JP6242885B2 - 5−アザインダゾール化合物及び使用方法 - Google Patents
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Description
I
を有し、またその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩である。R1及びR2を含む種々の置換基は、本明細書で定義される通りである。
本発明は、Pimキナーゼによって調節される疾患、状態及び/又は障害の治療に潜在的に有用である、式Ia−iを含む式Iの5-アザインダゾール化合物、及びその薬学的製剤を提供する。
I
を有し、またその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩であり、
R1は、独立にF、Cl、Br、-CN、-NO2、OH、C1−C12アルキル、-NH(C1−C12アルキル)、-N(C1−C12アルキル)2、-O(C1−C12アルキル)、-S(C1−C12アルキル)、-S(O)2(C1−C12アルキル)、-S(O)2N(C1−C12アルキル)2、-(C1−C12アルキレン)-(C3−C12カルボシクリル)、-(C1−C12アルキレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C2−C8アルケニレン)-(C3−C12カルボシクリル)、-(C2−C8アルケニレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)、C6−C20アリール、-(C6−C20アリーレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C6−C20アリーレン)-(C1−C12アルキレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル及びC1−C20ヘテロアリールから選択される一又は複数の基で置換されていてもよい5員又は6員ヘテロアリールであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立にF、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CHF2、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル及びモリホリノから選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R2はフェニル又は6員ヘテロアリールであり、ここでフェニル又は6員ヘテロアリールは、独立にF、Cl、Br、-CN、-NO2、OH、C1−C12アルキル、-NH(C1−C12アルキル)、-N(C1−C12アルキル)2、-O(C1−C12アルキル)、-S(C1−C12アルキル)、-S(O)2(C1−C12アルキル)、-S(O)2N(C1−C12アルキル)2、-(C1−C12アルキレン)-(C3−C12カルボシクリル)、-(C1−C12アルキレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-O(C2−C20ヘテロシクリル)、-NH(C2−C20ヘテロシクリル)、-N(C1−C12アルキル)(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C2−C8アルケニレン)-(C3−C12カルボシクリル)、-(C2−C8アルケニレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)、C6−C20アリール、-(C6−C20アリーレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)、-(C6−C20アリーレン)-(C1−C12アルキレン)-(C2−C20ヘテロシクリル)、C3−C12カルボシクリル、C2−C20ヘテロシクリル及びC1−C20ヘテロアリールから選択される一又は複数の基で置換されていてもよく、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立にF、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CHF2、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル及びモリホリノから選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
から選択され、
ここで波線が結合部位を示し;
R3がH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びオキセタニルから選択され;
R4が独立にF、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CHF2、-NHCH2CF3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)OCH2Cl3、-NHC(O)OC6H5、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル及びモリホリノから選択され;かつ
nが0、1、2又は3であるものを含む。
を有する6員ヘテロアリールであり、
ここで波線が結合部位を示し;
XaがN又はCRaであり;
XbがN又はCRbであり;
XcがN又はCRcであり;
XdがN又はCRdであり;
ここでXa、Xb、Xc及びXdの0又は1個がNであり;
Ra、Rb、Rc及びRdが独立にH、C2−C20ヘテロシクリル及び-NH(C2−C20ヘテロシクリル)から選択され、ここでヘテロシクリルがF、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CHF2、-NHCH2CF3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)CH2Cl3、-NHC(O)OC6H5、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル及びモリホリノから選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;又は
ここでXaがCRaでありかつXbがCRbでありかつRa及びRbが6員環を形成するものを含む。
から選択されるものを含む。
から選択され、
ここでReがH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びオキセタニルから選択されるものを含む。
から選択されるヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルがF、-OH、-OCH3、=O、-NH2、-CH3、-CH2CH3及びオキセタン-3-イルから独立に選択される一又は複数の基で置換されていてもよいものを含む。
Ia
の構造を含む。
Ib
の構造を含む。
Ic
の構造を含む。
Id
の構造を含む。
式Iの化合物のPimキナーゼ活性の決定は、いくつかの直接的及び間接的検出方法によって可能である。本明細書に記載される特定の代表的な化合物を、そのアイソフォームPim-1、Pim-2及びPim-3を含むPimキナーゼ結合活性(実施例901)、並びに腫瘍細胞に対するインビトロ活性(実施例902)についてアッセイした。本発明の特定の代表的な化合物は、約1マイクロモル濃度(μM)未満のPim結合活性IC50値を有していた。本発明の特定の化合物は、約1マイクロモル濃度(μM)未満の腫瘍細胞ベースの活性EC50値を有していた。実施例901及び実施例902に記載されるアッセイで1μM未満のKi/IC50/EC50を有する式Iの化合物は、Pimキナーゼ阻害剤(Pim-1、Pim-2及び/又はPim-3)として治療上有用となり得る。
表1
表2
本発明の式Iの化合物は、治療される状態に適した任意の経路で投与され得る。適した経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、経鼻、局所(頬側及び舌下を含む)、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所免疫抑制剤治療については、化合物は灌流又は移植前に移植組織を阻害剤と接触させることを含む、病変内投与によって投与され得る。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変わり得ることが理解される。化合物が経口投与される場合、これは薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル剤、錠剤等として製剤化され得る。化合物が非経口投与される場合、これは以下に詳述されるように薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に単位注射剤形で製剤化され得る。
本発明の化合物は、それだけに限らないが、Pimキナーゼ、例えば、Pim-1、Pim-2及びPim-3キナーゼの過剰発現によって特徴付けられるものを含む、過剰増殖性疾患、状態及び/又は障害を治療するのに有用である。したがって、本発明の別の態様は、Pimキナーゼを阻害することによって治療又は予防され得る疾患又は状態を治療又は予防する方法を含む。一実施態様では、この方法は、治療上有効量の式Iの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。一実施態様では、ヒト患者が式Iの化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルとで治療され、式Iの前記化合物がPimキナーゼ活性を検出可能な程度に阻害する量で存在する。
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置(予防的処置を含む)のために式Iの化合物を使用するために、該化合物は通常、標準的な薬務に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によると、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含む薬学的組成物が提供される。
式Iの化合物は、単独であるいは本明細書に記載される疾患又は障害、例えば、過剰増殖性障害(例えば、癌)を治療するための他の治療剤と併用して使用され得る。特定の実施態様では、式Iの化合物は、抗過剰増殖特性を有する又は過剰増殖性障害(例えば、癌)を治療するのに有用である第2の化合物と、薬学的併用製剤又は併用療法としての投与計画において併用される。薬学的併用製剤又は投与計画の第2の化合物は、好ましくはこれらが互いに悪影響を及ぼさないように式Iの化合物に対して相補的な活性を有する。このような化合物は、好適には意図される目的のために有効な量で併用されて存在する。一実施態様では、本発明の組成物が、本明細書に記載される化学療法剤との併用で式Iの化合物を含む。
本明細書に記載される式Iのインビボ代謝産物も本発明の範囲に入っている。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断などから生じ得る。したがって、本発明は、その代謝産物を産生するのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させることを含む方法によって製造された化合物を含む、式Iの化合物の代謝産物を含む。
のようなナンバリングスキームによるピラゾロ[4,3-c]ピリジンとしても知られている。
式Iの化合物を調製する方法においては、反応生成物を互いに及び/又は出発材料から分離することが有利となり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野で一般的な技術によって、所望の程度の均質性になるまで分離及び/又は精製される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;高、中及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置;小規模分析;擬似移動床式(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む任意の数の方法を伴うことができる。
スキーム1は、化合物5の一般的な合成を示す。置換6-クロロN-ピリジル5-アザインダゾール(Y=Z=CH)2は、それだけに限らないが、6-クロロ-5-アザインダゾール1から始まるブッフバルト、ゴールドバーグ又は求核芳香族置換(SnAr)反応によって製造することができる。種々のアミンを用いたSnAr反応、又は遷移金属触媒作用を用いた若しくは用いないC−C結合形成反応によるR2基の取り付けによって化合物4を提供する。あるいは、Ra基がピリジン前駆体に既に取り付けられた6-クロロ-5-アザインダゾール1から直接化合物4を製造することができる。その後のスティル又は鈴木反応、引き続いて脱保護によって、種々のR1、Ra置換を有する標的化化合物5を得ることができる。代替配列では、化合物2から始めて3又は4工程合成を通して化合物5を達成することができる。最初に、スタニル化を通したR1基の取り付け、引き続いてボロン酸及び/又はエステルを用いたスティル又は鈴木反応によって化合物3を提供する。第2に、Ra基の付加は、種々のアミンを用いたSnAr反応、又は遷移金属触媒作用を用いた若しくは用いないC−C結合形成反応を通して達成することができる。最後に、酸性、塩基性、酸化的又は還元的条件下での脱保護によって化合物5を得ることができる。同様に、置換N-ピリミジニル5-アザインダゾール(Y=N、Z=CH)及び置換N-ピラジニル5-アザインダゾール(Y=CH、Z=N)5を合成することができる。
工程A:6-クロロ-1-(6-フルオロ-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジンの調製
方法I:6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(3.78g、24.6mmol)、炭酸セシウム(16.1g、49.2mmol)及び2,6-ジフルオロピリジン(3.40g、29.5mmol)のジメチルスルホキシド50.0mL中溶液を70℃で2時間撹拌した。水に注ぎ入れることによって反応をクエンチし、次いで、EtOAcで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(25%EtOAcで溶出するEtOAc/ヘプタン)によって精製すると収率52%で所望の生成物3.2gが得られた。MS(ESI)m/z:249.2[M+H]+
6-クロロ-1-(6-フルオロ-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(100mg、0.40mmol)及び1-N-Boc-ピペラジン(380mg、2.0mmol)のジメチルスルホキシド(3.0mL)中溶液を95℃で4時間加熱した。水を用いて反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン_25%EtOAc)によって精製すると所望の生成物110mg66%収率が得られた。MS(ESI)m/z:415.1[M+H]+
圧力管内のtert-ブチル4-[6-(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシレート(0.5112mmol;212.1mg)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(1.022mmol;227.1mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.05112mmol;42.6mg)、酢酸カリウム水和物(0.7668mmol;0.77mL)及び炭酸ナトリウム十水和物(0.7668mmol;0.77mL)のアセトニトリル(10mL)中混合物を、マイクロ波下150℃で15分間加熱した。混合物を室温に冷却した。層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物をDCM中0から6%MeOHで溶出するシリカ上で精製すると、暗黄褐色固体としてtert-ブチル4-(6-(6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートが得られた。
実施例1に記載される手順に従い、構造:
を有する1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾールで始めると、102が2工程で灰白色固体(174mg、32%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.17 - 9.07 (s, 1H), 8.71 - 8.57 (s, 1H), 8.56 - 8.47 (s, 1H), 8.26 - 8.15 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (s, 1H), 7.80 - 7.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.82 (s, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 4H), 2.96 - 2.85 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 361.2 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、1,4-ジアゼパンで始めると、103が灰白色固体(29.4mg、24%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 - 9.28 (s, 1H), 9.09 - 9.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.03 - 9.01 (s, 1H), 8.66 - 8.61 (s, 1H), 8.59 - 8.55 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.30 - 8.24 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.72 (dt, J = 10.0, 5.5 Hz, 4H), 3.12 - 3.03 (dt, J= 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.33 - 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 414.1 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、6-(5-エチルピリジン-3-イル)-1-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及びピペラジンで始めると、104が2工程で灰白色固体(22.3mg、18%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.35 - 9.27 (s, 1H), 9.16 - 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.08 - 9.01 (s, 1H), 8.67 - 8.59 (s, 1H), 8.57 - 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 - 8.21 (s, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.66 - 7.44 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 4H), 2.98 - 2.81 (m, 4H), 2.79 - 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.52 (m, 3H), 1.32 - 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z:386.2 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、ピペラジンで始めると、105が灰白色固体(26.6mg、22%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.37 - 9.27 (s, 1H), 9.12 - 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.05 - 9.02 (s, 1H), 8.67 - 8.62 (s, 1H), 8.60 - 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.27 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 3.12 - 3.03 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 4H), 1.34 - 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z:400.2 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、6-(5-エチルピリジン-3-イル)-1-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び1,4-ジアゼパン-6-オールで始めると、106が灰白色固体(49.4mg、12%)として得られた。MS(ESI)m/z:416.1[M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、tert-ブチルN-[(3R)-3-ピペリジル]カルバメートで始めると、107が2工程で灰白色固体(33.5mg、27%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.38 - 9.29 (s, 1H), 9.14 - 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.06 - 9.00 (s, 1H), 8.67 - 8.61 (s, 1H), 8.60 - 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 - 8.30 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.13 (m, 3H), 3.13 - 3.04 (dt, J= 13.7, 6.6 Hz, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (dd, J = 24.1, 11.8 Hz, 2H), 1.33 - 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 7H); MS (ESI) m/z: 414.1 [M+H]+
工程A:3-ブロモ-5-イソプロペニル-ピリジンの調製
圧力管内の[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物;98.0質量%、酢酸カリウム水和物(7.4997mmol;3.7mL)、炭酸ナトリウム十水和物(7.4997mmol;3.7mL)、アセトニトリル(15mL)及び3,5-ジブロモピリジン(4.9998mmol;1184.4mg)の2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(4.9998mmol;840.0mg;0.940mL)中混合物を、マイクロ波下120℃で3分間加熱した。混合物を室温に冷却した。層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物をDCM中0から10%MeOHで溶出するシリカ上で精製すると、暗黄褐色固体(512.6mg、52%)として3-ブロモ-5-イソプロペニル-ピリジンが得られた。
圧力管内の3-ブロモ-5-イソプロペニル-ピリジン(5.1767mmol;1025.3mg)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)- 1,3,2-ジオキサボロラン(7.7651mmol;1972mg)、酢酸カリウム(7.7651mmol;762.10mg)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.25884mmol;216mg)の1,4-ジオキサン(15mL)中混合物を窒素で1分間パージし、次いで、密閉し、85℃で一晩加熱した。反応混合物を、Celiteを通して濾過した。濾過ケークをEtOAcで洗浄した。濾液を水及び食塩水で洗浄した。有機層を、MgSO4を用いて乾燥させ、次いで、濃縮すると3-(プロパ-1-エン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンが得られ、これを精製することなく使用した。
圧力管内の6-クロロ-1-(6-フルオロ-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(1.759mmol;437.3mg)、3-イソプロペニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(2.638mmol;646.6mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.1759mmol;147mg)、酢酸カリウム水和物(2.638mmol;1.3mL)及び炭酸ナトリウム(2.638mmol;1.3mL)のアセトニトリル(10mL)中混合物をマイクロ波下150℃で5分間加熱した。混合物を室温に冷却した。層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物をDCM中0から6%MeOHで溶出するシリカ上で精製すると、1-(6-フルオロ-2-ピリジル)-6-(5-イソプロペニル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジンが得られた。
密閉圧力バイアル内の1-(6-フルオロ-2-ピリジル)-6-(5-イソプロピル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.3032mmol;120.0mg)、tert-ブチルN-[(3S)-3-ピペリジル]カルバメート(0.9095mmol;182.2mg)及びN-メチルモルホリン(3.032mmol;310mg;0.337mL)の1-メチル-2-ピロリジノン(3mL)中混合物を120℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、EtOAcと水に分配した。有機層を濃縮するとtert-ブチルN-[(3S)-1-[6-[6-(5-イソプロピル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバメートが得られ、これを精製することなく使用した。
5-[1-(6-フルオロ-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]チアゾール(50mg、0.17mmol)及び1-N-boc-ピペラジン(175mg、0.921mmol)のジメチルスルホキシド2.0mL中溶液を95℃で8時間加熱した。水を用いて反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮するとtert-ブチル4-[6-(6-チアゾール-5-イルピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシレート:
が得られた。
実施例9の調製の手順に従うと、110が得られた。MS(ESI)m/z:378.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.74 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.50 (m, 3H), 1.41 - 1.27 (m, 1H).
実施例8に記載される手順に従い、6-(5-シクロプロピルピリジン-3-イル)-1-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及びピペラジンで始めると、111が灰白色固体(41.7mg、31%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.33 - 9.28 (s, 1H), 9.06 - 8.99 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.66 - 8.61 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 4H), 2.94 - 2.84 (m, 4H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 398.2 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、6-(5-シクロプロピルピリジン-3-イル)-1-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び1,4-ジアゼパンで始めると、112が灰白色固体(30.9mg、22%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.37 - 9.25 (s, 1H), 9.04 - 8.98 (s, 2H), 8.67 - 8.59 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (dd, J = 14.5, 6.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.73 (dt, J= 10.0, 5.5 Hz, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 2H).; MS (ESI) m/z: 412.2 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、1-(6-フルオロピリジン-2-イル)-6-(5-(オキセタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び(S)-2-メチルピペラジンで始めると、113が灰白色固体(26.3mg、24%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.39 - 9.28 (m, 1H), 9.20 - 9.11 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 9.11 - 9.02 (s, 1H), 8.72 - 8.61 (m, 2H), 8.60 - 8.53 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 - 4.98 (dd, J= 8.2, 6.2 Hz, 2H), 4.76 - 4.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 4.28 - 4.13 (dd, J = 20.9, 11.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.88 (ddd, J= 19.7, 14.7, 7.1 Hz, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.09 - 0.99 (dd, J = 14.9, 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 428.2 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、1-(6-フルオロピリジン-2-イル)-6-(5-(オキセタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及びピペラジンで始めると、114が灰白色固体(14.3mg、13%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 - 9.31 (s, 1H), 9.20 - 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.10 - 9.05 (s, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 2H), 8.57 - 8.52 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.08 - 5.00 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 2H), 4.77 - 4.70 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 4H), 2.99 - 2.75 (m, 4H).; MS (ESI) m/z: 414.2 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、6-(5-シクロプロピルピリジン-3-イル)-1-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び1,4-ジアゼパン-6-オールで始めると、115が灰白色固体(25.1mg、17%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.31 - 9.27 (s, 1H), 9.07 - 9.00 (dd, J = 16.3, 6.5 Hz, 2H), 8.65 - 8.59 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.48 - 8.44 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 - 4.73 (s, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 3H), 3.74 - 3.57 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.75 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 428.2 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、1-(6-フルオロピリジン-2-イル)-6-(5-(オキセタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び1,4-ジアゼパン-6-オールで始めると、116が灰白色固体(7.2mg、6%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.35 - 9.29 (s, 1H), 9.23 - 9.16 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 9.11 - 9.04 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.77 - 8.62 (m, 2H), 8.55 - 8.46 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.68 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.69 - 5.45 (d, J = 72.4 Hz, 1H), 5.06 - 5.00 (dd, J = 8.1, 6.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.70 (dd, J= 13.5, 6.7 Hz, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.06 - 3.85 (dd, J = 32.4, 13.9 Hz, 3H), 3.74 - 3.53 (m, 2H), 3.00 - 2.93 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.83 - 2.77 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.62 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 444.2 [M+H]+
工程A:2-[(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シラン
6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(12.82mmol;1968mg)のジクロロメタン(50mL)中混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(38.45mmol、6.7mL)を添加した。次いで、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(19.22mmol;3205mg;3.40mL)を室温で滴加した。得られた混合物を一晩撹拌した。混合物をDCMと水に分配した。有機層を濃縮し、残留物をDCM中0から6%MeOHで溶出するシリカ上で精製すると、2-[(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(590mg、13%)が得られた。
圧力管内の2-[(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(1.074mmol;304.8mg)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-ビニル-ピリジン(1.611mmol;372.3mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.1074mmol;89.5mg)、酢酸カリウム(1.611mmol;1.6mL)及び炭酸ナトリウム(1.611mmol;1.6mL)のアセトニトリル(10mL)中混合物をマイクロ波下150℃で5分間加熱した。混合物を室温に冷却した。層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物をDCM中0から6%MeOHで溶出するシリカ上で精製すると、トリメチル-[2-[[6-(5-ビニル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]メトキシ]エチル]シラン(543.4mg、86%)が得られた。
250mL丸底フラスコ内のトリメチル-[2-[[6-(5-ビニル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]メトキシ]エチル]シラン(543.4mg)のエタノール(50mL)中溶液にパールマン触媒(0.1850mmol;129.9mg)を添加した。フラスコを真空にし、水素バルーンに接続した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、Celiteを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物をDCM中0から5%MeOHで溶出するシリカ上で精製すると、2-[[6-(5-エチル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(87mg、27%)が得られた。
上記6-(5-エチル-3-ピリジル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.264mmol;95.9mg)及び6-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロ-ピリジン(0.396mmol;83.4mg)の1,4-ジオキサン(10mL)中溶液に窒素下で炭酸セシウム(0.528mmol;172mg)、キサントホス(0.0449mmol;26.0mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0264mmol;24.2mg)を添加した。得られた混合物を圧力管内に密閉し、100℃で17時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteを通して濾過した。濾過ケークをDCMで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をDCM中0から6%MeOHで溶出するシリカ上で精製すると、1-(5-クロロ-6-フルオロ-2-ピリジル)-6-(5-エチル-3-ピリジル) ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(54.9mg、59%)が得られた。
密閉圧力バイアル内の1-(5-クロロ-6-フルオロ-2-ピリジル)-6-(5-エチル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.155mmol;54.9mg)、tert-ブチルN-[(3S)-3-ピペリジル]カルバメート(0.466mmol;93.2mg)及びN-メチルモルホリン(1.55mmol;159mg;0.172mL)の1-メチル-2-ピロリジノン(3mL)中混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ入れた。沈殿を濾過によって回収し、高真空で乾燥させるとtert-ブチルN-[(3S)-1-[3-クロロ-6-[6-(5-エチル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバメート(66.6mg、80%)が得られ、これを更に精製することなく使用した。
実施例8に記載される手順に従い、1-(6-フルオロピリジン-2-イル)-6-(5-(オキセタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び1,4-ジアゼパンで始めると、118が灰白色固体(22.8mg、18%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 - 9.33 (s, 1H), 9.18 - 9.13 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 9.10 - 9.05 (s, 1H), 8.68 - 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.55 - 8.50 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (dd, J = 13.8, 5.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.07 - 5.00 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 2H), 4.76 - 4.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.77 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 428.2 [M+H]+
tert-ブチル4-[6-(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.290mmol)及びパラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(34mg、0.0290mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド1.0mL中溶液にトリブチル-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)スタナン(224mg、0.579mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波(Biotage Inc.)下150℃で45分間加熱した。反応混合物を、celiteを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をEtOAcで希釈し、次いで、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAcで溶出するEtOAc/ヘプタン)によって精製するとtert-ブチル4-[6-[6-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシレート(65mg)47%収率:
が得られた。
実施例19の調製の手順に従うと、120が得られた。MS(ESI)m/z:392.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.22 (s, 1H), 8.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.73 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.90 (dd, J = 11.6, 5.8 Hz, 2H).
ラセミ1-(6-(6-(5-エチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール(30mg)をキラルHPLCによって精製すると、灰白色固体(7.9mg、26%)としてエナンチオマー121が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.35 - 9.28 (s, 1H), 9.16 - 9.10 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 9.07 - 9.04 (s, 1H), 8.67 - 8.61 (s, 1H), 8.56 - 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.28 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 - 4.77 (s, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 3H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.86 - 2.63 (m, 4H), 1.31 - 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 416.1 [M+H]+
ラセミ1-(6-(6-(5-エチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール(30mg)をキラルHPLCによって精製すると、灰白色固体(7.6mg、25%)としてエナンチオマー122が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.34 - 9.28 (s, 1H), 9.14 - 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.07 - 9.03 (s, 1H), 8.67 - 8.60 (s, 1H), 8.57 - 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.27 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.90 - 4.74 (s, 1H), 4.08 - 3.85 (m, 3H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.64 (m, 4H), 1.30 - 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 416.1 [M+H]+
工程A:トリメチル-(6-メチルピラジン-2-イル)スタナンの調製
2-ブロモ-6-メチル-ピラジン(300mg、1.7mmol)、ヘキサメチル二スズ(0.45mL、2.1mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)(142mg、0.123mmol)の1,4-ジオキサン8.0mL中溶液をN2で5分間パージした。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。反応物を、celiteを通して濾過した。粗製生成物を次の工程に使用した。MS(ESI)m/z:259.1
tert-ブチル4-[6-(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシレート(90mg;0.22mmol)及びパラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(25mg、0.022mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド2.0mL中溶液にトリメチル-(6-メチルピラジン-2-イル)スタナン(112mg;0.436mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波(Biotage)下150℃で45分間加熱した。反応混合物を、celiteを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をEtOAcで希釈し、次いで、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAcで溶出するEtOAc/ヘプタン)によって精製すると、58%収率でtert-ブチル4-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシレート60mgが得られた。
実施例19の調製の手順に従うと、124が得られた。MS(ESI)m/z:392.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.22 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.60 (dd, J = 24.6, 11.9 Hz, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 1H).
実施例8に記載される手順に従い、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール及び1,4-ジアゼパンで始めると、125が灰白色固体(21.5mg、17%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.15 - 9.09 (s, 1H), 8.55 - 8.48 (s, 1H), 8.29 - 8.21 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 - 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.19 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 - 3.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 2H), 1.45 - 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z: 389.2 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール及び(S)-2-メチルピペラジンで始めると、126が灰白色固体(19.7mg、16%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.18 - 9.09 (s, 1H), 8.72 - 8.60 (s, 1H), 8.56 - 8.47 (s, 1H), 8.30 - 8.25 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 4H), 3.09 - 3.01 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.13 - 1.06 (d, J= 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 389.0 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール及び(S)-ピロリジン-3-オールで始めると、127が灰白色固体(18.6mg、14%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19 - 9.05 (s, 1H), 8.92 - 8.78 (s, 1H), 8.55 - 8.46 (s, 1H), 8.34 - 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (s, 1H), 7.73 - 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 - 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.15 - 5.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (s, 1H), 4.26 - 4.16 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.80 - 3.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.60 (s, 2H), 3.58 - 3.45 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (ddd, J = 13.1, 8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.48 - 1.40 (q, J= 7.5 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z: 376.2 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール及び(R)-ピロリジン-3-オールで始めると、128が灰白色固体(18.6mg、14%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19 - 9.05 (s, 1H), 8.92 - 8.78 (s, 1H), 8.55 - 8.46 (s, 1H), 8.34 - 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (s, 1H), 7.73 - 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 - 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.15 - 5.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (s, 1H), 4.26 - 4.16 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.80 - 3.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.60 (s, 2H), 3.58 - 3.45 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (ddd, J = 13.1, 8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.48 - 1.40 (q, J= 7.5 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z: 376.2 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール及びピペリジン-4-オールで始めると、129が灰白色固体(23.8mg、19%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.18 - 9.07 (s, 1H), 8.70 - 8.60 (s, 1H), 8.57 - 8.49 (s, 1H), 8.30 - 8.22 (s, 1H), 7.94 - 7.84 (s, 1H), 7.80 - 7.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.71 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.18 - 4.08 (dt, J= 9.0, 4.3 Hz, 2H), 3.88 - 3.77 (dt, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 390.2 [M+H]+
実施例23の調製の手順に従うと、130が得られた。MS(ESI)m/z:389.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 5H), 2.90 - 2.83 (m, 4H).
実施例8に記載される手順に従い、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール及び2,2-ジメチルピペラジンで始めると、131が灰白色固体(14.2mg、11%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.23 - 9.05 (s, 1H), 8.69 - 8.58 (s, 1H), 8.57 - 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 - 8.20 (s, 1H), 7.98 - 7.88 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.46 - 3.41 (s, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 - 1.06 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 403.2 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール及びtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメートで始めると、132が2工程で灰白色固体(15.2mg、12%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.18 - 9.06 (s, 1H), 8.68 - 8.62 (s, 1H), 8.56 - 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.31 - 8.21 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.27 - 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.20 - 3.10 (dd, J = 18.0, 6.6 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (td, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 1.92 - 1.83 (dd, J = 12.7, 2.9 Hz, 2H), 1.47 - 1.41 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 389.2 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール及び(R)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメートで始めると、134が2工程で灰白色固体(15.3mg、12%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.17 - 9.08 (s, 1H), 8.72 - 8.65 (s, 1H), 8.54 - 8.50 (s, 1H), 8.49 - 8.43 (s, 1H), 8.09 - 7.98 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 3H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (dd, J = 24.3, 12.1 Hz, 1H), 1.46 - 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.39 - 1.28 (ddd, J = 15.9, 12.4, 3.7 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 389.2 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール及び(S)-tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメートで始めると、135が2工程で灰白色固体(11.1mg、8.5%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.14 - 9.09 (s, 1H), 8.90 - 8.83 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.57 - 8.46 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.23 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.41 - 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 3H), 3.65 - 3.54 (s, 1H), 2.22 - 2.14 (dt, J= 18.7, 6.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.47 - 1.41 (q, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 375.2 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール及び(R)-tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメートで始めると、136が2工程で灰白色固体(14.5mg、12%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.16 - 9.08 (s, 1H), 8.90 - 8.85 (s, 1H), 8.52 - 8.50 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (s, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.38 - 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 3H), 3.64 - 3.54 (s, 1H), 2.22 - 2.12 (dt, J= 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.79 (td, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.47 - 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z:375.2 [M+H]+
実施例23の調製の手順に従うと、137が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.59 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 387.2.
実施例23の調製の手順に従うと、138が得られた。MS(ESI)m/z:387.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.64 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 15.6, 9.7 Hz, 4H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H).
工程A:tert-ブチルN-[(3S)-1-[3-シクロプロピル-6-[6-(5-エチル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバメート
tert-ブチルN-[(3S)-1-[3-クロロ-6-[6-(5-エチル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバメート(0.0801mmol;42.8mg)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(0.120mmol;18.3mg)、ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン(0.0240mmol;9.07mg)、炭酸セシウム(0.240mmol;78.3mg)及び酢酸パラジウム(II)(0.0160mmol;3.60mg)の水(0.5mL)及びトルエン(4.5mL)中混合物をアルゴンで1分間パージした。圧力管内の反応混合物を105℃で3日間撹拌した。層を分離した。有機層を濃縮した。残留物をDCM中0から5%MeOHで溶出するシリカ上で精製すると、tert-ブチルN-[(3S)-1-[3-シクロプロピル-6-[6-(5-エチル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバメート(32.2mg、74%)が得られた。
実施例8に記載される手順に従い、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール及びtert-ブチルアゼパン-4-イルカルバメートで始めると、140が2工程で灰白色固体(16.2mg、12%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.15 - 9.11 (s, 1H), 8.70 - 8.65 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.54 - 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 - 8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (dd, J = 10.5, 5.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.54 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95 - 3.86 (s, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.75 - 3.58 (ddd, J = 20.2, 14.0, 9.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.85 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.65 - 1.56 (ddd, J = 13.0, 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.46 - 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42 - 1.34 (dd, J = 14.2, 4.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 403.2 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、(5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸及び1,4-ジアゼパンで始めると、141が2工程で灰白色固体(23.3mg、22%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.33 - 9.29 (s, 1H), 9.08 - 8.99 (m, 2H), 8.64 - 8.61 (s, 1H), 8.53 - 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 - 8.21 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (s, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 386.2 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール及び(R)-tert-ブチル2-エチルピペラジン-1-カルボキシレートで始めると、142が2工程で灰白色固体(12.7mg、10%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.18 - 9.06 (s, 1H), 8.67 - 8.59 (s, 1H), 8.56 - 8.49 (s, 1H), 8.31 - 8.25 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (s, 1H), 7.78 - 7.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 4H), 3.10 - 3.03 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.01 - 2.93 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.77 (td, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 5H), 0.94 - 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 403.2 [M+H]+
実施例8に記載される手順に従い、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール及びtert-ブチル3-アミノアゼパン-1-カルボキシレートで始めると、143が2工程で灰白色固体(3.6mg、2.8%)として得られた。MS(ESI)m/z:403.2[M+H]+
tert-ブチル4-[6-(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシレート(40mg、0.096mmol)及びパラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(11mg、0.0095mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド1mL中溶液に(2-ピラジニル)トリブチルスズ(0.064mL、0.19mmol)を添加した。反応混合物をbiotageマイクロ波下150℃で45分間加熱した。反応混合物を、celiteを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をEtOAcで希釈し、次いで、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAcで溶出するEtOAc/ヘプタン)によって精製すると、tert-ブチル4-[6-(6-ピラジン-2-イルピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシレート30mg67%収率が得られた。
工程A:tert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
2-ブロモ-6-フルオロピリジン(500mg、2.8mmol)、DIPEA(1.83g、14.2mmol)中tert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(568mg、2.8mmol)のエタノール(10mL)混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(100mL)で希釈した。溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると無色油(500mg、50%)としてtert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:356[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(2.55g、7.16mmol)及び6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(1.0g、6.51mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中混合物にCuI(494mg、2.6mmol)、K2CO3(3.6g、26mmol)及びN1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(460mg、5.2mmol)を添加した。混合物を100℃で3時間加熱し、これをLCMSによって監視した。反応が完了した後、これを減圧下で濃縮した。粗製物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc(2/1)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体(1.6g、57%)としてtert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:429[M+H]+。
1,1,3,3-テトラメトキシプロパン(3.7g、22.6mmol)、tert-ブチルヒドラジン塩酸塩(2.8g、22.6mmol)及び濃HCl(6mL、72mmol)のEtOH(30mL)中混合物を一晩還流しながら加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、得られた混合物をエーテル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、白色固体(2.5g、89%)として1-tert-ブチル-1H-ピラゾールが得られた。MS(ESI)m/z:125[M+H]+。
Na2CO3(3.6g、33.9mmol)のCH2Cl2(30mL)中懸濁液に、1-tert-ブチル-1H-ピラゾール(2.1g、17mmol)及びBr2(0.9mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。形成した固体を濾過によって除去し、濾過ケークをCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を水(20mL)及び食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮すると粗製4-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール(2.9g、85%)が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。MS(ESI)m/z:203[M+H]+。
4-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール(3.3g、16.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(8.3g、32.6mmol)、PdCl2(dppf)(1.8g、2.4mmol)及びKOAc(3.2g、32.6mmol)の1,4-ジオキサン(60mL)中混合物を15時間還流しながら加熱した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾過ケークをEtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてヘプタン/酢酸エチル(10%から50%)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体(1.0g、25%)として1-tert-ブチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールが得られた。MS(ESI)m/z:251[M+H]+。
1-tert-ブチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(220mg、0.88mmol)、tert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(377mg、0.88mmol)及びPd(dppf)Cl2(64mg、0.088mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)及びNa2CO3(2.0M、5mL)中混合物を、窒素下100℃で20時間加熱した。粗製生成物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc(50%−100%)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体(240mg、53%)としてtert-ブチル4-(6-(6-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:517[M+H]+。
実施例61に記載される手順に従い、tert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート及び2-ブロモプロパンで始めると、146が2工程で黄色固体(90mg、75%)として得られた。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56-4.63 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 4H), 3.06-3.08 (m, 2H), 2.85-2.87 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 403 [M+H]+.
実施例61に記載される手順に従い、tert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート及びブロモシクロブタンで始めると、147が2工程で黄色固体(40mg、35%)として得られた。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.02 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.91-4.96 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 4H), 3.20-3.22 (m, 2H), 3.00-3.02 (m, 2H), 2.52-2.63 (m, 4H), 2.08-2.13 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 415 [M+H]+.
4-クロロ-1H-ピリダジン-6-オン(6.000mmol;783.2mg)、ヨードメタン(7.200mmol;1032mg;0.453mL)及び炭酸カリウム(9.000mmol;1256mg)のDMF(12mL)中溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液をEtOAcと水に分配した。有機層を濃縮した。残留物をDCM中0から40%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると、灰白色固体(514.7、59%)として5-クロロ-2-メチル-ピリダジン-3-オンが得られた。
実施例23の調製の手順に従うと、149が得られた。MS(ESI)m/z:387.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.55 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.66 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.77 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 6H), 1.36 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
実施例23の調製の手順に従うと、150が得られた。MS(ESI)m/z:401.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.60 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 2.72 - 2.64 (m, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例23の調製の手順に従うと、151が得られた。MS(ESI)m/z:403.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.80 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 4H), 2.96 - 2.83 (m, 4H), 1.36 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
実施例61に記載される手順に従い、tert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート及びオキシランで始めると、152が2工程で淡黄色固体(102mg、71%)として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.941-8.942 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57-7.60 (t, J =16 Hz, 1H), 7.22-7.26 (t, J = 20.5 Hz, 1H), 6.36-6.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.30-4.32 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 4.05-4.07 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 3.77-3.82 (m, 4H), 3.11-3.13 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.88-2.91 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 405 [M+H]+.
実施例61に記載される手順に従い、tert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート及び1-ブロモ-2-フルオロエタンで始めると、153が2工程で黄色固体(60mg、87.5%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.12 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49-7.66 (m, 1H), 7.13-7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55-6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.88-4.90 (m, 1H), 4.73-4.80 (m, 1H), 4.54-4.58 (m, 1H), 4.49-4.52 (m, 1H), 3.77-3.83 (m, 4H), 2.97-2.99 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 1.87-1.89 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 407 [M+H]+.
実施例61に記載される手順に従い、tert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート及び2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートで始めると、154が2工程で白色固体(45mg、31%)として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ (ppm) 9.060-9.062 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60-7.63 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.26-7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.42-6.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.75-4.78 (t, J = 16.5 Hz, 2H), 3.86-3.92 (m, 4H), 3.15-3.17 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.90-2.92 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.01-2.03 (t, J = 11.5 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 443 [M+H]+.
実施例61に記載される手順に従い、tert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート及び2-ブロモアセトニトリルで始めると、155が2工程で白色固体(25mg、18.5%)として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ (ppm) 9.064-9.065 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61-7.64 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.43-6.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.88-3.92 (m, 4H), 3.17-3.19 (t, J= 11 Hz, 2H), 2.92-2.94 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.02-2.05 (t, J = 12 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 400 [M+H]+.
工程A:6-(6-エチルピラジン-2-イル)-1-(6-フルオロ-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジンの調製
6-クロロ-1-(6-フルオロ-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(85mg;0.34mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg、0.034mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド2.0mL中溶液に(6-エチルピラジン-2-イル)-トリメチル-スタナン(185mg、0.684mmol)を添加した。反応物をN2で5分間パージし、次いで、biotageマイクロ波下150℃で45分間加熱した。反応混合物を、celiteを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をEtOAcで希釈し、次いで、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAcで溶出するEtOAc/ヘプタン)によって精製すると、41%収率で6-(6-エチルピラジン-2-イル)-1-(6-フルオロ-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(45mg)が得られた。MS(ESI)m/z:321.2
メチルスルホキシド2.0mL中に6-(6-エチルピラジン-2-イル)-1-(6-フルオロ-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(75mg、0.23mmol)及びtert-ブチルN-[(3S)-3-ピペリジル]カルバメート(234mg、1.17mmol)を含有する溶液を95℃で加熱した。水を用いて反応をクエンチし、次いで、EtOAcで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(65%EtOAcで溶出するEtOAc/ヘプタン)によって精製すると、68%収率で(S)-tert-ブチル(1-(6-(6-(6-エチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(80mg)が得られた。
実施例61に記載される手順に従い、tert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート及び2-(メチルスルホニル)エチル4-メチルベンゼンスルホネートで始めると、157が2工程で白色固体(50mg、40.6%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.16 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76-7.79 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.23-7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71-6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.64-4.67 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 4.01-4.03 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 3.89-3.87 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.76-3.79 (t, J = 14 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.17-3.20 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.13-2.14 (d, J = 4.5 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 467 [M+H]+.
実施例61に記載される手順に従い、tert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート及びオキセタン-3-イルメチル4-メチルベンゼンスルホネートで始めると、158が2工程で黄色固体(38mg、51%)として得られた。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.16-9.19 (m, 1H), 8.86-8.77 (m, 3H), 8.43-8.47 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 6.63-6.66 (m, 1H), 4.81-4.83 (m, 2H), 4.60-4.64 (m, 2H), 3.75-3.97 (m, 7H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.46-3.48 (m, 1H), 3.10-3.12 (m, 1H), 2.88-2.90 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 431 [M+H]+.
実施例61に記載される手順に従い、tert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート及び2-ブロモアセトニトリルで始めると、159が2工程で白色固体(12mg、36%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.11 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.14-7.16 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 6.56-6.59 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.78-3.88 (m, 6H), 2.74-2.78 (m, 3H), 1.88-1.92 (t, J = 20 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 418 [M+H]+.
工程A:tert-ブチル4-[6-(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-ピリジル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート
1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-6-クロロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(150mg、0.485mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2h-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(180mg、0.581mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(32mg、0.039mmol)のアセトニトリル5.0mL中溶液に水(0.73mL、0.73mmol)中1.00M酢酸カリウム及び水(0.73mL、0.73mmol)中1.00M炭酸ナトリウムを添加した。反応混合物を95℃で2時間撹拌した。反応物を、celiteを通して濾過した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(35%EtOAcで溶出するEtOAc/ヘプタン)によって精製すると、92%収率でtert-ブチル4-[6-(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-ピリジル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(185mg)が得られた。MS(ESI)m/z:412.2
tert-ブチル4-[6-(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-ピリジル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.486mmol)及びパラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(56mg、0.049mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド5.0mL中溶液にトリメチル-(6-メチルピラジン-2-イル)スタナン(250mg、0.971mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波下145℃で40分間加熱した。反応混合物を、celiteを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をEtOAcで希釈し、次いで、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(65%EtOAcで溶出するEtOAc/ヘプタン)によって精製すると、165mg72%収率で所望の生成物が得られた。
工程A:tert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
2-ブロモ-6-フルオロピリジン(500mg、2.8mmol)、tert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(568mg、2.8mmol)のDIPEA(1.83g、14.2mmol)及びエタノール(10mL)中混合物を100℃で16時間加熱した。これを冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAc(100mL)で希釈し、食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、無色油(500mg、50%)としてtert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:356[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(2.55g、7.16mmol)及び6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(1.0g、6.51mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中混合物にCuI(494mg、2.6mmol)、K2CO3(3.6g、26mmol)及びN1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(460mg、5.2mmol)を添加した。混合物を100℃で3時間加熱し、これをLC−MSによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc(2/1)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体(1.6g、57%)としてtert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:429[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(500mg、1.16mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(679mg、3.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(47.5mg、0.058mmol)及びNa2CO3水溶液(飽和、3mL)の1,4-ジオキサン(10mL)中懸濁液を窒素下100℃で16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc(1/1)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体(360mg、67%)としてtert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:461[M+H]+。
4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(200mg、0.43mmol)、(ブロモメチル)シクロプロパン(100mg、0.65mmol)及びK2CO3(120mg、0.87mmol)のDMF(10mL)中懸濁液を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で抽出し、食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc(2/1)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体(200mg、89.6%)としてtert-ブチル4-(6-(6-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:515[M+H]+。
実施例61に記載される手順に従い、tert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート及び1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタンで始めると、162が2工程で淡黄色固体(21mg、14.5%)として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ (ppm) 9.060-9.062 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61-7.64 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.26-7.28 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 6.42-6.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.04-6.26 (m, 1H), 4.51-4.57 (m, 2H), 3.89-3.93 (m, 4H), 3.17-3.19 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.92-2.94 (t, J= 11 Hz, 2H), 2.02-2.05 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 425 [M+H]+.
工程A:tert-ブチル4-(6-ブロモピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
密閉圧力バイアル内の2,6-ジブロモピラジン(5.0198mmol;1194.1mg)、tert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(5.271mmol;1055.6mg)及びトリエチルアミン(15.06mmol;1539mg;2.12mL)のIPA(10mL)中混合物を120℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、濃縮した。残留物をヘプタン中0から100%EtOAcで溶出するシリカ上で精製するとtert-ブチル4-(6-ブロモピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(1.6965g、95%)が得られた。MS(ESI)m/z:357[M+H]+
6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(2.0mmol;307mg)、tert-ブチル4-(6-ブロモピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(2.199mmol;785.5mg)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(4.0mmol;352.4mg;0.398mL)、ヨウ化第一銅(2.0mmol;380.72mg)及び炭酸カリウム(2.1990mmol;307mg)の1,4-ジオキサン(15mL)中混合物をアルゴンでパージし、次いで、密閉し、110℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、Celiteを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をヘプタン中0から100%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると灰白色固体(217.2mg、25%)としてtert-ブチル4-[6-(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピラジン-2-イル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:430[M+H]+
圧力管内のtert-ブチル4-[6-(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピラジン-2-イル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(0.2526mmol;108.6mg)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(0.3789mmol;84.16mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.02526mmol;21.1mg)、酢酸カリウム(0.3789mmol;0.38mL)及び炭酸ナトリウム(0.3789mmol;0.38mL)のアセトニトリル(10mL)中混合物をマイクロ波下150℃で15分間加熱した。混合物を室温に冷却した。層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物を、1%NH4OHを含むDCM中0から5%MeOHで溶出するシリカ上で精製するとtert-ブチル4-[6-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピラジン-2-イル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(127mg、約100%が得られた)。
工程A:tert-ブチル4-[6-[6-(2-フルオロ-5-メチル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピラジン-2-イル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
圧力管内のtert-ブチル4-[6-(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピラジン-2-イル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(0.2526mmol;108.6mg)、2-フルオロ-5-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.3789mmol;89.84mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.02526mmol;21.1mg)、酢酸カリウム(0.3789mmol;0.38mL)及び炭酸ナトリウム(0.3789mmol;0.38mL)のアセトニトリル(10mL)中混合物をマイクロ波下150℃で15分間加熱した。混合物を室温に冷却した。層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物を、1%NH4OHを含むDCM中0から5%MeOHで溶出するシリカ上で精製するとtert-ブチル4-[6-[6-(2-フルオロ-5-メチル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピラジン-2-イル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(106.6mg、84%が得られた)。
実施例23の調製の手順に従うと、165が得られた。MS(ESI)m/z:399.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.40 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 2.91 - 2.85 (m, 4H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.21 - 1.06 (m, = 4H).
工程A:tert-ブチル4-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(125mg、0.266mmol)及び還元した10%(28mg、0.0266mmol)パラジウム活性炭のエタノール10.0mL中混合物をH2バルーン下40℃で18時間撹拌した。反応物を、celiteを通して濾過し、MeOHで洗浄した。粗製生成物を次の工程に持ち越した。
実施例23の調製の手順に従うと、167が得られた。MS(ESI)m/z:373.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 28.2, 23.7 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.19 (td, J = 12.6, 7.1 Hz, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H).
実施例23の調製の手順に従うと、168が得られた。MS(ESI)m/z:373.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 27.9, 23.5 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.19 (td, J = 12.6, 7.1 Hz, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 2H).
実施例23の手順に従うと、169が得られた。MS(ESI)m/z:387.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.08 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 2.98 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 22.0, 9.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.34 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例23の手順に従うと、170が得られた。MS(ESI)m/z:415.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 9.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 4H), 3.00 - 2.89 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
工程A:tert-ブチルN-[1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-6-メチル-3-ピペリジル]カルバメート
メチルスルホキシド5.0ml中に2-ブロモ-6-フルオロピリジン(0.95mL、6.65mmol)及びtert-ブチル6-メチルピペリジン-3-イルカルバメート(750mg、3.32mmol)を含有する溶液を95℃で18時間加熱した。水を用いて反応をクエンチし、次いで、EtOAcで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAcで溶出するEtOAc/ヘプタン)によって精製すると、39%収率でtert-ブチルN-[1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-6-メチル-3-ピペリジル]カルバメート(480mg)が得られた。MS(ESI)m/z:371.2。
6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(100mg、0.651mmol)、tert-ブチルN-[1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-6-メチル-3-ピペリジル]カルバメート(422mg、1.14mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(59mg、0.065mmol)、キサントホス(78mg、0.130mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(129mg、1.30mmol)のトルエン6.0mL中混合物を100℃で18時間撹拌した。反応物を、celiteを通して濾過した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)によって精製すると、64%収率で所望の生成物(185mg)が得られた。MS(ESI)m/z:443.2。
実施例56の手順に従うと、172が得られた。MS(ESI)m/z:417.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 9.47 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.11 (dt, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 14.6, 6.9 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.92 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 13.8, 3.9 Hz, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
工程A:1-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(516mg、2.66mmol)、CF2ClCO2Na(486mg、3.19mmol)及び18-クラウン-6(141mg、0.532mmol)のCH3CN(150mL)中懸濁液を20時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製1-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(500mg)が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。MS(ESI)m/z:245[M+H]+。
実施例61に記載される手順に従い、tert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾロ-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート及びシクロプロピルボロン酸で始めると、174が2工程で黄色固体(40mg、25%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.13 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66-7.70 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.14-7.17 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 6.58-6.66 (m, 1H), 6.06-6.12 (m, 1H), 5.21-5.28 (m, 2H), 4.84-4.85 (d, J =10 Hz, 2H), 3.35-3.90 (m, 7H), 2.97-2.99 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.71-2.73 (t, J = 12 Hz, 1H), 1.87-1.89 (t, J = 10 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 401 [M+H]+.
工程A tert-ブチル4-(6-(6-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
密閉管内のtert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(427mg、1.0mmol)、ピリミジン-5-イルボロン酸(372mg、3.0mmol)、PdCl2(dppf)(73mg、0.1mmol)及びNaHCO3水溶液(318mg、3.0mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)中混合物を窒素でパージし、100℃で16時間撹拌した。これを室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc(5:1−1:1)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体(350mg、収率74%)としてtert-ブチル4-(6-(6-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:473[M+H]+
工程A:6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン
6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(11.5g、0.075mol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(19g、0.225mol)及びTos-OH(0.13g、0.75mmol)の1,4-ジオキサン(175mL)中混合物を110℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル20:0−20:1)によって精製すると、6-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンと6-クロロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンの混合物(13.5g、収率76%)が得られた。MS(ESI)m/z:m/z:238[M+1]+
6-クロロ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(19.506mmol;4636.1mg)の1,4-ジオキサン(40mL)中混合物にアルゴン下で塩化リチウム(117.03mmol;4961.5mg)、ビス(トリブチルスズ)(23.407mmol;14293mg;12.45mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.97528mmol;893.09mg)及びトリシクロヘキシルホスフィン(2.3407mmol;656.40mg)を添加した。得られた混合物を圧力管に密閉し、120℃で一晩加熱した。混合物を、Celiteを通して濾過した。濾過ケークをDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をDCM中0から60%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると、透明な油(7.1768g、74%)として1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(トリブチルスタニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンが得られた。
トリブチル-(1-テトラヒドロピラン-2-イルピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)スタナン(7.139mmol;3524.5mg)、2-クロロ-6-メチル-ピラジン(10.71mmol;1377mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.5140mmol;144.1mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.2142mmol;196.1mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(15mL)中混合物をアルゴンで1分間パージした。反応混合物を圧力バイアルに密閉し、130℃で一晩加熱した。混合物をEtOAcと水に分配した。有機層を濃縮し、残留物をDCM中0から100%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると、透明な油(1.3608g、60%)として6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンが得られた。
6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(4.29mmol;1360.8mg)のメタノール(10mL)中溶液に1,4-ジオキサン(5mL)中4.0M塩酸を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をDCM中0から5%MeOHで溶出するシリカ上で精製すると、灰白色固体(759.5mg、88%)として6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンが得られた。
6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(1.325mmol;279.9mg)及び6-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロ-ピリジン(1.988mmol;418.3mg)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物にアルゴン下で炭酸セシウム(3.975mmol;1295mg)、キサントホス(0.2253mmol;130.4mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.1325mmol;121.3mg)を添加した。得られた混合物を圧力管に密閉し、105℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteを通して濾過した。濾過ケークをDCMで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をDCM中0から6%MeOHで溶出するシリカゲル上で精製すると、1-(5-クロロ-6-フルオロ-2-ピリジル)-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(217.1mg、48%)が得られた。
密閉圧力バイアル内の1-(5-クロロ-6-フルオロ-2-ピリジル)-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.6372mmol;217.1mg)、tert-ブチルN-[(3S)-3-ピペリジル]カルバメート(1.912mmol;382.9mg)及びN-メチルモルホリン(3.186mmol;326mg;0.354mL)の1-メチル-2-ピロリジノン(3mL)中混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ入れた。沈殿を濾過によって回収し、次いで、DCM中0から6%MeOHで溶出するシリカ上で精製すると、tert-ブチルN-[(3S)-1-[3-クロロ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバメート(229.4mg、69%)が得られた。
実施例23の調製の手順に従うと、177が得られた。MS(ESI)m/z:384.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.89 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 3.02 - 2.95 (m, 4H).
工程A:tert-ブチル4-(6-ブロモピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
2,6-ジブロモピラジン(0.47g、2mmol)、tert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(0.4g、2mmol)及びDIPEA(0.78g、6mmol)のEtOH(10mL)中混合物を100℃で15時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮すると残留物が得られた。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル/酢酸エチル(5%から50%)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、無色油(0.5g、70%)としてtert-ブチル4-(6-ブロモピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:357[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-ブロモピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(0.45g、1.26mmol)及び6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(192mg、1.26mmol)のジオキサン(10mL)中混合物にCuI(19mg、0.1mmol)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(6.3mmol、0.55g)、K2CO3(3.78mmol、0.53g)を添加した。反応混合物を100℃で加熱し、これをLCMSによって監視した。反応が完了した後、これを減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離溶媒として石油エーテル/酢酸エチル(5%から50%)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体(0.4g、74%)としてtert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:430[M+H]+。
密閉バイアル内のtert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(400mg、0.93mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(271mg、1.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(81mg、0.093mmol)及びNa2CO3溶液(2.0M、1.5ml)の1,4-ジオキサン(6mL)中懸濁液をアルゴン下120℃で1時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると残留物が得られた。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル/酢酸エチル(10%から60%)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体(180mg、42%)としてtert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:462[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(100mg、0.22mmol)のDMF(10mL)中溶液に2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(100mg、0.44mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル/酢酸エチル(10%から60%)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体(80mg、80%)としてtert-ブチル4-(6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:544[M+H]+。
実施例78に記載される手順に従い、2,4-ジクロロピリミジンで始めると、179が5工程で白色固体(80mg、9.5%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.18 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.45 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.27 (Q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.13 ( s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.81 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 444 [M+H]+.
実施例61に記載される手順に従い、tert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ-[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートで始めると、180が1工程で黄色固体(62mg、65.9%)として得られた。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm) 9.084-9.086 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.77-7.80 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 7.36-7.38 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.71-6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.16-4.19 (t, J = 11 Hz, 2H), 3.97-3.99 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.51-3.53 (t, J = 11 Hz, 2H), 3.37-3.39 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.29-2.31 (t, J = 11 Hz, 2H), 1.32-1.34 (t, J = 14.5 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 361 [M+H]+.
工程A:tert-ブチルN-[(3S)-1-[3-シクロプロピル-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバメート
tert-ブチルN-[(3S)-1-[3-クロロ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバメート(0.2225mmol;115.9mg)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(0.3337mmol;50.90mg)、ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン(0.06674mmol;25.19mg)、炭酸セシウム(0.6674mmol;217.4mg)及び酢酸パラジウム(II)(0.04449mmol;9.994mg)の水(0.5mL)及びトルエン(4.5mL)中混合物をアルゴンで1分間パージした。圧力管内の反応混合物を105℃で3日間撹拌した。層を分離した。有機層を濃縮した。残留物をDCM中0から5%MeOHで溶出するシリカ上で精製すると、tert-ブチルN-[(3S)-1-[3-シクロプロピル-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバメート(129mg、約100%)が得られた。
化合物182は、実施例71のSFCキラル分離からの第2のピークとして得られた。MS(ESI)m/z:401.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.48 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 19.2, 10.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.94 - 1.72 (m, 3H), 1.66 - 1.51 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
化合物183は、実施例71のSFCキラル分離からの第1のピークとして得られた。MS(ESI)m/z:401.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.48 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.13 - 3.92 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.96 - 1.69 (m, 2H), 1.55 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例23の調製の手順に従うと、184が得られた。MS(ESI)m/z:401.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.62 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
化合物185は、実施例69のSFCキラル分離からの第2のピークとして得られた。MS(ESI)m/z:387.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
工程A:tert-ブチルN-[(3S)-1-(6-ブロモ-3-メトキシ-2-ピリジル)-3-ピペリジル]カルバメート
密閉圧力バイアル内の6-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシ-ピリジン(2.030mmol;418.1mg)、tert-ブチルN-[(3S)-3-ピペリジル]カルバメート(3.044mmol;609.7mg)及びN-メチルモルホリン(6.089mmol;622mg;0.676mL)の1-メチル-2-ピロリジノン(5mL)中混合物を120℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮した。残留物をヘプタン中0から40%EtOAcで溶出するシリカ上で精製するとtert-ブチルN-[(3S)-1-(6-ブロモ-3-メトキシ-2-ピリジル)-3-ピペリジル]カルバメート(743.5mg、95%)が得られた。
6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.4734mmol;100.0mg)、tert-ブチルN-[(3S)-1-(6-ブロモ-3-メトキシ-2-ピリジル)-3-ピペリジル]カルバメート(0.5681mmol;219.5mg)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.4734mmol;41.73mg;0.0471mL)、ヨウ化銅(0.4734mmol;91.08mg)及び炭酸カリウム(0.5208mmol;72.70mg)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物をアルゴンでパージし、次いで、密閉し、100℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、Celiteを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をDCM中0から100%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると、黄褐色固体(142.5mg、58%)としてtert-ブチルN-[(3S)-1-[3-メトキシ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバメートが得られた。
実施例23の調製の手順に従うと、187が得られた。MS(ESI)m/z:401.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.64 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.06 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.44 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
工程A:1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール
2-ブロモ-6-フルオロピリジン(477mg、2.7mmol)、1,4-ジアゼパン-6-オール(350mg、3mmol)及びDIPEA(1.94g、15mmol)のエタノール(10mL)中混合物を100℃で16時間加熱した。これを冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)で希釈し、食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、無色油(400mg、48.9%)として1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オールが得られた。MS(ESI)m/z:272[M+H]+。
1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール(400mg、1.47mmol)、Boc2O(354mg、1.62mmol)及びEt3N(157mg、1.55mmol)のDCM(10mL)中混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、無色油(500mg、91%)としてtert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:372[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(550mg、1.48mmol)及び6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(207mg、1.34mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中混合物にCuI(102mg、0.54mmol)、K2CO3(743g、5.4mmol)及びN1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(95mg、1.08mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間加熱し、これをLCMSによって監視した。反応が完了した後、これを減圧下で濃縮した。粗製物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc(2/1)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、淡黄色固体(160mg、24.3%)としてtert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:445[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(160mg、0.36mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(140mg、0.72mmol)、Pd(dppf)Cl2(147mg、0.18mmol)及びNa2CO3水溶液(2.0M、1mL)の1,4-ジオキサン(10mL)中懸濁液を窒素下100℃で16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてEtOAcを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体(60mg、35%)としてtert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:477[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(150mg、0.32mmol)、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(110mg、0.48mmol)及びK2CO3(87mg、0.64mmol)のDMF(10mL)中懸濁液を室温で18時間撹拌し、これをLCMSによって監視した。反応が完了した後、反応混合物をEtOAc(100mL)でクエンチし、食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc(1/1)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体(82mg、46.5%)としてtert-ブチル(±)-6-ヒドロキシ-4-(6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:559[M+H]+。
tert-ブチル(±)-6-ヒドロキシ-4-(6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートをキラル分取HPLCによって分離するとtert-ブチル(S)-6-ヒドロキシ-4-(6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(70mg)及びtert-ブチル(R)-6-ヒドロキシ-4-(6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(70mg)が得られた。
実施例23の調製の手順に従うと、190が得られた。MS(ESI)m/z:387.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.71 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.64 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
実施例71の調製の手順に従うと、191が得られた。MS(ESI)m/z:387.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 3H), 2.99 (dt, J = 19.3, 7.8 Hz, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例23の調製の手順に従うと、192が得られた。MS(ESI)m/z:405.2。
化合物193は、実施例69のSFCキラル分離からの第1のピークとして得られた。MS(ESI)m/z:387.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例23の調製の手順に従うと、194が得られた。MS(ESI)m/z:387.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.98 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 20.4, 11.1 Hz, 2H).
実施例71の調製の手順に従うと、195が得られた。MS(ESI)m/z:401.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 9.33 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.42 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.65 (dt, J = 21.6, 10.4 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例71の調製の手順に従うと、196が得られた。MS(ESI)m/z:387.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 20.6, 13.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例81に記載される手順に従い、6-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロピリジン及びtert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートで始めると、197が4工程で灰白色固体(31.6mg、48%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.66 - 9.61 (s, 1H), 9.48 - 9.42 (s, 1H), 9.33 - 9.27 (s, 1H), 8.66 - 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.53 - 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (tt, J = 11.5, 5.6 Hz, 3H), 1.05 - 0.92 (m, 3H), 0.78 - 0.71 (q, J = 5.7 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 427.2 [M+H]+
実施例23の調製の手順に従うと、198が得られた。MS(ESI)m/z:405.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.20 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.69 (dt, J = 24.6, 11.4 Hz, 1H).
実施例23の調製の手順に従うと、199が得られた。MS(ESI)m/z:427.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.67 (s, 4H).
実施例23の調製の手順に従うと、200が得られた。MS(ESI)m/z:427.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.62 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 5.3 Hz, 4H).
工程A:1-(5-ブロモ-6-フルオロ-2-ピリジル)-6-クロロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び6-クロロ-1-(6-フルオロ-5-ヨード-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン
6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(2.045mmol;314.0mg)、3-ブロモ-2-フルオロ-6-ヨード-ピリジン(2.249mmol;679.0mg)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.2045mmol;18.02mg;0.0203mL)、ヨウ化銅(2.045mmol;393.3mg)及び炭酸カリウム(2.249mmol;314.0mg)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物をアルゴンでパージし、次いで、密閉し、100℃で20時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、Celiteを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をヘプタン中0から100%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると、1-(5-ブロモ-6-フルオロ-2-ピリジル)-6-クロロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(約80mg、12%)と6-クロロ-1-(6-フルオロ-5-ヨード-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(約163mg、21%)の混合物が得られた。
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-2-ピリジル)-6-クロロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.7437mmol;243.6mg)、シアン化亜鉛(0.4462mmol;53.47mg;0.0289mL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03719mmol;43.1mg)のDMF(5mL)中懸濁液を脱気し、次いで、120℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、EtOAcと食塩水に分配した。有機層を濃縮し、残留物をヘプタン中0から60%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると、白色固体(143.2mg、70%)として6-(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-フルオロ-ピリジン-3-カルボニトリルが得られた。
2-クロロ-6-メチル-ピラジン(3.357mmol;431.6mg)、ヘキサメチル二スズ(4.03mmol;1361mg;0.861mL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.2756mmol;318.5mg)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物をアルゴンでパージした。得られた混合物を圧力管に密閉し、100℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、Celiteを通して濾過した。濾過ケークをDCMで洗浄した。濾液を濃縮するとトリメチル-(6-メチルピラジン-2-イル)スタナンが得られ、これを精製することなく使用した。
[(3S)-1-[6-(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-3-シアノ-2-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバミン酸(0.5166mmol;205.5mg)、トリメチル-(6-メチルピラジン-2-イル)スタナン(0.7749mmol;199.1mg)及びパラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.05166mmol;59.8mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(12mL)中混合物をアルゴンでパージした。反応混合物を圧力バイアルに密閉し、150℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、EtOAcと水に分配した。有機層を濃縮し、残留物をDCM中0から5%MeOHで溶出するシリカ上で精製すると、黄色固体(248.6mg、94%)としてtert-ブチルN-[(3S)-1-[3-シアノ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバメートが得られた。
工程A:tert-ブチルN-[(3S)-1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-6-オキソ-3-ピペリジル]カルバメート
6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(75mg、0.36mmol)、tert-ブチルN-[(3S)-1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-6-オキソ-3-ピペリジル]カルバメート(158mg、0.426mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(32mg、0.036mmol)、キサントホス(42mg、0.071mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(70mg、0.71mmol)のトルエン6.0mL中混合物を100℃で18時間撹拌した。反応物を、celiteを通して濾過した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(100%EtOAcで溶出するEtOAC/ヘプタン)によって精製すると、28%収率でtert-ブチルN-[(3S)-1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-6-オキソ-3-ピペリジル]カルバメート(50mg)が得られた。
化合物203は、実施例71のSFCキラル分離からの第1のピークとして得られた。MS(ESI)m/z:401.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 4.41 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.86 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.49 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
化合物204は、実施例71のSFCキラル分離からの第2のピークとして得られた。MS(ESI)m/z:401.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 9.32 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.41 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.52 (m, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
工程A:6-ブロモ-2-フルオロ-3-メチル-ピリジン
THF(40mL)中ジイソプロピルアミン(22.001mmol;2240mg;3.13mL)に、0℃でヘキサン(24.001mmol;9.6mL)中N-ブチルリチウム(2.5mol/L)を添加した。反応物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで、−78℃に冷却した。THF(10mL)中2-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン(20.001mmol;3520.0mg)を滴加した。混合物を−78℃で3時間撹拌した。ヨードメタン(22.001mmol;3122.8mg;1.37mL)をゆっくり添加した。混合物を1時間撹拌しながら室温に加温させた。反応を、水(約50mL)を用いてクエンチし、一晩撹拌した。層を分離した。有機層を濃縮し、残留物をヘプタン中0から5%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると、白色固体(2.08g、55%)として6-ブロモ-2-フルオロ-3-メチル-ピリジンが得られた。
実施例102の調製の手順に従うと、206が得られた。MS(ESI)m/z:401.1。
工程A:1-(6-ブロモ-3-メトキシ-2-ピリジル)-1,4-ジアゼパン-6-オール
密閉圧力バイアル内の6-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシ-ピリジン(2.660mmol;547.9mg)、1,4-ジアゼパン-6-オール二臭化水素酸塩(3.989mmol;1109mg)及びN,N'-ジイソプロピルエチルアミン(10.64mmol;1389mg;1.87mL)のイソプロパノール(10mL)中混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をDCM中0から10%MeOHで溶出するシリカ上で精製すると1-(6-ブロモ-3-メトキシ-2-ピリジル)-1,4-ジアゼパン-6-オール(301.2mg、37%)が得られた。
1-(6-ブロモ-3-メトキシ-2-ピリジル)-1,4-ジアゼパン-6-オール(0.9968mmol;301.2mg)、tert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカルボネート(1.495mmol;326.3mg)及び重炭酸ナトリウム(9.968mmol;837.4mg)のジクロロメタン(20Ml)中混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をDCM中0から40%EtOAcで溶出するシリカ上で精製するとtert-ブチル4-(6-ブロモ-3-メトキシ-2-ピリジル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(262.5mg、65%)が得られた。
工程A:tert-ブチルN-[(3S)-1-[6-(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバメート
密閉圧力バイアル内の6-クロロ-1-(6-フルオロ-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(2.998mmol;745.3mg)、tert-ブチルN-[(3S)-3-ピペリジル]カルバメート(4.496mmol;900.5mg)及びN-メチルモルホリン(8.993mmol;919mg;0.999mL)の1-メチル-2-ピロリジノン(10mL)中混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ入れた。沈殿を濾過によって回収し、次いで、ヘプタン中0から40%EtOAcで溶出するシリカ上で精製するとtert-ブチルN-[(3S)-1-[6-(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバメート(1.0738g、84%)が得られた。
tert-ブチル4-[6-(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(1.234mmol;529.4mg)の1,4-ジオキサン(40mL)中混合物にアルゴン下で塩化リチウム(7.406mmol;314.0mg)、ビス(トリブチルスズ)(1.481mmol;904.5mg;0.7879mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.06172mmol;56.52mg)及びトリシクロヘキシルホスフィン(0.1481mmol;41.54mg)を添加した。得られた混合物を圧力管に密閉し、120℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、Celiteを通して濾過した。濾過ケークをDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をヘプタン中0から40%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると、透明な油(400.0mg、47%)としてtert-ブチル4-[6-(6-トリブチルスタニルピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。
tert-ブチル4-[6-(6-トリブチルスタニルピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(0.5852mmol;400mg)、5-ブロモ-3-メチル-ピラジン-2-アミン(1.170mmol;220.1mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.1405mmol;39.39mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.05852mmol;53.59mg)のN,N-ジメチルセトアミド(30mL)中混合物をアルゴンで1分間パージした。反応混合物をBiotageマイクロ波管に密閉し、マイクロ波下150℃で45分間加熱した。混合物をEtOAcと水に分配した。有機層を濃縮し、残留物をDCM中10%MeOHで溶出するシリカ上で精製するとtert-ブチル4-[6-[6-(5-アミノ-6-メチル-ピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(115.0mg、39%)が得られた。
実施例108の手順に記載される手順に従い、(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメートで始めると、209が4工程で灰白色固体(52.8mg、56%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.34 - 9.29 (s, 1H), 9.20 - 9.13 (s, 1H), 8.89 - 8.84 (s, 1H), 8.58 - 8.54 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 - 6.51 (s, 2H), 4.45 - 4.37 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.16 - 3.08 (dd, J= 17.5, 6.7 Hz, 1H), 2.87 - 2.74 (dt, J = 22.9, 9.5 Hz, 2H), 2.47 - 2.38 (s, 3H), 1.96 - 1.90 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 402.1 [M+H]+
化合物210は、4つのジアステレオマーの混合物のSFCキラル分離からの第3のピークとして得られた。MS(ESI)m/z:386.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 3H), 1.96 - 1.72 (m, 4H).
化合物211は、4つのジアステレオマーの混合物のSFCキラル分離からの第1のピークとして得られた。MS(ESI)m/z:386.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 4H), 1.93 - 1.72 (m, 4H).
化合物212は、4つのジアステレオマーの混合物のSFCキラル分離からの第2のピークとして得られた。MS(ESI)m/z:386.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.04 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.25 - 2.02 (m, 4H), 1.95 (dd, J = 27.3, 12.1 Hz, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 2H), 1.46 (dd, J = 22.9, 10.7 Hz, 1H).
化合物213は、4つのジアステレオマーの混合物のSFCキラル分離からの第4のピークとして得られた。MS(ESI)m/z:386.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.04 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.27 - 2.02 (m, 4H), 1.94 (dd, J = 25.3, 12.8 Hz, 1H), 1.73 - 1.39 (m, 3H).
実施例23の調製の手順に従うと、214が得られた。MS(ESI)m/z:399.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.80 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 21.9, 13.3 Hz, 6H), 3.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
工程A:tert-ブチルN-[(3S)-1-(6-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジル)-3-ピペリジル]カルバメート
2,6-ジクロロ-3-フルオロ-ピリジン(3.802mmol;631.1mg)、tert-ブチルN-[(3S)-3-ピペリジル]カルバメート(3.992mmol;799.6mg)、炭酸カリウム(7.605mmol;1051mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.3802mmol;33.52mg;0.0409mL)及びヨウ化銅(I)(3.802mmol;724.1mg)の1,4-ジオキサン(15mL)中混合物をアルゴンでパージし、次いで、圧力管に密閉し、105℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、Celiteを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をヘプタン中0から20%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると、白色固体としてtert-ブチルN-[(3S)-1-(6-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジル)-3-ピペリジル]カルバメート(279.2mg、22%)が得られた。
6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.83325mmol;176mg)、tert-ブチルN-[(3S)-1-(6-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジル)-3-ピペリジル]カルバメート(0.8378mmol;276.3mg)、炭酸セシウム(1.6665mmol;543.00mg)、キサントホス(0.14165mmol;84.500mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.083325mmol;77.074mg)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物をアルゴンでパージし、次いで、密閉し、110℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、Celiteを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をヘプタン中0から100%EtOAcで溶出するシリカ上で精製するとtert-ブチルN-[(3S)-1-[3-フルオロ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバメート(113.1mg、16%)が得られた。
実施例23の調製の手順に従うと、216が得られた。MS(ESI)m/z:427.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 3H).
実施例23の調製の手順に従うと、217が得られた。MS(ESI)m/z:399.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.16 (s, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
工程A:(6-ブロモ-2-フルオロ-3-ピリジル)メタノール
THF(40mL)中ジイソプロピルアミン(22.001mmol;2240mg;3.13mL)に0℃でヘキサン(24.001mmol;9.6mL)中N-ブチルリチウム(2.5mol/L)を添加した。反応物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで、−78℃に冷却した。THF(10mL)中2-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン(20.001mmol;3520.0mg)を滴加した。混合物を−78℃で2.5時間撹拌した。パラホルムアルデヒド(40.002mmol;3603.3mg)を迅速に添加した。混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。水を用いて反応をクエンチした。層を分離した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をヘプタン中0から50%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると(6-ブロモ-2-フルオロ-3-ピリジル)メタノール(1.4888g、36%)が得られた。
密閉圧力バイアル内の(6-ブロモ-2-フルオロ-3-ピリジル)メタノール(1.766mmol;363.8mg)、tert-ブチルN-[(3S)-3-ピペリジル]カルバメート(2.649mmol;530.5mg)及びN-メチルモルホリン(5.298mmol;541mg;0.588mL)の1-メチル-2-ピロリジノン(10mL)中混合物を130℃で4時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮した。残留物をヘプタン中0から100%EtOAcで溶出するシリカ上で精製するとtert-ブチルN-[(3S)-1-[6-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバメート(546.3mg、80%)が得られた。
密閉圧力バイアル内の1-[6-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.213mmol;79.9mg)、1,4-ジアゼパン-6-オール二臭化水素酸塩(1.07mmol;297mg)及び炭酸セシウム(2.13mmol;696mg)のDMSO(2mL)及びIPA(4mL)中混合物を120℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を逆相HPLCによって精製すると、灰白色固体(10.8mg、11%)として219が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.59 - 9.53 (s, 1H), 9.48 - 9.43 (s, 1H), 9.38 - 9.33 (s, 1H), 8.79 - 8.75 (s, 1H), 8.66 - 8.62 (s, 1H), 8.22 - 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.67 (s, 1H), 3.98 - 3.88 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 3.75 - 3.66 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (dd, J = 13.7, 3.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.62 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 471.1 [M+H]+
工程A:1-[6-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン
6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(1.008mmol;213.0mg)のジメチルホルムアミド(10mL)中混合物に0℃で水素化ナトリウム(鉱物油中60%;1.210mmol;48.40mg)を添加した。得られた混合物を10分間撹拌した。次いで、2,6-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.008mmol;184.6mg)を添加した。反応物を撹拌し、室温に加温させ、4時間撹拌した。水を用いて混合物をクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで、濃縮した。残留物をヘプタン中0から100%EtOAcで溶出するシリカ上で精製した。1-[6-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジンが最も豊富な異性体(173.6mg、46%)として得られた。
密閉圧力バイアル内の1-[6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.0876mmol;59.7mg)、tert-ブチルN-[(3S)-3-ピペリジル]カルバメート(0.263mmol;52.6mg)及びN-メチルモルホリン(0.263mmol;26.9mg;0.0292mL)の1-メチル-2-ピロリジノン(3mL)中混合物を120℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮した。残留物をヘプタン中0から100%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると、白色固体(37.0mg、65%)としてtert-ブチルN-[(3S)-1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバメートが得られた。
工程A:tert-ブチルN-[(3S)-1-(6-クロロ-3-メチル-2-ピリジル)-6-オキソ-3-ピペリジル]カルバメート
ジオキサン12mL中に2-ブロモ-6-クロロ-3-メチルピリジン(487mg、2.24mmol)、tert-ブチルN-[(3S)-6-オキソ-3-ピペリジル]カルバメート(400mg、1.87mmol)、ヨウ化銅(I)(356mg、1.87mmol)、炭酸カリウム(310mg、2.24mmol)及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(329mg、3.73mmol)を含有する溶液を110℃で18時間撹拌した。反応物を、celiteを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAcで溶出するEtOAc/ヘプタン)によって精製すると、所望の生成物350mg38%収率が得られた。MS(ESI)m/z:340.1。
6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(150mg、0.710mmol)、tert-ブチルN-[(3S)-1-(6-クロロ-3-メチル-2-ピリジル)-6-オキソ-3-ピペリジル]カルバメート(497mg、1.42mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(65mg、0.071mmol)、キサントホス(84mg、0.14mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(140mg、1.42mmol)のトルエン3.0mL中混合物を110℃で18時間撹拌した。反応物を、celiteを通して濾過した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10%MeOHで溶出するEtOAc/ヘプタン、次いでMeOH/DCM)によって精製すると、所望の生成物75mg20%収率が得られた。MS(ESI)m/z:515.1。
工程A:tert-ブチルN-[(3S)-1-[3-メトキシ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピラジン-2-イル]-3-ピペリジル]カルバメート
6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(80mg;0.38mmol)、tert-ブチルN-[(3S)-1-(6-ブロモ-3-メトキシ-ピラジン-2-イル)-3-ピペリジル]カルバメート(181mg、0.4550mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(35mg、0.038mmol)、キサントホス(45mg、0.076mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(75mg、0.76mmol)のトルエン3.0mL中混合物を110℃で18時間撹拌した。反応物を、celiteを通して濾過した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(75%EtOAcで溶出するEtOAc/ヘプタン)によって精製すると、所望の生成物112mg57%収率が得られた。MS(ESI)m/z:518.1。
tert-ブチルN-[(3S)-1-[3-メトキシ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピラジン-2-イル]-3-ピペリジル]カルバメート(30mg、0.058mmol)の1,4-ジオキサン(1.0ml、4.0mmol)中塩化水素(4mol/l)及び1,4-ジオキサン1.0mL中溶液を室温で2日間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相HPLCに供すると223(7mg、27%収率)が得られた。MS(ESI)m/z:404.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.74 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.88 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H).
工程A:tert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
実施例45からのtert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(2.55g、7.16mmol)及び6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(1.0g、6.51mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中混合物にCuI(494mg、2.6mmol)、K2CO3(3.6g、26mmol)及びN1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(460mg、5.2mmol)を添加した。混合物を100℃で3時間加熱し、これをLCMSによって監視した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc(2/1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体(1.6g、57%)としてtert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:429[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(500mg、1.16mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(679mg、3.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(47.5mg、0.058mmol)及びNa2CO3水溶液(2.0M、3L)の1,4-ジオキサン(10mL)中懸濁液を窒素下100℃で16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc(1/1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体(360mg、67%)としてtert-ブチル4-(6-(6-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:461[M+H]+。
工程A:tert-ブチルN-[(3S)-1-[6-(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-ピリジル]-2-オキソ-3-ピペリジル]カルバメート
1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-6-クロロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(200mg、0.646mmol)、tert-ブチルN-[(3S)-2-オキソ-3-ピペリジル]カルバメート(166mg、0.775mmol)、ヨウ化銅(I)(123mg、0.646mmol)、炭酸カリウム(107mg、0.775mmol)及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(114mg、1.29mmol)を含有する溶液を110℃で4時間撹拌した。反応物を、celiteを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をiscoカラム(70%EtOAcで溶出するEtOAc/Hep)によって精製すると、所望の生成物135mg47%収率が得られた。MS(ESI)m/z:443.1。
tert-ブチルN-[(3S)-1-[6-(6-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-ピリジル]-2-オキソ-3-ピペリジル]カルバメート(125mg、0.282mmol)及びパラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(32mg、0.028mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド5.0mL中溶液にトリメチル-(6-メチルピラジン-2-イル)スタナン(145mg、0.565mmol)を添加した。反応混合物をCEMマイクロ波下145℃で40分間加熱した。反応混合物を、celiteを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を次の工程に持ち越した。MS(ESI)m/z:501.1。
工程A:3,5-ジブロモ-2-クロロ-ピラジン
3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(1.00g、3.95mmol)のジクロロメタン6.0ml中溶液に0℃でジクロロメタン(3.95mL、3.95mmol)中四塩化チタン(1mol/l)、次いで、亜硝酸tert-ブチル(1.05mL、7.91mmol)を滴加した。反応物を室温に加温し、次いで、TiCL4を更に1当量添加し、1時間撹拌した。水を用いて反応をクエンチし、DCMで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を次の工程に持ち越した。MS(ESI)m/z:272.2。
メチルスルホキシド5.0mL中に3,5-ジブロモ-2-クロロピラジン(1.03g、3.60mmol)及びtert-ブチルn-[(3S)-3-ピペリジル]カルバメート(600mg、3.00mmol)を含有する溶液を85℃で加熱した。水を用いて反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(35%EtOAcで溶出するEtOAc/ヘプタン)によって精製すると、所望の生成物350mg30%収率が得られた。MS(ESI)m/z:393.2。
6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(110mg、0.52mmol)、tert-ブチルN-[(3S)-1-(6-ブロモ-3-クロロ-ピラジン-2-イル)-3-ピペリジル]カルバメート(252mg、0.62mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(47mg、0.052mmol)、キサントホス(62mg;0.10mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(103mg、1.04mmol)のトルエン5.0mL中混合物を110℃で18時間撹拌した。反応物を、celiteを通して濾過した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(75%EtOAcで溶出するEtOAc/ヘプタン)によって精製すると、所望の生成物112mg41%収率が得られた。MS(ESI)m/z:523.2。
工程A:[2-フルオロ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-3-ピリジル]メタノール
6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(2.000mmol;422.4mg)、(6-ブロモ-2-フルオロ-3-ピリジル)メタノール(2.400mmol;494.4mg)、炭酸カリウム(4.000mmol;552.8mg)、ヨウ化銅(I)(2.000mmol;380.9mg)及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.2000mmol;17.81mg;0.0217mL)の1,4-ジオキサン(15mL)中混合物をアルゴンでパージし、次いで、圧力管に密閉し、105℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、Celiteを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をヘプタン中0から100%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると[2-フルオロ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-3-ピリジル]メタノール(79.5mg、12%)が得られた。
ジクロロメタン(10mL)中[2-フルオロ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-3-ピリジル]メタノール(0.236mmol;79.5mg)にデス・マーチン・ペルヨージナン(0.355mmol;155mg)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をDCM中0から100%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると、淡黄色固体(69.7mg、88%)として2-フルオロ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピリジン-3-カルバルデヒドが得られた。
2-フルオロ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピリジン-3-カルバルデヒド(0.208mmol;69.7mg)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。DEOXO−FLUOR(登録商標)(1.04mmol;231mg;0.19mL)をゆっくり添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をDCM中0から100%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると1-[5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-2-ピリジル]-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(34.8mg、47%)が得られた。
密閉圧力バイアル内の1-[5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-2-ピリジル]-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.0977mmol;34.8mg)、tert-ブチルN-[(3S)-3-ピペリジル]カルバメート(0.147mmol;29.3mg)及びN-メチルモルホリン(0.244mmol;24.9mg;0.0271mL)の1-メチル-2-ピロリジノン(3mL)中混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮した。残留物をDCM中0から100%EtOAcで溶出するシリカ上で精製するとtert-ブチルN-[(3S)-1-[3-(ジフルオロメチル)-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバメート(約52.4mg、100%)が得られた。
工程A:tert-ブチルN-[(3S)-1-[3-メチル-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピラジン-2-イル]-3-ピペリジル]カルバメート
tert-ブチルN-[(3S)-1-[3-クロロ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピラジン-2-イル]-3-ピペリジル]カルバメート(50mg、0.096mmol)、トリメチルボロキシン(36mg、0.29mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(8.0mg、0.0095mmol)のアセトニトリル2.0mL中溶液に水(0.19mL、0.19mmol)中1.00M炭酸ナトリウム及び水(0.19mL、0.19mmol)中1.00M酢酸カリウムを添加した。反応混合物をマイクロ波下140℃で40分間加熱した。反応物を、celiteを通して濾過した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(80%EtOAcで溶出するEtOAc/ヘプタン)によって精製すると、所望の生成物34mg70%収率が得られた。MS(ESI)m/z:502.2。
実施例124に記載される手順に従い、1,4-ジアゼパン-6-オール、2-ブロモ-6-フルオロピリジン、6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールで始めると、229が6工程で黄色固体(40mg、24.1%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.14-7.16 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.61-6.64 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 6H), 3.55-3.66 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 3H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.69-2.71 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 391 [M+H]+.
tert-ブチル4-ヒドロキシ-4-(6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-1-カルボキシレート(200mg、0.41mmol)のMeOH中HCl溶液(2.0M、10ml)中溶液を室温で1時間撹拌し、これをLCMSによって監視した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取HPLCによって精製すると、淡黄色固体(30mg、31%)として230が得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.06 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88-7.89 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.56-7.58 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.10-3.13 (t, J = 13 Hz, 1H), 2.81-2.83 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.37-2.46 (m, 3H), 2.10-2.17 (m, 4H), 1.82-1.85 (t, J = 14.5 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 390 [M+H]+.
実施例124に記載される手順に従い、1,4-ジアゼパン-6-オール、2-ブロモ-6-フルオロピリジン、6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールで始めると、231が6工程で黄色固体(43mg、23.5%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.14-7.16 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.61-6.64 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 6H), 3.55-3.66 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 3H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.69-2.71 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 391 [M+H]+.
実施例23の調製の手順に従うと、232が得られた。MS(ESI)m/z:390.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.66 (s, 3H).
工程A:tert-ブチルN-[(3S)-1-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-3-ピリジル)-3-ピペリジル]カルバメート
3,5-ジブロモ-1-メチル-ピリジン-2-オン(2.000mmol;533.8mg)、tert-ブチルN-[(3S)-3-ピペリジル]カルバメート(2.00mmol;401mg)、炭酸セシウム(4.0mmol;1303mg)、キサントホス(0.3400mmol;202.8mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.2000mmol;185.0mg)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物をアルゴンでパージし、次いで、密閉し、110℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、Celiteを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をヘプタン中0から100%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると、黄色固体(458.6mg、59%)としてtert-ブチルN-[(3S)-1-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-3-ピリジル)-3-ピペリジル]カルバメートが得られた。
6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.49711mmol;105mg)、tert-ブチルN-[(3S)-1-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-3-ピリジル)-3-ピペリジル]カルバメート(0.59653mmol;230.4mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.049711mmol;4.382mg;0.00495mL)、ヨウ化銅(0.49711mmol;95.629mg)及び炭酸カリウム(0.99422mmol;138.79mg)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物をアルゴンでパージし、次いで、密閉し、100℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、Celiteを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をDCM中0から6%MeOHで溶出するシリカ上で精製するとtert-ブチルN-[(3S)-1-[1-メチル-5-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-オキソ-3-ピリジル]-3-ピペリジル]カルバメート(116mg、45%)が得られた。
実施例88に記載される手順に従い、6-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシピリジン及び1,4-ジアゼパン-6-オールで始めると、234が6工程で黄色固体(40mg、16.5%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.14 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.19-5.24 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.50-3.54 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.85-2.87 (m, 1H), 2.71-2.75 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 489 [M+H]+.
工程A:tert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート
2,6-ジブロモピリジン(0.2g、0.84mmol)のEt2O(20mL)中溶液に−78℃でn-BuLiのヘキサン中2.5M溶液(3.7mL、0.928mmol)を30分にわたって添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌した。これに、Et2O(20mL)中tert-ブチル4-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(180mg、0.84mmol)を15分にわたって滴下した。混合物を1時間撹拌した後、これにH2O(100mL)を添加した。水性層をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNaOHの10%溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc(9:1)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、油(200mg、62.5%)としてtert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:371[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート(792mg、2.4mmol)及び6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(300mg、1.94mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中混合物にCuI(150mg、0.78mmol)、K2CO3(1.08g、7.8mmol)及びN1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(138mg、1.56mmol)を添加した。混合物を100℃で3時間加熱し、これをLCMSによって監視した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を、石油エーテル/EtOAc(4/1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体(550mg、58%)としてtert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:444[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート(500mg、1.12mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(350mg、1.69mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg、0.06mmol)及びNa2CO3水溶液(2.0M、2.0mL)の1,4-ジオキサン(30mL)中懸濁液を窒素下100℃で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル/EtOAc(2/1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色油(500mg、91%)としてtert-ブチル4-ヒドロキシ-4-(6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:490[M+H]+。
工程A:1-(6-(4-フルオロアゼパン-4-イル)ピリジン-2-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン
tert-ブチル4-ヒドロキシ-4-(6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アゼパン-1-カルボキシレート(150mg、0.3mmol)のDCM(5mL)中溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST、0.12mL、0.9mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、これをLCMSによって監視した。反応が完了した後、これを減圧下で濃縮すると、淡黄色油(130mg、87%)として1-(6-(4-フルオロアゼパン-4-イル)ピリジン-2-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンが得られた。MS(ESI)m/z:493[M+H]+。
実施例88に記載される手順に従い、6-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシピリジン及び1,4-ジアゼパン-6-オールで始めると、237が6工程で黄色固体(40mg、16.3%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.14 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.18-5.24 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.50-3.54 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.84-2.87 (m, 1H), 2.71-2.75 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 489 [M+H]+.
実施例128の調製の手順に従うと、238が得られた。MS(ESI)m/z:428.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 3.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.25 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.09 (ddd, J = 24.4, 12.6, 5.7 Hz, 4H).
工程A:6-クロロ-1-[6-[4-(オキセタン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン
6-クロロ-1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.4094mmol;134.6mg)、オキセタン-3-オン(0.4912mmol;35.40mg)及びモレキュラーシーブ(4A)のジクロロエタン(12ml)中混合物を室温で4時間撹拌した。STAB(0.6141mmol;137.0mg)を添加した。反応物を3日間撹拌した。混合物を、Celiteを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をDCM中0から5%MeOHで溶出するシリカ上で精製すると6-クロロ-1-[6-[4-(オキセタン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(99.2mg、63%)が得られた。
工程A:tert-ブチルN-[(3S)-1-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-ピラジン-2-イル)-3-ピペリジル]カルバメート
3,5-ジブロモ-1-メチル-ピラジン-2-オン(2.025mmol;542.4mg)、tert-ブチルN-[(3S)-3-ピペリジル]カルバメート(2.025mmol;405.5mg)、炭酸セシウム(4.049mmol;1319mg)、キサントホス(0.1721mmol;102.7mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.1012mmol;93.63mg)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物をアルゴンでパージし、次いで、密閉し、110℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、Celiteを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をDCM中0から20%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると、黄色固体(451.0mg、58%)としてtert-ブチルN-[(3S)-1-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-ピラジン-2-イル)-3-ピペリジル]カルバメートが得られた。
6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.49711mmol;105mg)、tert-ブチルN-[(3S)-1-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-ピラジン-2-イル)-3-ピペリジル]カルバメート(0.6016mmol;233mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.049711mmol;4.382mg;0.00495mL)、ヨウ化銅(0.49711mmol;95.629mg)及び炭酸カリウム(0.99422mmol;138.79mg)の1,4-ジオキサン(10ml)中混合物をアルゴンでパージし、次いで、密閉し、100℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、Celiteを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をDCM中0から%で溶出するシリカ上で精製するとtert-ブチルN-[(3S)-1-[4-メチル-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-3-オキソ-ピラジン-2-イル]-3-ピペリジル]カルバメート(181.4mg、70%)が得られた。
実施例124に記載される手順に従い、(S)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン、6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールで始めると、242が4工程で黄色固体(60mg、18.1%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.09 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.59-4.72 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.51 (s,3H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.83-2.92 (m, 1H), 2.80-2.81 (m, 1H), 1.92-1.94 (m, 1H), 1.78-1.79 (m, 1H), 1.61-1.62 (m, 1H), 1.28-1.34 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+.
実施例124に記載される手順に従い、(R)-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン、6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールで始めると、243が4工程で黄色固体(58mg、17.9%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.09 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.59-4.72 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.98-3.06 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.80-2.81 (m, 1H), 1.92-1.94 (m, 1H), 1.78-1.79 (m, 1H), 1.60-1.62 (m, 1H), 1.29-1.34 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+.
実施例121の調製の手順に従うと、245が得られた。MS(ESI)m/z:415.1。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.63 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.17 (s, 4H), 1.87 (s, 2H).
工程A:トリブチル-[1-(6-フルオロ-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]スタナン
6-クロロ-1-(6-フルオロ-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン6(3.1411mmol;781mg)の1,4-ジオキサン(40mL)中混合物にアルゴン下塩化リチウム(18.847mmol;798.98mg)、ビス(トリブチルスズ)(3.7693mmol;2301.7mg;2.005mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.15705mmol;143.82mg)及びトリシクロヘキシルホスフィン(0.37693mmol;105.70mg)を添加した。得られた混合物を圧力管に密閉し、120℃で一晩加熱した。混合物を、Celiteを通して濾過した。濾過ケークをDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をヘプタン中0から30%EtOAcで溶出するシリカ上で精製するとトリブチル-[1-(6-フルオロ-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]スタナン(1.0933g、69%)が得られた。
密閉圧力バイアル内の2,6-ジブロモピラジン(3.431mmol;816.1mg)、(4-メトキシフェニル)メタンアミン(3.431mmol;470.6mg;0.4452mL)及びN-メチルモルホリン(8.577mmol;876mg;0.952mL)の1-メチル-2-ピロリジノン(10ml)中混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮した。残留物をDCM中0から100%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると6-ブロモ-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピラジン-2-アミン(768.8mg、29%)が得られた。
6-ブロモ-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピラジン-2-アミン(0.9932mmol;768.8mg)、トリブチル-[1-(6-フルオロ-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]スタナン(2.173mmol;1093mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.1192mmol;33.42mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.04966mmol;45.47mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(15mL)中混合物をアルゴンで1分間パージした。反応混合物を密閉し、マイクロ波下150℃で45分間加熱した。混合物をEtOAcと水に分配した。有機層を濃縮し、残留物をヘプタン中0から100%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると、6-[1-(6-フルオロ-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピラジン-2-アミン(316.3mg、48%)が得られた。
密閉圧力バイアル内の6-[1-(6-フルオロ-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピラジン-2-アミン(0.479mmol;316.3mg)、tert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(0.958mmol;192mg)及びN-メチルモルホリン(1.20mmol;122mg;0.133mL)の1-メチル-2-ピロリジノン(5mL)中混合物を110℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮した。残留物をDCM中0から100%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると、tert-ブチル4-[6-[6-[6-[(4-メトキシフェニル)メチルアミノ]ピラジン-2-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(約291mg、100%)が得られた。
工程A:1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール
2-ブロモ-6-フルオロピリジン(845mg、4.83mmol)及び1,4-ジアゼパン-6-オール(560mg、4.83mmol)のEtOH(20mL)中混合物にDIPEA(5mL)を添加した。反応混合物を100℃で15時間加熱し、これをLCMSによって監視した。反応が完了した後、これを減圧下で濃縮した。粗製物質を更に精製することなく次の工程に使用した。MS(ESI)m/z:272[M+H]+。
1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール(900mg、3.32mmol)のMeOH(20mL)中混合物にTFA(5mL)、引き続いてBoc2O(1.81g、8.30mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、溶離溶媒としてDCM:MeOH(20:1−10:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体(1.11g、90%)としてtert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:372[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(800mg、2.16mmol)及び6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(330mg、2.16mmol)の1,4-ジオキサン(25ml)中混合物にCuI(164mg、0.86mmol)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(240mg、2.7mmol)及びK2CO3(894mg、6.48mmol)を添加した。混合物を100℃で加熱し、これをLCMSによって監視した。反応が完了した後、これを減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離溶媒としてDCM:MeOH(20:1−10:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体(671mg、70%)としてtert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:445[M+H]+。
4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(650mg、1.46mmol)のDCM(20mL)中混合物に0℃で(1,1,1-トリアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン(1.24g、2.92mmol)を添加し、一晩撹拌した。食塩水(40mL)を用いて反応混合物をクエンチし、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル/酢酸エチル(5%から50%)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色油(516mg、80%)として4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:443[M+H]+。
4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(460mg、1.04mmol)のTHF(25mL)中混合物に−78℃でグリニャール試薬CH3MgBr(147mg、1.25mmol)を添加し、−78℃で2時間撹拌した。10%NH4Cl溶液(25mL)を用いて反応混合物クエンチし、DCM(80mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてDCM:MeOH(20:1−10:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体(357mg、75%)としてtert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-6-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:459[M+H]+。
密閉バイアル内アルゴン下のtert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-6-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(330mg、0.72mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(140mg、0.72mmol)、Pd(dppf)Cl2(53mg、0.072mmol)及びNa2CO3溶液(2.0M、0.72mL)の1,4-ジオキサン(10mL)中懸濁液をマイクロ波オーブン下120℃で1時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてDCM:MeOH(20:1−10:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体(212mg、60%)としてtert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-6-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:491[M+H]+。
及び(S)-tert-ブチル6-ヒドロキシ-6-メチル-4-(6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-6-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(200mg、0.41mmol)のDMF(15mL)中溶液に2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(473mg、2.04mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、食塩水を用いてクエンチし、DCM(100mL×3)で抽出し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製すると、白色固体(183mg、78%)MS(ESI)m/z:573[M+H]+としてtert-ブチル(±)-6-ヒドロキシ-6-メチル-4-(6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られ、これをキラル分取HPLCによって分離すると(R)-tert-ブチル6-ヒドロキシ-6-メチル-4-(6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(51mg)及び(S)-tert-ブチル6-ヒドロキシ-6-メチル-4-(6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(48mg)が得られた。
実施例148に記載される手順に従い、(S)-tert-ブチル6-ヒドロキシ-6-メチル-4-(6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートで始めると、249が白色固体(34mg、90%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.16 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.25-5.20 (t, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.60 (d, 1H), 1.14 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 473 [M+H]+.
工程A:2,6-ジフルオロ-4-(オキセタン-3-イル)ピリジン
(2,6-ジフルオロ-4-ピリジル)ボロン酸(4.0004mmol;635.67mg)、ヨウ化ニッケル(II)(0.12001mmol;37.503mg)、トランス-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.12001mmol;18.382mg)及びナトリウムヘキサメチルジシラザン(4.0004mmol;748.56mg)をCEMマイクロ波バイアルに計り入れた。次いで、混合物の蓋をし、窒素雰囲気下に置いた。イソプロパノール(15mL)を添加し、混合物を窒素下で5分間撹拌した。次いで、イソプロパノール(1.5mL)中3-ヨードオキセタン(2.0002mmol;368mg)を添加した。バイアルをマイクロ波下100℃で20分間加熱した。混合物をEtOH(15mL)で希釈し、Celiteを通して濾過した。濾過ケークをEtOH(2×10mL)で洗浄した。混合物を濃縮し、残留物をDCM中0から50%EtOAcで溶出するシリカ上で精製すると2,6-ジフルオロ-4-(オキセタン-3-イル)ピリジン(80.1mg、23%)が得られた。
6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(0.468mmol;98.9mg)及び2,6-ジフルオロ-4-(オキセタン-3-イル)ピリジン(0.468mmol;80.1mg)のDMF(5mL)中混合物に炭酸セシウム(0.562mmol;183mg)を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。混合物を濾過した。濾液をEtOAcと水に分配した。有機層を濃縮した。残留物をDCM中0から6%MeOHで溶出するシリカ上で精製すると、白色固体(63.2mg、31%)として1-[6-フルオロ-4-(オキセタン-3-イル)-2-ピリジル]-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジンが得られた。
工程A:1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン
6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(250mg、1.18mmol)、2-ブロモ-6-ヨード-3-メトキシピリジン(570mg、1.78mmol)、ヨウ化(I)銅(225mg、1.18mmol)、炭酸カリウム(196mg、1.42mmol)及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.25mL、2.37mmol)を含有する溶液を85℃で4時間撹拌した。反応物を、celiteを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をiscoカラム(100%EtOAcで溶出するEtOAc/Hep)によって精製すると、所望の生成物280mg59%収率が得られた。MS(ESI)m/z:397.1。
実施例151の調製の手順に従うと、252が得られた。MS(ESI)m/z:387.2。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H).
実施例124に記載される手順に従い、アゼチジン-3-オール塩酸塩及び2-ブロモ-6-フルオロピリジン及び6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンで始めると、253が3工程で白色固体(70mg、30.4%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.12 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70-7.73 (t, J = 15.5 Hz, 1H), 7.21-7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32-6.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.79-5.80 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.70-4.72 (m, 1H), 4.39-4.42 (t, J = 15 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.91 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 348 [M+H]+.
実施例124に記載される手順に従い、1,4-ジアゼパン-6-オール、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン、6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールで始めると、254が5工程で黄色固体(80mg、7.2%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.70-3.71 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.99-3.02 (m, 1H), 2.90-2.91 (m, 1H), 2.74-2.86 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 422 [M+H]+.
実施例88に記載される手順に従い、アゼチジン-3-オール塩酸塩、2-ブロモ-6-フルオロピリジン及び6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンで始めると、255が4工程で白色固体(30mg、9.6%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.16 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.555 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70-7.73 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.21-7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32-6.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.78-5.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.23-5.28 (m, 2H), 4.71-4.72 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.39-4.42 (t, J = 14.5 Hz, 2H), 3.89-3.91 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 416 [M+H]+.
実施例124に記載される手順に従い、tert-ブチルアゼチジン-3-イルメチルカルバメート及び2-ブロモ-6-フルオロピリジン及び6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンで始めると、256が4工程で黄色固体(31mg、26.4%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.12 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23-8.26 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.957-7.963 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.70-7.73 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.19-7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.28-6.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 2H), 3.87-3.93 (m, 5H), 2.95-2.96 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.87-2.89 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 361 [M+H]+.
実施例124に記載される手順に従い、tert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート、2-ブロモ-6-フルオロピリジン及び6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンで始めると、257が4工程で黄色固体(128mg、23%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.11 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69-7.71 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.18-7.20 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.29-6.30 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.33-4.36 (m, 2H), 3.92-3.93 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74-3.77 (m, 2H), 2.68-2.70 (br, 2H); MS (ESI) m/z: 347 [M+H]+.
実施例88に記載される手順に従い、tert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート、2-ブロモ-6-フルオロピリジン及び6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンで始めると、258が5工程で黄色固体(80mg、15%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.16 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70-7.74 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.21-7.23 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.33-6.35 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.25-5.27 (m, 2H), 4.36-4.39 (m, 4H), 4.00-4.01 (m, 1H), 3.85-3.87 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 415 [M+H]+.
工程A:tert-ブチル3-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート
1-(6-ブロモ-2-ピリジル)-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(125mg、0.340mmol)、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.51mmol)、酢酸パラジウム(8.0mg、0.034mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(74mg、0.75mmol)のテトラヒドロフラン(8.0ml、99mmol)中溶液にトリ-t-ブチルホスフィン(0.020mL、0.068mmol)を添加した。混合物を脱気し、48℃で2時間加熱した。水を用いて反応をクエンチし、次いで、EtOAcで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(75%EtOAcで溶出するEtOAc/ヘプタン)によって精製すると、所望の生成物100mg60%収率が得られた。MS(ESI)m/z:486.1。
三フッ化ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄(White, A. R.等(2004) J. Org. Chem., 69: 2573-2576、Deoxo−fluor(登録商標)、Sigma−Aldrich、0.054mL 0.295mmol)のジクロロメタン(1.0mL、16mmol)中溶液に−78℃で1.0mL DCM中tert-ブチル3-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート(65mg、0.13mmol)を滴加した。反応混合物を室温に一晩加温した。水を用いて反応をクエンチし、DCMで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(60%EtOAcで溶出するEtOAc/ヘプタン)によって精製すると、所望の生成物38mg55%収率が得られた。MS(ESI)m/z:508.1。
工程A:1-(3-ブロモ-6-ヨードピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール
密閉管内の3-ブロモ-2-フルオロ-6-ヨードピリジン(1.00g、3.4mmol)、1,4-ジアゼパン-6-オール(510mg、4.4mmol)及びDIPEA(2mL)のEtOH(6mL)中溶液を100℃で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると残留物(1.18g)が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。MS(ESI)m/z:398[M+H]+。
1-(3-ブロモ-6-ヨードピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール(1.18g、3mmol)、Boc2O(980mg、4.5mmol)及びTEA(2mL)のMeOH(15mL)中溶液を室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてEtOAc:石油エーテル(10%−25%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体(980mg、2工程で60%)としてtert-ブチル4-(3-ブロモ-6-ヨードピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:498[M+H]+。
6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(2.00g、13.1mmol)及びDIPEA(3mL)のDCM(10mL)中溶液にSEMCl(3mL)を添加した。混合物を30℃で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてEtOAc/石油エーテル(10%−60%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、無色油(3.44g、93%)として6-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンが得られた。MS(ESI)m/z:284[M+H]+。
6-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(1.30g、4.6mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.16g、6mmol)及びPd(dppf)Cl2(437mg、0.6mmol)のNa2CO3水溶液(2.0M、12mL)及び1,4-ジオキサン(20ml)中懸濁液を110℃で20時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として酢酸エチル/ヘプタン50%から100%を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色油(670mg、46%)として6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンが得られ、1gの出発材料が回収された。MS(ESI)m/z:316[M+H]+。
6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(670mg、2.12mmol)、K2CO3(587mg、4.24mmol)及び2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(4mL)のDMF(4mL)中混合物を周囲温度で20時間撹拌した。EtOAc(10mL)及びH2O(10mL)を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。抽出物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として酢酸エチル/ヘプタン(10%から70%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体(800mg、95%)として6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンが得られた。MS(ESI)m/z:398[M+H]+。
6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(800mg、2.02mmol)及びTFA(5mL)のDCM(10mL)中混合物を周囲温度で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、黄色油(539mg、100%)として6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンが得られた。MS(ESI)m/z:268[M+H]+。
6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(539mg、2.02mmol)、tert-ブチル4-(3-ブロモ-6-ヨードピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(1.00g、2.02mmol)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(535mg、6.06mmol)、CuI(768mg、4.04mmol)及びK2CO3(1.12g、8.08mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物をN2下100℃で20時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてEtOAc/石油エーテル(20%から80%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体(244mg、19%)としてtert-ブチル4-(3-ブロモ-6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:637[M+H]+。
tert-ブチル4-(3-ブロモ-6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(244mg、0.38mmol)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリネート(194mg、1.53mmol)、Pd2dba3(174mg、0.19mmol)、Pcy3(107mg、0.38mmol)及びCs2CO3(500mg、1.53mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物をマイクロ波オーブン中110℃で1.5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてEtOAc/石油エーテル(20%−80%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色固体(120mg、55%)としてtert-ブチル(±)-6-ヒドロキシ-4-(3-メチル-6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:573[M+H]+。
及び(R)-tert-ブチル6-ヒドロキシ-4-(3-メチル-6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
(±)-tert-ブチル6-ヒドロキシ-4-(3-メチル-6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(160mg)をキラル分取HPLCによって分離すると(S)-tert-ブチル6-ヒドロキシ-4-(3-メチル-6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(60mg)及び(R)-tert-ブチル6-ヒドロキシ-4-(3-メチル-6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(60mg)が得られた。
工程A:tert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
実施例88、89、148からのtert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(1.05g、2.83mmol)のDCM(35mL)中混合物に0℃で(1,1,1-トリアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン(2.40g、5.66mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、食塩水(40mL)及びDCM(30mL)を用いてクエンチし、DCM(100mL×3)で抽出し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル/酢酸エチル(5%−50%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色油(846mg、81%)としてtert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:370[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-6-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(800mg、2.17mmol)のTHF(40mL)中混合物に−78℃でCH3MgBr(169mg、1.44mmol)を添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、10%NH4Cl溶液(35mL)を用いてクエンチし、DCM(100mL×3)で抽出し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてDCM:MeOH(20:1−10:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体(636mg、76%)としてtert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-6-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:386[M+H]+。
4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-6-ヒドロキシ-6-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(600mg、1.56mmol)のDMF(20mL)中混合物に0℃でNaH(94mg、3.90mmol)を添加し、30分間撹拌した。混合物に硫酸ジメチル(295mg、2.34mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。食塩水(20mL)を用いてこれをクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル:EtOAc(4:1−1:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色油(554mg、89%)としてtert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-6-メトキシ-6-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:400[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-ブロモピリジン-2-イル)-6-メトキシ-6-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(530mg、1.33mmol)及び6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(203mg、1.33mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中混合物にCuI(101mg、0.53mmol)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(94mg、1.06mmol)及びK2CO3(734mg、5.32mmol)を添加した。混合物を100℃で加熱し、これをLCMSによって監視した。反応が完了した後、これを減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離溶媒として石油エーテル:EtOAc(3:1−1:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体(446mg、71%)としてtert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-メトキシ-6-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:473[M+H]+。
密閉バイアル内アルゴン下のtert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-メトキシ-6-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(420mg、0.89mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(173mg、0.89mmol)、Pd(dppf)Cl2(65mg、0.089mmol)及びNa2CO3溶液(2.0M、0.9mL)の1,4-ジオキサン(15mL)中懸濁液をマイクロ波オーブン中120℃で1時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル:EtOAc(3:1−1:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色固体(283mg、63%)としてtert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-メトキシ-6-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:505[M+H]+。
及び(S)-tert-ブチル6-メトキシ-6-メチル-4-(6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(6-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-メトキシ-6-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(265mg、0.53mmol)のDMF(15mL)中溶液に2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(610mg、2.63mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。食塩水を用いて反応混合物をクエンチし、DCM(100mL×3)で抽出し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製すると、白色固体(264mg、85%)としてtert-ブチル(±)-6-メトキシ-6-メチル-4-(6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:587[M+H]+。
実施例88に記載される手順に従い、tert-ブチルアゼチジン-3-イルメチルカルバメート、2-ブロモ-6-フルオロピリジン及び6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンで始めると、262が5工程で黄色固体(35mg、30.9%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.15 (s, 1H), 8.83-8.86 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H), 8.10-8.12 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.69-7.72 (t, J= 16 Hz, 1H), 7.19-7.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.28-6.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.23-5.25 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.17-4.20 (m, 2H), 3.87-3.89 (t, J=12 Hz, 2H), 2.84-2.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 429 [M+H]+.
実施例161に記載される手順に従い、(S)-tert-ブチル6-メトキシ-6-メチル-4-(6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートで始めると、264が白色固体(133mg、92%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.27-5.22 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.14 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 487 [M+H]+.
工程A:tert-ブチル4-ヒドロキシ-3-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル3-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート(90mg、0.18mmol)のテトラヒドロフラン(8.0ml)中溶液に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(8.0mg、0.20mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。水を用いて反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(100%EtOAcで溶出するEtOAc/ヘプタン)によって精製すると、所望の生成物40mg44%収率が得られた。MS(ESI)m/z:488.1。
実施例124に記載される手順に従い、tert-ブチル2,5-ジアザスピロ[3.5]ノナン-5-カルボキシレート、2-ブロモ-6-フルオロピリジン及び6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンで始めると、266が4工程で黄色固体(10mg、5%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.12 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69-7.72 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.18-7.19 (d, J =7.5 Hz, 1H), 6.33-6.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.00-4.01 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87-3.88 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.715-2.724 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.76-1.78 (t, J =11 Hz, 2H), 1.59-1.60 (d, J =3.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 401 [M+H]+.
実施例88に記載される手順に従い、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート、2-ブロモ-6-フルオロピリジン及び6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンで始めると、267が5工程で黄色固体(58mg、11%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.15 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70-7.73 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.21-7.22 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.31-6.32 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.23-5.27 (m, 2H), 4.24 (s, 4H), 4.07-4.08 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 3H), 3.42-3.43 (br, 1H); MS (ESI) m/z: 441 [M+H]+.
実施例124に記載される手順に従い、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート、2-ブロモ-6-フルオロピリジン、6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールで始めると、268が4工程で黄色固体(87mg、26%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.10 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69-7.71 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.20-7.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.30-6.31 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 3.86-3.93 (m, 3H), 3.79-3.83 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 373 [M+H]+.
実施例88に記載される手順に従い、tert-ブチル2,5-ジアザスピロ[3.5]ノナン-5-カルボキシレート、2-ブロモ-6-フルオロピリジン及び6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンで始めると、269が5工程で黄色固体(8mg、5%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.15-9.16 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.53- 8.55 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.28-8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.59 (t, J = 15.5 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.55-6.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.21-5.26 (m, 2H), 3.44-3.45 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.61-2.64 ( t, J = 13 Hz, 1H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.28-1.37 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 469 [M+H]+.
工程A:1-(6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-オン
ジメチルスルホキシド(225mg、2.88mmol)のDCM(10mL)中溶液に−60℃で塩化オキサリル(366mg、2.88mmol)を添加した。混合物を−60℃で0.5時間撹拌した後、これに−60℃で1-(6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-オール(200mg、0.58mmol)のDCM(10mL)中溶液を滴下した。反応混合物を−60℃で2時間撹拌し、これにトリエチルアミン(583mg、5.76mmol)を滴加した。反応混合物を−60℃で更に1時間撹拌した。これを減圧下で濃縮すると白色固体が得られた。粗製生成物(1.1g)、1-(6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-オンを更に精製することなく次の反応に使用した。MS(ESI)m/z:346[M+H]+。
1-(6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-オン(1.1g)のDCM(10mL)中溶液に20℃でニトロメタン(1mL)及びトリエチルアミン(0.5mL)を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。これを減圧下で濃縮すると白色固体が得られた。粗製生成物(1.3g)、1-(6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-(ニトロメチル)アゼチジン-3-オールを更に精製することなく次の工程に使用した。MS(ESI)m/z:407[M+H]+。
1-(6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-3-(ニトロメチル)アゼチジン-3-オール(100mg、0.25mmol)のMeOH(5mL)及びH2O(0.5mL)中溶液にZn粉末(129mg、2mmol)及びNH4Cl(132mg、2.5mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、Celiteを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取HPLCによって精製すると、赤色固体(60mg、64.8%)として270が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.13 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34-8.40 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H), 6.34-6.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.23-4.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.89-3.97 (m, 5H), 3.06-3.10 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 377 [M+H]+.
エナンチオマー化合物271及び272を実施例159に従ってキラルSFC分離によって分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 2H), 3.18 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.36 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.99 (d, J = 34.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 408.1.
工程A:tert-ブチル4-(6-(6-(6-ホルミルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
過ヨウ素酸ナトリウム(260mg、1.22mmol)の水5ml中溶液をtert-ブチル4-[6-[6-[6-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピラジン-2-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシレート(315mg、0.61mmol)のテトラヒドロフラン25ml及び水5ml中溶液に添加した。混合物を24時間撹拌し、濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中酢酸エチル勾配で溶出する12gシリカゲルカラム上で精製すると245mg(83%)が得られた。MS(ESI)m/z:505.2[M+H2O+H]+。
水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.66mmol)を、tert-ブチル4-[6-[6-(6-ホルミルピラジン-2-イル)-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシレート(162mg、0.33mmol)のメタノール6ml中溶液に少しずつ添加した。混合物を1時間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機抽出物を水、1%クエン酸水溶液、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、DCM中0−7%メタノール勾配を用いて溶出する12gシリカゲルカラム上で精製すると125mg(77%)が得られた。MS(ESI)m/z:489.2[M+H]+
工程A:tert-ブチル4-(6-(6-(6-ビニルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-[6-[6-(6-クロロピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシレート(493mg、1mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(335mg、2.500mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド、DCM錯体(55mg、0.07500mmol)及びトリエチルアミン(0.63ml、4.500mmol)のエタノール(9mL)中混合物を脱気し、密閉バイアル内105℃で2時間加熱した。混合物を室温で20時間放置した。沈殿を回収し、エタノールで洗浄すると粗製物質、605mg(99.8%)が得られた。MS(ESI)m/z:485.4[M+H]+
工程A:tert-ブチル4-(6-(6-(トリブチルスタニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(6-(6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(10g、0.024mol)のDMF(100mL)中混合物にN2下でLiCl(6.14g、0.145mol)、nBu6Sn2(15.3g、0.0264mol)、Pd2(dba)3(0.44g、0.48mmol)及びPcy3(0.27g、0.96mmol)を添加した。得られた混合物を130℃で一晩加熱した。混合物を、Celiteを通して濾過した。濾液を石油エーテル(300mL×6)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1)によって精製すると、透明な油として8(4.5g、収率28%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.67 - 8.60 (m, 1H), 8.25 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 9H), 1.66 - 1.57 (m, 6H), 1.52 (s, 8H), 1.36 (dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 6H), 1.23 - 1.15 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 9H). MS (ESI) m/z: 671 [M+H]+
tert-ブチル4-(6-(6-(トリブチルスタニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(27g、0.04mmol)、2,6-ジクロロピラジン(8.9g、0.06mol)、Pd2(dba)3(0.37g、0.4mmol)及びPcy3(0.23g、0.8mmol)のDMA(150mL)中混合物をN2で1分間パージした。反応混合物を130℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、水及び少量のEAを添加し、10分間撹拌し、濾過し、MTBEで洗浄した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)によって精製すると、黄色固体として9(6.1g、30%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 9.33 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 8H), 1.55 - 1.38 (m, 9H). MS (ESI) m/z: 493 [M+H]+
工程A:tert-ブチル4-(6-(6-(6-(ベンジルオキシ)ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
ベンジルアルコール3−5当量、tert-ブチル4-(6-(6-(6-クロロピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート1当量、カリウムtert-ブトキシド6−10当量のジオキサン中混合物を90℃で2−4時間加熱した。混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をヘプタン中酢酸エチル又はDCM中メタノールの勾配を用いて溶出するシリカゲルカラム上で精製すると、二塩酸塩としてtert-ブチル4-(6-(6-(6-(ベンジルオキシ)ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートが得られた。MS(ESI)m/z:603.4[M+H]+
工程A:tert-ブチル4-(6-(6-(6-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-[6-[6-(6-ビニルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシレート(513mg;1.06mmol)、N-メチルモルホリン-N-オキシド一水和物(744mg、6.35mmol)及び四酸化オスミウムのtert-ブタノール(0.6ml、0.04764mmol)中2.5%溶液のアセトン20ml及び水2.5ml中混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を濾過し、水と混合し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、5%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、エチルエーテルを用いて粉砕し、沈殿を濾過によって回収し、エチルエーテルで洗浄すると、tert-ブチル4-(6-(6-(6-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(424mg、67%)が得られた。MS(ESI)m/z:519.3[M+H]+
実施例176に記載される手順に従い、2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エタノール3−5当量を用いると、278が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 9.24 ( m, 3H), 8.71 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 4H). MS (ESI) m/z: 419.2 [M+H]+
工程A:tert-ブチル4-(6-(6-(6-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-[6-[6-(6-ホルミルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペラジン-1-カルボキシレート(49mg、0.10mmol)及びトルエン(0.175ml 0.40mmol)中Deoxo−fluor(登録商標)(50質量%)のDCM4ml中混合物を24時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機抽出物を水、5%クエン酸水溶液、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製残留物を、ヘプタン中酢酸エチル0−70%勾配を用いて溶出する4gシリカゲルカラム上で精製するとtert-ブチル4-(6-(6-(6-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート38mg(74%)が得られた。MS(ESI)m/z:509.3[M+H]+
(S)-ピロリジン-2-イルメタノール3−5当量、tert-ブチル4-(6-(6-(6-クロロピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート1当量、フッ化セシウム6−10当量のDMSO中混合物を105℃で12−24時間加熱した。混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を、ヘプタン又はDCM中酢酸エチルの勾配を用いて溶出するシリカゲルカラム上で精製した。メタノール中ジオキサン中4M HClを用いてBoc基を脱保護した。粗製生成物を濾過し、水に溶解し、凍結乾燥すると280が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.31 - 9.19 (m, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J =6.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.58 (m , 1H), 3.49 (m, 2H), 3.22 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 2.06 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 458.3.
実施例180に記載される手順に従うと、281が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.86 (dd, J =6.3, 3.9 Hz, 4H). MS (ESI) m/z:430.3.
実施例180に記載される手順に従うと、282が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 9.21 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.25 (s, 4H). MS (ESI) m/z: 418.2
実施例180に記載される手順に従うと、283が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 9.19 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.25 (s, 4H), 2.19 (dq, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.90 (ddt, J =14.6, 8.9, 4.2 Hz, 1H), 1.73 (tp, J = 10.3, 5.3 Hz, 2H), 1.56 (ddq, J = 26.2, 13.5, 6.9, 6.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 458.3.
実施例180に記載される手順に従うと、284が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.60 (dd, J = 6.3, 3.8 Hz, 4H), 2.84 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 4H), 2.44 (q, J = 7.5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 414.2.
実施例180に記載される手順に従うと、285が二塩酸塩として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 9.17 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 3.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 402.2.
実施例176に記載される手順に従うと、286が三塩酸塩として得られた。MS(ESI)m/z:418.3[M+H]+
PIM-1、-2及び-3酵素を細菌内で発現される融合タンパク質として作製し、IMACカラムクロマトグラフィーによって精製した(Sun, X., Chiu, J.F.及びHe, Q.Y. (2005) Expert Rev. Proteomics, 2: 649-657)。蛍光標識Pim特異的ペプチド基質を、American PeptideCompany(Sunnyvale、CA)によってカスタム合成した。反応バッファーは10mM HEPES、pH7.2、10mM MgCl2、0.01%Tween20、2mM DTTを含有していた。ターミネーションバッファーは190mM HEPES、pH7.2、0.015%Brij−35、0.2%コーティング試薬3(Caliper Life Sciences、Hopkinton、MA)、20mM EDTAを含有していた。分離バッファーは100mM HEPES、pH7.2、0.015%Brij−35、0.1%コーティング試薬3、1:200コーティング試薬8(Caliper Life Sciences、Hopkinton、MA)、10mM EDTA及び5%DMSOを含有していた。
BaF3親系統をDSMZリポジトリから得た。PIM1又はPIM2でトランスフェクトされたBaF3系統を作製した。マウスIL−3をR&D Systemsから購入した。G418をClontechから購入した。BaF3親系統用の培地はRPMI、10%FBS、2mM L-グルタミン、2ng/mL mIL−3を、BaF3 PIM1&2系統用の培地はRPMI、10%FBS、2mM L-グルタミン、250μg/mLを含有していた。MM1.S(多発性骨髄腫細胞)系統用の培地はRPMI、10%FBS、2mM L-グルタミンを含有していた。
表3
表4
Claims (13)
- 式I:
I
[式中、
R 1 が構造:
から選択され、
ここで波線が結合部位を示し;
R 3 がH、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、-C(CH 3 ) 3 、-CH 2 CH(CH 3 ) 2 、-CH 2 NH 2 、-CH 2 CH 2 NH 2 、-CH 2 CH(CH 3 )NH 2 、-CH 2 OH、-CH 2 CH 2 OH、-C(CH 3 ) 2 OH、-CH(OH)CH(CH 3 ) 2 、-C(CH 3 ) 2 CH 2 OH、-CH 2 CH 2 SO 2 CH 3 、-CN、-CF 3 、-CO 2 H、-COCH 3 、-CO 2 CH 3 、-CO 2 C(CH 3 ) 3 、-COCH(OH)CH 3 、-CONH 2 、-CONHCH 3 、-CON(CH 3 ) 2 、-C(CH 3 ) 2 CONH 2 、-S(O) 2 N(CH 3 ) 2 、-SCH 3 、-CH 2 OCH 3 、-S(O) 2 CH 3 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びオキセタニルから選択され;
R 4 が独立にF、Cl、Br、I、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、-C(CH 3 ) 3 、-CH 2 CH(CH 3 ) 2 、-CH 2 NH 2 、-CH 2 CH 2 NH 2 、-CH 2 CH(CH 3 )NH 2 、-CH 2 OH、-CH 2 CH 2 OH、-C(CH 3 ) 2 OH、-CH(OH)CH(CH 3 ) 2 、-C(CH 3 ) 2 CH 2 OH、-CH 2 CH 2 SO 2 CH 3 、-CN、-CF 3 、-CO 2 H、-COCH 3 、-CO 2 CH 3 、-CO 2 C(CH 3 ) 3 、-COCH(OH)CH 3 、-CONH 2 、-CONHCH 3 、-CON(CH 3 ) 2 、-C(CH 3 ) 2 CONH 2 、-NO 2 、-NH 2 、-NHCH 3 、-N(CH 3 ) 2 、-NHCH 2 CHF 2 、-NHCH 2 CF 3 、-NHCOCH 3 、-N(CH 3 )COCH 3 、-NHS(O) 2 CH 3 、-N(CH 3 )C(CH 3 ) 2 CONH 2 、-N(CH 3 )CH 2 CH 2 S(O) 2 CH 3 、=O、-OH、-OCH 3 、-S(O) 2 N(CH 3 ) 2 、-SCH 3 、-CH 2 OCH 3 、-S(O) 2 CH 3 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル及びモリホリノから選択され;かつ
nが0、1、2又は3であり;
R 2 が構造:
を有する6員ヘテロアリールであり、
ここで波線が結合部位を示し;
X a がN又はCR a であり;
X b がN又はCR b であり;
X c がN又はCR c であり;
X d がN又はCR d であり;
ここでX a 、X b 、X c 及びX d の0又は1個がNであり;
R a 、R b 、R c 及びR d が独立にH、C 2 −C 20 ヘテロシクリル及び-NH(C 2 −C 20 ヘテロシクリル)から選択され、ここでヘテロシクリルがF、Cl、Br、I、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、-C(CH 3 ) 3 、-CH 2 CH(CH 3 ) 2 、-CH 2 NH 2 、-CH 2 CH 2 NH 2 、-CH 2 CH(CH 3 )NH 2 、-CH 2 OH、-CH 2 CH 2 OH、-C(CH 3 ) 2 OH、-CH(OH)CH(CH 3 ) 2 、-C(CH 3 ) 2 CH 2 OH、-CH 2 CH 2 SO 2 CH 3 、-CN、-CF 3 、-CO 2 H、-COCH 3 、-CO 2 CH 3 、-CO 2 C(CH 3 ) 3 、-COCH(OH)CH 3 、-CONH 2 、-CONHCH 3 、-CON(CH 3 ) 2 、-C(CH 3 ) 2 CONH 2 、-NO 2 、-NH 2 、-NHCH 3 、-N(CH 3 ) 2 、-NHCH 2 CHF 2 、-NHCH 2 CF 3 、-NHCOCH 3 、-N(CH 3 )COCH 3 、-NHS(O) 2 CH 3 、-N(CH 3 )C(CH 3 ) 2 CONH 2 、-N(CH 3 )CH 2 CH 2 S(O) 2 CH 3 、=O、-OH、-OCH 3 、-S(O) 2 N(CH 3 ) 2 、-SCH 3 、-CH 2 OCH 3 、-S(O) 2 CH 3 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル及びモリホリノから選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;又は
ここでX a がCR a でありかつX b がCR b でありかつR a 及びR b が6員環を形成する]
から選択される化合物、並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩。 - R2が構造:
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Raが構造:
から選択されるヘテロシクリルであり、
前記ヘテロシクリルがF、-OH、-OCH3、=O、-NH2、-CH3、-CH2CH3及びオキセタン-3-イルから独立に選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。 - 式Ia:
Ia
の構造を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式Ib:
Ib
の構造を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式Ic:
Ic
の構造を有する、請求項1に記載の化合物。 - 6-(1-エチルピラゾール-4-イル)-1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、6-(1-メチルピラゾール-4-イル)-1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]-6-(5-イソプロピル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、6-(5-エチル-3-ピリジル)-1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、6-(5-イソプロピル-3-ピリジル)-1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-[6-(5-エチル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-6-オール、(3R)-1-[6-[6-(5-イソプロピル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、(3S)-1-[6-[6-(5-イソプロピル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、5-[1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]チアゾール、(3R)-1-[6-(6-チアゾール-5-イルピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、6-(5-シクロプロピル-3-ピリジル)-1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、6-(5-シクロプロピル-3-ピリジル)-1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-ピリジル]-6-[5-(オキセタン-3-イル)-3-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、6-[5-(オキセタン-3-イル)-3-ピリジル]-1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-[6-(5-シクロプロピル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-6-オール、1-[6-[6-[5-(オキセタン-3-イル)-3-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-6-オール、(3S)-1-[3-クロロ-6-[6-(5-エチル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]-6-[5-(オキセタン-3-イル)-3-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、3-メチル-5-[1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]イソチアゾール、5-[1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-3-メチル-イソチアゾール、(S)-1-[6-[6-(5-エチル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-6-オール、(R)-1-[6-[6-(5-エチル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-6-オール、6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、(3S)-1-[6-[6-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]-6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、6-(1-エチルピラゾール-4-イル)-1-[6-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、(3S)-1-[6-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピロリジン-3-オール、(3R)-1-[6-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピロリジン-3-オール、1-[6-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-4-オール、6-(6-メトキシピラジン-2-イル)-1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-ピリジル]-6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-4-アミン、(3S)-1-[6-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、(3R)-1-[6-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、(3S)-1-[6-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピロリジン-3-アミン、(3R)-1-[6-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピロリジン-3-アミン、(3S)-1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、(3S)-1-[3-シクロプロピル-6-[6-(5-エチル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、1-[6-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]アゼパン-4-アミン、1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]-6-(5-メチル-3-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-[(3R)-3-エチルピペラジン-1-イル]-2-ピリジル]-6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、N-[6-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]アゼパン-3-アミン、1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)-6-ピラジン-2-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、6-(1-tert-ブチルピラゾール-4-イル)-1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]-6-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、6-(1-シクロブチルピラゾール-4-イル)-1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、5-[1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-2-メチル-ピリダジン-3-オン、6-(6-エチルピラジン-2-イル)-1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]-6-(6-エチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、3-エチル-5-[1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]ピリミジン-4-オン、2-[4-[1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]ピラゾール-1-イル]エタノール、1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]-6-[1-(2-フルオロエチル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]-6-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、2-[4-[1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]ピラゾール-1-イル]アセトニトリル、(3S)-1-[6-[6-(6-エチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]-6-[1-(2-メチルスルホニルエチル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]-6-[1-(オキセタン-3-イルメチル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、2-[4-[1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]ピラゾール-1-イル]アセトアミド、6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1-[6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、6-[1-(シクロプロピルメチル)ピラゾール-4-イル]-1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]-6-[1-(2,2-ジフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル]-6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、3-[1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-5-メチル-ピリジン-2-オール、6-(6-シクロプロピルピラジン-2-イル)-1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1-[6-(4-ピペリジル)-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、(3S)-1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピロリジン-3-アミン、(3R)-1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピロリジン-3-アミン、1-[6-(3-メチルピペラジン-1-イル)-2-ピリジル]-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、6-(6-tert-ブチルピラジン-2-イル)-1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、6-メチル-1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、1-[6-[6-(6-エチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-6-オール、1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]-6-[1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、6-(1-シクロプロピルピラゾール-4-イル)-1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]-6-ピリミジン-5-イル-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、(3S)-1-[3-クロロ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、6-[1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]ピラジン-2-カルボニトリル、1-[6-(1,4-ジアゼパン6-1-イル)ピラジン-2-イル]-6-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-6-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル] ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、(3S)-1-[3-シクロプロピル-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、6-メチル-1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、6-メチル-1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、1-[6-(5-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-(3-メチルピペラジン-1-イル)-2-ピリジル]-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、(3S)-1-[3-メトキシ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]アゼパン-3-アミン、(R)-1-(6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール、(S)-1-(6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール、6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル
]-N-(4-ピペリジル)ピリジン-2-アミン、1-[6-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-ピリジル]-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、(3S,5S)-5-フルオロ-1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、1-[6-(3-メチルピペラジン-1-イル)-2-ピリジル]-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-4-アミン、2-メチル-1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、1-[6-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-ピリジル]-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[5-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、(3S,5R)-5-フルオロ-1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、2-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、8-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、2-[(3S)-3-アミノ-1-ピペリジル]-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、(5S)-5-アミノ-1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-2-オン、2-メチル-1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、2-メチル-1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、(3S)-1-[3-メチル-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、4-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-5-オン、1-[3-メトキシ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-6-オール、5-[1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-3-メチル-ピラジン-2-アミン、5-[1-[6-[(3S)-3-アミノ-1-ピペリジル]-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-3-メチル-ピラジン-2-アミン、3-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]シクロヘキサンアミン、3-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]シクロヘキサンアミン、3-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]シクロヘキサンアミン、3-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]シクロヘキサンアミン、1-[6-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-2-ピリジル]-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、(3S)-1-[3-フルオロ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、8-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、1-[6-(2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-ピリジル]-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、[2-[(3S)-3-アミノ-1-ピペリジル]-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-3-ピリジル]メタノール、1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-6-オール、(3S)-1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、(5S)-5-アミノ-1-[3-メチル-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-2-オン、(3S)-1-[3-メトキシ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピラジン-2-イル]ピペリジン-3-アミン、3-[(3S)-3-アミノ-1-ピペリジル]-5-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピラジン-2-オール、1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]-6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、(3S)-3-アミノ-1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-2-オン、(3S)-1-[3-クロロ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピラジン-2-イル]ピペリジン-3-アミン、(3S)-1-[3-(ジフルオロメチル)-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、(3S)-1-[3-メチル-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピラジン-2-イル]ピペリジン-3-アミン、1-[6-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-6-オール、4-[6-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]アゼパン-4-オール、1-[6-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-6-オール、1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピロリジン-3,4-ジオール、3-[(3S)-3-アミノ-1-ピペリジル]-1-メチル-5-[6-(6-メチルピラジン-2-イルピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピリジン-2-オン、1-[3-メトキシ-6-[6-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-6-オール、1-[6-(アゼパン-4-イル)-2-ピリジル]-6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-(4-フルオロアゼパン-4-イル)-2-ピリジル]-6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[3-メトキシ-6-[6-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-6-オール、(3S)-1-[3-シクロプロピル-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピラジン-2-イル]ピペリジン-3-アミン、(S)-2-((6-(1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)-1-フェニルエタンアミン、6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1-[6-[4-(オキセタン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、3-[(3S)-3-アミノ-1-ピペリジル]-1-メチル-5-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピラジン-2-オン、3-[(3S)-3-アミノ-1-ピペリジル]-1-メチル-5-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピラジン-2-オン、3-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジル]-1-メチル-5-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピラジン-2-オン、(R)-2-((6-(1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)-1-フェニルエタンアミン、(3S)-3-アミノ-1-[3-メチル-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-2-オン、1-(6-(2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリジン-2-イル)-6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、6-[1-[6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]ピラジン-2-アミン、(S)-6-メチル-1-(6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール、(R)-6-メチル-1-(6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール、(3S)-1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-4-(オキセタン-3-イル)-2-ピリジル]ピペリジン-3-アミン、1-[3-メトキシ-6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ヘキサヒドロピリミジン-2-オン、1-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ヘキサヒドロピリミジン-2-オン、1-[6-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]アゼチジン-3-オール、3-(6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-メチル-5-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]ピラジン-2-オン、1-[6-[6-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]アゼチジン-3-オール、[1-[6-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]アゼチジン-3-イル]メタンアミン、1-[6-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]アゼチジン-3-アミン、1-[6-[6-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]アゼチジン-3-アミン、1-[6-(4,4-ジフルオロ-3-ピペリジル)-2-ピリジル]-6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、(R)-1-(3-メチル-6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール、(S)-1-(6-(6-メトキシ-6-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、[1-[6-[6-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]アゼチジン-3-イル]メタンアミン、(S)-1-(3-メチル-6-(6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-6-オール、(R)-1-(6-(6-メトキシ-6-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、3-[6-[6-(6-メチルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-4-オール、1-[6-(2,5-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-ピリジル]-6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-ピリジル]-6-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-ピリジル]-6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-(2,5-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-ピリジル]-6-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、3-(アミノメチル)-1-[6-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル]-2-ピリジル
]アゼチジン-3-オール、(S)-1-(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、(R)-1-(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、[6-[1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]ピラジン-2-イル]メタノール、1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)-6-(6-ビニルピラジン-2-イル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、6-(6-クロロピラジン-2-イル)-1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、6-(6-ベンジルオキシピラジン-2-イル)-1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-[6-[1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]ピラジン-2-イル]エタン-1,2-ジオール、2-[6-[1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]ピラジン-2-イル]オキシエタノール、6-[6-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-イル]-1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、[(2S)-1-[6-[1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-2-イル]メタノール、1-[6-[1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]ピラジン-2-イル]アゼチジン-3-オール、2-[[6-[1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]ピラジン-2-イル]アミノ]エタノール、(1S,2S)-2-[[6-[1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]ピラジン-2-イル]アミノ]シクロペンタノール、6-[6-(アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-イル]-1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、N-エチル-6-[1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]ピラジン-2-アミン、2-[6-[1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]ピラジン-2-イル]オキシエタンアミン、6-[1-(6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-1H-ピラジン-2-オン、3-(6-(6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール、(S)-6-(6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-(ピペリジン-3-イル)ピリダジン-3(2H)-オン、(R)-6-(6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-2-(ピペリジン-3-イル)ピリダジン-3(2H)-オン、6-(6-(6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルバルデヒド、(6-(6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-3-イル)メタンアミン、1-(6-(2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ピリジン-2-イル)-6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-(6-(3-フルオロピペリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-(6-(3-メトキシピペリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、N,N-ジメチル-6-(6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-アミン、N-メチル-6-(6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-アミン、(R)-1-(6-(6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール、(S)-1-(6-(6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール、3-(6-(1-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-オール、及び3-(6-(1-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-イル)プロパン-1-オールから選択される、化合物。 - (S)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(6-(6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メタノン、(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(6-(6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メタノン、(1S,2S)-2-(6-(1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロペンタンアミン、3-(6-(6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキサンアミン、1-(6-(4-フルオロピペリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、(1S,2S)-N1-(6-(1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-イル)シクロペンタン-1,2-ジアミン、N-(アゼチジン-3-イル)-6-(1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-アミン、6-(5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、3-(6-(6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキサンアミン、3-(6-(6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキサンアミン、1-(6-(6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3,4-ジオール、6-(6-メチルピラジン-2-イル)-1-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリダジン、1-(2-フルオロフェニル)-6-(1-メチル-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、6-(6-エチニルピラジン-2-イル)-1-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1-(4-(1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-アミン、及び1-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-(6-(プロパ-1-イニル)ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンから選択される、化合物。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 化学療法剤を更に含む、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 癌、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経障害から選択される疾患又は障害の治療に使用するための、請求項9に記載の薬学的組成物であって、前記疾患又は障害がPimキナーゼによって媒介される薬学的組成物。
- 癌、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経障害を治療するための医薬の製造における請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記医薬がPimキナーゼを媒介する使用。
- 癌、免疫異常、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経障害の治療に使用するための請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物であって、前記医薬がPimキナーゼを媒介する化合物。
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