CN117886814A - Pd-1/pd-l1类小分子抑制剂及其在药物中的应用 - Google Patents

Pd-1/pd-l1类小分子抑制剂及其在药物中的应用 Download PDF

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CN117886814A CN202311326156.4A CN202311326156A CN117886814A CN 117886814 A CN117886814 A CN 117886814A CN 202311326156 A CN202311326156 A CN 202311326156A CN 117886814 A CN117886814 A CN 117886814A
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张英俊
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Abstract

本发明属于药物技术领域，涉及PD‑1/PD‑L1类小分子抑制剂及其在药物中的应用。具体地，本发明提供了PD‑1/PD‑L1类小分子抑制剂，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药；本发明还提供了式(I)所示化合物和包含式(I)所示化合物的药物组合物的制备方法、以及它们在制备、预防或治疗与PD‑1/PD‑L1信号通路有关疾病的药物中的用途。

Description

PD-1/PD-L1类小分子抑制剂及其在药物中的应用
发明领域
本发明属于药物技术领域，公开了一类用作PD-1/PD-L1类小分子抑制剂的化合物及其制备方法，以及包含这类化合物的药物组合物及其用途。
发明背景
免疫系统在控制或者根除一些难治的疾病方面扮演了越来越重要的角色，例如癌症的治疗。然而，癌细胞在增殖过程中经常会逃避或抑制免疫系统，相比其他类型的肿瘤疗法，免疫疗法能够提供持久的疗效，并已由最初的非特异性免疫治疗逐渐向特异性的免疫靶向治疗方向转化。其中一个机理是改变协同刺激和协同抑制的分子在免疫细胞上的表达(Postow et al,J.Clinical Oncology 2015,1-9)，阻断抑制性免疫检查点(如PD-1)的信号通路已被证明是一种有前途和有效的治疗方式。
程序性细胞死亡受体-1(programmed death receptor-1，PD-1)，又称CD279，是一种细胞表面受体，表达于活化的T细胞、自然杀伤T细胞、B细胞和巨噬细胞上(Greenwaldet,Annu.Rev.Immunol 2005,23:515-548；Okazaki and Honjo,Trends Immunol 2006,(4):195-201)。它是由268个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，属于CD28家族成员。PD-1在结构上主要由细胞外免疫球蛋白可变结构域、疏水跨膜区域以及细胞内结构域三部分组成(Parryet al,Mol Cell Biol 2005,9543-9553)，其中，细胞内结构域包括位于免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受体酪氨酸转化基序(ITSM)中的两个磷酸化位点，提示PD-1负性调控T细胞受体介导的信号。作为一种固有的负反馈系统，PD-1阻止T细胞的活化，从而降低自身免疫力，促进自我耐受。此外，PD-1还被认为在癌症和病毒感染等疾病中的抑制抗原特异性T细胞反应方面也发挥着关键作用(Sharpe et al,Nat Immunol 2007,8,239-245；Postowet al,J.Clinical Oncol 2015,33,1-9)。
PD-1有两个配体，PD-L1和PD-L2，它们的不同之处在于表达模式(Parry et al,Mol Cell Biol 2005,9543-9553；Latchman et al,Nat Immunol 2001,2,261-268)。在脂多糖和GM-CSF(细胞集落刺激因子)作用下，PD-L1蛋白在巨噬细胞和树突状细胞中上调，并在T细胞受体和B细胞受体信号的作用下在T细胞和B细胞中上调。PD-L1在几乎所有的肿瘤细胞上都有高度表达，并且在经过IFN-γ(干扰素γ)处理后表达进一步增加(Iwai et al,PNAS2002,99(19):12293-7；Blank et al,Cancer Res 2004,64(3):1140-5)。事实上，肿瘤中PD-L1的表达情况已被证明在多种肿瘤类型中都有预兆(Wang et al,Eur J Surg Oncol2015；Huang et al,Oncol Rep2015；Sabatier et al,Oncotarget 2015,6(7):5449-5464)。相反，PD-L2的表达受到更多的限制，主要通过树突状细胞表达(Nakae et al,JImmunol 2006,177:566-73)。PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的连接在T细胞上产生的信号，抑制了IL-2和IFN-γ的产生，同时T细胞受体的活化诱导了细胞增殖(Carter et al,Eur JImmunol 2002,32(3):634-43；Freeman et al,J Exp Med 2000,192(7):1027-34)。其机制包括使用SHP-2或SHP-1磷酸酶来抑制T细胞受体信号，如Syk和Lck磷酸化(Sharpe et al,Nat Immunol 2007,8,239 -245)。
一些来自临床前动物研究的证据表明，PD-1及其配体可以负向调节免疫反应，而PD-1的缺失可能会导致相关免疫疾病的发生，像PD-1缺乏的小鼠已被证明会发展成狼疮样肾小球肾炎和扩张型心肌病(Nishimura et al,Immunity 1999,11:141-151；Nishimuraet al,Science 2001,291:319-322)。使用慢性感染的LCMV模型，已经表明PD-1/PD-L1相互作用具有抑制病毒特异性CD8 T细胞的效应区的激活和扩张(Barber et al,Nature 2006,439,682-7)。这些数据共同支持了一种阻断PD-1介导的抑制信号以增强或“拯救”T细胞反应的治疗方法的发展，因此，需要新的化合物来阻断PD-1/PD-L1蛋白之间的相互作用。
靶向于PD-1/PD-L1的单抗药物最早于2014年问世，默克(Merck)的Pembrolizumab和百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的Nivolumab最早于2014年9月在美国上市，用于治疗第四期黑色素瘤，后陆续开发多种适应症。2016年3月，罗氏旗下基因泰克(Genentech)研发的Atezolizumab被美国FDA批准治疗转移性膀胱癌，同年10月获批用于治疗肺癌。默克(Merck Serono SA)和辉瑞(Pfizer Inc)的Avelumab最早于2017年3月获批上市，用于治疗默克尔细胞癌。赛尔基因(Celgene Corp)公司和阿斯利康的子公司(MedImmune LLC)研发的durvalumab最早于2017年5月获批上市，用于治疗转移性膀胱癌和转移性非小细胞肺癌。2018年9月，FDA批准赛诺菲和再生元制药公司研发的Cemiplimab上市，用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌。
国内外药企花费了大量的研发精力在抗体药物市场上，而分子免疫检查点阻断剂的研发投入还比较少。BMS公司是最早开展PD-L1小分子抑制剂研究的药物研发公司之一，在WO2017066227和WO2018044963等专利文件及发表的相关学术文章中披露了一系列可以真正阻断PD-1和PD-L1结合的小分子化合物。现有报道的进入临床阶段的小分子抑制剂有2018年12月获准进入临床I期的因赛特公司的(Incyte Corp)的口服PD-L1抑制剂(INCB-086550)，用于晚期实体瘤的治疗。Curis/Aurigene合作开发的小分子抑制剂(CA-170)于2018年3月进入临床II期。吉利德公司的GS-4224，于2019年8月8日在美国开启临床试验。再极医药的MAX-10181是全球第三个进入临床试验的小分子PD-L1抑制剂，于2019年10月10日在澳洲开始临床I期试验。国内的红日药业从中国医学科学院引进的IMMH-010分子在国内申报临床试验，IND于2020年4月获得通过。
目前多个已上市的靶向PD-1或者PD-L1的单克隆抗体药物证实PD-1/PD-L1的阻断剂可用于多种肿瘤的临床治疗。然而抗体药物有其自身的特点，如生产成本高，稳定性较差，需经注射给药及易产生免疫原性等。而小分子药物具有组织渗透性好，储存运输方便，生产成本较低，无免疫原性及通常可口服给药等优势，因此研究开发PD-1/PD-L1的小分子阻断剂具有显著的应用价值和社会价值。
发明概述
本发明解决的技术问题是提供一种具有抑制PD-1/PD-L1相互作用的小分子抑制剂，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，以及提供式(I)所示化合物的制备方法、药物组合物和其在制备预防或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病的药物中的用途。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中：
X为CRx或N；
Y为CRy或N；
Rx和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
Ra和Rb各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基；
R1和R2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rz独立地为H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基；或者
Rz和R1与它们所连接的原子一起形成5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述的5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe、-COOH和C1-6烷基的取代基所取代；
各R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基，其中所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代；
n为0、1、2或3；
R5和R6各自独立地为H、D、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、-C1-6亚烷基C3-10环烷基或-C1-6亚烷基(3-10个原子组成的杂环基)，其中所述的C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、-C1-6亚烷基C3-10环烷基和-C1-6亚烷基(3-10个原子组成的杂环基)独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羧酸烷基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R8和-C(O)NR7S(O)2R8的取代基所取代；或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-12个原子组成的杂环基，所述3-12个原子组成的杂环基任选包含1、2或3个独立地选自氧、硫或氮的杂原子，且任选地被1、2或3个独立地选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羧酸烷基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R8和-C(O)NR7S(O)2R8的取代基所取代；
各R7和R8独立地为H、D、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8个原子组成的杂环基，其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自D、氧代、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C3-8环烷基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)Me、-C(O)OH、-C(O)OMe、-NHC(O)Me、-NHC(O)OMe、-C(O)NH2、-S(O)2Me和-S(O)2NH2的取代基所取代；
R4a独立地为D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-8环烷基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代；
R4独立地为C3-10环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述C3-10环烷基和3-10个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羧基烷基、-OR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10和-C(O)NR9R10的取代基所取代；
各R9和R10独立地为H、D、C1-6烷基或C3-8环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-8环烷基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
各R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代；
R4a独立地为D、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基，其中所述的C1-4烷基和C3-6环烷基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代；
Rx和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
Ra和Rb各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4卤代烷基。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F或-CH2CF3；
各R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2或-OCH2CF3，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-OCH(CH3)2独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代；
R4a独立地为D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代；
Rx和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2或-OCH2CF3；
Ra和Rb各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2或-CH2CF3。
在一些实施方案中，Rz独立地为H、D、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4卤代烷基；或者
Rz和R1与它们所连接的原子一起形成5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述的5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe、-COOH和C1-4烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，Rz独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2或-CH2CF3；或者
Rz和R1与它们所连接的原子一起形成基团其中所述的基团或/>各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R5和R6各自独立地为H、D、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、-C1-4亚烷基C3-8环烷基或-C1-4亚烷基(3-8个原子组成的杂环基)，其中所述的C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、-C1-4亚烷基C3-8环烷基和-C1-4亚烷基(3-8个原子组成的杂环基)独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4羧酸烷基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R8和-C(O)NR7S(O)2R8的取代基所取代；或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-10个原子组成的杂环基，所述3-10个原子组成的杂环基任选包含1、2或3个独立地选自氧、硫或氮的杂原子，且任选地被1、2或3个独立地D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4羧酸烷基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R8和-C(O)NR7S(O)2R8的取代基所取代；
各R7和R8独立地为H、D、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自D、氧代、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)Me、-C(O)OH、-C(O)OMe、-NHC(O)Me、-NHC(O)OMe、-C(O)NH2、-S(O)2Me和-S(O)2NH2的取代基所取代。
在一些实施方案中，R5和R6各自独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基、亚甲基环己基、亚甲基环庚基、亚甲基环辛烷、亚甲基双环[1.1.1]戊烷基、亚甲基双环[2.1.1]已烷基、亚甲基双环[2.2.1]庚烷基、亚甲基双环[2.2.2]辛烷基、亚甲基氮杂环丁基、亚甲基吡咯烷基、亚甲基四氢呋喃基、亚甲基哌啶基、亚乙基哌啶基、亚甲基哌嗪基或亚甲基吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基、亚甲基环己基、亚甲基环庚基、亚甲基环辛烷、亚甲基双环[1.1.1]戊烷基、亚甲基双环[2.1.1]已烷基、亚甲基双环[2.2.1]庚烷基、亚甲基双环[2.2.2]辛烷基、亚甲基氮杂环丁基、亚甲基吡咯烷基、亚甲基四氢呋喃基、亚甲基哌啶基、亚乙基哌啶基、亚甲基哌嗪基和亚甲基吗啉基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R8和-C(O)NR7S(O)2R8的取代基所取代；或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-10个原子组成的杂环基，其选自以下结构：
其中所述的： 独立任选地被有1、2或3个独立地选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R8和-C(O)NR7S(O)2R8的取代基所取代；
各R7和R8独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢噻吩基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基和四氢噻吩基独立任选地被1、2、3或4个选自D、氧代、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)Me、-C(O)OH、-C(O)OMe、-NHC(O)Me、-NHC(O)OMe、-C(O)NH2、-S(O)2Me和-S(O)2NH2的取代基所取代。
在一些实施方案中，R4独立地为C3-8环烷基或3-8个原子组成的杂环基，其中所述C3-8环烷基和3-8个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羧基烷基、-OR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10和-C(O)NR9R10的取代基所取代；
各R9和R10独立地为H、D、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中所述的C1-4烷基和C3-6环烷基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，R4独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛烷、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛烷、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、羧基亚甲基、-OR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10和-C(O)NR9R10的取代基所取代；
各R9和R10独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代。
一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物，包含本发明式(I)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它们的前药。
在一些实施方案中，本发明涉及的药物组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
一方面，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻由PD-1/PD-L1信号通路介导的疾病。
在一些实施例方案中，本发明所述的由PD-1/PD-L1信号通路介导的疾病为癌症、感染性疾病或自身免疫性疾病。
在另一些实施例方案中，本发明所述的癌症选自急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、胰腺癌、膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑癌或骨癌。
在另一些实施方案中，本发明所述的感染性疾病选自艾滋病(HIV)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、孢疹病毒感染、乳头瘤病毒感染或流感病毒感染。
在另一些实施方案中，本发明所述的自身免疫性疾病选自慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖性糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病或自身免疫性溶血性贫血。
另一方面，本发明提供一种调节患者中由PD-1/PD-L1信号传导通路介导的免疫应答的方法，其包括向受治疗者使用治疗有效量本发明的化合物，从而调节患者中的免疫应答。
另一方面，本发明涉及式(I)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。
术语“手性分子”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性分子”是指与其镜像可以重叠的分子。
术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
术语“非对映异构体”是指有两个或或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles ofAsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被…所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D、F、Cl、Br、I、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、亚烷基环烷基、亚烷基杂环基、亚烷基芳基或亚烷基杂芳基等等。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构或基团中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代基可以在基团各个可取代的合理的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自的一个或多个具体取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在结构式中各个合理的位置进行取代。
术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
术语“D”表示单个氘原子。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。烯基基团的实例包含，但并不限于，乙烯基，丙烯基，烯丙基，等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一些实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一些实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(丙炔基，-C≡C-CH3)、1-炔丁基(-CH2CH2C≡CH)、2-炔丁基(-CH2C≡CCH3)、3-炔丁基(-C≡CCH2CH3)，等等。
术语“卤代烷基”表示烷基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代的情况。其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，二氟甲基，一氟甲基，2,2-二氟乙基，3,3,3-三氟丙基等。所述卤代烷基可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“卤代烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷氧基具有本发明所述的含义；这样的实例包含，但并不限于，二氟甲氧基(-OCHF2)，三氟甲氧基(-OCF3)，2,2-二氟乙氧基(-OCH2CHF2)，2,2,2-三氟乙氧基(-OCH2CF3)，等等。
术语“环烷基”是指含有3-12个环碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和单环、双环或三环体系，其中，双环，三环或者四环体系以稠合或桥接或螺接的形式成环。在一些实施方案中，环烷基包含3-10个环碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个环碳原子；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个环碳原子。环烷基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛烷、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基等。所述环烷基基团可以任选的被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，是指包含3-12个环原子的、单价或多价的、饱和或部分不饱和的、非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基包括饱和的杂环基(即：杂环烷基)和部分不饱和的杂环基。在一些实施方案中，杂环基为3-8个原子组成的杂环基；在另一些实施方案中，杂环基为3-6个原子组成的杂环基。杂环基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，等等。如本发明所述的，所述杂环基可以由3-12个原子、3-8个原子或3-6个原子组成，所述原子任选地选自C、N、O或S且至少有一个原子为N、O或S；其中，所述3-8个原子组成的杂环基包括3-6个原子组成的杂环基；所述3-6个原子组成的杂环基包括3-5个原子组成的杂环基。具体地，所述3-6个原子组成的杂环基包括但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、恶唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基等。
“杂环基”可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，N-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，噻噁烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，N-吗啉基，2-吗啉基，3-吗啉基，硫代吗啉基，N-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基，高哌嗪基，1,2,3,6-四氢吡啶-1-基，氧氮杂基，二氮杂/>基，硫氮杂基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2-吲哚啉基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧-2-基，六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基，喹嗪基，1,1-二氧化硫代吗啉基，2,3,3a,7a-四氢-1H-异吲哚基，异吲哚啉基，1,2,3,4-四氢喹啉基，二苯并呋喃基，二氢苯并异噻嗪基，二氢苯并异噁嗪基，二氧戊环基，二氢吡嗪基，二氢吡啶基，二氢吡唑基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，1,4-二噻烷基，呋喃酮基，呋喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲唑基，二氢吲哚基，吲哚嗪基，异苯并四氢呋喃基，异苯并四氢噻嗯基，异苯并噻嗯基，异苯并二氢吡喃基，异香豆素基，异二氢吲哚基，异噻唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，十氢吲哚基，十氢异吲哚基，噁二唑基，噁唑烷二酮基，噁唑烷基，噁唑并吡啶基，环氧乙烷基，4-哌啶酮基，吡咯基，喹啉基，四氢异喹啉基，四氢噻嗯基，硫吗啉基，噻唑烷基，1,3,5-三噻烷基，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,3-苯并二噁茂基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，2-氮杂双环[2.2.1]庚烷，2-氮杂双环[2.2.2]辛烷，3-氮杂双环[3.1.0]己烷，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷，1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷，4-氧代吗啉基和嘧啶二酮基。
“j-k个环原子组成的”或“j-k元”表示所述环状基团由j-k个成环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子。所述j和k各自独立地为任意非零的自然数，且k>j；所述“j-k”包括j、k和两者之间的任意自然数。例如，“3-8个原子组成的或3-8元”、“3-6个原子组成的或3-6元”、“5-10个原子组成的或5-10元”或“5-6个原子组成的或5-6元”表示所述环状基团由3-8、3-6、5-10或5-6个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子。具体来说，例如，“5-10个环原子组成的杂芳基”或“5-10元杂芳基”代表其包括5、6、7、8、9或10个环原子组成的杂芳基，其中5、6、7、8、9或10表示成环原子数目，如吡啶基是由6个环原子组成的杂芳基或6元杂芳基。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR，R为本发明所述的取代基)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含1、2、3或4个选自氮、氧、硫的环杂原子，同时，所述杂芳基有一个或多个附着点与分子其余部分相连。当杂芳基基团中存在-CH2-基团时，所述的-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。除非另外说明，所述的杂芳基基团可以通过任何合理的位点(可以为CH中的C，或者NH中N)连接到分子其余部分(例如通式中的主体结构)上。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。杂芳基的实例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等。所述杂芳基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，杂芳基为5-10个原子组成的杂芳基，表示杂芳基含有1-9个环碳原子和1、2、3或4个选自O、S和N的环杂原子；在另一些实施方案中，杂芳基为5-6个原子组成的杂芳基，表示杂芳基含有1-5个环碳原子和1、2、3或4个选自O、S和N的环杂原子，5-6个原子组成的杂芳基的实例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基等。
另外一些实施例是，杂芳体系(包含杂芳基，杂芳环)包括以下例子，但并不限于这些例子：呋喃-2-基，呋喃-3-基，N-咪唑基，咪唑-2-基，咪唑-4-基，咪唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，吡咯-2-基，吡咯-3-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，哒嗪基(如哒嗪-3-基)，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，四唑基(如四唑-5-基)，三唑基(如三唑-2-基和三唑-5-基)，噻吩-2-基，噻吩-3-基，吡唑基(如吡唑-2-基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，喹喔啉基，1,8-二氮杂萘基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，吲哚基(如吲哚-2-基)，嘌呤基，喹啉基(如喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基)，异喹啉基(如异喹啉-1-基，异喹啉-3-基或异喹啉-4-基)，苯并吡唑基，吖啶基，苯并咪唑基，苯并吲哚基，苯并异噁嗪基，苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基，苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并硫代苯基，苯并三唑基，苯并硫代吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，β-咔啉基，咔唑基，邻二氮杂萘基，二苯并呋喃基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲唑基，吲哚嗪基，吲哚基，异苯并噻嗯基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，萘啶基，噁唑烷二酮基，噁唑烷基，噁唑并吡啶基，噁唑基，茶嵌二氮苯基，菲啶基，菲绕啉基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，吡啶并吡啶基，喹唑啉基，喹噁啉基，硫代苯基，三嗪基，2H-吡咯并[3,4-c]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]恶唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，1H-苯并[f]咪唑并[4,5-b][1,4]硫氮杂基等。杂芳基可以被本发明所述的取代基所取代。
术语“亚烷基环烷基”、“亚烷基杂环基”、“亚烷基芳基”、“亚烷基杂芳基”表示环烷基、杂环基、芳基和杂芳基通过亚烷基与分子其余部分相连，其中亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团均具有如本发明所述的含义。所述“亚烷基环烷基”、“亚烷基杂环基”、“亚烷基芳基”、“亚烷基杂芳基”中的亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、特别是在人体中使用的。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”中。
本发明的“水合物”是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，MeOH，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)所示化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)所示化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于，磷酸基，乙酰氧基甲氧基，2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基，烷酰基，苯甲酰基，苯甲乙酰基，烷氧基羰基，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成氮氧化物。氮氧化物的特殊实例是叔胺的氮氧化物或含氮杂环氮原子的氮氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成氮氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，氮氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如DCM中，将胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
化合物可存在多种不同几何异构体和互变异构体，所述式(I)所示化合物包括所有此类形式。为避免疑惑，当化合物以几种几何异构体或互变异构体之一存在并且只具体描述或显示一种时，显然所有其它形式包括在式(I)中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。
另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。本发明包括同位素标记的化合物，它们等同于式(I)所示的化合物，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。同位素标记的本发明式(I)所示化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他因素，在性质上更加实用，对于选择也很重要，这些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流动性。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，硝酸盐等，和有机酸盐如乙酸盐，丙酸盐，乙醇酸盐，草酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，枸橼酸盐，苯甲酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，甲苯磺酸盐，磺基水杨酸盐等，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。
其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐、等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。
本发明也拟构思了任何包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺盐，例如但不限于N,N-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，氨，二乙醇胺和其它羟烷基胺，乙二胺，N-甲基还原葡糖胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙胺，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱土金属盐，例如但不限于钡，钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明中“室温”指的是温度由10℃到40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由20℃到30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是25℃。
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUB Commission on BiochemicalNomenclature(参见Biochem.1972,11:942-944)。
术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明化合物的描述
本发明提供一种化合物或其药物组合物，其可作为PD-1/PD-L1的抑制剂。本发明进一步涉及所述化合物或其药物组合物用于制备药剂的用途，该药剂通过用所述化合物抑制PD-1/PD-L1活性来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了合成所述化合物的方法。本发明的化合物显示出较好的PD-1/PD-L1的抑制活性及药代动力学性质。
一方面提供一种PD-1/PD-L1类小分子抑制剂的化合物，其为如式(I)所示的结构或如式(I)所示结构的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或前药，
其中：R1、R2、R3、R4、R4a、R5、R6、Rz、X、Y、Ra、Rb和n具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，X为CRx或N；其中：Rx具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Rx独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
在另一些实施方案中，Rx独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
在另一些实施方案中，Rx独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2或-OCH2CF3。
在一些实施方案中，Y为CRy或N；其中：Ry具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Ry独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
在另一些实施方案中，Ry独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
在另一些实施方案中，Ry独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2或-OCH2CF3。
在一些实施方案中，Ra独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基。
在另一些实施方案中，Ra独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4卤代烷基。
在另一些实施方案中，Ra独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2或-CH2CF3。
在一些实施方案中，Rb独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基。
在另一些实施方案中，Rb独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4卤代烷基。
在另一些实施方案中，Rb独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2或-CH2CF3。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在另一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在另一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F或-CH2CF3。
在一些实施方案中，各R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基，其中所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代。
在另一些实施方案中，各R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代。
在另一些实施方案中，各R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2或-OCH2CF3，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-OCH(CH3)2独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，Rz独立地为H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，Rz和R1与它们所连接的原子一起形成5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述的5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe、-COOH和C1-6烷基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，Rz独立地为H、D、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4卤代烷基。
在另一些实施方案中，Rz和R1与它们所连接的原子一起形成5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述的5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe、-COOH和C1-4烷基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，Rz独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2或-CH2CF3。
在另一些实施方案中，Rz和R1与它们所连接的原子一起形成基团其中所述的基团/>各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R1为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；Rz独立地为H、D、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4卤代烷基；或者
Rz和R1与它们所连接的原子一起形成5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述的5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe、-COOH和C1-4烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R1为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F或-CH2CF3；Rz独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2或-CH2CF3；或者
Rz和R1与它们所连接的原子一起形成基团其中所述的基团 各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R5和R6各自独立地为H、D、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、-C1-6亚烷基C3-10环烷基或-C1-6亚烷基(3-10个原子组成的杂环基)，其中所述的C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、-C1-6亚烷基C3-10环烷基和-C1-6亚烷基(3-10个原子组成的杂环基)独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羧酸烷基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R8和-C(O)NR7S(O)2R8的取代基所取代；或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-12个原子组成的杂环基，所述3-12个原子组成的杂环基任选包含1、2或3个独立地选自氧、硫或氮的杂原子，且任选地被1、2或3个独立地选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羧酸烷基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R8和-C(O)NR7S(O)2R8的取代基所取代；其中：R7和R8具有如本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，R5和R6各自独立地为H、D、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、-C1-4亚烷基C3-8环烷基或-C1-4亚烷基(3-8个原子组成的杂环基)，其中所述的C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、-C1-4亚烷基C3-8环烷基和-C1-4亚烷基(3-8个原子组成的杂环基)独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4羧酸烷基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R8和-C(O)NR7S(O)2R8的取代基所取代；或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-10个原子组成的杂环基，所述3-10个原子组成的杂环基任选包含1、2或3个独立地选自氧、硫或氮的杂原子，且任选地被1、2或3个独立地选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4羧酸烷基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R8和-C(O)NR7S(O)2R8的取代基所取代；其中：R7和R8具有如本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，R5和R6各自独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基、亚甲基环己基、亚甲基环庚基、亚甲基环辛烷、亚甲基双环[1.1.1]戊烷基、亚甲基双环[2.1.1]已烷基、亚甲基双环[2.2.1]庚烷基、亚甲基双环[2.2.2]辛烷基、亚甲基氮杂环丁基、亚甲基吡咯烷基、亚甲基四氢呋喃基、亚甲基哌啶基、亚乙基哌啶基、亚甲基哌嗪基或亚甲基吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基、亚甲基环己基、亚甲基环庚基、亚甲基环辛烷、亚甲基双环[1.1.1]戊烷基、亚甲基双环[2.1.1]已烷基、亚甲基双环[2.2.1]庚烷基、亚甲基双环[2.2.2]辛烷基、亚甲基氮杂环丁基、亚甲基吡咯烷基、亚甲基四氢呋喃基、亚甲基哌啶基、亚乙基哌啶基、亚甲基哌嗪基和亚甲基吗啉基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R8和-C(O)NR7S(O)2R8的取代基所取代；或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-10个原子组成的杂环基，其选自以下结构：
其中所述的： 独立任选地被1、2或3个独立地选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R8和-C(O)NR7S(O)2R8的取代基所取代；其中：R7和R8具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各R7和R8独立地为H、D、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8个原子组成的杂环基，其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自D、氧代、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C3-8环烷基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)Me、-C(O)OH、-C(O)OMe、-NHC(O)Me、-NHC(O)OMe、-C(O)NH2、-S(O)2Me和-S(O)2NH2的取代基所取代。
在另一些实施方案中，各R7和R8独立地为H、D、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自D、氧代、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)Me、-C(O)OH、-C(O)OMe、-NHC(O)Me、-NHC(O)OMe、-C(O)NH2、-S(O)2Me和-S(O)2NH2的取代基所取代。
在另一些实施方案中，各R7和R8独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢噻吩基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基和四氢噻吩基独立任选地被1、2、3或4个选自D、氧代、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)Me、-C(O)OH、-C(O)OMe、-NHC(O)Me、-NHC(O)OMe、-C(O)NH2、-S(O)2Me和-S(O)2NH2的取代基所取代。
在一些实施方案中，R4独立地为C3-10环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述C3-10环烷基和3-10个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羧基烷基、-OR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10和-C(O)NR9R10的取代基所取代；其中：R9和R10具有如本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，R4独立地为C3-8环烷基或3-8个原子组成的杂环基，其中所述C3-8环烷基和3-8个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羧基烷基、-OR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10和-C(O)NR9R10的取代基所取代；其中：R9和R10具有如本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，R4独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛烷、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛烷、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、羧基亚甲基、-OR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10和-C(O)NR9R10的取代基所取代；其中：R9和R10具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各R9和R10独立地为H、D、C1-6烷基或C3-8环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-8环烷基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代。
在另一些实施方案中，各R9和R10独立地为H、D、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中所述的C1-4烷基和C3-6环烷基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代。
在另一些实施方案中，各R9和R10独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，R4a独立地为D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-8环烷基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代。
在另一些实施方案中，R4a独立地为D、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基，其中所述的C1-4烷基和C3-6环烷基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代。
在另一些实施方案中，R4a独立地为D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，n为0、1、2或3。
另一方面，本发明涉及以下其中之一的化合物或以下其中之一的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、水合物、代谢产物、酯、药学上接受的盐或它的前药，但绝不限于：
/>
/>
/>
一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物，包含本发明式(I)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药。
在一些实施方案中，本发明涉及的药物组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
一方面，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻由PD-1/PD-L1信号通路介导的疾病。
在一些实施案中，本发明所述的由PD-1/PD-L1信号通路介导的疾病为癌症、感染性疾病或自身免疫性疾病。
在一些实施案中，本发明所述的癌症选自急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、胰腺癌、膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑癌或骨癌。
在一些实施案中，本发明所述感染性疾病为艾滋病(HIV)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、孢疹病毒感染、乳头瘤病毒感染或流感病毒感染。
在一些实施案中，本发明所述的自身免疫性病选自慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖性糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病或自身免疫性溶血性贫血。
另一方面，本发明提供一种调节受治疗者中由PD-1/PD-L1信号传导通路介导的免疫应答的方法，其包括向受治疗者使用治疗有效量本发明的化合物，从而调节受治疗者中的免疫应答。
另一方面，本发明涉及式(I)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明的化合物的药物组合物、制剂和给药
如本发明所描述的，本发明药物组合物包含任何一种本发明的式(I)所示化合物，进一步包含药学上可接受的辅料，这些辅料，例如像本发明所应用的，包括任何溶剂、固体赋形剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、或其他液体赋形剂、分散剂、矫味剂、悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受的辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。当本发明的化合物以药物的形式施用于哺乳动物例如人时，其可以以化合物本身的形式被给予或者可以以含有例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)活性成分以及药学可接受的载体的药物组合物的形式被给予。
“治疗有效量”或“有效量”是指本发明的一种或多种化合物治疗、预防、减轻、改善或消除特定疾病、病症或综合征的一个或多个症状，或阻止或延迟本文所述的特定疾病、病症或综合征的一个或多个症状的开始的足够量。在治疗癌症的情况下，治疗有效量的药物可以减少癌细胞的数量；抑制(即，减慢到一定程度或终止)癌细胞浸润入周围器官；抑制肿瘤转移；一定程度上抑制肿瘤生长；和/或一定程度上缓解与癌症相关的一个或多个症状。在感染性疾病状态的情况下，治疗有效量是足以降低或缓解感染性疾病(由细菌、病毒和真菌引起的感染症状)的量。
施用方案可影响有效量的构成。本发明的化合物可在与PD-1/PD-L1信号通路有关的病症发作之前或之后被施用于个体。此外，可以每天或相继施用多个分剂量以及错开的剂量，或者可以连续输注给药，或者可以推注给药。此外，本发明的化合物的剂量可以根据治疗或预防的情形的紧迫性按比例酌情增加或减少。
本发明的化合物可用于治疗本文所述的状态、病症或疾病，或用于制备治疗这些疾病的药物组合物。本发明涉及本发明所述的这一类化合物在这些疾病治疗中的使用方法或用于治疗这些疾病的含有本发明的化合物的药物制剂。
“药学上可接受的载体”在本领域中是公认的，包括适于将本发明的化合物施用于哺乳动物的药学可接受的材料、组合物或载体。所述载体包括参与携带药物有效成分或将其从一个器官或机体的一部分转移到另一个器官或机体的另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂中的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中所用的其它无毒的可相容的物质。
在组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适于口服、鼻、局部、口含、舌下、直肠、阴道和/或胃肠外施用的那些。制剂可以方便地以单位剂型形式存在并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备。可以与载体物质组合来制备单剂量形式的活性成分的量一般是产生治疗作用的化合物的量。一般而言，以百分之一为单位，该量为约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体、独立任选地和一种或多种辅助成分结合的步骤。一般而言，制剂是通过将本发明的化合物与液体载体或很细的固体载体或这二者均匀且紧密地结合在一起、然后如果需要的话，将该产物成型来制备的。
适于口服施用的本发明的制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒剂、或者在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、或者水包油或油包水型液体乳剂、或者酏剂或糖浆剂、或者软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等的形式，其各自含有既定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用。
在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂等)中，将活性成分与一种或多种药学可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何下列物质混合：填充剂或增量剂，如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸和碳酸钠；溶液阻滞剂(solution retarding agent)，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；吸附剂，如高岭土和皂土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，以及其混合物；和着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物还可在使用赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中用作填充物。
片剂可以通过压制或模制来制备，可任选地使用一种或多种辅助成分。压制片可以用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片可以通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物在合适的机器中进行模制来制备。
片剂和本发明的药物组合物的其它固体剂型如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可任选地被刻痕或用包衣和壳如肠溶衣和制药领域公知的其它包衣来制备。也可以将它们用例如提供所需释放性质的各种比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球进行配制以便提供其中的活性成分的缓慢释放或控制释放。可将它们例如通过用截留细菌的滤器过滤或通过在使用前即刻掺入可溶解于无菌水或一些其它可注射无菌溶媒中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来进行灭菌。这些组合物还可任选地含有遮光剂并且可以是仅在或优先在胃肠道的某个部分中释放活性成分、任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡类。活性成分也可以是微囊化的形式，如果适宜的话，使用一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用的本发明的化合物的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯以及其混合物。
除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包含辅剂(adjuvant)如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物以外，混悬剂还可包含助混剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、皂土、琼脂和西黄蓍胶以及其混合物。
用于直肠或阴道施用的本发明的药物组合物的制剂可以以栓剂的形式存在，其可以通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种合适的无刺激的赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，并且其在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此将在直肠或阴道腔中熔化并释放出活性化合物。
适于阴道施用的本发明的制剂还包括含有本领域中已知适宜的载体的阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
本发明的化合物的用于局部或透皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以将活性成分在无菌条件下与药学可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除本发明的活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡类、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅氧烷类、皂土类、硅酸、滑石粉和氧化锌、或其混合物。
除本发明的化合物以外，散剂和喷雾剂还可包含赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可包含常规抛射剂如氯氟烃类和挥发性的未被取代的烃类，如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有为机体提供本发明的化合物的控制传递的另外的优点。该类剂型可以通过将化合物溶解或分散于合适的溶媒中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加通过皮肤的化合物通量。可以通过提供控速膜或将活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制该类化合物流动的速度。
在本发明的范围内还包括眼用制剂、眼用软膏剂、散剂、溶液剂等。
适于胃肠外施用的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物以及一种或多种药学可接受的无菌的等渗的水性或非水性溶液、分散物、混悬剂或乳剂、或者可在使用前即刻被重组到无菌的可注射溶液或分散物中的无菌粉末，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得制剂与接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其合适的混合物、植物油类如橄榄油和可注射的有机酯类如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散物的情况下通过维持所需的粒度、和通过使用表面活性剂来维持合适的流动性。
这些组合物还可包含辅剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂例如尼泊金酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等来确保预防微生物的作用。还可能需要在组合物中包含等渗剂如糖类、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来造成可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况中，为了延长药物的作用，需要减慢来自皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体混悬液来实现。这样，药物的吸收速率将取决于其溶出速率，溶出速率又可能取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或混悬于油性基质中来实现胃肠外施用的药物形式的延长吸收。
可注射的储库形式是通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊基质来制备的。根据药物与聚合物的比例以及所用的具体化合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的储库制剂也可以通过将药物包在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
本发明的制剂可以被口服、胃肠外、局部或直肠施用。它们当然是以适合于各施用途径的形式被给予。例如，它们以片剂或胶囊剂的形式被施用，通过注射剂、吸入剂、眼用洗剂、软膏剂、栓剂等被施用，通过注射、输注或吸入被施用；通过洗剂或软膏剂被局部施用；通过栓剂被直肠施用。优选的是口服和/或静脉内施用。
本文所用的措辞“胃肠外施用”意指除肠内和局部施用以外的施用方式，通常是通过注射施用，非限制性地包括静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文所用的措辞“全身施用”和“外周施用”意指化合物、药物或其它材料的除直接施用于中枢神经系统以外的施用，从而使得其进入患者的系统中并因此进行代谢和其它相似过程，例如皮下施用。
这些化合物可通过任何合适的施用途径被施用于人和其它动物来进行治疗，包括口服、鼻(例如以喷雾剂形式)、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部(以散剂、软膏剂或滴剂形式)施用，所述局部施用包括口含和舌下施用。
不管所选择的施用途径如何，用本领域技术人员已知的常规方法将可以以合适的水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物配制成药学可接受的剂型。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。
所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的具体的本发明的化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用的具体化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、情况、一般健康状况和既往医学史以及医学领域中公知的类似因素。
具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定和开具出所需的药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以以低于获得所需治疗作用所需要的剂量的水平开始药物组合物中所用的本发明的化合物的剂量并逐渐增加其剂量直至实现所需的作用。
一般而言，本发明的化合物的合适的日剂量将是有效产生治疗作用的最低剂量的化合物量。该类有效剂量一般将取决于上述因素。一般而言，本发明的化合物用于患者的剂量为约0.001至约100mg/kg体重/天，更优选约0.01至约80mg/kg体重/天，还更优选为约1.0至约50mg/kg体重/天。
如果需要的话，活性化合物的有效日剂量可以在一天中以分开施用的二、三、四、五、六或更多个亚剂量以适宜的时间间隔施用，任选地，所述亚剂量是单位剂型。
对于约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合可以为约1-1000mg活性成分的单位剂量，或者约1-500mg或者约1-250mg或者约1-150mg或者约1-100mg或者约1-50mg的活性成分。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量取决于个体的种类、体重、年龄和个体条件、治疗的障碍或疾病或其严重程度。具有普通技术的医师、临床医师或兽医能够容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病的进程所需的每种活性成分的有效量。
上述剂量性质在体外和体内试验中应用有利的哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴或其相关器官、组织或制备物可进行说明。本发明化合物可以在体外以溶液剂例如水溶液剂的形式应用，并且可以在体内以肠内、非肠道、有利地以静脉内例如作为混悬剂或水溶液剂应用。体内治疗有效量范围可以取决于施用途径，为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg之间。
本文所用的术语“个体”意指动物。通常，动物是哺乳动物。个体还意指例如灵长类(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施例中，个体是灵长类。在其它实施例中，个体是人。
虽然本发明的化合物可以单独施用，但是优选以药物组合物的形式施用所述化合物。
药物联合
使用本发明所提供的一种或多种化合物或组合物，或其药学上可接受的衍生物与其它的药物活化剂如ALK抑制剂色瑞替尼、NTRK抑制剂恩曲替尼、顺铂、卡铂联合来组合治疗，用于治疗本文所述的疾病和病症。
将配制用于口服、全身性传递包括肠道外或静脉内传递或用于局部或表面施用的有效量的化合物或包含治疗有效浓度的化合物的组合物给予表现出疾病或病症症状而需要治疗的个体。所述量有效地治疗、控制或缓解了该疾病或病症的一种或多种症状。
本领域普通技术人员能够理解本发明所提供的化合物、异构体、前体药物和药学上可接受的衍生物，包括药物组合物和包含这些化合物的制剂，可广泛应用于联合治疗以治疗本发明所述的不适和疾病。因此，本发明预期将本发明所提供的化合物、异构体、前体药物和药学上可接受的衍生物与其它活性药物联合使用，以用于治疗本发明所述的疾病/不适。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示化合物。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度定为℃。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，除非其他方面表明，使用时都没有经过进一步纯化。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，无水二氧六环，无水甲苯，无水乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和无水氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。无水乙酸乙酯，无水石油醚，无水正己烷，无水N,N-二甲基乙酰胺和无水N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，ddd(doublet doublet of doublets，双双二重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数J，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311B四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329B自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上光谱仪配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
时间(min) A(CH3CN，0.1％HCOOH) B(H2O，0.1％HCOOH)
0–3 5-100 95-0
3–6 100 0
6–6.1 100-5 0-95
6.1–8 5 95
化合物的纯度是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)和(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
下列合成方案和合成中间体方案描述了制备本发明公开化合物的步骤，除非另外说明，其中各R1、R2、R3、R4a、R5和R6具有如本发明所述的含义。
合成方案一
式(13)所示的化合物可以通过合成方案一制备得到：式(1)所示化合物和氯甲酸甲酯反应得到式(2)所示化合物。式(2)所示化合物发生酯基水解得到式(3)所示化合物。式(3)所示化合物和式(4)所示化合物发生酰胺缩合反应得到式(5)所示化合物。式(5)所示化合物和式(6)所示化合物发生偶联反应得到式(7)所示化合物。式(7)所示化合物与式(8)所示化合物通过还原胺化得到式(9)所示化合物。式(9)所示化合物脱去Boc保护基得到式(10)所示化合物。式(10)所示化合物与式(11)所示化合物发生还原胺化得到式(12)所示化合物。式(12)所示化合物发生酯基水解得到式(13)所示化合物。
合成方案二
式(13)所示的化合物可以通过合成方案二制备得到：式(7)所示化合物经过羰基还原，三氟乙酸脱去Boc保护基得到式(14)所示化合物。式(14)所示化合物与式(11)所示化合物发生还原胺化得到式(15)所示化合物。式(15)所示化合物通过氧化得到式(16)所示化合物。式(16)所示化合物与式(8)所示化合物通过还原胺化得到式(12)所示化合物。式(12)所示化合物发生酯基水解得到式(13)所示化合物。
合成方案三
式(24)所示的化合物可以通过合成方案三制备得到：式(2)所示化合物与式(17)所示化合物发生氨解反应得到式(18)所示化合物。式(18)所示化合物与式(19)所示化合物发生偶联反应得到式(20)所示化合物。式(20)所示化合物与式(8)所示化合物发生还原胺化得到式(21)所示化合物。式(21)所示化合物经过三氟乙酸去保护得到式(22)所示化合物。式(22)所示化合物与式(11)所示化合物还原胺化得到式(23)所示化合物。式(23)所示化合物经过酯基水解得到式(24)所示化合物。
合成方案四
式(24)所示的化合物可以通过合成方案四制备得到：式(20)所示化合物经过三氟乙酸去保护得到式(25)所示化合物。式(25)所示化合物与式(11)所示化合物进行还原胺化得到式(26)所示化合物。式(26)所示化合物通过氧化反应得到式(27)所示化合物。式(27)所示化合物与式(8)所示化合物进行还原胺化得到式(23)所示化合物。式(23)所示化合物经过酯基水解得到式(24)所示化合物。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。中间体片段1:2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯胺
将化合物3-溴-2-氯苯胺(20g,96.8mmol)，联硼酸频那醇酯(32g,125.9mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.37g,2.91mmol)，KOAc(19g,193.7mmol)溶于1,4-二氧六环(400mL)和DMSO(80mL)，在N2氛围和100℃下，搅拌反应过夜。反应液冷却后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用DCM(100mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝20/1)，得到淡绿色固体产物19.35g，收率78.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:254.1[M+H]+.
中间体片段2：2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯
步骤1：5-(叔丁基)-2-甲基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸酯的合成
向1000mL的双口瓶中加入1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(50g,210.70mmol)和THF(250mL)，氮气保护并降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(16.20g,252.84mmol)，滴加完毕搅拌0.5h。然后缓慢滴加甲基碳酰氯(29.87g,316.05mmol)，滴加完毕搅拌1.5h，随后提至室温下反应。缓慢加入甲醇(250mL)将反应淬灭，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色固体产物28.0g，收率45％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:296.2[M+H]+.
步骤2：5-(叔丁氧基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸的合成
向2000mL的单口瓶中依次加入5-(叔丁基)-2-甲基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸酯(101.5g,343.68mmol)，1,4-二氧六环(600mL)，水(200mL)和一水氢氧化锂(17.30g,412.42mmol)，将所得混合物在室温下反应17h。反应完全后将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物90.35g，收率93.45％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:282.2[M+H]+.
步骤3：2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
将5-(叔丁氧基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸(2.8g,9.95mmol)溶于DCM(85mL)，DMF(17mL)，加入N,N-二异丙基乙基胺(2.57g,19.9mmol)，HATU(4.54g,11.94mmol)，室温搅拌40min。加入2-氯-3-(四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯胺(3.78g,14.92mmol)，室温搅拌。向体系中加水(800mL)，用DCM(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝7/1)，得到黄色固体3.72g，收率72.34％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:517.2[M+H]+.
中间体片段3：6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基烟醛
将(3-溴-2-氯苯基)硼酸(50g,212.5mmol)，6-氯-2-甲氧基烟醛(36.5g,212.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(7.46g,10.63mmol)，(o-tol)3P(3.2g,10.6mmol)，K2CO3(58.7g,425.0mmol)溶于1,4-二氧六环(1000mL)和H2O(200mL)，在N2氛围和65℃下，搅拌反应过夜。反应液冷却后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩后用适量的乙酸乙酯洗涤，抽滤，得到白色固体产物63g，收率62％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:326.1[M+H]+.
中间体片段4：4-(2-氧代乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯
步骤1：4-甲酰基双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将化合物4-(羟基甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(5g,27.1mmol)溶于DCM(200mL)中，室温下缓慢加入DMP(17.3g,40.7mmol)，然后室温下搅拌反应2小时。加入20％硫代硫酸钠溶液(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭反应，然后用DCM(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色液体产物4.2g，收率85.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:183.1[M+H]+.
步骤2：(E)-4-(2-甲氧基乙烯基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将化合物(甲氧基甲基)三苯基鏻(15.9g,46.4mmol)溶于THF(120mL)中然后缓慢加入KOtBu(5.2g,46.4mmol)，氮气保护下，室温搅拌1小时。然后缓慢加入4-甲酰基双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(4.2g,23.2mmol)，所得溶液继续搅拌反应5小时。向反应液中加入水(100mL)淬灭反应，然后用EtOAc(80mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色液体产物4.8g，收率98.35％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:211.2[M+H]+.
步骤3：4-(2-氧代乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将化合物(E)-4-(2-甲氧基乙烯基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(4.8g,22.8mmol)溶于THF(100mL)，然后加入HCl溶液(2mL,1M)，室温下搅拌1小时。向反应液中加入水(100mL)稀释，然后用EtOAc(80mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并通过柱层析(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，分离提纯得到淡黄色液体产物2.1g，收率48％。低温氮气氛围下保存。MS(ESI,pos.ion)m/z:197.2[M+H]+.
中间体片段5：6-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基烟醛
将化合物6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基烟醛(16g,48.99mmol)，联硼酸频那醇酯(16.2g,63.69mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.0g,2.45mmol)，KOAc(9.6g,97.98mmol)溶于1,4-二氧六环(200mL)，在N2氛围和100℃下，搅拌反应过夜。反应液冷却后浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体产物14.0g，收率53.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:374.2[M+H]+.
中间体片段6:2-(4-(2-氯-3-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯
步骤1：2-(4-溴二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
向500mL的双口瓶中加入4-溴-2,3-二氢-1H-吲哚(10g,50.49mmol)和THF(80mL)，氮气保护并降温至-40℃，缓慢滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(10.98g,65.64mmol)，滴加完毕搅拌0.5h。缓慢滴加5-叔丁基-2-甲基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸酯(11.93g,40.39mmol)的THF(80mL)，滴加完毕搅拌0.5h，随后提至室温下反应。加入甲醇(100mL)将反应淬灭，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色固体产物11.2g，收率48％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:461.3[M+H]+.
步骤2：2-(4-(2-氯-3-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
向250mL的单口瓶中依次加入2-(4-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(3.84g,8.32mmol)，6-(2-氯-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(4.66g,12.48mmol)，K2CO3(3.45g,24.96mmol)，Pd(dppf)Cl2·CHCl2(1.70g,2.08mmol)，1,4-二氧六环(120mL)和水(24mL)，将所得混合物在90℃和氮气氛围下反应。将反应液减压浓缩除去1,4-二氧六环，加入水(300mL)，然后用DCM(60mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到黄色固体产物4.0g，收率76％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:628.2[M+H]+.
实施例
实施例1 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
向50mL的单口瓶中依次加入4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)胺基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(338mg,0.47mmol)，三氟乙醇(10mL)，DCM(5mL)和乙醇胺(86.12mg,1.41mmol)，将所得混合物在60℃和氮气氛围下反应12h；加入NaBH3CN(59.07mg,0.94mmol)，将所得混合物在室温和氮气氛围下继续反应2h；反应完全后，缓慢滴加水(2mL)将反应淬灭，减压浓缩除去二氯甲烷和三氟乙醇，加入水(100mL)，用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到淡黄色固体产物300.0mg，收率83.79％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:761.1[M+H]+.
步骤2：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
向25mL的单口瓶中依次加入4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(22.0mg,0.029mmol)，1,4-二氧六环(6mL)，水(2mL)和一水氢氧化锂(3.65mg,0.087mmol)，将所得混合物在室温下反应6h。反应完全后，用HCl水溶液(1M)调节pH至6-7，减压浓缩，残余物经薄层色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝5/1)，得到黄棕色固体产物2.4mg，收率10.38％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:747.2865[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.89(s,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.1Hz,1H),7.57(t,J＝7.3Hz,1H),7.53–7.39(m,2H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.18(d,J＝6.7Hz,1H),4.15(s,2H),3.97(s,3H),3.89(s,3H),3.70–3.40(m,6H),3.02(s,2H),2.92–2.57(m,6H),1.80(dt,J＝16.6,10.0Hz,4H),1.60–1.31(m,9H).
实施例2 4-(2-(2-((3'-(5-(((2-乙酰胺乙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：4-(2-(2-((3'-(5-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.11g,0.15mmol)溶于MeOH(10mL)中，加入N-(2-氨基乙基)乙酰胺(0.015g,0.15mmol)，室温搅拌0.5h，加入氰基硼氢化钠(0.012g,0.19mmol)，室温搅拌15h。反应完全后，向体系中加入饱和碳酸钾溶液(10mL)淬灭反应，然后用DCM(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到白色固体产物0.095g，收率78.89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:802.6[M+H]+.
步骤2：4-(2-(2-((3'-(5-(((2-乙酰胺乙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将4-(2-(2-((3'-(5-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.074g,0.092mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(0.021g,0.50mmol)，室温搅拌17h。反应完全后，将体系用HCl水溶液(1M)调节pH至4-5，将反应液减压浓缩，残余物经薄层色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物26.0mg，收率25.83％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:788.3094[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.90(s,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.72–7.64(m,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),3.95(s,3H),3.94–3.91(m,2H),3.89(s,3H),3.28(d,J＝6.1Hz,2H),2.86–2.74(m,4H),2.68(d,J＝5.6Hz,2H),2.57(s,2H),1.86(d,J＝4.4Hz,2H),1.82(s,3H),1.73(t,J＝8.0Hz,2H),1.56–1.46(m,4H),1.43(s,2H),1.36(t,J＝10.5Hz,2H),1.24(d,J＝6.4Hz,2H).
实施例3 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基氮杂环丁基-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
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步骤1：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基氮杂环丁基-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
向50mL的单口瓶中依次加入4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(550mg,0.77mmol)，氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(168.71mg,1.54mmol)，DCM(15mL)，DMF(15mL)，TEA(116.87mg,1.16mmol)和乙酸(69.36mg,1.16mmol)，将所得混合物在室温和氮气氛围下反应15h；加入NaBH3CN(96.77mg,1.54mmol)，将所得混合物在室温和氮气氛围下继续反应2.5h；反应完全后，向反应液中滴加NaHCO3水溶液(1N,15mL)，将反应淬灭，加水(300mL)将所得混合物稀释，然后用DCM(30mL×3)萃取，合并有机相，用水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体产物501.3mg，收率84.14％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:386.6[1/2(M+H)]+.
步骤2：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基氮杂环丁基-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
向50mL的单口瓶中依次加入4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基氮杂环丁基-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(74.8mg,0.097mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(5mL)和一水氢氧化锂(6.11mg,0.15mmol)，将所得混合物在室温下反应15h。反应完全后，用HCl水溶液(1M)调节pH至6-7，减压浓缩，残余物经薄层色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝5/1)，得到淡黄色固体产物41.4mg，收率54.41％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:759.2828[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.87(s,1H),8.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(d,J＝6.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,J＝6.4Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),4.32–4.18(m,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.77–3.67(m,5H),3.42(s,2H),2.99(t,J＝6.5Hz,2H),2.71(d,J＝43.9Hz,4H),2.56–2.54(m,2H),1.77(dt,J＝14.9,9.2Hz,4H),1.59–1.29(m,9H).
实施例4 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(0.25g,0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和2,2,2-三氟乙醇(10mL)的混合溶剂中，加入3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(0.22g,1.78mmol)，反应体系于60℃条件下搅拌7.5h。然后缓慢加入氰基硼氢化钠(65.98mg,1.05mmol)，反应体系于室温条件下搅拌14h。停止搅拌，减压浓缩，加水(15mL)和DCM(15mL)稀释，加入饱和碳酸钾溶液(15mL)将体系pH调节至8-9。分液，水相用DCM(15mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤，DCM(15mL)洗涤，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色粘稠物77.8mg，收率28％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:787.6[M+H]+.
步骤2：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(77.8mg,0.099mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入一水合氢氧化锂(0.083g,1.98mmol)的水(2mL)溶液，反应体系于室温条件下搅拌11h。停止搅拌，加入醋酸调节反应体系pH为4-5。减压浓缩，经薄层色谱分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到黄色固体30mg，收率38％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:773.2990[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.91(s,1H),8.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),3.65–3.51(m,6H),3.17(s,1H),2.90(s,2H),2.74(s,2H),2.67–2.62(m,2H),1.91(s,2H),1.85(d,J＝13.5Hz,2H),1.80–1.76(m,2H),1.54(s,1H),1.52(s,2H),1.50(s,1H),1.44(s,2H),1.42(s,3H),1.37–1.34(m,2H).
实施例5(R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：(R)-2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
将2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(0.20g,0.31mmol)加入到50mL单口瓶中，然后加入TFEA/DCM(5mL/1mL)，然后缓慢加入(R)-吡咯烷-3-醇(0.08g,0.93mmol)，在45℃下搅拌反应12小时后，缓慢加入NaBH3CN(0.019g,0.31mmol)。反应结束后加入适量的NaOH溶液(1mL,1M)调节pH至8，然后用DCM(50mL)萃取，饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，直接用于下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:707.5[M+H]+.
步骤2：(R)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
将(R)-2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(0.20g,0.38mmol)加入到50mL单口瓶中，然后加入DCM(3mL)和TFA(1mL)在室温下搅拌3h。反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物0.16g，收率94.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:607.2[M+H]+.
步骤3：(R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将(R)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(0.15g,0.25mmol)和4-(2-氧乙基))双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.15g,0.77mmol)加入到50mL单口瓶中，然后加入DCM(3mL)和TFEA(3mL)，在室温下搅拌过夜，然后缓慢加入NaBH3CN(0.016g,0.25mmol)。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到黄色油状产物0.18g，收率91.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:393.6[1/2(M+H)]+.
步骤4：(R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将(R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.17g,0.22mmol)和一水氢氧化锂(0.018g,0.44mmol)加入到50mL单口瓶中，然后加入1,4-二氧六环(5mL)和H2O(1mL)，在45℃下搅拌过夜。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经薄层色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物0.07g，收率41.1％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:773.2979[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.91(s,1H),8.35(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.98(d,J＝7.5Hz,1H),7.70(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),5.17(s,1H),4.10–3.85(m,8H),3.31–2.59(m,16H),2.15–2.00(m,1H),1.90–1.65(m,4H),1.60–1.45(m,4H),1.40–1.30(m,2H).
实施例6(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
向100mL的单口瓶中依次加入4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(550mg,0.77mmol)，(3S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(237.89mg,1.93mmol)，DCM(20mL)，DMF(20mL)，TEA(116.87mg,1.16mmol)和乙酸(69.36mg,1.16mmol)，将所得混合物在室温和氮气氛围下反应64h。加入NaBH3CN(96.77mg,1.54mmol)，将所得混合物在室温和氮气氛围下继续反应3h。反应完全后，向反应液中滴加1NNaHCO3水溶液(20mL)，将反应淬灭，加水(300mL)将所得混合物稀释，然后用DCM(40mL×3)萃取，合并有机相，用水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体产物0.52g，收率85.73％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:393.6[1/2(M+H)]+.
步骤2：(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(101mg,0.13mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(5mL)和一水氢氧化锂(8.18mg,0.19mmol)，将所得混合物在室温下反应17h；反应完全后，用1M HCl水溶液调节pH至6-7，减压浓缩，残余物经薄层色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝5/1)，得到淡黄色固体产物22.3mg，收率21.42％
ESI-HRMS:(ESI,pos.ion)m/z:773.3013[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.87(s,1H),8.34(d,J＝7.1Hz,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.16(d,J＝6.4Hz,1H),4.31–4.11(m,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.45–3.30(t,J＝30.0Hz,7H),2.74–2.62(m,6H),2.56–2.52(m,1H),2.48–2.42(m,1H),2.39(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),2.00(dt,J＝13.9,7.3Hz,1H),1.83(t,J＝13.3Hz,2H),1.77–1.64(m,2H),1.60–1.29(m,9H).
实施例7 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(((3R,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-醇的合成
将(3R,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g,4.87mmol)溶于DCM(10mL)，加入TFA(2mL)，常温搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，加甲醇(10mL)溶解残余物，无水碳酸钠调节pH为7-8，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色液体1.17g，收率91.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:106.2[M+H]+.
步骤2：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(((3R,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(150mg,0.21mmol)和(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-醇(0.28g,1.05mmol)溶于甲醇(5mL)，再加入DCM(5mL)使溶液澄清为止。加乙酸(0.025g,0.42mmol)，室温搅拌反应18小时后加入NaBH3CN(21.99mg,0.35mmol)，继续室温搅拌半小时，停止反应。加入饱和碳酸钠溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL×3)合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色粉末150mg，收率88.65％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:402.6[1/2(M+H)]+.
步骤3：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(((3R,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(((3R,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(177.27mg,0.22mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液，然后加入一水氢氧化锂(18.46mg,0.44mmol)，室温搅拌18h。加水稀释(10mL)，稀盐酸(10mL,1M)调节pH至5，浓缩滤液。残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝6/1)，得到淡黄色粉末56mg，收率31.22％。
ESI-HRMS:(ESI,pos.ion)m/z:791.2895[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.89(s,1H),8.36(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),5.37(s,1H),4.83(dd,J＝53.4,5.0Hz,1H),4.18(dt,J＝24.1,6.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.89(s,2H),3.68–3.56(m,2H),3.43(s,3H),3.11(dd,J＝9.7,6.5Hz,1H),2.89(t,J＝11.8Hz,1H),2.84–2.71(m,3H),2.67(d,J＝5.6Hz,2H),2.55(t,J＝7.4Hz,2H),2.26(dd,J＝9.7,5.5Hz,1H),1.85(dt,J＝12.0,6.9Hz,2H),1.72(t,J＝7.8Hz,2H),1.50(q,J＝7.2,4.0Hz,4H),1.43(s,2H),1.36(t,J＝11.1Hz,2H).
实施例8 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(((2R,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：N-Boc-(2R,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷的合成
氮气保护条件下将N-Boc-(2R,4R)-4-羟基-2-吡咯甲酸甲酯(3g,12.23mmol)溶于四氢呋喃(120mL)，缓慢滴加硼氢化锂(12.23mL,24.46mmol)的四氢呋喃溶液。反应体系于室温条件下搅拌6h。停止搅拌，加水(30mL)和EtOAc(30mL)稀释反应体系，分液，水相加入EtOAc(30mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤，EtOAc(30mL)洗涤，减压浓缩得到淡黄色固体2.6g，收率98％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:162.3[M-t-Bu+H]+.
步骤2：(3R,5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成
将N-Boc-(2R,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷(0.5g,2.30mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入盐酸1,4-二氧六环溶液(5.17mL,20.68mmol,4M)，反应体系于室温条件下搅拌4h。停止搅拌，反应体系减压浓缩，直接用于下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:118.3[M+H]+.
步骤3：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(((2R,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.25g,0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和2,2,2-三氟乙醇(10mL)的混合溶剂中，加入(3R,5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐(0.27g,1.75mmol)，反应体系于60℃条件下搅拌过夜。停止加热，反应体系冷却至室温。加入氰基硼氢化钠(65.98mg,1.05mmol)，反应体系于室温条件下搅拌7.5h。停止搅拌，减压浓缩反应体系，加水(10mL)和DCM(10mL)稀释，加入饱和碳酸钾溶液(10mL)将反应体系pH调节至8-9。分液，水相用DCM(10mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤，DCM(10mL)洗涤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)分离纯化，得到黄色固体44.8mg，收率16％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:817.2[M+H]+.
步骤4：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(((2R,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(((2R,4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(44.98mg,0.055mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入一水氢氧化锂(0.046g,1.1mmol)的水(2mL)溶液，体系于室温条件下搅拌8h。加入醋酸调节体系pH为4-5。减压浓缩，经薄层色谱分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到淡黄色固体25mg，收率54％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:803.3102[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.90(s,1H),8.37(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),4.14(s,1H),4.03(d,J＝14.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),3.52–3.50(m,1H),3.48–3.44(m,3H),3.29(s,1H),2.87(d,J＝10.2Hz,1H),2.78(s,2H),2.68(s,3H),2.56(s,2H),1.91(s,2H),1.85(dd,J＝13.0,3.5Hz,2H),1.76–1.72(m,2H),1.55(s,2H),1.52(s,2H),1.50(s,2H),1.44(s,2H),1.39–1.34(m,3H).
实施例9(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：(S)-哌啶-3-醇的合成
向(S)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(525mg,2.59mmol)的DCM(15mL)中加入TFA(3mL)，室温反应16h。减压浓缩，加入二氯甲烷(15mL)溶解，饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7-8，过滤数次直至除去生成的盐，浓缩溶剂，得到红黄色油状物230mg，收率87.79％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:102.2[M+H]+.
步骤2：(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(100mg,0.14mmol)和(S)-哌啶-3-醇(28.32mg,0.28mmol)溶于DMF(4mL)中，加入乙酸，调节体系pH＝5，加热至60℃反应15h。冷却至室温，再向反应体系中加入氰基硼氢化钠(26.4mg,0.42mmol)，室温反应2h。反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液淬灭，继续搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/CH3OH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体80mg，收率71.27％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:400.6[1/2(M+H)]+.
步骤3：(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
向(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(100mg,0.12mmol)的1,4-二氧六环(6mL)溶液中加入一水氢氧化锂(15.11mg,0.36mmol)的水溶液(2.5mL)，室温反应12h。用稀盐酸(1M)调节至pH＝5后，浓缩溶剂，经高效液相色谱制备系统分离纯化得到淡红色固体46mg，收率58.18％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:787.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.91(s,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝5.6Hz,1H),7.72–7.67(m,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),3.57(s,5H),2.77(t,J＝45.3Hz,8H),2.01–1.65(m,7H),1.59–1.32(m,10H),1.24(d,J＝6.1Hz,2H).
实施例10(R)-4-(2-(2-((3'-(5-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：2-((2,2'-二氯-3'-(5-(羟甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
将2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(4.3g,6.76mmol)溶于DCM(24mL)，甲醇(6mL)，加入NaBH4(0.26g,6.90mmol)，室温反应过夜。原料反应完全后，加MeOH(10mL)淬灭反应，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到黄色液体产物3.46g，收率80.16％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:638.2[M+H]+.
步骤2：N-(2,2'-二氯-3'-(5-(羟甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
将2-((2,2'-二氯-3'-(5-(羟甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(3.46g,5.42mmol)溶于DCM(25mL)，再加入TFA(12.36g,108.4mmol)，室温反应2.5h。原料反应完全后，反应液减压浓缩，加DCM(20mL)稀释体系，加碳酸铯固体中和剩余的TFA至无气泡产生，垫硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，得到黄色液体产物2.91g，收率99.72％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:538.1[M+H]+.
步骤3：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(羟甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-(羟甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(2.91g,5.40mmol)溶于DCM(20mL)和TFEA(20mL)的混合溶剂中，加入4-(2-氧乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(3.18g,16.20mmol)，60℃搅拌过夜。冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(0.68g,10.8mmol)，室温搅拌1.5h。反应完全后，向体系中加饱和K2CO3水溶液(30mL)淬灭反应，再加入水(60mL)，用DCM(60mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝50/1)，得到黄色固体产物3.6g，收率92.76％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:718.2[M+H]+.
步骤4：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(羟甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(3.4g,4.73mmol)溶于DCM(40mL)中，再加入DMP(5.02g,11.83mmol)，室温反应2h。原料反应完全后，垫硅藻土抽滤，向滤液中加水(80mL)，分液，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体产物3.11g，收率91.75％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:716.2[M+H]+.
步骤5：(R)-4-(2-(2-((3'-(5-((3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.3g,0.42mmol)溶于DCM(10mL)和TFEA(10mL)的混合溶剂中，加入(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.16g,0.86mmol)，60℃搅拌过夜。冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(0.053g,0.84mmol)，室温搅拌2h。反应完全后，向体系中加入饱和碳酸钾溶液(10mL)淬灭反应，然后用DCM(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物0.16g，收率42.95％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:886.6[M+H]+.
步骤6：(R)-4-(2-(2-((3'-(5-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将(R)-4-(2-(2-((3'-(5-((3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.16g,0.18mmol)溶于DCM(15mL)中，再加入TFA(0.41g,3.6mmol)，室温反应过夜。原料反应完全后，反应液减压浓缩，加DCM(15mL)稀释体系，加碳酸铯固体中和剩余的TFA至无气泡产生，垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物0.12g，收率84.73％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:393.1[1/2(M+H)]+.
步骤7：(R)-4-(2-(2-((3'-(5-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将(R)-4-(2-(2-((3'-(5-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.12g,0.15mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(0.015g,0.36mmol)，50℃搅拌过夜。反应完全后，将反应体系用乙酸调节pH至5左右，将反应液减压浓缩，残余物经薄层色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到黄色固体产物17.0mg，收率14.23％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:772.3147[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.91(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝7.4Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.59–7.47(m,2H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),3.92(d,J＝7.1Hz,6H),3.76–3.64(m,4H),2.91–2.83(m,2H),2.82–2.60(m,7H),2.47–2.37(m,2H),1.92–1.67(m,6H),1.59–1.32(m,10H).
实施例11(R)-4-(2-(2-((3'-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：(R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.35g,1.89mmol)溶于DCM(15mL)中，加入TEA(0.29g,2.83mmol)，在冰浴条件下，滴加乙酰氯(0.18g,2.27mmol)，低温搅拌2h。反应完全后，向反应液中加入30mL水，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色液体产物0.43g，收率99.66％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:173.20[M-tBu+H]+.
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺的合成
将(R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.43g,1.88mmol)溶于DCM(15mL)中，加入TFA(4.29g,37.60mmol)，室温反应5.5h。原料反应完全后，将反应液减压浓缩，加入DCM(10mL)稀释体系，加碳酸铯固体中和剩余TFA至无气泡产生，垫硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，得到黄色液体产物0.23g，收率95.45％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:129.2[M+H]+.
步骤3：(R)-4-(2-(2-((3'-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.2g,0.28mmol)溶于DCM(5mL)和TFEA(5mL)的混合溶剂中，加入(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(0.11g,0.84mmol)，在60℃下搅拌过夜。冷至室温，加入氰基硼氢化钠(0.035g,0.56mmol)，室温搅拌反应2h。反应完全后，加10mL饱和碳酸钾溶液淬灭反应，再加入水(15mL)，然后用DCM(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色液体产物0.11g，收率47.40％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:414.2[1/2(M+H)]+.
步骤4：(R)-4-(2-(2-((3'-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将(R)-4-(2-(2-((3'-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.11g,0.13mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(0.014g,0.33mmol)，50℃搅拌过夜。反应完全后，将体系用乙酸溶液调节pH至5左右，反应液减压浓缩，经薄层色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到黄色固体产物0.0583g，收率53.97％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:814.3250[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.90(s,1H),8.33(d,J＝8.3Hz,1H),8.17–8.04(m,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),4.24–4.16(m,1H),3.92(d,J＝9.4Hz,6H),3.78–3.66(m,4H),3.07–3.00(m,2H),2.85–2.69(m,6H),2.20–2.10(m,1H),1.91–1.77(m,8H),1.70–1.62(m,1H),1.57–1.32(m,10H).
实施例12 4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((2-氧代-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((2-氧代-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(160mg,0.22mmol)和1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮(132.15mg,0.66mmol)溶于三氟乙醇(8mL)，再加入DCM(8mL)使溶液澄清为止。60℃下搅拌反应18小时后加入NaBH3CN(13.82mg,0.22mmol)，常温下搅拌半小时。加入水和饱和碳酸钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色粉末45mg，收率24.33％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:420.3[1/2(M+H)]+.
步骤2：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((2-氧代-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((2-氧代-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(100mg,0.12mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液，然后加入一水氢氧化锂(10.07mg,0.24mmol)，室温搅拌18h。停止搅拌。加水稀释(10mL)，稀盐酸(10mL,1M)调节pH至5，浓缩滤液。残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝6/1)，得到淡黄色粉末56mg，收率55.28％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:826.3269[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.89(s,1H),8.36(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.39(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),3.90(d,J＝8.6Hz,6H),3.61(q,J＝15.0Hz,4H),2.75(t,J＝5.7Hz,2H),2.67–2.61(m,4H),2.54(d,J＝10.1Hz,2H),2.24–2.12(m,2H),2.06(ddd,J＝14.3,8.8,5.5Hz,1H),1.97(td,J＝8.1,4.5Hz,1H),1.89(t,J＝6.2Hz,2H),1.87–1.79(m,2H),1.71(t,J＝7.8Hz,2H),1.56–1.46(m,4H),1.42(s,2H),1.35(t,J＝10.4Hz,2H),1.30–1.19(m,2H).
实施例13(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-羧基双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸
步骤1：(S)-2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
将2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(0.2g,0.31mmol)，(S)-吡咯烷-3-羧酸甲酯(0.15g,0.91mmol)溶于DCM(10mL)和TFEA(10mL)的混合溶剂中，60℃搅拌过夜。冷至室温，分批加入氰基硼氢化钠(0.039g,0.62mmol)，室温搅拌1h。反应完全后，用饱和K2CO3水溶液5mL淬灭反应，然后加入饱和食盐水(20mL)，用DCM(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到黄色液体产物0.11g，收率47.33％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:749.2[M+H]+.
步骤2：(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯的合成
将(S)-2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(0.11g,0.15mmol)溶于DCM(4mL)，再加入TFA(0.34g,3.0mmol)，室温反应过夜。原料反应完全后，加碳酸钾溶液中和剩余TFA至无气泡产生，加水(20mL)，用DCM(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到黄色液体产物81.0mg，收率83.13％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:649.1[M+H]+.
步骤3：(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1)-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯的合成
将(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(81.0mg,0.12mmol)溶于DCM(3mL)和TFEA(3mL)的混合溶剂中，加入4-(2-氧乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(71.0mg,0.36mmol)，60℃搅拌过夜。冷至室温，加入氰基硼氢化钠(15.0mg,0.24mmol)，室温搅拌30min。反应完全后，加饱和碳酸钾溶液(5mL)淬灭反应，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色液体产物98.0mg，收率98.42％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:414.6[1/2(M+H)]+.
步骤4：(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-羧基双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸的合成
将(S)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1)-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(98.0mg,0.12mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(15.0mg,0.36mmol)，室温搅拌过夜。反应完全后，体系用乙酸调节pH至5，反应液减压浓缩，残余物经薄层色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到黄色固体产物15.0mg，收率15.24％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:801.2939[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.90(s,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.58–7.44(m,2H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),3.91(d,J＝7.9Hz,6H),3.68–3.63(m,4H),2.98(t,J＝7.5Hz,2H),2.82(d,J＝8.5Hz,2H),2.73–2.66(m,3H),2.65–2.57(m,4H),2.03–1.96(m,2H),1.88–1.80(m,2H),1.75(t,J＝7.8Hz,2H),1.55–1.48(m,4H),1.43(s,2H),1.36(t,J＝10.3Hz,2H).
实施例14(1R,5S,6r)-3-((6-(3'-(5-(2-(4-羧基双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸
步骤1：3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯的合成
将3-叔丁基6-甲基3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二羧酸酯(0.6g,2.49mmol)，三氟乙酸(3.06g,26.84mmol)溶于DCM(20mL)中，所得溶液置于室温下，反应过夜。反应完全后,将反应液减压浓缩后，用二氯甲烷(5mL)溶解，加入碳酸钾(2g)中和多余三氟乙酸，过滤，滤液减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到100mg白色固体产物,收率28％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:142.0[M+H]+.
步骤2：(1R,5S,6r)-3-((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.25g,0.35mmol)，3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯(0.099g,0.70mmol)，乙酸(0.063g,1.05mmo)溶于二氯甲烷(3mL)和甲醇(3mL)，所得溶液室温搅拌过夜。向反应液中缓慢加入NaBH3CN(0.066g,1.05mmol)，室温反应1小时。反应完全后，将反应液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析分离提纯(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝5/1)，得到150mg白色固体产物,收率50％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:842.80[M+H]+.
步骤3：(1R,5S,6r)-3-((6-(3'-(5-(2-(4-羧基双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸的合成
将(1R,5S,6r)-3-((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯(0.15g,0.18mmol)溶于1.4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中后，向溶液中加入一水氢氧化锂(0.023g,0.54mmol)，所得溶液置于室温下，搅拌过夜。反应完全后，向反应液中加水稀释(10mL)，稀盐酸(10mL)调节pH至5，浓缩滤液。所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到70mg淡黄色固体产物,收率47％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:813.2927[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.90(s,1H),8.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(dd,J＝13.5,7.5Hz,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),3.90(d,J＝4.8Hz,6H),3.62(s,4H),3.03(d,J＝9.1Hz,2H),2.74(d,J＝5.6Hz,2H),2.66(d,J＝5.7Hz,2H),2.46(d,J＝8.7Hz,2H),1.91–1.81(m,5H),1.72(t,J＝8.0Hz,2H),1.51(t,J＝10.5Hz,4H),1.43(s,2H),1.35(d,J＝8.3Hz,2H),1.24(d,J＝11.0Hz,2H).
实施例15 1-((6-(3'-(5-(2-(4-羧基双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-羧酸
步骤1：2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
将哌啶-4-羧酸甲酯(0.089g,0.62mmol),6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(0.14g,0.42mmol),乙酸(0.056g,0.93mmol)溶于DCM(5mL)和MeOH(5mL)中，所得溶液在室温下搅拌过夜。向反应液中缓慢加入氰基硼氢化钠(0.058g,0.93mmol)，所得溶液室温1小时反应。反应完全后，将反应液减压浓缩，所得残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到0.1g白色固体产物，收率42％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:765.5[M+H]+.
步骤2：1-((6-(2,2'-二氯-3'-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-羧酸甲酯的合成
将2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(3.0g,4.71mmol)，TFA(1.53g,13.42mmol)溶于DCM(6mL)中，所得溶液置于室温下，反应1.5小时。将反应液减压浓缩，用二氯甲烷(5mL)溶解，加入碳酸钾(2g)中和多余三氟乙酸，过滤，滤液减压浓缩后，得到80mg白色固体粗产物，收率92％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:665.1[M+H]+.
步骤3：1-((6-(3'-(5-(2-(4-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
将1-((6-(2,2'-二氯-3'-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-羧酸甲酯(0.1g,0.15mmol)和4-(2-氧乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.074g,0.38mmol)溶于DCM(3mL)和三氟乙醇(3mL)，所得溶液加热至60℃，反应过夜。向反应液中缓慢加入氰基硼氢化钠(0.028g,0.45mmol)，所得溶液室温反应1小时。反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色油状产物110mg，收率88％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:844.6[M+H]+.
步骤4：1-((6-(3'-(5-(2-(4-羧基双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-羧酸的合成
将1-((6-(3'-(5-(2-(4-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯(0.11g,0.13mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中后，向溶液中加入LiOH·H2O(0.016g,0.39mmol)，所得溶液置于室温下，搅拌过夜。反应完全后,向反应液中加水稀释(10mL)，稀盐酸(10mL,1M)调节pH至5，浓缩滤液。所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝4/1)，得到40mg白色固体产物，收率37％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:815.60[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.89(s,1H),8.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(t,J＝8.1Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),3.90(s,2H),3.89(s,3H),3.51(s,5H),2.80–2.73(m,4H),2.66(d,J＝5.6Hz,3H),2.07(t,J＝11.1Hz,2H),1.81(t,J＝13.8Hz,4H),1.71(t,J＝7.8Hz,2H),1.51(s,4H),1.42(s,2H),1.35(s,2H),1.23(s,4H).
实施例16 4-(2-(2-((3'-(5-((4-(羧甲基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：2-(1-((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯的合成
将6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基烟醛(1.0g,3.036mmol)和2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯盐酸盐(1.19g,6.15mmol)溶于DCM(15mL)和DMF(15mL)中，加入TEA(0.46g,4.59mmol)，乙酸(0.28g,4.59mmol)，室温反应16h，再向反应体系中加入NaBH3CN(384.58mg,6.12mmol)，室温反应2h。反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液淬灭，继续搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体1.2g，收率83.83％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:467.2[M+H]+.
步骤2：2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((4-(2-甲氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯的合成
将2-(1-((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(1.3g,2.78mmol)和2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊二烯-2-基)苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(3.3g,6.39mmol)溶于二氧六环(45mL)和水(15mL)中，再加入DIPEA(720mg,5.56mmol)，Pd(dppf)Cl2(227.03mg,0.28mmol)，氮气保护，在100℃下回流反应22.5h。经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩滤液，所得残余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黑色油状物1.8g，收率83.25％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:777.1[M+H]+.
步骤3：2-(1-((5-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯的合成
向2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((4-(2-甲氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(1.8g,2.31mmol)的DCM(40mL)中加入TFA(8mL)，室温反应2h。加入饱和NaHCO3溶液淬灭，调节体系pH＝8，二氯甲烷(80mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到灰黑色油状物1g，收率63％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:677.1[M+H]+.
步骤4：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-((4-(2-甲氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将2-(1-((5-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(710mg,1.05mmol)和4-(2-氧乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(515.13mg,2.63mmol)溶于DCM(6mL)和DMF(6mL)中，再加入TEA(160mg,1.58mmol)，乙酸(90mg,1.58mmol)，室温反应15h，冷却至室温，再向反应体系中加入氰基硼氢化钠(131.96mg,2.1mmol)，室温反应8h。反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液淬灭，继续搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡红色油状物110mg，收率12.21％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:428.7[1/2(M+H)]+.
步骤5：4-(2-(2-((3'-(5-((4-(羧甲基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
向4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲氧基-6-((4-(2-甲氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(110mg,0.13mmol)的1,4-二氧六环(6mL)溶液中加入一水氢氧化锂(16.36mg,0.39mmol)的水溶液(2.5mL)，室温反应15h。用稀盐酸(1M)调至pH＝5后，浓缩溶剂，残余物经高效液相色谱制备系统分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝8/1)，得到淡红色固体24mg，收率22.25％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:829.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.90(s,1H),8.35(d,J＝7.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.85(d,J＝7.2Hz,1H),7.73–7.68(m,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝6.2Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝6.5Hz,1H),4.66(s,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.63–3.59(m,4H),2.98(d,J＝32.0Hz,4H),2.74(d,J＝3.9Hz,6H),2.18(d,J＝6.3Hz,2H),1.85(d,J＝9.2Hz,2H),1.75(t,J＝12.0Hz,6H),1.52(t,J＝9.7Hz,6H),1.44(s,3H).
实施例17 4-(2-(2-((3'-(5-((3-(羧甲基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：2-(1-((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸乙酯的合成
向50mL的单口瓶中依次加入6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(907mg,2.78mmol)，2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯盐酸盐(1154.81mg,5.56mmol)，DCM(10mL)，DMF(10mL)，TEA(421.96mg,4.17mmol)和乙酸(250.41mg,4.17mmol)，将所得混合物在室温和氮气氛围下反应15h；加入NaBH3CN(349.39mg,5.56mmol)，将所得混合物在室温和氮气氛围下继续反应2h；反应完全后，向反应液中滴加1N NaHCO3水溶液(10mL)，将反应淬灭，加水(300mL)将所得混合物稀释，然后用DCM(30mL×3)萃取，合并有机相，用水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到无色油状产物1.20g，收率89.59％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:481.0[M+H]+.
步骤2：2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
向100mL的单口瓶中依次加入2-(1-((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(1.064g,2.21mmol)，2-[(2-氯-3-(四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(2.63g,5.08mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.18g,0.22mmol)，二异丙基乙基胺(0.57g,4.42mmol)，1,4-二氧六环(30mL)和水(10mL)，将所得混合物在100℃和氮气氛围下反应32h；反应完全后，将反应液减压浓缩，加入水(200mL)，然后用DCM(40mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到黄色固体产物1.42g，收率81.15％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:791.1[M+H]+.
步骤3：2-(1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑-[4,5-c]哌啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸乙酯的合成
向100mL的单口瓶中依次加入2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.25g,1.58mmol)和DCM(30mL)，降温至0℃，缓慢滴加TFA(1.80g,15.8mmol)，滴加完毕缓慢移至室温下反应6h；反应完全后，用1NNaHCO3水溶液调节pH至7-8，然后用DCM(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体产物998.2mg，收率91.34％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:691.1[M+H]+.
步骤4：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
向50mL的单口瓶中依次加入2-(1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑-[4,5-c]哌啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(170.73mg,0.87mmol)，DCM(10mL)，DMF(10mL)，TEA(44.02mg,0.43mmol)和乙酸(26.12mg,0.43mmol)，将所得混合物在室温和氮气氛围下反应27h；加入NaBH3CN(36.45mg,0.58mmol)，将所得混合物在室温和氮气氛围下继续反应13h；反应完全后，向反应液中滴加1N NaHCO3水溶液(10mL)，将反应淬灭，加水(200mL)将所得混合物稀释，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到淡黄色固体产物202.1mg，收率79.93％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:871.6[M+H]+.
步骤5：4-(2-(2-((3'-(5-((3-(羧甲基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
向50mL的单口瓶中依次加入4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(89.3mg,0.10mmol)，1,4-二氧六环(18mL)，水(6mL)和一水氢氧化锂(12.59mg,0.30mmol)，将所得混合物在室温下反应19h；反应完全后，用1N HCl水溶液调节pH至6-7，减压浓缩，残余物经薄层色谱纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到淡黄色固体产物33.5mg，收率40.02％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:829.3241[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.89(s,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝7.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.69–3.49(m,6H),2.98–2.55(m,8H),2.26–2.05(m,3H),2.02–1.82(m,4H),1.79–1.59(m,4H),1.58–1.31(m,9H),1.03–0.95(m,1H).
实施例18 2-((6-(3'-(5-(2-(4-羧基双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-羧酸
步骤1：2-((6-(3'-(5-(叔丁氧基羰基))-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯的合成
将2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(0.4g,0.63mmol)，2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯(0.89g,3.15mmol)溶于DCM(10mL)和TFEA(10mL)的混合溶剂中，60℃搅拌过夜。冷至室温，加入氰基硼氢化钠(0.079g,1.26mmol)，室温搅拌2h。反应完全后，用饱和K2CO3水溶液(20mL)淬灭反应，用DCM(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到黄色固体产物0.367g，收率73.76％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:789.6[M+H]+.
步骤2：2-((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯的合成
将2-((6-(3'-(5-(叔丁氧基羰基))-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯(0.46g,0.58mmol)溶于DCM(13mL)中，再加入TFA(1.32g,11.6mmol)，室温反应过夜。原料反应完全后，反应液减压浓缩，加20mL DCM稀释，加碳酸铯固体中和剩余TFA至无气泡产生，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色液体产物0.4g，收率100％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:344.6[1/2(M+H)]+.
步骤3：2-((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯的合成
将2-((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯(0.4g,0.58mmol)溶于DCM(10mL)和TFEA(10mL)的混合溶剂中，加入4-(2-氧乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.57g,2.9mmol)，60℃搅拌过夜。冷至室温，加入氰基硼氢化钠(0.073mg,1.16mmol)，室温搅拌1h。反应完全后，向体系中加入20mL饱和碳酸钾溶液淬灭反应，再加入水(15mL)，然后用DCM(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色液体产物0.383g，收率75.91％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:869.3[M+H]+.
步骤4：2-((6-(3'-(5-(2-(4-羧基双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-羧酸的合成
将2-((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯(0.3g,0.34mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(0.043g,1.02mmol)，室温搅拌过夜。反应完全后，将体系用乙酸调节pH至5，反应液减压浓缩，残余物经薄层色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到黄色固体产物37.0mg，收率12.49％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:841.3249[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.91(s,1H),8.34(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(d,J＝30.3Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),3.93(d,J＝13.6Hz,6H),3.57–3.49(m,4H),3.09–2.65(m,9H),2.11–1.95(m,2H),1.92–1.72(m,8H),1.70–1.58(m,2H),1.57–1.48(m,4H),1.44(s,2H),1.36(t,J＝12.9Hz,2H).
实施例19 4-(2-(2-((3'-(5-(((1-羧基环丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((1-(甲氧基羰基)环丙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
向50mL的单口瓶中依次加入4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(300mg,0.42mmol)，1-氨基环丙烷-1-羧酸甲酯(145.06mg,1.26mmol)，DCM(10mL)，DMF(10mL)，TEA(63.75mg,0.63mmol)和乙酸(37.83mg,0.63mmol)，将所得混合物在室温和氮气氛围下反应15h；加入NaBH3CN(52.79mg,0.84mmol)，将所得混合物在室温和氮气氛围下继续反应2h；反应完全后，向反应液中滴加1NNaHCO3水溶液(10mL)，将反应淬灭，加水(300mL)将所得混合物稀释，然后用DCM(30mL×3)萃取，合并有机相，用水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到淡黄色固体产物280.0mg，产物81.72％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:815.3[M+H]+.
步骤2：4-(2-(2-((3'-(5-(((1-羧基环丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
向25mL的单口瓶中依次加入4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((1-(甲氧基羰基)环丙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(34.2mg,0.042mmol)，1,4-二氧六环(9mL)，水(3mL)和一水氢氧化锂(8.81mg,0.21mmol)，将所得混合物在室温下反应16h。反应完全后，用1M HCl水溶液调节pH至6-7，减压浓缩，残余物经薄层色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝5/1)，得到白色固体产物9.3mg，收率26.98％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:787.2821[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.88(s,1H),8.35(d,J＝7.0Hz,1H),7.75(d,J＝7.3Hz,1H),7.65(d,J＝6.2Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝6.1Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.16(d,J＝6.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.84(s,2H),3.64–3.58(m,2H),3.40–3.36(m,4H),2.69(dt,J＝10.5,5.6Hz,4H),2.56–2.53(m,2H),1.91–1.79(m,2H),1.75–1.67(m,2H),1.57–1.30(m,9H),1.09(s,2H).
实施例20 4-(2-(2-((3'-(5-(((((1r,4r)-4-羧基环己基)甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：(1r,4r)-4-(氨基甲基)-环己基甲酸甲酯盐酸盐的合成
将(1r,4r)-4-(胺基甲基)-环己基甲酸(5g,31.80mmol)溶于甲醇(200mL)，氮气保护，逐滴加入二氯亚砜(3.46mL,47.7mmol)，体系于室温条件下搅拌7h。停止搅拌，将反应液减压浓缩，直接用于下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:172.1[M+H]+.
步骤2：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己基)甲基)氨基)甲基))吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(0.25g,0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和2,2,2-三氟乙醇(10mL)的混合溶剂中，加入(1r,4r)-4-(氨基甲基)-环己基甲酸甲酯盐酸盐(0.36g,1.75mmol)，体系于60℃条件下搅拌7h。然后缓慢加入氰基硼氢化钠(65.98mg,1.05mmol)，在室温下搅拌反应13h。然后加水(15mL)和DCM(15mL)稀释，加入饱和碳酸钾溶液(15mL)将体系pH调至8-9。分液，水相用DCM(15mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤，DCM(15mL)洗涤，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体0.27g，收率88％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:871.1[M+H]+.
步骤3：4-(2-(2-((3'-(5-(((((1r,4r)-4-羧基环己基)甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己基)甲基)氨基)甲基))吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.27g,0.31mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，加入一水合氢氧化锂(0.65g,15.5mmol)的水(5mL)溶液，室温搅拌7h。加入醋酸调节体系pH为4-5。减压浓缩，经薄层色谱分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到黄色固体产物50mg，收率18％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:843.3402[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.90(s,1H),8.36(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝7.3Hz,1H),7.69(d,J＝7.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),4.07(s,2H),3.96(s,3H),3.90(s,3H),3.62-3.59(m,2H),3.51(s,1H),2.84(s,2H),2.77(d,J＝5.7Hz,2H),2.70(s,2H),2.60(s,2H),2.18-2.12(m,1H),1.93(s,1H),1.90(s,2H),1.86(s,2H),1.77-1.74(m,2H),1.68(s,1H),1.55(s,1H),1.52(s,2H),1.50(s,1H),1.44(s,2H),1.39-1.34(m,3H),1.31(s,1H),1.28(s,1H),1.04-1.01(m,1H),0.96(d,J＝12.9Hz,1H).
实施例21 1-(2-(((6-(3'-(5-(2-(4-羧基双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)哌啶-4-羧酸
步骤1：1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
将哌啶-4-羧酸甲酯(300mg,2.1mmol)溶于乙腈(5mL)，加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(420mg,1.87mmol)，室温下搅拌反应18h。反应体系冷却，抽滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/2)，得到淡黄色液体590mg，收率98.11％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:287.2[M+H]+.
步骤2：1-(2-氨基乙基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
将1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯(1.18g,4.12mmol)溶于DCM(10mL)，加入TFA(5mL)，加热至40℃搅拌2小时。将反应液减压浓缩，加入甲醇(10mL)溶解残余物，无水碳酸钠调节pH为7-8，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝5/1)，得到淡黄色液体2.1g，收率95.78％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:187.2[M+H]+.
步骤3：1-(2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
将1-(2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯(200mg,0.28mmol)和1-(2-氨基乙基)哌啶-4-羧酸甲酯(67.80mg,0.36mmol)溶于三氟乙醇(8mL)，再加入DCM(8mL)使溶液澄清为止。在50℃下搅拌反应18小时后加入NaBH3CN(17.60mg,0.28mmol)，继续50℃搅拌半小时，停止反应。加入饱和碳酸钠溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色粉末80mg，收率32.21％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:436.2[1/2(M+H)]+.
步骤4：1-(2-(((6-(3'-(5-(2-(4-羧基双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)哌啶-4-羧酸的合成
将1-(2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)哌啶-4-羧酸甲酯(80mg,0.090mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和H2O(1mL)的混合溶液，然后加入一水氢氧化锂(7.55mg,0.18mmol)，室温下搅拌反应18h。加水稀释(10mL)，稀盐酸(10mL,1M)调节pH至5，浓缩滤液。所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝6/1)，得到淡黄色粉末17mg，收率21.01％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:858.3506[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.89(s,1H),8.36(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.92(s,2H),3.89(s,3H),3.78(s,1H),3.58(d,J＝6.3Hz,2H),2.94(s,1H),2.85(s,2H),2.76(s,3H),2.67(d,J＝5.3Hz,2H),2.59(d,J＝6.6Hz,2H),2.55(d,J＝7.3Hz,1H),2.34(t,J＝6.4Hz,1H),2.21(d,J＝12.9Hz,1H),2.12(t,J＝11.1Hz,2H),1.85(s,1H),1.83–1.75(m,3H),1.72(t,J＝7.8Hz,2H),1.62(dd,J＝13.9,10.7Hz,2H),1.55–1.50(m,3H),1.48(s,1H),1.43(s,2H),1.37(d,J＝11.4Hz,2H).
实施例22 4-((((6-(3'-(5-(2-(4-羧基双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：4-甲酰基双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(羟甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(5g,27.14mmol)溶于DCM(100mL)后，冰浴下缓慢加入DMP(17.27g,40.71mmol)，所得溶液置于室温下搅拌反应2小时。加入20％硫代硫酸钠溶液(25mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，然后用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色液体产物3.4g，收率68.75％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:183.1[M+H]+.
步骤2：4-((二苄基氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-甲酰基双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(2.6g,14.27mmol)和二苄胺(2.87g,14.27mmol)溶于甲醇(30mL)，再加入DCM(30mL)使溶液澄清为止。室温下搅拌反应18小时，加入NaBH3CN(2.69g,42.81mmol)，室温搅拌反应1.5小时。加入饱和碳酸钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次(30mL×3)合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到淡黄色溶液1.665g，收率32.10％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:364.2[M+H]+.
步骤3：4-(氨基甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-[(二苄基氨基)甲基]双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(1.265g,3.48mmol)溶于MeOH(20mL)后，向溶液中加入盐酸(0.1mL,12M)，Pd(OH)2(77.24mg,0.55mmol)，置于氢气环境下，所得溶液加热至65℃，搅拌反应18h，停止反应。将反应液抽滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色粉末0.7g，收率98.79％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:184.1[M+H]+.
步骤4：4-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(300mg,0.42mmol)和4-(氨基甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(84.66mg,0.66mmol)溶于三氟乙醇(8mL)，再加入DCM(8mL)使溶液澄清为止。在50℃下搅拌反应18小时后加入NaBH3CN(26.39mg,0.42mmol)，继续搅拌半小时。然后加入饱和碳酸钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色粉末140mg，收率37.71％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.2[1/2(M+H)]+.
步骤5：4-((((6-(3'-(5-(2-(4-羧基双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将4-((((6-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧基羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(140mg,0.16mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液，然后加入一水氢氧化锂(13.43mg,0.32mmol)，室温下搅拌18h。加水稀释(10mL)，稀盐酸(10mL,1M)调节pH至5，浓缩滤液。所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到淡黄色粉末26mg，收率18.32％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:855.3401[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.89(s,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝7.3Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.4Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),5.75(s,1H),3.93(s,4H),3.89(s,4H),3.59(d,J＝6.3Hz,2H),2.91–2.83(m,2H),2.82–2.74(m,2H),2.71–2.64(m,2H),2.61–2.53(m,2H),1.87(dq,J＝16.9,10.2,7.2Hz,4H),1.73(t,J＝7.9Hz,2H),1.66(t,J＝10.4Hz,2H),1.52(q,J＝9.6,8.8Hz,8H),1.43(s,2H),1.37(d,J＝15.8Hz,3H),1.33(s,1H).
实施例23 4-(2-(2-((3'-(5-((((1r,4r)-4-羧基环己基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
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步骤1：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(120mg,0.17mmol)和(1r,4r)-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(65.85mg,0.34mmol)溶于DCM(6mL)和TFEA(6mL)中，加热至50℃反应20h，冷却至室温，再向反应体系中加入氰基硼氢化钠(32.05mg,0.51mmol)，室温反应2.5h。反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液淬灭，继续搅拌30min，然后用乙酸乙酯(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色油状物72mg，收率49.37％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:857.1[M+H]+.
步骤2：4-(2-(2-((3'-(5-((((1r,4r)-4-羧基环己基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
向4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(140mg,0.16mmol)的1,4-二氧六环(12mL)溶液中加入一水氢氧化锂(20.14mg,0.48mmol)的水溶液(5mL)，室温反应16h。用稀盐酸(1M)调节pH＝5后，浓缩溶剂，经高效液相色谱制备系统分离纯化得到淡红色油状物50mg，收率37.66％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:829.3236[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.90(s,1H),8.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.83(d,J＝7.4Hz,1H),7.67(d,J＝7.1Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),3.74(s,2H),3.40(s,2H),2.75(s,2H),2.66(s,2H),2.40(s,1H),2.10(s,1H),1.96(d,J＝11.0Hz,2H),1.86(s,4H),1.71(s,2H),1.51(s,4H),1.45–1.21(m,8H),1.08(d,J＝12.0Hz,2H).
实施例24 4-(2-(2-((3'-(5-((((1r,4r)-4-羧基环己基)(甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(1g,1.4mmol)和(1r,4r)-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(542.3mg,2.8mmol)溶于DCM(15mL)和三氟乙醇(15mL)中，加热至50℃反应14h，冷却至室温，再向反应体系中加入氰基硼氢化钠(263.93mg,4.2mmol)，室温反应2.5h。反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液淬灭，继续搅拌30min，然后用乙酸乙酯(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色油状物390mg，收率32.47％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:428.6[1/2(M+H)]+.
步骤2：4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(370mg,0.43mmol)和甲醛(64.56mg,2.15mmol)溶于MeOH(15mL)中，加入乙酸，调节体系pH＝5，室温反应16.5h，再向反应体系中加入氰基硼氢化钠(135.11mg,2.35mmol)，室温反应2h。反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液淬灭，继续搅拌30min，然后用乙酸乙酯(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体175mg，收率46.68％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:871.6[M+H]+.
步骤3：4-(2-(2-((3'-(5-((((1r,4r)-4-羧基环己基)(甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
向4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(120mg,0.14mmol)的1,4-二氧六环(12mL)溶液中加入一水氢氧化锂(17.62mg,0.42mmol)的水溶液(5mL)，室温反应15h。用稀盐酸(1M)调至pH＝5后，浓缩溶剂，所得残余物经高效液相色谱制备系统分离纯化得到米黄色固体35mg，收率29.63％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:843.3526[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.91(s,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J＝6.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.35(d,J＝7.0Hz,1H),7.20(d,J＝7.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.91(s,3H),3.42(s,4H),2.99(s,2H),2.76(s,4H),2.46–2.16(m,3H),2.02(d,J＝8.6Hz,4H),1.85(t,J＝19.3Hz,4H),1.47(dt,J＝31.4,9.5Hz,12H),1.25(d,J＝10.0Hz,2H).
实施例25(S)-4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-((2S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.15g,0.16mmol)，(5S)-5-(氨甲基)吡咯烷-2-酮(0.048g,0.32mmol)，溶于DCM(3mL)和2,2,2-三氟乙醇(3mL)，将反应液加热至60℃，反应过夜。向反应液中缓慢加入氰基硼氢化钠(0.03g,0.48mmol)，室温1小时反应。反应完全后，反应液减压浓缩，所得残余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到0.12g黄色固体产物,收率93％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:807.4[M+H]+.
步骤2：(S)-4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-((2S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.12g,0.15mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中后，向溶液中加入一水氢氧化锂(0.038g,0.90mmol)，室温下搅拌过夜。反应完全后，向反应液中加水稀释(10mL)，稀盐酸(10mL,1M)调节pH至5，浓缩滤液。所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到棕色固体产物34mg，收率28％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:793.3674[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.18(s,1H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.62(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.35–7.23(m,2H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),4.58–4.44(m,2H),3.92(s,3H),3.73(s,4H),3.65(t,J＝6.6Hz,1H),3.39(s,3H),3.17(s,1H),2.97–2.88(m,2H),2.80–2.71(m,2H),2.65(d,J＝4.7Hz,2H),2.60–2.51(m,4H),2.14–2.08(m,2H),1.90–1.81(m,2H),1.75–1.69(m,2H),1.56–1.47(m,4H),1.43(s,2H),1.40–1.32(m,2H),1.27–1.20(m,2H).
实施例264-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：6-(2-氯-3-(四甲基-1,3,2-二氧戊环-2-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成
将6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(2g,6.12mmol)，联硼酸频哪醇酯(2.02g,7.96mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.50g,0.61mmol)，AcOK(1.80g,18.36mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)溶剂中，所得溶液用氮气保护，加热至100℃，反应过夜。反应完全后,将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色油状产物2.0g，收率87％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:375.2[M+H]+.
步骤2：2-(4-(2-氯-3-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
将2-(4-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.5g,3.25mmol)，6-(2-氯-3-(四甲基-1,3,2-二氧戊环-2-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(1.46g,3.9mmol)，碳酸钾(0.90g,6.5mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.53g,0.65mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(5mL)的混合溶剂中，所得溶液用氮气保护，加热至90℃，反应过夜。反应完全后,将反应液过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到1.8g白色固体，收率88％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:629.2[M+H]+.
步骤3：6-(2-氯-3-(1-(1-甲基-1,4,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成
将2-(4-(2-氯-3-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.8g,2.87mmol)，TFA(4.91g,43.05mmol)溶于DCM(30mL)中，室温下反应2小时。反应完全后,将反应液减压浓缩，二氯甲烷(20mL)溶解，加入碳酸钾中和多余三氟乙酸，过滤，滤液减压得到黄色固体粗产物1.7g，收率89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:529.2[M+H]+.
步骤4：4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-(羟甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将6-(2-氯-3-(1-(1-甲基-1,4,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(0.8g,1.21mmol)，4-(2-氧乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.71g,3.62mmol)溶于DCM(10mL)和2,2,2-三氟乙醇(10mL)，将反应液加热至60℃，反应过夜。向反应液中缓慢加入氰基硼氢化钠(0.23g,3.63mmol)，室温反应1h。反应完全后，将反应液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物0.66g，收率76％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:711.3[M+H]+.
步骤5：4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-(羟甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.66g,0.93mmol)溶于DCM(20mL)后，缓慢加入DMP(0.79g,1.86mmol)，室温下搅拌2小时。反应完全后,加入20％硫代硫酸钠溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，然后用DCM(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到0.56g黄色固体粗产物,收率85％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:709.2[M+H]+.
步骤6：4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-(((2-羟乙基)氨基]甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.15g,0.16mmol)，2-氨基乙醇-1-醇(0.020g,0.33mmol)溶于DCM(3mL)和2,2,2-三氟乙醇(3mL)，将反应液加热至60℃，反应过夜。向反应液中缓慢加入氰基硼氢化钠(0.03g,0.48mmol)，室温反应1h。反应完全后，将反应液减压浓缩，所得残余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物0.11g，收率85％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:754.6[M+H]+.
步骤7：4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-(((2-羟乙基)氨基]甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.115g,0.15mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中后，向溶液中加入一水氢氧化锂(0.038g,0.90mmol)，室温下搅拌过夜。反应完全后，向反应液中加水稀释(10mL)，稀盐酸调节pH至5，浓缩滤液。所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到棕色固体产物30mg，收率27％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:739.3381[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.19(d,J＝3.1Hz,1H),8.01(d,J＝4.8Hz,1H),7.68–7.60(m,1H),7.58–7.50(m,1H),7.48–7.41(m,1H),7.33(d,J＝7.3Hz,2H),7.01(d,J＝13.3Hz,1H),5.13(s,1H),4.10–4.01(m,2H),3.95(s,3H),3.74(s,3H),3.68(d,J＝4.0Hz,2H),3.59–3.55(m,4H),3.22–3.12(m,2H),3.00–2.87(m,4H),2.84–2.75(m,2H),2.71–2.63(m,2H),1.93–1.82(m,2H),1.79–1.68(m,2H),1.55–1.50(m,2H),1.47–1.41(m,2H),1.40–1.33(m,2H),1.27–1.21(m,2H).
实施例27(R)-4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：(3R)-1-[(6-(2-氯-3-(1-(1-甲基-1,4,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇的合成
将6-(2-氯-3-(1-(1-甲基-1,4,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(0.2g,0.38mmol)，(3R)-吡咯烷-3-醇(0.17g,1.9mmol)溶于DCM(10mL)和TFEA(10mL)的混合溶剂中，60℃搅拌过夜。冷至室温，加入氰基硼氢化钠(0.048g,0.76mmol)，室温搅拌45min。反应完全后，用饱和K2CO3水溶液(10mL)淬灭反应，然后加入水(10mL)，用DCM(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色液体产物0.22g，收率96.63％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:599.3[M+H]+.
步骤2：4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-(((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将(3R)-1-[(6-(2-氯-3-(1-(1-甲基-1,4,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(0.27g,0.45mmol)溶于DCM(10mL)和TFEA(10mL)的混合溶剂中，加入4-(2-氧乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.53g,2.7mmol)，60℃搅拌过夜。降至室温，加入氰基硼氢化钠(0.057g,0.90mmol)，室温搅拌1h。反应完全后，加入饱和碳酸钾溶液(15mL)淬灭反应，然后加入水(20mL)，用DCM(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色液体产物0.21g，收率59.88％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:779.4[M+H]+.
步骤3：(R)-4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-(((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.21g,0.27mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(0.068g,1.62mmol)，50℃搅拌过夜。反应完全后，体系用乙酸调节pH至5，反应液减压浓缩，残余物经薄层色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝8/1)，得到黄色固体产物0.024g，收率11.40％。
ESI-HRMS(ESI,pos.ion)m/z:765.3557[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.18(s,1H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),7.35–7.26(m,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),4.87(d,J＝21.5Hz,1H),4.50(t,J＝12.2Hz,2H),4.29–4.21(m,1H),3.92(s,3H),3.73(s,3H),3.48–3.43(m,4H),2.95–2.90(m,2H),2.87–2.75(m,4H),2.70–2.65(m,2H),2.63–2.53(m,4H),2.07–2.00(m,1H),1.89–1.82(m,2H),1.78–1.71(m,2H),1.66–1.59(m,1H),1.56–1.48(m,4H),1.43(s,2H),1.39–1.33(m,2H).
实施例284-(2-(2-(4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-((2-氧代-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)甲基)吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-((2-氧代-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.15g,0.16mmol)，1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮(0.081g,0.32mmol)溶于DCM(3mL)和2,2,2-三氟乙醇(3mL)，将反应液加热至60℃，反应过夜。向反应液中缓慢加入氰基硼氢化钠(0.03g,0.48mmol)，室温反应1h。反应完全后，将反应液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)分离提纯，得到黄色固体产物0.1g，收率75％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:833.6[M+H]+.
步骤2：4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-((2-氧代-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)甲基)吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-((2-氧代-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.1g,0.12mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中后，向溶液中加入一水氢氧化锂(0.030g,0.72mmol)，室温下搅拌过夜。反应完全后，向反应液中加水稀释(10mL)，稀盐酸(10mL,1M)调节pH至5，浓缩滤液。所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到30mg棕色固体产物，收率30％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:819.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.18(s,1H),7.96(s,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.1Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.36–7.26(m,2H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),4.52(s,2H),3.92(s,3H),3.74(s,3H),3.57(s,6H),3.40(s,2H),3.17(s,2H),2.97–2.89(m,2H),2.80–2.73(m,2H),2.65(t,J＝8.1Hz,4H),2.21–2.13(m,2H),1.88(dd,J＝13.4,5.8Hz,4H),1.73(t,J＝7.4Hz,2H),1.52(d,J＝8.8Hz,4H),1.41(d,J＝28.7Hz,4H),1.24(s,2H).
实施例29(S)-4-(2-(2-(4-(3-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：(S)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g,5.37mmol)溶于DCM(30mL)中，加入TEA(0.82g,8.05mmol)，冰浴下，加入乙酰氯(0.51g,6.50mmol)，低温搅拌2.5h。反应完全后，向反应液中加30mL水，然后用DCM(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色液体产物1.22g，收率99.52％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:173.2[M+H-tBu]+.
步骤2：N-((3S)-吡咯烷-3-基)乙酰胺的合成
将(S)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.22g,5.34mmol)溶于DCM(32mL)中，加入TFA(12.18g,106.8mmol)，室温搅拌3.5h。反应完全后，反应液减压浓缩，加入DCM(15mL)稀释体系，用碳酸铯固体中和剩余TFA至无气泡产生，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色液体产物0.68g，收率99.35％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:129.2[M+H]+.
步骤3：4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-(((3S)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.3g,0.42mmol)溶于DCM(13mL)和TFEA(13mL)的混合溶剂中，加入N-((3S)-吡咯烷-3-基)乙酰胺(0.27g,2.11mmol)，60℃搅拌过夜。冷至室温，加入氰基硼氢化钠(0.047g,0.84mmol)，室温搅拌40min。反应完全后，加饱和碳酸钾溶液(15mL)淬灭反应，然后加入10mL水，用DCM(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)得到黄色液体产物0.09g，收率26.12％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.1[1/2(M+H)]+.
步骤4：(S)-4-(2-(2-(4-(3-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-(((3S)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.09g,0.11mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(0.014g,0.33mmol)，室温搅拌过夜。反应完全后，反应体系用乙酸调节pH＝5左右，反应液减压浓缩，残余物经薄层色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到橙色固体产物0.043g，收率48.06％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:806.4[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.93(s,1H),8.18(s,1H),8.05(d,J＝7.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.34–7.26(m,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),4.50(t,J＝10.4Hz,2H),4.20–4.13(m,1H),3.91(s,3H),3.74(s,3H),3.62(d,J＝7.3Hz,2H),3.51–3.40(m,4H),2.93(t,J＝8.8Hz,2H),2.81–2.64(m,6H),2.61–2.54(m,2H),2.43–2.38(m,1H),2.14–2.06(m,1H),1.88–1.81(m,2H),1.79–1.71(m,5H),1.55–1.49(m,4H),1.44(s,2H),1.36(t,J＝11.2Hz,2H).
实施例304-(2-(2-(5-(3-(5-((((1r,4r)-4-羧基环己基(甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：4-(2-(2-(5-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-((((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-(5-(2-氯-3-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(1g,1.41mmol)和(1r,4r)-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(546.15mg,2.82mmol)溶于DCM(20mL)和TFEA(20mL)溶液中，加热至50℃反应16.5h，冷却至室温，再向反应体系中加入氰基硼氢化钠(265.8mg,4.23mmol)，室温反应1.5h。反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液淬灭，继续搅拌30min，然后用乙酸乙酯(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡红黄色固体320mg，收率26.72％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:424.7[1/2(M+H)]+.
步骤2：4-(2-(2-(5-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-((((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-(5-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-((((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(350mg,0.41mmol)和甲醛(61.56mg,2.05mmol)溶于甲醇(20mL)，加入乙酸，调节体系pH＝5，室温反应14h，再向反应体系中加入氰基硼氢化钠(128.82mg,2.05mmol)，室温反应2h。反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液淬灭，继续搅拌30min，然后用乙酸乙酯(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体220mg，收率62.14％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:431.7[1/2(M+H)]+.
步骤3：4-(2-(2-(5-(3-(5-((((1r,4r)-4-羧基环己基(甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
向4-(2-(2-(5-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-((((1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(150mg,0.17mmol)的1,4-二氧六环(6mL)溶液中加入一水氢氧化锂(21.40mg,0.51mmol)的水溶液(2.5mL)，室温反应15h。用稀盐酸(1M)调节pH＝5后，浓缩溶剂，所得残余物经高效液相色谱制备系统分离纯化得到白色固体30mg，收率21.12％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:835.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.18(s,2H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.35–7.25(m,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),4.50(s,2H),3.91(s,3H),3.74(s,3H),3.59(s,2H),3.40(s,2H),2.96–2.90(m,2H),2.77(s,2H),2.66(s,2H),2.55(d,J＝7.0Hz,2H),2.50–2.44(m,2H),2.20(s,3H),1.97(s,2H),1.86(s,4H),1.77–1.70(m,2H),1.52(t,J＝9.1Hz,4H),1.44(s,2H),1.40–1.30(m,6H).
实施例31(S)-4-(2-(2-((3'-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：(3S)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g,5.34mmol)溶于DCM(30ml)中，加入TEA(0.81g,8.01mmol)，冰浴下，滴加乙酰氯(0.55g,7.01mmol)，低温搅拌5.5h。反应完全后，向反应液中加入水(20mL)，然后用DCM(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到黄色液体产物1.21g，收率99.26％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:229.1[M+H]+.
步骤2：(3S)-3-乙酰氨基吡咯烷的合成
将(3S)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.21g,5.30mmol)溶于DCM(30mL)中，加入TFA(6.04g,53.0mmol)，室温反应4h。原料反应完全后，将反应液减压浓缩除去溶剂，加MeOH(10mL)稀释体系，加碳酸铯固体中和剩余TFA至无气泡产生，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到黄色液体产物0.67g，收率98.63％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:129.3[M+H]+.
步骤3：(S)-4-(2-(2-((3'-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.2g,0.28mmol)溶于DCM(10mL)和TFEA(10mL)的混合溶剂中，加入(3S)-3-乙酰氨基吡咯烷(0.14g,1.12mmol)，TEA(0.14g,1.40mmol)，60℃加热搅拌过夜。冷至室温，加入氰基硼氢化钠(0.035g,0.56mmol)，室温搅拌1h。反应完全后，加1.0g碳酸钾固体猝灭反应，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色液体产物0.23g，收率99.11％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:414.8,[1/2(M+H)]+.
步骤4：(S)-4-(2-(2-((3'-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将(S)-4-(2-(2-((3'-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.23g,0.28mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(0.035g,0.84mmol)，室温搅拌过夜。反应完全后，将体系用乙酸溶液调节pH至5左右，反应液减压浓缩除去溶剂，经薄层色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到黄色固体产物0.089g，收率38.07％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:814.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.91(s,1H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.19(d,J＝6.1Hz,1H),7.91(d,J＝5.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),4.26–4.20(m,1H),3.92(d,J＝10.2Hz,6H),3.86–3.72(m,4H),3.13–3.07(m,2H),2.90–2.74(m,6H),2.20–2.13(m,1H),1.88–1.78(m,7H),1.71–1.65(m,1H),1.56–1.32(m,10H).
实施例324-(2-(2-((3'-(5-((3-乙酰氨基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：4-(2-(2-((3'-(5-((3-乙酰氨基氮杂环丁烷-1-炔)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
室温下，将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.23g,0.32mmol)和N-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺(0.073g,0.64mmol)加入到DCM(3mL)和2,2,2-三氟乙醇(3mL)中，在45℃下搅拌反应1小时，然后缓慢加入NaBH3CN(128.8mg,2.1mmol)，继续搅拌。反应结束后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色油状产物0.24g，收率92.05％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:814.3[M+H]+.
步骤2：4-(2-(2-((3'-(5-((3-乙酰氨基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
室温下，将4-(2-(2-((3'-(5-((3-乙酰氨基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.23g,0.28mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，然后缓慢加入一水氢氧化锂(0.059g,1.40mmol)，在50℃下继续搅拌反应3小时。向反应体系中加入乙酸，浓缩后残余物经高效液相色谱制备系统分离纯化得到黄色固体产物0.15g，收率66.90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:800.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.90(s,1H),8.36(d,J＝8.9Hz,2H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),4.31(d,J＝6.3Hz,1H),3.63(s,3H),3.02(s,2H),2.69(s,2H).
实施例33(R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(环丙烷甲酰胺基)吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：(R)-3-(环丙烷甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g,2.68mmol)溶于DCM(12ml)，氮气保护，在冰浴下缓慢加入TEA(0.35g,3.46mmol)，持续搅拌20min。将环丙烷甲酰氯(0.36g,3.46mmol)缓慢滴入体系中，室温搅拌反应5h。加水(10mL)淬灭，二氯甲烷萃取(10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到淡黄色液体0.68g，收率99.76％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:199.2[M-55]+.
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺的合成
将(R)-3-(环丙烷甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.68g,2.67mmol)溶于DCM(10ml)，加入三氟乙酸(2ml)，常温搅拌反应4h。将反应液减压浓缩除去溶剂，加甲醇(10ml)溶解残余物，过滤，旋干，得到黄色粉末0.41g，收率99.58％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:155.3[M+H]+.
步骤3：(R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(环丙烷甲酰胺基)吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(130mg,0.18mmol)和N-[(3R)-吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺(138.79mg,0.90mmol)溶于三氟乙醇(5ml)，再加入DCM(5ml)，三乙胺(2mL)使溶液澄清为止。45℃下搅拌反应1.5h。将NaBH3CN(11.31mg,0.18mmol)加入体系中，继续常温搅拌。加入水和饱和碳酸钠溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次(10mL)合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色粘稠物140mg，收率90.98％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:855.8[M+H]+.
步骤4：(R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(环丙烷甲酰胺基)吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将(R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(环丙烷甲酰胺基)吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(100mg,0.12mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶液，然后加入一水氢氧化锂(40.28mg,0.96mmol)，45℃搅拌18h。加水稀释(10mL)，浓缩滤液。所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到淡黄色粉末35mg，收率34.17％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:840.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.91(s,1H),8.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.85(d,J＝7.2Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),4.22(dt,J＝12.2,5.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.80-3.57(m,4H),3.00–2.56(m,9H),2.15(dd,J＝16.3,8.1Hz,1H),1.99(t,J＝7.7Hz,1H),1.86(d,J＝4.6Hz,1H),1.83(s,1H),1.79(s,1H),1.62(s,1H),1.57–1.48(m,5H),1.44(s,2H),1.35(dd,J＝15.0,7.5Hz,3H),0.63(t,J＝6.1Hz,4H).
实施例34(R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-((甲氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：(R)-3-[(甲氧羰基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.52g,2.79mmol)溶于DCM(15mL)中，加入TEA(0.56g,5.58mmol)，冰浴下，滴加氯甲酸甲酯(1.05g,11.16mmol)，低温搅拌2.5h。反应完全后，向反应液中加入20mL水，然后用DCM(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到黄色液体产物0.68g，收率99.70％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:189.3[M+H]+.
步骤2：(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸甲酯的合成
将(R)-3-[(甲氧羰基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.68g,2.78mmol)溶于DCM(15mL)中，再加入TFA(6.34g,55.60mmol)，室温反应3.5h。原料反应完全后，将反应液减压浓缩除去溶剂，得到黄色液体产物0.40g，收率99.67％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:145.2[M+H]+.
步骤3：(R)-2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-((甲氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
将2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(0.3g,0.47mmol)溶于DCM(15mL)和三氟乙醇(15mL)的混合溶剂中，加入(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸甲酯(0.41g,2.82mmol)，TEA(0.14g,1.41mmol)，60℃加热搅拌过夜。冷至室温，加入氰基硼氢化钠(0.059g,0.94mmol)，室温搅拌30min。反应完全后，加适量碳酸钾固体猝灭反应，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝25/1)，得到黄色液体产物0.36g，收率99.89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:764.6[M+H]+.
步骤4：(R)-(1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的合成
将(R)-2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-((甲氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(0.36g,0.47mmol)溶于DCM(15mL)中，加入TFA(1.07g,9.40mmol)，室温反应7.5h。原料反应完全后，将反应液减压浓缩除去溶剂，得到黄色液体产物0.36g，收率98.21％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:664.2[M+H]+.
步骤5：(R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-((甲氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将(R)-(1-((6-(2,2'-氯-3'-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(0.31g,0.47mmol)溶于DCM(15mL)和三氟乙醇(15mL)的混合溶剂中，加入4-(2-氧乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.28g,1.41mmol)，TEA(0.24g,2.35mmol)，60℃加热搅拌过夜。冷至室温，加入氰基硼氢化钠(0.059g,0.94mmol)，室温搅拌40min。原料反应完全后，用碳酸钾固体猝灭反应，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色液体产物0.39g，收率98.96％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:844.2[M+H]+.
步骤6：(R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-((甲氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将(R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-((甲氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.39g,0.46mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(0.15g,3.68mmol)，室温反应过夜。原料反应完全后，体系用乙酸调节pH至5左右，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经薄层色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝8/1)，得到黄色液体产物0.08g，收率19.97％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:830.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.90(s,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),4.07–3.99(m,1H),3.71(s,3H),3.64–3.54(m,2H),2.88(s,3H),2.73(s,4H),2.64(s,3H),2.11(dq,J＝14.0,7.3Hz,1H),1.67(dt,J＝13.6,7.2Hz,1H),1.52(q,J＝10.8,7.4Hz,4H),1.37(d,J＝10.6Hz,2H).
实施例35(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-((甲氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：(S)-3-((甲氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
室温下，将(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g,2.68mmol)和三乙胺(0.41g,4.05mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，置于0℃下，缓慢加入氯甲酸甲酯(0.51g,5.39mmol)，继续搅拌反应3小时，将反应液浓缩后直接做下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:189.3[M-55]+.
步骤2：(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸甲酯的合成
室温下，将(S)-3-((甲氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.62g,2.54mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，然后缓慢加入三氟乙酸(2.90g,25.36mmol)，室温下搅拌反应。将反应液减压浓缩后，直接做下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:145.3[M+H]+.
步骤3：(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-((甲氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
室温下，4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.30g,0.42mmol)和(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸甲酯(0.30g,2.08mmol)加入到DCM(5mL)和2,2,2-三氟乙醇(5mL)中，在50℃下搅拌反应。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色油状产物0.34g，收率95.82％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:844.3[M+H]+.
步骤4：(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-((甲氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
室温下，将(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-((甲氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.34g,0.40mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，然后缓慢加入LiOH(0.096g,4.01mmol)，在45℃下搅拌反应。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物0.20g，收率60.18％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:830.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),4.07–3.99(m,1H),3.71(s,3H),3.64–3.54(m,2H),2.88(s,3H),2.73(s,4H),2.64(s,3H),2.11(dq,J＝14.0,7.3Hz,1H),1.67(dt,J＝13.6,7.2Hz,1H),1.52(q,J＝10.8,7.4Hz,4H),1.37(d,J＝10.6Hz,2H).
实施例36(1r,4r)-4-(2-(2-((3'-(5-(((R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)环己烷-1-羧酸
步骤1：(R)-2-((3'-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
将2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(2.24g,3.52mmol)溶于DCM(25mL)和三乙胺(25mL)的混合溶剂中，加入(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(2.03g,15.84mmol)，三乙胺(1.78g,17.60mmol)，60℃加热搅拌过夜。冷至室温，分批加入氰基硼氢化钠(0.44g,7.04mmol)，室温搅拌1h。反应完全后，用碳酸钾固体猝灭反应，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到黄色液体产物2.45g，收率92.96％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:748.3[M+H]+.
步骤2：(R)-N-2-((3'-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
将(R)-2-((3'-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(2.0g,2.67mmol)溶于DCM(40mL)中，加入TFA(6.09g,53.40mmol)，室温反应过夜。原料反应完全后，将反应液减压浓缩除去溶剂，加DCM(20mL)稀释体系，加碳酸铯固体中和剩余TFA至无气泡产生，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝8/1)，得到黄色固体产物1.16g，收率66.99％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:648.3[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-(2-(2-((3'-(5-(((R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
将(R)-N-2-((3'-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(0.2g,0.31mmol)溶于DCM(10mL)和三氟乙醇(10mL)的混合溶剂中，加入(1r,4r)-4-(2-氧乙基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.23g,1.24mmol)，TEA(0.094g,0.93mmol)，60℃加热搅拌过夜。冷至室温，加入氰基硼氢化钠(0.039g,0.62mmol)，室温搅拌30min。反应完全后，用碳酸钾固体猝灭反应，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到黄色液体产物0.169g，收率66.74％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:816.5[M+H]+.
步骤4：(1r,4r)-4-(2-(2-((3'-(5-(((R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)环己烷-1-羧酸的合成
将(1r,4r)-4-(2-(2-((3'-(5-(((R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.169g,0.21mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，水(3mL)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(0.044g,1.05mmol)，室温搅拌过夜。反应完全后，体系用乙酸调节pH至5左右，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经薄层色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到白色固体产物0.123g，收率63.08％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:802.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.89(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.16(d,J＝6.9Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),4.23–4.18(m,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),3.83–3.77(m,4H),3.08–3.02(m,2H),3.02–2.99(m,1H),2.95–2.89(m,2H),2.79–2.71(m,4H),2.61–2.55(m,1H),2.14–2.10(m,1H),1.88–1.83(m,2H),1.79(s,3H),1.74–1.72(m,1H),1.68–1.60(m,1H),1.51–1.45(m,2H),1.30–1.16(m,5H),0.99–0.87(m,2H).
实施例37(R)-4-(2-(2-((4”-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-2,2'-二氯-3”-甲氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：3'-溴-2'-氯-3-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛的合成
向250mL的单口瓶中依次加入4-溴-2-甲氧基苯甲醛(3g,13.95mmol)，(3-溴-2-氯苯基)硼酸(3.28g,13.95mmol)，碳酸钾(3.86g,27.9mmol)，三邻甲苯膦(0.21g,0.70mmol)，双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.49g,0.70mmol)，1,4-二氧六环(100mL)和水(20mL)，将所得混合物在65℃和氮气氛围下反应。反应完全后，将反应液减压浓缩除去二氧六环，加入水(150mL)，然后用DCM(120mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝15/1)，得到白色固体产物4.35g，收率95.77％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:324.96[M+H]+.
步骤2：(R)-N-(1-((3'-溴-2'-氯-3-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺的合成
向50mL的单口瓶中依次加入3'-溴-2'-氯-3-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(800mg,2.46mmol)，N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺盐酸盐(607.48mg,3.69mmol)，DCM(15mL)，DMF(15mL)，TEA(248.93mg,2.46mmol)和乙酸(147.72mg,2.46mmol)，在45℃和氮气下反应。反应完全后，用饱和碳酸钾水溶液调节pH至7-8，加水(200mL)稀释，然后用DCM(90mL)萃取，合并有机相，用水(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体产物952.0mg，收率88.51％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:437.1[M+H]+.
步骤3：(R)-2-((4”-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-2,2'-二氯-3”-甲氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
向20mL的微波管中依次加入(R)-N-(1-((3'-溴-2'-氯-3-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(300mg,0.69mmol)，2-[(2-氯-3-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(463.60mg,0.90mmol)，碳酸钾(286.09mg,2.07mmol)，Pd(dppf)Cl2(140.87mg,0.17mmol)，1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)，密封，在120℃微波下反应1h。反应完全后，将反应液减压浓缩除去二氧六环，加入水(100mL)，然后用DCM(60mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体产物450.0mg，收率87.82％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:747.6[M+H]+.
步骤4：(R)-N-(4”-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-2,2'-二氯-3”-甲氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
向50mL的单口瓶中加入(R)-2-((4”-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-2,2'-二氯-3”-甲氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(313mg,0.42mmol)和DCM(15mL)，降温至0℃，缓慢滴加盐酸(153.13mg,4.2mmol)，滴加完提至室温下反应。反应完全后，减压浓缩，加DCM(10mL)溶解，用饱和碳酸钾水溶液调节pH至7-8，加水(100mL)将所得混合物稀释，然后用DCM(60mL)萃取，合并有机相，用水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体产物253.0mg，收率93.33％
MS(ESI,pos.ion)m/z:647.4[M+H]+.
步骤5：(R)-4-(2-(2-((4”-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-2,2'-二氯-3”-甲氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(R)-N-(4”-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-2,2'-二氯-3”-甲氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(120mg,0.19mmol)，4-(2-氧乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(74.57mg,0.38mmol)，DCM(10mL)，甲醇(10mL)，三乙胺(28.84mg,0.29mmol)和乙酸(17.11mg,0.29mmol)，45℃和氮气下反应。反应完全后，用饱和碳酸钾水溶液调节pH至7-8，减压浓缩除去有机溶剂，加水(100mL)将所得混合物稀释，然后用DCM(60mL)萃取，合并有机相，用水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体产物135.0mg，收率88.00％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:827.6[M+H]+.
步骤6：(R)-4-(2-(2-((4”-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-2,2'-二氯-3”-甲氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
向25mL的单口瓶中依次加入(R)-4-(2-(2-((4”-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-2,2'-二氯-3”-甲氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(77mg,0.093mmol)，1,4-二氧六环(9mL)，水(3mL)和一水氢氧化锂(11.71mg,0.28mmol)，在45℃下反应。反应完全后，减压浓缩除去溶剂，用DCM(3mL)和MeOH(3mL)溶解，用乙酸调节pH至5-6，减压浓缩除去溶剂，残余物经薄层色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到浅棕色固体产物24.3mg，收率29.21％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:813.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.89(s,1H),8.35(d,J＝7.0Hz,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.54–7.49(m,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.37–7.34(m,1H),7.16(d,J＝6.3Hz,1H),7.05–6.98(m,2H),4.22–4.06(m,1H),3.88(s,3H),3.81(s,3H),3.63–3.55(m,4H),3.40(s,2H),2.79–2.62(m,6H),2.56–2.51(m,1H),2.46–2.41(m,1H),2.38–2.33(m,1H),2.14–2.04(m,1H),1.85(t,J＝12.9Hz,2H),1.77(s,3H),1.74–1.66(m,2H),1.57–1.46(m,4H),1.42(s,2H),1.38–1.31(m,2H).
实施例38(R)-4-(2-(2-((3'-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯
将4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.2g,0.28mmol)溶于DCM(5mL)和TFEA(5mL)的混合溶剂中，加入(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(0.11g,0.84mmol)，在60℃下搅拌过夜。冷至室温，加入氰基硼氢化钠(0.035g,0.56mmol)，室温搅拌反应2h。反应完全后，加10mL饱和碳酸钾溶液淬灭反应，再加入水(15mL)，然后用DCM(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色液体产物0.11g，收率47.40％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:828.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.91(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.17(d,J＝6.7Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),4.27–4.19(m,1H),3.92(d,J＝10.8Hz,6H),3.85(s,2H),3.58(s,3H),3.18–3.14(m,2H),3.12–3.08(m,2H),2.92–2.77(m,6H),2.22–2.13(m,1H),1.91–1.82(m,4H),1.80(s,3H),1.75–1.68(m,1H),1.62–1.44(m,8H),1.37(t,J＝9.5Hz,2H).
实施例39(R)-4-((2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)环己烷-1-羧酸
步骤1：4-甲酰基环己烷-1-甲酸乙酯的合成
向500mL的单口瓶中加入4-(甲氧基甲基亚乙基)环己烷-1-羧酸乙酯(5.5g,27.7mmol)和THF(100mL)，降温至0℃，缓慢滴加浓盐酸(10.11g,277.4mmol)，滴加完毕提至室温下反应。反应完全后，将反应液减压浓缩除去溶剂，用1N NaHCO3水溶液调pH至7-8，然后用DCM(240mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到无色油状产物4.50g，收率88.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:185.3[M+H]+.
步骤2：(R)-4-((2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)环己烷-1-羧酸乙酯的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(3R)-1-[(6-(2-氯-3-(1-(1-甲基-1,4,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(150mg,0.25mmol)，4-甲酰基环己烷-1-羧酸乙酯(115.1mg,0.6mmol)，DCM(10mL)，MeOH(10mL)，TEA(37.95mg,0.38mmol)和乙酸(22.52mg,0.38mmol)，将所得混合物在45℃和氮气氛围下反应10h。加入NaBH3CN(31.42mg,0.50mmol)，所得混合物在室温和氮气氛围下继续反应。反应完全后，向反应液中滴加1N NaHCO3水溶液(10mL)，将反应淬灭掉，减压浓缩除去二氯甲烷和甲醇，加水(100mL)将所得混合物稀释，然后用DCM(20mL)萃取，合并有机相，用水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体产物0.17g，收率88.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:767.4[M+H]+.
步骤3：(R)-4-((2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)环己烷-1-羧酸的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(R)-4-((2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)环己烷-1-羧酸乙酯(111.3mg,0.15mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(5mL)和一水合氢氧化锂(31.47mg,0.75mmol)，将所得混合物在室温下反应。反应完全后，用1N HCl水溶液调pH至5-6，减压浓缩除去溶剂，残余物经薄层色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝5/1)，得到黄色固体产物26.8mg，收率24.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:739.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.19(s,1H),7.92(d,J＝6.6Hz,1H),7.64(d,J＝6.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝6.5Hz,1H),7.34–7.30(m,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),5.09(s,1H),4.51(s,2H),4.32(s,1H),3.94(s,4H),3.73(s,3H),3.20–2.86(m,6H),2.76–2.67(m,5H),2.34(s,2H),2.21–1.40(m,9H),1.38–1.23(m,4H),0.98–0.85(m,2H).
实施例40(R)-4-((2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：(R)-4-((2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将(3R)-1-((6-(2-氯-3-(1-(1-甲基-1,4,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(200mg,0.33mmol)和4-甲酰基双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.12g,0.66mmol)溶于三氟乙醇(4ml)，再加入DCM(4ml)，60℃搅拌反应11小时。将氰基硼氢化钠(20.74mg,0.33mmol)加入体系中，继续室温搅拌1h。加入饱和碳酸钠溶液(10ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色粘稠物0.2g，产率79.19％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:765.3[M+H]+.
步骤2：(R)-4-((2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将(R)-4-((2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.1g,0.13mmol)溶于1,4-二氧六环(5ml)和水(1ml)的混合溶液，然后加入一水合氢氧化锂(21.82mg,0.52mmol)，室温搅拌24h。加水(5ml)稀释，用1M稀盐酸(10ml)调节pH至5，浓缩滤液。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝6/1)，得到淡黄色粘稠物24mg，收率23.82％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:751.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.87(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(dd,J＝10.3,7.6Hz,2H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),4.49(s,2H),4.33–4.19(m,1H),3.92(s,3H),3.82(d,J＝7.3Hz,2H),3.73(s,5H),2.97–2.87(m,4H),2.84–2.76(m,3H),2.69–2.55(m,6H),2.10–2.02(m,1H),2.01–1.95(m,1H),1.89(t,J＝6.4Hz,2H),1.85–1.79(m,2H),1.66–1.62(m,2H),1.57–1.53(m,2H),1.46(d,J＝6.9Hz,2H).
实施例41(R)-4-(2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)环己烷-1-羧酸
步骤1：(R)-4-(2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)环己烷-1-羧酸乙酯的合成
将(3R)-1-((6-(2-氯-3-(1-(1-甲基-1,4,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(150mg,0.25mmol)和对环己酮甲酸乙酯(0.21g,1.24mmol)溶于DMF(8ml)，加入乙酸调pH＝5，60℃搅拌反应15小时。将氰基硼氢化钠(15.71mg,0.25mmol)加入体系中，继续室温搅拌1.5h。加入饱和碳酸钠溶液(10ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到淡黄色粘稠物0.18g，收率95.58％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:753.3[M+H]+.
步骤2：(R)-4-(2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)环己烷-1-羧酸的合成
将(R)-4-(2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)环己烷-1-羧酸乙酯(0.18g,0.24mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml)的混合溶液，然后加入一水合氢氧化锂(60.42mg,1.44mmol)，室温搅拌16h。TLC检测，原料大部分未反应，有新点生成，补加一水合氢氧化锂(40.28mg,0.96mmol)和水(2ml)，室温搅拌6小时。加水稀释(5ml)，稀盐酸(5ml)调节pH至5，浓缩滤液。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝6/1)，得到淡黄色粉末41-1，26.6mg，收率15.35％；41-2，24.5mg，收率14.14％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:725.3[M+H]+.
化合物41-1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),7.31(dd,J＝10.8,7.5Hz,2H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),4.56–4.43(m,2H),4.27(s,1H),3.92(s,3H),3.79(d,J＝19.5Hz,2H),3.73(s,3H),3.52(s,2H),3.02(dd,J＝13.7,4.7Hz,1H),2.97–2.79(m,6H),2.79–2.72(m,1H),2.71–2.54(m,4H),2.09–1.90(m,4H),1.69–1.57(m,4H),1.54–1.42(m,3H).
化合物41-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.88(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.3Hz,1H),7.31(dd,J＝10.8,7.6Hz,2H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),4.49(s,2H),4.27(s,1H),3.92(s,3H),3.83(d,J＝11.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.64–3.53(m,2H),3.53–3.48(m,1H),2.95(dt,J＝18.1,10.4Hz,7H),2.77–2.56(m,5H),2.20–2.09(m,2H),2.09–1.99(m,2H),1.95(d,J＝10.8Hz,2H),1.89(d,J＝8.6Hz,2H),1.64(dd,J＝19.5,11.8Hz,2H),1.50(d,J＝6.1Hz,1H).
实施例42 2-(3-(2-(4-(2-氯-3-(5-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)环戊基)乙酸
步骤1：2-(3-(2-(4-(2-氯-3-(5-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-
甲基-1，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)环戊基)乙酸乙酯的合成
将(3R)-1-((6-(2-氯-3-(1-(1-甲基-1,4,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(150mg,0.25mmol)和2-(3-氧代环戊基)乙酸乙酯(0.21g,1.24mmol)溶于DMF(8mL)，加入乙酸调pH＝5，60℃搅拌反应13小时。将氰基硼氢化钠(15.71mg,0.25mmol)加入体系中，继续室温搅拌1h。加入饱和碳酸钠溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到淡黄色粘稠物0.18g，收率95.58％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:753.3[M+H]+.
步骤2：2-(3-(2-(4-(2-氯-3-(5-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)环戊基)乙酸的合成
将2-(3-(2-(4-(2-氯-3-(5-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)环戊基)乙酸乙酯(0.18g,0.24mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶液，然后加入一水合氢氧化锂(100.70mg,2.40mmol)，室温搅拌16h。TLC检测，原料大部分未反应，有新点生成，补加一水合氢氧化锂(40.28mg,0.96mmol)和水(2mL)，室温搅拌7小时。加水稀释(5mL)，稀盐酸(5mL)调节pH至5，浓缩滤液。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝5/1)，得到淡黄色粉末50mg，收率28.72％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:725.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝47.7Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),7.37–7.26(m,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),4.95(s,1H),4.49(q,J＝7.7Hz,2H),4.26(s,1H),3.91(s,4H),3.73(s,6H),2.97–2.75(m,7H),2.68(s,3H),2.56(s,1H),2.31–2.16(m,3H),2.06(ddd,J＝21.4,13.0,6.5Hz,2H),1.83(ddq,J＝26.9,12.8,6.9,6.3Hz,3H),1.69–1.46(m,3H).
实施例43(R)-4-(2-(2-((2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((3-(甲基磺酰胺)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：(R)-3-(甲基磺酰胺)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷(0.6g,3.22mmol)溶于DCM(12mL)，氮气保护，在冰浴下缓慢加入TEA(0.35g,3.46mmol)，持续搅拌20min。将甲基磺酰氯(0.48g,4.19mmol)缓慢滴入体系中，室温搅拌反应5h。加水(10mL)淬灭，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到淡黄色液体0.84g，收率98.69％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:263.3[M+H]+.
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)甲磺酰胺的合成
将(R)-3-(甲基磺酰胺)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.84g,3.18mmol)溶于DCM(10mL)，加入TFA(2mL)，室温搅拌反应9h。将反应液减压浓缩除去溶剂，加甲醇(10mL)溶解残余物，加入无水碳酸钠调pH为8-9，过滤，旋干，得到黄色粉末0.52g，收率99.57％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:165.2[M+H]+.
步骤3：(R)-4-(2-(2-((2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((3-(甲基磺酰胺)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2’-二氯-3’-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-联苯基]-3-基)胺基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(150mg,0.21mmol)和(R)-N-(吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(138.79mg,0.90mmol)溶于三氟乙醇(5mL)，再加入DCM(5mL)、三乙胺(2mL)。45℃搅拌反应18h。将氰基硼氢化钠(13.20mg,0.21mmol)加入体系中，继续室温搅拌2h。加入饱和碳酸钠溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色粘稠物140mg，收率77.34％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:865.9[M+H]+.
步骤4：(R)-4-(2-(2-((2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((3-(甲基磺酰胺)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将(R)-4-(2-(2-((2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((3-(甲基磺酰胺)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(178mg,0.21mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶液，然后加入一水合氢氧化锂(70.49mg,1.68mmol)，45℃搅拌18h。加水稀释(5mL)，稀盐酸(5mL)调节pH至5，浓缩滤液。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝6/1)，得到淡黄色粉末61mg，收率34.14％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:850.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.4Hz,1H),7.30(t,J＝8.7Hz,2H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),3.83(d,J＝7.3Hz,1H),3.75–3.55(m,4H),2.89(s,6H),2.68(d,J＝34.2Hz,7H),2.18(dd,J＝13.7,7.0Hz,1H),1.86(q,J＝11.6,10.7Hz,2H),1.77(s,2H),1.69(s,1H),1.52(q,J＝10.7,7.5Hz,4H),1.43(s,2H),1.39–1.32(m,2H).
实施例44(S)-4-(2-(2-((2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：2-((2,2’-二氯-3’-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
将5-(叔丁氧基羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸(3.02g,10.72mmol)溶于DCM(80mL)，然后加入DIPEA(2.08g,16.08mmol)，HATU(3.06g,8.04mmol)，室温搅拌反应1.5小时，然后加入6-(3’-氨基-2,2’-二氯-[1,1’-联苯基]-3-基)-2-甲氧基烟醛(2.0g,5.36mmol)，继续搅拌反应18小时。加水稀释(50ml)，乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机相，浓缩溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚/二氯甲烷(v/v)＝1/1)，得到淡黄色粘稠物1.25g，收率36.64％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:636.1[M+H]+.
步骤2：N-(2,2’-二氯-3’-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
将2-((2,2’-二氯-3’-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.25g,1.96mmol)溶于DCM(25mL)中，然后加入TFA(7.65g,67.09mmol)，室温搅拌反应16.5小时。浓缩溶剂，加入碳酸钠溶液(2M)，用乙酸乙酯萃取(30ml×3),合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8/1)，得到黄色固体600mg，收率57.07％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:536.1[M+H]+.
步骤3：4-(2-(2-((2,2’-二氯-3’-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将N-(2,2’-二氯-3’-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(470mg,0.88mmol)和4-(2-氧代乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.52g,2.64mmol)溶于甲醇(6mL)和二氯甲烷(6mL)的混合溶液，然后加入乙酸(0.11g,1.76mmol)，加热至45℃室温搅拌反应11小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.56g,2.64mmol)，继续搅拌反应2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应(50ml)，二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到油黄色粘稠物400mg，收率63.43％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:716.2[M+H]+.
步骤4：(S)-4-(2-(2-((2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-((2,2’-二氯-3’-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(400mg,0.56mmol)和(S)-5-氨基甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.21g,1.39mmol)溶于三氟乙醇(16.68g)和二氯甲烷(12mL)的混合溶剂中，加热至50℃反应15小时。停止搅拌，冷却至室温。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.098mL,1.68mmol)，室温搅拌反应1小时。加入饱和碳酸钠溶液(30ml)，二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝12/1)，得到黄色固体175mg，收率38.35％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:814.3[M+H]+.
步骤5：(S)-4-(2-(2-((2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将(S)-4-(2-(2-((2,2’-二氯-3’-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(175mg,0.21mmol)溶于1,4-二氧六环(12mL)和水(4mL)的混合溶液中，然后加入一水合氢氧化锂(0.027g,0.65mmol)，室温搅拌反应16.5小时。加水稀释(10ml)，稀盐酸调节体系pH至6，浓缩溶剂，薄层色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝7/1)，得到淡黄色固体30mg，收率17.84％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:800.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.84(d,J＝7.3Hz,1H),7.69(d,J＝11.4Hz,2H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.1Hz,1H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.1Hz,1H),3.93(s,2H),3.90(s,2H),3.74(s,1H),3.65(s,1H),3.42(s,3H),3.27(s,1H),3.23(s,1H),3.17(d,J＝4.6Hz,1H),2.76(s,2H),2.67(s,2H),2.57(s,2H),2.54(s,1H),2.13(dd,J＝26.3,11.0Hz,3H),1.84(d,J＝9.6Hz,2H),1.72(dd,J＝15.2,7.4Hz,3H),1.51(d,J＝10.1Hz,4H),1.44(s,2H),1.40–1.33(m,2H).
实施例45(R)-4-((2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)环己烷-1-羧酸
步骤1：4-甲酰基环己烷-1-甲酸乙酯的合成
向500mL的单口瓶中加入4-(甲氧基亚甲基)环己烷-1-羧酸乙酯(5.5g,27.74mmol)和THF(100mL)，降温至0℃，缓慢滴加盐酸(10.11g,277.4mmol)，滴加完毕，提至室温下反应。反应完全后，将反应液减压浓缩，用1N NaHCO3水溶液调pH至7-8，然后用DCM(80mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(80mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EA(v/v)＝10/1)，得到无色油状产物4.50g，收率88.05％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:184.11[M+H]+.
步骤2：(R)-4-((2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)环己烷-1-羧酸乙酯的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(3R)-1-[(6-(2-氯-3-(1-(1-甲基-1,4,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(150mg,0.25mmol)，4-甲酰基环己烷-1-甲酸乙酯(115.14mg,0.63mmol)，DCM(10mL)，甲醇(10mL)，TEA(37.95mg,0.38mmol)和乙酸(22.52mg,0.38mmol)，将所得混合物在45℃和氮气氛围下反应10h。加入氰基硼氢化钠(31.42mg,0.50mmol)，所得混合物在室温和氮气氛围下继续反应。反应完全后，向反应液中滴加1N NaHCO3水溶液(10mL)，将反应淬灭掉，减压浓缩除去二氯甲烷和甲醇，加水(100mL)将所得混合物稀释，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体产物0.17g，收率88.49％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:766.36[M+H]+.
步骤3：(R)-4-((2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)环己烷-1-羧酸的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(R)-4-((2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)环己烷-1-羧酸乙酯(111.3mg,0.15mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(5mL)和一水合氢氧化锂(31.47mg,0.75mmol)，将所得混合物在室温下反应。反应完全后，用1N HCl水溶液调pH至5-6，减压浓缩除去溶剂，残余物制备型硅胶薄层析分离纯化(展开剂：DCM/MeOH(v/v)＝5/1)，得到黄色固体产物26.8mg，收率23.96％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:738.33[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.92(d,J＝6.6Hz,1H),7.64(d,J＝6.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝6.5Hz,1H),7.34–7.30(m,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),5.09(s,1H),4.51(s,2H),4.32(s,1H),3.94(s,4H),3.73(s,3H),3.20–2.86(m,6H),2.76–2.67(m,5H),2.34(s,2H),2.21–1.40(m,9H),1.38–1.23(m,4H),0.98–0.85(m,2H).
实施例464-(2-(2-(4-(3-(5-((((1s,4s)-4-羧基环己基)(甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯基)-二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-((((1s,4s)-4-(甲氧基羰基)环己基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-基)苯基)-二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-甲酰基-6-甲氧基-2-基)苯基)-二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.56g,0.79mmol)溶于DCM(15ml)和TFEA(15ml)的混合溶剂中，加入(1s,4s)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(0.46g,2.38mmol)，60℃搅拌过夜。冷至室温，加入氰基硼氢化钠(0.099g,1.58mmol)，室温搅拌1.5h。反应完全后，加5ml饱和碳酸钾溶液淬灭反应，然后加入水(30ml)，用DCM(40ml×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色液体产物0.53g，收率78.98％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:849.41[M+H]+.
步骤2：4-(2-(2-(4-(3-(5-((((1s,4s)-4-羧基环己基)(甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯基)-二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(6-甲氧基-5-((((1s,4s)-4-(甲氧基羰基)环己基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-基)苯基)-二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.53g,0.62mmol)溶于DCM(15ml)和MeOH(15ml)混合溶剂中，加入甲醛(0.25g,3.13mmol)，乙酸(0.19g,3.1mmol)，室温搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(0.078g,1.24mmol)，室温搅拌3h。反应完全后，加5ml饱和碳酸钾溶液淬灭反应，然后加入水(30ml)，用DCM(30ml×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物0.16g，收率29.89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:863.43[M+H]+.
步骤3：4-(2-(2-(4-(3-(5-((((1s,4s)-4-羧基环己基)(甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯基)-二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将4-(2-(2-(4-(3-(5-((((1s,4s)-4-羧基环己基)(甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯基)-二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.11g,0.13mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)，水(2ml)混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(0.022g,0.52mmol)，室温搅拌过夜。反应完全后，体系用乙酸调pH至5左右，反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经刮板分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到黄色固体产物0.02g，收率18.79％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:835.39[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝6.5Hz,1H),7.62(d,J＝6.8Hz,1H),7.51(dd,J＝13.2,6.5Hz,1H),7.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.29(dt,J＝21.6,6.9Hz,2H),7.00(d,J＝6.7Hz,1H),4.55–4.43(m,2H),3.90(s,3H),3.73(s,2H),3.56(s,2H),3.51(s,3H),2.96–2.89(m,2H),2.76–2.70(m,2H),2.67–2.61(m,2H),2.14(s,3H),2.05–1.97(m,3H),1.87–1.84(m,1H),1.77–1.70(m,6H),1.65–1.59(m,2H),1.57–1.41(m,10H),1.36–1.33(m,2H).
实施例474-(2-(2-(4-(3-(5-((3-乙酰氨基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯基)-二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：3-乙酰氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g,5.81mmol)溶于DCM(30ml)，加入TEA(0.88g,8.71mmol)，冰浴下，加入乙酰氯(0.55g,7.01mmol)，低温搅拌3.5h。反应完全后，向反应液中加水(30ml)，然后用DCM(20ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到黄色液体产物1.24g，收率99.61％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:215.14[M+H]+.
步骤2：3-乙酰氨基氮杂环丁烷的合成
将3-乙酰氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.24g,5.79mmol)溶于DCM(40ml)，加入TFA(13.20g,115.8mmol)，室温搅拌4h。反应完全后，反应液减压浓缩除去溶剂，加入DCM(10ml)稀释体系，用碳酸铯固体中和剩余TFA至无气泡产生，抽滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得黄色液体产物0.66g，收率99.86％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:115.09[M+H]+.
步骤3：4-(2-(2-(4-(3-(5-((3-乙酰氨基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯基)-二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-甲酰基-6-甲氧基-2-基)苯基)-二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.08g,0.11mmol)溶于DCM(6ml)和TFEA(6ml)混合溶剂中，加入3-乙酰氨基氮杂环丁烷(0.13g,1.14mmol)，60℃搅拌过夜。冷至室温，加入氰基硼氢化钠(0.014g,0.22mmol)，室温搅拌20min。反应完全后，加5ml饱和碳酸钾溶液淬灭反应，然后加入水(20ml)，用DCM(15ml×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色液体产物0.056g，收率63.13％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:806.38[M+H]+.
步骤4：4-(2-(2-(4-(3-(5-((3-乙酰氨基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯基)-二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将4-(2-(2-(4-(3-(5-((3-乙酰氨基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯基)-二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.056g,0.069mmol)溶于1,4-二氧六环(5ml)和水(1ml)的混合溶剂中，加入一水氢氧化锂(0.0087g,0.21mmol)，室温搅拌过夜。反应完全后，体系用乙酸调pH至5左右，反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经刮板分离纯化(淋洗剂:DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到黄色固体产物0.0185g，收率33.62％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:792.36[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝7.3Hz,1H),8.19(d,J＝13.2Hz,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),4.54–4.46(m,2H),4.31(td,J＝13.4,6.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.74(s,3H),3.67–3.56(m,6H),3.05–2.98(m,2H),2.96–2.91(m,2H),2.87–2.77(m,2H),2.71–2.66(m,2H),2.63–2.56(m,2H),2.03–1.96(m,1H),1.88–1.86(m,1H),1.81(s,3H),1.76(q,J＝8.7,7.9Hz,2H),1.55–1.50(m,4H),1.46–1.43(m,2H),1.37(t,J＝10.6Hz,2H).
实施例48(R)-4-(2-(2-((3’-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：6-(3-溴-2-甲基苯基)-2-甲氧基烟醛的合成
向250mL的单口瓶中依次加入6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(3g,17.48mmol)，(3-溴-2-甲基苯基)硼酸(3.76g,17.48mmol)，碳酸钾(4.83g,34.96mmol)，三(邻甲基苯基)磷(0.27g,0.87mmol)，双三苯基膦二氯化钯(0.61g,0.87mmol)，1,4-二氧六环(100mL)和水(20mL)，将所得混合物在65℃和氮气氛围下反应。反应完全后，将反应液减压浓缩除去二氧六环，加入水(300mL)，然后用DCM(80mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(250mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EA(v/v)＝20/1)，得到白色固体产物4.85g，收率90.61％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:306.01[M+H]+.
步骤2：(R)-N-(1-((6-(3-溴-2-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺的合成
向50mL的单口瓶中依次加入6-(3-溴-2-甲基苯基)-2-甲氧基烟醛(1.0g,3.27mmol)，(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺盐酸盐(1.08g,6.57mmol)，DCM(15mL)，DMF(15mL)，TEA(0.50g,4.91mmol)和乙酸(0.29g,4.91mmol)，将所得混合物在45℃和氮气氛围下反应2h。加入氰基硼氢化钠(0.41g,6.54mmol)，将所得混合物在室温和氮气氛围下继续反应。反应完全后，用1N K2CO3水溶液调pH至7-8，加水(200mL)将所得混合物稀释，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体产物1.20g，收率87.82％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:417.11[M+H]+.
步骤3：(R)-2-((3’-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(R)-N-(1-((6-(3-溴-2-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(250mg,0.60mmol)，1-甲基-2-((2-甲基-3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(446.77mg,0.90mmol)，碳酸钾(248.78mg,1.80mmol)，[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(122.50mg,0.15mmol)，1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)，将所得混合物在90℃和氮气氛围下反应。反应完全后，将反应液减压浓缩除去二氧六环，加入水(100mL)，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物370.0mg，收率87.46％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:708.39[M+H]+.
步骤4：(R)-N-(3’-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
向50mL的单口瓶中加入(R)-2-((3’-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(297mg,0.42mmol)和DCM(20mL)，降温至0℃，缓慢滴加盐酸(153.13mg,4.20mmol)，滴加完毕提至室温下反应。反应完全后，减压浓缩除去HCl和有机溶剂，加水(100mL)将所得混合物稀释，用1N K2CO3水溶液调pH至7-8，然后用DCM(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂得黄色固体粗产物240.0mg，收率94.12％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:608.33[M+H]+.
步骤5：(R)-4-(2-(2-((3’-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(R)-N-(3’-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(123mg,0.20mmol)，4-(2-氧代乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(43.17mg,0.22mmol)，DCM(10mL)，DMF(10mL)，TEA(30.36mg,0.30mmol)和乙酸(18.02mg,0.30mmol)，将所得混合物在45℃和氮气氛围下反应过夜。加入氰基硼氢化钠(25.14mg,0.40mmol)，将所得混合物在室温和氮气氛围下继续反应。反应完全后，用1N K2CO3水溶液调pH至7-8，加水(200mL)将所得混合物稀释，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体产物130.0mg，收率81.52％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:788.45[M+H]+.
步骤6：(R)-4-(2-(2-((3’-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
向50mL的单口瓶中加入(R)-4-(2-(2-((3’-(5-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(128mg,0.16mmol)，1,4-二氧六环(24mL)，水(8mL)和一水合氢氧化锂(33.57mg,0.80mmol)，将所得混合物在45℃氛围下反应。反应完全后，用1M HCl水溶液调pH至5-6，减压浓缩除去溶剂，残余物经制备型薄层析分离纯化(洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到淡棕色固体产物25.8mg，收率20.52％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:774.43[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝7.4Hz,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(dd,J＝6.8,2.5Hz,3H),7.00(d,J＝7.3Hz,1H),4.20–4.11(m,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.63–3.51(m,4H),3.40(s,2H),2.77–2.61(m,6H),2.57–2.52(m,1H),2.48–2.42(m,1H),2.40–2.34(m,1H),2.14–2.06(m,1H),2.02(s,3H),1.98(s,3H),1.88–1.80(m,2H),1.78(s,3H),1.75–1.68(m,2H),1.59–1.48(m,4H),1.44(s,2H),1.39–1.32(m,2H).
实施例49(R)-4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)环己烷-1-羧酸
步骤1：(R)-4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
将(3R)-1-((6-(2-氯-3-(1-(1-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(0.3g,0.50mmol)，4-(2-氧乙基)环己烷-1-羧酸乙酯(0.20g,1mmol)溶于DCM(5mL)和2,2,2-三氟乙醇(5mL)，将反应液加热至60℃，反应过夜。向反应液中缓慢加入氰基硼氢化钠(0.094g,1.5mmol),所得溶液室温1小时反应。将反应液减压除去溶剂后，通过柱层析分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体产物0.25g，收率65％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:781.36[M+H]+.
步骤2：(R)-4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)环己烷-1-羧酸的合成
将(R)-4-(2-(2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.26g,0.33mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)混合溶剂中后，向溶液中加入LiOH·H2O(0.083g,1.98mmol)，所得溶液置于室温下，搅拌过夜。反应完全后,向反应液中加水稀释(10ml),稀盐酸(10mL)调节pH至5,浓缩滤液。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeoH(v/v)＝5/1)，得到淡黄色固体产物90mg，收率36％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:753.35[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99–7.89(m,1H),7.64(d,J＝2.9Hz,1H),7.58–7.49(m,1H),7.42(t,J＝3.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),5.16(s,1H),4.57–4.43(m,2H),4.37–4.30(m,1H),4.10–3.99(m,2H),3.94(s,3H),3.74(s,3H),3.00–2.89(m,4H),2.84–2.72(m,4H),2.16–2.04(m,2H),1.95–1.85(m,6H),1.79–1.73(m,2H),1.60–1.38(m,4H),1.36–1.10(m,6H).
实施例50(R)-4-(3-(2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：(R)-4-(3-(2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将(3R)-1-((6-(2-氯-3-(1-(1-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(0.29g,0.17mmol)，4-(3-氧代丙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.054g,0.26mmol)溶于DCM(3mL)和2,2,2-三氟乙醇(3mL)，将反应液加热至60℃，反应过夜。向反应液中缓慢加入氰基硼氢化钠(0.032g,0.51mmol)，所得溶液室温1小时反应。反应完全后，将反应液减压除去溶剂后，通过柱层析分离提纯(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体产物49mg，收率36％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:793.39[M+H]+.
步骤2：(R)-4-(3-(2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将(R)-4-(3-(2-(4-(2-氯-3-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)二氢吲哚-1-羰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.049g,0.062mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)混合溶剂中后，向溶液中加入LiOH·H2O(0.040g,0.95mmol)，所得溶液置于室温下，搅拌过夜。反应完全后,向反应液中加水稀释(10ml),稀盐酸调节pH至5,浓缩滤液。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到白色固体产物5mg，收率10％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:779.37[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝3.1Hz,1H),8.01(d,J＝4.8Hz,1H),7.68–7.60(m,1H),7.58–7.50(m,1H),7.48–7.41(m,1H),7.33(d,J＝7.3Hz,2H),7.01(d,J＝13.3Hz,1H),5.13(s,1H),4.10–4.01(m,2H),3.95(s,3H),3.74(s,3H),3.68(d,J＝4.0Hz,2H),3.59–3.55(m,4H),3.22–3.12(m,2H),3.00–2.87(m,4H),2.84–2.75(m,2H),2.71–2.63(m,2H),1.93–1.82(m,2H),1.79–1.68(m,2H),1.55–1.50(m,2H),1.47–1.41(m,2H),1.40–1.33(m,2H),1.27–1.21(m,2H).
实施例51(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-(甲基磺酰胺)吡咯-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：(S)-3-(甲基磺酰胺)吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成
室温下，将(3S)-3-氨基吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.6g,3.22mmol)和TEA(0.49g,4.83mmol)加入到DCM(10mL)中，置于0℃下，缓慢加入甲基磺酰(0.55g,4.83mmol)，继续搅拌反应3小时。LC-MS显示有产物生成，原料消耗完。将反应液浓缩后，得到黄色油状产物0.79g，收率92.77％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:209.1[M-C4H7]+.
步骤2：(S)-N-(吡咯-3-基)甲基磺酰胺的合成
室温下，将(S)-3-(甲基磺酰胺)吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.79g,2.99mmol)和TFA(3.41g,29.90mmol)加入到DCM(10mL)，在室温下搅拌反应4h。LC-MS显示有产物生成，原料消耗完，将反应液浓缩，得到黄色油状产物0.31g，收率63.16％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:165.1[M+H]+.
步骤3：(S)-2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-(甲基磺酰胺)吡咯-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
室温下，将2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(0.40g,0.63mmol)和(S)-N-(吡咯-3-基)甲基磺酰胺(0.31g,1.89mmol)加入到DCM(5mL)和2,2,2-三氟乙醇(5mL)中，在45℃下搅拌反应3小时，缓慢加入氰基硼氢化钠(0.040g,0.63mmol)，继续搅拌反应4h。LC-MS显示有产物生成，原料消耗完。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色油状产物0.45g，收率91.25％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:784.2[M+H]+
步骤4：(S)-N-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-(甲基磺酰胺)吡咯-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-氨基甲酰基的合成
室温下，将(S)-2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-(甲基磺酰胺)吡咯-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(0.44g,0.56mmol)加入到DCM(10mL)中，缓慢加入TFA(0.64g,5.60mmol)，继续搅拌反应1h。LC-MS显示有产物生成，原料消耗完。将反应液浓缩后，得到黄色油状产物0.35g，收率91.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:684.2[M+H]+.
步骤5：(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-(甲基磺酰胺)吡咯-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸叔丁酯的合成
室温下，将(S)-N-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-(甲基磺酰胺)吡咯-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-氨基甲酰基(0.35g,0.51mmol)和4-(2-氧代乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.10g,0.51mmol)加入到DCM(5mL)和2,2,2-三氟乙醇(5mL)中，在45℃下搅拌反应1小时，然后缓慢加入氰基硼氢化钠(0.032g,0.51mmol)，继续搅拌反应24h。原料消耗完。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色油状产物0.30g，收率67.85％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:864.8[M+H]+.
步骤6：(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-(甲基磺酰胺)吡咯-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
室温下，将(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-(甲基磺酰胺)吡咯-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.30g,0.35mmol)溶于1,4-Dioxane(10mL)和水(2mL)中，缓慢加入氢氧化锂(0.084g,3.5mmol)，在45℃下搅拌反应2h。LC-MS显示有产物生成，原料消耗完。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物0.11g，收率37.27％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:850.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.38(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.30(dd,J＝7.5,4.6Hz,2H),7.17(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),3.66–3.61(m,2H),3.47(s,2H),2.90(s,3H),2.80(s,2H),2.69(d,J＝5.2Hz,2H),2.61(d,J＝7.2Hz,2H),2.57(d,J＝7.4Hz,2H),2.53–2.44(m,2H),2.25–2.12(m,1H),1.93–1.79(m,3H),1.71(dt,J＝19.7,7.0Hz,3H),1.57–1.46(m,4H),1.43(s,2H),1.37(d,J＝10.7Hz,2H).
实施例52(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(2-羟基乙酰胺)吡咯-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：(S)-2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(2-羟基乙酰胺)吡啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯的合成
室温下，将2-((2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(0.40g,0.63mmol)和(S)-2-羟基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(0.35g,1.89mmol)加入到DCM(5mL)和2,2,2-三氟乙醇(5mL)中，在45℃下搅拌反应2小时，缓慢加入氰基硼氢化钠(0.040g,0.63mmol)，继续搅拌反应4h。LC-MS显示有产物生成，原料消耗完。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色油状产物0.45g，收率88.77％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:764.3[M+H]+.
步骤2：(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(2-羟基乙酰胺)吡啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-氨基甲酰基的合成
室温下，将(S)-2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(2-羟基乙酰胺)吡啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(0.40g,0.50mmol)加入到DCM(10mL)中，缓慢加入TFA(0.57g,5mmol)继续搅拌反应。LC-MS显示有产物生成，原料消耗完。将反应液浓缩后，得到黄色油状产物0.34g，收率97.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:664.2[M+H]+.
步骤3：(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(2-羟基乙酰胺)吡咯-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
室温下，将(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-(2-羟基乙酰胺)吡啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-氨基甲酰基(0.38g,0.54mmol)和4-(2-氧代乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.21g,1.08mmol)加入到DCM(5mL)和2,2,2-三氟乙醇(5mL)中，在45℃下搅拌反应1小时，然后缓慢加入氰基硼氢化钠(0.032g,0.51mmol)，继续搅拌反应24h。原料消耗完。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色油状产物0.30g，收率66.03％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:844.3[M+H]+.
步骤4：(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(2-羟基乙酰胺)吡咯-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
室温下，将(S)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-((3-(2-羟基乙酰胺)吡咯-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.30g,0.34mmol)溶于1,4-Dioxane(10mL)和水(2mL)中，然后加入氢氧化锂(0.081g,3.40mmol)在45℃下搅拌反应2h。LC-MS显示有产物生成，原料消耗完。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物0.10g，收率35.58％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:830.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.36(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,2H),7.70(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.32(s,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.80(s,2H),3.08(q,J＝7.3Hz,2H),2.90(s,4H),2.74(s,6H),2.17(d,J＝11.5Hz,1H),1.90–1.66(m,5H),1.59–1.48(m,4H),1.44(s,2H),1.41–1.31(m,3H).
生物试验
实验一：PD1/PD-L1 Blockade Bioassay方法检测化合物在细胞水平对PD1/PD-L1通路的抑制活性
1.实验材料：
2.具体实验操作步骤：
1)细胞复苏及培养
复苏PD-1Jukat T细胞，用含100μg/mL Hygromycin B、0.5μg/mL Puromycin、10％FBS和1％双抗的1640培养基培养细胞；复苏PD-L1 aAPC/CHO-K1细胞，用含100μg/mLHygromycin B、200μg/mL G418、10％ FBS和1％双抗的F12K培养基培养细胞。
2)细胞铺板
复苏后的细胞需传代2-3次后，待细胞进入生长状态良好的指数增长期时，将PD-L1 aAPC/CHO-K1用胰酶消化，用含5％FBS的F12K将细胞重悬并调密度至5×105个/mL，20μl/孔铺于384孔板中(10,000个细胞/孔)，于培养箱过夜16-20h。
3)细胞给药
a化合物母液配制：用DMSO溶解待测化合物，配制20mM的母液。
b化合物梯度稀释：用含5％FBS的不含抗生素不含酚红1640培养基稀释化合物，3倍梯度稀释，配制10个浓度梯度(2X)。
c加药：取出细胞培养板，弃掉上清液，加入配制好的化合物20μl/孔，于培养箱孵育1.5h。
4)细胞共培养
收集PD-1Jukat T cells，PBS洗涤一次，用含5％FBS不含抗生素不含酚红的1640培养基将细胞重悬，调整密度至1×106个/mL，每孔加入20μl PD-1Jukat T cells(20,000个细胞/孔)，于培养箱孵育6h。
5)读板检测
ONE-GloTMLuciferase Assay reagent提前融化至室温后40μl/孔加至384孔板中，避光孵育15min，读板机上读取荧光信号值。
6)数据分析
①％Activity计算公式：
RLU:Resulting Luminescence
每块板阴性对照孔平均RLU值
每块板阳性对照孔平均RLU值
溶媒对照：0.1％DMSO；阳性对照：以参比化合物Example-a在最高给药浓度下(10μM)对应的RLU值做为阳性对照。
Example-a是吉利德公司在专利CN111712494说明书中公开的实施例化合物139，其结构式如下：
②EC50值计算方法：通过Graph Pad Prism 8.0软件非线性拟合公式获得EC50值，计算公式如下
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)×HillSlope))
X:log of activator concentration Y:％Activity
③Emax定义：化合物相对阳性对照孔参比化合物(10μM)时的最大％Activity值。
实验证明，本发明的化合物在分子水平对PD-1/PD-L1的蛋白相互作用具有较高的抑制活性。具体地，本发明的化合物对PD-1/PD-L1的蛋白相互作用的抑制活性均小于500nM；其中大部分化合物的IC50小于100nM，优选的化合物的IC50小于50nM。其中，本发明实施例化合物在细胞水平对PD1/PD-L1通路的抑制试验结果参见表2。
表2本发明实施例提供的化合物在细胞水平对PD1/PD-L1通路抑制的活性实验结果
实施例编号 EC50(nM) Emax(％)
Example-a 161.5 100
实施例2 97.1 171
实施例3 52.6 130
实施例4 98.2 126
实施例6 85.2 121
实施例11 65.2 137
实施例12 41.8 135
实施例14 1354.6 116
实施例24 70.8 117
实施例35 66.5 116
实施例36 93.9 107
实验二：药代动力学实验
1.实验方法
1)化合物溶液的配制：待测化合物用5％二甲亚砜、5％Kolliphor HS15和90％生理盐水配制成溶液，用于口服或静脉注射给药。
2)取6只17-22g雄性C57BL/6小鼠，随机分为iv组和ig组，每组3只动物，iv组静脉注射待测化合物2mg/kg，ig组口服给予待测化合物5mg/kg，给药后按时间点0.083,0.25,0.5,1,2,5,7和24小时采血。
3)根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用岛津LC-30A液相，AB Qtrap5500型质谱，在MRM模式下测定血浆样品中待测化合物的浓度。采用WinNonL 6.3软件非房室模型法计算药代动力学参数。
实验结果见表3。
表3本发明化合物在小鼠体内的药代动力学参数
实验结论：从表3中可见，本发明化合物在C57BL/6小鼠体内表现出较好的药代动力学性质。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (14)

1.一种如式(I)所示的化合物或如式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
其中：
X为CRx或N；
Y为CRy或N；
Rx和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
Ra和Rb各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基；
R1和R2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
Rz为H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基；或者
Rz和R1与它们所连接的原子一起形成5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述的5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe、-COOH和C1-6烷基的取代基所取代；
各R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基，其中所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代；
n为0、1、2或3；
R5和R6各自独立地为H、D、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、-C1-6亚烷基C3-10环烷基或-C1-6亚烷基(3-10个原子组成的杂环基)，其中所述的C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、-C1-6亚烷基C3-10环烷基和-C1-6亚烷基(3-10个原子组成的杂环基)独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羧酸烷基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R8和-C(O)NR7S(O)2R8的取代基所取代；或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-12个原子组成的杂环基，所述3-12个原子组成的杂环基任选包含1、2或3个独立地选自氧、硫或氮的杂原子，且任选地被1、2或3个独立地选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羧酸烷基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R8和-C(O)NR7S(O)2R8的取代基所取代；
各R7和R8独立地为H、D、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8个原子组成的杂环基，其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自D、氧代、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C3-8环烷基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)Me、-C(O)OH、-C(O)OMe、-NHC(O)Me、-NHC(O)OMe、-C(O)NH2、-S(O)2Me和-S(O)2NH2的取代基所取代；
R4a独立地为D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-8环烷基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代；
R4独立地为C3-10环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述C3-10环烷基和3-10个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羧基烷基、-OR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10和-C(O)NR9R10的取代基所取代；
各R9和R10独立地为H、D、C1-6烷基或C3-8环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-8环烷基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1和R2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
各R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基，其中所述的C1-4烷基和C1-4烷氧基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代；
R4a独立地为D、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基，其中所述的C1-4烷基和C3-6环烷基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代；
Rx和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
Ra和Rb各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4卤代烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
R1和R2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F或-CH2CF3；
各R3独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2或-OCH2CF3，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-OCH(CH3)2独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代；
R4a独立地为D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代；
Rx和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2或-OCH2CF3；
Ra和Rb各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2或-CH2CF3。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中：
Rz独立地为H、D、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4卤代烷基；或者
Rz和R1与它们所连接的原子一起形成5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基，其中所述的5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe、-COOH和C1-4烷基的取代基所取代。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中：
Rz独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2或-CH2CF3；或者
Rz和R1与它们所连接的原子一起形成基团其中所述的基团各自独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的取代基所取代。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中：
R5和R6各自独立地为H、D、C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、-C1-4亚烷基C3-8环烷基或-C1-4亚烷基(3-8个原子组成的杂环基)，其中所述的C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、-C1-4亚烷基C3-8环烷基和-C1-4亚烷基(3-8个原子组成的杂环基)独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4羧酸烷基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R8和-C(O)NR7S(O)2R8的取代基所取代；或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-10个原子组成的杂环基，所述3-10个原子组成的杂环基任选包含1、2或3个独立地选自氧、硫或氮的杂原子，且任选地被1、2或3个独立地选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4羧酸烷基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R8和-C(O)NR7S(O)2R8的取代基所取代；
各R7和R8独立地为H、D、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自D、氧代、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)Me、-C(O)OH、-C(O)OMe、-NHC(O)Me、-NHC(O)OMe、-C(O)NH2、-S(O)2Me和-S(O)2NH2的取代基所取代。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中：
R5和R6各自独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基、亚甲基环己基、亚甲基环庚基、亚甲基环辛烷、亚甲基双环[1.1.1]戊烷基、亚甲基双环[2.1.1]已烷基、亚甲基双环[2.2.1]庚烷基、亚甲基双环[2.2.2]辛烷基、亚甲基氮杂环丁基、亚甲基吡咯烷基、亚甲基四氢呋喃基、亚甲基哌啶基、亚乙基哌啶基、亚甲基哌嗪基或亚甲基吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基、亚甲基环己基、亚甲基环庚基、亚甲基环辛烷、亚甲基双环[1.1.1]戊烷基、亚甲基双环[2.1.1]已烷基、亚甲基双环[2.2.1]庚烷基、亚甲基双环[2.2.2]辛烷基、亚甲基氮杂环丁基、亚甲基吡咯烷基、亚甲基四氢呋喃基、亚甲基哌啶基、亚乙基哌啶基、亚甲基哌嗪基和亚甲基吗啉基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R8和-C(O)NR7S(O)2R8的取代基所取代；或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-10个原子组成的杂环基，其选自以下结构：
其中所述的： 独立地任选被1、2或3个独立地选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)OR8、-C(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)2NR7R8、-NR7S(O)2R8和-C(O)NR7S(O)2R8的取代基所取代；
各R7和R8独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢噻吩基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基和四氢噻吩基独立任选地被1、2、3或4个选自D、氧代、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)Me、-C(O)OH、-C(O)OMe、-NHC(O)Me、-NHC(O)OMe、-C(O)NH2、-S(O)2Me和-S(O)2NH2的取代基所取代。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，其中：
R4独立地为C3-8环烷基或3-8个原子组成的杂环基，其中所述C3-8环烷基和3-8个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羧基烷基、-OR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10和-C(O)NR9R10的取代基所取代；
各R9和R10独立地为H、D、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中所述的C1-4烷基和C3-6环烷基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的化合物，其中
R4独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛烷、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛烷、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、羧基亚甲基、-OR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10和-C(O)NR9R10的取代基所取代；
各R9和R10独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基独立任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOMe和-COOH的取代基所取代。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的化合物，其为具有以下之一结构的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药：
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-10任意一项所述的化合物；所述药物组合物进一步包含其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
12.权利要求1-10任意一项所述的化合物或权利要求11所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻由PD-1/PD-L1信号通路介导的疾病。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述的由PD-1/PD-L1信号通路介导的疾病为癌症、感染性疾病或自身免疫性疾病。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述的癌症选自急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、胰腺癌、膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑癌或骨癌；
所述的感染性疾病选自HIV、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、孢疹病毒感染、乳头瘤病毒感染或流感病毒感染；
所述的自身免疫性疾病选自慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖性糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病或自身免疫性溶血性贫血。
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