KR20240025070A - 치환된 1-아릴-1'-헤테로아릴 화합물, 치환된 1,1'-비헤테로아릴 화합물 및 이를 사용하는 방법 - Google Patents

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가빈 디. 해퍼넌
라메쉬 카칼라
스티븐 지. 쿨트겐
듀안 응우엔
세이마 오즈투르크
조지 퀸테로
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Abstract

본 개시내용은 치환된 1-아릴-1'-헤테로아릴 화합물, 치환된 1,1'-비헤테로아릴 화합물, 이들의 유사체, 및 이를 포함하는 조성물을 포함한다. 일 양태에서, 본 개시내용에서 고려된 화합물은 환자에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 및/또는 D형 간염 바이러스 (HDV) 감염을 치료, 호전, 및/또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용에서 고려된 화합물은 환자에서 암을 치료, 호전, 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.

Description

치환된 1-아릴-1'-헤테로아릴 화합물, 치환된 1,1'-비헤테로아릴 화합물 및 이를 사용하는 방법
관련된 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2021년 3월 29일 출원된, 미국 가출원 번호 63/167,440, 및 2021년 12월 20일 출원된 미국 가출원 번호 63/291,666에 대해 35 U.S.C. §119(e) 하에 우선권을 주장하고, 이들 모두는 이에 참조로 본원에 그들 전체가 편입된다.
배경
B형 간염 바이러스 (HBV)는 헤파드나비리다애(Hepadnaviridae) 과에 속하는 비세포변성, 간 열대성 DNA 바이러스이다. HBV 감염은 세계에서 가장 널리 퍼진 질환들 중 하나로, 국립 알레르기 및 감염병 연구소 (NIAID)에 의해 최우선 관심 분야로서 열거된다. 대부분의 개인들이 급성 증상 이후 감염을 해결하지만, 대략 30%의 경우가 만성이 된다. 전세계적으로 3억 5천만 - 4억 명의 사람들이 만성 B형 간염에 걸린 것으로 추정되어, 주로 간세포성 암종, 간경화 및/또는 기타 합병증의 발병으로 인해, 매년 50만 - 100만 명 사망으로 이어진다.
제한된 수의 약물은 현재, HBV DNA 중합효소를 억제하는 알파-인터페론 (표준 및 peg화된)의 2개 제형 및 5개 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 유사체 (라미부딘, 아데포비르, 엔테카비르, 텔비부딘, 및 테노포비르)를 포함하여, 만성 B형 간염의 관리를 위하여 승인된다. 현재, 일선 치료 선정은 엔테카비르, 테노포비르 및/또는 peg-인터페론 알파-2a이다. 하지만, peg-인터페론 알파-2a는 치료받은 환자의 1/3에서만 바람직한 혈청학적 이정표를 달성하고, 심각한 부작용과 종종 연관된다. 엔테카비르 및 테노포비르는 강력한 HBV 억제제이지만, HBV 복제를 지속적으로 억제하기 위해 장기간 또는 어쩌면 평생 투여가 필요하고, 결국 약물-내성 바이러스의 출현으로 인해 실패할 수 있다. 그래서 만성 B형 간염에 대하여 신규하고, 안전하고 효과적인 요법의 도입이 절실히 필요하다.
D형 간염 바이러스 (HDV)는 HBV의 존재 하에서만 전파할 수 있는 작은 원형 외피 RNA 바이러스이다. 특히, HDV는 HBV 표면 항원 단백질이 자체 번식하는 것이 필요하다. 양쪽 HBV 및 HDV에 감염은 HBV 단독에 감염과 비교하여 더욱 심각한 합병증을 초래한다. 이들 합병증은, 만성 감염에서 간암이 발생할 증가된 기회와, 급성 감염에서 간 부전 그리고 간 간경화로의 신속한 진행을 경험할 더 큰 가능성을 포함한다.
B형 간염 바이러스와 조합으로, D형 간염은 모든 간염 감염 중에서 최고 사망률을 갖는다. HDV의 전송의 루트는 HBV에 대한 것과 유사하다. 감염은 HBV 감염의 위험이 높은 사람, 특히 주사 약물 사용자 및 응고 인자 농축물을 받는 사람으로 주로 제한된다.
현재, 급성 또는 만성 D형 간염의 치료에 대하여 이용가능한 효과적 항바이러스성 요법은 없다. 12 내지 18 개월 동안 매주 주어진 인터페론-알파는 D형 간염에 대하여 허가된 유일한 치료이다. 이 요법에 대한 반응은 제한된다-환자들의 약 1/4만이 요법 6 개월 후 혈청 HDV RNA를 검출할 수 없다.
대상체에서 HBV 감염을 치료, 호전, 및/또는 예방하는데 사용될 수 있는 신규 화합물의 확인이 당업계에서 필요하다. 특정 구현예에서, 신규 화합물은 HBV 감염되는 환자들, HBV 감염될 위험이 있는 환자들, 및/또는 약물-내성 HBV로 감염되는 환자들에서 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, HBV-감염된 대상체는 추가로 HDV-감염된다. 본 개시내용은 이 필요를 다룬다.
간단한 개요
본 개시내용은, (I)에서 치환체가 본원에 다른 곳에 정의되는, 화학식 (I)의 특정 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하학적 이성질체, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 또는 이들의 임의의 혼합물을 제공한다:
본 개시내용은 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 간염 바이러스 감염을 치료, 호전, 및/또는 예방하는 적어도 하나의 추가의 제제를 추가로 포함한다.
본 개시내용은 대상체에서 간염 바이러스 감염의 치료, 호전, 및/또는 예방 방법을 추가로 제공한다. 특정 구현예에서, 본 방법은 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물 및/또는 본 개시내용의 적어도 하나의 약학적 조성물의 치료적으로 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 대상체는 B형 간염 바이러스 (HBV)에 감염된다. 특정 구현예에서, 대상체는 D형 간염 바이러스 (HDV)에 감염된다. 특정 구현예에서, 대상체는 HBV 및 HDV에 감염된다.
본 개시내용은 대상체에서 암의 치료, 호전, 및/또는 예방 방법을 추가로 제공한다. 특정 구현예에서, 본 방법은 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물 및/또는 본 개시내용의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 조성물의 치료적으로 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 암은 PD-1, PD-L1, 또는 PD-1/PD-L1 상호작용을 억제함으로써 치료할 수 있다. 특정 구현예에서, 암은 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포성 암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비 암, CNS 암, 뇌암, 골암, 연조직 육종, 비-소 세포 폐암, 소-세포 폐암, 또는 결장암 중 적어도 하나이다. 특정 구현예에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수양 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수양 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발데스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 미만성 대형 B-세포 림프종 (DLBCL) 중 적어도 하나이다.
상세한 설명
본 개시내용은, 특정 양태에서, 특정 치환된 1-아릴-1'-헤테로아릴 또는 치환된 1,1'-비헤테로아릴 화합물의 발견에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 대상체에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염 및/또는 B형 간염 바이러스-D형 간염 바이러스 (HBV-HDV) 감염 및 관련된 병태를 치료, 호전, 및/또는 예방하는데 유용하다. 특정 구현예에서, 이들 화합물은 바이러스성 감염을 치료, 호전, 및/또는 예방하기에 유용한 적어도 하나의 추가의 제제와 함께 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체는 HBV에 감염된다. 더욱 다른 구현예에서, HBV-감염된 대상체는 HDV에 추가로 감염된다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 대상체에서 암 및 관련된 병태를 치료, 호전, 및/또는 예방하는데 유용하다.
정의
본원에 사용된 경우에, 하기 용어들의 각각은 이 섹션에서 이와 연관된 의미를 갖는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 일반적으로 본 개시내용이 속하는 당업계에서 통상의 기술자에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법 그리고 동물 약리학, 약학, 분리 과학 및 유기 화학의 실험실 절차는 당업계에서 잘-알려지고 흔히 이용된 것들이다. 단계의 순서 또는 특정 동작을 수행하기 위한 순서가, 현재 교시가 작동가능한 한, 중요하지 않음이 이해되어야 한다. 더욱이, 2개 이상의 단계 또는 동작은 동시에 수행되거나 수행되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 관사 "한" 및 "하나"는 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)를 지칭한다. 예로써, "한 요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과 요소를 의미한다.
본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합으로 이용된 용어 "알케닐"은, 달리 명시되지 않는 한, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 안정한 단일불포화된 또는 이불포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 예는 비닐, 프로페닐 (또는 알릴), 크로틸, 이소펜테닐, 부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함한다. 알켄을 대표하는 작용기는 -CH2-CH=CH2에 의해 예시된다.
본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합으로 이용된 용어 "알콕시"는, 달리 명시되지 않는 한, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된, 본원에 다른 곳에 정의된 대로, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 예컨대, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시 (또는 이소프로폭시) 그리고 고급 동족체 및 이성질체를 의미한다. 구체적 예는 (C1-C3)알콕시, 예컨대, 비제한적으로, 에톡시 및 메톡시이다.
본원에 사용된 경우에, 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 용어 "알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 직선형 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하고 (즉, C1-C10은 1 내지 10개 탄소 원자를 의미함) 직선형, 분지쇄, 또는 환식 치환체 기를 포함한다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 및 시클로프로필메틸을 포함한다. 구체적 구현예는 (C1-C6) 알킬, 예컨대, 비제한적으로, 에틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실 및 시클로프로필메틸이다.
본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합으로 이용된 용어 "알키닐"은, 달리 명시되지 않는 한, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는, 삼중 탄소-탄소 결합이 있는 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 비-제한 예는 에티닐 및 프로피닐, 그리고 고급 동족체 및 이성질체를 포함한다. 용어 "프로파르길릭"은 -CH2-C≡H에 의해 예시된 기를 지칭한다. 용어 "호모프로파르길릭"은 -CH2CH2-C≡H에 의해 예시된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "방향족"은 하나 이상의 다불포화 고리가 있고 방향족 특성을 갖는, 즉, 'n'이 정수인 (4n+2) 비편재화된 π (파이) 전자를 갖는 탄소환 또는 복소환을 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합으로 이용된 용어 "아릴"은, 달리 명시되지 않는 한, 이러한 고리가 비페닐과 같이, 현수 방식으로 부착될 수 있거나 나프탈렌과 같이, 융합될 수 있는 하나 이상의 고리 (전형적으로 1, 2 또는 3개 고리)를 함유하는 탄소환식 방향족 시스템을 의미한다. 예는 페닐, 안트라실 및 나프틸을 포함한다. 아릴 기는, 예를 들어, 방향족 및/또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 고리의 하나 이상의 탄소 원자들에서 치환될 수 있는, 하나 이상의 포화된 또는 부분적으로 포화된 탄소 고리와 융합된 페닐 또는 나프틸 고리 (예를 들면, 비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐, 또는 인다닐)를 또한 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "아릴-(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개 탄소 알킬렌 쇄가 아릴기에 부착되는 작용기, 예를 들면, -CH2CH2-페닐 또는 -CH2-페닐 (또는 벤질)을 지칭한다. 구체적 예는 아릴-CH2- 및 아릴-CH(CH3)-이다. 용어 "치환된 아릴-(C1-C6)알킬"은 아릴 기가 치환되는 아릴-(C1-C6)알킬 작용기를 지칭한다. 구체적 예는 치환된 아릴(CH2)-이다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴-(C1-C6)알킬"은 1 내지 3개 탄소 알킬렌 쇄가 헤테로아릴 기에 부착되는 작용기, 예를 들면, -CH2CH2-피리딜을 지칭한다. 구체적 예는 헤테로아릴-(CH2)-이다. 용어 "치환된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬"은 헤테로아릴 기가 치환되는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬 작용기를 지칭한다. 구체적 예는 치환된 헤테로아릴-(CH2)-이다.
일 양태에서, 대상체와 관련하여 용어 "공-투여된" 및 "공-투여"는 본원에 고려된 질환 또는 장애를 또한 치료 또는 예방할 수 있는 화합물 및/또는 조성물과 함께 본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다. 특정 구현예에서, 공-투여된 화합물 및/또는 조성물은 별도로, 또는 단일 치료적 접근법의 부분으로서 임의의 종류의 조합으로 투여된다. 공-투여된 화합물 및/또는 조성물은 다양한 고체, 젤, 및 액체 제형 하에 고체 및 액체의 혼합물로서, 그리고 용액으로서 임의의 종류의 조합으로 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "시클로알킬"은 자체로 또는 또 다른 치환체의 부분으로서, 달리 명시되지 않는 한, 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 환식 쇄 탄화수소를 지칭하고 (즉, C3-C6은 3 내지 6개 탄소 원자로 이루어진 고리 기를 포함하는 환식 기를 지칭함) 직선형, 분지쇄 또는 환식 치환체 기를 포함한다. (C3-C6)시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 시클로알킬 고리는 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기의 비-제한 예는 시클로프로필, 2-메틸-시클로프로필, 시클로프로페닐, 시클로부틸, 2,3-디히드록시시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥타닐, 데칼리닐, 2,5-디메틸시클로펜틸, 3,5-디클로로시클로헥실, 4-히드록시시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥스-1-일, 옥타히드로펜탈레닐, 옥타히드로-1H-인데닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-3H-인덴-4-일, 데카히드로아줄레닐; 비시클로[6.2.0]데카닐, 데카히드로나프탈레닐, 및 도데카히드로-1H-플루오레닐을 포함한다. 용어 "시클로알킬"은 이환식 탄화수소 고리를 또한 포함하고, 이의 비-제한 예는 비시클로-[2.1.1]헥사닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.1.1]헵타닐, 1,3-디메틸[2.2.1]헵탄-2-일, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 및 비시클로[3.3.3]운데카닐을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "DCM"은 디클로로메탄을 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, "질환"은 대상체가 항상성을 유지할 수 없고, 질환이 호전되지 않으면 대상체의 건강이 계속 악화하는 대상체의 건강 상태이다.
본원에 사용된 경우에, 대상체에서 "장애"는 대상체가 항성성을 유지할 수 있지만, 대상체의 건강 상태가 장애의 부재 하에서 보다 덜 유리한 건강 상태이다. 치료하지 않고 방치하면, 장애는 대상체의 건강 상태에서 추가 감퇴를 반드시 야기시키지 않는다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "할라이드"는 음전하를 갖는 할로겐 원자를 지칭한다. 할라이드 음이온은 불화물 (F-), 염화물 (Cl-), 브롬화물 (Br-), 및 요오드화물 (I-)이다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 또 다른 치환체의 부분으로서, 달리 명시되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "B형 간염 바이러스" (또는 HBV)는, 바이러스의 헤파드나비리다애 과의 한 부분이고, 인간에서 간 염증을 야기시킬 수 있는, 오르토헤파드나바이러스 속의 바이러스 종을 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "D형 간염 바이러스" (또는 HDV)는, 인간에서 간 염증을 야기시킬 수 있는, 델타비리다애 속의 바이러스 종을 지칭한다. HDV 입자는, HBV에 의해 제공되고 RNA 게놈 및 HDV 항원을 둘러싸는 외피를 포함한다. HDV 게놈은 거의 1.7kb 길이의 단일, 음성 가닥, 원형 RNA 분자이다. 게놈은 몇몇 센스 및 안티센스 개방 판독 프레임 (ORF)을 함유하고, 이들 중 1개만이 기능적이고 보존된다. RNA 게놈은 안티게놈인 RNA 중간체를 통해서 복제된다. 게놈성 RNA 및 이의 보체, 안티게놈은 자가-절단 및 자가-결찰 반응을 실시하기 위한 리보자임으로서 기능할 수 있다. 게놈에 또한 상보적이지만, 800 bp 길이이고 폴리아데닐화된, 감염된 세포에서 존재하는 제3 RNA는 델타 항원 (HDAg)의 합성을 위한 mRNA이다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "헤테로알케닐"은 자체로 또는 또 다른 용어와 조합으로, 달리 명시되지 않는 한, 명시된 수의 탄소 원자 그리고 O, N, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 또는 2개 헤테로원자로 이루어지는 안정한 직선형 또는 분지쇄 단일불포화된 또는 이불포화된 탄화수소 기를 지칭하고, 여기에서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 사량체화될 수 있다. 최대 2개 헤테로원자는 연속적으로 배치될 수 있다. 예는 -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-CH2-OH, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, 및 -CH2-CH=CH-CH2-SH를 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "헤테로알킬"은 자체로 또는 또 다른 용어와 조합으로, 달리 명시되지 않는 한, 명시된 수의 탄소 원자 그리고 O, N, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 또는 2개 헤테로원자로 이루어지는 안정한 직선형 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 사량체화될 수 있다. 헤테로원자(들)는, 헤테로알킬 기의 나머지와 이것이 부착되는 단편 사이를 포함하여, 헤테로알킬 기의 임의의 위치에서 배치될 수 있고, 뿐만 아니라 헤테로알킬 기에서 최원위 탄소 원자에 부착될 수 있다. 예는 -OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2NHCH3, -CH2SCH2CH3, 및 -CH2CH2S(=O)CH3을 포함한다. 최대 2개 헤테로원자는 연속적, 예컨대, 예를 들어, -CH2NH-OCH3, 또는 -CH2CH2SSCH3일 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 특성을 갖는 복소환을 지칭한다. 다환식 헤테로아릴은 부분적으로 포화되는 하나 이상의 고리를 포함할 수 있다. 예는 테트라히드로퀴놀린 및 2,3-디히드로벤조푸릴을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "복소환" 또는 "헤테로시클릴" 또는 "복소환식"은 자체로 또는 또 다른 치환체의 부분으로서, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 원자 그리고 N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 미치환된 또는 치환된, 안정한, 단일- 또는 다중-환식 복소환식 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 사량체화될 수 있다. 복소환식 시스템은, 달리 명시되지 않는 한, 안정한 구조를 제공하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 복소환은 사실상 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 특정 구현예에서, 복소환은 헤테로아릴이다.
비-방향족 복소환의 예는 단환식 기 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 디옥솔란, 술포란, 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,4-디히드로피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 호모피페라진, 호모피페리딘, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀, 및 헥사메틸렌옥시드를 포함한다.
헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 (예컨대, 비제한적으로, 2- 및 4-피리미디닐), 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
다환식 복소환의 예는 인돌릴 (예컨대, 비제한적으로, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴), 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴 (예컨대, 비제한적으로, 1- 및 5-이소퀴놀릴), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐 (예컨대, 비제한적으로, 2- 및 5-퀴녹살리닐), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 1,5-나프티리디닐, 벤조푸릴 (예컨대, 비제한적으로, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴), 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐 (예컨대, 비제한적으로, 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7-벤조티에닐), 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 (예컨대, 비제한적으로, 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴), 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐, 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
헤테로시클릴 및 헤테로아릴 모이어티의 상기언급된 목록은 대표적이고 제한하기 위한 것이 아니다.
본원에 기재된 경우에, 용어 "PD-L1 억제제"는 어느 한쪽 직접적으로 또는 간접적으로 단백질 프로그램된 사멸-리간드 1 (PD-L1)의 발현 및/또는 기능을 억제할 수 있는 임의의 화합물을 포함한다. 분화 274 (CD274) 또는 B7 동족체 1 (B7-H1)의 클러스터로서 또한 알려진 PD-L1은 임신, 조직 동종이식편 이식물, 자가면역 질환, 및 간염 동안 면역계의 적응적 아암을 억압하는데 주요 역할을 하는 유형 1 막관통 단백질이다. PD-L1은 면역계의 적응적 아암의 활성화 또는 억제를 조절하기 위해 (활성화된 T 세포, B 세포, 및 골수양 세포에서 찾아지는) 억제성 관문 분자 PD-1인 이의 수용체에 결합한다. 특정 구현예에서, PD-L1 억제제는 PD-L1의 발현 및/또는 기능을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90% 만큼 억제한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "약학적 조성물" 또는 "조성물"은 본 개시내용 내에서 유용한 적어도 하나의 화합물의 약학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 대상체에게 화합물의 투여를 용이하게 한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "약학적으로 허용가능한"은, 본 개시내용 내에서 유용한 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 폐기하지 않고, 비교적 비-독성인 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 지칭한다, 즉, 물질은 이것이 함유되는 조성물의 성분들의 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용 또는 바람직하지 않은 생물학적 효과 유발 없이 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 이의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 대상체 내에서 또는 이에게 본 개시내용 내에서 유용한 화합물 운반하기 또는 수송하기에 관여된 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 안정제, 분산화 제제, 현탁화 제제, 희석제, 부형제, 증점화 제제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 이러한 작제물은 신체의 하나의 기관, 또는 부문에서, 신체의 또 다른 기관, 또는 부문으로 운반 또는 수송된다. 각 담체는 본 개시내용 내에서 유용한, 및 대상체에게 해롭지 않은 화합물을 포함하여, 제형의 다른 구성성분과 상용성의 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충 제제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 표면 활성 제제; 알긴산; 무발열원 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충액 용액; 및 약학적 제형에 이용된 기타 비-독성 상용성 서브스턴스를 포함한다. 본원에 사용된 경우에, "약학적으로 허용가능한 담체"는 임의의 및 모든 코팅물, 항균성 및 항진균성 제제, 및 흡수 지연 제제, 그리고 본 개시내용 내에서 유용한 화합물의 활성과 상용성이고, 대상체에게 생리학적으로 허용가능한 기타 등등을 또한 포함한다. 보충적 활성 화합물은 조성물에 또한 편입될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 담체"는 본 개시내용 내에서 유용한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 개시내용의 실시에서 사용된 약학적 조성물에서 포함될 수 있는 다른 추가의 구성성분은 당업계에서 알려지고, 예를 들어 본원에 참조로 편입되는 Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)에 기재된다.
본원에 사용된 경우에, 언어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 무기 산, 무기 염기, 유기 산, 무기 염기, 용매화물 (수화물 포함) 및 이들의 포접물을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 비-독성 산 및/또는 염기로부터 제조된 투여된 화합물의 염을 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 화합물의 "약학적으로 유효량", "치료적으로 유효량", 또는 "유효량"은 화합물이 투여되는 대상체에게 유리한 효과를 제공하는데 충분한 화합물의 그 양이다.
용어 "예방하다", "예방하기", 또는 "예방"은 본원에 사용된 경우에 제제 또는 화합물의 투여하기 시작 시점에 이러한 증상을 발생시키지 않는 대상체에서 질환 또는 병태와 연관된 증상의 개시 지연하기 또는 회피하기를 의미한다. 질환, 병태 및 장애는 본원에 교환가능하게 사용된다.
용어 "특이적으로 결합하다" 또는 "특이적으로 결합한다"는 본원에 사용된 경우에 제1 분자가 제2 분자 (예를 들면, 특정한 수용체 또는 효소)에 우선적으로 결합하지만, 그 제2 분자에만 반드시 결합하지 않는 것을 의미한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "대상체" 및 "개체" 및 "환자"는 교환가능하게 사용될 수 있고 인간 또는 비-인간 포유동물 또는 새를 지칭할 수 있다. 비-인간 포유동물은, 예를 들어, 가축 및 애완동물, 예컨대 양과, 소과, 돼지과, 개과, 고양이과 및 쥐과 포유동물을 포함한다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "치환된"은 한 원자 또는 원자들의 그룹이 또 다른 그룹에 부착된 치환체로서 수소를 대체한 것을 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "치환된 알킬", "치환된 시클로알킬", "치환된 알케닐", 또는 "치환된 알키닐"은, 본원에 다른 곳에 정의된 대로, 할로겐, -OH, 알콕시, 테트라히드로-2-H-피라닐, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 1-메틸-이미다졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, -C≡N, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)알킬, -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -C(=NH)NH2, 및 -NO2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 치환된, 특정 구현예에서 할로겐, -OH, 알콕시, -NH2, 트리플루오로메틸, -N(CH3)2, 및 -C(=O)OH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체를 함유하는, 특정 구현예에서 할로겐, 알콕시 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐을 지칭한다. 치환된 알킬의 예는, 비제한적으로, 2,2-디플루오로프로필, 2-카르복시시클로펜틸 및 3-클로로프로필을 포함한다.
아릴, 아릴-(C1-C3)알킬 및 헤테로시클릴 기에 대하여, 이들 기의 고리에 적용된 경우 용어 "치환된"은, 이러한 치환이 허용되는 경우, 임의의 수준의 치환, 즉 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-치환을 지칭한다. 치환체는 독립적으로 선택되고, 치환은 임의의 화학적으로 접근가능한 위치에 있을 수 있다. 특정 구현예에서, 치환체는 1 내지 4개로 다양하다. 다른 구현예에서, 치환체는 1 내지 3개로 다양하다. 더욱 또 다른 구현예에서, 치환체는 1 내지 2개로 다양하다. 더욱 다른 구현예에서, 치환체는 C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시, 할로, 아미노, 아세트아미도 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본원에 사용된 경우에, 치환체가 알킬 또는 알콕시 기인 역우, 탄소 쇄는 분지형, 직선형 또는 환식일 수 있다.
특정 구현예에서, 알킬 또는 시클로알킬의 각 경우는 C1-C6 알킬, 할로, -OR, 페닐 (그래서 비-제한 예에서, 임의로 치환된 페닐-(C1-C3 알킬), 예컨대, 비제한적으로, 벤질 또는 치환된 벤질을 산출함) 및 -N(R)(R)로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 독립적으로 임의로 치환되고, 여기서 R의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다. 다른 구현예에서, 아릴 또는 헤테로아릴의 각 경우는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OR, -N(R)(R), -NO2, -S(=O)2N(R)(R), 아실, 및 C1-C6 알콕시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 독립적으로 임의로 치환되고, 여기서 R의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다. 더욱 다른 구현예에서, 아릴 또는 헤테로아릴의 각 경우는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로, -CN, -OR, -N(R)(R), 및 C1-C6 알콕시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 독립적으로 임의로 치환되고, 여기서 R의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.
달리 언급되지 않는 한, 2개 치환체가 합쳐져서 특정된 수의 고리 원자를 갖는 고리를 형성하는 경우 (예를 들면, 이들이 부착되는 질소와 합쳐져서 R2 및 R3이 3 내지 7개 고리 구성원을 갖는 고리를 형성하는 경우), 고리는 탄소 원자 그리고 임의로 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 (예를 들면, 1 내지 3) 추가의 헤테로원자를 가질 수 있다. 고리는 포화 또는 부분적으로 포화될 수 있고, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 비-제한 예는 카르보닐 (C=O)을 포함한다.
한 용어 또는 그들의 접두사 어근들 중 어느 한쪽이 치환체의 이름에 나타나는 때마다 그 이름은 본원에 제공된 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 그들의 접두사 어근들 중 어느 한쪽이 치환체 (예를 들면, 아릴알킬, 알킬아미노)의 이름에 나타나는 때마다 그 이름은 "알킬" 및 "아릴" 각각에 대하여 본원에 다른 곳에서 주어진 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
특정 구현예에서, 화합물의 치환체는 그룹으로 또는 범위로 개시된다. 설명이 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개별 하위조합을 포함함이 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6 알킬을 개별적으로 개시하도록 구체적으로 의도된다.
용어 "치료하다", "치료하기", 및 "치료"는, 본원에 사용된 경우에, 질환 또는 병태의 증상이 대상체에게 제제 또는 화합물 투여하기의 덕분에 대상체에 의해 경험되는 빈도 또는 중증도 감소하기를 의미한다.
범위: 본 개시내용 내내, 본 개시내용의 다양한 양태는 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식으로 설명이 단지 편의 및 간결함을 위한 것이고 본 개시내용의 범위에 관한 융통성 없는 제한으로서 해석되지 않아야 함이 이해되어야 한다. 따라서, 범위의 설명은 모든 가능한 하위범위 뿐만 아니라 그 범위 내에서 개별 수치를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 범위 예컨대 1 내지 6의 설명은 구체적으로 개시된 하위-범위 예컨대 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6, 등, 뿐만 아니라 해당 범위 내에서 개별 및 부분적 숫자, 예를 들어, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 이것은 범위의 폭에 관계없이 적용한다.
화합물
분화 274 (CD274) 또는 B7 동족체 1 (B7-H1)의 클러스터로서 또한 알려지는 프로그램된 사멸-리간드 1 (PD-L1)은 필요에 따라 면역계 억압하기에서 주요 역할을 하는 인간 막관통 단백질이다. 일반적으로, 신체에서 외래 항원의 존재는 림프절에서 항원-특이적 CD8+ T 세포의 증식을 촉발시킨다. 하지만, 수용체 프로그램된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1) 또는 B7.1 막 단백질 (이들 양쪽은 활성화된 T 세포, B 세포, 및 골수양 세포에서 찾아짐)에 PD-L1의 결합하기는 억제성 신호를 전송하여, 림프절에서 CD8+ T 세포의 증식을 감소시킨다. 이러한 상호작용은 면역 반응을 효과적으로 억압하고 항원의 검출 및 파괴를 회피한다.
특정 구현예에서, PD-1/PD-L1 신호전달 경로를 표적화하는 소-분자 면역조절제는 대상체에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염 및 관련된 병태를 치료, 호전, 및/또는 예방하는데 사용된다. 다른 구현예에서, PDL-1의 억제는 적어도 하나의 HBV 항원에 면역 반응을 증강시킨다.
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 또는 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 (예컨대, 비-제한 예에서, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 이들의 임의의 혼합물, 예컨대, 비-제한 예에서, 이들의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 임의의 분율의 혼합물), 호변이성질체, 및/또는 기하학적 이성질체, 및 이들의 임의의 혼합물을 포함한다. 본원에 묘사된 임의의 구조 및/또는 본원에 명명된 화합물로 대표된 키랄 중심(들)의 절대 입체화학이 단지 실례적이고 비-제한임이 유의되어야 한다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음이다:
식중:
A는 또는 이고;
Y는 NR3b 또는 O이고;
L은 -C(R3g)(R3h)-, -(C(R3g)(R3h))-(C(R3i)(R3j))-, 및 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X1은 CR'1 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X2는 CR'2 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X3은 CR'3 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X4는 CR''1 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X5는 CR''2 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X6은 CR''3 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서 X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6 중 1 내지 4개는 N이고;
R'1, R'2, R'3, R''1, R''2, 및 R''3은 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, 시아노, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R1a 및 R1b는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, 시아노, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R1c 및 R1d는 다음으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고:
식중 Z1의 각 경우는 CRV10 또는 N이고;
R2a는 C(O)ORI, -C(=O)NR6R6, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)1-3(임의로 치환된 헤테로시클릴), 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 아미노알킬, C(=O)(임의로 치환된 C1-C6 알킬), 및 임의로 치환된 C1-C6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
식중 R2a에서 각 임의적 치환체는 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 히드록시알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 -(CH2)1-2(헤테로시클릴)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
식중 R2a에서 2개 임의적 치환체는 이들이 결합되는 원자들과 조합하여 임의로 치환된 C2-C8 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬을 형성할 수 있고,
식중 RI의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 할로겐, -OH, C1-C6 알콕시, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 중 적어도 하나로 독립적으로 임의로 치환되고,
식중 R6의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 할로겐, -OH, C1-C6 알콕시, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 중 적어도 하나로 독립적으로 임의로 치환되고,
R2b는 H, -(CH2)1-3C(=O)ORI, -(CH2)1-3C(=O)NRIRI, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)1-2(임의로 치환된 헤테로시클릴), 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 아미노알킬, 및 임의로 치환된 C1-C6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
식중 R2b에서 각 임의적 치환체는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 -(CH2)1-3(헤테로시클릴)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R3i, 및 R3j는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5는 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
식중 R5 및 R2b는 이들이 결합되는 질소 원자와 조합하여 C3-C12 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R4a 및 R4b의 각 경우는 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
식중 R4a 및 R4b는 이들이 결합되는 탄소 원자와 조합하여 카르보닐 (C=O)를 형성할 수 있고;
RV1, RV2, RV3, RV4, RV5, RV6, RV7, RV8, RV9, 및 RV10의 각 경우는 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, 시아노, 할로겐, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RV11은 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
특정 구현예에서, R1c 및 R1d가 동일하면, 하기 중 적어도 하나가 적용한다:
(a) X1이 N이면, R1c에서 Z1은, 존재한다면, CRV10이고;
(b) X6이 N이면, R1d에서 Z1은, 존재한다면, CRV10임.
특정 구현예에서, 하기 중 적어도 하나가 적용한다:
(a) X1이 N이면, R1c에서 Z1은, 존재한다면, CRV10이고;
(b) X6이 N이면, R1d에서 Z1은, 존재한다면, CRV10임.
특정 구현예에서, X3이 N이면, X4는 CR''1이다. 특정 구현예에서, X4가 N이면, X3은 CR'3이다.
특정 구현예에서, X1이 N이면, R1c는 * 결합에 인접한 고리 질소 원자를 가진 헤테로아릴 기가 아니다.
특정 구현예에서, X6이 N이면, R1d는 ** 결합에 인접한 고리 질소 원자를 가진 헤테로아릴 기가 아니다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Ia) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Ib) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Ic) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Id) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Ie) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (If) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Ig) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Ih) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Ii) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Ij) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Ik) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Il) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Im) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (In) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Io) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Ip) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Iq) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Ir) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Is) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (It) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Iu) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Iv) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Iw) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Ix) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Iy) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Iz) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Iaa) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Iab) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Iac) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Iad) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Iae) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Iaf) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Iag) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Iah) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Iai) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Iaj) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Iak) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Ial) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Iam) 이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Ian) 이다.
특정 구현예에서, R'2, R'3, R''1, R''2, 및 R''3의 각각은 H이고, X1은 N이다. 특정 구현예에서, R'1, R'3, R''1, R''2, 및 R''3의 각각은 H이고, X2는 N이다. 특정 구현예에서, R'1, R'2, R''1, R''2, 및 R''3의 각각은 H이고, X3은 N이다. 특정 구현예에서, R'1, R'2, R'3, R''2, 및 R''3의 각각은 H이고, X4는 N이다. 특정 구현예에서, R'1, R'2, R'3, R''1, 및 R''3의 각각은 H이고, X5는 N이다. 특정 구현예에서, R'1, R'2, R'3, R''1, 및 R''2의 각각은 H이고, X6은 N이다. 특정 구현예에서, R'2, R'3, R''2, 및 R''3의 각각은 H이고, X1 및 X4는 N이다. 특정 구현예에서, R'2, R'3, R''1, 및 R''3의 각각은 H이고, X1 및 X5는 N이다. 특정 구현예에서, R'2, R'3, R''1, 및 R''2의 각각은 H이고, X1 및 X6은 N이다. 특정 구현예에서, R'1, R'3, R''2, 및 R''3의 각각은 H이고, X2 및 X4는 N이다. 특정 구현예에서, R'1, R'3, R''1, 및 R''3의 각각은 H이고, X2 및 X5는 N이다. 특정 구현예에서, R'1, R'3, R''1, 및 R''2의 각각은 H이고, X2 및 X6은 N이다. 특정 구현예에서, R'1, R'2, R''1, 및 R''3의 각각은 H이고, X3 및 X5는 N이다. 특정 구현예에서, R'1, R'2, R''1, 및 R''2의 각각은 H이고, X3 및 X6은 N이다. 특정 구현예에서, R'2, R''1, R''2, 및 R''3의 각각은 H이고, X1 및 X3은 N이다. 특정 구현예에서, R'1, R'2, R'3, 및 R''2의 각각은 H이고, X4 및 X6은 N이다.
특정 구현예에서, L은 결합이고 R3a, R3c, R3d, R3e, 및 R3f의 각각은 H이다. 특정 구현예에서, L은 결합이고, Y는 NR3b이고, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, 및 R3f의 각각은 H이다. 특정 구현예에서, L은 -C(R3g)(R3h)-이고 R3a, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, 및 R3h의 각각은 H이다. 특정 구현예에서, L은 -C(R3g)(R3h)-이고, Y는 NR3b이고, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, 및 R3h의 각각은 H이다. 특정 구현예에서, L은 -(C(R3g)(R3h))(C(R3i)(R3j))-이고 R3a, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R3i, 및 R3j의 각각은 H이다. 특정 구현예에서, L은 -C(R3g)(R3h)-이고, Y는 NR3b이고, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R3i, 및 R3j의 각각은 H이다.
특정 구현예에서, R3a는 H이다. 특정 구현예에서, R3a는 할로겐이다. 특정 구현예에서, R3a는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, R3a는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R3a는 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, R3a는 C1-C3 할로알킬이다. 특정 구현예에서, R3a는 C1-C3 할로알콕시이다.
특정 구현예에서, R3b는 H이다. 특정 구현예에서, R3b는 할로겐이다. 특정 구현예에서, R3b는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, R3b는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R3b는 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, R3b는 C1-C3 할로알킬이다. 특정 구현예에서, R3b는 C1-C3 할로알콕시이다.
특정 구현예에서, R3c는 H이다. 특정 구현예에서, R3c는 할로겐이다. 특정 구현예에서, R3c는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, R3c는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R3c는 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, R3c는 C1-C3 할로알킬이다. 특정 구현예에서, R3c는 C1-C3 할로알콕시이다.
특정 구현예에서, R3d는 H이다. 특정 구현예에서, R3d는 할로겐이다. 특정 구현예에서, R3d는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, R3d는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R3d는 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, R3d는 C1-C3 할로알킬이다. 특정 구현예에서, R3d는 C1-C3 할로알콕시이다.
특정 구현예에서, R3e는 H이다. 특정 구현예에서, R3e는 할로겐이다. 특정 구현예에서, R3e는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, R3e는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R3e는 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, R3e는 C1-C3 할로알킬이다. 특정 구현예에서, R3e는 C1-C3 할로알콕시이다.
특정 구현예에서, R3f는 H이다. 특정 구현예에서, R3f는 할로겐이다. 특정 구현예에서, R3f는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, R3f는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R3f는 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, R3f는 C1-C3 할로알킬이다. 특정 구현예에서, R3f는 C1-C3 할로알콕시이다.
특정 구현예에서, R3g는 H이다. 특정 구현예에서, R3g는 할로겐이다. 특정 구현예에서, R3g는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, R3g는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R3g는 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, R3g는 C1-C3 할로알킬이다. 특정 구현예에서, R3g는 C1-C3 할로알콕시이다.
특정 구현예에서, R3h는 H이다. 특정 구현예에서, R3h는 할로겐이다. 특정 구현예에서, R3h는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, R3h는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R3h는 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, R3h는 C1-C3 할로알킬이다. 특정 구현예에서, R3h는 C1-C3 할로알콕시이다.
특정 구현예에서, R3i는 H이다. 특정 구현예에서, R3i는 할로겐이다. 특정 구현예에서, R3i는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, R3i는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R3i는 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, R3i는 C1-C3 할로알킬이다. 특정 구현예에서, R3i는 C1-C3 할로알콕시이다.
특정 구현예에서, R3j는 H이다. 특정 구현예에서, R3j는 할로겐이다. 특정 구현예에서, R3j는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, R3j는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, R3j는 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, R3j는 C1-C3 할로알킬이다. 특정 구현예에서, R3j는 C1-C3 할로알콕시이다.
특정 구현예에서, R1a는 H이다. 특정 구현예에서, R1a는 메틸이다. 특정 구현예에서, R1a는 F이다. 특정 구현예에서, R1a는 Cl이다. 특정 구현예에서, R1a는 CF3이다. 특정 구현예에서, R1a는 CN이다.
특정 구현예에서, R1b는 H이다. 특정 구현예에서, R1b는 메틸이다. 특정 구현예에서, R1b는 F이다. 특정 구현예에서, R1b는 Cl이다. 특정 구현예에서, R1b는 CF3이다. 특정 구현예에서, R1b는 CN이다.
특정 구현예에서, R1a 및 R1b는 동일하다.
특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 5-옥소피롤리딘-2-일)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 5-옥소피롤리딘-2-일)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)2이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(C1-C6 할로알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(C1-C6 할로알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(C1-C6 히드록시알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(C1-C6 히드록시알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2C(=O)O(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2C(=O)O(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C(=O)(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2NHC(=O)(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C(=O)(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2NHC(=O)(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 옥세타닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 옥세타닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 옥솔라닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 옥솔라닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 옥사닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 옥사닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로부틸)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로부틸)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로헥실)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로헥실)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 C5-C6 시클로알킬술포닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 C5-C6 시클로알킬술포닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 아제티디닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 아제티디닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 피롤리디닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 피롤리디닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 피페리디닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 피페리디닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2(임의로 치환된 구아니디닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2(임의로 치환된 아제티디닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(C(CH2)2-5)C(=O)O(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(C(CH2)2-5)C(=O)O(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH(C1-C3 알킬))C(=O)O(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH(C1-C3 알킬))C(=O)O(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-1(C5-C9 브릿징된 시클로알킬)(CH2)0-1C(=O)O(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-1(C5-C9 브릿징된 시클로알킬)(CH2)0-1C(=O)O(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-1(CHOH)(CH2)0-1C(=O)O(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-1(CHO(C1-C6 알킬))(CH2)0-1C(=O)O(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-1(CHOH)(CH2)0-1C(=O)O(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-1(CHO(C1-C6 알킬))(CH2)0-1C(=O)O(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2(임의로 치환된 아제티디닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2(C4-C10 브릿징된 헤테로시클로알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2(임의로 치환된 피롤리디닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2(임의로 치환된 피페리디닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2(임의로 치환된 모르폴리닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2(임의로 치환된 피페라지닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2(임의로 치환된 피페라진-2-오닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -C(CH3)N(C1-C6 알킬)2이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(CHF2)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(CHF2)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-4(CH2F)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-4(CH2F)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C(=O)CH3이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2NHC(=O)CH3이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C(=O)CH3이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2NHC(=O)CH3이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C((C(=O)OC1-C6 알킬)((CH2)0-2O(C1-C6 알킬)))이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NHC((C(=O)OC1-C6 알킬)((CH2)0-2O(C1-C6 알킬)))이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C((C(=O)OH((CH2)0-2O(C1-C6 알킬)))이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C((C(=O)OC1-C6 알킬)((CH2)0-2OH))이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NHC((C(=O)OH)((CH2)0-2O(C1-C6 알킬)))이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C((C(=O)OH((CH2)0-2OH))이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NHC((C(=O)OC1-C6 알킬)((CH2)0-2OH))이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NHC((C(=O)OH((CH2)0-2OH))이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)1-4N(C1-C6 알킬)C(=O)Me이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)1-4NHC(=O)Me이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)1-4N(C1-C6 알킬)C(=O)Me이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)1-4NHC(=O)Me이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)1-5C(=O)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)1-5C(=O)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)1-5C(=O)NH(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)1-5C(=O)NH2이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)1-5C(=O)NH(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)1-5C(=O)NH2이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로프로필)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로프로필)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 부타놀리드-2-일)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 부타놀리드-2-일)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 테트라히드로-4-티오피라닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 옥사졸릴)이다, 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 테트라히드로-4-티오피라닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -CH(CH3)NH(CH2)0-2(임의로 치환된 피페리디닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -CH(CH3)N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 피페리디닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 피페라지닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 피페라지닐)이다. 특정 구현예에서, R2a는 C(=O)OH이다.
특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2(임의로 치환된 5-옥소피롤리딘-2-일)이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2(임의로 치환된 피페리디닐)이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2(C1-C6 할로알킬)이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2(C1-C6 히드록시알킬)이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로프로필)이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로부틸)이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2C(=O)O(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2(임의로 치환된 아제티디닐)이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2C(=O)OH이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)CH3이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2NHCH3이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2C(=O)O(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2C(=O)O(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2C(=O)OH이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2C(=O)OH이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 5-옥소피롤리딘-2-일)이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 5-옥소피롤리딘-2-일)이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2C(=O)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알키)이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2C(=O)NH(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2C(=O)NH2이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2CH(OC1-C6 알킬)CH2F이다. 특정 구현예에서, R2b는 -(CH2)0-2CH(OH)CH2F이다.
특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 ORc이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다. 특정 구현예에서, R2a는 이다.
특정 구현예에서, Ra는 H이다. 특정 구현예에서, Ra는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, Ra는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Ra는 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, Ra는 C1-C3 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Ra는 C1-C3 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Ra는 -C(=O)C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, Ra는 H이다. 특정 구현예에서, Ra는 메틸이다. 특정 구현예에서, Ra는 에틸이다. 특정 구현예에서, Ra는 이소프로필이다. 특정 구현예에서, Ra는 -C(=O)CH3이다.
특정 구현예에서, Rb는 H이다. 특정 구현예에서, Rb는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, Rb는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Rb는 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, Rb는 C1-C3 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Rb는 C1-C3 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Rb는 -C(=O)C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, Rb는 H이다. 특정 구현예에서, Rb는 메틸이다. 특정 구현예에서, Rb는 에틸이다. 특정 구현예에서, Rb는 이소프로필이다. 특정 구현예에서, Rb는 -C(=O)CH3이다.
특정 구현예에서, Rc는 H이다. 특정 구현예에서, Rc는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, Rc는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Rc는 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, Rc는 C1-C3 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Rc는 C1-C3 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Rc는 -C(=O)C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, Rc는 H이다. 특정 구현예에서, Rc는 메틸이다. 특정 구현예에서, Rc는 에틸이다. 특정 구현예에서, Rc는 이소프로필이다. 특정 구현예에서, Rc는 -C(=O)CH3이다.
특정 구현예에서, Rd는 H이다. 특정 구현예에서, Rd는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, Rd는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Rd는 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, Rd는 C1-C3 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Rd는 C1-C3 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Rd는 -C(=O)C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, Rd는 H이다. 특정 구현예에서, Rd는 메틸이다. 특정 구현예에서, Rd는 에틸이다. 특정 구현예에서, Rd는 이소프로필이다. 특정 구현예에서, Rd는 -C(=O)CH3이다.
특정 구현예에서, Re는 H이다. 특정 구현예에서, Re는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, Re는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Re는 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, Re는 C1-C3 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Re는 C1-C3 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Re는 -C(=O)C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, Re는 H이다. 특정 구현예에서, Re는 메틸이다. 특정 구현예에서, Re는 에틸이다. 특정 구현예에서, Re는 이소프로필이다. 특정 구현예에서, Re는 -C(=O)CH3이다.
특정 구현예에서, Rf는 H이다. 특정 구현예에서, Rf는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, Rf는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Rf는 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, Rf는 C1-C3 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Rf는 C1-C3 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Rf는 -C(=O)C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, Rf는 H이다. 특정 구현예에서, Rf는 메틸이다. 특정 구현예에서, Rf는 에틸이다. 특정 구현예에서, Rf는 이소프로필이다. 특정 구현예에서, Rf는 -C(=O)CH3이다.
특정 구현예에서, Rg는 임의로 치환된 C2-C6 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, Rg는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, Rg는 페닐이다. 특정 구현예에서, Rg는 2-푸릴이다. 특정 구현예에서, Rg는 2-피리딜이다. 특정 구현예에서, Rg는 3-피리딜이다. 특정 구현예에서, Rg는 4-피리딜이다. 특정 구현예에서, Rg는 3-클로로-2-피리딜이다.
특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 메틸이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다. 특정 구현예에서, R2b는 이다.
특정 구현예에서, Ri은 H이다. 특정 구현예에서, Ri은 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, Ri은 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Ri은 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, Ri은 C1-C6 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Ri은 C1-C3 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Ri은 -C(=O)C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, Ri은 메틸이다. 특정 구현예에서, Ri은 -C(=O)CH3이다.
특정 구현예에서, Rii는 H이다. 특정 구현예에서, Rii는 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, Rii는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Rii는 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, Rii는 C1-C6 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Rii는 C1-C3 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Rii는 -C(=O)C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, Rii는 메틸이다. 특정 구현예에서, Rii는 -C(=O)CH3이다.
특정 구현예에서, Riii은 H이다. 특정 구현예에서, Riii은 C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, Riii은 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Riii은 C1-C3 알콕시이다. 특정 구현예에서, Riii은 C1-C6 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Riii은 C1-C3 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Riii은 -C(=O)C1-C3 알킬이다. 특정 구현예에서, Riii은 메틸이다. 특정 구현예에서, Riii은 -C(=O)CH3이다.
특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, 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특정 구현예에서, Ra1은 H이다. 특정 구현예에서, Ra1은 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, Ra1은 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Ra1은 C1-C6 알콕시이다. 특정 구현예에서, Ra1은 C1-C6 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Ra1은 C1-C6 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Ra1은 메틸이다. 특정 구현예에서, Ra1은 에틸이다. 특정 구현예에서, Ra1은 이소프로필이다. 특정 구현예에서, Ra1은 2-메틸프로필이다.
특정 구현예에서, Ra2는 H이다. 특정 구현예에서, Ra2는 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, Ra2는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Ra2는 C1-C6 알콕시이다. 특정 구현예에서, Ra2는 C1-C6 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Ra2는 C1-C6 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Ra2는 메틸이다. 특정 구현예에서, Ra2는 에틸이다. 특정 구현예에서, Ra2는 이소프로필이다. 특정 구현예에서, Ra2는 2-메틸프로필이다.
특정 구현예에서, Ra3은 H이다. 특정 구현예에서, Ra3은 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, Ra3은 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Ra3은 C1-C6 알콕시이다. 특정 구현예에서, Ra3은 C1-C6 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Ra3은 C1-C6 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Ra3은 메틸이다. 특정 구현예에서, Ra3은 에틸이다. 특정 구현예에서, Ra3은 이소프로필이다. 특정 구현예에서, Ra3은 2-메틸프로필이다.
특정 구현예에서, Ra4는 H이다. 특정 구현예에서, Ra4는 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, Ra4는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Ra4는 C1-C6 알콕시이다. 특정 구현예에서, Ra4는 C1-C6 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Ra4는 C1-C6 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Ra4는 메틸이다. 특정 구현예에서, Ra4는 에틸이다. 특정 구현예에서, Ra4는 이소프로필이다. 특정 구현예에서, Ra4는 2-메틸프로필이다.
특정 구현예에서, Ra5는 H이다. 특정 구현예에서, Ra5는 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, Ra5는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Ra5는 C1-C6 알콕시이다. 특정 구현예에서, Ra5는 C1-C6 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Ra5는 C1-C6 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Ra5는 메틸이다. 특정 구현예에서, Ra5는 에틸이다. 특정 구현예에서, Ra5는 이소프로필이다. 특정 구현예에서, Ra5는 2-메틸프로필이다.
특정 구현예에서, Ra6은 H이다. 특정 구현예에서, Ra6은 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, Ra6은 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Ra6은 C1-C6 알콕시이다. 특정 구현예에서, Ra6은 C1-C6 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Ra6은 C1-C6 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Ra6은 메틸이다. 특정 구현예에서, Ra6은 에틸이다. 특정 구현예에서, Ra6은 이소프로필이다. 특정 구현예에서, Ra6은 2-메틸프로필이다.
특정 구현예에서, Ra7은 H이다. 특정 구현예에서, Ra7은 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, Ra7은 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Ra7은 C1-C6 알콕시이다. 특정 구현예에서, Ra7은 C1-C6 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Ra7은 C1-C6 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Ra7은 메틸이다. 특정 구현예에서, Ra7은 에틸이다. 특정 구현예에서, Ra7은 이소프로필이다. 특정 구현예에서, Ra7은 2-메틸프로필이다.
특정 구현예에서, Rb1은 H이다. 특정 구현예에서, Rb1은 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, Rb1은 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Rb1은 C1-C6 알콕시이다. 특정 구현예에서, Rb1은 시아노이다. 특정 구현예에서, Rb1은 할로겐이다. 특정 구현예에서, Rb1은 C1-C6 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Rb1은 C1-C6 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Rb1은 메틸이다. 특정 구현예에서, Rb1은 메톡시이다. 특정 구현예에서, Rb1은 클로로이다. 특정 구현예에서, Rb1은 플루오로이다. 특정 구현예에서, Rb1은 에톡시이다. 특정 구현예에서, Rb1은 트리플루오로메틸이다. 특정 구현예에서, Rb1은 디플루오로메톡시이다.
특정 구현예에서, Rb2는 H이다. 특정 구현예에서, Rb2는 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, Rb2는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Rb2는 C1-C6 알콕시이다. 특정 구현예에서, Rb2는 시아노이다. 특정 구현예에서, Rb2는 할로겐이다. 특정 구현예에서, Rb2는 C1-C6 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Rb2는 C1-C6 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Rb2는 메틸이다. 특정 구현예에서, Rb2는 메톡시이다. 특정 구현예에서, Rb2는 클로로이다. 특정 구현예에서, Rb2는 플루오로이다. 특정 구현예에서, Rb2는 에톡시이다. 특정 구현예에서, Rb2는 트리플루오로메틸이다. 특정 구현예에서, Rb2는 디플루오로메톡시이다.
특정 구현예에서, Rc1은 H이다. 특정 구현예에서, Rc1은 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, Rc1은 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 구현예에서, Rc1은 C1-C6 알콕시이다. 특정 구현예에서, Rc1은 C1-C6 할로알킬이다. 특정 구현예에서, Rc1은 C1-C6 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, Rc1은 메틸이다.
특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, R1c는 이다. 특정 구현예에서, 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이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 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이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다. 특정 구현예에서, R1d는 이다.
특정 구현예에서, 화합물은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
8-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
8-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
8-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
8-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5S,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5S,5'R)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5R,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5R,5'R)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
N-(1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-일)아세트아미드;
(S)-N-(1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-일)아세트아미드;
(R)-N-(1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-일)아세트아미드;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5S,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5S,5'R)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5R,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5R,5'R)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5S,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(1-메틸-1H-인돌-6,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5S,5'R)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(1-메틸-1H-인돌-6,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5R,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(1-메틸-1H-인돌-6,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5R,5'R)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(1-메틸-1H-인돌-6,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(S)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-4-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-4-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((R)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((R)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((R)-2-히드록시프로필)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((R)-2-히드록시프로필)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((이소부틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((이소부틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-메톡시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((R)-2-메톡시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-메톡시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((R)-2-메톡시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-플루오로-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-플루오로-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-(1-히드록시시클로부틸)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-(1-히드록시시클로부틸)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(7-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)퀴놀린-3-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(7-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)퀴놀린-3-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(7-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)퀴놀린-3-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(7-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)퀴놀린-3-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시-3-메틸부틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시-3-메틸부틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-프롤리네이트;
이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-프롤리네이트;
이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-프롤리네이트;
이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-프롤리네이트;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-((S)-2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-((R)-2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-((S)-2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-((R)-2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-(1-히드록시시클로프로필)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-(1-히드록시시클로프로필)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
이소프로필 (S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
이소프로필 (S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
이소프로필 (R)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
이소프로필 (R)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
(S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
(S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
(R)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
(R)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-프롤린;
(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-프롤린;
(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-프롤린;
(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-프롤린;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((이소프로필아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((이소프로필아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((이소부틸아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((이소부틸아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
(S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-(((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(((3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(((3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-2-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-2-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리신;
(R)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리신;
3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)피리딘;
(S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리신;
(R)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리신;
이소프로필 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리시네이트;
이소프로필 (R)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리시네이트;
(S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((이소프로필아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((이소프로필아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-(((S)-2-히드록시프로필)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-(((R)-2-히드록시프로필)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-(((S)-2-히드록시프로필)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-(((R)-2-히드록시프로필)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-1-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
(R)-1-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
이소프로필 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리시네이트;
이소프로필 (R)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리시네이트;
(S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-알라니네이트;
이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-알라니네이트;
이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-알라니네이트;
이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-알라니네이트;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-알라닌;
(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-알라닌;
(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-알라닌;
(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-알라닌;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1r,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
이소프로필 (S)-1-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트;
이소프로필 (R)-1-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트;
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민;
2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)에탄-1-올;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
(S)-5-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
(R)-5-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
(S)-5-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
(R)-5-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
(S)-2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
메틸 (S)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트;
메틸 (R)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트;
(S)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산;
(R)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산;
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1R,3S,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(2-((1R,3S,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1R,3R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(2-((1R,3R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1S,3S,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(2-((1S,3S,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1S,3R,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(2-((1S,3R,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
메틸 1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트;
메틸 1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트;
메틸 1-(((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트;
메틸 1-(((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-4-((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산;
(R)-4-((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산;
3-((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)프로판산;
(S)-1-(3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
(R)-1-(3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
2-(1-(3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아제티딘-3-일)아세트산;
2-(3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산;
3-((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산;
3-(((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-플루오로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-플루오로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-플루오로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-플루오로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산;
(R)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
메틸 (S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트;
메틸 (R)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-N-(5-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(R)-N-(5-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-N-(5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(R)-N-(5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-1-(3'-클로로-6-메톡시-2'-(5-((6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-메틸메탄아민;
(R)-1-(3'-클로로-6-메톡시-2'-(5-((6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-메틸메탄아민;
1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-1-(6-((5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
(R)-1-(6-((5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
이소프로필 (S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부타노에이트;
이소프로필 (R)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부타노에이트;
(S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
N-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)프로판-2-아민;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(S)-1-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올;
(S)-1-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올;
(R)-1-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올;
(R)-1-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올;
(S)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-올;
(R)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-올;
메틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)글리시네이트;
메틸 (R)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)글리시네이트;
(S)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산;
(R)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산;
3-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)프로판산;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-N-(4-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(R)-N-(4-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
(R)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산;
3-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산;
(S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)글리신;
(R)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)글리신;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
(R)-1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-5-(((4-(4-(3-(6-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-클로로-5-메톡시퀴놀린-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(4-(3-(6-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-클로로-5-메톡시퀴놀린-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3'-플루오로-5'-메톡시-4'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3'-플루오로-5'-메톡시-4'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3'-플루오로-5'-메톡시-4'-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3'-플루오로-5'-메톡시-4'-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
2-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산;
2-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
이소프로필 (S)-1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
이소프로필 (R)-1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
1-(4-((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-1-(6-((6-((4-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
(R)-1-(6-((6-((4-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민;
(1-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)시클로프로필)메탄올;
(S)-1-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(4-(((6-((4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(R)-1-(4-(((6-((4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((R)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((R)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((R)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산;
(R)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산;
(S)-1-(2-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산;
(R)-1-(2-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(4-(((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-L-호모세린;
((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-L-호모세린;
((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-L-호모세린;
((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-L-호모세린;
((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-D-호모세린;
((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-D-호모세린;
((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-D-호모세린;
((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-D-호모세린;
(5S,5'S)-5,5'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-6,2(1H)-디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5S,5'R)-5,5'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-6,2(1H)-디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5R,5'S)-5,5'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-6,2(1H)-디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5R,5'R)-5,5'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-6,2(1H)-디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
메틸 ((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-L-호모세리네이트;
메틸 ((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-L-호모세리네이트;
메틸 ((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-D-호모세리네이트;
메틸 ((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-D-호모세리네이트;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((R)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((R)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-1-(((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((6-(((R)-4-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((6-(((R)-4-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(((R)-4-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(((R)-4-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
메틸 (S)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트;
메틸 (R)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트;
메틸 3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트;
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트아미드;
(R)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트아미드;
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
1-(4-(((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
이소프로필 (S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
이소프로필 (R)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
이소프로필 3-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)프로파노에이트;
이소프로필 (S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부타노에이트;
이소프로필 (R)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부타노에이트;
이소프로필 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온;
6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온;
6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온;
6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판산;
(R)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판산;
3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판산;
메틸 1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드;
1-(3-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)아제티딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((5-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-5-온;
1-(2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에틸)피롤리딘-2-온;
(S)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-1-(6-((5-((4-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
(R)-1-(6-((5-((4-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
(S)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(옥세탄-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(옥세탄-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(3-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(3-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산;
(S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산;
(R)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산;
(R)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((5-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1,1'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(피페리딘-4,1-디일))비스(에탄-1-온);
(S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메탄온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(2-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(R)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(2-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
2,2'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온);
2-(4-(4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-(1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필피페리딘-4-아민;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-아민;
2-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-올;
N-(2-(((6-(3-(2-(4-(((2-아세트아미도ethyl)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에틸)아세트아미드;
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)메탄아민;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((1-프로피오닐피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온;
2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
(S)-5-((((6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(4-((R)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(4-((R)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)디히드로푸란-2(3H)-온;
(R)-4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)디히드로푸란-2(3H)-온;
메틸 (S)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-4-히드록시부타노에이트;
메틸 (R)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-4-히드록시부타노에이트;
(S)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)디히드로푸란-2(3H)-온;
(R)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)디히드로푸란-2(3H)-온;
N-(1-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(S)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-4-히드록시부탄산;
(R)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-4-히드록시부탄산;
(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-호모세린;
(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-호모세린;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-프로피오닐피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메탄온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드;
(S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산;
(R)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산;
(S)-1-(2-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산;
(R)-1-(2-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산;
(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로부틸)메탄온;
7-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((2-옥소-1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-1,7-디아자스피로[3.5]노난-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(R)-N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(S)-N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(S)-N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(R)-N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-(3-(((6-(3-(2-(4-(((3-아세트아미도프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로필)아세트아미드;
4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,6-디옥소피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-2,6-디온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(2-메톡시-4-(4-(3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-2-메틸페닐)-3-메틸피리딘-2-일)페닐)-N-메틸메탄아민;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
N-(4-(4-(3-(5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민;
(S)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-1-(6-((5-((4-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
(R)-1-(6-((5-((4-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
2-(4-(4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-3-메틸피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민;
5-(((6-(3-(2-(4-(((5-아미노-5-옥소펜틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)펜탄아미드;
1-((R)-3-(((6-(3-(2-(4-((((R)-1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
1-((S)-3-(((6-(3-(2-(4-((((R)-1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
1-((R)-3-(((6-(3-(2-(4-((((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
1-((S)-3-(((6-(3-(2-(4-((((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(6'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-N-(1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(R)-N-(1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3,3-디메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올;
6-(4-(4-(3-(5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
(S)-1-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산;
(R)-1-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산;
3-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판산;
3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)프로판산;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민;
(R)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민;
(S)-1-(6-(3-(2-(4-((R)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민;
(R)-1-(6-(3-(2-(4-((R)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-올;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-(1-(4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(S)-N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(R)-N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)니코티노니트릴;
(S)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-4-(((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-(((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-(4-(3-클로로-4-(3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
4-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(모르폴리노메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)모르폴린;
1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-올;
1-(4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-(2-메톡시-4-(4-(3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-2-메틸페닐)-3-메틸피리딘-2-일)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((피페리딘-4-일아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸피페리딘-2-온;
4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(디메틸카르바모일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-N,N-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-아민;
(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(푸란-2-일)메탄온;
(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-벤조일피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(페닐)메탄온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-페닐피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-페닐피페리딘-4-아민;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-아민;
N-(2-메톡시-4-(4-(3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)-2-메틸페닐)-3-메틸피리딘-2-일)벤질)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(6-((6-(3-(6'-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
N-((4-(3-(5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민;
2-((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)니코티노니트릴;
4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)니코티노니트릴;
(S)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
(S)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
(R)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
(R)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민;
2-(4-(3-클로로-4-(2-플루오로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
N-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-아민;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-아민;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시에탄-1-아민;
3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-(3-메톡시-4-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)페닐)피리딘;
(1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
2-(4-(3-플루오로-4-(2-플루오로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-((6-(2-플루오로-3-(3-플루오로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-올;
(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로헥실)메탄온;
4-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-2-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(모르폴리노메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-(2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)글리신;
(R)-(2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)글리신;
N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
6-(4-(4-(3-(5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-메틸피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
메틸 4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트;
N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(4-(4-(3-(5-((7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난;
2-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-3-일)프로판-2-올;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
4-(2-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)에틸)피페라진-2-온;
2-(3-(6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트산;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-티오피란-4-아민;
1-(2-((6-(3-(2-(4-((7-아세틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(((S)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(R)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
1-(6-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
2-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(3-(2-(4-((2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(3-((((6-(3-(2-(4-((((1-아세틸아제티딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)아제티딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((4-(4'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-2-클로로-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((2'-클로로-3'-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)-3-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)시클로프로판-1-올;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,2-디플루오로ethan-1-아민;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(R)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((이소프로필아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)프로판-2-아민;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(4-(3-(5-((2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(3-(6-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(6-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(6-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((시클로헥실아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)시클로헥산아민;
2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-5-온;
2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(S)-5-((((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((2'-((R)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((2'-((R)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
N-((6-(3-(2-(4-((7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;N-(4-(4-(3-(5-((7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
(S)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
2-(4-(6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세틸피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(6-((6-(3-(6-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(6-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-5-클로로피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(R)-5-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-2-온;
(S)-5-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온;
2-((6-(3-(6'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-2-((2'-(1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((2'-(1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시-3-(2-(메틸아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시-3-(2-(메틸아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-((((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-메틸-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-메틸-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-((6-(3-(6-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-5-클로로피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)에탄-1-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((5-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-3-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((5-(3-(6'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올;
2-((5-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-((5-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-메틸-7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-6-메틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-(4-(3-클로로-4-(3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
6-(4-(4-(3-(5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
2-(4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-1-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
2-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-((6-(3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
(1r,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
1-(6-((6-(3-(6-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-5-클로로피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피콜린아미드;
(3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메톡시에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
1-(4-(((S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((S)-1-(6-(3-(2-(4-((R)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((R)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((R)-1-(6-(3-(2-(4-((R)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
2-(4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-(4-(4-(3-(5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)에탄-1-올;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(6-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((R)-2-히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((R)-2-히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
1-(6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시에탄-1-아민;
2-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-6-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸피페리딘-2-온;
2-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-올;
1-(4-(((6-(3-(4-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-(4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
(S)-5-(((4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
1-(4-(((6-(3-(5'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-6'-메톡시-[2,2'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온;
(S)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온;
(R)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온;
(S)-5-((((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((2'-((R)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((2'-((R)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민;
2-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-6-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(R)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((6-(2-클로로-3-(4'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(3-(5-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-4-클로로피리딘-3-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(4-(4-클로로-5-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-3-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((옥사졸-5-일메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(옥사졸-5-일메틸)메탄아민;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((이소프로필아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-N-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
1-(6-(((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
2-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-6-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)벤조니트릴;
2-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-6-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)벤조니트릴;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((6-(3-(2-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)에탄-1-온;
N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
2-((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(6-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-5-((((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-(2-히드록시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-히드록시에탄-1-온;
1-(4-((4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3',3''-디클로로-6-메톡시-[2,4':2',4''-테르피리딘]-2''-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(4-(3',3''-디클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4':2',4''-테르피리딘]-2''-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-(2-히드록시에틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-올;
1-(2-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피콜린아미드;
5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-N-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((6-(3-메톡시프로파노일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-메톡시프로판-1-온;
2-((2'-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-5-((((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메톡시에탄-1-온;
1-(2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온;
1-(2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드;
5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(2-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-N-(3-(2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
5-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-N-(2-클로로-3-(4'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(4'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(3-(6-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-N-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(4'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
N-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
2-(4-(6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((4-(6-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)아미노)에탄-1-올;
(S)-N-(2-클로로-3-(4'-클로로-5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(4'-클로로-5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
N-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
N-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(S)-N-(5-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(R)-N-(5-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
(S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((((1r,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6'-메톡시-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6'-메톡시-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(S)-N-(5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(R)-N-(5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(S)-2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-N-(2-클로로-3-(3'-클로로-5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(3'-클로로-5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(S)-N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(S)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-N-(3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-N-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-6-((2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)카르바모일)니코틴산;
(R)-6-((2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)카르바모일)니코틴산;
2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(1r,4r)-4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피페리딘-4-올;
1-(2-((6-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3'-클로로-5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((이소프로필아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)프로판-2-아민;
(S)-5-((((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-(3-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
1-(6-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-N-(3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피롤리딘-3-올;
(R)-1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피롤리딘-3-올;
(S)-1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피롤리딘-3-올;
(S)-1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피롤리딘-3-올; 및
1-(4-(((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 입체중심을 소유할 수 있고, 각 입체중심은 독립적으로 어느 한쪽 (R) 또는 (S) 구성으로 실재할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 광학적으로 활성 또는 라세믹 형태로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 치료적으로 유용한 특성들을 소유하는 라세믹, 광학적으로 활성, 위치이성질체성 및 입체이성질체성 형태, 또는 이들의 조합을 포괄한다. 광학적으로 활성 형태의 제조는 비-제한 예로써, 재결정화 기술로 라세믹 형태의 분해, 광학적으로 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래픽 분리를 포함하는 임의의 적합한 방식으로 달성된다. 라세믹 식에 의해 본원에 실례된 화합물은 2개 거울상이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 2개 이상 키랄 중심이 존재하는 경우, 모든 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물의 어느 한쪽을 추가로 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 호변이성질체로서 실재한다. 모든 호변이성질체는 본원에 인용된 화합물의 범위 내에 포함된다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 원자 질량 또는 질량 번호가 자연에서 보통 발견된 원자 질량 또는 질량 번호와 상이한 원자로 대체되는 동위원소적으로 표지화된 화합물을 또한 포함한다. 본원에 기재된 화합물에서 포함에 적합한 동위원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 및 35S를 포함하고 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소로 치환은 더 큰 화학적 안정성을 제공한다. 동위원소적으로 표지화된 화합물은 임의의 적합한 방법에 의해 또는 달리 이용된 비-표지화된 시약 대신에 적절한 동위원소적으로 표지화된 시약을 사용하는 공정에 의해 제조된다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은, 비제한적으로, 발색단 또는 형광성 모이어티, 생물발광성 표지, 또는 화학발광성 표지의 사용을 포함하는 다른 수단에 의해 표지화된다.
본원에 제공된 구현예의 모두에서, 적합한 임의적 치환체의 예는 청구된 개시내용의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 본 개시내용의 화합물은 본원에 제공된 치환체들의 임의의 것, 또는 치환체들의 조합을 함유할 수 있다.
염
본원에 기재된 화합물은 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있고, 이러한 염은 본 개시내용에 포함된다. 용어 "염"은 본 개시내용의 방법 내에서 유용한 유리 산 또는 염기의 부가 염을 포용한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적 적용에서 유용성을 제공하는 범위 내에서 독성 프로파일을 소유하는 염을 지칭한다. 특정 구현예에서, 염은 약학적으로 허용가능한 염이다. 약학적으로 허용불가능한 염은 그럼에도 불구하고, 본 개시내용의 실시에서 유용성, 예컨대 예를 들어 본 개시내용의 방법 내에서 유용한 화합물의 합성, 정제 또는 제형화의 공정에서 유용성을 갖는, 특성들 예컨대 높은 결정화도를 소유할 수 있다.
적합한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 산으로부터 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산의 예는 황산염, 황산수소, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산, 및 인산 (인산수소 및 인산이수소 포함)을 포함한다. 적절한 유기 산은 유기 산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 복소환식, 카복실산 및 술폰산 부류로부터 선택될 수 있고, 이의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (또는 파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 술파닐산, 2-히드록시에탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알긴산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산, 갈락투론산, 글리세로포스폰산 및 사카린 (예를 들면, 사카리네이트, 사카레이트)를 포함한다. 염은 본 개시내용의 임의의 화합물에 관련하여 산 또는 염기의 1의 분수, 1 또는 1 초과 몰 당량으로 포함될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은, 예를 들어, 암모늄 염 그리고 알칼리 금속, 알칼리토 금속 및 전이 금속 염 예컨대, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하는 금속성 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 염기성 아민 예컨대, 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (또는 N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 만들어진 유기 염을 또한 포함한다. 이들 염의 모두는, 예를 들어, 적절한 산 또는 염기를 화합물과 반응시킴으로써 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
조합 요법
일 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 HBV 및/또는 HDV 감염 치료하기에 유용한 하나 이상의 추가의 제제와 조합으로 본 개시내용의 방법 내에서 유용하다. 이들 추가의 제제는 본원에 확인된 화합물이나 조성물, 또는 HBV 및/또는 HDV 감염의 증상을 치료, 예방, 또는 감소시키는 것으로 알려진 화합물 (예를 들면, 시판 화합물)을 포함할 수 있다.
HBV 및/또는 HDV 감염 치료하기에 유용한 하나 이상의 추가의 제제의 비-제한 예는 (a) 역전사효소 억제제; (b) 캡시드 억제제; (c) cccDNA 형성 억제제; (d) RNA 불안정화제; (e) HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드; (f) 면역자극제, 예컨대 관문 억제제 (예를 들면, PD-L1 억제제); (g) HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체; 및 (h) 치료적 백신을 포함한다.
(a) 역전사효소 억제제
특정 구현예에서, 역전사효소 억제제는 역-전사효소 억제제 (NARTI 또는 NRTI)이다. 다른 구현예에서, 역전사효소 억제제는 뉴클레오타이드 유사체 역-전사효소 억제제 (NtARTI 또는 NtRTI)이다.
보고된 역전사효소 억제제는, 비제한적으로, 엔테카비르, 클레부딘, 텔비부딘, 라미부딘, 아데포비르, 및 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라펜아미드, 아데포비르 디포복실, (1R,2R,3R,5R)-3-(6-아미노-9H-9-푸리닐)-2-플루오로-5-(히드록시메틸)-4-메틸렌시클로펜탄-1-올 (미국 특허 번호 8,816,074에 기재됨, 본원에 이 전체가 참조로 편입됨), 엠트리시타빈, 아바카비르, 엘부시타빈, 간시클로비르, 로부카비르, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 및 암독소비르를 포함한다.
보고된 역전사효소 억제제는, 비제한적으로, 엔테카비르, 라미부딘, 및 (1R,2R,3R,5R)-3-(6-아미노-9H-9-푸리닐)-2-플루오로-5-(히드록시메틸)-4-메틸렌시클로펜탄-1-올을 추가로 포함한다.
보고된 역전사효소 억제제는, 비제한적으로, 상기-언급된 역전사효소 억제제의 공유적으로 결합된 포스포르아미데이트 또는 포스폰아미데이트 모이어티, 또는 예를 들어 미국 특허 번호 8,816,074, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2011/0245484 A1, 및 US 2008/0286230A1에 기재된 바와 같은 것을 추가로 포함하고, 이들 모두는 본원에 그들 전체가 참조로 편입된다.
보고된 역전사효소 억제제는, 비제한적으로, 포스포르아미데이트 모이어티를 포함하는 뉴클레오타이드 유사체, 예컨대, 예를 들어, 메틸 ((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-4-플루오로-5-히드록시-2-메틸렌시클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트 및 메틸 ((((1R,2R,3R,4R)-3-플루오로-2-히드록시-5-메틸렌-4-(6-옥소-1,6-디히드로-9H-푸린-9-일)시클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트를 추가로 포함한다. 예를 들어, 메틸 ((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-4-플루오로-5-히드록시-2-메틸렌시클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트 및 메틸 ((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-4-플루오로-5-히드록시-2-메틸렌시클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트를 포함하는 이의 개별 부분입체이성질체가 또한 포함된다.
보고된 역전사효소 억제제는, 비제한적으로, 포스폰아미데이트 모이어티를 포함하는 화합물, 예컨대, 예를 들어, 테노포비르 알라펜아미드, 뿐만 아니라 본원에 이 전체가 참조로 편입된, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2008/0286230 A1에 기재된 것들을 추가로 포함한다. 활성제를 함유하는 입체선택적 포스포르아미데이트 또는 포스폰아미데이트를 제조하는 방법은, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,816,074, 뿐만 아니라 미국 특허 출원 공개 번호 US 2011/0245484 A1 및 US 2008/0286230 A1에 기재되고, 이들 모두는 본원에 그들 전체가 참조로 편입된다.
(b) 캡시드 억제제
본원에 기재된 경우에, 용어 "캡시드 억제제"는 어느 한쪽 직접적으로 또는 간접적으로 캡시드 단백질의 발현 및/또는 기능을 억제할 수 있는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 캡시드 억제제는, 비제한적으로, 캡시드 조립을 억제하고/거나, 비-캡시드 중합체의 형성을 유도하고/거나, 과도한 캡시드 조립 또는 잘못된 방향의 캡시드 조립을 촉진하고/거나, 캡시드 안정화에 영향을 미치고/거나, RNA (pgRNA)의 캡슐화를 억제하는 임의의 화합물을 포함할 수 있다. 캡시드 억제제는 복제 공정 (예를 들면, 바이러스성 DNA 합성, 완화된 원형 DNA (rcDNA)의 핵으로의 수송, 공유적으로 닫힌 원형 DNA (cccDNA) 형성, 바이러스 성숙, 발아 및/또는 방출, 및 기타 등등) 내에 다운스트림 이벤트(들)에서 캡시드 기능을 억제하는 임의의 화합물을 또한 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 억제제는, 예를 들면, 본원에 기재된 검정을 사용하여 측정된 경우에 캡시드 단백질의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 검출가능하게 억제시킨다. 특정 구현예에서, 억제제는 바이러스성 수명 주기의 다운스트림 제품 및 rcDNA의 수준을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90% 만큼 억제시킨다.
보고된 캡시드 억제제는, 비제한적으로, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2013006394, WO 2014106019, 및 WO2014089296에 기재된 화합물을 포함하고, 이들 모두는 본원에 그들 전체가 참조로 편입된다.
보고된 캡시드 억제제는, 비제한적으로, 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 또한 포함한다: Bay-41-4109 (국제 특허 출원 공개 번호 WO 2013144129 참조), AT-61 (국제 특허 출원 공개 번호 WO 1998033501; 및 King, et al., 1998, Antimicrob. Agents Chemother. 42(12):3179-3186 참조), DVR-01 및 DVR-23 (국제 특허 출원 공개 번호 WO 2013006394; 및 Campagna, et al., 2013, J. Virol. 87(12):6931 참조, 이들 모두는 본원에 그들 전체가 참조로 편입됨.
이외에도, 보고된 캡시드 억제제는, 비제한적으로, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2015/0225355, US 2015/0132258, US 2016/0083383, US 2016/0052921, US 2019/0225593, 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2013096744, WO 2014165128, WO 2014033170, WO 2014033167, WO 2014033176, WO 2014131847, WO 2014161888, WO 2014184350, WO 2014184365, WO 2015059212, WO 2015011281, WO 2015118057, WO 2015109130, WO 2015073774, WO 2015180631, WO 2015138895, WO 2016089990, WO 2017015451, WO 2016183266, WO 2017011552, WO 2017048950, WO2017048954, WO 2017048962, WO 2017064156, WO 2018052967, WO 2018172852, WO 2020023710, WO2020123674에 일반적으로 및 구체적으로 기재된 것들을 포함하고, 본원에 그들 전체가 참조로 편입된다.
(c) cccDNA 형성 억제제
공유적으로 닫힌 원형 DNA (cccDNA)는 바이러스성 rcDNA로부터 세포 핵에서 생성되고 바이러스성 mRNA에 대하여 전사 템플레이트의 역할을 한다. 본원에 기재된 경우에, 용어 "cccDNA 형성 억제제"는 어느 한쪽 직접적으로 또는 간접적으로 cccDNA의 형성 및/또는 안정성을 억제시킬 수 있는 화합물을 포함한다. 예를 들어, cccDNA 형성 억제제는, 비제한적으로, 캡시드 해체, 핵에 rcDNA 진입, 및/또는 rcDNA의 cccDNA로의 전환을 억제하는 임의의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 억제제는, 예를 들면, 본원에 기재된 검정을 사용하여 측정된 경우에 cccDNA의 형성 및/또는 안정성을 검출가능하게 억제시킨다. 특정 구현예에서, 억제제는 cccDNA의 형성 및/또는 안정성을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90% 만큼 억제시킨다.
보고된 cccDNA 형성 억제제는, 비제한적으로, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2013130703에 기재된 화합물을 포함하고, 본원에 그들 전체가 참조로 편입된다.
이외에도, 보고된 cccDNA 형성 억제제는, 비제한적으로, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2015/0038515 A1에 일반적으로 및 구체적으로 기재된 것들을 포함하고, 본원에 그들 전체가 참조로 편입된다.
(d) RNA 불안정화제
본원에 사용된 경우에, 용어 "RNA 불안정화제"는 포유류 세포 배양물에서 또는 살아있는 인간 대상체에서 HBV RNA의 총량을 감소시키는 분자, 또는 이의 염 또는 용매화물을 지칭한다. 비-제한 예에서, RNA 불안정화제는 하기 HBV 단백질들 중 하나 이상을 인코딩하는 RNA 전사체(들)의 양을 감소시킨다: 표면 항원, 코어 단백질, RNA 중합효소, 및 e 항원. 특정 구현예에서, RNA 불안정화제는 포유류 세포 배양물에서 또는 살아있는 인간 대상체에서 HBV RNA의 총량을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90% 만큼 감소시킨다.
보고된 RNA 불안정화제는 미국 특허 번호 8,921,381에 기재된 화합물, 뿐만 아니라 미국 특허 출원 공개 번호 US 2015/0087659 및 US 2013/0303552에 기재된 화합물을 포함하고, 이들 모두는 본원에 그들 전체가 참조로 편입된다.
이외에도, 보고된 RNA 불안정화제는, 비제한적으로, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015113990, WO 2015173164, US 2016/0122344, WO 2016107832, WO 2016023877, WO 2016128335, WO 2016177655, WO 2016071215, WO 2017013046, WO 2017016921, WO 2017016960, WO 2017017042, WO 2017017043, WO 2017102648, WO 2017108630, WO 2017114812, WO 2017140821, WO 2018085619에 일반적으로 및 구체적으로 기재된 것들을 포함하고, 본원에 그들 전체가 참조로 편입된다.
(e) HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드
HBV 게놈에 대해 표적화된 보고된 올리고머성 뉴클레오타이드는, 비제한적으로, Arrowhead-ARC-520 (미국 특허 번호 8,809,293; 및 Wooddell et al., 2013, Molecular Therapy 21(5):973-985 참조, 이들 모두는 본원에 그들 전체가 참조로 편입됨)을 포함한다.
특정 구현예에서, 올리고머성 뉴클레오타이드는 HBV 게놈의 하나 이상의 유전자 및/또는 전사체를 표적화하도록 설계될 수 있다. HBV 게놈에 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드는, 비제한적으로, 센스 가닥 및 센스 가닥에 혼성화되는 안티센스 가닥을 각각 포함하는 단리된, 이중 가닥, siRNA 분자를 또한 포함한다. 특정 구현예에서, siRNA는 HBV 게놈의 하나 이상의 유전자 및/또는 전사체를 표적화한다.
(f) 면역자극제
관문 억제제
본원에 기재된 경우에, 용어 "관문 억제제"는 면역계의 조절제인 (예를 들면, 면역계 활성을 자극 또는 억제하는) 면역 관문 분자를 억제할 수 있는 임의의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 일부 관문 억제제는 억제성 관문 분자를 차단하여, 이에 의해 면역계 기능을 자극, 예컨대 암 세포에 대한 T 세포 활성을 자극시킨다. 관문 억제제의 비-제한 예는 PD-L1 억제제이다.
본원에 기재된 경우에, 용어 "PD-L1 억제제"는 어느 한쪽 직접적으로 또는 간접적으로 단백질 프로그램된 사멸-리간드 1 (PD-L1)의 발현 및/또는 기능을 억제시킬 수 있는 임의의 화합물을 포함한다. 분화 274 (CD274) 또는 B7 동족체 1 (B7-H1)의 클러스터로서 또한 알려진 PD-L1은 임신, 조직 동종이식편 이식물, 자가면역 질환, 및 간염 동안 면역계의 적응적 아암 억압하기에서 주요 역할을 하는 유형 1 막관통 단백질이다. PD-L1은 면역계의 적응적 아암의 활성화 또는 억제를 조절하기 위해 (활성화된 T 세포, B 세포, 및 골수양 세포에서 찾아진) 억제성 관문 분자 PD-1인, 이의 수용체에 결합한다. 특정 구현예에서, PD-L1 억제제는 PD-L1의 발현 및/또는 기능을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90% 만큼 억제시킨다.
보고된 PD-L1 억제제는, 비제한적으로, 하기 특허 출원 공개들 중 하나에 인용된 화합물을 포함하고: US 2018/0057455; US 2018/0057486; WO 2017/106634; WO 2018/026971; WO 2018/045142; WO 2018/118848; WO 2018/119221; WO 2018/119236; WO 2018/119266; WO 2018/119286; WO 2018/121560; WO 2019/076343; WO 2019/087214; 본원에 그들 전체가 참조로 편입된다.
(g) HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체
"GalNAc"는 N-아세틸갈락토사민에 대한 약어이고, "siRNA"는 작은 간섭 RNA에 대한 약어이다. HBV 유전자 전사체를 표적화하는 siRNA는 본 개시내용의 실시에서 유용한 GalNAc-siRNA 접합체에서 GalNAc에 공유적으로 결합된다. 이론에 의해 구속됨의 바램 없이, GalNAc가 간세포 상의 아시알로당단백질 수용체에 결합하여서 HBV에 감염되는 간세포에 siRNA의 표적화를 촉진하는 것으로 여겨진다. siRNA는 감염된 간세포에 진입하고 RNA 간섭의 현상에 의해 HBV 유전자 전사체의 붕괴를 자극한다.
본 개시내용의 이 양태의 실시에서 유용한 GalNAc-siRNA 접합체의 예는 참조로 이 전체가 편입된 공개된 국제 출원 PCT/CA2017/050447 (PCT 출원 공개 번호 WO/2017/177326, 2017년 10월 19일 공개됨)에 제시된다.
(h) 치료적 백신
특정 구현예에서, 치료적 백신의 투여는 대상체에서 바이러스성 질환의 치료를 위하여 본 개시내용의 실시에서 유용하다. 특정 구현예에서, 바이러스성 질환은 간염 바이러스이다. 특정 구현예에서, 간염 바이러스는 B형 간염 바이러스 (HBV) 및 D형 간염 바이러스 (HDV)로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.
상승작용적 효과는, 예를 들어, 적합한 방법 예컨대, 예를 들어, 시그모이드-Emax 방정식 (Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6:429-453), Loewe 부가의 방정식 (Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326) 및 중앙-효과 방정식 (Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55)을 사용하여 계산될 수 있다. 본원에 다른 곳에 지칭된 각 방정식은 약물 조합의 효과를 평가하는데 도움이 되는 상응하는 그래프를 생성하기 위해 실험적 데이터에 적용될 수 있다. 본원에 다른 곳에 지칭된 방정식과 연관된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
합성
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다. 본 교시의 화합물은, 당업자에게 알려진 표준 합성 방법 및 절차를 이용함으로써, 시판 출발 물질, 문헌에서 알려진 화합물, 또는 용이하게 제조된 중간체로부터 본원에 개괄된 절차에 따라 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조를 위한 표준 합성 방법 및 절차 그리고 작용기 변환 및 조작은 관련한 과학 문헌으로부터 또는 해당 분야의 표준 교과서로부터 용이하게 수득될 수 있다.
전형적 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력, 및 기타 등등)이 주어지는 경우, 다른 공정 조건이 달리 명시되지 않는 한 또한 사용될 수 있음이 인식된다. 최적 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매로 다양할 수 있지만, 이러한 조건은 일상적 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 유기 합성의 당업자는 제시된 합성 단계들의 성격 및 순서가 본원에 기재된 화합물의 형성을 최적화할 목적으로 다양해질 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 기재된 공정은 당업계에서 알려진 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 제품 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광법 (예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법 (예를 들면, UV-가시광선), 질량 분석법에 의해, 또는 크로마토그래피 예컨대 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 가스 크로마토그래피 (GC), 겔-투과 크로마토그래피 (GPC), 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학적 기들의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성 그리고 적절한 보호 기들의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 기의 화학은, 예를 들어, Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)에서 찾아질 수 있고, 이의 전체 개시내용은 참조로 본원에 모든 목적을 위하여 편입된다.
본원에 기재된 반응 또는 공정은 유기 합성의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 실시될 수 있다. 적합한 용매는 전형적으로 반응이 실시되는 온도, 즉, 용매의 냉동 온도에서 용매의 비등 온도까지 범위일 수 있는 온도에서 반응물, 중간체, 및/또는 생산물과 실질적으로 비반응성이다. 주어진 반응은 1개 용매 또는 1개 초과 용매의 혼합물에서 실시될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매는 선택될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어, 반응식 1-55에 개괄된 합성 방법에 따라 제조될 수 있고, 식중 Ar1 및 Ar2는 임의로 치환된 C6-C10 아릴 및 임의로 치환된 C4-C10 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R1, R2, R3, R4, 및 R7은 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 할로알킬, 및 임의로 치환된 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 본 개시내용의 임의의 구현예에서 달리 개시된 임의의 치환체를 포함할 수 있고; Z는 N 또는 C(RV10)이고; R1a, R1b, 및 Y는 본 개시내용의 범위 내에서 정의된다.
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방법
본 개시내용은 대상체에서 간염 바이러스 감염의 치료, 호전, 및/또는 예방 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 감염은 B형 간염 바이러스 (HBV) 및/또는 D형 간염 바이러스 (HDV) 감염을 포함한다. 다른 구현예에서, 감염은 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 포함한다. 더욱 다른 구현예에서, 감염은 D형 간염 바이러스 (HDV) 감염을 포함한다. 더욱 다른 구현예에서, 본 방법은 본 개시내용의 치료적으로 유효량의 적어도 하나의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 더욱 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 대상체에게 투여된 유일한 항바이러스성 제제이다. 더욱 다른 구현예에서, 적어도 하나의 화합물은 약학적으로 허용가능한 조성물로 대상체에게 투여된다. 더욱 다른 구현예에서, 대상체에는 간염 바이러스 감염을 치료하기에 유용한 적어도 하나의 추가의 제제가 추가로 투여된다. 더욱 다른 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 제제는 역전사효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 형성 억제제; RNA 불안정화제; HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드; 면역자극제; HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체; 및 치료적 백신으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함한다. 더욱 다른 구현예에서, 대상체에는 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 제제가 공-투여된다. 더욱 다른 구현예에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 제제는 공제형화된다.
본 개시내용은 대상체에서 암의 치료, 호전, 및/또는 예방 방법을 추가로 제공한다. 특정 구현예에서, 본 방법은 본 개시내용의 치료적으로 유효량의 적어도 하나의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 대상체에게 투여된 유일한 항암 제제이다. 더욱 다른 구현예에서, 적어도 하나의 화합물은 약학적으로 허용가능한 조성물로 대상체에게 투여된다. 더욱 다른 구현예에서, 대상체에는 암을 치료하기, 호전하기, 또는 예방하기에 유용한 적어도 하나의 추가의 제제 또는 요법이 추가로 투여된다. 더욱 다른 구현예에서, 추가의 항암 제제 또는 요법은 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 이필리무맙, 화학요법, 방사선 요법, 및/또는 절제 요법을 포함한다. 더욱 다른 구현예에서, 추가의 항암 제제 또는 요법은 리툭산, 독소루비신, 젬시타빈, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 및/또는 이필리무맙을 포함한다.
특정 구현예에서, 암은 PD-1, PD-L1 또는 PD-1/PD-L1 상호작용을 억제시킴으로써 치료할 수 있다. 다른 구현예에서, 암은 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포성 암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS 암, 뇌암, 골암, 연조직 육종, 비-소 세포 폐암, 소-세포 폐암, 또는 결장암 중 적어도 하나이다. 더욱 다른 구현예에서, 암은 림프종, 다발성 골수종, 또는 백혈병 중 적어도 하나이다. 더욱 다른 구현예에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수양 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소 림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수양 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발데스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 미만성 대형 B-세포 림프종 (DLBCL) 적어도 하나이다.
특정 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 다른 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
약학적 조성물 및 제형
본 개시내용은, 본 개시내용의 방법을 실시하는데 유용한, 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 약학적 조성물은 대상체에게 투여에 적합한 형태로, 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물로 이루어질 수 있거나, 약학적 조성물은 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 하나 이상의 추가의 구성성분, 또는 이들의 일부 조합을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물은, 당업계에서 잘 알려진 대로, 약학적 조성물에서 생리학적으로 허용가능한 염의 형태로, 예컨대 생리학적으로 허용가능한 양이온 또는 음이온과 조합으로 존재할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 방법을 실시하는데 유용한 약학적 조성물은 1 ng/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 용량을 전달하도록 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 개시내용을 실시하는데 유용한 약학적 조성물은 1 ng/kg/일 내지 1,000 mg/kg/일의 용량을 전달하도록 투여될 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물에서 활성 구성성분, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의의 추가의 구성성분의 상대량은, 치료된 대상체의 정체, 크기, 및 컨디션에 따라 그리고 추가로 조성물이 투여될 루트에 따라 다양할 것이다. 예로써, 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w) 활성 구성성분을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 방법에서 유용한 약학적 조성물은 비강, 흡입성, 경구, 직장, 질, 흉막, 복막, 비경구, 국부, 경피, 폐, 비강내, 협측, 안과, 경막외, 척수강내, 정맥내 또는 또 다른 투여의 루트에 대하여 적합하게 개발될 수 있다. 본 개시내용의 방법 내에서 유용한 조성물은 포유동물 또는 새의 뇌, 뇌간, 또는 중추 신경계의 임의의 다른 부분에 직접적으로 투여될 수 있다. 다른 고려된 제형은 돌출된 나노입자, 마이크로스피어, 리포좀성 제조물, 코팅된 입자, 중합체 접합체, 활성 구성성분을 함유하는 재밀봉된 적혈구, 및 면역학적으로-기반된 제형을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 조성물은 불용성 물질의 조작 및 이의 생체이용률의 개선, 제어된 또는 지속된 방출 제품의 개발, 및 균질한 조성물의 생성을 허용하는 약학적 매트릭스의 부분이다. 예로써, 약학적 매트릭스는 고온 용융 압출, 고체 용액, 고체 분산액, 크기 감소 기술, 분자 복합체 (예를 들면, 시클로덱스트린, 및 기타), 미립자, 및 입자 및 제형 코팅 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 비정질 또는 결정상은 이러한 공정에 사용될 수 있다.
투여의 루트(들)은 숙련된 기술자에게 쉽게 명백할 것이고 치료받는 중인 질환의 유형 및 중증도, 치료받는 중인 수의학 또는 인간 환자의 유형 및 연령, 및 기타 등등을 포함하는 임의의 수의 인자에 의존할 것이다.
본원에 기재된 약학적 조성물의 제형은 약리학 및 약제학 분야에서 알려지거나 이후에 개발된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 예비 방법은 활성 구성성분을 담체 또는 하나 이상의 다른 부속 구성성분과 회합하기, 및 그 다음, 필요하거나 바람직할 경우, 생산물을 원하는 단일-용량 또는 다중-용량 단위로 형상화하기 또는 패키징하기의 단계를 포함한다.
본원에 사용된 경우에, "단위 용량"은 활성 구성성분의 소정량을 포함하는 약학적 조성물의 별개 양이다. 활성 구성성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 구성성분의 투약량 또는 이러한 투약량의 편리한 분획, 예컨대, 예를 들어, 이러한 투약량의 1/2 또는 1/3과 동일하다. 단위 투약량 형태는 단일 일일 용량 또는 다중 일일 용량들 (예를 들면, 날마다 약 1 내지 4 회 또는 그 이상) 중 하나에 대한 것일 수 있다. 다중 일일 용량이 사용되는 경우, 단위 투약량 형태는 각 용량에 대하여 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 제공된 약학적 조성물의 설명이 주로 인간에 대한 윤리적 투여에 적합한 약학적 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여에 적합하다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 다양한 동물에 대한 투여에 적합한 조성물을 만들기 위해 인간에 대한 투여에 적합한 약학적 조성물의 변형은 잘 이해되고, 통상적으로 숙련된 수의약리학자는 이러한 변형을, 만일 있다면, 단지 통상적인 실험으로 설계 및 수행할 수 있다. 본 개시내용의 약학적 조성물의 투여가 고려되는 대상체는, 비제한적으로, 인간 및 다른 영장류, 상업적으로 관련한 포유동물 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 고양이, 및 개를 포함하는 포유동물을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화된다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 본 개시내용의 치료적으로 유효량의 적어도 하나의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 유용한 약학적으로 허용가능한 담체는, 비제한적으로, 글리세롤, 물, 식염수, 에탄올, 재조합 인간 알부민 (예를 들면, RECOMBUMIN®), 가용화된 젤라틴 (예를 들면, GELOFUSINE®), 및 기타 약학적으로 허용가능한 염 용액 예컨대 포스페이트 및 유기 산의 염을 포함한다. 이들 및 기타 약학적으로 허용가능한 담체의 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)에 기재된다.
담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 기타 등등), 재조합 인간 알부민, 가용화된 젤라틴, 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅물 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균성 및 항진균성 제제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살, 및 기타 등등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우, 등장성 제제, 예를 들어, 당, 염화나트륨, 또는 폴리알코올 예컨대 만니톨 및 소르비톨이 조성물에서 포함된다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 조성물에서 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
제형은 종래 부형제, 즉, 당업계에 알려진 경구, 비경구, 비강, 흡입성, 정맥내, 피하, 경피 경장, 또는 임의의 다른 적합한 투여의 모드에 적합한 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 담체 서브스턴스와의 혼합물로 이용될 수 있다. 약학적 제조물은 멸균될 수 있고, 필요에 따라 보조 제제, 예를 들면, 윤활제, 방부제, 안정제, 습윤화 제제, 유화제, 삼투압 완충액에 영향을 미치는 염, 착색제, 향미제 및/또는 향-부여 서브스턴스 및 기타 등등과 혼합될 수 있다. 이들은 또한 원하는 경우 다른 활성 제제, 예를 들면, 다른 진통제, 항불안제 또는 수면 제제와 조합될 수 있다. 본원에 사용된 경우에, "추가의 구성성분"은, 비제한적으로, 약학적 담체로서 사용될 수 있는 하나 이상의 구성성분을 포함한다.
본 개시내용의 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.005% 내지 2.0%의 방부제를 포함할 수 있다. 방부제는 환경에서 오염물질에 노출의 경우에서 부패를 방지하는데 사용된다. 본 개시내용에 따라 유용한 방부제의 예는 비제한적으로 벤질 알코올, 소르브산, 파라벤, 이미두레아 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 하나의 이러한 방부제는 약 0.5% 내지 2.0% 벤질 알코올 및 0.05% 내지 0.5% 소르브산의 조합이다. 조성물은 화합물의 분해를 억제하는 항산화제 및 킬레이트화 제제를 포함할 수 있다. 일부 화합물에 대하여 항산화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01중량% 내지 0.3중량%의 예시적 범위에서 BHT, BHA, 알파-토코페롤 및 아스코르브산, 또는 0.03중량% 내지 0.1중량%의 범위에서 BHT이다. 킬레이트화 제제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01중량% 내지 0.5중량%의 양으로 존재할 수 있다. 예시적 킬레이트화 제제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01중량% 내지 0.20중량%, 또는 0.02중량% 내지 0.10중량%의 중량 범위에서 에데테이트 염 (예를 들면 에데트산이나트륨) 및 시트르산을 포함한다. 킬레이트화 제제는 제형의 저장 수명에 해로울 수 있는 조성물에서 금속 이온을 킬레이트화하는데 유용하다. BHT 및 에데트산이나트륨이 각각 예시적 항산화제 및 킬레이트화 제제이지만, 일부 화합물에 대하여, 다른 적합하고 동등한 항산화제 및 킬레이트화 제제는 그러므로 당업자에게 알려진 바와 같이 치환될 수 있다.
액체 현탁액은 수성 또는 유성 비히클에서 활성 구성성분의 현탁액을 달성하기 위해 종래 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 수성 비히클은, 예를 들어, 물, 및 등장성 식염수를 포함한다. 유성 비히클은, 예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 식물성 오일 예컨대 아라키스, 올리브, 참깨, 또는 코코넛 오일, 분획화된 식물성 오일, 및 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀을 포함한다. 액체 현탁액은, 비제한적으로, 현탁화 제제, 분산화 또는 습윤화 제제, 유화 제제, 완화제, 방부제, 완충액, 염, 향미제, 착색화 제제, 및 감미화 제제를 포함하는 하나 이상의 추가의 구성성분을 추가로 포함할 수 있다. 유성 현탁액은 증점화 제제를 추가로 포함할 수 있다. 알려진 현탁화 제제는, 비제한적으로, 소르비톨 시럽, 수소화된 식용 지방, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검, 아카시아 검, 및 셀룰로스 유도체 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함한다. 알려진 분산화 또는 습윤화 제제는, 비제한적으로, 자연-발생 인지질 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드의 지방 산과, 장쇄 지방족 알코올과, 지방 산 및 헥시톨에서 유래된 부분적 에스테르와, 또는 지방 산 및 헥시톨 무수물에서 유래된 부분적 에스테르와의 축합 산물 (예를 들면, 각각 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 알려진 유화 제제는, 비제한적으로, 레시틴, 아카시아, 및 이온성 또는 비이온성 계면활성제를 포함한다. 알려진 방부제는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 또는 n-프로필 파라-히드록시벤조에이트, 아스코르브산, 및 소르브산을 포함한다. 알려진 감미화 제제는, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로스, 및 사카린을 포함한다.
수성 또는 유성 용매내 활성 구성성분의 액체 용액은 액체 현탁액과 실질적으로 동일한 방식으로 제조될 수 있고, 주요한 차이는 활성 구성성분이 용매에서 현탁되는 것이 아니라 용해된다는 것이다. 본원에 사용된 경우에, "유성" 액체는 탄소-함유 액체 분자를 포함하고 물보다 덜 극성인 특성을 나타내는 것이다. 본 개시내용의 약학적 조성물의 액체 용액은 액체 현탁액에 관련하여 기재된 성분들의 각각을 포함할 수 있고, 현탁화 제제가 용매에서 활성 구성성분의 용해를 반드시 돕지 않을 것이 이해된다. 수성 용매는, 예를 들어, 물, 및 등장성 식염수를 포함한다. 유성 용매는, 예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 식물성 오일 예컨대 아라키스, 올리브, 참깨, 또는 코코넛 오일, 분획화된 식물성 오일, 및 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀을 포함한다.
본 개시내용의 약학적 제조물의 분말화된 및 과립형 제형은 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들어, 정제를 형성하거나, 캡슐을 채우거나, 거기에 수성 또는 유성 비히클을 첨가함으로써 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액을 제조하는데 사용된, 대상체에게 직접적으로 투여될 수 있다. 이들 제형의 각각은 분산화 또는 습윤화 제제, 현탁화 제제, 이온성 및 비-이온성 계면활성제, 및 방부제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 부형제, 예컨대 충전제 및 감미화, 향미화 또는 착색화 제제가 이들 제형에 또한 포함될 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태로 또한 제조, 패키징, 또는 판매될 수 있다. 유성 상은 식물성 오일 예컨대 올리브 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀, 또는 이들의 조합일 수 있다. 이러한 조성물은 하나 이상의 유화 제제 예컨대 자연 발생 검 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연-발생 인지질 예컨대 대두 또는 레시틴 인지질, 지방 산 및 헥시톨 무수물의 조합에서 유래된 에스테르 또는 또는 부분적 에스테르 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 이러한 부분적 에스테르의 에틸렌 옥시드와의 축합 산물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 추가로 포함할 수 있다. 이들 에멀젼은, 예를 들어, 감미화 또는 향미화 제제를 포함하는 추가의 구성성분을 또한 함유할 수 있다.
화학적 조성물로 물질을 함침 또는 코팅하는 방법은 당업계에서 알려지고, 비제한적으로 화학적 조성물을 표면 상에 침착 또는 결합하는 방법, 물질의 합성 동안 물질의 구조에 (즉, 예컨대 생리학적으로 분해가능한 물질로) 화학적 조성물을 편입하는 방법, 및 후속 건조 유무에 관계없이, 흡수성 물질에 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 흡수하는 방법을 포함한다. 성분들을 혼합하는 방법은, 당업자에게 알려진 대로, 물리적 밀링, 고체 및 현탁액 제형에서의 펠렛의 사용 및 경피 패치에서의 혼합을 포함한다.
투여/투약
투여의 용법은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 치료적 제형은 질환 또는 장애의 개시 이전 또는 이후 어느 한쪽 환자에게 투여될 수 있다. 추가로, 몇몇 분할된 투약량, 뿐만 아니라 엇갈린 투약량은 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 용량은 연속적으로 주입될 수 있거나, 볼루스 주사일 수 있다. 추가로, 치료적 제형의 투약량은 치료적 또는 예방성 상황의 긴급성에 의해 지시된 대로 비례적으로 증가 또는 축소될 수 있다.
환자, 예컨대 포유동물, 예컨대 인간에게 본 개시내용의 조성물의 투여는 알려진 절차를 사용하여, 본원에 고려된 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 투약량에서 그리고 기간 동안 실시될 수 있다. 치료적 효과를 달성하는데 필요한 치료적 화합물의 유효량은 인자들 예컨대 이용된 특정한 화합물의 활성; 투여의 시간; 화합물의 배설의 속도; 치료의 지속기간; 화합물과 조합으로 사용된 기타 약물, 화합물 또는 물질; 질환 또는 장애의 상태, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 컨디션, 일반 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에서 잘-알려진 유사 인자에 따라 다양할 수 있다. 투약량 용법은 최적 치료적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 분할된 용량은 매일 투여될 수 있거나 용량은 치료적 상황의 긴급성에 의해 지시된 대로 비례적으로 감소될 수 있다. 본 개시내용의 치료적 화합물에 대하여 효과적 용량 범위의 비-제한 예는 약 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg 체중/일이다. 당업자는 관련한 인자를 연구할 수 있을 것이고 과도한 실험작업 없이 치료적 화합물의 유효량에 관하여 결정할 수 있을 것이다.
화합물은 동물에게 매일 여러 회만큼 자주 투여될 수 있거나, 덜 자주, 예컨대 1일 1회, 1주 1회, 매 2 주 1회, 1 개월 1회, 또는 심지어 덜 자주, 예컨대 매 수 개월 1회 또는 심지어 1 년 1회 이하 투여될 수 있다. 날마다 투약된 화합물의 양이, 비-제한 예에서, 매일, 격일, 매 2 일, 매 3 일, 매 4 일, 또는 매 5 일 투여될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 격일 투여로, 5 mg/일 용량이 월요일에 시작되고 첫번째 후속 5 mg/일 용량이 수요일에 투여되고, 두번째 후속 5 mg/일 용량이 금요일, 및 기타 등등에 투여될 수 있다. 용량의 빈도는 숙련된 기술자에게 용이하게 명백하고 다수의 인자, 예컨대, 비제한적으로, 치료받는 중인 질환의 유형 및 중증도, 그리고 동물의 유형 및 연령에 의존한다.
본 개시내용의 약학적 조성물에서 활성 구성성분의 실제 투약량 수준은, 환자에게 독성 없이, 특정한 환자, 조성물, 및 투여의 모드에 대하여 원하는 치료적 반응을 달성하는데 효과적인 활성 구성성분의 양을 수득하기 위해 다양해질 수 있다.
당업계에서 통상의 기술을 갖는 의사, 예를 들면, 내과의사 또는 수의사는 필요한 약학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 내과의사 또는 수의사는 원하는 치료적 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 더 낮은 수준에 약학적 조성물에서 이용된 본 개시내용의 화합물의 용량을 시작할 수 있고 원하는 효과가 달성되는 때까지 투약량을 점차적으로 증가시킬 수 있다.
특정한 구현예에서, 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위하여 투약량 단위 형태로 화합물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 경우에 투약량 단위 형태는 치료받아야 되는 환자들에 대하여 단일 투약량으로 적합화된 물리적으로 별개 단위를 지칭하고; 각 단위는 필요한 약학적 비히클과 공동으로 원하는 치료적 효과를 생산하도록 계산된 치료적 화합물의 소정 수량을 함유한다. 본 개시내용의 투약량 단위 형태는 (a) 치료적 화합물의 고유한 특징 및 달성되어야 하는 특정한 치료적 효과, 및 (b) 환자에서 질환 또는 장애의 치료를 위하여 이러한 치료적 화합물을 배합하기/제형화하기의 기술에서 내재한 제한에 의해 지시되고 이에 직접적으로 의존한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 조성물은 날마다 1 내지 5 회 또는 그 이상 범위인 투약량으로 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 조성물은, 비제한적으로, 매일, 매 2 일, 매 3 일 1회 내지 1 주 1회, 및 매 2 주 1회를 포함하는 투약량의 범위에서 환자에게 투여된다. 본 개시내용의 다양한 조합 조성물의 투여의 빈도가, 비제한적으로, 연령, 치료받아야 되는 질환 또는 장애, 성별, 전반적 건강, 및 기타 인자를 포함하는 많은 인자에 의존하여 대상체마다 다양할 것이 당업자에서 용이하게 명백할 것이다. 그래서, 본 개시내용은 임의의 특정한 투약량 용법에 제한되도록 해석되지 않아야 하고 임의의 환자에게 투여되어야 하는 정확한 투약량 및 조성은 환자에 대한 모든 다른 인자를 고려하여 주치의에 의해 결정될 것이다.
투여를 위하여 본 개시내용의 화합물은 약 1 μg 내지 약 7,500 mg, 약 20 μg 내지 약 7,000 mg, 약 40 μg 내지 약 6,500 mg, 약 80 μg 내지 약 6,000 mg, 약 100 μg 내지 약 5,500 mg, 약 200 μg 내지 약 5,000 mg, 약 400 μg 내지 약 4,000 mg, 약 800 μg 내지 약 3,000 mg, 약 1 mg 내지 약 2,500 mg, 약 2 mg 내지 약 2,000 mg, 약 5 mg 내지 약 1,000 mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 20 mg 내지 약 600 mg, 약 30 mg 내지 약 500 mg, 약 40 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 250 mg, 약 70 mg 내지 약 200 mg, 약 80 mg 내지 약 150 mg, 및 이들 사이의 임의의 및 모든 전체 또는 부분적 증분의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물의 용량은 약 0.5 μg 및 약 5,000 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물에서 사용된 본 개시내용의 화합물의 용량은 약 5,000 mg 미만, 또는 약 4,000 mg 미만, 또는 약 3,000 mg 미만, 또는 약 2,000 mg 미만, 또는 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만이다. 유사하게, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 경우에 제2 화합물의 용량은 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 400 mg 미만, 또는 약 300 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 100 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만, 또는 약 40 mg 미만, 또는 약 30 mg 미만, 또는 약 25 mg 미만, 또는 약 20 mg 미만, 또는 약 15 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만, 또는 약 5 mg 미만, 또는 약 2 mg 미만, 또는 약 1 mg 미만, 또는 약 0.5 mg 미만, 및 이의 임의의 및 모든 전체 또는 부분적 증분이다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 단독으로 또는 제2 약학적 제제와 조합으로 본 개시내용의 치료적으로 유효량의 화합물을 담는 컨테이너; 및 환자에서 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 감소하기 위한 화합물의 사용 지침을 포함하는 패키징된 약학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "컨테이너"는 약학적 조성물을 담기 위한 또는 안정성 또는 수분 섭취를 관리하기 위한 임의의 용기를 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 컨테이너는 약학적 조성물, 예컨대 이중 챔버에 존재하는 액체 (용액 및 현탁액), 반고체, 동결건조된 고체, 용액 및 분말 또는 동결건조된 제형을 함유하는 패키징이다. 다른 구현예에서, 컨테이너는 약학적 조성물을 함유하는 패키징이 아니다, 즉, 컨테이너는 용기, 예컨대 패키징된 약학적 조성물 또는 패키징되지 않은 약학적 조성물 및 약학적 조성물의 사용 지침이 들어있는 박스 또는 바이알이다. 더욱이, 패키징 기법은 당업계에서 잘 알려진다. 약학적 조성물의 사용 지침이 약학적 조성물을 함유하는 패키징에서 함유될 수 있고, 이와 같이 지침이 패키징된 제품에 대한 증가된 기능적 관계를 형성함이 이해되어야 한다. 하지만, 지침이 이의 의도된 기능, 예를 들면, 환자에서 질환 또는 장애 치료하기, 예방하기, 또는 감소하기를 수행하는 화합물의 능력에 관한 정보를 함유할 수 있음이 이해되어야 한다.
투여
본 개시내용의 조성물의 임의의 것의 투여의 루트는 흡입성, 경구, 비강, 직장, 비경구, 설하, 경피, 경점막 (예를 들면, 설하, 설측, (경)볼, (경)요도, 질 (예를 들면, 질경유 및 질주위), 비강(내), 및 (경)직장), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척수강내, 경막외, 흉막내, 복강내, 피하, 근육내, 피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입, 및 국부 투여를 포함한다.
적합한 조성물 및 투약량 형태는, 예를 들어, 정제, 캡슐, 당의정, 알약, 겔 캡, 트로키, 에멀젼, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 젤, 분말, 펠릿, 마그마, 로젠지, 크림, 페이스트, 고약, 로션, 디스크, 좌약, 비강 또는 경구 투여를 위한 액체 스프레이, 흡입을 위한 건조 분말 또는 에어로졸화된 제형, 방광내 투여를 위한 조성물 및 제형 및 기타 등등을 포함한다. 본 개시내용에 유용할 제형 및 조성물이 본원에 기재되는 특정한 제형 및 조성물에 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
경구 투여
경구 적용의 경우, 정제, 당의정, 액체, 점적제, 캡슐, 당의정 및 젤캡이 특히 적합하다. 경구 투여에 적합한 기타 제형은, 비제한적으로, 분말화된 또는 과립형 제형, 수성 또는 유성 현탁액, 수성 또는 유성 용액, 페이스트, 겔, 치약, 구강 세정제, 코팅물, 구강 린스, 또는 에멀젼을 포함한다. 경구 사용을 위하여 의도된 조성물은 당업계에서 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 이러한 조성물은 정제의 제조에 적합한 불활성, 비-독성, 일반적으로 안전하다고 인식된 (GRAS) 약학적으로 부형제로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제 예컨대 락토스; 과립화 및 붕해화 제제 예컨대 옥수수전분; 결합 제제 예컨대 전분; 및 윤활화 제제 예컨대 스테아르산마그네슘을 포함한다.
정제는 비-코팅될 수 있거나 이들은 대상체의 위장관에서 지연된 붕해를 달성하기 위해 알려진 방법을 사용하여 코팅되어, 이에 활성 구성성분의 지속된 방출 및 흡수를 제공할 수 있다. 예로써, 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 정제를 코팅하는데 사용될 수 있다. 추가로 예로써, 정제는 미국 특허 번호 4,256,108; 4,160,452; 및 4,265,874에 기재된 방법을 사용하여 코팅되어 삼투압적으로 제어된 방출 정제를 형성할 수 있다. 정제는 약학적으로 우아하고 맛있는 제조물을 제공하기 위해 감미화 제제, 향미화 제제, 착색화 제제, 방부제, 또는 이들의 일부 조합을 추가로 포함할 수 있다. 활성 구성성분을 포함하는 경질 캡슐은 생리학적으로 분해가능한 조성물, 예컨대 젤라틴을 사용하여 만들어질 수 있다. 캡슐은 활성 구성성분을 포함하고, 예를 들어, 불활성 고체 희석제 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 카올린을 포함하는 추가의 구성성분을 추가로 포함할 수 있다.
활성 구성성분을 포함하는 경질 캡슐은 생리학적으로 분해가능한 조성물, 예컨대 젤라틴을 사용하여 만들어질 수 있다. 이러한 경질 캡슐은 활성 구성성분을 포함하고, 예를 들어, 불활성 고체 희석제 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 카올린을 포함하는 추가의 구성성분을 추가로 포함할 수 있다.
활성 구성성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐은 생리학적으로 분해가능한 조성물, 예컨대 동물-유래 콜라겐으로부터 또는 변형된 형태의 셀룰로오스인 하이프로멜로스로부터 젤라틴을 사용하여 만들어질 수 있고, 젤라틴, 물, 가소제 예컨대 소르비톨 또는 글리세롤의 임의적 혼합물을 사용하여 제작될 수 있다. 이러한 연질 캡슐은, 물 또는 오일 매질 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합될 수 있는, 활성 구성성분을 포함한다.
경구 투여의 경우, 본 개시내용의 화합물은 약학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 결합 제제; 충전제; 윤활제; 붕해제; 또는 습윤화 제제와 종래 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 원한다면, 정제는 적합한 방법 및 코팅 물질 예컨대 Colorcon, West Point, Pa.로부터 이용가능한 OPADRY® 필름 코팅 시스템 (예를 들면, OPADRY® OY 유형, OYC 유형, Organic Enteric OY-P 유형, Aqueous Enteric OY-A 유형, OY-PM 유형 및 OPADRY® White, 32K18400)을 사용하여 코팅될 수 있다. 유사한 형태의 필름 코팅물 또는 다른 회사로부터 중합체성 제품이 사용될 수 있음이 이해된다.
활성 구성성분을 포함하는 정제는, 예를 들어, 임의로 하나 이상의 추가의 구성성분으로 활성 구성성분을 압축 또는 성형함으로써 만들어질 수 있다. 압축된 정제는, 결합제, 윤활제, 부형제, 표면 활성 제제, 및 분산화 제제 중 하나 이상과 임의로 혼합된, 자유-유동 형태 예컨대 분말 또는 과립형 제조물로 활성 구성성분을 적합한 장치에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 활성 구성성분, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 혼합물을 보습화하는데 적어도 충분한 액체의 혼합물을 적합한 장치에서 성형함으로써 만들어질 수 있다. 정제의 제조에서 사용된 약학적으로 허용가능한 부형제는, 비제한적으로, 불활성 희석제, 과립화 및 붕해화 제제, 결합 제제, 및 윤활화 제제를 포함한다. 알려진 분산화 제제는, 비제한적으로, 감자 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다. 알려진 표면-활성 제제는, 비제한적으로, 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다. 알려진 희석제는, 비제한적으로, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 인산수소칼슘, 및 인산나트륨을 포함한다. 알려진 과립화 및 붕해화 제제는, 비제한적으로, 옥수수 전분 및 알긴산을 포함한다. 알려진 결합 제제는, 비제한적으로, 젤라틴, 아카시아, 사전-젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 알려진 윤활화 제제는, 비제한적으로, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 실리카, 및 활석을 포함한다.
과립화 기법은 활성 구성성분의 시작 분말 또는 기타 특정한 물질을 변형시키기 위하여 약학 분야에서 잘 알려진다. 분말은 전형적으로 결합제 물질과 혼합되어 "과립화"로서 지칭된 더 큰 영구 자유-유동 응집체 또는 과립이 된다. 예를 들어, 용매-사용 "습식" 과립화 공정은 일반적으로 분말이 결합제 물질과 조합되고 용매가 그 다음 증발되어야 하는 습식 과립화된 덩어리의 형성을 초래하는 조건 하에서 물 또는 유기 용매로 보습화되는 것을 특징으로 한다.
용융 과립화는, 본질적으로 첨가된 물 또는 기타 액체 용매의 부재 하에서, 분말화된 또는 기타 물질의 과립화를 촉진시키기 위해 실온에서 고체 또는 반-고체인 (즉, 상대적으로 낮은 연화점 또는 용융점 범위를 갖는) 물질의 사용에 일반적으로 있다. 낮은 용융 고체는, 용융점 범위에서 한 온도로 가열된 때, 액화하여 결합제 또는 과립화 매질로서 작용한다. 액화된 고체는 이것이 접촉한 분말화된 물질의 표면 위에 자체 확산하고, 냉각시, 초기 물질이 함께 결합되는 고체 과립화된 덩어리를 형성한다. 생성된 용융 과립화는 그 다음 정제 프레스에 제공될 수 있거나 경구 투약량 형태를 제조하기 위하여 캡슐화될 수 있다. 용융 과립화는 고체 분산액 또는 고체 용액을 형성함으로써 활성제 (즉, 약물)의 용해 속도 및 생체이용률을 개선시킨다.
미국 특허 번호 5,169,645는 개선된 유동 특성을 갖는 직접적으로 압축가능한 왁스-함유 과립을 개시한다. 과립은 왁스가 특정 유동 개선 첨가제와 용융물에서 혼합되고, 이어서 혼합물을 냉각 및 과립화하는 때 수득된다. 특정 구현예에서, 왁스 자체만이 왁스(들) 및 첨가제(들)의 용융된 조합에서 용융하고, 다른 경우에서 양쪽 왁스(들) 및 첨가제(들)는 용융할 것이다.
본 개시내용은 본 개시내용의 방법 내에서 유용한 하나 이상의 화합물의 지연된 방출을 제공하는 층, 및 본 개시내용의 방법 내에서 유용한 하나 이상의 화합물의 즉시 방출을 제공하는 추가 층을 포함하는 다층 정제를 또한 포함한다. 왁스/pH-민감성 중합체 믹스를 사용하여, 활성 구성성분이 포획되어 이의 지연된 방출을 보장하는 위 불용성 조성물이 수득될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제조물은 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체 제조물은 약학적으로 허용가능한 첨가제 예컨대 현탁화 제제 (예를 들면, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화된 식용 지방); 유화 제제 (예를 들면, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들면, 아몬드 오일, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 방부제 (예를 들면, 메틸 또는 프로필 파라-히드록시 벤조에이트 또는 소르브산)와 종래 수단에 의해 제조될 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 개시내용의 약학적 조성물의 액체 제형은 사용 전에 물 또는 또 다른 적합한 비히클과 재구성을 위하여 의도된 건식 제품의 형태로 또는 액체 형태로 어느 한쪽 제조, 패키징, 및 판매될 수 있다.
비경구 투여
본원에 사용된 경우에, 약학적 조성물의 "비경구 투여"는 조직의 틈을 통해서 약학적 조성물의 투여 및 대상체의 조직의 물리적 틈새화를 특징으로 하는 임의의 투여 루트를 포함한다. 비경구 투여는 그래서, 비제한적으로, 조성물의 주사에 의한, 외과적 절개를 통해서 조성물의 적용에 의한, 조직-관통 비-외과적 상처를 통해서 조성물의 적용, 및 기타 등등에 의한 약학적 조성물의 투여를 포함한다. 특히, 비경구 투여는, 비제한적으로, 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 흉골내 주사, 및 신장 투석 주입 기법을 포함하도록 고려된다.
비경구 투여에 적합한 약학적 조성물의 제형은 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 멸균수 또는 멸균 등장성 식염수와 조합된 활성 구성성분을 포함한다. 이러한 제형은 볼루스 투여에 또는 연속 투여에 적합한 형태로 제조, 패키징, 또는 판매될 수 있다. 주사가능한 제형은 단위 투약량 형태로, 예컨대 방부제를 함유하는 앰풀로 또는 다중용량 컨테이너로 제조, 패키징, 또는 판매될 수 있다. 주사가능한 제형은 장치 예컨대 환자-제어된 진통 (PCA) 장치로 또한 제조, 패키징, 또는 판매될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형은, 비제한적으로, 현탁액, 용액, 유성 또는 수성 비히클내 에멀젼, 페이스트, 및 이식가능한 지속-방출 또는 생분해성 제형을 포함한다. 이러한 제형은, 비제한적으로, 현탁화, 안정화, 또는 분산화 제제를 포함하는 하나 이상의 추가의 구성성분을 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형의 일 구현예에서, 활성 구성성분은 재구성된 조성물의 비경구 투여 전에 적합한 비히클 (예를 들면, 멸균 무발열원 물)과 재구성을 위하여 건식 (즉, 분말 또는 과립형) 형태로 제공된다.
약학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액의 형태로 제조, 패키징, 또는 판매될 수 있다. 이 현탁액 또는 용액은 알려진 기술분야에 따라 제형화될 수 있고, 활성 구성성분 이외에도, 추가의 구성성분 예컨대 본원에 기재된 분산화 제제, 습윤화 제제, 또는 현탁화 제제를 포함할 수 있다. 이러한 멸균 주사가능한 제형은 비-독성 경구로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 물 또는 1,3-부탄디올을, 예를 들어 사용하여 제조될 수 있다. 다른 허용가능한 희석제 및 용매는, 비제한적으로, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 및 고정형 오일 예컨대 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한다. 유용한 다른 경구로-투여가능한 제형은 재조합 인간 알부민, 유동화된 젤라틴에서, 리포좀성 제조물에서, 또는 생분해성 중합체 시스템의 한 성분으로서 활성 구성성분을 미정질 형태로 포함하는 것들을 포함한다. 지속된 방출 또는 이식을 위한 조성물은 약학적으로 허용가능한 중합체성 또는 소수성 물질 예컨대 에멀젼, 이온 교환 수지, 난용성 중합체, 또는 난용성 염을 포함할 수 있다.
국부 투여
약제의 국부 투여에 대한 장애는 표피의 각질층이다. 각질층은 단백질, 콜레스테롤, 스핑고지질, 유리 지방 산 및 다양한 기타 지질로 포함된 고도로 저항성 층이고, 각질화된 및 생 세포를 포함한다. 각질층을 통해서 화합물의 침투 속도 (플럭스)를 제한하는 인자들 중 하나는 피부 표면에 로딩 또는 적용될 수 있는 활성 서브스턴스의 양이다. 피부의 면적 단위당 적용되는 활성 서브스턴스의 양이 더 클수록, 피부 표면과 피부의 더 낮은 층 사이 농도 구배가 더 커지고, 차례로 피부를 통해서 활성 서브스턴스의 확산력이 더 커진다. 그러므로, 더 큰 농도의 활성 서브스턴스를 함유하는 제형은 다른 모든 것이 동일한 때 농도가 더 낮은 제형보다 피부를 통해서, 그리고 더 많이, 그리고 더 일관된 속도로 활성 서브스턴스의 침투를 초래할 가능성이 더 높다.
국부 투여에 적합한 제형은, 비제한적으로, 액체 또는 반-액체 제조물 예컨대 도찰제, 로션, 수중유 또는 유중수 에멀젼 예컨대 크림, 연고 또는 페이스트, 및 용액 또는 현탁액을 포함한다. 국부로 투여가능한 제형은, 예를 들어, 활성 구성성분의 농도가 용매에서 활성 구성성분의 용해도 한계만큼 높을 수 있어도, 약 1% 내지 약 10% (w/w) 활성 구성성분을 포함할 수 있다. 국부 투여를 위한 제형은 본원에 기재된 추가의 구성성분들 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
침투의 증강제가 사용될 수 있다. 이들 물질은 피부에 걸쳐서 약물의 침투의 속도를 증가시킨다. 당업계에서 전형적 증강제는 에탄올, 글리세롤 모노라우레이트, PGML (폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트), 디메틸술폭시드, 및 기타 등등을 포함한다. 기타 증강제는 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카르복실산, 디메틸술폭시드, 극성 지질, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한다.
본 개시내용의 조성물의 일부의 국부 전달을 위한 하나의 허용가능한 비히클은 리포좀을 함유할 수 있다. 리포좀의 조성 및 그들의 용도는 당업계에서 알려진다 (즉, 미국 특허 번호 6,323,219).
대안적 구현예에서, 국부로 활성 약학적 조성물은 기타 구성성분 예컨대 아쥬반트, 항-산화제, 킬레이트화 제제, 계면활성제, 발포화 제제, 습윤화 제제, 유화 제제, 점도조절제, 완충 제제, 방부제, 및 기타 등등과 임의로 조합될 수 있다. 다른 구현예에서, 투과 또는 침투 증강제는 조성물에서 포함되고 투과 증강제가 결여된 조성물에 관련하여 각질층 내로 및 이를 통해서 활성 구성성분의 경피 침투를 개선하는데 효과적이다. 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카르복실산, 디메틸술폭시드, 극성 지질, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는 다양한 투과 증강제는 당업자에게 알려진다. 또 다른 양태에서, 조성물은 각질층의 구조에서 무질서를 증가시키도록 기능하여서, 각질층에 걸쳐서 증가된 수송을 허용하는 굴수성 제제를 추가로 포함할 수 있다. 다양한 굴수성 제제 예컨대 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 또는 나트륨 자일렌 술포네이트가 당업자에게 알려진다.
국부로 활성 약학적 조성물은 원하는 변화에 영향을 미치는데 효과적인 양으로 적용되어야 한다. 본원에 사용된 경우에 "효과적인 양"은 변화가 필요한 피부 표면의 영역을 커버하기에 충분한 양을 의미할 수 있다. 활성 화합물은 조성물의 중량 부피 기준으로 약 0.0001% 내지 약 15%의 양으로 존재해야 한다. 예를 들어, 이는 조성물의 약 0.0005% 내지 약 5%의 양으로 존재해야 하고; 예를 들어, 이는 조성물의 약 0.001% 내지 약 1%의 양으로 존재해야 한다. 이러한 화합물은 합성적으로- 또는 자연적으로 유래될 수 있다.
협측 투여
본 개시내용의 약학적 조성물은 협측 투여에 적합한 제형으로 제조, 패키징, 또는 판매될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들어, 종래 방법을 사용하여 만들어진 정제 또는 로젠지의 형태일 수 있고, 예를 들어, 0.1 내지 20% (w/w)의 활성 구성성분, 경구로 용해가능한 또는 분해가능한 조성물을 포함하는 나머지 및, 임의로, 본원에 기재된 추가의 구성성분들 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 대안적으로, 협측 투여에 적합한 제형은 활성 구성성분을 포함하는 분말 또는 에어로졸화된 또는 분무화된 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 분말화된, 에어로졸화된, 또는 에어로졸화된 제형은, 분산된 때, 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위에서 평균 입자 또는 액적 크기를 가질 수 있고, 본원에 기재된 추가의 구성성분들 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 본원에 기재된 제형의 예는 포괄적이지 않고 본 개시내용이 이들 및 본원에 기재되지 않았지만, 당업자에게 알려지는 다른 제형의 추가의 변형을 포함하는 것이 이해된다.
직장 투여
본 개시내용의 약학적 조성물은 직장 투여에 적합한 제형으로 제조, 패키징, 또는 판매될 수 있다. 이러한 조성물은, 예를 들어, 좌약, 정체 관장 제조물, 및 직장 또는 결장 관주를 위한 용액의 형태일 수 있다.
좌약 제형은 활성 구성성분을 일반 실온 (즉, 약 20℃)에서 고체이고 대상체의 직장 온도 (즉, 건강한 인간에서 약 37℃)에서 액체인 비-자극성 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합시킴으로써 만들어질 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는, 비제한적으로, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 및 다양한 글리세리드를 포함한다. 좌약 제형은, 비제한적으로, 항산화제, 및 방부제를 포함하는 다양한 추가의 구성성분을 추가로 포함할 수 있다.
정체 관장 제조물 또는 직장 또는 결장 관주를 위한 용액은 활성 구성성분을 약학적으로 허용가능한 액체 담체와 조합시킴으로써 만들어질 수 있다. 당업계에서 잘 알려진 대로, 관장 제조물은 대상체의 직장 해부학에 적응된 전달 장치를 사용하여 투여될 수 있고, 이 전달 장치 내에서 패키징될 수 있다. 관장 제조물은, 비제한적으로, 항산화제, 및 방부제를 포함하는 다양한 추가의 구성성분을 추가로 포함할 수 있다.
추가의 투여 형태
본 개시내용의 추가의 투약량 형태는 미국 특허 번호 6,340,475, 6,488,962, 6,451,808, 5,972,389, 5,582,837, 및 5,007,790에 기재된 대로 투약량 형태를 포함한다. 본 개시내용의 추가의 투약량 형태는 미국 특허 출원 번호 20030147952, 20030104062, 20030104053, 20030044466, 20030039688, 및 20020051820에 기재된 대로 투약량 형태를 또한 포함한다. 본 개시내용의 추가의 투약량 형태는 PCT 출원 번호 WO 03/35041, WO 03/35040, WO 03/35029, WO 03/35177, WO 03/35039, WO 02/96404, WO 02/32416, WO 01/97783, WO 01/56544, WO 01/32217, WO 98/55107, WO 98/11879, WO 97/47285, WO 93/18755, 및 WO 90/11757에 기재된 대로 투약량 형태를 또한 포함한다.
제어된 방출 제형 및 약물 전달 시스템:
특정 구현예에서, 본 개시내용의 조성물 및/또는 제형은, 비제한적으로, 단기, 신속-오프셋, 뿐만 아니라 제어된, 예를 들어, 지속된 방출, 지연된 방출 및 박동성 방출 제형일 수 있다.
용어 지속된 방출은 이의 종래 의미에서 연장된 시기 동안 약물의 점진적 방출을 제공하는, 그리고, 반드시는 아니어도, 연장된 시기 동안 약물의 실질적으로 일정한 혈액 수준을 초래할 수 있는 약물 제형을 지칭하는데 사용된다. 시기는 1 개월 또는 그 이상만큼 길 수 있고 볼루스 형태로 투여된 제제의 동일한 양보다 더 긴 방출이어야 한다.
지속된 방출의 경우, 화합물은 지속된 방출 특성을 화합물에 제공하는 적합한 중합체 또는 소수성 물질과 제형화될 수 있다. 이와 같이, 본 개시내용의 방법에서 사용을 위한 화합물은 미립자의 형태로, 예를 들어, 주사에 의해 또는 웨이퍼 또는 디스크의 형태로 이식에 의해 투여될 수 있다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 본 개시내용 내에서 유용한 화합물은 지속된 방출 제형을 사용하여 단독으로 또는 또 다른 약학적 제제와 조합으로 대상체에게 투여된다.
용어 지연된 방출은 이의 종래 의미에서 약물 투여 이후 일부 지연 후에 약물의 초기 방출을 제공하고, 반드시는 아니어도, 약 10 분 최대 약 12 시간의 지연을 포함할 수 있는 약물 제형을 지칭하는데 본원에 사용된다. 용어 박동성 방출은 이의 종래 의미에서 약물 투여 후에 약물의 펄스화된 혈장 프로파일을 생산하기 위한 식으로 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하는데 본원에 사용된다. 용어 즉시 방출은 이의 종래 의미에서 약물 투여 직후에 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하는데 사용된다.
본원에 사용된 경우에, 단기는 최대 및 약 8 시간, 약 7 시간, 약 6 시간, 약 5 시간, 약 4 시간, 약 3 시간, 약 2 시간, 약 1 시간, 약 40 분, 약 20 분, 또는 약 10 분을 포함하는 임의의 시기 그리고 약물 투여 후에 약물 투여 후에 임의의 또는 모든 이의 전체 또는 부분적 증분을 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 신속-오프셋은 최대 및 약 8 시간, 약 7 시간, 약 6 시간, 약 5 시간, 약 4 시간, 약 3 시간, 약 2 시간, 약 1 시간, 약 40 분, 약 20 분, 또는 약 10 분을 포함하는 임의의 기간, 그리고 약물 투여 후에 임의의 및 모든 이의 전체 또는 부분적 증분을 지칭한다.
당업자는 본원에 기재된 특정 절차, 구현예, 청구항, 및 예에 대한 다수의 등가물을, 단지 일상적 실험작업을 사용하여, 인식할 것이거나, 이를 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 간주되었고 여기에 첨부된 청구항에 의해 커버된다. 예를 들어, 당업계에서 인정된 대안으로 그리고 단지 일상적 실험작업으로, 비제한적으로 반응 시간, 반응 크기/부피, 및 실험 시약 예컨대 용매, 촉매, 압력, 대기 조건 예를 들면, 질소 분위기, 및 환원/산화 제제를 포함하는 반응 조건에서의 변형이 본 출원의 범위 내에 있음이 이해되어야 한다.
값 및 범위가 본원에 제공되는 때마다, 범위 형식에서의 설명이 단지 편의 및 간결성을 위한 것이고 본 개시내용의 범위에 관한 융통성 없는 제한으로서 해석되지 않아야 함이 이해되어야 한다. 따라서, 이들 값 및 범위에 의해 포괄된 모든 값 및 범위는 본 개시내용의 범위 내에 포괄됨을 의미한다. 더욱이, 이들 범위 내에 속하는 모든 값, 뿐만 아니라 값의 범위의 상한 또는 하한은 본 출원에 의해 또한 고려된다. 범위의 설명은 모든 가능한 하위-범위 뿐만 아니라 해당 범위 내에서 개별 수치 값 및, 적절한 경우, 범위 내에서 수치 값의 부분 정수를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 한 범위 예컨대 1 내지 6의 설명은 구체적으로 개시된 하위-범위 예컨대 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등, 뿐만 아니라 해당 범위 내의 개별 숫자, 예를 들어, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 및 6을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 이것은 범위의 폭에 관계없이 적용한다.
하기 실시예는 본 개시내용의 양태를 추가로 실례한다. 하지만, 이들은 본원에 제시된 대로 본 개시내용의 교시 또는 개시에 결코 제한이 없다.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예를 참조하여 이제 설명된다. 이들 실시예는 실례만의 목적으로 제공되고, 본 개시내용은 이들 실시예에 제한되지 않고, 오히려 본원에 제공된 교시의 결과로서 명백한 모든 변형을 포괄한다.
LCMS 방법
LCMS 방법 A: 9.5 분 동안 2-98% CH3CN/H2O (0.05 % TFA)의 수성 아세토니트릴 기반된 용매 구배가 있는 Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7 μm, 50 x 2.1 mm 컬럼을 이용하는 Waters Acquity UPLC 시스템. 유속 = 0.8 mL/분.
LCMS 방법 B: 1.0 분 동안 2-98% CH3CN/H2O (0.05 % TFA)의 수성 아세토니트릴 기반된 용매 구배가 있는 Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7 μm, 50 x 2.1 mm 컬럼을 이용하는 Waters Acquity UPLC 시스템. 유속 = 0.8 mL/분.
LCMS 방법 C: 5.0 분 동안 5-100% CH3CN/H2O (0.05 % 포름산)의 수성 아세토니트릴 기반된 용매 구배가 있는 ACE UltraCore Super PhenylHexyl, 2.5 μm, 50 x 2.1 mm 컬럼을 이용하는 Shimadzu UFLC 시스템. 유속 = 1.0 mL/분.
LCMS 방법 D: 5.0 분 동안 2-98% CH3CN/H2O (0.05 % TFA)의 수성 아세토니트릴 기반된 용매 구배가 있는 Waters Acquity UPLC BEH C18, 1.7 μm, 50 x 2.1 mm 컬럼을 이용하는 Waters Acquity UPLC 시스템. 유속 = 0.8 mL/분.
일반 절차
스즈끼 커플링 절차 A
교반 막대가 장착된 반응 바이알을 아릴 할라이드 (1.0 당량), 아릴 보론산 에스테르/산 (1.0 당량), 탄산칼륨 (3.0 당량), Pd(PPh3)4 (0.1 당량) 및 디옥산/물 (6:1, 0.3 M)로 채웠다. 혼합물을 20 분 동안 탈기하였고, TFE 라이닝된 실리콘 격막 캡으로 캡핑하였고 95 ℃에서 1 시간 동안 가열 블록에서 교반하였다. 실온으로 냉각시, 물을 첨가하였고 반응 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 미정제물을 헥산 중 EtOAc (0 내지 60% 구배)를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 컬럼에서 정제하였다.
스즈끼 커플링 절차 B
교반 막대가 장착된 반응 바이알을 아릴 할라이드 (1.0 당량), 아릴 보론산 에스테르/산 (1.0 당량), 탄산칼륨 (3.0 당량), Pd(PPh3)4 (0.1 당량) 및 디옥산/물 (6:1, 0.3 M)로 채웠다. 반응 혼합물을 20 분 동안 탈기하였고, TFE 라이닝된 실리콘 격막 캡으로 캡핑하였고 95 ℃에서 2 시간 동안 가열 블록에서 교반하였다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 CH2Cl2 중 MeOH (0 내지 5% 구배)를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 컬럼에서 직접적으로 정제하였다.
환원적 아미노화 절차 A
MeOH/THF (1:1) 중 비스-알데히드 (1.0 당량), 아민 (4.0 당량) 및　아세트산 (2.0 당량)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. NaBH3CN (4.0 당량)을 부문으로 천천히 첨가하였고, 혼합물을 (LCMS에 의해 모니터링된) 추가의 1 시간 이상 동안 교반하였고, 물로 퀀칭하였고 DCM으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 미정제물을 (물 중 5 내지 100% 아세토니트릴 구배, 0.05% 포름산으로) 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였고 순수한 조합된 분획들을 동결건조시켜 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다.
환원적 아미노화 절차 B
MeOH/THF (1:1) 중 알데히드 (1.0 당량), 아민 (2.0 당량) 및　아세트산 (1.0 당량)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. NaBH3CN (2.0 당량)을 부문으로 천천히 첨가하였고, 혼합물을 (LCMS에 의해 모니터링된) 추가의 1 시간 이상 동안 교반하였고, 물로 퀀칭하였고 DCM으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하였고, 진공에서 농축하였고 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
일반 Boc 탈보호 절차
환원적 아미노화 또는 스즈끼 커플링 생산물의 용액을 CH2Cl2/TFA (1:1)에 30 분 동안 교반하였고 진공 하에서 농축 건조하였다. 미정제물을 역상 크로마토그래피 (물 중 5 내지 100% 아세토니트릴 구배, 0.05% 포름산으로)에 의해 정제하였고 순수한 조합된 분획들을 동결건조시켜 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다.
실시예 1: 3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)피리딘 (106)
(a) 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
디옥산/H2O (6:1 (v/v), 70 mL) 중 6-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (5.00 g, 13.4 mmol) 및 2,3-디클로로-4-요오도-피리딘 (4.40 g, 16.1 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (5.55 g, 40.1 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (546 mg, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 첨가하였고 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (3.2 g, 61% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.30 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.49 (d, 1H) 4.07 (s, 1H).
(b) 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
THF/H2O (5:1 v/v, 24 mL) 중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (1.50 g, 3.81 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (1.30 g, 4.95 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (2.43 g, 11.4 mmol) 및[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (248 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (1.17 g, 40% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.43 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H).
(c) 3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)피리딘
DMA (3 mL) 중 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (200 mg, 0.41 mmol) 및 에탄-1,2-디아민 (0.47 mL, 7.04 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (560 mg, 4.05 mmol) 및 요오드 (617 mg, 2.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 에탄-1,2-디아민 (2.66 mL, 39.78 mmol)의 추가의 부문을 혼합물에 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 첨가하였고, 그 다음 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)피리딘을 포름산 염으로서 (2 mg, 0.73% 수율) 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 573 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.62 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 4H), 4.08 (s, 3H), 4.00-3.95 (m, 11H).
실시예 2: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (89)
메틸렌 클로리드 (10 mL) 중 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (200 mg, 0.41 mmol)　및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (204 mg, 1.62 mmol)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (344 mg, 1.62 mmol)　및　아세트산나트륨 (133 mg, 1.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서　3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 포름산 염으로서 (37.6 mg, 12% 수율) 백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 713.1 [M+H]+, RT = 2.54 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.59-7.55 (m,1H), 7.51 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 4.04 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.64 (d, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.65 (s, 2H).
실시예 3: 1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에테논 (90)
메틸렌 클로리드 (10 mL) 중 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (90 mg, 0.18mmol) 및 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논 트리플루오로아세테이트 (120 mg, 0.47 mmol)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (154 mg, 0.73 mmol)　및 아세트산나트륨 (60 mg, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논을 포름산 염으로서 (16.2 mg, 12%)　백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 741.0 [M+H]+, RT = 2.76 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65-8.64 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.35 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 4.17 (s, 4H), 4.12 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 5H), 3.81 (s, 4H), 1.84 (s, 6H).
실시예 4: (5S)-5-[[[3-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-7-퀴놀릴]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (52)
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-7-카르브알데히드 (30 mg, 0.11 mmol) 및 6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (42 mg, 0.11 mmol)로부터 스즈끼 커플링 절차 A에 따라 3-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시-2-피리딜)페닐]-2-피리딜]퀴놀린-7-카르브알데히드 (40 mg, 73%)를 제공하였다.　MS: m/z 측정치 514.1 [M+H]+. 3-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시-2-피리딜)페닐]-2-피리딜]퀴놀린-7-카르브알데히드 (30 mg, 0.06 mmol) 및 (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (27 mg, 0.23 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 (5S)-5-[[[3-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-7-퀴놀릴]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온을 포름산 염으로서 (42 mg, 91%) 제공하였다. MS: m/z 측정치 710.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 9.19 (d, 1H), 8.79 - 8.70 (m, 2H), 8.49 (s, 2H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.80 - 7.69 (m, 3H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.96 - 3.83 (m, 4H), 2.86 - 2.70 (m, 4H), 2.42 - 2.22 (m, 6H), 1.91 - 1.78 (m, 2H).
(a) 6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드
이 중간체를 6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (300 mg, 0.76 mmol) 및　2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (200 mg, 0.76 mmol)로부터 스즈끼 커플링 절차 A에 따라 제조하였다. 81% 수율.　MS: m/z 측정치 493.1 [M+H]+.
실시예 5: 1-[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-(메틸아미노메틸)-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄아민 (136)
1-[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-(메틸아미노메틸)-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄아민을 6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (40 mg, 0.08 mmol)　및 메탄아민 용액 (에탄올 중 33% wt, 0.32 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 59% 수율. MS: m/z 측정치 523.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.74 (s, 6H).
실시예 6: 1-[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[5-[(디메틸아미노)메틸]-6-메톡시-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]-N,N-디메틸-메탄아민 (137)
1-[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[5-[(디메틸아미노)메틸]-6-메톡시-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]-N,N-디메틸-메탄아민을 6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (40 mg, 0.08 mmol) 및 N-메틸메탄아민 (에탄올 중 2.0 M 용액, 0.32 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다.　67% 수율. MS: m/z 측정치 551.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (dd, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.82 (d1H), 7.74 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.05 (d, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.61 (s, 6H).
실시예 7: 2-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[5-[[2-히드록시에틸(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸-메틸-아미노]에탄올 (138)
2-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[5-[[2-히드록시에틸(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸-메틸-아미노]에탄올을 6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (40 mg, 0.08 mmol) 및　2-(메틸아미노)에탄올 (24 mg, 0.32 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 70% 수율. MS: m/z 측정치 611.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.86 (d1H), 7.73 (dd, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.00 - 3.93 (m, 5H), 3.89 (t, 2H), 3.81 (t2H), 3.19 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
실시예 8: 1-[4-[[4-[4-[3-[5-[[(1-아세틸-4-피페리딜)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]-1-피페리딜]에타논 (139)
1-[4-[[4-[4-[3-[5-[[(1-아세틸-4-피페리딜)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]-1-피페리딜]에타논을 6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (34 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 77% 수율. MS: m/z 측정치 745.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (dd, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (td, 2H), 4.65 (t, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 5H), 3.99 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 9H), 1.71 - 1.37 (m, 4H).
실시예 9: 1-[4-[[4-[4-[3-[5-[[(1-아세틸-4-피페리딜)-메틸-아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸-메틸-아미노]-1-피페리딜]에타논 (140)
1-[4-[[4-[4-[3-[5-[[(1-아세틸-4-피페리딜)-메틸-아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸-메틸-아미노]-1-피페리딜]에타논을 6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　1-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]에타논 (38 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다.　30% 수율. MS: m/z 측정치 773.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.49 - 8.42 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.31 - 4.04 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 2.24 - 2.11 (m, 10H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.52 (m, 4H).
실시예 10: 8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-아미노)메틸)-피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (2)
(a) 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
Pd(PPh3)4 (309 mg, 0.27 mmol), 탄산칼륨 (554 mg, 4.01 mmol), 2,3-디클로로-4-요오도-피리딘 (476 mg, 1.74 mmol), 및 6-[2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (500 mg, 1.34 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 15 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 15 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (373 mg, 71 % 수율)를　황갈색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 393, 395 [M+H]+.
(b) 4-옥소-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르브알데히드
8-브로모-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르브알데히드 (500 mg, 1.78 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (587 mg, 2.31 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (145 mg, 0.18 mmol), 및 아세트산칼륨 (488 mg, 4.98 mmol)을　밀봉된 튜브에서 10 mL 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 2 분 동안 반응 용액을 통해서 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 95 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고 미정제 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 셀라이트 플러그를 10 mL 1,4-디옥산 및 30 mL EtOAc로 추가로 세정하였다. 불용성 고체 (원하는 생산물)를 메탄올 (30 mL)로 세정함으로써 셀라이트 플러그로부터 후속적으로 제거하였다. 메탄올성 용액을 그 다음 감압 하에 농축하였고 미정제 오일을 EtOAc/헥산으로 분쇄하였다. 침전물을 여과시켜 4-옥소-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르브알데히드 (551 mg, 미정제)를　황갈색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 301 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(c) 8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르브알데히드
Pd(PPh3)4 (41 mg, 0.04 mmol), 탄산칼륨 (74 mg, 0.53 mmol), 6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (70 mg, 0.18 mmol), 및 4-옥소-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르브알데히드 (69 mg, 0.23 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 4 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 짧은 SiO2 컬럼 (5-100 % EtOAc/헥산)을 통과하여 일부 불순물을 제거하였다. 깨끗한 분획들을 감압 하에 농축하여 8-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시-2-피리딜)페닐]-2-피리딜]-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르브알데히드 (38 mg, 미정제)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 531, 533 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(d) 8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-아미노)메틸)-피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (2)
8-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시-2-피리딜)페닐]-2-피리딜]-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르브알데히드 (38 mg, 0.01 mmol, 미정제), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (5 mg, 0.04 mmol), 및 아세트산 (2 mg, 0.03 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (2 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다.　미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 8-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-3-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (6 mg, 11 % 수율)을　황갈색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 727.4, 729.4 [M+H]+, 체류 시간 = 1.97 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.16 - 9.09 (m, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.03 (d, 3H), 3.87 (d, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 2.81 (dt, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 4H), 2.24 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 0.85 (d, 1H).
실시예 11: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-메틸)페닐)-피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (8)
(a) 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (42 mg, 0.30 mmol), 6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (40 mg, 0.10 mmol), 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (35 mg, 0.13 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 2 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 3 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 순상 SiO2 크로마토그래피 (5-90 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (37 mg, 73 % 수율)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 493, 495 [M+H]+.
(b) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-메틸)페닐)-피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (37 mg, 0.04 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (15 mg, 0.13 mmol), 및 아세트산 (5 mg, 0.09 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 2 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (8 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다.　미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (5S)-5-[[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]-메틸아미노]-메틸]피롤리딘-2-온 (27 mg, 86 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 689.4, 691 [M+H]+, 체류 시간 = 2.04 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (dt, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 4.05 (d, 3H), 3.99 (d, 5H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 2H), 2.45 - 2.28 (m, 6H), 1.94 - 1.81 (m, 2H).
실시예 12: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)-메틸)-아미노)-메틸)-페닐)-피리딘-4-일)-페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-아미노)메틸)-피롤리딘-2-온 (10)
(a) 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)-피리딘-4-일)-페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (42 mg, 0.30 mmol), 6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (40 mg, 0.10 mmol), 및 2-플루오로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (37 mg, 0.13 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 2 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 3 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 순상 SiO2 크로마토그래피 (5-90 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (51 mg, 73 % 수율)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 511, 513 [M+H]+.
(b) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)-메틸)-아미노)-메틸)-페닐)-피리딘-4-일)-페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-아미노)메틸)-피롤리딘-2-온
6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (51 mg, 0.06 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (20 mg, 0.18 mmol), 및 아세트산 (7 mg, 0.12 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 2 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (11 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다.　미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-플루오로-5-메톡시-4-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]페닐]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (21 mg, 49 % 수율)을　　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 707.3, 709 [M+H]+, LC 체류 시간 = 2.03 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.66 (d, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.07 (d, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 2.96 (m, 4H), 2.40 - 2.30 (m, 6H), 1.91 - 1.80 (m, 2H).
실시예 13: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-아미노)-메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (11)
화합물을, 중간체 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하여, 화합물 8에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-카르브알데히드를 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 대신에 사용하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LCMS: m/z 측정치 712.4, 714　[M+H]+, 체류 시간 = 2.14 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64 (d, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (t, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.93 - 3.82 (m, 6H), 3.11 (d, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.42 - 2.23 (m, 6H), 1.92 - 1.76 (m, 2H).
실시예 14: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (13)
화합물을, 중간체 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하여, 화합물 8에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르브알데히드를 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 대신에 사용하였다. 생산물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 측정치 713.3, 715 [M+H]+, 체류 시간 = 1.97 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.79 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 2H), 4.03 (d, 6H), 3.96 (s, 4H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 6H), 1.94 - 1.78 (m, 2H).
실시예 15: 8-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-아미노)메틸)-페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (1)
(a) 8-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르브알데히드
Pd(PPh3)4 (120 mg, 0.10 mmol), 탄산칼륨, (216 mg, 1.56 mmol), (2,3-디클로로-4-피리딜)보론산 (100 mg, 0.52 mmol), 및 8-(3-브로모-2-클로로-페닐)-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르브알데히드 (265 mg, 0.73 mmol)를 1,4-1,4-1,4-1,4-디옥산/물 (4:1, 5 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 ml 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 5-90 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 8-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르브알데히드 (74 mg, 33 % 수율)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 430, 432 [M+H]+.
(b) 8-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르브알데히드
Pd(PPh3)4 (19 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (34 mg, 0.24 mmol), 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (25 mg, 0.10 mmol), 및 8-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르브알데히드 (35 mg, 0.08 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 1 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 3 ml 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 순상 SiO2 크로마토그래피 (5-100 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 8-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르브알데히드 (43 mg, 미정제)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 530, 532 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(c) 8-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-아미노)메틸)-페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
8-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르브알데히드 (43 mg, 0.08 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (28 mg, 0.24 mmol), 및 아세트산 (10 mg, 0.16 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (10 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다.　미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 8-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-메톡시-4-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]페닐]-4-피리딜]페닐]-3-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (7 mg, 12 % 수율)을　백색 발포물 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 726.4, 728.4 [M+H]+, LC 체류 시간 = 1.97 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.09 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.91 (d, 3H), 3.88 - 3.70 (m, 6H), 2.79 (ddd, 2H), 2.54 (ddd, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 4H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.75 (dt, 2H).
실시예 16: (S)-5-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온 (37)
(a) 2-클로로-6-메톡시피리딘-4-아민
NMP (600 mL) 중 2,6-디클로로피리딘-4-아민 (150 g, 0.92 mol) 및 나트륨 메톡시드 (60 g, 1.1 mol)의 용액을 140 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 L)에 첨가하였고 EtOAc (2 x 3 L)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 SiO2 크로마토그래피 (0-20 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-클로로-6-메톡시피리딘-4-아민 (77.4 g)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.16 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).
(b) 6-클로로-3-요오도-2-메톡시피리딘-4-아민
DMF (300 mL) 중 2-클로로-6-메톡시피리딘-4-아민 (50 g, 315 mmol) 및 N-요오도숙신이미드 (74.5 g, 331 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하였고 EtOAc (300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 플래시 SiO2 크로마토그래피 (0-20 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-클로로-3-요오도-2-메톡시-피리딘-4-아민 (90 g)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.51-6.41 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.79 (s, 3H).
(c) 4,6-디클로로-3-요오도-2-메톡시피리딘
CH3CN (80 mL) 중 염화구리 (5.67 g, 42.2 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (5.44 g, 52.7 mmol)의 용액에 CH3CN (40 mL) 중 6-클로로-3-요오도-2-메톡시피리딘-4-아민 (10 g, 35.2 mmol)을 적가식으로 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 다음 물 (50 mL)로 희석하였고 EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 플래시 SiO2 크로마토그래피 (0-3% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 4,6-디클로로-3-요오도-2-메톡시피리딘 (9 g, 84% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.45 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).
(d) 4,6-디클로로-2-메톡시니코틴알데히드
THF (60 mL) 중 4,6-디클로로-3-요오도-2-메톡시피리딘 (4.5 g, 14.8 mmol)의 용액에 n-BuLi (11.85 mL, 2.5 mol/L)를 -70 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였고, 이어서 에틸 포르메이트 (2.19 g, 29.6 mmol)를 첨가하였다. 반응을 -70 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 동일한 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였고 EtOAc (2 x 200 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 SiO2 크로마토그래피 (0-5% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 4,6-디클로로-2-메톡시니코틴알데히드 (5 g, 82% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.32 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.01 (s, 3H).
(f) 6-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-클로로-2-메톡시니코틴알데히드
디옥산/H2O (5:1, 60 mL) 중 4,6-디클로로-2-메톡시니코틴알데히드 (4.9 g, 23.8 mmol), 2-(3-브로모-2-클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (7.17 g, 22.6 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (23.3 g, 71.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.37 g, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였고 EtOAc (2 x 200 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 실온에서 0.5 시간 동안 EtOAc/석유 에테르 (1/5, 60mL)로 분쇄하여 6-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-클로로-2-메톡시 니코틴알데히드 (5.3 g, 62% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.36 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 4.02 (s, 3H).
(g) (S)-5-((((6-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
메틸렌 클로리드/트리메틸 오르토포르메이트 (15:1 (v/v), 160 mL) 중 6-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-클로로-2-메톡시니코틴알데히드 (13.8 g, 38.2 mmol), (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온, HCl (11.5 g, 76.4 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (12.5 g, 153 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (24.3 g, 115 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하여 (S)-5-((((6-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (17.5 g, 미정제, m/z: 458 [M+H]+)을 제공하였다. 미정제 생산물을 추가 정제 없이 직접적으로 사용하였다.
(h) (S)- tert -부틸 ((6-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-클로로-2-메톡시피리딘 -3-일)메틸) ((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메틸렌 클로리드 (150 mL) 중 (S)-5-((((6-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-클로로-2-메톡시피리딘 -3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (17.5 g, 38.1 mmol) 및 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (26.6 g, 122 mmol)의 혼합물에 TEA (13.3 mL, 95.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-80% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 ((6-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (15 g, 70%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.95 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 4.74-4.58 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.82-3.77 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 3H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.47-1.33 (m, 9H).
(j) (S)- tert -부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐) -2-메톡시 피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디옥산/H2O (6:1, 140 mL) 중 (S)-tert-부틸 ((6-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-클로로-2-메톡시 피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (8 g, 14.3 mmol), 탄산칼륨 (5.93 g, 42.9 mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 클로리드 디클로로메탄 착물 (584 mg, 0.72 mmol)의 혼합물에, (2,3-디클로로피리딘-4-일)보론산 (3.02 g, 15.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였고 EtOAc (2 x 200 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-3% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (8.5 g)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.57 (d, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.73-4.62 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.19-2.07 (m, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.46-1.32 (m, 9H).
(k) (S)-5-((6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온
MeCN (100 mL) 중 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, HCl (500 mg, 1.79 mmol)의 혼합물에 (5S)-5-(브로모메틸)피롤리딘-2-온 (415 mg, 2.33 mmol) 및 탄산칼륨 (744 mg, 5.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 하에 교반하였다. 이 혼합물에, (5S)-5-(브로모메틸)피롤리딘-2-온 (63.9 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 또 다른 12 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였고 EtOAc (200 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-10% THF/EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-5-((6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온 (0.6 g, 98%수율, m/z: 339, 341 [M+H]+)을 황색 고체로서 제공하였다.
(l) (S)-5-((8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온
디옥산 (8 mL) 중 (S)-5-((6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온 (460 mg, 1.36 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.03 g, 4.07 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (266 mg, 2.71 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (111 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130 ℃에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고 EtOAc (20 mL)로 세정하였고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, THF (20%) 중 0-100% EtOAc/석유 에테르 구배)에 의해 정제하여 (S)-5-((8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온 (0.49 g, 65.48% 수율, m/z: 387 [M+H]+ , 관측치)을 제공하였다.
(m) tert -부틸((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디옥산/H2O (6:1, 7 mL) 중 (S)-5-((8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온 (250 mg, 0.65 mmol), (S)-tert-부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시 피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (324 mg, 0.52 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (268 mg, 1.94 mmol) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로리드 디클로로메탄 착물 (52.8 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하였고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸-((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸) 카르바메이트 (250 mg, 45% 수율, m/z: 849 [M+H]+, 관측치)를 제공하였다.
(n) (S)-5-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온
메틸렌 클로리드 (10 mL) 중 tert-부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (240 mg, 0.28 mmol)의 용액에 TFA (5 mL, 67.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온 (74.8 mg, 32% 수율, m/z: 749 [M+H]+ 관측치)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ8.74 (d, 1H), 7.77-7.75 (m, 3H), 7.66-7.54 (m, 4H), 7.19 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.43-4.14 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.89-3.70 (m, 3H), 3.27-3.10 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 6H), 1.82-1.79 (m, 2H).
실시예 17: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (61)
(a) (S)-5-((6-브로모-8-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온
MeCN (10 mL)　중 6-브로모-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.35 g, 1.52 mmol)　및　(S)-5-(브로모메틸)피롤리딘-2-온 (0.35 g, 1.98 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.63 g, 4.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 50-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르에서 10% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (5S)-5-[(6-브로모-8-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)메틸]피롤리딘-2-온을 황색 고체로서 제공하였다 (0.32 g, 61% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.76-3.58 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.42-2.26 (m, 3H), 1.91-1.83 (m, 1H).
(b) (S)-5-((8-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온
디옥산 (4 mL)　중 (S)-5-((6-브로모-8-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온 (0.27 g, 0.84 mmol)　및　비스(피나콜라토)디보론 (0.64 g, 2.52 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (0.25 g, 2.52 mmol)　및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.07 g, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다.　용매를 증발하였고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 50-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르에서 10% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-5-((8-플루오로-6- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸) 피롤리딘-2-온 (0.3 g, 95% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 7.35 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 3H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 3H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.36 (m, 12H).
(c) (S)- tert -부틸((6-(3-브로모-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸) ((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메틸렌 클로리드/트리메톡시메탄 (5:1, 300 mL) 중 6-(3-브로모-2-클로로페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (20 g, 61 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온, HCl (14 g, 92 mmol) 및 아세트산나트륨 (13 g, 153 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세틸옥시보라누이드 (26g, 122 mmol)를 혼합물에 첨가하였고 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 용액에 메틸렌 클로리드 (80 mL) 중 디-tert-부틸 데카르보네이트 (42 mL, 183 mmol) 및 트리에틸아민 (30 mL, 214 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 ((6-(3-브로모-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 황색 고체로서 제공하였다 (20 g, 62% 수율, 526 [M+H]+ 관측치).
(d) (S)- tert -부틸((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘 -3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디옥산/H2O 혼합물 (6:1, 140 mL) 중 (S)-tert-부틸 ((6-(3-브로모-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (12 g, 23 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.93 g, 1.14 mmol) 및 탄산칼륨 (9.5 g, 68 mmol)의 혼합물에, 디옥산 (150 mL) 중 (2,3-디클로로-4-피리딜)보론산 (3.5 g, 18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였고 EtOAc (2 x 200mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-15% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 황색 고체로서 제공하였다 (7 g, m/z: 591 [M+H]+ 관측치). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ. 8.51 (d, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.22-2.04 (m, 3H), 1.73-1.72 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 9H).
(e) tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디옥산/H2O 혼합물 (25:1, 5.2 mL) 중 (S)-5-((8-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온 (0.24 g, 0.63 mmol) 및　(S)-tert-부틸((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시 피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.25 g, 0.42 mmol)의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 -팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.02 g, 0.02 mmol)　및 탄산칼륨 (0.18 g, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (2 x 15 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다.　잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 50-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 그 다음 10% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (50 mg, 6% 수율, m/z: 803 [M+H]+ 관측치).
(f) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
CH2Cl2 (0.5 mL)　중 tert-부틸((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.04 g, 0.05 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (0.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 황색 고체로서 제공하였다 (8.1 mg, 18% 수율, m/z: 703 [M+H]+ 관측치). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.71 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.60 (t, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84-3.63 (m, 6H), 2.93 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 4H), 2.23-2.08 (m, 6H), 1.79-1.67 (m, 2H).
실시예 18: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (65)
(a) 6-브로모-8-플루오로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
MeCN (10 mL)　중 6-브로모-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.29 g, 1.26 mmol)　및　1-브로모-3-플루오로-프로판 (0.27 g, 1.89 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.52 g, 3.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-브로모-8-플루오로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 황색 오일로서 제공하였다 (0.23 g, 48% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.00 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.42 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 4H), 1.97-1.86 (m, 2H).
(b) 8-플루오로-2-(3-플루오로프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
디옥산 (4 mL)　중 6-브로모-8-플루오로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.21 g, 0.72 mmol)　및　비스(피나콜라토)디보론 (0.55 g, 2.17 mmol)의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.03 g, 0.036 mmol)　및 아세트산칼륨 (0.21 g, 2.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다.　용매를 증발하였고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 8-플루오로-2-(3-플루오로프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 황색 오일로서 제공하였다 (0.2 g, 81% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28 (s, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 4H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.27 (s, 12H).
(c) (S)- tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디옥산/H2O 혼합물 (40:3, 4.3 mL) 중 8-플루오로-2-(3-플루오로프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.18 g, 0.55 mmol)　및　(S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.18 g, 0.3 mmol)의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.025 g, 0.03 mmol)　및 탄산칼륨 (0.13 g, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트 (2 x　50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 황색 고체로서 제공하였다 (0.14 g, 40% 수율, m/z: 766 [M+H]+ 관측치).
(d) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
CH2Cl2 (0.5 mL)　중 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.13 g, 0.17 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2 mL, 27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 제공하였다 (25.1 mg, 19% 수율, m/z: 666 [M+H]+ 관측치). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.71 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 3H), 4.60 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 3H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.58 (d, 2H), 2.16-2.09 (m, 3H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 1H).
실시예 19: (S)- tert -부틸((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸) ((5-옥소피롤리딘-2-일) 메틸)카르바메이트 (72)
(a) N-(4-브로모-2-클로로벤질)-2,2-디메톡시에탄아민
에틸 알코올 (500 mL)　중 4-브로모-2-클로로-벤즈알데히드 (34 g, 155 mmol) 및 2,2-디메톡시 에탄아민 (16.28 g, 155 mmol)의 혼합물에 나트륨 시아노보로히드리드 (7.04 g, 186 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 수성　염화암모늄　용액 (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 플래시 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 N-[(4-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2,2-디메톡시-에탄아민을　백색 고체로서 제공하였다. (42 g, 307 [M+H]+ 관측치).
(b) N-(4-브로모-2-클로로벤질)-N-(2,2-디메톡시에틸)벤젠술폰아미드
CH2Cl2 (350 mL)　중 N-[(4-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2,2-디메톡시-에탄아민 (46 g, 149 mmol)　및　트리에틸아민 (37 mL, 268 mmol)의 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘 (0.92 g, 7.45 mmol)　및 벤젠술포닐 클로리드 (31.6 g, 179 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 물 (500 mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (2 x 250 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 N-[(4-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-N-(2,2-디메톡시에틸)벤젠술폰아미드를 백색 고체로서 제공하였다 (57 g, 85% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7.81-7.80 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.34 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.29-3.21 (m, 7H).
(c) 6-브로모-8-클로로이소퀴놀린
CH2Cl2 (150 mL)　중 염화알루미늄 (28 g, 212 mmol)의 혼합물에 CH2Cl2 (150 mL) 중 N-[(4-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-N-(2,2-디메톡시에틸)벤젠술폰아미드 (19 g, 42.3 mmol)를 한 부문으로 -5 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 -10 ℃에서 1 N 수성 HCl 용액 (200 mL)으로 퀀칭하였고 CH2Cl2 (400 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (300 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 SiO2 크로마토그래피 (0-15% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-브로모-8-클로로-이소퀴놀린을 황색 고체로서 제공하였다 (5.5 g, 18% 수율, 243 [M+H]+ 관측치).
(d) 6-브로모-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
빙초산 (50 mL)　중 6-브로모-8-클로로-이소퀴놀린 (2 g, 8.25 mmol)의 혼합물에 나트륨 시아노보로히드리드 (1.09 g, 28.9 mmol)를 부문들로　N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 탄산나트륨 용액 (50 mL)을 적가식으로 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (2 x 25 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하여 6-브로모-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (1.5 g, 미정제, 60% 수율)을 제공하였다. 물질을 임의의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.47 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 2H).
(e) 6-브로모-8-클로로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
아세토니트릴 (25 mL)　중 6-브로모-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.4 g, 1.62 mmol)　및　1-브로모-3-플루오로-프로판 (0.46 g, 3.25 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.67 g, 4.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 플래시 SiO2 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-브로모-8-클로로-2-(3-플루오로프로필)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린을 제공하였다 (0.26 g, 44% 수율, 308 [M+H]+ 관측치).
(f) 8-클로로-2-(3-플루오로프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
디옥산 (10 mL)　중 6-브로모-8-클로로-2-(3-플루오로프로필)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린 (0.22 g, 0.72 mmol)　및　비스(피나콜라토)디보론 (0.55 g, 2.15 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (0.21 g, 2.15 mmol)　및 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.06 g, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-15% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 8-클로로-2-(3-플루오로프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린을 황색 오일로서 제공하였다 (0.1 g, 39% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.55 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.27 (s, 12H).
(g) tert -부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[8-클로로-2-(3-플루오로프로필)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트
디옥산 /H2O 혼합물 (10:1, 1.1 mL) 중 8-클로로-2-(3-플루오로프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린 (0.07 g, 0.2 mmol)　및　tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (0.09 g, 0.15 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.06 g, 0.45 mmol)　및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.02 g, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서　5 시간 동안 교반하였다.　용매를 증발하였고 잔류물을 분취형-TLC (실리카 겔, EtOAc: MeOH = 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[8-클로로-2-(3-플루오로프로필)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 황색 오일로서 제공하였다 (0.04 g, 23% 수율, 781 [M+H]+ 관측치).
(h) (S)- tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
CH2Cl2 (0.2 mL)　중 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[8-클로로-2-(3-플루오로프로필)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (0.06 g, 0.77 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (0.75 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[8-클로로-2-(3-플루오로프로필)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온을 제공하였다 (2.5 mg, 5% 수율, 682 [M+H]+ 관측치). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.12-4.11 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.07-2.87 (m, 8H), 2.40-2.33 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 1H).
실시예 20: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (67)
(a) (S)-5-((6-브로모-8-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온
MeCN (25 mL)　중 6-브로모-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.5 g, 2 mmol)　및　(5S)-5-(브로모메틸)피롤리딘-2-온 (0.47 g, 2.64 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.84 g, 6.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 50-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르에서 10% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-5-((6-브로모-8-클로로-3,4-디히드로 이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온을 황색 고체로서 제공하였다 (420 mg, 60% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 3H), 1.74-1.69 (m, 1H).
(b) (S)-5-((8-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온
디옥산 (10 mL)　중 (S)-5-((6-브로모-8-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온 (0.37 mg, 1.08 mmol)　및 비스(피나콜라토)디보론 (0.82 g, 3.23 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (0.32 g, 3.23 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.09 g, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다.　용매를 증발하였고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 50-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-5-((8-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온을 황색 오일로서 제공하였다 (0.28 g, 66% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 7.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 4H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 3H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.23 (s, 12H).
(c) tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디옥산/H2O 혼합물 (25:2, 5.4 mL) 중 (S)-5-((8-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온 (0.24 g, 0.61 mmol) 및　(S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.18 g, 0.3 mmol)의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.025 g, 0.03 mmol)　및 탄산칼륨 (0.13 g, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 물 (10 mL)　및　염수 (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 20　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 50-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르에서 10% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (0.16 g, 39% 수율, m/z: 819 [M=H]+).
(d) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
CH2Cl2 (0.5 mL)　중 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.15 g, 0.18 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 제공하였다 (9.3 mg, 6% 수율, m/z: 719 [M+H]+ 관측치). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.72 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74-7.46 (m, 7H), 7.28 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 5H), 2.93 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 4H), 2.23-2.08 (m, 6H), 1.76-1.66 (m, 2H).
실시예 21: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-((S)-2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (69)
(a) (S)-1-(6-브로모-8-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올:
EtOH (40 mL)　중 6-브로모-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (400 mg, 1.62 mmol) 및 (2S)-2-메틸옥시란 (1.14 mL, 16.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.67 mL, 4.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 SiO2 크로마토그래피 (10-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-1-(6-브로모-8-클로로-3,4- 디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (349 mg, 71% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.36 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 3.99-3.96 (m, 1 H), 3.76 (d1 H), 3.55 (d, 1 H), 2.93-2.88 (m, 3 H), 2.67-2.65 (m, 1 H), 2.57-2.47 (m, 2 H), 1.19 (d, 3 H).
(b) (S)-1-(8-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올:
디옥산 (8 mL) 중 (S)-1-(6-브로모-8-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (279 mg, 0.92 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (698 mg, 2.75 mmol)　및　아세트산칼륨 (270 mg, 2.75 mmol)의 혼합물에, 1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (74.8 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서　12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 10-15% EtOAc/석유 에테르)를 제공하여 (S)-1-(8-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올을 제공하였다 (180 mg, 56% 수율, m/z: 352 [M+H]+).
(c) tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-((S)-2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
H2O (0.3 mL)　및 디옥산 (3 mL) 중 (S)-1-(8-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (115 mg, 328 umol), (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (97 mg, 164 umol), 탄산칼륨 (68.0 mg, 492 umol)의 혼합물을 탈기하였다. 이 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (13.4 mg, 16.4 umol)을 첨가하였다.　혼합물을 110 ℃에서　12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다.　혼합물을 농축하였고 잔류물을 분취형-TLC (SiO2, 10% MeOH/메틸렌 클로리드)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-((S)-2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (60 mg, 44% 수율, m/z: 780 [M+H]+ 관측치).
(d) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-((S)-2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
메틸렌 클로리드 (10 mL)　중 tert-부틸((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-((S)-2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (90 mg, 0.12 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (6.5 mL, 87.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 30 분 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-((S)-2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (11.6 mg, 14% 수율, m/z: 680 [M+H]+)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.74-7.69 (m, 2 H), 7.63-7.50 (m, 4 H), 7.46 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 3.95-3.87 (m, 6 H), 3.72 (s, 3 H), 2.94-2.92 (m, 2 H), 2.80-2.67 (m, 4 H), 2.59-2.56 (m, 2 H), 2.18-2.09 (m, 3 H), 1.76-1.72 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H).
실시예 22: (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (86)
(a) (S)-1-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올
EtOH (4 mL)　중 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, HCl (0.25 g, 0.9 mmol)의 혼합물에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.94 mL, 5.38 mmol)　및 (2S)-2-메틸옥시란 (0.38 mL, 5.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 (S)-1-(6-브로모-8-메톡시-3,4- 디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올을 제공하였다 (0.35 g, 미정제, m/z: 300 [M+H]+).
(b) (S)-1-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올
디옥산 (6 mL)　중 (S)-1-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (0.3 g, 1 mmol)　및　비스(피나콜라토)디보론 (0.63 g, 2.5 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (0.2 g, 2 mmol)　및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.04 g, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 115 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-15% 에틸 아세테이트/석유 에테르에서 20% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-1-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올을 제공하였다 (0.17 g, 45% 수율, m/z: 348 [M+H]+ 관측치). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 7.23 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.30-3.23 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 1.37 (s, 12H), 1.27-1.25 (m, 3H).
(c) tert -부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필) -8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디옥산/H2O 혼합물 (8:1, 4.5 mL)　중 (S)-tert-부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.17 g, 0.27 mmol) 및　(S)-1-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (0.095 g, 0.27 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.11 g, 0.82 mmol)　및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.022 g, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 물 (5 mL)　및　염수 (5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 10　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 분취형-TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트:　MeOH = 2:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를　황색 고체로서 제공하였다 (0.13 g, 29% 수율, m/z: 810 [M+H]+).
(d) (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
CH2Cl2 (0.3 mL)　중 tert-부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.13 g, 0.15 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 제공하였다 (26.4 mg, 22% 수율, m/z: 710 [M+H]+ 관측치). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.70 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92-3.87 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, 3H), 2.87-2.86 (m, 2H), 2.78-2.77 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.45-2.43 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 3H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.10 (d, 3H).
실시예 23: (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (104)
(a) (R)-1-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올
EtOH (6 mL)　중 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, HCl (0.5 g, 1.8 mmol)의 혼합물에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.9 mL, 10.8 mmol)　및 (2R)-2-메틸옥시란 (1 mL, 14.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 (R)-1-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올을 제공하였다 (0.6 g, 미정제, m/z: 300 [M+H]+).
(b) (R)-1-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올
디옥산 (15 mL)　중 (R)-1-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (0.6 g, 2 mmol)　및　비스(피나콜라토)디보론 (1.02 g, 4 mmol)의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.065 g, 0.08 mmol)　및　아세트산칼륨 (0.39 g, 4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 115 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 중 30% THF에서 5% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-1-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올을 제공하였다 (0.45 g, 55% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 7.20 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.24-2.90 (m, 6H), 2.82-2.80 (m, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.24-1.22 (m, 3H).
(c) tert -부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디옥산/H2O 혼합물 (10:1, 3.3 mL) 중 (R)-1-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (0.16 g, 0.46 mmol)　및　(S)-tert-부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.13 g, 0.21 mmol)의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.017 g, 0.021 mmol) 및 탄산칼륨 (0.086 g, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 9 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 물 (5 mL)　및　염수 (5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 10　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 분취형-TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트:　MeOH = 2:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를　갈색 고체로서 제공하였다 (0.06 g, 29% 수율, m/z: 810 [M+H]+).
(d) (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
CH2Cl2 (0.3 mL)　중 tert-부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.055 g, 0.068 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 제공하였다 (14.3 mg, 26% 수율, m/z: 710 [M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.70 (d, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86-3.82 (m, 6H), 3.58-3.52 (m, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 4H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.09 (m, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.09 (d, 3H).
실시예 24: (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (124)
(a) 6-브로모-2-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
MeCN (8 mL)　중 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.4 g, 1.65 mmol)　및　2-브로모에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (0.59 g, 2.48 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (1.4 mL, 9.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고, 잔류물에는 물 (5 mL)　및 염수 (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 20　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 제공하였다 (0.45 g, 62% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.80 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
(b) 2-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
디옥산 (5 mL)　중 6-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.42 g, 1.05 mmol)　및　비스(피나콜라토)디보론 (0.45 g, 1.78 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (0.21 g, 2.1 mmol)　및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.04 g, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 플래시 SiO2 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 중 30% THF)에 의해 정제하여 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 제공하였다 (0.4 g, 78% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.13 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.85-3.71 (m, 5H), 3.67-3.58 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 4H), 1.27 (s, 12H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
(c) (S)- tert -부틸 ((6-(3-(2-(2-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-4-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디옥산/H2O 혼합물 (10:1, 4.4 mL) 중 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.21 g, 0.46 mmol)　및　(S)-tert-부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.16 g, 0.26 mmol)의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.01 g, 0.015 mmol)　및 탄산칼륨 (0.11 g, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 물 (5 mL)　및 염수 (5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 10　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다.　잔류물을 분취형-TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트: MeOH =5:1)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 ((6-(3-(2-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-4-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 황색 고체로서 제공하였다 (0.1 g, 23% 수율, m/z: 912 [M+H]+ 관측치).
(d) (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
CH2Cl2 (0.5 mL)　중 (S)-tert-부틸 ((6-(3-(2-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-4-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.095 g, 0.1 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 제공하였다 (28.1 mg, 35% 수율, m/z: 696 [M+H]+ 관측치). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.72 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (d, 2H), 4.15-3.92 (m, 7H), 3.86 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.68-2.67 (m, 2H), 2.53-2.52 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 3H), 1.75-1.67 (m, 1H).
실시예 25: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (50)
(a) (S)-1-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올
에탄올 (7 mL) 중 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로리드 염 (0.15 g, 0.54 mmol) 및 (S)-2-메틸옥시란 (0.63 g, 10.77 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 1 시간 동안 교반하였고, 그 다음 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-5% MeOH/메틸렌 클로리드의 선형 구배로 용리)에 의해 정제하여 (S)-1-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올을 제공하였다 (0.094 g, 58%). LCMS: m/z 측정치 300 [M+H]+, RT = 0.59 분 (방법 B).
(b) (S)-1-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올
압력 용기를 (S)-1-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (0.10 g, 0.32 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.09 g, 0.35 mmol), 아세트산칼륨 (0.09g, 0.89 mmol), 및 Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2　(0.03 g, 0.03 mmol)로 채웠다. 용기를 질소로 5 분 동안 퍼징하였고, 그 다음 7 mL의 건조 디옥산을 첨가하였고, 혼합물을 질소로 5 분 동안 스파징하였다. 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-10% 메타노/메틸렌 클로리드의 선형 구배로 용리)에 의해 정제하여 (S)-1-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올을 제공하였다 (0.08 g, 73% 수율). LCMS: m/z 측정치 348 [M+H]+, RT = 0.70 분 (방법 B).
(c) tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
압력 용기를 (S)-1-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (0.08 g, 0.23 mmol), tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.14 g, 0.23 mmol), 탄산세슘 (0.23 g 0.69 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (0.03 g, 0.02 mmol)로 채웠고 용기를 질소로 플러싱하였다. 디옥산을 첨가하였고 (6 mL), 혼합물을 질소로 스파징하였고, 그 다음 0.75 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-5% 메탄올/메틸렌 클로리드의 선형 구배로 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (0.09 g, 50% 수율). LCMS: m/z 측정치 776 [M+H]+, RT = 0.83 분 (방법 B).
(d) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
신틸레이션 바이알을 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.10 g, 0.12 mmol)로 채웠고, 5 mL의 1:1 (v/v) TFA/메틸렌 클로리드를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 농축하였고, 잔류물을 반-분취형 HPLC에 의해 정제하여 59 mg (66%)의 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 비스 포름산 염을 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 676 [M+H]+, RT = 1.68 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 5H), 3.89 (d, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 4H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.24 (d, 3H).
실시예 26: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (49)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 4-브로모-2-메틸부탄-2-올 및 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로리드 염으로부터, 화합물 50과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 704 [M+H]+, RT = 1.77 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.35 - 3.24 (m, 3H), 3.15 (t, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.27 (s, 6H).
실시예 27: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-(1-히드록시시클로부틸)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (51)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-(1-히드록시시클로부틸)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 1-(2-브로모에틸)시클로부탄-1-올 및 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로리드 염으로부터, 화합물 50과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 716 [M+H]+, RT = 1.84 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.07 - 3.93 (m, 5H), 3.90 (s, 4H), 3.45 (t, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 7H), 1.90 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 1H).
실시예 28: (5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시-3-메틸부틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (53)
(5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시-3-메틸부틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 1-브로모-3-메틸부탄-2-올 및 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로리드 염으로부터 화합물 50과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 704 [M+H]+, RT = 1.84 분, (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.91 - 3.86 (m, 5H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.24 - 3.06 (m, 5H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.39 - 2.20 (m, 3H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 0.97 (d, 6H).
실시예 29: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (54)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 2-브로모에탄올 및 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로리드 염으로부터, 화합물 50과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 662 [M+H]+, RT = 1.60 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 5H), 3.98 - 3.87 (m, 6H), 3.49 (t, 2H), 3.31 (d, 1H), 3.18 (t, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 1H).
실시예 30: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (64)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로리드 염을 사용하여 화합물 50과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 729 [M+H]+, RT = 1.58 분, (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.59 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.10 (s, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 7H), 3.88 (d, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 4H), 3.01 - 2.92 (m, 6H), 2.39 - 2.24 (m, 3H), 1.99 (d, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.45 (t, 2H).
실시예 31: 2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올 (85)
2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올을 초기 전환에서 tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로리드 염, 및 최종 전환에서 2-아미노에탄올을 사용하여 화합물 50과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: 1.58 분에 m/z 측정치 676 [M+H]+, (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.57 (d, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 4.04 (d, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.35 (d, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 5H), 2.79 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.97 (d, 3H), 1.71 - 1.52 (m, 3H), 1.41 (t, 2H).
실시예 32: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-(1-히드록시시클로프로필)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (74)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-(1-히드록시시클로프로필)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 1-(2-브로모에틸)시클로프로판-1-올 및 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-HCl을 사용하여, 화합물 50과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 702 [M+H]+, RT = 1.82 분, (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.57 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 6H), 3.68 (s, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 4H), 2.86 - 2.75 (m, 4H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.52 (q, 2H), 2.37 - 2.18 (m, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.02 (t, 3H).
실시예 33: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-플루오로-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (47)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-플루오로-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 제1 단계에서 70 ℃에 EtOH 중, 2,2-디메틸옥시란 및 7-브로모-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-HCl을 사용하여, 화합물 50과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 678 [M+H]+, RT = 1.73 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 7.74-7.19 (m, 8H), 4.01 (s, 3H), 3.85 -3.82 (m, 4H), 2.95-2.85 (m, 4H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.35-2.24 (m, 3H), 1.84-1.76 (m, 1H),1.23 (s, 6H) 및 0.09 (d, 1H).
실시예 34: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (46)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 제1 단계에서 70 ℃에 EtOH 중, 2,2-디메틸옥시란 및 6-브로모-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-HCl을 사용하여, 화합물 50과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 678 [M+H]+, RT = 1.70 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (dd, 1H), 7.74-7.16 (m, 8H), 4.01 (s, 3H), 3.85 -3.80 (m, 5H), 3.00-2.94 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.35-2.25 (m, 3H), 1.85-1.76 (m, 1H) 및 1.24 (s, 6H).
실시예 35: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (45)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 제1 단계에서 70 ℃에 EtOH 중, 2,2-디메틸옥시란 및 7-브로모-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-HCl을 사용하여, 화합물 50과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 690 [M+H]+, RT = 1.76 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.59 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.76-7.23 (m, 6H), 7.03 (s,1H), 6.95 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.87 -3.81 (m, 7H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.35-2.25 (m, 3H), 1.84-1.75 (m, 1H) 및 1.24 (s, 6H).
실시예 36: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (44)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 제1 단계에서 70 ℃에 EtOH 중, (S)-2-메틸옥시란 및 7-브로모-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-HCl을 사용하여, 화합물 50과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 676 [M+H]+, RT =1.71 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.76-7.35 (m, 5H), 7.24 (dd, 1H), 7.08 (s,1H), 7.02 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.01 -3.81 (m, 11H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 3H), 2.76-2.65 (m, 5H), 2.35-2.23 (m, 3H), 1.84-1.77 (m, 1H) 및 1.20 (dd, 1H).
실시예 37: 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (102)
(a) 1-(4-브로모-1H-피롤-2-일)-2,2,2-트리클로로에타논
ACN (100 mL) 중 2,2,2-트리클로로-1-(1H-피롤-2-일)에타논 (20 g, 94 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 NBS (16.8 g, 94 mmol)를 부문들로 첨가하였다. 반응을 25 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL, 15.0 mL/g)의 느린 첨가에 의해 퀀칭하였고 0 ℃로 냉각하였다. 고체를 추가의 1 시간 동안 불포화하였다. 고체를 여과하였고, 물 (15 mL, 5.0 mL/g)로 세정하였고, 진공에서 건조하여 1-(4-브로모-1H-피롤-2-일)-2,2,2-트리클로로에타논을 흑색 고체로서 제공하였다 (25 g, 91% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.84 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H).
(b) 4-브로모-1H-피롤-2-카르복스아미드
ACN (125 mL) 중 1-(4-브로모-1H-피롤-2-일)-2,2,2-트리클로로에타논 (25 g, 85.8 mmol)의 혼합물에 NH3.H2O (75.00 mL)의 30%를 첨가하였다. 반응을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 4-브로모-1H-피롤-2-카르복스아미드를 흑색 고체로서 제공하였다 (15 g, 92% 수율). 물질을 임의의 정제 없이 사용하였다.
(c) 1-아미노-4-브로모-1H-피롤-2-카르복스아미드
0℃에서 DMF (15 mL)에 현탁된 NaH (1.59 g, 39.7 mmol)의 혼합물에, 4-브로모-1H-피롤-2-카르복스아미드 (5 g, 26.4 mmol)를 천천히 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반후, DMF (3 mL) 중 O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민 (8.43 g, 42.3 mmol)의 용액을 30 분 동안 적가식으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화된 티오황산나트륨 수용액 (120 mL)을 천천히 첨가함으로써 반응을 종료하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 10% 염화리튬 수용액 (3 x 60 mL)으로 세정하였고, 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였다. 여과물을 농축하였고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 생산물 1-아미노-4-브로모-1H-피롤-2-카르복스아미드를 제공하였다 (3 g, 55% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.93 (br, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.74 (d, 1H).
(d) 에틸 2-((4-브로모-2-카르바모일-1H-피롤-1-일)아미노)-2-옥소아세테이트
THF (10 mL) 중 1-아미노-4-브로모-1H-피롤-2-카르복스아미드 (3 g, 12.5 mmol) 및 피리딘 (0.99 g, 12.5 mmol) 혼합물에 에틸-2-클로로-2-옥소아세테이트 (1.71 g, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로리드 (10 mL)에 현탁하였고 고체를 여과에 의해 수집하여 에틸 2-((4-브로모-2-카르바모일-1H-피롤-1-일)아미노)-2-옥소아세테이트를 황색 고체로서 제공하였다 (2.5 g, 65% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.16 (s, 1H), 7.59 (br, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.08 (br, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.31 (q, 2H), 1.31 (t, 3H).
(e) 에틸 6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-카르복실레이트
DCE (210 mL) 중 에틸 2-((4-브로모-2-카르바모일-1H-피롤-1-일)아미노)-2-옥소아세테이트 (2.1 g, 6.9 mmol), 클로로트리메틸실란 (16.6 g, 152 mmol) 및 TEA (21.2 mL, 152 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 60 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다 (1.1 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.31 (br, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.39 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).
(f) 에틸 6-브로모-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-카르복실레이트
DMF (20 mL) 중 에틸 6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-카르복실레이트 (1.5 g, 5.24 mmol) 및 탄산칼륨 (0.72 g, 5.24 mmol)의 혼합물에, 요오도메탄 (0.74 g, 5.24 mmol)을 적가식으로 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 및 포화된 염화암모늄 (50 mL) 수용액으로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 6-브로모-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다 (1.02 g, 64% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.95 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
(g) 6-브로모-2-(히드록시메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
THF/MeOH (10:11, 21 mL) 중 에틸 6-브로모-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f] [1,2,4]트리아진-2-카르복실레이트 (0.5 g, 1.67 mmol) 혼합물에 나트륨 보로히드리드 (0.19 g, 5 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였고, 그 다음 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-브로모-2-(히드록시메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 황색 고체로서 제공하였다 (0.35 g, 81% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ7.83 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.88 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.50 (s, 3H).
(h) 6-브로모-2-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
DMF (45 mL)　중 6-브로모-2-(히드록시메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (3 g, 11.6 mmol)의 용액에 tert-부틸클로로디메틸실란 (2.14 mL, 17.4 mmol)　및 이미다졸 (1.58 g, 23.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (80 mL)와　EtOAC　(60 mL) 사이 분배하였다. 유기 상을 분리하였고, 염수　(30 mL　x 2)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-브로모-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f] [1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 황색 고체로서 제공하였다 (3.98 g, 92% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
(i) 2-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
디옥산 (80 mL) 중 6-브로모-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f] [1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (3.88 g, 10.4 mmol),　4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (5.29 g, 20.8 mmol), 아세트산칼륨 (2.05 g, 20.84 mmol)의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (851 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서　12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O　(50 mL)와　EtOAC　(70 mL) 사이 분배하였다. 유기 상을 분리하였고, 염수　(40 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 황색 고체로서 제공하였다 (2.4 g, 54.9% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
(j) (S)- tert -부틸 ((6-(3-(2-(2-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-4- 옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
THF/H2O (7 mL, 6/1)　중 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (200 mg, 0.48 mmol)　및　(S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (282 mg, 0.48 umol)의 혼합물에 탄산칼륨 (198 mg, 1.43 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (55.1 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응을 12 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하였고 EtOAc (120 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% EtOAc/석유 에테르에서 0- 100% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 ((6-(3-(2-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다.　(1.2 g, m/z: 848 [M+H]+).
(k) (S)- tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
THF (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 ((6-(3-(2-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (1.1 g, 1.30 mmol)의 혼합물에 TBAF (1.94 mL,1.94 mmol, THF 중 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다.　혼합물을 농축하였고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% EtOAc/석유 에테르, 그 다음 0 - 100% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시 메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (660 mg, 52% 수율. m/z: 734 [M+H]+). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.62 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.03 (s, 3 H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 3H), 1.85-1.83 (m, 1H), 1.42 (s, 19H).
(l) (S)- tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-3-메틸-4-옥소-3,4- 디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메틸렌 클로리드 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (540 mg, 0.74 mmol)의 혼합물에 데스-마틴 페리오디난 (624 mg, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발하였고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 황색 고체로서 제공하였다 (420 mg, 78% 수율).
(m) tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메틸렌 클로리드 (5 mL)　중 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (150 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (50.4 mg, 0.61 mmol) 및　3-아미노-1-메틸-시클로부탄올, HCl (31.1 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다.　혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 나트륨 시아노보로히드리드 (38.6 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 또 다른 1 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 분취형-TLC (20%　MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 백색 고체로서 제공하였다 (100 mg, 49% 수율). m/z: 717 [M+H]+).
(n) 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
메틸렌 클로리드 (1 mL) 중 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (100 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2 mL, 27.0 mmol)을 첨가하였고 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 제공하였다 (22.9 mg, 24% 수율). m/z: 717 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.67 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.26-3.25 (m, 5H), 2.16-2.08 (m, 5H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.23 (s, 3H).
실시예 38: 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (91)
(a) tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메틸렌 클로리드 (2 mL)　중 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-3-메틸-4-옥소-3,4-디 히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (10.1 mg, 0.12 mmol) 및　(S)-1-아미노프로판-2-올 (4.61 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다.　혼합물을 실온에서 11 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 나트륨 시아노보로히드리드 (7.72 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였고 또 다른 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취형-TLC (20%　MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 백색 고체로서 제공하였다 (17 mg, 52% 수율).
(b) 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
메틸렌 클로리드 (0.3 mL) 중 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (17 mg, 21.5 umol)의 혼합물에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.3 mL, 4.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 직접적으로 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 제공하였다 (7 mg, 9.42 umol, 43.8% 수율). m/z: 691 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.69 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87-3.82 (m, 3H), 3.75-3.64 (m, 6H), 3.55 (s, 4H), 2.16-2.08 (m, 3H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.05 (d, 3H).
실시예 39: 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (103)
(a) tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메틸-4-옥소-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메틸렌 클로리드 (2 mL)　중 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (150 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (50.4 mg, 0.61 mmol) 및　(S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온, HCl (34.0 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다.　혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 나트륨 시아노보로히드리드 (38.6 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였고 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 잔류물을 분취형-TLC (20%　MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메틸-4-옥소-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 백색 고체로서 제공하였다 (70 mg, 30% 수율, m/z: 830 [M+H]+)
(b) 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
메틸렌 클로리드 (1 mL) 중 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메틸-4-옥소-2-(((((S)-5-옥소 피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (70 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2 mL g, 27.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 제공하였다 (20.1 mg, 30% 수율). m/z: 730 [M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.66 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.60 (d, 2H), 2.56 (d, 2H), 2.13-2.04 (m, 6H), 1.69-1.66 (m, 2H).
실시예 40: 6-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-[(이소프로필아미노)메틸]-3-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (111)
(a) tert -부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[2-클로로-3-[2-[(이소프로필아미노)메틸]-3-메틸-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]페닐]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소 피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트
메틸렌 클로리드 (0.4 mL) 중 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[2-클로로-3-[2-(히드록시메틸)-3-메틸-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]페닐]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol)의 용액에 메실 클로리드 (2.53 uL, 0.03 mmol)　및 트리에틸아민 (11 uL, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발하였고, 잔류물을 DMF (0.4 mL)에 흡수하였고 이어서 프로판-2-아민 (22 uL, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발하였고, 잔류물을 물에 현탁하였다. 형성된 침전물을 수집하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[2-클로로-3-[2-[(이소프로필아미노)메틸]-3-메틸-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]페닐]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 제공하였다 (14 mg, 75.8%). 물질을 임의의 정제 없이 사용하였다. m/z: [M+H]+ 776.1
(b) 6-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-[(이소프로필아미노)메틸]-3-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
메틸렌 클로리드 (0.4 mL) 중 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[2-[(이소프로필아미노)메틸]-3-메틸-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (14 mg, 0.02 mmol)의 용액에 TFA (69 uL, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 증발하였고 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:물)에 의해 정제하여 6-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-[(이소프로필아미노)메틸]-3-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온을 제공하였다 (8 mg, 65.6%). m/z: [M+H]+ = 677.1. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.59 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.27 (dd, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.92 - 3.81 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.16 (p, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.25 (d, 6H).
실시예 41: 6-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-[(6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸]-3-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (48)
(a) tert -부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[2-[(6-히드록시-2-아자스피로 [3.3]헵탄-2-일)메틸]-3-메틸-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트
메틸렌 클로리드 (0.3 mL) 중 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[2-(히드록시메틸)-3-메틸-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (16 mg, 0.02 mmol)의 용액에 메실 클로리드 (3 uL, 0.04 mmol)　및 TEA (15 uL, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발하였고, 잔류물을 DMF (0.5 mL)에 현탁하였다. 이 현탁액에, 탄산칼륨 (8 mg, 0.07 mmol)　및 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올, HCL (9 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였고 반응을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발하였고, 잔류물을 물에 현탁하였다. 형성된 침전물을 수집하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[2-[(6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸]-3-메틸-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 제공하였다 (13 mg, 88%). 물질을 다음 단계에 그대로 사용하였다. m/z: [M+H]+ = 829.2
(b) 6-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-[(6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸]-3-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
메틸렌 클로리드 (0.3 mL) 중 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[2-[(6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸]-3-메틸-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (15 mg, 0.02 mmol)의 용액에 TFA (69 uL, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발하였고 잔류물을 역상 HPLC　(아세토니트릴:물)에 의해 정제하여 6-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-[(6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸]-3-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온을 제공하였다 (5 mg, 37.9 %). m/z: [M+H]+ =　729.3. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (dd, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.90 (d, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 2.14 (d, 2H), 1.87 (s, 1H).
실시예 42:　6-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-[(3-히드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)메틸]-3-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (110)
(a) tert -부틸-N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[2-[(3-히드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)메틸]-3-메틸-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트
메틸렌 클로리드 (0.4 mL) 중 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[2-(히드록시메틸)-3-메틸-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (23 mg, 0.03 mmol)의 용액에 메실 클로리드 (3 uL, 0.04 mmol)　및 트리에틸아민 (13 uL, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발하였고, 잔류물을 DMF (0.4 mL)에 흡수하였다. 이 혼합물에, 탄산칼륨 (12 mg, 0.09 mmol)　및 3-메틸아제티딘-3-올, HCl (11 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였고 반응을 실온에서 12 시간 교반하였다. 용매를 증발하였고, 잔류물을 물에 현탁하였다. 형성된 침전물을 수집하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[2-[(3-히드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)메틸]-3-메틸-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 제공하였다 (13 mg, 51.7%). 물질을 임의의 정제 없이 그대로 사용하였다. [M+H]+ =　804.2
(b) 6-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-[(3-히드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)메틸]-3-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
메틸렌 클로리드 (0.4 mL) 중 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[2-[(3-히드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)메틸]-3-메틸-4-옥소-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (13 mg, 0.02 mmol)의 용액에 TFA (61 uL, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 증발하였고 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:물)에 의해 정제하여 6-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-[(3-히드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)메틸]-3-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온을 제공하였다 (10 mg, 53.6%). m/z: [M+H]+ = 704.4. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.59 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.02 (d, 2H), 3.93 (q, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 2.89 (h, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.49 (s, 3H).
실시예 43:　6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (87)
(a) (S)- tert -부틸((6-(3-(2-(2-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-4-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
THF/H2O (6:1, 7 mL) 중 (S)-tert-부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (200 mg, 319 umol) 및 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (201 mg, 479 umol)의 혼합물에 탄산칼륨 (132 mg, 958 umol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)플래티눔 (36.9 mg, 31.9 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-100 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸((6-(3-(2-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-4-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (200 mg, 70% 수율, 882 [M+H]+).
(b) (S)- tert -부틸((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
THF (10 mL) 중 (S)-tert-부틸((6-(3-(2-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-4-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸) 카르바메이트 (180 mg, 204 umol)의 혼합물에 테트라부틸암모늄 플루오리드 (THF 중 1 mol/L, 0.31 mL)를 첨가하였다 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 100 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 분취형-TLC (SiO2, EtOAc: MeOH = 9:1)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (155 mg, 768 [M+H]+, 관측치).
(c) (S)- tert -부틸((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메틸렌 클로리드 (5 mL) 중 (S)-tert-부틸((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (150 mg, 195 umol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (165 mg, 390 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-100 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (85 mg, 57% 수율, 766 [M+H]+, 관측치).
(d) tert -부틸((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
MeOH (5 mL) 중 (S)-tert-부틸((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (80 mg, 104 umol) 및 (1r,3r)-3-아미노-1-메틸시클로부탄올, HCl (28.7 mg, 209 umol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (42.8 mg, 521 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 교반후, 나트륨 시아노보로히드리드 (13.1 mg, 209 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 분취형-TLC (SiO2, EtOAc: MeOH = 4:1)에 의해 정제하여 tert-부틸((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (75 mg, 57% 수율, 851 [M+H]+).
(e) 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
메틸렌 클로리드 (3 mL) 중 tert-부틸((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (70 mg, 0.08 mmol)의 용액에 TFA (3 mL, 40.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (15 mg, 23% 수율, m/z: 690 [M+H]+ 관측치)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.66 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.65 (d, 2H), 2.13-2.04 (m, 5H), 1.71-1.64 (m, 3H), 1.23 (s, 3H).
실시예 44: 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온 (66)
(a) 5-브로모-2-(2,2-디메톡시에틸)이소인돌린-1-온
MeOH (60 mL) 중 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (3 g, 9.74 mmol)의 혼합물에 2,2-디메톡시에탄아민 (5.31 mL, 48.7 mmol)을 한 부문으로 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다.　잔류물에 물 (30 mL)　및　포화된 수성 염수 용액 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 100　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 5-브로모-2-(2,2-디메톡시에틸)이소인돌린-1-온을 백색 고체로서 제공하였다 (2.7 g, 92%).
(b) 2-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)아세트알데히드
메틸렌 클로리드 (30 mL)　중 5-브로모-2-(2,2-디메톡시에틸)이소인돌린-1-온 (1.3 g, 4.33 mmol)의 혼합물에 TFA (6.50 mL, 87.8 mmol) 및 H2O (1 mL)를 한 부문으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 진공 하에서 농축하여 다음 단계에 추가 정제 없이 사용된 2-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)아세트알데히드를 트리플루오로아세트산 염으로서 황색 오일로서 제공하였다 (1.8 g).
(c) (S)- tert -부틸 (2-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘 -2-일)메틸)카르바메이트
메틸렌 클로리드/MeOH (1/1, 40 mL) 중 2-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)아세트알데히드 (1.8 g, 7.08 mmol)의 혼합물에 TEA (9.86 mL, 70.8 mmol)　이어서　(S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온, HCl (1.07 g, 7.08 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (1.34 g, 21.2 mmol)를 첨가하였다.　혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다.　의 이 혼합물에 디-tert-부틸디카르보네이트 (3.10 g, 14.2 mmol)를 첨가하였고 2 시간 동안 실온에서 교반하였다.　혼합물을 진공 하에서 농축하였고 H2O (30 mL)로 희석하였고, THF/EtOAc(1/3, 100 mL)로 추출하였고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고 여과하였다. 여과물을 농축하였고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% EtOAc/석유 에테르에서 0- 20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸) 카르바메이트를 담황색 오일로서 제공하였다 (1.5 g, 44%).
(d) (S)- tert -부틸 (2-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 이소인돌린-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디옥산 (20 mL) 중 (S)-tert-부틸(2-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)에틸) ((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (1 g, 2.21 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.68 g, 6.63 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (434 mg, 4.42 mmol), 이어서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (181 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응을 3 시간 동안 130 ℃에서 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 여과하였고 EtOAc (100 ml)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% EtOAc/석유 에테르, 그 다음 0- 20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 오랜지색 고체로서 제공하였다 (410 mg, 37% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 7.93 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 4.61 (d, 2 H), 3.98 (s, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.68-3.57 (m, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 2.40-2.24 (m, 3 H), 1.84 (br, 1 H), 1.39 (s, 12 H), 1.22 (s, 9 H).
(e) 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온
디옥산/H2O (100/1, 2.02 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (10 mg, 20 umol) 및 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (12 mg, 20 umol)의 혼합물에 인산칼륨 (4 mg, 20 umol) 및 디tert-부틸(시클로펜틸)포스판;디클로로팔라듐;철 (1.3 mg, 2.0 umol)을 첨가하였다. 반응을 3 시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 냉각후, 50 mg 규모로 또 다른 배치와 조합된 혼합물에는 H2O (10 mL)를 첨가하였고 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 분취형-TLC (20%　MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[6-[3-[2-[2-[2-[tert-부톡시카르보닐-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]아미노]에틸]-1-옥소-이소인돌린-5-일]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸] 카르바메이트를 백색 고체로서 제공하였다 (32 mg, 28%).
(f) 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온
메틸렌 클로리드 (0.3 mL) 중 tert-부틸 N-[[6-[3-[2-[2-[2-[tert-부톡시카르보닐-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]아미노]에틸]-1-옥소-이소인돌린-5-일]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (50 mg, 54 umol)의 혼합물에 TFA (3.00 mL, 40.5 mmol)를 첨가하였고 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온을 백색 고체로서 제공하였다. m/z: 728 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.75 (d, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.80 (s, 2 H), 7.75-7.73 (m, 1 H), 7.68 (d, 2 H), 7.61 (t, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.73 (d, 2 H), 3.69-3.57 (m, 6 H), 2.86-2.83 (m, 3 H), 2.15-2.05 (m, 7 H), 1.72-1.66 (m, 2 H).
실시예 45: (S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]-피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (21)
(a) (S)-5-((((6-(3-브로모-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
메틸렌 클로리드/트리메톡시메탄 혼합물 (5:1 (v/v), 300 mL) 중 6-(3-브로모-2-클로로페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (20 g, 61 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)-피롤리딘-2-온 히드로클로리드 (14 g, 92 mmol), 및 아세트산나트륨 (13 g, 153 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (26 g, 122 mmol)를 부문식으로 첨가하였고 반응을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (500 mL)로 희석하였고 메틸렌 클로리드 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수 (300 mL)로 추가로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 (S)-5-((((6-(3-브로모-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸-)-아미노)-메틸)-피롤리딘-2-온 (26 g, 미정제, m/z: 426 [M+H]+ 관측치)을 맑은 오일로서 제공하였다. 미정제 생산물을 추가 정제 없이 직접적으로 사용하였다.
(b) (S)- tert -부틸 ((6-(3-브로모-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
DCM/트리메톡시메탄 혼합물 (5:1, 300 mL) 중 (S)-5-((((6-(3-브로모-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온의 용액에 DCM (80 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (42 mL, 183 mmol) 및 트리에틸아민 (30 mL, 214 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 여과물을 제공하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 미정제 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-20 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 ((6-(3-브로모-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 황색 고체로서 제공하였다 (20 g, 62 % 수율, m/z: 526 [M+H]+ 관측치).
(c) (S)- tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/H2O 혼합물 (6:1, 140 mL) 중 (S)-tert-부틸 ((6-(3-브로모-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (12 g, 23 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.93 g, 1.14 mmol) 및 탄산칼륨 (9.5 g, 68 mmol)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 3 회 동안 퍼징하였고, 그 다음 1,4-디옥산 (150 mL) 중 (2,3-디클로로-4-피리딜)보론산 (3.5 g, 18 mmol)을 혼합물에 2 시간 동안 95 ℃에서 적가식으로 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 1 시간 동안 N2 하에 추가로 교반하였다. 반응을 물 (250 mL)로 희석하였고 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-15 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 황색 고체로서 제공하였다 (7 g, m/z: 591 [M+H]+ 관측치). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ. 8.51 (d, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.22-2.04 (m, 3H), 1.73-1.72 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 9H).
(d) tert -부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
Pd(PPh3)4 (31 mg, 0.03 mmol), 탄산칼륨 (56 mg, 0.41 mmol), tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (80 mg, 0.14 mmol), 및 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르브알데히드 (58 mg, 0.20 mmol)를　1,4-디옥산/물 (4:1 (v/v), 2 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 4 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-6 % MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (37 mg, 39 % 수율)를　　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 715.3, 717 [M+H]+.
(e) tert -부틸 N-[[6-[3-[2-[3-[[(1-아세틸-4-피페리딜)아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (18 mg, 0.03 mmol), 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (5 mg, 0.04 mmol), 및 아세트산 (2 mg, 0.03 mmol)을　MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (3 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수 (3 mL)로 추가로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 N-[[6-[3-[2-[3-[[(1-아세틸-4-피페리딜)아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (21 mg, 미정제)를　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 841.4, 843 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(f) (S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
tert-부틸 N-[[6-[3-[2-[3-[[(1-아세틸-4-피페리딜)아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (21 mg, 0.02 mmol, 미정제)를 1 mL DCM에 용해하였고 1,4-디옥산　중 4M HCl 용액 (25 μL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 20 분 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (5S)-5-[[[6-[3-[2-[3-[[(1-아세틸-4-피페리딜)아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (12 mg, 65 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 741.4, 743.3 [M+H]+, LC 체류 시간 = 2.02 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.77 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (d, 3H), 3.33 (s, 1H), 3.17 (t, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 3H), 2.37 - 2.19 (m, 5H), 2.12 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 1H).
실시예 46: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-메틸)-아미노)-메틸)-피롤리딘-2-온 (22)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-메틸)-아미노)-메틸)-피롤리딘-2-온을, 중간체 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 활용하여, 화합물 21에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. (S)-옥세탄-2-일메탄아민을 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 대신에 사용하였다. 생산물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 측정치 686.3, 688 [M+H]+, LC 체류 시간 = 2.01 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.80 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (dd, 3H), 3.62 (q, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.38 (d, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 4H), 2.04 (s, 1H), 1.82 (m, 1H).
실시예 47: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)-메틸)-아미노)-메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (23)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)-메틸)-아미노)-메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 중간체 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 활용하여, 화합물 21에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린알데히드를 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르브알데히드 대신에 사용하였다. 생산물을 담황색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. MS: m/z 측정치 690.3, 693 [M+H]+, LC 체류 시간 = 1.98 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.70 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 4.04 (d, 3H), 4.03 - 3.95 (m, 6H), 3.91 (s, 1H), 3.17 - 2.99 (m, 2H), 2.99 - 2.74 (m, 2H), 2.34 (t, 6H), 2.01 - 1.75 (m, 2H).
실시예 48: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]-옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (25)
(a) (S)-1-(8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)프로판-2-올
(2S)-2-메틸옥시란 (127 mg, 2.19 mmol), 8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀 (50 mg, 0.22 mmol),　및 DIEA (38 μL, 0.22 mmol)를　2 mL EtOH에 현탁하였고 혼합물을 85 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하였고 잔류물을 2 mL EtOAc에 용해하였다. 유기 용액을 물 (2 x 2 mL), 염수 (2 x 2 mL)로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 농축하여 (46 mg, 미정제)를　맑은 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 286, 288 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(2S)-1-(8-브로모-3,5-디히드로-2H-1,4-벤족사제핀-4-일)프로판-2-올 (46 mg, 0.16 mmol, 미정제), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (53 mg, 0.21 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (13 mg, 0.02 mmol), 및 아세트산칼륨 (47 mg, 0.48 mmol)을 밀봉된 튜브에서 2 mL 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 반응 용액을 통해서 2 분 동안 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 95 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 미정제 오일을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-5 % MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (2S)-1-[8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,5-디히드로-2H-1,4-벤족사제핀-4-일]프로판-2-올 (25 mg, 47 % 수율)을　갈색 오일로서 제공하였다.　MS: m/z 측정치 334 [M+H]+.
(b) tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
Pd(PPh3)4 (17 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (31 mg, 0.23 mmol), tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (53 mg, 0.09 mmol), 및 (2S)-1-[8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,5-디히드로-2H-1,4-벤족사제핀-4-일]프로판-2-올 (25 mg, 0.08 mmol)을 1,4-디옥산/물 (4:1, 1 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 3 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-6 % MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[4-[(2S)-2-히드록시프로필]-3,5-디히드로-2H-1,4-벤족사제핀-8-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (15 mg, 27 % 수율)를　백색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 762.3, 764 [M+H]+.
(c) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]-옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[4-[(2S)-2-히드록시프로필]-3,5-디히드로-2H-1,4-벤족사제핀-8-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (13 mg, 0.02 mmol)를 0.5 mL DCM에 용해하였고 1,4-디옥산 중 4M HCl 용액 (17 μL, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 20 분 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[4-[(2S)-2-히드록시프로필]-3,5-디히드로-2H-1,4-벤족사제핀-8-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (10 mg, 94 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 662.2, 664 [M+H]+, LC 체류 시간 = 2.01 분. (방법 C).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.18 (dd, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.03 (d, 6H), 3.92 (s, 1H), 3.33 (d, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.71 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 3H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.16 (d, 3H).
실시예 49: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (26)
S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 중간체 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 활용하여, 화합물 25에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. Tert-부틸 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카르복실레이트를 (S)-1-(8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)프로판-2-올 대신에 사용하였다. 생산물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 측정치 604.3, 606.1 [M+H]+, LC 체류 시간 = 1.98 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64 (d, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 5H), 7.29 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (d, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.55 (dd, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 3H), 1.92 - 1.78 (m, 1H).
실시예 50: (5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (부분입체이성질체성 혼합물) (112)
(a) tert -부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (200 mg, 0.34 mmol), Pd(PPh3)4 (78 mg, 0.07 mmol), 탄산칼륨 (140 mg, 1.01 mmol), 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)테트랄린-1-온 (138 mg, 0.51 mmol)을 1,4-디옥산/물 (4:1, 4 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-4% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[2-[3-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-클로로-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (226 mg, 56 %)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 701, 703　[M+H]+.
(b) tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(1-옥소테트랄린-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (65 mg, 0.09 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (21 mg, 0.19 mmol),　및 테트라에톡시티타늄 (63 mg, 0.28 mmol)을 1 mL 무수 THF에 현탁하였다. 반응 혼합물을 105 ℃에서 3 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응을 -50 ℃로 냉각하였고 나트륨 보로히드리드 (7 mg, 0.19 mmol)를 질소 스트림 하에서 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 실온으로 1 시간 동안 가온하였다. 반응을 후속적으로 빙수 용액 (5 mL)에 적가식으로 첨가하였고 5 mL EtOAc를 또한 첨가하였다. 생성된 슬러리를 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고 조합된 유기물을 염수 (5 mL)로 추가로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[2-클로로-3-[5-[[(2S)-2-히드록시프로필]아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일]페닐]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (21 mg, 미정제, 라세믹 혼합물)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 799, 801 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(c) (5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[1-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]테트랄린-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (34 mg, 0.04 mmol)를　1 mL DCM에 용해하였고 1,4-디옥산　중 4 M HCl 용액 (39 μL, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 20 분 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[1-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]테트랄린-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (21 mg, 75 % 수율, 부분입체이성질체성 혼합물)을　포름산 염으로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 699, 701 [M+H]+, 체류 시간 = 2.03 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 4.02 (s, 4H), 3.96 - 3.78 (m, 4H), 2.82 (m, 6H), 2.39 - 2.25 (m, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 3H).
실시예 51: (5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-(((S)-2-히드록시프로필)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (부분입체이성질체성 혼합물) (113)
화합물을, 중간체 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 활용하여, 화합물 112에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. (S)-1-아미노프로판-2-올을 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 대신에 사용하였다. LCMS: m/z 측정치 660, 662 [M+H]+, 체류 시간 = 2.12 분. (방법 C).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.54 (t, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.02 (s, 4H), 3.88 (dd, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 3H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.02 (d, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.25 (dd, 3H).
실시예 52: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (114)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 중간체 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 활용하여 화합물 21에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 2-메톡시-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-벤즈알데히드를 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르브알데히드 대신에 사용하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LCMS: m/z 측정치 664, 666 [M+H]+, 체류 시간 = 2.07 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (s, 2H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (dd, 3H), 3.16 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.39 - 2.24 (m, 3H), 1.82 (dd, 1H), 1.25 (d, 3H).
실시예 53: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (115)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 중간체 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 활용하여, 화합물 21에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 2-메톡시-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-벤즈알데히드를 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르브알데히드 대신에 사용하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. MS: m/z 측정치 703, 705 [M+H]+, LC 체류 시간 = 2.04 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.02 - 3.94 (m, 6H), 3.90 (d, 1H), 3.08 (dd, 2H), 2.82 (h, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 - 2.28 (m, 6H), 1.95 - 1.78 (m, 2H).
실시예 54: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (117)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 중간체 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 활용하여 화합물 21에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 2-메톡시-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-벤즈알데히드를 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르브알데히드 대신에 사용하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. MS: m/z 측정치 717, 719 [M+H]+, LC 체류 시간 = 2.07 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (d, 2H), 3.97 - 3.85 (m, 6H), 3.75 (d, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.43 - 2.23 (m, 9H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.73 (s, 1H).
실시예 55: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (118)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 중간체 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 활용하여 화합물 21에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 2-메톡시-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-벤즈알데히드를 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르브알데히드 대신에 사용하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. MS: m/z 측정치 678, 680 [M+H]+, LC 체류 시간 = 2.10 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.20 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.01 (t, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.89 - 3.77 (m, 3H), 2.69 (dd, 5H), 2.50 (d, 3H), 2.30 (m, 3H), 1.80 (d, 1H), 1.21 (d, 3H).
실시예 56: (5S)-5-[[[6-[3-[2-[3-[[(1-아세틸-4-피페리딜)아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (28)
(a) tert -부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (300 mg, 0.51 mmol) 및 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-3-카르브알데히드 (144 mg, 0.51 mmol)로부터 스즈끼 커플링 절차 B에 따름으로써 제조하였다. 80% 수율.　MS: m/z 측정치 714.2 [M+H]+.
(b) (5S)-5-[[[6-[3-[2-[3-[[(1-아세틸-4-피페리딜)아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온
출발 물질 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (25 mg, 0.03 mmol) 및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (10 mg, 0.07 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B를 활용하여 tert-부틸 N-[[6-[3-[2-[3-[[(1-아세틸-4-피페리딜)아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 미정제, 75% LCMS 수율로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 840.3 [M+H]+. 미정제물을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 탈보호 단계의 경우 96% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 740.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.88 - 3.78 (m, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 3H), 2.39 - 2.17 (m, 5H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.66 - 1.40 (m, 2H).
실시예 57: (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[(2-히드록시에틸아미노)메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (29)
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol) 및　2-아미노에탄올 (4 mg, 0.06 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 활용하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[(2-히드록시에틸아미노)메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 미정제, 73% LCMS 수율로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 759.3 [M+H]+. 미정제물을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 탈보호 단계의 경우 97% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 659.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.88 - 3.81 (m, 3H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.21 (m, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 1H).
실시예 58: (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[(2-메톡시에틸아미노)메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (30)
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol) 및　2-메톡시에탄아민 (4 mg, 0.06 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B를 활용하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[(2-메톡시에틸아미노)메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 미정제, 74% LCMS 수율로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 773.3 [M+H]+. 미정제물을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차를 사용해서 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 탈보호 단계의 경우 98% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 673.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 3H), 1.83 (td, 1H).
실시예 59: (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[1-메틸-3-(메틸아미노메틸)인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (31)
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol) 및　메탄아민 용액 (에탄올 중 33% wt, 0.06 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B를 활용하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[1-메틸-3-(메틸아미노메틸)인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 미정제, 73% LCMS 수율로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 729.3 [M+H]+. 미정제물을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 탈보호 단계의 경우 96% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 629.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 - 3.75 (m, 3H), 2.77 - 2.62 (m, 5H), 2.39 - 2.23 (m, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 1H).
실시예 60: (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-(에틸아미노메틸)-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (32)
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol) 및　에탄아민 용액 (THF 중 2.0 M, 0.06 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B를 활용하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-(에틸아미노메틸)-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 미정제, 72% LCMS 수율로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 743.3 [M+H]+. 미정제물을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 탈보호 단계의 경우 95% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 643.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 - 3.77 (m, 3H), 3.12 (q, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.33 (t, 3H).
실시예 61: (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[(디메틸아미노)메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (33)
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol) 및 N-메틸메탄아민 용액 (에탄올 중 2.0 M, 0.06 mmol으로부터 환원적 아미노화 절차 B를 활용하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[(디메틸아미노)메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 미정제, 77% LCMS 수율로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 743.3 [M+H]+. 미정제물을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 탈보호 단계의 경우 96% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 643.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 - 3.78 (m, 3H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.37 - 2.24 (m, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 1H).
실시예 62: (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[1-메틸-3-[[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸아미노]메틸]인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (34)
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol) 및　[(2S)-옥세탄-2-일]메탄아민 (5 mg, 0.06 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B를 활용하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[1-메틸-3-[[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸아미노]메틸]인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 미정제, 73% LCMS 수율로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 785.3 [M+H]+. 미정제물로부터 일반 Boc 탈보호 절차에 따라 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 탈보호 단계의 경우 96% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 685.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 5.03 (dd, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.57 (dt, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 3H), 3.21 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.82 - 2.62 (m, 3H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 1H).
실시예 63: (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[[[(2S)-2-히드록시프로필]아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (35)
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol) 및 (2S)-1-아미노프로판-2-올 (4 mg, 0.06 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 활용하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[[[(2S)-2-히드록시프로필]아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (83.1% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 773.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 96% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 673.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.38 - 2.20 (m, 3H), 1.83 (td, 1H), 1.20 (d, 3H).
실시예 64: (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[[(2-히드록시-2-메틸-프로필)아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (36)
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (25 mg, 0.03 mmol) 및　1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 (6 mg, 0.07 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 활용하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[[(2-히드록시-2-메틸-프로필)아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (90% LCMS 수율)를 미정제,　MS: m/z 측정치 787.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 97% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 687.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.79 - 7.78 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 - 3.79 (m, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.25 (s, 6H).
실시예 65: (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[(이소부틸아미노)메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (38)
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (25 mg, 0.03 mmol) 및　2-메틸프로판-1-아민 (5 mg, 0.07 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B를 활용하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[(이소부틸아미노)메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (74% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 771.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 96% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 671.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d1H), 8.54 (s, 2H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 - 3.77 (m, 3H), 2.89 (d, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.02 (d, 6H).
실시예 66: (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[[2-히드록시에틸(메틸)아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (39)
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (25 mg, 0.03 mmol) 및　2-(메틸아미노)에탄올 (5 mg, 0.07 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 활용하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[[2-히드록시에틸(메틸)아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (81% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 773.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 97% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 673.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (dd, 5H), 3.10 (t, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 5H), 2.37 - 2.22 (m, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 1H).
실시예 67: (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[[[(2S)-2-메톡시프로필]아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (40)
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (25 mg, 0.03 mmol) 및　(2S)-2-메톡시프로판-1-아민 (6 mg, 0.07 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B를 활용하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[[[(2S)-2-메톡시프로필]아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (62% LCMS 수율)를 미정제,　MS: m/z 측정치 787.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 96% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 687.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.55 (t, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 3H), 3.62 (ddd, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.16 (d, 3H).
실시예 68: (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[1-메틸-3-[[[(2S)-테트라히드로푸란-2-일]메틸아미노]메틸]인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (41)
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (25 mg, 0.03 mmol) 및　[(2S)-테트라히드로푸란-2-일]메탄아민 (7 mg, 0.07 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[1-메틸-3-[[[(2S)-테트라히드로푸란-2-일]메틸아미노]메틸]인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (78% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 799.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 96% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 699.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 3H), 7.55 (t, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 4.14 (dtd, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.93 - 3.76 (m, 8H), 3.09 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.38 - 2.21 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.58 (m, 1H).
실시예 69: (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[1-메틸-3-[(테트라히드로피란-4-일아미노)메틸]인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (42)
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (25 mg, 0.03 mmol) 및　테트라히드로피란-4-아민 (7 mg, 0.07 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[1-메틸-3-[(테트라히드로피란-4-일아미노)메틸]인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (75% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 799.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 97% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 699.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.78 (m, 3H), 3.44 (td, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.63 (m, 2H).
실시예 70: (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[[(1,1-디옥소티안-4-일)아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (43)
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (25 mg, 0.03 mmol) 및　1,1-디옥소티안-4-아민 (10 mg, 0.07 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[[(1,1-디옥소티안-4-일)아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (84% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 847.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 98% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 747.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.71 (dd 1H), 7.55 (t, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 4H), 7.27 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.94 - 3.78 (m, 6H), 3.25 - 3.07 (m, 5H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 1H).
실시예 71: (5S)-5-[[[6-[3-[2-[3-[[(1-아세틸아제티딘-3-일)아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (55)
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol) 및　1-(3-아미노아제티딘-1-일)에타논 (10 mg, 0.08 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[6-[3-[2-[3-[[(1-아세틸아제티딘-3-일)아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (88% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 812.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 84% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 712.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.62 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.79 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.71 (td, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.90 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 4H).
실시예 72: (5S)-5-[[[6-[3-[2-[3-[[(1-아세틸-4-피페리딜)-메틸-아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (56)
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (40 mg, 0.06 mmol) 및　1-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]에타논 (17 mg, 0.11 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[6-[3-[2-[3-[[(1-아세틸-4-피페리딜)-메틸-아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (83% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 854.4 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 97% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 754.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.15 - 3.95 (m, 5H), 3.91 (s, 3H), 3.89 - 3.79 (m, 3H), 3.15 (t, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.63 (s, 4H), 2.38 - 2.22 (m, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 5H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 1H).
실시예 73: (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[[(4,4-디플루오로시클로헥실)아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (73)
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol) 및　4,4-디플루오로시클로헥산아민 (8 mg, 0.06 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-[[(4,4-디플루오로시클로헥실)아미노]메틸]-1-메틸-인돌-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (60% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 833.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 탈보호하였고 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 97% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 733.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 - 3.78 (m, 3H), 3.38 - 3.19 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 5H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.02 - 1.67 (m, 5H).
실시예 74: (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-(3-클로로-2-이소인돌린-5-일-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (116)
tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트 (30 mg, 0.09 mmol) 및 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (51 mg, 0.09 mmol)로부터 스즈끼 커플링 절차 B에 따라 tert-부틸 5-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]이소인돌린-2-카르복실레이트 (55 mg, 81.7%)를 제공하였다.　MS: m/z 측정치 774.3 [M+H]+. 스즈끼 생산물의 Boc 탈보호 및 정제는 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 탈보호 단계의 경우 98% 수율 그러나 포름산 염 형태의 경우 단리된 수율은 21%이다. MS: m/z 측정치 574.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.51 (br s, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 3H), 7.55 (t, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.68 (s, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.96 - 3.82 (m, 3H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 3H), 1.89 - 1.76 (m, 1H).
실시예 75: (5S)-5-[[[6-[3-[2-[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (119)
tert-부틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.09 mmol)　및 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (51 mg, 0.09 mmol)로부터 스즈끼 커플링 절차 B에 따라 tert-부틸 3-[4-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (55 mg, 82%)를 제공하였다.　MS: m/z 측정치 778.3 [M+H]+. 스즈끼 생산물의 Boc 탈보호 및 정제는 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 탈보호 단계의 경우 97% 수율 그러나 포름산 염 형태의 경우 단리된 수율은 56%이다. MS: m/z 측정치 578.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.58 (d, 1H), 8.50 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 5.52 (p, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 4.02 - 3.83 (m, 3H), 2.93 - 2.72 (m, 2H), 2.42 - 2.23 (m, 3H), 1.93 - 1.77 (m, 1H).
실시예 76: (5S)-5-[[[6-[3-[2-[1-(아제티딘-3-일메틸)피라졸-4-일]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (120)
tert-부틸 3-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.08 mmol)　및 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (49 mg, 0.08 mmol)로부터 스즈끼 커플링 절차 B에 따라 tert-부틸 3-[[4-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]피라졸-1-일]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (56 mg, 84.0%)를 제공하였다.　MS: m/z 측정치 792.3 [M+H]+. 스즈끼 생산물의 Boc 탈보호 및 정제는 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 탈보호 단계의 경우 98% 수율 그러나 포름산 염 형태의 경우 단리된 수율은 67%이다. MS: m/z 측정치 592.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.57 (d, 1H), 8.46 (d, 3H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (d, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.49 (p, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 3H), 1.94 - 1.77 (m, 1H).
실시예 77: (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (71)
(a) 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드
디옥산 (50 mL) 중 4-브로모-2-메톡시-벤즈알데히드 (5.0 g, 23.2 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (11.8 g, 46.50 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (6.85 g, 69.7 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.9 g, 2.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 5 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 농축된 여과물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (8-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (4.4 g, 72%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
(b) (S)- tert -부틸((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
THF/H2O (6:1 v/v, 28 mL) 중 (화합물 37에 대하여 기재된 대로 (S)-tert-부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (500 mg, 0.80 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (314 mg, 1.20 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (508 mg, 2.39 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (52 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-3% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (360 mg)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 725 [M+H]+.
(c) tert -부틸((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메틸렌 클로리드 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.28 mmol) 및 (S)-1-(메틸아미노)프로판-2-올 (49.1 mg, 0.55 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (67.8 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (51.9 mg, 0.83 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 생성된 미정제 물질을 분취형 TLC (SiO2, 4:1 에틸 아세테이트:MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (110 mg, 50%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 798 [M+H]+.
(d) (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
메틸렌 클로리드 (5 mL) 중 tert-부틸((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (100 mg, 0.12 mmol)의 용액에 TFA (5 mL, 67.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 미정제 생산물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 포름산 염으로서 (14.5 mg, 15% 수율) 백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 700.1 [M+H]+, RT = 2.98 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 2H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.42-4.41 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 5H), 4.02 (s, 3H), 3.88-3.87 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, 3H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6 Hz, 3H).
실시예 78: (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리신 (105)
(a) (S)-2-((4-(4-(3-(5-((( tert -부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)아세트산
메틸렌 클로리드 (2 mL)　중 (S)-tert-부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (75 mg, 0.1 mmol) 및　글리신 (15 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (25 mg, 0.31 mmol)을　한 부문으로　N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (20 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (2 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였다.　잔류물을 분취형 TLC (실리카 겔, 3:1 에틸 아세테이트:　MeOH)에 의해 정제하여 (S)-2-((4-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)아세트산을 황색 고체로서 제공하였다 (15 mg, 16% 수율). MS: m/z 측정치 784 [M+H]+.
(b) (S)-2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)아세트산
메틸렌 클로리드 (0.1 mL)　중 (S)-2-((4-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)아세트산 (14 mg, 0.018 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (0.7 mL)을　한 부문으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)아세트산을 포름 염으로서 (3.1 mg, 23% 수율) 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 684 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.55 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.30-7.29 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H).
실시예 79: (S)-이소프로필 2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)아세테이트 (123)
(S)-이소프로필 2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)아세테이트를, (S)-tert-부틸 ((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및　이소프로필 2-아미노아세테이트를 사용하여, 화합물 105와 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 728.0 [M+H]+, RT = 3.32 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.64 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 5H), 3.94 (s, 3H), 3.88-3.83 (m, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.27 (d, 6H).
실시예 80: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (75)
(a) (S)- tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
THF (40 mL) 및 H2O (6 mL) 중 tert-부틸(S)-tert-부틸((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (2.00 g, 3.38 mmol), 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드) (1.51 g, 5.74 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (2.20 g, 10 mmol)　및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.22 g, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서　2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고 농축하였다.　잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-8% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (1.80 g, 2.60 mmol)를 황색 고체로서 제공하였다.
(b) tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메틸렌 클로리드 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.29 mmol) 및 (2S)-1-(메틸아미노)프로판-2-올 (75 mg, 0.87 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (71 mg, 0.87 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (54.5mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 4 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 분취형 TLC (SiO2, 25% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (130 mg, 59% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z: 764 [M+H]+ 관측치.
(c) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
메틸렌 클로리드 (9 mL)　중 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (115 mg, 0.15 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL, 27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서　20 분 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 포름산 염으로서 (6.4 mg, 5.7% 수율) 백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 664.0 [M+H]+, RT = 2.79 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.43-7.42 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.52-4.51 (m, 2H), 4.23-4.21 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.90-3.89 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 5H), 2.38-2.23 (m, 3H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.23 (d, 3H).
실시예 81: (S)-2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)아세트산 (107)
(S)-2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)아세트산 포름산 염을 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 글리신을 사용하여 화합물 105와 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 650.1 [M+H]+, RT = 2.67 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.67 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 3H), 1.92-1.85 (m, 1H).
실시예 82: (S)-이소프로필 2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)아세테이트 (108)
(S)-이소프로필 2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)아세테이트를 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 이소프로필 2-아미노아세테이트 히드로클로리드를 사용하여 화합물 105와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z: 692 [M+H]+ 관측치; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ8.54 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (t,1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.24-7.17 (m, 3H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 3H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.18 (d, 6H).
실시예 83: (S)-1-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판카르복실산 (121)
(S)-1-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판카르복실산을 포름산 염으로서 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 1-아미노시클로프로판카르복실산을 사용하여 화합물 105와 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 676.0 [M+H]+, RT = 2.67 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ8.66 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 3H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H).
실시예 84: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (126)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 4-아미노테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 히드로클로리드를 사용하여 화합물 105와 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 723.9 [M+H]+, RT = 2.66 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.66 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 3H), 4.37-4.30 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 4.04-4.02 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.28-3.12 (m, 5H), 2.60 (m, 2H), 2.43 -2.27 (m, 6H), 1.94-1.89 (m, 1H).
실시예 85: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (127)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및　테트라히드로피란-4-아민을 사용하여 화합물 105와 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 676.1 [M+H]+, RT = 2.77 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.66 (d,1H), 8.40 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.28- 7.25 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.07-3.91 (m, 11H), 3.46 (t, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 3H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 3H).
실시예 86: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (70)
(a) (S)- tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메틸렌 클로리드 (4 mL)　및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (250 mg, 0.36 mmol)　및 2-아미노에탄올 (33.1 mg, 0.54 mmol)의 용액을 15 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (45 mg, 0.72 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (200 mg, 75% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 736 [M+H]+.
(c) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
DCM (5 mL)　중 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.27 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.9 mL, 12.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 농축하였고 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물　(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 포름산 염으로서 (57 mg, 33% 수율) 백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 636.1 [M+H]+, RT = 2.53 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.68 (d, 1 H), 8.45 (s, 1H), 7.82 (d, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.60-7.53 (m, 2 H), 7.49 (d, 1 H), 7.45-7.42 (m, 2 H), 7.37 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 4.02-3.93 (m, 6 H), 3.86 (t, 2 H), 3.18 (t, 2 H), 2.95-2.85 (m, 2 H), 2.43-2.31 (m, 3 H), 1.89-1.82 (m, 1 H).
실시예 87: (S)-이소프로필 1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트 (68)
(a) (S)-이소프로필 1-(4-(4-(3-(5-((( tert -부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트
메틸렌 클로리드 (3 mL)　중 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.20 g, 0.29 mmol) 및　(S)-이소프로필 피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로리드 (0.08 g, 0.43 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (95 mg, 1.16 mmol)　및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.18 g, 0.87 mmol)를 한 부문으로　N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 분취형 TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트:　MeOH = 5:1)에 의해 정제하여 (S)-이소프로필 1-(4-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트를 담황색 고체로서 제공하였다 (70 mg, 21% 수율). MS: m/z 측정치 832 [M+H]+.
(b) (S)-이소프로필 1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트
메틸렌 클로리드 (0.3 mL)　중 (S)-이소프로필 1-(4-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트 (70 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1.2 mL)을　한 부문으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였다. 미정제 생산물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-이소프로필 1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트를 포름 염으로서 (25.5 mg, 37% 수율) 백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 732.0 [M+H]+, RT = 3.36 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.66 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.35-7.32 (m, 3H), 5.07-4.88 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.14-4.06 (m, 5H), 3.96-3.94 (m, 4H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 3H), 2.44-2.34 (m, 4H), 2.03-1.87 (m, 4H), 1.28-1.25 (m, 6H).
실시예 88: (S)-이소프로필 1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트 (76)
(a) (S)-이소프로필 피롤리딘-3-카르복실레이트
프로판-2-올 (3 mL) 중 (3S)-피롤리딘-3-카르복실산 (0.3 g, 2.61 mmol)의 혼합물에 티오닐 클로리드 (0.28 mL, 3.91 mmol)를　한 부문으로 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하여 (S)-이소프로필 피롤리딘-3-카르복실레이트를 히드로클로리드 염으로서 황색 검으로서 제공하였다 (0.5 g, 99% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 4.98-4.89 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 3H), 2.30-2.08 (m, 2H), 1.22-1.16 (m, 6H).
(b) 이소프로필 (S)-1-(4-(4-(3-(5-((( tert -부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
메틸렌 클로리드 (3 mL)　중 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.25 g, 0.36 mmol) 및　(S)-이소프로필 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로리드 (0.14 g, 0.72 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (90 mg, 1.08 mmol)　및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.23 g, 1.08 mmol)를 한 부문으로　N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 분취형 TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트:　MeOH = 3:1)에 의해 정제하여 (S)-이소프로필 1-(4-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트를 담황색 고체로서 제공하였다 (140 mg, 40% 수율). MS: m/z 측정치 832 [M+H]+.
(c) (S)-이소프로필 1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
메틸렌 클로리드 (0.5 mL)　중 (S)-이소프로필 1-(4-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트 (0.135 g, 0.16 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을　한 부문으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-이소프로필 1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트를 포름 염으로서 백색 고체로서 제공하였다 (59.1 mg, 46% 수율). LCMS: m/z 측정치 732.1 [M+H]+, RT = 3.24 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.67 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.00-3.92 (m, 6H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.42-2.23 (m, 5H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.29-1.25 (m, 6H).
실시예 89: (S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산 (77)
(a) (S)-1-(4-(4-(3-(5-((( tert -부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산
메틸렌 클로리드 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.36 mmol) 및 (S)-피롤리딘-3-카르복실산 (66.6 mg, 0.58 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (71.2 mg, 0.86 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (184 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 미정제 생산물을 분취형-TLC (SiO2, 3:1 에틸 아세테이트:MeOH)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산 (75 mg, 32%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 790 [M+H]+.
(b) (S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산
메틸렌 클로리드 (4 mL) 중 (S)-1-(4-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산 (70 mg, 0.09 mmol)의 용액에 TFA (4 mL, 54 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 미정제 생산물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산을 포름산 염으로서 (15 mg, 23%) 백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 690.0 [M+H]+, RT = 2.69 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.68 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 3H), 3.16-3.15 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 5H), 1.92-1.85 (m, 1H).
실시예 90: (S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-2-카르복실산 (78)
(S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-2-카르복실산 포름산 염을, (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 (S)-피롤리딘-2-를 사용하여, 화합물 77과 유사한 방식으로 제조하였다 LCMS: m/z 측정치 690.3 [M+H]+, RT = 2.77 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.66 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 3H), 2.48-2.38 (m, 5H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H).
실시예 91: (S)-2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (88)
(S)-2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 포름산 염으로서, (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 사용하여, 화합물 68과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 700.1 [M+H]+, RT = 2.55 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.67 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.12 (s, 4H), 4.07 (s, 3H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.41-2.33 (m, 3H), 1.90-1.86 (m, 1H).
실시예 92: (S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (109)
(S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 포름산 염으로서, (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 1-아세틸-4-아미노피페리딘을 사용하여, 화합물 68과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 718.3 [M+H]+, RT = 2.60 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.56 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.95-3.82 (m, 10H), 3.38-3.22 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.29-2.11 (m, 5H), 2.04 (s, 3H), 1.57-1.54 (m, 1H), 1.46-1.42 (m, 2H).
실시예 93: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((S)-옥세탄-2-일메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (122)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((S)-옥세탄-2-일메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 포름산 염으로서 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 (S)-옥세탄-2-일메탄아민을 사용하여 화합물 68과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 662.1 [M+H]+, RT = 2.69 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.66 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 3H), 5.14-5.09 (m, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 4.06-4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.26-3.24 (m, 3H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.54-2.36 (m, 4H), 1.95-1.89 (m, 1H).
실시예 94: (S)-이소프로필 2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)프로파노에이트 (125)
(S)-이소프로필 2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)프로파노에이트를 포름산 염으로서 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 (S)-이소프로필 2-아미노프로파노에이트 히드로클로리드를 사용하여 화합물 68과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 706.2 [M+H]+, RT = 3.21 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.57 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.42-7.41 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.26 (m, 4H), 4.04-3.95 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.24-1.22 (m, 6H).
실시예 95: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (79)
(a) (S)- tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
H2O/THF (1:5, 12 mL) 중 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (0.46 g, 0.78 mmol), (화합물 91에 대하여 기재된 대로 2-플루오로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (0.44 g, 1.6 mmol), [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.05 g, 0.08 mmol) 및 인산칼륨 (0.50 g, 2.4 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 4 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 H2O (2 x 50 mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 H2O (2 x 100 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-80% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.80 g)를 갈색 고체로서 제공하였다.
(b) tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메틸렌 클로리드/MeOH (1:2, 6 mL) 중 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (0.25 g, 0.35 mmol) 및 3-아미노-1-메틸-시클로부탄올 히드로클로리드 (0.06 g, 0.40 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (86 mg, 1.00 mmol) 및 4 Å 분자 체 (50 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.2 g, 0.9 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반후, 미정제 반응 혼합물을 이월하였다.
(c) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
메틸렌 클로리드 (4 mL) 중 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-플루오로-4-[[(3-히드록시-3-메틸-시클로부틸)아미노]메틸]-5-메톡시-페닐]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트의 상기 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 제공하였다 (31.9 mg, 12%). LCMS: m/z 측정치 695.4 [M+H]+, RT = 2.77 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.69 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (br s, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 5H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.41 (s, 3H).
실시예 96: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (80)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 포름산 염으로서, tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.3 g,0.42 mmol) 및 (S)-1-아미노프로판-2-올을 사용하여, 화합물 79와 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 668.0 [M+H]+, RT = 2.57 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ. 8.66 (d, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07-3.95 (m, 10H), 3.10 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 3H), 2.40-2.31 (m, 3H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 97: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (81)
(a) tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메틸렌 클로리드/트리메톡시메탄 혼합물 (5:1, 12 mL) 중 (S)-tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.25 g, 0.35 mmol), (R)-1-아미노프로판-2-올 히드로클로리드 (51 mg, 0.46 mmol) 및 아세트산나트륨 (87 mg, 1 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.15 g, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취형 TLC (SiO2, 2:1 에틸 아세테이트: MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 황색 고체로서 제공하였다 (0.25 g, 77% 수율).
(b) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
메틸렌 클로리드/트리플루오로아세트산 혼합물 (4:5, 9 mL) 중 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.18 g, 0.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 포르메이트 염으로서 백색 고체로서 제공하였다 (52.5 mg, 31% 수율). LCMS: m/z 측정치 668.1 [M+H]+, RT = 2.65 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.69 (d, 1H), 8.43 (br s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.13-4.04 (m, 9H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 3H), 2.41-2.33 (m, 3H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.26 (d, 3H).
실시예 98: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((이소프로필아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (82)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((이소프로필아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 포름산 염으로서 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 프로판-2-아민을 사용하여 화합물 81과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 652.1 [M+H]+, RT = 2.78 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.70 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.15-4.04 (m, 9H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.38 (m, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.45 (d, 6H).
실시예 99: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((이소부틸아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (83)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((이소부틸아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 포름산 염으로서 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 2-메틸프로판-1-아민을 사용하여 화합물 81과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 666.1 [M+H]+, RT = 3.06분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.67 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.86-7.74 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.03 (m, 8H), 3.93 (br s, 1H), 2.95-2.92 (m, 4H), 2.37-2.31 (m, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.85 (br s, 1H), 1.06 (d, 6H).
실시예 100: (S)-5-((((5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)-메틸)-아미노)-메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (20)
(a) (S)-5-((((5-브로모-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
5-브로모-3-메톡시-피라진-2-카르브알데히드 (200 mg, 0.92 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (137 mg, 1.20 mmol), 및 아세트산 (66 mg, 1.11 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 5 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (87 mg, 1.38 mmol)을 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (10 mL)로 희석하였고 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수 (5 mL)로 추가로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 및 농축하였다. 미정제 샘플을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 5-20 % MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (5S)-5-[[(5-브로모-3-메톡시-피라진-2-일)메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온을 제공하였다 (205 mg, 71 % 수율). MS: m/z 측정치 315, 317 [M+H]+.
(b) tert -부틸 (S)-((5-브로모-3-메톡시피라진-2-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
(5S)-5-[[(5-브로모-3-메톡시-피라진-2-일)메틸아미노]-메틸]피롤리딘-2-온 (162 mg, 0.44 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.75 mmol), 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.19 g, 0.87 mmol)를 6 mL THF에 용해하였고, 그 다음 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc (10 mL)로 희석하였고 생성된 용액을 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL×2), 이어서 염수 (5 mL×2)로 세정하였다. 유기 층을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-5 % MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(5-브로모-3-메톡시-피라진-2-일)메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 제공하였다 (175 mg, 96 % 수율). MS: m/z 측정치 415, 417 [M+H]+.
(c) tert -부틸 (S)-((3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)-메틸)-카르바메이트
tert-부틸 N-[(5-브로모-3-메톡시-피라진-2-일)메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (156 mg, 0.38 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.13 g, 0.53 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (31 mg, 0.04 mmol), 및 아세트산칼륨 (0.11 g, 1.13 mmol)을 밀봉된 튜브에서 4 mL 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 반응 용액을 통해서 2 분 동안 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 95 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 CELITE®를 통해서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 미정제 오일을 2 mL EtOAc에 용해하였다. 어두운 고체를 용액 밖으로 침전한 때까지 헥산을 격렬히 교반하면서 적가식으로 첨가하였다. 고체를 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 N-[[3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-일]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (0.21 g, 미정제)를 갈색 오일로서 제공하였다.　MS: m/z 측정치 381 [M+H]+ (보론산 단편).
(d) tert -부틸 (S)-((5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.01 mmol), 탄산칼륨 (21 mg, 0.15 mmol), 4-[4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-벤즈알데히드 (22 mg, 0.05 mmol), 및 　tert-부틸 N-[[3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-일]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (30 mg, 0.07 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 1 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 3 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-4 % MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[5-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-3-메톡시-피라진-2-일]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (18 mg, 52 % 수율)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 692.3, 694.3 [M+H]+.
(e) tert -부틸 ((5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 N-[[5-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-3-메톡시-피라진-2-일]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]-카르바메이트 (18 mg, 0.03 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (4 mg, 0.04 mmol), 및 아세트산 (2 mg, 0.03 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (3 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수 (3 mL)로 추가로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 N-[[5-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-메톡시-4-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]페닐]-4-피리딜]페닐]-3-메톡시-피라진-2-일]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 제공하였다 (20 mg, 미정제). MS: m/z 측정치 790.4, 792　[M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(f) (S)-5-((((5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)-메틸)-아미노)-메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
tert-부틸 N-[[5-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-메톡시-4-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]-메틸]페닐]-4-피리딜]페닐]-3-메톡시-피라진-2-일]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol, 미정제)를　1 mL DCM에 용해하였고 1,4-디옥산　중 4 M HCl 용액 (25 μL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 20 분 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (5S)-5-[[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]피라진-2-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (8 mg, 47 % 수율)을　담황색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 690.5, 692 [M+H]+, 체류 시간 = 1.90 분 (방법 C).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.66 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 4.15 (d, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.98 (s, 5H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 6H), 1.95 - 1.78 (m, 2H).
실시예 101: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (3)
(a) tert -부틸 8-클로로-1-메틸-1,2,3,5-테트라히드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실레이트
수소화나트륨 (55 mg, 오일 분산액 중 60 %, 1.38 mmol)을 6 mL 무수 DMF에 현탁하였고 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 3 mL DMF 중 tert-부틸 8-클로로-1,2,3,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실레이트 (300 mg, 1.06 mmol)의 용액을 2 분 동안 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰고 30 분 동안 교반하였고, 그 다음 다시 0 ℃로 냉각하였다. 요오도메탄 (92 μL, 1.49 mmol)을 적가식으로 첨가하였고, 그 다음 반응 혼합물을 50 ℃로 가온하였고 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 물로 희석하였고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 8-클로로-1-메틸-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실레이트를 제공하였다 (321 mg, 82 % 수율). MS: m/z 측정치 297.1, 299.2 [M+H]+.
(b) tert -부틸 1-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,5-테트라히드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실레이트
tert-부틸 8-클로로-1-메틸-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.34 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (128 mg, 0.51 mmol), Pd2(dba)3 (31 mg, 0.03 mmol), Xphos (30 mg), 및 아세트산칼륨 (92 mg, 0.94 mmol)을 밀봉된 튜브에서 3 mL 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 반응 용액을 통해서 2 분 동안 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 100 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였고 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-20 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 1-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실레이트를 제공하였다 (71 mg, 43 % 수율).　MS: m/z 측정치 389.2 [M+H]+.
(c) tert -부틸 8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1,2,3,5-테트라히드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실레이트
Pd(PPh3)4 (41 mg, 0.04 mmol), 탄산칼륨 (74 mg, 0.53 mmol), 6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (70 mg, 0.18 mmol), 및　tert-부틸 1-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실레이트 (90 mg, 0.23 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 5 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 5-60 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 8-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시-2-피리딜)페닐]-2-피리딜]-1-메틸-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실레이트 (88 mg, 79 % 수율)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 619.3, 621 [M+H]+.
(d) tert -부틸 (S)-8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1,2,3,5-테트라히드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실레이트
tert-부틸 8-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시-2-피리딜)페닐]-2-피리딜]-1-메틸-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실레이트 (40 mg, 0.06 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (11 mg, 0.10 mmol), 및 아세트산 (4 mg, 0.06 mmol)을 MeOH/THF (1:1 (v/v), 2 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (8.11 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (3 mL)로 희석하였고 메틸렌 클로리드 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수 (3 mL)로 추가로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (S)-8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1,2,3,5-테트라히드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실레이트 (41 mg, 미정제)를 백색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 717.5, 719 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(e) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
tert-부틸 8-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-1-메틸-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실레이트 (41 mg, 0.06 mmol)를 1 mL의 메틸렌 클로리드에 용해하였고 1,4-디옥산　중 4 M HCl 용액 (57 μL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 20 분 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-8-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온을 제공하였다 (26 mg, 73 % 수율) (포름산 염). LCMS: m/z 측정치 617.3. 619.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.08 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 - 3.83 (m, 3H), 3.37 (q, 2H), 3.28 (d, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 3H), 1.83 (tt, 1H).
실시예 102: N-(1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-일)아세트아미드 (5)
화합물을, 중간체 tert-부틸 8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1,2,3,5-테트라히드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실레이트를 활용하여, 화합물 3에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. N-(1-아미노프로파니-2-일)아세트아미드를 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 대신에 사용하였다. LCMS: m/z 측정치 619.3, 621.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.13 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64 (dd, 1H), 8.51 (s, 3H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.71 (dt, 1H), 7.56 (td, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (ddd, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 5H), 3.37 (d, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 3H), 3.02 (d, 3H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 1.97 (d, 3H), 1.21 (dd, 3H).
실시예 103: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (6)
(a) (S)-5-((6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온
6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로리드 염 (100 mg, 0.36 mmol), [(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 메탄술포네이트 (90 mg, 0.47 mmol), 및 탄산칼륨 (149 mg, 1.08 mmol)을 3 mL 아세토니트릴/0.3 mL DMF에 현탁하였다. 혼합물을 그 다음 85 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 물 (6 mL)로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 (5S)-5-[(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)메틸]피롤리딘-2-온 (118 mg, 미정제)을　담갈색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 339, 341 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(b) (S)-5-((8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온
(5S)-5-[(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)메틸]피롤리딘-2-온 (50 mg, 0.15 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (52 mg, 0.21 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (12 mg, 0.01 mmol), 및 아세트산칼륨 (40 mg, 0.41 mmol)을 밀봉된 튜브에서 2 mL의 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 반응 용액을 통해서 2 분 동안 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 95 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 미정제 오일을 2 mL의 EtOAc에 용해하였다. 어두운 고체를 용액 밖으로 침전한 때까지 헥산을 격렬히 교반하면서 적가식으로 첨가하였다. 고체를 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 (5S)-5-[[8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메틸]피롤리딘-2-온 (56 mg, 미정제)을　담갈색 오일로서 제공하였다.　MS: m/z 측정치 387 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(c) (S)-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
Pd(PPh3)4 (33 mg, 0.03 mmol), 탄산칼륨 (60 mg, 0.43 mmol), 6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (74 mg, 0.19 mmol), 및 (5S)-5-[[8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메틸]피롤리딘-2-온 (56 mg, 0.14 mmol)을 1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 3 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-6 % MeOH/메틸렌 클로리드)에 의해 정제하여 6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[8-메톡시-2-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드를 제공하였다 (25 mg, 28 % 수율). MS: m/z 측정치 617, 619 [M+H]+.
(d) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[8-메톡시-2-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (25 mg, 0.04 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (14 mg, 0.12 mmol), 및 아세트산 (5 mg, 0.08 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (8 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다.　잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[8-메톡시-2-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-6-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]-메틸아미노]-메틸]-피롤리딘-2-온을 제공하였다 (8 mg, 27 % 수율). LCMS: m/z 측정치 715.3, 717.3　[M+H]+, 체류 시간 = 2.01 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.97 (d, 2H), 3.87 (s, 4H), 3.77 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.95 - 2.59 (m, 6H), 2.33 (tt, 6H), 1.91 - 1.79 (m, 2H).
실시예 104: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (7)
(a) tert -부틸 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨, (42 mg, 0.30 mmol), 6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (40 mg, 0.10 mmol), 및 tert-부틸 8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (47 mg, 0.12 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 5 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-6 % MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시-2-피리딜)페닐]-2-피리딜]-8-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트를 제공하였다 (44 mg, 70 % 수율). MS: m/z 측정치 620.2, 622 [M+H]+.
(b) tert -부틸 (S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
tert-부틸 6-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시-2-피리딜)페닐]-2-피리딜]-8-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (44 mg, 0.07 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (24 mg, 0.21 mmol), 및 아세트산 (9 mg, 0.14 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 2 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (13 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 메틸렌 클로리드 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 추가로 염수 (3 mL)로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 6-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]-메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-8-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트를 제공하였다 (50 mg, 미정제). MS: m/z 측정치 719 [M+H]+.
(c) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
tert-부틸 6-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-8-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.07 mmol, 미정제)를 1 mL의 메틸렌 클로리드에 용해하였고 1,4-디옥산 중 4 M HCl 용액 (70 μL, 10 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온을 제공하였다 (11 mg, 26 % 수율) (포름산 염). LCMS: m/z 측정치 618.25, 620 [M+H]+, 체류 시간 = 2.12 분. (방법 C).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (dt, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.02 (d, 3H), 3.92 (d, 3H), 3.87 (dd, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 3H), 1.82 (dt, 1H).
실시예 105: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)-피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (19)
화합물을 중간체 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하여 화합물 6에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. (S)-5-((1-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,5-테트라히드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)메틸)피롤리딘-2-온을 (S)-5-((8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온 대신에 사용하였다. LCMS: m/z 측정치 714.4, 716 [M+H]+, 체류 시간 = 2.08 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.30 (dd, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 4.04 (d, 4H), 3.96 (d, 4H), 3.04 (t, 4H), 2.93 (d, 5H), 2.56 (h, 2H), 2.35 (td, 5H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 2H).
실시예 106: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (27)
(a) (R)-1-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올
에탄올 (7 mL) 중 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로리드 염 (0.25 g, 0.90 mmol) 및 (R)-2-메틸옥시란 (0.52 g, 8.97 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01 g, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 1 시간 동안 교반하였고, 그 다음 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 구배 (SiO2, 0-5% MeOH/메틸렌 클로리드)를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-1-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올을 제공하였다 (0.18 g, 67% 수율). LCMS: m/z 측정치 300 [M+H]+, RT = 0.58 분, (방법 B).
(b) (R)-1-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올:
압력 용기를 (R)-1-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (0.18 g, 0.60 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.17 g, 0.66 mmol), 아세트산칼륨 (0.16g, 1.68 mmol), 및 Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2　(0.05 g, 0.06 mmol)로 채웠다. 플라스크를 질소로 5 분 동안 퍼징하였고, 그 다음 7 mL의 건조 디옥산을 첨가하였고, 반응을 질소로 추가 5 분 동안 스파징하였다. 용기를 밀봉하였고, 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 실온으로 냉각시켰고, CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 구배 (SiO2, 0-10% 메타노/메틸렌 클로리드)를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-1-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올을 제공하였다 (0.15 g, 75% 수율). LCMS: m/z 측정치 348 [M+H]+, RT = 0.68 분 (방법 B).
(c) (R)-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드:
압력 용기를 (R)-1-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (0.15 g, 0.43 mmol), 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.17 g, 0.43 mmol), Cs2CO3 (0.42 g 1.30 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (0.05 g, 0.04 mmol)로 채웠다. 용기를 그 다음 질소로 퍼징하였다. 디옥산을 첨가하였고 (6 ml), 반응을 질소로 스파징하였고, 그 다음 0.75 mL의 물을 첨가하였다. 용기를 밀봉하였고 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-10% 메탄올/메틸렌 클로리드의 선형 구배로 용리)에 의해 정제하여 (R)-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 제공하였다 (0.22 g, 90% 수율). LCMS: m/z 측정치 578 [M+H]+, RT = 0.81 분 (방법 B).
(d) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
1:1 (v/v) THF/MeOH (6 mL) 중 (R)-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.22 g, 0.39 mmol, 1 eq) 및 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (0.09 g, 0.77 mmol)의 혼합물에 아세트산 (0.05 g, 0.77 mmol) 및 4 Å 분자 체 (1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 그 다음 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.06 g, 0.97 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응을 물 (2 mL)로 퀀칭하였고, 그 다음 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였고, 포화된 염수로 세정하였고, 그 다음 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 반-분취형 HPLC에 의해 정제하여 55 mg (21%)의 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 비스 포름산 염을 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 676 [M+H]+, RT = 1.64 분, 방법 D. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.34 - 4.17 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.98 - 3.86 (m, 6H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 4H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.40 - 2.21 (m, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.23 (d, 3H).
실시예 107: (S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (62)
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온, 화합물 62를 1-(4-(브로모메틸) 피페리딘-1-일)에탄-1-온 및 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-히드로클로리드 염을 사용하여 화합물 27과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 757 [M+H]+, RT = 1.74 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.58 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 4.51 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 - 3.81 (m, 7H), 3.78 (s, 2H), 3.14 (t, 1H), 2.97 (dd, 4H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 3H), 2.39 - 2.20 (m, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 4H), 1.93 - 1.79 (m, 3H), 1.28 - 1.10 (m, 2H).
실시예 108: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸) 아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (63)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸) 아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 1-브로모-3-플루오로프로판 및 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-히드로클로리드 염을 사용하여 화합물 27과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 678 [M+H]+ RT = 1.74 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.58 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.69 (dd, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 - 3.79 (m, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.39 - 2.19 (m, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 1H).
실시예 109: 2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올 (84)
2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올을 1-브로모-3-플루오로프로판 및 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-히드로클로리드 염을 사용하여 화합물 27과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 625 [M+H]+, RT = 1.72 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.57 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.57 (t, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 2H).
실시예 110: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (133)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 (1r,3r)-3-(브로모메틸)시클로부탄-1-올 및 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-히드로클로리드 염을 사용하여 화합물 27과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 702 [M+H]+, RT =1.74 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.57 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.31 (t1H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (d, 6H), 3.75 (d, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.81 (d, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 3H), 2.35 - 2.20 (m, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 4H), 1.84 - 1.73 (m, 1H).
실시예 111: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (134)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, (1s,3s)-3-(브로모메틸)시클로부탄-1-올 및 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-히드로클로리드 염을 사용하여, 화합물 27과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: 1.74 분에 m/z 측정치 702 [M+H]+ (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.57 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (d, 6H), 3.77 (s, 2H), 2.96 (dd, 4H), 2.82 (d, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.38 - 2.18 (m, 3H), 2.13 (q, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 2H).
실시예 112: 메틸 (S)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트 (150)
메틸 (S)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트를, 메틸 2-브로모아세테이트 및 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-히드로클로리드 염을 사용하여, 화합물 27과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 690 [M+H]+, RT = 1.75 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.56 (d, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 - 3.74 (m, 6H), 3.73 (d, 5H), 3.47 (s, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.17 (m, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 1H).
실시예 113: (S)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산 (151)
디옥산 (1.5 mL) 중 메틸 (S)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트 (0.03 g, 0.04 mmol)의 용액에, 물 (0.5 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (0.003 g, 0.07 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 실온에서 교반하였고, 그 다음 반-분취형 직접적으로 HPLC에 의해 정제하여 22 mg (92%)의 (S)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산 비스 포름산 염을 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 676 [M+H]+, RT = 1.63 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 - 3.79 (m, 6H), 3.79 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.83 - 2.68 (m, 2H), 2.41 - 2.20 (m, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 1H).
실시예 114: (5S)-5-[[[4-[4-[3-[3-[[(1-아세틸-4-피페리딜)아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노] 메틸]피롤리딘-2-온 (57)
(a) tert -부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트
tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 tert-부틸 N-[[4-[4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (315 mg, 0.50 mmol) 및 (3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)보론산 (101 mg, 0.50 mmol)으로부터 스즈끼 커플링 절차 B에 따름으로써 제조하였다. 320 mg, 90% 수율. MS: m/z 측정치 714.2 [M+H]+.
(b) (5S)-5-[[[4-[4-[3-[3-[[(1-아세틸-4-피페리딜)아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노] 메틸]피롤리딘-2-온
tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (12 mg, 0.08 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[4-[3-[3-[[(1-아세틸-4-피페리딜)아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (88% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 840.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 탈보호하였고 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 98% 수율. MS: m/z 측정치 740.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.09 - 3.84 (m, 11H), 3.19 (t, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.70 (t, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 3H), 2.22 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.46 (m, 1H).
실시예 115: (5S)-5-[[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[1-메틸-3-[[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸아미노]메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (58)
tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및　[(2S)-옥세탄-2-일]메탄아민 (7 mg, 0.08 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[1-메틸-3-[[[(2S)-옥세탄-2-일]메틸아미노]메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (88% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 785.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 탈보호하였고 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 97% 수율. MS: m/z 측정치 685.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 4H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.61 (dt, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 8H), 3.87 (t, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 3H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 1H).
실시예 116: (5S)-5-[[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[1-메틸-3-[(테트라히드로피란-4-일아미노)메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (59)
tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및　테트라히드로피란-4-아민 (9 mg, 0.08 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[1-메틸-3-[(테트라히드로피란-4-일아미노)메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (89% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 799.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 탈보호하였고 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 97% 수율. MS: m/z 측정치 699.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 4H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.06 (dd, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 6H), 3.88 (t, 1H), 3.53 - 3.35 (m, 3H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 3H), 2.13 (d, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.70 (m, 2H).
실시예 117: (5S)-5-[[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[3-[[(1,1-디옥소티안-4-일)아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (60)
tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및　1,1-디옥소티안-4-아민 (9 mg, 0.08 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[3-[[(1,1-디옥소티안-4-일)아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (87% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 847.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 탈보호하였고 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 98% 수율. MS: m/z 측정치 747.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.24 - 3.06 (m, 5H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 5H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H).
실시예 118: (5S)-5-[[[4-[4-[3-[3-[[(1-아세틸-4-피페리딜)-메틸-아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노] 메틸]피롤리딘-2-온 (92)
tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및　1-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]에타논 (13 mg, 0.08 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[4-[3-[3-[[(1-아세틸-4-피페리딜)-메틸-아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (61% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 854.4 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 탈보호하였고 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 96% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 754.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 3H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.86 - 1.55 (m, 2H).
실시예 119: (5S)-5-[[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[1-메틸-3-[[[(2S)-테트라히드로푸란-2-일]메틸아미노]메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (93)
tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및　[(2S)-테트라히드로푸란-2-일]메탄아민 (9 mg, 0.08 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[1-메틸-3-[[[(2S)-테트라히드로푸란-2-일]메틸아미노]메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (77% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 799.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 탈보호하였고 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 97% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 699.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.23 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.46 (dt, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.09 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 11H), 3.11 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 1H).
실시예 120: (5S)-5-[[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[1-메틸-3-(메틸아미노메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (94)
tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및　메탄아민 용액 (에탄올 중 33% wt, 0.08 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[1-메틸-3-(메틸아미노메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (78% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 729.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 97% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 629.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.87 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 1H).
실시예 121: (5S)-5-[[[4-[4-[3-[3-[[(1-아세틸아제티딘-3-일)아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (95)
tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및　1-(3-아미노아제티딘-1-일)에타논 (10 mg, 0.08 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[4-[3-[3-[[(1-아세틸아제티딘-3-일)아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (73% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 812.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 96% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 712.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 4.34 (t, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 3H), 4.01 - 3.90 (m, 7H), 3.89 (s, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 3H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.84 (s, 3H).
실시예 122: (5S)-5-[[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[3-[[(4,4-디플루오로시클로헥실)아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]메틸] 피롤리딘-2-온 (96)
tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및　4,4-디플루오로시클로헥산아민 (10 mg, 0.08 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[3-[[(4,4-디플루오로시클로헥실)아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (74% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 833.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 97% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 733.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.22 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 4H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 8H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 4H), 2.00 - 1.76 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 2H).
실시예 123: (5S)-5-[[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[3-[(2-히드록시에틸아미노)메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (97)
tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및　2-아미노에탄올 (5 mg, 0.08 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[3-[(2-히드록시에틸아미노)메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (88% LCMS 수율)를 미정제,　MS: m/z 측정치 759.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 97% 수율. MS: m/z 측정치 659.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 8H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 1H).
실시예 124: (5S)-5-[[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[3-[[[(2S)-2-히드록시프로필]아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (98)
tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및　(2S)-1-아미노프로판-2-올 (6 mg, 0.08 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[3-[[[(2S)-2-히드록시프로필]아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (86% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 773.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 98% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 673.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.03 (dd, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 8H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.21 (d, 3H).
실시예 125: (5S)-5-[[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[3-[[(2-히드록시-2-메틸-프로필)아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (99)
tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및　1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 (7 mg, 0.08 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[3-[[(2-히드록시-2-메틸-프로필)아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (87% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 787.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 96% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 687.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.90 (d, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 3H), 1.79 (dd, 1H), 1.25 (s, 6H).
실시예 126: (5S)-5-[[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[3-[(2-메톡시에틸아미노)메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (100)
tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및　2-메톡시에탄아민 (6 mg, 0.08 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[3-[(2-메톡시에틸아미노)메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (83% LCMS 수율)를 미정제,　MS: m/z 측정치 773.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 96% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 673.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 8H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 1H).
실시예 127: (5S)-5-[[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[3-[[2-히드록시에틸(메틸)아미노]메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]메틸] 피롤리딘-2-온 (101)
tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및　2-(메틸아미노)에탄올 (6 mg, 0.08 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[3-[[2-히드록시에틸(메틸)아미노] 메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (80% LCMS 수율)를 미정제, MS: m/z 측정치 773.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 97% LCMS 수율. MS: m/z 측정치 673.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.23 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 4H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 8H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.37 - 2.22 (m, 3H), 1.80 (m, 1H).
실시예 128: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)-메틸)-아미노)-메틸)-페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (17)
(a) 4-(4-(3-브로모-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드
Pd(PPh3)4 (121 mg, 0.10 mmol), 탄산칼륨 (0.22 g, 1.56 mmol), 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (0.14 g, 0.52 mmol), 및 4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-2,3-디클로로-피리딘 (0.18 g, 0.52 mmol)을 1,4-디옥산/물 (4:1, 4 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 6 ml 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 4 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-60 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-[4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-벤즈알데히드 (155 mg, 68 % 수율)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 437, 439 [M+H]+.
(b) 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드
Pd(PPh3)4 (28 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (51 mg, 0.37 mmol), 4-[4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-벤즈알데히드 (53 mg, 0.12 mmol), 및 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (35 mg, 0.12 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 2 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 3 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-10 % MeOH/메틸렌 클로리드)에 의해 정제하여 6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (25 mg, 40 % 수율)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 516, 518 [M+H]+.
(c) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)-메틸)-아미노)-메틸)-페닐)-피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (25 mg, 0.03 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (10 mg, 0.09 mmol), 및 아세트산 (4 mg, 0.06 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (6 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다.　잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (5S)-5-[[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[1-메틸-3-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (9 mg, 43 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 712.35, 714　[M+H]+, 체류 시간 = 2.05 분 (방법 C).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 4H), 7.34 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 5H), 3.07 - 2.88 (m, 4H), 2.41 - 2.29 (m, 6H), 1.91 - 1.78 (m, 2H).
실시예 129: (S)-5-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온 (18)
화합물을 중간체 4-(4-(3-브로모-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드를 활용하여 화합물 17에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. (S)-5-((8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온을 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 대신에 사용하였다. 생산물을 황색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LCMS: m/z 측정치 714.3, 716.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.10 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 - 8.59 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.42 (dd, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.80 (s, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (t, 1H), 3.83 (d, 3H), 3.74 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 2.94 (d, 2H), 2.91 - 2.65 (m, 5H), 2.61 (dd, 1H), 2.34 (qd, 6H), 1.81 (dd, 2H).
실시예 130: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (9)
(a) 4-(3-브로모-2-클로로페닐)-2,3-디클로로피리딘
1,3-디브로모-2-클로로-벤젠 (0.55 g, 2.04 mmol), 2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (0.40 g, 1.46 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.12 g, 0.15 mmol), 및 탄산칼륨 (0.56 g, 4.09 mmol)을 밀봉된 튜브에서 10 mL 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 반응 용액을 통해서 2 분 동안 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 75 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 CELITE®를 통해서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 미정제 오일을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-20 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-2,3-디클로로-피리딘을 제공하였다 (225 mg, 46 % 수율). MS: m/z 측정치 337.8, 339.8 [M+H]+.
(b) tert -부틸 8-(4-(3-브로모-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-1-메틸-1,2,3,5-테트라히드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실레이트
Pd(PPh3)4 (26 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (46 mg, 0.33 mmol), 4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-2,3-디클로로-피리딘 (37 mg, 0.11 mmol), 및　tert-부틸 1-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실레이트 (43 mg, 0.11 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 3 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 5-40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 8-[4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-3-클로로-2-피리딜]-1-메틸-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실레이트를 제공하였다 (18 mg, 29 % 수율). MS: m/z 측정치 564.3 [M+H]+.
(c) tert -부틸 8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1,2,3,5-테트라히드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실레이트
Pd(PPh3)4 (7 mg, 0.01 mmol), 탄산칼륨 (13 mg, 0.10 mmol), 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (9 mg, 0.03 mmol), 및 tert-부틸 8-[4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-3-클로로-2-피리딜]-1-메틸-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실레이트 (18 mg, 0.03 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 1 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 3 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 5-80 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 8-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]-2-피리딜]-1-메틸-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실레이트를 제공하였다 (17 mg, 61 % 수율). MS: m/z 측정치 642, 644 [M+H]+.
(d) tert -부틸 (S)-8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1,2,3,5-테트라히드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실레이트
tert-부틸 8-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]-2-피리딜]-1-메틸-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실레이트 (17 mg, 0.03 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (6 mg, 0.05 mmol), 및 아세트산 (3 mg, 0.05 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 2 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (5 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 메틸렌 클로리드 (3 x2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수 (3 mL)로 추가로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 8-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[1-메틸-3-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-1-메틸-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실레이트 (19 mg, 미정제)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 740.4, 742 [M+H]+.
(e) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-일)-피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸)-아미노)-메틸)-피롤리딘-2-온
tert-부틸 8-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[1-메틸-3-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]-메틸]-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]페닐]-2-피리딜]-1-메틸-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실레이트 (19 mg, 0.03 mmol)를 0.5 mL DCM에 용해하였고 1,4-디옥산 중 4 M HCl 용액 (26 μL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-8-일)-4-피리딜]페닐]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온을 제공하였다 (8 mg, 48 % 수율)　 (포름산 염). LCMS: m/z 측정치 640, 642 [M+H]+, 체류 시간 = 2.17 분 (방법 C).　 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.22 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.22 (d, 2H), 3.91 (s, 4H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H).
실시예 131: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-일)-피리딘-4-일)-페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-메틸)-아미노)-메틸)-피롤리딘-2-온 (24)
(a) tert -부틸 8-(4-(3-브로모-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-1-메틸-1,2,3,5-테트라히드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실레이트
Pd(PPh3)4 (45 mg, 0.04 mmol), 탄산칼륨 (80 mg, 0.58 mmol), tert-부틸 1-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실레이트 (75 mg, 0.19 mmol), 및 4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-2,3-디클로로-피리딘 (65 mg, 0.19 mmol)을 1,4-디옥산/물 (4:1, 2 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 3 mL의 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 8-[4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-3-클로로-2-피리딜]-1-메틸-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실레이트를 제공하였다 (75 mg, 69 % 수율). MS: m/z 측정치 564.1 [M+H]+.
(b) 8-(4-(3-브로모-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조-[e][1,4]디아제핀
tert-부틸 8-[4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-3-클로로-2-피리딜]-1-메틸-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-카르복실레이트 (75 mg, 0.13 mmol)를 2 mL 메틸렌 클로리드에 용해하였고 1,4-디옥산 용액 중 4 M HCl (133 μL, 0.53 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였고, 그 다음 침전물을 여과하였고 메틸렌 클로리드 (5 mL)로 세정하였다. 고체를 추가로 진공 하에 건조하여 8-[4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-3-클로로-2-피리딜]-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀을 제공하였다 (51 mg, 82 % 수율) (HCl 염). MS: m/z 측정치 464 [M+H]+.
(c) (S)-1-(8-(4-(3-브로모-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-1-메틸-1,2,3,5-테트라히드로-4H-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)프로판-2-올
8-[4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-3-클로로-2-피리딜]-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀 히드로클로리드 (25 mg, 0.05 mmol), (2S)-2-메틸옥시란 (29 mg, 0.50 mmol), 및 DIEA (26 μL, 0.15 mmol)를 1 mL의 EtOH에 현탁하였고 혼합물을 85 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하였고 잔류물을 2 mL EtOAc에 용해하였다. 유기 용액을 물 (2 x 2 mL), 염수 (2 x 2 mL)로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하여 (2S)-1-[8-[4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-3-클로로-2-피리딜]-1-메틸-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-일]프로판-2-올 (20 mg, 미정제)을　담황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 522 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(d) tert -부틸 (S)-((6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (400 mg, 2.33 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (0.35 g, 3.03 mmol), 및 아세트산 (0.17 g, 2.80 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 10 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.22 g, 3.50 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (20 mL)로 희석하였고 메틸렌 클로리드 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수 (20 mL)로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 (5S)-5-[[(6-클로로-2-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (0.63 g, 미정제)을　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 270　[M+H]+.
(5S)-5-[[(6-클로로-2-메톡시-3-피리딜)메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (628 mg, 2.33 mmol, 미정제), DIEA (1619 μL, 9.31 mmol), 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1016 mg, 4.66 mmol)를 10 mL THF에 용해하였고, 그 다음 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc (15 mL)로 희석하였고 생성된 용액을 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL×2), 이어서 염수 (10 mL×2)로 세정하였다. 유기 층을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-5 % MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(6-클로로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 제공하였다 (788 mg, 92 % 수율). MS: m/z 측정치 370 [M+H]+.
(e) tert -부틸 (S)-((2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 N-[(6-클로로-2-메톡시-3-피리딜)메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (0.35 g, 0.94 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.34 g, 1.32 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (77 mg, 0.09 mmol), 및 아세트산칼륨 (0.28 g, 2.82 mmol)을 밀봉된 튜브에서 10 mL 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 반응 용액을 통해서 2 분 동안 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 95 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 미정제 오일을 3 mL EtOAc에 용해하였다. 어두운 고체를 용액 밖으로 침전한 때까지 헥산을 격렬히 교반하면서 적가식으로 첨가하였다. 고체를 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 N-[[2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (434 mg, 미정제)를 제공하였다. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(f) tert -부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
Pd(PPh3)4 (9 mg, 0.01 mmol), 탄산칼륨 (16 mg, 0.11 mmol), (2S)-1-[8-[4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-3-클로로-2-피리딜]-1-메틸-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-4-일]프로판-2-올 (20 mg, 0.04 mmol), 및 　tert-부틸 N-[[2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (26 mg, 0.06 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1 (v/v), 1 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 3 mL의 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-8 % MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[4-[(2S)-2-히드록시프로필]-1-메틸-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 제공하였다 (13 mg, 45 % 수율). MS: m/z 측정치 775.4, 777 [M+H]+.
(g) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀-8-일)-피리딘-4-일)-페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-메틸)-아미노)-메틸)-피롤리딘-2-온
tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[4-[(2S)-2-히드록시프로필]-1-메틸-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (13 mg, 0.02 mmol)를 0.5 mL의 메틸렌 클로리드에 용해하였고 1,4-디옥산 중 4 M HCl 용액 (17 μL, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (5S)-5-[[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[4-[(2S)-2-히드록시프로필]-1-메틸-3,5-디히드로-2H-1,4-벤조디아제핀-8-일]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온을 제공하였다 (2 mg, 17 % 수율)　(포름산 염). LCMS: m/z 측정치 675.3, 677 [M+H]+, 체류 시간 = 2.07 분. (방법 C).　　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.49 (s, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (t, 2H), 4.33 (q, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (dd, 3H), 3.41 - 3.31 (m, 4H), 2.99 (s, 4H), 2.89 - 2.71 (m, 3H), 2.40 - 2.19 (m, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 1H), 1.21 (d, 3H).
실시예 132: (5S,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-메톡시-4,1-페닐렌))-비스(메틸렌))-비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온) (4)
(a) 2,2',3,3'-테트라클로로-4,4'-비피리딘
Pd(PPh3)4 (0.24 g, 0.21 mmol), 탄산칼륨 (0.43 g, 3.13 mmol), (2,3-디클로로-4-피리딜)보론산 (0.20 g, 1.04 mmol), 및 2,3-디클로로-4-요오도-피리딘 (0.37 g, 1.36 mmol)을 1,4-디옥산/물 (4:1, 10 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 10 mL의 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 순상 SiO2 크로마토그래피 (5-60 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2,3-디클로로-4-(2,3-디클로로-4-피리딜)피리딘 (96 mg, 44 % 수율)을　황갈색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 295, 297 [M+H]+.
(b) 4,4'-(3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-메톡시벤즈알데히드)
Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol), 탄산칼륨 (63 mg, 0.46 mmol), 2,3-디클로로-4-(2,3-디클로로-4-피리딜)피리딘 (45 mg, 0.15 mmol), 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (100 mg, 0.38 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 2 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 3 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 농축하였고, 미정제 샘플을 짧은 SiO2 컬럼 (5-90 % EtOAc/헥산)을 통과하여 일부 불순물을 제거하였다. 깨끗한 분획들을 조합하였고 감압 하에 농축하여 4-[3-클로로-4-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]-2-피리딜]-2-메톡시-벤즈알데히드 (75 mg, 미정제)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 493, 495 [M+H]+.
(c) (5S,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-메톡시-4,1-페닐렌))-비스(메틸렌))-비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온)
4-[3-클로로-4-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]-2-피리딜]-2-메톡시-벤즈알데히드 (75 mg, 0.09 mmol, 미정제), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (31 mg, 0.27 mmol), 및 아세트산, (11 mg, 0.18 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 2 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (17 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (3 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다.　잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (5S)-5-[[[4-[3-클로로-4-[3-클로로-2-[3-메톡시-4-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]페닐]-4-피리딜]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (6 mg, 10 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 689.4, 691 [M+H]+, 체류 시간 = 1.94 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.70 (d, 2H), 8.49 (s, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 4H), 7.38 - 7.22 (m, 4H), 4.12 - 4.02 (m, 4H), 3.96 (s, 6H), 3.92 (q, 2H), 2.89 (h, 4H), 2.41 - 2.27 (m, 6H), 1.91 - 1.76 (m, 2H).
실시예 133: (5S,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))-비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온) (12)
(5S,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))-비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온)을 중간체 2,2',3,3'-테트라클로로-4,4'-비피리딘을 활용하여 화합물 4에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 2-플루오로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드를 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 대신에 사용하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LCMS: m/z 측정치 725.3, 727.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.90 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.72 (d, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.15 (dd, 2H), 4.11 (s, 4H), 3.98 (s, 6H), 3.91 (s, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 4H), 2.41 - 2.26 (m, 6H), 1.89 - 1.76 (m, 2H).
실시예 134: (S)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (14)
(a) 6-(3,3'-디클로로-2'-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르브알데히드
Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (42 mg, 0.31 mmol), 2,3-디클로로-4-(2,3-디클로로-4-피리딜)피리딘 (30 mg, 0.10 mmol), 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (29 mg, 0.11 mmol), 및 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-3-카르브알데히드 (32 mg, 0.11 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 2 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 3 mL의 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생산물 6-[3-클로로-4-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]-2-피리딜]-1-메틸-인돌-3-카르브알데히드 (27 mg, 51 % 수율)를　회색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 516.1, 518.1 [M+H]+. 호모-이량체 생산물을 또한 단리하였다: 황갈색 고체로서 6-[3-클로로-4-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]-2-피리딜]-1-메틸-인돌-3-카르브알데히드 (8.60 mg, 15.6% 수율, m/z 측정치 540 [M+H]+), 백색 고체로서 4-[3-클로로-4-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]-2-피리딜]-2-메톡시-벤즈알데히드 (6.00 mg, 11.9% 수율, m/z 측정치 494 [M+H]+).
(b) (S)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
6-[3-클로로-4-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]-2-피리딜]-1-메틸-인돌-3-카르브알데히드 (27 mg, 0.05 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (18 mg, 0.16 mmol), 및 아세트산 (6 mg, 0.10 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (9.86 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다.　미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (5S)-5-[[[4-[3-클로로-4-[3-클로로-2-[1-메틸-3-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]-메틸아미노]-메틸]-인돌-6-일]-4-피리딜]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (14 mg, 37 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 712.35, 714　[M+H]+, 체류 시간 = 1.95 분 (방법 C). 　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.70 (dd, 2H), 8.48 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.38 (d, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.96 (s, 5H), 3.90 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 6H), 1.92 - 1.78 (m, 2H).
실시예 135: (5S,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(1-메틸-1H-인돌-6,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온) (15)
6-[3-클로로-4-[3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-인돌-6-일)-4-피리딜]-2-피리딜]-1-메틸-인돌-3-카르브알데히드 (9 mg, 0.02 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (5 mg, 0.05 mmol), 및 아세트산 (2 mg, 0.03 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다.　미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (5S)-5-[[[6-[3-클로로-4-[3-클로로-2-[1-메틸-3-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]인돌-6-일]-4-피리딜]-2-피리딜]-1-메틸-인돌-3-일]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (7 mg, 50 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 736.6 [M+H]+, 체류 시간 = 2.01 분. (방법 C　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.68 (dd, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 4H), 7.37 (s, 2H), 4.22 - 4.04 (m, 4H), 3.93 - 3.82 (m, 8H), 2.88 (q, 4H), 2.38 - 2.21 (m, 6H), 1.88 - 1.74 (m, 2H).
실시예 136: (S)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (16)
화합물을 중간체 2,2',3,3'-테트라클로로-4,4'-비피리딘을 활용하여 화합물 14에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LCMS: m/z 측정치 713.35, 715.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.89 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.77 (d, 2H), 8.71 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 3.95 (d, 8H), 3.06 (qd, 2H), 2.87 (h, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 6H), 1.92 - 1.77 (m, 2H).
실시예 137: (S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (128)
(a) (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시니코티노니트릴
수소화나트륨 (오일 분산액 중 60 %) (0.15 g, 3.86 mmol)을 6 mL 무수 DMF에 현탁하였고 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 2 mL DMF 중 (1S)-4-브로모인단-1-올 (0.63 g, 2.97 mmol)의 용액을 2 분 동안 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰고 30 분까지 교반하였고, 그 다음 다시 0 ℃로 냉각하였다. 3 ml DMF 중 6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-카르보니트릴 (500 mg, 2.97 mmol)을 적가식으로 첨가하였고, 그 다음 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하였고 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 20 mL의 물로 희석하였고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세정하였고, 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-10 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-[(1S)-4-브로모인단-1-일]옥시-2-메톡시-피리딘-3-카르보니트릴을 제공하였다 (735 mg, 72 % 수율). MS: m/z 측정치 345, 347　[M+H]+.
(b) (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-요오도-2-메톡시니코티노니트릴
6-[(1S)-4-브로모인단-1-일]옥시-2-메톡시-피리딘-3-카르보니트릴 (0.30 g, 0.87 mmol), 1-요오도피롤리딘-2,5-디온 (0.22 g, 0.96 mmol), 및 아세트산칼륨 (0.85 g, 8.69 mmol)을 6 mL의 아세트산에 현탁하였고 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 20 mL의 EtOAc 및 20 mL의 물로 희석하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하였고 용액이 ~pH 9에 도달한 때까지 2 M NaOH 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였고 조합된 유기물을 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-10 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-[(1S)-4-브로모인단-1-일]옥시-5-요오도-2-메톡시-피리딘-3-카르보니트릴을 제공하였다 (218 mg, 53 % 수율). MS: m/z 측정치 472 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 1H), 4.07 (d, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 1H).
(c) (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-니코티노니트릴
마이크로파 바이알에서, 6-[(1S)-4-브로모인단-1-일]옥시-5-요오도-2-메톡시-피리딘-3-카르보니트릴 (150 mg, 0.32 mmol)　및 요오드화구리 (90 mg, 0.47 mmol)를 4 mL의 DMF에 현탁하였다. 메틸 2,2-디플루오로-2-플루오로술포닐-아세테이트 (122 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 질소 기체로 5 분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 그 다음 마이크로파 조사하여, 107 ℃의 반응 온도를 3 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 5 mL의 EtOAc로 희석하였고, 불용성 구리 염을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 물 (3 x 10 mL)로 세정하였고 유기 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-10 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-[(1S)-4-브로모인단-1-일]옥시-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴을 제공하였다 (84 mg, 64 % 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.63 (dd, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.26 (m, 1H).
(d) (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-니코틴알데히드
6-[(1S)-4-브로모인단-1-일]옥시-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴 (84 mg, 0.20 mmol)을 질소 분위기 하에 2 mL의 톨루엔에 용해하였고 혼합물을 -78 ℃로 냉각하였다. DIBAL-H의 용액 (0.41 mL, 0.41 mmol, 메틸렌 클로리드 중 1 M)을　15 분 동안 적가식으로 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 실온으로 가온하였고 추가의 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 0 ℃로 냉각하였고 1 M 수성 HCl 및 MeOH (1:1 (v/v), 10 mL)의 혼합물을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하였고 격렬하게 1 시간 동안 교반하였고, 그 다음 EtOAc (10 mL)로 희석하였고 수성 2 M NaOH 용액으로 염기성화하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고 조합된 유기물을 염수 (5 mL)로 추가로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 그 다음 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-10 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-[(1S)-4-브로모인단-1-일]옥시-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르브알데히드를 제공하였다 (30 mg, 36 % 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.23 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.67 (t, 1H), 4.15 (d, 3H), 3.28 - 3.10 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.28 (m, 1H).
(e) (S)-2-메톡시-6-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드
6-[(1S)-4-브로모인단-1-일]옥시-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르브알데히드 (87 mg, 0.21 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (106 mg, 0.42 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (17 mg, 0.02 mmol), 및 탄산칼륨 (81 mg, 0.59 mmol)을 밀봉된 튜브에서 4 mL 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 반응 용액을 통해서 2 분 동안 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 95 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 그 다음 실온으로 냉각시켰고 CELITE®를 통해서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-10 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-메톡시-6-[(1S)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인단-1-일]옥시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르브알데히드를 제공하였다 (80 mg, 83 % 수율).　MS: m/z 측정치 464 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.22 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.31 - 2.10 (m, 1H), 1.34 (s, 12H).
(f) 2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드
Pd(PPh3)4 (0.24 g, 0.21 mmol), 6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (0.72 g, 4.17 mmol), 탄산칼륨 (0.86 g, 6.26 mmol), 및 (2,3-디클로로-4-피리딜)보론산 (0.40 g, 2.09 mmol)을 1,4-디옥산/물 (4:1 (v/v), 10 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 20 mL의 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-30 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[2-[3-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-클로로-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 제공하였다 (186 mg, 32 % 수율). MS: m/z 측정치 283, 285　[M+H]+.
(g) tert -부틸 (S)-((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)-메틸)-((5-옥소피롤리딘-2-일)-메틸)-카르바메이트
6-(2,3-디클로로-4-피리딜)-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (186 mg, 0.66 mmol), 아세트산 (39 mg, 0.66 mmol),　및　(5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (113 mg, 0.99 mmol을 MeOH/THF (1:1 (v/v), 5 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (83 mg, 1.31 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 물 (10 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하여 (5S)-5-[[[6-(2,3-디클로로-4-피리딜)-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온을 제공하였다 (250 mg, 미정제). MS: m/z 측정치 381, 383 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(5S)-5-[[[6-(2,3-디클로로-4-피리딜)-2-메톡시-3-피리딜]-메틸아미노]-메틸]피롤리딘-2-온 (0.25 g, 0.66 mmol, 미정제)　및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.23 mL, 1.31 mmol)을 5 mL의 THF에 용해하였고, 그 다음 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.22 g, 0.98 mmol)를 부문식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. EtOAc (15 ml)를 반응 혼합물에 첨가하였고 생성된 용액을 포화된 수성 NaHCO3 용액 (10 mL×2), 및 염수 (10 mL×2)로 세정하였다. 유기 상을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-5 % MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[6-(2,3-디클로로-4-피리딜)-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 제공하였다 (0.30 g, 96 % 수율). MS: m/z 측정치 481, 483 [M+H]+.
(h) tert -부틸 ((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (43 mg, 0.31 mmol), 2-메톡시-6-[(1S)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인단-1-일]옥시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르브알데히드 (48 mg, 0.10 mmol), 및 tert-부틸 N-[[6-(2,3-디클로로-4-피리딜)-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (75 mg, 0.16 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1 (v/v), 2 mL)에 현탁하였고, 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 10 mL의 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-4 % MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[6-[3-클로로-2-[(1S)-1-[[5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]인단-4-일]-4-피리딜]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 제공하였다 (45 mg, 56 % 수율). MS: m/z 측정치 782, 784　[M+H]+.
(i) tert -부틸 ((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 N-[[6-[3-클로로-2-[(1S)-1-[[5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]인단-4-일]-4-피리딜]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (15 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (2 mg, 0.04 mmol),　및　(2S)-1-아미노프로판-2-올 (4 mg, 0.06 mmol)을 MeOH/THF (1:1 (v/v), 1 mL)에 용해하였고 생성된 용액을 25 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (2 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 N-[[6-[3-클로로-2-[(1S)-1-[[5-[[[(2S)-2-히드록시프로필]아미노]메틸]-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]인단-4-일]-4-피리딜]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (16 mg, 미정제)를　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 841, 843 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(j) (S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
tert-부틸 N-[[6-[3-클로로-2-[(1S)-1-[[5-[[[(2S)-2-히드록시프로필]아미노]메틸]-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]인단-4-일]-4-피리딜]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (16 mg, 0.02 mmol, 미정제)를 1 mL MeOH에 용해하였고 1,4-디옥산 중 4 M HCl 용액 (19 μL, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (5S)-5-[[[6-[3-클로로-2-[(1S)-1-[[5-[[[(2S)-2-히드록시프로필]아미노]메틸]-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시]인단-4-일]-4-피리딜]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]메틸]피롤리딘-2-온 (8 mg, 56 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다 LCMS: m/z 측정치 741, 744 [M+H]+, 체류 시간 = 2.28 분 (방법 C).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.21 (d, 2H), 4.17 (t, 3H), 4.05 (t, 4H), 3.97 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.92 - 2.70 (m, 5H), 2.35 (d, 4H), 1.84 (s, 1H), 1.24 (d, 3H).
실시예 138: 1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-아미노)-메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산 (129)
1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-아미노)-메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산을 중간체 tert-부틸 ((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 활용하여 화합물 128에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 1-아미노시클로프로판-1-카르복실산을 (S)-1-아미노프로판-2-올 대신에 사용하였다. LCMS: m/z 측정치 767, 769 [M+H]+, 체류 시간 = 2.30 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 6.70 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.15 (d, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (d, 3H), 3.00 (s, 1H), 2.89 - 2.66 (m, 4H), 2.38 - 2.14 (m, 4H), 1.84 (s, 1H), 1.39 (s, 2H), 1.18 (s, 2H).
실시예 139: (S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (165)
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 중간체 tert-부틸 ((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 활용하여 화합물 128에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. (R)-1-아미노프로판-2-올을 (S)-1-아미노프로판-2-올 대신에 사용하였다. LCMS: m/z 측정치 741, 743 [M+H]+, 체류 시간 = 2.27 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.18 (d, 5H), 4.04 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.03 (d, 2H), 2.80 (d, 5H), 2.28 (d, 4H), 1.84 (s, 1H), 1.24 (s, 3H).
실시예 140: (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (166)
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 중간체 tert-부틸 ((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 활용하여 화합물 128에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 (S)-1-아미노프로판-2-올 대신에 사용하였다. MS: m/z 측정치 780, 782 [M+H]+, LC 체류 시간 = 2.25 분. (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.13 (d, 3H), 4.06 (d, 3H), 3.98 (d, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.94 - 2.68 (m, 6H), 2.35 (q, 6H), 2.22 (s, 1H), 1.85 (t, 2H).
실시예 141: 메틸 1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트 (149)
(a) (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시니코티노니트릴
(1S)-4-브로모인단-1-아민;히드로클로리드 (0.60 g, 2.41 mmol), 6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-카르보니트릴 (0.41 g, 2.41 mmol),　및 N,N-디이소프로필에틸아민 (624 mg, 4.83 mmol)을 10 mL의 NMP에 현탁하였고 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 30 ml EtOAc로 희석하였고 물 (2 x 30mL), 염수 (2 x 20 mL)로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-30 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-[[(1S)-4-브로모인단-1-일]아미노]-2-메톡시-피리딘-3-카르보니트릴을 제공하였다 (224 mg, 27 % 수율). MS: m/z 측정치 344, 346 [M+H]+.
(b) (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-5-요오도-2-메톡시니코티노니트릴
6-[[(1S)-4-브로모인단-1-일]아미노]-2-메톡시-피리딘-3-카르보니트릴 (0.22 g, 0.65 mmol), 1-요오도피롤리딘-2,5-디온 (0.16 g, 0.72 mmol), 및 아세트산칼륨 (0.64 g, 6.51 mmol)을 4 mL의 아세트산에 현탁하였고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 50 mL의 물로 희석하였고 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 추가로 물 (2 x 50 mL)로 세정하였고, 그 다음 건조하여 6-[[(1S)-4-브로모인단-1-일]아미노]-5-요오도-2-메톡시-피리딘-3-카르보니트릴을 제공하였다 (0.29 g, 95 % 수율). MS: m/z 측정치 470, 472 [M+H]+.
(c) (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-니코티노니트릴
마이크로파 바이알에서 6-[[(1S)-4-브로모인단-1-일]아미노]-5-요오도-2-메톡시-피리딘-3-카르보니트릴 (0.29 g, 0.61 mmol)　및 요오드화구리 (0.18 g, 0.92 mmol)를 8 mL DMF에 현탁하였다. 메틸 2,2-디플루오로-2-플루오로술포닐-아세테이트 (0.24 g, 1.23 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 질소 기체로 5 분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 그 다음 마이크로파 조사하여 107 ℃의 반응 온도를 3 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 10 mL의 EtOAc로 희석하였고, 불용성 구리 염을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 물 (3 x 20 mL)로 세정하였고 유기 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-10 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-[[(1S)-4-브로모인단-1-일]아미노]-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴을 제공하였다 (235 mg, 93 % 수율). MS: m/z 측정치 412, 414　[M+H]+.
(d) (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-니코틴알데히드
6-[[(1S)-4-브로모인단-1-일]-아미노]-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카르보니트릴 (0.24 g, 0.57 mmol)을 질소 분위기 하에 5 mL의 톨루엔에 용해하였고 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. DIBAL-H (1.14 mL, 1.14 mmol, 메틸렌 클로리드 중 1 M)의 용액을 15 분 동안 적가식으로 첨가하였고, 그 다음 반응을 실온으로 가온하였고 추가의 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 0 ℃로 냉각하였고 1 M 수성 HCl 및 MeOH (1:1 (v/v), 10 mL)의 혼합물을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하였고 격렬하게 1 시간 동안 교반하였고, 그 다음 EtOAc (10 mL)로 희석하였고 수성 2 M NaOH 용액으로 염기성화하였다. 혼합물을 그 다음 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였고 조합된 유기물을 추가로 염수 (10 mL)로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 그 다음 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-10 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-[[(1S)-4-브로모인단-1-일]아미노]-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르브알데히드를 제공하였다 (97 mg, 41 % 수율). MS: m/z 측정치 415, 417 [M+H]+.
(e) (S)-2-메톡시-6-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드
6-[[(1S)-4-브로모인단-1-일]아미노]-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르브알데히드 (30 mg, 0.07 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (37 mg, 0.14 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (6 mg, 0.01 mmol), 및 탄산칼륨 (28 mg, 0.20 mmol)을 밀봉된 튜브에서 2 mL의 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 반응 용액을 통해서 2 분 동안 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 115 ℃에 마이크로파에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-10 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-메톡시-6-[[(1S)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인단-1-일]아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르브알데히드를 제공하였다 (21 mg, 63 % 수율). MS: m/z 측정치 463 [M+H]+.
(f) tert -부틸 ((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.01 mmol), 탄산칼륨 (26 mg, 0.19 mmol), 2-메톡시-6-[[(1S)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인단-1-일]아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르브알데히드 (29 mg, 0.06 mmol), 및 tert-부틸 N-[[6-(2,3-디클로로-4-피리딜)-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (45 mg, 0.09 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1 (v/v), 2 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-4 % MeOH/메틸렌 클로리드)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[6-[3-클로로-2-[(1S)-1-[[5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]인단-4-일]-4-피리딜]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트를 제공하였다 (25 mg, 51 % 수율). MS: m/z 측정치 781, 783　[M+H]+.
(g) 메틸 1-(((6-(((S)-4-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트
tert-부틸 N-[[6-[3-클로로-2-[(1S)-1-[[5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]인단-4-일]-4-피리딜]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (25 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (2 mg, 0.03 mmol),　및　메틸 1-아미노시클로프로판카르복실레이트 (15 mg, 0.10 mmol)를 MeOH/THF (1:1 (v/v), 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (4 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하여 메틸 1-[[6-[[(1S)-4-[4-[5-[[tert-부톡시카르보닐-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-3-클로로-2-피리딜]인단-1-일]아미노]-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]시클로프로판카르복실레이트 (32 mg, 미정제)를　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 880, 882 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(h) 메틸 1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)-메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트
메틸 1-[[6-[[(1S)-4-[4-[5-[[tert-부톡시카르보닐-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-3-클로로-2-피리딜]인단-1-일]아미노]-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]시클로프로판카르복실레이트 (32 mg, 0.02 mmol, 미정제)를 1 mL MeOH에 용해하였고 1,4-디옥산 중 4 M HCl 용액 (19 μL, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 메틸 1-[[6-[[(1S)-4-[3-클로로-4-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]-2-피리딜]-2-피리딜]인단-1-일]아미노]-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]-시클로프로판카르복실레이트를 제공하였다 (5 mg, 35 % 수율) (포름산 염) MS: m/z 측정치 780, 782 [M+H]+, LC 체류 시간 = 2.40 분 (방법 C).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 5.86 (q, 1H), 5.78 (d, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (t, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.83 (dd, 2H), 2.67 (m, 3H), 2.37 - 2.22 (m, 3H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.24 (q, 2H), 1.03 (q, 2H).
실시예 142: 1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산 (164)
메틸 1-[[6-[[(1S)-4-[3-클로로-4-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]-2-피리딜]-2-피리딜]인단-1-일]아미노]-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]시클로프로판카르복실레이트 (3 mg, 0.004 mmol)를 THF/MeOH/물 (3:1:1, 0.5 mL)에 용해하였고 수산화리튬 1수화물 (1 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-[[6-[[(1S)-4-[3-클로로-4-[6-메톡시-5-[[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸아미노]메틸]-2-피리딜]-2-피리딜]인단-1-일]아미노]-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸아미노]시클로프로판카르복실산 (1.6 mg, 54 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다 MS: m/z 측정치 766, 768 [M+H]+, 체류 시간 = 2.30 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (s, 3H), 6.13 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.03 (t, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.83 (d, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 3H), 2.39 - 2.21 (m, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.81 (d, 1H), 1.33 (s, 2H), 1.11 (s, 2H).
실시예 143: 7-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((2-옥소-1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1,7-디아자스피로[3.5]노난-2-온 (353)
7-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((2-옥소-1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1,7-디아자스피로[3.5]노난-2-온을, 단계 (b)에서 (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 1,7-디아자스피로[3.5]-노난-2-온으로 대체하여, 실시예 11에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 741, 743 [M+H]+, 체류 시간 = 2.08 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.00 (t, 3H), 3.94 (d, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.75 (d, 4H), 2.69 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.98 (s, 4H), 1.89 (s, 4H).
실시예 144: (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (354)
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 단계 (b)에서 (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 (5R)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 11에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 689, 691 [M+H]+, 체류 시간 = 2.01　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.18 (d, 2H), 4.03 (d, 3H), 3.97 (t, 6H), 3.91 (d, 1H), 3.02 (d, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 6H), 1.85 (s, 2H).
실시예 145: (S)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (405)
(S)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 단계 (b)에서(5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 (S)-4-(아미노메틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 11에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 689, 691 [M+H]+, 체류 시간 = 1.98　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (dd, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (dd, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.05 (d, 5H), 3.98 (d, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 4H), 2.97 (d, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H).
실시예 146: (S)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-올 (435)
(S)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-올을, 단계 (b)에서 (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 (3S)-3-메틸피롤리딘으로 대체하여, 실시예 11에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 635, 637 [M+H]+, 체류 시간 = 2.07　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.68 - 8.61 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 5H), 4.00 - 3.96 (m, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.34 (d, 2H), 3.15 (t, 3H), 2.98 (s, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.33 - 2.15 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.88 (d, 1H).
실시예 147: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (472)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 먼저 (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온으로, 이어서 포름알데히드 (1 포트 반응)로 대체함으로써, 실시예 11 단계 (b)에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 717, 719 [M+H]+, 체류 시간 = 2.04　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.62 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 4.02 - 3.93 (m, 5H), 3.92 (d, 3H), 3.80 (d, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.54 (d, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 4H), 2.39 - 2.21 (m, 12H), 1.78 (d, 2H).
실시예 148: (R)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (473)
(R)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 먼저 (4S)-4-(아미노메틸)피롤리딘-2-온으로, 이어서 포름알데히드 (1 포트 반응)로 대체함으로써, 실시예 11 단계 (b)에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 717, 719 [M+H]+, 체류 시간 = 2.00　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.00 (t, 3H), 3.96 (d, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.55 (dd, 2H), 3.15 (d, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.66 - 2.44 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 2H).
실시예 149: 1-(3-((((6-(3-(2-(4-((((1-아세틸아제티딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)아제티딘-1-일)에탄-1-온 (499)
(a) tert-부틸 3-((((6-(3-(2-(4-((((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-메틸)(메틸)아미노)-메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (40 mg, 0.08 mmol), 아세트산 (10 mg, 0.16 mmol), 및　tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (39 mg, 0.21 mmol)를 MeOH/THF (1:1, 2 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (8 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 포름알데히드 (37 % 수용액) (0.03 mL, 0.32 mmol)를　그 다음 첨가하였고 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 5 mL 물에 현탁하였고, 그 다음 디클로로메탄 (3 x 3 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 3-((((6-(3-(2-(4-((((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 미정제)를　백색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 861, 863 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(b) 1-(아제티딘-3-일)-N-((6-(3-(2-(4-(((아제티딘-3-일메틸)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-N-메틸메탄아민
　tert-부틸 3-((((6-(3-(2-(4-((((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-메틸)(메틸)-아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.08 mmol, 미정제)를 1 mL MeOH에 용해하였고 1,4-디옥산 중 4M HCl 용액 (81 μL, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 60 분 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하여 N-(아제티딘-3-일메틸)-1-[4-[4-[3-[5-[[아제티딘-3-일메틸(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄아민 (53 mg, 미정제)을　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 661, 663 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(c) 1-(3-((((6-(3-(2-(4-((((1-아세틸아제티딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)아제티딘-1-일)에탄-1-온
N-(아제티딘-3-일메틸)-1-[4-[4-[3-[5-[[아제티딘-3-일메틸(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄아민 (53 mg, 0.08 mmol, 미정제)　및　트리에틸아민 (40.mg, 0.40 mmol)을 2 mL 디클로로메탄에 현탁하였고, 그 다음 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 아세트산 무수물 (41 mg, 0.40 mmol)을 적가식으로 2 분 동안 첨가하였고, 그 다음 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였고 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (7 mL)로 희석하였고 용액을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(3-((((6-(3-(2-(4-((((1-아세틸아제티딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)아제티딘-1-일)에탄-1-온 (17 mg, 28 % 수율)을 백색 분말 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치 745, 747 [M+H]+, 체류 시간 = 2.09 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (dd, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 4H), 4.01 (d, 3H), 3.97 (d, 4H), 3.89 (dd, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.27 (d, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.90 (d, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.84 (d, 6H).
실시예 150: 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-메틸-7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-6-메틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (571)
2-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[(6-옥소-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온 (실시예 2) (25 mg, 0.04 mmol)을 1 mL DMF에 용해하였고 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (15 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였고, 용액을 30 분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (11 mg, 0.08 mmol)을 후속적으로 첨가하였고 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 3 mL 물로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고, 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-메틸-7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-6-메틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (6 mg, 23 % 수율)을　백색 분말 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치 741, 743 [M+H]+, 체류 시간 = 2.13　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.48 (dd, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 3H), 4.03 - 4.00 (m, 4H), 3.97 (d, 5H), 3.73 (dd, 6H), 3.67 (s, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.76 (s, 2H), 2.70 (s, 2H).
실시예 151: N-(3-(((6-(3-(2-(4-(((3-아세트아미도프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로필) 아세트아미드 (358)
N-(3-(((6-(3-(2-(4-(((3-아세트아미도프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로필) 아세트아미드를, 단계 (b)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 N-(3-아미노프로필)아세트아미드로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 693 [M+H]+, 체류 시간 = 1.67 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.62 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.58 - 7.25 (m, 7H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (d, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 3H), 2.96 (m, 4H), 1.92 (d, 8H), 1.88 - 1.77 (m, 3H).
실시예 152: 4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,6-디옥소피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-2,6-디온 (359)
4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,6-디옥소피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-2,6-디온을, 단계 (b)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 4-아미노피페리딘-2,6-디온으로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 717 [M+H]+, 체류 시간 = 1.60 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.58 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.22 (d, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (d, 5H), 3.80 (s, 2H), 2.79 (dd, 5H), 2.58 (dd, 5H).
실시예 153: 5-(((6-(3-(2-(4-(((5-아미노-5-옥소펜틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)펜탄아미드 (373)
5-(((6-(3-(2-(4-(((5-아미노-5-옥소펜틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)펜탄아미드를, 단계 (b)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 5-아미노펜탄아미드로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 693 [M+H]+, 체류 시간 = 1.64 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.62 (d, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.57 - 7.23 (m, 7H), 4.17 (s, 3H), 4.01 (d, 5H), 3.94 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 4H), 1.66 (q, 4H), 1.25 (s, 2H).
실시예 154: 1-((R)-3-(((6-(3-(2-(4-((((R)-1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸) 아미노)피롤리딘-1-일)에탄-1-온 (374)
1-((R)-3-(((6-(3-(2-(4-((((R)-1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)에탄-1-온을, 단계 (b)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 (R)-1-(3-아미노피롤리딘-1-일)에탄-1-온으로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 717 [M+H]+, 체류 시간 = 1.64 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 4.02 - 3.88 (m, 8H), 3.83 (s, 2H), 3.77 - 3.56 (m, 4H), 3.59 - 3.48 (m, 4H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 2.30 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 7H), 1.91 - 1.79 (m, 1H).
실시예 155: 4-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(모르폴리노메틸)페닐) 피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)모르폴린 (411)
4-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(모르폴리노메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)모르폴린을, 단계 (b)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 모르폴린으로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 635 [M+H]+, 체류 시간 = 2.07 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.20 (m, 5H), 4.03 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (t, 4H), 3.74 - 3.67 (m, 6H), 2.94 (t, 4H), 2.67 (t, 4H).
실시예 156: 1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-올 (412)
1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-올을 단계 (b)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 피페리딘-4-올로 대체하여 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 663 [M+H]+, 체류 시간 = 2.05 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.47 - 7.28 (m, 5H), 4.30 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.97 - 3.89 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 4H), 1.79 - 1.74 (m, 4H).　
실시예 157: 3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸) 피리딘-2-일)페닐)-2-(3-메톡시-4-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)페닐)피리딘 (447)
3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-(3-메톡시-4-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)페닐)피리딘을, 단계 (b)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 4-메톡시피페리딘으로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 691 [M+H]+, 체류 시간 = 1.83 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 8.52 (s, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (d, 3.62 (s, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 6H), 2.96 (d, 2H), 2.84 (d, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.93 (s, 4H), 1.73 - 1.57 (m, 5H).
실시예 158: (1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민 (448)
(1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민을, 단계 (b)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 (1s,4s)-4-메톡시시클로헥산-1-아민으로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 719 [M+H]+, 체류 시간 = 2.00 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 4.22 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.03 (d, 3.94 (d, 4H), 3.45 (q, 3H), 3.33 - 3.23 (m, 4H), 3.18 - 3.00 (m, 1H), 2.05 (d, 5H), 1.89 (m, 5H), 1.70 (m, 5H), 1.56 - 1.43 (m, 5H), 0.69 (s, 1H).
실시예 159: (1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민 (450)
(1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민을, 단계 (b)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 (1r,4r)-4-메톡시시클로헥산-1-아민으로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 719 [M+H]+, 체류 시간 = 1.87 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 3.98 (d, 5H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 9H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 9H), 1.36 - 1.11 (m, 6H).
실시예 160: 4-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-2-온 (457)
4-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-2-온을, 단계 (b)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 피페라진-2-온으로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 661 [M+H]+, 체류 시간 = 1.51 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.59 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.88 (d, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 4H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.16 (d, 3H), 2.80 - 2.69 (m, 4H).
실시예 161: 2-(2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-(2-히드록시에틸)-2,6-디아자스피로 [3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-올 (670)
(a) tert-부틸 2-((6-(3-(2-(4-((6-(tert-부톡시카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
tert-부틸 2-((6-(3-(2-(4-((6-(tert-부톡시카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트를, 단계 (b)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트로 대체하여, 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 885 [M+H]+.
(b) 2-(2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-(2-히드록시에틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-올
바이알을 tert-부틸 2-((6-(3-(2-(4-((6-(tert-부톡시카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (0.05 g, 0.06 mmol)으로 채웠고, 그 다음 디클로로메탄 (3 ml) 이어서 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하였고 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였고, 그 다음 감압 하에 증발하였고, 잔류물을 고 진공 펌프에서 2 시간 동안 건조하였다, 생성된 TFA 염에 탄산칼륨 (0.04 g 0.30 mmol), 2-브로모에탄올 (0.03 g, 0.25 mmol) 및 아세토니트릴 (3 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 세정하였다. 조합된 여과물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 (0.05% 포름산 개질제로) 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-(2-히드록시에틸)-2,6-디아자스피로 [3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-올 (6.8 mg, 12% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 773 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.19 (m, 6H), 4.24 (s, 2H), 4.13 - 3.83 (m, 11H), 3.72 - 3.82 (m, 11H), 3.47 (d, 4H), 3.31 - 3.03 (m, 6H), 2.33 (t, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 1H).
실시예 162: 1-(2-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온 (671)
(a) 1-(2-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온
1-(2-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온을, 단계 (b)에서 2-브로모에탄올을 아세틸 클로리드로 대체하여, 실시예 161에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 769 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.62 (d, 8.34 (s, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 4.41 (d, 2H), 4.25 - 4.09 (m, 4H), 4.04 - 3.84 (m, 9H), 3.72 (dd, 2H), 3.63 (d, 3H), 3.53 (t 3H), 3.41 (t, 2H), 2.33 - 2.11 (m, 5H), 2.01 (d, 6H).
실시예 163: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-프로피오닐피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온 (344)
(a) 1-(4-아미노피페리딘-1-일)프로판-1-온
32 mL DCM 중 tert-부틸 N-(4-피페리딜)카르바메이트 (0.80 g, 3.99 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각하였다. 트리에틸아민 (1.11 mL, 7.99 mmol)을 첨가하였다. 8 mL DCM　중 프로파노일 클로리드 (0.38 mL, 4.39 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 15 분후, 반응 혼합물을 30 mL DCM으로 희석하였고 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL), 0.3 M HCl (10 mL), 및 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세정하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하여 미정제 tert-부틸 (1-프로피오닐피페리딘-4-일)카르바메이트 (1.01 g, 99%)를　백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.44 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.35 (q, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 1.27 - 1.10 (m, 3H).
　트리플루오로아세트산 (7.84 mL, 102.40 mmol)을　10 mL DCM 중 tert-부틸 (1-프로피오닐피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.75 g, 2.93 mmol)의 용액에 첨가하였다.　3 시간후, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 생성된 오일에 포화된 중탄산나트륨 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM 중 7 x 15 mL의 10% MeOH로 추출하였다. 조합된 유기물을 증발하여 1-(4-아미노피페리딘-1-일)프로판-1-온; (0.12 g, 26%)을 제공하였다. MS: m/z 측정치 157.1 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-프로피오닐피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-프로피오닐피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온 (37% 수율)을, 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (25 mg, 0.05 mmol)　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)프로판-1-온 (32 mg, 0.20 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 773.2 [M+H]+, 체류 시간 = 3.03 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (m, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.32 - 7.22 (m, 4H), 4.52 (t, 2H), 3.96 (d, 7H), 3.88 (s, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 3H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.69 (q, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 5H), 2.04 (s, 6H), 1.53 - 1.23 (m, 4H), 1.11 (t, 6H).
실시예 164: (4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논 (345)
(a) (4-아미노피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논
8 mL DCM 중 tert-부틸 N-(4-피페리딜)카르바메이트 (0.20 g, 1.00 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각하였다. 트리에틸아민 (0.28 mL, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 3 mL DCM　중 시클로프로판카르보닐 클로리드 (0.10 mL, 1.05 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 5 분후, rxn 혼합물을 30 mL DCM으로 희석하였고 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL), 0.3 M HCl (10 mL), 및 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세정하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하여 미정제 tert-부틸 (1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)카르바메이트를 제공하였다 (0.26 g, 97%). MS: m/z 측정치 269.1 [M+H]+.
1,4-디옥산 중 염화수소, 4 M (2.42 mL, 9.69 mmol)을 tert-부틸 (1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.26 g, 0.97 mmol)에　첨가하였다. 실온에서　6 시간 동안 교반후, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 미정제 물질을 2 x 5 mL 무수 디에틸 에테르로 분쇄하였고, 진공 하에서 건조하여 (4-아미노피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논 히드로클로리드를 제공하였다 (0.20 g, 100%). MS: m/z 측정치 169.1 [M+H]+.
(b) (4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논
(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논 (77% 수율)을, 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　(4-아미노피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논 히드로클로리드 (34 mg, 0.24 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 797.3 [M+H]+, 체류 시간 = 3.20 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 - 7.38 (m, 4H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 4.67 - 4.35 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 5H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 2.98 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.25 - 1.96 (m, 6H), 1.59 - 1.29 (m, 4H), 0.85 (d, 8H).
실시예 165: (4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로부틸)메타논 (352)
(a) (4-아미노피페리딘-1-일)(시클로부틸)메타논
32 mL DCM 중 tert-부틸 N-(4-피페리딜)카르바메이트 (0.80 g, 3.99 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각하였다. 트리에틸아민 (1.11 mL, 7.99 mmol)을 첨가하였다. 8 mL DCM　중 시클로부탄카르보닐 클로리드 (0.50 mL, 4.39 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 5 분후, 반응 혼합물을 30 mL DCM으로 희석하였고 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL), 0.3 M HCl (10 mL), 및 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세정하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하여 미정제 tert-부틸 (1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)카르바메이트를 제공하였다 (1.06 g, 94.0 % 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.47 (d, 2H), 3.65 (d, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.72 (t, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (s, 2H).
1,4-디옥산 중　염화수소, 4 M (2.42 mL, 9.69 mmol)을　tert-부틸 (1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.26 g, 0.97 mmol)에 첨가하였다. 실온에서　6 시간 동안 교반후, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 미정제 물질을 2 x 5 mL 무수 디에틸 에테르로 분쇄하였고, 진공 하에서 건조하여 (4-아미노피페리딘-1-일)(시클로부틸)메타논 히드로클로리드를 제공하였다 (0.20 g, 94% 수율). MS: m/z 측정치 183.1 [M+H]+.
(b) (4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로부틸)메타논
(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로부틸)메타논 (37% 수율)을, 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　(4-아미노피페리딘-1-일)(시클로부틸)메타논 히드로클로리드 (34 mg, 0.24 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 824.6 [M+H]+, 체류 시간 = 3.51 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 3H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.97 - 3.75 (m, 9H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 4H), 2.96 - 2.76 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 3H), 2.41 - 1.95 (m, 9H), 1.83 (d, 3H), 1.47 - 1.24 (m, 4H).
실시예 166: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민 (372)
(a) 1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민
32 mL DCM 중 tert-부틸 N-(4-피페리딜)카르바메이트 (0.80 g, 3.99 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각하였다. 트리에틸아민 (1.11 mL, 7.99 mmol)을 첨가하였다. 8 mL DCM　중 메탄술포닐 클로리드 (0.34 mL, 4.39 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 3시간후, 반응 혼합물을 10 mL DCM으로 희석하였고 0.3 M HCl (10 mL), 및 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세정하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하여 미정제 tert-부틸 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)카르바메이트 (1.04 g, 94% 수율)를　백색 고체로서 제공하였다.　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.75 (d, 2H), 3.57 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.05 (dd, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
1,4-디옥산 중 염화수소, 4M (3.59 mL, 14.37 mmol)을　tert-부틸 (1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.40 g, 1.44 mmol)에 첨가하였다. 실온에서　6 시간 동안　교반후, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 미정제 물질을 2 x 5 mL 무수 디에틸 에테르로 분쇄하였고, 진공 하에서 건조하여 1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민 히드로클로리드를 제공하였다 (0.30 g, 97% 수율).　MS: m/z 측정치 179.1 [M+H]+.
(b) N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민 (56% 수율)을, 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (23 mg, 0.05 mmol)　및　1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민 히드로클로리드 (35 mg, 0.17 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 817.1 [M+H]+, 체류 시간 = 3.05 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 4.01 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.73 (m, 5H), 2.87 - 2.66 (m, 12H), 2.23 - 1.98 (m, 4H), 1.63 - 1.44 (m, 4H).
실시예 167: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (397)
(a) 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온
32 mL DCM 중 tert-부틸 N-(4-피페리딜)카르바메이트 (0.80 g, 3.99 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각하였다. 트리에틸아민 (1.11 mL, 7.99 mmol)을 첨가하였다. 8 mL DCM　중 2-메톡시아세틸 클로리드 (0.40 mL, 4.39 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 10 분후, 반응 혼합물을 30 mL DCM으로 희석하였고 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL), 0.3 M HCl (10 mL), 및 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세정하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하여 미정제 tert-부틸 (1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (1.06 g, 97% 수율)를　백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 273.1 [M+H]+. 1,4-디옥산 중 염화수소, 4 M (8.26 mL, 33.05 mmol)을　tert-부틸 (1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.60 g, 2.20 mmol)에 첨가하였다. 실온에서　6시간 동안 교반후, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 미정제 물질을 2 x 5 mL 무수 디에틸 에테르로 분쇄하였고, 진공 하에서 건조하여 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 히드로클로리드를 제공하였다 (0.35 g, 76% 수율). MS: m/z 측정치 173.1 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (49% 수율(을, 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (28 mg, 0.06 mmol)　및　1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 히드로클로리드 (42 mg, 0.20 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 805.0 [M+H]+, 체류 시간 = 2.66 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.98 - 3.86 (m, 7H), 3.40 (d, 6H), 3.08 (m, 3H), 2.89 (s, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 4H), 1.53 - 1.27 (m, 4H).
실시예 168: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민 (437)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민 (46% 수율)을, 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (29 mg, 0.06 mmol)　및　1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민 디히드로클로리드 (53 mg, 0.21 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 825.0 [M+H]+, 체류 시간 = 3.71 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.02 (s, 5H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.59 (t, 1H), 2.41 (t, 4H), 1.98 (t, 4H), 1.65 - 1.42 (m, 4H).
실시예 169: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온 (443)
(a) 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온
에틸 2-히드록시아세테이트 (0.91 mL, 9.53 mmol)　및 tert-부틸 N-(4-피페리딜)카르바메이트 (2.12 g, 10.59 mmol)의 혼합물을 Biotage Initiator 마이크로파에서 30 분 동안 160 ℃로 조사하였다. 휘발물을 진공에서 제거하였고, 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (20-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 요오드 염색으로 분획 시각화)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (1.01 g, 37% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.48 (d, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.38 - 1.33 (m, 2H). 1,4-디옥산 중 염화수소, 4 M (5.52 mL, 22.1 mmol)을 tert-부틸 (1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (0.38 g, 1.47 mmol)에 첨가하였다. 실온에서　3 시간 동안 교반후, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 미정제 물질을 2 x 4 mL 무수 디에틸 에테르로 분쇄하였고, 진공 하에서 건조하여 미정제 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온 히드로클로리드를 제공하였다 (0.35 g).　MS: m/z 측정치 159.1 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온 (49% 수율)을, 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (29 mg, 0.06 mmol)　및　1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온 히드로클로리드 (40 mg, 0.21 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 777.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.36 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 4H), 4.13 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (d, 5H), 3.85- 3.77 (m, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 3H), 2.93 (s, 1H), 2.77 (q, 2H), 2.16- 2.04 (m, 4H), 1.54 - 1.27 (m, 4H).
실시예 170: 메틸 4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (465)
메틸 4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (43% 수율)를, 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (29 mg, 0.06 mmol)　및　메틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로리드 (40 mg, 0.21 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. LCMS: m/z 측정치 777.2 [M+H]+, 체류 시간 = 3.08 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 4.13 (s, 4H), 4.01 (m, 5H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.68 (d, 6H), 2.95 - 2.72 (m, 6H), 2.00 (m, 4H), 1.45 - 1.26 (m, 4H).
실시예 171: (3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메타놀 (591)
(3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올 (45% 수율)을, 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　(3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올 (24 mg, 0.21 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 45% 수율. LCMS: m/z 측정치 687.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.81 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.62 (d, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (d, 5H), 3.81 (s, 2H), 3.60 (d, 4H), 1.81 - 1.71 (m, 12H).
실시예 172: 1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메톡시에탄-1-온 (594)
(a) 2-메톡시-1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온
트리에틸아민 (1.89 mL, 13.56 mmol)을 40 mL DCM 중 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 헤미옥실레이트 (1.50 g, 3.08 mmol)의 혼합물에 첨가하였다.　혼합물을 빙조에서 냉각하였다. 10 mL DCM 중 2-메톡시아세틸 클로리드 (0.62 mL, 6.78 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 3 시간후, 혼합물을 20 mL 포화된 중탄산나트륨 용액, 20 mL　0.2 M HCl, 및 20 mL 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세정하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 감압 하에 농축하였고, 순상 SiO2 크로마토그래피 (15% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 제공하였다 (0.59 g, 71% 수율).　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.37 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
3 mL DCM 중 트리플루오로아세트산 (1.85 mL, 7.40 mmol)의 용액을 7 mL DCM 중　tert-부틸 6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (0.20 g, 0.74 mmol)의 0 ℃ 용액에 첨가하였다. 10 분후, 빙조를 제거하였다. 30 분후, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 생성된 오일을 5 mL 톨루엔으로 2회 공비하여 미정제 2-메톡시-1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온을 TFA 염으로서 제공하였다 (0.22 g).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 4.47 (s, 2H), 4.23 (d, 6H), 3.97 (s, 2H), 3.37 (s, 3H). MS: m/z 측정치 171.1 [M+H]+.
(b) 1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메톡시에탄-1-온
0.45 mL DCM 중 2-메톡시-1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 TFA 염 (43 mg, 0.15 mmol)　및　아세트산나트륨 (17 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (25 mg, 0.05 mmol)의 첨가후, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다.　나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (32 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반후, 반응 혼합물을 2 mL MeOH로 희석하였고 주사기 필터를 통해서 여과하였다. 미정제 생산물을 역상 크로마토그래피 (물 중 5 내지 65% 아세토니트릴 구배, 0.05% 포름산으로)에 의해 정제하였고 조합된 순수한 분획을 동결건조시켜 1-[6-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[2-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-메톡시-에타논 (12 mg, 28%)을　포름산 염으로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 801.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.70 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.41 (d, 4H), 4.20 - 4.11 (m, 6H), 4.05-4.01 (m, 7H), 3.96 (s, 7H), 3.85 (s, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.36 (s, 6H).
실시예 173: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (298)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및 테트라히드로피란-4-아민 (25 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 75% 수율. LCMS: m/z 측정치 663.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.80 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.02 - 3.97 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.43 (t, 4H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.08 - 1.87 (m, 4H), 1.68 - 1.39 (m, 4H).
실시예 174: 4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (299)
4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드를 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　1,1-디옥소티안-4-아민 (36 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 80% 수율. LCMS: m/z 측정치 759.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.68 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 7H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 4H).
실시예 175: 1-(3-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)아제티딘-1-일)에탄-1-온 (300)
1-(3-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)아제티딘-1-일)에탄-1-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　1-(3-아미노아제티딘-1-일)에타논 (28 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 83% 수율. LCMS: m/z 측정치 689.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.59 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.68 - 8.59 (m, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.00 - 3.90 (m, 7H), 3.87 - 3.67 (m, 6H), 1.86 (s, 6H).
실시예 176: (S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올 (301)
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및 (2S)-1-아미노프로판-2-올 (18 mg, 0.24 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 85% 수율. LCMS: m/z 측정치 611.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.70 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (t, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 5H), 3.99 (s, 3H), 3.05 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 1.23 (dd, 6H).
실시예 177: 2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((5-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-5-온 (302)
2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((5-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-5-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및 2-아미노-6-아자스피로[3.4]옥탄-5-온 (34 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따름으로써 이성질체들의 혼합물 (축 키랄성)로서 포름산 염으로서 제조하였다. 88% 수율. LCMS: m/z 측정치 741.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.73 분, 1.78 분 및 1.85 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 4H), 4.01 - 3.95 (m, 3H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 4H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 6H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H).
실시예 178: 1-(2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에틸)피롤리딘-2-온 (303)
1-(2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에틸)피롤리딘-2-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘-2-온 (31 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 87% 수율. LCMS: m/z 측정치 717.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.75 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.50 (t, 4H), 3.23 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 4H), 2.14 - 2.02 (m, 4H).
실시예 179: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필피페리딘-4-아민 (326)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필피페리딘-4-아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (25 mg, 0.05 mmol)　및 1-이소프로필피페리딘-4-아민 (29 mg, 0.20 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 73% 수율. LCMS: m/z 측정치 745.4 [M+H]+, 체류 시간 = 1.51 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.47 (s, 4H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.99 - 3.91 (m, 5H), 3.46 - 3.33 (m, 5H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 4H), 1.89 - 1.67 (m, 4H), 1.31 (d, 6H), 1.27 (d, 6H).
실시예 180: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-아민 (327)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (25 mg, 0.05 mmol)　및 4,4-디플루오로시클로헥산아민 (27 mg, 0.20 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 80% 수율. LCMS: m/z 측정치 731.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.27 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.69 - 8.64 (m, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.57 (td, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (t, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 8H), 2.05 - 1.82 (m, 4H), 1.80 - 1.60 (m, 4H).
실시예 181: 2-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-올 (328)
2-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-올을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (25 mg, 0.05 mmol)　및 2-(4-아미노-1-피페리딜)에탄올 (29 mg, 0.20 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 84% 수율. LCMS: m/z 측정치 749.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.38 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.69 - 8.63 (m, 1H), 8.40 (s, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.72 (dt, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 3.45 - 3.32 (m, 4H), 3.23 - 3.03 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 4H), 1.90 - 1.72 (m, 4H).
실시예 182: N-(2-(((6-(3-(2-(4-(((2-아세트아미도에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에틸)아세트아미드 (329)
N-(2-(((6-(3-(2-(4-(((2-아세트아미도에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에틸)아세트아미드를 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및 N-(2-아미노에틸)아세트아미드 (25 mg, 0.24 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 74% 수율. LCMS: m/z 측정치 665.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.63 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.55 - 3.46 (m, 4H), 3.23 - 3.09 (m, 4H), 2.03 - 1.95 (m, 6H).
실시예 183: 1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)메탄아민 (330)
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)메탄아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및 테트라히드로피란-4-일메탄아민 (28 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다.　76% 수율. LCMS: m/z 측정치 691.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.88 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (dd, 1H), 8.53 - 8.48 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.01 - 3.90 (m, 7H), 3.51 - 3.37 (m, 4H), 2.94 (d, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 4H), 1.43 - 1.25 (m, 4H).
실시예 184: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (346)
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및 1-(4-아미노-1-피페리딜)-2-메틸-프로판-1-온 (41 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 72% 수율. LCMS: m/z 측정치 801.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.00 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (t, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.20 (t, 2H), 2.99 (p, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.35 - 2.14 (m, 5H), 1.67 - 1.39 (m, 4H), 1.17 - 1.00 (m, 12H).
실시예 185: 4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸피페리딘-2-온 (418)
4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸피페리딘-2-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및 4-아미노-1-메틸-피페리딘-2-온 (31 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 83% 수율. LCMS: m/z 측정치 717.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.55 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 5H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 6H), 2.82 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.46 - 2.16 (m, 4H), 1.97 - 1.75 (m, 2H).
실시예 186: 4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(디메틸카르바모일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-N,N-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드 (419)
4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(디메틸카르바모일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-N,N-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드를 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및 4-아미노-N,N-디메틸-피페리딘-1-카르복스아미드 (42 mg, 0.24 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 82% 수율. LCMS: m/z 측정치 803.4 [M+H]+, 체류 시간 = 1.82 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 - 8.61 (m, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 4H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.92 - 2.73 (m, 17H), 2.13 - 1.93 (m, 4H), 1.63 - 1.38 (m, 4H).
실시예 187: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-아민 (420)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및 1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-아민 (40 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다.　63% 수율. LCMS: m/z 측정치 789.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.29 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 5.96 (tt, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.11 - 2.95 (m, 5H), 2.84 - 2.68 (m, 5H), 2.38 - 2.21 (m, 4H), 2.14 - 1.96 (m, 4H), 1.76 - 1.48 (m, 4H).
실시예 188: (4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(푸란-2-일)메타논 (421)
(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(푸란-2-일)메타논을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　(4-아미노-1-피페리딜)-(2-푸릴)메타논 (47 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다.　46% 수율. LCMS: m/z 측정치 849.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.93 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 - 8.59 (m, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 3H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.02 (t, 2H), 6.59 (dq, 2H), 4.60 - 4.42 (m, 4H), 4.09 - 3.99 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.28 - 2.82 (m, 6H), 2.21 - 2.04 (m, 4H), 1.58 - 1.37 (m, 4H).
실시예 189: (4-(((6-(3-(2-(4-(((1-벤조일피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(페닐)메타논 (422)
(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-벤조일피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(페닐)메타논을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　(4-아미노-1-피페리딜)-페닐-메타논 (50 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다.　45% 수율. LCMS: m/z 측정치 869.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.42 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 7H), 7.03 - 6.95 (m, 4H), 6.83 (dt, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.73 (t, 4H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.74 (t, 5H), 2.18 - 2.05 (m, 4H), 1.75 - 1.52 (m, 4H).
실시예 190: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-페닐피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-페닐피페리딘-4-아민 (423)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-페닐피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-페닐피페리딘-4-아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　1-페닐피페리딘-4-아민 (43 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다.　60% 수율. LCMS: m/z 측정치 813.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.81 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 13H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 4.73 - 4.54 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 3.01 - 2.79 (m, 4H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.56 - 1.31 (m, 4H).
실시예 191: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-아민 (424)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　1-(4-피리딜)피페리딘-4-아민 (43 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 59% 수율. LCMS: m/z 측정치 815.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.10 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.13 (t, 4H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (t, 4H), 4.38 - 4.16 (m, 6H), 4.05 (s, 5H), 3.98 (s, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.21 (q, 5H), 2.34 - 2.17 (m, 4H), 1.76 - 1.44 (m, 4H).
실시예 192: 2-((6-(3-(2-(4-((7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 (470)
2-((6-(3-(2-(4-((7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 (31 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 69% 수율. LCMS: m/z 측정치 715.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.79 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 5H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 4H), 3.66 - 3.58 (m, 8H), 3.56 (s, 4H), 1.92 - 1.77 (m, 8H).
실시예 193: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-아민 (444)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　1-(2-피리딜)피페리딘-4-아민 (43 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 61% 수율. LCMS: m/z 측정치 815.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.43 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (dd, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.09 (t, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 6.88 (t, 2H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 4.49 - 4.28 (m, 4H), 4.23 (s, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 5H), 3.98 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.93 (t, 4H), 2.26 - 2.08 (m, 4H), 1.72 - 1.47 (m, 4H).
실시예 194: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-아민 (445)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　1-(3-클로로-2-피리딜)피페리딘-4-아민 (51 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 56% 수율. LCMS: m/z 측정치 883.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.49 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (dt, 1H), 8.56 - 8.49 (m, 2H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 3H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (dt, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 5H), 3.99 (t, 3H), 3.96 - 3.80 (m, 4H), 3.21 (d, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.90 (q, 4H), 2.23 (d, 2H), 2.16 (d, 2H), 1.90 - 1.62 (m, 4H).
실시예 195: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시에탄-1-아민 (446)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시에탄-1-아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　2-메톡시에탄아민 (18 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 54% 수율. LCMS: m/z 측정치 611.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.67 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.72 - 8.63 (m, 1H), 8.57 - 8.49 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.08 - 4.03 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.70 - 3.57 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.08 (t, 2H).
실시예 196: (4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로헥실)메타논 (456)
(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로헥실)메타논을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　(4-아미노-1-피페리딜)-시클로헥실-메타논 (51 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 75% 수율. LCMS: m/z 측정치 881.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.31 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (dd, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 4.52 (t, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 4H), 2.19 - 1.89 (m, 4H), 1.88 - 1.62 (m, 10H), 1.55 - 1.16 (m, 14H).
실시예 197: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 (484)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-티오피란-4-아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　테트라히드로티오피란-4-아민 (29 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다.　71% 수율. LCMS: m/z 측정치 695.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.12 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.78 - 2.59 (m, 9H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 4H), 1.71 - 1.46 (m, 4H).
실시예 198: 1-(2-((6-(3-(2-(4-((7-아세틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)에탄-1-온 (485)
1-(2-((6-(3-(2-(4-((7-아세틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)에탄-1-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　1-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)에타논 (41 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다.　82% 수율. LCMS: m/z 측정치 797.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.77 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 - 8.61 (m, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 3H), 3.96 - 3.90 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.62 - 3.41 (m, 12H), 3.38 - 3.32 (m, 4H), 2.13 - 2.04 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 4H), 1.81 - 1.73 (m, 4H).
실시예 199: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((시클로헥실아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)시클로헥산아민 (524)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((시클로헥실아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)시클로헥산아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　시클로헥산아민 (24 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 62% 수율. LCMS: m/z 측정치 659.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.37 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.73 (dd, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 4.03 (s, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.40 - 1.10 (m, 10H).
실시예 200: (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올 (364)
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (20 mg, 0.04 mmol), 아세트산 (5 uL, 0.08 mmol), 4-아미노시클로헥산올 (18 mg, 0.16 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (7 mg, 0.12 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A를 사용하여 제조하였다. 13 mg, 48% 수율. MS: m/z 측정치 691.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.69 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.62 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 4.02 (q, 5H), 3.94 (t, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.16 - 1.90 (m, 8H), 1.41 - 1.19 (m, 8H).
실시예 201: N-(4-(4-(3-(5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민 (365)
N-(4-(4-(3-(5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (20 mg, 0.04 mmol), 아세트산 (5 uL, 0.08 mmol), 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민;히드로클로리드 (24 mg, 0.16 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (7 mg, 0.12 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A를 사용하여 제조하였다. 7.3 mg, 27% 수율. MS: m/z 측정치 687.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.77 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.61 (m, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 4.69 (d, 4H), 4.58 (s, 4H), 4.00 (t, 3H), 3.92 (t, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.01 (q, 4H).
실시예 202:　(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올 (385)
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (20 mg, 0.04 mmol), 아세트산 (5 uL, 0.08 mmol), 3-아미노-1-메틸-시클로부탄올;히드로클로리드 (22 mg, 0.16 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (7 mg, 0.12 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A를 사용하여 제조하였다. 8.5 mg, 33% 수율. MS: m/z 측정치 663.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.69 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.64 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 5H), 3.97 (d, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.78 (t, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 4H), 2.09 (t, 2H), 1.95 (t, 2H), 1.35 (dd, 6H).
실시예 203: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 (386)
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (20 mg, 0.04 mmol), 아세트산 (5 uL, 0.08 mmol), 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 (18 mg, 0.16 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (7 mg, 0.12 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A를 사용하여 제조하였다. 4.3mg, 16% 수율. MS: m/z 측정치 687.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.71 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.64 (d, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 5H), 4.00 (s, 4H), 3.96 (t, 3H), 3.74 (d, 4H), 2.67 - 2.50 (m, 4H), 2.19 - 2.00 (m, 4H).
실시예 204: 6-((6-(3-(2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (387)
6-((6-(3-(2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (20 mg, 0.04 mmol), 아세트산 (5 uL, 0.08 mmol), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (16 mg, 0.16 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (7 mg, 0.12 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A를 사용하여 제조하였다. 6.2 mg, 24% 수율. MS: m/z 측정치 659.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.70 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.61 (dd, 1H), 7.67 (dd, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 4.74 (dd, 8H), 3.98 (t, 3H), 3.89 (d, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.53 (s, 4H).
실시예 205: 1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-올 (396)
1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-올을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (20 mg, 0.04 mmol), 아세트산 (5 uL, 0.08 mmol), 3-메틸아제티딘-3-올;히드로클로리드 (19 mg, 0.16 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (7 mg, 0.12 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A를 사용하여 제조하였다. 4.7 mg, 19% 수율. MS: m/z 측정치 635.1 [M+H]+, 체류 시간 = 0.65 분 (방법 B).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ). δ 8.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (dd, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 5H), 3.97 (t, 3H), 3.90 (d, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 1.51 (q, 6H).
실시예 206: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온 (398)
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (20 mg, 0.04 mmol), 아세트산 (5 uL, 0.08 mmol), 2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온 (20 mg, 0.16 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (7 mg, 0.12 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A를 사용하여 제조하였다. 5.7 mg, 20% 수율. MS: m/z 측정치 715.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.57 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 9.99 (t, 1H), 9.07 (t, 2H), 8.91 (t, 1H), 8.84 - 8.74 (m, 3H), 8.70 - 8.60 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 5.37 (t, 3H), 5.30 (d, 3H), 5.21 (d, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.10 (d, 2H), 5.01 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.80 (d, 4H), 3.73 (d, 4H).
실시예 207:　(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올 (410)
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (20 mg, 0.04 mmol), 아세트산 (5 uL, 0.08 mmol), 4-아미노시클로헥산올 (18 mg, 0.16 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (7 mg, 0.12 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A를 사용하여 제조하였다. 21 mg, 77% 수율. MS: m/z 측정치 691.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.75 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.66 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (dd, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (dd, 2H), 4.29 (d, 4H), 4.08 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.20 (q, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 14H), 1.71 - 1.51 (m, 4H).
실시예 208: 1-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)시클로프로판-1-올 (504)
1-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)시클로프로판-1-올을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (20 mg, 0.04 mmol), 아세트산 (5 uL, 0.08 mmol), 1-(아미노메틸)시클로프로판올 (14 mg, 0.16 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (7 mg, 0.12 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A를 사용하여 제조하였다. 6.5 mg, 26% 수율. MS: m/z 측정치 635.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.73 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.66 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 4.38 (d, 4H), 4.08 (t, 3H), 3.99 (t, 3H), 3.19 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 0.90 (d, 4H), 0.73 (d, 4H).
실시예 209: 　N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,2-디플루오로에탄-1-아민 (505)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,2-디플루오로에탄-1-아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (20 mg, 0.04 mmol), 아세트산 (5 uL, 0.08 mmol), 2,2-디플루오로에탄아민 (13 mg, 0.16 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (8 mg, 0.12 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A를 사용하여 제조하였다. 11.6 mg, 46% 수율. MS: m/z 측정치 623.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.78 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.66 - 8.59 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.31 (dd, 2H), 7.26 (dd, 1H), 6.39 - 5.67 (m, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.01 (m, 3H), 3.94 (t, 3H), 3.91 (m, 2H), 3.59 (q, 1H), 3.16 (dd, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 1H).
실시예 210:　N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((이소프로필아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)프로판-2-아민 (514)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((이소프로필아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)프로판-2-아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (20 mg, 0.04 mmol), 아세트산 (5 uL, 0.08 mmol), 프로판-2-아민 (13 mg, 0.16 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (8 mg, 0.12 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A를 사용하여 제조하였다. 9.8 mg, 42% 수율. MS: m/z 측정치 579.3 [M+H]+, 체류 시간 = 0.67 분 (방법 B).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.66 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (dd, 2H), 4.26 (d, 4H), 4.08 (d, 3H), 3.99 (d, 3H), 3.48 (s, 2H), 1.42 (m, 12H).
실시예 211: 1-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세틸피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에탄-1-온 (536)
1-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세틸피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에탄-1-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (20 mg, 0.04 mmol), 아세트산 (5 uL, 0.08 mmol), 1-(4-피페리딜)에타논 (21 mg, 0.16 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (8 mg, 0.12 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A를 사용하여 제조하였다. 5.3 mg, 18% 수율. MS: m/z 측정치 717.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.33 분 (방법 C).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.67 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.06 (d, 3H), 3.98 (d, 3H), 3.63 - 3.41 (m, 4H), 3.21 - 2.97 (m, 4H), 2.75 (d, 1H), 2.20 (t, 5H), 2.13 (t, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.57 (s, 1H).
실시예 212: N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (322)
N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드를, 단계 (b)에서 (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 N-(4-피페리딜)-아세트아미드로 대체하여, 실시예 11에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 745, 747 [M+H]+, 체류 시간 = 2.12　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.00 (d, 3H), 3.95 (d, 3H), 3.87 - 3.63 (m, 4H), 3.06 (d, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.01 (d, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 8H), 1.79 - 1.45 (m, 4H).
실시예 213: N-(1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드 (325)
(a) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (100 mg, 0.25 mmol), 아세트산 (15 mg, 0.25 mmol),　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (51 mg, 0.36 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 3 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (24 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (10 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하여 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (132 mg, 미정제)을　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 519, 521 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(b) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (132 mg, 미정제), DMAP (6 mg, 0.05 mmol),　및 디이소프로필에틸아민 (66 mg, 0.51 mmol)을 5 ml THF에 용해하였고, 그 다음 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (111 mg, 0.51 mmol)를 부문식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (10 mL)로 희석하였고 수용액을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (114 mg, 72 % 수율)를　백색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 619, 621 [M+H]+.
(c) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-피리딘-4-일)-페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (43 mg, 0.04 mmol), 탄산칼륨 (76 mg, 0.55 mmol), tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (114 mg, 0.18 mmol), 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (72 mg, 0.28 mmol)를 1,4-디옥산 /물 (4:1, 4 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-피리딘-4-일)-페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (114 mg, 86 % 수율)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 719, 721 M+H]+.
(d) tert-부틸 ((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-아세틸피페리딘-4-일)카르바메이트
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-피리딘-4-일)-페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 mg, 0.06 mmol),　및　N-(4-피페리딜)아세트아미드 (8 mg, 0.06 mmol)를 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (7 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-아세틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (23 mg, 미정제)를　맑은 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 845, 847 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(e) N-(1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드
tert-부틸 ((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-아세틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (23 mg, 0.03 mmol, 미정제)를 1 mL MeOH에 용해하였고 1,4-디옥산 중 4M HCl 용액 (27 μL, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 60 분 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드 (10 mg, 49 % 수율)를　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치 745, 747 [M+H]+, 체류 시간 = 2.12 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 4.58 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.05 (t, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 4H), 2.80 - 2.64 (m, 3H), 2.23 - 2.06 (m, 5H), 1.98 (d, 2H), 1.92 (t, 3H), 1.67 (d, 2H), 1.47 (dd, 2H).
실시예 214: (S)-4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)디히드로푸란-2(3H)-온 (338)
(S)-4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)디히드로푸란-2(3H)-온을, 중간체 tert-부틸 N-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]카르바메이트를 활용하고 단계 (d)에서 N-(4-피페리딜)-아세트아미드를 (S)-4-아미노디히드로푸란-2(3H)-온으로 대체하여, 실시예 213에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 황갈색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 704, 706 [M+H]+, 체류 시간 = 2.13 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.62 (d, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.42 (t, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (d, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.83 - 2.64 (m, 2H), 2.44 (d, 1H), 2.12 (s, 5H), 1.48 (dd, 2H).
실시예 215: 메틸 (S)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-4-히드록시부타노에이트 (339)
메틸 (S)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-4-히드록시부타노에이트를, 중간체 tert-부틸 N-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]카르바메이트를 활용하고 단계 (d)에서 N-(4-피페리딜)-아세트아미드를 메틸 (S)-3-아미노-4-히드록시부타노에이트로 대체하여, 실시예 213에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 생산물을 황갈색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 736, 738 [M+H]+, 체류 시간 = 2.17 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 4.58 (d, 1H), 4.24 (d, 2H), 4.13 (d, 2H), 4.05 (d, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.18 (t, 3H), 2.81 - 2.64 (m, 3H), 2.12 (s, 5H), 1.58 - 1.36 (m, 2H).
실시예 216: (S)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)디히드로푸란-2(3H)-온 (340)
(S)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)디히드로푸란-2(3H)-온을, 중간체 tert-부틸 N-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]카르바메이트를 활용하고 단계 (d)에서 N-(4-피페리딜)-아세트아미드를 (S)-3-아미노디히드로푸란-2(3H)-온으로 대체하여, 실시예 213에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 생산물을 황갈색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 704, 706 [M+H]+, 체류 시간 = 2.13 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.62 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (d, 3H), 7.28 (s, 3H), 4.41 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.99 - 3.92 (m, 7H), 3.62 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.10 (s, 6H).
실시예 217: N-(1-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (341)
(a) N-(1-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드
6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (150 mg, 0.38 mmol), N-(4-피페리딜)아세트아미드 (108 mg, 0.76 mmol),　및　아세트산 (23 mg, 0.38 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 5 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (48 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (10 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하여 N-(1-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (198 mg, 미정제)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 519, 521 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(b) N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (88 mg, 0.08 mmol), 탄산칼륨 (158 mg, 1.14 mmol), N-(1-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-아세트아미드 (198 mg, 0.38 mmol, 미정제), 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (150 mg, 0.57 mmol)를 1,4-디옥산 /물 (4:1, 6 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 순도를 개선하였고, N-[1-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-4-피페리딜]아세트아미드 (235 mg, 미정제)를　황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 619, 621 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(c) N-(1-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드
N-[1-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-4-피페리딜]아세트아미드 (25 mg, 0.04 mmol, 미정제), 아세트산 (5 mg, 0.08 mmol),　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (12 mg, 0.08 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (5 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(1-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (8 mg, 26 % 수율)를　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치 745, 747 [M+H]+, 체류 시간 = 2.13　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.99 (d, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.70 (d, 1H), 2.41 (t, 2H), 2.22 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.91 (s, 5H), 1.68 - 1.44 (m, 4H).
실시예 218: (S)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-4-히드록시부탄산 (342)
(S)-4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)디히드로푸란-2(3H)-온 (실시예 214) (5 mg, 0.01 mmol)을 물/MeOH (1:1, 0.5 mL)에 용해하였고 수산화나트륨 (71 uL, 0.07 mmol, 1M 수용액)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 60 분 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-4-히드록시부탄산 (2 mg, 29 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치 722, 724 [M+H]+, 체류 시간 = 2.10 분 (방법 C).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (t, 2H), 4.62 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.07 (d, 3H), 4.00 (s, 4H), 3.94 (d, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.19 (t, 2H), 2.70 (t, 1H), 2.63 - 2.41 (m, 2H), 2.16 (d, 5H), 1.51 (d, 2H).
실시예 219: (4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-호모세린 (343)
(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-호모세린을, (S)-4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-아미노)-디히드로푸란-2(3H)-온을 메틸 (S)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-4-히드록시부타노에이트 (실시예 215)로 대체하여, 실시예 218에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 황갈색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 722, 724 [M+H]+, 체류 시간 = 2.12 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.19 (t, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.15 (d, 6H).
실시예 220: N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (355)
N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드를, 중간체 N-[1-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-4-피페리딜]아세트아미드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 217에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 729, 731 [M+H]+, 체류 시간 = 2.06　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.43 (dd, 3H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 4.00 (t, 3H), 3.94 (d, 3H), 3.80 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (d, 2H), 3.05 (d, 2H), 2.64 (d, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.91 (t, 5H), 1.58 (d, 2H).
　실시예 221: (R)-N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (356)
(R)-N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드를, 중간체 N-[1-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-4-피페리딜]아세트아미드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 (5R)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 217에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 717, 719 [M+H]+, 체류 시간 = 2.07　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (dd, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.01 (d, 3H), 3.97 (d, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.12 (d, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.92 (d, 5H), 1.85 (s, 1H), 1.61 (d, 2H).
실시예 222: (S)-N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (357)
(S)-N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드를, 중간체 N-[1-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-4-피페리딜]-아세트아미드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 217에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 717, 719 [M+H]+, 체류 시간 = 2.08　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 4.12 (d, 2H), 4.01 (d, 3H), 3.96 (d, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.09 (d, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.34 (d, 3H), 1.92 (s, 5H), 1.85 (s, 1H), 1.60 (d, 2H).
실시예 223: N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]-옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드 (400)
(a) N-(1-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드
2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (200 mg, 0.76 mmol), 아세트산 (46 mg, 0.76 mmol),　및　N-(4-피페리딜)아세트아미드 (141 mg, 0.99 mmol)를 MeOH/THF (1:1, 6 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (67 mg, 1.07 mmol)를 부문식으로 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (15 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하여 N-(1-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드 (182 mg, 미정제)를　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 389 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(b) N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (70 mg, 0.06 mmol), 탄산칼륨 (126 mg, 0.91 mmol), 6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (120mg, 0.30 mmol), 및 N-(1-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드 (178 mg, 0.46 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 5 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드 (82 mg, 43 % 수율)를　담황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 619, 621 [M+H]+.
(c) N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]-옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드
N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (4 mg, 0.06 mmol),　및　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (8 mg, 0.06 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (4 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]-옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드 (10 mg, 42 % 수율)를　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치 729, 731 [M+H]+, 체류 시간 = 2.08　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.62 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.44 (s, 4H), 3.09 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.91 (s, 5H), 1.59 (d, 2H).
실시예 224: N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]-옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드 (401)
N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]-옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드를, 중간체 N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드를 활용하고 단계 (c)에서 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온으로 대체하여, 실시예 223에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 729, 731 [M+H]+, 체류 시간 = 2.09 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 3.99 (t, 3H), 3.92 (d, 5H), 3.73 (s, 4H), 3.57 (d, 2H), 3.38 (d, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.38 (dd, 4H), 2.07 - 1.89 (m, 6H), 1.62 (d, 1H).
실시예 225: N-(1-(4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드 (402)
N-(1-(4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드를, 중간체 N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드를 활용하고 단계 (c)에서 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-에타논으로 대체하여, 실시예 223에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 743, 745 [M+H]+, 체류 시간 = 2.10 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.99 (t, 4H), 3.92 (d, 5H), 3.73 (s, 4H), 3.58 (s, 5H), 3.16 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 5H), 1.84 (d, 3H), 1.63 (d, 1H).
실시예 226: (S)-N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드 (403)
(S)-N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드를, 중간체 N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드를 활용하고 단계 (c)에서 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 223에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 717, 719 [M+H]+, 체류 시간 = 2.08　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 4.02 (t, 3H), 3.94 - 3.88 (m, 5H), 3.85 (d, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.15 (d, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.30 (dd, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 6H), 1.62 (d, 2H).
실시예 227: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-((4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-메틸)-아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (406)
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-메틸)-아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, 중간체 tert-부틸 N-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]카르바메이트를 활용하고 단계 (d)에서 N-(4-피페리딜)-아세트아미드를 4-메틸피페리딘-4-아민으로 대체하여, 실시예 213에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 황갈색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 717, 719 [M+H]+, 체류 시간 = 2.07 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.29 (q, 3H), 4.58 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.05 (d, 3H), 4.01 (d, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.70 (t, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 5H), 1.98 - 1.70 (m, 4H), 1.58 - 1.38 (m, 2H), 1.36 (d, 3H).
실시예 228: (S)-4-(((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (407)
(S)-4-(((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 중간체 tert-부틸 N-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]카르바메이트를 활용하고 단계 (d)에서 N-(4-피페리딜)-아세트아미드를 (4S)-4-(아미노메틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 213에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 황갈색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 717, 719 [M+H]+, 체류 시간 = 2.06 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.32 (dd, 3H), 4.55 (d, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.04 (d, 5H), 3.97 (d, 4H), 3.57 (t, 1H), 3.17 (t, 2H), 3.02 (d, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 6H), 1.43 (dd, 2H).
실시예 229: N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (432)
N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드를, 중간체 N-[1-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-4-피페리딜]아세트아미드 아세트아미드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 테트라히드로피란-4-아민으로 대체하여, 실시예 217에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 704, 706 [M+H]+, 체류 시간 = 2.12　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.66 - 8.62 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.99 (d, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.63 (d, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.95 (d, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.01 (d, 2H), 1.91 (d, 3H), 1.86 (d, 2H), 1.57 (dd, 4H).
실시예 230: 2-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-3-일)프로판-2-올 (471)
2-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-3-일)프로판-2-올을, 중간체 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하고 단계 (b)에서 (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 2-(아제티딘-3-일)프로판-2-올로 대체하여, 실시예 11에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 691, 693 [M+H]+, 체류 시간 = 2.25　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.66 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (dd, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 7H), 3.98 (d, 7H), 2.83 (m, 2H), 1.13 (t, 12H).
실시예 231: 2-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (493)
(a) 2-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (400 mg, 1.02 mmol), 아세트산 (61 mg, 1.02 mmol),　및　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (179 mg, 1.42 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 10 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　반응을 0 ℃로 냉각하였고 나트륨 시아노보로히드리드 (89 mg, 1.42 mmol)를 부문식으로 3 분 동안 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃로 가온하였고 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 15 mL 물로 희석하였고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 2-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (520 mg, 미정제)을　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 503, 505 [M+H]+.　물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(b) 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (115 mg, 0.10 mmol), 탄산칼륨 (205 mg, 1.49 mmol), 2-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (250 mg, 0.50 mmol, 미정제), 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (169 mg, 0.65 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 12 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 20 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10 % DCM/MeOH)에 의해 정제하여 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (157 mg, 52 % 수율)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 603, 605 [M+H]+.
(c) 2-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (19 mg, 0.03 mmol),　1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에테논 히드로클로리드 (11 mg, 0.06 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (12 mg, 0.09 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (6 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였다, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (8 mg, 33 % 수율)을　백색 분말 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치 727, 729 [M+H]+, 체류 시간 = 2.09 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64 (d, 1H), 7.72 (dd, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (s, 5H), 4.01 (d, 3H), 3.96 (d, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 2.62 (d, 2H), 1.84 (s, 3H).
실시예 232: 2-((6-(3-(2-(4-((2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]-옥탄-7-온 (494)
2-((6-(3-(2-(4-((2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]-옥탄-7-온을 실시예 231에서 반응 (c)로부터 부산물로서 단리하였다. 화합물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 685, 687 [M+H]+, 체류 시간 = 2.19 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.39 (s, 4H), 7.78 (d, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.29 (d, 3H), 4.19 (s, 4H), 4.03 (d, 5H), 3.96 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (d, 8H), 3.63 (s, 2H), 2.64 (s, 2H)
실시예 233: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (495)
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에테논 히드로클로리드를 테트라히드로피란-4-아민으로 대체하여, 실시예 231에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 688, 690　[M+H]+, 체류 시간 = 2.13 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.99 (t, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.46 (d, 6H), 3.40 (d, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.10 (d, 2H), 1.70 (d, 2H).
실시예 234: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (496)
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에테논 히드로클로리드를 3-아미노-1-메틸-시클로부탄올로 대체하여, 실시예 231에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 688, 690 [M+H]+, 체류 시간 = 2.06 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.48 (dd, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.17 (d, 2H), 3.99 (t, 6H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.55 (s, 4H), 2.60 (s, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.38 (d, 3H).
실시예 235: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (497)
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에테논 히드로클로리드를 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올로 대체하여, 실시예 231에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 700, 702 [M+H]+, 체류 시간 = 2.08 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.72 (dd, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.48 (dd, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.14 (d, 5H), 4.02 - 3.99 (m, 3H), 3.97 (d, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.61 (d, 6H), 2.61 (s, 4H), 2.15 (t, 2H).
실시예 236: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (498)
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에테논 히드로클로리드를 3-메틸아제티딘-3-올로 대체하여, 실시예 231에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 674, 676 [M+H]+, 체류 시간 = 2.08 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.48 (dd, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 4.00 (t, 3H), 3.98 - 3.91 (m, 5H), 3.82 (d, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.55 (s, 4H), 2.60 (s, 2H), 1.52 (d, 3H).
실시예 237: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-아미노)-메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (502)
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-아미노)-메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에테논 히드로클로리드를 (1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-올로 대체하여, 실시예 231에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 702, 704　[M+H]+, 체류 시간 = 2.07 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.71 (t, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.99 (dd, 6H), 3.85 (s, 2H), 3.59 (d, 7H), 3.15 (s, 1H), 2.60 (d, 2H), 2.23 (d, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.53 (q, 2H), 1.38 (t, 2H).
실시예 238: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-아미노)-메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (503)
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-아미노)-메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에테논 히드로클로리드를 (1s,4s)-4-아미노시클로헥산-1-올로 대체하여, 실시예 231에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 702, 704　[M+H]+, 체류 시간 = 2.13 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.54 (dd, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 7H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.18 (s, 1H), 2.59 (s, 2H), 1.92 (d, 6H), 1.64 (d, 2H).
실시예 239: 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (515)
(a) 2-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (300 mg, 1.14 mmol), 아세트산 (69 mg, 1.14 mmol),　및　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (188 mg, 1.49 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 10 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　반응을 0 ℃로 냉각하였고 나트륨 시아노보로히드리드 (144 mg, 2.29 mmol)를 부문식으로 3 분 동안 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃로 가온하였고 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 15 mL DCM에 용해하였다. 유기 용액을 물 (2 x 15 mL) 및 염수 용액으로 세정하였고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조하였고. 용액을 감압 하에 농축하여 2-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (423 mg, 미정제)을　황색 오일로서 제공하였다 MS: m/z 측정치 373 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(b) 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-메틸)-페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (176 mg, 0.15 mmol), 탄산칼륨 (316 mg, 2.29 mmol), 6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (300 mg, 0.76 mmol), 및 2-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (369 mg, 0.99 mmol, 미정제)을 1,4-디옥산/물 (4:1, 10 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 15 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (2-20% DCM/MeOH)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-메틸)-페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (119 mg, 26 % 수율)를　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 603, 605 [M+H]+.
(c) 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-메틸)-페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (19 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (2 mg, 0.03 mmol),　및　(1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-올 (8 mg, 0.06 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (4 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (13 mg, 60 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치 702, 704　[M+H]+, 체류 시간 = 2.05 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.43 (t, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.07 (d, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (d, 3H), 3.71 (s, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.11 (s, 1H), 2.62 (d, 2H), 2.21 (d, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.50 (q, 2H), 1.38 (t, 2H).
실시예 240: 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)-메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (516)
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)-메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-메틸)-페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 (1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-올을 (1s,4s)-4-아미노시클로헥산-1-올로 대체하여, 실시예 239에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 702, 704　[M+H]+, 체류 시간 = 2.10 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.43 (dd, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.08 (d, 3H), 3.98 (d, 3H), 3.92 (d, 3H), 3.65 (s, 4H), 3.59 (d, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.60 (d, 2H), 1.91 (d, 6H), 1.64 (d, 2H).
실시예 241: 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)-아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (517)
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-메틸)-페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 (1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-올을 3-아미노-1-메틸-시클로부탄올로 대체하여, 실시예 239에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 688, 690 [M+H]+, 체류 시간 = 2.04 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 4.06 (t, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.92 (d, 3H), 3.80 (d, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 6H), 2.61 (d, 2H), 2.34 (d, 2H), 2.11 (d, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 3H).
실시예 242: 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (518)
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-메틸)-페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 (1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-올을 3-메틸아제티딘-3-올로 대체하여, 실시예 239에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 674, 676 [M+H]+, 체류 시간 = 2.06 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64 (m, 1H), 8.46 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.33 (dd, 3H), 4.21 (s, 4H), 4.04 (t, 3H), 3.97 - 3.87 (m, 9H), 3.76 (d, 2H), 3.64 (d, 2H), 2.67 (d, 2H), 1.51 (d, 3H).
실시예 243: 2-(4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (519)
2-(4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-메틸)-페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 (1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-올을 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논으로 대체하여, 실시예 239에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 727, 729 [M+H]+, 체류 시간 = 2.06 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 7H), 3.97 - 3.94 (m, 5H), 3.84 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.69 (d, 2H), 1.84 (d, 3H).
실시예 244: 2-(4-(4-(3-(5-((2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (520)
2-(4-(4-(3-(5-((2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 실시예 243에서 반응 (c)로부터 부산물로서 단리하였다. 화합물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 685, 687 [M+H]+, 체류 시간 = 2.10 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (t, 1H), 8.39 (s, 3H), 7.69 (s, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.18 (d, 4H), 4.09 (d, 4H), 3.98 (dd, 6H), 3.75 (d, 2H), 3.65 (dd, 6H), 2.70 (d, 2H).
실시예 245: 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (521)
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-메틸)-페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 (1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-올을 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올로 대체하여, 실시예 239에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 700, 702 [M+H]+, 체류 시간 = 2.07 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 5H), 4.01 - 3.91 (m, 7H), 3.78 (s, 4H), 3.62 (d, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 4H), 2.13 (d, 2H).
실시예 246: 1-(4-((6-(3-(2-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)에탄-1-온 (655)
1-(4-((6-(3-(2-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)에탄-1-온을, 단계 (b)에서 (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 1-(피페라진-1-일)에탄-1-온으로 대체하여, 실시예 11에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 717 [M+H]+, 체류 시간 = 2.57 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.40 (brs), 7.80 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 8H), 2.70 - 2.48 (m, 8H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
실시예 247: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(모르폴리노메틸) 페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (458)
(a) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온:
1:1 THF/MeOH (10 mL) 중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.30 g, 0.76 mmol), 및 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 (0.22 g, 1.52 mmol)의 혼합물에, 아세트산 (0.09 g, 1.52 mmol) 및 4 A 분자 체 (1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.12 g, 1.91 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (1 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였고, 그 다음 포화된 수성 염수 용액 (30 mL)으로 세정하였고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였고, 그 다음 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 선형 구배 (0-5 % MeOH/CH2Cl2)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 제공하였다 (0.36 g, 90% 수율). MS: m/z 측정치 519 [M+H]+.
(b) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
둥근 바닥 플라스크를 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (0.72 g, 1.39 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.60 g, 2.77 mmol)로 채웠다. 플라스크를 질소로 5 분 동안 퍼징하였고, 그 다음 건조 THF (30 mL)를 주사기에 의해, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.72 ml, 5.54 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였고, 그 다음 포화된 수성 염수 용액 (30 mL)으로 세정하였고, 그 다음 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였고, 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 선형 구배 (0-5 % MeOH/CH2Cl2)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (0.86 g, 100% 수율). MS: m/z 측정치 619 [M+H]+.
(c) 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드
마이크로파 바이알을 4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드 (1 g, 4.65 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (1.30 g, 5.12 mmol), 아세트산칼륨 (1.28g, 13.02 mmol), 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.38 g, 0.47 mmol)로 채웠다. 플라스크를 질소로 5 분 동안 퍼징하였고, 그 다음 건조 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였고, 반응을 질소로 5 분 동안 스파징하였다. 혼합물을 그 다음 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 세정하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 구배 (0-10% 메탄올/CH2Cl2)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드를 제공하였다 (0.92 g, 75% 수율). MS: m/z 측정치 263 [M+H]+.
(d) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐) 피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트:
마이크로파 바이알을 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (0.22 g, 0.83 mmol), tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (0.47 g, 0.76 mmol), 탄산세슘 (0.74 g 2.27 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.09 g, 0.08 mmol)으로 채웠다. 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였고, 반응을 질소로 스파징하였고, 그 다음 물 (0.3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 30 분 동안 열적으로 교반하였고, 그 다음 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 구배 (0-10% 메탄올/CH2Cl2)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (0.53 g, 96% 수율). MS: m/z 측정치 719 [M+H]+.
(e) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(모르폴리노메틸) 페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1:1 THF/MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐) 피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (0.06 g, 0.08 mmol) 및 모르폴린 (0.01 g, 0.17 mmol)의 혼합물에, 아세트산 (0.01 g, 0.17 mmol) 및 4 A 분자 체 (1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.01 g, 0.211 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (1 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였고, 그 다음 포화된 수성 염수 용액 (30 mL)으로 세정하였고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였고, 그 다음 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 선형 구배 (0-5 % MeOH/CH2Cl2)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(모르폴리노메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 MS: m/z 측정치 790 [M+H]+. 보호된 아민을 그 다음 디클로로메탄 (3 ml)으로 희석하였고, 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하였고 반응을 20 분 동안 교반하였고, 그 다음 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 (0.05% 포름산 개질제로) 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(모르폴리노메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 6.8 mg (12%)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 690 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.02 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 - 3.67 (m, 6H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 5H), 2.23 - 2.07 (m, 5H), 1.63 - 1.39 (m, 2H).
실시예 248: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (459)
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-methox페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, 단계 (e)에서 모르폴린을 피페리딘-4-올로 대체하여, 실시예 247과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 704 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 4.47 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.89 (d, 6H), 3.71 (s, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.68 (t, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (d, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.69 - 1.64 (m, 2H), 1.46 - 1.24 (m, 2H).
실시예 249: 4-(2-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)에틸)피페라진-2-온 (479)
4-(2-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)에틸)피페라진-2-온을, 단계 (e)에서 모르폴린을 4-(2-아미노에틸)피페라진-2-온으로 대체하여, 실시예 247과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 746 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.99 (d, 7H), 3.36 - 3.27 (m, 3H), 3.18 - 3.11 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.24 - 2.07 (m, 5H), 1.64 - 1.39 (m, 2H).
실시예 250: (R)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (489)
(R)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, 단계 (e)에서 모르폴린을 (R)-피페리딘-3-올로 대체하여, 실시예 247과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 704 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.62 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 4.53 (d, 1H), 4.02 (d, 7H), 3.92 (s, 4H), 3.86 (s, 1H), 3.20 - 2.98 (m, 6H), 2.68 (t, 3H), 2.09 (s, 4H), 1.97 (s, 1H), 1.83 (d, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.54 - 1.25 (m, 2H).
실시예 251: (S)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (507)
(S)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, 단계 (e)에서 모르폴린을 (S)-피페리딘-3-올로 대체하여, 실시예 247과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 704 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.27 (m, 5H), 4.61 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 7H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.27 (d, 3H), 3.16 (t, 4H), 2.96 (s, 1H), 2.67 (t, 1H), 2.19 (t, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H).
실시예 252: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (508)
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, 단계 (e)에서 모르폴린을 피페리딘-4-일메탄올로 대체하여, 실시예 247과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 718 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 4H), 7.30 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 7H), 3.46 (dd, 4H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.67 (t, 1H), 2.09 (s, 5H), 1.94 (d, 2H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.63 - 1.37 (m, 4H).
실시예 253: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((4-(메톡시메틸) 피페리딘-1-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (509)
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((4-(메톡시메틸) 피페리딘-1-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, 단계 (e)에서 모르폴린을 4-(메톡시메틸)피페리딘으로 대체하여, 실시예 247과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 732 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.24 (m, 5H), 4.55 (d, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.98 (dd, 7H), 3.44 (d, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 4H), 3.14 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.67 (t, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 5H), 1.89 (t, 3H), 1.56 - 1.33 (m, 4H).
실시예 254: 1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (487)
(a) 1-(4-((4-브로모-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
신틸레이션 바이알을 4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드 (0.20 g, 0.93 mmol), 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 (0.26 g, 1.86 mmol), 이어서 1:1 THF/MeOH 용액 (6 mL), 아세트산 (0.11 g, 1.86 mmol) 및 4 A 분자 체 (1 g)로 채웠다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.15 g, 2.33 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였고 그 다음 반응을 물 (1 ml)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였고, 그 다음 포화된 수성 염수 용액 (30 mL)으로 세정하였고, 그 다음 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였고, 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 선형 구배 (0-10 % MeOH/CH2Cl2)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-((4-브로모-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 제공하였다. MS: m/z 측정치 341 [M+H]+.
(b) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-브로모-2-메톡시벤질)카르바메이트
둥근 바닥 플라스크를 1-(4-((4-브로모-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (0.59 g, 1.73 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.75 g, 3.46 mmol)로 채웠다. 플라스크를 질소로 5 분 동안 퍼징하였고, 그 다음 건조 THF (20 mL)를 주사기에 의해, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.2 ml, 6.92 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였고, 그 다음 포화된 수성 염수 용액 (30 mL)으로 세정하였고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였고, 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 선형 구배 (0-5 % MeOH/CH2Cl2)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-브로모-2-메톡시벤질)카르바메이트를 제공하였다 (0.68 g, 89% 수율). MS: m/z 측정치 441 [M+H]+.
(c) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)카르바메이트
마이크로파 바이알을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-브로모-2-메톡시벤질)카르바메이트 (0.68 g, 1.54 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (0.43 g, 1.69 mmol), 아세트산칼륨 (0.42 g, 4.31 mmol), 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.13 g, 0.15 mmol)로 채웠다. 플라스크를 질소로 5 분 동안 퍼징하였고, 그 다음 5 mL의 건조 1,4-디옥산을 첨가하였고, 반응을 질소로 5 분 동안 스파징하였다. 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였고 그 다음 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 구배 (0-5 % 메탄올/CH2Cl2)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)카르바메이트를 제공하였다 (0.75 g, 100% 수율). MS: m/z 측정치 489 [M+H]+.
(d) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트
마이크로파 바이알을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)카르바메이트 (0.40 g, 0.82 mmol), 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.40 g, 0.74 mmol), 탄산세슘 (0.72 g 2.22 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.09 g, 0.07 mmol)으로 채웠다. 1,4-디옥산 (4 ml)을 첨가하였고, 반응을 질소로 스파징하였고, 그 다음 물 (1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 30 분 동안 교반하였고 그 다음 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 구배 (0-10% 메탄올/CH2Cl2)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트를 제공하였다 (0.70 g, 95% 수율). MS: m/z 측정치 719 [M+H]+.
(e) 1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1:1 THF/MeOH (6 mL) 중 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트 (0.12 g, 0.17 mmol) 및 피페리딘-4-올 (0.03 g, 0.33 mmol)의 혼합물에, 아세트산 (0.02 g, 0.3 mmol) 및 4 A 분자 체 (1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.03 g, 0.42 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 그 다음 물 (1 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였고, 그 다음 포화된 수성 염수 용액 (30 mL)으로 세정하였고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였고, 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 선형 구배 (0-5 % MeOH/CH2Cl2)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질) 카르바메이트를 제공하였다. MS: m/z 측정치 804 [M+H]+. 보호된 아민을 그 다음 디클로로메탄 (3 ml)으로 희석하였고, 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하였고 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하였고, 그 다음 감압 하에 농축하였고, 잔류물을 (0.05% 포름산 개질제로) 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 8.9 mg (34%)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 804 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.59 - 7.37 (m, 4H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 4.60 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 7H), 3.79 - 3.66 (m, 3H), 3.28 - 3.11 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.68 (t, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.18 (d, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.91 (d, 2H), 1.67 - 1.63 (m, 3H), 1.67 - 1.51 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 1H).
실시예 255: 1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질) 아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (488)
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, 단계 (e)에서 피페리딘-4-올을 (1r,4r)-4-메톡시시클로헥산-1-아민으로 대체하여 실시예 254와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 732 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.27 (t, 3H), 4.49 (d, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 11H), 3.23 - 3.06 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 10H), 1.28 (m, 5H).
실시예 256: 2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4] 옥탄-5-온 (525)
2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4] 옥탄-5-온을, 단계 (e)에서 피페리딘-4-올을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-5-온으로 대체하여 실시예 254와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 729 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (s, 1H), 8.44 (s, 3H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.57 - 7.21 (m, 6H), 4.63 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 7H), 3.79 (d, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.30 (d, 1H), 3.17 (t, 1H), 2.66 (t, 1H), 2.48 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.67 - 1.42 (m, 2H), 1.26 (s, 1H).
실시예 257: 2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-6-온 (526)
2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-6-온을, 단계 (e)에서 피페리딘-4-올을 2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-6-온으로 대체하여 실시예 254와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 730 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.52 (t, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.97 (d, 6H), 3.79 (s, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 4H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 3.18 (t, 1H), 2.67 (t, 1H), 2.22 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.58 - 1.44 (m, 1H).
실시예 258: (R)-5-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-2-온 (541)
(R)-5-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-2-온을, 단계 (e)에서 피페리딘-4-올을 (R)-5-아미노피페리딘-2-온으로 대체하여 실시예 254와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 717 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.96 (d, 7H), 3.85 (q, 2H), 3.46 (dd, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 7H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.58 - 1.41 (m, 2H).
실시예 259: (S)-5-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-2-온 (542)
(S)-5-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-2-온을, 단계 (e)에서 피페리딘-4-올을 (S)-5-아미노피페리딘-2-온으로 대체하여 실시예 254와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 717 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 4.62 (s, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 4H), 4.06 (s, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.27 (d, 2H), 3.18 (t, 1H), 2.66 (t, 1H), 2.47 (t, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.22 (t, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.70 - 1.43 (m, 2H).
실시예 260: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (383)
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (31 mg, 0.04 mmol)　및　1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민 HCl (23 mg, 0.11 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 27% 수율. LCMS: m/z 측정치 781.1 [M+H]+, 체류 시간 = 2.91 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 3H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 4.50 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (d, 5H), 3.78 (d, 2H), 3.17 (d, 1H), 3.01 - 2.65 (m, 9H), 2.21 - 1.99 (m, 7H), 1.59 (dd, 2H), 1.49 - 1.23 (m, 2H).
실시예 261: 1-(4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (413)
1-(4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온을, tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (31 mg, 0.04 mmol)　및　1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 HCl (22 mg, 0.11 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 50% 수율. LCMS: m/z 측정치 775.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.62 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 4.26 - 4.08 (m, 5H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (d, 5H), 3.40 (s, 3H), 3.27 - 3.05 (m, 4H), 2.98 (s, 1H), 2.72 (q, 2H), 2.11 (s, 8H), 1.69 - 1.25 (m, 4H).
실시예 262: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((피페리딘-4-일아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (417)
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((피페리딘-4-일아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (32 mg, 0.04 mmol)　및　tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (15 mg, 0.07 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 35% 수율. LCMS: m/z 측정치 703.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.97 분, (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.06 (d, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.31 - 3.14 (m, 2H), 3.12 - 2.94 (m, 3H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.22 (t, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.68 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H).
실시예 263: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (481)
(a) tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[1-(2-메톡시아세틸)-4-피페리딜]카르바메이트
아세트산 (36 μL, 0.64 mmol)을 1 mL THF 및 1 mL MeOH 중 아세트산나트륨 (73 mg, 0.89 mmol), 1-(4-아미노-1-피페리딜)-2-메톡시-에타논 히드로클로리드 (186 mg, 0.89 mmol)　및 6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (250 mg, 0.64 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 3 시간 동안 실온에서　교반후, 혼합물을 빙조에서 냉각하였고 나트륨 시아노보로히드리드 (80 mg, 1.27 mmol)를 2 부문으로 첨가하였다. 3 시간후, 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 물 (15 mL) 사이 분배하였다. 층을 분리하였고, 수성 층을 2 x 10 mL EtOAc로 추출하였다.　조합된 유기물을 염수 (20 mL)로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 감압 하에 농축하여 미정제 1-[4-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]-1-피페리딜]-2-메톡시-에타논을 제공하였다 (346 mg). MS: m/z 측정치 549.0 [M+H]+.
미정제　1-[4-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]-1-피페리딜]-2-메톡시-에타논 (346 mg, 0.63 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (15 mg, 0.13 mmol)　및 N,N-디이소프로필에틸아민 (219 μL, 1.26 mmol)을 8 ml THF에 용해하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (192 mg, 0.88 mmol)를 부문식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (7 mL)로 희석하였고 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[1-(2-메톡시아세틸)-4-피페리딜]카르바메이트 (250 mg, 61% 수율)를　백색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 649.1 [M+H]+.
(b) tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[1-(2-메톡시아세틸)-4-피페리딜]카르바메이트
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (26 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (116 mg, 0.84 mmol), tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[1-(2-메톡시아세틸)-4-피페리딜]카르바메이트 (182 mg, 0.28 mmol), 및 (4-포르밀-3-메톡시-페닐)보론산 (55 mg, 0.31 mmol)을 1,4-디옥산/물 (4:1, 2 mL)에 현탁하였다. 용액을 Biotage Initiator 마이크로파에서 30 분 동안 100 ℃로 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (0-8% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[1-(2-메톡시아세틸)-4-피페리딜]카르바메이트 (168 mg, 80% 수율)를　백색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 749.2 M+H]+.
(c) 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온을, tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (32 mg, 0.04 mmol)　및　1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 (13 mg, 0.09 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 35% 수율. LCMS: m/z 측정치 775.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.78 분, (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (dd, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.40 (d, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.05 (d, 3H), 1.55 - 1.27 (m, 4H).
실시예 264: 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (490)
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (11 mg, 0.09 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 43% 수율. LCMS: m/z 측정치 759.0 [M+H]+, 체류 시간 = 2.66 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.62 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.28 (dd, 3H), 4.49 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (d, 5H), 3.84 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.51 (s, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.32 (1H, obscured by CD3OD), 3.09 (t, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.75 (t, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 1H).
실시예 265: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (491)
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온을, tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및　1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논 (14 mg, 0.10 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 22% 수율. LCMS: m/z 측정치 773.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.74 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 4.55 (d, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.22 (d, 1H), 4.17 - 3.96 (m, 11H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.75 (t, 1H), 2.14 (d, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.57 - 1.38 (m, 2H).
실시예 266: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (510)
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온을, tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (31 mg, 0.04 mmol)　및　피페리딘-4-올 (9 mg, 0.09 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 33% 수율. LCMS: m/z 측정치 734.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.74 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.60 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 4.49 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.80 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.09 (t, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 3H), 2.07 (d, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.47 - 1.29 (m, 4H).
실시예 267: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온 (533)
(a) tert-부틸 (1-(2-((tert-부톡시카르보닐)옥시)아세틸)피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
아세트산 (29 μL, 0.51 mmol)을 1 mL THF 및 1 mL MeOH 중 아세트산나트륨 (58 mg, 0.71 mmol), 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온 (138 mg, 0.71 mmol)　및 6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (200 mg, 0.51 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반후, 혼합물을 빙조에서 냉각하였고 나트륨 시아노보로히드리드 (64 mg, 1.02 mmol)를 2 부문으로 첨가하였다. 3시간후, 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 물 (15 mL) 사이 분배하였다. 층을 분리하였고, 수성 층을 2 x 10 mL EtOAc로 추출하였다.　조합된 유기물을 염수 (20 mL)로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 디에틸 에테르 (3 x 20 mL)로 분쇄하였고, 이어서 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (1% 내지 10% MeOH/DCM)하여 1-[4-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]-1-피페리딜]-2-히드록시-에타논을 제공하였다 (85 mg, 31%). MS: m/z 측정치 537.1 [M+H]+.
1-[4-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]-1-피페리딜]-2-히드록시-에타논 (80 mg, 0.15 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (4 mg, 0.03 mmol),　및 N,N-디이소프로필에틸아민 (52 μL, 0.30 mmol)을　2 ml THF에 용해하였고 디-tert-부틸 디카르보네이트 (46 mg, 0.21 mmol)를 부문식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (7 mL)로 희석하였고 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-(2-((tert-부톡시카르보닐)옥시)아세틸)피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (90 mg, 82% 수율). MS: m/z 측정치 737.2 [M+H]+.
(b) tert-부틸 (1-(2-((tert-부톡시카르보닐)옥시)아세틸)피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7 mg, 0.01 mmol), 탄산칼륨 (34 mg, 0.24 mmol), tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[1-(2-메톡시아세틸)-4-피페리딜]카르바메이트 (60 mg, 0.08 mmol), 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (24 mg, 0.09 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 1 mL)에 현탁하였다. 용액을 Biotage Initiator 마이크로파에서 30 분 동안 100 ℃로 조사하였다. 반응 혼합물을 5 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (20% 내지 98% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-(2-((tert-부톡시카르보닐)옥시)아세틸)피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (56 mg, 82% 수율). MS: m/z 측정치 835.1 [M+H]+.
(c) 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온을, tert-부틸 (1-(2-((tert-부톡시카르보닐)옥시)아세틸)피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (27 mg, 0.03 mmol)　및　1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 (11 mg, 0.08 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 52% 수율. LCMS: m/z 측정치 761.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.69 분, (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.23 (d, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.78 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.06 (t, 2H), 2.93 - 2.63 (m, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 8H), 1.56 - 1.27 (m, 4H).
실시예 268: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온 (539)
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온을, tert-부틸(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)옥시)아세틸)피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (28 mg, 0.03 mmol)　및　트란스-4-아미노시클로헥산올 (10 mg, 0.03 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 37% 수율. LCMS: m/z 측정치 734.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.69 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.60 - 7.26 (m, 7H), 4.63 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.26 (d, 3H), 4.23 (s, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 8H), 3.82 (d, 1H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 3H), 2.78 (t, 1H), 2.23 (d, 2H), 2.09 (t, 4H), 1.60 - 1.27 (m, 5H).
실시예 269: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온 (546)
(a) 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온 히드로클로리드
32 mL DCM 중 tert-부틸 N-(4-피페리딜)카르바메이트 (0.80 g, 3.99 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각하였다. 트리에틸아민 (1.11 mL, 7.99 mmol)을 첨가하였다. 8 mL DCM　중 2-메톡시아세틸 클로리드 (0.45 mL, 4.39 mmol)의 용액을　천천히 첨가하였다. 30 분후, 반응 혼합물을 30 mL DCM으로 희석하였고 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL), 0.3M HCl (10 mL), 및 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세정하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하여 미정제 tert-부틸 N-[1-(3-메톡시프로파노일)-4-피페리딜]카르바메이트 (1.04 g, 91% 수율)를　백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 287.2 [M+H]+. 1,4-디옥산 중 염화수소, 4M (5.06 mL, 20.25 mmol)을 tert-부틸 N-[1-(3-메톡시프로파노일)-4-피페리딜]카르바메이트 (0.58 g, 2.03 mmol)에 첨가하였다. 실온에서　2 시간 동안 교반후, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 미정제 물질을 3 x 10 mL 무수 디에틸 에테르로 분쇄하였고, 진공 하에서 건조하여 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온 히드로클로리드를 제공하였다 (0.45 g) MS: m/z 측정치 187.1 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온을, 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　1-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온 히드로클로리드 (44 mg, 0.21 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 44% 수율. LCMS: m/z 측정치 833.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.93 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.60 - 7.39 (m, 4H), 7.39 - 7.26 (m, 3H), 4.72 - 4.48 (m, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.04 (m, 6H), 4.00 (d, 5H), 3.68 - 3.64 (m, 4H), 3.34 (dd, 6H), 3.26 (d, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.80 - 2.56 (m, 5H), 2.25 - 1.98 (m, 4H), 1.67 - 1.26 (m, 3H).
실시예 270: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온 (607)
(a) tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[1-(3-메톡시프로파노일)-4-피페리딜]카르바메이트
아세트산 (32 μL, 0.55 mmol)을 1 mL THF 및 1 mL MeOH 중 아세트산나트륨 (64 mg, 0.78 mmol), 1-(4-아미노-1-피페리딜)-3-메톡시-프로판-1-온 히드로클로리드 (173 mg, 0.78 mmol)　및 6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (218 mg, 0.55 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반후, 혼합물을 빙조에서 냉각하였고 나트륨 시아노보로히드리드 (70 mg, 1.11 mmol)를 2 부문으로 첨가하였다. 실온에서 3 시간후, 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 물 (15 mL) 사이 분배하였다. 층을 분리하였고, 수성 층을 2 x 10 mL EtOAc로 추출하였다.　조합된 유기물을 염수 (20 mL)로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 감압 하에 농축하여 미정제 1-[4-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]-1-피페리딜]-3-메톡시-프로판-1-온을 제공하였다 (330 mg). MS: 측정치 563.2 M+H]+.
디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.19 g, 0.88 mmol)를 6 mL THF 중 1-[4-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]-1-피페리딜]-3-메톡시-프로판-1-온 (0.33 g, 0.59 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (14.30 mg, 0.12 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.20 mL, 1.17 mmol)의 혼합물에 부문식으로 첨가하였다. 실온에서　밤새 교반후, 혼합물을 20 mL EtOAc에 용해하였고, 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세정하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (15% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[1-(3-메톡시프로파노일)-4-피페리딜]카르바메이트를 제공하였다 (0.25 g, 64%). MS: 측정치 664.3 M+H]+.
(b) tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[1-(3-메톡시프로파노일)-4-피페리딜]카르바메이트
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (27 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (120 mg, 0.87 mmol), tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[1-(3-메톡시프로파노일)-4-피페리딜]카르바메이트 (192 mg, 0.29 mmol), 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (82 mg, 0.31 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 2 mL)에 현탁하였다. 용액을 Biotage Initiator 마이크로파에서 30 분 동안 100 ℃로 조사하였다. 반응 혼합물을 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (20-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[1-(3-메톡시프로파노일)-4-피페리딜]카르바메이트 (200 mg, 91%)를　백색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 763.3 M+H]+.
(c) 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온을, tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (32 mg, 0.04 mmol)　및　1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 (15 mg, 0.10 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 51% 수율. LCMS: m/z 측정치 789.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.82 분, (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.23 - 4.02 (m, 7H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (td, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.36 - 3.11 (m, 3H), 2.79 - 2.57 (m, 4H), 2.30 - 2.11 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.71 - 1.41 (m, 4H).
실시예 271: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온 (616)
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온을, tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)카르바메이트　(31 mg, 0.04 mmol) 및　피페리딘-4-올 (10 mg, 0.10 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 38% 수율. LCMS: m/z 측정치 748.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.79 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.60 - 7.39 (m, 4H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 4.55 (d, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.98 - 3.94 (m, 5H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.28 - 3.09 (m, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.85 - 2.58 (m, 6H), 2.08 (t, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.56 - 1.25 (m, 2H).
실시예 272: 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (625)
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (32 mg, 0.04 mmol)　및　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (13 mg, 0.10 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 40% 수율. LCMS: m/z 측정치 773.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.71 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.59 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 4.65 (d, 1H), 4.16 (d, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 4H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.17 (t, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.65 - 1.40 (m, 2H).
실시예 273: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온 (631)
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온을, tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (32 mg, 0.04 mmol) 및　1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 히드로클로리드 (19 mg, 0.11 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 34% 수율. LCMS: m/z 측정치 787.7 [M+H]+, 체류 시간 = 2.77 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 10H), 3.92 (d, 6H), 3.67 -3.63 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.15 (d, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.16 (t, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.62 - 1.38 (m, 2H).
실시예 274: (S)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온 (632)
(S)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온을, tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (29 mg, 0.04 mmol)　및　(S)-1-아미노프로판-2-올 (7 mg, 0.09 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 46% 수율. LCMS: m/z 측정치 722.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.79 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (dd, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.24 (d, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (d, 5H), 3.66 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 3H), 2.81 (dd, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 3H), 2.07 (t, 2H), 1.51 - 1.27 (m, 2H), 1.22 (dd, 3H).
실시예 275: 1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-(2-히드록시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-히드록시에탄-1-온 (667)
(a) 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-히드록시-에타논
트리에틸아민 (0.94 mL, 6.78 mmol)을　40 mL DCM 중 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 헤미옥실레이트 (0.75 g, 1.54 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각하였다. 10 mL DCM 중 (2-클로로-2-옥소-에틸) 아세테이트 (0.36 mL, 3.39 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 3시간후, 혼합물을 20 mL 포화된 중탄산나트륨, 20 mL　0.2 M HCl, 및 20 mL 포화된 중탄산나트륨으로 세정하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 감압 하에 농축하였고, 순상 SiO2 크로마토그래피 (15% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-(2-아세톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 제공하였다 (0.59 g, 61% 수율). MS: m/z 측정치 299.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.48 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
1.5 mL　물 중 수산화리튬 수화물 (42 mg, 1.00 mmol)의 용액을 1.5 mL 디옥산 중 tert-부틸 6-(2-아세톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (142 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 10 분후 혼합물을 빙조에서 냉각하였고 1 M HCl을 이용해 pH=6으로 산성화하였다. 혼합물을 4 x　10 mL DCM으로 추출하였다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기물을 진공에서 제거하여 tert-부틸 6-(2-히드록시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (82 mg, 68% 수율)를 제공하였다. MS: m/z 측정치 257.2 [M+H]+.　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.20 (d, 4H), 4.08 (d, 4H), 3.98 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
트리플루오로아세트산 (0.80 mL, 3.19 mmol)을 3 mL DCM 중 tert-부틸 6-(2-히드록시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (82 mg, 0.32 mmol)의　0 ℃ 용액에 첨가하였다. 10 분후, 빙조를 제거하였다. 30 분후, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 생성된 오일을 5 mL 톨루엔으로 2회 공비하여 미정제 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-히드록시-에타논을 TFA 염으로서 제공하였다 (86 mg). MS: m/z 측정치 157.1 [M+H]+.
(b) 1-[6-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[5-[[2-(2-히드록시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-히드록시-에타논
0.45 mL DCM 중 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-히드록시-에타논 TFA 염 (43 mg, 0.16 mmol)　및　아세트산나트륨 (19 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (28 mg, 0.06 mmol)의 첨가후, 혼합물을 5　분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (35 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반후, 반응 혼합물을 2 mL MeOH로 희석하였고 주사기 필터를 통해서 여과하였다. 미정제 생산물을 역상 크로마토그래피 (물 중 5 내지 65% 아세토니트릴 구배, 0.05% 포름산으로)에 의해 정제하였고 조합된 순수한 분획을 동결건조시켜 1-[6-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[5-[[2-(2-히드록시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-히드록시-에타논 (9 mg, 19% 수율)을 포름산 염으로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 773.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.47 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 4.41 (d, 4H), 4.21 - 4.11 (m, 6H), 4.07 - 3.99 (m, 11H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.72 (s, 4H).
실시예 276: 1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((6-(3-메톡시프로파노일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-메톡시프로판-1-온 (679)
(a) 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메톡시-에타논
트리에틸아민 (0.94 mL, 6.78 mmol)을 40 mL DCM 중 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 헤미옥실레이트 (0.75 g, 1.54 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각하였다. 10 mL DCM 중 2-메톡시아세틸 클로리드 (0.62 mL, 6.78 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 3 시간후, 혼합물을 20 mL 포화된 중탄산나트륨 용액, 20 mL　0.2 M HCl, 및 20 mL 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세정하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 감압 하에 농축하였고, 순상 SiO2 크로마토그래피 (15% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-(3-메톡시프로파노일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 제공하였다 (0.59 g, 67% 수율).　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.26 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.05 (s, 4H), 3.65 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.32 (t, 2H), 1.43 (s, 9H).
3 mL DCM 중 트리플루오로아세트산 (1.76 mL, 7.03 mmol)의 용액을 7 mL DCM 중　tert-부틸 6-(3-메톡시프로파노일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (0.20 g, 0.70 mmol)의 0 ℃ 용액에 첨가하였다.　10 분후, 빙조를 제거하였다. 45 분후, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 생성된 오일을 5 mL 톨루엔으로 2회 공비하여 미정제 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메톡시-에타논을 TFA 염으로서 제공하였다 (0.19 g).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 4.41 (d, 2H), 4.24 (s, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.31 (s, 3H, CD3OD와 중첩함), 2.35 (t, 2H). MS: m/z 측정치 185.1 [M+H]+.
(b) 1-[6-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[2-(3-메톡시프로파노일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-메톡시-프로판-1-온
0.45 mL DCM 중 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-메톡시-프로판-1-온 TFA 염 (47 mg, 0.16 mmol)　및　아세트산나트륨 (19 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (28 mg, 0.06 mmol)의 첨가후, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다.　나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (35 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반후, 반응 혼합물을 2 mL MeOH로 희석하였고　주사기 필터를 통해서 여과하였다. 미정제 생산물을 역상 크로마토그래피 (물 중 5 내지 65% 아세토니트릴 구배, 0.05% 포름산으로)에 의해 정제하였고 조합된 순수한 분획을 동결건조시켜 1-[6-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[2-(3-메톡시프로파노일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-메톡시-프로판-1-온 (17 mg, 36% 수율)을 포름산 염으로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 829.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.74 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 4.35 (d, 4H), 4.13 - 4.06 (m, 6H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (d, 7H), 3.80 (s, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 8H), 3.33 - 3.29 (m, 6H), 2.36 - 2.32 (m, 4H).
실시예 277: N-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)프로판-2-아민 (211)
(a) tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트
6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (400 mg, 1.02 mmol) 및　메탄아민 용액 (에탄올 중 33% wt, 2.04 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 1-[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]-N-메틸-메탄아민을 제공하였고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: m/z 측정치 408.0 [M+H]+, 체류 시간 = 0.78 분 (방법 B).
DCM 중 미정제 1-[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]-N-메틸-메탄아민의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (278 mg, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 교반하였고, 진공에서 농축하였고, DCM 중 MeOH (0 내지 10% 구배)를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트를 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 75% 수율. MS: m/z 측정치 508.1 [M+H]+.
(b) tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트
이 중간체를 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-메틸-카르바메이트 (110 mg, 0.22 mmol) 및　2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (57 mg, 0.22 mmol)로부터 스즈끼 커플링 절차 B를 사용하여 합성하였다. 76% 수율.　LCMS: m/z 측정치 608.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.21 분 (방법 B).
(c) N-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)프로판-2-아민
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (50 mg, 0.08 mmol) 및　프로판-2-아민 (10 mg, 0.16 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[4-[(이소프로필아미노)메틸]-3-메톡시-페닐]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-메틸-카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 651.2 [M+H]+, 체류 시간 = 0.99 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 65% 수율. LCMS: m/z 측정치 551.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.79 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.48 (p, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.42 (d, 6H).
실시예 278: 1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (212)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (실시예 277, 단계 (b)) (35 mg, 0.06 mmol) 및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (16 mg, 0.12 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[6-[3-[2-[4-[[(1-아세틸-4-피페리딜)아미노]메틸]-3-메톡시-페닐]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-메틸-카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 734.3 [M+H]+, 체류 시간 = 0.95 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 80% 수율. LCMS: m/z 측정치 634.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.68 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (dd, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 4.66 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.20 (t, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.69 (t, 1H), 2.22 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.69 - 1.44 (m, 2H).
실시예 279: 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (213)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (실시예 277, 단계 (b)) (35 mg, 0.06 mmol) 및　　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (15 mg, 0.12 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-메톡시-4-[(6-옥소-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸]페닐]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-메틸-카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 718.3 [M+H]+, 체류 시간 = 0.93 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 78% 수율. LCMS: m/z 측정치 618.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.63 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 4.33 - 4.18 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 4.05 - 3.98 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.68 (s, 2H).
실시예 280: (S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산 (220)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (실시예 277, 단계 (b)) (30 mg, 0.05 mmol) 및　　(3S)-4-아미노-3-히드록시-부탄산 (12 mg, 0.10 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 (3S)-4-[[4-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]-3-히드록시-부탄산을 미정제, MS: m/z 측정치 711.2 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 40% 수율. LCMS: m/z 측정치 611.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.62 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.70 - 8.63 (m, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.20 (d, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.47 (d, 2H).
실시예 281: 3-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)프로판산 (221)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (실시예 277, 단계 (b)) (30 mg, 0.05 mmol) 및　　3-아미노프로판산 (9 mg, 0.10 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 3-[[4-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]프로판산을 미정제, LCMS: m/z 측정치 681.2 [M+H]+, 체류 시간 = 0.96 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 64% 수율. LCMS: m/z 측정치 581.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.65 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.55 (t, 2H).
실시예 282: (S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산 (226)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (실시예 277, 단계 (b)) (30 mg, 0.05 mmol) 및　(3S)-피롤리딘-3-카르복실산 (11 mg, 0.10 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 (3S)-1-[[4-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]피롤리딘-3-카르복실산을 미정제, LCMS: m/z 측정치 707.2 [M+H]+, 체류 시간 = 0.96 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 66% 수율. LCMS: m/z 측정치 607.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.02 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.43 (d, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 1H).
실시예 283: 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산 (227)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (실시예 277, 단계 (b)) (30 mg, 0.05 mmol) 및　2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산 (14 mg, 0.10 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 2-[[4-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산을 미정제, LCMS: m/z 측정치 733.3 [M+H]+, 체류 시간 = 0.97 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 60% 수율. LCMS: m/z 측정치 633.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.09 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.70 - 8.58 (m, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (dt, 1H), 7.58 (td, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01 - 3.88 (m, 4H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.51 - 2.37 (m, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H).
실시예 284: 3-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (228)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (실시예 277, 단계 (b)) (30 mg, 0.05 mmol) 및　3-(아미노메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (14 mg, 0.10 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 3-[[[4-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시 페닐]메틸아미노]메틸]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 미정제, LCMS: m/z 측정치 733.3 [M+H]+, 체류 시간 = 0.96 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 61% 수율. LCMS: m/z 측정치 633.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.07 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (t, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.05 (s, 6H).
실시예 285: (S)-1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산 (239)
(a) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (250 mg, 0.64 mmol)　및 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (181 mg, 1.27 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 1-[4-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]-1-피페리딜]에타논을 제공하였고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: m/z 측정치 519.1 [M+H]+, 체류 시간 = 0.79 분 (방법 B).
DCM 중 미정제 1-[4-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]-1-피페리딜]에테논 (330 mg, 0.63 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (153 mg, 0.70 mmol) 및 DMAP (7 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였고, 진공에서 농축하였고, DCM 중 MeOH (0 내지 10% 구배)를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (365 mg, 0.59 mmol). 2 단계에 걸쳐 92% 수율. LCMS: m/z 측정치 619.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.15 분 (방법 B).
(b) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
이 중간체를 110 ℃에서 4 시간 동안 교반함으로써 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (280 mg, 0.45 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (118 mg, 0.45 mmol)로부터 스즈끼 커플링 절차 B를 사용하여 합성하였다.　77% 수율.　LCMS: m/z 측정치 719.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.12 분 (방법 B).
(c) (S)-1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol) 및　(3S)-피롤리딘-3-카르복실산 (10 mg, 0.08 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 (S)-1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산을 미정제, LCMS: m/z 측정치 818.3 [M+H]+, 체류 시간 = 0.87 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 55% 수율. LCMS: m/z 측정치 718.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.72 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (t, 2H), 4.66 (d, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.52 - 3.35 (m, 3H), 3.21 (t, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.68 - 1.43 (m, 2H).
실시예 286: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (240)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 285, 단계 (b)) (35 mg, 0.05 mmol) 및 메탄아민 용액 (에탄올 중 33% wt, 0.10 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-메톡시-4-(메틸아미노메틸)페닐]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 734.3 [M+H]+, 체류 시간 = 0.88 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 60% 수율. LCMS: m/z 측정치 634.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.71 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.70 - 8.64 (m, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 7H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 4H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.63 - 1.35 (m, 2H).
실시예 287: 2-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산 (243)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 285, 단계 (b)) (30 mg, 0.04 mmol) 및 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산 (12 mg, 0.08 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 2-[[4-[4-[3-[5-[[(1-아세틸-4-피페리딜)-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산을 미정제, LCMS: m/z 측정치 844.3 [M+H]+, 체류 시간 = 0.89 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 48% 수율. LCMS: m/z 측정치 744.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.79 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.48 (ddd, 3H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 4.63 (d, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 4H), 4.09 - 4.00 (m, 5H), 4.00 - 3.91 (m, 3H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 3.20 (t, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.71 (t, 1H), 2.57 - 2.31 (m, 3H), 2.26 - 2.08 (m, 5H), 1.92 (d, 1H), 1.66 - 1.40 (m, 2H).
실시예 288: 2-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (244)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 285, 단계 (b)) (30 mg, 0.04 mmol) 및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (11 mg, 0.08 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-메톡시-4-[(6-옥소-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸]페닐]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 829.3 [M+H]+, 체류 시간 = 0.86 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 30% 수율. LCMS: m/z 측정치 729.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.64 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 4.71 - 4.53 (m, 1H), 4.21 (s, 4H), 4.12 - 4.00 (m, 4H), 3.98 - 3.89 (m, 6H), 3.64 (s, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 2H), 3.20 (t, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 3H), 2.27 - 2.08 (m, 5H), 1.67 - 1.38 (m, 2H).
실시예 289: 이소프로필 (S)-1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트 (245)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 285, 단계 (b)) (35 mg, 0.05 mmol) 및 　이소프로필 (3S)-피롤리딘-3-카르복실레이트 (15 mg, 0.10 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B는 이소프로필 (3S)-1-[[4-[4-[3-[5-[[(1-아세틸-4-피페리딜)-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]피롤리딘-3-카르복실레이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 860.4 [M+H]+, 체류 시간 = 0.96 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 60% 수율. LCMS: m/z 측정치 760.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.07 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.15 - 3.96 (m, 8H), 3.95 (s, 3H), 3.28 - 2.95 (m, 7H), 2.71 (t, 1H), 2.33 - 2.06 (m, 7H), 1.57 - 1.35 (m, 2H), 1.25 (d, 6H).
실시예 290: 이소프로필 (S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트 (278)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (실시예 277, 단계 (b)) (50 mg, 0.08 mmol) 및　이소프로필 (3S)-피롤리딘-3-카르복실레이트 (26 mg, 0.16 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B는 이소프로필 (3S)-1-[[4-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]피롤리딘-3-카르복실레이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 749.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.04 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 55% 수율. LCMS: m/z 측정치 649.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.08 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 - 8.60 (m, 1H), 8.58 - 8.52 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.23 (d, 6H).
실시예 291: 이소프로필 3-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)프로파노에이트 (279)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (실시예 277, 단계 (b)) (50 mg, 0.08 mmol) 및　　이소프로필 3-아미노프로파노에이트 (22 mg, 0.16 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B는 이소프로필 3-[[4-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]프로파노에이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 723.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.03 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 65% 수율. LCMS: m/z 측정치 623.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.05 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 5.07 (q, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 5H), 1.27 (d, 6H).
실시예 292: 이소프로필 (S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부타노에이트 (280)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (실시예 277, 단계 (b)) (50 mg, 0.08 mmol) 및　　이소프로필 (3S)-4-아미노-3-히드록시-부타노에이트 (26 mg, 0.16 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B는 이소프로필 3-[[4-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]프로파노에이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 753.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.02 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 60% 수율. LCMS: m/z 측정치 653.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.96 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.11 (d, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 1.24 (d, 6H).
실시예 293: 이소프로필 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트 (281)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (실시예 277, 단계 (b)) (50 mg, 0.08 mmol) 및 이소프로필 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트 (30 mg, 0.16 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B는 이소프로필 2-[[4-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 775.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.05 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 50% 수율. LCMS: m/z 측정치 675.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.17 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (dd, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.02 - 3.93 (m, 7H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 1.22 (dt, 6H).
실시예 294: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (315)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 285, 단계 (b)) (30 mg, 0.04 mmol) 및　1-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]에타논 (13 mg, 0.08 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[[6-[3-[2-[4-[[(1-아세틸-4-피페리딜)-메틸-아미노]메틸]-3-메톡시-페닐]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 859.4 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 48% 수율. LCMS: m/z 측정치 759.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.73 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.56 (td, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 4.68 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.14 - 3.88 (m, 12H), 3.22 - 3.09 (m, 3H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 10H), 1.82 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.29 (m, 2H).
실시예 295: 2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (332)
(a) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)카르바메이트
2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (400 mg, 1.53 mmol)　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (391 mg, 2.75 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 1-[4-[[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸아미노]-1-피페리딜]에타논을 제공하였고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: m/z 측정치 389.3 [M+H]+, 체류 시간 = 0.69 분 (방법 B).
DCM 중 미정제 1-[4-[[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸아미노]-1-피페리딜]에타논의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (333 mg, 1.53 mmol)　및 DMAP (37 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였고, 진공에서 농축하였고, DCM 중 MeOH (0 내지 10% 구배)를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)카르바메이트를 제공하였다 (395 mg, 0.81 mmol, 2 단계에 걸쳐 53% 수율). LCMS: m/z 측정치 489.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.06 분 (방법 B).
(b) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트
탈기된 디옥산/물 (6:1) 중　6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (100 mg, 0.25 mmol),　tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)카르바메이트 (124 mg, 0.25 mmol)　및 탄산칼륨 (105 mg, 0.76 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (29 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 105 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였고, DCM 중 2% MeOH를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트를 제공하였다 (170 mg, 93%). LCMS: m/z 측정치 719.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.11 분 (방법 B).
(c) 2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트 (50 mg, 0.07 mmol) 및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (18 mg, 0.14 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[(6-옥소-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 829.3 [M+H]+, 체류 시간 = 0.84 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 82% 수율. LCMS: m/z 측정치 729.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.65 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.73 - 4.54 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.05 (d, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 4H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.69 (t, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.66 - 1.40 (m, 2H).
실시예 296: 1-(4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (333)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트 (실시예 295, 단계 (b)) (50 mg, 0.07 mmol) 및　1-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]에타논 (22 mg, 0.14 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[[4-[4-[3-[5-[[(1-아세틸-4-피페리딜)-메틸-아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 859.3 [M+H]+, 체류 시간 = 0.84 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 75% 수율. LCMS: m/z 측정치 759.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.72 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.14 - 3.97 (m, 8H), 3.84 (s, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 4H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 6H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.78 - 1.43 (m, 4H).
실시예 297: 1-(4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (371)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 285, 단계 (b)) (40 mg, 0.06 mmol) 및　1-(4-아미노-1-피페리딜)-2-메틸-프로판-1-온 (19 mg, 0.11 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-메톡시-4-[[[1-(2-메틸프로파노일)-4-피페리딜]아미노]메틸]페닐]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 873.4 [M+H]+, 체류 시간 = 0.90 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 58% 수율. LCMS: m/z 측정치 773.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.87 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.74 - 8.59 (m, 1H), 8.55 - 8.42 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 9H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.30 - 2.03 (m, 8H), 1.63 - 1.26 (m, 4H), 1.17 - 1.04 (m, 6H).
실시예 298: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (382)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트 (실시예 295, 단계 (b)) (40 mg, 0.06 mmol) 및　1-(4-아미노-1-피페리딜)-2-메틸-프로판-1-온 (19 mg, 0.11 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[[1-(2-메틸프로파노일)-4-피페리딜]아미노]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 873.4 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 85% 수율. LCMS: m/z 측정치 773.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.83 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (dd, 2H), 4.61 (t, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 6H), 3.98 (s, 3H), 3.25 - 3.06 (m, 4H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 7H), 1.64 - 1.26 (m, 4H), 1.16 - 1.02 (m, 6H).
실시예 299: (S)-1-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산 (388)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트 (실시예 295, 단계 (b)) (40 mg, 0.06 mmol) 및　(3S)-피롤리딘-3-카르복실산 (13 mg, 0.11mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 (3S)-1-[[6-[3-[2-[4-[[(1-아세틸-4-피페리딜)-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]-3-메톡시-페닐]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]피롤리딘-3-카르복실산을 미정제, LCMS: m/z 측정치 818.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 71% 수율. LCMS: m/z 측정치 718.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.69 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 4.76 - 4.58 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.56 (dd, 1H), 3.50 - 3.33 (m, 3H), 3.26 - 3.02 (m, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 300: 3-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판산 (389)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트 (실시예 295, 단계 (b)) (40 mg, 0.06 mmol) 및　3-아미노프로판산 (10 mg, 0.11 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는3-[[6-[3-[2-[4-[[(1-아세틸-4-피페리딜)-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]-3-메톡시-페닐]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸아미노]프로판산을 미정제, LCMS: m/z 측정치 792.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 78% 수율. LCMS: m/z 측정치 692.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.68 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (dt, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 4H), 4.10 (s, 3H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.53 (t, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.69 - 1.42 (m, 2H).
실시예 301: 3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)프로판산 (390)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 285, 단계 (b)) (45 mg, 0.06 mmol) 및　3-아미노프로판산 (11 mg, 0.13 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 3-[[4-[4-[3-[5-[[(1-아세틸-4-피페리딜)-tert-부톡시카르보닐-아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸아미노]프로판산을 미정제, LCMS: m/z 측정치 792.3 [M+H]+, 체류 시간 = 0.87 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 52% 수율. LCMS: m/z 측정치 692.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.68 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 4.62 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.10 - 3.93 (m, 7H), 3.26 - 3.09 (m, 4H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.53 (t, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.63 - 1.39 (m, 2H).
실시예 302: 1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (391)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트 (실시예 295, 단계 (b)) (40 mg, 0.06 mmol) 및　테트라히드로피란-4-아민 (11 mg, 0.11 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[(테트라히드로피란-4-일아미노)메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 804.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 64% 수율. LCMS: m/z 측정치 704.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.76 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 6H), 4.00 (s, 3H), 3.56 - 3.40 (m, 4H), 3.22 (t, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 5H), 1.83 - 1.46 (m, 4H).
실시예 303: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (392)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 285, 단계 (b)) (40 mg, 0.06 mmol) 및　테트라히드로피란-4-아민 (11 mg, 0.11 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-메톡시-4-[(테트라히드로피란-4-일아미노)메틸]페닐]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 804.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 70% 수율. LCMS: m/z 측정치 704.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.79 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.70 - 8.60 (m, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.09 - 3.90 (m, 12H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.71 (t, 1H), 2.22 - 1.96 (m, 7H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.22 (m, 2H).
실시예 304: 1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (436)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트 (실시예 295, 단계 (b)) (50 mg, 0.07 mmol) 및　N-메틸테트라히드로피란-4-아민 (16 mg, 0.14 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[메틸(테트라히드로피란-4-일)아미노]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 818.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 65% 수율. LCMS: m/z 측정치 718.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.68 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (dt, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 6H), 4.02 - 3.96 (m, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.20 (t, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.42 (m, 2H).
실시예 305: N-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (441)
(a) tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (220 mg, 0.56 mmol) 및　테트라히드로피란-4-아민 (113 mg, 1.12 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]테트라히드로피란-4-아민을 제공하였고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: m/z 측정치 478.1 [M+H]+, 체류 시간 = 0.80 분 (방법 B).
DCM 중 미정제 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]테트라히드로피란-4-아민 (267 mg, 0.56 mmol)의 용액에　디-tert-부틸 디카르보네이트 (153 mg, 0.70 mmol) 및 DMAP (7 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였고, 진공에서 농축하였고, DCM 중 MeOH (0 내지 10% 구배)를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트를 제공하였다 (210 mg, 0.36 mmol, 65%). LCMS: m/z 측정치 578.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.23 분 (방법 B).
(b) tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
탈기된 디옥산/물 (6:1) 중 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (300 mg, 0.52 mmol),　2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (136 mg, 0.52 mmol)　및 탄산칼륨 (215 mg, 1.55 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (60 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 105 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였고, DCM 중 2% MeOH를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트를 제공하였다 (330 mg, 0.49 mmol, 94%).　LCMS m/z 측정치 678.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.20 분 (방법 B).
(c) N-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (50 mg, 0.07 mmol) 및　N-메틸테트라히드로피란-4-아민 (17 mg, 0.15 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-메톡시-4-[[메틸(테트라히드로피란-4-일)아미노]메틸]페닐]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-테트라히드로피란-4-일-카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 777.3 [M+H]+, 체류 시간 = 0.95 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 47% 수율. LCMS: m/z 측정치 677.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.68 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.71 - 8.65 (m, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 7H), 4.00 (s, 3H), 3.58 - 3.34 (m, 6H), 2.77 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 4H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 2H).
실시예 306: 1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (442)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (실시예 305, 단계 (b)) (50 mg, 0.07 mmol) 및　1-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]에타논 (23 mg, 0.15 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[6-[3-[2-[4-[[(1-아세틸-4-피페리딜)-메틸-아미노]메틸]-3-메톡시-페닐]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-테트라히드로피란-4-일-카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 818.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 47% 수율. LCMS: m/z 측정치 718.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.61 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (dt, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (dq, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (ddd, 2H), 4.74 (d, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 4H), 4.17 - 4.01 (m, 6H), 4.01 - 3.90 (m, 3H), 3.53 - 3.34 (m, 4H), 3.20 (t, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 4H), 2.26 - 2.05 (m, 7H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.59 (m, 3H).
실시예 307: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (468)
(a) tert-부틸 (2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (300 mg, 1.14 mmol) 및　테트라히드로피란-4-아민 (232 mg, 2.29 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 N-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)테트라히드로-2H-피란-4-아민을 제공하였고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: m/z 측정치 348.2 [M+H]+, 체류 시간 = 0.69 분 (방법 B).
DCM 중 미정제 N-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)테트라히드로-2H-피란-4-아민의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (248 mg, 1.14 mmol)　및 DMAP (28 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였고, 진공에서 농축하였고, DCM 중 MeOH (0 내지 10% 구배)를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 tert-부틸 (2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트를 제공하였다 (330 mg, 0.74 mmol, 2 단계에 걸쳐 65%). LCMS: m/z 측정치 448.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.15 분 (방법 B).
(b) tert-부틸 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
탈기된 디옥산/물 (6:1) 중 6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (250 mg, 0.64 mmol),　tert-부틸 (2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (284 mg, 0.64 mmol)　및 탄산칼륨 (263 mg, 1.91 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (73 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 100 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였고, DCM 중 2% MeOH를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 tert-부틸 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트를 제공하였다 (350 mg, 81%).　LCMS: m/z 측정치 678.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.18 분 (방법 B).
(c) N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
tert-부틸 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (50 mg, 0.07 mmol),　N-메틸테트라히드로피란-4-아민 (17 mg, 0.15 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-[[메틸(테트라히드로피란-4-일)아미노]메틸]-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-테트라히드로피란-4-일-카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 777.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 61% 수율. LCMS: m/z 측정치 677.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.72 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55 (dd, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.16 - 3.96 (m, 10H), 3.88 (s, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 5H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.11 (d, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 4H).
실시예 308: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (469)
tert-부틸 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (실시예 307, 단계 (b)) (50 mg, 0.07 mmol) 및　1-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]에타논 (23 mg, 0.15 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[4-[3-[5-[[(1-아세틸-4-피페리딜)-메틸-아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-테트라히드로피란-4-일-카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 818.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 62% 수율. LCMS: m/z 측정치 718.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.67 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.14 - 3.90 (m, 9H), 3.71 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 3.13 (t, 1H), 2.82 (t, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 5H), 1.99 (t, 2H), 1.77 - 1.45 (m, 4H).
실시예 309: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (427)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 285, 단계 (b)) (50 mg, 0.07 mmol) 및　N-메틸테트라히드로피란-4-아민 (16 mg, 0.14 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-메톡시-4-[[메틸(테트라히드로피란-4-일)아미노]메틸]페닐]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 818.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 72% 수율. LCMS: m/z 측정치 718.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.64 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 4.49 (d, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 5H), 3.99 - 3.85 (m, 8H), 3.43 (t, 2H), 3.15 (t, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 1.49 - 1.22 (m, 2H).
실시예 310: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (482)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 285, 단계 (b)) (50 mg, 0.07 mmol) 및　1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논 (19 mg, 0.14 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[6-[3-[2-[4-[(2-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸]-3-메톡시-페닐]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-(1-아세틸-4-피페리딜)카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 843.3 [M+H]+, 체류 시간 = 0.86 분 (방법 B)으로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 68% 수율. LCMS: m/z 측정치 743.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.68 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 4.55 (d, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.15 - 3.86 (m, 13H), 3.81 - 3.66 (m, 4H), 3.17 (t, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.71 (t, 1H), 2.22 - 1.98 (m, 5H), 1.84 (s, 3H), 1.57 - 1.29 (m, 2H).
실시예 311: 1-(4-((4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (483)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트 (실시예 295, 단계 (b)) (50 mg, 0.07 mmol) 및　1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논 (19 mg, 0.14 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[4-[3-[5-[(2-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-(1-아세틸-4-피페리딜)카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 843.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 66% 수율. LCMS: m/z 측정치 743.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.68 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (dd, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.11 - 3.93 (m, 9H), 3.74 (s, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 4H), 3.27 - 3.09 (m, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.28 - 2.06 (m, 5H), 1.85 (s, 3H), 1.69 - 1.38 (m, 2H).
실시예 312: 1-(6-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (492)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (실시예 305, 단계 (b)) (50 mg, 0.07 mmol) 및　1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논 (21 mg, 0.15 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[6-[3-[2-[4-[(2-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸]-3-메톡시-페닐]-3-클로로-4-피리딜]-2-클로로-페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-테트라히드로피란-4-일-카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 802.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 38% 수율. LCMS: m/z 측정치 702.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.75 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.61 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 5H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 5H), 3.75 (s, 2H), 3.57 - 3.36 (m, 6H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.57 - 1.42 (m, 2H).
실시예 313: 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (506)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (실시예 305, 단계 (b)) (50 mg, 0.07 mmol) 및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (19 mg, 0.15 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-메톡시-4-[(6-옥소-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸]페닐]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-테트라히드로피란-4-일-카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 788.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 70% 수율. LCMS: m/z 측정치 688.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.69 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.11 - 4.06 (m, 4H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 7H), 3.64 (s, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.11 (dd, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 2H).
실시예 314: 1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (511)
tert-부틸 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (실시예 307, 단계 (b)) (50 mg, 0.07 mmol) 및　1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논 (21 mg, 0.15 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[4-[3-[5-[(2-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-테트라히드로피란-4-일-카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 802.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 62% 수율. LCMS: m/z 측정치 702.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.73 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.69 (t, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.08 - 3.89 (m, 12H), 3.68 (s, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 4H), 3.42 (t, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 1.98 (d, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.64 - 1.48 (m, 2H).
실시예 315: N-((6-(3-(2-(4-((7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (530)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (실시예 305, 단계 (b)) (50 mg, 0.07 mmol) 및　7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 (19 mg, 0.15 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[3-메톡시-4-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일메틸)페닐]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-테트라히드로피란-4-일-카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 789.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 66% 수율. LCMS: m/z 측정치 689.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.85 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (t, 4H), 3.92 (s, 5H), 3.60 (t, 4H), 3.51 - 3.37 (m, 6H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 1.95 (d, 2H), 1.80 (t, 4H), 1.51 (qd, 2H).
실시예 316: N-(4-(4-(3-(5-((7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (531)
tert-부틸 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (실시예 307, 단계 (b)) (50 mg, 0.07 mmol) 및 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 (19 mg, 0.15 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 N-[[4-[3-클로로-4-[2-클로로-3-[6-메톡시-5-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일메틸)-2-피리딜]페닐]-2-피리딜]-2-메톡시-페닐]메틸]-N-테트라히드로피란-4-일-카르바메이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 789.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 68% 수율. LCMS: m/z 측정치 689.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.84 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (dd, 1H), 8.59 - 8.51 (m, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 8H), 3.79 (s, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 4H), 3.51 - 3.35 (m, 5H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.00 (d, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.66 - 1.51 (m, 2H).
실시예 317: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (360)
(a) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 uL, 0.06 mmol), 4-아미노시클로헥산올 (6 mg, 0.06 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.06 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 22 mg, 97% 수율. MS: m/z 측정치 818.3 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (22 mg, 0.03 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (102 uL, 1.34 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다.　6 mg, 32% 수율. MS: m/z 측정치 718.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.71 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.64 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.02 (t, 3H), 3.97 (t, 4H), 3.91 (d, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.18 (d, 2H), 2.10 (t, 3H), 2.03 (s, 4H), 1.57 - 1.24 (m, 6H).
실시예 318: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (361)
(a) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 uL, 0.06 mmol), 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 (6 mg, 0.06 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.06 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 21 mg, 92%. MS: m/z 측정치 816.2 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (21 mg, 0.03 mmol)　및 트리플루오로아세트산 (98 uL, 1.29 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다.　2.5 mg, 14%. MS: m/z 측정치 716.2 [M+H]+ 체류 시간 = 21.71 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.66 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 4.66 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.16 (d, 5H), 4.08 (t, 5H), 3.97 (d, 3H), 3.21 (t, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 3H), 2.33 - 2.08 (m, 7H), 1.71 - 1.45 (m, 1H).
실시예 319: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (379)
(a) tert-부틸 ((6-(3-(2-(4-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-아세틸피페리딘-4-일)카르바메이트
tert-부틸 ((6-(3-(2-(4-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-아세틸피페리딘-4-일)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 uL, 0.06 mmol), 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민;히드로클로리드 (8 mg, 0.06 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.06 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 13 mg, 57% 수율. MS: m/z 측정치 816.2 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 ((6-(3-(2-(4-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-아세틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (13 mg, 0.02 mmol)　및 트리플루오로아세트산 (60 uL, 0.80 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 2.2 mg, 19% 수율. MS: m/z 측정치 718.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.21 분 (방법 C).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ). δ 8.69 - 8.62 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (t, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.14 (s, 4H), 4.11 (s, 1H), 4.06 (d, 4H), 3.99 (d, 4H), 3.65 (d, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 2.68 (d, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.18 (d, 2H), 2.12 (d, 5H), 1.16 (s, 1H).
실시예 320: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (380)
(a) tert-부틸 ((6-(3-(2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-아세틸피페리딘-4-일)카르바메이트
tert-부틸 ((6-(3-(2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-아세틸피페리딘-4-일)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 uL, 0.06 mmol), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (5 mg, 0.06 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.06 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 14 mg, 63% 수율. MS: m/z 측정치 802.2 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(3-(2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 ((6-(3-(2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-아세틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (14 mg, 0.02 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (66 uL, 0.87 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 3.3 mg, 27%. MS: m/z 측정치 702.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.70 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ). δ 8.67 - 8.62 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.44 (dd, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 4.77 (t, 4H), 4.61 (d, 1H), 4.20 (d, 4H), 4.14 (s, 4H), 4.06 (t, 4H), 4.00 (d, 1H), 3.95 (t, 3H), 3.19 (t, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.19 (t, 2H), 2.12 (t, 3H), 1.66 - 1.40 (m, 1H).
실시예 321: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3,3-디메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (381)
(a) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 uL, 0.06 mmol), 3-아미노-1-메틸-시클로부탄올;히드로클로리드 (7 mg, 0.06 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.06 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 12 mg, 54% 수율. MS: m/z 측정치 804.2 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3,3-디메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3,3-디메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 N-(1-아세틸-4-피페리딜)-N-[[6-[2-클로로-3-[3-클로로-2-[4-[[(3-히드록시-3-메틸-시클로부틸)아미노]메틸]-3-메톡시-페닐]-4-피리딜]페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]카르바메이트 (12 mg, 0.01 mmol)　및 트리플루오로아세트산 (57 uL, 0.75 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다.　2.5 mg, 24% 수율. MS: m/z 측정치 704.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.71 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ). δ 8.66 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (t, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.17 (s, 5H), 4.06 (t, 4H), 3.99 (t, 4H), 3.92 (t, 1H), 3.19 (t, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.38 (t, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 4H), 2.12 (d, 4H), 1.62 - 1.42 (m, 2H).
실시예 322: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (512)
(a) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol),　아세트산 (3 uL, 0.06 mmol), 1-(아미노메틸)시클로프로판올 (5 mg, 0.06 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3.50 mg, 0.06 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다.　14 mg, 48%. MS: m/z 측정치 790.2 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
DCM (0.1 mL) 중 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (14 mg, 0.02 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (69 uL, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발하였고 잔류물을 역상 HPLC　(아세토니트릴:물)에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 제공하였다 (3.1 mg, 25%). MS: m/z 측정치 690.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.71 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ). δ 8.66 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 4.66 (d, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.99 (d, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.24 (t, 2H), 2.13 (d, 3H), 1.67 - 1.49 (m, 1H), 0.90 (s, 2H), 0.72 (s, 2H).
실시예 323: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (513)
(a) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol),　2,2-디플루오로에탄아민 (5 mg, 0.06 mmol), 아세트산 (3 mg, 0.06 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.06 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 15 mg, 69% 수율. MS: m/z 측정치 784.2 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (14 mg, 0.02 mmol)　및 트리플루오로아세트산 (69 uL, 0.90 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다.　4.9 mg, 40% 수율. MS: m/z 측정치 684.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.71 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.63 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.44 (q, 4H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 4.67 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.08 (t, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.94 (d, 3H), 3.45 (d, 1H), 3.26 - 3.07 (m, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.13 (d, 4H), 1.68 - 1.50 (m, 1H).
실시예 324: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로프로판-1-아민 (534)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로프로판-1-아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (14 mg, 0.02 mmol), 3-플루오로프로판-1-아민 (9 mg, 0.11 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.06 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (3.5 mg, 0.06 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 8.6 mg, 49% 수율. MS: m/z 측정치 615.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.87 분 (방법 D)　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.66 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 4.65 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.30 (d, 4H), 4.08 (d, 3H), 3.99 (d, 3H), 3.24 (q, 4H), 2.24 - 2.06 (m, 4H).
실시예 325: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (537)
(a) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 uL, 0.06 mmol), 3-플루오로프로판-1-아민 (4 mg, 0.06 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.06 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 14 mg, 65% 수율. MS: m/z 측정치 780.3 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (14 mg, 0.02 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (69 uL, 0.90 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 3.2 mg, 26% 수율. MS: m/z 측정치 680.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.77 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.70 - 8.62 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.53 (t, 1H), 4.30 (d, 4H), 4.08 (t, 4H), 3.99 (t, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.23 (t, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 3H), 2.13 (d, 4H).
실시예 326: (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-알라닌 (130)
(a) (4-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-알라닌
MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 80, 단계 (a)) (150 mg, 0.22 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판산 (58 mg, 0.65 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (53.4 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (40.9 mg, 0.65 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고 여과물을 농축하여 (4-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-알라닌을 제공하였다 (170 mg, 미정제). LCMS m/z 측정치 764, 766 [M+H]+. 미정제 생산물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(b) (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-알라닌
디클로로메탄 (3 mL) 중 (4-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-알라닌 (160 mg, 0.21 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL, 40.5 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 10 분 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-알라닌 (33.1 mg, 22% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 664 [M+H]+, 체류 시간 = 2.64 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 4.33-4.25 (m, 2H), 4.06-4.02 (m, 5H), 3.98 (s, 3H), 9.95-3.94 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 3H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.53 (d, 1H).
실시예 327: 이소프로필 (S)-1-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트 (135)
(a) 이소프로필 1-아미노시클로프로판-1-카르복실레이트
1-아미노시클로프로판카르복실산 (1 g, 9.89 mmol) 및 프로판-2-올 (5.35 g, 89.0 mmol)의 혼합물에 티오닐 클로리드 (2.46 g, 20.6 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 95 ℃에서 N2 하에 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 농축하여 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된 이소프로필 1-아미노시클로프로판-1-카르복실레이트 (1.2 g, 68% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
(b) 이소프로필 (S)-1-((4-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트
메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 80, 단계 (a)) (300 mg, 433 umol), 이소프로필 1-아미노시클로프로판-1-카르복실레이트 (248 mg, 1.74 mmol) 혼합물에 나트륨 시아노보로히드리드 (81.7 mg, 1.30 mmol)　및 아세트산나트륨 (177 mg, 2.17 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 N2 하에 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 농축하였고, 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 이소프로필 (S)-1-((4-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트 (210 mg, 59% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 818 [M+H]+.
(c) 이소프로필 (S)-1-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (3 mL) 중 이소프로필 (S)-1-((4-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트 (200 mg, 244 umol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (9.24 g, 81.04 mmol, 6.00 mL, 332 eq)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 N2 하에 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 이소프로필 (S)-1-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트 (18.6 mg, 10.6 % 수율)를 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 718 [M+H]+, 체류 시간 = 3.37 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 3H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.35-4.34 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.08-4.04 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.26-3.25 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 3H), 1.92-1.89(m, 1H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.32 (d, 6H).
실시예 328: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (179)
(a) tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 알코올 (10 mL)　중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 80, 단계 (a) 참조) (200 mg, 0.289 mmol) 및 에탄-1,2-디아민 (52.1 mg, 0.867 mmol)의 혼합물에 요오드 (220 mg, 0.867 umol)　및 탄산칼륨 (239 mg, 1.74 mmol)을 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물 (10 mL)을 그 다음 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하여 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (205 mg, 53% 수율)를 흑색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 731 [M+H]+. 미정제 생산물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(b) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.273 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (67.53 mmol, 5 mL)을 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 그 다음 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (81.9 mg, 43% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 631 [M+H]+, 체류 시간 = 2.62 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.73 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.47 (dd,1H), 3.34 (d, 1H), 4.16-3.97 (m, 12H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 3H), 1.91-1.88 (m, 1H).
실시예 329: (S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산 (180)
(a) 2,3-디클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘
tert-부틸 알코올 (15 mL) 중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 1, 단계 (a)) (2 g, 5.08 mmol) 및 에탄-1,2-디아민 (916 mg, 15.2 mmol)의 혼합물에는 탄산칼륨 (4.21 g, 30.4 mmol) 및 요오드 (3.87 g, 15.2 mmol)을 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물 (10 mL)을 그 다음 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하여 2,3-디클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘 (1.8 g, 32% 수율)을 황색 미정제 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 433 [M+H]+. 미정제 생산물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(b) 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드
디옥산/H2O (5:1, 6 mL) 중 2,3-디클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘 (400 mg, 0.922 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (435 mg, 1.66 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (112 mg, 0.138 mmol) 및 탄산칼륨 (382 mg, 2.77 mmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 110 ℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 물 (5 mL)로 희석하였고 그 다음 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하여 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (500 mg, 54% 수율)를 흑색 미정제 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 533 [M+H]+. 미정제 생산물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(c) (S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산
메탄올 (2 mL) 중 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (150 mg, 0.281 mmol) 및 이소프로필 (S)-4-아미노-3-히드록시부타노에이트 (100 mg, 0.843 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (115 mg, 1.41 mmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (119 mg, 0.562 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산 (10 mg, 5% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 636 [M+H]+, 체류 시간 = 2.64 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.29-4.19 (m, 4H), 4.10 (s, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.19-3.15 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.45-2.43 (m, 2H).
실시예 330: 이소프로필 (S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부타노에이트 (209)
(a) 이소프로필 (S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부타노에이트
메탄올 (2 mL) 중 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (실시예 329, 단계 (b)) (150 mg, 0.281 mmol) 및 이소프로필 (S)-4-아미노-3-히드록시부타노에이트 (135 mg, 0.843 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (115 mg, 1.41 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (119 mg, 0.056 mmol) 및 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 이소프로필 (S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부타노에이트 (16 mg, 7.93% 수율)를 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 678 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 5.02-4.99 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 3H), 4.25-4.24 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.13-3.12 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 6H).
실시예 331: (S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (237)
(a) tert-부틸 (S)-((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메탄올 (8 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 80, 단계 (a)) (200 mg, 289 umol) 및 1-(6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (82.7 mg, 433 umol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (71.1 mg, 867 umol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (183 mg, 867umol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (15-25% 에틸 아세테이트/메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (150 mg, 41% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 829 [M+H]+.
(b) (S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (140 mg, 168 umol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (4.62 mg, 40.5 umol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (16 mg 12% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 729 [M+H]+, 체류 시간 = 2.60 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.20-4.18 (m, 3H), 4.06-3.76 (m, 10H), 3.77-3.76 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 3H), 2.91-2.71 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 4H), 1.86 (d, 3H).
실시예 332: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (153)
(a) 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (150 mg, 0.38 mmol) 및　3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (100 mg, 0.38 mmol)로부터 스즈끼 커플링 절차 A에 따라 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 85% 수율로 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 493.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.10 분 (방법 B).
(b) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
이 화합물을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　(5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (28 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다.　68% 수율. LCMS: m/z 측정치 689.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.65 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (dd, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (dt, 1H), 7.56 (td, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.09 (d, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.01 - 2.84 (m, 4H), 2.42 - 2.25 (m, 6H), 1.92 - 1.77 (m, 2H).
실시예 333: 1-(4-(((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
이 화합물을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 332, 단계 (a)) (30 mg, 0.06 mmol)　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (35 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 80% 수율. LCMS: m/z 측정치 745.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.71 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.06 - 4.02 (m, 5H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.22 - 3.00 (m, 4H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 10H), 1.56 - 1.29 (m, 4H).
실시예 334: 1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 (155)
이 화합물을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 332, 단계 (a)) (30 mg, 0.06 mmol)　및 메탄아민 용액 (에탄올 중 33% wt, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 35% 수율. LCMS: m/z 측정치 523.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.71 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (dt, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.58 (ddd, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
실시예 335: 2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올 (156)
이 화합물을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 332, 단계 (a)) (30 mg, 0.06 mmol)　및 2-아미노에탄올 (15 mg, 0.24 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 60% 수율. LCMS: m/z 측정치 583.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.63 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (dt, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 2H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.58 (ddd, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (ddt, 4H), 3.11 (t, 4H).
실시예 336: (S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올 (157)
이 화합물을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 332, 단계 (a)) (30 mg, 0.06 mmol)　및 (2S)-1-아미노프로판-2-올 (18 mg, 0.24 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 73% 수율. LCMS: m/z 측정치 611.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.72 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (dd, 1H), 8.55 - 8.49 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.01 (d, 2H), 2.82 (dd, 2H), 1.23 (d, 3H), 1.20 (d, 3H).
실시예 337: (S)-4-((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산 (169)
(a) tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.39 mmol) 및　3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (103 mg, 0.39 mmol)로부터 스즈끼 커플링 절차 A에 따라 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트를 87% 수율로 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 608.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.21 분 (방법 B).
(b) (S)-4-((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (40 mg, 0.07 mmol) 및　(3S)-4-아미노-3-히드록시-부탄산 (16 mg, 0.13 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 (3S)-4-[[3-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-5-메톡시-페닐]메틸아미노]-3-히드록시-부탄산을 미정제, LCMS: m/z 측정치 711.2 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 30% 수율. LCMS: m/z 측정치 611.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.68 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 3H), 4.12 - 4.02 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 2H).
실시예 338: 3-((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)프로판산 (170)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (실시예 337, 단계 (a)) (40 mg, 0.07 mmol) 및　3-아미노프로판산 (12 mg, 0.13 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 3-[[3-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-5-메톡시-페닐]메틸아미노]프로판산을 미정제, LCMS: m/z 측정치 681.2 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 62% 수율. LCMS: m/z 측정치 581.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.73 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (dd, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.50 (t, 2H).
실시예 339: (S)-1-(3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산 (171)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (실시예 337, 단계 (a)) (40 mg, 0.07 mmol) 및　　(3S)-피롤리딘-3-카르복실산 (15 mg, 0.13 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 (3S)-1-[[3-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-5-메톡시-페닐]메틸]피롤리딘-3-카르복실산을 미정제, LCMS: m/z 측정치 707.2 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 63% 수율. LCMS: m/z 측정치 607.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.73 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.05 (p, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.35 - 2.15 (m, 2H).
실시예 340: 2-(1-(3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아제티딘-3-일)아세트산 (172)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (실시예 337, 단계 (a)) (40 mg, 0.07 mmol) 및　　2-(아제티딘-3-일)아세트산 (15 mg, 0.13 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 2-[1-[[3-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-5-메톡시-페닐]메틸]아제티딘-3-일]아세트산을 미정제, LCMS: m/z 측정치 707.2 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 73% 수율. LCMS: m/z 측정치 607.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.75 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.62 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 4.44 (dd, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 5H), 2.83 - 2.58 (m, 7H), 2.34 (dd, 1H).
실시예 341: 2-(3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산 (173)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (실시예 337, 단계 (a)) (25 mg, 0.04 mmol) 및　2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산 (12 mg, 0.08 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 2-[[3-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-5-메톡시-페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산을 미정제, LCMS: m/z 측정치 733.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 35% 수율. LCMS: m/z 측정치 633.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.78 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 5H), 3.96 - 3.82 (m, 4H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.51 - 2.37 (m, 2H), 2.32 (t, 1H), 1.85 (d, 1H).
실시예 342: 3-((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (174)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (실시예 337, 단계 (a)) (20 mg, 0.03 mmol) 및　　3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (8 mg, 0.07 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 3-[[3-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-5-메톡시-페닐]메틸아미노]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 미정제, LCMS: m/z 측정치 719.2 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 55% 수율. LCMS: m/z 측정치 619.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.76 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.61 (d, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.10 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.90 - 3.82 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 2.00 (s, 6H).
실시예 343: 3-(((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (175)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (실시예 337, 단계 (a)) (20 mg, 0.03 mmol) 및　　3-(아미노메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (9 mg, 0.07 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 3-[[[3-[4-[3-[5-[[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]메틸]-6-메톡시-2-피리딜]-2-클로로-페닐]-3-클로로-2-피리딜]-5-메톡시-페닐]메틸아미노]메틸]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 미정제, LCMS: m/z 측정치 733.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 43% 수율. LCMS: m/z 측정치 633.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.80 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.13 (s, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.95 (s, 6H).
실시예 344: 1-(6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 (395)
(a) 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
MeOH (150 mL) 중 3-브로모-2-메틸아닐린 (10 g, 53.7 mmol) 및 HCl (1mol/L, 5mL)의 용액에 H2O (30 mL) 중 아질산나트륨 (4.08 g, 59.12 mmol)을 적가식으로 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (50 mL) 중 비스(피나콜라토)디보란 (40.9 g, 161 mmol)을 그 다음 0 ℃에서 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (100 % DCM)에 의해 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4 g, 10% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 297 및 299 [M+H]+.
(b) 6-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
디옥산/H2O (6:1, 35 mL) 중 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.8 g, 6.06 mmol) 및 6-클로로-2-메톡시니코틴알데히드 (866 mg, 5.05 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (291 mg, 0.252 mmol) 및 탄산칼륨 (2.09 g, 15.1 mmol)을 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고, 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-25% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (2.8g, 65% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 306 및 308 [M+H]+.
(c) 6-(3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
H2O/THF (1:5, 60 mL) 중 2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (2.68 g, 9.78 mmol) 및 6-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (1.5 g, 4.90 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (159 mg, 0.244 mmol), 인산칼륨 (3.12 g, 14.7 mmol)을 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (20-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (1.8 g, 34% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 373 [M+H]+.
(d) 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
디옥산/H2O (5:1, 48 mL) 중 6-(3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (1.7 g, 4.55 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (실시예 77, 단계 (a)) (1.79 g, 6.83 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (185 mg, 227 umol) 및 탄산칼륨 (1.89 g, 13.6 mmol)을 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 95 ℃에서 4 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (20-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (800 mg, 19.4% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 473[M+H]+.
(e) 1-(6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민
MeOH (1 mL) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (150 mg, 317 umol) 및 메틸암모늄 클로리드 (64.2 mg, 0.951 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (156 mg, 1.90 mmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 실온에서 11.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (69.7 mg, 1.11 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 (36.3 mg, 20% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 503 [M+H]+, 체류 시간 = 2.56 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.55-7.51(m, 2H), 7.46-7.44 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.07(s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.75 (s, 6H), 2.19 (s, 3H).
실시예 345: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (399)
MeOH (1 mL) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 344, 단계 (d)) (150 mg, 0.317 mmol) 및 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 (135 mg, 951 umol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (156 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 실온에서 11.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (69.76 mg, 1.11 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 그 다음 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (62.4 mg, 24.9% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 725 [M+H]+, 체류 시간 = 2.64 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.57 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.11(d, 1H), 4.61-4.53 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.97-3.93 (m, 8H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.2-2.07 (m, 13H), 1.58-1.41 (m, 4H).
실시예 346: 2-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (408)
MeOH (5 mL) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 344, 단계 (d)) (150 mg, 0.317 umol) 및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (154 mg, 0.951 umol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (156 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 실온에서 11.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (69.7 mg, 1.11 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (38 mg, 15% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 693 [M+H]+, 체류 시간 = 2.30 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.53-7.34 (m, 6H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.05-3.96 (m, 12H), 3.71 (s, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.71(s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 347: 1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (409)
MeOH (6 mL) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 344, 단계 (d)) (150 mg, 0.317 mmol) 및 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (241 mg, 0.951 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (156 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 실온에서 11.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (69.7 mg, 1.11 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (91.1 mg, 36% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 721 [M+H]+, 체류 시간 = 2.52 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.53-7.35 (m, 6H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.39-4.36 (m, 6H), 4.33 (s, 4H), 4.19 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.01(d, 8H), 3.88 (s, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.87 (s, 6H).
실시예 348: N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (426)
MeOH (2 mL) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 344, 단계 (d)) (45 mg, 95.1 umol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (28.87 mg, 285 umol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (46.8 mg, 570 umol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (40.3 mg, 190 umol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (19 mg, 28% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 643 [M+H]+, 체류 시간 = 2.54 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.08-4.05 (m, 7H), 4.01 (s, 3H), 3.51-3.40 (m, 4H), 3.33-3.26 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 4H), 1.78-1.64 (m, 4H).
실시예 349: N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (467)
MeOH (2 mL) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 344, 단계 (d)) (40 mg, 84.5 umol) 및 N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 (36.0 mg, 253 umol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (41.6 mg, 507 umol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 실온에서 11.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (21.2 mg, 338 umol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (13 mg, 18% 수율)를 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 725 [M+H]+, 체류 시간 = 2.67 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.58 (d, 1H), 7.87-7.28 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.20-3.83 (m, 8H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 3.07-3.06 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 4H), 1.88 (s, 6H), 1.69-1.54 (m, 4H).
실시예 350: 2-((2-메톡시-6-(3-(2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (415)
(a) 2-메톡시-6-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)니코틴알데히드
1,4-디옥산 (30 mL) 중 6-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 344, 단계 (b)) (1.95 g, 6.37 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (3.23 g, 12.74 mmol), 아세트산칼륨 (1.88 g, 19.11 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (466 mg, 637 umol)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 3 회 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 50 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였고 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 20 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-메톡시-6-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)니코틴알데히드 (1.9 g, 84% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ = 10.42 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).
(b) 6-(3-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
1,4-디옥산/H2O (10:1, 33 mL) 중 2-메톡시-6-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)니코틴알데히드 (1.9 g, 5.38 mmol), 2-클로로-4-요오도-3-메틸피리딘 (2.73 g, 10.76 mmol), 탄산칼륨 (2.23 g, 16.14 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (439 mg, 538 μmol)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 3 회 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 50 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL) 첨가에 의해 퀀칭하였고 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 20 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (10-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(3-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (1 g, 52% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ = 10.43 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
(c) 6-(3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
1,4-디옥산/H2O (10:1, 22 mL) 중 6-(3-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.95 g, 2.69 mmol), 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (1.76 g, 6.73 mmol), 인산칼륨 (1.71 g, 8.08 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (175 mg, 269 μmol)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 3 회 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 95 ℃에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 20 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL) 첨가에 의해 퀀칭하였고 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 15 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (10-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (1 g, 82% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 10.53 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 5H), 4.11 (s, 3H), 4.03 - 3.99 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
(d) 2-((2-메톡시-6-(3-(2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
MeOH (1.5 mL) 중 6-(3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (150 mg, 0.3 mmol), 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 히드로클로리드 염 (162 mg, 1 mmol) 및 아세트산나트륨 (163 mg, 2 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (73 mg, 1.2 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-((2-메톡시-6-(3-(2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (50.2 mg, 22% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 673 [M+H]+, 체류 시간 = 1.84 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ. 8.40-8.35 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.02-6.98 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.49 (d, 4H), 3.32 (d, 8H), 2.49-2.47 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
실시예 351: 1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (416)
MeOH (1.5 mL) 중 6-(3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (150 mg, 0.3 mmol) (실시예 350, 단계 c), 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 트리플루오로아세테이트 염 (253 mg, 1.0 mmol) 및 아세트산나트륨 (163 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (73 mg, 1.2 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 그 다음 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (64.4 mg, 27% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 701 [M+H]+, 체류 시간 = 2.00 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ. 8.37 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (d, 2H), 4.20 (d, 4H), 3.95 (d, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.43-3.42 (m, 8H), 2.02 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.75 (s, 3H).
실시예 352: N-(2-메톡시-4-(4-(3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)-2-메틸페닐)-3-메틸피리딘-2-일)벤질)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (425)
MeOH (5 mL) 중 6-(3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (150 mg, 0.3 mmol) (실시예 350, 단계 c) (150 mg, 332 μmol)의 용액에 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (50 mg, 497 μmol) 및 아세트산나트륨 (109 mg, 1.33 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (42 mg, 663 μmol)를 그 다음 첨가하였고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 그 다음 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(2-메톡시-4-(4-(3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)-2-메틸페닐)-3-메틸피리딘-2-일)벤질)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (51.5 mg, 23% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 623 [M+H]+, 체류 시간 = 1.95 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ = 8.52 - 8.48 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.07-4.05 (m, 7H), 3.99 (s, 3H), 3.50 - 3.38 (m, 6H), 2.13 - 2.07 (m, 10H), 1.76-1.69 (m, 4H).
실시예 353: 2-(4-(4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (324)
(a) 6-(2-클로로-3-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
2-클로로-3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (150 mg, 0.58 mmol), 6-(3-브로모-2-클로로페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (228 mg, 0.70 mmol), 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (48 mg, 0.06 mmol), 및 탄산칼륨 (201 mg, 1.46 mmol)을 1,4-디옥산/물 (4:1, 5 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 60 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (54 mg, 25 % 수율)를　황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 377, 379　[M+H]+.
(b) 6-(2-클로로-3-(3-플루오로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (33 mg, 0.03 mmol), 탄산칼륨 (59 mg, 0.43 mmol), 6-(2-클로로-3-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (54 mg, 0.14 mmol), 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (56 mg, 0.21 mmol)를 1,4-디옥산 /물 (4:1, 3 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-35 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(3-플루오로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (29 mg, 43 % 수율)를　백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 477, 479 [M+H]+.
(c) 2-(4-(4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-피리딘-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
6-(2-클로로-3-(3-플루오로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (15 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (4 mg, 0.06 mmol)　및　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (16 mg, 0.13 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (8 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-(4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-피리딘-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (12 mg, 55 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치 697, 699 [M+H]+, 체류 시간 = 2.00　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.59 (d, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 4.04 (s, 2H), 4.03 (d, 3H), 3.99 (d, 3H), 3.81 (s, 4H), 3.64 (d, 4H), 2.70 (s, 2H), 2.65 (s, 2H).
실시예 354: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (337)
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, 중간체 6-(2-클로로-3-(3-플루오로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논으로 대체하여, 실시예 353에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 생산물을 황갈색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 729, 731 [M+H]+, 체류 시간 = 2.10　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 - 8.55 (m, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 4H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.63 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.06 (s, 4H), 4.01 (s, 4H), 3.38 (d, 1H), 3.19 (t, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.21 (m, 5H), 2.12 (s, 6H), 1.55 (m, 4H).
실시예 355: 2-(4-(3-클로로-4-(2-플루오로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (438)
(a) 4-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로피리딘
1,3-디브로모-2-플루오로-벤젠 (649 mg, 2.56 mmol), 2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (500 mg, 1.83 mmol), 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (149 mg, 0.18 mmol), 및 탄산칼륨 (705 mg, 5.11 mmol)을 밀봉된 튜브에서 10 mL 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 반응 용액을 통해서 2 분 동안 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 75 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 ml 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로피리딘 (290 mg, 50 % 수율)을　백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 321, 323 [M+H]+.
(b) 4-(4-(3-브로모-2-플루오로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (108 mg, 0.09 mmol), 탄산칼륨 (193 mg, 1.40 mmol), 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (123 mg, 0.47 mmol), 및 4-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로피리딘 (150 mg, 0.47 mmol)을 1,4-디옥산/물 (4:1, 6 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-45% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(4-(3-브로모-2-플루오로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (74 mg, 38 % 수율)를　황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 420, 422 [M+H]+.
(c) 4-(3-클로로-4-(2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드
4-(4-(3-브로모-2-플루오로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (74 mg, 0.18 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (63 mg, 0.25 mmol), 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (14 mg, 0.02 mmol), 및 아세트산칼륨 (48 mg, 0.49 mmol)을 밀봉된 튜브에서 4 mL 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 반응 용액을 통해서 2 분 동안 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 95 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 미정제 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(3-클로로-4-(2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (80 mg, 97 % 수율)를　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 468, 470 [M+H]+.
(d) 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (62 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨 (109 mg, 0.79 mmol), 4-(3-클로로-4-(2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (80 mg, 0.17 mmol), 및 6-클로로-2-메톡시니코틴알데히드 (44 mg, 0.26 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 4 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, 5 mL EtOAc를 또한 첨가하였다. 샘플을 초음파처리하였고 불용성 고체를 여과하였고, EtOAc/헥산로 세정하였고, 건조하여 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (43 mg, 53 % 수율)를　백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 477, 479 [M+H]+.
(e) 2-(4-(3-클로로-4-(2-플루오로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (16 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (4 mg, 0.07 mmol),　및　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (13 mg, 0.10 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (6 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-(3-클로로-4-(2-플루오로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (10 mg, 45 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치 697, 699 [M+H]+, 체류 시간 = 2.04　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 7H), 3.96 (d, 5H), 3.71 (s, 4H), 3.65 (d, 2H), 3.61 (d, 2H), 2.69 (d, 2H), 2.62 (d, 2H).
실시예 356: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (439)
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, 중간체 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하고 단계 (e)에서 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 1-(4-아미노-1-피페리딜)에테논으로 대체하여, 실시예 355에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 729, 731 [M+H]+, 체류 시간 = 2.18　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.66 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.59 (dd, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 3H), 4.04 (s, 4H), 4.00 - 3.94 (m, 4H), 3.17 (q, 2H), 3.05 (d, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.12 (dd, 10H), 1.69 - 1.20 (m, 4H).
실시예 357: N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (440)
N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민을, 중간체 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하고 단계 (e)에서 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 테트라히드로피란-4-아민으로 대체하여, 실시예 355에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 647, 649　[M+H]+, 체류 시간 = 2.23　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.69 - 8.63 (m, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.53 (t, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.12 (q, 5H), 4.08 - 3.96 (m, 7H), 3.50 - 3.33 (m, 5H), 3.19 (s, 1H), 2.07 (dd, 4H), 1.67 (dd, 4H).
실시예 358: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (449)
(a) 4-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2-클로로-3-플루오로피리딘
1,3-디브로모-2-플루오로-벤젠 (1013 mg, 3.99 mmol), (2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)보론산 (500 mg, 2.85 mmol), 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물 (233 mg, 0.29 mmol), 및 탄산칼륨 (1102 mg, 7.98 mmol)을 밀봉된 튜브에서 25 mL 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 반응 용액을 통해서 2 분 동안 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 75 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 30 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2-클로로-3-플루오로피리딘 (341 mg, 39 % 수율)을　백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 304, 306 [M+H]+.
(b) 4-(4-(3-브로모-2-플루오로페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (190 mg, 0.16 mmol), 탄산칼륨 (340 mg, 2.46 mmol), 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (215 mg, 0.82 mmol), 및　4-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2-클로로-3-플루오로피리딘 (250 mg, 0.82 mmol)을 1,4-디옥산/물 (4:1, 7 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(4-(3-브로모-2-플루오로페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (155 mg, 47 % 수율)를　황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 404, 406 [M+H]+.
(c) 4-(3-플루오로-4-(2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐)-피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드
4-(4-(3-브로모-2-플루오로페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (155 mg, 0.38 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (136 mg, 0.54 mmol), 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (31 mg, 0.04 mmol), 및 아세트산칼륨 (105 mg, 1.07 mmol)을 밀봉된 튜브에서 6 mL 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 반응 용액을 통해서 2 분 동안 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 95 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 미정제 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(3-플루오로-4-(2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐)-피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (130 mg, 75 % 수율)를　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 452 [M+H]+.
(d) 6-(2-플루오로-3-(3-플루오로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (67 mg, 0.06 mmol), 탄산칼륨 (119 mg, 0.86 mmol), 4-(3-플루오로-4-(2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐)-피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (130 mg, 0.29 mmol), 및 6-클로로-2-메톡시니코틴알데히드 (124 mg, 0.72 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 4 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, 5 mL EtOAc를 또한 첨가하였다. 샘플을 초음파처리하였고 불용성 고체를 여과하였고, EtOAc/헥산으로 세정하였고, 건조하여 6-(2-플루오로-3-(3-플루오로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (48 mg, 36 % 수율)를　백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 461 [M+H]+.
(e) 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
6-(2-플루오로-3-(3-플루오로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (16 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (4 mg, 0.07 mmol),　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (15 mg, 0.10 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (7 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (15 mg, 60 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치 713 [M+H]+, 체류 시간 = 2.14　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64 - 8.58 (m, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.25 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 5H), 7.49 (t, 1H), 4.64 (t, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.13 (t, 3H), 4.11 - 3.98 (m, 5H), 3.36 (d, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.21 (q, 4H), 2.13 (q, 6H), 1.70 - 1.40 (m, 4H).
실시예 359: 2-(4-(3-플루오로-4-(2-플루오로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (451)
2-(4-(3-플루오로-4-(2-플루오로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 6-(2-플루오로-3-(3-플루오로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하고 단계 (e)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 358에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 681 [M+H]+, 체류 시간 = 2.04　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.23 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, 3H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.12 (s, 4H), 4.10 - 4.07 (m, 5H), 4.00 (d, 3H), 3.85 (s, 4H), 3.64 (dd, 4H), 2.70 (d, 2H), 2.65 (d, 2H).
실시예 360: N-((6-(2-플루오로-3-(3-플루오로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (452)
N-((6-(2-플루오로-3-(3-플루오로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민을, 중간체 6-(2-플루오로-3-(3-플루오로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하고 단계 (e)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 테트라히드로피란-4-아민으로 대체하여, 실시예 358에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 631 [M+H]+, 체류 시간 = 2.19　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.25 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 5H), 7.49 (t, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.13 (t, 3H), 4.08 - 4.00 (m, 7H), 3.50 - 3.34 (m, 5H), 3.24 (s, 1H), 2.08 (t, 4H), 1.80 - 1.56 (m, 4H).
실시예 361: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (528)
(a) 6-(3-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
1,4-디옥산/H2O (9:1, 200 mL) 중 1,3-디브로모-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (10 g, 32.9 mmol) 및 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴알데히드 (실시예 376, 단계 (a)) (26 g, 98.7 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (11.4 g, 82 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (3.80 g, 3.29 mmol)을 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(3-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (8 g, 67% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.29 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.98 (s, 3H).
(b) 2-메톡시-6-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)니코틴알데히드
1,4-디옥산 (100 mL) 중 6-(3-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (9 g, 25.0 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보란 (12.7 g, 49.9 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (7.36 g, 75.1 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물 (2.04 g, 2.50 mmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 1.0 g 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-15 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-메톡시-6-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)니코틴알데히드 (9 g, 88% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.31 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.80-7.67 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
(c) 6-(3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
1,4-디옥산/H2O (5:1, 90 mL) 중 2-메톡시-6-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)니코틴알데히드 (3 g, 7.37 mmol) 및 2,3-디클로로-4-요오도피리딘 (1.01 g, 3.68 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.24 g, 0.37 mmol) 및 인산칼륨 (2.35 g, 11 mmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 95 ℃에서　2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 1.1 g 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-20 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (1.6 g, 78% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.31 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 4.04 (s, 3H).
(d) 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
1,4-디옥산/물 (5:1, 24 mL) 중 6-(3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (1.5 g, 3.51 mmol), 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (1.38 g, 5.27 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (1.46 g, 10.5 mmol)　및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.40 g, 0.35mmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 95 ℃에서　1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하여 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-50 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (1.5 g, 79% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.39 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).
(e) 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
MeOH/THF (1:1, 10 mL)　중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (200 mg, 0.38 mmol) 및 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 (162 mg, 1.14 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (124 mg, 1.52 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (95.4 mg, 1.52 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (37.8 mg, 12% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 779 [M+H]+, 체류 시간 = 2.68 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.48 (br s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.11-4.02 (m, 8H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 10H), 1.67-1.52 (m, 4H).
실시예 362: N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (529)
(a) N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민
MeOH/THF (1:1, 10 mL) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 361, 단계 (d)) (200 mg, 0.38 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (115 mg, 1.14 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (124 mg, 1.52 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (95.4 mg, 1.52 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (54.8 mg, 19% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 697 [M+H]+, 체류 시간 = 2.89 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.09-4.01 (m, 10H), 3.51-3.45 (m, 4H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 4H), 1.78-1.65 (m, 4H).
실시예 363: 2-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (576)
(a) 2-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
MeOH (2 mL) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 361, 단계 (d)) (100 mg, 190 umol)의 용액에 아세트산나트륨 (93 mg, 1.14 mmol) 및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 트리플루오로아세트산 염 (228 mg, 949 umol)을 첨가하였고 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (36 mg, 569 umol)를 그 다음 첨가하였고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 다음 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (25.1 mg, 16 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 747 [M+H]+, 체류 시간 = 2.37 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 3H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.15-7.14 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.08 (br s, 4H), 3.98 (m, 8H), 3.75 (s, 4H), 3.65 (br d, 4H), 2.70 (s, 2H), 2.64 (s, 2H).
실시예 364: 1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (577)
(a) 1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온
MeOH (2 mL) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 361, 단계 (d)) (90 mg, 171 umol)의 용액에 아세트산나트륨 (56 mg, 683 umol) 및 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 히드로클로리드 염 (91 mg, 512 umol)을 첨가하였고 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (2 mg, 342 umol)를 그 다음 첨가하였고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 그 다음 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (23.5 mg, 16% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 775 [M+H]+, 체류 시간 = 2.52 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.62 (d, 1H), 8.46 (br s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 4.34 (d, 4H), 4.19 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.06 (d, 6H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 1.85 (s, 6H).
실시예 365: 6-(4-(4-(3-(5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (578)
(a) 6-(4-(4-(3-(5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
THF/MeOH 혼합물 (1:1, 4 mL) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 361, 단계 (d)) (0.1 g, 0.2 mmol) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (0.05 g, 0.47 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 (0.03 g, 0.38 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.036 g, 0.57 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 6-(4-(4-(3-(5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (23.3 mg, 98% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 693 [M+H]+, 체류 시간 = 2.61 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64 (d, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.73 (br d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 4.79-4.78 (m, 8H), 4.12 (s, 2H), 4.02-3.97 (m, 10H), 3.82 (s, 2H), 3.73 (s, 4H).
실시예 366: (S)-1-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올 (580)
(a) (S)-1-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올
MeOH/THF (1:1, 14 mL) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 361, 단계 (d)) (100 mg, 189 umol), (S)-1-아미노프로판-2-올 (71 mg, 949 umol) 및 아세트산나트륨 (62 mg, 759 umol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (95 mg, 1.52 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올 (31.9 mg, 24% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 645 [M+H]+, 체류 시간 = 2.53 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.08-4.01 (m, 8H), 3.09-3.05 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 6H).
실시예 367: N-((6-(3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로프로판-1-아민 (587)
(a) N-((6-(3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로프로판-1-아민
테트라히드로푸란/메탄올 (1:1, 2 mL) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 361, 단계 (d)) (95 mg, 180 umol) 및 3-플루오로프로판-1-아민 히드로클로리드 염 (61 mg, 540 umol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (59 mg, 721 umol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (45 mg, 721 umol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-((6-(3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로프로판-1-아민 (42 mg, 31% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 649 [M+H]+, 체류 시간 = 2.85 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.68-4.62 (m, 2H), 4.56-4.52 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.23-3.19 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 4H).
실시예 368: (1r,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올 (588)
(a) (1r,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올
THF/MeOH (1:1, 2 mL) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 361, 단계 (d)) (95 mg, 180 umol) 및 (1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-올 (73 mg, 631 umol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (59 mg, 721 umol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (45 mg, 721 umol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (1r,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올 (17 mg,12% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 725 [M+H]+, 체류 시간 = 2.70 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.16-3.01 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 4H), 2.13-2.07 (m, 4H), 1.56-1.39 (m, 8H).
실시예 369: 1-(4-(((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (602)
(a) 1-(4-(((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온
메탄올/테트라히드로푸란 (1:1, 6 mL) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 361, 단계 (d)) (150 mg, 0.284 mmol) 및 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 히드로클로리드 염 (149 mg, 0.711 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (140 mg, 1.71 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 11.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (362 mg, 1.71 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 그 다음 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (37 mg, 15% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 839 [M+H]+, 체류 시간 = 2.52 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.67-4.59 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.27-4.26 (m, 2H), 4.17-4.16 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 7H), 3.32-3.16 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 4H), 1.66-1.50 (m, 4H).
실시예 370: N-((6-(3-(2-(4-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민 (604)
(a) N-((6-(3-(2-(4-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민
THF/MeOH 혼합물 (1:1, 4 mL) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 361, 단계 (d)) (0.1 g, 0.19 mmol) 및 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민 (0.07 g, 0.47 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.09 g, 1.14 mmol)을 한 부문으로 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.24 g, 1.14 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-((6-(3-(2-(4-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민 (68.4 mg, 46% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 721 [M+H]+, 체류 시간 = 2.72 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 4.75 (s, 4H), 4.65 (d, 4H), 4.14 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.01-4.01 (m, 5H), 3.70-3.50 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.42-2.30 (m, 4H).
실시예 371: (S)-5-((((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (610)
(a) (S)-5-((((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
THF/MeOH (1:1, 8 mL) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 361, 단계 (d)) (100 mg, 189 umol), (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 (86 mg, 569 umol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (62mg, 759 umol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (161 mg, 759 umol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 그 다음 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (67.2 mg, 45% 수율)을 황색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 723 [M+H]+, 체류 시간 = 2.46 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.39 (br s), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 4.25-4.24 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 10H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 6H), 1.93-1.83 (m, 2H).
실시예 372: 2-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올 (612)
(a) 2-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
THF/메탄올 혼합물 (4:3, 3.5 mL) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 361, 단계 (d)) (0.09 g, 0.17 mmol) 및　2-아미노에탄올 (0.05 g, 0.85 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.08 g, 1.02 mmol)을　한 부문으로 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.　나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.22 g, 1.02 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 10 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올 (22.2 mg, 21% 수율)을 분홍색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 617 [M+H]+, 체류 시간 = 2.33 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): 8.62 (d, 1H), 7.81-7.45 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 4H).
실시예 373: 1-(6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 (613)
메탄올/THF (1:1, 3 ml) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 361, 단계 (d)) (100 mg, 0.19 mmol) 및 메틸아민 히드로클로리드 (38.4 mg, 0.569 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (108 mg, 1.33 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (160 mg, 0.76 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 (35 mg, 30% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 557 [M+H]+, 체류 시간 = 2.55 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.55 (brs, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.76-2.74 (m, 6H).
실시예 374: N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시에탄-1-아민 (614)
메탄올 (1.5 mL) 및 THF (1.5 mL) 중 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 361, 단계 (d)) (100 mg, 0.189 mmol) 및 2-메톡시에탄-1-아민 (42.7 mg, 0.569 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (62.2 mg, 0.759 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (47.7 mg, 0.759 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시에탄-1-아민 (26 mg,19% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 645 [M+H]+, 체류 시간 = 2.85 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 8.57 (brs, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.01-3.00 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H).
실시예 375: 1-(6-(((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (651)
(a) tert-부틸 6-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
디클로로메탄 (15 mL) 중 tert-부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (1 g, 4.71 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (1.21 g, 7.07 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.8 g, 14.1 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다.　물 (10 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (22-25% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (1.4 g, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 5H), 4.94 (s, 2H), 3.80-3.78 (m, 3H), 3.76-3.68 (m, 2H), 2.36-3.34 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).
(b) 벤질 (2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카르바메이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 6-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (1 g, 2.89 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5.56 mL, 75.0 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고 농축하여 벤질 (2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카르바메이트 (2 g, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 247 [M+H]+. 미정제 생산물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(c) 벤질 (2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카르바메이트
디클로로메탄 (20 mL) 중 벤질 (2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카르바메이트 (1.9 g, 8.00 mmol) 및 아세트산 무수물 (1.2 g, 12.0 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (2.4 g, 23.9 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고 농축하여 벤질 (2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카르바메이트 (900 mg, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다. 미정제 생산물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.58-7.57 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.44-2.43 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 2H).
(d) 1-(6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온
에탄올/메탄올 (1:1, 10 mL) 중 벤질 (2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카르바메이트 (400 mg, 1.39 mmol)의 혼합물에 탄소 상의 팔라듐 (10%, 1.00 g)을 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 80 ℃에서　12 시간 동안 수소 (50 psi) 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고 농축하여 1-(6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (200 mg, 미정제)을 백색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 155 [M+H]+. 미정제 생산물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(e) 1-(6-(((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온
메탄올 (5 mL) 중 1-(6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (105 mg, 0.68 mmol) 및 6-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 361, 단계 (d)) (120 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (112 mg, 1.37 mmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 실온에서 11.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (289 mg, 1.37 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(6-(((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (31 mg, 16% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 803 [M+H]+, 체류 시간 = 2.57 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.45 (brs, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.52-7.35 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 4.20-4.15 (m, 4H), 4.05-3.93 (m, 10H), 3.96 (d, 2H), 3.77-3.59 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 4H), 2.42-2.28 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
실시예 376: 2-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-6-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴 (615)
(a) 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴알데히드
1,4-디옥산 (1 L) 중 6-브로모-2-메톡시니코틴알데히드 (50 g, 291 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보란 (81.4 g, 320 mmol), 아세트산칼륨 (80 g, 815 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (9.52 g, 11.6 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였다. 여과물을 농축하였고, 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 혼합물 (2:1, 600 mL)에 용해하였고 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고 여과물을 진공에서 농축하여 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴알데히드 (120 g, 86% 순도)를 흑색 오일로서 제공하였다. (120 g, 86% 순도). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.40 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).
(b) 2-브로모-6-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴
THF (56 mL) 중 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴알데히드 (1.5 g, 5.70 mmol, 86% 순도), 2,6-디브로모벤조니트릴 (1.93 g, 7.41 mmol), 및 [(2-디-시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (0.26 g, 0.29 mmol)의 혼합물에 물 (14 mL) 중 인산칼륨 (2.42 g, 11.4 mmol)을 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물 (3 배치)을 실온으로 냉각하였고 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 THF를 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (3 x 5 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-브로모-6-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴 (2.4 g, 34% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.29 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 4.15 (s, 3 H).
(c) 2-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-6-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴
1,4-디옥산/물 (5:1, 12 mL) 중 2-브로모-6-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴 (0.3 g, 0.95 mmol) 및 2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.52 g, 1.89 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.4 g, 2.84 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.11 g, 0.95 mol)을 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 95 ℃에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 물 (10 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-35% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-6-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴 (300 mg, 82% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 384 [M+H]+.
(d) 2-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-6-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴
1,4-디옥산/물 (5:1, 12 mL) 중 2-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-6-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴 (0.25 g, 0.65 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (0.26 g, 0.98 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.27 g, 1.95 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (75.2 mg, 65.07 μmol)을 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 95 ℃에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 물 (10 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 생산물을 백색 고체로서 (130 mg) 제공하였다. 생산물을 추가로 분취형-TLC에 의해 정제하여 2-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-6-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴 (40 mg, 22% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 484 [M+H]+.
(e) 2-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-6-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴
디클로로메탄 (2 mL) 중 2-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-6-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴 (35 mg, 72.33 μmol), 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 (38.7 mg, 0.22 mmol) 및 아세트산나트륨 (35.6 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (13.6 mg, 0.22 mmol)를 그 다음 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-6-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴 (7.3 mg, 13% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 736 [M+H]+, 체류 시간 = 2.50 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.69 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 4.51-4.44 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.98-3.89 (m, 7H), 3.87 (s, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 4H), 2.10 (s, 6H), 2.05-1.97 (m, 4H), 1.43-1.24 (m, 4H).
실시예 377: 2-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-6-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴 (636)
(a) 2-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-6-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴
디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-6-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴 (실시예 376, 단계 (d)) (70 mg, 145 umol) 및 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논 히드로클로리드 염 (63.9 mg, 362 umol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (59.3 mg, 723 umol)을 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (92 mg, 434 umol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-6-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴 (15.1 mg, 13% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 732. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.73 (d, 1H), 8.42 (br s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.20 (s, 4H), 4.15-4.11 (m, 7H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.82 (s, 4H), 1.86 (s, 6H).
실시예 378: 2-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-6-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)벤조니트릴 (652)
(a) 2-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-6-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)벤조니트릴
디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-6-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴 (실시예 376, 단계 (d)) (60 mg, 124 umol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (37.6 mg, 372 umol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (50.8 mg, 620 umol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (78.8 mg, 372 umol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-6-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)벤조니트릴 (6.3 mg, 7% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 654 [M+H]+, 체류 시간 = 2.58 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.73 (d, 1H), 8.53 (br s, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.12-4.01 (m, 9H), 3.56-3.43 (m, 5H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 4H), 1.77-1.60 (m, 4H).
실시예 379: 2-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-6-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)벤조니트릴 (653)
(a) 2-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-6-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)벤조니트릴
디클로로메탄/메탄올 (2:1, 7.5 mL) 중 2-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-6-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴 (실시예 376, 단계 (d)) (60 mg, 0.12 mmol), 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 트리플루오로아세테이트 염 (238 mg, 0.99 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (102 mg, 1.24 mmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (78.8 mg, 0.37 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-6-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)벤조니트릴 (6.4 mg, 6% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 704 [M+H]+, 체류 시간 = 2.20 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.73 (d, 1H), 8.41 (br s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.02 (s, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.62-3.60 (m, 6H), 2.70 (s, 2H), 2.63 (s, 2H).
실시예 380: 2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)니코티노니트릴 (404)
(a) 2-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)니코티노니트릴
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (31 mg, 0.03 mmol), 탄산칼륨 (55 mg, 0.40 mmol), 2-클로로-4-요오도니코티노니트릴 (46 mg, 0.17 mmol), 및 6-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (50 mg, 0.13 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 110 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)니코티노니트릴 (49 mg, 95 % 수율)을　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 384, 386 [M+H]+.
(b) 4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)니코티노니트릴
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (30 mg, 0.03 mmol), 탄산칼륨 (53 mg, 0.38 mmol), 2-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)니코티노니트릴 (49 mg, 0.13 mmol), 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (50 mg, 0.19 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)니코티노니트릴 (31 mg, 50 % 수율)을　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 484, 486 [M+H]+.
(c) 2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)니코티노니트릴
4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-니코티노니트릴 (31 mg, 0.06 mmol), 아세트산 (8 mg, 0.13 mmol),　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (27 mg, 0.19 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (12 mg, 0.19 mmol)를　첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (3 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)니코티노니트릴 (22 mg, 48 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치 736, 739 [M+H]+, 체류 시간 = 2.04　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.93 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.56 (m, 6H), 7.28 (d, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.02 (d, 3H), 3.98 (d, 5H), 3.92 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 2.69 (q, 2H), 2.10 (d, 6H), 2.03 (s, 4H), 1.45 - 1.26 (m, 4H).
실시예 381: 4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)니코티노니트릴 (433)
4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)니코티노니트릴을, 중간체 4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-니코티노니트릴을 활용하고 단계 (c)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 380에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 704, 706 [M+H]+, 체류 시간 = 1.94　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.98 - 8.92 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.76 (t, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 3H), 7.57 - 7.51 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 3H), 3.99 (t, 3H), 3.93 (d, 6H), 3.66 (s, 4H), 3.63 (t, 2H), 3.61 (d, 2H), 2.67 (d, 2H), 2.62 (d, 2H).
실시예 382: 4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)니코티노니트릴 (434)
4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)니코티노니트릴을, 중간체 4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-니코티노니트릴을 활용하고 단계 (c)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 테트라히드로피란-4-아민으로 대체하여, 실시예 380에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 654, 656 [M+H]+, 체류 시간 = 2.10　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.95 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.78 (dd, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 3H), 7.57 - 7.52 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.03 (t, 3H), 4.01 - 3.97 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.43 (t, 4H), 3.10 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 4H), 1.67 - 1.46 (m, 4H).　
실시예 383: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (271)
(a) 6-(2-클로로-3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (100 mg, 0.39 mmol), 6-(3-브로모-2-클로로페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (155 mg, 0.47 mmol), 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (32 mg, 0.04 mmol), 및 탄산칼륨 (136 mg, 0.99 mmol)을 1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. LC/MS는 중간체 6-(2-클로로-3-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드로의 완전한 전환을 보여주었다. 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (145 mg, 0.55 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였고 생성된 용액을 105 ℃에서 추가의 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (30 mg, 16 % 수율)를　황색 필름으로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 473　[M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
6-(2-클로로-3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (10 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (3 mg, 0.04 mmol)　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (12 mg, 0.08 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (5 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (8 mg, 54 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치 725, 727 [M+H]+, 체류 시간 = 2.01　분 (방법 C).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.54 (dd, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.63 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.06 (s, 5H), 3.98 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.17 (d, 3H), 2.67 (d, 2H), 2.20 (d, 4H), 2.14 - 2.07 (m, 9H), 1.74 - 1.30 (m, 4H).
실시예 384: (S)-1-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-메틸)-아미노)프로판-2-올 (274)
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-메틸)-아미노)프로판-2-올을, 중간체 6-(2-클로로-3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하고 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)-에타논을 (S)-1-아미노프로판-2-올로 대체하여, 실시예 383에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 591, 593 [M+H]+, 체류 시간 = 1.98　분 (방법 C).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.53 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.06 (d, 5H), 3.98 (s, 3H), 3.04 (t, 2H), 2.84 (q, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.22 (d, 6H).
실시예 385. 1-(6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 (334)
(a) 6-(2-클로로-3-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
1,4-디옥산/물 혼합물 (10:1, 120 mL) 중 6-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (6 g, 16.1 mmol) 및 2-클로로-4-요오도-3-메틸피리딘 (4.07 g, 16.1 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (6.66 g, 48.2 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.39 g, 0.48 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 95 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하였고, 농축하였고 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 제공하였다 (4.7 g, 78% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 10.36 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
(b) 6-(2-클로로-3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
1,4-디옥산/물 혼합물 (10:1, 33 mL) 중 6-(2-클로로-3-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (1.5 g, 4.02 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (2.11 g, 8.04 mmol)의 용액에 인산칼륨 (2.56 g, 12.1 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.13 g, 0.2 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 95 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고 이어서 물 (10mL)을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 제공하였다 (0.23 g, 12% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 10.41 (s, 2H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 5H), 3.86 (s, 6H), 1.97 (s, 3H).
(c) 1-(6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민
메탄올 (0.5 mL)　및 THF (0.5 mL) 중 6-(2-클로로-3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.17 g, 0.95 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.19 g, 2.28 mmol) 및 메틸아민 히드로클로리드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 나트륨 시아노보로히드리드 (0.096 g, 1.52 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 (25.4 mg, 9% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 503 [M+H]+, 체류 시간 = 1.88 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.52 (d, 1H), 8.51 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.73 (s, 6H), 2.11 (s, 3H).
실시예 386: 2-((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (368)
THF/MeOH 혼합물 (1:1, 1 mL)　중 6-(2-클로로-3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 385, 단계 (b)) (0.15 g, 0.32 mmol) 및　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 히드로클로리드 염 (0.11 g, 0.7 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.16 g, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.　혼합물에 나트륨 시아노보로히드리드 (0.08 g, 1.27 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (47.5 mg, 16% 수율)을 황색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 693 [M+H]+, 체류 시간 = 1.85 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.54 (d, 1H), 8.42 (br s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.15 (s, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.68 (d, 4H), 2.73-2.68 (m, 4H), 2.13 (s, 3H).
실시예 387: 1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (369)
THF/메탄올 혼합물 (1:1, 4 mL)　중 6-(2-클로로-3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 385, 단계 (b)) (0.1 g, 0.21 mmol) 및　1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논 트리플루오로아세트산 염 (0.11 g, 0.42 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.1 g, 1.27 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.　혼합물에 나트륨 시아노보로히드리드 (0.05 g, 0.85 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (48 mg, 25% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 721 [M+H]+, 체류 시간 = 2.05 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.55 (d, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.37 (s, 4H), 4.26 (s, 4H), 4.16-4.10 (m, 6H), 4.03 (s, 3H), 4.00-3.97 (m, 7H), 2.13 (s, 3H), 1.87 (s, 6H).
실시예 388: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (414)
THF/물 혼합물 (1:3, 4 mL) 중 6-(2-클로로-3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 385, 단계 (b)) (0.18 g, 0.38 mmol) 및　(S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염　(0.14 g, 0.95 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.19 g, 2.28 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (0.1 g, 1.52 mmol)를 혼합물에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (27.5 mg, 10% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 m/z: 669 [M+H]+, 체류 시간 = 1.87 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.53 (d, 1H), 8.35 (br s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 4.04-3.98 (m, 9H), 3.93-3.92 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 2H).
실시예 389: N-((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민
THF/MeOH 혼합물 (1:1, 2 mL)　중 6-(2-클로로-3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 385, 단계 (b)) (0.11 g, 0.23 mmol) 및　테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.06 g, 0.58 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.08 g, 0.93 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (0.07 g, 1.05 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (43.4 mg, 26% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 643 [M+H]+, 체류 시간 = 2.18 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.55 (d, 1H), 8.50 (br s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.09-4.04 (m, 7H), 4.01 (s, 3H), 3.51-3.42 (m, 6H), 2.14-2.08 (m, 7H), 1.76-1.67 (m, 4H).
실시예 390: (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올 (463)
THF/MeOH 혼합물 (1:1, 2 mL)　중 6-(2-클로로-3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 385, 단계 (b)) (0.1 g, 0.21 mmol) 및　(1r,4r)-4-아미노시클로헥산올 (0.06 g, 0.49 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.07 g, 0.85 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (0.06 g, 0.95 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올 (31.6 mg, 19% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 m/z: 671 [M+H]+, 체류 시간 = 2.04 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.53 (d, 1H), 8.49 (br s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.23-2.20 (m, 4H), 2.11-2.03 (m, 7H), 1.58-1.49 (m, 4H), 1.41-1.32 (m, 4H).
실시예 391: 6-(4-(4-(3-(5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-메틸피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (464)
THF/메탄올 혼합물 (1:1, 1 mL)　중 6-(2-클로로-3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 385, 단계 (b)) (0.11 g, 0.23 mmol) 및　2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (0.05 g, 0.53 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.08 g, 0.93 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (0.07 g, 1.05 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 6-(4-(4-(3-(5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-메틸피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (13.5 mg, 8% 수율)을 황색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 639 [M+H]+, 체류 시간 = 2.01 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.52 (d, 1H), 8.39 (br s, 2H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.78-4.74 (m, 8H), 4.32-4.23 (m, 6H), 4.15-4.13 (m, 1H), 4.02-3.89 (m, 10H), 3.70-3.67 (m, 1H), 2.11 (s, 3H).
실시예 392: N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (466)
THF/메탄올 혼합물 (2:3, 5 mL)　중 6-(2-클로로-3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 385, 단계 (b)) (0.1 g, 0.21 mmol) 및　N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 (0.09 g, 0.63 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.07 g, 0.85 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다.　혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.22 g, 1.06 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (29.6 mg, 17% 수율)를 황색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 725 [M+H]+, 체류 시간 = 2.03 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): 8.56 (d, 1H), 8.41 (br s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (m, 3H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.21-3.05 (m, 4H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 6H), 2.00-1.95 (m, 8H), 1.82-1.65 (m, 4H).
실시예 393: 1-(2-메톡시-4-(4-(3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-2-메틸페닐)-3-메틸피리딘-2-일)페닐)-N-메틸메탄아민 (362)
(a) 2-메톡시-6-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)니코틴알데히드
1,4-디옥산 (30 mL) 중 6-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 344, 단계 (b)) (1.95 g, 6.37 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (3.23 g, 12.74 mmol), 아세트산칼륨 (1.88 g, 19.11 mmol) 및　[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (466 mg, 637 umol)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 3 회 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 N2　분위기 하에 교반하였다.　혼합물을 50 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였고 에틸 아세테이트　(3 x 25　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화된 수성 염수 용액　(2 x 20　mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고,　여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-메톡시-6-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)니코틴알데히드　(1.9 g, 84% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.42 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.38 (s, 12H), 1.27 (s, 9H).
(b) 6-(3-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
1,4-디옥산/물 (10:1, 33 mL)　중 2-메톡시-6-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)니코틴알데히드 (1.9 g, 5.38 mmol), 2-클로로-4-요오도-3-메틸피리딘 (2.73 g, 10.76 mmol), 탄산칼륨 (2.23 g, 16.14 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물 (439 mg, 538 umol)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 3 회 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 95 ℃에서　3 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 50 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)　첨가에 의해 퀀칭하였고 에틸 아세테이트　(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화된 수성 염수 용액　(2 x 20　mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (10-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(3-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드　(1 g, 52% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.43 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
(c) 6-(3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드　
1,4-디옥산/물 (10:1, 22 mL) 중 6-(3-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.95 g, 2.69 mmol), 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (1.76 g, 6.73 mmol), 인산칼륨 (1.71 g, 8.08 mmol)　및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (175.5 mg, 269 umol)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 3 회 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 95 ℃에서　2 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 20 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였고 에틸 아세테이트　(3 x 25　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 15　mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (10-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (1 g, 82% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.53 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 5H), 4.11 (s, 3H), 4.03 - 3.99 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
(d) 1-(2-메톡시-4-(4-(3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-2-메틸페닐)-3-메틸피리딘-2-일)페닐)-N-메틸메탄아민
MeOH (5 mL)　중 6-(3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (150 mg, 331.5 umol)의 용액에 메틸아민 히드로클로리드 (68.5 mg, 994.5 umol)　및 아세트산나트륨 (108.8 mg, 1.33 mmol)을 첨가하였고 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (140.5 mg, 663 umol)를 첨가하였고 생성된 용액을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(2-메톡시-4-(4-(3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-2-메틸페닐)-3-메틸피리딘-2-일)페닐)-N-메틸메탄아민 (24.2 mg, 15% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 483.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.70 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.52 - 8.50 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.74 (d, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
실시예 394: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (363)
메탄올 (3 mL) 중 6-(3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 393, 단계 (c)) (150 mg, 331.5 umol) 및 히드로클로리드 염으로서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (177.7 mg, 994.5 umol)의 용액에 아세트산나트륨 (108.8 mg, 1.33 mmol)을 첨가하였고 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (70.3 mg, 331.5 umol)를 첨가하였고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (80 mg, 34% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 705.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.02 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.51 - 8.49 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 4.68 - 4.62 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.08 - 4.05 (m, 5H), 3.99 (s, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 4H), 2.14 (d, 9H), 2.07 (s, 3H), 1.70 - 1.45 (m, 4H).
실시예 395: N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (461)
메탄올 (10 mL)　중 6-(3-(2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 393, 단계 (c)) (140 mg, 309.4 umol) 및 N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 (132 mg, 928 umol)의 용액에 아세트산나트륨 (101.5 mg, 1.24 mmol)을 첨가하였고 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 다음　나트륨 시아노보로히드리드 (77.8 mg, 1.24 mmol)를 첨가하였고 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (51.7 mg, 22% 수율)를 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 705.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.95 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.51 (d, 1H), 8.44 (br s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 4.01 (s, 5H), 3.97 (s, 3H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.44 (d, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.79 (br t, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 5H), 2.01 (d, 2H), 1.94 (d, 6H), 1.82 - 1.66 (m, 4H).
실시예 396: (S)-5-((((6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (335)
(a) (S)-N-((S)-1-(4-브로모-2-메톡시페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
THF (10 mL)　중 1-(4-브로모-2-메톡시페닐)에타논 (0.2 g, 0.87 mmol)　및　(S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.21 g, 1.75 mmol)의 혼합물에 티타늄(IV) 에톡시드 (2 mL, 2.62 mmol)를 한 부문으로　N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 48 시간 동안 교반하여 (S)-N-(1-(4-브로모-2-메톡시페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 백색 현탁액으로서 제공하였다 (MS: m/z 측정치 332 및 334 [M+H]+). 혼합물을 -35 ℃로 냉각하였고 나트륨 시아노보로히드리드 (0.17 g, 4.37 mmol)를 한 부문으로　N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 -35 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 0.5 g 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 물 (50 mL)을 그 다음 첨가하였고 조합된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 25 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-N-((S)-1-(4-브로모-2-메톡시페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.4 g, 2 단계에 대하여 40% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.09 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (d, 1H), 1.38 (d, 3H), 1.14 (s, 9H).
(b) (S)-N-((S)-1-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
1,4-디옥산 (3 mL)　중 (S)-N-((S)-1-(4-브로모-2-메톡시페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.3 g, 0.9 mmol)　및 비스(피나콜라토)디보란 (0.46 g, 1.79 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.07 g, 0.09 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.26 g, 2.69 mmol)을 한 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-25% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-N-((S)-1-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.3 g, 66% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (d, 1H), 1.38 (d, 3H), 1.26 (s, 12H). 1.14 (s, 9H).
(c) tert-부틸 ((6-(3-(2-(4-((S)-1-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 혼합물 (6:1, 3.5 mL) 중 (S)-N-((S)-1-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.3 g, 0.79 mmol)　및　tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.3 g, 0.51 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (0.32 g, 1.52 mmol)　및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (0.03 g, 0.05 mmol)을 한 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 15 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 분취형-TLC (실리카 겔, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 0:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(3-(2-(4-((S)-1-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.18 g, 27% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 810 [M+H]+.
(d) (S)-5-((((6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
디클로로메탄 (0.3 mL)　중 tert-부틸 ((6-(3-(2-(4-((S)-1-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.18 g, 0.22 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (3 mL, 0.03 mmol)을 한 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 45 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (7.1 mg, 5% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 606 및 608 [M+H]+, 체류 시간 = 2.69 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 8.44 (br s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 4.75 (q, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.98 (d, 2H), 3.94-3.87 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.70 (d, 3H).
실시예 397: (S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민 (393)
(a) (S)-N-((E)-(6-(3-(2-(4-((E)-(((S)-tert-부틸술피닐)이미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
THF (6 mL)　중 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.3 g, 0.61 mmol) 및　(S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.16 g, 1.34 mmol)의 혼합물에 티타늄(IV) 에톡시드 (0.6 mL, 2.89 mmol)를　한 부문으로 N2 분위기 하에 첨가하였고 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다.　혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 여과하였고 여과물을 농축하였다.　잔류물에 물 (5 mL)　및　포화된 수성 염수 용액 (5 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 10　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (20-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-N-((E)-(6-(3-(2-(4-((E)-(((S)-tert-부틸술피닐)이미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드　(0.32 g, 75% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 699 [M+H]+.
(b) (S)-N-((S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
디클로로메탄 (10 mL)　중 (S)-N-((E)-(6-(3-(2-(4-((E)-(((S)-tert-부틸술피닐)이미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.29 g, 0.41 mmol)의 혼합물에 메틸마그네슘 브로미드 (3 M, 0.55 mL)를　0 ℃에서　N2 분위기 하에 적가식으로 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 메틸마그네슘 브로미드 (3 M, 0.28 mL)를 적가식으로 첨가하였고 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하여 메틸마그네슘 브로미드를 0 ℃에서 퀀칭하였다.　혼합물을 여과하였고 여과물을 농축하였다. 잔류물에 물 (10 mL)　및　포화된 수성 염수 용액 (50 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 20　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다.　잔류물을 분취형-TLC (실리카 겔, 100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-N-((S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (125 mg, 32% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 731 및 733 [M+H]+.
(c) (S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민
아세토니트릴 (1 mL)　중 (S)-N-((S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (122 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 HCl 용액 (6 M, 0.5 mL)을　한 부문으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 직접적으로 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민 (54.7 mg, 56% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 523 [M+H]+, 체류 시간 = 2.57 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 8.56 (br s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.40-7.36 (m, 3H), 4.75 (q, 1H), 4.65 (q, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 1.69 (t, 6H).
실시예 398: 1-(4-(((S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (599)
(a) (S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민
THF (2 mL)　중 (S)-N-((S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 397, 단계 (b)) 0.09 g, 0.12 mmol)의 혼합물에 수성 HCl 용액 (12 M, 0.06 mL) (약 2 방울)을 한 부문으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하여 미정제　(S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민 히드로클로리드 염 (110 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 523 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
메탄올 (3 mL)　중 (S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민 히드로클로리드 염 (0.11 g, 0.2 mmol),　아세트산나트륨 (0.08 g, 0.98 mmol), 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.59 mmol) 및　1-아세틸피페리딘-4-온 (0.07 g, 0.49 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.05 g, 0.79 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 40 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 혼합물을 직접적으로 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (20.4 mg, 10% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 773 [M+H]+, 체류 시간 = 2.94 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 3H), 4.47-4.42 (m, 3H), 4.32 (q, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92-3.88 (m, 5H), 3.12-2.94 (m, 2H), 2.68-2.52 (m, 4H), 2.09-1.99 (m, 8H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.43-1.22 (m, 10H).
실시예 399: (S)-2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (145)
(a) tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄/메탄올 (2:1, 9 mL)　중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 95, 단계 a) (200 mg, 282 umol) 및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (71 mg, 563 umol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (69 mg, 845 umol)　및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (179 mg, 845 umol)를 첨가하였고 그 다음 혼합물을 실온에서　3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (155 mg, 32% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 819 [M+H]+.
(b) (S)-2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
트리플루오로아세트산 (50.6 mmol, 3.75 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (150 mg, 0.183 umol)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (101 mg, 72% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 719 [M+H]+, 체류 시간 = 2.58 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.34-4.33 (m, 5H), 4.09-4.04 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 4H), 1.92-1.89 (m, 1H).
실시예 400: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (146)
(a) tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄/MeOH (1:1, 6 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 95, 단계 a) (200 mg, 0.281 mmol) 및 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 (84.3 mg, 0.563 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (115 mg, 1.41 mmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (179 mg, 0.846 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0 내지 100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (155 mg, 54% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 806 [M+H]+.
(b) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (150 mg, 185 umol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (67.5 mmol, 5 mL)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서　0.5 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 그 다음 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (88.5 mg, 61 % 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 706 [M+H]+, 체류 시간 = 2.75 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.38-4.34 (m, 2H), 4.21-4.14 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 4.07-4.05 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 3H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 1H).
실시예 401: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (147)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (포름산 염)을, 단계 (a)에서 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올을 3-플루오로프로판-1-아민 히드로클로리드로 대체하여, 실시예 400과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 670 [M+H]+, 체류 시간 = 2.79 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.68 (d, 1H), 8.44 (brs, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 5H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 3H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 1H).
실시예 402: (S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (148)
(S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 단계 (a)에서 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올을 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온으로 대체하여, 실시예 400과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 735 [M+H]+, 체류 시간 = 2.72 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64 (d, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.49 (br d, 1H), 4.02 (s, 5H), 3.96 (s, 3H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 3H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.85 (br t, 1H), 2.76-2.62 (m, 3H), 2.38-2.22 (m, 3H), 2.13-1.98 (m, 5H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.48-1.22 (m, 2H).
실시예 403: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (181)
((S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (포름산 염)을, 단계 (a)에서 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올을 (S)-옥세탄-2-일메탄아민으로 대체하여, 실시예 400과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 680 [M+H]+, 체류 시간 = 2.68 분 (방법 A). 1H NMR ((400MHz, 메탄올-d 4): δ. 8.67 (d, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.66-4.61 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 2H), 4.05-4.03 (m, 5H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (br s, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.97-2.80 (m, 3H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 1H).
실시예 404: (S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (210)
(S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (포름산 염)을, 단계 (a)에서 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올을 1-(6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 히드로클로리드로 대체하여, 실시예 400과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 747 [M+H]+, 체류 시간 = 2.66 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 8.38 (brs, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.06-3.98 (m, 9H), 3.93 (s, 2H), 3.77-3.73 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 5H), 1.84 (d, 1H).
실시예 405: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (285)
(a) 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (325 mg, 0.83 mmol) 및　(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)보론산 (163 mg, 0.83 mmol)으로부터 스즈끼 커플링 절차 A에 따라 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 90% 수율로 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 511.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.08 분 (방법 B).
(b) 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (50 mg, 0.10 mmol)　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (56 mg, 0.39 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (포름산 염)을 80% 수율로 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 763.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.82 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.02 - 3.93 (m, 7H), 3.17 (t, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.19 - 2.00 (m, 10H), 1.57 - 1.29 (m, 4H).
실시예 406: 1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 (286)
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 405, 단계 (a)) (50 mg, 0.10 mmol) 및　메탄아민 용액 (에탄올 중 33% wt, 0.39 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 76% 수율. LCMS: m/z 측정치 541.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.79 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 (d, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.71 (s, 6H).
실시예 407: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (287)
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 405, 단계 (a)) (50 mg, 0.10 mmol) 및　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (49 mg, 0.39 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 56% 수율. LCMS: m/z 측정치 731.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.67 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.72 (t, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.01 (s, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 3.63 - 3.54 (m, 8H), 2.63 - 2.54 (m, 4H).
실시예 408: (4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논 (316)
(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 405, 단계 (a)) (25 mg, 0.05 mmol) 및　(4-아미노피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논 (33 mg, 0.20 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 63% 수율. LCMS: m/z 측정치 815.3 [M+H]+, 체류 시간 = 3.25 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 - 8.63 (m, 1H), 8.55 - 8.49 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.39 (d, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.00 - 3.91 (m, 5H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 2H), 0.89 - 0.76 (m, 8H).
실시예 409: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((1-프로피오닐피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온 (331)
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((1-프로피오닐피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 405, 단계 (a)) (25 mg, 0.05 mmol) 및　1-(4-아미노피페리딘-1-일)프로판-1-온 (31 mg, 0.20 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 83% 수율. LCMS: m/z 측정치 791.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.88 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.61 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 7H), 4.00 (s, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.44 (q, 4H), 2.23 - 2.08 (m, 4H), 1.57 - 1.36 (m, 4H), 1.12 (t, 6H).
실시예 410: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (347)
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 405, 단계 (a)) (30 mg, 0.06 mmol) 및　1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (40 mg, 0.23 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다.　73% 수율. LCMS: m/z 측정치 819.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.05 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.69 - 8.63 (m, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 2H), 4.21 - 4.10 (m, 4H), 4.09 - 4.02 (m, 5H), 3.98 (s, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 4H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.24 - 2.05 (m, 4H), 1.54 - 1.31 (m, 4H), 1.16 - 0.98 (m, 12H).
실시예 411: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (348)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 405, 단계 (a)) (30 mg, 0.06 mmol) 및　테트라히드로피란-4-아민 (24 mg, 0.23 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다.　70% 수율. LCMS: m/z 측정치 681.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.83 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (dd, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.46 (dt, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 5H), 4.00 - 3.97 (m, 2H), 3.97 - 3.94 (m, 5H), 3.92 (s, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 4H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 4H), 1.57 - 1.44 (m, 4H).
실시예 412: 4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (349)
4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드를 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 405, 단계 (a)) (30 mg, 0.06 mmol) 및　4-아미노테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (35 mg, 0.23 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 70% 수율. LCMS: m/z 측정치 777.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.70 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 - 8.61 (m, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (td, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.03 (s, 5H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 4H), 3.16 - 3.03 (m, 4H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 4H), 2.18 - 2.03 (m, 4H).
실시예 413: (S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1R,3S,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (152)
tert-부틸 (1R,3S,4S)-3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (40 mg, 0.09 mmol) 및 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (54 mg, 0.09 mmol)로부터 스즈끼 커플링 절차 A에 따라 tert-부틸 (1R,3S,4S)-3-(6-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, LCMS: m/z 측정치 868.3 [M+H]+를 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 최종 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 90% 수율. LCMS: m/z 측정치 668.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.69 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.70 (dd, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 4H), 3.91 - 3.80 (m, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.40 - 2.21 (m, 3H), 1.97 - 1.71 (m, 6H), 1.61 (d, 1H).
실시예 414: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (177)
(a) 2-((3-브로모페닐)티오)에탄-1-아민
THF/물 혼합물 (1:1, 50 mL) 중 3-브로모벤젠티올 (2.7 mL, 26.4 mmol)　및　2-클로로에탄-1-아민 히드로클로리드 염 (6.8 g, 58.2 mmol)의 혼합물에 수산화나트륨 (2.6 g, 66.1 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (50 mL)로 퀀칭하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (2 x 25 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-50% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-((3-브로모페닐)티오)에탄-1-아민 (6.1 g, 99% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 7.66-7.65 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 2H).
(b) N-(2-((3-브로모페닐)티오)에틸)아세트아미드
에틸 아세테이트 (30 mL)　중 2-((3-브로모페닐)티오)에탄-1-아민 (3.6 g, 15.7 mmol)의 혼합물에 아세트산 무수물 (1.8 mL, 18.8 mmol)　및 트리에틸아민 (3.3 mL, 23.5 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (50 mL)로 퀀칭하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (2 x 25 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-90% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-(2-((3-브로모페닐)티오)에틸)아세트아미드 (2 g, 47% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ): δ 7.56 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H) 1.92 (s, 3H).
(c) 1-(8-브로모-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)에탄-1-온
톨루엔 (10 mL)　중 N-(2-((3-브로모페닐)티오)에틸)아세트아미드 (2 g, 7.29 mmol)의 혼합물에 파라포름알데히드 (0.11 g, 3.65 mmol), 메탄술폰산 (0.62 mL, 8.75 mmol) 및　아세트산 무수물 (0.89 g, 8.75 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 70 ℃에서 N2 하에 교반하였다. 추가의 파라포름알데히드 (0.55 g, 18.2 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응을 물 (10 mL)로 퀀칭하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 15 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-90% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-(8-브로모-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)에탄-1-온 (0.85 g, 41% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.67 (d, 1H), 7.42-7.40 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.62-4.59 (m, 2H), 4.04-3.92 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 3H).
(d) 1-(8-브로모-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)에탄-1-온
포름산 (5 mL)　및 물 (5 mL) 중 1-(8-브로모-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)에탄-1-온 (0.8 g, 2.8 mmol)의 혼합물에 과산화수소 (2.3 mL, 28 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화된 수성 아황산나트륨 용액　(10　mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (2 x 5 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-(8-브로모-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)에탄-1-온 (0.35 g, 39%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 318 및 320 [M+H]+.
(e) 8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 1,1-디옥시드
에탄올 (3 mL)　중 1-(8-브로모-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-일)에탄-1-온 (0.35 g, 1.1 mmol)의 혼합물에 수성 HCl 용액 (12 M, 8 mL)을 첨가하였고 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (2 x　10 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 1,1-디옥시드 (0.17 g, 56%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 8.13 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.22-3.20 (m, 2H).
(f) tert-부틸 8-브로모-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 1,1-디옥시드
THF (5 mL)　중 8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 1,1-디옥시드 (0.4 g, 1.45 mmol)의 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.41 g, 1.88 mmol)　및 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.45 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고 이어서 물 (5 mL)　및　염수 (5 mL)를 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (10　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-15% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 8-브로모-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (0.45 g, 82%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 8.16-8.13 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.03 (br s, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
(g) tert-부틸 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 1,1-디옥시드
1,4-디옥산 (8 mL)　중 tert-부틸 8-브로모-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (0.42 g, 1.12 mmol)　및　비스(피나콜라토)디보란 (0.43 g, 1.67 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.04 g, 0.04 mmol)　및 아세트산칼륨 (0.33 g, 3.35 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 110 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고, 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 1,1-디옥시드　(0.45 g, 95%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 8.44-8.43 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.48-7.19 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.04 (br s, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 21H).
(h) tert-부틸 (S)-8-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 1,1-디옥시드
1,4-디옥산/물 (10:1, 5.5 mL) 중 tert-부틸 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (0.2 g, 0.47 mmol)　및　tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.2 g, 0.34 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (0.22 g, 1.01 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.02 g, 0.03 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고, 물 (5 mL)　및　염수 (5 mL)를 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 10　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다.　잔류물을 분취형-TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트: MeOH =10:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-8-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (0.2 g, 54%)를 담황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 852 [M+H]+.
(i) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
디클로로메탄 (0.5 mL)　중 tert-부틸 (S)-8-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (0.2 g, 0.23 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2 mL, 27 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (73.2 mg, 44%)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 652 [M+H]+, 체류 시간 = 2.53 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.72 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 4H), 3.71-3.70 (m, 2H), 3.61-3.60 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 3H), 1.99-1.88 (m, 1H).
실시예 415: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-메틸-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (561)
(a) tert-부틸 8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 1,1-디옥시드
물 (6 mL) 및 톨루엔 (36 mL) 중 tert-부틸 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (실시예 414, 단계 (g) (2.9 g, 6.86 mmol) 및　6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (1.5 g, 3.81 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (2.43 g, 11.4 mmol)　및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (0.24 g, 0.31 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다.　혼합물에 물 (200 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (2 x 50 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 1,1-디옥시드를 제공하였다 (1.6 g, 56%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 10.36 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.31-3.30 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.17 (s, 9H).
(b) 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
디클로로메탄 (10 mL)　중 tert-부틸 8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (1.6 g, 2.44 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (10 mL, 135 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 수성 HCl 용액 (12 M, 3 mL)을 혼합물에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고 잔류물에 포화된 수성 탄산나트륨 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (2 x 5 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하여 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 제공하였다 (1 g, 56% 수율). MS: m/z 측정치 554 및 556 [M+H]+.
(c) 8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 1,1-디옥시드
THF (3 mL)　중 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.25 g, 0.45 mmol)의 혼합물에 파라포름알데히드 (0.03 g, 0.9 mmol)　및 아세트산나트륨 (0.11 g, 1.35 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다.　나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.38 g, 1.8 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (2 x 5 mL)로 세정하였고, 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 분취형-TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트 : MeOH = 5:1)에 의해 정제하여 8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 1,1-디옥시드 (0.18 g, 55%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 570 [M+H]+.
(d) 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-메틸-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
디클로로메탄 (2 mL)　중 8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 1,1-디옥시드 (0.18 g, 0.32 mmol)의 혼합물에　데스-마틴 페리오디난 (0.27 g, 0.63 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고, 잔류물을 분취형-TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트 :　MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-메틸-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.11 g, 46%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.06 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.68-7.61 (m, 4H), 7.51 (d, 1H), 4.28-4.24 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.35-3.34 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
(e) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-메틸-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
메탄올 (3 mL)　중 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-메틸-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.14 g, 0.25 mmol)　및　(S)-5-(아미노메틸)-2-피롤리디논 히드로클로리드 염 (0.06 g, 0.37 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.08 g, 0.99 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.05 g, 0.74 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-메틸-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (0.04 g, 24%)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 666 [M+H]+, 체류 시간 = 2.54 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.62 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 4.40-4.16 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.95-3.80 (m, 3H), 3.45-3.42 (m, 4H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 6H), 1.81-1.76 (m, 1H).
실시예 416: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (582)
(a) (S)-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
아세토니트릴 (6 mL)　중 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 415, 단계 (b)) (0.27 g, 487 mmol)　및　(S)-(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (0.28 g, 1.46 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.27 g, 1.95 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.15 g, 23%)를 황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 m/z: 651 [M+H]+.
(b) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
MeOH (4 mL)　중 (S)-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.14 g, 215 mmol)　및　(S)-5-(아미노메틸)-2-피롤리디논 히드로클로리드 염 (0.05 g, 0.32 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.05 g, 0.64 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.04 g, 0.64 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (12.3 mg, 8%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 749 [M+H]+, 체류 시간 = 3.01 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.05-4.01 (m, 5H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.45-2.27 (m, 7H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 1H).
실시예 417: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (611)
(a) (S)-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(2-히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
디클로로메탄/DMA (1:1, 1 mL) 중 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 415, 단계 (b)) (150 mg, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민 (151 uL, 1.08 mmol)의 혼합물에 밀봉된 튜브에서 (S)-2-히드록시프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (249 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였고 그 다음 혼합물을 12 시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 염수　(20 mL)로 희석하였고 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(2-히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (135 mg, 34%)를 담황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 612 및 614 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 10.36 (s, 1 H), 8.62 (d,1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.43 (t,1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 3.98 (br s, 1 H), 3.31-3.23 (m, 2 H), 2.95 (s, 2 H), 2.87 (s, 1 H), 2.37 (d,1 H), 2.08 (d, 1 H), 1.03-1.01 (m, 3 H).
(b) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
MeOH/디클로로메탄 (6 mL, 1/1) 중 (S)-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(2-히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (130 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염 (48 mg, 0.32 mmol) 및 아세트산나트륨 (87 mg, 1.06 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (26 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 또 다른 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (66 mg, 41% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 710 및 712 [M+H]+, 체류 시간 = 2.63 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.70 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.44 (br s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.02-3.92 (m, 4H), 3.65-3.64 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 5H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.11 (d, 3H).
실시예 418: 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸) 아미노)에틸)이소인돌린-1-온 (142)
(a) 5-브로모-2-(2,2-디메톡시에틸)이소인돌린-1-온
메탄올 (60 mL) 중 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (3 g, 9.74 mmol)의 혼합물에 2,2-디메톡시에탄아민 (5.31 mL, 48.7 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다.　잔류물에 물 (30 mL)　및　포화된 수성 염수 용액 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 100　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 5-브로모-2-(2,2-디메톡시에틸)이소인돌린-1-온을 백색 고체로서 제공하였다 (2.7 g, 92% 수율).
(b) 2-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)아세트알데히드
디클로로메탄 (30 mL)　중 5-브로모-2-(2,2-디메톡시에틸)이소인돌린-1-온 (1.3 g, 4.33 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (6.50 mL, 87.8 mmol) 및 물 (1 mL)을 일 부문으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 진공 하에 직접적으로 농축하여 다음 단계에 추가 정제 없이 사용된 2-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)아세트알데히드 트리플루오로아세트산 염을 황색 오일로서 제공하였다 (1.8 g).
(c) (S)-5-브로모-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온
디클로로메탄/메탄올 (1:1, 40 mL) 중 2-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)아세트알데히드 (1.8 g, 7.08 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (9.86 mL, 70.8 mmol) 이어서　(S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염 (1.07 g, 7.08 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (1.34 g, 21.2 mmol)를 첨가하였다.　혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄/메탄올　(1:1 40 mL) 중 (S)-5-브로모-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온 (2.5 g)의 미정제 담황색　현탁액을 다음 단계에서 사용하였다.
(d) tert-부틸 (S)-(2-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄/메탄올 (1:1 40 mL) 중 미정제 (S)-5-브로모-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온 (2.5 g, 7.10 mmol)의 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.10 g, 14.2 mmol)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 진공 하에 농축하였고, 물 (30 mL)을 첨가하였고 혼합물을 THF/에틸 아세테이트 (1/3, 100 mL)로 추출하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고 여과하였다. 여과물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르에서 0-20% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸) 카르바메이트 (1.5 g, 44% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다.
(e) (S)-tert-부틸 (2-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산 (20 mL) 중 (S)-tert-부틸(2-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)에틸) ((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (1 g, 2.21 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보란 (1.68 g, 6.63 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (434 mg, 4.42 mmol), 이어서 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (181 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응을 3 시간 동안 130 ℃에서 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 여과하였고 에틸 아세테이트 (100 ml)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르에서 0- 20% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert 부틸 (2-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.41 g, 37% 수율)를 주황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 7.93 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 4.61 (d, 2 H), 3.98 (s, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.68-3.57 (m, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 2.40-2.24 (m, 3 H), 1.84 (br, 1 H), 1.39 (s, 12 H), 1.22 (s, 9 H).
(f) tert-부틸 (S)-(2-(5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
THF/물 (5/1, 6 mL)　중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (100 mg, 0.25 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (2-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (178 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (162 mg, 0.76 mmol), 이어서　[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (16.6 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였고 그 다음 반응을 12 시간 동안 85 ℃에서 교반하였다. 냉각후, 물 (10 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 분취형-TLC (20% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(2-(5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.06 g, 24% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
(g) tert-부틸 (2-(5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)에틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄/메탄올 (1/1, 4 mL) 중 tert-부틸 (S)-(2-(5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (53 mg, 0.07 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (17.9 mg, 0.22 mmol) 및　(S)-1-아미노프로판-2-올 (6.54 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (13.7 mg, 0.22 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 추가의 13 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 다음 단계에 추가 정제 없이 사용된 tert-부틸 (2-(5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)에틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 황색 고체로서 제공하였다 (63 mg, 미정제).
(h) 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸) 아미노)에틸)이소인돌린-1-온
디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 (2-(5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)에틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (63 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13.5 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸) 아미노)에틸)이소인돌린-1-온 (16 mg, 26% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 689 [M+H]+, 체류 시간 2.54 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1 H), 8.45 (br s, 1 H), 7.91-7.80 (m, 4 H), 7.72 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.08-4.04 (m, 4H), 3.83-3.78 (m, 3H), 3.06-3.02 (m, 3H), 2.87-2.76 (m, 3H), 2.34-2.25 (m, 3H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.23 (d, 3H).
실시예 419: (S)-5-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온 (143)
(S)-5-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온 (27.3 mg, 20% 수율)을, tert-부틸 (S)-(2-(5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에타논을 사용하여, 실시예 418과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 756 및 758 [M+H]+, 체류 시간 = 2.57 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.70 (d, 1 H), 8.37 (br s, 1 H), 7.94-7.90 (m, 3 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.74 (dd, 1 H), 7.60 (t, 1 H), 7.51-7.47 (m, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.66 (s, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 4.11 (s, 3 H), 4.08 (s, 1 H), 3.92-3.87 (m, 3 H), 3.43-3.33 (m, 1 H), 3.18-3.15 (m, 3 H), 2.96-2.92 (m, 2 H), 2.73-2.70 (m, 1 H), 2.39-2.21 (m, 5 H), 2.15 (s, 3 H), 1.89-1.84 (m, 1 H), 1.66-1.51 (m, 2 H).
실시예 420: (S)-5-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온 (144)
(S)-5-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온 (17.6 mg, 12% 수율)을, tert-부틸 (S)-(2-(5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논 트리플루오로아세트산 염을 사용하여, 실시예 418과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 754 및 756 [M+H]+, 체류 시간 = 2.48 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.70 (d, 1H), 8.32 (br s, 2H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.14 (d, 4H), 4.07 (s, 3H), 4.05 (s, 4H), 3.94-3.91 (m, 3H), 3.24-3.22 (m, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 3H), 1.91-1.87 (m, 4H).
실시예 421: 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-플루오로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온 (178)
(a) 6-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-플루오로-2-메톡시니코틴알데히드
1,4-디옥산/물 혼합물 (6:1, 35 mL) 중 2-(3-브로모-2-클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4 g, 12.7 mmol), 6-클로로-4-플루오로-2-메톡시니코틴알데히드 (3 g, 15.8 mmol)　및 탄산칼륨 (4.37 g, 31.7 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.9 g, 0.8 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 95 ℃에서 1 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 10 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-2% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-플루오로-2-메톡시니코틴알데히드 (3.3 g, 58% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 344 [M+H]+.
(b) 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시니코틴알데히드
1,4-디옥산/H2O 혼합물 (6:1, 14 mL)　중 6-(3-브로모-2-클로로페닐)-4-플루오로-2-메톡시니코틴알데히드 (2.3 g, 6.62 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (2.74 g, 19.9 mmol)　및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.27 g, 0.33 mmol)을　일 부문으로　N2 분위기 하에 첨가하였다.　1,4-디옥산 (8 mL) 중 (2,3-디클로로피리딘-4-일)보론산 (1.27 g, 6.62 mmol)을 혼합물에　95 ℃에서 2 시간 동안 적가식으로 첨가하였다.　혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 5 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시니코틴알데히드 (1.25 g, 45% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 411 및 413[M+H]+.
(c) tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄/MeOH 혼합물 (1:1, 20 mL) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (3 mL) 중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시니코틴알데히드 (1.28 g, 3.11 mmol), (S)-5-(아미노메틸)-2-피롤리디논 히드로클로리드 염 (0.7 g, 4.66 mmol)　및　아세트산나트륨 (0.89 g, 10.9 mmol)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.59 g, 9.33 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 제공하였다 (MS: m/z 측정치 509 및 511 [M+H]+ 관측치).
디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.8 mL, 7.65 mmol) 및 트리에틸아민 (0.64 mL, 4.59 mmol)을 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 5 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (1.5 g, 2 단계에 대하여 80% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. (MS: m/z 측정치 609 [M+H]+.
(d) tert-부틸 ((6-(3-(2-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 혼합물 (7.5:1, 3.4 mL)　중 tert-부틸 (S)-(2-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 418, 단계 (e)) (0.1 g, 0.2 mmol)　및　tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.11 g, 0.18 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.07 g, 0.54 mmol)　및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (15 mg, 18 umol)을 일 부문으로　N2 분위기 하에 첨가하였고 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였다.　잔류물에 물 (5 mL)　및　포화된 수성 염수 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 10　mL)로 추출하였고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 분취형-TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트:　MeOH = 4:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(3-(2-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트　(0.06 g, 40% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 946 [M+H]+.
(e) 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-플루오로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온
디클로로메탄 (0.5 mL)　중 tert-부틸 ((6-(3-(2-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (57 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1.5 mL, 20 mmol)을　일 부문으로 첨가하였고 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-플루오로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온 (7.3 mg, 15% 수율)을 담황색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 746 [M+H]+, 체류 시간 = 2.48 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.70 (d, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.94-3.88 (m, 4H), 3.23-3.22 (m, 2H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 6H), 1.91-1.80 (m, 2H).
실시예 422: 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3'-플루오로-5'-메톡시-4'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온 (242)
(a) 3'-브로모-2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르브알데히드
1,4-디옥산/물 혼합물 (6:1, 60 mL)　중 2-(3-브로모-2-클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.7 g, 8.5 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 (1.8 g, 7.7 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (3.2 g, 23 mmol)　및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.4 g, 0.3 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 물 (20 mL)을 잔류물에 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 3'-브로모-2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르브알데히드 (2.1 g, 79% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.39 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.73-6.69 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
(b) 2'-클로로-3'-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-3-플루오로-5-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르브알데히드
1,4-디옥산/물 혼합물 (6:1, 18 mL)　중 3'-브로모-2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르브알데히드 (1.5 g, 4.4 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (1.8 g, 13 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.2 g, 0.22 mmol)을 일 부문으로　N2 하에 첨가하였다. 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (2,3-디클로로피리딘-4-일)보론산 (0.9 g, 4.8 mmol)을 혼합물에 95 ℃에서 4 시간 동안 적가식으로 첨가하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 물 (5 mL)을 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (20-25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2'-클로로-3'-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-3-플루오로-5-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르브알데히드 (0.6 g, 33% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 410 및 412 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.35 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.64-7.63 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.07-7.04 (d, 1H), 3.99 (s, 3H).
(c) tert-부틸 (S)-((2'-클로로-3'-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-3-플루오로-5-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄 (30 mL) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (3 mL) 중 2'-클로로-3'-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-3-플루오로-5-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르브알데히드 (0.9 g, 2.2 mmol), (S)-5-(아미노메틸)-2-피롤리디논 히드로클로리드 염 (0.4 g, 2.6 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.54 g, 6.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.93 g, 4.4 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하여 (S)-5-((((2'-클로로-3'-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-3-플루오로-5-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 제공하였다 (MS: m/z 측정치 508 및 510 [M+H]+).
트리에틸아민 (0.45 mL, 3.24 mmol) 및　디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.94 g, 4.32 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다.　잔류물을 분취형-TLC (실리카 겔, EtOAc : MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((2'-클로로-3'-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-3-플루오로-5-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.9 g, 67% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 552 및 554 [M-t-부틸]+).
(d) tert-부틸 ((3'-(2-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 혼합물 (10:1, 13 mL) 중 (S)-((2'-클로로-3'-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-3-플루오로-5-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.2 g, 0.33 mmol) 및 tert-부틸 (S)-(2-(1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.2 g, 0.4 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.01 g, 0.02 mmol) 및 탄산칼륨 (0.14 g, 1 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 분취형-TLC (실리카 겔, EtOAc : MeOH = 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3'-(2-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.2 g, 61% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 945 [M+H]+.
(e) 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3'-플루오로-5'-메톡시-4'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온
트리플루오로아세트산 (1.5 mL) 및 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 tert-부틸 ((3'-(2-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2'-클로로-3-플루오로-5-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.19 g, 0.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3'-플루오로-5'-메톡시-4'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온 (32.5 mg, 20% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 745 [M+H]+, 체류 시간 = 2.55 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.70 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97-3.92 (m, 4H), 3.26-3.24 (m, 2H), 3.05-3.04 (m, 4H), 2.42-2.33 (m, 6H), 1.89-1.87 (m, 2H).
실시예 423: 1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 (159)
(a) tert-부틸 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트
tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.43 mmol)　및 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (171 mg, 0.43 mmol)로부터 스즈끼 커플링 절차 A에 따라 tert-부틸 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트를 71% 수율로 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 576.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.20 분 (방법 B).
(b) tert-부틸 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트
tert-부틸 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트 (40 mg, 0.07 mmol) 및　메탄아민 용액 (메탄올 중 33% wt, 0.14 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B에 따라 tert-부틸 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트를 제공하였고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: m/z 측정치 591.2 [M+H]+, 체류 시간 = 0.92 분 (방법 B).
(c) 1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민
디클로로메탄/트리플루오로아세트산 (2:1) 중 미정제 tert-부틸 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트 (25 mg, 0.04 mmol)의 용액을 30 분 동안 교반하였고, 농축하였고 분취형 HPLC에 의해 정제하여 1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 (포름산 염)을 2 단계에 걸쳐 62% 수율로 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 491.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.54 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.71 - 8.59 (m, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 3H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 4.62 (s, 4H), 4.19 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
실시예 424: 2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올 (160)
tert-부틸 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트 (40 mg, 0.07 mmol) 및　2-아미노에탄올 (9 mg, 0.14 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B에 따라 tert-부틸 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 621.2 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올 (포름산 염)을 2 단계에 걸쳐 74% 수율로 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 521.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.52 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.64 (s, 4H), 4.19 (s, 2H), 4.07 (d, 3H), 3.81 (t, 2H), 3.08 (t, 2H).
실시예 425: (S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올 (161)
tert-부틸 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트 (40 mg, 0.07 mmol) 및　　(2S)-1-아미노프로판-2-올 (10 mg, 0.14 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B에 따라 tert-부틸 (S)-5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 635.2 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 (S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올 (포름산 염)을 2 단계에 걸쳐 78% 수율로 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 535.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.58 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.56 (q, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 4.63 (s, 4H), 4.21 - 4.10 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 1.22 (d, 3H).
실시예 426: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (162)
tert-부틸 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트 (40 mg, 0.07 mmol) 및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (20 mg, 0.14 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B에 따라 tert-부틸 5-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 702.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (포름산 염)을 2 단계에 걸쳐 80% 수율로 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 602.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.58 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.71 (d, 3H), 7.56 (t, 2H), 7.45 (dd, 2H), 7.31 (d, 1H), 4.67 (s, 4H), 4.57 (d, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.05 (d, 3H), 4.01 (d, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.71 (t, 1H), 2.12 (d, 5H), 1.59 - 1.33 (m, 2H).
실시예 427: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (163)
tert-부틸 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트 (40 mg, 0.07 mmol) 및　1-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]에타논 (22 mg, 0.14 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B에 따라 tert-부틸 5-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 716.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (포름산 염)을 2 단계에 걸쳐 40% 수율로 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 616.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.59 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (dt, 3H), 7.56 (dt, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.67 (s, 4H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.14 (t, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.74 - 1.46 (m, 2H).
실시예 428: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (230)
tert-부틸 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.09 mmol) 및　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (22 mg, 0.17 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B에 따라 tert-부틸 5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트를 미정제, LCMS: m/z 측정치 686.2 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (포름산 염)을 2 단계에 걸쳐 78% 수율로 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 586.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.52 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 4H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.68 (s, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 4H), 2.60 (s, 2H).
실시예 429: (S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (167)
(a) 6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-카르브알데히드
요오도메탄 (0.20 mL, 3.20 mmol)　및 탄산칼륨 (0.55 g, 4.00 mmol)을 6 mL THF 중 6-브로모-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (0.60 g, 2.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Biotage MW 용기로 옮겼고, 캡핑하였고, 50 ℃로 4 시간 동안, 그 다음 60 ℃로 추가의 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 15 mL EtOAc로 희석하였고 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 여과물을 농축하였고 생성된 미정제 생산물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (0% 내지 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-카르브알데히드를 제공하였다 (0.37 g, 58% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.19 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.67 - 7.66 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (s, 3H).
(b) 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카르브알데히드
6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (151 mg, 0.63 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (224 mg, 0.88 mmol), 아세트산칼륨 (173 mg, 1.77 mmol)　및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 착물 (52 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 계량하여 Biotage 마이크로파 바이알에 넣었다. 무수 1,4-디옥산 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 2 분 동안 탈기하였다. 용기를 캡핑하였고 Biotage Initiator 마이크로파에서 75 분 동안 95 ℃로 조사하였다. 혼합물을 10 mL EtOAc로 희석하였고 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 셀라이트 패드를 20 mL EtOAc로 세정하였다. 조합된 여과물을 감압 하에 농축하였고 미정제 물질을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (0% 내지 28% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카르브알데히드를 제공하였다 (157 mg, 87% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.23 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 4.22 (s, 3H), 1.39 (s, 12H).
(c) tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
탈기된 1,4-디옥산/물 (6:1, 3.7 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (192 mg, 0.32 mmol), 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (102 mg, 0.36 mmol)　및 탄산칼륨 (134 mg, 0.97 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (37 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Biotage Initiator 마이크로파에서 25 분 동안 105 ℃로 조사하였다. 물 (10 mL)을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc (3 x 12 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였고, 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (0% 내지 8% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (203 mg, 88% 수율). MS: m/z 측정치 715.2 [M+H]+.
(d) (S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
(S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (32 mg, 0.04 mmol)　및　1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 (13 mg, 0.09 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 38% 수율. LCMS: m/z 측정치 742.6 [M+H]+, 체류 시간 = 2.72 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 1H), 3.85 (dd, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.18 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.58 - 1.37 (m, 2H).
실시예 430: (S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (168)
(S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (38 mg, 0.05 mmol)　및　1-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (10 mg, 0.03 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 46% 수율. LCMS: m/z 측정치 755.1 [M+H]+, 체류 시간 = 2.77 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.04 (s, 4H), 3.97 - 3.85 (m, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.21 - 2.98 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.41 - 2.26 (m, 3H), 2.13 (s, 5H), 1.92 - 1.46 (m, 3H).
실시예 431: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (183)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (34 mg, 0.05 mmol)　및　(S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (10 mg, 0.03 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 56% 수율. LCMS: m/z 측정치 714.8 [M+H]+, 체류 시간 = 2.62 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.02 - 3.85 (m, 4H), 2.99 - 2.76 (m, 4H), 2.43 - 2.23 (m, 6H), 1.89 - 1.77 (m, 2H).
실시예 432: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (235)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (37 mg, 0.05 mmol)　및　(S)-옥세탄-2-일메탄아민 (10 mg, 0.03 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 50% 수율. LCMS: m/z 측정치 686.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.77 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 4.63 - 4.59 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.97 - 3.84 (m, 3H), 3.39 (dd, 1H), 3.32 - 3.16 (m, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 3H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 1H).
실시예 433: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (247)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및　2-(메틸아미노)에탄-1-올 (6 mg, 0.08 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 41% 수율. LCMS: m/z 측정치 674.0 [M+H]+, 체류 시간 = 2.64 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 - 3.82 (m, 5H), 3.08 (t, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 1H).
실시예 434: 1-(4-(((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (263)
(a) 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르브알데히드
탈기된 1,4-디옥산/물 (6:1, 1.15 mL) 중 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (34 mg, 0.12 mmol), 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (46 mg, 0.12 mmol) 및 탄산칼륨 (49 mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (14 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Biotage Initiator 마이크로파에서 25 분 동안 105 ℃로 조사하였다. 물 (7 mL)을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였고, 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (15% 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르브알데히드를 제공하였다 (41 mg, 67% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.43 (d, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.14 (s, 3H).
(b) 1-(4-(((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1-(4-(((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (38 mg, 0.07 mmol)　및　1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 (41 mg, 0.29 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 50% 수율. LCMS: m/z 측정치 769.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.81 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.55 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.70 - 8.63 (m, 2H), 8.54 (dd, 1H), 8.45 - 8.29 (m, 3H), 8.20 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 4H), 4.84 (s, 3H), 4.73 (s, 3H), 4.55 (s, 4H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 4H), 2.79 (d, 6H), 2.69 (d, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H).
실시예 435: (S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (288)
(S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (33 mg, 0.05 mmol)　및　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 히드로클로리드 (15 mg, 0.09 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 41% 수율. LCMS: m/z 측정치 725.0 [M+H]+, 체류 시간 = 2.64 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.59 (d, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.60 (d, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H).
실시예 436: (S)-5-((((6-(3-(2-(3-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (308)
(S)-5-((((6-(3-(2-(3-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (33 mg, 0.05 mmol)　및　1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (8 mg, 0.09 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 30% 수율. LCMS: m/z 측정치 740.6 [M+H]+, 체류 시간 = 2.70 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.15 (d, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.04 (d, 5H), 3.91 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 3H), 1.83 (s, 3H).
실시예 437: (S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산 (309)
(S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산을, tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (35 mg, 0.05 mmol)　및　(S)-피롤리딘-3-카르복실산 (11 mg, 0.10 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 35% 수율. LCMS: m/z 측정치 714.0 [M+H]+, 체류 시간 = 2.75 분, (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (dd, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.10 (d, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 5H), 1.88 - 1.76 (m, 1H).
실시예 438: 1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 (276)
(a) 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르브알데히드
6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (65 mg, 0.17 mmol) 및　1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-카르브알데히드 (47 mg, 0.17 mmol)로부터 스즈끼 커플링 절차 A에 따라 6-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시-2-피리딜)페닐]-2-피리딜]-1-메틸-인돌-3-카르브알데히드를 제공하였다 (75 mg, 88%). LCMS: m/z 측정치 516.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.02 분 (방법 B).
(b) 1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민
6-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시-2-피리딜)페닐]-2-피리딜]-1-메틸-인돌-3-카르브알데히드 (30 mg, 0.06 mmol)　및　메탄아민 용액 (메탄올 중 33% wt, 0.23 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 (포름산 염)을 78% 수율로 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 546.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.72 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (dd, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
실시예 439: 1-(4-(((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (277)
6-[3-클로로-4-[2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시-2-피리딜)페닐]-2-피리딜]-1-메틸-인돌-3-카르브알데히드 (30 mg, 0.06 mmol) 및 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (33 mg, 0.23 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 1-(4-(((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (포름산 염)을 92% 수율로 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 768.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.76 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.86 - 7.75 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 4H), 4.01 - 3.93 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.18 (q, 2H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.70 (q, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.16 - 1.98 (m, 8H), 1.67 - 1.28 (m, 4H).
실시예 440: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (184)
(a) (S)-5-((((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
(S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민 (75 mg, 0.33 mmol), (S)-(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (77 mg, 0.40 mmol), 및 탄산칼륨 (137 mg, 1.00 mmol)을 3 mL 아세토니트릴에 현탁하였다. 반응 혼합물을 그 다음 80 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 물 (6 mL)로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 물 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하여 (S)-5-((((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (104 mg, 미정제)을　담갈색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 323, 325 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(b) (S)-5-((((S)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
(S)-5-((((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (50 mg, 0.15 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (55 mg, 0.22 mmol), 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (13 mg, 0.02 mmol), 및 탄산칼륨 (60 mg, 0.43 mmol)을　밀봉된 튜브에서 2 mL 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 반응 용액을 통해서 2 분 동안 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 100 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하였고 미정제 오일을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((S)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (12 mg, 21 % 수율)을　백색 고체로서 제공하였다.　MS: m/z 측정치 289 [M+H]+, (보론산 단편).
(c) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 중간체 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 활용하고 단계 (b)에서 (S)-1-(8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)프로판-2-올을 (S)-5-((((S)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 48에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치　699, 701 [M+H]+, 체류 시간 = 2.11 분, (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.2 (d, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.03 (d, 5H), 3.91 (s, 2H), 3.08 - 2.81 (m, 6H), 2.35 (q, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.85 (d, 3H).
실시예 441: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (185)
(a) (S)-5-((((R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
(R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민 (75 mg, 0.33 mmol), (S)-(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (77 mg, 0.40 mmol), 및 탄산칼륨 (137 mg, 1.00 mmol)을 3 mL 아세토니트릴에 현탁하였다. 반응 혼합물을 그 다음 80 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 물 (6 mL)로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 물 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하여 (S)-5-((((R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (107 mg, 미정제)을　담갈색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 323, 325 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(b) tert-부틸 ((R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
(S)-5-((((R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (107 mg, 0.33 mmol, 미정제)　및 N,N-디이소프로필에틸아민 (85 mg, 0.66 mmol)을　5 mL THF에 용해하였고 디-tert-부틸 디카르보네이트 (145 mg, 0.66 mmol)를 부문식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. EtOAc (15 mL)를 미정제 혼합물에 첨가하였고 생성된 용액을 포화된 수성 탄산수소나트륨 (2 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세정하였다. 유기 층을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 ((R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (39 mg, 28 % 수율)를　백색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 423, 425 [M+H]+.
(c) tert-부틸 (((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)((R)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바메이트
tert-부틸 ((R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (39 mg, 0.09 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (33 mg, 0.13 mmol), 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (8 mg, 0.01 mmol), 및 탄산칼륨 (36 mg, 0.26 mmol)을 밀봉된 튜브에서 2 mL 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 반응 용액을 통해서 2 분 동안 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 100 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였고. 여과물을 감압 하에 농축하였고 미정제 오일을 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)((R)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바메이트 (17 mg, 39 % 수율)를　백색 고체로서 제공하였다.　MS: m/z 측정치 471 [M+H]+.
(d) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 중간체 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 활용하고 단계 (b)에서 (S)-1-(8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)프로판-2-올을 (((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)((R)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바메이트로 대체하여, 실시예 48에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치　699, 701 [M+H]+, 체류 시간 = 2.10 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.2 (d, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.03 (d, 5H), 3.91 (s, 2H), 3.08 - 2.81 (m, 6H), 2.35 (q, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.85 (d, 3H).
실시예 442: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)-메틸)-아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (255)
(a) tert-부틸 ((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (188 mg, 0.48 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (74 mg, 0.06 mmol), 탄산칼륨 (132 mg, 0.96 mmol), 및 tert-부틸 (((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)((R)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)카르바메이트 (실시예 441, 단계 (c)) (150 mg, 0.32 mmol)를　1,4-디옥산 /물 (4:1, 5 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-4% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (26 mg, 55 % 수율)를　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 701, 703　[M+H]+.
(b) tert-부틸 ((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 ((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (7 mg, 0.04 mmol), 및 아세트산 (3 mg, 0.06 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (4 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (3 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 ((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (23 mg, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치　811, 813 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(c) 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
tert-부틸 ((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (23 mg, 0.03 mmol)를 1 mL MeOH에 용해하였고 1,4-디옥산 중 4M HCl 용액　(28.33 μL, 0.11 mmol)을 적가식으로 첨가하였다. 반응을 실온에서 60 분 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (5 mg, 25 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치　711, 713 [M+H]+, 체류 시간 = 2.11 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.02 (d, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.08 - 2.77 (m, 4H), 2.63 (s, 2H), 2.33 (d, 3H), 2.04 (d, 3H), 1.93 - 1.76 (m, 2H).
실시예 443: (S)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (256)
(S)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 중간체 tert-부틸 ((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 활용하고 단계 (b)에서 2,6-디아자스피로-[3.4]옥탄-7-온을 (S)-1-아미노프로판-2-올로 대체하여, 실시예 442에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치　660, 662 [M+H]+, 체류 시간 = 2.12 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (q, 3H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.13 - 3.98 (m, 5H), 3.85 (s, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.88 (m, 5H), 2.40 - 2.24 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.86 (dd, 2H), 1.27 - 1.13 (m, 3H).
실시예 444: (S)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (257)
(S)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 중간체 tert-부틸 ((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 활용하고 단계 (b)에서 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 (S)-3-아미노디히드로푸란-2(3H)-온으로 대체하여, 실시예 442에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치　686, 688 [M+H]+, 체류 시간 = 2.20 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 7.77 (d, 7.70 (d, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.23 (q, 1H), 4.02 (d, 4H), 3.94 (d, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.98 - 2.73 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.03 (d, 3H), 1.85 (d, 2H).
실시예 445: ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-L-호모세린 (265)
((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-L-호모세린을, 중간체 tert-부틸 ((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 활용하고 단계 (b)에서 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 L-호모세린으로 대체하여, 실시예 442에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치　704, 706 [M+H]+, 체류 시간 = 2.14 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 - 8.58 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.27 (d, 3H), 4.07 (d, 3H), 3.95 - 3.75 (m, 3H), 3.69 (d, 1H), 3.08 (s, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 3H), 2.36 (m, 3H), 2.06 (d, 5H), 1.89 (s, 2H).
실시예 446: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (208)
(a) 4-(6-브로모-8-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸부탄-2-올
아세토니트릴 (6 mL)　중 6-브로모-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.5 g, 2.03 mmol), 4-브로모-2-메틸부탄-2-올 (0.51 g, 3.04 mmol) 및 탄산칼륨 (0.56 g, 4.06 mmol)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 3 회 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안　N2 분위기 하에 교반하였다.　반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)에 부었다. 혼합물을 여과하였고 여과물을 농축하여 4-(6-브로모-8-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸부탄-2-올 (0.72 g, 미정제)을 황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 332 [M+H]+.
(b) 4-(8-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸부탄-2-올
1,4-디옥산 (8 mL)　중 4-(6-브로모-8-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸부탄-2-올 (0.7 g, 2.1 mmol)　및　비스(피나콜라토)디보란 (0.8 g, 3.16 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (0.41 g, 4.21 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물 (0.09 g, 0.11 mmol)을　일 부문으로 N2 분위기 하에 첨가하였고 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르에서 10%　MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-(8-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸부탄-2-올 (0.57 g, 71% 수율)을 황색 검으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 7.42 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.92-2.82 (m, 6H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.23 (s, 12H), 1.15 (s, 6H).
(c) tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 혼합물 (10:1, 6.6 mL) 중 4-(8-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-메틸부탄-2-올 (0.25 g, 0.66 mmol)　및　tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.18 g, 0.30 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.02 g, 0.03 mmol) 및　인산칼륨 (0.19 g, 0.91 mmol)을 일 부문으로 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 동일한 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 혼합물을 농축하였다.　잔류물에 물 (5 mL)　및　포화된 수성 염수 용액 (5 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 10　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다.　잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 중 30% THF)에 의해 정제하여 추가로 분취형-TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트: MeOH =4:1)에 의해 정제된 0.2 g의 생산물을 제공하여 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.09 g, 14% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 808 [M+H]+.
(d) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
디클로로메탄 (0.5 mL)　중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (95 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1.4 mL, 19 mmol)을　일 부문으로 첨가하였고 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (31.6 mg, 34% 수율)을 담황색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 708 및 710 [M+H]+, 체류 시간 = 2.98 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 8.31 (br s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.27-4.15 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 3H), 1.98-1.84 (m, 3H), 1.32 (s, 6H).
실시예 447: (S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (289)
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (15 mg, 28% 수율)을, 단계 (a)에서 6-브로모-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린　및　1-(4-(브로모메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 사용하여, 실시예 446과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 761 및 763 [M+H]+, 체류 시간 = 3.01 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.08 (m, 5H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.18-3.15 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.58 (d, 2H), 2.42-2.35 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.04-1.85 (m, 4H), 1.31-1.11 (m, 2H).
실시예 448: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(옥세탄-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (307)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(옥세탄-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (0.9 mg, 1.8% 수율, 포름산 염)을, 단계 (a)에서 6-브로모-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및　3-(브로모메틸)옥세탄을 사용하여, 실시예 446과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 692 [M+H]+, 체류 시간 = 0.64 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.61 (d, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.24 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.51 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.83-3.82 (m, 3H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.00-2.74 (m, 7H), 2.69-2.68 (m, 3H), 2.35-2.31 (m, 3H).
실시예 449: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (131)
(a) (R)-1-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올
EtOH (6 mL)　중 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로리드 염 (0.5 g, 1.8 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.9 mL, 10.8 mmol)　및 (2R)-2-메틸옥시란 (1 mL, 14.4 mmol)을　일 부문으로 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 농축하여 (R)-1-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (0.6 g, 미정제)을 황색 검으로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 300 및 302 [M+H]+.
(b) (R)-1-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올
1,4-디옥산 (15 mL)　중 (R)-1-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (0.6 g, 2 mmol)　및　비스(피나콜라토)디보란 (1.02 g, 4 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.065 g, 0.08 mmol)　및　아세트산칼륨 (0.39 g, 4 mmol)을 일 부문으로 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 115 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 중 30% THF에서 5% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-1-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (0.45 g, 55% 수율)을 황색 검으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 7.20 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.24-2.90 (m, 6H), 2.82-2.80 (m, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.24-1.22 (m, 3H).
(c) tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 혼합물 (8:1, 4.5 mL)　중 (R)-1-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (0.17 g, 0.5 mmol)　및　tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.18 g, 0.29 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.024 g, 0.03 mmol) 및 탄산칼륨 (0.12 g, 0.88 mmol)을 일 부문으로　N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였다.　잔류물에 물 (5 mL)　및　포화된 수성 염수 용액 (5 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 10　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 중 25% THF에서 에틸 아세테이트/THF/MeOH = 10/3/1)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트　(0.175 g, 50% 수율)를 녹색 검으로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 794 [M+H]+.
(d) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
디클로로메탄 (0.5 mL)　중 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.17 g, 0.21 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1.8 mL)을　일 부문으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였고 그 다음 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (52.1 mg, 32% 수율)을 담황색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 694 [M+H]+, 체류 시간 = 2.73 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.20-7.19 (m, 3H), 4.47-4.39 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 5H), 3.95-3.91 (m, 4H), 3.60-3.59 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.30 (d, 3H).
실시예 450: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (132)
(a) 6-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
아세토니트릴 (8 mL)　중 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.4 g, 1.65 mmol)　및　(2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (0.59 g, 2.48 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (1.4 mL, 9.91 mmol)을 일 부문으로 N2 분위기 하에 첨가하였고 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였다.　잔류물에 물 (5 mL)　및　포화된 수성 염수 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 20　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.45 g, 62% 수율)을 황색 검으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.80 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
(b) 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
1,4-디옥산 (5 mL)　중 6-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.42 g, 1.05 mmol)　및　비스(피나콜라토)디보란 (0.45 g, 1.78 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (0.21 g, 2.1 mmol)　및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.04 g, 0.05 mmol)을　일 부문으로　N2 분위기 하에 첨가하였고 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 중 30% THF)에 의해 정제하여 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.4 g, 78% 수율)을 황색 검으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.13 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.85-3.71 (m, 5H), 3.67-3.58 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 4H), 1.27 (s, 12H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
(c) tert-부틸 (S)-((6-(3-(2-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 혼합물 (9:1, 5 mL) 중 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.18 g, 0.41 mmol)　및　tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.18 g, 0.3 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.12 g, 0.89 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.024 g, 0.03 mmol)을 일 부문으로 N2 분위기 하에 첨가하였고 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였다.　잔류물에 물 (5 mL)　및　포화된 수성 염수 용액 (5 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 10　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다.　잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-70% 에틸 아세테이트/석유 에테르 중 25% THF에서 MeOH/에틸 아세테이트 중 15% 30% THF)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-(3-(2-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.27 g, 54% 수율)를 갈색 검으로서 제공하였다 MS: m/z 측정치 894 [M+H]+.
(d) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
디클로로메탄 (0.5 mL)　중 tert-부틸 (S)-((6-(3-(2-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.265 g, 0.3 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (3.5 mL)을　일 부문으로 첨가하였고 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (35.4 mg, 15% 수율)을 황색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 680 [M+H]+, 체류 시간 = 2.61 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 3H), 4.27-4.25 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.95-3.93 (m, 7H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, 3H), 1.87-1.79 (m, 1H).
실시예 451: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (176)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (27.8 mg, 29% 수율, 포름산 염)을, 단계 (a)에서 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및　(S)-2-메틸옥시란을 사용하여, 실시예 449와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 694 [M+H]+, 체류 시간 = 2.58 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 3H), 4.43-4.27 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.26-3.13 (m, 4H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.29 (d, 3H).
실시예 452: (S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올 (214)
(a) (R)-1-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올
신틸레이션 바이알을 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로리드 (0.5 g, 1.79 mmol), (R)-2-메틸옥시란 (1.04 g, 17.95 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.94 ml, 5.38 mmol)으로 채웠다. 에탄올 (15 mL)을 그 다음 첨가하였고, 반응을 85℃에서, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 구배 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-1-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올을 제공하였다 (0.4 g, 74 % 수율). MS: m/z 측정치 300 [M+H]+.
(b) (R)-1-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올
마이크로파 바이알을 (R)-1-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (0.40 g, 1.33 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (0.37 g, 1.47 mmol), 아세트산칼륨 (0.37g, 3.73 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로로메탄 착물　(0.08 g, 0.09 mmol)로 채웠다. 플라스크를 질소로 5 분 동안 퍼징하였고, 그 다음 건조 디옥산 (2 mL)을 첨가하였고, 반응을 질소로 5 분 동안 스파징하였다. 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 열적으로 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 구배 (0-10% 메탄올/CH2Cl2)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-1-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올을 제공하였다 (0.36 g, 78% 수율). MS: m/z 측정치 348 [M+H]+.
(c) (R)-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
마이크로파 바이알을 (R)-1-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (0.36 g, 1.04 mmol), 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.41 g, 1.04 mmol), 탄산세슘 (1.01 g, 3.11 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.08 g, 0.07 mmol)으로 채웠다. 1,4-디옥산 (2 ml)을 첨가하였고, 반응을 질소로 스파징하였고, 그 다음 물 (0.3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 열적으로 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 구배 (0-5 % 메탄올 DCM)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 제공하였다 (0.35 g, 58 % 수율). MS: m/z 측정치 578 [M+H]+.
(d) (S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸) 아미노)프로판-2-올
1:1 THF/MeOH (6 mL) 중 (R)-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.07 g, 0.11 mmol), 및 (S)-1-아미노프로판-2-올 (0.02 g, 0.22 mmol)의 혼합물에, 아세트산 (0.01 g, 0.22 mmol) 및 4 A 분자 체 (1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.02 g, 0.28 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (1 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였고, 그 다음 포화된 수성 염수 용액 (30 mL)으로 세정하였고, 그 다음 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였고, 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC 정제하여 (S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올 (15 mg, 21% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 637 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.58 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 6H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.85 (s, 5H), 3.00 (s, 4H), 2.91 (d, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 3H), 1.19 (dd, 6H).
실시예 453: (1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸) 아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올 (215)
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸) 아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올을, 단계 (d)에서 (S)-1-아미노프로판-2-올을 (1r,3r)-3-아미노-1-메틸시클로부탄-1-올로 대체하여, 실시예 452와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 663 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.58 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.01 (s, 4H), 2.72 (d, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.03 (d, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.19 (d, 3H).
실시예 454: (R)-1-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올 (216)
(R)-1-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올을, 단계 (d)에서 (S)-1-아미노프로판-2-올을 (S)-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민으로 대체하여, 실시예 452와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 663 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.57 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 4.00 (d, 6H), 3.85 (s, 4H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 2.95 (d, 5H), 2.88 (dd, 1H), 2.77 (t, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.18 (d, 3H).
실시예 455: (R)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-올 (217)
(R)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-올을, 단계 (d)에서 (S)-1-아미노프로판-2-올을 3-메틸아제티딘-3-올로 대체하여, 실시예 452와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 649 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.59 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.10 (s, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (d, 3H), 3.64 - 3.59 (m, 3H), 3.11 (s, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.22 (d, 3H).
실시예 456: 메틸 (R)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)글리시네이트 (218)
메틸 (R)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)글리시네이트를, 단계 (d)에서 (S)-1-아미노프로판-2-올을 메틸 글리시네이트로 대체하여, 실시예 452와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 651 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.57 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.68 (t, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (d, 7H), 3.67 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.98 (s, 4H), 2.66 (s, 2H), 1.18 (d, 3H).
실시예 457: (R)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)글리신 (229)
(a) (R)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)글리신
바이알을 메틸 (R)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)글리시네이트 (실시예 456) (0.01 g, 0.02 mmol)로 채웠고, 그 다음 1,4-디옥산 (1.5 ml)을 첨가하였다. 별도로, 또 다른 바이알을 수산화리튬 1수화물 (0.002 g, 0.05 mmol)로 채웠고, 이것을 그 다음 물 (0.5 ml)에 용해하였다. 용액을 조합하였고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였고, 그 다음 (0.05% 포름산 개질제로 역상 HPLC에 의해 직접적으로 정제하여 (R)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)글리신 (8 mg, 50 % 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 637 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.59 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 1.21 (d, 3H).
실시예 458: 1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (249)
(a) 6-브로모-2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
신틸레이션 바이알을 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로리드 (0.5 g, 1.79 mmol), 1-브로모-3-플루오로프로판 (0.73 g, 3.59 mmol), 및 탄산칼륨 (0.74 ml, 5.38 mmol)으로 채웠다. 아세토니트릴 (15 ml)을 그 다음 첨가하였고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 구배 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 제공하였다 (0.41 g, 74 % 수율). MS: m/z 측정치 302 [M+H]+.
(b) 2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
마이크로파 바이알을 6-브로모-2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.41 g, 1.36 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (0.38 g, 1.49 mmol), 아세트산칼륨 (0.37 g, 3.80 mmol), 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물 (0.08 g, 0.09 mmol)로 채웠다. 플라스크를 질소로 5 분 동안 퍼징하였고, 그 다음 건조 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였고, 반응을 질소로 5 분 동안 스파징하였다. 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 열적으로 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 구배 (0-10% 메탄올/CH2Cl2)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 제공하였다 (0.45 g, 96% 수율). MS: m/z 측정치 350 [M+H]+.
(c) 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
마이크로파 바이알을 2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.25 g, 0.72 mmol), 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.28 g, 0.72 mmol), 탄산세슘 (0.70 g, 2.15 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.06 g, 0.05 mmol)으로 채웠다. 1,4-디옥산 (2 ml)을 첨가하였고, 반응을 질소로 스파징하였고, 그 다음 물 (0.3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 열적으로 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 구배 (0-5 % 메탄올/CH2Cl2)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 제공하였다 (0.41 g, 100 % 수율). MS: m/z 측정치 580 [M+H]+.
(d) 1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온
1:1 THF/MeOH (6 mL) 중 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.08 g, 0.14 mmol), 및 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (0.05 g, 0.28 mmol)의 혼합물에, 아세트산 (0.02 g, 0.28 mmol) 및 4 A 분자 체 (1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.02 g, 0.34 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (1 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였고, 포화된 수성 염수 용액 (30 mL)으로 세정하였고, 그 다음 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였고, 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 (0.05% 포름산 개질제로) 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (7.5 mg, 8 % 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 704 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.58 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 7H), 3.89 - 3.73 (m, 7H), 3.14 - 2.98 (m, 6H), 2.19 - 2.01 (m, 1H), 1.81 (s, 3H).
실시예 459: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (250)
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 단계 (d)에서 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여 실시예 458과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 690 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.59 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.61 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 7H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 2.22 - 2.04 (m, 2H).
실시예 460: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민 (251)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민을 단계 (d)에서 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온을 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민으로 대체하여 실시예 458과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 677 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.58 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.59 (d, 3H), 4.46 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.82 (d, 6H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 2.99 (d, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.84 (t, 3H), 2.61 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 1H).
실시예 461: (1-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노) 메틸)시클로프로필)메탄올 (252)
(1-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노) 메틸)시클로프로필)메탄올을 단계 (d)에서 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온을 (1-(아미노메틸)시클로프로필)메탄올로 대체하여 실시예 458과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 665 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.58 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.57 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 0.64 (d, 4H).
실시예 462: 메틸 (S)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트 (272)
(a) 메틸 3-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트
신틸레이션 바이알을 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로리드 (0.05 g, 0.18 mmol), 메틸 3-브로모프로파노에이트 (0.04 g, 0.27 mmol), 및 탄산칼륨 (0.07 ml, 0.54 mmol)으로 채웠다. 아세토니트릴 (15 ml)을 그 다음 첨가하였고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 구배 (0-60% 에틸 아세테이트/헥산)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트를 제공하였다 (0.16 g, 75 % 수율). MS: m/z 측정치 328 [M+H]+.
(b) 메틸 3-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트
마이크로파 바이알을 메틸 3-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트 (0.16 g, 0.49 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (0.14 g, 0.54 mmol), 아세트산칼륨 (0.13g, 1.37 mmol), 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물 (0.04 g, 0.05 mmol)로 채웠다. 플라스크를 질소로 5 분 동안 퍼징하였고, 그 다음 건조 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였고, 반응을 질소로 5 분 동안 스파징하였다. 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 열적으로 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 구배 (0-5% 메탄올/CH2Cl2)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트를 제공하였다 (0.16g, 88 % 수율). MS: m/z 측정치 376 [M+H]+.
(c) 메틸 3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트
마이크로파 바이알을 메틸 3-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트 (0.15 g, 0.40 mmol), 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.16 g, 0.40 mmol), 탄산세슘 (0.39 g, 1.20 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.05 g, 0.04 mmol)으로 채웠다. 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였고, 반응을 질소로 스파징하였고, 그 다음 물 (0.3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 열적으로 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 구배 (0-5 % 메탄올/CH2Cl2)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트를 제공하였다 (0.24 g, 100 % 수율). MS: m/z 측정치 606 [M+H]+.
(d) 메틸 (S)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트
1:1 THF/MeOH (6 mL) 중 메틸 3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트 (0.12 g, 0.20 mmol), 및 (S)-1-아미노프로판-2-올 (0.03 g, 0.40 mmol)의 혼합물에, 아세트산 (0.02 g, 0.40 mmol) 및 4 A 분자 체 (1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.03 g, 0.49 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (1 ml)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였고, 그 다음 포화된 수성 염수 용액 (30 mL)으로 세정하였고, 그 다음 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였고, 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 (0.05% 포름산 개질제로) 역상 HPLC에 의해 정제하여 메틸 (S)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트 (20 mg, 15 % 수율)를 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 665 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.57 (d, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 - 3.83 (m, 6H), 3.65 (d, 5H), 2.98 - 2.86 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 3H), 1.16 (d, 3H).
실시예 463: 메틸 3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트 (273)
(a) 메틸 3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트
메틸 3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트를 단계 (d)에서 (S)-1-아미노프로판-2-올을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여 실시예 462와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 716 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.57 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.67 (d, 5H), 3.56 (s, 2H), 3.45 (s, 4H), 2.92 (d, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.56 (s, 2H).
실시예 464: (S)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판산 (293)
(a) (S)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판산
바이알을 메틸 (S)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트 (실시예 462) (0.01 g, 0.02 mmol)로 채웠고, 그 다음 1,4-디옥산 (1.5 ml)을 첨가하였다. 별도로, 또 다른 바이알을 수산화리튬 1수화물 (0.002 g, 0.05 mmol)로 채웠고, 이것을 그 다음 물 (0.5 ml)에 용해하였다. 용액을 조합하였고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였고, 그 다음 (0.05% 포름산 개질제로) 역상 HPLC에 의해 직접적으로 정제하여 (S)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판산 (8 mg, 50 % 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 651 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.59 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.07 (d, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.27 (m, 6H), 3.11 (t, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.72 (t, 1H), 2.60 (t, 2H), 1.18 (dd, 3H).
실시예 465: 3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판산 (294)
3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판산을 단계 (a)에서 메틸 (S)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트를 메틸 3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트 (실시예 463)로 대체하여 실시예 464와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 702 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (d, 5H), 3.59 (d, 6H), 3.50 - 3.36 (m, 4H), 3.17 (t, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 4H).
실시예 466: (S)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트아미드 (275)
(S)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트아미드를, 단계 (a)에서 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로리드 및 2-브로모아세트아미드, 및 단계 (d)에서 (S)-1-아미노프로판-2-올을 사용하여, 실시예 462와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 636 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.58 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 4.87 (s, 3H), 4.04 (s, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.82 (t, 2H), 2.72 (t, 1H), 1.19 (d, 3H).
실시예 467: 메틸 1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (295)
메틸 1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트를, 단계 (a)에서 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로리드 및 메틸 1-(브로모메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트, 및 단계 (d)에서 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 사용하여, 실시예 462와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 742 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.10 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.73 - 3.65 (m, 7H), 3.60 (s, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 2H).
실시예 468: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (296)
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 단계 (a)에서 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로리드 및 1-클로로-3-플루오로프로판-2-올, 및 단계 (d)에서 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 사용하여, 실시예 462와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 706 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.59 (d, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 4.55 - 4.41 (m, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 4.01 (d, 5H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.61 (s, 2H).
실시예 469: 1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (297)
1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산을 단계 (a)에서 메틸 (S)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트를 메틸 1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (실시예 467)로 대체하여 실시예 464와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 728 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.68 (t, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.94 (d, 6H), 3.81 (s, 2H), 3.56 (d, 9H), 3.34 - 3.29 (m, 3H), 2.58 (s, 2H), 1.30 (s, 2H), 0.78 (s, 2H).
실시예 470: 2-(3-(6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트산 (480)
(a) tert-부틸 2-(3-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트
신틸레이션 바이알을 6-브로모-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로리드 (0.15 g, 0.54 mmol), tert-부틸 2-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트 (0.15 g, 0.54 mmol), 및 탄산칼륨 (0.22 g, 1.62 mmol)으로 채웠다. 아세토니트릴 (2 ml)을 그 다음 첨가하였고, 반응을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 구배 (0-5% MeOH/CH2Cl2)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(3-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트를 제공하였다 (0.23 g, 100 % 수율). MS: m/z 측정치 439 [M+H]+.
(b) tert-부틸 2-(3-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트
마이크로파 바이알을 tert-부틸 2-(3-(6-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트 (0.31 g, 0.71 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (0.20 g, 0.78 mmol), 아세트산칼륨 (0.19 g, 1.98 mmol), 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.06 g, 0.07 mmol)로 채웠다. 플라스크를 질소로 5 분 동안 퍼징하였고, 그 다음 건조 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였고, 반응을 질소로 5 분 동안 스파징하였다. 혼합물을 95 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 구배 (0-5% 메탄올/CH2Cl2)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(3-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트를 제공하였다 (0.29 g, 85 % 수율). MS: m/z 측정치 487 [M+H]+.
(c) tert-부틸 2-(3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트
마이크로파 바이알을 tert-부틸 2-(3-(8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트 (0.29 g, 0.60 mmol), 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.23 g, 0.60 mmol), 탄산세슘 (0.58 g, 1.79 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.07 g, 0.06 mmol)으로 채웠다. 1,4-디옥산 (2 ml)을 첨가하였고, 반응을 질소로 스파징하였고, 그 다음 물 (0.3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해서 여과하였고 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 구배 (0-5 % 메탄올/CH2Cl2)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트를 제공하였다 (0.25 g, 59 % 수율). MS: m/z 측정치 717 [M+H]+.
(d) tert-부틸 2-(3-(6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트
1:1 THF/MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 2-(3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트 (0.12 g, 0.17 mmol), 및 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 (0.05 g, 0.33 mmol)의 혼합물에, 아세트산 (0.02 g, 0.33 mmol) 및 4 A 분자 체 (1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.03 g, 0.42 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였고, 그 다음 반응을 물 (1 ml)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였고, 포화된 수성 염수 용액 (30 mL)으로 세정하였고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 2-(3-(6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트를 제공하였다. MS: m/z 측정치 843 [M+H]+. 미정제 생산물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
(e) 2-(3-(6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트산
미정제 tert-부틸 2-(3-(6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트를 디클로로메탄 (6 ml)으로 희석하였고 트리플루오로아세트산 (2 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였고, 그 다음 감압 하에 농축하였고, 잔류물을 (0.05% 포름산 개질제로) 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(3-(6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트산 (23 mg, 81 % 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 787 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.55 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.12 - 3.95 (m, 5H), 3.88 (t, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 5H), 3.55 - 3.35 (m, 2H), 3.27 (q, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 2.90 (d, 3H), 2.67 (t, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.67 - 1.41 (m, 2H).
실시예 471: 메틸 (S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트 (182)
(a) 메틸 (S)-1-((6-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트
디클로로메탄 (0.4 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (33 mg, 0.04 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로리드 (4 μL, 0.05 mmol)　및 트리에틸아민 (19 μL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 메실화된 생산물의 형성을 제안하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 DMF (0.4 mL)에 흡수하였다. 탄산칼륨 (19 mg, 0.13 mmol)　및 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 히드로클로리드 (20 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생산물의 형성을 제안하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 물에 현탁하였다. 형성된 침전물을 수집하여 메틸 (S)-1-((6-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트를 제공하였다 (31 mg, 83%). 물질을 임의의 정제 없이 그대로 사용하였다. MS: m/z 측정치 831 [M+H]+.
(b) 메틸 (S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트
메틸 (S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트를 메틸 (S)-1-((6-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트 (31 mg, 0.04 mmol)　및 트리플루오로아세트산 (57 μL, 0.75 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 11 mg, 40% 수율. MS: m/z 측정치 731.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.72 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.62 - 8.56 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.80 (d,1H), 7.70 (d,1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.38 (d,1H), 7.29 (t,2H), 4.04 (t, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (q, 5H), 3.60 - 3.54 (m, 5H), 3.41 (p, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 3H), 1.86 (d, 1H).
실시예 472:　6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (231)
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (15 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), 3-메틸아제티딘-3-올;히드로클로리드 (6 mg, 0.05 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 4.9 mg, 29% 수율. MS: m/z 측정치 676 [M+H]+, 체류 시간 = 1.67 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.67 (q, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.06 (t, 3H), 4.02 (d, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 - 3.56 (m, 3H), 3.54 (d, 2H), 1.51 (d, 6H).
실시예 473: 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (222)
(a) 6-브로모-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
디클로로메탄 (0.5 mL) 중 6-브로모-2-(히드록시메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (200 mg, 0.77 mmol)의 용액에,　트리에틸아민 (216 μL, 1.55 mmol) 및 메탄술포닐 클로리드 (66 μL, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 메실화된 생산물의 형성을 제안하였다. 용매를 증발시켰고 잔류물을 DMF (2 mL)에 현탁하였고 이어서 탄산칼륨 (211 mg, 1.55 mmol)　및 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로리드 (192 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 물에 현탁하였다. 형성된 침전물을 수집하여 6-브로모-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 제공하였다 (203 mg, 80%). MS: m/z 측정치 326.9 [M+H]+.　
(b) 2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
6-브로모-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (200 mg, 0.61 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (217 mg, 0.86 mmol), 아세트산칼륨 (180 mg, 1.83 mmol)　및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물 (50 mg, 0.06 mmol)을 1,4-디옥산 (5 ml)에 현탁하였다. 질소 기체를 반응을 통해서 2 분 동안 버블링하였다. 반응을 95 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 농축하였고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 제공하였다 (115 mg, 50%). MS: m/z 측정치 375.1 [M+H]+.
(c) 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL) 중 2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (114 mg, 0.30 mmol)　및 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (100 mg, 0.25 mmol)　혼합물에,　탄산칼륨 (105 mg, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 질소 기체를 혼합물을 통해서 2 분 동안 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (59 mg, 0.05 mmol)을　첨가하였고, 반응을 100 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)에 첨가하였고, 그 다음 EtOAc (3 x 15 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화된 수성 염수 용액 (20 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 제공하였다 (104 mg, 68%). MS: m/z 측정치 605.1 [M+H]+.
(d) 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (15 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 히드로클로리드 (7 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 14 mg, 79% 수율. MS: m/z 측정치 702.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.67 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.24 - 8.07 (m, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 1H), 7.27 (s, 3H), 7.11 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.85 (dd, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.60 (m, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.95 - 2.68 (m, 8H), 2.12 (s, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.12 - 1.00 (m, 3H).
실시예 474: 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (232)
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (15 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), 3-아미노-1-메틸-시클로부탄올 히드로클로리드 (7 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 5.1 mg, 30% 수율. MS: m/z 측정치 690.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.67 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.59 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (q, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (q, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 4.07 (t, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t,3H), 3.47 (d, 2H), 3.22 (d, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.09 (t, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.36 (t, 3H).
실시예 475: 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (233)
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (15 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), 프로판-2-아민 (3 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 5.3 mg, 33% 수율. MS: m/z 측정치 650.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.78 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.59 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 4.07 - 4.05 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.61 - 3.56 (m, 3H), 3.45 (d, 2H), 3.19 (dd, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.28 (d, 6H).
실시예 476: 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (234)
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (15 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), (1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-올 (6 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 7.1 mg, 41% 수율. MS: m/z 측정치 704 [M+H]+, 체류 시간 = 1.67 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4). δ 8.64 - 8.57 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (q, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (q,1H), 7.55 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.06 (t, 3H), 3.78 (d, 2H), 3.59 (t, 3H), 3.55 (d, 1H), 3.46 (d, 2H), 3.21 (d, 2H), 2.95 (d, 1H), 2.17 (d, 2H), 2.04 (d,2H), 1.48 (s, 3H), 1.46 - 1.28 (m, 4H).
실시예 477: (S)-(2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)글리신 (460)
(a) 메틸 1-아미노-4-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트
THF 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (53.92 mL, 53.92 mmol)의 1.0 M 용액을 질소 분위기 하에 -10℃에서 DMF (400 mL)에 현탁된 메틸 4-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트 (10 g, 49.0 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 1 시간 동안 교반후, O-(디페닐포스피닐)히드록실아민 (11.4 g, 49.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하였고 11 시간 동안 교반하였다. 반응 (총 6개 배치)을 포화된 수성 염화암모늄 용액으로 중화하였고 에틸 아세테이트 (2 L)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (1 L) 및 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 1-아미노-4-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다 (38.3 g, 59% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.88 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 5.51-5.41 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H).
(b) 메틸 1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트
1,4-디옥산 (40 mL) 중 메틸 1-아미노-4-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트 (15.3 g, 69.9 mmol)의 혼합물에 물 (40 mL) 및 탄산수소나트륨 (8.80 g, 105 mmol)을 첨가하였다. 그 다음 벤질 클로로포르메이트 (10.9 mL, 76.8 mmol)를 적가식으로 첨가하였다. 반응을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물 (총 3개 배치)에 에틸 아세테이트 (500 mL)를 첨가하였고 혼합물을 물 (600 mL)로 세정하였고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트를 암황색 오일로서 제공하였다 (80 g, 미정제). 생산물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
(c) 6-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4(1H,3H)-디온
메틸 1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트 (10 g, 28.3 mmol)에 28% 수산화암모늄 용액 (30 mL, 218 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 밀봉된 튜브에서 4 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 그 다음 조합된 혼합물 (7개 배치)을 진공 하에 직접적으로 농축하였다. 잔류물에 에탄올 (150 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였고, 그 다음 여과하였고, 에탄올 (60 mL)로 세정하였다. 필터-케이크를 감압 하에 건조하여 6-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4(1H,3H)-디온을 황색 고체로서 제공하였다 (15 g, 32% 수율).
(d) 6-브로모-2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
6-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4(1H,3H)-디온 (7 g, 30.4 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로리드 염 (12.6 g, 91.3 mmol)의 혼합물에 포스포릴 트리클로리드 (48.1 mL, 517 mmol)를 첨가하였다. 그 다음 용액을 12 시간 동안 105 ℃에서 가열하였다. 0 ℃로 냉각후, 혼합물 (2개 배치)을 포화된 수성 탄산수소나트륨으로 pH 8까지 천천히 퀀칭하였고 EtOAc (300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-브로모-2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진을 백색 고체로서 제공하였다 (13 g, 80% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62(d, 1 H), 7.46 (d, 1 H).
(e) 6-브로모-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
THF (80 mL)　중 6-브로모-2,4-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (12 g, 45 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (3.96 g, 98.9 mmol)　및 물 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서　12 시간 동안 교반하였다.　혼합물에 1N HCl을 pH 3까지 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (200 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하여 추가 정제 없이 직접적으로 사용된 6-브로모-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 백색 고체로서 제공하였다 (10 g, 89% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.07 (br s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H).
(f) 3-알릴-6-브로모-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
DMF (30 mL) 중 6-브로모-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (3 g, 12.1 mmol)의 혼합물에 칼륨　tert-부톡시드 (2.03 g, 18.1 mmol) 및　3-요오도프로프-1-엔 (1.65 mL, 18.1 mmol)을 첨가하였고 반응을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다.　반응을 물 (20 mL)로 퀀칭하였고 에틸 아세테이트 (60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (80 ml)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 3-알릴-6-브로모-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 담황색 고체로서 제공하였다 (3 g, 86% 수율).
(g) 3-알릴-6-브로모-2-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
0 ℃에서 THF (50 mL)　중 3-알릴-6-브로모-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4 (3H)-온 (2 g, 6.93 mmol)의 혼합물에 메탄올 중 나트륨 메톡시드 (1.19 g, 6.59 mmol)의 30% 용액을 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 실온으로 가온하였고 1 시간 동안 교반하였다. 반응에 물 (1 mL)을 첨가하였고 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 물 (20 mL)을 첨가하였고 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 3-알릴-6-브로모-2-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 황색 고체로서 제공하였다 (1.41 g, 69% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.67 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 5.94-5.87 (m, 1 H), 5.17-5.11 (m, 2 H), 4.55-4.52 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H).
(h) 2-(6-브로모-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)아세트알데히드
THF/물 (1/1, 20 mL)　중 3-알릴-6-브로모-2-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (1.4 g, 4.93 mmol)의 용액에 0 ℃에서　물 (12.3 mL) 중 사산화오스뮴의 0.16 M 용액을 첨가하였고 그 다음　과요오드산나트륨 (6.96 g, 32.5 mmol)을 첨가하였다.　반응을 실온으로 가온하였고 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 수성 아황산나트륨 (200 mL)으로 퀀칭하였고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하여 2-(6-브로모-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)아세트알데히드를 황색 고체 (1 g, 미정제)로서 제공하였고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.62 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H).
(i) tert-부틸 N-(2-(6-브로모-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)-N-(tert-부톡시카르보닐)글리시네이트
메탄올 (30 mL)　중 2-(6-브로모-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)아세트알데히드 (0.75 g, 2.62 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 글리시네이트 (516 mg, 3.93 mmol) 및 아세트산나트륨 (645 mg, 7.86 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (494 mg, 7.86 mmol)를 그 다음 첨가하였고 교반을 또 다른　2 시간 동안 계속하여 tert-부틸 (2-(6-브로모-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)글리시네이트를 제공하였다. 트리에틸아민 (1.04 mL 7.48 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.72 g, 12.5 mmol)를 그 다음 첨가하였고 반응을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(2-(6-브로모-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)-N-(tert-부톡시카르보닐)글리시네이트를 황색 오일로서 제공하였다 (0.75 g, 57% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 (dd, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 4.11-1.07 (m, 2 H), 3.98 (d, 3 H), 3.85 (s, 1 H), 3.75 (s, 1 H), 3.54-3.48 (m, 2 H), 1.42 (d, 9 H), 1.28 (s, 9 H).
(j) tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-(2-메톡시-4-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)글리시네이트
1,4-디옥산 (5 mL)　중 tert-부틸 N-(2-(6-브로모-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)-N-(tert-부톡시카르보닐)글리시네이트 (245 mg, 0.49 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보란 (372 mg, 1.47 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (95.9 mg,0.98 mmol), 이어서 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (39.9 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였고 그 다음 반응을 5 시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 300 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였고 물 (10 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-(2-메톡시-4-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)글리시네이트 황색 오일로서 제공하였다 (총 270 mg). MS: m/z 측정치 571 [M+Na]+.
(k) tert-부틸 (S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-(6-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)글리시네이트
THF/물 (4/1, 5 mL)　중 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-(2-메톡시-4-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)글리시네이트 (104 mg, 0.18 mmol) 및　tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 45, 단계 (c)) (80 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (86.1 mg, 0.4 mmol) 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (XPhos Pd G2) (10.6 mg, 0.01 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응에 물 (20 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-(6-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)글리시네이트 (210 mg, 43% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
(l) (S)-(2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)글리신
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-(6-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)글리시네이트 (200 mg, 205 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (3.00 mL,40.5 mmol)을 첨가하였고 반응을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-(2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)글리신 (16.4 mg, 10% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 721 및 723 [M+H]+, 체류 시간 = 2.76 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.58 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.04-4.03 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 4H).
실시예 478: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸) 아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (555)
(a) tert-부틸 (2-(6-브로모-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)(메틸)카르바메이트
메탄올 (10 mL) 중 2-(6-브로모-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)아세트알데히드 (850 mg, 2.97 mmol) (실시예 477, 단계 (h))의 혼합물에 메틸아민 히드로클로리드 (1.00 g, 14.9 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.46 g, 17.8 mmol)을 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (560 mg, 8.91 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 또 다른 10 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (2.07 mL, 14.9 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.89 g, 17.8 mmol)를 그 다음 첨가하였고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 316 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였고 물 (15 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 디클로로메탄 (60 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-(6-브로모-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (770 mg, 85% 순도)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 423 및 425 [M+Na]+.
(b) tert-부틸 (2-(2-메톡시-4-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)(메틸)카르바메이트
1,4-디옥산 (4 mL) 중 tert-부틸 (2-(6-브로모-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (400 mg, 1.0 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (1.01 g, 4.0 mmol),　아세트산칼륨 (294 mg, 2.99 mmol) 및　[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (72.9 mg, 99.7 mmol)의 혼합물을 0.3 시간 동안　실온에서 탈기하였다. 그 다음 반응 혼합물을 85 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각후 물 (15 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (30 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-(2-메톡시-4-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (180 mg, 15% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
(c) tert-부틸 (S)-((6-(3-(2-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)-2-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
에탄올/물 (4/1, 1.25 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-메톡시-4-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (45.4 mg, 0.10 mmol) 및　tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 45, 단계 (c)) (50 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (35.9 mg, 0.17 mmol) 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (XPhos Pd G2) (6.65 mg, 8.45 μmol)을　일 부문으로 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다.　물 (5 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트 /석유 에테르)에 의해 정제하여 황색 오일을 제공하였다. 오일을 순상 SiO2 크로마토그래피 (100% EtOAc 첫번째 및 10% 메탄올/에틸 아세테이트 두번째)에 의해 2회 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-(3-(2-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)-2-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (120 mg, 40% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 877 및 879 [M+H]+.
(d) (S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시-3-(2-(메틸아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
디클로로메탄 (1 mL)　중 tert-부틸 (S)-((6-(3-(2-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)-2-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (110 mg, 0.13 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL, 27.0 mmol)의 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시-3-(2-(메틸아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (4.6 mg, 4.8% 수율)을 갈색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 677 및 679 [M+H]+, 체류 시간 = 2.79 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.62 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.74 (dd, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.40-4.37 (m, 4 H), 4.14-4.07 (m, 7H), 3.39-3.37 (m, 2 H), 3.29 (s, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.46-2.39 (m, 3H), 1.96-1.92 (m, 1 H).
실시예 479: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (258)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 480, 단계 (b)) (15 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (2 μL, 0.04 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (5 mg, 0.04 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.04 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (24 μL, 0.31 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다.　5.6 mg, 37% 수율. MS: m/z 측정치 730.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.51 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.85 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.13 (s, 4H), 4.10 (d, 4H), 3.38 (s, 2H), 2.41 (s, 6H).
실시예 480: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (259)
(a) tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL) 중 (2-(히드록시메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)보론산 (53 mg, 0.24 mmol)　및 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (100 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에,　탄산칼륨 (65 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 질소 기체를 혼합물을 통해서 2 분 동안 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (36 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였고, 반응을 100 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였고, 수성 층을 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 농축하였다. 잔류물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (109 mg, 94% 수율). MS: m/z 측정치 734 [M+H]+.
(b) tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (109 mg, 0.15 mmol)의 용액에,　데스 마틴 페리오디난 (126 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (92 mg, 85% 수율)를 제공하였다. MS: m/z 측정치 731.9 [M+H]+.
(c) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (15 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (2 μL, 0.04 mmol), 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로리드 (5 mg, 0.04 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.04 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (21 μL, 0.27 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 4.2 mg, 29% 수율. MS: m/z 측정치 703 [M+H]+, 체류 시간 = 1.55 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.82 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.11 (d, 4H), 4.07 (t, 4H), 4.00 (s, 1H), 3.95 (d, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.35 (d, 3H), 1.88 (d, 1H), 1.53 (s, 3H).　
실시예 481: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (260)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (15 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (2 μL, 0.04 mmol), (1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-올 (5 mg, 0.04 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.04 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (24 μL, 0.31 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 2.6 mg, 17% 수율.　MS: m/z 측정치 731 [M+H]+, 체류 시간 = 1.53 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4). δ 8.82 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.12 (d, 3H), 4.02 (d, 3H), 3.97 - 3.84 (m, 3H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.31 (q, 4H), 2.17 (d, 2H), 2.02 (d, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.51 - 1.26 (m, 4H).
실시예 482:　(S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (261)
(S)-1-((6-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (15 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (2 μL, 0.04 mmol), 아제티딘-3-카르복실산 (4 mg, 0.04 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.04 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. (S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 (S)-1-((6-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 및 트리플루오로아세트산 (26 μL, 0.34 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 3.3 mg, 22% 수율. MS: m/z 측정치 717 [M+H]+, 체류 시간 = 1.53 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.83 (s, 1H), 8.75 - 8.70 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.37 (t, 4H), 4.30 (s, 2H), 4.11 (d, 3H), 4.09 (t, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.54 (t, 1H), 3.20 (d, 2H), 2.41 (d, 3H), 1.91 (s, 1H).
실시예 483:　(S)-1-(2-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산 (262)
(S)-1-(2-(((6-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산을 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (15 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (2 μL, 0.04 mmol), 1-(2-아미노에틸)시클로프로판카르복실산 (5 mg, 0.04 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.04 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. (S)-1-(2-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산을 (S)-1-(2-(((6-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산 및 트리플루오로아세트산 (27 μL, 0.36 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 2.2 mg, 14% 수율. MS: m/z 측정치 745 [M+H]+, 체류 시간 = 0.61 분 (방법 B).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.83 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.05 (d, 3H), 3.96 (s, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.88 (d, 3H), 1.20 (s, 2H), 0.71 (s, 2H).
실시예 484: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (370)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (15 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (2 μL, 0.04 mmol), 3-아미노-1-메틸-시클로부탄올 히드로클로리드 (6 mg, 0.04 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.04 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (28 μL, 0.36 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 3.7 mg, 25% 수율. MS: m/z 측정치 717.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.92 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.84 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.12 (s, 4H), 4.10 (t, 4H), 4.07 (d, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.41 (t, 6H), 2.26 (t, 2H).
실시예 485: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (595)
(a) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL) 중 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (417 mg, 0.67 mmol)　및 (2-(히드록시메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)보론산 (150 mg, 0.67 mmol)의 혼합물에,　탄산칼륨 (279 mg, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 질소 기체를 혼합물을 통해서 2 분 동안 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (78 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였고, 반응을 100 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였고, 수성 층을 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 농축하였다. 잔류물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (339 mg, 66% 수율). MS: m/z 측정치 762.2 [M+H]+.
(b) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (339 mg, 0.44 mmol)의 용액에,　데스 마틴 페리오디난 (377 mg, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (145 mg, 43% 수율). MS: m/z 측정치 760.4 [M+H]+.
(c) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 3.16 mg, 0.05 mmol), (1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-올 (6 mg, 0.05 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (32 μL, 0.42 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 5.8 mg, 29% 수율.　MS: m/z 측정치 761.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.57 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.84 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.12 (s, 4H), 4.09 (d, 4H), 3.51 (s, 1H), 3.22 (t, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.26 (s, 4H), 2.13 (s, 4H), 2.07 (d, 2H), 1.55 (q, 3H), 1.43 - 1.26 (m, 2H).
실시예 486:　1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (596)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), (1r,3r)-3-아미노-1-메틸시클로부탄-1-올 히드로클로리드 (7 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (0.07 mL, 0.89 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 6 mg, 31% 수율. MS: m/z 측정치 747.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.55 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4)　δ 8.83 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.91 (d,1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.39 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.12 (d, 3H), 4.08 (d, 4H), 3.45 (d, 1H), 3.21 (t, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.39 (t, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 4H), 2.13 (s, 4H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.54 (dd, 1H), 1.38 (d, 3H).
실시예 487: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로리드 (7 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (15 mg, 0.02 mmol)　및 트리플루오로아세트산 (0.07 mL, 0.89 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 4.6 mg, 24% 수율. MS: m/z 측정치 731.4 [M+H]+, 체류 시간 = 1.57 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.78 (d,1H), 8.71 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.51 (d,1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.11 (d, 3H), 4.04 (d,3H), 4.02 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.53 (d,2H), 3.35 (d, 3H), 3.17 (t, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.47 (s, 4H), 1.37 (d, 1H).
실시예 488:　(R)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (638)
tert-부틸 (R)-(1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), (2R)-1-아미노프로판-2-올 (4 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. (R)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 (R)-(1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (0.06 mL, 0.79 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 4.6 mg, 24% 수율. MS: m/z 측정치 719.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.55 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.79 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.17 (d, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.03 (d, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.16 (t, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.70 (t,2H), 2.11 (s, 4H), 2.06 (d, 1H), 1.48 - 1.32 (m, 1H), 1.18 (d, 3H).
실시예 489: 　1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((이소프로필아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (644)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((이소프로필아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), 프로판-2-아민 (3 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((이소프로필아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((이소프로필아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (0.07 mL, 0.89 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 8.4 mg, 46% 수율. MS: m/z 측정치 705.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.06 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.84 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.12 (s, 4H), 4.08 (s, 4H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.22 (t, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.13 (s, 4H), 1.70 - 1.52 (m, 1H), 1.43 (d, 6H).
실시예 490: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (654)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), 2-아미노에탄올 (3.21 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (15 mg, 0.02 mmol)　및 트리플루오로아세트산 (0.07 mL, 0.89 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 7 mg, 50% 수율. MS: m/z 측정치 705.6 [M+H]+, 체류 시간 = 1.98 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.84 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.12 (d, 3H), 4.08 (d, 4H), 3.86 (t, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.21 (t, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.25 (t, 2H), 2.13 (d, 3H), 1.71 - 1.46 (m, 1H).
실시예 491:　2-((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (659)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 히드로클로리드 (9 mg, 0.05 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 2-((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (0.06 mL, 0.80 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 8.2 mg, 40% 수율. MS: m/z 측정치 770.4 [M+H]+, 체류 시간 = 1.49 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.78 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.10 (d, 3H), 4.07 (d, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.36 (d, 1H), 3.20 (t, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.21 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.66 - 1.42 (m, 1H).
실시예 492:　1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (660)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 히드로클로리드 (8 mg, 0.05 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (0.06 mL, 0.76 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 6.4 mg, 32% 수율. MS: m/z 측정치 757.4 [M]+, 체류 시간 = 1.54 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ). δ 8.79 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d,1H), 7.58 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.06 (d, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.19 (t, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.54 (t, 2H), 2.20 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (t, 2H), 1.63 - 1.39 (m, 1H).
실시예 493: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (661)
(a) 에틸 6-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-카르복실레이트
톨루엔 (3 mL) 중 에틸 6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.35 mmol) 및 옥시염화인 (0.49 mL, 5.24 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 분리된 유기 층을 차가운 염수 (30 mL)로 세정하였고, 건조하였고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 6-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-카르복실레이트를 제공하였다 (76 mg, 71% 수율). MS: m/z 측정치 306 [M+H]+.
(b) 메틸 6-브로모-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-카르복실레이트
0 ℃에서 THF (2 mL) 중 에틸 6-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-카르복실레이트 (175 mg, 0.57 mmol)의 용액에 메탄올 (25% w/w, 37 mg, 0.69 mmol) 중 나트륨 메톡시드를 첨가하였다. 반응을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올 중 추가의 나트륨 메톡시드 (25% w/w, 37 mg, 0.69 mmol)를　첨가하였고 반응을 또 다른 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하였고, 염화암모늄 용액 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 건조하였고, 농축하였고 잔류물을 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는) 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 6-브로모-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-카르복실레이트를 제공하였다 (85 mg, 52% 수율).　MS: m/z 측정치 288 [M+H]+.
(c) (6-브로모-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메탄올
0℃에서 THF/MeOH (1:1, 1 mL) 중 메틸 6-브로모-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-카르복실레이트 (85 mg, 0.30 mmol)의 용액에, 나트륨 보로히드리드 (34 mg, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생산물로의 전환을 제안하였다. 반응을 물 (5 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였고 EtOAc (3 x 10 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 (6-브로모-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메탄올을 제공하였다 (39 mg, 51% 수율). MS: m/z 측정치 260.0 [M+H]+.
(d) (4-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메탄올
3 ml 1,4-디옥산 중 (6-브로모-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메탄올 (55 mg, 0.21 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (81 mg, 0.32 mmol), 아세트산칼륨 (42 mg, 0.43 mmol)　및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (17 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 탈기하였고 95 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 농축하였고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 (4-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메탄올을 제공하였다 (29 mg, 45% 수율). MS: m/z 측정치 306.2 [M+H]+.
(e) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 (4:1, 1 mL) 중 (4-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메탄올 (28 mg, 0.09 mmol)　및 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (57 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (38 mg, 0.28 mmol)　및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (11 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (31 mg, 44% 수율).　MS: m/z 측정치 762.4 [M+H]+.
(f) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄 (0.5 mL) 중 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)의 용액에,　트리에틸아민 (11 μL, 0.08 mmol)　및 메탄술포닐 클로리드 (6 μL, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 메실화된 생산물의 형성을 제안하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 DMF (0.4 mL)에 현탁하였고 이어서 탄산칼륨 (11 mg, 0.08 mmol)　및 2-아미노에탄올 (5 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다.　혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 물에 현탁하였다. 형성된 침전물을 수집하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (4 mg, 13% 수율).　MS: m/z 측정치 805.4 [M+H]+.
(g) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (4 mg, 0.005 mmol)로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 1.6 mg, 46% 수율. MS: m/z 측정치 707.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.13 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.64 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.23 (d, 3H), 4.09 (s, 4H), 3.89 (s, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.13 (d, 3H).
실시예 494:　1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (583)
(a) (6-브로모-8-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올
디클로로메탄 (110 mL) 중 아미노 2,4,6-트리메틸벤젠-1-술포네이트 (195 mg, 0.92 mmol)의 현탁액에 5-브로모-3-에톡시-피리딘-2-아민 (200 mg, 0.92 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가하였다. 빙조를 10 분후 제거하였고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하였고, 여과하였고, 디에틸 에테르로 세정하였고, 감압 하에 건조하여 5-브로모-3-에톡시-2-이미노-피리딘-1-아민 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산 (124 mg, 32% 수율)을 제공하였다.　에탄올 (2 mL) 중 5-브로모-3-에톡시-2-이미노-피리딘-1-아민 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산 (124 mg, 0.30 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (24 mg, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 60℃로 가열하였다. 메틸 2-히드록시아세테이트 (53 mg, 0.59 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 3 시간 동안 80℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL)로 세정하여 (6-브로모-8-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올을 제공하였다 (36 mg, 45% 수율). MS: m/z 측정치 272 [M+H]+.
(b) [8-에톡시-2-(히드록시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]보론산
(6-브로모-8-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올 (36 mg, 0.13 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (50 mg, 0.20 mmol), 아세트산칼륨 (39 mg, 0.40 mmol)　및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (11 mg, 0.01 mmol)을　10 ml 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 반응을 통해서 2 분 동안 버블링하였고 그 다음 반응을 95 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 농축하여 [8-에톡시-2-(히드록시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]보론산을 제공하였다 (30.00 mg, 96% 수율). 물질을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS: m/z 측정치 238.1 [M+H]+.
(c) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-(히드록시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL) 중 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (78 mg, 0.13 mmol)　및 [8-에톡시-2-(히드록시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]보론산 (30 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에,　탄산칼륨 (52 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 질소 기체를 혼합물을 통해서 2 분 동안 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (29 mg, 0.03 mmol)을　첨가하였고, 반응을 100 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였고, 수성 층을 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 농축하였다. 잔류물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-(히드록시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (89 mg, 91% 수율). MS: m/z 측정치 776.2 [M+H]+.
(d) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-포르밀-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-(히드록시메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (89 mg, 0.11 mmol)의 용액에,　데스 마틴 페리오디난 (97 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-포르밀-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (71 mg, 80%). MS: m/z 측정치 774 [M+H]+.
(e) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-포르밀-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (15 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (2 μL, 0.04 mmol), (1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-올 (4 mg, 0.04 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (2 mg, 0.04 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 13 mg, 77% 수율. MS: m/z 측정치 875.0 [M+H]+.
(f) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (13 mg, 0.01 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (23 μL, 0.30 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다.　9.4 mg, 82% 수율.　MS: m/z 측정치 774.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.67 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.77 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.32 (d, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.03 (s, 5H), 3.60 - 3.39 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.20 (s, 5H), 2.02 (d, 3H), 1.63 (s, 1H), 1.50 (d, 7H).
실시예 495:　1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (584)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-포르밀-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 494, 단계 (d)) (15 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (2 μL, 0.04 mmol), (1r,3r)-3-아미노-1-메틸시클로부탄-1-올 히드로클로리드 (5 mg, 0.04 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (2 mg, 0.04 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (0.07 mL, 0.10 g, 0.86 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 4.6 mg, 31% 수율. MS: m/z 측정치 761.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.67 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.80 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.08 (d, 4H), 3.96 (t, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.21 (t, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.38 (t, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 4H), 2.13 (d, 4H), 1.63 (d, 1H), 1.57 - 1.49 (m, 4H), 1.38 (d, 3H).
실시예 496:　1-(4-(((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (585)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(3-(2-(2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-포르밀-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 494, 단계 (d)) (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (7 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 1-(4-(((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(3-(2-(2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (76 μL, 1.00 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다.　9 mg, 44% 수율.　MS: m/z 측정치 800.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.67 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.82 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.38 (q, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (s, 5H), 3.67 - 3.45 (m, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.72 (d, 2H), 2.27 (s, 5H), 2.13 (s, 7H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.53 (d, 3H).
실시예 497: 2-((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (586)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-포르밀-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 494, 단계 (d)) (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol)　및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (6 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 2-((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (56 μL, 0.73 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 2 mg, 10% 수율. MS: m/z 측정치 784.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.63 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.77 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.31 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.09 (s, 5H), 3.85 (s, 5H), 3.63 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.65 (d, 3H), 2.25 (s, 2H), 2.13 (s, 4H), 1.53 (d, 3H).
실시예 498: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (310)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 499, 단계 (c)) (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (6 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (39 μL, 0.51 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 10 mg, 50% 수율. MS: m/z 측정치 729.1 [M+H]+, 체류 시간 = 0.62 분 (방법 B).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.72 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.12 (t, 3H), 4.10 - 4.02 (m, 6H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 2.39 (q, 7H), 1.91 (s, 2H).
실시예 499:　(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (312)
(a) [2-(히드록시메틸)-8-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]보론산
(6-브로모-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (161 mg, 0.63 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (318 mg, 1.25 mmol), 아세트산칼륨 (184 mg, 1.88 mmol)　및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (51 mg, 0.06 mmol)을　5 ml 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 현탁액을 통해서 2 분 동안 버블링하였고 그 다음 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 농축하였고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-50% MeOH)에 의해 정제하여 (2-(히드록시메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산을 제공하였다 (131 mg, 69%). MS: m/z 측정치 223 [M+H]+.
(b) tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL) 중 (2-(히드록시메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산 (130.8 mg, 0.59 mmol)　및 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (250 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에,　탄산칼륨 (163 mg, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 질소 기체를 혼합물을 통해서 2 분 동안 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (45 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였고, 반응을 100 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였고, 수성 층을 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 농축하였다. 잔류물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (255 mg, 89% 수율). MS: m/z 측정치 733.2 [M+H]+.
(c) tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (255 mg, 0.35 mmol)의 용액에,　데스 마틴 페리오디난 (294 mg, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (233 mg, 36% 수율). MS: m/z 측정치 731 [M+H]+.
(d) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), (1r,3r)-3-아미노-1-메틸시클로부탄-1-올 히드로클로리드 (7 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다.　(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (0.07 mL, 0.86 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 5 mg, 26% 수율. MS: m/z 측정치 716.0 [M+H]+, 체류 시간 = 1.53 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.71 - 8.65 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73 (dd, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 5H), 4.01 (t, 3H), 3.85 (d, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 2.33 (d, 4H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.06 (t, 2H), 1.81 (d, 1H), 1.36 (d, 3H).
실시예 500: (S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (314)
tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 499, 단계 (c)) (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;히드로클로리드 (9 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. (S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (50 μL, 0.65 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 4.1 mg, 20% 수율. MS: m/z 측정치 741.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.45 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.68 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.07 - 4.02 (m, 6H), 3.94 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.34 (d, 3H), 1.86 (s, 1H).
실시예 501:　(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (317)
tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 499, 단계 (c)) (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로리드 (7 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (11 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (57 μL, 0.75 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 7.6 mg, 72% 수율. MS: m/z 측정치 702.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.55 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.73 - 8.68 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.20 (d, 2H), 4.11 - 4.07 (m, 7H), 3.26 (t, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 3H), 1.92 (d, 1H), 1.52 (s, 3H).
실시예 502:　(S)-5-((((6-(3-(2-(2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (318)
tert-부틸 (S)-((6-(3-(2-(2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 499, 단계 (c)) (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (8 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. (S)-5-((((6-(3-(2-(2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 tert-부틸 (S)-((6-(3-(2-(2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (67 μL, 0.87 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 7.2 mg, 35% 수율.　MS: m/z 측정치 757.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.53 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.71 - 8.65 (m, 1H), 8.49 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.07 (t, 3H), 4.02 (t, 3H), 3.97 (d, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.68 (t, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 3H), 2.16 (d, 2H), 2.11 (t, 3H), 1.60 - 1.32 (m, 1H).
실시예 503:　(S)-5-((((6-(3-(2-(2-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (319)
tert-부틸 (S)-((6-(3-(2-(2-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 499, 단계 (c)) (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 히드로클로리드 (10 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. (S)-5-((((6-(3-(2-(2-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 tert-부틸 (S)-((6-(3-(2-(2-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (49 μL, 0.64 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 2.7 mg, 13% 수율. MS: m/z 측정치 755 [M+H]+, 체류 시간 = 1.54 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.68 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 11H), 3.98 (d, 2H), 3.87 (s, 4H), 2.86 (t, 2H), 2.42 - 2.24 (m, 3H), 1.83 (s, 4H).
실시예 504:　(S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온 (320)
tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 499, 단계 (c)) (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), 2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온 히드로클로리드 (9 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. (S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온을 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (59 μL, 0.77 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 6.3 mg, 31% 수율. MS: m/z 측정치 741.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.53 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.67 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.04 (m, 6H), 3.99 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.69 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.41 (d, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 4H), 1.85 (t, 1H).
실시예 505: (S)-5-((((6-(3-(2-(2-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (321)
tert-부틸 (S)-((6-(3-(2-(2-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 499, 단계 (c)) (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민 히드로클로리드 (8 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. (S)-5-((((6-(3-(2-(2-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 tert-부틸 (S)-((6-(3-(2-(2-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (64 μL, 0.84 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 4.7 mg, 24 % 수율.　MS: m/z 측정치 730.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.64 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.68 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.02 (t, 3H), 3.93 - 3.82 (m, 3H), 3.71 (d, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.31 (q, 5H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.83 (s, 1H).
실시예 506: (S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 (350)
(S)-1-((6-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 499, 단계 (c)) (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), 아제티딘-3-카르복실산 (6 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. (S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산을 S)-1-((6-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산 및 트리플루오로아세트산 (70 μL, 0.92 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 8.1 mg, 41% 수율. MS: m/z 측정치 716 [M+H]+, 체류 시간 = 1.50 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.68 (m, 1H), 8.50 (q, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 4H), 4.05 (t, 3H), 4.03 (d, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 3H), 1.84 (m, 1H).
실시예 507: (S)-1-(2-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산 (351)
(S)-1-(2-(((6-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산을 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 499, 단계 (c)) (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), 1-(2-아미노에틸)시클로프로판-1-카르복실산 (7 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. (S)-1-(2-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산을 (S)-1-(2-(((6-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산 및 트리플루오로아세트산 (68 μL, 0.89 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 3.7 mg, 18% 수율. MS: m/z 측정치 744 [M+H]+, 체류 시간 = 1.66 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.68 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 3H), 1.86 (d, 3H), 1.17 (s, 2H), 0.70 (s, 2H).
실시예 508: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (384)
tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 499, 단계 (c)) (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol), (1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-올 (6 mg, 0.05 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (24 μL, 0.31 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 4.7 mg, 24% 수율.　MS: m/z 측정치 730.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.50 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.69 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 4.08 (d, 3H), 4.06 (t, 3H), 3.98 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.34 (d, 3H), 2.24 (d, 2H), 2.06 (d, 2H), 1.87 (d, 1H), 1.51 (q, 2H), 1.36 (q, 2H).
실시예 509:　1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (475)
(a) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL) 중 (2-(히드록시메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산 (실시예 499, 단계 (a)) (140.7 mg, 0.63 mmol)　및 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (262 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에,　탄산칼륨 (175 mg, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 질소 기체를 혼합물을 통해서 2 분 동안 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (49 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였고, 반응을 100 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였고, 수성 층을 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 농축하였다. 잔류물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (110 mg, 34% 수율). MS: m/z 측정치 761.1 [M+H]+.
(b) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (110 mg, 0.14 mmol)의 용액에,　데스 마틴 페리오디난 (122 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트로 정제하였다 (91 mg, 83% 수율).　MS: m/z 측정치 759 [M+H]+.
(c) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (15 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (2 μL, 0.04 mmol), 모르폴린 (3 mg, 0.04 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.04 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (55 μL, 0.72 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 4.7 mg, 33% 수율. MS: m/z 측정치 730.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.46 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.69 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 8H), 3.91 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.46 (s, 1H), 3.21 (t, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 2.25 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.77 - 1.44 (m, 1H).
실시예 510: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (476)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 509, 단계 (b)) (15 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (2 μL, 0.04 mmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 (4 mg, 0.04 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.04 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (58 μL, 0.76 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 3.4 mg, 23% 수율. MS: m/z 측정치 750.1 [M+H]+, 체류 시간 = 2.26 분 (방법 C).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.74 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.17 (s, 6H), 4.09 (t, 5H), 3.51 (s, 1H), 3.17 (t, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.14 (d, 4H).
실시예 511: 1-((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴 (477)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 509, 단계 (b)) (15 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (2 μL, 0.04 mmol), 3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴 (4 mg, 0.04 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.04 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 1-((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (50 μL, 0.65 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 3.9 mg, 27% 수율. MS: m/z 측정치 739.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.17 분 (방법 C).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.72 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.09 (d, 4H), 3.97 (d, 2H), 3.49 (d, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.63 (s, 1H), 1.52 (s, 1H).
실시예 512: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (478)
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 509, 단계 (b)) (15 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (2 μL, 0.04 mmol), 2,2-디플루오로에탄아민 (5 mg, 0.04 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.04 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B를 사용하여 제조하였다. 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 및 트리플루오로아세트산 (56 μL, 0.73 mmol)으로부터 일반 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 1.6 mg, 11% 수율. MS: m/z 측정치 724.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.59 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.71 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.10 (d, 9H), 3.55 (d, 3H), 3.22 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.13 (s, 4H).
실시예 513: (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올 (453)
(a) 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL) 중 (2-(히드록시메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산 (실시예 499, 단계 (a)) (76 mg, 0.34 mmol)　및 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (100 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에,　탄산칼륨 (95 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 질소 기체를 혼합물을 통해서 2 분 동안 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (26 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였고, 반응을 100 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였고, 수성 층을 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (20 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 농축하였다. 잔류물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 제공하였다 (91 mg, 75% 수율). MS: m/z 측정치 535.1 [M+H]+.
(b) 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드
디클로로메탄 (3 mL) 중 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (91 mg, 0.17 mmol)의 용액에,　데스 마틴 페리오디난 (144 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드를 제공하였다 (88 mg, 97% 수율). MS: m/z 측정치 533 [M+H]+.　
(c) (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올을 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드 (15 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.06 mmol), (1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-올 (13 mg, 0.11 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (5 mg, 0.08 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A를 사용하여 제조하였다. 8.4 mg, 41% 수율. MS: m/z 측정치 731.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.49 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.73 - 8.67 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.08 (t, 6H), 3.57 (s, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.24 (d, 4H), 2.06 (s, 4H), 1.53 (p, 4H), 1.38 (d, 4H).
실시예 514: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온 (454)
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온을 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드 (실시예 513, 단계 (b)) (15 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.06 mmol)　및 2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온 히드로클로리드 (18 mg, 0.11 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드리드 (5 mg, 0.08 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A를 사용하여 제조하였다. 3.5 mg, 17% 수율. MS: m/z 측정치 753.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.46 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) 8.69 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.04 (d, 5H), 4.00 (d, 3H), 3.95 (d, 2H), 3.89 (d, 2H), 2.45 (s, 4H), 2.38 (d, 4H).
실시예 515: 1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-올 (455)
1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-올을 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드 (실시예 513, 단계 (b)) (15 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.06 mmol), 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로리드 (14 mg, 0.11 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (5 mg, 0.08 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A를 사용하여 제조하였다. 3.5 mg, 18% 수율. MS: m/z 측정치 675.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.46 분 (방법 D).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.70 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.13 (d, 4H), 4.07 (dd, 6H), 4.02 (t, 4H), 1.52 (d, 6H).
실시예 516: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 (474)
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올을 6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드 (실시예 513, 단계 (b)) (15 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 μL, 0.06 mmol), 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 히드로클로리드 (17 mg, 0.11 mmol)　및 나트륨 시아노보로히드리드 (5 mg, 0.08 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A를 사용하여 제조하였다. 3.4 mg, 17% 수율.　MS: m/z 측정치 727.2 [M+H]+, 체류 시간 = 0.56 분 (방법 B).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.72 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.09 (d, 4H), 3.97 (d, 2H), 3.49 (d, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.63 (s, 1H), 1.52 (s, 1H).
실시예 517: (S)-N-(1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (377)
(a) 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]-피리딘-3-카르브알데히드
6-브로모-1-메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르브알데히드 (457 mg, 1.91 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (680 mg, 2.68 mmol), 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물 (156 mg, 0.19 mmol), 및 아세트산칼륨 (525 mg, 5.35 mmol)을 밀봉된 튜브에서 15 mL 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 반응 용액을 통해서 2 분 동안 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 95 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 어두운 미정제 오일을 5 mL EOAc에 용해하였고 촉매를 용액 밖으로 침전한 때까지 헥산을 천천히 첨가하였다. 고체를 여과하였고, 여과물을 농축하여 담갈색 오일을 제공하였다. 15 분 동안 방치후, 오일의 한 부문을 고체화하였다. 이 전체 샘플을 10 mL 헥산에 현탁하였고 미세한 고체를 형성한 때가지 초음파처리하였다. 고체를 여과하였고 건조하여 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]-피리딘-3-카르브알데히드 (401 mg, 73 % 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 205 [M+H]+ (보론산 단편).
(b) tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (35 mg, 0.25 mmol), tert-부틸 N-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-N-[[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸]카르바메이트 (50 mg, 0.08 mmol), 및 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]-피리딘-3-카르브알데히드 (36 mg, 0.13 mmol)를 1,4-디옥산 /물 (4:1, 2 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 5 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-6 % MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (50 mg, 83 % 수율)를　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 715, 717 [M+H]+.
(c) tert-부틸 (S)-((6-(3-(2-(3-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (25 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (4 mg, 0.07 mmol),　및　N-(4-피페리딜)아세트아미드 (20 mg, 0.14 mmol)를 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (9 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (3 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (S)-((6-(3-(2-(3-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (29 mg, 미정제)를　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치　841, 843 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(d) (S)-N-(1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드
tert-부틸 (S)-((6-(3-(2-(3-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (29 mg, 0.03 mmol, 미정제)를 1 mL MeOH에 용해하였고 1,4-디옥산 중 4M HCl 용액 (27 μL, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 60 분 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-N-(1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드 (7 mg, 29 % 수율)를　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치　741, 743 [M+H]+, 체류 시간 = 2.08 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.79 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.97 (s, 5H), 3.90 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.84 (d, 2H), 2.32 (d, 3H), 2.09 (d, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.80 (d, 2H).
실시예 518: (S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (378)
(S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 활용하고 단계 (c)에서 N-(4-피페리딜)아세트아미드를 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 517에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 725, 727 [M+H]+, 체류 시간 = 2.01 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.78 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 4.03 (d, 3H), 3.94 (dd, 5H), 3.88 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.79 (d, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.33 (q, 3H), 1.83 (s, 1H).
실시예 519: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (282)
(a) 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (200 mg, 0.51 mmol) 및　2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (127 mg, 0.51 mmol)로부터 스즈끼 커플링 절차 A에 따라 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 제공하였다 (220 mg, 90% 수율). LCMS: m/z 측정치 481.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.10 분 (방법 B).
(b) 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
이 화합물을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (50 mg, 0.10 mmol) 및 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (59 mg, 0.42 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 66% 수율. LCMS: m/z 측정치 733.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.64 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 3H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.00 - 3.88 (m, 6H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.87 (dd, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.12 - 2.09 (m, 6H), 2.09 - 1.98 (m, 4H), 1.49 - 1.22 (m, 4H).
실시예 520: 1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 (283)
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 519, 단계 (a)) (50 mg, 0.10 mmol)　및 메틸아민 용액 (에탄올 중 33% wt, 0.42 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 38% 수율. LCMS: m/z 측정치 511.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.60 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.71 - 8.63 (m, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 4H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.16 (s, 4H), 4.08 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
실시예 521: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (284)
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 519, 단계 (a)) (50 mg, 0.10 mmol)　및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (52 mg, 0.42 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 42% 수율. LCMS: m/z 측정치 701.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.59 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 - 8.60 (m, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.71 (t, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.62 - 3.51 (m, 8H), 3.49 - 3.40 (m, 4H), 2.63 - 2.53 (m, 4H).
실시예 522: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (394)
(a) 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
탈기된 1,4-디옥산/물 (6:1) 중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (150 mg, 0.38 mmol),　(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)보론산 (82 mg, 0.38 mmol)　및 탄산칼륨 (158 mg, 1.14 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (44 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 100 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였고, 용리제로서 DCM 중 2% MeOH를 사용하는 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 제공하였다 (190 mg, 94%).　LCMS: m/z 측정치 529.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.11 분 (방법 B).
(b) 1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (20 mg, 0.04 mmol) 및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (21 mg, 0.15 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 58% 수율. LCMS: m/z 측정치 781.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.75 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (q, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), 4.17 (s, 4H), 4.07 (s, 3H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 4H), 2.71 (t, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 10H), 1.66 - 1.31 (m, 4H).
실시예 523: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (597)
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 522, 단계 (a)) (60 mg, 0.11 mmol) 및　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (57 mg, 0.45 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 47% 수율. LCMS: m/z 측정치 749.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.65 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.73 - 8.59 (m, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 4H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 5H), 3.97 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.66 - 3.56 (m, 8H), 2.65 (s, 2H), 2.61 (s, 2H).
실시예 524: 1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (598)
1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 522, 단계 (a)) (60 mg, 0.11 mmol) 및　1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논 (64 mg, 0.45 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 51% 수율. LCMS: m/z 측정치 777.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.78 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 4H), 4.12 - 4.04 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 3.68 - 3.59 (m, 4H), 1.85 (s, 6H).
실시예 525: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (617)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 522, 단계 (a)) (50 mg, 0.09 mmol) 및　(S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (43 mg, 0.38 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 38% 수율. LCMS: m/z 측정치 725.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.67 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.03 - 3.95 (m, 4H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 2.96 - 2.72 (m, 4H), 2.44 - 2.22 (m, 6H), 1.94 - 1.73 (m, 2H).
실시예 526: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (618)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 522, 단계 (a)) (50 mg, 0.09 mmol) 및　테트라히드로피란-4-아민 (38 mg, 0.38 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 40% 수율. LCMS: m/z 측정치 699.2 [M+H]+, 체류 시간 = 3.01 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 11H), 3.43 (tt, 4H), 3.12 - 2.87 (m, 2H), 1.99 (t, 4H), 1.67 - 1.43 (m, 4H).
실시예 527: 4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸피페리딘-2-온 (619)
4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸피페리딘-2-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 522, 단계 (a)) (50 mg, 0.09 mmol) 및　4-아미노-1-메틸-피페리딘-2-온 (48 mg, 0.38 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 라세미체 및 포름산 염으로서 제조하였다. 42% 수율. LCMS: m/z 측정치 753.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.73 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.03 - 3.92 (m, 4H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.27 - 3.06 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 6H), 2.81 - 2.60 (m, 2H), 2.37 - 2.14 (m, 4H), 1.90 - 1.73 (m, 2H).
실시예 528: 2-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-올 (620)
2-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-올을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 522, 단계 (a)) (50 mg, 0.09 mmol) 및　2-(4-아미노-1-피페리딜)에탄올 (54 mg, 0.38 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 34% 수율. LCMS: m/z 측정치 785.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.23 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 8.44 (s, 4H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 7H), 3.86 - 3.73 (m, 4H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 3H), 3.10 - 2.94 (m, 4H), 2.94 - 2.75 (m, 3H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 4H), 1.85 - 1.65 (m, 4H).
실시예 529: 2-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (662)
(a) 2-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
메탄올 (10 mL) 중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 1, 단계 (a)) (600 mg, 1.52 mmol) 및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 트리플루오로아세테이트 (1.46 g, 6.10 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (1.25 g, 15.2 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.62 g, 7.62 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-45% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (480 mg, 56% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 503 [M+H]+.
(b) 2-(디플루오로메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드
1,4-디옥산 (3 mL) 중 4-브로모-2-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (300 mg, 1.20 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보란 (394 mg, 1.55 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (234 mg, 2.39 mmol), 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (97.6 mg, 0.119 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 100 ℃에서　1 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 물 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였고 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-15% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-(디플루오로메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (230 mg, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.37 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.68-7.32 (m, 2H), 1.34 (s, 12H).
(c) 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드
THF/물 (5:1, 6 mL) 중 2-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (200 mg, 0.397 mmol) 및 2-(디플루오로메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (177 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (252 mg, 1.19 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (25.8 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-60% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (130 mg, 24% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 639 [M+H]+.
(d) 2-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
디클로로메탄 (10 mL) 중 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (200 mg, 0.31 mmol) 및 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 히드로클로리드 (82.9 mg, 0.47 mmol)의 혼합물에　아세트산나트륨 (77 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였고　혼합물을 실온에서　1.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (199 mg, 0.94 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서　0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 그 다음 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (15.1 mg, 6% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 763 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 6): δ 8.67 (d, 1H), 8.32 (brs, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.62-7.56 (m, 4H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.10-4.08 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.91-3.90 (m, 4H), 3.77-3.75 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.86 (s, 3H).
실시예 530: 1-(6-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (663)
(a) N-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민
디클로로메탄 (10 mL) 중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 1, 단계 (a)) (600 mg, 1.52 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (308 mg, 3.05 mmol)의 혼합물에는 아세트산나트륨 (375 mg, 4.57 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (969 mg, 4.57 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하여 N-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민을 제공하였다 (730 mg, 미정제), MS: m/z 측정치 478 [M+H]+. 미정제 혼합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
(b) tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 N-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (665 mg, 3.05 mmol) 이어서 트리에틸아민 (463 mg, 4.57 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서　5 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 그 다음 여과하였고 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-40 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (700 mg, 79% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.52 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.74-7.58 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89-3.86 (m, 3H), 3.82-3.79 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.39-1.35 (m, 9H).
(c) tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
THF/물 (5:1, 12 mL) 중 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (600 mg, 1.04 mmol) 및 2-(디플루오로메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (실시예 529, 단계 (b)) (463 mg, 1.55 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (660 mg, 3.11 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (67.5 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-50 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (600 mg, 81% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.30 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61-7.43 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.84-3.58 (m, 2H), 3.57-3.55 (m, 4H), 1.74-1.70 (m, 4H), 1.32-1.22 (m, 9H).
(d) tert-부틸 ((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (200 mg, 0.28 mmol) 및 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 히드로클로리드 (74.2 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (68.9 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (178 mg, 0.84 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 분취형-박층 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc: MeOH = 5:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (95 mg, 40% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 838 [M+H]+.
(e) 1-(6-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 ((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (90 mg, 0.11 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL, 40.5 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 20 분 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(6-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (29.3 mg, 35% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 738 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 6): δ 8.59 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.64-7.57 (m, 4H), 7.49 (t, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.40-4.32 (m, 6H), 4.21 (s, 2H), 4.07 (brs, 2H), 3.99-3.95 (m, 5H), 3.41-3.38 (m, 3H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.75-1.59 (m, 2H).
실시예 531: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (664)
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, 단계 (a)에서 테트라히드로-2H-피란-4-아민을 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온으로 대체하여, 실시예 530에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 779 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 6): δ 8.71 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.75-7.69 (m, 4H), 7.61 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.43-4.35 (m, 8H), 4.18-4.12 (m, 6H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 1H).
실시예 532: 2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (665)
2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 단계 (d)에서 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 히드로클로리드를 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온으로 대체하여, 실시예 529에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 765 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 6): δ 8.67 (d, 1H), 8.52 (brs), 7.72 (dd, 2H), 7.65-7.64 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 4.09-3.97 (m, 6H), 3.78 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.13-2.06 (m, 5H), 1.48-1.31 (m, 3H).
실시예 533: 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (683)
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (포름산 염)을, 단계 (d)에서 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 히드로클로리드를 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 트리플루오로아세테이트로 대체하여, 실시예 530에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 724 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 (d, 1H), 8.35 (brs, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.64-7.55 (m, 4H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.09-4.06 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.52-3.47 (m, 3H), 2.64 (s, 2H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H).
실시예 534: 2-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (684)
2-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (포름산 염)을, 단계 (a)에서 테트라히드로-2H-피란-4-아민을 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온으로 그리고 단계 (d)에서 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 히드로클로리드를 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 530에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 765 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 (d, 1H), 8.24 (brs, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.65-7.57 (m, 4H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.72-4.71 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 3H), 2.31-2.26 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.57-1.52 (m, 2H).
실시예 535: 1-(4-(((5-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (311)
1-(4-(((5-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피라진-2-카르브알데히드 (15 mg, 0.03 mmol) 및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (17 mg, 0.12 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 제조하였다. 포름산 염, 65% 수율. LCMS: m/z 측정치 746.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.63 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 (d, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.42 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 3.49 - 3.33 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 4H), 2.15 - 2.09 (m, 6H), 1.72 - 1.43 (m, 4H).
실시예 536: 1-(4-(((5-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (565)
(a) 5-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피콜린알데히드
3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린알데히드 (187 mg, 0.71 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (137 mg, 0.12 mmol), 탄산칼륨 (245 mg, 1.78 mmol), 및 4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-2,3-디클로로-피리딘 (200 mg, 0.59 mmol)을 1,4-디옥산/물 (4:1, 5 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 5-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피콜린알데히드 (50 mg, 21 % 수율)를　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 393, 395 [M+H]+.
(b) 5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피콜린알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (48 mg, 0.04 mmol), 탄산칼륨 (85 mg, 0.62 mmol), 5-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피콜린알데히드 (81 mg, 0.21 mmol), 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (70 mg, 0.27 mmol)를　1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 5 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-80 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피콜린알데히드 (23 mg, 23 % 수율)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 493, 495 [M+H]+.
(c) 1-(4-(((5-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피콜린알데히드 (12 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (3 mg, 0.05 mmol),　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (10 mg, 0.07 mmol)을　MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (4 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((5-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (8 mg, 48 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치　745, 747 [M+H]+, 체류 시간 = 2.08 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.66 (d, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.59 (d, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.35 (s, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.21 (t, 4H), 2.13 (s, 6H), 1.56 (dd, 4H).
실시예 537: 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-3-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (566)
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-3-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피콜린알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 536에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 713, 715 [M+H]+, 체류 시간 = 1.99　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.23 (d, 1H), 7.58 (dd, 3H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.10 (s, 4H), 3.98 (s, 4H), 3.96 (d, 6H), 3.68 (s, 2H), 3.64 (d, 2H), 2.71 (d, 2H), 2.67 (d, 2H).
실시예 538: 1-(4-((4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3',3''-디클로로-6-메톡시-[2,4':2',4''-테르피리딘]-2''-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (668)
(a) 2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드
6-클로로-2-메톡시니코틴알데히드 (1.13 g, 6.57 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.38 g, 0.33 mmol), 탄산칼륨 (1.36 g, 9.86 mmol), 및 2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.90 g, 3.29 mmol)을　1,4-디옥산/물 (4:1, 20 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 40 mL 물로 희석하였고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 미정제 고체를 4:1 헥산/EtOAc (50 mL)에 현탁하였고 초음파처리하였고, 그 다음 여과하였고 추가로 헥산으로 세정하였다. 필터 케이크를 건조하여 2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (0.50 g, 54 % 수율)를　백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 283, 285　[M+H]+.
(b) 2'',3',3''-트리클로로-6-메톡시-[2,4':2',4''-테르피리딘]-5-카르브알데히드
2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (150 mg, 0.53 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (61 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨 (219 mg, 1.59 mmol), 및 2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (145 mg, 0.53 mmol)을　1,4-디옥산/물 (4:1, 6 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, 디클로로메탄 (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2'',3',3''-트리클로로-6-메톡시-[2,4':2',4''-테르피리딘]-5-카르브알데히드 (76 mg, 36 % 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 394, 396　[M+H]+.
(c) 3',3''-디클로로-2''-(3-포르밀-4-메톡시페닐)-6-메톡시-[2,4':2',4''-테르피리딘]-5-카르브알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (44 mg, 0.04 mmol), 탄산칼륨 (79 mg, 0.57 mmol), 2'',3',3''-트리클로로-6-메톡시-[2,4':2',4''-테르피리딘]-5-카르브알데히드 (76 mg, 0.19 mmol), 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (75 mg, 0.29 mmol)를　1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-70% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3',3''-디클로로-2''-(3-포르밀-4-메톡시페닐)-6-메톡시-[2,4':2',4''-테르피리딘]-5-카르브알데히드 (86 mg, 91 % 수율)를　황갈색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 494, 496 [M+H]+.
(d) 1-(4-((4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3',3''-디클로로-6-메톡시-[2,4':2',4''-테르피리딘]-2''-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
3',3''-디클로로-2''-(3-포르밀-4-메톡시페닐)-6-메톡시-[2,4':2',4''-테르피리딘]-5-카르브알데히드 (20 mg, 0.04 mmol), 아세트산 (5 mg, 0.08 mmol),　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (17 mg, 0.12 mmol)을　MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (8 mg, 0.12 mmol)를　첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-((4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3',3''-디클로로-6-메톡시-[2,4':2',4''-테르피리딘]-2''-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (15 mg, 49 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치 746, 748　[M+H]+, 체류 시간 = 1.95 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.75 - 8.70 (m, 2H), 8.46 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.55 (dd, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.62 (dd, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.99 (s, 4H), 3.19 (d, 4H), 2.71 (d, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 10H), 1.52 (m, 4H).
실시예 539: 2-(4-(3',3''-디클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4':2',4''-테르피리딘]-2''-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (669)
2-(4-(3',3''-디클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4':2',4''-테르피리딘]-2''-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 3',3''-디클로로-2''-(3-포르밀-4-메톡시페닐)-6-메톡시-[2,4':2',4''-테르피리딘]-5-카르브알데히드를 활용하고 단계 (d)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 538에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 714, 716 [M+H]+, 체류 시간 = 1.85　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.71 (dd, 2H), 8.35 (s, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.17 (s, 4H), 4.07 - 4.00 (m, 5H), 3.98 (d, 3H), 3.77 (s, 4H), 3.67 (d, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.64 (d, 2H).
실시예 540: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (141)
(a) tert-부틸 7-브로모-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트
질소 하에 3 mL 무수 DMF　중 tert-부틸 7-브로모-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트 (242 mg, 0.69 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각하였다. 미네랄 오일 중 수소화나트륨, 60% (41 mg, 1.03 mmol)를 2 부문으로 첨가하였다. 빙조를 제거하였고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 요오도메탄 (64 μL, 1.03 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각하였고 빙수 (15 mL)를 천천히 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집하였고, 2 mL 물로 세정하였고, 진공에서 건조하여 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트를 제공하였다 (162 mg, 57%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 1.43 (s, 9H).
(b) tert-부틸 5-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트
tert-부틸 7-브로모-5-메틸-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.14 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (42 mg, 0.16 mmol), 아세트산칼륨 (38 mg, 0.38 mmol),　및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 착물 (9 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 계량하여 Biotage 마이크로파 바이알에 넣었다. 무수 1,4-디옥산 (1 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 질소로 2 분 동안 버블링하였다. 용기를 캡핑하였고 95 ℃ 가열 블록에 2 시간 동안 배치하였다. 혼합물을 10 mL EtOAc로 희석하였고 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 셀라이트 패드를 20 mL EtOAc로 세정하였다. 조합된 여과물을 감압 하에 농축하였고 미정제 물질을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (0% 내지 6% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트를 제공하였다 (27 mg, 48%).
(c) tert-부틸 (S)-7-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트
탈기된 1,4-디옥산/물 (6:1, 2.1 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (38 mg, 0.06 mmol), tert-부틸 5-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트 (26 mg, 0.06 mmol)　및 탄산칼륨 (27 mg, 0.19 mmol) 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 Biotage Initiator 마이크로파에서 25 분 동안 105 ℃로 조사하였다. 물 (8 mL)을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였고, 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (0% 내지 5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-7-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트를 제공하였다 (51 mg, 94%). MS: m/z 측정치 841.0 [M+H]+.
(d) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
tert-부틸 (S)-7-(4-(3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트를 일반 Boc 탈보호 절차에 따라 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 포름산 염으로 전환하였다. 27% 수율. LCMS: m/z 측정치 641.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.77 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.62 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.02 (d, 3H), 3.93 - 3.81 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.39 - 2.21 (m, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 1H).
실시예 541: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (158)
(a) 7-브로모-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌
1.5 mL 디클로로메탄/0.75 mL 트리플루오로아세트산 중 tert-부틸 7-브로모-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트 (112 mg, 0.31 mmol)의 용액을 10 분 동안 교반하였다. 휘발물을 진공에서 제거하였고, 물질을 2 mL 톨루엔과 공비하였다. 생성된 물질을 진공 하에 건조하여 7-브로모-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다 (150 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.04 (t, 2H).
(b) 2-(7-브로모-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에탄-1-올
탄산칼륨 (54 mg, 0.39 mmol)을 1.5 mL　아세토니트릴 중 7-브로모-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 트리플루오로아세트산 염 (74 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3 분 동안 교반하였다. 2-브로모에탄올 (42 μL, 0.59 mmol)을 첨가하였고, 반응 용기를 캡핑하였다. 실온에서　16 시간 동안 교반후, 혼합물을 Biotage Initiator 마이크로파에서 45 분 동안 60 ℃로 조사하였고, 이어서 추가로 65 ℃에서 30 분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 10 mL EtOAc로 희석하였고, 셀라이트를 통해서 여과하였고, 증발 건조하였다. 미정제 물질을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (0.5% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 2-(7-브로모-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에탄-1-올을 제공하였다 (53 mg, 88%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.52 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 2.96 (t, 4H).
(c) 2-(5-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에탄-1-올
2-(7-브로모-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에탄-1-올 (48 mg, 0.15 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (51 mg, 0.20 mmol), 아세트산칼륨 (42 mg, 0.43 mmol)　및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 착물 (10 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 계량하여 Biotage 마이크로파 바이알에 넣었다. 무수 1,4-디옥산 (1 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 질소로 2 분 동안 탈기하였다. 용기를 캡핑하였고 Biotage Initiator 마이크로파에서 65 분 동안 95 ℃로 조사하였다. 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물 (2 mg)의 추가의 부문　및 비스(피나콜라토)디보란 (10 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 분 동안 95 ℃로 조사하였다. 혼합물을 10 mL EtOAc로 희석하였고 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 셀라이트 패드를 20 mL EtOAc 및 5 mL 아세토니트릴로 세정하였다. 조합된 여과물을 감압 하에 농축하였고 생성된 미정제 물질을 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (2% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 2-(5-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에탄-1-올을 제공하였다 (24 mg, 44 %). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.95 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.43 (d, 2H), 3.12 (dt, 4H), 1.38 (s, 12H).
(d) tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
탈기된 1,4-디옥산/물 (6:1, 1.15 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (38 mg, 0.06 mmol), 2-(5-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)에탄-1-올 (23 mg, 0.06 mmol)　및 탄산칼륨 (27 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Biotage Initiator 마이크로파에서 25 분 동안 105 ℃로 조사하였다. 물을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL), 이어서 MeOH/DCM (10%, 2 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였고, 순상 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (46 mg, 91%). MS: m/z 측정치 785.1 [M+H]+.
(e) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 일반 Boc 탈보호 절차에 따라 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온으로 전환하였다. 55% 수율. LCMS: m/z 측정치 685.1 [M+H]+, 체류 시간 = 2.75 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.62 (dd, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 - 3.83 (m, 5H), 3.76 (d, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 4H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 1H).
실시예 542: (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (206)
(a) 4-(3-브로모-2-클로로페닐)-2,3-디클로로피리딘
1,4-디옥산/물 (5/1, 240 mL) 중 2,3-디클로로-4-요오도-피리딘 (15 g, 54.8 mmol), 2-(3-브로모-2-클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (26.1 g, 82.1 mmol), 탄산칼륨 (22.7 g, 164 mmol), 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (447 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/석유 에테)에 의해 정제하여 4-(3-브로모-2-클로로페닐)-2,3-디클로로피리딘 (17 g, 91% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
(b) 2,3-디클로로-4-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘
1,4-디옥산 (150 mL)　중 4-(3-브로모-2-클로로페닐)-2,3-디클로로피리딘 (12 g, 35.6 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (27.1 g, 107 mmol), 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물 (2.90 g, 3.56 mmol), 아세트산칼륨 (10.5 g, 107 mmol)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 퍼징하였고, 그 다음 혼합물을 100 ℃에서　 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2,3-디클로로-4-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘 (3 g, 22% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
(c) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산
에탄올/물 (2:1, 600 mL) 중 메틸 4-아세트아미도-5-클로로-2-메톡시벤조에이트 (100 g, 388 mmol) 혼합물에 수산화나트륨 (62.1 g, 1.55 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하였고 농축된 HCl로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하였고, 물로 세정하였고 건조하여 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산을 제공하였다 (120 g, 미정제).
(d) 메틸 8-클로로-5-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트
농축된 H2SO4/H2O (5:1, 96 mL) 중 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 (20 g, 99.2 mmol) 혼합물에 글리세롤 (41.1 g, 446 mmol) 및 나트륨 3-니트로벤젠술포네이트 (44.7 g, 198 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 그리고 140 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 60 ℃로 냉각하였고, 메탄올 (40 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 60 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 용액을 증발하였고, 잔류물을 얼음-물 혼합물에 부었고 포화된 수성 수산화암모늄으로 염기성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 L)로 희석하였고 여과하였다. 유기 층을 분리하였고, 건조하였고 증발하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 8-클로로-5-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트를 제공하였다 (4 g, 16 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (dd, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 4.00 (m, 3H), 3.93 (m, 3H).
(e) 8-클로로-5-메톡시퀴놀린-6-카르복실산
메탄올/물 (7:2, 90 mL) 중 메틸 8-클로로-5-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (7 g, 27.8 mmol) 혼합물에 수산화리튬 1수화물 (3.50 g, 83.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 15 시간 동안 교반하였고 그 다음 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 물 (30 mL)을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 수성 상을 (pH=3까지) 농축된 HCl로 처리하였고 생성된 현탁액을 여과하여 8-클로로-5-메톡시퀴놀린-6-카르복실산을 백색 고체로서 제공하였다 (7 g, 미정제). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.07 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H).
(f) 5-메톡시퀴놀린-6-카르복실산
에탄올 (80 mL) 중 8-클로로-5-메톡시퀴놀린-6-카르복실산 (1 g, 4.21 mmol) 혼합물에 히드라진 수화물 (1.05 g, 21 mmol) 및 10% Pd/C (1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 그 다음 80 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 감압 하에 농축하여 5-메톡시퀴놀린-6-카르복실산을 적색 고체로서 제공하였다 (5 g, 미정제). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.86 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 4.00 (s, 3H).
(g) 메틸 5-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트
메탄올 (20 mL) 중 5-메톡시퀴놀린-6-카르복실산 (5 g, 24.6 mmol) 혼합물에 티오닐 클로리드 (4.39 g, 36.9 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 물 (30 mL)을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화된 수성 염수 용액 (20 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 5-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다 (5 g, 93% 수율).
(h) 5-메톡시-6-(메톡시카르보닐)퀴놀린 1-옥시드
디클로로메탄 (5 mL) 중 메틸 5-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (5 g, 23 mmol) 혼합물에 3-클로로퍼벤조산 (5.96 g, 34.5 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 15 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 포화된 아황산나트륨 용액 (50 mL)을 첨가하였고 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화된 수성 염수 용액 (30 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르 ~ 0-100% 에틸 아세테이트/MeOH)에 의해 정제하여 5-메톡시-6-(메톡시카르보닐)퀴놀린 1-옥시드를 백색 고체로서 제공하였다 (3 g, 55% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.71 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (m, 3H).
(i) 메틸 2-브로모-5-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트
클로로포름 (10 mL) 중 5-메톡시-6-(메톡시카르보닐)퀴놀린 1-옥시드 (3 g, 12.86 mmol,) 혼합물에 옥시브롬화인 (11.1 g, 38.6 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물 (90 mL)을 첨가하였고 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 90 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화된 수성 염수 용액 (60mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르~ 0-100% 에틸 아세테이트/MeOH)에 의해 정제하여 메틸 2-브로모-5-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다 (3 g, 79% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.58 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (m, 3H).
(j) 메틸 2,8-디클로로-5-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트
DMF (10 mL) 중 메틸 2-브로모-5-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (0.6 g, 2.03 mmol)의 혼합물에 N-클로로숙신이미드 (1.08 g, 8.1 mmol) 및 빙초산 (0.01 g, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (8 mL)에 첨가하였고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 메틸 2,8-디클로로-5-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트를 제공하였다 (0.75 g, 미정제). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.70 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
(k) (2,8-디클로로-5-메톡시퀴놀린-6-일)메탄올
THF (5 mL) 중 메틸 2,8-디클로로-5-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (0.4 g, 1.4 mmol)의 혼합물에 수소화알루미늄리튬 (0.06 g, 1.68 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 물 (5 mL)에 첨가하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (2,8-디클로로-5-메톡시퀴놀린-6-일)메탄올을 황색 고체로서 제공하였다 (0.22 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.53 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 5.47 (br, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
(l) 2,8-디클로로-5-메톡시퀴놀린-6-카르브알데히드
디클로로메탄 (2 mL) 중 (2,8-디클로로-5-메톡시퀴놀린-6-일)메탄올 (0.2 g, 0.77 mmol) 혼합물에 이산화망간 (0.67 g, 7.75 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 감압 하에 농축하여 2,8-디클로로-5-메톡시퀴놀린-6-카르브알데히드를 제공하였다 (0.2 g, 미정제). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 10.43 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.09 (s, 3H).
(m) 8-클로로-2-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-카르브알데히드
1,4-디옥산/물 (12 mL, 5/1)　중 2,8-디클로로-5-메톡시퀴놀린-6-카르브알데히드 (400 mg, 1.56 mmol)　및　2,3-디클로로-4-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘 (901 mg, 2.34 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (648 mg, 4.69 mmol), 이어서　디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물 (128 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응을 3 시간 동안 110 ℃에서 교반하였다.　혼합물을 여과하였고 EtOAc (50 mL)로 세정하였다. 여과물을 농축하였고, 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 8-클로로-2-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-카르브알데히드 (516 mg)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 479 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.49 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.17 (s, 1H).
(n) (S)-5-(((4-브로모-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
메탄올 (40 mL) 중 4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드 (3 g, 13.9 mmol) 및 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염 (2.52 g, 16.7 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (3.43 g, 41.8 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (1.75 g, 27.9 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서　0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하여 다음 단계에 추가 정제 없이 사용된 (S)-5-(((4-브로모-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 황색 오일로서 제공하였다　(4 g, 미정제).
(o) tert-부틸 (S)-(4-브로모-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄 (40 mL)　중 (S)-5-(((4-브로모-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (3.9 g, 12.5 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.15 g, 37.4 mmol) 및 트리에틸아민 (5.20 mL, 37.4 mmol)의 혼합물을 탈기하였고 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 실온에서　3 시간 동안　N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(4-브로모-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (4.2 g, 81% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.73 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.15-1.99 (m, 3H), 1.13 (s, 1H), 1.42-1.31 (m, 9H).
(p) tert-부틸 (S)-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산 (40 mL) 중 tert-부틸 (S)-(4-브로모-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (4.1 g, 9.92 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (7.56 g, 29.8 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (2.92 g, 29.8 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물 (810 mg, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서　12 시간 동안　N2 하에 교반하였다.　혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (2.6 g, 56% 수율)를 흑색 고체로서 제공하였다.　1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.72 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.41-4.39 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 3H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.43-1.30 (m, 21H).
(q) tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-포르밀-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 (6 mL, 5:1)　중 8-클로로-2-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시 퀴놀린-6-카르브알데히드 (260 mg, 0.54 mmol)　및　(S)-tert-부틸 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (275 mg, 0.60 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (225 mg, 1.63 mmol), 이어서　1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (44.4 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응을 3 시간 동안 110 ℃에서 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였고 EtOAC (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르에서 0~20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-포르밀-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (320 mg, 43% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.60 (s, 1 H), 8.72-7.69 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.48 (d, 2 H), 7.42 (d, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 4.60-4.56 (m, 3 H), 4.25 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 3.37-3.32 (m, 3 H), 2.24-2.19 (m, 2 H), 1.80-1.77 (m, 2 H), 1.50 (m, 9 H).
(r) tert-부틸 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메탄올 (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-포르밀-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (60 mg, 0.07 mmol)의 혼합물에 (S)-1-아미노프로판-2-올 (12.00 mg, 0.16 mmol) 및 아세트산나트륨 (19.0 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 11 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (15 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 또 다른 1 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 분취형-TLC (20% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (50 mg, 61% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다.
(s) (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
디클로로메탄 (0.5 mL) 중 tert-부틸 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (50 mg, 0.06 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.00 ml, 13.5 mmol)의 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (8.9 mg, 18%)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 734 및 736 [M+H]+, 체류 시간 = 3.02 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.70-7.67 (m, 2H), 8.55 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.00-3.96 (m, 6H), 3.90-3.87 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 4H), 2.38-2.30 (m, 3H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.22 (d, 3H).
실시예 543: (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (238)
(a) tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄/메탄올 혼합물 (1:1, 0.6 mL) 중 tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-포르밀-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 542, 단계 (q)) (0.07 g, 0.09 mmol)의 혼합물에 2-아미노에탄올 (17 mg, 0.27 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.04 g, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 2 시간후, 나트륨 시아노보로히드리드 (0.02 g, 0.27 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 또 다른 10 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분취형-TLC (20% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (70 mg, 70%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 820 및 822 [M+H]+.
(b) (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
디클로로메탄 (1 mL)　중 tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.07 g, 0.09 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL, 40.5 mmol)의 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (17 mg, 26%)을 담황색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 720 및 720 [M+H]+, 체류 시간 = 2.90 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.71-8.66 (m, 2H), 8.42 (br s, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.98 (m, 4H), 3.83 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.45-2.31 (m, 3H), 1.91-1.80 (m, 1H).
실시예 544: (S)-5-(((4-(4-(3-(6-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-클로로-5-메톡시퀴놀린-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (241)
(a) tert-부틸 (S)-(4-(4-(3-(6-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-클로로-5-메톡시퀴놀린-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메탄올 (0.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-포르밀-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 542, 단계 (q)) (60 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에타논 (33 mg, 0.23 mmol) 및 아세트산나트륨 (32 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 11 시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (15 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 또 다른 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔류물을 분취형-TLC (20% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(4-(4-(3-(6-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-클로로-5-메톡시퀴놀린-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (49 mg, 63%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 901 및 903 [M+H]+.
(b) (S)-5-(((4-(4-(3-(6-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-클로로-5-메톡시퀴놀린-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 (S)-(4-(4-(3-(6-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-클로로-5-메톡시퀴놀린-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (49 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2 mL, 27 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-(((4-(4-(3-(6-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-클로로-5-메톡시퀴놀린-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (23.7 mg, 46% 수율)을 담황색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 801 및 803 [M+H]+, 체류 시간 = 3.01 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68-8.65 (m, 2H), 8.45 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.96-3.92 (m, 5H), 3.13 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 3H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 3H), 2.14-2.07 (m, 5H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.49-1.42 (m, 1H).
실시예 545: (S)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (207)
(a) tert-부틸 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-5-메톡시-6-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
MeOH (0.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-포르밀-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 542, 단계 (q)) (60 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염 (18 mg, 0.12 mmol) 및 아세트산나트륨 (32 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 11 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (15 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 또 다른 1 시간 동안 교반하였다.　반응을 농축하였고 잔류물을 분취형-TLC (20% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-5-메톡시-6-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (50 mg, 56% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
(b) (S)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
디클로로메탄 (0.5 mL) 중 tert-부틸 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-5-메톡시-6-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (50 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13.5 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (14.5 mg, 30% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다.MS: m/z 측정치 773 및 775 [M+H]+, 체류 시간 = 2.97 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.69-8.66 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 4.08 (s, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 6H), 1.88-1.83 (m, 2H).
실시예 546: (S)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (236)
(a) 8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-카르브알데히드
테트라히드로푸란 (3 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 8-클로로-2-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-카르브알데히드 (100 mg, 209 μmol) (실시예 542, 단계 (m) 참조) 및 2-플루오로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (117 mg, 418 μmol)의 혼합물에 인산칼륨 (133.18 mg, 627 μmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (13.6 mg, 20.9 μmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 85 ℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-카르브알데히드 (50 mg, 31.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 595 [M+H]+.
(b) (S)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
메탄올 (1.5 mL) 중 8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-카르브알데히드 (40 mg, 67.1 μmol) 및 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (40.4 mg, 268 μmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (33.0 mg, 402 μmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (25.3 mg, 402 μmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 (S)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (10 mg, 17% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 791 [M+H]+, 체류 시간 = 3.03 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.71-8.67 (m, 2H), 8.39 (brs), 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 4H), 4.04-4.01 (m, 6H), 3.94-3.87 (m, 2H), 2.95-2.77 (m, 4H), 2.40-2.28 (m, 6H), 1.88-1.82 (m, 2H).
실시예 547: 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 (290)
(a) 메틸 4-(브로모메틸)-6-클로로니코티네이트
클로로포름 (90 mL) 중 메틸 6-클로로-4-메틸니코티네이트 (4 g, 21 mmol)의 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (4.99 g, 28 mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (0.35 g, 2.16 mmol)을 일 부문으로 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하였고, 유기 상을 분리하였고, 포화된 수성 염수 용액 (2 x 5 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 4-(브로모메틸)-6-클로로니코티네이트 (7 g, 37% 순도)를 무색 오일로서 제공하였다 (7 g, 37% 순도). MS: m/z 측정치 264 및 266 [M+H]+.
(b) 6-클로로-2-(2,2-디메톡시에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
메탄올 (40 mL) 중 메틸 4-(브로모메틸)-6-클로로니코티네이트 (7 g, 37% 순도, 10.6 mmol)의 혼합물에 2,2-디메톡시에탄-1-아민 (3.5 mL, 31.8 mmol)을 일 부문으로 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였고, 그 다음 혼합물을 농축하였다. 물 (20 mL) 및 포화된 수성 염수 용액 (5 mL)을 잔류물에 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-40% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-클로로-2-(2,2-디메톡시에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 (1.2 g, 44% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.47 (t, 1H), 3.65 (d, 2H), 3.36 (s, 6H).
(c) 2-(6-클로로-3-옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)아세트알데히드
디클로로메탄 (2 mL) 중 6-클로로-2-(2,2-디메톡시에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 (0.4 g, 1.56 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2 mL, 27.0 mmol) 및 물 (0.08 mL, 4.44 mmol)을 일 부문으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 농축하여 2-(6-클로로-3-옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)아세트알데히드 (0.35 g, 미정제)를 황색 검으로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 211 [M+H]+. 미정제 생산물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
(d) (S)-6-클로로-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
디클로로메탄/메탄올 혼합물 (1:1, 4 mL) 중 2-(6-클로로-3-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-일)아세트알데히드 (0.35 g, 1.66 mmol)　및　(S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염 (0.3 g, 1.99 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.46 mL, 3.32 mmol)을　일 부문으로 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.7 g, 3.32 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다.　디클로로메탄/메탄올 혼합물 중 (S)-6-클로로-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온　(MS: m/z 측정치 309 [M+H]+)의 미정제 담황색　현탁액을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
(e) tert-부틸 (S)-(2-(6-클로로-3-옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄/메탄올 (단계 d) 중 (S)-6-클로로-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온의 미정제 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.72 g, 3.32 mmol)를 일 부문으로 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였고, 그 다음 물 (5 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 5 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르에서 10% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(2-(6-클로로-3-옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.32 g, 41% 수율)를 황색 검으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64-8.58 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 4.59-4.53 (m, 2H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 3H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.23-1.11 (m, 9H).
(f) tert-부틸 (S)-(2-(6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-3-옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 (1:1, 5 mL)　중 (tert-부틸 (S)-(2-(6-클로로-3-옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (60 mg, 95.0 μmol)　및 2,3-디클로로-4-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘 (실시예 542, 단계 (b)) (87.5 mg, 190 μmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (39.4 mg, 285 μmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (7.77 mg, 9.51 μmol)을 첨가하였고 혼합물을 110 ℃에서　4 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고 여과물을 농축하여 tert-부틸 (S)-(2-(6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-3-옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (80 mg, 39% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 630 [M+H]+.
(g) tert-부틸 (4-(4-(3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 (1:1, 5 mL) 중 tert-부틸 (S)-(2-(6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-3-옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)에틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (60 mg, 95.09 μmol)　및 tert-부틸 (S)-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 542, 단계 (p)) (87.5 mg, 190 μmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (39.4 mg, 285 μmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (7.77 mg, 9.51 μmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 110 ℃에서　4 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰고 혼합물을 여과하였고 농축하여 tert-부틸 (4-(4-(3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (77 mg, 25% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 928 [M+H]+.
(h) 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 (4-(4-(3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (70 mg, 0.756 μmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (0.675 mmol, 5.00 ml)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 (5 mg, 8% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 728 [M+H]+, 체류 시간 = 2.23 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 9.06 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.04-3.94 (m, 8H), 3.30-3.29 (m, 2H), 3.21-3.20 (m, 2H), 3.13-3.12 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 7H), 1.90-1.88 (m, 2H).
실시예 548: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (291)
(a) 에틸 6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트
1,4-디옥산 (50 mL) 중 5-브로모피라진-2-아민 (10 g, 57.5 mmol) 및 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (12.3 g, 63.2 mmol)의 혼합물을 95 ℃에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 트리에틸아민 (9.6 mL, 69.0 mmol)을 그 다음 첨가하였고, 혼합물을 15 ℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄/에탄올 (9/1,　200 mL)로 여과 세정하였다. 여과물을 농축하였고, 석유 에테르 (10 mL)를 잔류물에 첨가하였고 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 물 (100 mL)을 그 다음 첨가하였고, 혼합물을 여과하였고 고체 필터-케이크를 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-40 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 (1.9 g, 12% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.11 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 4.43-4.38 (m, 2H), 1.40-1.37 (m, 3H).
(b) 6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-2-카르브알데히드
THF (10 mL)　중 에틸 6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 (1 g, 3.70 mmol)의 혼합물에 디이소부틸 알루미늄 히드리드 (9.26 mL, 1 mol/L, 9.26 mmol)를 -78℃에서 N2 하에 첨가하였고, 혼합물을 -78 ℃에서　2 시간 동안 교반하였다. 포화된 수성　염화암모늄 용액 (50 mL)을 그 다음 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-2-카르브알데히드 (400 mg, 미정제)를　황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.18 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.72 (s, 1H).
미정제 생산물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
(c) 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-카르브알데히드
1,4-디옥산/물 (5:1, 12 mL) 중 6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-2-카르브알데히드 (250 mg, 1.11 mmol) 및 2,3-디클로로-4-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘 (실시예 542, 단계 (b)) (595 mg, 1.55 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (459 mg, 3.32 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 110 ℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-60 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-카르브알데히드 (200 mg, 44% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.17 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H).
(d) 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-카르브알데히드
THF/물 (5:1, 6 mL) 중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-카르브알데히드 (150 mg, 0.37 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (실시예 77, 단계 (a) 참조) (195 mg, 0.74 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (237 mg, 1.11 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (24.2 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 분취형-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:3)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-카르브알데히드 (80 mg, 42% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 503 [M+H]+.
(e) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
메탄올 (5 mL) 중 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-카르브알데히드 (75 mg, 149 μmol), (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 (89.8 mg, 596 μmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (73.3 mg, 894 μmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (46.8 mg, 745 μmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서　0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (15.1 mg, 13% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 699 [M+H]+, 체류 시간 = 2.10 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 6): δ 9.05 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.31 (brs, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 2H), 4.29-4.13 (m, 4H), 4.01-4.00 (m, 4H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.41-2.28 (m, 6H), 1.89-1.84 (m, 2H).
실시예 549: (S)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (219)
tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (60 mg, 0.08 mmol) 및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (21 mg, 0.17 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 미정제, MS: m/z 측정치 824.3 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 (S)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 67% 수율. LCMS: m/z 측정치 724.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.61 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (dd, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.23 (d, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 3H), 1.94 - 1.80 (m, 1H).
실시예 550: 1-(4-((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (246)
(a) 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드
탈기된 1,4-디옥산/물 (6:1) 중　6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (100 mg, 0.24 mmol),　2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (63 mg, 0.24 mmol)　및 탄산칼륨 (100 mg, 0.72 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (28 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 105 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였고, 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드를 제공하였다 (60 mg, 48%). LCMS: m/z 측정치 516.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.01 분 (방법 B).
(b) 1-(4-((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1-(4-((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (40 mg, 0.08 mmol) 및 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (44 mg, 0.31 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 76% 수율. LCMS: m/z 측정치 768.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.74 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 4.65 (d, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.06 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 4H), 2.13 (s, 6H), 1.69 - 1.42 (m, 4H).
실시예 551: 1-(4-((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (264)
(a) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트
탈기된 1,4-디옥산/물 (6:1) 중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (140 mg, 0.34 mmol),　tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)카르바메이트 (164 mg, 0.34 mmol)　및 탄산칼륨 (139 mg, 1.01 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (39 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 110 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였고, 용리제로서 디클로로메탄 중 2% MeOH를 사용하는 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트를 제공하였다 (130 mg, 52%). LCMS: m/z 측정치 742.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.05 분 (방법 B).
(b) 1-(4-((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트 (100 mg, 0.13 mmol) 및　1-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]에타논 (42 mg, 0.27 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B는 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트를 미정제, MS: m/z 측정치 882.4 [M+H]+로서 제공하였고, 이것을 탈보호하였고 일반 Boc 탈보호 절차에 의해 정제하여 1-(4-((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 포름산 염으로서 제공하였다. 2 단계에 걸쳐 28% 수율. LCMS: m/z 측정치 782.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.74 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.70 - 8.64 (m, 1H), 8.52 - 8.39 (m, 2H), 8.23 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 3H), 4.20 - 3.78 (m, 9H), 3.48 - 3.31 (m, 2H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 2.79 - 2.53 (m, 5H), 2.36 - 2.03 (m, 10H), 1.88 - 1.40 (m, 4H).
실시예 552: 1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (556)
(a) 6-(3-브로모-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드
THF/H2O (5/1, 120 mL) 중 (3-포르밀-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)보론산 (9.40 g, 46.1 mmol) 및　1,3-디브로모-2-클로로벤젠 (18.70 g, 69.1 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.32 g, 4.61 mmol) 및 탄산칼륨 (19.10 g, 138 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다.　혼합물에 포화된 수성 염수 용액 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(3-브로모-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드를 제공하였다 (6.10 g, 38% 수율).
(b) 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드
1,4-디옥산/H2O (5/1, 48 mL) 중 6-(3-브로모-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (4.10 g, 11.3 mmol) 및　2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (3.86 g, 14.1 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (7.47 g, 35.2 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (764 mg, 1.17 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 540 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 물 (30 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (130 mL)로 추출하였다. 유기 층을 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드를 황색 고체로서 제공하였다 (2.20　g, 40% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 9.94 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 3.95 (s, 3H).
(c) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트
EtOH/톨루엔/H2O (2/2/1, 5 mL)　중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (400 mg, 0.96 mmol) 및　tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)카르바메이트 (563 mg, 1.15 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (408 mg, 1.92 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (63 mg, 0.10 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 200 mg으로 또 다른 배치와 조합하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 2회 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트를 제공하였다 (340 mg, 63% 순도). MS: m/z 측정치 742 [M+H]+.
(d) 1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트 (75 mg, 0.10 mmol)　및　테트라히드로-2H-피란-4-아민 (31 mg, 0.30 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 18% 수율. LCMS: m/z 측정치 727.1 [M+H]+, 체류 시간 = 2.86 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.68 (d, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.09-4.02 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 7H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 2H).
실시예 553: 1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-((((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (557)
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-((((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트 (실시예 552, 단계 (c)) (75 mg, 0.10 mmol)　및　(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (35 mg, 0.20 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 6% 수율. LCMS: m/z 측정치 742.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.90 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 (d, 1H), 8.52 (br s, 2H), 8.27 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.60 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.98 (d, 7H), 3.50 - 3.41 (m, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.98 (d, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 5H), 2.00 - 1.98 (m, 1H), 1.72 (d, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 2H).
실시예 554: 1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (558)
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트 (실시예 552, 단계 (c)) (75 mg, 0.10 mmol) 및　4-아미노테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 히드로클로리드 (28 mg, 0.15 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 16% 수율. LCMS: m/z 측정치 775.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.74 분 (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 (d, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.11 - 4.06 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.50 (t, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 4H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.38 - 2.33 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 7H).
실시예 555: 1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (559)
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)카르바메이트 (실시예 552, 단계 (c)) (75 mg, 0.10 mmol)　및　2-아미노에탄-1-올 (12 mg, 0.20 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 10% 수율. LCMS: m/z 측정치 688.9 [M+H]+, 체류 시간 = 2.65 분 (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.88 (d, 1H), 8.52 (br s, 2H), 8.27 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.07 - 4.05 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 4H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.23 - 2.19 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.60 - 1.58 (m, 1H), 1.50 - 1.46 (m, 1H).
실시예 556: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (560)
(a) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
CH2Cl2 (40 mL)　중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (0.30 g, 0.72 mmol) 및　1-(4-아미노피페리딘-1-일)에타논 (0.13 g, 0.94 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.18 g, 2.16 mmol)　및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.46 g, 2.16 mmol)를　일 부문으로　N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.47 g, 2.16 mmol)　및 트리에틸아민 (1.00 mL, 0.72 mmol)을 일 부문으로　N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.　혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 50 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다.　잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (0.80 g). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.29 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 - 3.61 (m, 4H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
(b) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/H2O (10:1, 22 mL)　중 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (0.79 g, 1.23 mmol)　및　2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (0.39 g, 1.47 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.06 g, 0.09 mmol) 및 인산칼륨 (0.78 g, 3.69 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다.　혼합물을 농축하였다.　잔류물에 물 (50 mL)　및　포화된 수성 염수 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 100　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (20-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)카르바메이트를 황색 고체로서 제공하였다 (0.38 g, 35% 수율). MS: m/z 측정치 742.3 [M+H]+.
(c) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (120 mg, 0.16 mmol)　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)프로판-1-온 (30 mg, 0.48 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 17% 수율. LCMS: m/z 측정치 688.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.59 분 (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.74 - 7.72 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 4.22 - 4.20 (m, 4H), 4.00 - 3.98 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (t, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.08 - 3.05 (m, 3H), 2.75 - 2.69 (m, 5H), 1.50-1.37 (m, 2H).
실시예 557: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (564)
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 556, 단계 (b)) (120 mg, 0.16 mmol)　및　1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논 트리플루오로아세테이트 (0.05 g, 0.19 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B　이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 제조하였다. 16% 수율. LCMS: m/z 측정치 767.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.71 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 4H), 7.36 - 7.33 (m, 2H), 4.69 - 4.66 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 5H), 4.02 - 3.96 (m, 10H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.25 - 3.22 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.86 (m, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 2H).
실시예 558: 2-(4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (579)
2-(4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 556, 단계 (b)) (120 mg, 0.16 mmol)　및　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 트리플루오로아세테이트 (0.05 g, 0.16 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B　이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 8% 수율. LCMS: m/z 측정치 752.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.71 분 (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 3H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.27 (m, 2H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 7H), 3.77 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 4H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 5H), 1.46 - 1.31 (m, 2H).
실시예 559: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (600)
(a) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
디클로로메탄 (5 mL) 중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (500 mg, 1.20 mmol), 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (255 mg, 1.80 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (295 mg, 3.60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.02 g, 4.80 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 생성된 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (45-65% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 제공하였다 (780 mg). MS: m/z 측정치 556.2 [M+H]+.
(b) 4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드
디옥산/물 (5:1, 18 mL) 중 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (500 mg, 0.90 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (352 mg, 1.35 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (372 mg, 2.69 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (73 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 4 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 생성된 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (47-55% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드를 제공하였다 (350 mg, 50% 수율). MS: m/z 측정치 656 [M+H]+.
(c) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
MeOH (1 mL) 중 4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (100 mg, 0.15 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (23 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (37 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서　5.5 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (129 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서　0.5 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 제공하였다 (54 mg, 44% 수율). LCMS: m/z 측정치 742.5 [M+H]+, 체류 시간 = 2.82 분 (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 4H), 4.68 - 4.60 (m, 2H), 4.35 - 4.32 (m, 4H), 4.13 - 4.06 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.31 - 3.16 (m, 2H), 2.60 - 2.61 (m, 4H), 2.15 - 2.12 (m, 7H), 1.75 - 1.73 (m, 4H).
실시예 560: 1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (601)
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, 4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (실시예 559, 단계 (b)) (100 mg, 0.15 mmol)　및　1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논 트리플루오로아세테이트 (58 mg, 0.23 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B 이어서 역상 HPLC에 의한 정제에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 28% 수율. LCMS: m/z 측정치 780.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.70 분 (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 4H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 5H), 3.96 - 3.91 (m, 10H), 3.21 - 3.17 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 4H), 2.15 - 2.10 (m, 5H), 1.86 (s, 3H), 1.77 - 1.63 (m, 2H).
실시예 561: 2-(4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (603)
MeOH (5 mL)　중 4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (실시예 559, 단계 (b)) (100 mg, 0.15 mmol) 및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 트리플루오로아세테이트 (183 mg, 0.76 mmol)의 혼합물에는 아세트산나트륨 (63 mg, 0.76 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (161 mg, 0.76 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 실온에서　0.5 시간 동안 N2 하에 교반후, 혼합물을 농축하였다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 포름산 염으로서 제공하였다 (30 mg, 23% 수율). LCMS: m/z 측정치 766.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.68 분 (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 4H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 4.84 - 4.81 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 10H), 3.68 (s, 2H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 6H), 2.16 (m, 5H), 1.84 - 1.68 (m, 2H).
실시예 562: 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (605)
(a) tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
DCM/MeOH (1:1, 20 mL) 중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (0.50 g, 1.20 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (0.60 g, 6.00 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.29 g, 3.60 mmol) 및 4A 분자 체 (0.10 g, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 12 시간 교반후, 나트륨 시아노보로히드리드 (1.51 g, 24.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가의 12 시간 교반후, 혼합물을 MeOH (5 mL)로 희석하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.57 g, 7.17 mmol) 및 트리에틸아민 (0.73 g, 7.17 mmol)을 첨가하였다. N2 하에 실온에서　4 시간 교반후, 혼합물을 농축하였다. 생성된 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (0.55 g, 76% 수율)를　황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.53 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.83 (s, 5H), 3.25 - 3.22 (m, 2H), 1.85 - 1.83 (m, 2H), 1.46 (m, 11H).
(b) tert-부틸((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
디옥산/H2O (5:1, 12 mL) 중 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (500 mg, 0.83 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (435 mg, 1.66 mmol)의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (68 mg, 0.08 mmol)　및 탄산칼륨 (344 mg, 2.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-75 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트를 제공하였다 (514 mg, 80% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.44 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.54 - 7.52 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.83 - 3.81 (m, 4H), 3.63 - 3.60 (m, 6H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
(c) 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, tert-부틸((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (100 mg, 0.14 mmol) 및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 트리플루오로아세테이트 (171 mg, 0.71 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 B, 이어서 일반 Boc 탈보호 절차에 따라, 포름산 염으로서 제조하였다. 43% 수율. LCMS: m/z 측정치 711.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.72 분 (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.69 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.73 - 7.72 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 6H), 4.11 - 4.05 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.72 - 3.70 (m, 3H), 3.51 - 3.47 (m, 3H), 2.76 (d, 2H), 2.19 - 2.15 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H).
실시예 563: 2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)에탄-1-올 (606)
MeOH (3 mL)　중 tert-부틸((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (실시예 562, 단계 (b)) (150 mg, 0.21 mol) 및 2-아미노에탄올 (39 mg, 0.64 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (70.1 mg, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (181 mg, 0.86 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 30 분후, 혼합물을 DCM (5 mL)으로 희석하였고 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 농축하였고 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)에탄-1-올을 포름산 염으로서 제공하였다 (17 mg, 12% 수율). LCMS: m/z 측정치 646.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.58 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.69 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.75 - 7.73 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.38 - 7.36 (dd, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.09 - 4.05 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 3H), 3.16 (t, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H).
실시예 564: 1-(6-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (609)
MeOH (3 mL)　중 tert-부틸((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (실시예 562, 단계 (b)) (100 mg, 0.14 mmol) 및 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논 히드로클로리드 (33 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (47 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (121 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-50 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트를 제공하였다 (107 mg, 91% 수율). MS: m/z 측정치 825.4 [M+H]+.
트리플루오로아세트산 (2 mL)을 DCM (5 mL) 중 tert-부틸((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (100 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 30 분 동안 실온에서 교반후, 혼합물을 농축하였다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(6-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온을 포름산 염으로서 제공하였다 (7.6 mg, 8% 수율). LCMS: m/z 측정치 725.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.80 분 (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.75 - 7.72 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 4H), 3.96 - 3.91 (m, 8H), 3.77 (s, 4H), 3.52 - 3.41 (m, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 2H).
실시예 565: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (635)
THF (5 mL)　중 tert-부틸 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (실시예 566, 단계 (d)) (0.50 g, 0.64 mmol)의 혼합물에 파라포름알데히드 (0.06 g, 1.91 mmol)　및 아세트산나트륨 (0.16 g, 1.91 mmol)을　일 부문으로　N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.54 g, 2.54 mmol)를 혼합물에 일 부문으로　N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-90% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 0.45 g의 이민 중간체를 제공하였다. THF (5 mL) 중 0.45 g의 이민 중간체의 용액에 나트륨 보로히드리드 (0.17 g, 4.5 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 물 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-((메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트를 백색 고체로서 제공하였다 (45 mg, 10% 수율). MS: m/z 측정치 800.3 [M+H]+.
1,4-디옥산 (1.5 mL)　중 tert-부틸 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-((메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (40 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 수성 HCl 용액 (12 M, 0.3 mL)을　일 부문으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 조합된 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민을 백색 고체로서 제공하였다 (6 mg, 5% 수율). LCMS: m/z 측정치 700.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.94 분 (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.69 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 4H), 4.12 - 4.06 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 6H), 2.72 - 2.59 (m, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 4H), 1.86 - 1.64 (m, 4H).
실시예 566: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (563)
(a) tert-부틸 4-브로모-2-메톡시벤질(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
MeOH/DCM (1:1, 16 mL) 중 4-브로모-2-메톡시-벤즈알데히드 (1.50 g, 6.98 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 (0.99 g, 9.77 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (1.14 g, 14 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (4.44 g, 20.9 mmol)를 혼합물에 일 부문으로 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 THF (20 mL)로 희석하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.00 mL, 17.4 mmol)　및 트리에틸아민 (0.97 mL, 6.96 mmol)을 일 부문으로　N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (500 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 200 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 생성된 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-브로모-2-메톡시벤질(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트를 무색 오일로서 제공하였다 (1.8 g, 60%). MS: m/z 측정치: 300 [M-t-부틸]+.
(b) tert-부틸 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (15 mL)　중 tert-부틸 4-브로모-2-메톡시벤질(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (1.60 g, 4.00 mmol)　및 비스(피나콜라토)디보란 (1.83 g, 7.19 mmol)의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로리드 디클로로메탄 착물 (0.1 g, 0.12 mmol)　및 아세트산칼륨 (1.18 g, 12 mmol)을　일 부문으로 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 생성된 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트를 백색 고체로서 제공하였다 (2.00 g, 87% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.30 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 6H), 3.38-3.28 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 4H), 1.27 - 1.17 (m, 21H).
(c) tert-부틸 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
1,4-디옥산/H2O 혼합물 (4:1, 5 mL) 중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (0.15 g, 0.36 mmol)　및　tert-부틸 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (0.29 g, 0.65 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.02 g, 0.04 mmol)　및 인산칼륨 (0.23 g, 1.08 mmol)을　일 부문으로 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 25 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취형-TLC (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트를 백색 고체로서 제공하였다 (0.15 g, 55% 수율). MS: m/z 측정치 701 [M+H]+.
(d) tert-부틸 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
CH2Cl2 (3 mL)　중 tert-부틸 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-포르밀-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (0.10 g, 0.14 mmol)　및　테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.03 g, 0.29 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.04 g, 0.43 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.09 g, 0.43 mmol)를 혼합물에 일 부문으로 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하여 tert-부틸 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트를 황색 오일로서 제공하였다 (0.12 g). MS: m/z 측정치 786 [M+H]+.
(e) N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민
tert-부틸 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트를 일반 Boc 탈보호 절차에 적용하여 N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민을 제공하였다 (9% 수율). LCMS: m/z 측정치 686.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.93 분 (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.79-8.73 (m, 3H), 8.35 - 8.25 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.58 - 7.34 (m, 5H), 4.41 - 4.17 (m, 3H), 3.96 - 3.85 (m, 8H), 3.37 (m, 3H), 3.32 (m, 6H), 2.08 - 1.99 (m, 4H), 1.66 - 1.52 (m, 4H).
실시예 567: 1,1'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(피페리딘-4,1-디일))비스(에탄-1-온) (313)
1,1'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(피페리딘-4,1-디일))비스(에탄-1-온)을, 단계 (b)에서 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-벤즈알데히드를 2-플루오로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-벤즈알데히드로 그리고 단계 (c)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온으로 대체하여, 실시예 132에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 황갈색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 781, 783 [M+H]+, 체류 시간 = 2.02　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.73 (d, 2H), 8.43 (s, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.63 (d, 2H), 4.29 (s, 4H), 4.00 (s, 8H), 3.34 (s, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.21 (t, 4H), 2.12 (s, 6H), 1.67 - 1.39 (m, 4H).
실시예 568: 2,2'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온) (323)
2,2'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온)을, 단계 (b)에서 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-벤즈알데히드를 2-플루오로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-벤즈알데히드로 그리고 단계 (c)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 132에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 황갈색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 749, 751 [M+H]+, 체류 시간 = 1.91　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.75 - 8.68 (m, 2H), 8.38 (s, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.23 (s, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 4.17 (s, 4H), 3.97 (s, 6H), 3.85 (s, 8H), 3.60 (s, 4H), 2.62 (s, 4H).
실시예 569: (5S,5'S)-5,5'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-6,2(1H)-디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온) (266)
(5S,5'S)-5,5'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-6,2(1H)-디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온)을, 단계 (b)에서 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-벤즈알데히드를 (5S)-5-[[8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-iso퀴놀린-2-일]-메틸]피롤리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 132에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 생산물을 황갈색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 741, 743 [M+H]+, 체류 시간 = 1.98 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.05 (d, 4H), 4.03 (s, 2H), 3.87 (s, 8H), 3.75 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 2.97 (s, 4H), 2.92 - 2.57 (m, 8H), 2.32 (m, 6H).
실시예 570: 메틸 ((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-L-호모세리네이트 (267)
메틸 ((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-L-호모세리네이트를, 단계 (d)에서 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르브알데히드를 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피콜린알데히드로 그리고 단계 (e)에서 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온을 메틸 L-호모세리네이트로 대체하여, 실시예 45에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치　709, 711 [M+H]+, 체류 시간 = 2.05 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.69 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.02 (d, 5H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (d, 3H), 3.79 - 3.55 (m, 5H), 2.76 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.08 - 1.69 (m, 3H).
실시예 571: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (268)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 단계 (d)에서 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르브알데히드를 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피콜린알데히드로 그리고 단계 (e)에서 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온을 (S)-3-아미노디히드로푸란-2(3H)-온으로 대체하여, 실시예 45에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 677, 679 [M+H]+, 체류 시간 = 2.07 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.69 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 5H), 3.90 (s, 1H), 3.76 (t, 1H), 2.85 (d, 2H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.84 (s, 1H).
실시예 572: 1-(4-(((6-(3-(6'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (375)
(a) 3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-카르브알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (41 mg, 0.04 mmol), 탄산칼륨 (74 mg, 0.53 mmol), 6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (70 mg, 0.18 mmol), 및 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르브알데히드 (70 mg, 0.27 mmol)를 1,4-디옥산 /물 (4:1, 3 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-카르브알데히드 (24 mg, 27 % 수율)를　담황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 494, 496 M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(3-(6'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-카르브알데히드 (12 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (3 mg, 0.05 mmol),　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (14 mg, 0.10 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (6 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(3-(6'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (9 mg, 50 % 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치　746, 748 [M+H]+, 체류 시간 = 2.07　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.72 - 8.68 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.59 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.04 (d, 3H), 4.00 (t, 5H), 3.18 (t, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.12 (d, 11H), 1.50 (m, 4H).
실시예 573: 2-((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (376)
2-((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)-에타논을　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 572에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 714, 716 [M+H]+, 체류 시간 = 1.98　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.70 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.21 (s, 4H), 4.03 - 3.97 (m, 8H), 3.76 (s, 4H), 3.70 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.63 (d, 2H).
실시예 574: 1-(6-((6-(3-(6'-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (428)
1-(6-((6-(3-(6'-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온을, 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)-에타논을　1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에테논으로 대체하여, 실시예 572에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 742, 744 [M+H]+, 체류 시간 = 2.09 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.70 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (t, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.01 (d, 3H), 3.98 (d, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.77 (s, 4H), 1.85 (d, 6H).
실시예 575: N-((4-(3-(5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민 (429)
N-((4-(3-(5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민을, 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)-에타논을　2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민으로 대체하여, 실시예 572에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 688, 690 [M+H]+, 체류 시간 = 2.10 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.71 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.73 (d, 4H), 4.63 (d, 4H), 4.26 (s, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 5H), 3.99 (d, 3H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.58 (q, 1H), 2.69 (m, 4H), 2.41 (t, 2H), 2.33 (t, 2H).　
실시예 576: 2-((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온 (430)
2-((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온을, 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)-에타논을　2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온으로 대체하여, 실시예 572에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 714, 716 [M+H]+, 체류 시간 = 2.03 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.69 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 6H), 3.93 (d, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.51 (d, 2H), 2.53 - 2.34 (m, 8H).
실시예 577: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (431)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민을, 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)-에타논을　테트라히드로피란-4-아민으로 대체하여, 실시예 572에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 664, 666 [M+H]+, 체류 시간 = 2.10　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.70 (t, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.13 - 3.96 (m, 13H), 3.44 (t, 4H), 3.12 (s, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 4H), 1.76 - 1.53 (m, 4H).
실시예 578: 2-((6-(3-(6'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (547)
(a) 3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-카르브알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (115 mg, 0.10 mmol), 탄산칼륨 (205 mg, 1.49 mmol), 2-[[6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-3-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온 (250 mg, 0.50 mmol), 및 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르브알데히드 (170 mg, 0.65 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 8 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 15 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10 % DCM/MeOH)에 의해 정제하여 3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-카르브알데히드 (79 mg, 26 % 수율)를　암황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 604, 606 [M+H]+.
(b) 2-((6-(3-(6'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-카르브알데히드 (19 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (4 mg, 0.06 mmol),　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (13 mg, 0.09 mmol)를 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (56 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-((6-(3-(6'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (12 mg, 51 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치　730, 732 [M+H]+, 체류 시간 = 2.00　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.71 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (dd, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.07 (d, 1H), 4.01 (s, 6H), 3.90 (s, 2H), 3.62 (d, 6H), 3.45 (s, 1H), 3.19 (t, 1H), 2.69 (t, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.60 (dd, 2H).
실시예 579: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (548)
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에테논을 테트라히드로피란-4-아민으로 대체하여, 실시예 578에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 689, 691 [M+H]+, 체류 시간 = 2.03　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.72 - 8.68 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 4.00 (d, 6H), 3.78 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.48 (d, 6H), 3.43 (s, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.11 (d, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 2H).
실시예 580: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (549)
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에테논을 (1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-올로 대체하여, 실시예 578에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 703, 705 [M+H]+, 체류 시간 = 2.00　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.71 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.00 (d, 6H), 3.82 (s, 2H), 3.57 (d, 7H), 3.20 (s, 1H), 2.60 (d, 2H), 2.24 (d, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.56 (q, 2H), 1.38 (t, 2H).
실시예 581: (S)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (550)
(S)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에테논을 (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 578에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 702, 704 [M+H]+, 체류 시간 = 1.98　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.70 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.02 (d, 4H), 3.99 (d, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.62 (d, 2H), 3.12 (q, 2H), 2.63 (d, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 1H).
실시예 582: 1-(4-(((4-(4'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-2-클로로-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (500)
(a) 4-(3-브로모-2-클로로페닐)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-카르브알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (103 mg, 0.09 mmol), 탄산칼륨 (184 mg, 1.33 mmol), 4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-2,3-디클로로-피리딘 (150 mg, 0.44 mmol), 및 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르브알데히드 (140 mg, 0.53 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 5 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(3-브로모-2-클로로페닐)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-카르브알데히드를 제공하였다 (62 mg, 32 % 수율)　황색 오일로서. MS: m/z 측정치 438, 440 [M+H]+.
(b) 3-클로로-4-(2-클로로-4'-포르밀-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-카르브알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (33 mg, 0.03 mmol), 탄산칼륨 (59 mg, 0.42 mmol), 4-(3-브로모-2-클로로페닐)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-카르브알데히드 (62 mg, 0.14 mmol), 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (48 mg, 0.18 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 2 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-100 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-클로로-4-(2-클로로-4'-포르밀-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-카르브알데히드 (40 mg, 57 % 수율)를 황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 493, 495 M+H]+.
(c) 1-(4-(((4-(4'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-2-클로로-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
3-클로로-4-(2-클로로-4'-포르밀-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-카르브알데히드 (20 mg, 0.04 mmol), 아세트산 (5 mg, 0.08 mmol)　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (17 mg, 0.12 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (8 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((4-(4'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-2-클로로-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (13 mg, 43 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치　745, 747 [M+H]+, 체류 시간 = 2.09　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.69 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.98 (t, 5H), 3.93 (d, 3H), 3.21 - 2.99 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 2.11 (d, 10H), 1.58 - 1.30 (m, 4H).
실시예 583: 2-((3-클로로-4-(2-클로로-3'-메톡시-4'-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (501)
2-((3-클로로-4-(2-클로로-3'-메톡시-4'-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 3-클로로-4-(2-클로로-4'-포르밀-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-카르브알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 582에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 713, 715 [M+H]+, 체류 시간 = 2.02　분 (방법 C).1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.68 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.95 (d, 3H), 3.88 (d, 5H), 3.68 (s, 4H), 3.60 (d, 8H), 2.63 - 2.57 (m, 4H).
실시예 584: 1-(4-(((5-(3-(6'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (567)
(a) 3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-포르밀-5-메톡시피리딘-3-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-카르브알데히드
3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르브알데히드 (156 mg, 0.59 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (55 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨 (98 mg, 0.71 mmol), 및 4-(3-브로모-2-클로로-페닐)-2,3-디클로로-피리딘 (80 mg, 0.24 mmol)을 1,4-디옥산 /물 (4:1, 4 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-80 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-포르밀-5-메톡시피리딘-3-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-카르브알데히드 (96 mg, 82 % 수율)를　갈색 오일로서 제공하였다.　MS: m/z 측정치 494, 496 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((5-(3-(6'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-포르밀-5-메톡시피리딘-3-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-카르브알데히드 (33 mg, 0.07 mmol), 아세트산 (8 mg, 0.13 mmol),　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (29 mg, 0.20 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (13 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((5-(3-(6'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (16 mg, 32 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치　746, 748 [M+H]+, 체류 시간 = 2.03 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.72 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, 3H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 4.65 (d, 2H), 4.43 (d, 4H), 4.07 (d, 2H), 3.99 (dd, 6H), 3.46 (d, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.23 (t, 4H), 2.13 (d, 6H), 1.73 - 1.45 (m, 4H).
실시예 585: 2-((3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-3-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (569)
2-((3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-3-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-포르밀-5-메톡시피리딘-3-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-카르브알데히드를 활용하고 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 584에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 714, 716 [M+H]+, 체류 시간 = 1.94　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.71 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (dd, 3H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 4.53 (d, 4H), 4.21 (d, 8H), 3.97 (dd, 6H), 3.70 (s, 4H), 2.74 (d, 4H).
실시예 586: N-((5-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (570)
N-((5-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민을, 중간체 3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-포르밀-5-메톡시피리딘-3-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-카르브알데히드를 활용하고 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에테논을 테트라히드로피란-4-아민으로 대체하여, 실시예 584에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 664, 666 [M+H]+, 체류 시간 = 2.07 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.73 - 8.69 (m, 1H), 8.53 - 8.49 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 4H), 4.07 - 4.01 (m, 4H), 3.99 (dd, 6H), 3.45 (t, 4H), 3.34 (s, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 4H), 1.79 - 1.63 (m, 4H).
실시예 587: 1-(4-(((6-(3-(5'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-6'-메톡시-[2,2'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (627)
(a) 3'-클로로-4'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,2'-비피리딘]-5-카르브알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (117 mg, 0.10 mmol), 탄산칼륨 (210 mg, 1.52 mmol), 6-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (200 mg, 0.51 mmol), 및 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-카르브알데히드 (201 mg, 0.76 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 10 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 20 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3'-클로로-4'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,2'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (170 mg, 68 % 수율)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 494, 496 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(3-(5'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-6'-메톡시-[2,2'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
3'-클로로-4'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,2'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (20 mg, 0.04 mmol), 아세트산 (5 mg, 0.08 mmol),　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (17 mg, 0.12 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (8 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(3-(5'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-6'-메톡시-[2,2'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-메틸)-아미노)-피페리딘-1-일)에탄-1-온 (21 mg, 71 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치　746, 748 [M+H]+, 체류 시간 = 2.19 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.66 (d, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.61 (d, 2H), 4.18 (d, 4H), 4.06 (d, 8H), 3.19 (t, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.20 (d, 4H), 2.12 (s, 6H), 1.64 - 1.38 (m, 4H).
실시예 588: 2-((3'-클로로-4'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,2'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (628)
2-((3'-클로로-4'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,2'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 3'-클로로-4'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,2'-비피리딘]-5-카르브알데히드를 활용하고 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 587에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 714, 716 [M+H]+, 체류 시간 = 2.02　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.66 - 8.62 (m, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 4.09 (s, 4H), 4.03 (s, 6H), 3.85 (d, 8H), 3.63 (d, 4H), 2.65 (s, 4H).
실시예 589: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (629)
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민을, 중간체 3'-클로로-4'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,2'-비피리딘]-5-카르브알데히드를 활용하고 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 테트라히드로피란-4-아민으로 대체하여, 실시예 587에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 664, 666 [M+H]+, 체류 시간 = 2.17 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.66 (dd, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 4H), 4.07 (d, 8H), 4.02 (s, 2H), 3.45 (t, 4H), 2.07 (d, 4H), 1.75 - 1.56 (m, 4H).
실시예 590: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (630)
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 중간체 3'-클로로-4'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,2'-비피리딘]-5-카르브알데히드를 활용하고 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 587에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS: m/z 측정치 690, 692 [M+H]+, 체류 시간 = 2.07　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.31 (d, 1H), 4.09 (s, 4H), 4.07 - 4.04 (m, 6H), 3.95 (s, 2H), 2.97 (q, 4H), 2.42 - 2.26 (m, 6H), 1.93 - 1.78 (m, 2H).
실시예 591: 1-(4-(((6-(3-(5-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-4-클로로피리딘-3-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (641)
(a) 6-(2-클로로-3-(4-클로로-5-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (47 mg, 0.04 mmol), 탄산칼륨 (85 mg, 0.62 mmol), 6-[3-(5-브로모-4-클로로-3-피리딜)-2-클로로-페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (90 mg, 0.21 mmol), 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (81 mg, 0.31 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(4-클로로-5-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (23 mg, 23 % 수율)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 493, 495 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(3-(5-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-4-클로로피리딘-3-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
6-(2-클로로-3-(4-클로로-5-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (11 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (3 mg, 0.04 mmol),　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (10 mg, 0.07 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (4 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(3-(5-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-4-클로로피리딘-3-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (3 mg, 17 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치　745, 747 [M+H]+, 체류 시간 = 2.12 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.59 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.61 (t, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.06 (d, 4H), 3.98 (s, 4H), 3.19 (t, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.28 - 2.06 (m, 10H), 1.66 - 1.33 (m, 4H).
실시예 592: 2-(4-(4-클로로-5-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-3-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (642)
2-(4-(4-클로로-5-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-3-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 6-(2-클로로-3-(4-클로로-5-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하고 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에테논을 2,6-디아자스피로-[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 591에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 713, 715 [M+H]+, 체류 시간 = 2.00　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.03 (d, 3H), 3.96 (s, 4H), 3.82 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.65 (s, 2H).
실시예 593: 1-(4-(((6-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (639)
(a) 6-(3-(5-브로모-4-클로로피리딘-3-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
3,5-디브로모-4-클로로-피리딘 (203 mg, 0.75 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (124 mg, 0.11 mmol), 탄산칼륨 (222 mg, 1.61 mmol), 및 6-[2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (200 mg, 0.54 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 10 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-60 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-(3-(5-브로모-4-클로로피리딘-3-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 제공하였다 (184 mg, 79 % 수율)　황색 발포물로서.　MS: m/z 측정치 438, 440 [M+H]+.
(b) 4'-클로로-5'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5-카르브알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (47 mg, 0.04 mmol), 탄산칼륨 (85 mg, 0.62 mmol), 6-(3-(5-브로모-4-클로로피리딘-3-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (90 mg, 0.21 mmol), 및 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-카르브알데히드 (81 mg, 0.31 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 4 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4'-클로로-5'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (30 mg, 29 % 수율)를　황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 494, 496 M+H]+.
(c) 1-(4-(((6-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
4'-클로로-5'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (15 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (4 mg, 0.06 mmol),　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (13 mg, 0.09 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (6 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-아미노)-피페리딘-1-일)에탄-1-온 (7 mg, 29 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치　746, 748 [M+H]+, 체류 시간 = 2.07 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.79 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.86 (dd, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.09 - 4.05 (m, 8H), 4.01 (d, 2H), 3.18 (t, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.12 (s, 10H), 1.46 (m, 4H).
실시예 594: 2-((4'-클로로-5'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (640)
2-((4'-클로로-5'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 4'-클로로-5'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5-카르브알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에테논을 2,6-디아자스피로-[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 593에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 714, 716 [M+H]+, 체류 시간 = 1.98　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.78 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.81 (dd, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 8H), 3.86 (s, 4H), 3.77 (s, 4H), 3.63 (t, 4H), 2.65 (d, 4H).
실시예 595: 1-(4-(((6-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (572)
(a) 3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드
6-(2,3-디클로로-4-피리딜)-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (80 mg, 0.28 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (65 mg, 0.06 mmol), 탄산칼륨 (117 mg, 0.85 mmol), 및 6-[2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (106 mg, 0.28 mmol)를 1,4-디옥산 /물 (4:1, 3 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-60 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (138 mg, 99 % 수율)를　황색 발포물로서 제공하였다.　MS: m/z 측정치 494, 496 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (34 mg, 0.07 mmol), 아세트산 (8.26 mg, 0.14 mmol),　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (29 mg, 0.21 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (13 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (23 mg, 45 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치　746, 748 [M+H]+, 체류 시간 = 2.10 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.49 (dd, 2H), 7.35 (d, 1H), 4.63 (t, 2H), 4.22 (d, 4H), 4.08 (dd, 6H), 3.37 (s, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.22 (t, 4H), 2.12 (d, 6H), 1.66 - 1.39 (m, 4H).
실시예 596: 2-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (573)
2-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드를 활용하고 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 595에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 714, 716 [M+H]+, 체류 시간 = 1.97　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.68 - 8.58 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.07 (q, 10H), 3.93 (s, 4H), 3.68 - 3.63 (m, 4H), 2.71 - 2.66 (m, 4H).
실시예 597: N-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (574)
N-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민을, 중간체 3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드를 활용하고 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 테트라히드로피란-4-아민으로 대체하여, 실시예 595에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 664, 666 [M+H]+, 체류 시간 = 2.16 분 (방법 C).1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.68 - 8.60 (m, 1H), 8.48 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.49 (dd, 2H), 7.35 (d, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.08 (dd, 6H), 4.07 - 3.98 (m, 4H), 3.45 (t, 4H), 3.23 (s, 1H), 2.05 (q, 4H), 1.66 (t, 4H).
실시예 598: (S)-5-((((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (575)
(S)-5-((((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 중간체 3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드를 활용하고 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 595에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 690, 692 [M+H]+, 체류 시간 = 2.00　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 4.11 (d, 2H), 4.06 (m, 6H), 4.04 (s, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 2.96 (m, 4H), 2.40 - 2.30 (m, 6H), 1.87 (d, 2H).　
실시예 599: 2-((2'-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (680)
(a) 2-((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
6-(2,3-디클로로-4-피리딜)-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (250 mg, 0.88 mmol), 아세트산 (53 mg, 0.88 mmol),　및　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (145 mg, 1.15 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 5 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (166 mg, 2.65 mmol)를 부문식으로 첨가하였고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% DCM/MeOH)에 의해 정제하여 2-((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (200 mg, 58 % 수율)을　백색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 393, 395 [M+H]+.
(b) 6-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
2-((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (200 mg, 0.51 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (117 mg, 0.10 mmol), 탄산칼륨 (211 mg, 1.53 mmol), 및 6-[2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (190 mg, 0.51 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 6 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10 % MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (158 mg, 51 % 수율)를　황색 발포물로서 제공하였다.　MS: m/z 측정치 604, 606 [M+H]+.
(c) 2-((2'-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
6-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (2 mg, 0.03 mmol),　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (7 mg, 0.05 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (4 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-((2'-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (9 mg, 39 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치　730, 732 [M+H]+, 체류 시간 = 1.99 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.66 - 8.61 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.07 (d, 3H), 4.02 (d, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.20 (t, 2H), 2.70 (t,1H), 2.60 (s, 2H), 2.19 (t, 2H), 2.13 (d, 3H), 1.64 - 1.41 (m, 2H).
　실시예 600: 2-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (681)
2-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 6-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 피페리딘-4-올로 대체하여, 실시예 599에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 689, 691　[M+H]+, 체류 시간 = 1.97 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 3H), 7.57 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.04 (d, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (d, 6H), 2.95 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.77 (s, 2H).
실시예 601: 2-((6-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (682)
(a) 1-(4-(((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
6-(2,3-디클로로-4-피리딜)-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (177 mg, 0.63 mmol), 아세트산 (38 mg, 0.63 mmol),　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (125 mg, 0.88 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 5 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (79 mg, 1.25 mmol)를 부문식으로 첨가하였고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 유성 잔류물을 10 mL 물에 용해하였고 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하여 1-(4-(((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (255 mg, 미정제)을　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치　409, 411 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(b) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트
1-(4-(((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (255 mg, 0.63 mmol, 미정제), DMAP (15 mg, 0.13 mmol),　및 N,N-디이소프로필에틸아민 (161 mg, 1.25 mmol)을 8 mL THF에 용해하였고, 그 다음 디-tert-부틸 디카르보네이트 (191 mg, 0.88 mmol)를 부문식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (15 mL)로 희석하였고 용액을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트 (198 mg, 62 % 수율)를　백색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 509, 511 [M+H]+.
(c) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트 (100 mg, 0.20 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (45 mg, 0.04 mmol), 탄산칼륨 (81 mg, 0.59 mmol), 및 6-[2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (73 mg, 0.20 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 5 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10 % MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트 (63 mg, 45 % 수율)를　황색 발포물로서 제공하였다.　MS: m/z 측정치 720, 722 [M+H]+.
(d) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-포르밀-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (2 mg, 0.03 mmol),　및　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (5 mg, 0.04 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (4 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 5 mL 물에 현탁하였고, 그 다음 DCM (3 x 3 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트 (23 mg, 미정제)를 맑은 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 830, 832 [M+H]+. 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(e) 2-((6-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트 (23 mg, 0.03 mmol, 미정제)를 1 mL DCM에 용해하였고 1,4-디옥산 중 4M HCl 용액 (28 μL, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 60 분 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-((6-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (14 mg, 67 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치　730, 732 [M+H]+, 체류 시간 = 2.0 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.08 (d, 3H), 4.01 (s, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.60 (s, 6H), 3.20 (d, 2H), 2.70 (t, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.17 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.48 (dd, 2H).
실시예 602: 1-(4-(((6-(3-(4-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (621)
(a) 4-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메톡시벤즈알데히드
4-브로모-2-메톡시-벤즈알데히드 (1.10 g, 5.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.30 g, 0.26 mmol), 탄산칼륨 (1.06 g, 7.67 mmol), 및 2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.70 g, 2.56 mmol)을 1,4-디옥산/물 (4:1, 25 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 40 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고, 미정제 샘플을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (0.35 g, 49 % 수율)를　백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 282, 284　[M+H]+.
(b) 6-(2-클로로-3-(3-클로로-4-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-2-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
4-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (150 mg, 0.53 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (123 mg, 0.11 mmol), 탄산칼륨 (220 mg, 1.60 mmol), 및 6-[2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (199 mg, 0.53 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 5 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-60 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(3-클로로-4-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-2-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (262 mg, 100 % 수율)를　황색 발포물로서 제공하였다.　MS: m/z 측정치 493, 495 [M+H]+.
(c) 1-(4-(((6-(3-(4-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
6-(2-클로로-3-(3-클로로-4-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-2-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (20 mg, 0.04 mmol), 아세트산 (5 mg, 0.08 mmol),　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (17 mg, 0.12 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (8 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(3-(4-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (19 mg, 64 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치　745, 747 [M+H]+, 체류 시간 = 2.15 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.62 (d, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.61 (t, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.05 (d, 5H), 3.97 (s, 3H), 3.19 (t, 4H), 2.69 (t, 2H), 2.20 (t, 4H), 2.12 (d, 6H), 1.69 - 1.30 (m, 4H).
실시예 603: 2-(4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (622)
2-(4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 6-(2-클로로-3-(3-클로로-4-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-2-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 602에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 713, 715 [M+H]+, 체류 시간 = 2.05 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.62 - 8.58 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.72 (t, 2H), 7.55 (dd, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.01 (d, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.65 - 3.58 (m, 8H), 2.64 (s, 2H), 2.61 (s, 2H).
실시예 604: N-(4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (623)
N-(4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)테트라히드로-2H-피란-4-아민을, 중간체 6-(2-클로로-3-(3-클로로-4-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-2-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 테트라히드로피란-4-아민으로 대체하여, 실시예 602에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 663, 665 [M+H]+, 체류 시간 = 2.2 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (dd, 2H), 7.49 (dd, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.03 (d, 3H), 4.00 (s, 6H), 3.96 (d, 3H), 3.43 (t, 4H), 3.16 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.01 (t, 4H), 1.69 - 1.48 (m, 4H).
실시예 605: (S)-5-(((4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)-아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (624)
(S)-5-(((4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)-아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 중간체 6-(2-클로로-3-(3-클로로-4-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-2-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 (5S)-5-(아미노메틸)-피롤리딘-2-로 대체하여, 실시예 602에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 689, 691 [M+H]+, 체류 시간 = 2.07　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.62 (d, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 4H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 4.06 (dd, 5H), 3.97 (s, 5H), 3.06 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 6H), 1.86 (s, 2H).
실시예 606: 1-(4-(((6-(3-(6-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (522)
(a) 4-(6-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-2-메톡시벤즈알데히드
1,4-디옥산 (18 mL) 및 물 (4.5 mL) 중 4,6-디클로로-5-메틸피리미딘 (0.51 g, 3.10 mmol), 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (실시예 77, 단계 (a)) (0.81 g, 3.10 mmol)　및 탄산칼륨 (1.29 g, 9.30 mmol)의 혼합물을 N2로 5 분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (110 mg, 0.09 mmol)을 그 다음 첨가하였고 혼합물을 밀봉된 바이알에서 2 시간 동안 95℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)와 물 (75 mL) 사이 분배하였다. 유기 상을 분리하였고, 포화된 염수 (2 x 50 mL)로 세정하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 갈색 고체를 제공하였다 (1.13 g,). 미정제 생산물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-(6-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (0.44 g, 54.0% 수율)를　크림 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 263 [M+H]+, 체류 시간 = 0.87 분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.53 (d, 1H), 8.90 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
(b) 6-(2-클로로-3-(6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 6-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (181 mg, 0.48 mmol), 4-(6-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (127 mg, 0.48 mmol)　및 탄산칼륨 (201 mg, 1.45 mmol)의 혼합물을 N2로 5 분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (17 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 밀봉된 바이알에서 2 시간 동안 95℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 그 다음 에틸 아세테이트 (40 mL)와 물 (40 mL) 사이 분배하였다. 유기 상을 분리하였고, 포화된 염수 (2 x 40 mL)로 세정하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 황색 시럽 (0.371 g)을 제공하였다. 미정제 생산물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (189.5 mg, 82.5% 수율)를　황색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 474 [M+H]+, 체류 시간 = 1.02 분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.54 (d, 1H), 10.43 (d, 1H), 9.24 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
(c) 1-(4-(((6-(3-(6-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
건조 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 및 건조 메탄올 (1.5 mL) 중 6-(2-클로로-3-(6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (50 mg, 0.11 mmol), 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 (45 mg, 0.32 mmol)　및 아세트산 (13 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 2 시간 20 분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (20 mg, 0.32 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액 (5 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였고 탁한 현탁액을 15 분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 그 다음 에틸 아세테이트 (60 mL)와 1/2 포화된 염수 (30 mL) 사이 분배하였고, 유기 상을 분리하였고, 포화된 염수 (30 mL)로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 유리 (62 mg)를 제공하였다. 미정제 생산물을 역상 HPLC를 사용해서 정제하여 1-(4-(((6-(3-(6-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (24.7 mg, 32% 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 726 [M+H]+, 체류 시간 0.57 분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.14 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.29 - 3.04 (m, 4H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.65 - 1.34 (m, 4H).
실시예 607: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (523)
(a) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 단계 (c)에서 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온을 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 606에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 670 [M+H]+, 체류 시간 = 2.14 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.13 (q, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.28 (dd, 1.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.47 - 2.26 (m, 6H), 2.23 (d, 3H), 1.93 - 1.79 (m, 2H).
실시예 608: 2-((6-(2-클로로-3-(6-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (535)
(a) 2-((6-(2-클로로-3-(6-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
2-((6-(2-클로로-3-(6-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 단계 (c)에서 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 606에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 694 [M+H]+, 체류 시간 = 2.11 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.13 (s, 1H), 8.44 (brs, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 3.73 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
실시예 609: 1-(6-((6-(3-(6-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (538)
(a) 1-(6-((6-(3-(6-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온
메탄올 (1.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 6-(2-클로로-3-(6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 606, 단계 (b)) (41 mg, 0.09 mmol), 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 히드로클로리드 (46 mg, 0.26 mmol)　및 디이소프로필 에틸아민 (37 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 21 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (22 mg, 0.35 mmol)를 그 다음 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 2 3/4 시간 동안 교반하였다. 반응을 그 다음 포화된 수성 탄산수소나트륨 (5 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였고 생성된 현탁액을 격렬하게 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 에틸 아세테이트 (60 mL)와 1/2 포화된 염수 (30 mL) 사이 분배하였고, 유기 상을 분리하였고, 포화된 염수 (20 mL)로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하여 무색 유리 (50 mg)를 제공하였다. 미정제 생산물을 역상 HPLC를 사용해서 정제하여 1-(6-((6-(3-(6-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (7.0 mg, 11.2%)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 722 [M+H]+, 체류 시간 = 2.23 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.13 (d, 1H), 8.45 (brs, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.08 - 4.05 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 4H), 2.22 (d, 3H), 1.85 (s, 6H).
실시예 610: 1-(4-(((6-(3-(6-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-5-클로로피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (540)
(a) 4-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시벤즈알데히드
1,4-디옥산 (16 mL) 및 H2O (4 mL) 중 (4-포르밀-3-메톡시페닐)보론산 (0.84 g, 4.65 mmol), 4,5,6-트리클로로피리미딘 (0.85 g, 4.65 mmol)　및 탄산칼륨 (1.93 g, 13.95 mmol)의 혼합물을 N2로 5 분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (160 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 밀봉된 바이알에서 3 시간 동안 95℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 그 다음 에틸 아세테이트 (75 mL)와 물 (75 mL) 사이 분배하였고, 유기 상을 분리하였고, 포화된 염수 (2 x 40 mL)로 세정하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 갈색 고체 (1.28 g)를 제공하였다. 미정제 생산물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트에 의해 정제하여 4-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (0.47 g, 36% 수율)를　백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.54 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.01 (s, 3H).
(b) 6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
1,4-디옥산 (12 mL) 및 H2O (3 mL) 중 4-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (0.44 g, 1.55 mmol), 6-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.58 g, 1.55 mmol)　및 탄산칼륨 (0.64 g, 4.66 mmol)의 혼합물을 N2로 5 분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (54 mg, 0.05 mmol)을 그 다음 첨가하였고 혼합물을 밀봉된 바이알에서 16 시간 동안 95℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)와 H2O (70 mL) 사이 분배하였고, 유기 상을 분리하였고, 포화된 염수 (2 x 40 mL)로 세정하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 주황색 시럽 (1.08 g)을 제공하였다. 미정제 생산물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.52g, 67.7%)를　회백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 494 [M+H]+, 체류 시간 = 1.07 분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.55 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.03 (s, 3H).
(c) 1-(4-(((6-(3-(6-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-5-클로로피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
건조 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 및 건조 메탄올 (1.5 mL) 중 6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (50 mg, 0.10 mmol), 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 (43 mg, 0.30 mmol)　및 아세트산 (12 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 14 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (25 mg, 0.40 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액 (5 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였고 탁한 현탁액을 15 분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 그 다음 에틸 아세테이트 (60 mL)와 1/2 포화된 염수 (30 mL) 사이 분배하였고, 유기 상을 분리하였고, 포화된 염수 (20 mL)로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 무색 시럽 (83.5 mg)을 제공하였다. 미정제 생산물을 역상 HPLC를 사용해서 정제하여 1-(4-(((6-(3-(6-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-5-클로로피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (51 mg, 68%)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 746 [M+H]+, 체류 시간 = 2.57 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.23 (s, 1H), 8.56 (brs), 7.83 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 4H), 7.32 (d, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.06 (s, 4H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.29 - 3.04 (m, 4H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.63 - 1.33 (m, 4H).
실시예 611: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (543)
(a) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 단계 (c)에서 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온을 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 610에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 690 [M+H]+, 체류 시간 = 2.38 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.23 (s, 1H), 8.39 (brs), 7.83 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 4H), 7.33 (d, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.46 - 2.27 (m, 6H), 1.95 - 1.80 (m, 2H).
실시예 612: 2-((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (554)
(a) 2-((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
2-((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 단계 (c)에서 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 610에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 714 [M+H]+, 체류 시간 = 2.32 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.22 (s, 1H), 8.49 (brs), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 4H), 7.30 (d, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.89 (s, 4H), 3.68 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.63 (s, 2H).
실시예 613: 1-(4-((6-(3-(6-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-5-클로로피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)에탄-1-온 (562)
(a) 1-(4-((6-(3-(6-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-5-클로로피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)에탄-1-온
1-(4-((6-(3-(6-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-5-클로로피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)에탄-1-온을, 단계 (c)에서 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온을 1-(피페라진-1-일)에탄-1-온으로 대체하여, 실시예 610에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 718 [M+H]+, 체류 시간 = 2.41 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.21 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 8H), 2.72 - 2.53 (m, 8H), 2.10 (s, 6H).
실시예 614: 2-((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 (568)
건조 메탄올 (1.5 mL) 및 건조 THF (1.5 mL) 중 6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 610, 단계 (b)) (50 mg, 0.10 mmol), 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 히드로클로리드 (45 mg, 0.30 mmol) 및 아세트산나트륨 (25 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 19 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (25 mg, 0.40 mmol)를 그 다음 첨가하였고 교반을 2 시간 동안 계속하였다. 반응을 그 다음 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액 (5 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였고 생성된 현탁액을 격렬하게 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 에틸 아세테이트 (60 mL)와 1/2 포화된 염수 (30 mL) 사이 분배하였고 수성 상을 다시 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 포화된 염수 (30 mL)로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하여 백색 발포물 (70 mg)을 제공하였다. 미정제 생산물을 역상 HPLC를 사용해서 정제하여 2-((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 (38.1 mg, 55%)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 688 [M+H]+, 체류 시간 = 2.49 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.24 (s, 1H), 8.51 (brs), 7.84 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 6H), 4.07 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 4H), 2.20 - 2.08 (m, 4H).
실시예 615: 2-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올
2-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올을, 단계 (c)에서 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온을 2-아미노에탄-1-올로 대체하여, 실시예 610에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 584 [M+H]+, 체류 시간 = 2.31 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.24 (s, 1H), 8.48 (brs), 7.89 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.87 - 3.81 (m, 4H), 3.20 - 3.14 (m, 4H).
실시예 616: 1-(6-((6-(3-(6-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-5-클로로피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (589)
1-(6-((6-(3-(6-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-5-클로로피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온을, 단계 (a)에서 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 히드로클로리드를 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 히드로클로리드로 대체하여, 실시예 614에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 742 [M+H]+, 체류 시간 = 2.43 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.23 (s, 1H), 8.42 (brs), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 4H), 7.33 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 4H), 4.15 - 4.07 (m, 7H), 4.05 (s, 3H), 4.02 - 3.95 (m, 8H), 1.85 (s, 6H).
실시예 617: (1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올 (592)
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올을, 단계 (c)에서 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온을 시스-3-아미노시클로부탄올로 대체하여, 실시예 610에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 636 [M+H]+, 체류 시간 = 2.43 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.24 (s, 1H), 8.49 (brs), 7.86 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 4H), 2.13 - 1.96 (m, 4H).
실시예 618: (1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올 (593)
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올을, 단계 (c)에서 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온을 트란스-3-아미노시클로부탄올로 대체하여, 실시예 610에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 636 [M+H]+, 체류 시간 = 2.38 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.24 (s, 1H), 8.50 (brs, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 2.56 - 2.42 (m, 4H), 2.38 - 2.26 (m, 4H).
실시예 619: N-((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (626)
N-((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민을, 단계 (c)에서 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온을 테트라히드로-2H-피란-4-아민으로 대체하여, 실시예 610에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 664 [M+H]+, 체류 시간 = 2.65 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) d 9.23　 (s, 1H), 8.53 (brs), 7.84 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 4H), 7.33 (d, 1H),　 4.22 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.06 - 4.01 (m, 4H), 4.00 (s, 3H),　 3.51 - 3.40 (m, 4H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m,　 4H), 1.75 - 1.54 (m, 4H).
실시예 620: 1-(6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((옥사졸-5-일메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(옥사졸-5-일메틸)메탄아민 (643)
1-(6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((옥사졸-5-일메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(옥사졸-5-일메틸)메탄아민을, 단계 (c)에서 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 히드로클로리드를 옥사졸-5-일메탄아민 히드로클로리드로 대체하여, 실시예 614에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 658 [M+H]+, 체류 시간 = 2.41 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.22 (s, 1H), 8.35 (brs), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 4H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.12 - 4.10 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)
실시예 621: N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피콜린아미드 (672)
(a) 2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)아닐린
2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1000 mg, 3.94 mmol), 2,3-디클로로-4-요오도-피리딘 (1080 mg, 3.94 mmol), 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (322 mg, 0.39 mmol) 및 탄산칼륨 (1633 mg, 11.83 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산/물 (5:1)에 현탁하였다. 질소 기체를 반응 용액을 통해서 10 분 동안 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 120 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 농축하였고 미정제 샘플을 헥산 중 0-40% EtOAc 구배로 용리하는, 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)아닐린을 제공하였다 (950 mg, 88%). LCMS: m/z 측정치 273.0 [M+H]+, 체류 시간 = 0.94 분 (방법 B).
(b) N-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-5-(디메톡시메틸)피콜린아미드
DMF 중 5-(디메톡시메틸)피리딘-2-카르복실산 (1153 mg, 5.85 mmol) 및 HATU (2224 mg, 5.85 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.02 mL, 756 mg, 5.85 mmol)을 첨가하였다.　10　분 교반후, 2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)아닐린 (400 mg, 1.46 mmol)을 부문으로 첨가하였고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하였고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하였고, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-5-(디메톡시메틸)피리딘-2-카르복스아미드를 제공하였다 (650 mg, 98%). LCMS: m/z 측정치 452.0 [M+H]+, 체류 시간 = 1.14 분 (방법 B).
(c) N-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-5-포르밀피콜린아미드
N-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-5-(디메톡시메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (700 mg, 1.55 mmol)　및 트리플루오로아세트산 (5 mL)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 과잉 트리플루오로아세트산을 증발하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 의해 pH=8로 중화하였고 DCM으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하여 N-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드를 제공하였다 (620 mg, 99%). LCMS: m/z 측정치 406.0 [M+H]+, 체류 시간 = 1.06 분 (방법 B).
(d) N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-포르밀피콜린아미드
탈기된 1,4-디옥산/물 (6:1) 중 N-[2-클로로-3-(2,3-디클로로-4-피리딜)페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드 (500 mg, 1.23 mmol),　2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (322 mg, 1.23 mmol)　및 탄산칼륨 (510 mg, 3.69 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (142 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 120 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였고, 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 N-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드를 제공하였다 (350 mg, 56%). LCMS: m/z 측정치 506.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.03 분 (방법 B).
(e) N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피콜린아미드
이 화합물을 N-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드 (30 mg, 0.06 mmol) 및　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (30 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 81% 수율. LCMS: m/z 측정치 726.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.46 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.70 - 8.60 (m, 3H), 8.37 (s, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.13 (s, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.41 (s, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.58 (s, 2H).
실시예 622: 5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드 (673)
5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드를 N-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드 (30 mg, 0.06 mmol) 및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (34 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 82% 수율. LCMS: m/z 측정치 758.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.64 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.74 (d, 1H), 8.71 - 8.59 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.54 (dt, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.04 - 3.89 (m, 4H), 3.45 (t, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.16 - 1.98 (m, 8H), 1.77 - 1.21 (m, 4H).
실시예 623: N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피콜린아미드 (674)
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피콜린아미드를 N-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드 (30 mg, 0.06 mmol) 및　테트라히드로피란-4-아민 (24 mg, 0.24 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 87% 수율. LCMS: m/z 측정치 676.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.73 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.74 (d, 1H), 8.71 - 8.62 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 5H), 3.52 - 3.36 (m, 5H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.12 (d, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.43 (m, 2H).
실시예 624: N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (675)
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드를 N-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드 (35 mg, 0.07 mmol) 및　(5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (32 mg, 0.28 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 90% 수율. LCMS: m/z 측정치 702.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.48 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.76 - 8.58 (m, 3H), 8.40 (s, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.24 (d, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 6H), 3.84 (q, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 2H), 2.84 - 2.62 (m, 2H), 2.48 - 2.19 (m, 6H), 1.98 - 1.73 (m, 2H).
실시예 625: N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (676)
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드를 N-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드 (40 mg, 0.08 mmol) 및　2-아미노에탄올 (19 mg, 0.32 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 91% 수율. LCMS: m/z 측정치 596.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.43 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.76 (d, 1H), 8.71 - 8.61 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.96 (t, 2H).
실시예 626: 5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-N-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드 (677)
5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-N-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드를 N-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드 (40 mg, 0.08 mmol) 및　1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논 (44 mg, 0.32 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 34% 수율. LCMS: m/z 측정치 754.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.59 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.70 - 8.61 (m, 3H), 8.40 (s, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30 (s, 4H), 4.23 - 4.09 (m, 6H), 4.05 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 4H), 1.91 - 1.79 (m, 6H).
실시예 627: N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드 (678)
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드를 N-[2-클로로-3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드 (40 mg, 0.08 mmol) 및　(2S)-1-아미노프로판-2-올 (24 mg, 0.32 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 90% 수율. LCMS: m/z 측정치 624.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.62 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.73 (s, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.07 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 1.23 (d, 3H), 1.19 (d, 3H).
실시예 628: N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피콜린아미드 (590)
(a) 3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸아닐린
2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (500 mg, 2.14 mmol), 2,3-디클로로-4-요오도-피리딘 (587 mg, 2.14 mmol), 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (175 mg, 0.21 mmol) 및 탄산칼륨 (888 mg, 6.43 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산/물 (5:1)에 현탁하였다. 질소 기체를 반응 용액을 통해서 10 분 동안 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 120 ℃에서 90 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 농축하였고, 미정제 샘플을 헥산 중 0-40% EtOAc 구배로 용리하는, 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 3-(2,3-디클로로-4-피리딜)-2-메틸-아닐린을 제공하였다 (500 mg, 92%). LCMS: m/z 측정치 253.0 [M+H]+, 체류 시간 = 0.73 분 (방법 B).
(b) N-(3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(디메톡시메틸)피콜린아미드
DMF 중 5-(디메톡시메틸)피리딘-2-카르복실산 (584 mg, 2.96 mmol) 및 HATU (1127 mg, 2.96 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.52 mL, 383 mg, 2.96 mmol)을 첨가하였다. 10　분 교반후, 3-(2,3-디클로로-4-피리딜)-2-메틸-아닐린 (250 mg, 0.99 mmol)을 부문으로첨가하였고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하였고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 진공에서 농축하였고, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[3-(2,3-디클로로-4-피리딜)-2-메틸-페닐]-5-(디메톡시메틸)피리딘-2-카르복스아미드를 제공하였다 (406 mg, 95%). LCMS: m/z 측정치 432.1 [M+H]+, 체류 시간 = 1.08 분 (방법 B).
(c) N-(3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드
N-[3-(2,3-디클로로-4-피리딜)-2-메틸-페닐]-5-(디메톡시메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (420 mg, 0.97 mmol)　및 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 과잉 트리플루오로아세트산을 증발하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 의해 pH=8로 중화하였고 DCM으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하여 N-[3-(2,3-디클로로-4-피리딜)-2-메틸-페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드를 제공하였다 (370 mg, 99%). LCMS: m/z 측정치 386.0 [M+H]+, 체류 시간 = 0.99 분 (방법 B).
(d) N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-포르밀피콜린아미드
탈기된 1,4-디옥산/물 (6:1) 중 N-[3-(2,3-디클로로-4-피리딜)-2-메틸-페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드 (300 mg, 0.78 mmol),　2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (204 mg, 0.78 mmol)　및 탄산칼륨 (322 mg, 2.33 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (90 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 120 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였고, 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 N-[3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]-2-메틸-페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드를 제공하였다 (200 mg, 53%). LCMS: m/z 측정치 486.1 [M+H]+, 체류 시간 = 0.98 분 (방법 B).
(e) N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피콜린아미드
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피콜린아미드를 N-[3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]-2-메틸-페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드 (30 mg, 0.06 mmol) 및　2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (31 mg, 0.25 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 82% 수율. LCMS: m/z 측정치 706.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.27 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.69 - 8.58 (m, 2H), 8.36 (s, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.97 (t, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.13 (s, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
실시예 629: 5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)피콜린아미드 (645)
5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)피콜린아미드를 N-[3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]-2-메틸-페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드 (30 mg, 0.06 mmol) 및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (35 mg, 0.25 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 50% 수율. LCMS: m/z 측정치 738.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.45 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.74 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 3H), 4.03 - 3.90 (m, 4H), 3.54 - 3.38 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.71 (q, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 5H), 1.73 - 1.26 (m, 4H).
실시예 630: N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피콜린아미드 (646)
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피콜린아미드를 N-[3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]-2-메틸-페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드 (30 mg, 0.06 mmol) 및　테트라히드로피란-4-아민 (25 mg, 0.25 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 52% 수율. LCMS: m/z 측정치 656.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.57 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.72 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 7H), 3.54 - 3.35 (m, 5H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (d, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.41 (m, 2H).
실시예 631: N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (647)
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드를 N-[3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]-2-메틸-페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드 (30 mg, 0.06 mmol) 및　(5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (28 mg, 0.25 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 66% 수율. LCMS: m/z 측정치 682.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.43 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.72 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 6H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.91 - 2.67 (m, 2H), 2.48 - 2.21 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.98 - 1.75 (m, 2H).
실시예 632: N-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (648)
N-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드를 N-[3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]-2-메틸-페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드 (30 mg, 0.06 mmol) 및　2-아미노에탄올 (15 mg, 0.25 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 65% 수율. LCMS: m/z 측정치 576.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.27 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.77 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.17 (s, 3H).
실시예 633: 5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-N-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)피콜린아미드 (649)
5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-N-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)피콜린아미드를 N-[3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]-2-메틸-페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드 (30 mg, 0.06 mmol) 및　1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논 (35 mg, 0.25 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 33% 수율. LCMS: m/z 측정치 734.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.42 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.74 - 8.52 (m, 2H), 8.33 (s, 2H), 8.21 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 4.38 (s, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.26 (s, 4H), 4.14 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.85 (s, 6H).
실시예 634: N-(3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드 (650)
N-(3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드를 N-[3-[3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시-페닐)-4-피리딜]-2-메틸-페닐]-5-포르밀-피리딘-2-카르복스아미드 (30 mg, 0.06 mmol) 및　(2S)-1-아미노프로판-2-올 (19 mg, 0.25 mmol)로부터 환원적 아미노화 절차 A에 따라 포름산 염으로서 제조하였다. 80% 수율. LCMS: m/z 측정치 604.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.51 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.77 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 4H), 3.09 (dd, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.30 - 1.15 (m, 6H).
실시예 635: (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (223)
(a) (S)-3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (16 mg, 0.01 mmol), 탄산칼륨 (29 mg, 0.21 mmol), 2-메톡시-6-[[(1S)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인단-1-일]아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르브알데히드 (32 mg, 0.07 mmol), 및 6-(2,3-디클로로-4-피리딜)-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (29 mg, 0.10 mmol)를 1,4-디옥산 /물 (4:1, 2 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (S)-3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (30 mg, 74 % 수율)를 황갈색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 583, 585　[M+H]+.
(b) (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
(S)-3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (10 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (2 mg, 0.03 mmol),　및　(5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (8 mg, 0.07 mmol)(5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (8 mg, 0.07 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (2 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (9 mg, 65 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치　779, 781 [M+H]+, 체류 시간 = 2.22　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.66 - 8.57 (m, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.33 (s, 3H), 6.30 (d, 1H), 5.89 (t, 1H), 4.06 (d, 5H), 3.99 (d, 3H), 3.94 (s, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.87 (d, 4H), 2.62 (s, 1H), 2.35 (d, 6H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.86 (s, 2H).
실시예 636: (S)-N-(4-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (224)
(S)-N-(4-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을, 중간체 (S)-3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드를 활용하고 단계 (b)에서 (5S)-5-(아미노메틸)-피롤리딘-2-온을 메틸 아민으로 대체하여, 실시예 635에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. MS: m/z 측정치　613, 615 [M+H]+, 체류 시간 = 2.27　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.68 - 8.59 (m, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.33 (d, 3H), 6.35 (d, 1H), 5.92 (q, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.10 (t, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.94 (d, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.74 (d, 3H), 2.70 - 2.67 (m, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.12 (q, 1H).
실시예 637: (1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)-아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올 (225)
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)-아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올을, 중간체 (S)-3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드를 활용하고 단계 (b)에서 (5S)-5-(아미노메틸)-피롤리딘-2-온을 3-아미노-1-메틸-시클로부탄올로 대체하여, 실시예 635에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치　753, 755 [M+H]+, 체류 시간 = 2.25 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.62 (d, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (s, 3H), 6.31 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.07 (d, 3H), 3.94 (s, 7H), 3.83 (t, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.34 (d, 4H), 2.13 (t, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.39 - 1.34 (m, 6H).
실시예 638: (S)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (304)
(a) (S)-3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드
디옥산/물 (10:1, 11 mL) 중 (S)-3-메톡시-5-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르브알데히드 (실시예 644, 단계 (a)) (0.5 g, 1.08 mmol), 6-(2,3-디클로로-4-피리딜)-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (183 mg, 648 μmol), 탄산칼륨 (298 mg, 2.16 mmol) 및　테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (125 mg, 108 μmol)의 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트　(3 x 25　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (10-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드를 황색 오일로서 제공하였다 (0.4 g). MS: m/z 측정치 584.1 [M+H]+.
(b) (S)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
메탄올 (5 mL) 중 (S)-3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (150 mg, 257 μmol) 및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 히드로클로리드 염 (84 mg, 514 μmol)의 용액에 아세트산나트륨 (84 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (65 mg, 1 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 제공하였다 (35　mg). MS: m/z 측정치 804.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.78 분 (방법 A). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4): δ = 8.62 (d, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 - 7.33 (m, 3H), 5.84 (t, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 7H), 3.94 - 3.90 (m, 5H), 3.65 - 3.62 (m, 8H), 288-2.84 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H).
실시예 639: (S)-1-(6-((5-((4-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (305)
메탄올 (1.5 mL) 중 포름산 염으로서 (S)-3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (실시예 638, 단계 (a)) (150 mg, 257 μmol)　및 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논 (131 mg, 514 μmol)의 용액에 아세트산나트륨 (84 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (65 mg, 1 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(6-((5-((4-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온을 제공하였다 (41　mg). MS: m/z 측정치 832.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.89 분 (방법 A). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4): δ 8.62 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 3H), 5.84 (t, 1H), 4.35 (d, 4H), 4.19 - 4.09 (m, 10H), 4.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.85 (s, 6H).
실시예 640: (S)-5-((((6-(((S)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (486)
(a) 2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드
1,4-디옥산 (375 mL)　및 물 (20 mL) 중 2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2-옥사보롤란-2-일)피리딘 (22.75 g, 83 mmol), 6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (15 g, 87 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.05 g, 4.37 mmol), 및 탄산칼륨 (36.25 g, 262 mmol)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 퍼징하였다. 혼합물을 95 ℃에서　4 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고 이어서 물 (300 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 400 mL)로 추출하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 고체를 EtOAc (200mL)로 세정하였고 건조하여 2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드를 제공하였다 (10 g, 40% 수율).
(b) 1-(4-(((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
THF/MeOH 혼합물 (1:1, 30 mL) 중 2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (1.5 g, 5.3 mmol)　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (1.13 g, 7.95 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.87 g, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (1 g, 15.9 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다음 단계에 워크업 없이 사용하였다.　1-(4-(((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온. MS: m/z 측정치 409 [M+Na]+.
(c) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트
THF/MeOH 중 1-(4-(((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3 mL, 13 mmol)　및 트리에틸아민 (0.74 mL, 5.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고, 잔류물을 물 (20 mL)　및　염수 (30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (3:1, 50　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-15% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (2.3 g, 68%). MS: m/z 측정치 531 [M+Na]+.
(d) (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시니코티노니트릴
NMP (80 mL)　중 6-클로로-2-메톡시니코티노니트릴 (4.5 g, 26.7 mmol)　및　히드로클로리드 염으로서 (S)-4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 (7.3 g, 29.4 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.3 mL, 53.4 mmol)을 일 부문으로　N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다.　혼합물에 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (2 x　100 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다.　잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-15% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시니코티노니트릴을 갈색 고체로서 제공하였다 (3 g, 32% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.46 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.04 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.61-2.58 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H).
(e) (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-5-요오도-2-메톡시니코티노니트릴
아세트산 (50 mL)　중 (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시니코티노니트릴 (3 g, 8.72 mmol)의 혼합물에 N-요오도숙신이미드 (2.16 g, 9.59 mmol) 및 아세트산나트륨 (8.55 g, 87.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 포화된 수성 NaOH 용액 (800 mL)으로 중화하였다.　혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (2 x 100 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-7% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 직접적으로 정제하여 (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-5-요오도-2-메톡시니코티노니트릴을 제공하였다 (3.2 g, 78% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.81 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.67 (q, 1H), 5.54 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.66-2.64 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H).
(f) (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
DMF (30 mL)　중 (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-5-요오도-2-메톡시니코티노니트릴 (3.2 g, 6.8 mmol)　및　메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (1.73 mL, 13.6 mmol)의 혼합물에 구리(I) 요오디드 (1.94 g, 10.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고 그 다음 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)를 여과물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (2 x　50 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 직접적으로 정제하여 (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴을 제공하였다 (2.7 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 5.78 (q, 1H), 5.50 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H).
(g) (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드
디클로로메탄 (80 mL) 중 (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 (2.4 g, 5.82 mmol)의 혼합물에 지르코늄 디클로리드 옥시드 수화물 (금속 기준) (2.64 g, 9.9 mmol)을　0 ℃에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반하였다.　혼합물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드를 제공하였다 (1.2 g, 49%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 10.03 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 5.87-5.79 (m, 1H), 5.58 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 1.95-1.52 (m, 1H).
(h) (S)-2-메톡시-6-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드
1,4-디옥산 (5 mL)　중 (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (0.3 g, 0.72 mmol)　및　비스(피나콜라토)디보란 (0.55 g, 2.17 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (0.21 g, 2.17 mmol)　및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.03 g, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고, 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-15% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-2-메톡시-6-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드를 제공하였다 (0.54 g, 미정제). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.03 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.19-7.18 (m, 2H), 5.75 (q, 1H), 5.57-5.56 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.28 (s, 12H).
(i) tert-부틸 (S)-(1-아세틸피페리딘-4-일)((3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트
MeCN/H2O 혼합물 (1:2, 2.7 mL)　중 팔라듐 디아세테이트 (10 mg, 0.04 mmol)　및 트리페닐포스핀-3,3',3''-트리술폰산 삼나트륨 염 (0.1 g, 0.17 mmol)의 혼합물을 초음파 세척기 하에 5 분 동안 N2 하에 유지하였다. 상기 혼합물에 일 부문으로 MeCN/H2O 혼합물 (1:2, 6 mL)　중 (S)-2-메톡시-6-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (0.1 g, 0.22 mmol), tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트 (0.1 g, 0.19 mmol)　및　황산나트륨 (0.07 g, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다.　혼합물을 30 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 혼합물에 물 (5 mL) 및　염수 (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 20　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다.　잔류물을 분취형-TLC (실리카 겔, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 0:1에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(1-아세틸피페리딘-4-일)((3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (0.1 g, 50%). MS: m/z 측정치 809 [M+H]+.
(j) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트
메탄올 (4 mL)　중 tert-부틸 (S)-(1-아세틸피페리딘-4-일)((3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트 (95 mg, 0.12 mmol)　및　(S)-5-(아미노메틸)-2-피롤리디논 히드로클로리드 염 (26 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (29 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (74 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (0.16 g, 미정제). MS: m/z 측정치 907 [M+H]+.
(k) (S)-5-((((6-(((S)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
아세토니트릴 (0.2 mL) 중 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트 (0.15 g, 0.16 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (3 mL, 41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(((S)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 제공하였다 (3.5 mg, 2%). MS: m/z 측정치 807 [M+H]+, 체류 시간 = 3.26 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ): δ 8.61 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 5.89-5.80 (m, 2H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.94-3.87 (m, 6H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.85-2.63 (m, 7H), 2.34-2.27 (m, 3H), 2.10-2.02 (m, 6H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.40-1.27 (m, 2H).
실시예 641: (S)-5-((((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (633)
(a) tert-부틸 (S)-((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄 (15 mL) 중 2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (실시예 640, 단계 (a)) (5.0 g, 5.3 mmol) 및 (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 (1.6 g, 10.6 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (1.74 g, 21.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서　1.5 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.67 g, 10.6 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서　1.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.66 g, 16.8 mmol) 및 트리에틸아민 (1.33 g, 13.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서　1 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100 % EtOAc/석유 에테르) 이어서 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (500 mg, 62% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62-7.47 (m, 2H), 4.54-4.41 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.83-3.82 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 3H), 1.79-1.78 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 9H).
(b) tert-부틸 ((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
THF/물 (20:3, 23 mL)　중 (S)-2-메톡시-6-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (실시예 640, 단계 (h)) (0.49 g, 1.06 mmol) 및　tert-부틸 (S)-((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.3 g, 0.62 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (0.4 g, 1.87 mmol)　및 클로로[(디(1-아다만틸)-N-부틸포스핀)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) (0.04 g, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 물 (50 mL)　및　염수 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 100　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 황색 고체로서 제공하였다 (0.8 g, 40%). MS: m/z 측정치 781 [M+H]+.
(c) tert-부틸 ((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메탄올 (6 mL)　중 tert-부틸 ((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.38 g, 0.49 mmol)　및　1-(4-아미노피페리딘-1-일)에타논 (0.08 g, 0.54 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.12 g, 1.46 mmo)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.09 g, 1.46 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (50-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르에서 20% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 그리고 추가로 분취형-TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트:메탄올 = 1:1.5)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (75 mg, 13%). MS: m/z 측정치 907 [M+H]+.
(d) (S)-5-((((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 ((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.07 g, 0.08 mmol)의 혼합물에 2,6-디메틸피리딘 (0.04 g, 0.39 mmol) 및　트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.07 mL, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 제공하였다 (2.7 mg, 2%). MS: m/z 측정치 807 [M+H]+, 체류 시간 = 3.11 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ): δ 8.51 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 5.81-5.75 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.76-3.68 (m, 5H), 3.06-3.05 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 4H), 2.25-2.18 (m, 3H), 2.01-1.92 (m, 6H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.33-1.21 (m, 2H).
실시예 642: (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (634)
(a) tert-부틸 ((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메탄올 (6 mL)　중 tert-부틸 ((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 641, 단계 (b)) (0.38 g, 0.49 mmol) 및　테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.06 g, 0.58 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.12 g, 1.46 mmo)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.09 g, 1.46 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 50-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르에서 20% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 그리고 추가로 분취형-TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트 : MeOH = 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (0.1 g, 20%). MS: m/z 측정치 866 [M+H]+.
(b) (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 ((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.1 g, 0.11 mmol)의 혼합물에 2,6-디메틸피리딘 (0.06 g, 0.58 mmol) 및　트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.1 mL, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (6.7 mg, 2%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 766 [M+H]+, 체류 시간 = 3.24 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ): δ 8.51 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 5.81-5.75 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76-3.70 (m, 5H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 3H), 2.62-2.52 (m, 3H), 2.25-2.22 (m, 3H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 2H).
실시예 643: (S)-5-((((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (666)
(a) tert-부틸 (S)-((3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
THF/물 혼합물 (20:1, 20.4 mL) 중 (S)-2-메톡시-6-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (실시예 640, 단계 (h)) (0.18 g, 0.38 mmol) 및　tert-부틸 ((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (0.1 g, 0.21 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (0.14 g, 0.64 mmol)　및 클로로[(디(1-아다만틸)-N-부틸포스핀)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) (0.02 g, 0.02 mmol)을　일 부문으로 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다.　혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (2 x 5 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-90% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 그리고 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트를 황색 오일로서 제공하였다 (13 mg, 4%). MS: m/z 측정치 768 [M+H]+.
(b) tert-부틸 ((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
메탄올 (1.5 mL)　중 tert-부틸 (S)-((3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (8 mg, 10.4 μmol)　및　(S)-5-(아미노메틸)-2-피롤리디논 히드로클로리드 염 (2 mg, 12.5 μmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (1.7 mg, 20.8 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (2 mg, 31.2 μmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하여 tert-부틸 ((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (15 mg, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 866 [M+H]+.
(c) (S)-5-((((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
1,4-디옥산 (1.5 mL)　중 tert-부틸 ((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (23 mg, 0.03 mmol)의 혼합물에 수성 HCl 용액 (12 M, 0.4 mL)을 일 부문으로　N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (1.1 mg, 4%)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 m/z: 766 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ): δ 8.65 (d, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 5.93-5.88 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.08-4.04 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 3H), 3.46-3.44 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 4H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 3H), 2.13-2.09 (m, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 2H).
실시예 644: (S)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (532)
(a) (S)-3-메톡시-5-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르브알데히드
1,4-디옥산 (40 mL) 중 (S)-5-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르브알데히드 (실시예 646, 단계 (e)) (2.25 g, 5.41 mmol), 비스(피나콜라토)디보란 (2.06 g, 8.11 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (1.59 g, 16.2 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (441 mg, 0.540 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 5 시간 동안　N2 하에 교반하였다.　혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였고 EtOAc (2 x15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (8-15% EtOAc /석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-3-메톡시-5-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르브알데히드 (2 g, 79% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.38-7.37(m, 1H), 7.26-7.26(m, 1H), 5.96-5.90 (m, 1H), 3.99(s, 3H), 3.57-3.48(m, 1H), 3.03-2.73(m, 1H), 2.57-2.56(m, 1H), 2.52-2.27(m, 1H), 1.39 (s, 12H).
(b) 6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드
DMF (150 mL) 중 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (10 g, 55.4 mmol), 수산화나트륨 (4.43 g, 111 mmol) 및 요오도메탄 (15.7 g, 111 mmol)의 혼합물을 실온에서　12 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물에는 물 (500 mL)을 첨가하였고 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-35 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (8.1 g, 75% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.92 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 3.88 (s, 3H).
(c) 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드
1,4-디옥산 (60 mL) 중 6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (2.8 g, 14.4 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보란 (11 g, 43.2 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (4.24 g, 43.2 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물 (1.17 g, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-40 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (850 mg, 20%)를 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.92 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
(d) 6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드
디옥산/물 (5:1, 24 mL) 중 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (1 g, 3.49 mmol) 및 2,3-디클로로-4-요오도피리딘 (0.96 g, 3.49 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (0.23 g, 0.35 mmol) 및 인산칼륨 (2.23 g, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서　2 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-40 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (480 mg, 44% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ): δ 10.03 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 4.00 (s, 3H).
(e) (S)-6-(3-클로로-2-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드
1,4-디옥산/물 (4:1, 5 mL) 중 (S)-3-메톡시-5-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르브알데히드 (150 mg, 489 μmol) 및 6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (340 mg, 734 μmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (203 mg, 1.47 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (40 mg, 49 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 1 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (20-28% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-6-(3-클로로-2-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (270 mg, 52%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 607 [M+H]+.
(f) (S)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
메탄올 (4 mL) 중 (S)-6-(3-클로로-2-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (260 mg, 0.43 mmol), ((S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염 (146 mg, 0.96 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (105 mg, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (272 mg, 1.29 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안　N2 하에 교반하였다.　혼합물을 여과하였고 여과물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (51 mg, 13%)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 803 [M+H]+, 체류 시간 = 2.89 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37(s, 3H), 5.88-5.84 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.31-4.30 (m, 2H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 8H), 3.04-3.01(m, 2H), 2.93-2.89 (m, 4H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 6H), 1.91-1.86 (m, 2H).
실시예 645: (S)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (545)
(a) 2-클로로-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘
메탄올 (80 mL)　중 2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (10 g, 46 mmol)의 용액에 나트륨 메타놀레이트 (9.2 g, 51 mmol, 30%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 그리고 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (100 mL)로 희석하였고 여과하여 필터 케이크를 제공하였다. 필터 케이크를 그 다음 건조하여 2-클로로-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (7 g, 71% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 생산물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.95 (s, 3H).
(b) 6-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드
-78℃에서 THF (30 mL)중 2-클로로-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (4 g, 19 mmol)의 용액에 tert-부틸리튬 (26.2 mL, 1.3 mol/L)을 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였고, 이어서 에틸 포르메이트 (4.2 g, 57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응을 HCl로 퀀칭하였고 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (2.4 g, 53% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6): δ 10.23 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 4.10 (s, 3H).
(c) 2-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘
톨루엔 (25 mL) 중 6-클로로-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (2.5 g, 10.4 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (2.59 g, 41.74 mmol)의 혼합물에 4-메틸벤젠술폰산 수화물 (397 mg, 2.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130 ℃에서　5 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 반응을 포화된 중탄산나트륨 (30 mL) 용액으로 퀀칭하였고 EtOAc (2 x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-15 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.9 g, 64% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6): δ 8.03 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.02-3.86 (m, 7H).
(d) (S)-2-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘
0 ℃에서 DMF (35 mL) 중 (S)-4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (1.89 g, 8.9 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (385 mg, 9.7 mmol, 60%)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 2-클로로-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.1 g, 7.4 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서　0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 (200 mL) 용액을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc (2 x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-15 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-2-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (2 g, 59% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.09-3.94 (m, 7H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H).
(e) (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸) 니코틴알데히드
THF (45 mL)　중 (S)-2-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.7 g, 3.69 mmol)의 용액에 HCl (9 mL, 6 mol/L)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서　2 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 희석하였고 EtOAc (2 x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-15 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드　(1.4 g, 77% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6): δ 10.17 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.10-3.07 (m, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H).
(f) (S)-2-메톡시-6-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드
1,4-디옥산 (5 mL) 중 (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (150 mg, 0.36 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보란 (275 mg, 1.08 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물 (29 mg, 0.04 mmol) 및 아세트산칼륨 (106 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서　5 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-20 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-2-메톡시-6-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (150 mg, 89% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.71-6.8 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.32 (s, 12H).
(g) (S)-6-(3-클로로-2-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드
THF/물 (5:1, 6 mL) 중 6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (실시예 644, 단계 (d)) (150 mg, 0.49 mmol) 및 (S)-2-메톡시-6-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (454 mg, 0.98 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (312 mg, 1.47 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (32 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서　3 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-6-(3-클로로-2-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (110 mg, 37%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 607 [M+H]+.
(h) (S)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
메탄올 (5 mL) 중 (S)-6-(3-클로로-2-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (100 mg, 165 μmol) 및 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 (99 mg, 659 μmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (68 mg, 824 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서　2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (41 mg, 659 μmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (28.5 mg, 20% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 803 [M+H]+, 체류 시간 = 3.19 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 4H), 6.64 (t, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 4H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 9H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 1H), 0.87-0.82 (m, 1H).
실시예 646: (S)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (366)
(a) (S)-5-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-클로로피라진-2-카르보니트릴
DMF (30 mL) 중 (S)-4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 히드로클로리드 염 (3 g, 12.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.6 mL, 26.5 mmol)의 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (2.2 g, 12.7 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응을 2 g 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 부었다. 조합된 유기 층을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 세정하였다. 조합된 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (5-50% 에틸 아세테이트 /석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-5-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (5.2 g)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4 ): δ = 7.85 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 5.68 (t, 1H), 3.35 - 3.05 (m, 1H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H).
(b) (S)-5-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시피라진-2-카르보니트릴
메탄올 (50 mL) 중 (S)-5-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (5.1 g, 14.6 mmol)의 용액에 나트륨 메타놀레이트 (5.25 g, 29 mmol, MeOH 중 30%)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 메탄올 (50 mL)로 실온에서 10 분 동안 분쇄하여 (S)-5-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시피라진-2-카르보니트릴 (4.3 g)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4 ) δ = 7.53 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 5.71 (br s, 1H), 3.98 (d, 3H), 3.31 - 3.07 (m, 1H), 2.94 - 2.90 (m, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H).
(c) (S)-5-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-6-요오도-3-메톡시피라진-2-카르보니트릴
아세트산 (60 mL) 중 S)-5-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시피라진-2-카르보니트릴 (4.3 g, 12.5 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (3.07 g, 31.3 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. N-로도숙신이미드 (3.03 g, 13.4 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하였다. 형성된 고체를 여과하였고 필터 케이크를 물 (100 mL)로 세정하였다. 고체를 건조하여 (S)-5-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-6-요오도-3-메톡시피라진-2-카르보니트릴 (5.5 g, 미정제)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.93 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 5.57-5.54 (m, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.90-2.50 (m, 1H), 2.50-2.48(m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H).
(d) (S)-5-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르보니트릴
DMF (40 mL) 중 (S)-5-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-6-요오도-3-메톡시피라진-2-카르보니트릴 (3 g, 6.4 mmol), 구리(I) 요오디드 (1.46 g, 7.6 mmol) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-플루오로술포닐-아세테이트 (6.12 g, 4.05 mL)의 혼합물을 120 ℃에서 3 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)에 부었고 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (2 x 25 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-25% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-5-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르보니트릴 (1.82 g, 31% / 3 단계에 대하여 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d): δ = 7.46 (d, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 5.80 - 5.76 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.11 - 3.08 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.74 - 2.72 (m, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H)
(e) (S)-5-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르브알데히드
디클로로메탄 (20 mL) 중 (S)-5-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르보니트릴 (0.55 g, 1.33 mmol)의 용액에 비스(시클로펜타디에닐)지르코늄(IV) 클로리드 히드리드 (0.62 g, 2.33 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (5-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-5-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르브알데히드를 제공하였다 (0.15 g, 27% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.79 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 5.97 (q, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.01 - 2.99 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.88 - 2.86 (m, 1H), 2.31 - 2.26 (m, 1H).
(f) (S)-5-((4-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르브알데히드
1,4-디옥산/물 (10:1, 33 mL) 중 (S)-5-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르브알데히드 (1 g, 2.40 mmol), 2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.32 g, 4.81 mmol), 인산칼륨 (1.53 g, 7.21 mmol)　및　[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (156 mg, 240 μmol)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 퍼징하였다. 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 N2　분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트 (3 x 25　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (2 x 20　mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (10-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-5-((4-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르브알데히드 (1.1 g, 63% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ = 9.98 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.40 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.89 (br s, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.80 (br s, 2H), 2.06 - 2.0 (m, 2H).
(g) (S)-5-((4-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르브알데히드
1,4-디옥산/물 (10:1, 2.2 mL) 중 (S)-5-((4-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르브알데히드 (0.6 g, 1.24 mmol), 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (651 mg, 2.48 mmol), 인산칼륨 (791 mg, 3.7 mmol)　및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (405 mg, 620 μmol)의 혼합물을 탈기하였고 N2로 퍼징하였다. 혼합물을 95 ℃에서　3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (25　mL) 첨가에 의해 퀀칭하였고 에틸 아세테이트 (3 x 25　mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을　염수 (2 x 15　mL)로 세정하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (10-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-5-((4-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르브알데히드　(0.32 g, 44%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 583.2 [M+H]+.
(h) (S)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
메탄올 (1 mL) 중 (S)-5-((4-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르브알데히드 (150 mg, 257 μmol) 및 히드로클로리드 염으로서 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (126 mg, 772 μmol)의 용액에 아세트산나트륨 (84 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (109 mg, 515 μmol)를 첨가하였고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (29.4 mg, 13%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 803.3 [(M+H]+, 체류 시간 = 2.88 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ = 8.59 (d, 1H), 8.49 (br s, 1H), 7.45 (br d, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 6H), 7.22 (br d, 1H), 5.82 (br t, 1H), 4.10 - 4.08 (m, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.90 (s, 5H), 3.79 (br s, 4H), 3.68 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 1H).
실시예 647: (S)-1-(6-((5-((4-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (367)
메탄올 중 (1 mL) 중 (S)-5-((4-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르브알데히드 (실시예 646, 단계 (g)) (150 mg, 257 μmol) 및 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논 트리플루오로아세트산 염 (131 mg, 515 μmol)의 용액에 아세트산나트륨 (84 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (109 mg, 515 μmol)를 첨가하였고 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(6-((5-((4-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (49 mg, 22%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 831.3 [M+H]+, 체류 시간 = 3.06 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ = 8.60 (d, 1H), 8.48 (br s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 5.83 (t, 1H), 4.34 (d, 4H), 4.14 (s, 2H), 4.09 (d, 4H), 3.99 - 3.86 (m, 17H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.85 (s, 6H).
실시예 648: (S)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (269)
(a) (S)-6-((4-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드
(S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (25 mg, 0.06 mmol), 2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (17 mg, 0.06 mmol), 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물 (5 mg, 0.01 mmol), 및 탄산칼륨 (21 mg, 0.15 mmol)을 1,4-디옥산 /물 (4:1, 2 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 100 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 5 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-6-((4-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (8 mg, 27 % 수율)를　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 483, 485　[M+H]+.
(b) (S)-6-((4-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4 mg, 0.003 mmol), 탄산칼륨 (7 mg, 0.05 mmol), (S)-6-((4-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (8 mg, 0.02 mmol), 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (6 mg, 0.02 mmol)를 1,4-디옥산 /물 (4:1, 1 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 3 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-6-((4-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (7 mg, 72 % 수율)를　백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 583 [M+H]+.
(c) (S)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
(S)-6-((4-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (7 mg, 0.01 mmol), 아세트산 (2 mg, 0.02 mmol),　및　(5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (5 mg, 0.05 mmol)을 MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (2 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 후속적으로 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (8 mg, 84 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치　779, 781 [M+H]+, 체류 시간 = 2.31　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (dd, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.12 (d, 3H), 3.98 (d, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.81 (s, 4H), 2.48 - 2.15 (m, 7H), 1.85 (s, 2H).
실시예 649: (S)-1-(((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올 (270)
(S)-1-(((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올을, 중간체 (S)-6-((4-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 (5S)-5-(아미노메틸)-피롤리딘-2-온을 (2S)-1-아미노프로판-2-올로 대체하여, 실시예 648에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치　701, 703 [M+H]+, 체류 시간 = 2.38　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (dd, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.96 (d, 7H), 2.99 (d, 2H), 2.88 - 2.61 (m, 5H), 2.22 (s, 1H), 1.21 (t, 6H).
실시예 650: (S)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (292)
(a) (S)-6-((4-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드
1,4-디옥산/물 (5:1, 18 mL) 중 (S)-6-((4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (500 mg, 1.20 mmol), 2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (362 mg, 1.32 mmol), 탄산칼륨 (498 mg, 3.60 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (98.1 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 95 ℃에서　1.5 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 200 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-20 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-6-((4-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (280 mg)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.58-7.57 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.90-2.75 (m, 3H), 2.16-2.12 (m, 1H).
(b) (S)-6-((4-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드
THF/물 (5:1, 6 mL) 중 (S)-6-((4-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (180 mg, 0.37 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (195 mg, 0.74 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (237 mg, 1.12 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (24 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서　1 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였고 EtOAc (2 x10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-40 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-6-((4-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드를 제공하였다 (130 mg, 미정제). MS: m/z 측정치 583 [M+H]+.
(c) (S)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
메탄올 (5 mL) 중 (S)-6-((4-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (120 mg, 0.21 mmol), 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (104 mg, 0.82 mmol) 및　아세트산나트륨 (101 mg, 1.24 mmol)의 혼합물을 실온에서　0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (78 mg, 1.24 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서　0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 제공하였다 (40.6 mg, 23%). MS: m/z 측정치 803 [M+H]+, 체류 시간 = 3.28 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H), 6.61-6.58 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.38-3.35 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 8H), 3.86-3.76 (m, 3H), 2.33 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.09-2.05 (m, 1H).
실시예 651: (S)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (306)
(a) (S)-6-((4-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드
THF/물 (5:1, 6 mL) 중 (S)-6-((4-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (실시예 650, 단계 (a)) (100 mg, 0.21 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (116 mg, 0.41 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (132 mg, 0. 62 mol)　및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (14 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서　1 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하였고 EtOAc (2 x20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-6-((4-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드를 제공하였다 (95 mg, 미정제). MS: m/z 측정치 601 [M+H]+.
(b) (S)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
메탄올 (8 mL)　중 (S)-6-((4-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (76 mg, 599 μmol), 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 및 아세트산나트륨 (73.71 mg, 899 μmol)의 혼합물을 실온에서　1.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (57 mg, 899 μmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서　0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을 제공하였다 (27.9 mg, 22%). MS: m/z 측정치 821 [M+H]+, 체류 시간 = 3.32 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 4H), 7.43 (t, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.64-6.63 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.19 (s, 8H), 3.89-3.87 (m, 3H), 2.36 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.11-2.06 (m, 1H).
실시예 652: (S)-2-((2'-(1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (551)
(a) 2-((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
6-(2,3-디클로로-4-피리딜)-2-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (200 mg, 0.71 mmol), 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (125 mg, 0.99 mmol), 및　아세트산 (21 mg, 0.35 mmol)을　MeOH/THF (1:1, 4 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　반응을 0 ℃로 냉각하였고 나트륨 시아노보로히드리드 (89 mg, 1.41 mmol)를 부문식으로 3 분 동안 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃로 가온하였고 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 15 mL DCM에 용해하였다. 유기 용액을 물 (2 x 15 mL) 및 염수 용액으로 세정하였고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용액을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 2-((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (203 mg, 73 % 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 393, 395 [M+H]+.
(b) (S)-6-((4-(3'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (19 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (35 mg, 0.25 mmol), (S)-2-메톡시-6-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (실시예 645, 단계 (f)) (39 mg, 0.08 mmol), 및 2-((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (46 mg, 0.12 mmol)을　1,4-디옥산/물 (4:1, 3 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-6-((4-(3'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (16 mg, 28 % 수율)를　황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 694, 696 [M+H]+.
(c) (S)-2-((2'-(1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
(S)-6-((4-(3'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (16 mg, 0.02 mmol), 아세트산 (3 mg, 0.05 mmol),　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (7 mg, 0.05 mmol)을　MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (4 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-((2'-(1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (4 mg, 19 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치　820, 822 [M+H]+, 체류 시간 = 2.28　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, 3H), 6.69 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.14 (d, 3H), 4.02 (d, 6H), 3.76 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.46 (s, 4H), 3.25 - 2.96 (m, 3H), 2.89 - 2.64 (m, 3H), 2.59 (s, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.39 (s, 2H).
실시예 653: (S)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (552)
(S)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 (S)-6-((4-(3'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 테트라히드로피란-4-아민으로 대체하여, 실시예 652에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 779, 781 [M+H]+, 체류 시간 = 2.35　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 6.69 (t, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.04 - 3.95 (m, 7H), 3.73 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.42 (d, 6H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.00 (d, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H).
실시예 654: 2-((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (553)
2-((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 중간체 (S)-6-((4-(3'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드를 활용하고 단계 (c)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 (2S)-1-아미노프로판-2-올로 대체하여, 실시예 652에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 753, 755 [M+H]+, 체류 시간 = 2.31　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.44 (s, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.21 (d, 3H).
실시예 655: (S)-5-((((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (527)
(a) tert-부틸 (S)-((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
DCM (15 mL) 중 2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (실시예 640, 단계 (a)) (5.0 g, 5.3 mmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 (1.6 g, 10.6 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (1.74 g, 21.2 mmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 실온에서　1.5 시간 동안　N2 하에 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (0.67 g, 10.6 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서　1.5 시간 동안　N2 하에 교반하여 (S)-5-((((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 제공하였다 (MS: m/z 측정치 381 [M+H]+). 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.66 g, 16.8 mmol), 및 트리에틸아민 (1.33 g, 13.11 mmol, 1.83 mL, 2.5 eq)을 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서　1 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 미정제 생산물을 제공하였다 (1.9 g). 800 mg의 미정제 생산물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (500 mg, 62% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6): δ 8.54 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62-7.47 (m, 2H), 4.54-4.41 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.83-3.82 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 3H), 1.79-1.78 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 9H).
(b) tert-부틸 ((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
THF/물 (5:1, 12 mL)　중 tert-부틸 (S)-((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (300 mg, 0.62 mmol) 및 (S)-2-메톡시-6-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (실시예 645, 단계 (f)) (577 mg, 1.25 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (397 mg, 1.87 mmol) 및 [2-(아미노-κN)[1,1-비페닐]-2-일-κC]클로로[디시클로헥실[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)[1,1-비페닐]-2-일]포스핀]팔라듐 (49 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서　6 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하였고 EtOAc (2 x25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100 % EtOAc/석유 에테르)에 의해 tert-부틸 ((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (190 mg, 38%)로 정제하였다. MS: m/z 측정치 782 [M+H]+.
(c) tert-부틸 ((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 ((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (180 mg, 230 μmol), 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에타논 (65.4 mg, 460 μmol) 및　아세트산나트륨 (57 mg, 690 μmol)의 혼합물을 실온에서　1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (146 mg, 690 μmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서　0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 분취형-TLC (SiO2, EtOAc:MeOH = 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (145 mg, 69%). MS: m/z 측정치 908 [M+H]+.
(d) (S)-5-((((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
DCM/MeOH (3:1, 8 mL) 중 tert-부틸 ((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (140 mg, 154 μmol)　및 HCl/디옥산 (2 mol/L, 12 mL)의 혼합물을 실온에서　5 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 제공하였다 (14.1 mg, 10%). MS: m/z 측정치 808 [M+H]+, 체류 시간 = 3.14 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 6.63 (t, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.74-3.63 (m, 6H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 6H), 2.34-2.09 (m, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.83-1.70 (m, 3H), 1.25-1.10 (m, 2H).
실시예 656: (S)-5-((((6-(((S)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (544)
(a) tert-부틸 (S)-(1-아세틸피페리딘-4-일)((3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트
THF/물 (5:1, 6 mL) 중 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트 (실시예 640, 단계 (c)) (300 mg, 0.59 mmol) 및 (S)-2-메톡시-6-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (실시예 645, 단계 (f)) (546 mg, 1.18 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (375 mg, 1.77 mmol) 및 [2-(아미노-κN)[1,1-비페닐]-2-일-κC]클로로[디시클로헥실[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)[1,1-비페닐]-2-일]포스핀]팔라듐 (46.3 mg, 0.065 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서　4 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 분취형-TLC (SiO2, EtOAc: MeOH = 9:1)에 의해 tert-부틸 (S)-(1-아세틸피페리딘-4-일)((3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트 (150 mg, 31%)로 황색 오일로서 정제하였다. MS: m/z 측정치 810 [M+H]+.
(b) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트
메탄올 (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-아세틸피페리딘-4-일)((3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트 (140 mg, 173 μmol), (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 (52 mg, 346 μmol) 및 아세트산나트륨 (43 mg, 518 μmol)의 혼합물을 실온에서　5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (110 mg, 518 μmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서　0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 분취형-TLC (SiO2, EtOAc: MeOH = 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트 (60 mg, 38%)를 황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 908 [M+H]+.
(c) (S)-5-((((6-(((S)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
DCM /MeOH (4:1, 5 mL) 중 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)카르바메이트 (60 mg, 66 μmol) 및 HCl/디옥산 (2 mol/L, 6 mL)의 혼합물을 실온에서　5 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(((S)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (11.9 mg, 21%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 808 [M+H]+, 체류 시간 = 3.21 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 6.63 (t, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 3H), 3.65-3.60 (m, 3H), 3.10-3.07 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.82-2.67 (m, 4H), 2.13-2.09 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.31-1.13 (m, 2H).
실시예 657: (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (608)
(a) tert-부틸 ((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
메탄올 (5 mL) 중 tert-부틸 ((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 655, 단계 (b)) (190 mg, 243 μmol), 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (49.1 mg, 486 μmol)　및 아세트산나트륨 (60 mg, 729 μmol)의 혼합물을 실온에서　3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (154 mg, 729 μmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서　0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 분취형-TLC (SiO2, EtOAc: MeOH = 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (45 mg, 21%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 867 [M+H]+.
(b) (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
DCM /MeOH (3:1, 8 mL)　중 tert-부틸 ((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (80 mg, 92 μmol)　및 HCl/디옥산 (2 mol/L, 10 mL)의 혼합물을 실온에서　5 시간 동안　N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (3.6 mg, 9%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 767 [M+H]+, 체류 시간 = 3.28 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.62 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 3H), 6.69 (t, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 5H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 5H), 2.38-2.26 (m, 4H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.53-1.31 (m, 2H).
실시예 658: (S)-1-(6-((6-((4-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (248)
(a) (S)-3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (51 mg, 0.04 mmol), 탄산칼륨 (91 mg, 0.66 mmol), (S)-2-메톡시-6-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (실시예 645, 단계 (f)) (102 mg, 0.22 mmol), 및 2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (실시예 640, 단계 (a)) (94 mg, 0.33 mmol)를 1,4-디옥산 /물 (4:1, 3 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (67 mg, 52 % 수율)를　황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 584　[M+H]+.
(b) (S)-1-(6-((6-((4-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온
(S)-3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (16 mg, 0.03 mmol), 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에테논 (5 mg, 0.03 mmol), 및 아세트산 (3 mg, 0.05 mmol)을　MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)를 후속적으로 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (2 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 추가로 염수로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(6-((6-((4-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (2 mg, 7 % 수율)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치　832, 834 [M+H]+, 체류 시간 = 2.34 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 4.32 (s, 4H), 4.11 (t, 3H), 4.07 (s, 4H), 4.03 (t, 3H), 3.85 (d, 3H), 3.74 (d, 7H), 2.98 (s, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 1.84 (s, 6H).　
실시예 659: (S)-1-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올 (253)
(S)-1-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올을, 중간체 (S)-3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드를 활용하고 단계 (b)에서 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에테논을 (S)-1-아미노프로판-2-올로 대체하여, 실시예 658에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치　702, 704 [M+H]+, 체류 시간 = 2.27　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.62 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 6.70 (t, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 5H), 4.11 (s, 2H), 4.09 - 4.06 (m, 3H), 4.02 (d, 2H), 3.07 - 2.91 (m, 3H), 2.90 - 2.66 (m, 4H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.25 - 1.15 (m, 6H).
실시예 660: (S)-1-(4-(((6-((4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (254)
(S)-1-(4-(((6-((4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, 중간체 (S)-3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드를 활용하고 단계 (b)에서 1-(2,6-디아자스피로-[3.3]헵탄-2-일)에테논을 1-(4-아미노-1-피페리딜)-에타논으로 대체하여, 실시예 658에 대하여 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치　836, 838 [M+H]+, 체류 시간 = 2.31 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.66 - 8.58 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.16 - 4.11 (m, 3H), 4.09 - 4.05 (m, 5H), 4.01 (d, 4H), 3.23 - 2.95 (m, 5H), 2.90 - 2.62 (m, 4H), 2.11 (d, 11H), 1.43 (m, 4H).
실시예 661: (S)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (336)
(a) (S)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
메탄올 (3 mL) 중 (S)-3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (17 mg, 29.1 μmol), 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (15 mg, 116 μmol)　및 아세트산나트륨 (14.3 mg, 175 μmol)의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (11.0 mg, 175 μmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서　0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (3.8 mg, 15%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 804 [M+H]+, 체류 시간 = 3.02 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 6.64-6.61 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.28-3.19 (m, 8H), 2.97-2.96 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.10-2.09 (m, 1H).
실시예 662: N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (656)
(a) 2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)아닐린
3-브로모-2-클로로-아닐린 (422 mg, 2.04 mmol), 2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (400 mg, 1.46 mmol), 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (119 mg, 0.15 mmol), 및 탄산칼륨 (564 mg, 4.09 mmol)을　밀봉된 튜브에서 15 mL 1,4-디옥산에 현탁하였다. 질소 기체를 반응 용액을 통해서 2 분 동안 버블링하였고, 그 다음 용기를 밀봉하였고 75 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)아닐린 (206 mg, 52 % 수율)을　백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치　273, 275 [M+H]+.
(b) 4-(4-(3-아미노-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (174 mg, 0.15 mmol), 탄산칼륨 (312 mg, 2.26 mmol), 2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)아닐린 (206 mg, 0.75 mmol), 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (257 mg, 0.98 mmol)를　1,4-디옥산/물 (4:1, 15 mL)에 현탁하였고, 그 다음 용액을 105 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 20 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(4-(3-아미노-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (168 mg, 60 % 수율)를　황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 373, 375 [M+H]+.
(c) N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (257 mg, 0.68 mmol), 1,3-디메틸-2,4-디옥소-피리미딘-5-카르복실산 (91 mg, 0.50 mmol), 및 2 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민을　5 mL DMF에 용해하였고, 그 다음 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이 용액을 실온에서 5 mL DMF 중 4-(4-(3-아미노-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (168 mg, 0.45 mmol) 및 2 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민의 용액에 적가식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)로 희석하였고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에 농축하였고 미정제 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-80 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (44 mg, 18 % 수율)를　황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 539, 541 [M+H]+.
(d) N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (14 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 mg, 0.05 mmol),　및　1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논 (11 mg, 0.08 mmol)을　MeOH/THF (1:1, 1 mL)에 용해하였고, 그 다음 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (5 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였고 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (8 mg, 48 % 수율)를　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LC/MS: m/z 측정치 665, 667 [M+H]+, 체류 시간 = 2.37 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.67 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 2.69 (t, 1H), 2.12 (s, 5H), 1.67 - 1.35 (m, 2H).
실시예 663: (S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (657)
(S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드를, 중간체 N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드를 활용하고 단계 (d)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 662에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 637, 639 [M+H]+, 체류 시간 =　2.33 분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.67 (s, 1H), 8.63 (dd, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (d, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.37 (d, 3H), 1.85 (s, 1H).
실시예 664: N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (658)
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드를, 중간체 N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드를 활용하고 단계 (d)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 662에 대하여 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 생산물을 백색 고체 (포름산 염)로서 수득하였다. LC/MS: m/z 측정치 649, 651 [M+H]+, 체류 시간 = 2.34　분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.67 (d, 1H), 8.63 (dd, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (d, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.66 (s, 2H).
실시예 665: 1-(2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온 (692)
(a) tert-부틸 2-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
1:1 THF/MeOH (8 mL) 중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.10 g, 0.25 mmol), tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (0.11 g, 0.51 mmol), 및 4 A 분자 체 (1 g)의 혼합물에 아세트산 (0.03 g, 0.51 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.04 g, 0.64 mmol)를 그 다음 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 1 ml 물의 첨가에 의해 퀀칭하였고, 그 다음 50 ml 에틸 아세테이트로 희석하였고, 포화된 수성 염수 용액 (1 x 30 mL)으로 세정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였고, 그 다음 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 선형 구배 (0-5 % 메탄올/디클로로메탄)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트를 제공하였다 (0.14 g, 93 % 수율). MS: m/z 측정치 589 [M+H]+.
(b) 1-(2-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온
tert-부틸 2-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (0.05 g, 0.08 mmol)를 함유하는 플라스크를 디클로로메탄 (3 ml), 및 트리플루오로아세트산 (1 ml)으로 채웠다. 반응을 10 분 교반하였고,　그 다음 증발하였고, 생산물을 미정제로 TFA 염 (0.06 g, 10 % 수율)으로 사용하였다. MS: m/z 측정치 489 [M+H]+. 물질에 탄산칼륨 (0.06 g, 0.41 mmol), 아세토니트릴 (5 ml), 및 아세틸 클로리드 (0.02 g, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였고, 그 다음 증발하였고, 50 ml 에틸 아세테이트로 희석하였고, 그 다음 포화된 수성 염수 용액 (1 x 30 mL)으로 세정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였고, 그 다음 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 선형 구배 (0-10 % 메탄올/디클로로메탄)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온을 제공하였다 (0.094 g, 22 % 수율). MS: m/z 측정치 531 [M+H]+.
(c) 4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드:
플라스크를 2-메톡시-4-(4,4,5-트리메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (0.06 g, 0.24 mmol), 1-(2-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온 (0.10 g, 0.19 mmol), 탄산칼륨 (0.08 g, 0.56 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.04 g, 0.04 mmol)으로 채웠다. 플라스크를 질소로 퍼징하였고, 그 다음 1,4-디옥산 (16 ml)을 첨가하였고, 반응을 질소로 스파징하였고, 그 다음 4 ml의 물을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 30 분 동안 열적으로 교반하였다. 혼합물을 50 ml 에틸 아세테이트로 희석하였고, 그 다음 포화된 수성 염수 용액 (1 x 30 mL)으로 세정하였고, 그 다음 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 구배 (0-5 % MeOH/디클로로메탄)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드를 제공하였다 (0.085 g, 71 % 수율). MS: m/z 측정치 631 [M+H]+.
(d) 1-(2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온
1:1 THF/MeOH (20 mL) 중 4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (0.09 g, 0.14 mmol), 피페리딘-4-올 (0.03 g, 0.29 mmol), 및 4 A 분자 체 (1 g)의 혼합물에 아세트산 (0.02 g, 0.29 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.02 g, 0.36 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 1 ml 물의 첨가에 의해 퀀칭하였고, 그 다음 50 ml 에틸 아세테이트로 희석하였고, 포화된 수성 염수 용액 (1 x 30 mL)으로 세정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 (0.05% 포름산 개질제로) 분취형 HPLC에 의해 정제하여 1-(2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온을 제공하였다 (0.038 g, 40 % 수율). MS: m/z 측정치 716 [M+H]+, 체류 시간 = 1.63 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.03 (d, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.72 (s, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.55 (t, 1H), 3.43 (t, 3H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.27 (t, 1H), 2.17 (t, 1H), 2.03 (d, 4H), 1.83 (s, 2H).
실시예 666: 1-(2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온 (693)
1-(2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온을, 단계 (a)에서 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트를 피페리딘-4-올로 그리고 단계 (d)에서 피페리딘-4-올을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 665와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 716 [M+H]+; 체류 시간 = 1.62 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.63 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 4.28 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.03 (d, 5H), 3.99 - 3.83 (m, 7H), 3.82 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.55 (t, 1H), 3.43 (t, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.28 (t, 1H), 2.17 (t, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 5H), 1.77 - 1.69 (m, 2H).
실시예 667: 1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피페리딘-4-올 (759)
1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피페리딘-4-올을, 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 피페리딘-4-올로 대체하여, 실시예 595와 유사한 방식으로 제조하였다. 생성된 포름산 염을 유리 염기로 전환하였다. MS: m/z 측정치 664 [M+H]+; 체류 시간 = 1.59 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 3H), 7.53 (t, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 3.98 (d, 6H), 3.67 - 3.55 (m, 6H), 2.84 (d, 4H), 2.27 (t, 4H), 1.85 (dd, 4H), 1.58 (q, 4H).
실시예 668: 1-(2-((6-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온 (760)
1-(2-((6-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온을, 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 1-(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온으로 대체하여, 실시예 595와 유사한 방식으로 제조하였다. 생성된 포름산 염을 유리 염기로 전환하였다. MS: m/z 측정치 770 [M+H]+, 체류 시간 = 1.65 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 4H), 7.53 (t, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 3.99 (dd, 6H), 3.73 (t, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 10H), 2.19 (t, 2H), 2.14 - 1.97 (m, 8H).
실시예 669: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3'-클로로-5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (761)
(a) 1-((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피페리딘-4-올
1:1 THF/MeOH (20 mL) 중 2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (실시예 640, 단계 (a)) (0.10 g, 0.35 mmol), 피페리딘-4-올 (0.07 g, 0.71 mmol) 및 4 A 분자 체 (1 g)의 혼합물에 아세트산 (0.04 g, 0.71 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.06 g, 0.88 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 1 ml 물의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 반응을 그 다음 50 ml 에틸 아세테이트로 희석하였고, 포화된 수성 염수 용액 (1 x 30 mL)으로 세정하였고, 그 다음 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 선형 구배 (0-10 % MeOH/디클로로메탄)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피페리딘-4-올을 제공하였다 (0.1 g, 77 % 수율). MS: m/z 측정치 368 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-메톡시 피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1:1 THF/MeOH (20 mL) 중 6-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.50 g, 1.34 mmol), 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 (0.21 g, 1.47 mmol), 및 4 A 분자 체 (1 g)의 혼합물에 아세트산 (0.1 g, 1.61 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.1 g, 1.61 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 1 ml 물의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 혼합물을 50 ml 에틸 아세테이트로 희석하였고, 그 다음 포화된 수성 염수 용액 (1 x 30 mL)으로 세정하였고, 그 다음 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 선형 구배 (0-10 % MeOH/디클로로메탄)를 사용하는 순상 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 제공하였다 (0.46 g, 69 % 수율). MS: m/z 측정치 500 [M+H]+.
(c) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3'-클로로-5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
플라스크를 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-메톡시 피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (0.07 g, 0.14 mmol), 1-((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피페리딘-4-올 (0.05 g, 0.14 mmol), 탄산칼륨 (0.06 g, 0.41 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.03 g, 0.03 mmol)으로 채웠다. 플라스크를 질소로 퍼징하였고, 그 다음 1,4-디옥산 (16 ml)을 첨가하였고 반응을 질소로 스파징하였고, 그 다음 4 ml의 물을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 50 ml 에틸 아세테이트로 희석하였고, 그 다음 포화된 수성 염수 용액 (1 x 30 mL)으로 세정하였고, 그 다음 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였고, 그 다음 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 (0.05% 포름산 개질제로) 분취형 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴을 증발제거하였고, 그 다음 수성 층을 5% 탄산나트륨으로 염기성화하였고, 그 다음 에틸 아세테이트 (5x 10 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 증발하였고, 그 다음 2 ml의 물을 첨가하였고 수성 부문을 동결건조하여 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3'-클로로-5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 제공하였다 (0.014 g, 15 % 수율). MS: m/z 측정치 705 [M+H]+, 체류 시간 = 1.57 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (d, 1H), 7.84 - 7.67 (m, 4H), 7.53 (t, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.99 (d, 6H), 3.91 (d, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 3.12 (t, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 3H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.10 - 1.93 (m, 6H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.43 - 1.24 (m, 2H).
실시예 670: (R)-1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피롤리딘-3-올 (772)
(R)-1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피롤리딘-3-올을, 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 (R)-피롤리딘-3-올로 대체하여, 실시예 595와 유사한 방식으로 제조하였다. 생성된 포름산 염을 유리 염기로 전환하였다. MS: m/z 측정치 636 [M+H]+, 체류 시간 = 1.66 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.59 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.52 (t, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 3.98 (d, 6H), 3.76 - 3.62 (m, 4H), 2.89 - 2.73 (m, 4H), 2.64 - 2.50 (m, 4H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H).
실시예 671: (S)-1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피롤리딘-3-올 (773)
(S)-1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피롤리딘-3-올을, 단계 (b)에서 1-(4-아미노-1-피페리딜)에타논을 (S)-피롤리딘-3-올로 대체하여, 실시예 595와 유사한 방식으로 제조하였다. 생성된 포름산 염을 유리 염기로 전환하였다. MS: m/z 측정치 636 [M+H]+, 체류 시간 = 1.66 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.59 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.52 (t, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 3.98 (d, 6H), 3.77 - 3.63 (m, 4H), 2.90 - 2.75 (m, 4H), 2.65 - 2.51 (m, 4H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H).
실시예 672: 1-(4-(((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (774)
이 화합물을, 단계 (a)에서 피페리딘-4-올을 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온으로 그리고 단계 (b)에서 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온을 피페리딘-4-올로 대체하여, 실시예 669와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 705 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.58 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 3H), 7.51 (t, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 6H), 3.82 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.09 (t, 1H), 2.87 - 2.63 (m, 4H), 2.24 (t, 3H), 2.08 - 1.91 (m, 5H), 1.81 (d, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 3H).
실시예 673: N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐) 피리딘-4-일)페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드 (694)
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드를 N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-포르밀피콜린아미드 (40 mg, 0.08 mmol) 및　메탄아민 용액 (에탄올 중 33% wt, 0.32 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 의해 포름산 염으로서 제조하였다. 87% 수율. LCMS: m/z 측정치 536.2 [M+H]+, 체류 시간 = 2.55 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ): δ 8.73 (d, 1H), 8.72 - 8.60 (m, 2H), 8.53 (s, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
실시예 674: N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드 (696)
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드를 N-(3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드 (50 mg, 0.10 mmol) 및　메탄아민 용액 (에탄올 중 33% wt, 0.41 mmol)으로부터 환원적 아미노화 절차 A에 의해 제조하였다. 92% 수율. LCMS: m/z 측정치 516.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.46 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.72 - 8.65 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 6H), 2.18 (s, 3H).
실시예 675: N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (725)
(a) N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드
탈기된 1,4-디옥산/물 (6:1) 중 N-(3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드 (실시예 628, 단계 (c)) (50 mg, 0.13 mmol),　(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀-페닐)보론산 (28 mg, 0.13 mmol)　및 인산칼륨 (82 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (8 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였고　혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였고, 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드를 제공하였다 (60 mg, 89%).　LCMS m/z 측정치 522.1 [M+H]+.
(b) N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드
MeOH/THF (1:1) 중 N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드 (30 mg, 0.06 mmol),　(S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (26 mg, 0.23 mmol)　및　아세트산 (3 uL, 3 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였고, 그 다음 나트륨 시아노보로히드리드 (14 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 30 분 동안 교반하였고, 물로 퀀칭하였고, 직접적으로 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 수집된 분획을 조합하였고 아세토니트릴을 진공 하에 제거하였다. 농축된 수용액을 수성 탄산나트륨으로 중화하였고 생산물을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였고 농축하여 N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드를 유리 염기로서 제공하였다 (25 mg, 54%). LCMS: m/z 측정치 718.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.54 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.70 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 4H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 4H), 2.38 - 2.22 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H).
실시예 676: N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (726)
(a) N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드
탈기된 1,4-디옥산/물 (6:1) 중 N-(3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드 (실시예 628, 단계 (c)) (30 mg, 0.08 mmol),　(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시-페닐)보론산 (15 mg, 0.08 mmol)　및 인산칼륨 (49 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (5 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였고, 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드를 제공하였다 (13 mg, 33%).　LCMS m/z 측정치 504.1 [M+H]+.
(b) N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드
MeOH/THF (1:1) 중 N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드 (10 mg, 0.02 mmol),　(S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (9 mg, 0.08 mmol)　및　아세트산 (1 uL, 1 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였고, 그 다음 나트륨 시아노보로히드리드 (5 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 30 분 동안 교반하였고, 물로 퀀칭하였고, 및 직접적으로 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 생산물을 포름산 염으로서 제공하였다. 수집된 분획을 조합하였고 아세토니트릴을 진공 하에 제거하였다. 농축된 수용액을 수성 탄산나트륨으로 중화하였고 생산물을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였고 농축하여 N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드를 유리 염기로서 제공하였다 (6 mg, 43%). LCMS: m/z 측정치 700.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.49 분 (방법 D).
실시예 677: (S)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (747)
(a) (S)-N-(3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드
MeOH/THF (1:1) 중 N-(3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드 (실시예 628, 단계 (c)) (300 mg, 0.78 mmol), (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (177 mg, 1.55 mmol)　및　아세트산 (44 uL, 47 mg, 0.78 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (98 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 추가의 2 시간 동안 교반하였고 물로 퀀칭하였다. 농축시, 미정제물을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였고, 진공 하에 농축하여 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접적으로 사용된 (S)-N-(3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드를 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 484.1 [M+H]+, 체류 시간 = 0.74 분 (방법 B).
(b) tert-부틸 (S)-((6-((3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄 중 (S)-N-(3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (300 mg, 0.62 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (149 mg, 0.68 mmol)　및 촉매량의 DMAP (8 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였고, 진공에서 농축하였고, 용리제로서 디클로로메탄 중 MeOH (0 내지 10% 구배)를 사용하는 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-((3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 584.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.02 분 (방법 B).
(c) tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
탈기된 1,4-디옥산/물 (6:1) 중 tert-부틸 (S)-((6-((3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (280 mg, 0.48 mmol),　2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (126 mg, 0.48 mmol)　및 탄산칼륨 (199 mg, 1.44 mmol)의 용액에 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (39 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였고　혼합물을 130 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였고, 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (280 mg, 85%). LCMS: m/z 측정치 684.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.00 분 (방법 B).
(d) tert-부틸 (S)-((6-((3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
MeOH/THF (1:1) 중 tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol),　1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 (12 mg, 0.09 mmol)　및　아세트산 (3 uL, 3 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (6 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 추가의 30 분 동안 교반하였고, 물로 퀀칭하였고 직접적으로 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-((3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (32 mg, 90% 수율). LCMS: m/z 측정치 810.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.31 분 (방법 D).
(e) (S)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드
tert-부틸 (S)-((6-((3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 (1:1)의 혼합물을 30 분 동안 교반하였고, 농축하였고 직접적으로 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 조합하였고 아세토니트릴을 진공 하에 제거하였다. 농축된 수용액을 수성 탄산나트륨으로 중화하였고 생산물을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였고 농축하여 (S)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드를 유리 염기로서 제공하였다 (19 mg, 73% 수율). LCMS: m/z 측정치 710.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.58 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 8H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.80 - 2.62 (m, 4H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 2H).
실시예 678: (S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (748)
(a) tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
MeOH/THF (1:1) 중 tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 677, 단계 (c)) (30 mg, 0.04 mmol),　테트라히드로-2H-피란-4-아민 (9 mg, 0.09 mmol)　및　아세트산 (3 uL, 3 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (6 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 추가의 30 분 동안 교반하였고, 물로 퀀칭하였고 직접적으로 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (27 mg, 80%). LCMS: m/z 측정치 769.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.38 분 (방법 D).
(b) (S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드
tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)　및 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 (1:1)의 혼합물을 30 분 동안 교반하였고, 농축하였고 직접적으로 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 조합하였고 아세토니트릴을 진공 하에 제거하였다. 농축된 수용액을 수성 탄산나트륨으로 중화하였고 생산물을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였고 농축하여 (S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드를 유리 염기로서 제공하였다 (18 mg, 69%). LCMS: m/z 측정치 669.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.61 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.40 (dd, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 6H), 3.90 - 3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 2H).
실시예 679: (S)-N-(3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (749)
(a) tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
MeOH/THF (1:1) 중 tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 677, 단계 (c)) (30 mg, 0.04 mmol),　3-플루오로프로판-1-아민 (7 mg, 0.09 mmol)　및　아세트산 (3 uL, 3 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (6 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 추가의 30 분 동안 교반하였고, 물로 퀀칭하였고 직접적으로 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (27 mg, 82%). LCMS: m/z 측정치 745.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.43 분 (방법 D).
(b) (S)-N-(3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드
tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol)　및 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 (1:1)의 혼합물을 30 분 동안 교반하였고, 농축하였고 직접적으로 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 조합하였고 아세토니트릴을 진공 하에 제거하였다. 농축된 수용액을 수성 탄산나트륨으로 중화하였고 생산물을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였고 농축하여 tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 유리 염기로서 제공하였다 (12 mg, 68%). LCMS: m/z 측정치 645.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.65 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3): δ 10.14 (s, 1H), 8.73 - 8.47 (m, 2H), 8.31 - 8.09 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.39 (dt, 2H), 7.33 - 7.19 (m, 3H), 7.06 (dd, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 5H), 3.78 (s, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 3H), 2.55 (dd, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 6H), 1.92 - 1.67 (m, 3H).
실시예 680: (S)-N-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (750)
(a) tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
MeOH/THF (1:1) 중 tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 677, 단계 (c)) (30 mg, 0.04 mmol),　2-아미노에탄올 (5 mg, 0.09 mmol)　및　아세트산 (3 uL, 3 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (6 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 추가의 30 분 동안 교반하였고, 물로 퀀칭하였고 직접적으로 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (20 mg, 62%). LCMS: m/z 측정치 729.3 [M+H]+, 체류 시간 = 2.27 분 (방법 D).
(b) (S)-N-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드
tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol)　및 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 (1:1)의 혼합물을 30 분 동안 교반하였고, 농축하였고 직접적으로 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 조합하였고 아세토니트릴을 진공 하에 제거하였다. 농축된 수용액을 수성 탄산나트륨으로 중화하였고 생산물을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였고 농축하여 (S)-N-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드를 유리 염기로서 제공하였다 (10 mg, 57%). LCMS: m/z 측정치 629.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.53 분 (방법 D).
실시예 681: 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (687)
(a) 2-메톡시-1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 트리플루오로아세트산 염
트리에틸아민 (1.89 mL, 13.56 mmol)을 40 mL 디클로로메탄 중 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 헤미옥살레이트 (0.75 g, 1.54 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각하였다. 10 mL 디클로로메탄 중 2-메톡시아세틸 클로리드 (0.42 mL, 4.62 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 3 시간후, 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨 (20 mL), 수성 HCl (0.2 M, 20 mL), 및 포화된 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 세정하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 증발하였고, 순상 SiO2 크로마토그래피 (15% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 제공하였다 (0.59 g, 71%).
3 mL 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (1.85 mL, 7.40 mmol)의 용액을 7 mL 디클로로메탄 중　tert-부틸 6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (0.20 g, 0.74 mmol)의　0 ℃ 용액에 첨가하였다. 10 분후, 빙조를 제거하였다. 30 분후, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 생성된 맑은 오일을 톨루엔 (5 mL)으로 2회 공비하여 미정제 2-메톡시-1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 트리플루오로아세트산 염을 제공하였다 (0.27 g). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 4.47 (s, 2H), 4.23 (d, 6H), 3.97 (s, 2H), 3.37 (d, 3H).
(b) 1-(6-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메톡시에탄-1-온
0.45 mL 디클로로메탄 중 2-메톡시-1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 트리플루오로아세트산 염 (86 mg, 0.30 mmol)　및　아세트산나트륨 (71 mg, 0.86 mmol)의 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (85 mg, 0.22 mmol)의 첨가후, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (92 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반후, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하였고 포화된 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 세정하였다. 수성 층을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수 (10 mL)로 세정하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였다. 미정제 생산물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (1% 내지 10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 1-(6-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메톡시에탄-1-온을 제공하였다 (61 mg, 51%). MS: m/z 측정치 547.2 및 549.2 [M+H]+.
(c) 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10 mg, 0.01 mmol), 탄산칼륨 (45 mg, 0.33 mmol), 1-(6-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메톡시에탄-1-온 (60 mg, 0.11 mmol), 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (32 mg, 0.12 mmol)를 1,4-디옥산/물 (4:1, 2 mL)에 현탁하였고 반응 혼합물을 100 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시, 반응 혼합물을 10 mL 물로 희석하였고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 그 다음 감압 하에 농축하였다. 미정제 샘플을 순상 SiO2 크로마토그래피 (20-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (55 mg, 78%)를　백색 발포물로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 647.3 및 649.3 [M+H]+.
(d) 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
아세트산 (3 μL, 0.05 mmol)을 0.12 mL THF 및 0.12 mL MeOH 중 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (12 mg, 0.09 mmol)　및 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (33 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간후, 나트륨 시아노보로히드리드 (8 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 실온에서　밤새 교반후, 혼합물을 농축하였다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (18 mg, 46%)을 포름산 염으로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 757.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.58 분 (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.65 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.56 (td, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.02 (d, 3H), 4.00 - 3.93 (m, 9H), 3.90 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.36 (m, 3H), 2.68 (s, 2H).
실시예 682: 1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메톡시에탄-1-온 (691)
아세트산 (3 μL, 0.05 mmol)을 0.12 mL THF 및 0.12 mL MeOH 중 아세트산나트륨 (8 mg, 0.10 mmol), 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 HCl (17 mg, 0.10 mmol)　및 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (34 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 2 시간후, 나트륨 시아노보로히드리드 (8 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반후, 혼합물을 농축하였다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메톡시에탄-1-온 (8 mg, 18%)을　백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 771.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.64 분, (방법 A); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.37 (d, 4H), 4.12 (d, 7H), 4.01 (s, 3H), 3.98 (s, 4H), 3.96 (d, 6H), 3.82 (s, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.36 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
실시예 683: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (697)
(a) tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄 (0.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol)의 용액에,　트리에틸아민 (8 uL, 6 mg, 0.05 mmol) 및　메실 클로리드 (4 uL, 6 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 메실화된 생산물의 형성을 제안하였다. 용매를 증발시켰고 잔류물을 THF (0.4 mL)에 현탁하였고 이어서 탄산칼륨 (7 mg, 0.05 mmol)　및 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로리드 (7 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발하였고 잔류물을 물에 현탁하였다. 형성된 침전물을 수집하여 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (12 mg, 91%).　LCMS: m/z 측정치 803.6 [M+H]+.
(b) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
디클로로메탄 중 (0.3 mL) tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메티)카르바메이트 (12 mg, 0.01 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.06 mL, 0.09 g, 0.75 mmol)을 첨가하였고 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (5 mg, 47%)을　백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 703.4 [M+H]+, 체류 시간 = 0.65 분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.14 (d, 2H), 4.08 (d, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.97 (d, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 3H), 1.86 (dd, 1H), 1.56 (s, 3H).
실시예 684: 1-(4-(((6-(3-(2-(2-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (698)
(a) tert-부틸 ((6-(3-(2-(2-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-아세틸피페리딘-4-일)카르바메이트
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 uL, 3 mg, 0.05 mmol)　및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (5 mg, 0.05 mmol)을 1 ml의 1:1 THF/MeOH에 용해하였고 반응을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)를 일 부문으로 첨가하였고 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 농축하였고 잔류물을 2 mL 물에 현탁하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였고 건조하여 tert-부틸 ((6-(3-(2-(2-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-아세틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (15 mg, 68%)를　백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 843.5 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(3-(2-(2-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
디클로로메탄 (0.3 mL) 중 tert-부틸 ((6-(3-(2-(2-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(1-아세틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (15 mg, 0.02 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.07 mL, 0.10 g, 0.89 mmol)을 첨가하였고 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(3-(2-(2-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (2.4 mg, 18%)을　백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 743.5 [M+H]+, 체류 시간 = 0.52 분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 9.20 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.07 (s, 7H), 3.74 (s, 2H), 3.34 (d, 2H), 3.20 (t, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.21 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.48 (d, 1H).
실시예 685: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (699)
(a) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 uL, 3 mg, 0.05 mmol)　및 1-(아미노메틸)시클로프로판-1-올 (5 mg, 0.05 mmol)을 1:1 THF/MeOH (1 mL)에 용해하였고 반응을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)를 일 부문으로 첨가하였고 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔류물을 2 mL 물에 현탁하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였고 건조하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (17 mg, 78%)를　백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 831.6 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
디클로로메탄 (0.3 mL) 중 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (17 mg, 0.02 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.08 mL, 0.12 g, 1.02 mmol)을 첨가하였고 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고 잔류물을 분취형 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (6 mg, 40%)을　백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 731.5 [M+H]+, 체류 시간 = 0.61 분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.81 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.70 (t, 1H), 2.19 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.63 - 1.37 (m, 2H), 0.87 - 0.80 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H).
실시예 686: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (713)
(a) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (3 uL, 3 mg, 0.05 mmol)　및 3-플루오로프로판-1-아민 (4 mg, 0.05 mmol)을 1:1 THF/MeOH (1 mL)에 용해하였고 반응을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (3 mg, 0.05 mmol)를 일 부문으로 첨가하였고 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하였고 잔류물을 2 mL 물에 용해하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였고 건조하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (15 mg, 69%)를　백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 821.4 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
디클로로메탄 (0.3 mL) 중 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (15 mg, 0.02 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.07 mL, 0.10 g, 0.89 mmol)을 첨가하였고 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (4 mg, 32%)을　백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 721.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.61 분 (방법 D). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.81 (d, 1H), 8.74 - 8.70 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.17 (d, 3H), 4.11 (d, 4H), 4.06 (s, 4H), 4.02 (s, 1H), 3.19 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.70 (t, 1H), 2.20 (d, 2H), 2.12 (s, 4H), 2.09 - 1.99 (m, 1H).
실시예 687: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (714)
(a) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (26 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (4 uL, 4 mg, 0.07 mmol)　및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 (6 mg, 0.07 mmol)을 1:1 THF/MeOH (1 mL)에 용해하였고 반응을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (4 mg, 0.07 mmol)를 일 부문으로 첨가하였고 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔류물을 2 mL 물에 현탁하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였고 건조하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (17 mg, 60%)를　백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 833.5 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
디클로로메탄 (0.3 mL) 중 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (17 mg, 0.02 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.08 mL, 0.12 g, 1.02 mmol)을 첨가하였고 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 제공하였다 (6 mg, 41%). LCMS: m/z 측정치 733.4 [M+H]+, 체류 시간 = 0.61 분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.85 (d, 1H), 8.73 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.13 (d, 3H), 4.09 (s, 4H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.33 (d, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.70 (t, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.75 - 1.45 (m, 1H), 1.33 (s, 6H).
실시예 688: 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (715)
(a) tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (26 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (4 uL, 4 mg, 0.07 mmol)　및 2-(메틸아미노)에탄올 (5 mg, 0.07 mmol)을 1:1 THF/MeOH (1 mL)에 용해하였고 반응을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (4 mg, 0.07 mmol)를 일 부문으로 첨가하였고 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔류물을 2 mL 물에 현탁하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였고 건조하여 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (18 mg, 64%)를　백색 고체로서 제공하였다. LCMS: m/z 측정치 819.4 [M+H]+.
(b) 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
디클로로메탄 (0.3 mL) 중 tert-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (18 mg, 0.02 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.08 mL, 0.13 g, 1.10 mmol)을 첨가하였고 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 제공하였다 (6 mg, 38%). LCMS: m/z 측정치 719.4 [M+H]+, 체류 시간 = 0.59 분 (방법 B). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4):　δ 8.83 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (td, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (s, 4H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.70 (t, 1H), 2.25 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.74 - 1.46 (m, 1H).
실시예 689: 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (685)
(a) 2-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
메탄올 (10 mL) 중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (600 mg, 1.52 mmol) 및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 트리플루오로아세테이트 염 (1.46 g, 6.10 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (1.25 g, 15.2 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.62 g, 7.62 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 그 다음 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-45% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 화합물 2-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (480 mg, 56% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 503 [M+H]+.
(b) 2-(디플루오로메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드
1,4-디옥산 (3 mL) 중 4-브로모-2-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (300 mg, 1.20 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (394 mg, 1.55 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (234 mg, 2.39 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]- 디클로로팔라듐(II) 착물 (97.6 mg, 0.119 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물 (10 mL)을 그 다음 첨가하였고 혼합물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-(디플루오로메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (230 mg, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.37 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.75-7.35 (m, 1H), 7.68-7.32 (m, 2H), 1.34 (s, 12H).
(c) 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드
THF/물 (5:1, 6 mL) 중 2-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (200 mg, 0.397 mmol) 및 2-(디플루오로메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (177 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (252 mg, 1.19 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (25.8 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물 (10 mL)을 그 다음 첨가하였고 혼합물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (130 mg, 24% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 639 [M+H]+.
(d) 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
디클로로메탄 (3 mL) 중 4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (120 mg, 187 umol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (28.4 mg, 281 umol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (46.2 mg, 562 umol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (119 mg, 562 umol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (26 mg, 18% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 724 [M+H]+, 체류 시간 = 2.94 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.47 (d, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 4.05-3.97 (m, 7H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.43-3.41 (m, 6H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.59 (s, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H).
실시예 690: 2-(4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (688)
(a) 1-(6-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온
디클로로메탄 (10 mL) 중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.60 g, 1.52 mmol) 및 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 포름산 염 (1.16 g, 4.57 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.62 g, 6.10 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.97 g, 4.57 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-40 % MeOH /EtOAc)에 의해 정제하여 1-(6-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (600 mg, 76% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.51 (d, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.62-3.59 (m, 4H), 1.78-1.75 (m, 4H), 1.73 (s, 3H).
(b) 4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드
THF/물 (5:1, 18 mL) 중 1-(6-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (500 mg, 0.97 mmol) 및 2-(디플루오로메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (실시예 689, 단계 (b)) (432 mg, 1.45 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (615 mg, 2.90 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (62.9 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였고 혼합물을 EtOAc (2 x30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30 % EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여 4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (444 mg, 70% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.30 (s, H), 8.75 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.68-7.66 (m, 4H), 7.59 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.86 (s, 5H), 3.50 (s, 2H), 3.32-3.31 (m, 4H), 1.68 (s, 3H).
(c) 2-(4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
디클로로메탄 (5 mL) 중 4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (150 mg, 0.23 mmol) 및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 포름산 염 (276 mg, 1.15 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (151 mg, 1.84 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (57.7 mg, 0.92 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (35.3 mg, 19% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 763 [M+H]+, 체류 시간 = 2.63 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.67 (d, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 4H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 1.87 (s, 3H).
실시예 691: 1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (689)
1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온을, 단계 (c)에서 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 포름산 염을 테트라히드로-2H-피란-4-아민으로 대체하여, 실시예 690과 유사한 방식으로 제조하였다. 백색 고체 (포름산 염), MS: m/z 측정치 738 [M+H]+, 체류 시간 = 2.74 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 (d, 1H), 7.73-7.66 (m, 4H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.08-4.02 (m, 7H), 3.76 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 3H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.65-1.55 (m, 2H).
실시예 692: 1-(4-((4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (690)
1-(4-((4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, 단계 (c)에서 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 포름산 염을 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 히드로클로리드 염으로 그리고 나트륨 시아노보로히드리드를 나트륨 트리아세톡시보로히드리드로 대체하여, 실시예 690과 유사한 방식으로 제조하였다. 백색 고체 (포름산 염), MS: m/z 측정치 779 [M+H]+, 체류 시간 = 2.85 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.65 (d, 1H), 7.74-7.64 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.55-1.42 (m, 2H).
실시예 693: 1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산 (705)
(a) (S)-6-((5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시니코티노니트릴
1,4-디옥산 (120 mL) 중 6-클로로-2-메톡시니코티노니트릴 (5.4 g, 32 mmol) 및 히드로클로리드 염으로서 (S)-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민 (7.57 g, 28.8 mmol)의 혼합물에 나트륨 tert-부톡시드 (6.77 g, 70.5 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.89 g, 1.6 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.52 g, 0.64 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 그 다음 물 (500 mL) 및 포화된 수성 염수 용액 (100 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 500 mL)로 추출하였고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-6-((5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시니코티노니트릴 (16.8 g, 60% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.46-7.42 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.11-5.01 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.82-2.68 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 4H).
(b) (S)-6-((5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-5-요오도-2-메톡시니코티노니트릴
빙초산 (55 mL) 중 (S)-6-((5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시니코티노니트릴 (5.6 g, 15.6 mmol) 및 아세트산칼륨 (15.3 g, 156 mmol)의 혼합물에 N-요오도숙신이미드 (3.87 g, 17.2 mmol)를 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화하였고 물 (500 mL) 및 포화된 수성 염수 용액 (100 mL)을 그 다음 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 500 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-7% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 직접적으로 정제하여 (S)-6-((5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-5-요오도-2-메톡시니코티노니트릴 (18 g, 63% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 코로포름-d): δ 7.81 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.19-7.18 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 5.51-5.49 (m, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.84-2.72 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 4H).
(c) (S)-6-((5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
DMF (70 mL)　중 (S)-6-((5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-5-요오도-2-메톡시니코티노니트릴 (6 g, 12.4 mmol)　및　메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (6.3 mL, 49.6 mmol)의 혼합물에 구리(I) 요오디드 (3.5 g, 18.6 mmol)를　일 부문으로　N2 하에 첨가하였고 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 7 g 규모로 또 다른 배치와 조합하였다.　혼합물을 여과하였고 여과물을 농축하였다. 잔류물에 물 (500 mL)　및　포화된 수성 염수 용액 (100 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1,　500　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다.　잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 직접적으로 정제하여 (S)-6-((5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 (20 g, 79% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.75 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 5.43-5.41 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.88-1.53 (m, 3H).
(d) (S)-6-((5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드
디클로로메탄 (50 mL) 중 (S)-6-((5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 (5 g, 11.7 mmol)의 혼합물에 디이소부틸 알루미늄 히드리드 (1 M, 16 mL)를 일 부문으로 -60 ℃에서 N2 하에 적가식으로 첨가하였다. 혼합물을 -60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (0.1 mL) 및 2 N 수성 NaOH 용액 (0.1 mL)을 첨가하여 디이소부틸 알루미늄 히드리드를 -20 ℃에서 퀀칭하였다. 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 100 mL)을 그 다음 첨가하였고 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (1-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 직접적으로 정제하여 (S)-6-((5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (8 g, 69% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 10.03 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 5.53-5.47 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.88-1.51 (m, 3H).
(e) (S)-6-((5-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드
1,4-디옥산/물 혼합물 (5:1, 18 mL) 중 (S)-6-((5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (0.5 g, 1.16 mmol) 및 2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.7 g, 2.56 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.08 g, 0.12 mmol) 및 탄산칼륨 (0.74 g, 3.49 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.32 g, 1.16 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 120 ℃에서 추가의 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 물 (50 mL) 및 포화된 수성 염수 용액 (50 mL)을 잔류물에 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-6% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-6-((5-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (0.23 g, 28% 수율)를 황색 검으로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 496 [M+H]+.
(f) tert-부틸 4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
THF/물 혼합물 (10:1, 5.5 mL) 중 (S)-6-((5-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (0.14 g, 0.28 mmol) 및 (S)-tert-부틸 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.39 g, 0.85 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (0.18 g, 0.85 mmol) 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (0.02 g, 0.03 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 85 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 물 (5 mL) 및 포화된 수성 염수 용액 (5 mL)을 잔류물에 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (15-70% (에틸 아세테이트 중 10% THF)/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.2 g, 67% 수율)를 황색 검으로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 794 [M+H]+.
(g) 1-(((6-(((S)-5-(2-(4-(((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판카르복실산
디클로로메탄/메탄올 혼합물 (3:2, 5 mL) 중 tert-부틸 4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.19 g, 0.24 mmol) 및 1-아미노시클로프로판카르복실산 (24 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.04 g, 0.48 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 나트륨 시아노보로히드리드 (0.05 g, 0.72 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (10-100% (에틸 아세테이트 중 10% MeOH)/석유 에테르)에 의해 정제하여 1-(((6-(((S)-5-(2-(4-(((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판카르복실산 (110 mg, 44% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 879 [M+H]+.
(h) 1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판카르복실산
1,4-디옥산 (2 mL) 중 1-(((6-(((S)-5-(2-(4-(((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판카르복실산 (0.11 g, 0.12 mmol)의 혼합물에 농축된 HCl 용액 (0.3 mL)을 일 부문으로 첨가하였고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 암모니아로 중화하였고 혼합물을 직접적으로 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판카르복실산 (34.1 mg, 35% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 779 [M+H]+, 체류 시간 = 3.47 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.61-8.59 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 6.22-6.13 (m, 1H), 5.64-5.54 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.01-3.96 (m, 8H), 3.91-3.87 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 3H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 3H), 1.40-1.37 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 2H).
실시예 694: (S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (710)
(S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 단계 (g)에서 1-아미노시클로프로판카르복실산을 (R)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염으로 대체하여, 실시예 693과 유사한 방식으로 제조하였다. 백색 고체, MS: m/z 측정치 792 [M+H]+, 체류 시간 = 3.34 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.60 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 5.87-5.78 (m, 1H), 5.59-5.53 (m, 1H), 4.00-3.82 (m, 10H), 3.72-3.68 (m, 2H), 2.71-2.24 (m, 12H), 2.12-1.73 (m, 6H).
실시예 695: 2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (724)
2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 단계 (g)에서 1-아미노시클로프로판카르복실산을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 트리플루오로아세트산 염으로 그리고 나트륨 시아노보로히드리드를 나트륨 트리아세톡시보로히드리드로 대체하여, 실시예 693과 유사한 방식으로 제조하였다. 백색 고체, MS: m/z 측정치 804 [M+H]+, 체류 시간 = 3.28 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.59 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 5.84-5.76 (m, 1H), 5.57-5.54 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 9H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.36-3.35 (m, 4H), 2.70-2.28 (m, 9H), 2.13-1.82 (m, 5H).
실시예 696: (S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (736)
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 단계 (g)에서 1-아미노시클로프로판카르복실산을 (S)-1-아미노프로판-2-올로 대체하여, 실시예 693과 유사한 방식으로 제조하였다. 백색 고체, MS: m/z 측정치 753 [M+H]+, 체류 시간 = 3.65 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.60 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 5.94-5.85 (m, 1H), 5.62-5.51 (m, 1H), 3.95-3.94 (m, 6H), 3.90-3.72 (m, 6H), 2.71-2.46 (m, 6H), 2.38-2.26 (m, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.96-1.76 (m, 3H), 1.19 (d, 3H).
실시예 697: (S)-N-(5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (741)
(a) (S)-6-((5-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드
THF/물 혼합물 (6:1, 7.2 mL) 중 (S)-6-((5-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (0.32 g, 0.64 mmol) (실시예 693, 단계 (e)) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (0.24 g, 0.9 mmol)의 용액에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (0.05 g, 0.06 mmol) 및 인산칼륨 (0.41 g, 1.93 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 그 다음 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 10 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (10-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-6-((5-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (230 mg, 46% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 596 [M+H]+.
(b) (S)-N-(5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
THF/메탄올 (3:2, 5 mL) 중 (S)-6-((5-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (0.1 g, 0.17 mmol) 및 메탄아민 히드로클로리드 염 (0.03 g, 0.5 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.05 g, 0.5 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 나트륨 시아노보로히드리드 (0.03 g, 0.5 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-N-(5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을 히드로클로리드 염 (20 mg)으로서 제공하였다. 20 mg의 (S)-N-(5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 히드로클로리드 염을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화하였고 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고, 농축하였고 동결건조하여 (S)-N-(5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (8.2 mg, 7% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 626 [M+H]+, 체류 시간 = 3.48 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): 8.48 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.20-7.14 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.54-2.39 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 2H).
실시예 698: 1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판카르복실산 (704)
(a) (S)-2-메톡시-6-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드
1,4-디옥산 (100 mL) 중 (S)-6-((5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (실시예 693, 단계 (d)) (3 g, 6.99 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (4.44 g, 17.5 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (2.06 g, 21 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.29 g, 0.35 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 5.5 g의 생산물을 제공하였다. 0.5 g의 생산물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-메톡시-6-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (0.2 g, 36% 수율)를 황색 검으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 10.03 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 5.55-5.53 (m, 1H), 5.48-5.43 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.17-3.11 (m, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 1.97-1.77 (m, 4H), 1.28 (s, 12H).
(b) tert-부틸 ((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
THF/물 혼합물 (10:1, 5.5 mL) 중 (S)-2-메톡시-6-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (0.15 g, 0.31 mmol) 및 (S)-tert-부틸 ((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.08 g, 0.16 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (0.1 g, 0.47 mmol) 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (12 mg, 16 umol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 물 (5 mL) 및 포화된 수성 염수 용액 (5 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 10 mL)로 추출하였고 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (15-60% (에틸 아세테이트 중 10% THF)/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.11 g, 59% 수율)를 황색 검으로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 795 [M+H]+.
(c) 1-(((6-(((S)-5-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판카르복실산
디클로로메탄/메탄올 혼합물 (3:2, 5 mL) 중 tert-부틸 ((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.11 g, 0.14 mmol) 및 1-아미노시클로프로판카르복실산 (14 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (23 mg, 0.28 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (26 mg, 0.41 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 직접적으로 분취형-TLC (실리카 겔, 에틸 아세테이트: MeOH =2:1)에 의해 정제하여 1-(((6-(((S)-5-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판카르복실산 (70 mg, 47% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 902 [M+Na]+.
(d) 1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판카르복실산
1,4-디옥산 (2 mL) 중 1-(((6-(((S)-5-(5-(((tert-부톡시카르보닐)(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판카르복실산 (0.14 g, 0.15 mmol)의 혼합물에 농축된 HCl 용액 (0.3 mL)을 일 부문으로 첨가하였고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 수성 암모니아로 중화하였고 혼합물을 직접적으로 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판카르복실산 (19.2 mg, 15% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 780 [M+H]+, 체류 시간 = 3.30 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.51 (t, 1H), 7.74-7.73 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.14-5.91 (m, 1H), 5.53-5.42 (m, 1H), 4.17 (d, 2H), 4.00-3.78 (m, 9H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.51-2.21 (m, 5H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 3H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.11-1.07 (m, 2H).
실시예 699: (S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (707)
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 단계 (c)에서 1-아미노시클로프로판카르복실산을 (S)-1-아미노프로판-2-올로 대체하여, 실시예 698과 유사한 방식으로 제조하였다. 백색 고체, MS: m/z 측정치 754 [M+H]+, 체류 시간 = 3.11 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63-8.61 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.85-5.61 (m, 1H), 5.60-5.54 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99-3.85 (m, 7H), 3.77-3.67 (m, 2H), 2.73-2.34 (m, 9H), 2.18-1.83 (m, 5H), 1.19 (d, 3H).
실시예 700: (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (709)
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 단계 (c)에서 1-아미노시클로프로판카르복실산을 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염으로 대체하여, 실시예 698과 유사한 방식으로 제조하였다. 백색 고체, MS: m/z 측정치 793 [M+H]+, 체류 시간 = 3.21 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63-8.61 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.84-5.62 (m, 1H), 5.60-5.54 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99-3.83 (m, 7H), 3.71-3.67 (m, 2H), 2.74-2.23 (m, 12H), 2.21-1.74 (m, 6H).
실시예 701: 2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (720)
2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 단계 (c)에서 1-아미노시클로프로판카르복실산을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 트리플루오로아세트산 염으로 그리고 아세트산나트륨을 트리에틸아민으로 대체하여, 실시예 698과 유사한 방식으로 제조하였다. 백색 고체, MS: m/z 측정치 805 [M+H]+, 체류 시간 = 3.06 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.51-8.49 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.72-5.50 (m, 1H), 5.48-5.40 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89-3.85 (m, 3H), 3.79-3.66 (m, 3H), 3.46-3.45 (m, 4H), 3.25-3.24 (m, 4H), 2.60-2.17 (m, 9H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.85-1.62 (m, 3H).
실시예 702: (S)-N-(5-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (732)
(a) (S)-3'-클로로-2'-(5-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드
THF/물 혼합물 (10:1, 4.4 mL) 중 (S)-2-메톡시-6-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (0.21 g, 0.45 mmol) (실시예 698, 단계 (a)) 및 2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (0.07 g, 0.25 mmol)의 혼합물에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (0.02 g, 0.02 mmol) 및 인산칼륨 (0.16 g, 0.74 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 동일한 규모로 또 다른 배치와 조합하였고 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 물 (20 mL) 및 포화된 수성 염수 용액 (20 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-15% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-3'-클로로-2'-(5-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (0.12 g, 40% 수율)를 황색 검으로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 597 [M+H]+.
(b) ((S)-N-(5-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
THF/메탄올 혼합물 (3:2, 5 mL) 중 (S)-3'-클로로-2'-(5-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (0.11 g, 0.18 mmol) 및 메탄아민 히드로클로리드 염 (0.04 g, 0.52 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.04 g, 0.53 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 나트륨 시아노보로히드리드 (0.06 g, 0.88 mmol))를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였고, 그 다음 물 (1 mL)을 첨가하였고 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-N-(5-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 히드로클로리드 염 (20 mg, 16% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 생산물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화하였고 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 동결건조하여 (S)-N-(5-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (17.2 mg, 58% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 741 [M+TFA]+, 체류 시간 = 3.36 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.51-8.49 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.49-5.39 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87-3.81 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.54-2.80 (m, 8H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.97-1.73 (m, 2H).
실시예 703: 5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드 (695)
(a) 2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)아닐린
1,4-디옥산/물 혼합물 (70:15, 85 mL)　중 2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (3.8 g, 15 mmol) 및　2,3-디클로로-4-요오도피리딘 (3.5 g, 12.8 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (5.3 g, 38.3 mmol)　및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.21 g, 0.26 mmo)을　일 부문으로　N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 농축하였다.　잔류물에 물 (30 mL)　및　포화된 수성 염수 용액 (100 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 200　mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-15% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)아닐린 (2.7 g, 77% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.26 (d, 1H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.79 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H).
(b) 메틸 6-((2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)카르바모일)니코티네이트
티오닐 클로리드 (4 mL) 중 5-(메톡시카르보닐)피콜린산 (0.5 g, 2.76 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 메틸 6-(클로로카르보닐)니코티네이트 (0.55 g, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다. 디클로로메탄 (3 mL) 중 메틸 6-(클로로카르보닐)니코티네이트 (0.55 g, 2.76 mmol) 및 2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)아닐린 (0.64 g, 2.34 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.27 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응 용액에 첨가하였고 혼합물을 여과하였다. 여과물 케이크를 건조하여 메틸 6-((2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)카르바모일)니코티네이트 (0.65 g, 54% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 436 및 438 [M+H]+.
(c) N-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-5-(히드록시메틸)피콜린아미드
MeOH/THF 혼합물 (2:5, 70 mL) 중 메틸 6-((2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)카르바모일)니코티네이트 (0.65 g, 1.49 mmol)의 혼합물에 나트륨 보로히드리드 (0.56 mg, 14.9 mmol)를 부문으로 0 ℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하여 나트륨 보로히드리드를 퀀칭하였고 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 물 (20 mL) 및 포화된 수성 염수 용액 (5 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-50% (에틸 아세테이트 중 30% THF)/석유 에테르)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-5-(히드록시메틸)피콜린아미드 (0.4 g, 65% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.73 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H).
(d) N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(히드록시메틸)피콜린아미드
1,4-디옥산/물 혼합물 (6:1, 7 mL) 중 N-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-5-(히드록시메틸)피콜린아미드 (0.2 g, 0.49 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (0.17 g, 0.64 mmol) (실시예 714, 단계 (f))의 혼합물에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (0.04 g, 0.05 mmol) 및 인산칼륨 (0.31 g, 1.47 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 50 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30% (에틸 아세테이트 중 30% THF)/석유 에테르)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(히드록시메틸)피콜린아미드 (90 mg, 32% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.80 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.73 (d, 2H), 4.05 (s, 3H).
(e) N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-포르밀피콜린아미드
디클로로메탄 (4 mL) 중 N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(히드록시메틸)피콜린아미드 (0.08 g, 0.16 mmol)의 혼합물에 데스-마틴 페리오디난 (0.09 g, 0.2 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30% (에틸 아세테이트 중 30% THF)/석유 에테르)에 의해 직접적으로 워크없 없이 정제하여 N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-포르밀피콜린아미드 (70 mg, 62% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 506 [M+H]+.
(f) 5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드
디클로로메탄/메탄올 혼합물 (1:1, 4 mL) 중 N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-포르밀피콜린아미드 (0.06 g, 0.12 mmol) 및 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민 히드로클로리드 염 (0.04 g, 0.3 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.06 g, 0.71 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였고 그 다음 나트륨 시아노보로히드리드 (0.03 g, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드 (17.6 mg, 19% 수율)를 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 700 [M+H]+, 체류 시간 = 0.70 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.63 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.53-2.52 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 2H).
실시예 704: 5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-N-(3-(2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드 (701)
(a) 5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-N-(3-(2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드
메탄올/디클로로메탄 혼합물 (1:1, 4 mL) 중 N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-포르밀피콜린아미드 (0.1 g, 0.20 mmol) (실시예 703, 단계 (e)) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (0.05 g, 0.49 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.1 g, 1.18 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 11 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.05 g, 0.79 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 분취형-HPLC에 의해 정제하여 5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-N-(3-(2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드 (11.7 mg, 8% 수율)를 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 672 [M+H]+, 체류 시간 = 2.75 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.69-8.68 (m, 2H), 8.66-8.65 (m, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 4.81 (s, 4H), 4.77 (s, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.25 (s, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.56 (s, 4H).
실시예 705: N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)피콜린아미드 (702)
(a) N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)피콜린아미드
디클로로메탄/메탄올 혼합물 (1:1, 1 mL) 중 N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-포르밀피콜린아미드 (0.1 g, 0.2 mmol) (실시예 703, 단계 (e)) 및 3-플루오로프로판-1-아민 히드로클로리드 염 (0.06 g, 0.5 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.1 g, 1.18 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.05 g, 0.79 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)피콜린아미드 (14.4 mg, 10% 수율)를 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 628 [M+H]+, 체류 시간 = 2.97 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.75 (s, 1H), 8.70-8.66 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.20-1.96 (m, 4H).
실시예 706: 5-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드 (706)
(a) 5-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드
메탄올/디클로로메탄 혼합물 (1:1, 4 mL) 중 N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-포르밀피콜린아미드 (0.13 g, 0.26 mmol) (실시예 703, 단계 (e)) 및 1-(6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에타논 (0.1 g, 0.65 mmol) (실시예 375, 단계 (d))의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.1 g, 1.31 mmol)을 일 부문으로 실온에서 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 11 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.07 g, 1.05 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 분취형-HPLC에 의해 정제하여 5-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드 (8.7 mg 4% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 782 [M+H]+, 체류 시간 = 2.73 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.60-8.58 (m, 3H), 8.17 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 4.15 (d, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.92-3.89 (m, 5H), 3.82-3.81 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 4H), 2.08-2.07 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.78-1.77 (m, 6H).
실시예 707: N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (733)
(a) N-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-5-포르밀피콜린아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 N-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-5-(히드록시메틸)피콜린아미드 (실시예 703, 단계 (c)) (1 g, 2.45 mmol)의 혼합물에 중탄산나트륨 (0.41 g, 4.89 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (1.14 g, 2.69 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-15% (에틸 아세테이트 중 10% THF)/석유 에테르)에 의해 직접적으로 워크없 없이 정제하여 N-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-5-포르밀피콜린아미드 (0.37 g, 22% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.78 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.46-8.40 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.30 (d, 1H).
(b) tert-부틸 ((6-((2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
디클로로메탄/메탄올 혼합물 (2:1, 30 mL) 중 N-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-5-포르밀피콜린아미드 (0.47 g, 1.16 mmol) 및 2-아미노에탄올 (0.08 g, 1.27 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.22 g, 3.47 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.31 mL, 1.35 mmol) 및 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.04 mmol)을 그 다음 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 10 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (15-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-((2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (0.47 g, 52% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.75 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.59-8.56 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.64-4.61 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.33-3.32 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 9H).
(c) tert-부틸 ((6-((2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
1,4-디옥산 /물 혼합물 (4:1, 5 mL) 중 tert-부틸 ((6-((2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (0.12 g, 0.22 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (실시예 714, 단계 (f)) (0.07 g, 0.28 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.02 g, 0.02 mmol) 및 탄산칼륨 (0.09 g, 0.65 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 교반하였고 그 다음 혼합물을 30 mg 및 130 mg 규모로 추가의 배치와 조합하였다. 조합된 반응 혼합물을 농축하였고, 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 잔류물에 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 50 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-25% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-((2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (0.24 g, 72% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 651 [M+H]+.
(d) tert-부틸 ((6-((3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
메탄올/THF 혼합물 (1:1, 5 mL) 중 tert-부틸 ((6-((2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (0.2 g, 0.3 mmol) 및 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에타논 히드로클로리드 염 (0.08 g, 0.46 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.07 g, 0.9 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.06 g, 0.92 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-50% 메탄올 /에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-((3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (0.18 g, 62% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 777 [M+H]+.
(e) N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드
1,4-디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 ((6-((3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (0.17 g, 0.22 mmol)의 혼합물에 농축된 HCl 용액 (3 mL)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 암모니아수로 중화하였고 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (9.3 mg, 5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 677 [M+H]+, 체류 시간 = 2.65 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.72 (d, 1H), 8.69-8.65 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.45-7.44 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 8H), 3.71 (t, 2H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.84-2.68 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H).
실시예 708: N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (754)
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드를, 단계 (d)에서 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에타논 히드로클로리드 염을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 707과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 661 [M+H]+, 체류 시간 = 2.56 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.72-8.65 (m, 3H), 8.26 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.44 (s, 4H), 2.78 (t, 2H), 2.58 (s, 2H).
실시예 709: (S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (755)
(S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드를, 단계 (d)에서 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에타논 히드로클로리드 염을 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 707과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 649 [M+H]+, 체류 시간 = 2.56 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.72-8.65 (m, 3H), 8.26 (d, 1H), 8.07 (dd, 1 H), 7.55 (t, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90-3.89 (m, 2H) 3.87-3.82 (m, 1H), 3.71 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.72 - 2.69 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 3H), 1.84-1.77 (m, 1H).
실시예 710: N-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (757)
N-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드를, 단계 (d)에서 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에타논 히드로클로리드 염을 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 트리플루오로아세트산 염으로 대체하여, 실시예 707과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 675 [M+H]+, 체류 시간 = 2.61 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.72-8.65 (m, 3H), 8.26 (d, 1H), 8.07 (dd, 1 H), 7.55 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.51 (q, 4H), 2.77 (t, 2H), 1.86 (s, 3H).
실시예 711: N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (768)
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드를, 단계 (d)에서 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에타논 히드로클로리드 염을 테트라히드로-2H-피란-4-아민으로 대체하여, 실시예 707과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 636 [M+H]+, 체류 시간 = 2.74 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.72-8.65 (m, 3H), 8.26 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 3.99-3.95 (m, 7H), 3.92 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.77 (t, 3H), 1.92 (dd, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H).
실시예 712: (S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드 (751)
(a) tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(히드록시메틸)피콜린아미도)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 혼합물 (10:1, 8.8 mL) 중 N-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-5-(히드록시메틸)피콜린아미드 (실시예 703, 단계 (c)) (0.35 g, 0.86 mmol) 및 tert-부틸 (S)-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 542, 단계 (p)) (0.55 g, 1.2 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.03 g, 0.04 mmol) 및 인산칼륨 (0.55 g, 2.57 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-15% (에틸 아세테이트 중 30% THF)/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(히드록시메틸)피콜린아미도)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.35 g, 50% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.70-8.65 (m, 3H), 8.27 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.21 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.95-3.92 (m, 4H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 3H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.53-1.44 (m, 9H).
(b) tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀피콜린아미도)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(히드록시메틸)피콜린아미도)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.34 g, 0.48 mmol)의 혼합물에 데스-마틴 페리오디난 (0.26 g, 0.63 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 중 30-100% 30% THF)에 의해 직접적으로 정제하여 tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀피콜린아미도)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (MS: m/z 측정치 704 [M+H]+) 및 (S)-6-((3-(2-(4-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)카르바모일)니코틴산 (MS: m/z 측정치 720 [M+H]+)의 혼합물을 황색 고체로서 제공하였다 (0.34 g).
(c) tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미도)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
THF/MeOH 혼합물 (5:1, 6 mL) 중 tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-포르밀피콜린아미도)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 (S)-6-((3-(2-(4-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)카르바모일)니코틴산 (0.34 g, 0.48 mmol) 및 메탄아민 히드로클로리드 염 (0.16 g, 2.41 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.33 mL, 2.41 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.09 g, 1.45 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다혼합물을 농축하였고, 물 (5 mL) 및 포화된 수성 염수 용액 (5 mL)을 잔류물에 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하였고, 생산물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화하였고 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하여 tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미도)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (70 mg, 15% 수율)를 황색 고체로서 (MS: m/z 측정치 719 [M+H]+) 및 (S)-6-((3-(2-(4-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)카르바모일)니코틴산 (70 mg, 18% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 720 [M+H]+).
(d) (S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드
1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미도)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (65 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 농축된 HCl 용액 (0.4 mL)을 일 부문으로 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 혼합물을 포화된 수성 탄산나트륨 용액으로 중화하였고 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드 (14 mg, 20% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 599 [M+H]+, 체류 시간 = 2.35 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.70-8.64 (m, 3H), 8.24 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91-3.83 (m, 5H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.37-2.28 (m, 3H), 1.83-1.80 (m, 1H).
실시예 713: (S)-6-((2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)카르바모일)니코틴산 (752)
(a) (S)-6-((2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)카르바모일)니코틴산
1,4-디옥산 (1 mL)　중 (S)-6-((3-(2-(4-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)카르바모일)니코틴산 (실시예 712, 단계 (c)) (65 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 농축된　HCl 용액 (0.3 mL)을　일 부문으로 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다.　혼합물을 5 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다.　혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-6-((2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)카르바모일)니코틴산 (26.2 mg, 35% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 620 [M+H]+, 체류 시간 = 3.51 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 9.17 (d, 1H), 8.69-8.66 (m, 2H), 8.50 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 4.07-3.96 (m, 4H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 3H), 1.94-1.86 (m, 1H).
실시예 714: N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (700)
(a) 메틸 6-((3-브로모-2-메틸페닐)카르바모일)니코티네이트
DMF (2 mL) 중 5-(메톡시카르보닐)피콜린산 (3 g, 16.6 mmol)의 혼합물에 HATU (9.45 g, 24.84 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.21 mL, 41.40 mmol)을 첨가하였다. 0.2 시간후, 3-브로모-2-메틸아닐린 (2.24 mL, 18.2 mmol)을 첨가하였고 반응을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응에 물 (60 mL)을 첨가하였고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 여과하였고, 필터 케이크를 물 (100 mL)로 세정하여 회백색 고체를 제공하였다. 고체를 감압 하에 건조하여 다음 단계에 추가 정제 없이 사용된 메틸 6-((3-브로모-2-메틸페닐)카르바모일)니코티네이트 (4.71 g, 81% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.64 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.51 (dd, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H).
(b) N-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-(히드록시메틸)피콜린아미드
MeOH/THF (1/1, 300 mL) 중 메틸 6-((3-브로모-2-메틸페닐)카르바모일)니코티네이트 (4.1 g, 11.7 mmol)의 혼합물에 나트륨 보로히드리드 (1.78 g, 47.0 mmol)를 0 ℃에서 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 그 다음 첨가하였고 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (200 mL) 사이 분배하였고, 수성 상을 다시 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트 /석유 에테르)에 의해 정제하여 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-(히드록시메틸)피콜린아미드 (2.66 g, 70% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.50 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.00 (dd, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 5.54 (t, 1 H), 4.68 (d, 2 H), 2.36 (s, 3 H).
(c) N-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드
디클로로메탄 (40 mL) 중 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-(히드록시메틸)피콜린아미드 (2.6 g, 8.10 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (8.58 g, 20.2 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 다음 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (20-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드 (2 g, 77% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.73 (s, 1 H), 10.30 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.58-8.55 (m, 1 H), 8.39 (d 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 2.40 (s, 3 H).
(d) tert-부틸 ((6-((3-브로모-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
메탄올 (80 mL) 중 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드 (1 g, 3.13 mmol) 및 2-아미노에탄올 (383 mg, 6.27 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (771 mg, 9.40 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (591 mg, 9.40 mmol)를 그 다음 첨가하였고, 혼합물을 추가의 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 나트륨 시아노보로히드리드 (4 eq)를 첨가하였고 교반을 또 다른 6 시간 동안 계속하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.71 g, 7.82 mmol) 및 트리에틸아민 (1.31 mL, 9.39 mmol)을 그 다음 첨가하였다, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 포화된 수성 염수 용액 (30 mL)을 첨가하였고 혼합물을 디클로로메탄 (40 ml x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-((3-브로모-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (1.2 g, 71% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 464 및 466 [M+H]+.
(e) tert-부틸 ((6-((3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 (5/1, 24 mL) 중 tert-부틸 ((6-((3-브로모-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (400 mg, 0.86 mmol, 3개 배치) 및 2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (519 mg, 1.90 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (549 mg, 2.58 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (56 mg, 0.09 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 85 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-((3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (340 mg, 16% 수율)를 적색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 531 [M+H]+.
(f) 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드
1,4-디옥산 (100 mL) 중 4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드 (10 g, 46.5 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보란 (23.6 g, 93.0 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (13.7 g, 139 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1.90 g, 2.33 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 95 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 그 다음 여과하였고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 황색 고체를 제공하였다. 그 다음 고체 생산물을 추가로 -30 ℃에서 2회 석유 에테르 / EtOAc (6/1, 50 mL)로부터 재결정화에 의해 정제하여 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (12 g, 98% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.40 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 1.32 (s, 12 H).
(g) tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 (10/1, 9.9 mL) 중 tert-부틸 ((6-((3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (200 mg, 0.38 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (109 mg, 0.41 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (156 mg, 1.13 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (43.5 mg, 0.04 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 염수 용액 (10 ml)을 그 다음 첨가하였고 혼합물을 EtOAc (30 ml)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (230 mg, 35% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 631 [M+H]+.
(h) tert-부틸 ((6-((3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
메탄올 (3 mL) 중 tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (100 mg, 0.16 mmol) 및 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에타논 히드로클로리드 염 (42.5 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (39 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (29.9 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 또 다른 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 그 다음 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (20% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-((3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (85 mg, 60% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 757 [M+H]+.
(i) N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 ((6-((3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (80 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13.5 mmol)을 첨가하였고 반응을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (36.5 mg, 48% 수율)를 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 657 [M+H]+, 체류 시간 = 1.49 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.80 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 8.47 (br s, 2 H), 8.29 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45-7.41 (m, 3 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 4.68 (d, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.09 (d, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.81 (t, 2 H), 3.44 (t, 1 H), 3.23 (t, 1 H), 3.05 (t, 2 H), 2.72 (t, 1 H), 2.29-2.22 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.68-1.63 (m, 1 H), 1.57-1.53 (m, 1 H).
실시예 715: N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (703)
(a) tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
메탄올 (2 mL) 중 tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (110 mg, 0.17 mmol) (실시예 714, 단계 (g)) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (26.4 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (42.9 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (32.9 mg, 0.52 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 또 다른 10 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분취형-TLC (20% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (85 mg, 68% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
(b) N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (80 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13.51 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (27.3 mg, 39% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 616 [M+H]+, 체류 시간 = 2.54 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.72 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.06 (dd, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.44-7.40 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 4.03 (dd, 2 H), 3.98 (s, 4 H), 3.72 (t, 2 H), 3.48-3.42 (m, 2 H), 3.15-3.10 (m, 1 H), 2.80 (t, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.03 (dd, 2 H), 1.67-1.58 (m, 2 H).
실시예 716: (S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (735)
(a) tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
메탄올 (2 mL)　중 tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (135 mg, 0.21 mmol) (실시예 714, 단계 (g)) 및 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염 (64.4 mg, 0.43 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (52.6 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 11 시간 동안 교반하였다.　나트륨 시아노보로히드리드 (40.3 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 또 다른 1 시간 동안 실온에서 교반하였다.　반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 분취형-TLC (20% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (130 mg, 75% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 729 [M+H]+.
(b) (S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드
디클로로메탄 (2 mL)　중 tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (120 mg, 0.16 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.40 mL, 32 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (30.1 mg, 28% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 629 [M+H]+, 체류 시간 = 2.37 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.72 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.44-7.40 (m, 3 H), 7.30-7.21 (m, 2 H), 7.13 (d, 1 H), 3.96 (d, 5 H), 3.90-3.84 (m, 3 H), 3.71 (t, 2 H), 2.78 (t, 2 H), 2.71-2.69 (m, 2 H), 2.37-2.28 (m, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.85-1.77 (m, 1 H).
실시예 717: N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (744)
(a) tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
메탄올/디클로로메탄 (1/1, 2.4 mL) 중 tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (100 mg, 0.16 mmol) (실시예 714, 단계 (g)) 및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 트리플루오로아세트산 염 (114 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (114 mg, 1.39 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (29.9 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 또 다른 11.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (140 mg, 59% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
(b) N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (130 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13.5 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 그 다음 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (21.6 mg, 18.7% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 641 [M+H]+, 체류 시간 2.32 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.80 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45-7.41 (m, 2 H), 7.38-7.34 (m, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 4.25 (s, 4 H), 3.98 (s, 7 H), 3.81 (m, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 3.06 (m, 2 H), 2.69 (s, 2 H), 2.19 (s, 3 H).
실시예 718: (S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드 (756)
(a) tert-부틸 ((6-((3-브로모-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트
MeOH/디클로로메탄 (1/1, 30 mL) 중 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드 (실시예 714, 단계 (c)) (1 g, 3.13 mmol) 및 메탄아민 히드로클로리드 염 (317 mg, 4.70 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (771 mg, 9.40 mmol)을 첨가하였고 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (591 mg, 9.40 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 또 다른 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 트리에틸아민 (1.31 mL, 9.43 mmol) 및 디-tert-부틸 데카르보네이트 (1.37 g, 6.28 mmol)를 그 다음 첨가하였고 반응을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화된 수성 염수 용액 (15 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 ml)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-((3-브로모-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (1 g, 73% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 10.07 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 2.90-2.85 (m, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H).
(b) tert-부틸 ((6-((3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 (5/1, 12 mL) 중 tert-부틸 ((6-((3-브로모-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.46 mmol) 및 2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (290 mg, 1.06 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (293 mg, 1.38 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (30.0 mg, 0.05 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 85 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 추가의 2,3-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (150 mg)을 첨가하였고 혼합물을 또 다른 12 시간 동안 85 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 20 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였고, 물 (50 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-((3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (250 mg, 79% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 501 [M+H]+.
(c) tert-부틸 (S)-((6-((3-(2-(4-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 (5/1, 6 mL) 중 tert-부틸 ((6-((3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (100 mg, 0.20 mmol) 및 tert-부틸 (S)-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (실시예 542, 단계 (p)) (119 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (82.7 mg, 0.60 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (23.0 mg, 0.02 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 95 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-((3-(2-(4-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (150 mg, 34% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 799 [M+H]+.
(d) (S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸) 페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-((3-(2-(4-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (145 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL,13.5 mmol)을 첨가하였고 반응을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 2회 정제하여 (S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드 (20.6 mg, 18% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 599 [M+H]+, 체류 시간 2.35 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.72 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 3.97-3.92 (m, 7H), 3.88-3.84 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.85-1.79 (m, 1H).
실시예 719: N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (762)
(a) 2-플루오로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드
1,4-디옥산 (20 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드 (980 mg, 4.21 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (2.14 g, 8.41 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (825 mg, 8.41 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (343 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 85 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고 여과물을 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-플루오로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (1.3 g, 99% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 199 [M-82]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.32 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.32 (s, 12H).
(b) tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 (10/1, 3.3 mL) 중 tert-부틸 ((6-((3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (50 mg, 0.09 mmol) (실시예 714, 단계 (e)) 및 2-플루오로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (36.9 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (39.0 mg, 0.28 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10.9 mg, 9.41 umol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 염수 용액 (20 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 여과물을 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-80% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (83 mg, 39% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 649 [M+H]+.
(c) tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
MeOH/디클로로메탄 (1/1, 2 mL) 중 tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (78 mg, 0.12 mmol) 및 2-아미노에탄올 (22.02 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (29.6 mg, 0.36 umol)을 첨가하였고 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (22.7 mg, 0.36 umol)를 첨가하였고 혼합물을 또 다른 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0~20% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (73 mg, 77.0% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 694 [M+H]+.
(d) N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드
디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (68 mg, 98 umol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.75 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (21.7 mg, 37% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 594 [M+H]+, 체류 시간 2.43 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.93 (d, 7H), 3.66 (dd, 4H), 2.74 (t, 4H), 2.15 (s, 3H).
실시예 720: N-(3-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (766)
(a) tert-부틸 (2-히드록시에틸)((6-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산 (8 mL) 중 tert-부틸 ((6-((3-브로모-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (실시예 714, 단계 (d)) (1 g, 2.15 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (1.64 g, 6.46 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (634 mg, 6.46 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (176 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (10-50 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-히드록시에틸)((6-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (800 mg, 79% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 512 [M+H]+.
(b) tert-부틸((6-((3-(3'-클로로-5-포르밀-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
THF/물 (10:1, 5.5 mL) 중 tert-부틸(2-히드록시에틸)((6-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (271 mg, 0.53 mmol) 및 2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (실시예 640, 단계 (a)) (100 mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (27.8 mg, 0.04 umol) 및 인산칼륨 (225 mg, 1.06 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취형-TLC (SiO2, 에틸 아세테이트 : 석유 에테르 = 1:0)에 의해 정제하여 tert-부틸((6-((3-(3'-클로로-5-포르밀-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (70 mg, 31% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 632 [M+H]+.
(c) tert-부틸 ((6-((3-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
디클로로메탄/MeOH (1:1, 6 mL) 중 tert-부틸((6-((3-(3'-클로로-5-포르밀-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (60 mg, 94.9 umol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (19.2 mg, 190 umol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (23.4 mg, 285 umol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (17.9 mg, 285 umol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 분취형-TLC (SiO2, 에틸 아세테이트 : MeOH = 1:2)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-((3-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (45 mg, 66% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 717 [M+H]+.
(d) N-(3-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 ((6-((3-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (40 mg, 0.06 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13.5 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (12.3 mg, 34% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 617 [M+H]+, 체류 시간 2.32 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.72 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.00-3.97 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 2H).
실시예 721: N-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (769)
N-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드를, 단계 (c)에서 테트라히드로-2H-피란-4-아민을 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 히드로클로리드 염으로 대체하여, 실시예 720과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 658 [M+H]+, 체류 시간 = 2.32 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.59 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.32-1.17 (m, 2H).
실시예 722: (S)-N-(3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (771)
(a) tert-부틸 (S)-((6-((3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 혼합물 (5:1, 6 mL) 중 tert-부틸 (S)-((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.2 g, 0.42 mmol) (실시예 655, 단계 (a)) 및 tert-부틸 (2-히드록시에틸)((6-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (실시예 720, 단계 (a)) (0.32 g, 0.62 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (0.26 g, 1.25 mmol) 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (0.03 g, 0.04 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 85 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 물 (15 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 15 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-((3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (0.12 g, 24% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 830 [M+H]+.
(b) (S)-N-(3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드
1,4-디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-((3-(5-(((tert-부톡시카르보닐)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (0.11 g, 0.13 mmol)의 혼합물에 농축된 HCl 용액 (0.13 mL)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화하였다. 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-N-(3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (25.2 mg, 28% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 630 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.83-3.79 (m, 3H), 3.67 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.34-2.22 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H).
실시예 723: (S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (770)
(a) tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 (5:1, 12 mL) 중 tert-부틸 ((6-((3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (실시예 714, 단계 (e)) (266 mg, 0.89 mmol) 및 2-(디플루오로메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (실시예 529, 단계 (b)) (190 mg, 0.38 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (41.3 mg, 0.05 mmol) 및 탄산칼륨 (148 mg, 1.07 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (10-50% 에틸 아세테이트 /석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (150 mg, 62 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 667 [M+H]+.
(b) tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
디클로로메탄/MeOH (1:1, 3 mL) 중 tert-부틸 ((6-((3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-포르밀페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (140 mg, 0.21 mmol) 및 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염 (94.8 mg, 0.63 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (51.6 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (65.9 mg, 1.05 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 분취형-TLC (SiO2, 에틸 아세테이트: 메탄올 = 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (80 mg, 77% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 765 [M+H]+.
(c) (S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-((((5-옥소피롤리딘-2 yl)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-((3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (70 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (0.70 mL, 9.45 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-((((5-옥소피롤리딘-2 일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (20.5 mg, 32 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 665 [M+H]+, 체류 시간 = 2.68 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.72 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.15-6.79 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.71 (t, 2H), 2.80-2.71 (m, 4H), 2.38-2.27 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.86-1.82 (m, 1H).
실시예 724: (S)-5-((((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (686)
(a) tert-부틸 ((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
디클로로메탄 (30 mL) 중 2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (1.4 g, 4.95 mmol) (실시예 640, 단계 (a)) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (750 mg, 7.42 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 (1.62 g, 19.8 mmol)을 첨가하였고 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (932 mg, 14.8 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (1.36 mL, 9.78 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.13 g, 9.78 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 ((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (1.3 g, 56% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
(b) tert-부틸 (S)-((3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
THF/물 (4/1, 7.5 mL) 중 (S)-2-메톡시-6-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (실시예 645, 단계 (f)) (640 mg, 1.38 mmol) 및 tert-부틸 ((2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (220 mg, 0.47 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (299 mg, 1.41 mmol) 및 클로로[(디(1-아다만틸)-N-부틸포스핀)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) (31.4 mg, 0.05 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (10-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (145 mg, 40% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
(c) tert-부틸((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트
디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 (S)-((3'-클로로-2'-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (60 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염 (17.6 mg, 0.11 mmol) 및 아세트산나트륨 (19.2 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (14.7 mg, 0.23 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 또 다른 10 시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하였고 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르에서 0~50% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 그리고 그 다음 분취형-TLC (20% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (85 mg, 24% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 867 [M+H]+.
(d) (S)-5-((((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
디클로로메탄/MeOH (3/1, 3.2 mL) 중 tert-부틸 ((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (74 mg, 85.3 umol)의 혼합물에 디옥산 중 2M HCl (2.5 mL, 5 mmol)을 첨가하였고 반응을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 디옥산 중 2M HCl (1 mL)을 첨가하였고 혼합물을 또 다른 12 시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 암모니아 (0.5 mL)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 2회 정제하여 (S)-5-((((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (2.3 mg, 3.4% 수율)을 백색 고체 (포름산 염)로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 767 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.64 (d, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 6.69 (t, 1H), 4.13-4.10 (m, 7H), 4.04 (dd, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.50-3.41 (m, 3H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.87-2.69 (m, 4H), 2.38-2.23 (m, 4 H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.65-1.61 (m, 2H).
실시예 725: 2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (711)
(a) 6-(2-클로로-3-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
1,4-디옥산/물 혼합물 (10:1, 20 mL) 중 6-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (1 g, 2.68 mmol) 및 4,5,6-트리클로로피리미딘 (0.98 g, 5.35 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (1.11 g, 8.03 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.11 g, 0.13 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 물 (200 mL) 및 포화된 수성 염수 용액 (20 mL)을 잔류물에 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-15% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.6 g, 51% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.36 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 4.06 (s, 3H).
(b) tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
디클로로메탄/메탄올 혼합물 (1:1, 10 mL) 중 6-(2-클로로-3-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.6 g, 1.5 mmol) 및 2-아미노에탄올 (0.1 g, 2 mmol)의 용액에 빙초산 (0.2 mL, 3 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.3 g, 4.6 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.5 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1 mL, 3 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 10 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (10-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (570 mg, 70% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 539 및 541 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.16 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.54-3.53 (m, 2H), 3.33-3.32 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 9H).
(c) tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 혼합물 (5:1, 6 mL) 중 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (0.3 g, 0.6 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (실시예 714, 단계 (f)) (0.15 g, 0.6 mmol)의 용액에 인산칼륨 (0.35 g, 2 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (18 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 20 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (250 mg, 70% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 639 [M+H]+.
(d) tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트
디클로로메탄/메탄올 혼합물 (10:3, 13 mL) 중 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (0.23 g, 0.36 mmol) 및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 트리플루오로아세트산 염 (0.78 g, 3.24 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 (0.35 g, 4.32 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.07 g, 1.08 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (20-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (0.55 g, 미정제)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 749 [M+H]+.
(e) 2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
1,4-디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(2-히드록시에틸)카르바메이트 (0.5 g, 0.7 mmol)의 용액에 농축된 HCl 용액 (0.4 mL)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (29.6 mg, 6% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 649 [M+H]+, 체류 시간 = 2.23 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 9.21 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.45-3.41 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 2.58 (s, 2H).
실시예 726: (S)-2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (742)
(a) tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
THF/MeOH 혼합물 (1:1, 6 mL) 중 6-(2-클로로-3-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.6 g, 1.52 mmol) (실시예 725, 단계 (a)) 및 (S)-5-(아미노메틸)-2-피롤리디논 히드로클로리드 염 (0.25 g, 1.67 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 (0.37 g, 4.56 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.29 g, 4.56 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.66 g, 3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.5 mmol)을 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 그 다음 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 10 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (640 mg, 72% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 592 및 594 [M+H]+.
(b) tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산/물 혼합물 (10:1, 3 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.1 g, 0.17 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (실시예 714, 단계 (f)) (0.07 g, 0.25 mmol)의 용액에 인산칼륨 (0.11 g, 0.5 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (6 mg, 8 umol)을 첨가하였고 혼합물을 95 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 그 다음 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화된 수성 염수 용액 (2 x 20 mL)으로 세정하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (450 mg, 50% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 692 [M+H]+.
(c) tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디클로로메탄/메탄올 혼합물 (1:1, 40 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.42 g, 0.61 mmol) 및 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 트리플루오로아세트산 염 (0.66 g, 2.73 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 (0.6 g, 7.28 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.11 g, 1.82 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (70 mg, 14% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 802 [M+H]+.
(d) (S)-2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온
1,4-디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (65 mg, 0.081 mmol)의 용액에 농축된 HCl (0.4 mL)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (27.4 mg, 48% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 702 [M+H]+, 체류 시간 = 2.36 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 9.21 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.45-3.40 (m, 4H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.37-2.30 (m, 3H), 1.88-1.79 (m, 1H).
실시예 727: 2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (737)
2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 단계 (a)에서 (S)-5-(아미노메틸)-2-피롤리디논 히드로클로리드 염을 (1s,3s)-3-아미노시클로부탄-1-올 히드로클로리드 염으로 대체하여, 실시예 726과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 675 [M+H]+, 체류 시간 = 2.44 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 9.21 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99-3.89 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.45-3.40 (m, 4H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 4H), 1.73-1.66 (m, 2H).
실시예 728: 2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (740)
2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 단계 (a)에서 (S)-5-(아미노메틸)-2-피롤리디논 히드로클로리드 염을 (1r,3r)-3-아미노시클로부탄-1-올 히드로클로리드 염으로 대체하여, 실시예 726과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 675 [M+H]+, 체류 시간 = 2.41 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 9.21 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 4H), 2.58 (s, 2H), 2.22-2.12 (m, 4H).
실시예 729: (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (716)
(a) 6-(2-클로로-3-(6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
1,4-디옥산/물 (5/1, 120 mL) 중 6-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (2 g, 5.35 mmol) 및 4,6-디클로로-5-메톡시피리미딘 (1.44 g, 8.03 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (2.22 g, 16.1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (309 mg, 0.27 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 95 ℃에서 5 시간 동안을 교반하였다. 포화된 수성 염수 용액 (30 ml)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (0.8 g, 32% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 10.41 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 4.11 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H).
(b) 6-(2-클로로-3-(6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드
1,4-디옥산/물 (10/1, 44 mL) 중 6-(2-클로로-3-(6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (800 mg, 2.05 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (실시예 714, 단계 (f)) (591 mg, 2.26 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (237 mg, 0.21 mmol) 및 탄산칼륨 (850 mg, 6.15 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 200 mg 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 6-(2-클로로-3-(6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (430 mg, 40% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 490 및 492 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 10.56 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
(c) (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온
메탄올 (5 mL) 중 6-(2-클로로-3-(6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (80 mg, 0.16 mmol), (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염 (98.4 mg, 0.65 mmol) 및 아세트산나트륨 (67 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (51.3 mg, 0.82 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 또 다른 1 시간 동안 15 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (48.1 mg, 42% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 686 [M+H]+, 체류 시간 = 2.13 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 9.04 (s, 1 H), 7.79-7.76 (m, 4 H), 7.60-7.59 (m, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 3.91-3.85 (m, 6 H), 3.46 (s, 3 H), 2.75-2.69 (m, 4 H), 2.38-2.28 (m, 6 H), 1.86-1.81 (m, 2 H).
실시예 730: 2-((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 (727)
2-((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온을, 단계 (c)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 트리플루오로아세트산 염으로 대체하여, 실시예 729와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 710 [M+H]+, 체류 시간 = 2.25 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 9.04 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.59-7.58 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.60 (d, 4H), 3.45-3.42 (m, 11H), 2.59 (d, 4H).
실시예 731: 2-((4-(6-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)아미노)에탄-1-올 (728)
2-((4-(6-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)아미노)에탄-1-올을, 단계 (c)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염을 2-아미노에탄올로 대체하여, 실시예 729와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 580 [M+H]+, 체류 시간 = 2.22 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 9.05 (s, 1 H), 7.79-7.75 (m, 4 H), 7.60-7.59 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 3.95 (s, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 3.73-3.71 (m, 4 H), 3.46 (s, 3 H), 2.82-2.78 (m, 4 H).
실시예 732: N-((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (734)
N-((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민을, 단계 (c)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염을 테트라히드로-2H-피란-4-아민으로 대체하여, 실시예 729와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 660 [M+H]+, 체류 시간 = 2.68 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 9.04 (s, 1 H), 7.79-7.76 (m, 4 H), 7.62-7.58 (m, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.99-3.97 (m, 7 H), 3.93 (s, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 3.46-3.39 (m, 7 H), 2.80-2.74 (m, 2 H), 1.95-1.92 (m, 4 H), 1.54-1.44 (m, 4 H).
실시예 733: 2-((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온 (743)
2-((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온을, 단계 (c)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염을 2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온 트리플루오로아세트산 염으로 대체하여, 실시예 729와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 710 [M+H]+, 체류 시간 = 2.28 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 9.04 (s, 1 H), 7.78-7.76 (m, 3 H), 7.73 (d, 1 H), 7.62-7.57 (m, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.60-3.56 (m, 4 H), 3.45 (s, 3 H), 3.40 (d, 4 H), 2.45-2.35 (m, 8 H).
실시예 734: 1-(4-(((6-(3-(6-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (717)
1-(4-(((6-(3-(6-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, 단계 (c)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염을 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온으로 대체하여, 실시예 729와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 742 [M+H]+, 체류 시간 = 2.33 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 9.04 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 4H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.99-3.94 (m, 7H), 3.89 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.84-2.71 (m, 4H), 2.12 (d, 6H), 2.07-2.00 (m, 4H), 1.43-1.29 (m, 4H).
실시예 735: (S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (738)
(a) 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보닐 클로리드
디클로로메탄 (15 mL) 중 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산 (1 g, 5.43 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로리드 (0.82 g, 6.52 mmol) 및 DMF (0.039 g, 0.54 mmol)를 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보닐 클로리드를 백색 고체로서 제공하였다 (1.2 g, 미정제).
(b) N-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
디클로로메탄 (20 mL) 중 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보닐 클로리드 (1.2 g, 5.92 mmol) 및 2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.65 g, 6.52 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (2.47 mL, 17.7 mmol)을 일 부문으로 실온에서 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 물 (5 mL)을 잔류물에 첨가하였고 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조하여 미정제 생산물을 수득하였다. 미정제 생산물을 석유 에테르 (5 mL)로 세정하였고 진공 하에 건조하여 N-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (2.8 g, 73% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 420 [M+H]+.
(c) N-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
1,4-디옥산/물 혼합물 (6:1, 12.5 mL) 중 N-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (0.6 g, 1.43 mmol) 및 2,3-디클로로-4-요오도피리딘 (0.39 g, 1.43 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.12 g, 0.14 mol) 및 탄산칼륨 (0.6 g, 4.29 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 85 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 직접적으로 정제하여 N-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (0.6 g, 66% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 439 및 441 [M+H]+.
(d) N-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-포르밀-6'-메톡시-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
THF/물 (5:1, 17 mL) 중 N-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (0.28 g, 0.64 mmol) 및 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴알데히드 (실시예 376, 단계 (a)) (0.57 g, 2.17 mmol)의 혼합물에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (0.03 g, 0.03 mmol) 및 인산칼륨 (0.41 g, 1.91 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 85 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 직접적으로 정제하여 N-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-포르밀-6'-메톡시-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (0.22 g, 25% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.68 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).
(e) (S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
THF/MeOH (1:1, 3 mL) 중 N-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-포르밀-6'-메톡시-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (0.1 g, 0.19 mmol) 및 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염 (0.03 g, 0.2 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.05 g, 0.6 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.03 g, 0.6 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (17.3 mg, 14% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 638 [M+H]+, 체류 시간 = 3.13 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.70 (s, 1H), 8.67-8.62 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.88-3.83 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.38-2.29 (m, 3H), 1.90-1.77 (m, 1H).
실시예 736: (S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6'-메톡시-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (739)
(S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6'-메톡시-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드를, 단계 (e)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염을 (S)-1-아미노프로판-2-올로 대체하여, 실시예 735와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 599 [M+H]+; 체류 시간 = 3.24 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.69 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.68-2.58 (m, 2H), 1.19 (d, 3H).
실시예 737: (S)-N-(2-클로로-3-(4'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (712)
(a) 5'-브로모-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5-카르브알데히드
1,4-디옥산/물 (5:1, 12 mL) 중 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴알데히드 (실시예 376, 단계 (a)) (1 g, 3.80 mmol) 및 3,5-디브로모-4-클로로피리딘 (2.58 g, 9.50 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (1.58 g, 11.4 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.31 g, 0.38 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 물 (50 mL)을 잔류물에 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x50mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-25 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 5'-브로모-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (0.5 g, 41% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.31 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.06 (s, 3H).
(b) N-(2-클로로-3-(4'-클로로-5-포르밀-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
1,4-디옥산/물 (5:1, 6 mL) 중 5'-브로모-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (120 mg, 0.37 mmol) 및 N-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 735, 단계 (b)) (200 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (233 mg, 1.10 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (23.9 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 130 ℃에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 0.3 g 규모로 또 다른 배치와 조합하였다. 혼합물을 농축하였고, 물 (10 mL)을 잔류물에 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-25 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-(4'-클로로-5-포르밀-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (500 mg, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.66 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.66-8.63 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.28 (s, 3H).
(c) (S)-N-(2-클로로-3-(4'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
디클로로메탄/MeOH (1:1, 10 mL) 중 N-(2-클로로-3-(4'-클로로-5-포르밀-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (200 mg, 0.4 mmol), (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염 (167 mg, 1.11 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (152 mg, 1.85 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (69.8 mg, 1.11 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하였고 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-N-(2-클로로-3-(4'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (61.5 mg, 25% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 638 [M+H]+; 체류 시간 = 2.95 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 6): δ 8.81 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.91-3.83 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.38-2.29 (m, 3H), 1.87-1.82 (m, 1H).
실시예 738: N-(2-클로로-3-(4'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (722)
N-(2-클로로-3-(4'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드를, 단계 (c)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온으로 대체하여, 실시예 737과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 650 [M+H]+; 체류 시간 = 2.95 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.81 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.44-3.43 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.60 (s, 2H).
실시예 739: N-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (723)
N-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드를, 단계 (c)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염을 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온으로 대체하여, 실시예 737과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 666 [M+H]+; 체류 시간 = 3.11 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.97-3.90 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.46-1.26 (m, 2H).
실시예 740: (S)-N-(2-클로로-3-(4'-클로로-5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (729)
(S)-N-(2-클로로-3-(4'-클로로-5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드를, 단계 (c)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염을 (S)-1-아미노프로판-2-올로 대체하여, 실시예 737과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 599 [M+H]+; 체류 시간 = 3.17 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.83 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.67-2.57 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 1H), 1.19 (d, 3H).
실시예 741: N-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (730)
N-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드를, 단계 (c)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염을 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 트리플루오로아세테이트 염으로 대체하여, 실시예 737과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 664 [M+H]+; 체류 시간 = 3.13 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.80 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.56-3.51 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
실시예 742: (S)-N-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (718)
(a) N-(2-클로로-3-(3'-클로로-5-포르밀-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
1,4-디옥산/물 (5:1, 36 mL) 중 2',3'-디클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-카르브알데히드 (실시예 640, 단계 (a)) (1 g, 3.53 mmol) 및 N-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (실시예 735, 단계 (b)) (1.93 g, 4.59 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (2.25 g, 10.6 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (230 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 130 ℃에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 물 (20 mL)을 잔류물에 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세타애 (2 x50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-70 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-(3'-클로로-5-포르밀-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (700 mg, 37% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.64 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.81-8.79 (m, 2H), 8.62 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.28 (s, 3H).
(b) (S)-N-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
디클로로메탄/MeOH (1:1, 10 mL) 중 N-(2-클로로-3-(3'-클로로-5-포르밀-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (100 mg, 185 umol) 및 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염 (83.6 mg, 555 umol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (75.9 mg, 925 umol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (34.9 mg, 555 umol)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-N-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (27.9 mg, 23% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 638 [M+H]+; 체류 시간 = 2.89 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 (s, 1H), 8.66-8.64 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.87-3.83 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, 3H), 1.86-1.83 (m, 1H).
실시예 743: N-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (719)
N-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드를, 단계 (b)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염을 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온 트리플루오로아세테이트 염으로 대체하여, 실시예 742와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 650 [M+H]+; 체류 시간 = 2.88 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.69 (s, 1H), 8.66-8.63 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 7H), 2.60 (s, 2H).
실시예 744: N-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (721)
N-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드를, 단계 (b)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염을 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 히드로클로리드 염으로 대체하여, 실시예 742와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 666 [M+H]+; 체류 시간 = 3.03 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.69 (s, 1H), 8.66-8.63 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.82-2.71(m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.44-1.29 (m, 2H).
실시예 745: N-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (731)
N-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드를, 단계 (b)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염을 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온으로 트리플루오로아세테이트 염으로서 대체하여, 실시예 742와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 664 [M+H]+; 체류 시간 = 3.07 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.69-8.64 (m, 3H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.58-3.50 (m, 7H), 3.41 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
실시예 746: (S)-N-(2-클로로-3-(3'-클로로-5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (745)
(S)-N-(2-클로로-3-(3'-클로로-5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드를, 단계 (b)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염을 (S)-1-아미노프로판-2-올로 대체하여, 실시예 742와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 599 [M+H]+; 체류 시간 = 3.01 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.54 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79-3.65 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.51-2.41 (m, 2H), 1.04 (d, 3H).
실시예 747: (S)-N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (708)
(a) 4-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시벤즈알데히드
1,4-디옥산/물 혼합물 (10:1, 77 mL) 중 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (실시예 714, 단계 (f)) (3 g, 11.5 mmol) 및 4,5,6-트리클로로피리미딘 (4.2 g, 22.9 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.19 g, 0.23 mmol) 및 탄산칼륨 (3.95 g, 28.6 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하였고 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 석유 에테르 (5 mL)로 세정하였고 진공 하에 건조하여 미정제 4-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (3.8 g, 92% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 10.47 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
(b) N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
1,4-디옥산/물 혼합물 (5:1, 6 mL) 중 N-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (0.41 g, 0.97 mmol) (실시예 735, 단계 (b)) 및 4-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시벤즈알데히드 (0.25 g, 0.88 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (0.56 g, 2.65 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.06 g, 0.09 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 물 (50 mL) 및 포화된 수성 염수 용액 (10 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (1:1, 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (30-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (0.1 g, 15% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.74 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.34 (s, 3H).
(c) (S)-N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
디클로로메탄/MeOH (2:1, 3 mL) 중 N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-포르밀-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (0.08 g, 0.16 mmol) 및 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염 (0.03 g, 0.19 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (0.04 g, 0.47 mmol)을 일 부문으로 N2 하에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 11 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (0.03 g, 0.47 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (20.7 mg, 16% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 638 [M+H]+; 체류 시간 = 2.89 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 9.22 (s, 1H), 8.70-8.69 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95-3.87 (m, 3H), 3.58 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 3H), 1.87-1.78 (m, 1H).
실시예 748: (S)-N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (746)
(S)-N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드를, 단계 (c)에서 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염을 (S)-1-아미노프로판-2-올로 대체하여, 실시예 747과 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 599 [M+H]+; 체류 시간 = 3.11 분 (방법 A).
실시예 749: N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((이소프로필아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)프로판-2-아민 (763)
(a) 1-아미노-5-브로모-3-메톡시피리딘-2(1H)-이미늄 2,4-디니트로페놀레이트
아세토니트릴 (20 mL) 중 O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민 (3.0 g, 15.1 mmol) 및 5-브로모-3-메톡시피리딘-2-아민 (3.1 g, 15.1 mmol)의 혼합물을 45 ℃에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하여 1-아미노-5-브로모-3-메톡시피리딘-2(1H)-이미늄 2,4-디니트로페놀레이트 (205 mg, 53% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.77 (d, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.04 (s, 3H).
(b) (6-브로모-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올
에탄올 (60 mL) 중 1-아미노-5-브로모-3-메톡시피리딘-2(1H)-이미늄 2,4-디니트로페놀레이트 (11.5 g, 28.6 mmol)의 혼합물에 수산화나트륨 (1.49 g, 37.2 mmol)을 첨가하였고 그 다음 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 메틸 2-히드록시아세테이트 (2.42 mL, 31.5 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-11% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (6-브로모-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올 (4.8 g, 88% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.49 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
(c) (2-(히드록시메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)보론산
1,4-디옥산 (25 mL) 중 (6-브로모-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올 (1.92 g, 7.44 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (4.72 g, 18.6 mmol)의 혼합물에 아세트산칼륨 (2.19 g, 22.3 mmol) 및 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (607.56 mg, 0.744 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (100% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (2-(히드록시메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)보론산 (2.1 g, 91%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.16 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.91 (s, 2H).
(d) tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(이소프로필)카르바메이트
메탄올 (30 mL) 중 6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시니코틴알데히드 (실시예 10, 단계 (a)) (2 g, 5.10 mmol) 및 프로판-2-아민 (450 mg, 7.62 mmol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (1.25 g, 15.2 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (3.19 g, 50.2 mmol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하여 N-((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)프로판-2-아민을 제공하였다 (MS: m/z 측정치 436 [M+H]+). 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.70 mL, 16.0 mmol) 및 트리에틸아민 (2.55 mL, 18.3 mmol)을 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (0-16% 에틸 아세테이트 /석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(이소프로필)카르바메이트 (2.1 g, 85% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 536 [M+H]+.
(e) tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(이소프로필)카르바메이트
1,4-디옥산/물 (5:1, 18 mL) 중 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(이소프로필)카르바메이트 (1 g, 1.86 mmol) 및 (2-(히드록시메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)보론산 (1.66 g, 7.45 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄이 있는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (121 mg, 0.19 umol) 및 인산칼륨 (1.20 g, 5.60 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (100% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(이소프로필)카르바메이트 (900 mg, 70% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 679 [M+H]+.
(f) tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(이소프로필)카르바메이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(히드록시메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(이소프로필)카르바메이트 (900 mg, 1.32 mmol)의 혼합물에 데스-마틴 페리오디난 (1.00 g, 2.36 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 순상 SiO2 크로마토그래피 (50-65% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(이소프로필)카르바메이트 (700 mg, 70% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.12 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.06-4.01 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 1.55-1.24 (m, 9H), 1.11 (d, 6H).
(g) tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((이소프로필아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(이소프로필)카르바메이트
디클로로메탄/메탄올 (1:1, 4 mL) 중 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-포르밀-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(이소프로필)카르바메이트 (120 mg, 177 umol) 및 프로판-2-아민 히드로클로리드 (33.8 mg, 354 umol)의 혼합물에 아세트산나트륨 (43.6 mg, 531 umol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (33.4 mg, 531 umol)를 그 다음 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하여 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((이소프로필아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(이소프로필)카르바메이트 (250 mg, 65% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 720 [M+H]+.
(h) N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((이소프로필아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)프로판-2-아민
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((이소프로필아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(이소프로필)카르바메이트 (200 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1.88 mL, 25.4 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((이소프로필아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)프로판-2-아민 (1.8 mg, 1% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 측정치 620 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.80 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 1.18-1.16 (m, 12H).
실시예 750: 2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 (753)
2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올을, 단계 (g)에서 프로판-2-아민 히드로클로리드를 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 히드로클로리드 염으로 대체하여, 실시예 749와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 674 [M+H]+; 체류 시간 = 2.79 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.80 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.18-4.08 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.18 (d, 6H).
실시예 751: (1r,4r)-4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)시클로헥산올 (758)
(1r,4r)-4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)시클로헥산올을, 단계 (g)에서 프로판-2-아민 히드로클로리드를 (1r,4r)-4-아미노시클로헥산-1-올로 대체하여, 실시예 749와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 676 [M+H]+; 체류 시간 = 2.76 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.80 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.56-3.54 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 4H), 1.34-1.24 (m, 10H).
실시예 752: (S)-5-((((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온 (764)
(S)-5-((((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온을, 단계 (g)에서 프로판-2-아민 히드로클로리드를 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 히드로클로리드 염으로 대체하여, 실시예 749와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 675 [M+H]+; 체류 시간 = 2.71 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.68 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99-3.94 (m, 5H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.26-2.09 (m, 3H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.29 (d, 6H).
실시예 753: 1-(4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (765)
1-(4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온을, 단계 (g)에서 프로판-2-아민 히드로클로리드를 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-온 히드로클로리드 염으로 대체하여, 실시예 749와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 703 [M+H]+; 체류 시간 = 2.78 분 (방법 A). 1NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.80 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 5H), 4.05 (s, 3H), 3.95-3.87 (m, 3H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 2H), 1.18 (d, 6H).
실시예 754: 1-(6-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 (767)
1-(6-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온을, 단계 (g)에서 프로판-2-아민 히드로클로리드를 1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온 트리플루오로아세테이트 염으로 대체하여, 실시예 749와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: m/z 측정치 701 [M+H]+; 체류 시간 = 2.75 분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.75 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.61-3.56 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.17 (d, 6H).
화합물 196-205는 본원에 다른 곳에 기재된 합성 루트 및/또는 본원에 다른 곳에 제공된 교시의 관점에서 당업자에 알려진 방법에 따라 제조하였다.
실시예 755: HTRF 검정
PD-L1 His 단백질을 화이트 불투명 384 웰 플레이트 (Corning cat# 3824BC)에서 6 nM의 최종 농도에서 제조 및 첨가하였다. PD-L1 작은 분자 억제제를 1 μM에서 시작하여 0.00001 μM의 최종 농도로 3-배만큼 희석하였고 웰에 첨가하였다. PD-1 Fc 단백질을 6 nM의 최종 농도에서 첨가하였다. PD-L1 His 단백질, PD-L1 작은 분자 억제제, 및 PD1 Fc 단백질을 웰에 이 순서대로, 각 5 μl 부피로 첨가하였고, 15 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. PAb 항-인간 IgG-XL665 (Cisbio, cat# 61HFCXLA) 및 Mab 항-6HIS Tb 크립테이트 골드 (Cisbio, cat# 61HI2TLA)를 6.7 nM 및 0.35 nM에서 각각 혼합하였고, 총 5 μL 부피의 혼합물을 웰에 첨가하였고 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 PerkinElmer Envision 플레이트 판독기로 판독하였고 데이터를 Prism 6 소프트웨어에 의해 분석하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 756: T 세포 활성화 루시퍼라제 리포터 세포 배양 시스템에서 시험관내 활성 (T 세포 활성화 검정)
일 양태에서, 이 검정은 PD-L1에 결합하고 이의 활성을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다. PD-1/PD-L1 결합하기는 T 세포 수용체 신호전달 억제하기의 순 효과를 갖는다. PD-L1에 결합하고 이를 억제할 수 있는 테스트 화합물은 PD-1/PD-L1 결합하기를 방해하여서 T 세포 수용체 신호전달에서 증가를 야기시킬 것이다.
T 세포 활성화 루시퍼라제 리포터 세포 배양 시스템에서 T 세포 활성화를 매개하는 화합물의 능력을 이전에 기재된 대로 평가하였다 (Park et al., Nature Communications, 2021; 12:1222). 항원-독립적 방식으로 동족 T 세포 수용체를 활성화하도록 설계된 세포 표면 단백질 및 인간 PD-L1을 안정적으로 발현시키는 CHO-K1 세포 (PD-L1 aAPC/CHO-K1, Promega)를 제조업체의 지시 (Promega)에 따라 지시된 농도 범위에서 작은 분자 또는 항-PD-L1 차단 항체의 부재 또는 존재 하에서 인간 PD-1 및 NFAT-전사 인자-유도 루시퍼라제를 안정적으로 발현시키는 PD-1 이펙터 Jurkat T 세포와 인큐베이션하였다. Bio-Glo™ 시약을 첨가하였고 발광을 Jurkat T 세포 활성화에 대한 신호로서 정량화하였다. PD-L1 억제의 부재 하에서, 이 공-배양 시스템에서의 PD-1/PD-L1 상호작용은 T 세포 수용체 신호전달의 억제 그리고 NFAT-매개 루시퍼라제 활성의 억제를 초래한다. 화합물 또는 항체 치료와 PD-1/PD-L1 상호작용의 파괴는 루시퍼라제 활성을 초래한다.
실시예 757: 만성 B형 간염 환자로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 사용하는 HBV-특이적 T 세포 재활성화 시험관내 검정
일 양태에서, 이 검정은, 그들 T 세포에 의한 인터페론-감마 발현에서 증가에 의해 측정된 경우에, 감염된 대상체에서 HBV 특이적 T 세포 활성을 증가시키는 PD-L1 억제제의 능력을 측정한다. 특정 구현예에서, HBV-특이적 T 세포에서 인터페론-감마 발현을 증가시키는 테스트 화합물의 능력은 화합물이 대상체에서 HBV 감염을 치료, 호전, 및/또는 예방하는데 유용함을 나타낸다.
PD-L1 관문 억제는 만성 B형 간염 환자로부터 단리된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)가 생체외 PD-L1을 표적화하는 단클론성 항체로 치료되는 때 HBV-특이적 T 세포 활성을 재활성화 및 증가시키는 것으로 나타났다 (Fisicaro et al., Gastroenterology, 2010; 138:682-693). HBV-특이적 T 세포 활성을 재활성화하는 PD-L1 억제제 화합물의 능력을 기재된 대로 평가하였다. 만성 B형 간염 환자로부터 PBMC를 신선한 전혈로부터 피콜 분리에 의해 수득하였고 이전에 기재된 대로 액체 질소에서 냉동하였다 (Park et al., Nature Communications, 2021; 12:1222). 냉동된 PBMC를 해동하였고 12-웰 플레이트에 2x106 세포/ml로 플레이팅하였다. PBMC를 밤새 37℃에서 휴식한 다음 이들을 HBV-특이적 펩티드 풀로 자극하였고 5 일 동안 증식시켰다. 확장된 PBMC를 그 다음 HBV-특이적 펩티드 풀로 재자극하였거나 HBV-특이적 펩티드 풀로 자극하였고 화합물 89, 90, 및 139, 음성 대조군, 또는 참조로서 항-PD-L1 항체와 인큐베이션하였다. 상청액을 24 시간후 수득하였고 Luminex 플랫폼을 사용해 IFN-γ에 대하여 검정하였다. HBV-특이적 펩티드 치료 단독에 비해 화합물 치료에 의해 매개된 IFN-γ 발현에서 배수 변화 증가를 결정하였다 (표 3).
실시예 758: 인간화된 PD-L1 및 PD-1 발현 MC38 종양 마우스 모델에서 생체내 항-종양 효능
일 양태에서, 이 검정은, 대상체에서 암을 치료, 호전, 및/또는 예방하는데 도움이 되는 PD-L1 억제제의 능력의 지표로서, 마우스에서 MC38 (뮤린 결장 선암종 세포주)의 크기를 감소시키는 PD-L1 억제제의 능력을 측정한다.
화합물의 생체내 항-종양 효능을 인간화된 PD-1 및 PD-L1을 발현시키는 마우스에서 평가하였고, 여기에서 뮤린 PD-1 및 PD-L1의 세포외 도메인을 인간 세포외 도메인 상대로 유전적으로 대체하였다 (Huang et al., Scientific Reports, 2017;7:42687). 인간화된 PD-1/PD-L1 (hPD-1/hPD-L1) 마우스를 후속적으로 결장직장암 세포주 MC38 발현 인간 PD-L1로 이식하였고 화합물 치료를 종양 부피가 대략 100 mm3에 도달한 때 개시하였다. 화합물을 1 연구일과 7 연구일 사이 30 mg/kg; 또는 28 일 동안 10 mg/kg으로 매일 1회 위관 영양을 통해 투여하였다. 항-PD-L1 단클론성 항체 아테졸리주맙을 양성 참조 대조군으로서 포함하였고 1 연구일과 15 연구일 사이 매주 3회 0.3 mg/kg으로 복강내 주사를 통해 투여하였다. 종양 길이 및 폭을 디지털 캘리퍼에 의해 측정하였고 종양 부피를 다음 공식에 의해 계산하였다: 부피 = ½ (길이 × 폭)2.
열거된 구현예
하기 열거된 구현예가 제공되고, 이의 넘버링은 중요성의 수준을 지정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
구현예 1은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하학적 이성질체, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 제공한다:
식중:
A는 또는 이고;
Y는 NR3b 또는 O이고;
L은 -C(R3g)(R3h)-, -(C(R3g)(R3h))-(C(R3i)(R3j))-, 및 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X1은 CR'1 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X2는 CR'2 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X3은 CR'3 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X4는 CR''1 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X5는 CR''2 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X6은 CR''3 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서 X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6 중 1 내지 4개는 N이고;
R'1, R'2, R'3, R''1, R''2, 및 R''3은 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, 시아노, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R1a 및 R1b는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, 시아노, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R1c 및 R1d는 다음으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고:
식중 Z1의 각 경우는 CRV10 또는 N이고;
R2a는 -C(=O)NR6R6, C(=O)ORI, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)1-3(임의로 치환된 헤테로시클릴), 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 아미노알킬, 및 임의로 치환된 C1-C6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
식중 R2a에서 각 임의적 치환체는 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 히드록시알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, C(=O)(임의로 치환된 C1-C6 알킬), 및 임의로 치환된 -(CH2)1-2(헤테로시클릴)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
식중 R2a에서 2개 임의적 치환체는 이들이 결합되는 원자들과 조합하여 임의로 치환된 C2-C8 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬을 형성할 수 있고,
식중 RI의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 할로겐, -OH, C1-C6 알콕시, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 중 적어도 하나로 독립적으로 임의로 치환되고,
식중 R6의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 할로겐, -OH, C1-C6 알콕시, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 중 적어도 하나로 독립적으로 임의로 치환되고,
R2b는 H, -(CH2)1-3C(=O)ORI, -(CH2)1-3C(=O)NRIRI, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)1-2(임의로 치환된 헤테로시클릴), 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 아미노알킬, 및 임의로 치환된 C1-C6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
식중 R2b에서 각 임의적 치환체는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 -(CH2)1-3(헤테로시클릴)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R3i, 및 R3j는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5는 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
식중 R5 및 R2b는 이들이 결합되는 질소 원자와 조합하여 C3-C12 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R4a 및 R4b의 각 경우는 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
식중 R4a 및 R4b는 이들이 결합되는 탄소 원자와 조합하여 카르보닐 (C=O)를 형성할 수 있고;
RV1, RV2, RV3, RV4, RV5, RV6, RV7, RV8, RV9, 및 RV10의 각 경우는 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, 시아노, 할로겐, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, 및 C(=O)ORI로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RV11은 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
식중, R1c 및 R1d가 동일하면, 하기 중 적어도 하나가 적용한다:
(a) X1이 N이면, R1c에서 Z1은, 존재한다면, CRV10이고;
(b) X6이 N이면, R1d에서 Z1은, 존재한다면, CRV10임.
구현예 2는, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1의 화합물을 제공한다:
구현예 3은, 하기 중 하나가 적용하는, 구현예 1-2 중 임의의 하나의 화합물을 제공한다:
(a) R'2, R'3, R''1, R''2, 및 R''3의 각각이 H이고, X1이 N이고;
(b) R'1, R'3, R''1, R''2, 및 R''3의 각각이 H이고, X2가 N이고;
(c) R'1, R'2, R''1, R''2, 및 R''3의 각각이 H이고, X3이 N이고;
(d) R'1, R'2, R'3, R''2, 및 R''3의 각각이 H이고, X4가 N이고;
(e) R'1, R'2, R'3, R''1, 및 R''3의 각각이 H이고, X5가 N이고;
(f) R'1, R'2, R'3, R''1, 및 R''2의 각각이 H이고, X6이 N이고;
(g) R'2, R'3, R''2, 및 R''3의 각각이 H이고, X1 및 X4가 N이고;
(h) R'2, R'3, R''1, 및 R''3의 각각이 H이고, X1 및 X5가 N이고;
(i) R'2, R'3, R''1, 및 R''2의 각각이 H이고, X1 및 X6이 N이고;
(j) R'1, R'3, R''2, 및 R''3의 각각이 H이고, X2 및 X4가 N이고;
(k) R'1, R'3, R''1, 및 R''3의 각각이 H이고, X2 및 X5가 N이고;
(l) R'1, R'3, R''1, 및 R''2의 각각이 H이고, X2 및 X6이 N이고;
(m) R'1, R'2, R''1, 및 R''3의 각각이 H이고, X3 및 X5가 N이고;
(n) R'1, R'2, R''1, 및 R''2의 각각이 H이고, X3 및 X6이 N이고;
(o) R'2, R''1, R''2, 및 R''3의 각각이 H이고, X1 및 X3이 N이고;
(p) R'1, R'2, R'3, 및 R''2의 각각이 H이고, X4 및 X6이 N임.
구현예 4는, 하기 중 하나가 적용하는, 구현예 1-3 중 임의의 하나의 화합물을 제공한다:
(a) L이 결합이고 R3a, R3c, R3d, R3e, 및 R3f의 각각이 H이고;
(b) L이 결합이고, Y가 NR3b이고, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, 및 R3f의 각각이 H이고;
(c) L이 -C(R3g)(R3h)-이고 R3a, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, 및 R3h의 각각이 H이고;
(d) L이 -C(R3g)(R3h)-이고, Y가 NR3b이고, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, 및 R3h의 각각이 H이고;
(e) L이 -(C(R3g)(R3h))(C(R3i)(R3j))-이고 R3a, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R3i, 및 R3j의 각각이 H이고;
(f) L이 -C(R3g)(R3h)-이고, Y가 NR3b이고, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R3i, 및 R3j의 각각이 H임.
구현예 5는, R1a 및 R1b의 각각이 H, F, Cl, Me, CF3, 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 구현예 1-4 중 임의의 하나의 화합물을 제공한다.
구현예 6은, R1a 및 R1b가 동일한, 구현예 1-5 중 임의의 하나의 화합물을 제공한다.
구현예 7은, R2a가 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 5-옥소피롤리딘-2-일), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 5-옥소피롤리딘-2-일), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)2, -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(C1-C6 할로알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(C1-C6 할로알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(C1-C6 히드록시알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(C1-C6 히드록시알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C(=O)(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2NHC(=O)(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C(=O)(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2NHC(=O)(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 옥세타닐), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 옥세타닐), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 옥솔라닐), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 옥솔라닐), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 옥사닐), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 옥사닐), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로부틸), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로부틸), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로헥실), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로헥실), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 C5-C6 시클로알킬술포닐), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 C5-C6 시클로알킬술포닐), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 아제티디닐), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 아제티디닐), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 피롤리디닐), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 피롤리디닐), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 피페리디닐), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 피페리디닐), -(CH2)0-2(임의로 치환된 구아니디닐), -(CH2)0-2NH(C(CH2)2-5)C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(C(CH2)2-5)C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH(C1-C3 알킬))C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH(C1-C3 알킬))C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)0-1(C5-C9 브릿징된 시클로알킬)(CH2)0-1C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-1(C5-C9 브릿징된 시클로알킬)(CH2)0-1C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)0-1(CHOH)(CH2)0-1C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)0-1(CHO(C1-C6 알킬))(CH2)0-1C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-1(CHOH)(CH2)0-1C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-1(CHO(C1-C6 알킬))(CH2)0-1C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2(C4-C10 브릿징된 헤테로시클로알킬), -(CH2)0-2(임의로 치환된 아제티디닐), -(CH2)0-2(임의로 치환된 피롤리디닐), -(CH2)0-2(임의로 치환된 피페리디닐), -(CH2)0-2(임의로 치환된 모르폴리닐), -(CH2)0-2(임의로 치환된 피페라지닐), -(CH2)0-2(임의로 치환된 피페라진-2-오닐), -C(CH3)N(C1-C6 알킬)2, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(CHF2), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(CHF2), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-4(CH2F), -(CH2)0-2NH(CH2)0-4(CH2F), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C(=O)CH3, -(CH2)0-2NH(CH2)0-2NHC(=O)CH3, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C(=O)CH3, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2NHC(=O)CH3, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C((C(=O)OC1-C6 알킬)((CH2)0-2O(C1-C6 알킬))), -(CH2)0-2NHC((C(=O)OC1-C6 알킬)((CH2)0-2O(C1-C6 알킬))), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C((C(=O)OH((CH2)0-2O(C1-C6 알킬))), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C((C(=O)OC1-C6 알킬)((CH2)0-2OH)), -(CH2)0-2NHC((C(=O)OH)((CH2)0-2O(C1-C6 알킬))), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C((C(=O)OH((CH2)0-2OH)), -(CH2)0-2NHC((C(=O)OC1-C6 알킬)((CH2)0-2OH)), -(CH2)0-2NHC((C(=O)OH((CH2)0-2OH)), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)1-4N(C1-C6 알킬)C(=O)Me, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)1-4NHC(=O)Me, -(CH2)0-2NH(CH2)1-4N(C1-C6 알킬)C(=O)Me, -(CH2)0-2NH(CH2)1-4NHC(=O)Me, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)1-5C(=O)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)1-5C(=O)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)1-5C(=O)NH(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)1-5C(=O)NH2, -(CH2)0-2NH(CH2)1-5C(=O)NH(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)1-5C(=O)NH2, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로프로필), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로프로필), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 부타놀리드-2-일), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 부타놀리드-2-일), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 테트라히드로-4-티오피라닐), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 옥사졸릴), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 테트라히드로-4-티오피라닐), -CH(CH3)NH(CH2)0-2(임의로 치환된 피페리디닐), -CH(CH3)N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 피페리디닐), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 피페라지닐), 및 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 피페라지닐)로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1-6 중 임의의 하나의 화합물을 제공한다.
구현예 8은, R2b가 -(CH2)0-2(임의로 치환된 5-옥소피롤리딘-2-일), -(CH2)0-2(임의로 치환된 피페리디닐), -(CH2)0-2(임의로 치환된 아제티디닐), -(CH2)0-2(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2(C1-C6 할로알킬), -(CH2)0-2(C1-C6 히드록시알킬), -(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로프로필), -(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로부틸), -(CH2)0-2C(=O)OH, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)CH3; -(CH2)0-2NHCH3, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2C(=O)OH, -(CH2)0-2NH(CH2)0-2C(=O)OH, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 5-옥소피롤리딘-2-일), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 5-옥소피롤리딘-2-일), -(CH2)0-2C(=O)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알키), -(CH2)0-2C(=O)NH(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2C(=O)NH2, -(CH2)0-2CH(OC1-C6 알킬)CH2F, -(CH2)0-2CH(OH)CH2F, 및 -(CH2)0-2C(=O)O(C1-C6 알킬)로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1-7 중 임의의 하나의 화합물을 제공한다.
구현예 9는, R2a가 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1-8 중 임의의 하나의 화합물을 제공한다:
및
식중
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf의 각각은 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, 및 -C(=O)C1-C3 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rg는 임의로 치환된 C2-C6 헤테로아릴 및 임의로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
구현예 10은, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf 중 적어도 하나가 메틸, 이소프로필, 및 -C(=O)CH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1-9 중 임의의 하나의 화합물을 제공한다.
구현예 11은, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf 중 적어도 하나가, 존재한다면, H인, 구현예 1-10 중 임의의 하나의 화합물을 제공한다.
구현예 12는, R2b가 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1-11 중 임의의 하나의 화합물을 제공한다:
및
식중 Ri, Rii, 및 Riii의 각각은 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, 및 -C(=O)C1-C3 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨.
구현예 13은, R1c 및 R1d가 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 구현예 1-12 중 임의의 하나의 화합물을 제공한다:
및
식중:
Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, 및 Ra7의 각각은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb1 및 Rb2의 각각은 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, 시아노, 할로겐, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R1c는 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, 및 C(=O)OH로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
구현예 14는, R1c 및 R1d가 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 구현예 1-13 중 임의의 하나의 화합물을 제공한다:
및
구현예 15는, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구현예 1-14 중 임의의 하나의 화합물을 제공한다:
8-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
8-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
8-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
8-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5S,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5S,5'R)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5R,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5R,5'R)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
N-(1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-일)아세트아미드;
(S)-N-(1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-일)아세트아미드;
(R)-N-(1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-일)아세트아미드;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5S,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5S,5'R)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5R,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5R,5'R)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5S,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(1-메틸-1H-인돌-6,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5S,5'R)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(1-메틸-1H-인돌-6,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5R,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(1-메틸-1H-인돌-6,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5R,5'R)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(1-메틸-1H-인돌-6,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(S)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-4-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-4-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((R)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((R)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((R)-2-히드록시프로필)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((R)-2-히드록시프로필)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((이소부틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((이소부틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-메톡시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((R)-2-메톡시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-메톡시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((R)-2-메톡시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-플루오로-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-플루오로-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-(1-히드록시시클로부틸)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-(1-히드록시시클로부틸)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(7-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)퀴놀린-3-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(7-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)퀴놀린-3-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(7-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)퀴놀린-3-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(7-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)퀴놀린-3-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시-3-메틸부틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시-3-메틸부틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-프롤리네이트;
이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-프롤리네이트;
이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-프롤리네이트;
이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-프롤리네이트;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-((S)-2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-((R)-2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-((S)-2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-((R)-2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-(1-히드록시시클로프로필)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-(1-히드록시시클로프로필)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
이소프로필 (S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
이소프로필 (S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
이소프로필 (R)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
이소프로필 (R)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
(S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
(S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
(R)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
(R)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-프롤린;
(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-프롤린;
(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-프롤린;
(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-프롤린;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((이소프로필아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((이소프로필아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((이소부틸아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((이소부틸아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
(S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-(((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(((3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(((3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-2-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-2-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리신;
(R)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리신;
3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)피리딘;
(S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리신;
(R)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리신;
이소프로필 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리시네이트;
이소프로필 (R)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리시네이트;
(S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((이소프로필아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((이소프로필아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-(((S)-2-히드록시프로필)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-(((R)-2-히드록시프로필)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-(((S)-2-히드록시프로필)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(5R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-(((R)-2-히드록시프로필)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-1-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
(R)-1-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
이소프로필 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리시네이트;
이소프로필 (R)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리시네이트;
(S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-알라니네이트;
이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-알라니네이트;
이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-알라니네이트;
이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-알라니네이트;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-알라닌;
(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-알라닌;
(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-알라닌;
(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-알라닌;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1r,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
이소프로필 (S)-1-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트;
이소프로필 (R)-1-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트;
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민;
2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)에탄-1-올;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
(S)-5-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
(R)-5-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
(S)-5-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
(R)-5-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
(S)-2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
메틸 (S)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트;
메틸 (R)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트;
(S)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산;
(R)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산;
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1R,3S,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(2-((1R,3S,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1R,3R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(2-((1R,3R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1S,3S,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(2-((1S,3S,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1S,3R,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(2-((1S,3R,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
메틸 1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트;
메틸 1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트;
메틸 1-(((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트;
메틸 1-(((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-4-((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산;
(R)-4-((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산;
3-((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)프로판산;
(S)-1-(3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
(R)-1-(3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
2-(1-(3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아제티딘-3-일)아세트산;
2-(3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산;
3-((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산;
3-(((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-플루오로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-플루오로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-플루오로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-플루오로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산;
(R)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
메틸 (S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트;
메틸 (R)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-N-(5-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(R)-N-(5-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-N-(5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(R)-N-(5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-1-(3'-클로로-6-메톡시-2'-(5-((6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-메틸메탄아민;
(R)-1-(3'-클로로-6-메톡시-2'-(5-((6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-메틸메탄아민;
1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-1-(6-((5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
(R)-1-(6-((5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
이소프로필 (S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부타노에이트;
이소프로필 (R)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부타노에이트;
(S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
N-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)프로판-2-아민;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(S)-1-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올;
(S)-1-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올;
(R)-1-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올;
(R)-1-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올;
(S)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-올;
(R)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-올;
메틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)글리시네이트;
메틸 (R)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)글리시네이트;
(S)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산;
(R)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산;
3-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)프로판산;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-N-(4-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(R)-N-(4-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
(R)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산;
3-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산;
(S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)글리신;
(R)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)글리신;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
(R)-1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-5-(((4-(4-(3-(6-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-클로로-5-메톡시퀴놀린-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(4-(3-(6-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-클로로-5-메톡시퀴놀린-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3'-플루오로-5'-메톡시-4'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3'-플루오로-5'-메톡시-4'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3'-플루오로-5'-메톡시-4'-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
5-(3-클로로-4-(2-클로로-3'-플루오로-5'-메톡시-4'-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
2-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산;
2-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
이소프로필 (S)-1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
이소프로필 (R)-1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
1-(4-((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-1-(6-((6-((4-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
(R)-1-(6-((6-((4-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민;
(1-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)시클로프로필)메탄올;
(S)-1-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(4-(((6-((4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(R)-1-(4-(((6-((4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((R)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((R)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((R)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산;
(R)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산;
(S)-1-(2-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산;
(R)-1-(2-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(4-(((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-L-호모세린;
((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-L-호모세린;
((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-L-호모세린;
((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-L-호모세린;
((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-D-호모세린;
((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-D-호모세린;
((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-D-호모세린;
((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-D-호모세린;
(5S,5'S)-5,5'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-6,2(1H)-디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5S,5'R)-5,5'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-6,2(1H)-디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5R,5'S)-5,5'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-6,2(1H)-디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
(5R,5'R)-5,5'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-6,2(1H)-디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
메틸 ((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-L-호모세리네이트;
메틸 ((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-L-호모세리네이트;
메틸 ((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-D-호모세리네이트;
메틸 ((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-D-호모세리네이트;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((R)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((R)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-1-(((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((6-(((R)-4-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((6-(((R)-4-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(((R)-4-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(((R)-4-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
메틸 (S)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트;
메틸 (R)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트;
메틸 3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트;
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트아미드;
(R)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트아미드;
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
1-(4-(((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
이소프로필 (S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
이소프로필 (R)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
이소프로필 3-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)프로파노에이트;
이소프로필 (S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부타노에이트;
이소프로필 (R)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부타노에이트;
이소프로필 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온;
6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온;
6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온;
6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판산;
(R)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판산;
3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판산;
메틸 1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드;
1-(3-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)아제티딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((5-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-5-온;
1-(2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에틸)피롤리딘-2-온;
(S)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-1-(6-((5-((4-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
(R)-1-(6-((5-((4-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
(S)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(옥세탄-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(옥세탄-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(3-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(3-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산;
(S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산;
(R)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산;
(R)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((5-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1,1'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(피페리딘-4,1-디일))비스(에탄-1-온);
(S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(2-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(R)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(2-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(2-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
2,2'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온);
2-(4-(4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-(1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필피페리딘-4-아민;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-아민;
2-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-올;
N-(2-(((6-(3-(2-(4-(((2-아세트아미도에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에틸)아세트아미드;
1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)메탄아민;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((1-프로피오닐피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온;
2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
(S)-5-((((6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(2-(4-((R)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(2-(4-((R)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)디히드로푸란-2(3H)-온;
(R)-4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)디히드로푸란-2(3H)-온;
메틸 (S)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-4-히드록시부타노에이트;
메틸 (R)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-4-히드록시부타노에이트;
(S)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)디히드로푸란-2(3H)-온;
(R)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)디히드로푸란-2(3H)-온;
N-(1-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(S)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-4-히드록시부탄산;
(R)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-4-히드록시부탄산;
(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-호모세린;
(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-호모세린;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-프로피오닐피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온;
(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드;
(S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산;
(R)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산;
(S)-1-(2-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산;
(R)-1-(2-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산;
(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로부틸)메타논;
7-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((2-옥소-1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-1,7-디아자스피로[3.5]노난-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(R)-N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(S)-N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(S)-N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(R)-N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-(3-(((6-(3-(2-(4-(((3-아세트아미도프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로필)아세트아미드;
4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,6-디옥소피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-2,6-디온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(2-메톡시-4-(4-(3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-2-메틸페닐)-3-메틸피리딘-2-일)페닐)-N-메틸메탄아민;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
N-(4-(4-(3-(5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민;
(S)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-1-(6-((5-((4-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
(R)-1-(6-((5-((4-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
2-(4-(4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-3-메틸피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민;
5-(((6-(3-(2-(4-(((5-아미노-5-옥소펜틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)펜탄아미드;
1-((R)-3-(((6-(3-(2-(4-((((R)-1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
1-((S)-3-(((6-(3-(2-(4-((((R)-1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
1-((R)-3-(((6-(3-(2-(4-((((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
1-((S)-3-(((6-(3-(2-(4-((((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(6'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-N-(1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(R)-N-(1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3,3-디메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올;
6-(4-(4-(3-(5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
(S)-1-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산;
(R)-1-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산;
3-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판산;
3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)프로판산;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민;
(R)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민;
(S)-1-(6-(3-(2-(4-((R)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민;
(R)-1-(6-(3-(2-(4-((R)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-올;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-(1-(4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(S)-N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드;
(R)-N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)니코티노니트릴;
(S)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-4-(((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-(((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-(4-(3-클로로-4-(3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
4-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(모르폴리노메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)모르폴린;
1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-올;
1-(4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-(2-메톡시-4-(4-(3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-2-메틸페닐)-3-메틸피리딘-2-일)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((피페리딘-4-일아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸피페리딘-2-온;
4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(디메틸카르바모일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-N,N-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-아민;
(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(푸란-2-일)메타논;
(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-벤조일피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(페닐)메타논;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-페닐피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-페닐피페리딘-4-아민;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-아민;
N-(2-메톡시-4-(4-(3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)-2-메틸페닐)-3-메틸피리딘-2-일)벤질)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(6-((6-(3-(6'-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
N-((4-(3-(5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민;
2-((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)니코티노니트릴;
4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)니코티노니트릴;
(S)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
(S)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
(R)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
(R)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민;
2-(4-(3-클로로-4-(2-플루오로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
N-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-아민;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-아민;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시에탄-1-아민;
3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-(3-메톡시-4-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)페닐)피리딘;
(1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
(1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
2-(4-(3-플루오로-4-(2-플루오로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-((6-(2-플루오로-3-(3-플루오로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-올;
(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로헥실)메타논;
4-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-2-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(모르폴리노메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-(2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)글리신;
(R)-(2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)글리신;
N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
6-(4-(4-(3-(5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-메틸피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
메틸 4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트;
N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(4-(4-(3-(5-((7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난;
2-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-3-일)프로판-2-올;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
4-(2-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)에틸)피페라진-2-온;
2-(3-(6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트산;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-티오피란-4-아민;
1-(2-((6-(3-(2-(4-((7-아세틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(((S)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(R)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
1-(6-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
2-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(3-(2-(4-((2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(3-((((6-(3-(2-(4-((((1-아세틸아제티딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)아제티딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((4-(4'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-2-클로로-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((2'-클로로-3'-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)-3-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)cyclo프로판-1-올;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,2-디플루오로에탄-1-아민;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(R)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((이소프로필아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)프로판-2-아민;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(4-(3-(5-((2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(3-(6-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(6-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(6-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((시클로헥실아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)시클로헥산아민;
2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-5-온;
2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
(S)-5-((((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((2'-((R)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((2'-((R)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
N-((6-(3-(2-(4-((7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
N-(4-(4-(3-(5-((7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
(S)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
2-(4-(6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세틸피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(6-((6-(3-(6-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(6-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-5-클로로피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(R)-5-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-2-온;
(S)-5-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온;
2-((6-(3-(6'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-2-((2'-(1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((2'-(1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시-3-(2-(메틸아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시-3-(2-(메틸아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-((((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-메틸-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-메틸-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-((6-(3-(6-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-5-클로로피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)에탄-1-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((5-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-3-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((5-(3-(6'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올;
2-((5-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-((5-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-메틸-7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-6-메틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-(4-(3-클로로-4-(3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
6-(4-(4-(3-(5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
2-(4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-1-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
(R)-1-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
2-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-((6-(3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
(1r,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
1-(6-((6-(3-(6-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-5-클로로피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피콜린아미드;
(3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
(1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메톡시에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
1-(4-(((S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((S)-1-(6-(3-(2-(4-((R)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((R)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((R)-1-(6-(3-(2-(4-((R)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
2-(4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-(4-(4-(3-(5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)에탄-1-올;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(6-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((R)-2-히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((R)-2-히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
1-(6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시에탄-1-아민;
2-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-6-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸피페리딘-2-온;
2-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-올;
1-(4-(((6-(3-(4-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-(4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
(S)-5-(((4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
1-(4-(((6-(3-(5'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-6'-메톡시-[2,2'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온;
(S)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온;
(R)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온;
(S)-5-((((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((2'-((R)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((2'-((R)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민;
2-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-6-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(R)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((6-(2-클로로-3-(4'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(3-(5-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-4-클로로피리딘-3-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(4-(4-클로로-5-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-3-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((옥사졸-5-일메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(옥사졸-5-일메틸)메탄아민;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((이소프로필아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-N-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
1-(6-(((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
2-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-6-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)벤조니트릴;
2-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-6-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)벤조니트릴;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-((6-(3-(2-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)에탄-1-온;
N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
2-((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(6-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-5-((((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-(2-히드록시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-히드록시에탄-1-온;
1-(4-((4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3',3''-디클로로-6-메톡시-[2,4':2',4''-테르피리딘]-2''-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
2-(4-(3',3''-디클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4':2',4''-테르피리딘]-2''-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-(2-히드록시에틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-올;
1-(2-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피콜린아미드;
5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-N-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((6-(3-메톡시프로파노일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-메톡시프로판-1-온;
2-((2'-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-5-((((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
1-(4-((4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메톡시에탄-1-온;
1-(2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온;
1-(2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드;
5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(3-(2-(2-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-N-(3-(2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
1-(((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
5-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-N-(2-클로로-3-(4'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(4'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(3-(6-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
(S)-N-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
N-(2-클로로-3-(4'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
N-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
2-(4-(6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-((4-(6-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)아미노)에탄-1-올;
(S)-N-(2-클로로-3-(4'-클로로-5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(4'-클로로-5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
N-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
N-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(S)-N-(5-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(R)-N-(5-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
(S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(S)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((((1r,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6'-메톡시-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6'-메톡시-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(S)-N-(5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(R)-N-(5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
(S)-2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
(R)-2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
2-(4-(6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-N-(2-클로로-3-(3'-클로로-5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(3'-클로로-5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(S)-N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
(S)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-N-(3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-N-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-6-((2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)카르바모일)니코틴산;
(R)-6-((2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)카르바모일)니코틴산;
2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(1r,4r)-4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4r)-4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1r,4s)-4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
(1s,4s)-4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피페리딘-4-올;
1-(2-((6-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온;
1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3'-클로로-5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((이소프로필아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)프로판-2-아민;
(S)-5-((((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
1-(4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
N-(3-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
1-(6-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
N-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(S)-N-(3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-N-(3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
(R)-1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피롤리딘-3-올;
(R)-1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피롤리딘-3-올;
(S)-1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피롤리딘-3-올;
(S)-1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피롤리딘-3-올; 및
1-(4-(((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온.
구현예 16은 구현예 1-15 중 임의의 하나의 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
구현예 17은 간염 바이러스 감염을 치료, 호전, 및/또는 예방하는 적어도 하나의 추가의 제제를 추가로 포함하는, 구현예 16의 약학적 조성물을 제공한다.
구현예 18은, 적어도 하나의 추가의 제제가 역전사효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 형성 억제제; RNA 불안정화제; HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드; 면역자극성; HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체; 및 치료적 백신으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는, 구현예 17의 약학적 조성물을 제공한다.
구현예 19는, 면역자극제가 관문 억제제인, 구현예 18의 약학적 조성물을 제공한다.
구현예 20은, 관문 억제제가 PD-L1 억제제인, 구현예 19의 약학적 조성물을 제공한다.
구현예 21은, 간염 바이러스가 B형 간염 바이러스 (HBV) 및 D형 간염 바이러스 (HDV)로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나인, 구현예 16-20 중 임의의 하나의 약학적 조성물을 제공한다.
구현예 22는, 대상체에서 간염 바이러스의 치료, 호전, 및/또는 예방 방법으로서, 구현예 1-15 중 임의의 하나의 화합물 및/또는 구현예 16-21 중 임의의 하나의 약학적 조성물, 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 임의의 혼합물의 치료적으로 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
구현예 23은, 대상체가 B형 간염 바이러스 (HBV)에 감염되는, 구현예 22의 방법을 제공한다.
구현예 24는, 대상체가 D형 간염 바이러스 (HDV)에 추가로 감염되는, 구현예 22-23 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
구현예 25는, 대상체가 HBV 및 HDV에 감염되는, 구현예 22-24 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
구현예 26은, 대상체에는 간염 바이러스 감염을 치료하는데 유용한 적어도 하나의 추가의 제제가 추가로 투여되는, 구현예 22-25 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
구현예 27은, 적어도 하나의 추가의 제제가 역전사효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 형성 억제제; RNA 불안정화제; HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드; 면역자극제; HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체; 및 치료적 백신으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는, 구현예 26의 방법을 제공한다.
구현예 28은, 면역자극성이 관문 억제제인, 구현예 27의 방법을 제공한다.
구현예 29는, 관문 억제제가 PD-L1 억제제인, 구현예 28의 방법을 제공한다.
구현예 30은, 대상체에는 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나 추가의 제제가 공-투여되는, 구현예 26-29 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
구현예 31은, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 제제가 공제형화되는, 구현예 26-30 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
구현예 32는, 대상체가 포유동물인, 구현예 22-31 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
구현예 33은, 포유동물이 인간인, 구현예 32의 방법을 제공한다.
구현예 34는, 대상체에서 암의 치료, 호전, 및/또는 예방 방법으로서, 구현예 1-15 중 임의의 하나의 화합물 및/또는 구현예 16-21 중 임의의 하나의 약학적 조성물, 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 임의의 혼합물의 치료적으로 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
구현예 35는, 화합물 또는 조성물이 대상체에게 투여된 유일한 항암제인, 구현예 34의 방법을 제공한다.
구현예 36은, 화합물이 약학적으로 허용가능한 조성물로 대상체에게 투여되는, 구현예 34-35 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
구현예 37은, 대상체에는 암을 치료, 호전, 및/또는 예방하는데 유용한 적어도 하나의 추가의 제제 또는 요법이 추가로 투여되는, 구현예 34 또는 36의 방법을 제공한다.
구현예 38은, 추가의 항암 제제 또는 요법이 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 이필리무맙, 화학요법, 방사선 요법, 및/또는 절제 요법을 포함하는, 구현예 37의 방법을 제공한다.
구현예 39는, 추가의 항암 제제 또는 요법이 리툭산, 독소루비신, 젬시타빈, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 및/또는 필리무맙을 포함하는, 구현예 37의 방법을 제공한다.
구현예 40은, 화합물 또는 조성물이 적어도 하나의 추가의 제제와 공제형화 및/또는 공-투여되는, 구현예 34 및 36-39 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
구현예 41은, 암이 PD-1, PD-L1, 또는 PD-1/PD-L1 상호작용을 억제함으로써 치료될 수 있는, 구현예 34-40 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
구현예 42는, 암이 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포성 암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS 암, 뇌암, 골암, 연조직 육종, 비-소 세포 폐암, 소-세포 폐암, 또는 결장암 중 적어도 하나인, 구현예 34-41 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
구현예 43은, 암이 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수양 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수양 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발데스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 중 적어도 하나인, 구현예 34-41 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
구현예 44는, 대상체가 포유동물인, 구현예 34-43 중 임의의 하나의 방법을 제공한다.
구현예 45는, 포유동물이 인간인, 구현예 44의 방법을 제공한다.
본원에 인용된 각각의 및 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물의 개시내용은 이에 그들 전체가 참조로 본원에 포함된다. 본 개시내용이 특정 구현예를 참조하여 개시되었지만, 본 개시내용의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 개시내용의 다른 구현예 및 변형이 당업자에 의해 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구항은 모든 이러한 구현예 및 균등한 변형을 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.

Claims (45)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하학적 이성질체, 입체이성질체, 또는 호변이성질체:

    식중:
    A는 또는 이고;
    Y는 NR3b 또는 O이고;
    L은 -C(R3g)(R3h)-, -(C(R3g)(R3h))(C(R3i)(R3j))-, 및 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X1은 CR'1 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X2는 CR'2 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X3은 CR'3 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X4는 CR''1 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X5는 CR''2 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X6은 CR''3 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    여기서 X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6 중 1 내지 4개는 N이고;
    R'1, R'2, R'3, R''1, R''2, 및 R''3은 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, 시아노, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R1a 및 R1b는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, 시아노, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R1c 및 R1d는 다음으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고:


    식중 Z1의 각 경우는 CRV10 또는 N이고;
    R2a는 -C(=O)NR6R6, C(=O)ORI, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)1-3(임의로 치환된 헤테로시클릴), 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 아미노알킬, 및 임의로 치환된 C1-C6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    식중 R2a에서 각 임의적 치환체는 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 히드록시알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, C(=O)(임의로 치환된 C1-C6 알킬), 및 임의로 치환된 -(CH2)1-2(헤테로시클릴)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    식중 R2a에서 2개 임의적 치환체는 이들이 결합되는 원자들과 조합하여 임의로 치환된 C2-C8 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬을 형성할 수 있고,
    식중 RI의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬 또는 시클로알킬은 할로겐, -OH, C1-C6 알콕시, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 중 적어도 하나로 독립적으로 임의로 치환되고,
    식중 R6의 각 경우는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬 또는 시클로알킬은 할로겐, -OH, C1-C6 알콕시, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 중 적어도 하나로 독립적으로 임의로 치환되고,
    R2b는 H, -(CH2)1-3C(=O)ORI, -(CH2)1-3C(=O)NRIRI, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)1-2(임의로 치환된 헤테로시클릴), 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 아미노알킬, 및 임의로 치환된 C1-C6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    식중 R2b에서 각 임의적 치환체는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 -(CH2)1-3(헤테로시클릴)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R3i, 및 R3j는 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R5는 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    식중 R5 및 R2b는 이들이 결합되는 질소 원자와 조합하여 C3-C12 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
    R4a 및 R4b의 각 경우는 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    식중 R4a 및 R4b는 이들이 결합되는 탄소 원자와 조합하여 카르보닐 (C=O)를 형성할 수 있고;
    RV1, RV2, RV3, RV4, RV5, RV6, RV7, RV8, RV9, 및 RV10의 각 경우는 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, 시아노, 할로겐, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, 및 C(=O)ORI로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    RV11은 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    식중, R1c 및 R1d가 동일하면, 하기 중 적어도 하나가 적용됨:
    (a) X1이 N이면, R1c에서 Z1은, 존재한다면, CRV10이고;
    (b) X6이 N이면, R1d에서 Z1은, 존재한다면, CRV10임.
  2. 제 1 항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물:


  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 중 하나가 적용되는, 화합물:
    (a) R'2, R'3, R''1, R''2, 및 R''3의 각각이 H이고, X1이 N이고;
    (b) R'1, R'3, R''1, R''2, 및 R''3의 각각이 H이고, X2가 N이고;
    (c) R'1, R'2, R''1, R''2, 및 R''3의 각각이 H이고, X3이 N이고;
    (d) R'1, R'2, R'3, R''2, 및 R''3의 각각이 H이고, X4가 N이고;
    (e) R'1, R'2, R'3, R''1, 및 R''3의 각각이 H이고, X5가 N이고;
    (f) R'1, R'2, R'3, R''1, 및 R''2의 각각이 H이고, X6이 N이고;
    (g) R'2, R'3, R''2, 및 R''3의 각각이 H이고, X1 및 X4가 N이고;
    (h) R'2, R'3, R''1, 및 R''3의 각각이 H이고, X1 및 X5가 N이고;
    (i) R'2, R'3, R''1, 및 R''2의 각각이 H이고, X1 및 X6이 N이고;
    (j) R'1, R'3, R''2, 및 R''3의 각각이 H이고, X2 및 X4가 N이고;
    (k) R'1, R'3, R''1, 및 R''3의 각각이 H이고, X2 및 X5가 N이고;
    (l) R'1, R'3, R''1, 및 R''2의 각각이 H이고, X2 및 X6이 N이고;
    (m) R'1, R'2, R''1, 및 R''3의 각각이 H이고, X3 및 X5가 N이고;
    (n) R'1, R'2, R''1, 및 R''2의 각각이 H이고, X3 및 X6이 N이고;
    (o) R'2, R''1, R''2, 및 R''3의 각각이 H이고, X1 및 X3이 N이고;
    (p) R'1, R'2, R'3, 및 R''2의 각각이 H이고, X4 및 X6이 N임.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 임의의 한 항에 있어서, 하기 중 하나가 적용되는, 화합물:
    (a) L이 결합이고 R3a, R3c, R3d, R3e, 및 R3f의 각각이 H이고;
    (b) L이 결합이고, Y가 NR3b이고, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, 및 R3f의 각각이 H이고;
    (c) L이 -C(R3g)(R3h)-이고 R3a, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, 및 R3h의 각각이 H이고;
    (d) L이 -C(R3g)(R3h)-이고, Y가 NR3b이고, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, 및 R3h의 각각이 H이고;
    (e) L이 -(C(R3g)(R3h))(C(R3i)(R3j))-이고 R3a, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R3i, 및 R3j의 각각이 H이고;
    (f) L이 -C(R3g)(R3h)-이고, Y가 NR3b이고, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R3i, 및 R3j의 각각이 H임.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 임의의 한 항에 있어서, R1a 및 R1b의 각각이 H, F, Cl, Me, CF3, 및 CN으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 임의의 한 항에 있어서, R1a 및 R1b가 동일한, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 임의의 한 항에 있어서, R2a가 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 5-옥소피롤리딘-2-일), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 5-옥소피롤리딘-2-일), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)2, -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(C1-C6 할로알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(C1-C6 할로알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(C1-C6 히드록시알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(C1-C6 히드록시알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C(=O)(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2NHC(=O)(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C(=O)(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2NHC(=O)(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 옥세타닐), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 옥세타닐), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 옥솔라닐), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 옥솔라닐), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 옥사닐), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 옥사닐), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로부틸), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로부틸), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로헥실), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로헥실), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 C5-C6 시클로알킬술포닐), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 C5-C6 시클로알킬술포닐), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 아제티디닐), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 아제티디닐), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 피롤리디닐), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 피롤리디닐), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 피페리디닐), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 피페리디닐), -(CH2)0-2(임의로 치환된 구아니디닐), -(CH2)0-2NH(C(CH2)2-5)C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(C(CH2)2-5)C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH(C1-C3 알킬))C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH(C1-C3 알킬))C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)0-1(C5-C9 브릿징된 시클로알킬)(CH2)0-1C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-1(C5-C9 브릿징된 시클로알킬)(CH2)0-1C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)0-1(CHOH)(CH2)0-1C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)0-1(CHO(C1-C6 알킬))(CH2)0-1C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-1(CHOH)(CH2)0-1C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-1(CHO(C1-C6 알킬))(CH2)0-1C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2(C4-C10 브릿징된 헤테로시클로알킬), -(CH2)0-2(임의로 치환된 아제티디닐), -(CH2)0-2(임의로 치환된 피롤리디닐), -(CH2)0-2(임의로 치환된 피페리디닐), -(CH2)0-2(임의로 치환된 모르폴리닐), -(CH2)0-2(임의로 치환된 피페라지닐), -(CH2)0-2(임의로 치환된 피페라진-2-오닐), -C(CH3)N(C1-C6 알킬)2, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(CHF2), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(CHF2), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-4(CH2F), -(CH2)0-2NH(CH2)0-4(CH2F), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C(=O)CH3, -(CH2)0-2NH(CH2)0-2NHC(=O)CH3, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C(=O)CH3, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2NHC(=O)CH3, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C((C(=O)OC1-C6 알킬)((CH2)0-2O(C1-C6 알킬))), -(CH2)0-2NHC((C(=O)OC1-C6 알킬)((CH2)0-2O(C1-C6 알킬))), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C((C(=O)OH((CH2)0-2O(C1-C6 알킬))), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C((C(=O)OC1-C6 알킬)((CH2)0-2OH)), -(CH2)0-2NHC((C(=O)OH)((CH2)0-2O(C1-C6 알킬))), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)C((C(=O)OH((CH2)0-2OH)), -(CH2)0-2NHC((C(=O)OC1-C6 알킬)((CH2)0-2OH)), -(CH2)0-2NHC((C(=O)OH((CH2)0-2OH)), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)1-4N(C1-C6 알킬)C(=O)Me, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)1-4NHC(=O)Me, -(CH2)0-2NH(CH2)1-4N(C1-C6 알킬)C(=O)Me, -(CH2)0-2NH(CH2)1-4NHC(=O)Me, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)1-5C(=O)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)1-5C(=O)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)1-5C(=O)NH(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)1-5C(=O)NH2, -(CH2)0-2NH(CH2)1-5C(=O)NH(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)1-5C(=O)NH2, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로프로필), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로프로필), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 부타놀리드-2-일), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 부타놀리드-2-일), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 테트라히드로-4-티오피라닐), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 옥사졸릴), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 테트라히드로-4-티오피라닐), -CH(CH3)NH(CH2)0-2(임의로 치환된 피페리디닐), -CH(CH3)N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 피페리디닐), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 피페라지닐), 및 -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 피페라지닐)로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 임의의 한 항에 있어서, R2b가 -(CH2)0-2(임의로 치환된 5-옥소피롤리딘-2-일), -(CH2)0-2(임의로 치환된 피페리디닐), -(CH2)0-2(임의로 치환된 아제티디닐), -(CH2)0-2(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2(C1-C6 할로알킬), -(CH2)0-2(C1-C6 히드록시알킬), -(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로프로필), -(CH2)0-2(임의로 치환된 시클로부틸), -(CH2)0-2C(=O)OH, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)CH3; -(CH2)0-2NHCH3, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2C(=O)O(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2C(=O)OH, -(CH2)0-2NH(CH2)0-2C(=O)OH, -(CH2)0-2N(C1-C6 알킬)(CH2)0-2(임의로 치환된 5-옥소피롤리딘-2-일), -(CH2)0-2NH(CH2)0-2(임의로 치환된 5-옥소피롤리딘-2-일), -(CH2)0-2C(=O)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알키), -(CH2)0-2C(=O)NH(C1-C6 알킬), -(CH2)0-2C(=O)NH2, -(CH2)0-2CH(OC1-C6 알킬)CH2F, -(CH2)0-2CH(OH)CH2F, 및 -(CH2)0-2C(=O)O(C1-C6 알킬)로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 임의의 한 항에 있어서, R2a가 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물:




    식중 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf의 각각은 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, 및 -C(=O)C1-C3 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rg는 임의로 치환된 C2-C6 헤테로아릴 및 임의로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 임의의 한 항에 있어서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf 중 적어도 하나가 메틸, 이소프로필, 및 -C(=O)CH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 임의의 한 항에 있어서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf 중 적어도 하나가, 존재한다면, H인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 임의의 한 항에 있어서, R2b가 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물:

    식중 Ri, Rii, 및 Riii의 각각은 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, 및 -C(=O)C1-C3 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 임의의 한 항에 있어서, R1c 및 R1d가 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물:


















    식중:
    Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, 및 Ra7의 각각은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb1 및 Rb2의 각각은 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, 시아노, 할로겐, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R1c는 H, C1-C3 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, 및 C(=O)OH로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 임의의 한 항에 있어서, R1c 및 R1d가 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물:




















  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 임의의 한 항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물:
    8-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    8-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    8-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    8-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    8-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (5S,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
    (5S,5'R)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
    (5R,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
    (5R,5'R)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
    N-(1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-일)아세트아미드;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (5S,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
    (5S,5'R)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
    (5R,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
    (5R,5'R)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (5S,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(1-메틸-1H-인돌-6,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
    (5S,5'R)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(1-메틸-1H-인돌-6,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
    (5R,5'S)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(1-메틸-1H-인돌-6,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
    (5R,5'R)-5,5'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(1-메틸-1H-인돌-6,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
    (S)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3,3'-디클로로-2'-(1-메틸-3-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-[4,4'-비피리딘]-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-4-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-4-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((5-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((R)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((R)-2-히드록시프로필)-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((R)-2-히드록시프로필)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((R)-2-히드록시프로필)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((에틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((이소부틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((이소부틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-메톡시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((R)-2-메톡시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-메톡시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((R)-2-메톡시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-플루오로-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-플루오로-2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-(1-히드록시시클로부틸)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-(1-히드록시시클로부틸)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(7-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)퀴놀린-3-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(7-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)퀴놀린-3-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(7-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)퀴놀린-3-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(7-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)퀴놀린-3-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시-3-메틸부틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (5R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시-3-메틸부틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-플루오로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-프롤리네이트;
    이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-프롤리네이트;
    이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-프롤리네이트;
    이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-프롤리네이트;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-((S)-2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-((R)-2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-((S)-2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-((R)-2-히드록시프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-(1-히드록시시클로프로필)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-(1-히드록시시클로프로필)에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    이소프로필 (S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
    이소프로필 (S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
    이소프로필 (R)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
    이소프로필 (R)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
    (S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
    (S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
    (R)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
    (R)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
    (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-프롤린;
    (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-프롤린;
    (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-프롤린;
    (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-프롤린;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((이소프로필아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((이소프로필아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((이소부틸아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((이소부틸아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
    2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
    (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (R)-2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-5-(((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(((3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(((3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-2-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-2-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리신;
    (R)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리신;
    3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-2-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)피리딘;
    (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리신;
    (R)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리신;
    이소프로필 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리시네이트;
    이소프로필 (R)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리시네이트;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((이소프로필아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((이소프로필아미노)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (5R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (5R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-(((S)-2-히드록시프로필)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (5S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-(((R)-2-히드록시프로필)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (5R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-(((S)-2-히드록시프로필)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (5R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-(((R)-2-히드록시프로필)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-메틸-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시-5-메틸페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-1-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    (R)-1-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    이소프로필 (S)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리시네이트;
    이소프로필 (R)-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)글리시네이트;
    (S)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((4-클로로-6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-알라니네이트;
    이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-알라니네이트;
    이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-알라니네이트;
    이소프로필 (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-알라니네이트;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-알라닌;
    (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-알라닌;
    (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-알라닌;
    (4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-알라닌;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1r,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    이소프로필 (S)-1-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    이소프로필 (R)-1-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
    1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민;
    2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)에탄-1-올;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    (S)-5-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    (R)-5-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    (S)-5-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    (R)-5-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(2-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    (S)-2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (R)-2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    메틸 (S)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트;
    메틸 (R)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트;
    (S)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산;
    (R)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1R,3S,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(2-((1R,3S,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1R,3R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(2-((1R,3R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1S,3S,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(2-((1S,3S,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1S,3R,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(2-((1S,3R,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
    클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
    (S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    메틸 1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    메틸 1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    메틸 1-(((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    메틸 1-(((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-7-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
    2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
    (S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-4-((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산;
    (R)-4-((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산;
    3-((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)프로판산;
    (S)-1-(3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
    (R)-1-(3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
    2-(1-(3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아제티딘-3-일)아세트산;
    2-(3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산;
    3-((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산;
    3-(((3-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-5-메톡시벤질)아미노)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-4-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-플루오로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-플루오로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-플루오로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    5-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(4-플루오로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산;
    (R)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    메틸 (S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트;
    메틸 (R)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-N-(5-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
    (R)-N-(5-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
    1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-N-(5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
    (R)-N-(5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
    1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-1-(3'-클로로-6-메톡시-2'-(5-((6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-메틸메탄아민;
    (R)-1-(3'-클로로-6-메톡시-2'-(5-((6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-메틸메탄아민;
    1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-1-(6-((5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
    (R)-1-(6-((5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    이소프로필 (S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부타노에이트;
    이소프로필 (R)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부타노에이트;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    N-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)프로판-2-아민;
    1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((S)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((R)-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (S)-1-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올;
    (S)-1-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올;
    (R)-1-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올;
    (R)-1-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판-2-올;
    (S)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-올;
    (R)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-올;
    메틸 (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)글리시네이트;
    메틸 (R)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)글리시네이트;
    (S)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (R)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산;
    (R)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부탄산;
    3-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)프로판산;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-N-(4-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
    (R)-N-(4-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
    (1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1R,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1R,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1S,3r)-3-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((1r,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1r,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3R)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1S,3s)-3-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((1s,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
    (R)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산;
    3-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산;
    (S)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)글리신;
    (R)-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)글리신;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(이소인돌린-5-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((S)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-(((((R)-옥세탄-2-일)메틸)아미노)메틸)-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((8-클로로-2-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-메톡시퀴놀린-6-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(8-클로로-6-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시퀴놀린-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
    (R)-1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실산;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (S)-5-(((4-(4-(3-(6-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-클로로-5-메톡시퀴놀린-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(4-(3-(6-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-클로로-5-메톡시퀴놀린-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    5-(3-클로로-4-(2-클로로-3'-플루오로-5'-메톡시-4'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    5-(3-클로로-4-(2-클로로-3'-플루오로-5'-메톡시-4'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    5-(3-클로로-4-(2-클로로-3'-플루오로-5'-메톡시-4'-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    5-(3-클로로-4-(2-클로로-3'-플루오로-5'-메톡시-4'-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)이소인돌린-1-온;
    2-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산;
    2-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    이소프로필 (S)-1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
    이소프로필 (R)-1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
    1-(4-((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-1-(6-((6-((4-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    (R)-1-(6-((6-((4-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민;
    (1-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)시클로프로필)메탄올;
    (S)-1-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (S)-1-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (S)-1-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (S)-1-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (S)-1-(4-(((6-((4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (R)-1-(4-(((6-((4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((R)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((R)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((R)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산;
    (R)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산;
    (S)-1-(2-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산;
    (R)-1-(2-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(4-(((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-((4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-L-호모세린;
    ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-L-호모세린;
    ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-L-호모세린;
    ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-L-호모세린;
    ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-D-호모세린;
    ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-D-호모세린;
    ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((S)-5-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-D-호모세린;
    ((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-((R)-5-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-D-호모세린;
    (5S,5'S)-5,5'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-6,2(1H)-디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
    (5S,5'R)-5,5'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-6,2(1H)-디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
    (5R,5'S)-5,5'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-6,2(1H)-디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
    (5R,5'R)-5,5'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-6,2(1H)-디일))비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2-온);
    메틸 ((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-L-호모세리네이트;
    메틸 ((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-L-호모세리네이트;
    메틸 ((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-D-호모세리네이트;
    메틸 ((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-D-호모세리네이트;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((R)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((S)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((R)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((R)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((R)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-1-(((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (S)-1-(((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (S)-1-(((6-(((R)-4-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (S)-1-(((6-(((R)-4-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((6-(((S)-4-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((6-(((R)-4-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((6-(((R)-4-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    메틸 (S)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트;
    메틸 (R)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트;
    메틸 3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로파노에이트;
    (S)-1-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (S)-1-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (S)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트아미드;
    (R)-2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트아미드;
    1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
    1-(4-(((6-(3-(2-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-인돌-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    이소프로필 (S)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
    이소프로필 (R)-1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트;
    이소프로필 3-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)프로파노에이트;
    이소프로필 (S)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부타노에이트;
    이소프로필 (R)-4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-3-히드록시부타노에이트;
    이소프로필 2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (R)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(2-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온;
    6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온;
    6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-(2-((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온;
    6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-(2-((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)-1,2-디히드로-3H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (R)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판산;
    (R)-3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판산;
    3-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로판산;
    메틸 1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (R)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(3-플루오로-2-히드록시프로필)-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드;
    1-(3-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸아제티딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)아제티딘-1-일)에탄-1-온;
    (S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (S)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((5-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-5-온;
    1-(2-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (R)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-1-(6-((5-((4-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    (R)-1-(6-((5-((4-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    (S)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (R)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-플루오로-6-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(옥세탄-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-클로로-2-(옥세탄-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(3-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(3-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산;
    (S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산;
    (R)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산;
    (R)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(4-(((5-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메톡시피라진-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1,1'-(((((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(피페리딘-4,1-디일))비스(에탄-1-온);
    (S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (R)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(2-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(2-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (R)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(2-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(2-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2,2'-(((3,3'-디클로로-[4,4'-비피리딘]-2,2'-디일)비스(2-플루오로-6-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온);
    2-(4-(4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    N-(1-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필피페리딘-4-아민;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-아민;
    2-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-올;
    N-(2-(((6-(3-(2-(4-(((2-아세트아미도에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에틸)아세트아미드;
    1-(6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)메탄아민;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((1-프로피오닐피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(2-(4-((R)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(2-(4-((R)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (R)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (S)-4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)디히드로푸란-2(3H)-온;
    (R)-4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)디히드로푸란-2(3H)-온;
    메틸 (S)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-4-히드록시부타노에이트;
    메틸 (R)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-4-히드록시부타노에이트;
    (S)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)디히드로푸란-2(3H)-온;
    (R)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)디히드로푸란-2(3H)-온;
    N-(1-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    (S)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-4-히드록시부탄산;
    (R)-3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)-4-히드록시부탄산;
    (4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-L-호모세린;
    (4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-D-호모세린;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-프로피오닐피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((1-이소부티릴피페리딘-4-일)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-3-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드;
    (S)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산;
    (R)-1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산;
    (S)-1-(2-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산;
    (R)-1-(2-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)시클로프로판-1-카르복실산;
    (4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로부틸)메타논;
    7-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((2-옥소-1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-1,7-디아자스피로[3.5]노난-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    (R)-N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    (R)-N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(3-(((6-(3-(2-(4-(((3-아세트아미도프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로필)아세트아미드;
    4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,6-디옥소피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-2,6-디온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(2-메톡시-4-(4-(3-(6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-2-메틸페닐)-3-메틸피리딘-2-일)페닐)-N-메틸메탄아민;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    N-(4-(4-(3-(5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민;
    (S)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (R)-2-(4-(3-클로로-4-(1-((6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-1-(6-((5-((4-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    (R)-1-(6-((5-((4-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    2-(4-(4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-3-메틸피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-아민;
    5-(((6-(3-(2-(4-(((5-아미노-5-옥소펜틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)펜탄아미드;
    1-((R)-3-(((6-(3-(2-(4-((((R)-1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-((S)-3-(((6-(3-(2-(4-((((R)-1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-((R)-3-(((6-(3-(2-(4-((((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-((S)-3-(((6-(3-(2-(4-((((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(3-(6'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-N-(1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    (R)-N-(1-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    (S)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (R)-2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3,3-디메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    (1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸시클로부탄-1-올;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올;
    6-(4-(4-(3-(5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    (S)-1-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산;
    (R)-1-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산;
    3-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판산;
    3-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)프로판산;
    1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민;
    (R)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민;
    (S)-1-(6-(3-(2-(4-((R)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민;
    (R)-1-(6-(3-(2-(4-((R)-1-아미노에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
    1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-올;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(1-(4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    (R)-N-(1-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)니코티노니트릴;
    (S)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-((4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (S)-4-(((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-(((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    (1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    4-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(모르폴리노메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)모르폴린;
    1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-올;
    1-(4-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    2-(2-메톡시-4-(4-(3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-2-메틸페닐)-3-메틸피리딘-2-일)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((피페리딘-4-일아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸피페리딘-2-온;
    4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(디메틸카르바모일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-N,N-디메틸피페리딘-1-카르복스아미드;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-아민;
    (4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(푸란-2-일)메타논;
    (4-(((6-(3-(2-(4-(((1-벤조일피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(페닐)메타논;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-페닐피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-페닐피페리딘-4-아민;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-아민;
    N-(2-메톡시-4-(4-(3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)-2-메틸페닐)-3-메틸피리딘-2-일)벤질)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(6-((6-(3-(6'-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    N-((4-(3-(5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민;
    2-((3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    N-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)니코티노니트릴;
    4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)니코티노니트릴;
    (S)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    (S)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-플루오로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    N-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-아민;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-아민;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시에탄-1-아민;
    3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-2-(3-메톡시-4-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)페닐)피리딘;
    (1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-플루오로피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1r,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1r,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1s,4r)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    (1s,4s)-N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-메톡시시클로헥산-1-아민;
    2-(4-(3-플루오로-4-(2-플루오로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    N-((6-(2-플루오로-3-(3-플루오로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-올;
    (4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((1-(시클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)(시클로헥실)메타논;
    4-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-2-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(모르폴리노메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (S)-(2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)글리신;
    (R)-(2-(6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)에틸)글리신;
    N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    N-((6-(2-클로로-3-(2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(2-클로로-3-(2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    6-(4-(4-(3-(5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-메틸피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    메틸 4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트;
    N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)아세트아미드;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-(4-(4-(3-(5-((7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난;
    2-(1-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-3-일)프로판-2-올;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((R)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-4-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸(((S)-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-메톡시-2-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-메틸아제티딘-3-카르보니트릴;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    4-(2-((4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)에틸)피페라진-2-온;
    2-(3-(6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트산;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-((4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-티오피란-4-아민;
    1-(2-((6-(3-(2-(4-((7-아세틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)에탄-1-온;
    (S)-5-((((6-(((S)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((R)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((S)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((R)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((1s,4r)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((1r,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((1s,4s)-4-메톡시시클로헥실)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (R)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (S)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    1-(6-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    2-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(3-(2-(4-((2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(3-((((6-(3-(2-(4-((((1-아세틸아제티딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)아제티딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((4-(4'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-2-클로로-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6'-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-((2'-클로로-3'-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)-3-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)cyclo프로판-1-올;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,2-디플루오로에탄-1-아민;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (R)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((이소프로필아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)프로판-2-아민;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(4-(3-(5-((2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(4-(((6-(3-(6-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(6-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(6-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((시클로헥실아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)시클로헥산아민;
    2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-5-온;
    2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,5,7-트리아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    (S)-5-((((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((2'-((R)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((2'-((R)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    N-((6-(3-(2-(4-((7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    N-(4-(4-(3-(5-((7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    (S)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
    2-(4-(6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(1-((6-(3-(2-(4-((4-아세틸피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(6-((6-(3-(6-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-5-메틸피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(3-(6-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-5-클로로피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (R)-5-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-2-온;
    (S)-5-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((S)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((R)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((S)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((R)-4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-클로로-2-((R)-1-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-클로로-2-((S)-1-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온;
    2-((6-(3-(6'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (R)-2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-2-((2'-(1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (R)-2-((2'-(1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (R)-2-((3'-클로로-6-메톡시-2'-(1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((3'-클로로-2'-((S)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((3'-클로로-2'-((R)-1-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시-3-(2-(메틸아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (R)-6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시-3-(2-(메틸아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-((((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(3-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-메틸-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-메틸-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(4-((6-(3-(6-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-5-클로로피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)에탄-1-온;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((5-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-3-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(4-(((5-(3-(6'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-5'-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올;
    2-((5-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    N-((5-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-메톡시-6'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-4-일)페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-메틸-7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-6-메틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(4-(((6-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    N-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    6-(4-(4-(3-(5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    2-(4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-1-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (S)-1-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    (R)-1-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)프로판-2-올;
    2-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
    5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(1,1-디옥시도-4-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(8-에톡시-2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-에톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    N-((6-(3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
    (1r,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    1-(6-((6-(3-(6-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-5-클로로피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피콜린아미드;
    (3-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올;
    (1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
    (1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
    (1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
    (1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
    (1r,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
    (1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
    (1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
    (1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
    (1r,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
    (1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
    (1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
    (1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
    (1s,3r)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
    (1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
    (1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1r,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
    (1s,3s)-3-(((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-((((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로부탄-1-올;
    1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3r)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1r,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1s,3s)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((S)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((S)-1-(6-(3-(2-(4-((R)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((R)-1-(6-(3-(2-(4-((S)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((R)-1-(6-(3-(2-(4-((R)-1-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)에틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    2-(4-(4-(3-(3-(((1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    N-(4-(4-(3-(5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)에탄-1-올;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(6-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(1-메틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    (S)-5-((((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((R)-2-히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((S)-2-히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((R)-2-히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀-8-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    2-(((6-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
    1-(6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;
    N-((6-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시에탄-1-아민;
    2-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-6-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-메틸피페리딘-2-온;
    2-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-올;
    1-(4-(((6-(3-(4-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-(4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    N-(4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-2-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-4-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    N-((6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    1-(4-(((6-(3-(5'-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-클로로-6'-메톡시-[2,2'-비피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온;
    (S)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온;
    (R)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-온;
    (S)-5-((((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((2'-((R)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((2'-((S)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((2'-((R)-1-((5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-1-((6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    2-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-6-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조니트릴;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (R)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (S)-1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(4'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(4-(((6-(3-(5-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-4-클로로피리딘-3-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-(4-(4-클로로-5-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-3-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(6-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-(((옥사졸-5-일메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)-N-(옥사졸-5-일메틸)메탄아민;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((이소프로필아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-N-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
    1-(6-(((6-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    2-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-6-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)벤조니트릴;
    2-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-6-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)벤조니트릴;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-((6-(3-(2-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)에탄-1-온;
    N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    2-((6-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(6-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-((6-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-5-((((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-(2-히드록시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-히드록시에탄-1-온;
    1-(4-((4-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3',3''-디클로로-6-메톡시-[2,4':2',4''-테르피리딘]-2''-일)-2-메톡시벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    2-(4-(3',3''-디클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4':2',4''-테르피리딘]-2''-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((6-(2-히드록시에틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-올;
    1-(2-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온;
    N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피콜린아미드;
    5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드;
    N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-N-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드;
    N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
    1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((6-(3-메톡시프로파노일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-메톡시프로판-1-온;
    2-((2'-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(4-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-5-((((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((S)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((R)-4-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-(2-메톡시아세틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    1-(6-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    1-(4-((4-(4-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-클로로피리딘-2-일)-2-(디플루오로메톡시)벤질)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(6-((6-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    1-(2-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온;
    1-(2-(4-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온;
    N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드;
    5-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(4-(((6-(3-(2-(2-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((((1-히드록시시클로프로필)메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    5-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-N-(3-(2-(4-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드;
    N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    1-(((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실산;
    5-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-N-(3-(2-(4-(((2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피콜린아미드;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-2'-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((S)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((3'-클로로-6-메톡시-2'-((R)-5-((6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-N-(2-클로로-3-(4'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-클로로-3-(4'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(4-(((6-(3-(6-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (S)-N-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(((S)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(((R)-5-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    N-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    N-(2-클로로-3-(4'-클로로-6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    N-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(((S)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((6-(((R)-5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-5-메톡시-4-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    2-(4-(6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-((4-(6-(2-클로로-3-(5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)아미노)에탄-1-올;
    (S)-N-(2-클로로-3-(4'-클로로-5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-클로로-3-(4'-클로로-5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    N-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-[2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    N-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(5-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
    (R)-N-(5-(3'-클로로-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
    N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-((6-(2-클로로-3-(5-메톡시-6-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리미딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민;
    (S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (R)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((S)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-((S)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-(((4-(3-클로로-4-((R)-5-((5-((((R)-2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)-2-메톡시벤질)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((((1s,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((((1r,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(5-((((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-6'-메톡시-5'-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6'-메톡시-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-5'-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6'-메톡시-[2,2'-비피리딘]-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
    (R)-N-(5-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-6-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민;
    (S)-2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    (R)-2-(4-(5-클로로-6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)페닐)피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-7-온;
    2-(4-(6-(2-클로로-3-(6-메톡시-5-((6-옥소-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)-5-메톡시피리미딘-4-일)-2-메톡시벤질)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (S)-N-(2-클로로-3-(3'-클로로-5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-클로로-3-(3'-클로로-5-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-클로로-3-(5-클로로-6-(4-(((2-히드록시프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리미딘-4-일)페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (R)-N-(3-(2-(4-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (R)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (S)-N-(3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (R)-N-(3-(3-클로로-2-(4-(((3-플루오로프로필)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (S)-N-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (R)-N-(3-(3-클로로-2-(4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-3-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드;
    (R)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드;
    (S)-6-((2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)카르바모일)니코틴산;
    (R)-6-((2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)카르바모일)니코틴산;
    2-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올;
    N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((7-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (S)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (R)-N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드;
    (R)-N-(3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-((메틸아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(2-(4-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)-3-메톡시페닐)-3-클로로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (1r,4r)-4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4r)-4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1r,4s)-4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    (1s,4s)-4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)시클로헥산-1-올;
    1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피페리딘-4-올;
    1-(2-((6-(3-(5-((6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-클로로페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)에탄-1-온;
    1-(4-(((6-(2-클로로-3-(3'-클로로-5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    N-(3-(3-클로로-2-(3-플루오로-4-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-((6-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(2-((이소프로필아미노)메틸)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-4-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)프로판-2-아민;
    (S)-5-((((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-5-((((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피롤리딘-2-온;
    1-(4-(((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    N-(3-(3'-클로로-6-메톡시-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    1-(6-((6-(3-클로로-4-(2-클로로-3-(5-((이소프로필아미노)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온;
    N-(2-클로로-3-(3-클로로-2-(3-메톡시-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(5-(((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)메틸)-3'-클로로-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (S)-N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (R)-N-(3-(3-클로로-2-(3-(디플루오로메톡시)-4-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (S)-N-(3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (R)-N-(3-(3'-클로로-6-메톡시-5-((((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드;
    (R)-1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    (S)-1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    (S)-1-((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-(((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)피롤리딘-3-올; 및
    1-(4-(((3'-클로로-2'-(2-클로로-3-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-6-메톡시피리딘-2-일)페닐)-6-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 임의의 한 항의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 간염 바이러스 감염을 치료, 호전, 및/또는 예방하는 적어도 하나의 추가의 제제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 제제는 역전사효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 형성 억제제; RNA 불안정화제; HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드; 면역자극성; HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체; 및 치료적 백신으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는, 약학적 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 면역자극제가 관문 억제제인, 약학적 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 관문 억제제가 PD-L1 억제제인, 약학적 조성물.
  21. 제 16 항 내지 제 20 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 간염 바이러스가 B형 간염 바이러스 (HBV) 및 D형 간염 바이러스 (HDV)로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나인, 약학적 조성물.
  22. 대상체에서 간염 바이러스의 치료, 호전, 및/또는 예방 방법으로서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 임의의 한 항의 화합물 및/또는 제 16 항 내지 제 21 항 중 임의의 한 항의 약학적 조성물, 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 임의의 혼합물의 치료적 유효량을 치료, 호전, 및/또는 예방을 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 대상체가 B형 간염 바이러스 (HBV)에 감염되는, 방법.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 상기 대상체가 D형 간염 바이러스 (HDV)에 추가로 감염되는, 방법.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 대상체가 HBV 및 HDV에 감염되는, 방법.
  26. 제 22 항 내지 제 25 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 대상체는 간염 바이러스 감염을 치료하는데 유용한 적어도 하나의 추가의 제제를 추가로 투여받는, 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 제제가 역전사효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 형성 억제제; RNA 불안정화제; HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드; 면역자극제; HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체; 및 치료적 백신으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는, 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 면역자극성이 관문 억제제인, 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 관문 억제제가 PD-L1 억제제인, 방법.
  30. 제 26 항 내지 제 29 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 적어도 하나의 화합물 및 상기 적어도 하나 추가의 제제를 공-투여받는, 방법.
  31. 제 26 항 내지 제 30 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화합물 및 상기 적어도 하나의 추가의 제제가 공제형화되는, 방법.
  32. 제 22 항 내지 제 31 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인, 방법.
  34. 대상체에서 암의 치료, 호전, 및/또는 예방 방법으로서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 임의의 한 항의 화합물 및/또는 제 16 항 내지 제 21 항 중 임의의 한 항의 약학적 조성물, 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 임의의 혼합물의 치료적으로 유효량을 치료, 호전, 및/또는 예방을 필요로 하는 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물이 대상체에게 투여된 유일한 항암제인, 방법.
  36. 제 34 항 또는 제 35 항에 있어서, 상기 화합물이 약학적으로 허용가능한 조성물로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  37. 제 34 항 또는 제 36 항에 있어서, 상기 대상체는 암을 치료, 호전, 및/또는 예방하는 데 유용한 적어도 하나의 추가의 제제 또는 요법을 추가로 투여받는, 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 추가의 항암 제제 또는 요법이 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 이필리무맙, 화학요법, 방사선 요법, 및/또는 절제 요법을 포함하는, 방법.
  39. 제 37 항에 있어서, 상기 추가의 항암 제제 또는 요법이 리툭산, 독소루비신, 젬시타빈, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 및/또는 필리무맙을 포함하는, 방법.
  40. 제 34 항 및 제 36 항 내지 제 39 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물이 상기 적어도 하나의 추가의 제제와 공제형화 및/또는 공-투여되는, 방법.
  41. 제 34 항 내지 제 40 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 암이 PD-1, PD-L1, 또는 상기 PD-1/PD-L1 상호작용을 억제함으로써 치료될 수 있는, 방법.
  42. 제 34 항 내지 제 41 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 암이 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포성 암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS 암, 뇌암, 골암, 연조직 육종, 비-소 세포 폐암, 소-세포 폐암, 또는 결장암 중 적어도 하나인, 방법.
  43. 제 34 항 내지 제 41 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 암이 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수양 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수양 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발데스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 중 적어도 하나인, 방법.
  44. 제 34 항 내지 제 43 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인, 방법.
KR1020237034150A 2021-03-29 2022-03-25 치환된 1-아릴-1'-헤테로아릴 화합물, 치환된 1,1'-비헤테로아릴 화합물 및 이를 사용하는 방법 KR20240025070A (ko)

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