-NHC(O)CH2-CN), 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도,
Figure pct00100
, 2-(티아졸-4-일)아세트아미도,
Figure pct00101
, 메틸설폰아미도(-NSO2CH3), 3-메틸우레이도(-NC(O)NHCH3), 3-메톡시우레이도(-NC(O)NHOCH3), 3,3-다이메틸우레이도(-NC(O)N(CH3)2), 또는 3-에틸우레이도(-NC(O)NHCH2CH3), 모르폴린-4-카르복스아미도, 즉,
Figure pct00102
, 또는 4-메틸피페라진-1-카르복스아미드, 즉,
Figure pct00103
로 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
R2는 H, Cl, 또는 Cl3이고;
R3은 H 또는 F이고;
R8은 Cl3이고;
R9는 아이소프로필(즉, Cl(CH3)2)인 것들이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 (II-A)의 화합물은
R1은 아세트아미도(-NHC(O)CH5), 3-하이드록시부탄아미도(-NHC(O)CH2CH(OH)CH3), 프로피온아미도(-NHC(O)CH2CH3), 2-메톡시아세트아미도(-NHC(O)CH2-OCH3), 2-시아노아세트아미도(-NHC(O)CH2-CN), 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도,
Figure pct00104
, 2-(티아졸-4-일)아세트아미도,
Figure pct00105
, 메틸설폰아미도(-NSO2CH3), 3-메틸우레이도(-NC(O)NHCH3), 3-메톡시우레이도(-NC(O)NHOCH3), 3,3-다이메틸우레이도(-NC(O)N(CH3)2), 또는 3-에틸우레이도(-NC(O)NHCH2CH3), 모르폴린-4-카르복스아미도, 즉,
Figure pct00106
, 또는 4-메틸피페라진-1-카르복스아미드, 즉,
Figure pct00107
로 치환된 C3-C6사이클로알킬이고;
R2는 H, Cl, 또는 Cl3이고;
R3은 H 또는 F이고;
R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 메틸 기로 치환된 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것들이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00108
화학식 (XIII),
Figure pct00109
화학식 (XIV-a),
Figure pct00110
화학식 (XIV-b),
Figure pct00111
화학식 (XIV-c),
Figure pct00112
화학식 (XV),
Figure pct00113
화학식 (XVI),
Figure pct00114
화학식 (XVII), 또는
Figure pct00115
화학식 (XVIII)
(상기 식에서, 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같으며, 하나 초과의 Rb가 존재할 때, 각각의 Rb는 다른 것들과 독립적임).
일부 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00116
화학식 (XIX),
Figure pct00117
화학식 (XIX-a)
Figure pct00118
화학식 (XX-a),
Figure pct00119
화학식 (XX-b),
Figure pct00120
화학식 (XX-c),
Figure pct00121
화학식 (XXI),
Figure pct00122
화학식 (XXI-a),
Figure pct00123
화학식 (XXI-b),
Figure pct00124
화학식 (XXI-c), 또는
Figure pct00125
화학식 (XXI-d)
(상기 식에서, 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같으며, 하나 초과의 Rb가 존재할 때, 각각의 Rb는 다른 것들과 독립적임). 일부 실시 형태에서, R2는 할로가 아니다. 일부 실시 형태에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-3 알콕실이다. 일부 실시 형태에서, R5는 선택적으로 C1-6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R5는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R5는 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1-3 알킬은 2개의 Rb 치환체로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1-3 알킬은 하나의 Rb 치환체로 치환된다. 일부 실시 형태에서, Rb는 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 아릴이 아니다. 일부 실시 형태에서, R2는 Me 또는 OMe이다. 일부 실시 형태에서, R3은 H, D, 또는 F이다. 일부 실시 형태에서, R4는 H 또는 C1-3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R5는 아이소프로필, -CF3(CH)CH3, -C3-6 사이클로알킬, 또는 -CH2-(C3-6 사이클로알킬)이다. 일부 실시 형태에서, Rb는 NHCOR13 또는 CN이다. 일부 실시 형태에서, R13은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00126
화학식 (XXI-e).
일부 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00127
화학식 (XXII),
Figure pct00128
화학식 (XXIII),
Figure pct00129
화학식 (XXIII-a),
Figure pct00130
화학식 (XXIV),
Figure pct00131
화학식 (XXV),
Figure pct00132
화학식 (XXVI),
Figure pct00133
화학식 (XXVII),
Figure pct00134
화학식 (XXVII-a),
Figure pct00135
화학식 (XXVII-b),
Figure pct00136
화학식 (XXVII-c), 또는
Figure pct00137
화학식 (XXVII-d) (상기 식에서, 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같음). 일부 실시 형태에서, R2는 H, D, 할로겐, 또는 Me이다. 일부 실시 형태에서, R3은 H, D, 또는 F이다. 일부 실시 형태에서, R10은 H, D, Me, 또는 C1-3 할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R11은 H, D, Me, 또는 C1-3 할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, Rb는 NHCOR14이다. 일부 실시 형태에서, R14는 H, -CH2CN, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00138
화학식 (XXVII-e).
일부 실시 형태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
Figure pct00221
,
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
, 또는
Figure pct00230
.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드;
(1S,3R)-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]-3-[(1-하이드록시사이클로프로판카르보닐)아미노]-사이클로헥산카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(2-(티아졸-4-일)아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(2-메톡시아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-프로피온아미도-사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]-3-(메탄설폰아미도)사이클로헥산카르복스아미드;
N-[(1R,3S)-3-[[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]카르바모일]사이클로헥실]모르폴린-4-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)-사이클로헥실)-4-메틸피페라진-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(3-메틸우레이도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(3,3-다이메틸우레이도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(3-에틸우레이도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(3-메톡시우레이도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-[5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-(3-하이드록시부탄아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)사이클로펜탄-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-프로피온아미도사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-프로피온아미도사이클로펜탄-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-(2-메톡시아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-(메틸설폰아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로펜탄-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7'-플루오로-2'-메틸스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌]-5'-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-아이소프로필벤조[c]아이소티아졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸-8-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
(1S,3R)-3-(3,3-다이메틸우레이도)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-프로피온아미도사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-아이소부티르아미도사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(2-메톡시아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-(2-(다이메틸아미노)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
메틸 ((1R,3S)-3-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
(1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(메틸설폰아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-1-메틸아제티딘-3-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-((1r,3R)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(2-하이드록시아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(1-사이클로프로필-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(1-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(S)-N-((1R,3S)-3-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-메틸우레이도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)모르폴린-4-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-4-메틸피페라진-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]-3-[(메틸설폰이미도일)아미노]사이클로헥산카르복스아미드;
(1S,3R)-N1-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-N3-메틸사이클로헥산-1,3-다이카르복스아미드;
3-시아노-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-(3,3-다이메틸우레이도)-N-(4-(4-플루오로-1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸-8-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-(1-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-사이클로프로필-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-아이소프로필-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(1-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-2-메톡시니코틴아미드;
N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-5-메틸아이소옥사졸-3-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-6-메틸니코틴아미드;
(1S,3R)-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(2-메톡시아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(2-메톡시아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-5-메틸아이소옥사졸-3-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-2-메톡시니코틴아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)모르폴린-4-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-(3-에틸우레이도)-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
메틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
테트라하이드로-2H-피란-4-일 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-2-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(7-플루오로-2-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드 (P1);
(1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(7-플루오로-2-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드 (P2);
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-2-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메톡시피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-6-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-아이소프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(9-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-7-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
본 명세서에 기재된 모든 아속을 포함하여, 본 명세서에 제공된 화합물은 다수의 입체 중심을 가질 수 있음이 명백할 것이다. 그 결과로서, 본 명세서에 제공된 다양한 화학식의 화합물(및 본 명세서에 제공된 아속)의 다수의 입체이성질체(거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체)가 존재한다. 본 발명은 본 명세서에 제공된 임의의 화학식의 임의의 화합물(및 본 명세서에 제공된 아속)의 각각의 입체이성질체뿐만 아니라, 상기 입체이성질체들의 혼합물을 고려하고 포함한다. 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합물은 본 명세서에 기재된 화합물의 범주 내에 포함된다.
(본 명세서에 제공된 모든 아속을 포함하여) 본 명세서에 제공된 임의의 화학식의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물이 또한 본 발명의 범주 내에 있다. (본 명세서에 제공된 모든 아속을 포함하여) 본 명세서에 제공된 임의의 화학식의 화합물의 동위원소 변이체가 또한 본 발명에 의해 고려된다.
약제학적 조성물 및 투여 방법
대상 약제학적 조성물은 전형적으로 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체의 치료적 유효량을 제공하도록 제형화된다. 필요한 경우, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 배위 착물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 - 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제(멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함함), 투과 향상제, 가용화제 및 애쥬번트(adjuvant)를 포함함 - 를 함유한다.
대상 약제학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 작용제와 배합하여 투여될 수 있으며, 이때 하나 이상의 다른 작용제들은 또한 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 필요한 경우, 하나 이상의 화합물과 다른 작용제(들)는 혼합되어 제제로 형성될 수 있거나, 두 성분 모두를 별개의 제제로 제형화하여 그들을 개별적으로 또는 동시에 병용하여 사용할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물 형태로 제공되는 하나 이상의 화합물의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% 미만(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치) w/w, w/v 또는 v/v이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25%, 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25%, 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25%, 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25%, 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25%, 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25%, 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 1.25%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% 초과(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치) w/w, w/v, 또는 v/v이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40%, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물의 농도는 대략 0.001% 내지 대략 10%, 대략 0.01% 내지 대략 5%, 대략 0.02% 내지 대략 4.5%, 대략 0.03% 내지 대략 4%, 대략 0.04% 내지 대략 3.5%, 대략 0.05% 내지 대략 3%, 대략 0.06% 내지 대략 2.5%, 대략 0.07% 내지 대략 2%, 대략 0.08% 내지 대략 1.5%, 대략 0.09% 내지 대략 1%, 대략 0.1% 내지 대략 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g 이하(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치)이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물의 양은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, 또는 10 g 초과(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치)이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물의 양은 0.0001 내지 10 g, 0.0005 내지 9 g, 0.001 내지 8 g, 0.005 내지 7 g, 0.01 내지 6 g, 0.05 내지 5 g, 0.1 내지 4 g, 0.5 내지 4 g, 또는 1 내지 3 g의 범위이다.
일부 실시 형태에서, R 거울상 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물에는 S 거울상 이성질체가 없거나 실질적으로 없다.
일부 실시 형태에서, S 거울상 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물에는 R 거울상 이성질체가 없거나 실질적으로 없다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 화합물의 특정 거울상 이성질체, 예컨대 R 또는 S 거울상 이성질체를 적어도 또는 약 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99%의 거울상 이성질체 과잉률로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 거울상 이성질체 과잉률은 적어도 또는 약 90%이다. 일부 실시 형태에서, 거울상 이성질체 과잉률은 적어도 또는 약 95%이다. 일부 실시 형태에서, 거울상 이성질체 과잉률은 적어도 또는 약 98%이다. 일부 실시 형태에서, 거울상 이성질체 과잉률은 적어도 또는 약 99%이다.
상기 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서는, 하루당 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg 및 하루당 5 내지 40 mg의 투여량이 사용될 수 있는 투여량의 예이다. 예시적인 투여량은 하루당 10 내지 30 mg이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료하려는 대상체, 치료하려는 대상체의 체중, 및 담당 의사의 선호도 및 경험에 좌우될 것이다.
약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 활성 성분(즉, 본 발명의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 배위 착물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 - 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 향상제, 가용화제 및 애쥬번트를 포함하지만 이로 한정되지 않음 - 를 함유한다.
비제한적인 예시적인 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법이 하기에 기재된다.
경구 투여용 약제학적 조성물.
일부 실시 형태에서, 경구 투여용 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 경구 투여용 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 화합물 및 경구 투여에 적합한 약제학적 부형제를 함유한다.
일부 실시 형태에서, 실시 형태는 경구 투여용 고체 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 경구 투여용 고체 약제학적 조성물은 (i) 소정량(예를 들어, 유효량)의 화합물; 선택적으로, (ii) 소정량의 제2 작용제; 및 (iii) 경구 투여에 적합한 약제학적 부형제를 함유한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 (iv) 소정량의 제3 작용제를 추가로 함유한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 경구 소비에 적합한 액체 약제학적 조성물일 수 있다. 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 분리된 투여 형태(dosage form), 예컨대 캡슐, 카세이(cachet), 또는 정제로 제시될 수 있거나, 각각 분말로서의 또는 과립 형태의 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 액체 또는 에어로졸 스프레이, 용액, 또는 수성 또는 비수성 액체 중 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 그러한 투여 형태는 임의의 조제 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분을 담체와 회합되게 하는 단계를 포함하며, 이때 담체는 하나 이상의 필요한 성분을 구성한다. 일반적으로, 조성물은, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하게 그리고 친밀하게 혼합하고, 이어서 필요하다면, 생성물을 원하는 외형으로 형상화함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는, 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는, 선택적으로, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 부형제와 혼합된, 자유-유동 형태의 활성 성분, 예컨대 분말 또는 과립을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 촉촉하게 된 분말형 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 명세서에 제공된 실시 형태는 물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에 활성 성분을 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 예를 들어, 물은 보관 수명(shelf-life) 또는 시간 경과에 따른 제형의 안정성과 같은 특성을 결정하기 위하여 장기간 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 약제학적 기술분야에서 (예를 들어, 5%로) 첨가될 수 있다. 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스를 함유하는 약제학적 조성물 및 투여 형태는 제조, 패키징, 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우 무수 상태로 제조될 수 있다. 무수 약제학적 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 처방 키트(formulary kit) 내에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 재료를 사용하여 패키징될 수 있다. 적합한 패키징의 예에는 기밀 포일, 플라스틱 등, 단위 용량 용기, 블리스터 팩, 및 스트립 팩이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
활성 성분은 통상적인 약제학적 배합 기법에 따라 약제학적 담체와 친밀한 혼합물로 배합될 수 있다. 담체는 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 통상적인 약제학적 매질이, 예를 들어 경구 액체 제제(예컨대, 현탁액, 용액, 및 엘릭서(elixir)) 또는 에어로졸의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등과 같은 담체로서 사용될 수 있거나, 경구 고체 제제의 경우에는, 일부 실시 형태에서 락토스의 사용을 채택하지 않고서, 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제와 같은 담체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 담체는 고형 경구 제제의 경우 분말, 캡슐, 및 정제를 포함한다. 필요하다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅될 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 소듐 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말형 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 사전-젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예에는 활석, 탄산칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말형 셀룰로스, 덱스트로스, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위하여 본 명세서에 제공된 조성물에 붕해제가 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제는 정제가 병 안에서 붕해되게 할 수 있다. 너무 적은 붕해제는 붕해가 일어나기에 불충분할 수 있으며, 이에 따라 투여 형태로부터의 활성 성분(들)의 방출 속도 및 방출 정도를 변경시킬 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 화합물의 투여 형태를 형성하기 위하여, 활성 성분(들)의 방출을 해롭게 변경시키기에 너무 적지도 너무 많지도 않은 충분한 양의 붕해제가 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제형 유형 및 투여 방식에 기초하여 변동될 수 있으며, 당업자가 용이하게 식별가능할 수 있다. 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제가 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 약제학적 조성물 및 투여 형태를 형성하는 데 사용될 수 있는 붕해제는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
약제학적 조성물 및 투여 형태를 형성하는 데 사용될 수 있는 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 활석, 수소화 식물성 오일(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 한천, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 추가의 윤활제는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔, 합성 실리카의 응고된 에어로졸, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 선택적으로 약제학적 조성물의 약 1 중량% 미만의 양으로 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위해 수성 현탁액 및/또는 엘릭서가 요구되는 경우, 그 안의 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료와 배합될 수 있으며, 그렇게 요구되는 경우, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합과 같은 희석제와 함께, 유화제 및/또는 현탁화제와 배합될 수 있다.
정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 더 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위한 알려진 기법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여 형태를 형성하는 데 사용될 수 있는 계면활성제는 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 즉, 친수성 계면활성제들의 혼합물이 사용될 수 있거나, 친유성 계면활성제들의 혼합물이 사용될 수 있거나, 적어도 하나의 친수성 계면활성제와 적어도 하나의 친유성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있다.
적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 적어도 10일 수 있는 반면, 적합한 친유성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10 미만일 수 있다. 비이온성 양친매성 화합물의 상대 친수성 및 소수성을 특성화하는 데 사용되는 경험적 파라미터가 친수성-친유성 균형("HLB" 값)이다. HLB 값이 낮은 계면활성제일수록 더 친유성이거나 더 소수성이고, 오일 중에서 더 큰 용해도를 갖는 반면, HLB 값이 높은 계면활성제일수록 더 친수성이고, 수용액 중에서 더 큰 용해도를 갖는다.
친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10 초과인 화합물뿐만 아니라, HLB 스케일이 일반적으로 적용가능하지 않은 음이온성, 양이온성, 또는 쯔비터이온성 화합물인 것으로 여겨진다. 유사하게, 친유성(즉, 소수성) 계면활성제는 HLB 값이 약 10 이하인 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 산업적, 약제학적 및 화장품 에멀젼의 제형을 가능하게 하는 데 일반적으로 사용되는 대략적인 가이드일 뿐이다.
친수성 계면활성제는 이온성 또는 비이온성 중 어느 하나일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제는 알킬암모늄 염; 푸시드산 염; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 글리세라이드 유도체; 레시틴 및 수소화 레시틴; 리소레시틴 및 수소화 리소레시틴; 인지질 및 이의 유도체; 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도쿠세이트; 아실 락틸레이트; 모노- 및 다이-글리세라이드의 모노- 및 다이-아세틸화 타르타르산 에스테르; 석시닐화 모노- 및 다이-글리세라이드; 모노- 및 다이-글리세라이드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
상기 언급된 군 내에서, 이온성 면활성제는 예로서, 레시틴, 리소레시틴, 인지질, 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도쿠세이트; 아실락틸레이트; 모노- 및 다이-글리세라이드의 모노- 및 다이-아세틸화 타르타르산 에스테르; 석시닐화 모노- 및 다이-글리세라이드; 모노- 및 다이-글리세라이드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
이온성 계면활성제는 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP -포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸산 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 석시닐화 모노글리세라이드, 모노/다이글리세라이드의 모노/다이아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노/다이글리세라이드의 시트르산 에스테르, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레에이트, 리시놀레에이트, 리놀레에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 설페이트, 터아세틸 설페이트, 도쿠세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 이들의 염 및 혼합물의 이온화된 형태일 수 있다.
친수성 비이온성 계면활성제는 알킬글루코사이드; 알킬말토사이드; 알킬티오글루코사이드; 라우릴 마크로골글리세라이드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 폴리옥시알킬렌 알킬페놀, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 다이에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산, 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 친수성 에스테르 교환 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 이의 유도체 및 유사체; 폴리옥시에틸화 비타민 및 이의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 이들의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 및 트라이글리세라이드, 식물성 오일, 및 수소화 식물성 오일로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 친수성 에스테르 교환 생성물을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 또는 당류일 수 있다.
다른 친수성-비이온성 계면활성제는 제한 없이, PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 다이라우레이트, PEG-12 올레에이트, PEG-15 올레에이트, PEG-20 올레에이트, PEG-20 다이올레에이트, PEG-32 올레에이트, PEG-200 올레에이트, PEG-400 올레에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 다이스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 다이라우레이트, PEG-25 글리세릴 트라이올레에이트, PEG-32 다이올레에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜핵유, PEG-50 수소화 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-40 수소화 피마자유, PEG-60 수소화 피마자유, PEG-60 옥수수유, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세라이드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세라이드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 피토 스테롤, PEG-30 대두 스테롤, PEG-20 트라이올레에이트, PEG-40 소르비탄 올레에이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 석시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10 올레에이트, Tween 40, Tween 60, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 모노 라우레이트, 수크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈, 및 폴록사머를 포함한다.
적합한 친유성 계면활성제는 단지 예로서, 지방 알코올; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알코올 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 당 에스테르; 당 에테르; 모노- 및 다이-글리세라이드의 락트산 유도체; 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 소수성 에스테르 교환 생성물; 유용성 비타민/비타민 유도체; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이 군 내에서, 바람직한 친유성 계면활성제는 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함하거나, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 및 트라이글리세라이드로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 소수성 에스테르 교환 생성물이다.
일부 실시 형태에서, 조성물은 화합물(들)의 우수한 가용화 및/또는 용해를 보장하도록 그리고 화합물(들)의 침전을 최소화하도록 가용화제를 포함할 수 있다. 이는, 예를 들어 비경구 사용을 위한 조성물, 예를 들어 주사용 조성물에 사용될 수 있다. 친수성 약물 및/또는 다른 성분, 예컨대 계면활성제의 용해도를 증가시키거나, 조성물을 안정하거나 균질한 용액 또는 분산물로서 유지하기 위해 가용화제가 또한 첨가될 수 있다.
적합한 가용화제의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 알코올 및 폴리올, 예컨대 에탄올, 아이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄다이올 및 이들의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스쿠톨, 다이메틸 아이소소르바이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체; 평균 분자량이 약 200 내지 약 6000인 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 PEG 에테르(글리코푸롤) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 다른 질소-함유 화합물, 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-하이드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 다이메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르, 예컨대 에틸 프로피오네이트, 트라이부틸시트레이트, 아세틸 트라이에틸시트레이트, 아세틸 트라이부틸 시트레이트, 트라이에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트라이아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 다이아세테이트, ε-카프로락톤 및 이들의 이성질체, δ-발레로락톤 및 이들의 이성질체, β-부티로락톤 및 이들의 이성질체; 및 당업계에 알려진 다른 가용화제, 예컨대 다이메틸 아세트아미드, 다이메틸 아이소소르바이드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 물.
가용화제들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예에는 트라이아세틴, 트라이에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 다이메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스쿠톨, 프로필렌 글리콜, 및 다이메틸 아이소소르바이드가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 특히 바람직한 가용화제는 소르비톨, 글리세롤, 트라이아세틴, 에틸 알코올, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
포함될 수 있는 가용화제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 주어진 가용화제의 양은 생체허용가능한 양으로 제한될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 상황에서는, 예를 들어 약물의 농도를 최대화하기 위하여, 생체허용가능한 양을 훨씬 초과하여 가용화제의 양을 포함하는 것이 유리할 수 있는데, 이때 과량의 가용화제는 조성물을 대상체 또는 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하기 전에 통상적인 기법, 예컨대 증류 또는 증발을 사용하여 제거된다. 따라서, 존재하는 경우, 가용화제는 약물 및 다른 부형제의 합계 중량을 기준으로 10%(중량 기준), 25%o, 50%), 100%o, 또는 최대 약 200%>의 중량비로 존재할 수 있다. 필요하다면, 예를 들어 5%>, 2%>, 1%) 또는 심지어 더 적은 매우 소량의 가용화제가 또한 사용될 수 있다. 전형적으로, 가용화제는 약 1%(중량 기준)> 내지 약 100%, 더 전형적으로는 약 5%> 내지 약 25%>의 양으로 존재할 수 있다.
조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 첨가제 및 부형제는, 제한 없이, 탈점착제(detackifier), 소포제, 완충제, 중합체, 산화방지제, 방부제, 킬레이트제, 점도조절제, 등장화제, 향미제, 착색제, 취기제(odorant), 불투명화제, 현탁화제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
게다가, 가공을 촉진하거나, 안정성을 향상시키거나, 또는 다른 이유로 산 또는 염기가 조성물 내로 도입될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기의 예에는 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 규산알루미늄마그네슘, 합성 규산알루미늄, 합성 하이드로탈사이트, 수산화알루미늄마그네슘, 다이아이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, 트라이에탄올아민, 트라이에틸아민, 트라이아이소프로판올아민, 트라이메틸아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS) 등이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 산, 예컨대 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 아이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산 등의 염인 염기가 또한 적합하다. 다양성자산의 염, 예컨대 인산나트륨, 인산수소이나트륨, 및 인산이수소나트륨이 또한 사용될 수 있다. 염기가 염인 경우, 양이온은 임의의 편리하고 약제학적으로 허용되는 양이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 등일 수 있다. 예에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄이 포함될 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
적합한 산은 약제학적으로 허용되는 유기산 또는 무기산이다. 적합한 무기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등이 포함된다. 적합한 유기산의 예에는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 아이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산 등이 포함된다.
주사용 약제학적 조성물.
일부 실시 형태에서, 주사용 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 주사용 약제학적 조성물은 화합물 및 주사에 적합한 약제학적 부형제를 함유한다. 조성물 내의 작용제의 성분 및 양은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
주사에 의한 투여를 위해 도입될 수 있는 조성물의 형태는 참깨유, 옥수수유, 면실유, 또는 땅콩유를 사용하는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼뿐만 아니라, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약제학적 비히클을 사용하는 엘릭서를 포함한다.
식염수 중 수용액이 또한 통상적으로 주사를 위해 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등(및 이들의 적합한 혼합물), 사이클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 사용될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지를 위하여 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 가져올 수 있다.
멸균 주사용 용액은, 필요에 따라 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분들과 함께 적절한 용매 중에 소정량의 화합물(들)을 도입시킨 후 멸균 여과하여 제조된다. 일반적으로, 분산물은 다양한 멸균된 활성 성분을 베이스 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 도입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 소정의 바람직한 제조 방법은 진공-건조 및 냉동-건조 기법인데, 이러한 기법은 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 활성 성분 + 임의의 추가의 필요한 성분의 분말을 생성한다.
국소(예를 들어, 경피) 전달용 약제학적 조성물.
일부 실시 형태에서, 경피 전달용 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 경피 전달용 약제학적 조성물은 화합물(들) 및 경피 전달에 적합한 약제학적 부형제를 함유한다.
조성물은 겔, 수용성 젤리, 크림, 로션, 현탁액, 폼, 분말, 슬러리, 연고, 용액, 오일, 페이스트, 좌제, 스프레이, 에멀젼, 식염수 용액, 다이메틸설폭사이드(DMSO)-기반 용액과 같이, 국부 또는 국소 투여에 적합한 고체, 반고체, 또는 액체 형태의 제제로 제형화될 수 있다. 일반적으로, 더 높은 밀도를 갖는 담체는 활성 성분에 대해 연장된 노출을 갖는 영역을 제공할 수 있다. 대조적으로, 용액 제형은 선택된 영역에 대한 활성 성분의 더 즉각적인 노출을 제공할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 피부의 각질층 투과성 장벽을 가로지르는 치료용 분자의 증가된 침투를 가능하게 하거나, 그의 전달을 돕는 화합물인 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이들 침투-향상 분자들 중 다수가 국소 제형 분야에서 훈련된 자들에게 알려져 있다.
그러한 담체 및 부형제의 예에는 습윤제(예를 들어, 우레아), 글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜), 알코올(예를 들어, 에탄올), 지방산(예를 들어, 올레산), 계면활성제(예를 들어, 아이소프로필 미리스테이트 및 소듐 라우릴 설페이트), 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 설폭사이드, 테르펜(예를 들어, 멘톨), 아민, 아미드, 알칸, 알칸올, 물, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 방법에 사용하기 위한 다른 예시적인 제형은 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 그러한 경피 패치는 제어된 양으로 화합물의 연속 또는 불연속 주입을, 다른 작용제와 함께 또는 그것 없이, 제공하는 데 사용될 수 있다.
약제학적 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참조한다. 그러한 패치는 연속식으로, 펄스식(pulsatile)으로, 또는 약제학적 작용제의 요구 전달에 따라 구성될 수 있다.
흡입용 약제학적 조성물.
흡입용 또는 취입용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 전술된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 바람직하게 약제학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 네뷸라이징 장치는 안면 마스크 텐트(facemask tent), 또는 간헐적 양압 호흡기(intermittent positive pressure breathing machine)에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 제형을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
기타 약제학적 조성물.
약제학적 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 조성물, 및 설하, 협측, 직장, 골내, 안구내, 비강내, 경막외, 또는 척수내 투여에 적합한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제로부터 제조될 수 있다. 그러한 약제학적 조성물의 제조는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002]; 문헌[Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990]; 문헌[Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg]; 문헌[Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001]; 문헌[Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000]; 문헌[Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)]을 참조하며; 이들 모두는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
화합물 또는 약제학적 조성물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있게 하는 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복막내 또는 주입을 포함함), 국소(예를 들어, 경피 적용), 직장 투여, 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달을 통한 방법 또는 흡입을 통한 방법을 포함한다. 화합물은 또한 지방내 또는 수강내로 투여될 수 있다.
투여되는 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 질환의 중증도, 투여 속도, 화합물의 체내동태 및 처방 의사의 재량에 좌우될 것이다. 그러나, 유효 투여량은 단회 용량 또는 분할 용량으로 하루당 ㎏ 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏ 인간의 경우, 이는 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이 될 것이다. 일부 경우에, 상기 범위의 하한보다 낮은 투여량 수준이 충분하고도 그 이상일 수 있는 반면, 다른 경우에는, 훨씬 더 큰 용량을, 예를 들어 그러한 더 큰 용량을 하루 전체에 걸쳐 투여하기 위하여 여러 작은 용량으로 나눔으로써, 어떠한 유해한 부작용도 야기하지 않고서 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물은 단회 용량으로 투여된다.
전형적으로, 그러한 투여는 작용제를 신속하게 도입하기 위하여, 주사, 예를 들어 정맥내 주사에 의해 수행될 수 있다. 그러나, 적절한 경우에, 경구 경로와 같은 다른 경로가 사용될 수 있다. 화합물의 단회 용량이 또한 급성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물은 다회 용량으로 투여된다. 투여는 하루당 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 6회 초과일 수 있다. 투여는 1개월에 약 1회, 매 2주마다 약 1회, 1주에 약 1회, 또는 격일로 약 1회일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물과 다른 작용제는 함께 하루당 약 1회 내지 하루당 약 6회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화합물 및 작용제의 투여는 약 7일 미만 동안 계속된다. 또 다른 실시 형태에서, 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월 또는 1년 초과 동안 계속된다. 일부 경우에, 연속 투여는 필요한 만큼 오래 달성되고 유지된다.
화합물의 투여는 필요한 만큼 오래 계속될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 또는 28일 초과 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화합물은, 예를 들어 만성 효과의 치료를 위하여 계속해서 만성적으로 투여된다.
화합물은 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함한 유사한 유용성을 갖는 작용제의 임의의 허용된 투여 방식에 의해, 동맥내 주사에 의해, 정맥내, 복막내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소, 또는 흡입제로서, 단회 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다.
조성물은 또한, 예를 들어 스텐트와 같은 함침되거나 코팅된 장치, 또는 동맥-삽입된 원통형 중합체를 통해 전달될 수 있다. 그러한 투여 방법은, 예를 들어 풍선 혈관성형술과 같은 시술에 따라 재협착의 예방 또는 개선에 도움이 될 수 있다. 이론에 의해 구애되지 않고서, 화합물은 재협착에 기여하는 동맥 벽에서 평활근 세포의 이동 및 증식을 늦추거나 억제할 수 있다. 화합물은, 예를 들어 스텐트의 스트럿(strut)으로부터의, 스텐트 이식편으로부터의, 이식편으로부터의, 또는 스텐트의 커버 또는 시스(sheath)로부터의 국부 전달에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 매트릭스와 혼합된다. 그러한 매트릭스는 중합체 매트릭스일 수 있고, 화합물을 스텐트에 결합시키는 역할을 할 수 있다. 그러한 사용에 적합한 중합체 매트릭스는, 예를 들어 락톤-기반 폴리에스테르 또는 코폴리에스테르, 예컨대 폴리락타이드, 폴리카프로락톤글리콜라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리아미노산, 다당류, 폴리포스파젠, 폴리 (에테르-에스테르) 공중합체(예를 들어, PEO-PLLA); 폴리다이메틸실록산, 폴리(에틸렌-비닐아세테이트), 아크릴레이트-기반 중합체 또는 공중합체(예를 들어, 폴리하이드록시에틸 메틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리디돈), 플루오르화 중합체, 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌 및 셀룰로스 에스테르를 포함한다. 적합한 매트릭스는 비분해성일 수 있거나, 시간에 따라 분해되어 화합물 또는 화합물들을 방출할 수 있다. 화합물은 딥/스핀 코팅, 분무 코팅, 딥-코팅, 및/또는 브러시 코팅과 같은 다양한 방법에 의해 스텐트의 표면에 적용될 수 있다. 화합물은 용매 중에 있는 상태로 적용될 수 있고, 용매는 증발되게 할 수 있으며, 이에 따라 스텐트 상에 화합물의 층을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화합물은 스텐트 또는 이식편의 몸체 내에, 예를 들어 미세채널 또는 미세기공 내에 위치될 수 있다. 이식될 때, 화합물은 스텐트의 몸체로부터 확산되어 동맥 벽과 접촉하게 된다. 그러한 스텐트는 그러한 미세기공 또는 미세채널을 수용하도록 제조된 스텐트를 적합한 용매 중 화합물의 용액 중에 딥핑한 후, 용매를 증발시킴으로써 제조될 수 있다. 스텐트의 표면 상의 과량의 약물은 추가의 짧은 용매 세척을 통해 제거될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물은 스텐트 또는 이식편에 공유 결합될 수 있다. 생체내에서 분해되어 화합물의 방출로 이어지는 공유 링커가 사용될 수 있다. 에스테르, 아미드 또는 무수물 결합과 같은 임의의 생체-불안정한(bio-labile) 결합이 그러한 목적에 사용될 수 있다. 화합물은 추가로 혈관성형술 동안 사용되는 풍선으로부터 혈관내로 투여될 수 있다. 제형의 심막(pericard)을 통한 또는 외막(advential) 적용을 통한 화합물의 혈관외 투여가 또한 재협착을 감소시키기 위해 수행될 수 있다.
기재된 바와 같이 사용될 수 있는 다양한 스텐트 장치가, 예를 들어 하기 참고문헌에 개시되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참고로 포함된다: 미국 특허 제5451233호; 미국 특허 제5040548호; 미국 특허 제5061273호; 미국 특허 제5496346호; 미국 특허 제5292331호; 미국 특허 제5674278호; 미국 특허 제3657744호; 미국 특허 제4739762호; 미국 특허 제5195984호; 미국 특허 제5292331호; 미국 특허 제5674278호; 미국 특허 제5879382호; 미국 특허 제6344053호.
화합물은 투여량으로 투여될 수 있다. 화합물 약동학적 특성에서의 대상체간 변동성으로 인해, 투여 계획(dosing regimen)의 개별화가 최적 요법에 필요한 것으로 당업계에 알려져 있다. 화합물에 대한 투여는 본 발명에 비추어 일상적인 실험에 의해 찾을 수 있다.
화합물이, 그 화합물보다 더 짧은 반감기를 갖는 하나 이상의 작용제를 포함하는 조성물로 투여될 때, 그러한 작용제 및 화합물의 단위 용량 형태는 그에 맞추어 조정될 수 있다.
대상 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 지속 방출 제형, 용액, 및 현탁액으로서 경구 투여에 적합하거나, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합하거나, 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 적합하거나, 또는 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 정확한 투여량의 단회 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서의 화합물을 포함할 수 있다. 게다가, 그것은 다른 의약적 또는 약제학적 작용제, 담체, 애쥬번트 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 그러한 투여 형태는 필요하다면 적합하게 완충될 수 있다.
사용 방법
일부 실시 형태에서, 사용 방법은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 소정량, 예컨대 치료적 유효량을 대상체 또는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 화합물들의 대상 병용물의 치료적 유효량은 의도된 적용(시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo)), 또는 치료되는 대상체 및 질병 상태, 예를 들어 대상체의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 변동될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 이 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응, 예를 들어 증식 감소 또는 표적 단백질의 활성의 하향조절을 유도하게 될 용량에 적용된다. 특정 용량은 선택된 특정 화합물, 준수해야 할 투여 계획, 그것이 다른 화합물과 병용하여 투여되는지의 여부, 투여 시기, 그것이 투여되는 조직, 및 그것을 운반하는 물리적 전달 시스템에 따라 변동될 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "IC50"은 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는 데 있어서 억제제의 반수 최대 억제 농도를 지칭한다. 이러한 정량적 척도는 특정 억제제가 주어진 생물학적 과정(또는 과정의 성분, 즉, 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)을 억제하는 데 얼마나 많은 양이 필요한지를 나타낸다. 다시 말해서, 그것은 물질의 반수 최대(50%) 억제 농도(IC)(50% IC, 또는 IC50)이다. EC50은 생체내에서의 최대 효과의 50%>를 얻는 데 필요한 혈장 농도를 지칭한다.
일부 실시 형태에서, 대상 방법은 시험관내 검정에서 확인된 바와 같이, IC50 값이 대략 미리 결정된 값이거나 그보다 작은 CDK 억제제를 이용한다. 일부 실시 형태에서, CDK 억제제는 약 1 nM 이하, 2 nM 이하, 5 nM 이하, 7 nM 이하, 10 nM 이하, 20 nM 이하, 30 nM 이하, 40 nM 이하, 50 nM 이하, 60 nM 이하, 70 nM 이하, 80 nM 이하, 90 nM 이하, 100 nM 이하, 120 nM 이하, 140 nM 이하, 150 nM 이하, 160 nM 이하, 170 nM 이하, 180 nM 이하, 190 nM 이하, 200 nM 이하, 225 nM 이하, 250 nM 이하, 275 nM 이하, 300 nM 이하, 325 nM 이하, 350 nM 이하, 375 nM 이하, 400 nM 이하, 425 nM 이하, 450 nM 이하, 475 nM 이하, 500 nM 이하, 550 nM 이하, 600 nM 이하, 650 nM 이하, 700 nM 이하, 750 nM 이하, 800 nM 이하, 850 nM 이하, 900 nM 이하, 950 nM 이하, 1 μΜ 이하, 1.1 μΜ 이하, 1.2 μΜ 이하, 1.3 μΜ 이하, 1.4 μΜ 이하, 1.5 μΜ 이하, 1.6 μΜ 이하, 1.7 μΜ 이하, 1.8 μΜ 이하, 1.9 μΜ 이하, 2 μΜ 이하, 5 μΜ 이하, 10 μΜ 이하, 15 μΜ 이하, 20 μΜ 이하, 25 μΜ 이하, 30 μΜ 이하, 40 μΜ 이하, 50 μΜ, 60 μΜ, 70 μΜ, 80 μΜ, 90 μΜ, 100 μΜ, 200 μΜ, 300 μΜ, 400 μΜ, 또는 500 μΜ, 또는 이하(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치)의 IC50 값으로 CDK를 억제한다. 일부 실시 형태에서, CDK 효소는 CDK9이다.
일부 실시 형태에서, CDK 효소를 억제하는 대상 방법은 CDK 효소를 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CDK 효소는 CDK9이다.
일부 실시 형태에서, CDK 억제제는 1개, 2개, 또는 3개의 다른 CDK에 대한 이의 IC50 값보다 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 또는 1000배(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치) 더 적은 IC50 값으로 CDK를 선택적으로 억제한다. 일부 실시 형태에서, CDK 억제제는 CDK9 억제제이다.
일부 실시 형태에서, CDK 억제제는 약 1 nM, 2 nM, 5 nM, 7 nM, 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 100 nM, 120 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 225 nM, 250 nM, 275 nM, 300 nM, 325 nM, 350 nM, 375 nM, 400 nM, 425 nM, 450 nM, 475 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 μΜ, 1.1 μΜ, 1.2 μΜ, 1.3 μΜ, 1.4 μΜ, 1.5 μΜ, 1.6 μΜ, 1.7 μΜ, 1.8 μΜ, 1.9 μΜ, 2 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ, 15 μΜ, 20 μΜ, 25 μΜ, 30 μΜ, 40 μΜ, 50 μΜ, 60 μΜ, 70 μΜ, 80 μΜ, 90 μΜ, 100 μΜ, 200 μΜ, 300 μΜ, 400 μΜ, 또는 500 μΜ(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위)보다 적은 IC50 값으로 CDK를 선택적으로 억제하고, 상기 IC50 값은 1개, 2개 또는 3개의 다른 CDK에 대한 이의 IC50 값보다 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 또는 1000배(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치) 더 적다. 일부 실시 형태에서, CDK 억제제는 CDK9 억제제이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 대상체에서 CDK 효소를 억제하는 데 사용되며, 상기 사용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 약제학적 조성물, 또는 전구약물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 대상체에서 CDK 효소를 억제하는 데 사용되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 사용은 기재된 바와 같은 하나 이상의 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 대상체에서 CDK 효소를 억제하는 제형의 제조에 있어서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공되며, 상기 용도는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 약제학적 조성물, 또는 전구약물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 대상체에서 CDK 효소를 억제하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도가 제공되며, 상기 용도는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CDK 효소는 CDK9이다.
대상 방법은 CDK와 관련된 질병 또는 장애 상태를 치료하는 데 유용하다. CDK의 비정상적인 활성 또는 발현 수준으로부터 직접 또는 간접적으로 발생되는 임의의 질병 또는 장애 상태는 의도된 질병 또는 장애 상태일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체, 또는 CDK와 관련된 질병 또는 장애 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 CDK와 관련된 질병 또는 장애 상태를 치료하기 위한 상기 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
CDK와 관련된 상이한 질병 또는 장애 상태가 보고되어 있다. CDK는, 예를 들어 자가면역 질병, 신경변성(예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 허혈), 염증성 질병, 바이러스성 감염, 및 암, 예컨대 결장암, 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 또는 췌장암에 관여되어 있다.
그러한 질환의 비제한적인 예에는 극세포종, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 성숙을 동반하는 급성 골수아구성 백혈병, 급성 골수성 수지상 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수원성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 법랑종, 선암종, 선양 낭포 암종, 선종, 선종양 치원성 종양, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 포상 연부 육종, 범랑아세포 섬유종, 항문암, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역아구성 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 맹장암, 성상세포종, 비정형 기형 횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 기저-유사 암종, B-세포 백혈병, B-세포 림프종, 벨리니관(Bellini duct) 암종, 담도암, 방광암, 아세포종, 골암, 골 종양, 뇌간 신경아교종, 뇌 종양, 유방암, 브레너(Brenner) 종양, 브론키알(Bronchial) 종양, 세기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷(Burkitt) 종양, 원발부위 불명 암, 카르시노이드 종양, 암종, 상피내 암종, 음경 암종, 원발부위 불명 암종, 암육종, 캐슬맨병(Castleman's Disease), 중추 신경계 배야 종양, 소뇌 성상세포종, 뇌 성상세포종, 자궁경부암, 담관암종, 연골종, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 맥락총 유두종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 단핵구성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 만성 호중구성 백혈병, 투명-세포 종양, 결장암, 결직장암, 두개인두종, 피하 T-세포 림프종, 데고스병(Degos disease), 융기성 피부섬유육종, 유피 낭종, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 대 B 세포 림프종, 이형성배아성 신경상피종성 종양, 배아 암종, 내배엽동 종양, 자궁내막암, 자궁내막 자궁암, 자궁내막양 종양, 장병증-관련 T-세포 림프종, 뇌실상의아세포종, 뇌실상의세포종, 표피양암, 상피양 육종, 적백혈병, 식도암, 감각신경아세포종, 종양의 유잉 패밀리, 유잉 패밀리 육종, 유잉 육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 유방외 파제트병, 난관암, 봉입 기형 태아, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 담낭암(Gallbladder Cancer), 담낭암(Gallbladder cancer), 신경절교종, 신경절신경종, 위암, 위림프종, 위장암, 위장 카르시노이드 종양, 위장관 간질 종양, 생식 세포 종양, 배아종, 임신성 융모막암종, 임신성 영양아세포성 종양, 골의 거대 세포 종양, 다형성 교아세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 사구 종양, 글루카곤종, 성선아세포종, 과립막 세포 종양, 모발상 세포 백혈병, 두경부암(Head and Neck Cancer), 두경부암(Head and neck cancer), 심장암, 혈색소병증, 예컨대 b-지중해빈혈 및 겸상 적혈구 질병(SCD), 혈관아세포종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 혈액학적 악성종양, 간세포 암종, 간비장 T-세포 림프종, 유전성 유방-난소암 증후군, 호지킨 림프종, 호지킨의 림프종, 하인두암, 시상하부 교종, 염증성 유방암, 안내 흑색종, 췌도 세포 암종, 췌도 세포 종양, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 카포시 육종, 카포시의 육종, 신장암, 클라츠킨(Klatskin) 종양, 크루켄베르크(Krukenberg) 종양, 후두암(Laryngeal Cancer), 후두암(Laryngeal cancer), 악성 흑자 흑색종, 백혈병, 입술구강암, 지질육종, 폐암, 황체종, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프계 백혈병, 림프종, 거대글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구종(Malignant Fibrous Histiocytoma), 악성 섬유성 조직구종(Malignant fibrous histiocytoma), 골의 악성 섬유성 조직구종, 악성 교종, 악성 중피종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 횡문근양 종양, 악성 트리톤 종양, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 비만세포증, 종격 생식 세포 종양, 종격 종양, 수질성 갑상선염, 수아세포종, 수아세포종, 수질피종, 흑색종, 흑색종, 머켈(Merkel) 세포 암종, 중피종, 중피종, 잠복 원발을 동반하는 전이성 편평 목암, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮐러 종양, 단핵구성 백혈병, 구강암, 점액성 종양, 다발성 내분비 신생종 증후군, 다발성 골수종(Multiple Myeloma), 다발성 골수종(Multiple myeloma), 균상 식육종(Mycosis Fungoides), 균상 식육종(Mycosis fungoides), 골수이형성증 질병, 골수이형성증 증후군, 골수성 백혈병, 골수성 육종, 골수증식성 질병, 점액종, 비강암, 비인두암, 비인두 암종, 신생물, 신경초종, 신경아세포종, 신경아세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 비호지킨 림프종(Non-Hodgkin Lymphoma), 비호지킨 림프종(Non-Hodgkin lymphoma), 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 안구 종양(Ocular oncology), 핍지교성상세포종, 핍지교종, 종양세포종, 시신경초 수막염, 구강암(Oral Cancer), 구강암(Oral cancer), 구인두암, 골육종, 골육종, 난소암(Ovarian Cancer), 난소암(Ovarian cancer), 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성도 종양, 유방의 파제트병, 판코스트(Pancoast) 종양, 췌장암(Pancreatic Cancer), 췌장암(Pancreatic cancer), 유두상 갑상선암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 부갑상선암, 음경암, 혈관주위 상피모양 세포 종양, 인두암, 크롬친화세포종, 중간 분화의 송과체 실질세포 종양, 송과체아세포종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물, 흉막폐장 아세포종, 다배아종, 전구체 T-림프아구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 원발성 간세포암, 원발성 간암, 원발성 복막암, 원시 신경외배엽 종양, 전립선암, 복막 가성점액종, 직장암, 신세포 암종, NUT 유전자 onChromosome 15를 침범하는 기도 암종, 망막아세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리치터(Richter) 형질전환, 엉치꼬리 기형종, 타액선암, 육종, 슈반세포종증, 피지선 암종, 속발성 신생물, 고환종, 장액 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 성삭-간질 종양(Sex cord-stromal tumor), 세라지 증후군, 반지 세포 암종, 피부암, 청색 소원형 세포 종양, 소세포 암종, 소세포 폐암, 소세포 림프종, 소장암, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 검댕 사마귀, 척수 종양, 척추 종양, 지라 변연대 림프종, 편평 세포 암종, 위암, 표재성 확산성 흑색종, 천막상부 원시 신경외배엽 종양, 표면 상피-간질 종양, 활막 육종, T-세포 급성 림프아구성 백혈병, T-세포 대과립 림프구성 백혈병, T-세포 백혈병, T-세포 림프종, T-세포 전림프구성 백혈병, 기형종, 말기 림프암, 고환암, 난포막종, 인후암, 흉선암, 흉선종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 이행 세포 암종, 요막암, 요도암, 비뇨생식 신생물, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 질암, 버너 모리슨 증후군, 사마귀모양 암종, 시각 경로 교종, 외음부암, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 바르틴 종양, 윌름스 종양, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 종양 혈관생성, 만성 염증성 질병, 예컨대 류마티스성 관절염, 죽상경화증, 염증성 장 질병, 피부 질병, 예컨대 건선, 습진, 및 경피증, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 연령 관련 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암 및 표피양 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것이다.
다른 실시 형태에서, 상기 방법은 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 난소암, 자궁암, 또는 자궁경부암으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체 또는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 상기 방법은 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 급성 골수원성 백혈병(AML), 만성 골수원성 백혈병(CML), 비만세포증, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 골수이형성 증후군(MDS) 또는 표피양 암으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것이다.
일부 실시 형태에서, 대상체, 또는 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 데 사용되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물이 제공되며, 상기 사용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 약제학적 조성물, 또는 전구약물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 대상체, 또는 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 데 사용되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 사용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 대상체, 또는 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 제형의 제조에 있어서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공되며, 상기 용도는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 약제학적 조성물, 또는 전구약물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 대상체, 또는 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도가 제공되며, 상기 용도는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애는 결장암, 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 또는 췌장암이다.
일부 실시 형태에서, 대상체, 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 암을 치료하는 데 사용되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물이 제공되며, 상기 사용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 약제학적 조성물, 또는 전구약물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 대상체, 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 암을 치료하는 데 사용되는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 사용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 대상체, 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 암을 치료하는 제형의 제조에 있어서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공되며, 상기 사용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 약제학적 조성물, 또는 전구약물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 대상체, 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 암을 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도가 제공되며, 상기 용도는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 암은 결장암, 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 또는 췌장암이다.
본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 단독으로 또는 의학적 요법과 병용하여, 임의의 기재된 질병을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 의학적 요법은, 예를 들어 수술 및 방사선 요법(예를 들어, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선 요법, 전자 빔 방사선 요법, 양성자 요법, 근접 방사선 요법, 전신 방사성 동위원소)을 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 작용제와 병용하여, 임의의 기재된 질병을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
다른 방법에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 핵 수용체 작용제의 효능제(agonist)와 병용하여 투여될 수 있다.
다른 방법에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 핵 수용체 작용제의 길항제(antagonist)와 병용하여 투여될 수 있다.
다른 방법에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 항증식제와 병용하여 투여될 수 있다.
병용 요법
암 및 다른 증식성 질병을 치료하기 위하여, 본 화합물은 화학요법제, 핵 수용체의 효능제 또는 길항제, 또는 다른 항증식제와 병용하여 사용될 수 있다. 화합물은 또한 의학적 요법, 예컨대 수술 또는 방사선 요법, 예를 들어 감마-방사선, 중성자 빔 방사선 요법, 전자 빔 방사선 요법, 양성자 요법, 근접요법, 및 전신 방사성 동위원소와 병용하여 사용될 수 있다. 적합한 화학요법제의 예에는 아바렐릭스, 알데슬레우킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 올-트랜스 레틴산, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 부설판 정맥내 투여제(busulfan intravenous), 부설판 경구 투여제(busulfan oral), 칼루스테론, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 소듐, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데닐레우킨, 데닐레우킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파노비노스타트, 파니투무맙, 페가스파르가세, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 다이소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카세, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보린스타트 및 졸레드로네이트 중 임의의 것이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 화합물은 후성유전학적 조절인자를 표적화하는 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 후성유전학적 조절인자의 예에는 브로모도메인 억제제, 히스톤 라이신 메틸트랜스퍼라제 억제제, 히스톤 아르기닌 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 히스톤 데메틸라제 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 히스톤 아세틸라제 억제제, 및 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제가 포함된다. 히스톤 데아세틸라제 억제제는, 예를 들어 보리노스타트를 포함한다. 히스톤 아르기닌 메틸 트랜스퍼라제 억제제는 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제(PRMT), 예컨대 PRMT5, PRMT1 및 PRMT4의 억제제를 포함한다. DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제는 DNMT1 및 DNMT3의 억제제를 포함한다.
암 및 다른 증식성 질병을 치료하기 위하여, 본 화합물은 표적화된 요법과 병용하여 사용될 수 있으며, 이러한 표적화된 요법에는 JAK 키나제 억제제(예를 들어, 룩솔리티닙), PI3 키나제 억제제 - PI3K-델타 선택적 및 넓은 스펙트럼 PI3K 억제제를 포함함 -, MEK 억제제, 사이클린 의존성 키나제 억제제 - CDK4/6 억제제 및 CDK9 억제제를 포함함 -, BRAF 억제제, mTOR 억제제, 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉), HDAC 억제제(예를 들어, 파노비노스타트, 보리노스타트), DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 덱사메타손, 브로모 및 엑스트라 터미널(bromo and extra terminal) 패밀리 구성원(BET) 억제제, BTK 억제제(예를 들어, 이브루티닙, 아칼라브루티닙), BCL2 억제제(예를 들어, 베네토클락스), 이중 BCL2 패밀리 억제제(예를 들어, BCL2/BCLxL), PARP 억제제, FLT3 억제제, 또는 LSD1 억제제가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 단일클론 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙(MK-3475로도 알려짐), 또는 PDR001이다. 일부 실시 형태에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시 형태에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시 형태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 단일클론 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 또는 BMS-935559이다. 일부 실시 형태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 CTLA-4의 억제제, 예를 들어 항-CTLA-4 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.
일부 실시 형태에서, 작용제는 알킬화제, 프로테아좀 억제제, 코르티코스테로이드, 또는 면역조절제이다. 알킬화제의 예에는 사이클로포스파미드(CY), 멜팔란(MEL), 및 벤다무스틴이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 프로테아좀 억제제는 카르필조밉이다. 일부 실시 형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손(DEX)이다. 일부 실시 형태에서, 면역조절제는 레날리도미드(LEN) 또는 포말리도미드(POM)이다.
자가면역 질환 또는 염증성 질환을 치료하기 위하여, 화합물은 코르티코스테로이드, 예컨대 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론, 또는 플루메톨론과 병용하여 투여될 수 있다.
자가면역 질환 또는 염증성 질환을 치료하기 위하여, 화합물은 면역 억제제, 예컨대 플루오시놀론 아세토니드(Retisert®), 리멕솔론(AL-2178, Vexol, Alcon), 또는 사이클로스포린(Restasis®)과 병용하여 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화합물은 본 명세서에 제공된 질병, 장애, 또는 질환의 예방적 또는 예방법적 방법에 사용된다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 본 명세서에 제공된 질환 또는 질병의 재발을 예방하는 데 사용된다.
본 발명은 또한 하기의 비제한적인 실시 형태를 제공한다:
1. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00231
화학식 (I), 또는
Figure pct00232
화학식 (II)
(상기 식에서,
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고;
A1은 N 또는 C-R4이고;
B1은 C-R6R7, N-R5, O, 또는 S이고;
A2는 N-R8, S, 또는 O이고;
B2는 C-R9 또는 N이고;
R1은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고;
여기서, R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, D, 할로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Ra1, C(O)NRa1Ra1, C(O)ORa1, OC(O)Ra1, OC(O)NRa1Ra1, NHRa1, NRa1Ra1, NRa1C(O)Ra1, NRa1C(O)ORa1, NRa1C(O)NRa1Ra1, C(=NRa1)Ra1, C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1C(=NOH)NRa1Ra1, NRa1C(=NCN)NRa1Ra1, NRa1S(O)Ra1, NRa1S(O)2Ra1, NRa1S(O)2NRa1Ra1, S(O)Ra1, S(O)NRa1Ra1 S(O)2Ra1, SF5, P(O)Ra1Ra1, P(O)(ORa1)(ORa1), B(ORa1)2 및 S(O)2NRa1Ra1로부터 선택되고;
여기서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 또는 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 R6과 R7은, 이들이 둘 모두 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C7 스피로사이클릭 고리를 형성하거나;
또는 R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 Ra1은 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C1-4할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고;
여기서, Ra1이 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Ra1은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rd 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb 치환체는 독립적으로 D, 할로, 옥소, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, SF5, P(O)RcRc, P(O)(ORc)(ORc), NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)(=NRc)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되고;
여기서, Rb가 C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-4할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rb는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rd 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, D, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고;
여기서, Rc가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rc는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 할로, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRg C(=NRg)NRgRg, NRg C(=NOH)NRgRg, NRgC(=NCN)NRgRg, SF5, P(O)RgRg, P(O)(ORg)(ORg), S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRg S(O)2NRgRg, 및 S(O)2NRgRg로부터 선택되고;
여기서, Rf가 C1-4알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rf는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rn 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rn은 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, NRoC(=NOH)NRoRo, NRoC(=NCN)NRoRo, SF5, P(O)RoRo, P(O)(ORo)(ORo), S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, 및 S(O)2NRoRo로부터 선택되고;
각각의 Rd는 독립적으로 D, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, SF5, P(O)ReRe, P(O)(ORe)(ORe), S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, 및 S(O)2NReRe로부터 선택되고,
여기서, Rd가 C1-6알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rd는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Re는 독립적으로 H, D, CN, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고,
여기서, Re가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Re는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rg 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rg는 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고,
여기서, Rg가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rg는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RP 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RP는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 할로, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, SF5, P(O)RrRr, P(O)(ORr)(ORr), S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, 및 S(O)2NRrRr로부터 선택되고;
각각의 Ro 또는 Rr은 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, C3-6사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-4 할로알킬, C2-4알케닐, 및 C2-4 알키닐로부터 선택되고,
여기서, Ro 또는 Rr이 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C2-4 알케닐, 및 C2-4 알키닐일 때, Ro 또는 Rr은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rq 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rq는 독립적으로 D, OH, CN, -COOH, NH2, 할로, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-4 알킬티오, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -CONHR12, -NHC(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)R12, -SO2R12, -NHSO2R12, -SO2NHR12 및 NR12R12로부터 선택되고,
여기서, Rq가 C1-6 알킬, 페닐, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴일 때, Rq는 OH, CN, -COOH, NH2, C1-6 알콕시, C3-6사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬임).
2. 실시 형태 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00233
화학식 (I), 또는
Figure pct00234
화학식 (II)
(상기 식에서,
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고;
A1은 N 또는 C-R4이고;
B1은 C-R6R7, N-R5이고;
A2는 N-R8, S, 또는 O이고;
B2는 C-R9이고;
R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된, C3-10사이클로알킬 또는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬이고;
R2는 H, D, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이고;
R3은 H, D, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이고;
R4는 H, D, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이거나;
또는 R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
R6은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
R7은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이거나;
또는 R6과 R7은, 이들이 둘 모두 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-7 스피로사이클릭 고리를 형성하고;
R8은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
R9는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이거나;
또는 R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
Rb는 C1-4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, 또는 NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고;
여기서, Rc가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬일 때, Rc는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임).
3. 실시 형태 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00235
화학식 (I), 또는
Figure pct00236
화학식 (II)
(상기 식에서,
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고;
A1은 N 또는 C-R4이고;
B1은 C-R6R7, N-R5이고;
A2는 N-R8, S, 또는 O이고;
B2는 C-R9이고;
R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬이고;
R2는 H, D, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이고;
R3은 H, D, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이고;
R4는 H, D, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
R5는 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이거나;
또는 R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 C1-6 알킬이고;
R7은 C1-6 알킬이거나;
또는 R6과 R7은, 이들이 둘 모두 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-7 스피로사이클릭 고리를 형성하고;
R8은 C1-6 알킬이고;
R9는 C1-6 알킬이거나;
또는 R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
Rb는 C1-4 알킬, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)(=NRc)Rc, NRcS(O)2Rc, 또는 NRcS(O)2NRcRc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고;
여기서, Rc가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬일 때, Rc는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, 또는 ORg이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임).
4. 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나에 있어서, X1은 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
5. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나에 있어서, X2는 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
6. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나에 있어서, X3은 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
7. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나에 있어서, X1은 CR3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
8. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나에 있어서, X2는 CR3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
9. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나에 있어서, X3은 CR3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
10. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나에 있어서, R1은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
11. 실시 형태 10에 있어서, R1은 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
12. 실시 형태 11에 있어서, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C5-6 사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
13. 실시 형태 12에 있어서, 상기 C5-6사이클로알킬은 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
14. 실시 형태 10 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, R1 상의 1개의 Rb 치환체는 NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
15. 실시 형태 14에 있어서, NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc 내의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 여기서, Rc가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬일 때, Rc는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
16. 실시 형태 15에 있어서, 상기 Rf 치환체는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
17. 실시 형태 16에 있어서, Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
18. 실시 형태 10 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, R1 상의 1개의 Rb 치환체는 아세트아미도(-NHC(O)CH3), 3-하이드록시부탄아미도(-NHC(O)CH2CH(OH)CH3), 프로피온아미도(-NHC(O)CH2CH3), 2-메톡시아세트아미도(-NHC(O)CH2-OCH3), 2-시아노아세트아미도(-NHC(O)CH2-CN), 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도,
Figure pct00237
, 2-(티아졸-4-일)아세트아미도,
Figure pct00238
, 메틸설폰아미도(-NSO2CH3), 3-메틸우레이도(-NC(O)NHCH3), 3-메톡시우레이도(-NC(O)NHOCH3), 3,3-다이메틸우레이도(-NC(O)N(CH3)2), 또는 3-에틸우레이도(-NC(O)NHCH2CH3), 모르폴린-4-카르복스아미도, 즉,
Figure pct00239
, 또는 4-메틸피페라진-1-카르복스아미드, 즉,
Figure pct00240
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
19. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나에 있어서, R2는 H, 할로겐(바람직하게는 Cl), 또는 C1-6 알킬(바람직하게는 CH3)인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
20. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나에 있어서,
R2는 C1-6 알킬, 바람직하게는 CH3 또는 CH2CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
21. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나에 있어서, R3은 H 또는 할로겐, 바람직하게는 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
22. 선행하는 실시 형태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00241
화학식 (I).
23. 실시 형태 22에 있어서, A1은 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
24. 실시 형태 22에 있어서, A1은 C-R4인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
25. 실시 형태 22 내지 실시 형태 24 중 어느 하나에 있어서, B1은 C-R6R7인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
26. 실시 형태 22 내지 실시 형태 24 중 어느 하나에 있어서, B1은 N-R5인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
27. 실시 형태 22 내지 실시 형태 24 중 어느 하나에 있어서, B1은 O인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
28. 실시 형태 22 내지 실시 형태 24 중 어느 하나에 있어서, B1은 S인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
29. 실시 형태 24 내지 실시 형태 28 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
30. 실시 형태 24 내지 실시 형태 28 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-6 알킬, 바람직하게는 CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
31. 실시 형태 26에 있어서, R5는 C1-6알킬, 바람직하게는 CH(CH3)2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
32. 실시 형태 24 또는 실시 형태 26에 있어서, R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
33. 실시 형태 32에 있어서, R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된, 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
34. 실시 형태 33에 있어서, 1개 또는 2개의 Rb 치환체는 C1-4 알킬, 바람직하게는 CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
35. 실시 형태 25에 있어서, R6은 C1-6 알킬, 바람직하게는 CH3이고; R7은 C1-6 알킬, 바람직하게는 CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
36. 실시 형태 25에 있어서, R6과 R7은, 이들이 둘 모두 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-C7 스피로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
37. 실시 형태 36에 있어서, 상기 C4-C7 스피로사이클릭 고리는 스피로사이클로펜탄 고리인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
38. 실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00242
화학식 (II).
39. 실시 형태 38에 있어서, A2는 N-R8인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
40. 실시 형태 38에 있어서, A2는 S인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
41. 실시 형태 38에 있어서, A2는 O인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
42. 실시 형태 38 내지 실시 형태 41 중 어느 하나에 있어서, B2는 C-R9인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
43. 실시 형태 38 내지 실시 형태 41 중 어느 하나에 있어서, B2는 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
44. 실시 형태 39에 있어서, R8은 C1-6알킬, 바람직하게는 CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
45. 실시 형태 42에 있어서, R9는 C1-6알킬, 바람직하게는 CH(CH3)2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
46. 실시 형태 39 또는 실시 형태 42에 있어서, R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
47. 실시 형태 46에 있어서, R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
48. 실시 형태 47에 있어서, 1개 또는 2개의 Rb 치환체는 C1-4 알킬, 바람직하게는 CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
49. 실시 형태 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00243
화학식 (III) 또는
Figure pct00244
화학식 (IV)
(상기 식에서, 변수는 실시 형태 1에 정의된 바와 같음).
50. 실시 형태 49에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화학식을 가지며, 상기 식에서 X1은 N이고, X2는 CR3이고, X3은 CR3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
51. 실시 형태 49에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화학식을 가지며, 상기 식에서 X1은 CR3이고, X2는 N이고, X3은 CR3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
52. 실시 형태 49에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화학식을 가지며, 상기 식에서 X1은 CR3이고, X2는 CR3이고, X3은 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
53. 실시 형태 49에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화학식을 가지며, 상기 식에서 X1은 CR3이고, X2는 CR3이고, X3은 CR3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
54. 실시 형태 49에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화학식을 가지며, 상기 식에서 X1은 N이고, X2는 CR3이고, X3은 CR3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
55. 실시 형태 49에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화학식을 가지며, 상기 식에서 X1은 CR3이고, X2는 N이고, X3은 CR3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
56. 실시 형태 49에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화학식을 가지며, 상기 식에서 X1은 CR3이고, X2는 CR3이고, X3은 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
57. 실시 형태 49에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화학식을 가지며, 상기 식에서 X1은 CR3이고, X2는 CR3이고, X3은 CR3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
58. 실시 형태 49 내지 실시 형태 57 중 어느 하나에 있어서, R2는 H, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
59. 실시 형태 49 내지 실시 형태 57 중 어느 하나에 있어서, R2는 할로겐 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
60. 실시 형태 49 내지 실시 형태 57 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
61. 실시 형태 49 내지 실시 형태 57 중 어느 하나에 있어서, R2는 클로로 또는 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
62. 실시 형태 49 내지 실시 형태 53 중 어느 하나에 있어서, R4는 H 또는 C1-6 알킬이고; R5는 C1-6 알킬이거나; 또는 R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고,
여기서, 각각의 Rb는 독립적으로 C1-4 알킬, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, 또는 NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인 화학식 (III)을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
63. 실시 형태 49 내지 실시 형태 53 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인 화학식 (III)을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
64. 실시 형태 49 내지 실시 형태 53 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-6 알킬, 바람직하게는 CH3인 화학식 (III)을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
65. 실시 형태 49 내지 실시 형태 53 중 어느 하나에 있어서, R5는 C1-6 알킬, 바람직하게는 CH(CH3)2인 화학식 (III)을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
66. 실시 형태 49 내지 실시 형태 53 중 어느 하나에 있어서, R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (III)을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
67. 실시 형태 49 내지 실시 형태 53 중 어느 하나에 있어서, R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된, 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (III)을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
68. 실시 형태 67에 있어서, 1개 또는 2개의 Rb 치환체는 C1-4 알킬, 바람직하게는 CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
69. 실시 형태 62 내지 실시 형태 68 중 어느 하나에 있어서, R2는 H, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
70. 실시 형태 62 내지 실시 형태 68 중 어느 하나에 있어서, R2는 할로겐 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
71. 실시 형태 62 내지 실시 형태 68 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
72. 실시 형태 62 내지 실시 형태 68 중 어느 하나에 있어서, R2는 클로로 또는 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
73. 실시 형태 49 내지 실시 형태 53 및 실시 형태 58 내지 실시 형태 72 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은, R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬이고;
여기서, 각각의 Rb는 독립적으로 C1-4 알킬, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, 또는 NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인 화학식 (III)의 화합물을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
74. 실시 형태 49 내지 실시 형태 53 및 실시 형태 58 내지 실시 형태 72 중 어느 하나에 있어서, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬인 화학식 (III)을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
75. 실시 형태 49 내지 실시 형태 53 및 실시 형태 58 내지 실시 형태 72 중 어느 하나에 있어서, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬인 화학식 (III)을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
76. 실시 형태 49 내지 실시 형태 53 및 실시 형태 58 내지 실시 형태 72 중 어느 하나에 있어서, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C5-6 사이클로알킬인 화학식 (III)을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
77. 실시 형태 49 내지 실시 형태 53 및 실시 형태 58 내지 실시 형태 72 중 어느 하나에 있어서, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐인 화학식 (III)을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
78. 실시 형태 73에 있어서, R1 상의 1개의 Rb 치환체는 NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
79. 실시 형태 78에 있어서, NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc 내의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
80. 실시 형태 79에 있어서, 상기 Rf 치환체는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
81. 실시 형태 80에 있어서, Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
82. 실시 형태 73 내지 실시 형태 77 중 어느 하나에 있어서, R1 상의 1개의 Rb 치환체는 아세트아미도(-NHC(O)CH3), 3-하이드록시부탄아미도(-NHC(O)CH2CH(OH)CH3), 프로피온아미도(-NHC(O)CH2CH3), 2-메톡시아세트아미도(-NHC(O)CH2-OCH3), 2-시아노아세트아미도(-NHC(O)CH2-CN), 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도,
Figure pct00245
, 2-(티아졸-4-일)아세트아미도,
Figure pct00246
, 메틸설폰아미도(-NSO2CH3), 3-메틸우레이도(-NC(O)NHCH3), 3-메톡시우레이도(-NC(O)NHOCH3), 3,3-다이메틸우레이도(-NC(O)N(CH3)2), 또는 3-에틸우레이도(-NC(O)NHCH2CH3), 모르폴린-4-카르복스아미도, 즉,
Figure pct00247
, 또는 4-메틸피페라진-1-카르복스아미드, 즉,
Figure pct00248
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
83. 실시 형태 49 또는 실시 형태 54 내지 실시 형태 57 중 어느 하나에 있어서, R8은 C1-6 알킬이고; R9는 C1-6 알킬이거나; 또는 R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 여기서,
각각의 Rb는 독립적으로 C1-4 알킬, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, 또는 NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인 화학식 (IV)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
84. 실시 형태 49, 실시 형태 54 내지 실시 형태 57, 및 실시 형태 83 중 어느 하나에 있어서, R8은 C1-6 알킬, 바람직하게는 CH3인 화학식 (IV)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
85. 실시 형태 49, 실시 형태 54 내지 실시 형태 57, 및 실시 형태 83 중 어느 하나에 있어서, R9는 C1-6 알킬, 바람직하게는 CH(CH3)2인 화학식 (IV)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
86. 실시 형태 49, 실시 형태 54 내지 실시 형태 57, 및 실시 형태 83 중 어느 하나에 있어서, R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 화학식 (IV)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
87. 실시 형태 86에 있어서, R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
88. 실시 형태 87에 있어서, 1개 또는 2개의 Rb 치환체는 C1-4 알킬, 바람직하게는 CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
89. 실시 형태 83 내지 실시 형태 88 중 어느 하나에 있어서, R2는 H, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
90. 실시 형태 83 내지 실시 형태 88 중 어느 하나에 있어서, R2는 할로겐 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
91. 실시 형태 83 내지 실시 형태 88 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
92. 실시 형태 83 내지 실시 형태 88 중 어느 하나에 있어서, R2는 클로로 또는 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
93. 실시 형태 49, 실시 형태 54 내지 실시 형태 57, 실시 형태 83 내지 실시 형태 92 중 어느 하나에 있어서, R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬이고, 여기서
여기서, 각각의 Rb는 독립적으로 C1-4 알킬, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, 또는 NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인 화학식 (IV)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
94. 실시 형태 49, 실시 형태 54 내지 실시 형태 57, 및 실시 형태 83 내지 실시 형태 92 중 어느 하나에 있어서, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬인 화학식 (IV)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
95. 실시 형태 49, 실시 형태 54 내지 실시 형태 57, 및 실시 형태 83 내지 실시 형태 92 중 어느 하나에 있어서, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬인 화학식 (IV)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
96. 실시 형태 49, 실시 형태 54 내지 실시 형태 57, 및 실시 형태 83 내지 실시 형태 92 중 어느 하나에 있어서, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C5-6 사이클로알킬인 화학식 (IV)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
97. 실시 형태 49, 실시 형태 54 내지 실시 형태 57, 및 실시 형태 83 내지 실시 형태 92 중 어느 하나에 있어서, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐인 화학식 (IV)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
98. 실시 형태 93 내지 실시 형태 97 중 어느 하나에 있어서, R1 상의 1개의 Rb 치환체는 NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
99. 실시 형태 98에 있어서, NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc 내의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
100. 실시 형태 99에 있어서, 상기 Rf 치환체는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
101. 실시 형태 100에 있어서, Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
102. 실시 형태 93 내지 실시 형태 97 중 어느 하나에 있어서, R1 상의 1개의 Rb 치환체는 아세트아미도(-NHC(O)CH3), 3-하이드록시부탄아미도(-NHC(O)CH2CH(OH)CH3), 프로피온아미도(-NHC(O)CH2CH3), 2-메톡시아세트아미도(-NHC(O)CH2-OCH3), 2-시아노아세트아미도(-NHC(O)CH2-CN), 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도,
Figure pct00249
, 2-(티아졸-4-일)아세트아미도,
Figure pct00250
, 메틸설폰아미도(-NSO2CH3), 3-메틸우레이도(-NC(O)NHCH3), 3-메톡시우레이도(-NC(O)NHOCH3), 3,3-다이메틸우레이도(-NC(O)N(CH3)2), 또는 3-에틸우레이도(-NC(O)NHCH2CH3), 모르폴린-4-카르복스아미도, 즉,
Figure pct00251
, 또는 4-메틸피페라진-1-카르복스아미드, 즉,
Figure pct00252
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
103. 실시 형태 49 내지 실시 형태 102 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 H, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
104. 실시 형태 49 내지 실시 형태 102 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 H 또는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
105. 실시 형태 49 내지 실시 형태 102 중 어느 하나에 있어서, R3 중 단지 하나만이 OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이고, 나머지는 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
106. 실시 형태 49 내지 실시 형태 102 중 어느 하나에 있어서, R3 중 하나는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 F이고, 나머지는 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
107. 실시 형태 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00253
화학식 (V),
Figure pct00254
화학식 (VI),
Figure pct00255
화학식 (VII),
Figure pct00256
화학식 (VIII),
Figure pct00257
화학식 (IX),
Figure pct00258
화학식 (X),
Figure pct00259
화학식 (XI), 또는
Figure pct00260
화학식 (XII)
(상기 식에서, 변수는 실시 형태 1에 정의된 바와 같음).
108. 실시 형태 107에 있어서, R2는 H, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬인 화학식 (V) 내지 화학식 (XII)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
109. 실시 형태 106에 있어서, R2는 할로겐 또는 C1-6 알킬인 화학식 (V) 내지 화학식 (XII)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
110. 실시 형태 106에 있어서, R2는 C1-6 알킬인 화학식 (V) 내지 화학식 (XII)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
111. 실시 형태 106에 있어서, R2는 클로로 또는 플루오로인 화학식 (V) 내지 화학식 (XII)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
112. 실시 형태 107 내지 실시 형태 111 중 어느 하나에 있어서, R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬이고, 여기서
각각의 Rb는 독립적으로 C1-4 알킬, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, 또는 NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg이고;
각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
113. 실시 형태 107 내지 실시 형태 111 중 어느 하나에 있어서, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
114. 실시 형태 107 내지 실시 형태 111 중 어느 하나에 있어서, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
115. 실시 형태 107 내지 실시 형태 111 중 어느 하나에 있어서, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C5-6 사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
116. 실시 형태 107 내지 실시 형태 111 중 어느 하나에 있어서, R1은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
117. 실시 형태 112 내지 실시 형태 116 중 어느 하나에 있어서, R1 상의 1개의 Rb 치환체는 NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
118. 실시 형태 117에 있어서, NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc 내의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
119. 실시 형태 118에 있어서, 상기 Rf 치환체는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
120. 실시 형태 119에 있어서, Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
121. 실시 형태 112 내지 실시 형태 116 중 어느 하나에 있어서, R1 상의 1개의 Rb 치환체는 아세트아미도(-NHC(O)CH3), 3-하이드록시부탄아미도(-NHC(O)CH2CH(OH)CH3), 프로피온아미도(-NHC(O)CH2CH3), 2-메톡시아세트아미도(-NHC(O)CH2-OCH3), 2-시아노아세트아미도(-NHC(O)CH2-CN), 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도,
Figure pct00261
, 2-(티아졸-4-일)아세트아미도,
Figure pct00262
, 메틸설폰아미도(-NSO2CH3), 3-메틸우레이도(-NC(O)NHCH3), 3-메톡시우레이도(-NC(O)NHOCH3), 3,3-다이메틸우레이도(-NC(O)N(CH3)2), 또는 3-에틸우레이도(-NC(O)NHCH2CH3), 모르폴린-4-카르복스아미도, 즉,
Figure pct00263
, 또는 4-메틸피페라진-1-카르복스아미드, 즉,
Figure pct00264
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
122. 실시 형태 107 내지 실시 형태 121 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (V), 화학식 (VI), 화학식 (VII), 또는 화학식 (XI)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00265
화학식 (V),
Figure pct00266
화학식 (VI),
Figure pct00267
화학식 (VII), 또는
Figure pct00268
화학식 (XI).
123. 실시 형태 122에 있어서, A1은 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
124. 실시 형태 122에 있어서, A1은 C-R4인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
125. 실시 형태 122 내지 실시 형태 124 중 어느 하나에 있어서, B1은 C-R6R7인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
126. 실시 형태 122 내지 실시 형태 124 중 어느 하나에 있어서, B1은 N-R5인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
127. 실시 형태 122 내지 실시 형태 124 중 어느 하나에 있어서, B1은 O인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
128. 실시 형태 122 내지 실시 형태 124 중 어느 하나에 있어서, B1은 S인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
129. 실시 형태 124 내지 실시 형태 128 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
130. 실시 형태 124 내지 실시 형태 128 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-6 알킬, 바람직하게는 CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
131. 실시 형태 126에 있어서, R5는 C1-6알킬, 바람직하게는 CH(CH3)2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
132. 실시 형태 124 또는 실시 형태 126에 있어서, R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
133. 실시 형태 132에 있어서, R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된, 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
134. 실시 형태 133에 있어서, 1개 또는 2개의 Rb 치환체는 C1-4 알킬, 바람직하게는 CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
135. 실시 형태 125에 있어서, R6은 C1-6 알킬, 바람직하게는 CH3이고; R7은 C1-6 알킬, 바람직하게는 CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
136. 실시 형태 125에 있어서, R6과 R7은, 이들이 둘 모두 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-C7 스피로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
137. 실시 형태 136에 있어서, 상기 C4-C7 스피로사이클릭 고리는 스피로사이클로펜탄 고리인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
138. 실시 형태 107 내지 실시 형태 121 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (VIII), 화학식 (IX), 화학식 (X), 또는 화학식 (XII)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00269
화학식 (VIII),
Figure pct00270
화학식 (IX),
Figure pct00271
화학식 (X), 또는
Figure pct00272
화학식 (XII).
139. 실시 형태 138에 있어서, A2는 N-R8인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
140. 실시 형태 138에 있어서, A2는 S인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
141. 실시 형태 138에 있어서, A2는 O인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
142. 실시 형태 138 내지 실시 형태 141 중 어느 하나에 있어서, B2는 C-R9인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
143. 실시 형태 138 내지 실시 형태 141 중 어느 하나에 있어서, B2는 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
144. 실시 형태 139에 있어서, R8은 C1-6알킬, 바람직하게는 CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
145. 실시 형태 142에 있어서, R9는 C1-6알킬, 바람직하게는 CH(CH3)2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
146. 실시 형태 139 또는 실시 형태 142에 있어서, R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
147. 실시 형태 146에 있어서, R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
148. 실시 형태 147에 있어서, 1개 또는 2개의 Rb 치환체는 C1-4 알킬, 바람직하게는 CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
149. 실시 형태 107 내지 실시 형태 148 중 어느 하나에 있어서, R3은 H, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
150. 실시 형태 107 내지 실시 형태 148 중 어느 하나에 있어서, R3은 H 또는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
151. 실시 형태 1 내지 실시 형태 13, 실시 형태 19 내지 실시 형태 77, 실시 형태 83 내지 실시 형태 97, 실시 형태 103 내지 실시 형태 116, 및 실시 형태 122 내지 실시 형태 150 중 어느 하나에 있어서, R1은
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
, 또는
Figure pct00279
(여기서, n은 0 또는 1이고, Rb는 제1항에 정의된 바와 같음)인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
152. 실시 형태 151에 있어서, R1 상의 1개의 Rb 치환체는 NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
153. 실시 형태 152에 있어서, NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc 내의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
154. 실시 형태 153에 있어서, 상기 Rf 치환체는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
155. 실시 형태 154에 있어서, Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
156. 실시 형태 1 내지 실시 형태 155 중 어느 하나에 있어서, R1 상의 1개의 Rb 치환체는 아세트아미도(-NHC(O)CH3), 3-하이드록시부탄아미도(-NHC(O)CH2CH(OH)CH3), 프로피온아미도(-NHC(O)CH2CH3), 2-메톡시아세트아미도(-NHC(O)CH2-OCH3), 2-시아노아세트아미도(-NHC(O)CH2-CN), 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도,
Figure pct00280
, 2-(티아졸-4-일)아세트아미도,
Figure pct00281
, 메틸설폰아미도(-NSO2CH3), 3-메틸우레이도(-NC(O)NHCH3), 3-메톡시우레이도(-NC(O)NHOCH3), 3,3-다이메틸우레이도(-NC(O)N(CH3)2), 또는 3-에틸우레이도(-NC(O)NHCH2CH3), 모르폴린-4-카르복스아미도, 즉,
Figure pct00282
, 또는 4-메틸피페라진-1-카르복스아미드, 즉,
Figure pct00283
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
157. 실시 형태 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00284
화학식 (XIII),
Figure pct00285
화학식 (XV), 또는
Figure pct00286
화학식 (XVIII).
158. 실시 형태 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00287
화학식 (XIX-a)
(상기 식에서,
R2는 Me 또는 OMe이고;
R3은 H, D, 또는 F이고;
R4는 H 또는 C1-3 알킬이고;
R5는 아이소프로필, -CF3(CH)CH3, -C3-6 사이클로알킬, 또는 -CH2-(C3-6 사이클로알킬)이고;
Rb는 NHCOR13 또는 CN이고;
R13은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬임).
159. 실시 형태 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00288
화학식 (XXI-e).
160. 실시 형태 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00289
화학식 (XXIII-a)
(상기 식에서,
R2는 H, D, 할로겐, 또는 Me이고;
R3은 H, D, 또는 F이고;
R10은 H, D, Me, 또는 C1-3 할로알킬이고;
R11은 H, D, Me, 또는 C1-3 할로알킬이고;
Rb는 NHCOR14이고;
R14는 H, -CH2CN, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬임).
161. 실시 형태 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00290
화학식 (XXVII-e).
162. 실시 형태 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드;
(1S,3R)-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]-3-[(1-하이드록시사이클로프로판카르보닐)아미노]-사이클로헥산카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(2-(티아졸-4-일)아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(2-메톡시아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-프로피온아미도-사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]-3-(메탄설폰아미도)사이클로헥산카르복스아미드;
N-[(1R,3S)-3-[[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]카르바모일]사이클로헥실]모르폴린-4-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)-사이클로헥실)-4-메틸피페라진-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(3-메틸우레이도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(3,3-다이메틸우레이도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(3-에틸우레이도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(3-메톡시우레이도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-[5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-(3-하이드록시부탄아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)사이클로펜탄-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-프로피온아미도사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-프로피온아미도사이클로펜탄-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-(2-메톡시아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-(메틸설폰아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로펜탄-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7'-플루오로-2'-메틸스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌]-5'-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-아이소프로필벤조[c]아이소티아졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸-8-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
(1S,3R)-3-(3,3-다이메틸우레이도)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-프로피온아미도사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-아이소부티르아미도사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(2-메톡시아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-(2-(다이메틸아미노)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
메틸 ((1R,3S)-3-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
(1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(메틸설폰아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-1-메틸아제티딘-3-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-((1r,3R)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(2-하이드록시아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(1-사이클로프로필-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(1-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(S)-N-((1R,3S)-3-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-메틸우레이도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)모르폴린-4-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-4-메틸피페라진-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]-3-[(메틸설폰이미도일)아미노]사이클로헥산카르복스아미드;
(1S,3R)-N1-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-N3-메틸사이클로헥산-1,3-다이카르복스아미드;
3-시아노-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-(3,3-다이메틸우레이도)-N-(4-(4-플루오로-1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸-8-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-(1-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-사이클로프로필-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-아이소프로필-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(1-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-2-메톡시니코틴아미드;
N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-5-메틸아이소옥사졸-3-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-6-메틸니코틴아미드;
(1S,3R)-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(2-메톡시아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(2-메톡시아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-5-메틸아이소옥사졸-3-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-2-메톡시니코틴아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)모르폴린-4-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-(3-에틸우레이도)-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
메틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
테트라하이드로-2H-피란-4-일 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
(2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-2-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(7-플루오로-2-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드 (P1);
(1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(7-플루오로-2-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드 (P2);
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-2-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메톡시피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-6-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-아이소프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-N-(5-클로로-4-(9-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-7-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
163. 실시 형태 1 내지 실시 형태 162 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 선택적으로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
164. 실시 형태 163에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 하나의 거울상 이성질체를 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉률로 포함하는, 약제학적 조성물.
165. 실시 형태 163에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 하나의 거울상 이성질체를 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉률로 포함하는, 약제학적 조성물.
166. 실시 형태 163에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 하나의 거울상 이성질체를 적어도 98%의 거울상 이성질체 과잉률로 포함하는, 약제학적 조성물.
167. 실시 형태 163에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 하나의 거울상 이성질체를 적어도 99%의 거울상 이성질체 과잉률로 포함하는, 약제학적 조성물.
168. CDK 효소를 억제하는 방법으로서,
상기 CDK 효소를 실시 형태 1 내지 실시 형태 162 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 실시 형태 163 내지 실시 형태 167 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
169. 실시 형태 168에 있어서, 상기 CDK 효소는 CDK9인, 방법.
170. 대상체, 또는 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
실시 형태 1 내지 실시 형태 162 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 실시 형태 163 내지 실시 형태 167 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
171. 실시 형태 170에 있어서, 상기 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애는 결장암, 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 또는 췌장암인, 방법.
172. 대상체, 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 암을 치료하는 방법으로서,
실시 형태 1 내지 실시 형태 162 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
173. 실시 형태 172에 있어서, 상기 암은 결장암, 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 또는 췌장암인, 방법.
174. 대상체에서 CDK 효소를 억제하는 데 사용되는 실시 형태 1 내지 실시 형태 162 중 어느 하나의 화합물로서,
상기 사용은 실시 형태 1 내지 실시 형태 162 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 약제학적 조성물, 또는 전구약물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 화합물.
175. 대상체에서 CDK 효소를 억제하는 데 사용되는 실시 형태 163 내지 실시 형태 167 중 어느 하나의 약제학적 조성물로서,
상기 사용은 실시 형태 163 내지 실시 형태 167 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물.
176. 대상체에서 CDK 효소를 억제하는 제형의 제조에 있어서의 실시 형태 1 내지 실시 형태 162 중 어느 하나의 화합물의 용도로서,
상기 용도는 실시 형태 1 내지 실시 형태 162 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 약제학적 조성물, 또는 전구약물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
177. 대상체에서 CDK 효소를 억제하기 위한 실시 형태 163 내지 실시 형태 167 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용도로서,
상기 용도는 실시 형태 163 내지 실시 형태 167 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
178. 실시 형태 174 내지 실시 형태 177 중 어느 하나에 있어서, 상기 CDK 효소는 CDK9인, 용도.
179. 대상체, 또는 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 데 사용되는 실시 형태 1 내지 실시 형태 162 중 어느 하나의 화합물로서,
상기 사용은 실시 형태 1 내지 실시 형태 162 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 약제학적 조성물, 또는 전구약물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 화합물.
180. 대상체, 또는 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 데 사용되는 실시 형태 163 내지 실시 형태 167 중 어느 하나의 약제학적 조성물로서,
상기 사용은 실시 형태 163 내지 실시 형태 167 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물.
181. 대상체, 또는 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 제형의 제조에 있어서의 실시 형태 1 내지 실시 형태 162 중 어느 하나의 화합물의 용도로서,
상기 용도는 실시 형태 1 내지 실시 형태 162 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 약제학적 조성물, 또는 전구약물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
182. 대상체, 또는 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 실시 형태 163 내지 실시 형태 167 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용도로서,
상기 용도는 실시 형태 163 내지 실시 형태 167 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
183. 실시 형태 179 내지 실시 형태 182 중 어느 하나에 있어서, 상기 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애는 결장암, 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 또는 췌장암인, 용도.
184. 대상체, 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 암을 치료하는 데 사용되는 실시 형태 1 내지 실시 형태 162 중 어느 하나의 화합물로서,
상기 사용은 실시 형태 1 내지 실시 형태 162 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 약제학적 조성물, 또는 전구약물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 화합물.
185. 대상체, 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 암을 치료하는 데 사용되는 실시 형태 163 내지 실시 형태 167 중 어느 하나의 약제학적 조성물로서,
상기 사용은 실시 형태 163 내지 실시 형태 167 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물.
186. 대상체, 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 암을 치료하는 제형의 제조에 있어서의 실시 형태 1 내지 실시 형태 162 중 어느 하나의 화합물의 용도로서,
상기 용도는 실시 형태 1 내지 실시 형태 162 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 약제학적 조성물, 또는 전구약물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
187. 대상체, 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 암을 치료하기 위한 실시 형태 163 내지 실시 형태 167 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용도로서,
상기 용도는 실시 형태 163 내지 실시 형태 167 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
188. 실시 형태 183 내지 실시 형태 187 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 결장암, 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 또는 췌장암인, 용도.
하기 예는 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물을 예시하지만 제한하지 않는다. 본 명세서에 개시된 요법, 합성, 및 다른 실시 형태에서 통상 접하게 되는 다양한 조건 및 파라미터의 다른 적합한 변형 및 개조가 이들 실시 형태의 사상 및 범주 내에 있다.
본 명세서에 제공된 화합물은, 예를 들어 실시예 1 내지 실시예 88을 포함하며, 이들은 표 A 및 표 1 내지 표 8에 예시되어 있거나 확인되어 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 트라이플루오로아세트산("TFA") 염 형태로 제조될 수 있지만, TFA 염 형태는 단지 염 형태의 비제한적인 예이며, 화합물은 또한 다른 염 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 실시예 1 내지 실시예 27, 실시예 43 내지 실시예 46, 실시예 48, 실시예 50 내지 실시예 75, 실시예 76-1, 실시예 76-2, 실시예 77 내지 실시예 79, 및 실시예 81 내지 실시예 88은 TFA 염 형태로 제조되어 있다.
[표 A]
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
합성
본 발명의 화합물 - 이의 염을 포함함 - 이 알려진 유기 합성 기법을 사용하여 제조될 수 있으며, 다수의 가능한 합성 경로들 중 임의의 경로에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 적합한 용매 중에서 수행될 수 있으며, 이러한 용매는 유기 합성 기술분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물질), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매가 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학적 특성은, 예를 들어 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
반응은 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 핵자기 공명 분광법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광선), 또는 질량 분석과 같은 분광학적 수단에 의해, 또는 고성능 액체 크로마토그래피("HPLC") 또는 박막 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "주위 온도", "실온", "RT" 및 "r.t."라는 표현은 당업계에 이해되어 있으며, 일반적으로 반응이 수행되는 방의 대략적인 온도, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도인 온도, 예를 들어 반응 온도를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 문헌에 알려진 수많은 예비 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 하기 반응도식은 본 명세서에 제공된 화합물을 제조하는 것과 관련된 일반적인 지침을 제공한다. 당업자는 반응도식에 나타낸 제조를 유기 화학에 관한 일반적인 지식을 사용하여 변형하거나 최적화하여 다양한 화합물을 제조할 수 있음을 이해할 것이다. 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 방법이 하기 반응도식에 제공된다.
일반적인 반응도식
반응도식 I
Figure pct00296
반응도식 I의 1-1 또는 1-2에 나타낸 바와 같이 선택적으로 보호된 바이사이클 또는 트라이사이클 1-1 또는 1-2(여기서, Y1은 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I) 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임)로부터 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 제조할 수 있는데, 1-1 또는 1-2를 표준 스즈키(Suzuki) 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 및 염기(예를 들어, 카르보네이트 염기)의 존재 하에서) 또는 표준 스틸레(Stille) 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서) 또는 표준 네기시(Negishi) 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 존재 하에서) 1-3(여기서, M1은 보론산, 보로네이트 에스테르, 트라이플루오로보론산칼륨, 또는 적절하게 치환된 금속, 예컨대 Sn(Bu)3 또는 Zn임)과 커플링하여 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 얻을 수 있다.
대안적으로, 1-1 또는 1-2를 적절한 1-4 또는 1-5(예를 들어, M2는 B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, 또는 Zn임)로 전환시키고, 이어서 표준 스즈키 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 및 염기(예를 들어, 카르보네이트 염기)의 존재 하에서) 또는 표준 스틸레 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서) 또는 표준 네기시 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 존재 하에서) 1-6(여기서, Y2는 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I) 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임)에 커플링하여 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응도식 II
Figure pct00297
화합물을 합성하기 위한 일부 중간체를 반응도식 II에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 선택적으로 치환된 2-아미노피리딘 2-1(여기서, Y2는 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I), 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임)을 표준 아미드 형성 조건(예를 들어, 커플링제, 예컨대 HATU, HOBt, 또는 PyBOP의 존재 하에서 적절한 염기, 예컨대 DIPEA 또는 트라이메틸아민에 의한 처리) 하에서 Boc-보호된 아미노산 2-2와 커플링할 수 있다. 2-3의 Y2 할로(예를 들어, Cl, Br, 또는 I) 또는 유사할로 기(예를 들어, OTf 또는 OMs)를 표준 조건 하에서(예를 들어, 이붕소 시약, 예컨대 비스(피나콜레이토)이붕소, 팔라듐 촉매, 예컨대 다이클로로[비스(트라이페닐포스포라닐)]팔라듐 또는 다이클로로메탄과의 착물인 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 및 염기, 예컨대 포타슘 아세테이트의 존재 하에서) 적절한 치환된 금속 2-4(예를 들어, M2는 B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, 또는 Zn임)로 전환시킬 수 있다. 반응도식 I에 기재된 방법을 사용하여 중간체 2-4로부터 화합물 2-5 또는 2-6을 합성할 수 있다. 2-5 또는 2-6 상의 Boc 보호기를 산성 조건(예를 들어, TFA 또는 HCl) 하에서 제거하여 중간체 2-7 또는 2-8을 얻을 수 있다.
반응도식 III
Figure pct00298
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 일부 화합물을 반응도식 III에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 중간체 2-7 또는 2-8을 표준 아미드 형성 조건(예를 들어, 커플링제, 예컨대 HATU, HOBt, 또는 PyBOP의 존재 하에서 적절한 염기, 예컨대 DIPEA 또는 트라이메틸아민에 의한 처리) 하에서 카르복실산 3-1과 커플링하여 화합물s 3-2 또는 3-3을 얻을 수 있다.
반응도식 IV
Figure pct00299
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 일부 화합물을 반응도식 IV에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 아민 2-7 또는 2-8을 다양한 방법(예를 들어, 적절한 염기, 예컨대 피리딘 또는 트라이메틸아민, 및 선택적으로 촉매, 예컨대 4-다이메틸아미노피리딘에 의한 처리)에 의해 설포닐 클로라이드 4-1과 커플링하여 화합물 4-2 또는 4-3을 얻을 수 있다.
반응도식 V
Figure pct00300
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 일부 화합물을 반응도식 V에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 중간체 2-7 또는 2-8을 표준 우레아 형성 조건(예를 들어, 커플링제, 예컨대 CDI 또는 트라이포스겐의 존재 하에서 아민 2-7 또는 2-8을 적절한 염기, 예컨대 DIPEA 또는 트라이메틸아민으로 처리한 후, 아민 5-1의 첨가) 하에서 아민 5-1과 커플링하여 화합물 3-2 또는 3-3을 얻을 수 있다.
반응도식 VI
Figure pct00301
화합물을 제조하기 위한 일부 중간체를 반응도식 VI에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 선택적으로 치환된 아닐린 6-1(여기서, Y1은 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I), 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임)을 트라이에틸아민 및 POCl3에 의한 처리 하에서 락탐 6-2와 커플링하여 화합물 6-3을 얻었다. 염기, 예컨대 Cs2CO3, 및 CuSO4의 존재 하에서, 화합물 6-3을 트라이사이클릭 생성물 6-4로 전환시킬 수 있다.
반응도식 VII
Figure pct00302
반응도식 VII에 나타낸 바와 같이, 산성 조건(예를 들어, 용매로서 HOAC) 하에서 하이드라진 7-1(여기서, Y1은 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I), 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임), 및 케톤 7-2를 커플링함으로써 중간체 7-3을 제조할 수 있다.
반응도식 VIII
Figure pct00303
반응도식 VIII에 나타낸 바와 같이, MeSO2NH2 및 SOCl2에 의한 처리 하에서 아닐린 8-1(여기서, Y1은 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I), 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임), 및 케톤 7-2를 사용하여 중간체 8-2를 제조할 수 있다.
반응도식 IX
Figure pct00304
화합물을 제조하기 위한 일부 중간체를 반응도식 IX에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 9-1을 적합한 시약, 예컨대 N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드, Br2, 또는 N-요오도석신이미드로 할로겐화하여 할라이드 9-2를 얻을 수 있다. 표준 스즈키 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 및 염기(예를 들어, 카르보네이트 염기)의 존재 하에서) 9-2와 보론산 에스테르 9-3 사이의 커플링을 수행하여 화합물 9-4를 얻을 수 있다. 화합물 9-4에서의 이중 결합을 표준 수소화 조건 하에서(예를 들어, 촉매, 예컨대 PtO2 및 H2의 존재 하에서) 환원시켜 화합물 9-5를 얻을 수 있다.
반응도식 X
Figure pct00305
화합물을 제조하기 위한 일부 중간체를 반응도식 X에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 적합한 염기, 예컨대 LDA의 존재 하에서 화합물 9-1을 케톤 10-1과 커플링하여 알코올 10-2를 얻을 수 있다. 트라이플루오로아세트산/트라이에틸실란을 사용하여 10-2의 탈산소화를 수행하여 화합물 10-3을 생성할 수 있다.
반응도식 XI
Figure pct00306
반응도식 I에 나타낸 바와 같이 선택적으로 보호된 바이사이클 또는 트라이사이클 11-1(여기서, Y1은 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I) 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임)로부터 화학식 (I-A)의 화합물을 제조할 수 있다. 화합물 11-1을 표준 스즈키 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 및 염기(예를 들어, 카르보네이트 염기)의 존재 하에서) 또는 표준 스틸레 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서) 또는 표준 네기시 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 존재 하에서) 1-3(여기서, M1은 보론산, 보로네이트 에스테르, 트라이플루오로보론산칼륨, 또는 적절하게 치환된 금속, 예컨대 Sn(Bu)3 또는 Zn임)과 커플링하여 화학식 (I-A)의 화합물을 얻을 수 있다.
대안적으로, 화합물 11-1을 적절한 화합물 11-2(예를 들어, M2는 B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, 또는 Zn임)로 전환시키고, 이어서 표준 스즈키 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 및 염기(예를 들어, 카르보네이트 염기)의 존재 하에서) 또는 표준 스틸레 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서) 또는 표준 네기시 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 존재 하에서) 1-6(여기서, Y2는 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I) 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임)에 커플링하여 화학식 (I-A)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응도식 XII
Figure pct00307
반응도식 XII에 나타낸 바와 같이 화합물 12-4(여기서, Y1은 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I) 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임)로부터 화학식 (XIII)의 화합물을 제조할 수 있다. 선택적으로 치환된 아닐린 12-1(여기서, Y1은 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I), 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임)을 트라이에틸아민 및 POCl3에 의한 처리 하에서 락탐 12-2와 커플링하여 화합물 12-3을 얻었다. 염기, 예컨대 Cs2CO3, 및 CuSO4의 존재 하에서, 화합물 12-3을 트라이사이클릭 생성물 12-4로 전환시킬 수 있다. 화합물 12-4를 표준 스즈키 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 및 염기(예를 들어, 카르보네이트 염기)의 존재 하에서) 또는 표준 스틸레 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서) 또는 표준 네기시 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 존재 하에서) 1-3(여기서, M1은 보론산, 보로네이트 에스테르, 트라이플루오로보론산칼륨, 또는 적절하게 치환된 금속, 예컨대 Sn(Bu)3 또는 Zn임)과 커플링하여 화학식 (XIII)의 화합물을 얻을 수 있다.
대안적으로, 화합물 12-4를 적절한 화합물 12-5(예를 들어, M2는 B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, 또는 Zn임)로 전환시키고, 이어서 표준 스즈키 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 및 염기(예를 들어, 카르보네이트 염기)의 존재 하에서) 또는 표준 스틸레 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서) 또는 표준 네기시 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 존재 하에서) 1-6(여기서, Y2는 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I) 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임)에 커플링하여 화학식 (XIII)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응도식 XIII
Figure pct00308
반응도식 I에 나타낸 바와 같이 선택적으로 보호된 바이사이클 또는 트라이사이클 13-1(여기서, Y1은 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I) 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임)로부터 화학식 (II-A)의 화합물을 제조할 수 있다. 화합물 13-1을 표준 스즈키 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 및 염기(예를 들어, 카르보네이트 염기)의 존재 하에서) 또는 표준 스틸레 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서) 또는 표준 네기시 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 존재 하에서) 1-3(여기서, M1은 보론산, 보로네이트 에스테르, 트라이플루오로보론산칼륨, 또는 적절하게 치환된 금속, 예컨대 Sn(Bu)3 또는 Zn임)과 커플링하여 화학식 (II-A)의 화합물을 얻을 수 있다.
대안적으로, 화합물 13-1을 적절한 화합물 13-2(예를 들어, M2는 B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, 또는 Zn임)로 전환시키고, 이어서 표준 스즈키 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 및 염기(예를 들어, 카르보네이트 염기)의 존재 하에서) 또는 표준 스틸레 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서) 또는 표준 네기시 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 존재 하에서) 1-6(여기서, Y2는 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I) 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임)에 커플링하여 화학식 (II-A)의 화합물을 얻을 수 있다.
예시적인 화합물:
실시예 1: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드
Figure pct00309
단계 1: 5-브로모-7-플루오로-3-요오도-2-메틸-인다졸
Figure pct00310
질소("N2") 하에서 다이클로로메탄("DCM")(1 mL) 중 5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸(102 mg, 0.45 mmol)의 용액이 담긴 격막을 구비한 4 mL 바이알에 피리딘(54 μL, 0.67 mmol)에 이어서, (다이아세톡시요오도)벤젠(172 mg, 0.53 mmol)을 장입하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드(136 mg, 0.53 mmol)를 투입하고, 30℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 피리딘(25 uL, 0.31 mmol) 및 (다이아세톡시요오도)벤젠(72 mg, 0.22 mmol)을 투입하고, 30℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 요오드(56 mg, 0.22 mmol)를 투입하고, 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL), 포화 Na2SO3(5 mL), 포화 NaHCO3(5 mL)로 희석시키고, DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조(crude) 고체를 DCM(2 x 2 mL)으로 헹구고, 액체를 플래시 컬럼 크로마토그래피("FCC")(12 g SiO2, 헥산 중 0→20% EtOAc, DCM 중에 습윤-로딩됨)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 잔존(leftover) 고체와 합하여, 황백색(off-white) 고체로서 5-브로모-7-플루오로-3-요오도-2-메틸-인다졸(146 mg, 0.41 mmol, 92% 수율)을 얻었다. 액체 크로마토그래피-질량 분석("LCMS") m/z: C8H6BrFIN2 (M+H)+에 대한 계산치: 354.87/356.87; 실측치: 354.9/356.9.
단계 2: 5-브로모-7-플루오로-3-아이소프로페닐-2-메틸-인다졸
Figure pct00311
N2 하에서 5-브로모-7-플루오로-3-요오도-2-메틸-인다졸(720 mg, 2.03 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 다이클로로팔라듐(150 mg, 0.21 mmol), 및 탄산칼륨(727 mg, 5.26 mmol)의 혼합물이 담긴 격막을 구비한 50 mL 둥근바닥 플라스크("RBF")에 테트라하이드로푸란("THF")(12 mL) 및 물(6 mL)을 장입하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 N2로 스파징(sparging)하고, 2-아이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(450 μL, 2.4 mmol)을 장입하고, 이어서 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 2-아이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(50 μL, 0.27 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 다이클로로팔라듐(30 mg, 0.041 mmol)을 투입하고, 45℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트("EtOAc")(100 mL)로 희석시키고, 이어서 포화 NaHCO3 수용액(30 mL) 및 물(40 mL), 물(70 mL), 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, FCC(40 g SiO2, 헥산 중 0→20% EtOAc, DCM + 헥산 중에 습윤-로딩됨)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시켜, 투명한 황색/주황색 오일로서 5-브로모-7-플루오로-3-아이소프로페닐-2-메틸-인다졸(483 mg, 1.8 mmol, 88% 수율)을 얻었다. LCMS m/z: C11H11BrFN2 (M+H)+에 대한 계산치: 269.01/271.01; 실측치: 269.0/271.0.
단계 3: 5-브로모-7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸
Figure pct00312
N2 하에서 5-브로모-7-플루오로-3-아이소프로페닐-2-메틸-인다졸(472 mg, 1.75 mmol) 및 무수 산화백금(IV)(14.4 mg, 0.063 mmol)의 혼합물이 담긴 격막을 구비한 20 mL 바이알에 에틸 아세테이트(11 mL)를 장입하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 H2로 스파징하고, H2 벌룬(balloon) 하에서 유지하고, 실온("RT")에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.45 um PTFE 필터("PTFE")를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물 5-브로모-7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸(1.75 mmol, 100% 수율)은 100% 수율인 것으로 추정되었으며, 후속 반응에서 다이옥산 중 스톡(stock) 용액으로서 조 상태로 사용하였다. LCMS m/z: C11H13BrFN2 (M+H)+에 대한 계산치: 271.02/273.02; 실측치: 271.0/273.0.
단계 4: tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-[(4-브로모-5-클로로-2-피리딜)카르바모일]사이클로헥실]카르바메이트
Figure pct00313
0℃에서 120 mL의 건성 DCM 중 (1S,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로헥산카르복실산(4.2 g, 17 mmol)의 혼합물에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로프-1-엔-1-아민(2.77 g, 20.7 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-브로모-5-클로로-피리딘-2-아민(3.58 g, 17.3 mmol) 및 피리딘(1.68 mL, 20.7 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 150 mL의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 고압 액체 크로마토그래피("HPLC")(물 및 메탄올 중 0.1% 암모니아) 상에서 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-[(4-브로모-5-클로로-2-피리딜)카르바모일]사이클로헥실]카르바메이트(4.8 g, 10.6 mmol, 61.6% 수율)를 얻었다. LCMS: C13H16BrClN3O3 [M+H-tBu]+에 대한 계산치 m/z = 376.0; 실측치: 376.0. 양성자 핵자기 공명 ("1H NMR") (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.03-1.13 (m, 1 H), 1.22-1.32 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.68-1.80 (m, 3 H), 1.88 (d, J = 12.0 ㎐, 1 H), 2.54-2.61 (m, 1 H), 3.21-3.29 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 8.0 ㎐, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 10.81 (s, 1 H).
단계 5: (1S,3R)-3-아미노-N-(4-브로모-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00314
10 mL의 DCM 중 tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-[(4-브로모-5-클로로-2-피리딜)카르바모일]사이클로헥실]카르바메이트(500 mg, 1.16 mmol)의 혼합물에 TFA(0.88 mL, 11.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하여, TFA 염으로서 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-브로모-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드(518 mg, 1.16 mmol, 100% 수율)를 얻었다. LCMS: C12H16BrClN3O [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 332.01; 실측치: 332.0.
단계 6: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-브로모-5-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00315
0℃에서 15 mL의 건성 DCM 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-브로모-5-클로로-2-피리딜)사이클로헥산카르복스아미드; 2,2,2-트라이플루오로아세트산(518 mg, 1.16 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(587 mg, 5.8 mmol)에 이어서, 아세트산 무수물(142 mg, 1.39 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 60 mL의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(물 및 메탄올 중 0.1% 암모니아) 상에서 정제하여, 백색 고체로서 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-브로모-5-클로로-2-피리딜)사이클로헥산카르복스아미드(361 mg, 0.96 mmol, 83% 수율)를 얻었다. LCMS: C14H18BrClN3O2 [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 374.02; 실측치: 374.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.04-1.12 (m, 1 H), 1.21-1.32 (m, 3 H), 1.71-1.77 (m, 6 H), 1.84-1.93 (m, 1 H), 2.56-2.63 (m, 1 H), 3.51-3.62 (m, 1 H), 7.78 (d, J = 7.6 ㎐, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 10.83 (s, 1 H).
단계 7: [2-[[(1S,3R)-3-아세트아미도사이클로헥산카르보닐]아미노]-5-클로로-4-피리딜]보론산
Figure pct00316
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-브로모-5-클로로-2-피리딜)사이클로헥산카르복스아미드(180 mg, 0.48 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(128 mg, 0.50 mmol), 다이클로로메탄과 착물을 형성한 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(39 mg, 0.05 mmol), 및 포타슘 아세테이트(90 mg, 0.92 mmol)의 혼합물이 담긴 격막을 구비한 20 mL 마이크로파 바이알에 1,4-다이옥산(4.8 mL)을 장입하고, 2분 동안 N2로 스파징하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 마이크로파 처리하였다. 흑색 혼합물을 조 상태로 사용하였으며, [2-[[(1S,3R)-3-아세트아미도사이클로헥산카르보닐]아미노]-5-클로로-4-피리딜]보론산의 0.086 M 용액(5 mL, 0.43 mmol, 90% 수율)으로서 추정되었다. LCMS: C14H20BClN3O4 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 340.12/342.12; 실측치: 340.2/342.2.
단계 8: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드
탄산나트륨(42.0 mg, 0.40 mmol) 및 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(17 mg, 0.02 mmol)의 혼합물이 담긴 격막을 구비한 5 mL 마이크로파 바이알에, 1,4-다이옥산(350 μL) 중 조 5-브로모-7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸(55 mg, 0.20 mmol)의 스톡 용액에 이어서, [2-[[(1S,3R)-3-아세트아미도사이클로헥산카르보닐]아미노]-5-클로로-4-피리딜]보론산의 조 용액(2.5 mL, 0.23 mmol)을 장입하고; 다이옥산 중 0.086 M(2.5 mL, 0.215 mmol), 그리고 이어서 물(850 μL)을 장입하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 N2로 스파징하고, 이어서 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 초음파 처리하면서 아세토니트릴(약 총 7 내지 8 mL)로 추출하고, 0.45 um PTFE를 통해 여과하고, 분취용 LCMS(5 μm 10 x 3 cm Luna C18, H2O(0.1% TFA) 중 38→54% 아세토니트릴("MeCN"), MeCN 중에 습윤-로딩됨)로 직접 정제하였다. 순수한 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에서 부분 농축시키고, 동결건조시켜 98.2% 순도의 원하는 생성물을 얻었다. 이 물질을 분취용 HPLCMS(5 μm 10 x 3 cm Luna C18, H2O(0.1% TFA) 중 38→54% MeCN, MeCN 중에 습윤-로딩됨)로 추가로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜, TFA 염으로서 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드(38 mg, 0.053 mmol, 26% 수율)를 얻었다. LCMS: C25H30ClFN5O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 486.21/488.20; 실측치: 486.3/488.3; 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 1.3, 12.3 ㎐, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 1.89 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 6H), 1.45 (d, J = 7.0 ㎐, 6H), 1.34 - 1.22 (m, 3H), 1.13 - 1.02 (m, 1H);
실시예 2: (1S,3R)-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]-3-[(1-하이드록시사이클로프로판카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복스아미드
Figure pct00317
단계 1: [2-[[(1S,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로헥산카르보닐]아미노]-5-클로로-4-피리딜]보론산
Figure pct00318
N2 하에서 tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-[(4-브로모-5-클로로-2-피리딜)카르바모일]사이클로헥실]카르바메이트(실시예 1, 단계 4에서와 같이 제조됨, 500 mg, 1.16 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(300 mg, 1.18 mmol), 포타슘 아세테이트(224 mg, 2.28 mmol), 및 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(94 mg, 0.12 mmol)의 혼합물이 담긴 격막을 구비한 열-건조된 20 mL 마이크로파 바이알에 1,4-다이옥산(11.4 mL)을 장입하고, 2분 동안 N2로 스파징하였다. 반응 혼합물을 93℃에서 9.5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 SM의 소비, 원하는 보론산의 약 90% 형성, 및 프로토-탈보릴화(proto-deborylation) 생성물의 소량의 형성을 나타낸다. 흑색 혼합물을 조 상태로 사용하였으며, [2-[[(1S,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로헥산카르보닐]아미노]-5-클로로-4-피리딜]보론산의 0.086 M 용액(12 mL, 1.03 mmol, 89% 수율)으로서 추정되었다. LCMS: C17H26BClN3O5 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 398.16/400.16; 실측치: 398.3/400.3.
단계 2: tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-[[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]카르바모일]사이클로헥실]카르바메이트
Figure pct00319
N2 하에서 탄산나트륨(185 mg, 1.75 mmol), 및 다이클로로메탄과 착물을 형성한 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(71 mg, 0.087 mmol)의 혼합물이 담긴 격막을 구비한 20 mL 마이크로파 바이알에 1,4-다이옥산(750 uL) 중 5-브로모-7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸(실시예 1, 단계 3에서와 같이 제조됨, 238 mg, 0.88 mmol)의 용액에 이어서, 1,4-다이옥산(11.4 mL) 중 [2-[[(1S,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로헥산카르보닐]아미노]-5-클로로-4-피리딜]보론산(1.04 mmol)의 조 용액을 장입하고, 이어서 물(3.9 mL)을 장입하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 N2로 스파징하고, 이어서 90℃에서 2시간 동안 마이크로파 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3(30 mL) 및 물(30 mL), 물(30 mL) 및 염수(30 mL), 그리고 염수(2 x 40 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc(30 mL)로 역추출하고, 이어서 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 면을 통해 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, FCC(40 g SiO2, DCM 중 0→40% EtOAc, DCM 중에 습윤-로딩됨, 넓은/테일링(tailing) 피크)로 정제하였다. 원하는 생성물을 주로 함유하는 분획을 합하고, 감압 및 가열(약 50℃) 하에서 농축시켜, 주황색 포말로서 tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-[[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]카르바모일]사이클로헥실] 카르바메이트(500 mg, 0.92 mmol, 100% 수율)를 얻었다. LCMS: C28H36ClFN5O3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 544.25/546.25; 실측치: 544.3/546.3.
단계 3: (1S,3R)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드
Figure pct00320
에틸 아세테이트(10 mL) 중 tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-[[5-5클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]카르바모일]사이클로헥실]카르바메이트(500 mg, 0.92 mmol)의 용액이 담긴 격막을 구비한 50 mL 둥근바닥 플라스크에 12 M HCl(aq)(1.0 mL, 12 mmol)을 장입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 다이옥산과 2회 공증발하여, HCl 염으로서 조 (1S,3R)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드(500 mg, 0.90 mmol, 98% 수율)를 얻었다. LCMS: C23H28ClFN5O (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 444.20/446.19; 실측치: 444.1/446.1.
단계 4: (1S,3R)-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]-3-[(1-하이드록시사이클로프로판카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복스아미드
N,N-다이메틸포름아미드("DMF")(0.15 mL) 중 1-하이드록시-1-사이클로프로판카르복실산(5.0 mg, 0.05 mmol, 3.3 eq)의 용액이 담긴 격막을 구비한 4 mL 바이알에, 트라이에틸아민(10 μL, 0.07 mmol, 4.8 eq)에 이어서, DMF(0.15 mL) 중 HATU(17 mg, 0.04 mmol, 3 eq)의 스톡 용액을 장입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 DMF 중 (1S,3R)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드; 트라이하이드로클로라이드(8.3 mg, 0.02 mmol, 1 eq) 및 트라이에틸아민(10 μL, 0.07 mmol, 4.8 eq)의 스톡 용액을 투입하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 MeOH로 희석시키고, 0.45 um PTFE를 통해 여과하고, 분취용 LCMS(5 μm 10 x 3 cm Luna C18, H2O(0.1% TFA) 중 40→55% MeCN, 습윤-로딩됨)로 정제하였다.
순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜, TFA 염으로서 (1S,3R)-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]-3-[(1-하이드록시사이클로프로판카르보닐)아미노]사이클로헥산카르복스아미드(4.1 mg, 0.0054 mmol, 36% 수율)를 얻었다. LCMS: C27H32ClFN5O3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 528.22/530.21; 실측치: 528.4/530.3.
실시예 2의 합성에 기재된 절차를 사용하여 표 1의 실시예들을 제조하였다.
[표 1]
Figure pct00321
실시예 6: (1S,3R)-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]-3-(메탄설폰아미도)사이클로헥산카르복스아미드
Figure pct00322
DMF(0.15 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드; 트라이하이드로클로라이드(실시예 2, 단계 3에서와 같이 제조됨, 8.2 mg, 0.01 mmol)의 용액이 담긴 격막을 구비한 4 mL 바이알에, 트라이에틸아민(12 μL, 0.09 mmol)에 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(1.5 μL, 0.02 mmol)를 장입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 MeCN으로 희석시키고, 0.45 um PTFE를 통해 여과하고, 분취용 HPLCMS(5 μm 10 x 3 cm Luna C18, H2O(0.1% TFA) 중 40→55% MeCN, 습윤-로딩됨)로 정제하여, TFA 염으로서 99.3% 순도의 (1S,3R)-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]-3-(메탄설폰아미도)사이클로헥산카르복스아미드(5.9 mg, 0.0078 mmol, 53% 수율)를 얻었다. LCMS: C24H30ClFN5O3S (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 522.17/524.17; 실측치: 522.1/524.1.
실시예 7: N-[(1R,3S)-3-[[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]카르바모일]사이클로헥실]모르폴린-4-카르복스아미드
Figure pct00323
단계 1: N-[(1R,3S)-3-[[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]카르바모일]사이클로헥실]이미다졸-1-카르복스아미드
Figure pct00324
DMF(880 μL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드; 트라이하이드로클로라이드(실시예 2, 단계 3에서와 같이 제조됨, 42 mg, 0.08 mmol)의 용액이 담긴 격막을 구비한 4 mL 바이알에, 1,1'-카르보닐다이이미다졸(25 mg, 0.15 mmol)에 이어서, 트라이에틸아민(70 μL, 0.50 mmol)을 장입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속 반응을 위하여 DMF 중 N-[(1R,3S)-3-[[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]카르바모일]사이클로헥실]이미다졸-1-카르복스아미드(40.838 mg, 100% 수율)의 조 용액으로서 사용하였으며, 이때 100% 수율로 추정되었다. LCMS: C27H30ClFN7O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 538.21/540.21; 실측치: 538.2/540.2.
단계 2: N-[(1R,3S)-3-[[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]카르바모일]사이클로헥실]모르폴린-4-카르복스아미드
DMF(200 μL) 중 N-[(1R,3S)-3-[[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]카르바모일]사이클로헥실]이미다졸-1-카르복스아미드(6.2 mg, 0.01 mmol, 1 당량("eq")의 조 용액이 담긴 격막을 구비한 4 mL 바이알에 모르폴린(10 μL, 0.12 mmol, 10 eq)을 장입하고, 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 MeCN으로 희석시키고, 0.45 um PTFE를 통해 여과하고, 분취용 LCMS(5 μm 10 x 3 cm Luna C18, H2O(0.1% TFA) 중 38→54% MeCN, 습윤-로딩됨)로 정제하여, TFA 염으로서 N-[(1R,3S)-3-[[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]카르바모일]사이클로헥실]모르폴린-4-카르복스아미드(4.9 mg, 0.0062 mmol, 54% 수율)를 얻었다. LCMS: C28H35ClFN6O3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 557.24/559.24; 실측치: 557.3/559.2.
실시예 7의 합성에 기재된 절차를 사용하여 표 2의 실시예들을 제조하였다.
[표 2]
Figure pct00325
Figure pct00326
실시예 13: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-[5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드
Figure pct00327
단계 1: N-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-5,5-다이메틸-피롤리딘-2-이민
Figure pct00328
톨루엔(20 mL) 중 4-브로모-2,6-다이플루오로-아닐린(1.8 g, 8.65 mmol) 및 5,5-다이메틸피롤리딘-2-온(1.08 g, 9.52 mmol)의 용액에 트라이에틸 아민("TEA")(2.14 mL, 13 mmol) 및 POCl3(1.21 mL, 13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에서 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 진공 중에서 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM(3 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 100 mL), 이어서 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 DCM 중 1% 내지 5%의 MeOH로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 N-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-5,5-다이메틸-피롤리딘-2-이민(2.0 g, 6.60 mmol, 76.2% 수율)을 얻었다. LCMS: C12H14BrF2N2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 303.0/305.0; 실측치: 303.0/305.0.
단계 2: 7-브로모-5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸
Figure pct00329
DMA(20 ml) 중 N-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-5,5-다이메틸-피롤리딘-2-이민(2.0 g, 6.6 mmol)의 용액에 CuSO4(1.05 g, 6.6 mmol) 및 Cs2CO3(4.3 g, 13.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 210℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 중에서 농축 건조시키고, 잔류물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 100 mL), 이어서 포화 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 DCM 중 1% 내지 5%의 MeOH로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체로서 7-브로모-5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸(1.32 g, 4.15 mmol, 62.9% 수율)을 얻었다. LCMS: C12H13BrFN2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 283.0/285.0; 실측치: 283.0/285.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.76 (d, J =1.6 ㎐, 1 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 3.04-3.00 (m, 2 H), 2.51-2.49 (m, 2 H), 1.60 (s, 6 H).
단계 3: 5-플루오로-1,1-다이메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸
Figure pct00330
1,4-다이옥산(10 mL) 중 7-브로모-5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸(300 mg, 1.06 mmol)의 혼합물에 실온에서 비스(피나콜레이토)이붕소(430 mg, 1.7 mmol), KOAc(311 mg, 3.18 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(138 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다.반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 EtOAc(30 mL) 중에 흡수시켰다. 유기 층을 물(2 x 10 mL) 및 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 이어서, 조 잔류물을 아이소헥산 중 10 내지 30% EtOAc로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 5-플루오로-1,1-다이메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸(235 mg, 0.67 mmol, 63% 수율)을 얻었다. LCMS: C18H25BFN2O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 331.2; 실측치: 331.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.61 (s, 1 H), 7.17-7.15 (m, 1 H), 3.07-3.04 (m, 2 H), 2.54-2.51 (m, 2 H), 1.6-1.60 (m, 6 H), 1.32 (s, 12 H).
단계 4: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-[5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드
1,4-다이옥산(1 mL) 및 물(0.25 mL) 중 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(3.7 mg, 3.2 μmol)이 담긴 마이크로파 튜브에 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-브로모-5-클로로-2-피리딜)사이클로헥산카르복스아미드(실시예 1, 단계 6에서와 같이 제조됨, 12.0 mg, 0.03 mmol) 및 1,1-다이메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸(10.0 mg, 0.03 mmol)을 장입하였다.반응 혼합물을 10분 동안 질소로 스파징하였다. 반응물에 탄산나트륨(6.8 mg, 0.06 mmol)을 투입하고, 추가 5분 도안 질소로 스파징하였다. 반응 튜브를 캡핑하고, 마이크로파 반응기 내에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 조 잔류물을, 개질제로서 0.1% TFA를 사용하여 물 중 5 내지 95% ACN을 사용하는 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-[5-클로로-4-(1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드; 2,2,2-트라이플루오로아세트산(8 mg, 0.013 mmol, 42% 수율)을 얻었다. LCMS: C26H30ClFN5O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 498.2; 실측치: 498.3. 1H NMR (500 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 1.2, 11.0 ㎐, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.76 (dt, J = 3.8, 7.8 ㎐, 1H), 3.45 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.92 (s, 6H), 1.78 (s, 6H), 1.52 - 1.28 (m, 3H), 1.20 (m, 1H).
실시예 14: (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00331
단계 1: (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00332
1,4-다이옥산(4 mL) 및 물(0.50 mL) 중 탄산나트륨(27.9 mg, 0.26 mmol)이 담긴 마이크로파 튜브에 tert-부틸 N-[3-[(4-브로모-5-클로로-2-피리딜)카르바모일]사이클로헥실]카르바메이트(실시예 1, 단계 4에서와 같이 제조됨, (114 mg, 0.26 mmol)), 및 5-플루오로-1,1-다이메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸(실시예 13, 단계 3에서와 같이 제조됨, (87 mg, 0.26 mmol))을 장입하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 스파징하였다. 반응 혼합물에 다이클로로-1,1'-비스다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 다이클로로메탄(216 mg, 0.26 mmol)을 투입하고, 추가 5분 동안 N2로 스파징하였다. 반응 튜브를 캡핑하고, 마이크로파 반응기 내에서 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 농축시키고, 조 잔류물을 DCM 중 0 내지 30% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 Boc 보호된 아민을 얻었다. 생성물을 에틸 아세테이트(2 mL) 중에 용해시키고, 0.5 mL의 진한 HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시키고, 1,4-다이옥산과 공비증류하여, HCl 염으로서 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드(110 mg, 0.22 mmol, 85% 수율)를 얻었다. LCMS: C24H28ClFN5O (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 456.2; 실측치: 456.2.
단계 2: (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 2, 단계 4에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C27H29ClFN6O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 523.2; 실측치: 523.3.
실시예 14의 합성에 기재된 절차를 사용하여 표 3의 실시예들을 제조하였다.
[표 3]
Figure pct00333
Figure pct00334
실시예 21: (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-(메틸설폰아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00335
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 6에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C25H30ClFN5O3S (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 534.2; 실측치: 534.3.
실시예 22: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00336
단계 1: 5-브로모-3-플루오로-N-아이소프로필-2-니트로-아닐린
Figure pct00337
0℃에서 DMF(50 mL) 중 5-브로모-1,3-다이플루오로-2-니트로-벤젠(11.0 g, 46.2 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3(8.05 mL, 46.2 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 아이소프로필아민(5.5 g, 92.4 mmol, 2.0 eq)을 서서히 첨가하였다. 추가 30분 동안 교반한 후에, 냉각조를 제거하였다. 반응 베셀(reaction vessel)을 실온으로 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3 수용액으로 켄칭하고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시 크기, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 / 1)로 정제하여, 황색 고체로서 5-브로모-3-플루오로-N-아이소프로필-2-니트로-아닐린(7.0 g, 55% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.76 (t, J = 1.6 ㎐, 1 H), 6.57 (dd, J = 10.8, 2.0 ㎐, 1 H), 3.68-3.76 (m, 1 H), 1.30 (dd, J = 9.6, 4.4 ㎐, 6 H).
단계 2: 5-브로모-3-플루오로-N1-아이소프로필-벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00338
메탄올(50 mL) 및 물(6 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-N-아이소프로필-2-니트로-아닐린(11.0 g, 39.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에 철 분말(22.2 g, 397 mmol, 10.0 eq) 및 염화암모늄("NH4Cl")(21.0 g, 397 mmol, 10.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, MeOH(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시 크기, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 / 1)로 정제하여 5-브로모-3-플루오로-N1-아이소프로필-벤젠-1,2-다이아민(7.00 g, 71.3% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 6.55 (dd, J = 10.4, 2.0 ㎐, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 4.80 (br.s, 1 H), 4.63 (br.s, 2 H), 3.53 - 3.56 (m, 1 H), 1.15 (d, J = 6.4 ㎐, 6 H).
단계 3: 6-브로모-4-플루오로-1-아이소프로필-벤즈이미다졸
Figure pct00339
5-브로모-3-플루오로-N1-아이소프로필-벤젠-1,2-다이아민(3.00 g, 12.1 mmol, 1 eq) 및 트라이메틸 오르토포르메이트(38.6 g, 364 mmol, 30 eq)의 용액에 포름산(60.0 mg, 1.21 mmol, 0.10 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시 크기, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 / 1)로 정제하여 6-브로모-4-플루오로-1-아이소프로필-벤즈이미다졸(2.50 g, 80.1% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H11BrFN2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 257.0; 실측치: 256.8.
단계 4: 4-플루오로-1-아이소프로필-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈이미다졸
Figure pct00340
DMSO(10 mL) 중 6-브로모-4-플루오로-1-아이소프로필-벤즈이미다졸(1.00 g, 3.89 mmol, 1.0 eq) 및 비스(피나콜레이토)이붕소(1.48 g, 5.83 mmol, 1.5 eq)의 용액에 실온에서 포타슘 아세테이트(1.14 g, 11.7 mmol, 3.0 eq), 트라이사이클로헥실포스판(218 mg, 0.780 mmol, 0.20 eq) 및 팔라듐(II) 아세테이트(43.7 mg, 0.190 mmol, 0.050 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 탈기하고, N2로 재충전하였다. 반응물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 여과하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시 크기, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 / 1)로 정제하여 4-플루오로-1-아이소프로필-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈이미다졸(500 mg, 42.3% 수율)을 얻었다. LCMS: C16H23BFN2O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 305.2; 실측치: 305.0.
단계 5: tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트
Figure pct00341
DCM(20 mL) 중 (1S,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로헥산카르복실산(260 mg, 1.07 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 0℃에서 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로프-1-엔-1-아민(171 mg, 1.28 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-요오도-5-메틸-피리딘-2-아민(250 mg, 1.07 mmol, 1.0 eq) 및 피리딘(101 mg, 1.28 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 유량: 50 mL/분으로 이동상: H2O(0.1% TFA)/MeOH를 사용하는
C18 컬럼(20 내지 35 μM, 100 A, 80 g) 상에서의 분취용 HPLC로 정제하여 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트(230 mg, 46.9% 수율)를 얻었다. LCMS: C16H27IN3O3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 460.1; 실측치: 460.0.
단계 6: (1S,3R)-3-아미노-N-(4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00342
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트(230 mg, 0.500 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 TFA(5.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 진공 중에서 건조시켜, TFA 염으로서 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드(237 mg, 0.500 mmol, 100% 수율)를 얻었다. LCMS: C13H19IN3O (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 360.1; 실측치: 360.0.
단계 7: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00343
0℃에서 DCM(10 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드(237 mg, 0.500 mmol, 1.0 eq, TFA 염)의 혼합물에, TEA(0.410 mL, 2.50 mmol, 2.5 eq)에 이어서, 아세트산 무수물(0.05 mL, 0.550 mmol, 1.1 eq)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 유량: 50 mL/분으로 이동상: H2O(0.1% TFA)/MeOH를 사용하는 C18 컬럼(20 내지 35 μM, 100 A, 80 g) 상에서의 분취용 HPLC로 정제하여 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드(121 mg, 0.300 mmol, 59.6% 수율)를 얻었다. LCMS: C15H21IN3O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 402.1; 실측치: 402.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 7.6 ㎐, 1 H), 3.51 - 3.57 (m, 1 H), 2.50 - 2.60 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 1.74 - 1.87 (m, 7 H), 1.22 - 1.31 (m, 3 H), 1.03 - 1.11 (m, 1 H).
단계 8: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
1,4-다이옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 4-플루오로-1-아이소프로필-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈이미다졸(60.0 mg, 0.200 mmol, 1.0 eq) 및 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드(0.08 g, 0.200 mmol, 1.0 eq, TFA 염)의 용액에 실온에서 Na2CO3(0.130 g, 0.590 mmol, 3.0 eq) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(22.8 mg, 0.02 mmol, 0.10 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이어서, 반응물을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고, 여과하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 유량: 50 mL/분으로 이동상: H2O(0.1% TFA)/MeOH를 사용하는 C18 컬럼(5 μM, 50 x 150 mm) 상에서의 분취용 HPLC로 정제하여 rac-(1S,3R)-3-아세트아미도-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드(24.0 mg, 25.6% 수율)를 얻었다. LCMS: C25H31FN5O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 452.2; 실측치: 452.0. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.38 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 1.2 ㎐, 1 H), 7.06 (dd, J = 11.2, 1.2 ㎐, 1 H), 3.70 - 3.76 (m, 1 H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 2.56 - 2.62 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.06 (d, J = 13.6 ㎐, 1 H), 1.90 (d, J = 10.4 ㎐, 6 H), 1.59 - 1.68 (m, 6 H), 1.43 (m, 3 H), 1.20 (m, 1 H).
실시예 23: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00344
4-플루오로-1-아이소프로필-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈이미다졸 대신에 5-플루오로-1,1-다이메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 22, 단계 8에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C27H33FN5O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 478.3; 실측치: 478.3.
실시예 24: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로펜탄-1-카르복스아미드
Figure pct00345
단계 5에서의 (1S,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로헥산카르복실산 대신에 (1S,3R)-(+)-3-(Boc-아미노)사이클로펜탄카르복실산을 사용하여, 실시예 22에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C24H29FN5O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 438.2; 실측치: 438.2. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.00 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.78 (d, J= 1.2 ㎐, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.35 (dd, J= 10.8, 1.2 ㎐, 1 H), 4.93 - 5.00 (m, 1 H), 4.16 - 4.26 (m, 1 H), 3.05 - 3.12 (m, 1 H), 2.31 - 2.40 (m, 4 H), 2.00 - 2.01 (m, 3 H), 1.94 (s, 3 H), 1.82 - 1.85 (m, 1 H), 1.63 - 1.71 (m, 7 H).
실시예 25: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7'-플루오로-2'-메틸스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌]-5'-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00346
단계 1: 5'-브로모-7'-플루오로-2'-메틸스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌]
Figure pct00347
1-사이클로펜틸에타논(6.00 g, 53.5 mmol, 1.0 eq)을 아세트산(40 mL) 중 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)하이드라진-1-윰 클로라이드(12.9 g, 53.5 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 그 후에, AcOH를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA / PE = 1:50 내지 1:25)로 정제하여, 황색 고체로서 5'-브로모-7'-플루오로-2'-메틸-스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌](5.40 g, 35.8% 수율)을 얻었다.1H NMR: (400 ㎒, CDCl3) δ 7.18 - 7.22 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.99 - 2.07 (m, 6 H), 1.78 - 1.82 (m, 2 H).
단계 2: 7'-플루오로-2'-메틸-5'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌]
Figure pct00348
Pd(dppf)Cl2(2.49 g, 3.83 mmol, 0.20 eq)를 1,4-다이옥산(100 mL) 중 5'-브로모-7'-플루오로-2'-메틸-스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌](5.40 g, 19.1 mmol, 1.0 eq), 비스(피나콜레이토)이붕소(5.35 g, 21.0 mmol, 1.1 eq) 및 포타슘 아세테이트("KOAc")(3.75 g, 38.3 mmol, 2.0 eq)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이어서, 반응물을 90℃로 가열하고, 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 물(100 mL)로 희석시키고, EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50/1 내지 30/1)로 정제하여, 황색 오일로서 7'-플루오로-2'-메틸-5'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌](5.60 g, 88.9% 수율)을 얻었다. 1H NMR: (400 ㎒, CDCl3) δ 7.48 (s, 1 H), 7.45 (d, J =10.0 ㎐, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.09 - 2.14 (m, 2 H), 1.95 - 2.03 (m, 4 H), 1.82 - 1.89 (m, 2 H), 1.34 (s, 12 H).
단계 3: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7'-플루오로-2'-메틸스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌]-5'-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
1,1-다이메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 대신에 7'-플루오로-2'-메틸-5'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌]을 사용하여, 실시예 13, 단계 4에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C27H31ClFN4O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 497.2; 실측치: 497.3.
실시예 26: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-아이소프로필벤조[c]아이소티아졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00349
단계 1: 5-브로모-2,1-벤조티아졸
Figure pct00350
메탄설폰아미드(7.2 g, 75.3 mmol), 염화티오닐(8.0 mL, 110 mmol) 및 톨루엔(10 mL)의 혼합물을 N2 하에서 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 톨루엔을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
톨루엔(40 mL) 중 4-브로모-2-메틸-아닐린(2.0 g, 10.8 mmol)의 용액에 0℃에서 염화티오닐(1.4 g, 11.8 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 피리딘(1.0 mL, 12.3 mmol) 및 상기 반응으로부터의 조 잔류물을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, EtOAc(100 mL) 중에 용해시키고, 물(2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)로 정제하여, 황색 고체로서 5-브로모-2,1-벤조티아졸(800 mg, 3.74 mmol, 35% 수율)을 얻었다. LCMS: C7H5BrNS (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 214.0/216.0; 실측치: 214.1/216.2.
단계 2: 2-(5-브로모벤조[c]아이소티아졸-3-일)프로판-2-올
Figure pct00351
THF(5 mL) 중 5-브로모-2,1-벤조티아졸(0.92 g, 4.3 mmol)의 용액에 -78℃에서 LDA(1.16 mL, 21.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 건성 아세톤(3.18 mL, 43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 20 mL의 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 2:1)로 정제하여 2-(5-브로모-2,1-벤조티아졸-3-일) 프로판-2-올(610 mg, 2.24 mmol, 52% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H11BrNSO (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 272.0/274.0; 실측치: 271.9/274.0.
단계 3: 5-브로모-3-아이소프로필벤조[c]아이소티아졸
Figure pct00352
DCM(2 mL) 중 2-(5-브로모-2,1-벤조티아졸-3-일)프로판-2-올(610 mg, 2.24 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(3.6 mL, 22 mmol) 및 TFA(1.7 mL, 22 mmol)를 첨가하였다.반응물을 25℃에서 18시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 용액을 2 M 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 30 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 5-브로모-3-아이소프로필-2,1-벤조티아졸(420 mg, 1.64 mmol, 73% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H11BrNS (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 256.0/258.0; 실측치: 256.0/258.0.
단계 4: 3-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조[c]아이소티아졸
Figure pct00353
1,4-다이옥산(5 mL) 중 5-브로모-3-아이소프로필-2,1-벤조티아졸(100 mg, 0.39 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)이붕소(0.16 mL, 0.47 mmol), 포타슘 아세테이트(76.62 mg, 0.78 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(28.6 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 N2 하에서 90℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여, 백색 고체로서 3-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일) -2,1-벤조티아졸(60 mg, 0.20 mmol, 51% 수율)을 얻었다. LCMS: C16H23BNO2S (M+H)+에 대한 계산치 m/z =304.2; 실측치: 304.2.
단계 5: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-아이소프로필벤조[c]아이소티아졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
1,1-다이메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란3-일)-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 대신에 3-아이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일) -2,1-벤조티아졸을 사용하여, 실시예 13, 단계 4에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C24H28ClN4O2S (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 471.1; 실측치: 471.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) 10.76 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 6H), 1.50-1.48 (m, 6H), 1.31-1.22 (m, 3H), 1.11-1.04 (m, 1H).
실시예 27: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸-8-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00354
단계 1: 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드
Figure pct00355
DMF(15 mL) 중 5-브로모-1H-인다졸-3-카르복실산(4.5 g, 18.7 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드("EDCI")(5.01 mg, 26.1 mmol), 및 N,N-다이메틸아미노피리딘("DMAP")(3.4 g, 28 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.7 g, 28 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후에, 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하였으며, 백색 고체가 침전된다. 고체를 여과하여 생성물 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드(5.3 g, 18.7 mmol, 99.9% 수율)를 얻었다. LCMS: C10H11BrN3O2 [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 284.0/286.0; 실측치: 284.0/286.0.
단계 2: 1-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)에탄-1-온
Figure pct00356
THF(250 mL) 중 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드(12.0 g, 42.2 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중 1 M, 211 mL, 211 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액(50 ml)으로 켄칭하고, EtOAc(500 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 물(2 x 200 mL) 및 염수(1 x 200 mL)로 세척하였다. 유기물을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 조 잔류물을 아이소헥산 중 10% EtOAc로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 생성물 1-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)에타논(11.4 g, 40.1 mmol, 95% 수율)을 얻었다. LCMS: C9H8BrN2O [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 239.0/241.0; 실측치: 239.0/241.0.
단계 3: 1-(5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)에탄-1-온
Figure pct00357
DMF(200 mL) 중 1-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)에타논(10 g, 41.8 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 수소화나트륨(2.5 g, 62.7 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 2-(클로로메톡시)에틸-트라이메틸-실란(8.4 g, 50.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL) 중에 흡수시키고, 물(2 x 100 mL), 이어서 포화 염수(1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기물을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 이어서, 조 생성물을 아이소헥산 중 10% EtOAc로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 1-(5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)에탄-1-온(24.5 g, 59.7 mmol, 71% 수율)을 얻었다. LCMS: C15H22BrN2O2Si [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 369.1/371.1; 실측치: 369.1/371.1.
단계 4: 에틸 3-(5-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)부트-2-에노에이트
Figure pct00358
THF(100 mL) 중 NaH(2.0 g, 51 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 에틸 2-(다이에톡시포스포릴)아세테이트(11.4 g, 50.9 mmol)를 첨가하였다. 이어서, THF(20 mL) 중 1-[5-브로모-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인다졸-3-일]에타논(7.5 g, 20.3 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 6시간 후에, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1로 용리하는 플래시 컬럼으로 정제하여, 황색 오일로서 에틸 3-[5-브로모-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인다졸-3-일]부트-2-에노에이트(6 g, 13.7 mmol, 67.2% 수율)를 얻었다. LCMS: C19H28BrN2O3Si [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 439.1/441.1; 실측치: 439.1/441.1.
단계 5: 3-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)부트-2-에노에이트
Figure pct00359
THF(10 mL) 중 에틸 3-[5-브로모-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인다졸-3-일]부트-2-에노에이트(500 mg, 1.14 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 TBAF(THF 중 1 M, 2.28 mL, 2.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석시키고, 이어서 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기물을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 이어서, 조 잔류물을 아이소헥산 중 17% EtOAc로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 황색 고체로서 에틸 3-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)부트-2-에노에이트(130 mg, 0.42 mmol, 37% 수율)를 얻었다. LCMS: C13H14BrN2O2 [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 309.0/311.0; 실측치: 309.0/311.0.
단계 6: 에틸 3-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)부타노에이트
Figure pct00360
THF(6 mL)/물(6 mL) 중 에틸 3-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)부트-2-에노에이트(105 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 4-메틸벤젠설폰산하이드라이드(632 mg, 3.4 mmol) 및 소듐 아세테이트 3수화물(693 mg, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 7:1 내지 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 에틸 3-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)부타노에이트(50 mg, 0.16068 mmol, 47.3% 수율)를 얻었다. LCMS: C13H16BrN2O2 [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 311.0/313.0; 실측치: 311.0/313.0.
단계 7: 3-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)부탄-1-올
Figure pct00361
THF(50 mL) 중 에틸 3-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)부타노에이트(4.8 g, 15.4 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4(875 mg, 23.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH = 20:1로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)부탄-1-올(3.3 g, 12.3 mmol, 79.5% 수율)을 얻었다. LCMS: C11H14BrN2O [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 269.0/271.0; 실측치: 269.0/271.0.
단계 8: 5-브로모-3-(4-클로로부탄-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00362
MeCN(15 mL) 및 클로로포름(15 mL) 중 3-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)부탄-1-올(3.3 g, 12.3mmol)의 용액에 SOCl2(8.81 mL, 123 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: C11H13BrClN2 [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 287.0/289.0; 실측치: 287.0/289.0.
단계 9: 8-브로모-1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸
Figure pct00363
DMSO(10 mL) 중 5-브로모-3-(3-클로로-1-메틸-프로필)-1H-인다졸(3.0 g, 10.4 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.07 mL, 31.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 8-브로모-1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸(1.95 g, 7.77 mmol, 74.4% 수율)을 얻었다. LCMS: C11H12BrN2 [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 251.0/253.0; 실측치: 251.0/253.0.
단계 10: 1-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸
Figure pct00364
DMSO(10 mL) 중 8-브로모-1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸(600 mg, 2.39 mmol)의 용액에 실온에서 비스(피나콜레이토)이붕소(971 mg, 3.82 mmol), 트라이사이클로헥실포스판(134 mg, 0.48 mmol), KOAc(702 mg, 7.17 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(54 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에서 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(30 mL)에 붓고, EtOAc(20 x 2 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것을 H2O/ACN = 90/10 내지 5/95로 용리하는 역상 컬럼으로 정제하여, 백색 고체로서 1-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸(565 mg, 1.89 mmol, 79% 수율)을 얻었다. LCMS: C17H24BN2O2 [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 299.2; 실측치: 299.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (s, 1 H), 7.51-7.42 (m, 2 H), 4.50-4.32 (m, 2 H), 3.71-3.66 (m, 1 H), 2.95-2.86(m, 1 H), 2.33-2.22 (m, 1 H), 1.45-1.43 (m, 3 H), 1.31-1.30 (m, 12 H).
단계 11: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸-8-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
1,1-다이메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란1-일)-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸 대신에 1-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸을 사용하여, 실시예 13, 단계 4에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C25H29ClN5O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 466.2; 실측치: 466.4.
실시예 28: (1S,3R)-3-(3,3-다이메틸우레이도)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00365
단계 1: 4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-피리딘-2-아민
Figure pct00366
DMSO(250 mL) 및 물(50 mL) 중 4-요오도-5-메틸-피리딘-2-아민(22.5 g, 96.1 mmol, 1.0 eq) 및 4-플루오로-1-아이소프로필-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈이미다졸(실시예 22, 단계 4, 40.9 g, 135 mmol, 1.4 eq)의 용액에 실온에서 Na2CO3(40.8 g, 192 mmol, 2.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(6.26 mg, 9.61 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 탈기하고, N2로 3회 재충전하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(600 mL)로 희석시키고, 여과하고, EA(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 (DCM/MeOH = 30/1로 용리하는) 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-피리딘-2-아민(22.0 g, 77.4 mmol, 80.5% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.00 - 8.02 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 1.2 ㎐, 1 H), 6.93 (dd, J = 11.2, 1.2 ㎐, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.63 - 4.65 (m, 1 H), 4.39 (br.s, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.8 ㎐, 6 H).
단계 2: tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-[[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]카르바모일]사이클로헥실]카르바메이트
Figure pct00367
DCM(50.0 mL) 중 (1S,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로헥산카르복실산(8.56 g, 35.2 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에, [클로로(다이메틸아미노)메틸렌]-다이메틸-암모늄; 헥사플루오로포스페이트(11.8 g, 42.2 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-피리딘-2-아민(10.0 g, 35.2 mmol, 1.0 eq) 및 1-메틸-1H-이미다졸(9.45 mL, 123 mmol, 3.5 eq)을 첨가하였다. 추가 14시간 후에, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 여과하고, DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 5 / 1로 용리하는) 실리카 겔 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-[[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]카르바모일]사이클로헥실]카르바메이트(17.0 g, 33.3 mmol, 94.8% 수율)를 얻었다. LCMS: C28H37FN5O3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 510.3; 실측치: 510.2.
단계 3: (1S,3R)-3-아미노-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드
Figure pct00368
DCM(200 mL) 중 tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-[[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]카르바모일]사이클로헥실]카르바메이트(29.0 g, 56.9 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 TFA(43.5 mL, 569 mmol, 10.0 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 갈색의 유성(oily) 잔류물을 물(500 mL)로 희석시켰다. 이 수용액을 Na2CO3을 사용하여 pH > 10으로 염기성화하고, 염기성화된 수상을 DCM(3 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 (1S,3R)-3-아미노-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드(19.0 g, 46.4 mmol, 81.5% 수율)를 얻었다. LCMS: C23H29FN5O (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 410.2; 실측치: 410.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 1.2 ㎐, 1 H), 7.07 (dd, J = 11.6, 0.8 ㎐, 1 H), 4.82 - 4.87 (m, 1 H), 4.03 (br.s, 1 H), 2.64 - 2.70 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H),1.86 (d, J = 12.0 ㎐, 1 H), 1.71 - 1.76 (m, 3 H), 1.53 (d, J = 10.8 ㎐, 6 H), 1.22 - 1.27 (m, 3 H), 1.16 - 1.19 (m, 1 H).
단계 4: (1S,3R)-3-(다이메틸카르바모일아미노)-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드
다이아이소프로필에틸아민("DIPEA")(30.2 mL, 183 mmol, 5.0 eq) 및 (1S,3R)-3-아미노-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드(15.0 g, 36.6 mmol, 1.0 eq)를 0℃에서 건성 DCM(300 mL) 중 다이메틸카르바모일 클로라이드(5.91 g, 55.0 mmol, 1.5 eq)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(500 mL)로 희석시키고, 여과하고, DCM(3 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서의 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시 크기, DCM / MeOH = 5 / 1)로 정제하여 16.0 g의 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 50 mL의 MeOH에 첨가하고, 교반하고, 여과하였다. 고체를 진공 중에서 건조시켜 (1S,3R)-3-(다이메틸카르바모일아미노)-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드(8.90 g, 18.5 mmol, 50.6% 수율)를 얻었다. LCMS: C26H34FN6O2 [M+1]+에 대한 계산치 m/z = 481.3, 실측치: 481.3. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 0.8 ㎐, 1 H), 7.05 (dd, J = 11.2, 0.8 ㎐, 1 H), 6.06 (d, J = 8.0 ㎐, 1 H), 4.79 - 4.84 (m, 1 H), 3.61 - 3.68 (m, 1 H), 2.87 (s, 6 H), 2.55 - 2.61 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.06 (d, J = 12.4 ㎐, 1 H), 1.88 - 1.90 (m, 3 H), 1.64 (d, J = 6.8 ㎐, 6 H), 1.41 - 1.51 (m, 3 H), 1.21 - 1.30 (m, 1 H).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 28의 합성에 기재된 절차를 사용하여 표 4의 실시예들을 제조하였다.
[표 4]
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
실시예 43: (S)-N-((1R,3S)-3-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00374
DCM(10 mL) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드(실시예 28, 단계 3, 50.0 mg, 0.120 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에, 빙조 내에서 한꺼번에 TEA(0.0500 mL, 0.370 mmol, 3.0 eq)에 이어서, 트라이포스겐(18.1 mg, 0.0600 mmol, 0.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. (S)-피롤리딘-3-올(0.0300 mL, 0.610 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 추가 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 원하는 생성물 (S)-N-((1R,3S)-3-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복스아미드(35.0 mg, 0.0670 mmol, 54.8% 수율)를 얻었다. LCMS: C28H36FN6O3 [M+1]+에 대한 계산치 m/z = 523.3; 실측치: 523.3.
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 43의 합성에 기재된 절차를 사용하여 표 5의 실시예들을 제조하였다.
[표 5]
Figure pct00375
실시예 47: (1S,3R)-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]-3-[(메틸설폰이미도일)아미노]사이클로헥산카르복스아미드
Figure pct00376
단계 1: N-(tert-부틸다이메틸실릴)메탄설폰아미드
Figure pct00377
클로로포름(150 mL) 중 메탄설폰아미드(10.0 g, 105 mmol, 1.0 eq) 및 tert-부틸 다이메틸클로로실란(23.8 g, 158 mmol, 1.5 eq)의 교반된 용액에 0℃에서 트라이에틸아민(22.0 mL, 158 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(200 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 백색 고체로서 N-[tert-부틸(다이메틸)실릴]메탄설폰아미드(17.8 g, 84.7 mmol, 80.6% 수율)를 얻었다. LCMS: C7H20NO2SSi (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 210.1; 실측치: 210.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 6.88 (s, 1 H), 2.74 (s, 3 H), 0.72 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
단계2: 2: (1S,3R)-3-[[N-[tert-부틸(다이메틸)실릴]-메틸-설폰이미도일]아미노]-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드
Figure pct00378
다이클로로메탄(2.0 mL) 중 트라이페닐포스핀 다이클로라이드(55.3 mg, 0.170 mmol, 1.0 eq)의 용액에 트라이에틸아민(0.06 mL, 0.520 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(2.0 mL) 중 N-[tert-부틸(다이메틸)실릴]메탄설폰아미드(34.8 mg, 0.170 mmol, 1.0 eq)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. (1S,3R)-3-아미노-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드(실시예 28, 단계 3, 20.0 mg, 0.05 mmol, 0.3 eq)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 하룻밤 실온으로 가온하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(20.0 mg, 0.0300 mmol, 60.0% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.38 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 0.8 ㎐, 1 H), 7.06 (d, J = 10.8 ㎐, 1 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 3.30 - 3.31 (m, 1 H), 2.97 (d, J = 1.2 ㎐, 3 H), 2.54 - 2.61 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.13 - 2.20 (m, 1 H), 1.99 - 2.06 (m, 1 H), 1.84 - 1.92 (m, 2 H), 1.64 (d, J = 6.4 ㎐, 6 H), 1.36 - 1.52 (m, 3 H), 1.22 - 1.30 (m, 1 H), 0.90 (s, 9 H), 0.09 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H).
단계 3: (1S,3R)-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]-3-[(메틸설폰이미도일)아미노]사이클로헥산카르복스아미드
메탄올(2.0 mL) 중 (1S,3R)-3-[[N-[tert-부틸(다이메틸)실릴]-S-메틸-설폰이미도일]아미노]-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드(20.0 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq)의 용액에 메탄올 중 4 N HCl 용액(0.5 mL, 2.00 mmol, 60.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 암모니아 용액으로 켄칭하고, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 (1S,3R)-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]-3-[(메틸설폰이미도일)아미노]사이클로헥산카르복스아미드(3.9 mg, 0.007 mmol, 23.1% 수율)를 얻었다. LCMS: C24H32FN6O2S [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 487.2; 실측치: 487.1. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.38 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.06 (d, J = 11.2 ㎐, 1 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 3.30 - 3.31 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 2.55 - 2.61 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.15 - 2.20 (m, 1 H), 1.96 - 2.04 (m, 1 H), 1.85 - 1.91 (m, 2 H), 1.64 (d, J = 6.8 ㎐, 6 H), 1.38 - 1.52 (m, 3 H), 1.26 - 1.29 (m, 1 H).
실시예 48: (1S,3R)-N1-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-N3-메틸사이클로헥산-1,3-다이카르복스아미드
Figure pct00379
단계 1: 에틸 (1R,3S)-3-[(4-요오도-5-메틸-2-피리딜)카르바모일]사이클로헥산카르복실레이트
Figure pct00380
DCM(25 mL) 중 (1S,3R)-3-에톡시카르보닐사이클로헥산카르복실산(0.470 g, 2.35 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 0℃에서 N-(클로로(다이메틸아미노)메틸렌)-N-메틸메탄암모늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.720 g, 2.56 mmol, 1.1 eq) 및 1-메틸-1H-이미다졸(0.590 g, 7.48 mmol, 3.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 4-요오도-5-메틸-피리딘-2-아민(0.500 g, 2.14 mmol, 0.91 eq)을 첨가하였다. 추가 18시간 후에, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 (DCM / MeOH = 20 / 1로 용리하는) 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (1R,3S)-3-[(4-요오도-5-메틸-2-피리딜)카르바모일]사이클로헥산카르복실레이트(0.800 g, 1.92 mmol, 89.9% 수율)를 얻었다. LCMS: C16H22IN2O3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 417.1; 실측치: 417.0.
단계 2: (1S,3R)-N1-(4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)-N3-메틸사이클로헥산-1,3-다이카르복스아미드
Figure pct00381
메틸아민 에탄올 용액(3 M, 7.19 mL, 21.6 mmol, 30.0 eq) 중 에틸 (1R,3S)-3-[(4-요오도-5-메틸-2-피리딜)카르바모일]사이클로헥산카르복실레이트(300.0 mg, 0.72 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 마이크로파 조건 하에서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, (DCM / MeOH = 30 / 1로 용리하는) 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 (1S,3R)-N1-(4-요오도-5-메틸-2-피리딜)-N3-메틸-사이클로헥산-1,3-다이카르복스아미드(92.0 mg, 0.229 mmol, 31.8% 수율)를 얻었다. LCMS: C15H21IN3O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 402.1; 실측치: 402.0.
단계 3: (1S,3R)-N1-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-N3-메틸사이클로헥산-1,3-다이카르복스아미드
(1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-요오도-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드 대신에 (1S,3R)-N1-(4-요오도-5-메틸-2-피리딜)-N3-메틸-사이클로헥산-1,3-다이카르복스아미드를 사용하여 실시예 22, 단계 8에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C25H31FN5O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 452.2; 실측치: 452.2. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.38 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 1.2 ㎐, 1 H), 7.05 (dd, J = 11.2, 1.2 ㎐, 1 H), 4.73 - 4.89 (m, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 2.52 (t, J = 8.0 ㎐, 1 H), 2.28 - 2.31 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 1.92 - 1.96 (m, 3 H), 1.82 - 1.84 (m, 1 H), 1.68 - 1.78 (m, 1 H), 1.64 (d, J = 6.8 ㎐, 6 H), 1.41 - 1.53 (m, 3 H).
실시예 49: 3-시아노-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00382
단계 1: 메틸 3-카르바모일)사이클로헥산-1-카르복실레이트
Figure pct00383
염화티오닐(3.00 mL, 41.7 mmol, 7.8 eq) 중 3-메톡시카르보닐사이클로헥산-1-카르복실산(1.00 g, 5.37 mmol, 1.0 eq)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 에테르 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 암모니아 용액(1.00 mL)을 적가하였다. 추가 2시간 후에, 반응 혼합물을 여과하였다. 고체를 DCM 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 메틸 3-카르바모일)사이클로헥산-1-카르복실레이트(627 mg, 3.38 mmol, 63% 수율)를 얻었다. LCMS: C9H16NO3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 186.1; 실측치: 186.2.
단계 2: 메틸 3-시아노사이클로헥산-1-카르복실레이트
Figure pct00384
테트라하이드로푸란(3.0 mL) 중 메틸 3-카르바모일)사이클로헥산-1-카르복실레이트(185 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq)의 용액에 실온에서 버게스(Burgess) 시약(384 mg, 1.50 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 조 메틸 3-시아노사이클로헥산-1-카르복실레이트(169 mg, 0.960 mmol, 96.1% 수율)를 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: C9H14NO2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 168.1; 실측치: 168.2.
단계 3: 3-시아노사이클로헥산-1-카르복실산
Figure pct00385
수산화리튬(58.1 mg, 2.43 mmol, 2.4 eq)을 실온에서 테트라하이드로푸란(4.0 mL), 메탄올(1.0 mL), 및 물(1.0 mL)의 혼합 용매 중 메틸 3-시아노사이클로헥산-1-카르복실레이트(169 mg, 1.01 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl 용액을 사용하여 pH 5 내지 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 3-시아노사이클로헥산-1-카르복실산(119 mg, 0.780 mmol, 76.9% 수율)을 얻었다. LCMS: C8H12NO2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 154.1; 실측치: 154.2.
단계 4: 3-시아노-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
(1S,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로헥산카르복실산 대신에 3-시아노사이클로헥산-1-카르복실산을 사용하여 실시예 28, 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C24H27FN5O (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 420.2; 실측치: 420.2. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 10.46 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 1.2 ㎐, 1 H), 7.06 (d, J = 1.2, 11.2 ㎐, 1 H), 4.81 - 4.88 (m, 1 H), 2.67 - 2.74 (m, 1 H), 2.49 - 2.55 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.22 - 2.25 (m, 1 H), 2.08 - 2.11 (m, 1 H), 1.90 - 1.96 (m, 2 H), 1.68 - 1.80 (m, 1 H), 1.64 (d, J = 6.8 ㎐, 6 H), 1.41 - 1.58 (m, 3 H).
실시예 50: (1S,3R)-3-(3,3-다이메틸우레이도)-N-(4-(4-플루오로-1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00386
단계 1: 5-브로모-3-플루오로-2-니트로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아닐린
Figure pct00387
0℃에서 THF(10.0 mL) 중 5-브로모-1,3-다이플루오로-2-니트로-벤젠(200 mg, 0.840 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TEA(0.490 mL, 4.20 mmo, 5.0 eq) 및 2-아미노-1,1,1-트라이플루오로프로판 하이드로클로라이드(126 mg, 0.840 mmol, 1.0 eq)를 서서히 첨가하였다. 추가 30분 동안 교반한 후에, 냉각조를 제거하고, 반응물을 밀봉 튜브 내에서 110℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-3-플루오로-2-니트로-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아닐린(1.80 g, 5.43 mmol, 64.8% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.20 (s, 1 H), 6.89 (dd, J = 10.8, 2.0 ㎐, 1 H), 4.59 - 4.64 (m, 1 H), 1.45 (d, J = 6.8 ㎐, 3 H).
단계 2 내지 단계 8: (1S,3R)-3-(3,3-다이메틸우레이도)-N-(4-(4-플루오로-1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00388
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 22, 단계 2 내지 단계 8에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C26H31F4N6O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 535.2; 실측치: 535.2. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.54 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.14 (dd, J = 10.8, 1.2 ㎐, 1 H), 6.05 - 6.07 (m, 1 H), 5.57 - 5.61 (m, 1 H), 3.62 - 3.66 (m, 1 H), 2.92 (s, 6 H), 2.56 - 2.58 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.06 (d, J = 12.0 ㎐, 1 H), 1.88 - 1.93 (m, 6 H), 1.41 - 1.54 (m, 3 H), 1.24 - 1.28 (m, 1 H).
실시예 51: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸-8-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00389
단계 1: 3,3-다이메틸-1-니트로소피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00390
3,3-다이메틸피롤리딘-2-카르복실산(500 mg, 3.49 mmol, 1.0 eq), 물(1.0 mL) 및 아질산나트륨(342.24 mg, 4.89 mmol, 1.4 eq)을 5 mL 바이알에 첨가하고, 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 12 N HCl 용액(0.580 mL, 6.98 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(3 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 × 5 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 3,3-다이메틸-1-니트로소피롤리딘-2-카르복실산(374 mg, 2.17 mmol, 62.2% 수율)을 얻었다. LCMS: C7H13N2O3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 173.1; 실측치: 173.2.
단계 2: 4,4-다이메틸-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사다이아졸-7-윰-3-올레이트
Figure pct00391
아세토니트릴(3.0 mL) 중 3,3-다이메틸-1-니트로소피롤리딘-2-카르복실산(374 mg, 2.17 mmol, 1.0 eq)의 교반된 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.390 mL, 2.82 mmol, 1.3 eq)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨(405 mg, 2.93 mmol, 1.35 eq)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 원하는 생성물(371 mg, 2.13 mmol, 97.9% 수율)을 얻었다. LCMS: C7H11N2O2 + (M)+에 대한 계산치 m/z = 155.1; 실측치: 155.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 4.54 - 4.58 (m, 2 H), 2.44 - 2.51 (m, 2 H), 1.30 (s, 6 H).
단계 3: 1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸
Figure pct00392
테트라하이드로푸란(5.0 mL) 중 4,4-다이메틸-3-옥소-3a,4,5,6-테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사다이아졸-7-윰(100 mg, 0.570 mmol, 1.0 eq) 및 (2-트라이메틸실릴페닐) 트라이플루오로메탄설포네이트(204 mg, 0.680 mmol, 1.2 eq)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(239 mg, 0.910 mmol, 1.3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시키고, 포화 염화암모늄 수용액(3 × 5 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, (경질 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 3 / 1로 용리하는) 분취용 TLC로 정제하여 1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-b]인다졸(66.0 mg, 0.350 mmol, 62.2% 수율)을 얻었다. LCMS: C12H15N2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 187.1; 실측치: 187.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 7.51 - 7.54 (m, 1 H), 7.17 - 7.20 (m, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, 1 H), 4.42 - 4.45 (m, 2 H), 2.49 - 2.52 (m, 2 H), 1.47 (s, 6 H).
단계 4: 8-브로모-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸
Figure pct00393
아세트산(2.0 mL) 중 1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-b]인다졸(66.0 mg, 0.350 mmol, 1.0 eq)의 용액에 브롬(56.6 mg, 0.350 mmol, 1.0 eq)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 아황산나트륨 수용액으로 켄칭하고, 중탄산나트륨을 사용하여 pH 8로 알칼리화하고, 에틸 아세테이트(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 분취용 TLC(경질 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 3 / 1)로 정제하여 8-브로모-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-b]인다졸(44.0 mg, 0.160 mmol, 46.8% 수율)을 얻었다. LCMS: C12H14BrN2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 265.0/267.0; 실측치: 265.1, 267.1. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 1.2 ㎐, 1 H), 7.55 (d, J = 9.2 ㎐, 1 H), 7.32 (dd, J = 9.2, 1.2 ㎐, 1 H), 4.48 (t, J = 7.2 ㎐, 2 H), 2.56 (t, J = 7.2 ㎐, 2 H), 1.53 (s, 6 H).
단계 5: 1,1-다이메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸
Figure pct00394
1,4-다이옥산(1.0 mL) 중 8-브로모-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-b]인다졸(44.0 mg, 0.170 mmol, 1.0 eq), 비스(피나콜레이토)이붕소(63.2 mg, 0.250 mmol, 1.5 eq), 및 포타슘 아세테이트(32.5 mg, 0.330 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 질소를 사용하여 5분 동안 버블링하였다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드(12.1 mg, 0.0200 mmol, 0.11 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시키고, 물(3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 1,1-다이메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-b]인다졸(50.0 mg, 0.160 mmol, 96.5% 수율)을 얻었다. LCMS: C18H26BN2O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 313.2; 실측치: 313.2.
단계 6 내지 단계 9: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸-8-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 22, 단계 5 내지 단계 8에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C26H31ClN5O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 480.2; 실측치: 480.3. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.36 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 9.2 ㎐, 1 H), 7.42 (dd, J = 9.2, 1.6 ㎐, 1 H), 4.52 (t, J = 7.2 ㎐, 2 H), 3.70 - 3.76 (m, 1 H), 2.65 (t, J = 3.6 ㎐, 2 H), 2.57 - 2.64 (m, 1 H), 2.04 - 2.07 (m, 1 H), 1.91 (s, 3 H), 1.86 - 1.92 (m, 3 H), 1.58 (s, 6 H), 1.36 - 1.49 (m, 3 H), 1.15 - 1.28 (m, 1 H).
실시예 52: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-(1-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00395
단계 1: 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)프로판-1-올 및 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸인다졸-3-일)프로판-2-올
Figure pct00396
및
Figure pct00397
N2 하에서 THF(1.3 mL) 중 5-브로모-7-플루오로-2-메틸-3-프로프-1-엔-2-일인다졸(실시예 1, 단계 2, 70 mg, 0.26 mmol)의 용액이 담긴 격막을 구비한 4 mL 바이알에 0℃에서 1분에 걸쳐 보란(테트라하이드로푸란 중 1 M, 300 μL, 0.30 mmol)을 장입하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 보란(테트라하이드로푸란 중 1 M, 310 μL, 0.31 mmol)을 투입하고, 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 보란(테트라하이드로푸란 중 1 M, 170 μL, 0.17 mmol)을 투입하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수산화나트륨 용액(15 중량%, 800 μL, 3 mmol)을 투입하고, 40℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 과산화수소(물 중 35 중량%, 500 μL, 5.84 mmol)를 투입하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(15 mL) 및 물(15 mL)로 켄칭하고, EtOAc(50 mL)로 추출하고, 염수(15 mL)로 세척하였다. 수성 층을 합하고, EtOAc(50 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, FCC(12 g SiO2, 헥산 중 10→80% EtOAc, DCM 중에 습윤-로딩됨)로 정제하였다. 분리된 이성질체 생성물들을 함유하는 분획들을 개별적으로 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 가열하여(약 40℃), 스크래칭 후에 투명/백색 고체로서 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸인다졸-3-일)프로판-1-올(18.7 mg, 0.065 mmol, 25% 수율)을 얻었다. LCMS: C11H13BrFN2O (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 287.0/289.0; 실측치: 286.9/288.9; Rf = 0.04 (2:1 헥산:EtOAc). 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.03 (dd, J = 1.4, 10.0 ㎐, 1H), 4.44 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.87 (s, 6H)
동일한 반응으로부터, 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸인다졸-3-일)프로판-2-올(21 mg, 0.072 mmol, 28% 수율)을 또한 백색 고체로서 단리하였다. LCMS: C11H13BrFN2O (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 287.0/289.0; 실측치: 286.9/288.9; Rf = 0.15 (2:1 헥산:EtOAc). 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.07 (dd, J = 1.4, 10.1 ㎐, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.98 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.53 (h, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.51 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
단계 2: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-(1-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
5-브로모-7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸 대신에 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸인다졸-3-일)프로판-1-올을 사용하여 실시예 1, 단계 8에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C25H30ClFN5O3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 502.2; 실측치 502.0.
실시예 53: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00398
5-브로모-7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸 대신에 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸인다졸-3-일)프로판-2-올을 사용하여 실시예 1, 단계 8에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C25H30ClFN5O3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 502.2; 실측치 502.0. 1H NMR (500 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.78 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.05 (dd, J = 1.3, 12.2 ㎐, 1H), 6.30 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.69 (tdt, J = 4.0, 8.1, 11.7 ㎐, 1H), 2.55 (tt, J = 3.1, 11.5 ㎐, 1H), 2.04 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.80 (s, 6H), 1.48 - 1.26 (m, 3H), 1.13 (qd, J = 3.7, 12.6, 13.2 ㎐, 1H).
실시예 54: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-사이클로프로필-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00399
단계 1: 5-브로모-3-사이클로프로필-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸
Figure pct00400
5-브로모-7-플루오로-3-요오도-2-메틸-인다졸(실시예 1, 단계1, 41.0 mg, 0.12 mmol), 탄산나트륨(25.0 mg, 0.24 mmol), 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(9.0 mg, 0.01 mmol), 및 사이클로프로필보론산(13.0 mg, 0.15 mmol)의 혼합물이 담긴 격막을 구비한 4 mL 바이알을 소기하고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물에 1,4-다이옥산(800 μL)을 투입하고, 1분 동안 N2로 스파징하고, 물(200 μL)을 투입하고, 추가 1분 동안 N2로 스파징하고, 이어서 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 사이클로프로필보론산(17.0 mg, 0.20 mmol), 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(15.0 mg, 0.02 mmol), 및 1,4-다이옥산(100 μL)을 투입하고, 1분 동안 N2로 스파징하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL), 포화 NH4Cl (15 mL) 및 물(15 mL)로 희석시키고, 폴리프로필렌 프릿을 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(30 mL)로 세척하였다. 수성 층을 합하고, EtOAc(30 mL)로 역추출하였다. 유기 분획을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, FCC(24 g SiO2, 헥산 중 5→30% EtOAc, DCM 중에 습윤-로딩됨)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 가열하여(약 50℃), 황백색 고체로서 5-브로모-3-사이클로프로필-7-플루오로-2-메틸-인다졸(11.7 mg, 0.04348 mmol, 37.639% 수율)을 얻었다. LCMS: C11H11BrFN2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 269.0/271.0; 실측치: 268.9/270.9.
단계 2: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-사이클로프로필-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
5-브로모-7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸 대신에 5-브로모-3-사이클로프로필-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸을 사용하여 실시예 1, 단계 8에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C25H28ClFN5O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 484.2; 실측치 484.0.
실시예 55: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-아이소프로필-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00401
단계 1: 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-온
Figure pct00402
-78℃에서 N2 하에서 THF(14.5 mL) 중 2-브로모-3-플루오로피리딘(505 mg, 2.87 mmol)의 용액이 담긴 격막을 구비한 4 mL 가열-건조된 바이알에 2분에 걸쳐 서서히 n-부틸리튬(1.9 mL, 3.0 mmol)을 장입하였다(첨가 동안 밝은 황색→진한 황색 형성). 반응 혼합물을 -78℃에서 10 내지 15분 동안 교반하고, 이어서 2분에 걸쳐 THF(500 μL) 중 N-메톡시-N,2-다이메틸-프로판아미드(454 μL, 3.12 mmol)의 용액을 투입하였다. 이 용액을 -78℃에서 추가 15분 동안 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl(5 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 포화 NH4Cl(50 mL), 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, FCC(40 g SiO2, 헥산 중 0→15% EtOAc, DCM 중에 습윤-로딩됨)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 가열하여(약 50℃), 무색 오일로서 1-(3-플루오로-2-피리딜)-2-메틸-프로판-1-온(154 mg, 0.92 mmol, 32% 수율)을 얻었다. LCMS: C9H11FNO (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 168.1; 실측치: 168.0.
단계 2: 3-아이소프로필-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00403
하이드라진 1수화물(1.0 mL, 20.6 mmol) 및 피리딘(1 mL) 중 1-(3-플루오로-2-피리딜)-2-메틸-프로판-1-온(154 mg, 0.92 mmol)의 혼합물이 담긴 격막을 구비한 2 mL 마이크로파 바이알을 마이크로파 반응기 내에서 120℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 다이옥산(2 x 10 mL)과 공증발시켜, 투명/황색 오일로서 조 3-아이소프로필-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(143 mg, 0.89 mmol, 96% 수율)을 얻었으며, 이것은 백색 고체로 고화되었다. LCMS: C9H12N3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 162.1; 실측치: 162.1.
단계 3: 3-아이소프로필-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00404
N2 하에서 에틸 아세테이트(5 mL) 중 3-아이소프로필-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(143 mg, 0.89 mmol)의 용액이 담긴 격막을 구비한 100 mL RBF에 실온에서 2시간에 걸쳐 2회분으로 나누어서 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(214 mg, 1.45 mmol)를 장입하였다. 3시간 후에, 총 반응 혼합물에 1시간에 걸쳐 4회분으로 나누어서 추가의 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(150 mg, 1.01 mmol)를 투입하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 이어서 포화 NaHCO3(20 mL) 및 물(20 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 물(30 mL), 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, FCC(24 g SiO2, 헥산 중 0→70% EtOAc, DCM 중에 습윤-로딩됨)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 가열하여(약 50℃), 백색 고체로서 원하는 생성물(11 mg, 0.063 mmol, 7.1% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H14N3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 176.1; 실측치: 176.0.
단계 4: 5-브로모-3-아이소프로필-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00405
DCM(1.6 mL) 중 3-아이소프로필-2-메틸-피라졸로[4,3-b]피리딘(11 mg, 0.06 mmol)의 용액이 담긴 20 mL 바이알에 DCM 중 1% v/v 브롬(1.6 mL, 0.31 mmol)을 장입하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 DCM 중 1% v/v 브롬(500 μL, 0.10 mmol)을 투입하고, 50℃에서 1일 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 FCC(12 g SiO2, 헥산 중 0→40% EtOAc, DCM 중에 습윤-로딩됨)로 직접 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시켜, 투명 필름으로서 원하는 생성물(4.4 mg, 0.017 mmol, 28% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H13BrN3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 254.0/256.0; 실측치: 253.9/255.9; 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d): δ 7.78 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.51 (hept, J = 7.1 ㎐, 1H), 1.57 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
단계 5: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-아이소프로필-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
5-브로모-7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸 대신에 5-브로모-3-아이소프로필-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 사용하여 실시예 1, 단계 8에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C24H30ClN6O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 469.2; 실측치 469.0.
실시예 56: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00406
단계 1: 7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸
Figure pct00407
5-브로모-7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸(297 mg, 1.1 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(285 mg, 1.12 mmol), 및 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(72 mg, 0.09 mmol)의 혼합물이 담긴 가열-건조된 20 mL 마이크로파 바이알에 포타슘 아세테이트(215 mg, 2.19 mmol)를 장입하고, 격막 캡으로 크림핑하고, 소기하고, N2(3x)로 재충전하였다. 이어서, 바이알에 1,4-다이옥산(10 mL)을 장입하고, 1분 동안 N2로 스파징하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 마이크로파 처리하였다. 반응 혼합물을 다이옥산 중 7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인다졸(349 mg, 1.03 mmol, 94% 수율)의 0.1 M 혼합물로서 처리하고, 그대로 사용하였다. LCMS: C17H25BFN2O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 319.2; 실측치: 319.0.
단계 2: tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트
Figure pct00408
1,4-다이옥산(10 mL) 중 7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인다졸(318 mg, 1 mmol)의 조 반응 혼합물이 담긴 격막을 구비한 20 mL 마이크로파 바이알에 탄산나트륨(194 mg, 1.83 mmol), 다이클로로메탄과의 착물인 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(60 mg, 0.07 mmol) 및 tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-[(4-요오도-5-메틸-2-피리딜)카르바모일]사이클로헥실]카르바메이트(실시예 22, 단계 5, 418 mg, 0.91 mmol)를 장입하고, 1분 동안 N2로 스파징하였다. 이어서, 바이알에 물(2.5 mL)을 장입하고, 2분 동안 N2로 스파징하고, 10초 동안 초음파 처리하고, 90℃에서 2시간 동안 마이크로파 처리하였다. 합한 혼합물을 에틸 아세테이트("EtOAc")(100 mL), 포화 NaHCO3(30 mL) 및 물(30 mL)로 희석시키고, 폴리프로필렌 프릿을 통해 진공 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 합하고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, FCC(40 g SiO2, DCM 중 10→45% EtOAc, DCM 중에 습윤-로딩됨)로 정제하였다. 원하는 생성물을 주로 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 가열하여(약 40℃), 주황색을 띤 황갈색 포말로서 원하는 생성물(535 mg, 1.02 mmol, 112% 수율)을 얻었다. 생성물은 피나콜보란-관련 부산물을 함유할 것으로 예상된다. LCMS: C29H39FN5O3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 524.3; 실측치: 524.2.
단계 3: (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00409
에틸 아세테이트(11 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3S)-3-((4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트(535.0 mg, 1.02 mmol)의 용액이 담긴 격막을 구비한 20 mL 바이알에 6 M HCl(aq)(2.5 mL, 15 mmol)을 장입하였다(주의: 가스 발생). 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 다이옥산 및 메탄올과 2회 공증발시키고, 고진공 하에서 건조시키고, 가열하여(약 50℃), 스크래칭 후에 담황색 분말로서 HCl 염으로서의 (1S,3R)-3-아미노-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드(489 mg, 0.917 mmol, 90% 수율)를 얻었다. LCMS: C24H31FN5O (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 424.3; 실측치: 424.1.
단계 5: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
DMF(200 μL) 및 트라이에틸아민(8 μL, 0.06 mmol) 중 (1S,3R)-3-아미노-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드; 트라이하이드로클로라이드(4.8 mg, 0.01 mmol)가 담긴 격막을 구비한 4 mL 바이알에 아세트산 무수물(2 uL, 0.02 mmol)을 장입하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 과량의 Et3N을 제거하고, 물 및 MeOH로 희석시키고, 0.45 um PTFE를 통해 여과하고, 분취용 HPLCMS(5 μm 10 x 3 cm Luna C18, H2O(0.1% TFA) 중 25→37% MeCN, 습윤-로딩됨)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜, 밝은 황색 동결건조물로서 TFA 염으로서의 99.6% 순도의 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드(3.7 mg, 0.0053 mmol, 59% 수율)를 얻었다. LCMS: C26H33FN5O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 466.3; 실측치: 466.2.
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 2의 합성에 기재된 절차를 사용하여 표 6의 실시예들을 제조하였다.
[표 6]
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
실시예 65: (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00413
DMF(200 uL) 중 HCl 염으로서의 (1S,3R)-3-아미노-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드(실시예 2, 단계 3, 7.0 mg, 0.01 mmol)의 용액이 담긴 4 mL 바이알에, 트라이에틸아민(9.0 uL, 0.06 mmol)에 이어서, 시아노아세트산 N-하이드록시석신이미드 에스테르(3.2 mg, 0.02 mmol)를 한꺼번에 장입하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 추가의 시아노아세트산 N-하이드록시석신이미드 에스테르(1.5 mg, 0.01 mmol) 및 트라이에틸아민(3.0 μL, 0.02 mmol)을 투입하고, 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고진공 하에서 두어서 과량의 트라이에틸아민을 제거하고, 이어서 물 및 MeOH로 희석시키고, 0.45 μm PTFE를 통해 여과하고, 분취용 HPLCMS(5 μm 10 x 3 cm Luna C18, H2O(0.1% TFA) 중 42→62% MeCN, MeOH + 물 중에 습윤-로딩됨)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜, 황색 동결건조물로서 TFA 염으로서의 (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드(5.7 mg, 0.0077 mmol, 61% 수율)를 얻었다. LCMS: C26H29ClFN6O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 511.2/513.2; 실측치: 511.1/513.1.
실시예 66: (1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00414
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 65에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C27H32FN6O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 491.3; 실측치: 491.2.
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 7의 합성에 기재된 절차를 사용하여 표 7의 실시예들을 제조하였다.
[표 7]
Figure pct00415
Figure pct00416
실시예 74: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-2-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드(2가지의 부분입체 이성질체들의 혼합물)
Figure pct00417
단계 1: 1-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)에탄-1-온
Figure pct00418
-78℃에서 THF(11 mL) 중 5-브로모-7-플루오로-3-요오도-2-메틸-2H-인다졸(실시예 1, 단계 1에서와 같이 제조됨)(588 mg, 1.66 mmol)의 용액이 담긴 화염-건조된 100 mL 둥근바닥 플라스크에 2분에 걸쳐 THF 중 2 M 염화마그네슘 프로판-2-나이드(0.9 mL, 1.8 mmol)를 적가하고, 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드(0.35 mL, 4.9 mmol)를 적가하고, -78℃에서 5시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)로 희석시키고, DCM으로 2회, 이어서 EtOAc로 1회 세척하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 FCC(40 g, SiO2, 헥산 중 0→25% EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서 1-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)에탄-1-온(289.5 mg, 0.875 mmol, 52.9% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H9BrFN2O+ [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 270.9; 실측치: 270.8.
단계 2: 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올
Figure pct00419
0℃에서 THF(2.5 mL) 중 1-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)에탄-1-온(243 mg, 0.74 mmol)이 담긴 50 mL 바이알에 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란(TCI)(320 μL, 2.16 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 THF 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(110 μL, 0.11 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음으로, THF 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(735 μL, 0.74 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반되게 두었다. 반응물을 포화 NH4Cl(aq)로 희석시키고, DCM으로 2회, 이어서 EtOAc로 1회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 FCC(24 g, SiO2, 헥산 중 0→40% EtOAc)로 정제하여, 황갈색 분말로서 라세미 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(160.8 mg, 0.471 mmol, 64.1% 수율)을 얻었다. LCMS: C11H10BrF4N2O+ [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 340.9; 실측치: 340.8.
단계 3: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-2-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드(2가지의 부분입체 이성질체들의 혼합물)
5-브로모-7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸 대신에 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올을 사용하여 실시예 1, 단계 8에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C25H27ClF4N5O3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 556.2; 실측치 556.0.
실시예 75: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드(2가지의 부분입체 이성질체의 혼합물)
Figure pct00420
단계 1: 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1,1-다이플루오로프로판-2-올
Figure pct00421
THF(1 mL) 중 1-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)에탄-1-온(실시예 74, 단계 1에서와 같이 제조됨)(106 mg, 0.32 mmol)이 담긴 20 mL 바이알에, 얼음 상의 (다이플루오로메틸)트라이메틸실란(TCI)(200 μL, 1.46 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 35분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 THF 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(100 uL, 0.10 mmol)으로 처리하고, 실온에서 반응되게 두었다. 1시간 후에, THF 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(200 μL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl(aq)(20 mL) 및 1 N HCl(5 mL)로 희석시켰다. 수층을 EtOAc(3x)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 FCC(12 g, SiO2, 헥산 중 0→50% EtOAc)로 정제하여, 반투명 황색 오일로서 라세미 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1,1-다이플루오로프로판-2-올(60.3 mg, 0.136 mmol, 42% 수율)을 얻었다. LCMS: C11H11BrF3N2O+ [M+H]+에 대한 계산치 m/z = 323.0/324.9; 실측치: 322.8/324.8.
단계 2: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드(2가지의 부분입체 이성질체의 혼합물)
5-브로모-7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸 대신에 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1,1-다이플루오로프로판-2-올을 사용하여 실시예 1, 단계 8에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C25H28ClF3N5O3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 538.2; 실측치 538.0.
실시예 76-1: (1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(7-플루오로-2-메틸-3-((R)-1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00422
단계 1: 라세미 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올의 SFC 분리
Figure pct00423
1.34 g의 라세미 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올을 하기 조건을 사용하여 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 상에서 정제하였다: 컬럼: Chiralpak AD-H(2 x 25 cm); 이동상: 12% IPA/CO2; 압력: 100 bar; 유량: 65 mL/분; UV: 220 nM; 주입량: 0.2 mL, IPA 중 50 mg/mL. 550 mg의 피크 1(tr = 1.88분) 및 560 mg의 피크 2(tr = 2.19분)를 수집하였다. X-선 결정 구조(데이터는 표 D 내지 표 I에 나타낸 바와 같음)에 의해 피크 2의 절대 (S)-배치가 결정되었다.
단계 2 내지 단계 6: (1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(7-플루오로-2-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드 (P1)
거울상 이성질체적으로 순수한 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(피크 1) 및 다른 적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 22, 단계 4 내지 단계 8에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C27H29F4N6O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 561.2; 실측치: 561.2. 1H NMR (500 ㎒, dmso) δ 10.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.11 (d, J = 12.0, 1.2 ㎐, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.60 - 3.51 (m, 3H), 2.60 (t, J = 11.7 ㎐, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.89 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 3H), 1.28 (q, J = 12.4 ㎐, 3H), 1.09 (q, 1H). 19F NMR (470 ㎒, dmso) δ -79.91 (3.10 F), -129.10 (d, J = 12.0 ㎐, 1.0 F).
실시예 76-2: (1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(7-플루오로-2-메틸-3-((S)-1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00424
거울상 이성질체적으로 순수한 2-(5-브로모-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-3-일)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(피크 2) 및 다른 적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 22, 단계 4 내지 단계 8에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C27H29F4N6O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 561.2; 실측치: 561.2. 1H NMR (500 ㎒, dmso) δ 10.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.12 (d, J = 11.9, 1.2 ㎐, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.61 - 3.53 (m, 3H), 2.60 (t, J = 11.9 ㎐, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.79 (d, J = 11.1 ㎐, 3H), 1.37 - 1.21 (m, 3H), 1.09 (q, J = 11.7 ㎐, 1H). 19F NMR (470 ㎒, dmso) δ -79.91 (3.10F), -129.10 (d, J = 11.9 ㎐, 1F).
적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 56의 합성에서 앞서 기재된 적절한 스즈키 및 아미드 커플링 절차를 사용하여 표 8의 실시예들을 제조하였다.
[표 8]
Figure pct00425
실시예 80: (1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00426
DCM(4 mL) 중 시아노아세트산 N-하이드록시석신이미드 에스테르(267 mg, 1.47 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(272 uL, 1.95 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 0.5시간 후에, (1S,3R)-3-아미노-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드(실시예 28, 단계 3, 400 mg, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석시키고, 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA/헥산 = 0 내지 100%로 용리하는 20 g 실리카 컬럼으로 정제하여, 백색 고체로서 (1S,3R)-3-[(2-시아노아세틸)아미노]-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드(410 mg, 0.86 mmol, 88% 수율)를 얻었다. LCMS: C26H30FN6O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 477.2; 실측치: 477.1. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.05 (dd, J = 1.3, 11.5 ㎐, 1H), 4.83 (hept, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.53 (d, J = 6.7 ㎐, 6H), 1.32-1.24 (m, 3H), 1.10-1.06 (m, 1H)
실시예 81: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메톡시피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00427
단계 1: 4-요오도-5-메톡시피리딘-2-아민
Figure pct00428
1,4-다이옥산(2 mL) 중 2-플루오로-4-요오도-5-메톡시피리딘(100.0 mg, 0.40 mmol) 및 수산화암모늄(1.03 mL, 7.9 mmol)의 용액을 5 mL 마이크로파 튜브 내에 밀봉하고, 마이크로파 방사선 하에서 하룻밤 160℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 후에, 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 50% EA/Hex를 사용하는 4 g 실리카 컬럼으로 정제하여 4-요오도-5-메톡시-피리딘-2-아민(16 mg, 16% 수율)을 얻었다.
LCMS: C6H7IN2O (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 251.0; 실측치: 251.1.
단계 2 내지 단계 9: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메톡시피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 22, 단계 1 내지 단계 8에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C25H31FN5O3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 468.2; 실측치: 468.1.
실시예 82: N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드
Figure pct00429
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 2에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C29H34ClFN5O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 538.2; 실측치: 538.1.
실시예 83: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-6-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00430
단계 1: 6-브로모-4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸
Figure pct00431
5-브로모-3-플루오로-1-N-프로판-2-일벤젠-1,2-다이아민(실시예 22, 단계 2, 123.0 mg, 0.50 mmol)이 담긴 20 mL 바이알에 2 N 염산(aq)(1.5 mL, 3 mmol) 및 아세트산(0.5 mL, 8.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(0.2 mL) 중 아질산나트륨(37.78 mg, 0.55 mmol)을 서서히 투입하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 수산화나트륨(497 mg, 12.44 mmol)을 pH > 8이 될 때까지 일부씩 투입하였다. 생성된 혼합물을 DCM 20 mL x 2로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 100% DCM을 사용하는 12 g 컬럼으로 정제하여, 담갈색 고체로서 6-브로모-4-플루오로-1-프로판-2-일벤조트라이아졸(111 mg, 86% 수율)을 얻었다. LCMS: C29H10BrFN3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 258.0/260.0; 실측치: 257.8/259.8.
단계 2: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-6-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
1,4-다이옥산(1 mL) 및 물(0.30 mL) 중 [2-[[(1S,3R)-3-아세트아미도사이클로헥산카르보닐]아미노]-5-클로로-4-피리딜]보론산(실시예 1, 단계 7, 0.086 M, 0.3 mL, 0.03 mmol), 6-브로모-4-플루오로-1-프로판-2-일벤조트라이아졸(7.7 mg, 0.03 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(3.1 mg, 0.0027 mmol), 탄산나트륨(8.59 mg, 0.08 mmol)의 용액을 N2 하에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH로 희석시키고, 여과하고, 이어서 오토-퓨어(auto-pure) 분취용 HPLC로 정제하여, TFA 염으로서 (1S,3R)-3-아세트아미도-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-프로판-2-일벤조트라이아졸-5-일)피리딘-2-일]사이클로헥산-1-카르복스아미드(8 mg, 63% 수율)를 얻었다. LCMS: C23H27ClFN6O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z = 473.2; 실측치: 473.1. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.77 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 5.31 (hept, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.7 ㎐, 6H), 1.31-1.22 (m, 3H), 1.07-1.04 (m, 1H).
실시예 84: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-아이소프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00432
단계 1: 5-브로모-3-아이소프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00433
질소 하에서 DMF(3 mL) 중 5-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(300 mg, 1.51 mmol)에 수소화나트륨(광유 중 60% 분산물, 90.8 mg, 2.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물에 2-브로모프로판(0.28 mL, 3.03 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중 0 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-3-아이소프로필-이미다조[4,5-b]피리딘(180 mg, 0.75 mmol, 49.5% 수율)을 얻었다. LCMS: C9H11BrN3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 240.0; 실측치 240.0.
단계 2: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-아이소프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
5-브로모-7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸 대신에 5-브로모-3-아이소프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용하여 실시예 1, 단계 8에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C23H28ClN6O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 455.2; 실측치: 455.1.
실시예 85: (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(9-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-7-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00434
단계 1: 4-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로페닐)-5,5-다이메틸모르폴린-3-온
Figure pct00435
질소 하에서 DMF(3 mL) 중 수소화나트륨(광유 중 60% 분산물, 762 mg, 19.0 mmol)의 교반된 용액에 5,5-다이메틸-3-모르폴리논(1.66 g, 12.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물에 DMF(0.50 mL) 중 용액으로서 5-브로모-1,3-다이플루오로-2-니트로-벤젠(3.02 g, 12.7 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 4-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로페닐)-5,5-다이메틸모르폴린-3-온을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C12H13BrFN2O4 (M+H)+ m/z: 347.0; 실측치: 346.9.
단계 2: 4-(2-아미노-5-브로모-3-플루오로페닐)-5,5-다이메틸모르폴린-3-온
Figure pct00436
메탄올(15 mL)/물(5 mL) 중 조 4-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로페닐)-3,3-다이메틸모르폴린의 용액에 염화암모늄(535 mg, 10 mmol) 및 철 분말(558 mg, 10 mmol)을 첨가하였다.반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, Celite®를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 에틸 아세테이트 층을 여과하고, 농축시키고, 조 생성물을 헥산 중 0 내지 50% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-아미노-5-브로모-3-플루오로페닐)-5,5-다이메틸모르폴린-3-온(670 mg, 2.1 mmol, 2개의 단계에 걸쳐 16.6% 수율)을 얻었다. C12H15BrFN2O2 (M+H)+ m/z: 317.0; 실측치: 316.9.
단계 3: 7-브로모-9-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,4]옥사진
Figure pct00437
톨루엔(25 mL) 중 4-(2-아미노-5-브로모-3-플루오로페닐)-5,5-다이메틸모르폴린-3-온(640 mg, 2.02 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 아세트산(3.0 mL, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 조 물질을 헥산 중 0 내지 30% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-9-플루오로-4,4-다이메틸-1,3-다이하이드로-[1,4]옥사지노[4,3-a]벤즈이미다졸(470 mg, 1.57 mmol, 77.8% 수율)을 얻었다. C12H13BrFN2O (M+H)+ m/z: 299.0; 실측치: 299.0.
단계 4: (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(9-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-7-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 65에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C27H29ClFN6O3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 539.2; 실측치: 539.1.
실시예 86: (1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00438
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 65에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C26H29ClFN6O3 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 527.2; 실측치: 527.2.
실시예 87: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00439
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 22에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C24H28ClFN5O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 472.2; 실측치: 472.2.
실시예 88: (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
Figure pct00440
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 22에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: C24H29FN5O2 (M+H)+에 대한 계산치 m/z: 438.2; 실측치: 438.2.
생물학적 검정
CDK9/CyclinT1 효소 활성 검정
백색 384웰 저부피 마이크로플레이트(Greiner Bio-One)와 함께 TR-FRET 검정을 사용하여 시험관내에서 화합물의 억제 활성을 평가하였다. 화합물의 존재 및 부재 하에서의 펩티드의 CDK9/Cyclin T1-촉매된 인산화를 측정하고, IC50 결정에 사용하였다. 곤충 세포로부터 발현된 재조합 단백질 복합체 CDK9/Cyclin T1을 ProQinase로부터 구매하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 1 mM로 용해시키고, 9-용량 IC50 모드에서 시험하였다. 검정 완충액(20 mM의 HEPES(pH 7.4), 1 mM의 EGTA, 0.05% BSA, 0.005% Tween 20, 및 1 mM TCEP) 중에서 CDK9/CyclinT1(1 nM 최종), ULight-4E-BP1(50 nM 최종, Perkinelmer, TRF0128-D), 및 ATP(1 mM 최종)를 혼합함으로써 반응 혼합물을 제조하였다. DMSO 중 관심 화합물을 디스펜서(TECAN D300E)에 의해 3배 연속 희석으로 각각의 웰에 첨가하여 9.9 μL의 반응 혼합물을 제조하였다. 실온에서의 20분의 사전인큐베이션 후에, 0.1 μL의 MgCl2(10 mM 최종)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 37℃에서의 45분의 인큐베이션 후에, Lance 검출 완충액(Perkinelmer CR97-100C), LANCE Ultra Europium-항-P-4E-BP1(Perkinelmer, TRF0216-D), EDTA로 이루어진 2 μL의 켄칭 완충액을 첨가함으로써 반응을 정지시키고, 암실에서 추가 60분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 반응 신호를 Envision 멀티모드 플레이트 판독기(PerkinElmer, 2102-0010)에 의해 측정하였다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여, 힐 기울기(Hill Slope)를 갖는 표준 4개의 파라미터에 데이터를 피팅함으로써 IC50 값을 결정하였다. 표 B 참조(CDK9_T1).
CDK2/CyclinA2 효소 활성 검정
백색 384웰 저부피 마이크로플레이트(Greiner Bio-One)와 함께 TR-FRET 검정을 사용하여 시험관내에서 화합물의 억제 활성을 평가하였다. 화합물의 존재 및 부재 하에서의 펩티드의 CDK2/Cyclin A2-촉매된 인산화를 측정하고, IC50 결정에 사용하였다. 곤충 세포로부터 발현된 재조합 단백질 복합체 CDK2/Cyclin A2를 ProQinase로부터 구매하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 1 mM로 용해시키고, 9-용량 IC50 모드에서 시험하였다. 검정 완충액(20 mM의 HEPES(pH 7.4), 1 mM의 EGTA, 0.05% BSA, 0.005% Tween 20, 및 1 mM TCEP) 중에서 CDK2/CyclinA2(1 nM 최종), ULight-4E-BP1(50 nM 최종, Perkinelmer, TRF0128-D), 및 ATP(1 mM 최종)를 혼합함으로써 반응 혼합물을 제조하였다. DMSO 중 관심 화합물을 디스펜서(TECAN D300E)에 의해 3배 연속 희석으로 각각의 웰에 첨가하여 9.9 μL의 반응 혼합물을 제조하였다. 실온에서의 20분의 사전인큐베이션 후에, 0.1 μL의 MgCl2(10 mM 최종)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 37℃에서의 45분의 인큐베이션 후에, Lance 검출 완충액(Perkinelmer CR97-100C), LANCE Ultra Europium-항-P-4E-BP1(Perkinelmer, TRF0216-D), EDTA로 이루어진 2 μL의 켄칭 완충액을 첨가함으로써 반응을 정지시키고, 암실에서 추가 60분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 반응 신호를 Envision 멀티모드 플레이트 판독기(PerkinElmer, 2102-0010)에 의해 측정하였다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여, 힐 기울기를 갖는 표준 4개의 파라미터에 데이터를 피팅함으로써 IC50 값을 결정하였다. 표 B 참조(CDK2_A2).
CDK4/CyclinD1 효소 활성 검정
백색 384웰 저부피 마이크로플레이트(Greiner Bio-One)와 함께 TR-FRET 검정을 사용하여 시험관내에서 화합물의 억제 활성을 평가하였다. 화합물의 존재 및 부재 하에서의 펩티드의 CDK4/Cyclin D1-촉매된 인산화를 측정하고, IC50 결정에 사용하였다. 곤충 세포로부터 발현된 재조합 단백질 복합체 CDK4/Cyclin D1을 ProQinase로부터 구매하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 1 mM로 용해시키고, 9-용량 IC50 모드에서 시험하였다. 검정 완충액(20 mM의 HEPES(pH 7.4), 1 mM의 EGTA, 0.05% BSA, 0.005% Tween 20, 및 2 mM TCEP) 중에서 CDK4/CyclinD1(1 nM 최종), ULight-4E-BP1(100 nM 최종, Perkinelmer, TRF0128-D), 및 ATP(1 mM 최종)를 혼합함으로써 반응 혼합물을 제조하였다. DMSO 중 관심 화합물을 디스펜서(TECAN D300E)에 의해 3배 연속 희석으로 각각의 웰에 첨가하여 9.9 μL의 반응 혼합물을 제조하였다. 실온에서의 20분의 사전인큐베이션 후에, 0.1 μL의 MgCl2(10 mM 최종)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 37℃에서의 45분의 인큐베이션 후에, Lance 검출 완충액(Perkinelmer CR97-100C), LANCE Ultra Europium-항-P-4E-BP1(Perkinelmer, TRF0216-D), EDTA로 이루어진 2 μL의 켄칭 완충액을 첨가함으로써 반응을 정지시키고, 암실에서 추가 60분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 반응 신호를 Envision 멀티모드 플레이트 판독기(PerkinElmer, 2102-0010)에 의해 측정하였다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여, 힐 기울기를 갖는 표준 4개의 파라미터에 데이터를 피팅함으로써 IC50 값을 결정하였다. 표 B 참조(CDK4_D1).
CellTiter-Glo® 프로토콜(증식)
제조된 H929 세포(1:1 비의 세포:트립판 블루(Trypan Blue)(#1450013, Bio-Rad))의 10 μL 분취물을 세포 계수 슬라이드(#145-0011, Bio-Rad) 상에 분배하고, 세포 계수기(TC20, Bio-Rad)를 사용하여 세포 밀도 및 세포 생존력을 구한다. 배양 플라스크로부터 적절한 부피의 재현탁된 세포를 제거하여 10 μL/웰로 4000개의 세포수/웰을 수용한다. H929 세포를 50 mL 코니칼(#430290, Corning)에 옮긴다. 테이블탑 원심분리기(SPINCHRON 15, Beckman)를 사용하여 5분 동안 1000 rpm으로 스핀 다운한다. 상층액을 폐기하고, 10% FBS(F2422-500ML, Sigma), 소듐 피루베이트(100 mM)(#25-000-CL, Corning), HEPES 완충액(1M)(#25-060-CL, Corning) 및 글루코스(200 g/L)(A24940-01, Gibco)를 함유하는 변형된 RPMI 1640(#10-040-CV, Corning) 세포 배양 배지 중에 세포 펠릿을 400,000개의 세포/mL의 세포 밀도로 재현탁한다. 층류 캐비넷 내에서 Multidrop Combi(#5840310, Thermo Scientific) 상에서 표준 카세트(#50950372, Thermo Scientific)를 사용하여 384웰 소부피 TC 처리된 플레이트(#784080, Greiner Bio-one) 내에 웰당 10 μL의 재현탁된 H929 세포를 분배한다. 디지털 액체 디스펜서(D300E, Tecan)를 사용하여 플레이트 상에 화합물을 분배한다. 가습된 조직 배양 인큐베이터 내에서 37℃에서 24시간 동안 플레이트를 인큐베이션한다. 10 μL의 제조된 CellTiTer-Glo® 검출 완충액(G7570, Promega)을 Combi Multi Drop 상에서 소형 튜브 카세트(#24073295, Thermo Scientific)를 사용하여 384웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 30 내지 60분 동안 인큐베이션한다. 384웰 발광 모드를 사용하여 마이크로플레이트 판독기(PheraStar, BMG Labtech)에 의해 플레이트를 판독한다. 표 B 참조(증식_CTG_H929).
[표 B]
Figure pct00441
Figure pct00442
표 B에 나타낸 바와 같이, 피리딘 고리 상의 R2가 Me인 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 중 어느 하나의 화학식을 갖는 화합물은, R2가 Cl 또는 H인 상응하는 화합물과 대비하여, 다른 CDK, 예컨대 CDK4에 비하여 CDK9에 대한 놀라울 정도로 예기치 않은 개선된 선택성을 보여주었다. CDK4에 비하여 CDK9에 대한 놀라울 정도로 예기치 않은 선택성을 나타내는 화합물의 몇몇 실시예가 표 C에 나타나 있다.
[표 C]
Figure pct00443
X-선 결정 구조 분석
실시예 76-2에 나타낸 바와 같이, 실시예 76-2를 제조하기 위한 전구체로서 피크 2를 사용하였다. 실시예 76-2를 제조하기 위한 피크 2의 절대 (S)-배치가 X-선 결정 구조 분석에 의해 결정되었으며, (S)-배치의 표현은
Figure pct00444
의 화합물에 나타낸 바와 같이 예시될 수 있다. X-선 결정 구조 분석에 대한 결정 데이터 및 파라미터의 세부사항은 표 D 내지 표 I에 나타낸 바와 같다.
[표 D]
Figure pct00445
[표 E]
Figure pct00446
[표 F]
Figure pct00447
[표 G]
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
[표 H]
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
[표 I]
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457

Claims (54)

  1. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00458
    화학식 (I), 또는
    Figure pct00459
    화학식 (II),
    (상기 식에서,
    X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고;
    A1은 N 또는 C-R4이고;
    B1은 C-R6R7, N-R5, O, 또는 S이고;
    A2는 N-R8, S, 또는 O이고;
    B2는 C-R9 또는 N이고;
    R1은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고;
    여기서, R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, D, 할로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Ra1, C(O)NRa1Ra1, C(O)ORa1, OC(O)Ra1, OC(O)NRa1Ra1, NHRa1, NRa1Ra1, NRa1C(O)Ra1, NRa1C(O)ORa1, NRa1C(O)NRa1Ra1, C(=NRa1)Ra1, C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1C(=NOH)NRa1Ra1, NRa1C(=NCN)NRa1Ra1, NRa1S(O)Ra1, NRa1S(O)2Ra1, NRa1S(O)2NRa1Ra1, S(O)Ra1, S(O)NRa1Ra1 S(O)2Ra1, SF5, P(O)Ra1Ra1, P(O)(ORa1)(ORa1), B(ORa1)2 및 S(O)2NRa1Ra1로부터 선택되고;
    여기서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 14원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 또는 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    또는 R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
    또는 R6과 R7은, 이들이 둘 모두 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C7 스피로사이클릭 고리를 형성하거나;
    또는 R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 Ra1은 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C1-4할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고;
    여기서, Ra1이 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Ra1은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rd 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rb 치환체는 독립적으로 D, 할로, 옥소, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, SF5, P(O)RcRc, P(O)(ORc)(ORc), NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)(=NRc)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 또는 S(O)2NRcRc로부터 선택되고;
    여기서, Rb가 C1-4 알킬, C1-6 알콕시, C1-4할로알킬, C1-4 할로알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rb는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rd 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H, D, -OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고;
    여기서, Rc가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rc는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 할로, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRg C(=NRg)NRgRg, NRg C(=NOH)NRgRg, NRgC(=NCN)NRgRg, SF5, P(O)RgRg, P(O)(ORg)(ORg), S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRg S(O)2NRgRg, 및 S(O)2NRgRg로부터 선택되고;
    여기서, Rf가 C1-4알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rf는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rn 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rn은 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, NRoC(=NOH)NRoRo, NRoC(=NCN)NRoRo, SF5, P(O)RoRo, P(O)(ORo)(ORo), S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, 및 S(O)2NRoRo로부터 선택되고;
    각각의 Rd는 독립적으로 D, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, SF5, P(O)ReRe, P(O)(ORe)(ORe), S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, 및 S(O)2NReRe로부터 선택되고,
    여기서, Rd가 C1-6알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rd는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Re는 독립적으로 H, D, CN, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고,
    여기서, Re가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Re는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rg 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rg는 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되고,
    여기서, Rg가 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬일 때, Rg는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RP 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 RP는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬, 할로, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, SF5, P(O)RrRr, P(O)(ORr)(ORr), S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, 및 S(O)2NRrRr로부터 선택되고;
    각각의 Ro 또는 Rr은 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, C3-6사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C1-4 할로알킬, C2-4알케닐, 및 C2-4 알키닐로부터 선택되고,
    여기서, Ro 또는 Rr이 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C2-4 알케닐, 및 C2-4 알키닐일 때, Ro 또는 Rr은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rq 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rq는 독립적으로 D, OH, CN, -COOH, NH2, 할로, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-4 알킬티오, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -CONHR12, -NHC(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)R12, -SO2R12, -NHSO2R12, -SO2NHR12 및 NR12R12로부터 선택되고,
    여기서, Rq가 C1-6 알킬, 페닐, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴일 때, Rq는 OH, CN, -COOH, NH2, C1-6 알콕시, C3-6사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬임).
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00460
    화학식 (I), 또는
    Figure pct00461
    화학식 (II),
    (상기 식에서,
    X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고;
    A1은 N 또는 C-R4이고;
    B1은 C-R6R7, N-R5이고;
    A2는 N-R8, S, 또는 O이고;
    B2는 C-R9이고;
    R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된, C3-10사이클로알킬 또는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬이고;
    R2는 H, D, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이고;
    R3은 H, D, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이고;
    R4는 H, D, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
    R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이거나;
    또는 R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R6은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
    R7은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이거나;
    또는 R6과 R7은, 이들이 둘 모두 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-7 스피로사이클릭 고리를 형성하고;
    R8은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
    R9는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이거나;
    또는 R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    Rb는 C1-4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, 또는 NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc이고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고;
    여기서, Rc가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬일 때, Rc는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg이고;
    각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임).
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00462
    화학식 (I), 또는
    Figure pct00463
    화학식 (II),
    (상기 식에서,
    X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고;
    A1은 N 또는 C-R4이고;
    B1은 C-R6R7, N-R5이고;
    A2는 N-R8, S, 또는 O이고;
    B2는 C-R9이고;
    R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬이고;
    R2는 H, D, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이고;
    R3은 H, D, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬이고;
    R4는 H, D, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고;
    R5는 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이거나;
    또는 R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R6은 C1-6 알킬이고;
    R7은 C1-6 알킬이거나;
    또는 R6과 R7은, 이들이 둘 모두 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-7 스피로사이클릭 고리를 형성하고;
    R8은 C1-6 알킬이고;
    R9는 C1-6 알킬이거나;
    또는 R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원, 6원, 또는 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    Rb는 C1-4 알킬, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)(=NRc)Rc, NRcS(O)2Rc, 또는 NRcS(O)2NRcRc이고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고;
    여기서, Rc가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬일 때, Rc는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, 또는 ORg이고;
    각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임).
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00464
    화학식 (III) 또는
    Figure pct00465
    화학식 (IV),
    (상기 식에서, 변수는 제1항에 정의된 바와 같음).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화학식을 가지며, 하기 중 어느 하나인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    (i) X1은 N이고, X2는 CR3이고, X3은 CR3이거나;
    (ii) X1은 CR3이고, X2는 N이고, X3은 CR3이거나;
    (iii) X1은 CR3이고, X2는 CR3이고, X3은 N이거나;
    (iv) X1은 CR3이고, X2는 CR3이고, X3은 CR3이거나;
    (v) X1은 N이고, X2는 CR3이고, X3은 CR3이거나;
    (vi) X1은 CR3이고, X2는 N이고, X3은 CR3이거나;
    (vii) X1은 CR3이고, X2는 CR3이고, X3은 N이거나;
    (vii) X1은 CR3이고, X2는 CR3이고, X3은 CR3임.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3은 독립적으로 H, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 Cl 또는 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00466
    화학식 (V),
    Figure pct00467
    화학식 (VI),
    Figure pct00468
    화학식 (VII),
    Figure pct00469
    화학식 (VIII),
    Figure pct00470
    화학식 (IX),
    Figure pct00471
    화학식 (X),
    Figure pct00472
    화학식 (XI), 또는
    Figure pct00473
    화학식 (XII),
    (상기 식에서, 변수는 제1항에 정의된 바와 같음).
  8. 제8항에 있어서, R3은 H, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  9. 제8항에 있어서, R3은 H 또는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕실, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-6 알킬, 바람직하게는 CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 C3-10사이클로알킬이고, 여기서
    각각의 Rb는 독립적으로 C1-4 알킬, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NOH)NRcRc, NRcC(=NCN)NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, 또는 NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc이고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rf는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg이고;
    각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C3-10 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬, C5-6 사이클로알킬 사이클로펜타닐 또는 사이클로헥사닐이고, 이들 각각은 1개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    ,
    Figure pct00477
    ,
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    , 또는
    Figure pct00480
    (여기서, n은 0 또는 1이고, Rb는 제1항에 정의된 바와 같음)인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1 상의 1개의 Rb 치환체는 NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, NRcC(O)Rc, NRcC(O)NRcRc, 또는 NRcS(O)2NRcRc 내의 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 Rf 치환체는 독립적으로 할로겐, CN 또는 ORg인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  18. 제17항에 있어서, Rg는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1 상의 1개의 Rb 치환체는 아세트아미도(-NHC(O)CH3), 3-하이드록시부탄아미도(-NHC(O)CH2CH(OH)CH3), 프로피온아미도(-NHC(O)CH2CH3), 2-메톡시아세트아미도(-NHC(O)CH2-OCH3), 2-시아노아세트아미도(-NHC(O)CH2-CN), 1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도,
    Figure pct00481
    , 2-(티아졸-4-일)아세트아미도,
    Figure pct00482
    , 메틸설폰아미도(-NSO2CH3), 3-메틸우레이도(-NC(O)NHCH3), 3-메톡시우레이도(-NC(O)NHOCH3), 3,3-다이메틸우레이도(-NC(O)N(CH3)2), 또는 3-에틸우레이도(-NC(O)NHCH2CH3), 모르폴린-4-카르복스아미도, 즉,
    Figure pct00483
    , 또는 4-메틸피페라진-1-카르복스아미드, 즉,
    Figure pct00484
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (V), 화학식 (VI), 화학식 (VII), 또는 화학식 (XI)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00485
    화학식 (V),
    Figure pct00486
    화학식 (VI),
    Figure pct00487
    화학식 (VII), 또는
    Figure pct00488
    화학식 (XI).
  21. 제20항에 있어서, A1은 C-R4인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  22. 제21항에 있어서, B1은 N-R5인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00489
    화학식 (XIX-a),
    (상기 식에서,
    R2는 Me 또는 OMe이고;
    R3은 H, D, 또는 F이고;
    R4는 H 또는 C1-3 알킬이고;
    R5는 아이소프로필, -CF3(CH)CH3, -C3-6 사이클로알킬, 또는 -CH2-(C3-6 사이클로알킬)이고;
    Rb는 NHCOR13 또는 CN이고;
    R13은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬임).
  24. 제23항에 있어서, R4는 H 또는 C1-6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  25. 제24항 또는 제25항에 있어서, R5는 C1-6알킬, 바람직하게는 CH(CH3)2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  26. 제23항에 있어서, R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  27. 제26항에 있어서, R4와 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된, 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  28. 제27항에 있어서, 1개 또는 2개의 Rb 치환체는 C1-4 알킬, 바람직하게는 CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  29. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00490
    화학식 (XXI-e),
    (상기 식에서, R13은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬임).
  30. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00491
    .
  31. 제20항에 있어서, B1은 C-R6R7인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  32. 제31항에 있어서, R6은 C1-6 알킬, 바람직하게는 CH3이고; R7은 C1-6 알킬, 바람직하게는 CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  33. 제32항에 있어서, R6과 R7은, 이들이 둘 모두 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C4-C7 스피로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 C4-C7 스피로사이클릭 고리는 스피로사이클로펜탄 고리인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  35. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (VIII), 화학식 (IX), 화학식 (X), 또는 화학식 (XII)의 화합물인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00492
    화학식 (VIII),
    Figure pct00493
    화학식 (IX),
    Figure pct00494
    화학식 (X), 또는
    Figure pct00495
    화학식 (XII).
  36. 제35항에 있어서, A2는 N-R8인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  37. 제36항에 있어서, B2는 C-R9인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, R8은 C1-6 알킬, 바람직하게는 CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  39. 제37항에 있어서, R9는 C1-6 할로알킬 또는 C1-6 알콕시이고, 이들 각각은 Rb로 선택적으로 치환되고, Rb는 C1-4 할로알킬, 바람직하게는 CF3, 또는 OH인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  40. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00496
    화학식 (XXIII-a),
    (상기 식에서,
    R2는 H, D, 할로겐, 또는 Me이고;
    R3은 H, D, 또는 F이고;
    R10은 H, D, Me, 또는 C1-3 할로알킬이고;
    R11은 H, D, Me, 또는 C1-3 할로알킬이고;
    Rb는 NHCOR14이고;
    R14는 H, -CH2CN, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬임).
  41. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00497
    화학식 (XXIII-e),
    (상기 식에서,
    R11은 H, D, Me, 또는 C1-3 할로알킬이고;
    R14는 H, -CH2CN, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 또는 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬임).
  42. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00498
    ,
    Figure pct00499
    , 또는
    Figure pct00500
    .
  43. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  44. 제43항에 있어서, R8과 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 또는 2개의 Rb 치환체로 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  45. 제44항에 있어서, 1개 또는 2개의 Rb 치환체는 C1-4 알킬, 바람직하게는 CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  46. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]-3-[(1-하이드록시사이클로프로판카르보닐)아미노]-사이클로헥산카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(2-(티아졸-4-일)아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(2-메톡시아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-프로피온아미도-사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]-3-(메탄설폰아미도)사이클로헥산카르복스아미드;
    N-[(1R,3S)-3-[[5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-인다졸-5-일)-2-피리딜]카르바모일]사이클로헥실]모르폴린-4-카르복스아미드;
    N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)-사이클로헥실)-4-메틸피페라진-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(3-메틸우레이도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(3,3-다이메틸우레이도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(3-에틸우레이도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(3-메톡시우레이도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-[5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로피롤로[1,2-a]벤즈이미다졸-7-일)-2-피리딜]사이클로헥산카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-(3-하이드록시부탄아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)사이클로펜탄-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-프로피온아미도사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-프로피온아미도사이클로펜탄-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-(2-메톡시아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피리딘-2-일)-3-(메틸설폰아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(5-플루오로-1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로펜탄-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7'-플루오로-2'-메틸스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌]-5'-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-아이소프로필벤조[c]아이소티아졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸-8-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드
    (1S,3R)-3-(3,3-다이메틸우레이도)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-프로피온아미도사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-아이소부티르아미도사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(2-메톡시아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-(2-(다이메틸아미노)아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    메틸 ((1R,3S)-3-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
    (1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(메틸설폰아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    N-((1R,3S)-3-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-1-메틸아제티딘-3-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-((1r,3R)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(2-하이드록시아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(1-사이클로프로필-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(1-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (S)-N-((1R,3S)-3-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(3-메틸우레이도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    N-((1R,3S)-3-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)모르폴린-4-카르복스아미드;
    N-((1R,3S)-3-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-4-메틸피페라진-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-[4-(7-플루오로-3-아이소프로필-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-2-피리딜]-3-[(메틸설폰이미도일)아미노]사이클로헥산카르복스아미드;
    (1S,3R)-N1-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)-N3-메틸사이클로헥산-1,3-다이카르복스아미드;
    3-시아노-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-(3,3-다이메틸우레이도)-N-(4-(4-플루오로-1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(1,1-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[1,2-b]인다졸-8-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-(1-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-사이클로프로필-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-아이소프로필-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(1-플루오로사이클로프로판-1-카르복스아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-2-메톡시니코틴아미드;
    N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-5-메틸아이소옥사졸-3-카르복스아미드;
    N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-6-메틸니코틴아미드;
    (1S,3R)-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(2-메톡시아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)-3-(2-메톡시아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    N-((1R,3S)-3-((4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-5-메틸아이소옥사졸-3-카르복스아미드;
    N-((1R,3S)-3-((4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)-2-메톡시니코틴아미드;
    (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    N-((1R,3S)-3-((4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)모르폴린-4-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-(3-에틸우레이도)-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    N-((1R,3S)-3-((4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드;
    메틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
    테트라하이드로-2H-피란-4-일 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
    (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
    (2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸 ((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-2-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(7-플루오로-2-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드 (P1);
    (1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(7-플루오로-2-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드 (P2);
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(7-플루오로-2-메틸-3-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(3-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-메톡시피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    N-((1R,3S)-3-((5-클로로-4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-6-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(3-아이소프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-N-(5-클로로-4-(9-플루오로-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-7-일)피리딘-2-일)-3-(2-시아노아세트아미도)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-(2-시아노아세트아미도)-N-(4-(7-플루오로-3-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(5-클로로-4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드;
    (1S,3R)-3-아세트아미도-N-(4-(4-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복스아미드; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 선택적으로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 하나의 거울상 이성질체를 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 거울상 이성질체 과잉률로 포함하는, 약제학적 조성물.
  49. CDK 효소를 억제하는 방법으로서,
    상기 CDK 효소를 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제47항 또는 제48항의 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 CDK 효소는 CDK9인, 방법.
  51. 대상체, 또는 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제47항 또는 제48항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 비정상적인 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애는 결장암, 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 또는 췌장암인, 방법.
  53. 대상체, 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 암을 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제47항 또는 제48항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 암은 결장암, 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 또는 췌장암인, 방법.
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