KR20220041838A

KR20220041838A - Tlr8 작용제로서의 이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 유도체

Info

Publication number: KR20220041838A
Application number: KR1020227003036A
Authority: KR
Inventors: 구오리앙 장; 지안추앙 미아오; 세 왕
Original assignee: 베이진 엘티디
Priority date: 2019-08-02
Filing date: 2020-07-31
Publication date: 2022-04-01
Also published as: WO2021023105A1; US20220289752A1; JP2022542269A; CN114206872A; CN112321590A; EP4008720A4; EP4008720A1; TW202115078A

Abstract

본 발명은 TLR8 작용제로서의 이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 유도체 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 개시한다. 또한 이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 유도체 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 TLR8 작용제로 사용하는 암의 치료 방법을 개시한다.

Description

TLR8 작용제로서의 이미다조[2,1-F][1,2,4]트리아진-4-아민 유도체

본 발명은 TLR8 작용제로서의 이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 유도체 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 개시한다. 본 발명은 또한 TLR8 작용제로서의 이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 유도체 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 암을 치료하는 방법을 개시한다.

톨 유사 수용체(TLRs)는 패턴 인식 수용체(PRR) 패밀리에 속하며, 상기 수용체는 초기 선천 면역 응답에서 상이한 병원체의 고도로 보존된 분자 패턴(PAMP) 및 내인성 위험 관련 분자 패턴(DAMP)을 감지하여 핵심적 역할을 한다(Barton, G. M. and R. Medzhitov (2002). "Toll-like receptors and their ligands." Curr Top Microbiol Immunol 270: 81-92.).

인간에게서 10개의 상이한 TLR이 인간에서 확인되었다. 그 중 TLR7, TLR8 및 TLR9는 이의 게놈 구조, 서열 유사성 및 엔도솜 위치에 따라 TLR의 동일한 서브패밀리에 속한다. 이들은 제한된 발현 패턴을 가지며, 특정 유형의 면역 세포로 제한된다. TLR7은 B 세포 및 형질세포 유사 수지상 세포(pDC)에서 발현되고, TLR8은 단핵세포 및 골수 유사 수지상 세포(mDC)에서 발현된다(Iwasaki, A. and R. Medzhitov (2004). "Toll-like receptor control of the adaptive immune responses." Nat Immunol 5(10): 987-995.).

천연 리간드 단일 가닥 RNA 외에도 이미다조퀴놀론(또는 "이미퀴모드 유사" 리간드) 및 구아노신 유사체도 상이한 특이성으로 TLR7 및/또는 8을 활성화시키는 것으로 나타났다. TLR7 및/또는 TLR8의 활성화는 수지상 세포(DC)의 성숙 및 염증성 사이토카인의 분비를 촉진한다(van Duin, D., et al. (2006). "Triggering TLR signaling in vaccine." Trends Immunol 27(1): 49-55.). CTL 및 NK 세포는 사이토카인 및 항원 제시에 의해 자극된 DC를 통해 추가로 활성화 및 증식된다. 따라서, TLR 작용제의 특성은 항암 면역을 향상시키는 효과적인 전략을 구성한다(Adams, S. (2009). "Toll-like receptor agonists in cancer therapy." Immunotherapy 1(6): 949-964.)).

면역자극 능력을 가진 단일 항종양제로서의 이미퀴모드(TLR7 작용제)는 많은 원발성 피부 종양 및 피부 전이의 치료에 성공적으로 사용되어 왔다( Stary, G., et al. (2007). "Tumoricidal activity of TLR7/8-activated inflammatory dendritic cells." J Exp Med 204(6): 1441-1451., Aranda, F., et al. (2014). "Trial Watch: Toll-like receptor agonists in oncological indications." Oncoimmunology 3: e29179.).

WO2016023511에는 피롤로피리미딘 화합물이 항바이러스 약물의 제조를 위한 TLR7 작용제로 사용됨이 개시되어 있다.

Motolimod(VTX-2337)는 임상 개발에서 다양한 암 유형에 대한 면역 요법으로 사용되는 TLR8 특이적 소분자 작용제이다. 암 환자에서 면역 요법으로 사용될 경우, Motolimod는 우수한 안전성을 갖고 있으며, 독성이 제한적이고 사이토카인 폭풍의 증거가 없음을 나타낸다(Ann Oncol. 2017; 28: 996-1004). 그러나, 이점은 일반적으로 주사 부위 반응이 있는 피험자에게만 제한된다(Clin Cancer Res. 2018.1.11; 24(1): 62-72. Ann Oncol. 2017.05.1; 28(5): 996-1004).

현재, 암 치료를 위한 TLR 작용제의 전임상 및 임상 개발에 많은 노력이 투자되고 있다. 따라서, 암 치료를 위한 보다 효과적인 TLR 작용제의 개발이 필요하다.

발명자는 예상외로 놀랍게도, 본 발명에 개시된 이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 유도체, 특히 화학식(I) 중의 고리A가 비방향족 고리인 경우에 보다 효과적인 TLR8 작용제 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다.

첫 번째 측면에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 개시하고,

(I)

여기서,

X는 N 또는 CR⁷이고；

여기서, R⁷은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

L¹은 -(CR^aR^b)_m-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NR^a-, -C(O)NR^a-, -NR^aC(O)-, -NR^aC(O)O-, -NR^aC(O)NR^b-, -SO₂NR^a-, -NR^aSO₂-, -NR^aS(O)₂NR^b-, -NR^aS(O)NR^b-, -C(O)NR^aSO₂-, -C(O)NR^aSO-, 또는 -C(=NR^a)NR^b-이고,

여기서, m은 0 내지 8의 수이고， -(CR^aR^b)_m- 중의 1 또는 2 개의 CR^aR^b 부분은 치환되지 않거나 또는 O, S, SO, SO₂, C(O) 및 NR^a에서 선택되는 하나 또는 복수의 모이어티에 의해 치환되고；

R^a 및 R^b는 나타날 때마다 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 -OR^c이고;

여기서, R^c는 수소, 알킬, 알콕시-알킬-, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴이고；

R¹은 -OR^1a, -SR^1a, -NR^1aR^1b, -COR^1a, -SO₂R^1a, -C(=O)OR^1a, -C(=O)NR^1aR^1b, -C(=NR^1a)NR^1bR^1c, -N(R^1a)C(=O)R^1b, -N(R^1a)C(=O)OR^1b, -N(R^1a)C(O)NR^1bR^1c, -N(R^1a)S(O)NR^1bR^1c, -N(R^1a)S(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1aSO₂R^1b, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기 R^1d에 의해 선택적으로 치환되며;

R^1a, R^1b 및 R^1c는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며， 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, R^1e에 의해 임의로 치환된 C_1-8알킬, R^1e에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 아릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, CH₃-(OCH₂CH₂)_n-(여기서, n은 3 내지 10의 수) 또는 -OR^1f에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고；

여기서, R^1e는 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노(-NH₂), 알킬아미노, 디알킬아미노, 임의로 할로겐에 의해 치환된 -C_1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐이고;

여기서, R^1f는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들은 각각 -C_1-4알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되고；

R^1d는 나타날 때마다 독립적으로 수소, 옥소, -CN, -NO₂, 하이드록시, 아미노(-NH₂), 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 할로알콕시, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R² 및 R³은 나타날 때마다 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 옥소, -CN, -NO₂, 아미노(-NH₂), 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 하이드록시, 할로알킬, 알킬, 할로알콕시, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

R⁴는 수소, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OR^4a, -SR^4a, -NR^4aR^4b, -COR^4a, -SO₂R^4a, -C(=O)OR^4a, -C(=O)NR^4aR^4b, -C(=NR^4a)NR^4bR^4c, -N(R^4a)C(=O)R^4b, -N(R^4a)C(=O)OR^4b, -N(R^4a)C(O)NR^4bR^4c, -N(R^4a)S(O)NR^4bR^4c, -N(R^4a)S(O)₂NR^4bR^4c, -NR^4aSO₂R^4b, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고， 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기 R^4d에 의해 임의로 치환되고；

R^4a, R^4b 및 R^4c는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, 하이드록시, NH₂-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되고;

R^4d는 나타날 때마다 독립적으로 수소, 옥소, -CN, -NO₂, 할로겐, 하이드록시, NH₂-, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, 하이드록시, NH₂-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되고.

고리A는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리이고；

R⁵는 할로겐, 옥소, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 -C(=O)OR^5a이고, 여기서, R⁵는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;

P는 0, 1, 2 또는 3의 수이고；

L²는 직접 결합, -(CR^fR^g)_t-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -NR^d-이고， 여기서, R^d는 -C_1-6알킬이고， 여기서 t는 1 내지 8의 수이고， -(CR^fR^g)_t- 중의 1 또는 2 개의 CR^fR^g 부분은 대체되지 않거나 O, S, SO, SO₂, C(O) 및 NR^f에서 선택되는 하나 또는 복수의 모이어티에 의해 대체되고；

R^f 및 R^g는 나타날 때마다 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고；

R⁶은 수소, -NR^6aR^6b, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기 R^6c에 의해 임의로 치환되고;

R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, 하이드록시, NH₂-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시에 의해 임의로 치환되고;

R^6c는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OR^6d, -SR^6d, -NR^6dR^6e, -COR^6d, -SO₂R^6d, -C(=O)OR^6d, -C(=O)NR^6dR^6e, -C(=NR^6d)NR^6eR^6f, -N(R^6d)C(=O)R^6e, -N(R^6d)C(=O)OR^6e, -N(R^6d)C(O)NR^6eR^6f, -N(R^6d)S(O)NR^6eR^6f, -N(R^6d)S(O)₂NR^6eR^6f, -NR^6dSO₂R^6e, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환되고；

R^6d, R^6e 및 R^6f는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1, 2 또는 3개의 치환기 R^6g에 의해 임의로 치횐되고；

R^6g는 나타날 때마다 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OR^6h, -SR^6h, -NR^6hR⁶ⁱ, -COR^6h, -SO₂R^6h, -C(=O)OR^6h, -C(=O)NR^6hR⁶ⁱ, -C(=NR^6h)NR⁶ⁱR^6j, -N(R^6h)C(=O)R⁶ⁱ, -N(R^6h)C(=O)OR⁶ⁱ, -N(R^6h)C(O)NR⁶ⁱR^6j, -N(R^6h)S(O)NR⁶ⁱR^6j, -N(R^6h)S(O)₂NR⁶ⁱR^6h, -NR^6hSO₂R⁶ⁱ, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,

R^6h, R⁶ⁱ 및 R^6j는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시, 하이드록시, 니트로, -NH₂, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 시아노에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다.

X의 정의

일부 실시 형태에 있어서, X는 N이다. 일부 실시 형태에 있어서, X는 CR⁷이고, 여기서, R⁷은 식(I)에 대해 정의된 바와 같다. 일부 실시 형태에 있어서, X는 CH이다.

L ¹ 의 정의

일부 실시 형태에 있어서, m은 0 내지 5의 수, 또는 1 내지 3의 수, 또는 1의 수이다.

일부 실시 형태에 있어서, L¹은 -CR^aR^b-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂- 또는 -C(O)-이고， 여기서, R^a 및 R^b는 나타날 때마다 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-8알킬 또는 -OR^c이고， 여기서, R^c는 수소 또는 -C_1-4알킬이다. 다른 실시 형태에 있어서, L¹은 -CR^aR^b-이고， 여기서, R^a 및 R^b는 나타날 때마다 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-8알킬(바람직하게는 -C_1-4알킬이고， 더 바람직하게는 메틸이다) 또는 -OH이다. 일부 실시 형태에 있어서, L¹은 -CH₂-, -CH(OH)- 또는 -CH(CH₃)-이다. 일부 실시 형태에 있어서, L¹은 -CH₂-이다.

R ¹ 의 정의

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a 또는 -NR^1aR^1b이고， 여기서, R^1a 및 R^1b는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a 또는 -NR^1aR^1b이고， 여기서, R^1a, R^1b는 독립적으로 수소, -C_1-8알킬 또는 -C_2-8알케닐이고， 상기-C_1-8알킬 또는 -C_2-8알케닐 중의 각각은 각각 R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 아릴, CH₃-(OCH₂CH₂)_n-(여기서, n은 3 내지 10의 수이고， 바람직하게는 4 내지 8이고， 더 바람직하게는 5 내지 7이다) 또는 -OR^1f에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되고;

여기서, R^1e는 할로겐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 -C_1-6알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐이고；

여기서, R^1f는 -C_1-8알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 -C_1-4알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a는 수소이다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a는 할로겐, R^1e에 의해 임의로 치환된 -C_1-8알킬, R^1e에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 아릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, CH₃-(OCH₂CH₂)_n-(여기서, n는 3 내지 10의 수이다) 또는 -OR^1f에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되며, 여기서, R^1e 및 R^1f는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고，여기서, R^1a는 치환된 C_1-8알킬이다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a는 직쇄이다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a은 분지쇄 알킬이다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a은 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는 -C_4-8알킬이며，여기서, 분지쇄 치환기는 산소 원자에 대한 α위치에 있으며, 부트-2-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 헵트-2-일, 헵트-3-일, 헵트-4-일, 옥트-2-일, 옥트-3-일, 옥트-4-일 또는 옥트-5-일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 헵틸옥시 또는 옥틸옥시이다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 바람직하게는 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 부트-2-일옥시(sec-부톡시), 펜트-2-일옥시, 펜트-3-일옥시, 2-메틸부톡시, 헵트-2-일옥시, 헵트-3-일옥시, 헵트-4-일옥시, 옥트-2-일옥시, 옥트-3-일옥시, 옥트-4-일옥시 또는 옥트-5-일옥시이다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 n-부톡시, 부트-2-일옥시(sec-부톡시), 펜트-2-일옥시, 펜트-3-일옥시, 헵트-2-일옥시, 헵트-3-일옥시, 헵트-4-일옥시, 옥트-2-일옥시, 옥트-3-일옥시, 옥트-4-일옥시 또는 옥트-5-일옥시이다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고， 여기서, R^1a는 -C_1-8알킬이고， 바람직하게는 -C_4-5알킬이며， 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로겐, 예컨대 불소에 의해 치환된다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a는 -C_1-8알킬이고， 바람직하게는 -C_1-3알킬이며， 상기 알킬은 R^1e에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴에 의해 치환되며，여기서, R^1e는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a는 -C_1-8알킬이고， 바람직하게는 -C_1-3알킬이며, 상기 알킬은 예컨대 산소, 질소 또는 선택적으로 산화된 황에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 고리 구성원으로 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴과 같은 헤테로아릴에 의해 치환되고, 상기 헤테로아릴은 -C_1-6알킬， 바람직하게는 -C_1-4알킬， 더 바람직하게는 메틸에 의해 치환된다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로아릴은 피리딜, 이미다졸릴 또는 이소옥사졸릴이다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 피리딘-3-일메톡시, 2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시 또는 (5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시이다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a는 -C_1-8알킬이고， 바람직하게는 -C_1-3알킬이고, 상기 알킬은 페닐기와 같은 아릴기에 의해 치환된다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 2-페닐에톡시 또는 3-페닐프로폭시이다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a는 -C_1-8알킬이고， 바람직하게는 -C_1-3알킬이고, 상기 알킬은 -OR^1f에 의해 치환되며, 여기서, R^1f는 -C_1-8알킬 또는 아릴(예컨대， 페닐)이다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 2-메톡시에톡시 또는 2-페녹시에톡시이다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a는 -C_1-8알킬이고， 바람직하게는 -C_1-3알킬이고, 상기 알킬은 CH₃-(OCH₂CH₂)_n-에 의해 치환되고, 여기서, n은 3 내지 10의 수이고，바람직하게는 3, 4 또는 5이다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일옥시이다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a는 -C_2-8알케닐이고； 바람직하게는 -C_2-6알케닐이며； 가장 바람직하게는 -C_4-6알케닐이다. 일부 구현예에서, R¹은 부트-3-에닐옥시이다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -NR^1aR^1b이고, 여기서, R^1a 및 R^1b는 각각 수소 또는 -C_1-8알킬이고， 바람직하게는 -C_1-6알킬이고, 상기 알킬은 할로겐, R^1e에 의해 임의로 치환된 -C_1-8알킬, R^1e에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴에서 선택되는 1. 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서, R^1e는 -C_1-6알킬이고， 예컨대 메틸이다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -NR^1aR^1b이고, 여기서, R^1a는 수소이고， R^1b는 직쇄 또는 분지쇄-C_1-8알킬이다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -NR^1aR^1b이고, 여기서, R^1a는 수소이고，R^1b는 분지쇄 알킬이며， 바람직하게는 -C_4-8알킬이고，여기서, 분지쇄 치환기는 산소 원자에 대한 α위치에 있으며, 부트-2-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 헵트-2-일, 헵트-3-일, 헵트-4-일, 옥트-2-일, 옥트-3-일, 옥트- 4-일 또는 옥트-5-일을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 부틸아미노, N-부틸-N-메틸아미노 또는 이소아밀아미노이다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 임의로 부분적 또는 완전히 중수소화되고， 즉，R¹의 정의 중의 하나 또는 복수의 탄소와 결합된 수소는 하나 또는 복수의 중수소에 의해 대체된다.

R ² 및 R ³ 의 정의

일부 실시 형태에 있어서, R² 및 R³은 나타날 때마다 독립적으로 수소 또는 C_1-8알킬이고， 바람직하게는 C_1-6알킬이다. 일부 실시 형태에 있어서, R² 및 R³은 모두 수소이다.

R ⁴ 의 정의

일부 실시 형태에 있어서, R⁴는 수소이다.

R ⁵ 의 정의

일부 실시 형태에 있어서, R⁵는 할로겐, 옥소, 하이드록시, C_1-8알킬, C_1-8할로알킬, C_1-8알콕시, C_1-8할로알콕시, 또는 -C(=O)OR^5a이고, 여기서, R^5a는 수소, C_1-8알킬, 또는 C_1-8할로알킬이고； p는 0, 1 또는 2의 수이다.

일부 실시 형태에 있어서, R⁵는 할로겐, 옥소, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, C_1-3알콕시, 또는 C_1-8할로알콕시이다. 일부 실시 형태에 있어서, R⁵는 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸이다. 일부 실시 형태에 있어서, R⁵는 메틸이다.

일부 실시 형태에 있어서, p는 1인 수이다.

일부 실시 형태에 있어서, R⁵ 및 L²-R⁶은 고리A에서 오르토 위치이다.

고리A의 정의

일부 실시 형태에 있어서, 고리A는 헤테로사이클릴이다.

일부 실시 형태에 있어서, 고리A는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원 및 9원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며， 이는 산소, 질소 또는 선택적으로 산화된 황 원자에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 고리 구성원으로 포함하고, 바람직하게는 1 또는 2개의 질소 원자를 고리 구성원으로 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴이며, 더 바람직하게는 1개의 질소 원자를 고리 구성원으로 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에 있어서, 고리A는 아제티디닐(예컨대，아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 아제티딘-4-일)， 피롤리디닐(예컨대 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일)，피페리디닐(예컨대 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일)， 또는 아제파닐(예컨대, 아제판-1-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일)이고； 바람직하게는 피페리디닐(예컨대, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일)이다. 일부 실시 형태에 있어서, 고리A는 피페라지닐(예컨대, 피페라진-1-일 또는 피페라진-2-일)이다.

일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릭 고리는 하나 또는 복수의 이중 결합(C=C 또는 C=N)을 포함할 수 있지만 방향족은 아니다. 그러나, 헤테로사이클릭 고리는 바람직하게는 포화된 것이다.

일부 실시 형태에 있어서, 고리A는 스피로 헤테로사이클릴 또는 브릿지 헤테로사이클릴이며， 예컨대 5 내지 20원이며，바람직하게는 6 내지 14원이고， 더 바람직하게는 7 내지 12원이다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 7-아자스피로[3.5]노닐, 3-아자스피로[3.1.0]헥실, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 7-아자스피로[3.5]노닐, 2-아자스피로[3.5]노닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥틸 또는 2-아자비사이클로[4.1.0]헵틸이다. 보다 구체적으로, 스피로헤테로사이클릴은 7-아자스피로[3.5]논-2-일, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일, 2-아자스피로[3.3]헵트-6-일, 7-아자스피로[3.5]논-2-일, 2-아자스피로[3.5]논-7-일, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일 또는 2-아자비사이클로[4.1.0]헵트-5-일이다.

일부 실시 형태에 있어서, 고리A는 사이클로알킬 고리이며, 예컨대 스피로사이클로알킬, 축합 사이클로알킬 또는 브릿지 사이클로알킬에서 선택되는 3 내지 8원 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 6 내지 12원 비사이클릭 사이클로알킬이며, 예컨대 비사이클로[1.1.1]펜틸(예컨대, 비사이클로[1.1.1]펜틸-1-일)이다. 일부 실시 형태에 있어서, 고리A는 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이다.

L ² -R ⁶ 의 정의

일부 실시 형태에 있어서, L²는 직접 결합, -(CH₂)_t-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -NR^d-이고， 여기서, R^d는 -C_1-6알킬이고，여기서, t는 1 내지 8의 수이고, 바람직하게는 1 내지 5이고, 더 바람직하게는 1, 2 또는 3이고； R^d는 -C_1-6알킬이다.

일부 실시 형태에 있어서, L²는 결합, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -O-, 또는 -NR^d-이고, 여기서, R^d는 -C_1-6알킬이고， 바람직하게는 -C_1-4알킬이며， 더 바람직하게는 메틸이다.

일부 실시 형태에 있어서, R⁶은 수소, -NR^6aR^6b, -C_1-8알킬, -C_2-8알케닐, -C_2-8알키닐, -사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고， 상기 -C_1-8알킬, -C_2-8알케닐, -C_2-8알키닐, -사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기 R^6c에 의해 임의로 치환되며;

R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소 또는 -C_1-8알킬이며；

R^6c는 독립적으로 수소, 할로겐, -OR^6d, -SR^6d, -NR^6dR^6e, -COR^6d, -SO₂R^6d, -C(=O)NR^6dR^6e 또는 -C_1-8알킬이며， 상기 -C_1-8알킬은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환되며;

R^6d 및 R^6e는 독립적으로 수소, -C_1-8알킬, -C_2-8알케닐, 헤테로사이클릴 또는 아릴이고， 상기 -C_1-8알킬, -C_2-8알케닐, 헤테로사이클릴 또는 아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환되며;

R^6g는 나타날 때마다 독립적으로 수소, 할로겐, -OR^6h, -SR^6h, -NR^6hR⁶ⁱ, -N(R^6h)C(=O)OR⁶ⁱ, -C_1-8알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고， 여기서, R^6h 및 R⁶ⁱ는 독립적으로 수소 또는 -C_1-8알킬이다.

L ² -R ⁶ 의 정의，여기서, L ² 는 -(CR ^f R ^g ) _t -이고, R ⁶ 은 헤테로사이클릴이다

일부 실시 형태에 있어서, L²는 -(CR^fR^g)_t-(여기서, t, R^f 및 R^g는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다)이고，바람직하게는 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-이고， R⁶은 1 또는 2개의 치환기 R^6c _-에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서, R^6c는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다.

일부 실시 형태에 있어서, R⁶인 헤테로사이클릴은 단일 고리이다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 이중 고리이다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 포화된 고리이다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 5 내지 8원 포화 단일 고리이며, 이는 산소, 질소 또는 선택적으로 산화된 황에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 고리 구성원으로 포함한다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로 원자를 고리 구성원으로 포함하는 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 단일 고리이다.

일부 실시 형태에 있어서, R⁶인 헤테로사이클릴은 피롤리디닐(예컨대, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일)， 피페리디닐(예컨대, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-5-일)，트리아졸릴(예컨데 1H-1,2,4-트리아졸-1-일)， 아제파닐(예컨대, 아제판-2-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일, 아제판-5-일)，피페라지닐(예컨대, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일) 또는 모르폴리노이다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 이중 고리이며， 이는 산소, 질소 또는 선택적으로 산화된 황에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 고리 구성원으로 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일이다. 상기 실시 형태에서， R⁶인 헤테로사이클릴은 추가로 1 또는 2개의 치환기 R^6c에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -NR^6dR^6e, -COR^6d, -OR^6d 또는 선택적으로 하이드록시에 의해 치환된 _1-8알킬이며，여기서, R^6d 및 R^6e는 독립적으로 수소 또는 -C_1-8알킬(바람직하게는 -C_1-3알킬) 또는 페닐이고，여기서, 상기 알킬은 NH₂-, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 아미노, 디메틸아미노, 2-(디메틸아미노)아세틸, 메틸, 3-하이드록시프로필 또는 페녹시이다. 일부 실시 형태에 있어서, L²는 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-이다. 일부 실시 형태에 있어서, R⁶은 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 4-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페라진-1-일, (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 4-페녹시피페리딘-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일 또는 피페리딘-3-일이다.

L ² -R ⁶ 의 정의，여기서, L ² 는 -(CR ^f R ^g ) _t -이고, R ⁶ 은 -NR ^6a R ^6b 이다

일부 실시 형태에 있어서, L²는 -(CR^fR^g)_t-(여기서, t, R^f 및 R^g는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다)이고， 바람직하게는 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-이며， R⁶은 -NR^6aR^6b이며, 여기서, R^6a 및 R^6b는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다. 일부 실시 형태에 있어서, L²는 -(CH₂)_t-(여기서, t는 1 내지 8의 수이며，바람직하게는 1 내지 5， 더 바람직하게는 1. 2 또는 3이다)이고， 바람직하게는 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-이고，R⁶은 -NR^6aR^6b이고, 여기서, R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소 또는 C_1-8알킬이고， 바람직하게는 C_1-6알킬이다. 일부 실시 형태에 있어서, L²-R⁶은 아미노메틸이다.

L ² -R ⁶ 의 정의，여기서, L ² 는 결합이고 R ⁶ 은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다.

일부 실시 형태에 있어서, L²는 결합이고， R⁶은 -C_1-8알킬, -C_2-8알케닐, 또는 -C_2-8알키닐이다.

L ² -R ⁶ 의 정의，여기서, L ² 는 -O- 또는 -NR ^d -이고, R ⁶ 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.

일부 실시 형태에 있어서, L²는 -O-이고，R⁶은 -C_1-8알킬 또는 헤테로사이클릴이며，상기 -C_1-8알킬 및 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 R^6c에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -C_1-8알킬, -NR^6dR^6e 및 -COR^6d이고, 여기서, R^6d 및 R^6e는 독립적으로 NH₂-, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노의 -C_1-8알킬(바람직하게는 -C_1-3알킬)에 의해 임의로 치환된다.

일부 실시 형태에 있어서, L²는 -NR^d-이고, 여기서, R^d는 -C_1-6알킬이고，R⁶은 -C_1-8알킬, -C_2-8알케닐 또는 -C_2-8알키닐이며，이들은 각각 1 또는 2개의 R^6c에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -C_1-8알킬 또는 -NR^6dR^6e이고, 여기서, R^6d 및 R^6e는 독립적으로 -C_1-8알킬(바람직하게는 -C_1-3알킬)이다. 일부 실시 형태에 있어서, L²-R⁶은 (2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노이다.

L ² -R ⁶ 의 정의，여기서, L ² 는 직접 결합이고, R ⁶ 은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.

일부 실시 형태에 있어서, L²는 직접 결합이고，R⁶은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며， 이들은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기 R^6c에 의해 임의로 치환된다.

일부 실시 형태에 있어서, L²은 직접 결합이고， R⁶은 헤테로사이클릴이며， 이는 1, 2 또는 3개의 치환기 R^6c에 의해 임의로 치환된다.

R⁶으로서, 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 단일 고리이며； 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 축합된 비사이클로헤테로사이클릴이며； 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 스피로 비사이클로헤테로사이클릴이다.

일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 포화 고리이다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 단일 고리이며, 이는 산소, 질소 또는 선택적으로 산화된 황에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 고리 구성원으로 포함한다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로 원자를 고리 구성원으로 포함하는 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 단일 고리이다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 질소 원자를 고리 구성원으로 포함하는 5원 또는 6원 포화 단일 고리이다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 피롤리디닐(예컨대, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일)， 피페리디닐(예컨대, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-5-일)， 트리아졸릴(예컨대, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일)，아제파닐(예컨대, 아제판-2-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일, 아제판-5-일)，디아제피닐(예컨대, 1,4-디아제핀-1-일, 1,4-디아제핀-2-일, 1,4-디아제핀-3-일, 1,4-디아제핀-4-일)，피페라지닐(예컨대, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일) 또는 모르폴리노이다.

일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 이중 고리이며， 이는 산소, 질소 또는 선택적으로 산화된 황에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 고리 구성원으로 포함한다. 일부 구현예에 있어서， 헤테로사이클릴은 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일이다.

일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 6 내지 14원이고, 더 바람직하게는 7 내지 10원 스피로 비사이클로헤테로사이클릴이다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 고리 구성원으로서 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 스피로헵틸, 스피로데실 또는 스피로노닐이다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일이다.

상기 실시 형태에 있어서，R⁶인 헤테로사이클릴은 추가로 1 또는 2개의 치환기 R^6c에 의해 임의로 치환된다.

일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -COR^6d이고, 여기서, R^6d는 1 내지 2개의 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환된 -C_1-8알킬이며， 여기서, R^6g는 -NR^6hR⁶ⁱ, -N(R^6h)C(=O)R⁶ⁱ, -C_1-8알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며， 여기서, R^6h 및 R⁶ⁱ는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -COR^6d이고, 여기서, R^6d는 1 또는 2개의 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환된 -C_1-8알킬(바람직하게는 C_1-6알킬, 더 바람직하게는 C_1-4알킬)이며， 여기서, R^6g는 -NR^6hR⁶ⁱ, -N(R^6h)C(=O)R⁶ⁱ, -C_1-8알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며， 여기서, R^6h 및 R⁶ⁱ는 각각 독립적으로 수소 또는 -C_1-8알킬(바람직하게는 C_1-6알킬, 더 바람직하게는 C_1-4알킬)이다.

일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -COR^6d이고, 여기서, R^6d는 -C_2-8알케닐이다.

일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -COR^6d이고, 여기서, R^6d는 헤테로사이클릴이다.

일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 아세틸, 2-(디메틸아미노)아세틸, 2-(디메틸아미노)아세틸, 아미노아세틸, 2-(메틸아미노)아세틸, 3-(디메틸아미노)프로피오닐, 4-(디메틸아미노)부티릴, 5-(디메틸아미노)발레릴, (2S,3S)-2-아미노-3-메틸발레릴, 2-(메틸아미노)아세틸, 2-아미노-4-메틸발레릴, 2-아미노-3-메틸부티릴, 2-(디메틸아미노)아세틸, 페닐프로피오닐, 2-(피페라진)-1-일)아세틸, 아크릴로일, 피페라진-2-카르보닐, 피페리딘-4-카르보닐, 피롤리딘-2-카르보닐 또는 2-(N-메틸아세트아미도)아세틸이다.

일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -C_1-8알콕시이고， 바람직하게는 -C_1-6알콕시이며， 예컨대, 메톡시이다.

일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -C_1-8알킬이고， 바람직하게는 -C_1-6알킬이며， 이는 1 또는 2개의 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환되며， 여기서, R^6g는 -OR^6h, -NR^6hR⁶ⁱ, 헤테로사이클릴, 아릴이며， 여기서, R^6h 및 R⁶ⁱ는 화학식(I)에대해 정의된 바와 같다. 일부 측면에서， R^6c는 -C_1-8알킬이고， 바람직하게는 -C_1-6알킬이며， 이는 하나의 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환되며，여기서, R^6g는 -OR^6h, -NR^6hR⁶ⁱ, 헤테로사이클릴(예컨대, 모르폴리노), 아릴(예컨대, 페닐)이며， 여기서, R^6h 및 R⁶ⁱ는 -C_1-4알킬이고， 바람직하게는 메틸이다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 메틸, 에틸, 이소부틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, (메틸아미노)메틸, 2-(디메틸아미노)에틸, (디메틸아미노)메틸, 2-아미노에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 모르폴리노메틸 또는 페네틸이다.

일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 헤테로사이클릴이며， 이는 하나의 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 헤테로사이클릴이며, 이는 하나의 헤테로사이클릴인 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 4-모르폴리노피페리딘-1-일이다.

일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -C(=O)NR^6dR^6e이고, 여기서, R^6d 및 R^6e는 독립적으로 수소, -C_1-8알킬(바람직하게는 -C_1-3알킬) 또는 아릴이며， 상기 -C_1-8알킬 또는 아릴은 독립적으로 할로겐 또는 -C_1-4알킬에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -C(=O)NR^6dR^6e이고, 여기서, R^6d 및 R^6e는 독립적으로 수소 및 -C_1-4알킬이다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -C(=O)NR^6dR^6e이고, 여기서, R^6d 및 R^6e는 독립적으로 수소 및 할로겐에 의해 치환된 아릴이다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 디메틸카르바모일, 이소프로필카르바모일 또는 2,4,5-트리플루오로페닐카르바모일이다.

일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -NR^6dR^6e이고, 여기서, R^6d 및 R^6e는 독립적으로 수소 또는 -C_1-8알킬(바람직하게는 -C_1-6알킬， 더 바람직하게는 -C_1-3알킬， 가장 바람직하게는 메틸이다)이다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 디메틸아미노 또는 아미노이다.

일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -SO₂R^6d이고, 여기서, R^6d는 -C_1-8알킬, -C_2-8알케닐, -C_2-8알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -SO₂R^6d이고, 여기서, R^6d는 -C_1-8알킬(바람직하게는 -C_1-6알킬)이다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 프로필술포닐이다.

일부 실시 형태에 있어서, L²는 직접 결합이고， R⁶은 메틸, (디메틸아미노)메틸 또는 디메틸아미노에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐이다.

일부 실시 형태에 있어서, L²는 직접 결합이고， R⁶은 아크릴로일, 2-(디메틸아미노)아세틸, 아미노아세틸, 2-(메틸아미노)아세틸, 3-(디메틸아미노)프로피오닐, 2-(피페라진-1-일)아세틸, 피페라진-2-카르보닐, 4-(디메틸아미노)부티릴, 5-(디메틸아미노)펜타노일, 메틸, 피페리딘-4-카르보닐, 아세틸, 2-(N-메틸아세트아미도)아세틸, 이소프로필카르바모일, 2,4,5-트리플루오로페닐카르바모일, (2S,3S)-2-아미노-3-메틸발레릴, 2-메톡시에틸, 2-(메틸아미노)아세틸, 에틸, 이소부틸, 피롤리딘-2-카르보닐, 2-아미노-4-메틸발레릴, 2-아미노-3-메틸부티릴, 2-(디메틸아미노)아세틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 아미노, 페닐프로피오닐, 프로필술포닐 또는 2-아미노에틸에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피페라지닐이다.

일부 실시 형태에 있어서, L²는 직접 결합이고，R⁶은 2-(디메틸아미노)아세틸, 메톡시, 메톡시메틸, (메틸아미노)메틸, 4-모르폴리노피페리딘-1-일, 모르폴리노메틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 페네틸, (디메틸아미노)메틸, 아미노, 디메틸아미노 또는 디메틸카르바모일에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 피페리디닐이다.

고리A, R ⁵ 및 L ² -R ⁶ 의 정의

일부 실시 형태에 있어서, 고리A는 아제티딘-3-일, 아제판-4-일； 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일； 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일； 피페라진-1-일； 7-아자스피로[3.5]논-2-일, 2-아자스피로[3.3]헵트-6-일, 7-아자스피로[3.5]논-2-일, 2-아자스피로[3.5]논-7-일； 3-아자비 사이클로[3.1.0]헥스-6-일, 2-아자비 사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 8-아자비 사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 2-아자비사이클로[4.1.0]헵트-5-일； 사이클로부틸, 비사이클로[1.1.1]헨트-1-일； 바사이클로[1.1.1]펜트-1-일； 또는 1,2,3,6-테트라 하이드로피리딘-4-일이다. 일부 실시 형태에 있어서, 고리A는 피페리디닐이고， 바람직하게는 피페리딘-1-일 또는 피페리딘-4-일이다.

P는 0 또는 1이다.

일부 실시 형태에 있어서, R⁵ 및 L²-R⁶은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필; 2-(메틸아미노)에틸; 벤질; 피페리딘-4-일메틸; (메틸아미노)메틸; 2-(메틸아미노)에틸; 하이드록시메틸; 트리플루오로메틸; 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피페리딘-4-일, 하이드록실, 옥소, 불소, 에톡시카르보닐, 페닐, 메틸아미노 또는 아미노이다.

일부 실시 형태에 있어서,

부분은 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-4-일, 1-(피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일, 1-(피롤리딘-2-일)피페리딘-4-일, 1-(피페리딘-4-일)피페리딘-4-일, 4-메틸피페리딘-4-일, 3-하이드록시피페리딘-4-일, 3-옥소피페리딘-4-일, 3-플루오로피페리딘-4-일, 3,3-디플루오로피페리딘-4-일, 3-벤질피페리딘-4-일, 1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일, 4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일, 2-에틸피페리딘-4-일, 2-에틸카르보닐피페리딘-4-일, 2-하이드록시메틸피페리딘-4-일, 1-메틸-2-((메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일, 1-이소프로필-2-((메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일, 2,6-디메틸피페리딘-4-일, 2,2-디메틸피페리딘-4-일, 2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일, 2-페닐피페리딘-4-일, 4-(메틸아미노)피페리딘-1-일； 피페리딘-2-일；피롤리딘-3-일；아제티딘-3-일； 아제판-4-일； (R)-3-메틸피페라진-1-일； (S)-3-메틸피페라진-1-일； (S)-3-메틸피페라진-1-일； (R)-3-메틸피페라진-1-일； 2-하이드록시-7-아자스피로[3.5]논-2-일； 3-아자비 사이클로[3.1.0]헥스-6-일； 2-아자스피로[3.3]헵트-6-일； 7-아자스피로[3.5]논-2-일； 2-아자스피로[3.5]논-7-일； 2-아자비 사이클로[2.2.1]헵트-5-일； 8-아자비 사이클로[3.2.1]옥트-3-일； 3-아미노사이클로부틸； 1-(2-(메틸아미노)에틸)-2-옥소-피페리딘-4-일； 2-아자비 사이클로[4.1.0]헵트-5-일； 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일； 3-아미노비사이클로[1.1.1]펜트-1-일； 3-((메틸아미노)메틸)비사이클로[1.1.1]펜트-1-일이다.

두 번째 측면에서， 본 발명은 화학식(II)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 개시한다.

(II)

여기서,

여기서, R^c는 수소, 알킬, 알콕시-알킬-, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고；

R¹은 -OR^1a, -SR^1a, -NR^1aR^1b, -COR^1a, -SO₂R^1a, -C(=O)OR^1a, -C(=O)NR^1aR^1b, -C(=NR^1a)NR^1bR^1c, -N(R^1a)C(=O)R^1b, -N(R^1a)C(=O)OR^1b, -N(R^1a)C(O)NR^1bR^1c, -N(R^1a)S(O)NR^1bR^1c, -N(R^1a)S(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1aSO₂R^1b, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고， 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기 R^1d에 의해 임의로 치환되고；

R^1a, R^1b 및 R^1c는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고， 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, R^1e에 의해 임의로 치환된 -C_1-8알킬, R^1e에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 아릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, CH₃-(OCH₂CH₂)_n-(여기서, n는 3 내지 10의 수이다) 또는 -OR^1f에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고.

여기서, R^1e는 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노(-NH₂), 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐에 의해 임의로 치환된 -C_1-6알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐이고;

여기서, R^1f는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고， 이들은 각각 -C_1-4알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되며；

R^1d는 나타날 때마다 독립적으로 수소, 옥소, -CN, -NO₂, 하이드록시, 아미노(-NH₂), 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 할로알콕시, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고；

고리A는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리이며；

Het는 헤테로사이클릴이고；

R⁵는 할로겐, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 -C(=O)OR^5a이고, 여기서, R^5a는 수소, 알킬 또는 할로알킬이며；

P는 0, 1, 2 또는 3의 수이고；

R^6c는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OR^6d, -SR^6d, -NR^6dR^6e, -COR^6d, -SO₂R^6d, -C(=O)OR^6d, -C(=O)NR^6dR^6e, -C(=NR^6d)NR^6eR^6f, -N(R^6d)C(=O)R^6e, -N(R^6d)C(=O)OR^6e, -N(R^6d)C(O)NR^6eR^6f, -N(R^6d)S(O)NR^6eR^6f, -N(R^6d)S(O)₂NR^6eR^6f, -NR^6dSO₂R^6e, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고， 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환되며；

R^6d, R^6e 및 R^6f는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고， 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1, 2 또는 3개의 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환되고；

R^6h, R⁶ⁱ 및 R^6j는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고， 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시, 하이드록시, 니트릴, -NH₂, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 시아노에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.

R ¹ 의 정의

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a 또는 -NR^1aR^1b이고, 여기서, R^1a 및 R^1b는 화학식(II)에 대해 정의된 바와 같다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a 또는 -NR^1aR^1b이고, 여기서, R^1a, R^1b는 독립적으로 수소, -C_1-8알킬 또는 -C_2-8알케닐이고， 상기 -C_1-8알킬 또는 -C_2-8알케닐 중의 각각은 R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 아릴, CH₃-(OCH₂CH₂)_n-(여기서, n은 3 내지 10의 수이고，바람직하게는 4 내지 8，더 바람직하게는 5 내지 7이다) 또는 -OR^1f에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며；

여기서, R^1e는 할로겐, -C_1-6알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의로 치환된 할로겐이고;

여기서, R^1f는 -C_1-8알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고， 이들은 각각 C_1-4알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹는 -OR^1a이고 여기서, R^1a는 할로겐, R^1e에 의해 임의로 치환된 -C_1-8알킬, R^1e에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 아릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, CH₃-(OCH₂CH₂)_n-(여기서, n은 3 내지 10의 수이다) 또는 -OR^1f에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_1-8알킬이고：

여기서, R^1e 및 R^1f는 화학식(II)에 대해 정의된 바와 같다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a는 치환된 C_1-8알킬이다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a는 직쇄이다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a는 분지쇄 알킬이다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a은 분지쇄 알킬이고， 바람직하게는 -C_4-8알킬이고， 여기서, 분지쇄 치환기는 산소 원자에 대한 α위치에 있으며, 부트-2-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 헵트-2-일, 헵트-3-일, 헵트-4-일, 옥트-2-일, 옥트-3-일, 옥트-4-일 또는 옥트-5-일을 포함하나 이제 한정되지는 않는다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 헵틸옥시 또는 옥틸옥시이다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 바람직하게는 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 부트-2-일옥시(sec-부톡시), 펜트-2-일옥시, 펜트-3-일옥시, 2-메틸부톡시, 헵트-2-일옥시, 헵트-3-일옥시, 헵트-4-일옥시, 옥트-2-일옥시, 옥트-3-일옥시, 옥틸-4-일옥시 또는 옥트-5-일옥시이다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 OR^1a이고, 여기서, R^1a는 -C_1-8알킬이고， 바람직하게는 -C_4-5알킬이고, 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로겐，예컨대, 불소에 의해 치환된다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a는 -C_1-8알킬이고， 바람직하게는 -C_1-3알킬이고, 상기 알킬은 R^1e에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴에 의해 치환되고，여기서, R^1e는 화학식(II)에 대해 정의된 바와 같다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a는 -C_1-8알킬이고， 바람직하게는 -C_1-3알킬이고, 상기 알킬은 헤테로아릴에 의해 치환되며, 예컨대, 산소, 질소 또는 선택적으로 산화된 황에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 고리 구성원으로 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 -C_1-6알킬， 바람직하게는 -C_1-4알킬, 더 바람직하게는 메틸에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로아릴은 피리딜, 이미다졸릴 또는 이소옥사졸릴이다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 피리딘-3-일메톡시, 2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시 또는 (5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시이다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a는 -C_1-8알킬이고， 바람직하게는 -C_1-3알킬이고, 상기 알킬은 아릴, 예컨대, 페닐에 의해 치환된다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 2-페닐에톡시 또는 3-페닐프로폭시이다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a은 -C_1-8알킬이고， 바람직하게는 -C_1-3알킬이고, 상기 알킬은 -OR^1f에 의해 치환되고, 여기서, R^1f는 -C_1-8알킬 또는 아릴(예컨대, 페닐)이다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 2-메톡시에톡시 또는 2-페녹시에톡시이다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a는 -C_1-8알킬이고， 바람직하게는 -C_1-3알킬이고, 상기 알킬은 CH₃-(OCH₂CH₂)_n-에 의해 치환되고，여기서, n은 3 내지 10의 수이고， 바람직하게는 3, 4 또는 5이다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일옥시이다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a는 -C_2-8알케닐이고； 바람직하게는 -C_2-6알케닐이고； 가장 바람직하게는 -C_4-6알케닐이다. 일 구현예에 있어서, R¹은 부트-3-엔옥시이다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -NR^1aR^1b이고, 여기서, R^1a 및 R^1b는 각각 수소 또는 -C_1-8알킬이고， 바람직하게는 -C_1-6알킬이고, 상기 알킬은 할로겐, R^1e에 의해 임의로 치환된 -C_1-8알킬, R^1e에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴에서 선택되는 1， 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되며, 여기서, R^1e는 -C_1-6알킬， 예컨대, 메틸이다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -NR^1aR^1b이고, 여기서, R^1a는 수소이고， R^1b는 직쇄 또는 분지쇄 -C_1-8알킬이다. 일부 실시 형태에 있어서, R¹은 -NR^1aR^1b이고, 여기서, R^1a는 수소이고， R^1b는 분지쇄 알킬이고， 바람직하게는 -C_4-8알킬이고， 여기서, 분지쇄 치환기는 산소 원자에 대한 α위치에 있으며， 부트-2-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 헵트-2-일, 헵트-3-일, 헵트-4-일, 옥트-2-일, 옥트-3-일, 옥트-4-일 또는 옥트-5-일을 포함하나 이제 한정되지는 않는다.

일부 실시 형태에 있어서, R¹은 선택적으로 부분 또는 완전히 중수소화되고， 즉，R¹의 정의 중의 하나 또는 복수의 탄소와 결합된 수소는 하나 또는 복수의 중수소로 대체된다.

R ⁵ 의 정의

일부 실시 형태에 있어서, R⁵는 할로겐, 옥소, 하이드록시, C_1-8알킬, C_1-8할로알킬, C_1-8알콕시, C_1-8할로알콕시, 또는 -C(=O)OR^5a이고, 여기서, R^5a는 수소, C_1-8알킬, 또는 C_1-8할로알킬이며； p는 0, 1 또는 2의 수이다.

일부 실시 형태에 있어서, R⁵는 할로겐, 산소, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, C_1-3알콕시, 또는 C_1-8할로알콕시이다. 일부 실시 형태에 있어서, R⁵는 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸이다. 일부 실시 형태에 있어서, R⁵는 메틸이다.

일부 실시 형태에 있어서, p는 수 1이다.

일부 실시 형태에 있어서, R⁵ 및 Het-R^6c는 고리A에서 오르토 위치이다.

고리A의 정의

일부 실시 형태에 있어서, 고리A는 헤테로사이클릴이다.

일부 실시 형태에 있어서, 고리A는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원 및 9원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고，이는 산소, 질소 또는 선택적으로 산화된 황 원자에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 고리 구성원으로 포함하고, 바람직하게는 1 또는 2개의 질소 원자를 고리 구성원으로 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴이며; 더 바람직하게는 1개의 질소 원자를 고리 구성원으로 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에 있어서, 고리A는 아제티디닐(예컨대, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 아제티딘-4-일)， 피롤리디닐(예컨대, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일)， 피페리디닐(예컨대, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일)， 또는 아제파닐(예컨대, 아제판-1-일, 아제판-2-일, 아제판3-일, 아제판4-일)이며； 바람직하게는 피페리디닐(예컨대, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일)이다. 일부 실시 형태에 있어서, 고리A는 피페라지닐(예컨대, 피페라진-1-일 또는 피페라진-2-일)이다.

일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릭 고리는 하나 또는 복수의 이중 결합(C＝C 또는 C＝N)을 포함할 수 있으나， 방향족은 아니다. 헤테로사이클릭 고리는 바람직하게는 포화된 고리이다.

일부 실시 형태에 있어서, 고리A는 스피로 헤테로사이클릴 또는 브릿지 헤테로사이클릴이며， 예컨대, 5 내지 20원이고，바람직하게는 6 내지 14원이고， 더 바람직하게는 7 내지 12원이다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 7-아자스피로[3.5]노닐, 3-아자스피로[3.1.0]헥실, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 7-아자스피로[3.5]노닐, 2-아자스피로[3.5]노닐, 2-아자비 사이클로[2.2.1]헵틸, 8-아자비 사이클로[3.2.1]옥틸 또는 2-아자비 사이클로[4.1.0]헵틸이다. 보다 구체적으로， 스피로 헤테로사이클릴은 7-아자스피로[3.5]논-2-일, 3-아자비 사이클로[3.1.0]헥스-6-일, 2-아자스피로[3.3]헵트-6-일, 7-아자스피로[3.5]논-2-일, 2-아자스피로[3.5]논-7-일, 2-아자비 사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 8-아자비 사이클로[3.2.1]옥트-3-일 또는 2-아자비 사이클로[4.1.0]헵트-5-일이다.

일부 실시 형태에 있어서, 고리A는 사이클로알킬 고리이며，예컨대, 스피로 사이클로알킬, 축합 사이클로알킬 또는 브릿지 사이클로알킬에서 선택되는 3 내지 8원 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 6 내지 12원 비사이클릭 사이클로알킬이며，예컨대, 비사이클로[1.1.1]펜틸(예컨대, 비사이클로[1.1.1]펜트-1-일)이다. 일부 실시 형태에 있어서, 고리A는 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이다.

Het의 정의

일부 실시 형태에 있어서, Het는 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고； 일부 실시 형태에 있어서, Het는 축합 비사이클릭 헤테로사이클릴이며； 일부 실시 형태에 있어서, Het는 스피로 비사이클릭 헤테로사이클릴이다.

일부 실시 형태에 있어서, Het는 포화 헤테로사이클릴이다. 일부 실시 형태에 있어서, Het는 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이며，이는 산소, 질소 또는 선택적으로 산화된 황에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 고리 구성원으로 포함한다. 일부 실시 형태에 있어서, Het는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로 원자를 고리 구성원으로 포함하는 5원, 6원, 7원 또는 8원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 실시 형태에 있어서, Het는 1 또는 2개의 질소 헤테로 원자를 고리 구성원으로 포함하는 5원 또는 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 실시 형태에 있어서, Het는 피롤리디닐(예컨대, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일)， 피페리디닐(예컨대, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-5-일)， 트리아졸릴(예컨대, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일)，아제파닐(예컨대, 아제판-2-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일, 아제판-5-일)， 디아제피닐(예컨대, 1,4-디아제핀-1-일, 1,4-디아제핀-2-일, 1,4-디아제핀-3-일, 1,4-디아제핀-4-일)，피페라지닐(예컨대, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일) 또는 모르폴리노이다.

일부 실시 형태에 있어서, Het는 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리이며， 이는 산소, 질소 또는 선택적으로 산화된 황에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 고리 구성원으로 포함한다. 일부 구현예에서, Het는 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일이다.

일부 실시 형태에 있어서, Het는 6원 내지 14원이고, 더 바람직하게는 7원 내지 10원 스피로 비사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 질소 원자를 고리 구성원으로 포함하는 스피로 헵틸, 스피로 데실 또는 스피로 노닐이다. 일부 실시 형태에 있어서, 헤테로사이클릴은 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일이다.

R ^6c 의 정의

일부 실시 형태에 있어서, Het는 1, 2 또는 3개의 치환기 R^6c에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에 있어서, Het는 1개의 R^6c에 의해 치환된다.

일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 독립적으로 수소, 할로겐, -OR^6d, -SR^6d, -NR^6dR^6e, -COR^6d, -SO₂R^6d, -C(=O)NR^6dR^6e 또는 -C_1-8알킬이며， 상기 -C_1-8알킬은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기 R^6c에 의해 임의로 치환된다.

R^6d 및 R^6e는 독립적으로 수소, -C_1-8알킬, -C_2-8알케닐, 헤테로사이클릴 또는 아릴이며， 상기 -C_1-8알킬, -C_2-8알케닐, 헤테로사이클릴 또는 아릴은 각각 1, 2 또는 3개의 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환된다.

R^6g는 나타날 때마다 독립적으로 수소, 할로겐, -OR^6h, -SR^6h, -NR^6hR⁶ⁱ, -N(R^6h)C(=O)OR⁶ⁱ, -C_1-8알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고，

R^6h 및 R⁶ⁱ는 독립적으로 수소 또는 -C_1-8알킬이다.

일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -COR^6d이고, 여기서, R^6d는 1 또는 2개의 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환된 -C_1-8알킬이고， 여기서, R^6g는 -NR^6hR⁶ⁱ, -N(R^6h)C(=O)R⁶ⁱ, -C_1-8알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고， 여기서, R^6h 및 R⁶ⁱ는 화학식(II)에 대해 정의된 바와 같다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -COR^6d이고, 여기서, R^6d는 1 또는 2개의 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환된 -C_1-8알킬(바람직하게는 C_1-6알킬, 더 바람직하게는 C_1-4알킬이다)이고， 여기서, R^6g는 -NR^6hR⁶ⁱ, -N(R^6h)C(=O)R⁶ⁱ, -C_1-8알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고， 여기서, R^6h 및 R⁶ⁱ는 각각 독립적으로 수소 또는 -C_1-8알킬(바람직하게는 C_1-6알킬, 더 바람직하게는 C_1-4알킬이다)이다.

일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -C_1-8알콕시이고， 바람직하게는 -C_1-6알콕시，예컨대, 메톡시이다.

일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -C_1-8알킬이고， 바람직하게는 -C_1-6알킬이며 이는 1 또는 2개의 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환되며, 여기서, R^6g는 -OR^6h, -NR^6hR⁶ⁱ, 헤테로사이클릴, 아릴이고， 여기서, R^6h 및 R⁶ⁱ는 식(II)에 대해 정의된 바와 같다. 일부 측면에서， R^6c는 -C_1-8알킬이고， 바람직하게는 -C_1-6알킬이며， 이는 하나의 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환되며, 여기서, R^6g는 -OR^6h, -NR^6hR⁶ⁱ, 헤테로사이클릴(예컨대, 모르폴리노), 아릴(예컨대, 페닐)이며， 여기서, R^6h 및 R⁶ⁱ는 -C_1-4알킬이고， 바람직하게는 메틸이다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 메틸, 에틸, 이소부틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, (메틸아미노)메틸, 2-(디메틸아미노)에틸, (디메틸아미노)메틸 에틸, 2-아미노에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 모르폴리노메틸 또는 페네틸이다.

일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 헤테로사이클릴이고, 이는 하나의 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 헤테로사이클릴이고， 이는 하나의 헤테로사이클릴인 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 4-모르폴리노피페리딘-1-일이다.

일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -C(=O)NR^6dR^6e이고, 여기서, R^6d 및 R^6e는 독립적으로 수소, -C_1-8알킬(바람직하게는 -C_1-3알킬) 또는 아릴이고, 상기 -C_1-8알킬 또는 아릴은 독립적으로 할로겐 또는-C_1-4알킬에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -C(=O)NR^6dR^6e이고, 여기서, R^6d 및 R^6e는 독립적으로 수소 및 -C_1-4알킬이다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 -C(=O)NR^6dR^6e이고, 여기서, R^6d 및 R^6e는 독립적으로 수소 및 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴이다. 일부 실시 형태에 있어서, R^6c는 디메틸카르바모일, 이소프로필카르바모일 또는 2,4,5-트리플루오로페닐카르바모일이다.

일부 실시 형태에 있어서, Het는 피롤리디닐이며， 이는 메틸, (디메틸아미노)메틸 또는 디메틸아미노에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에 있어서, Het는 1-메틸피롤리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 3-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일 또는 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일이다.

일부 실시 형태에 있어서, Het는 피페라지닐이고， 이는 아크릴로일, 2-(디메틸아미노)아세틸, 아미노아세틸, 2-(메틸아미노)아세틸, 3-(디메틸아미노)프로피오닐, 2-(피페라진- 1-일)아세틸, 피페라진-2-카르보닐, 4-(디메틸아미노)부티릴, 5-(디메틸아미노)아미노)발레릴, 메틸, 피페리딘-4-카르보닐, 아세틸, 2-(N-메틸아세트아미도)아세틸, 이소프로필카르바모일, 2,4,5-트리플루오로페닐카르바모일, (2S,3S)-2-아미노-3-메틸발레릴, 2-메톡시에틸, 2-(메틸아미노)아세틸, 에틸, 이소부틸, 피롤리딘-2-카르보닐, 2-아미노-4-메틸발레릴, 2-아미노-3-메틸부티릴, 2-(디메틸아미노)아세틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 아미노, 페닐프로피오닐, 프로필술포닐 또는 2-아미노에틸에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 형태에 있어서, Het는 피페라진-1-일, 4-아크릴로일피페라진-1-일, 4-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페라진-1-일, (4-아미노아세틸)피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 4-(2-(메틸아미노)아세틸피페라진-1-일), 4-(3-(디메틸아미노)프로피오닐)피페라진-1-일, 4-(2-(피페라진-1-일)아세틸)피페라진-1-일, 4-(피페라진-2-카르보닐)피페라진-1-일, 4-아크릴로일피페라진-1-일, 4-(4-(디메틸아미노)부티릴)피페라진-1-일, 4-(5-(디메틸아미노)발레릴)피페라진-1-일, 3,5-디메틸피페라진-1-일, 4-(피페리딘-4-카르보닐)피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-(2-(N-메틸아세틸아미도)아세틸)피페라진-1-일, 4-(이소프로필카르바모일)피페라진-1-일, 4-(2,4,5-트리플루오로페닐카르바모일)피페라진-1-일, 4-(3,5-디메틸피페라진-1-일, 4-((2S,3S)-2-아미노-3-메틸발레릴)피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-(메틸아미노)아세틸)피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-이소부틸피페라진-1-일, 4-(피롤리딘-2-카르보닐)피페라진-1-일, 4-(2-아미노-4-메틸발레릴)피페라진-1-일, 4-(2-아미노-3-메틸부티릴)피페라진-1-일, 4-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페라진-1-일, (S)-2-메틸피페라진-1-일, (R)-2-메틸피페라진-1-일, 4-(2-(메틸아미노)에틸)피페라진-1-일, 4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일, 4-(2-아미노-3-페닐프로피오닐)피페라진-1-일, 4-(프로필술포닐)피페라진-1-일, 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일 또는 3-메틸피페라진-1-일이다.

일부 실시 형태에 있어서, Het는 피페리디닐이며, 이는 2-(디메틸아미노)아세틸, 메톡시, 메톡시메틸, (메틸아미노)메틸, 4-모르폴리노피페리딘-1-일, 모르폴리노메틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 페네틸, (디메틸아미노)메틸, 아미노, 디메틸아미노 또는 디메틸카르바모일에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다. 일부 실시 형태에 있어서, Het는 피페리딘-4-일, 4-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 4-메톡시피페리딘-1-일, 4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일, 4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일, (4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리딘-3-일, 4-(모르폴리노메틸)피페리딘-1-일, 4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페리딘-1-일, 1-페네틸피페리딘-4-일, 4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일, 4-아미노피페리딘-1-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일 또는 4-(디메틸카르바모일)피페리딘-1-일이다.

일부 실시 형태에 있어서, Het는 아제판-1-일 또는 1,4-二아제판-1-일이다

일부 실시 형태에 있어서, Het는 옥타하이드로-2H-이소인돌-2-일이다.

일부 실시 형태에 있어서, Het는 모르폴리노이다.

일부 실시 형태에 있어서, Het는 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일, (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일이다.

일부 실시 형태에 있어서, 고리A는 피페리디닐이고，바람직하게는 피페리딘-1-일 또는 피페리딘-4-일이다.

일부 실시 형태에 있어서, 본 발명은 화학식(IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체를 개시한다.

(IIIA) 또는

(IIIB)

여기서, 변수 R^a, R^b, L², R⁵, R⁶ 및 p는 전술된 정의와 같다.

일부 실시 형태에 있어서, 본 발명은 본 발명에 개시된 구체적인 화합물에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 개시한다.

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세 번째 측면에서, 화학식(I) 또는 (II)의 화합물 또는 본 발명에 예시된 구체적인 화합물을 포함하는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 개시한다.

네 번째 측면에서, 본 발명은 화학식(I) 또는 (II)의 화합물 또는 본 발명에 예시된 구체적인 화합물을 포함하는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 TLR8을 조절하는 방법을 개시한다.

다섯 번째 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 TLR8 작용제로서 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 질환 또는 병증을 치료하는 방법을 개시한다. 여기서, 본 명세서에 개시된 화합물은 화학식(I) 또는 (II)의 화합물 또는 본 발명에 예시된 구체적인 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에 있어서, 상기 질환 또는 병증은 TLR, 예컨대, TLR-8의 조절제(예컨대, TLR-8 작용제)와 관련된다. 일부 실시 형태에 있어서, 상기 질환 또는 병증은 뎅기열 바이러스, 황열병 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 진드기 매개 뇌염 바이러스, 곤진 바이러스, 뮤레이 벨리 뇌염 바이러스, 세인트루이스 바이러스, 옴스크출혈열 바이러스, 소바이러스성설사증 바이러스, 지카바이러스, C형간염에서 선택되는 바이러스에 의해 유발되는 바이러스 감염을 포함한다. 일부 실시 형태에 있어서, 상기 질병 또는 병증은 흑색종, 비소세포폐암, 간세포암종, 기저세포암종, 신세포암종, 골수종, 알레르기성 비염, 천식, COPD, 궤양성 대장염, 간 섬유증, HBV, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV 또는 인플루엔자를 포함한다. 바람직하게는 상기 질환 또는 병증은 암이다.

구체적인 실시 형태

하기 용어는 전체 명세서에서 지시한 의미를 갖는다.

문맥에서 명백하게 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서(첨부된 청구의 범위를 포함)에 사용된 단수 형태의 "하나", "한가지", "당해"는 대응되는 복수의 지시물을 포함한다.

문맥에서 명백하게 달리 나타내지 않는 한, 용어 "또는"는 용어 "및/또는"을 나타내며, 용어 "및/또는"과 교환하여 사용할 수 있다.

본 명세서의 용어 "알킬"은 직쇄 포화 탄화수소기 및 분지쇄 포화 탄화수소기에서 선택되는 탄화수소기를 나타내며, 이는 1 내지 18개(예: 1 내지 12개, 추가적으로 1 내지 10개, 더 추가적으로 1 내지 8개 또는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개)의 탄소 원자를 포함한다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬(즉, C_1-6알킬)의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 n-프로필("n-Pr"), 2-프로필 또는 이소프로필("i-Pr"), 1-부틸 또는 n-부틸("n-Bu"), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸("i-Bu"), 1-메틸프로필 또는 sec-부틸("s-Bu"), 1,1-디메틸에틸 또는 tert-부틸("t-Bu"), 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸 및 3,3-디메틸-2-부틸을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 산소 원자를 통해 모체 분자 부분에 부착된 앞서 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다.

용어 "아미노"는 용어는 -NH₂를 나타낸다. 용어 "알킬아미노"는 -NH(알킬)를 지칭한다. 용어 "디알킬아미노"는 -N(알킬)₂을 지칭한다. 본 명세서에서 용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 지칭한다.

본 명세서의 용어 "할로알킬"은 하나 또는 복수의 수소가 하나 또는 복수의 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)로 대체된 알킬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 C_1-8할로알킬, C_1-6할로알킬, 또는 C_1-4할로알킬을 포함하지만, -CF₃, -CH₂Cl, -CH₂ CF₃, -CCl₂, CF₃ 등에 한정되지는 않는다.

본 명세서의 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 C=C 이중 결합 및 2 내지 18개(예를 들어 2 내지 8개, 추가로 예를 들어 2 내지 6개)의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 탄화수소기 및 분지쇄 탄화수소기에서 선택된 탄화수소기를 지칭한다. 알케닐기의 예로서, 예컨대 C_2-6알케닐기는 비닐(에테닐 또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부트-1,3-디에닐, 2-메틸부트-1,3-디에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 헥스-1,3-디에닐을 포함하나 이제 한정되지는 않는다.

본 명세서의 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 C

C 삼중 결합 및 2 내지 18개(예를 들어 2 내지 8, 추가로 예를 들어 2 내지 6)를 포함하는 직쇄 탄화수소기 및 분지쇄 탄화수소기에서 선택된 탄화수소기를 지칭한다. 알키닐의 예로서, C_2-6알키닐은 에티틸, 1-프로피닐, 2-프로피닐(프로파길), 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

본 명세서에서의 용어 "알킬옥시" 또는 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모체 분자 부분에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알콕시의 예로서, 예컨대 C_1-6알콕시 또는 C_1-4알콕시는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.

용어 "알콕시-알킬-"은 상기 정의된 바와 같은 알콕시로 추가로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알콕시-알킬- 예컨대 C_1-8알콕시-C_1-8알킬- 또는 C_1-6알콕시-C_1-6알킬-의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 이소프로폭시메틸 또는 프로폭시메틸 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

용어 "사이클릴알킬"은 단일 고리 또는 다중 고리(예컨대 이중 고리 또는 삼중 고리)를 포함하는 포화 고리형 탄화수소기에서 선택되는 탄화수소기를 지칭하며, 축합, 브릿지 또는 스피로 사이클로알킬을 포함한다.

예를 들어, 사이클로알킬은 3 내지 12개(예를 들어 3 내지 10개, 추가로 예를 들어 3 내지 8개, 추가로 예를 들어 3 내지 6, 3 내지 5 또는 3 내지 4개)의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 더 한층 예를 들어, 사이클로알킬은 3 내지 12개(예를 들어, 3 내지 10개, 추가로 예를 들어 3 내지 8개, 3 내지 6개)의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 기에서 선택될 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥실-1-에닐, 1-사이클로헥실-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실을 포함한다. 특히, 포화 모노사이클릭 사이클로알킬의 예로서, 예컨대 C_3-8사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 실시 형태에 있어서, 사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 단일 고리(C_3-6사이클로알킬로 약칭)이며, 이는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 비사이클릭 사이클로알킬의 예는 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 기를 포함하며, 이는 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리계에서 선택되는 축합 이중 고리 또는 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄 및 비사이클로[3.2.2]노난에서 선택되는 가교된 이중 고리로 배열된다 . 비사이클릭 사이클로알킬의 다른 예는 [5,6] 및 [6,6] 고리계에서 선택되는 이중 고리로 배열된 비사이클릭 사이클로알킬을 포함한다.

용어 "스피로사이클로알킬"은 탄소 원자를 함유하고 하나의 원자를 공유하는 적어도 2개의 고리에 의해 형성된 고리형 구조를 포함한다. 용어 "7 내지 12원 스피로사이클로알킬"은 7 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고 하나의 원자를 공유하는 적어도 2개의 고리에 의해 형성된 고리형 구조를 포함한다.

용어 "축합된 사이클로알킬"은 포화되고 2개의 인접한 원자를 공유하는 2개 또는 2개 이상의 고리로 형성되는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 비사이클릭 사이클로알킬을 포함한다.

용어 "브릿지 사이클로알킬"은 탄소 원자를 함유하고 서로 인접되지 않은 2개의 원자를 공유하는 2개의 고리에 의해 형성된 고리형 구조를 포함한다. 용어 "7 내지 10원 브릿지 사이클로알킬"은 7 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고 서로 인접되지 않은 2개의 원자를 공유하는 2개의 고리에 의해 형성된 고리형 구조를 포함한다.

용어 "사이클로알케닐"은 단일 또는 다중 고리를 가지며, 적어도 1개의 이중 결합 및 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자를 구비하는 비방향족 고리형 알킬을 지칭한다. 한 실시 형태에서, 사이클로알케닐은 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이고, 바람직하게는 사이클로헥세닐이다.

용어 "사이클로알키닐"은 단일 또는 다중 고리를 가지며, 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 5 내지 10개의 탄소 원자를 구비하는 비방향족 사이클로알킬을 지칭한다.

용어 "중수소화"는 화학 구조 또는 유기 기를 수식하기 위해 본 명세서에서 사용되며, 여기서, 하나 또는 복수의 탄소와 결합된 수소는 하나 또는 복수의 중수소로 교체되며, 예를 들어 "중수소화-알킬", "중수소화-사이클로알킬", "중수소화-헤테로사이클로알킬", "중수소화-아릴", "중수소화-모르폴리닐" 등 이다. 예를 들어, 위에서 정의된 용어 "중수소화-알킬"은 본 명세서에서 정의된 알킬이며, 여기서 적어도 하나의 탄소와 결합된 수소 원자는 중수소에 의해 교체된다. 중수소화 알킬에서, 적어도 하나의 탄소 원자는 중수소와 결합되며; 탄소 원자는 하나 이상의 중수소와 결합될 수 있으며; 알킬 중의 하나 이상의 탄소 원자도 중수소와 결합될 수 있다.

단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "아릴"은 하기 중에서 선택되는 기를 지칭한다.

예컨대 페닐과 같은 5원 및 6원 탄소 고리 방향족 고리;

예컨대 7 내지 12원 이중 고리계이며, 여기서, 적어도 하나의 고리는 나프틸 및 인다닐 등과 같은 탄소 고리 및 방향족 고리인 이중 고리계; 및

예컨대 10 내지 15원 삼중 고리계이며, 여기서 적어도 하나의 고리는 플루오레닐과 같은 탄소 고리 및 방향족 고리인 삼중 고리계이다.

용어 "방향족 탄화수소 고리" 및 "아릴"은 본 명세서의 개시된 내용에서 교환가능하게 사용된다. 일부 실시 형태에 있어서, 단일 고리 또는 이중 고리 방향족 탄화수소 고리는 5 내지 10개의 고리 형성 탄소 원자(즉, C_5-10아릴)를 갖는다. 단일 고리 또는 이중 고리 방향족 탄화수소 고리의 예는 페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 안트릴, 페난트릴 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시 형태에 있어서, 방향족 탄화수소 고리는 나프탈렌 고리(나프탈렌-1-일 또는 나프탈렌-2-일) 또는 벤젠 고리이다. 일부 실시 형태에 있어서, 방향족 탄화수소 고리는 벤젠 고리이다.

본 명세서의 용어 "헤테로아릴"은 하기 중에서 선택되는 기를 지칭한다.

1 내지 4개의 헤테로 원자와 같은 적어도 하나의 헤테로 원자, 일부 실시 형태에서는 1 내지 3개의 헤테로 원자, 일부 실시 형태에서는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하며, 상기 헤테로 원자는 질소(N), 황(S) 및 산소(O)에서 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소인 5, 6 또는 7원 방향족 단일 고리;

적어도 하나의 헤테로 원자, 예컨대 1 내지 4개의 헤테로 원자, 또는 일부 실시 형태에서는 1 내지 3개의 헤테로 원자, 또는 다른 실시 형태에서는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하며, 상기 헤테로 원자는 질소, 산소 또는 선택적으로 산화된 황(하나 또는 복수의 고리 구성원으로서)에서 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 적어도 하나의 고리는 방향족이고 방향족 고리에 적어도 하나의 헤테로 원자가 존재하는 7 내지 12원 이중 고리; 및

적어도 하나의 헤테로 원자, 예컨대 1 내지 4개의 헤테로 원자, 또는 일부 실시 형태에서는 1 내지 3개의 헤테로 원자, 또는 다른 실시 형태에서는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하며, 상기 헤테로 원자는 질소, 산소 또는 선택적으로 산화된 황(하나 또는 복수의 고리 구성원으로서)에서 선택되며, 나머지 고리 원자는 탄소이고, 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 방향족 고리에는 적어도 하나의 헤테로 원자가 존재하는 11 내지 14원 삼중 고리.

헤테로아릴 중의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로 원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 실시형태에 있어서, 헤테로아릴 중의 S 및 O 원자의 총수는 2 이하이다. 일부 실시 형태에 있어서, 방향족 헤테로 고리 중의 S 및 O 원자의 총수는 1 이하이다. 헤테로아릴이 하나 이상의 헤테로 원자 고리 구성원을 포함하는 경우, 헤테로 원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴의 하나 또는 복수 고리 중의 질소 원자는 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "선택적으로 산화된 황"은 S, SO 또는 SO₂를 지칭한다.

용어 "방향족 헤테로 고리" 및 "헤테로아릴"은 본 명세서에 개시된 내용에서 호환가능하게 사용된다. 일부 실시 형태에 있어서, 단일 고리 또는 이중 고리의 방향족 헤테로 고리는 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 구성원을 갖고, 여기서, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자 고리 구성원은 독립적으로 질소(N), 황(S) 및 산소(O)에서 선택되며, 나머지 고리 구성원은 탄소이다. 일부 실시 형태에 있어서, 단일 고리 또는 이중 고리의 방향족 헤테로 고리는 독립적으로 질소(N), 황(S) 및 산소(O)에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자 고리 구성원을 포함하는 단일 고리 또는 이중 고리이다. 일부 실시 형태에 있어서, 단일 고리 또는 이중 고리의 방향족 헤테로 고리는 단일 고리이며 독립적으로 질소(N), 황(S) 및 산소(O)에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 고리 구성원으로 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시 형태에 있어서, 단일 고리 또는 이중 고리의 방향족 헤테로 고리는 이중 고리이며 독립적으로 질소, 황 및 산소에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 고리 구성원으로 갖는 8 내지 10원 헤테로아릴 고리이다.

헤테로아릴 또는 단일 고리 또는 이중 고리 방향족 헤테로 고리의 예는 (우선순위 1로 지정된 부착 위치로부터 번호 부여) 피리딜(예: 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜), 시놀리닐, 피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,4-이미다졸릴, 이미다조피리딜, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예: 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 또는 -티아디아졸릴), 테트라졸릴, 티에닐(예: 티오펜-2-일, 티오펜-3-일), 트리아지닐, 벤조티에닐, 푸릴(푸릴 또는 푸라닐), 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 디하이드로인돌릴, 옥사디아졸(예: 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 프탈라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 트리아졸릴(예: 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4 -트리아졸릴 또는 1,3,4-트리아졸릴), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 피롤로피리딜(예: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일), 피라졸로피리딜(예: 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일), 벤조옥사졸릴(예: 벤조[d]옥사졸-6-일), 프테리디닐, 퓨리닐, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1- 티아-3,4-디아졸릴, 푸라자닐(예: 푸라잔-2-일, 푸라잔-3-일), 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프로피리딜, 벤조티아졸릴(예; 벤조[d]티아졸-6-일), 인다졸릴(예: 1H-인다졸-5-일) 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

"헤테로사이클릴", "헤테로 고리" 또는 "헤테로사이클릭"은 호환가능하고 고리 구성원(나머지 고리 구성원은 탄소임)으로서 질소, 산소 또는 선택적으로 산화된 황으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 헤테로 원자의 포함하는 비방향족 헤테로 고리기를 지칭하며, 단일 고리, 축합 고리, 브릿지 고리 및 스피로 고리, 즉 단일 고리 헤테로사이클릴, 브릿지 헤테로사이클릴, 스피로 헤테로사이클릴 및 축합 헤테로사이클릴을 포함한다.

용어 "단일 고리 헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 고리 구성원이 질소, 산소 또는 선택적으로 산화된 황으로부터 선택되는 헤테로 원자인 단일 고리기를 지칭한다. 헤테로 고리는 포화 또는 부분 포화 된 고리이다.

예시적인 단일 고리 4 내지 9원 헤테로사이클릴(우선순위 1로 지정된 부착 위치로부터 시작하여 번호 부여)은 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피라졸리딘-2-일, 피라졸리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 2,5-피페라지닐, 피라닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 옥시라닐, 아지리딘-1-일, 아지리딘-2-일, 아조칸-1-일, 아조칸-2-일, 아조칸-3-일, 아조칸-4-일, 아조칸-5-일, 티리딘, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-디티에탄, 1,3-디티에탄, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 아제판-1-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일, 옥세파닐, 티에파닐, 1,4-옥사티아닐(1,4-oxathianyl), 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,4-옥사제피닐, 1,4-디티아제피닐, 1,4-티아제파닐 및 1,4-디아제파닐, 1,4-디티아닐(1,4-dithianyl), 1,4-아자티아닐(1,4-azathianyl), 옥사제피닐(oxazepinyl), 디아제피닐(diazepinyl), 티아제피닐(thiazepinyl), 디하이드로티에닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디티아닐(dithianyl), 디티올라닐(dithiolanyl), 피라졸리디닐, 이미아졸리닐 피리미도닐 또는 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

용어 "스피로 헤테로사이클릴"은 고리가 하나의 공유 탄소 원자(스피로 원자라고 함)에 의해 연결되고, 질소, 산소 또는 선택적으로 산화된 황에서 선택되는 하나 또는 복수의 헤티로 원자를 고리 구성원으로 포함하며, 나머지 고리 구성원은 탄소인 5 내지 20원 다중 고리 헤테로사이클릴을 지칭한다. 스피로 헤테로사이클릴의 하나 또는 복수의 고리는 하나 또는 복수의 이중 결합을 포함할 수 있으나, 이러한 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자계를 갖지 않는다. 바람직하게는, 스피로 헤테로사이클릴은 6 내지 14원, 더 바람직하게는 7 내지 12원이다. 스피로 헤테로사이클릴은 공유되는 스피로 원자의 수에 따라 모노스피로 헤테로사이클릴, 디스피로 헤테로사이클릴 또는 폴리스피로 헤테로사이클릴로 분류되며, 바람직하게는 모노스피로 헤테로사이클릴 또는 디스피로 헤테로사이클릴이며, 보다 바람직하게는 4원/4원, 3원/5원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노스피로 헤테로사이클릴이다. 예를 들어, 스피로 헤테로사이클릴은 7-아자스피로[3.5]노닐, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 7-아자스피로[3.5]노닐 또는 2-아자스피로[3.5]노닐이다. 보다 구체적으로, 스피로 헤테로사이클릴은 7-아자스피로[3.5]논-2-일, 2-아자스피로[3.3]헵트-6-일, 7-아자스피로[3.5]논-2-일 또는 2-아자스피로[3.5]논-7-일이다.

용어 "축합 헤테로사이클릴"은 고리계 중의 각 고리가 다른 고리와 함께 인접한 원자 쌍(탄소와 탄소 원자 또는 탄소와 질소 원자)을 공유하고, 질소, 산소, 또는 선택적으로 산화된 황에서 선택되는 하나 또는 복수의 헤테로 원자를 고리 구성원으로서 포함하며, 나머지 고리 구성원은 탄소인 5 내지 20원 다중 고리 헤테로사이클릴을 지칭한다. 축합 헤테로사이클릴의 하나 또는 복수의 고리는 하나 또는 복수의 이중 결합을 포함할 수 있으나, 이러한 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자계를 갖지 않는다. 바람직하게는, 축합 헤테로사이클릴은 6 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 축합 헤테로사이클릴은 고리의 개수에 따라 이중 고리, 삼중 고리, 사중 고리 또는 다중 고리의 축합 헤테로사이클릴로 분류되며, 바람직하게는 이중 고리 또는 삼중 고리의 축합 헤테로사이클릴을 지칭하며, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 이중 고리 축합 헤테로사이클릴이다. 축합 헤테로사이클릴의 대표적인 예에는 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤(예: 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-일), 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 이소인돌리닐(예: 이소인돌린-2-일), 옥타하이드로-벤조[b][1,4]디옥신을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

용어 "브릿지 헤테로사이클릴"은 고리계에 각가의 2개의 고리는 2개의 연결되지 않은 원자를 공유하며, 질소, 산소 또는 선택적으로 산화된 황에서 선택되는 하나 또는 복수의 헤테로 원자를 고리 구성원으로 포함하며, 나머지 고리 구성원은 탄소인 5 내지 14원 다중 고리 헤테로사이클로알킬을 지칭한다. 브릿지 헤테로사이클릴의 하나 또는 복수의 고리는 하나 또는 복수의 이중 결합을 포함할 수 있으나, 이러한 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자계를 갖지 않는다. 바람직하게는, 브릿지 헤테로사이클릴은 6 내지 14원, 더 바람직하게는 7 내지 10원이다. 브릿지 헤테로사이클릴은 고리의 개수에 따라 이중 고리, 삼중 고리, 사중 고리 또는 다중 고리의 브릿지 헤테로사이클릴로 분류되며, 바람직하게는 이중 고리, 삼중 고리 또는 사중 고리의 브릿지 헤테로사이클릴이며, 더 바람직하게는 이중 고리 또는 삼중 고리의 브릿지 헤테로사이클릴을 지칭한다. 브릿지 헤테로사이클릴의 대표적인 예에는 2-아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 아자비사이클로[3.1.0]헥실, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥틸 및 2-아자비사이클로[3.3.2]데실, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥틸 또는 2-아자비사이클로[4.1.0]헵틸을 포함하나 이에 한정되지는 않으며, 예컨대 3-아자비 사이클로[3.1.0]헥스-6-일, 2-아자비 사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 8-아자비 사이클로[3.2.1]옥트-3-일 또는 2-아자비 사이클로[4.1.0]헵트 -5-일이다.

본 명세서에 개시된 화합물은 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. "거울상 이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 화합물의 두가지 입체 이성질체를 지칭한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 2개 또는 더 많은 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 부분입체 이성질체로서 추가로 존재할 수 있다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 더 넓은 범주의 입체 이성질체에 속한다. 실질적으로 순수한 분해된 거울상이성질체, 이의 라세미 혼합물, 및 부분입체이성질체의 혼합물로서 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 이는 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 입체이설질체 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것으로 의도된다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 이성질체에 대한 언급은 모든 가능한 이성질체에 적용된다. 이성질체 조성물이 명시되지 않은 경우, 모든 가능한 이성질체가 포함된다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 순수한"은 표적 입체 이성질체가 중량 기준으로 35%이하(예컨대 30%이하, 나아가 예컨대 25%이하, 더 나아가 예컨대 20%이하)의 다른 입체 이성질체를 포함함을 나타낸다. 일부 실시 형태에 있어서, 용어 "실질적으로 순수한"은 표적 입체 이성질체가 중량 기준으로 10%이하(예컨대 5%이하, 예컨대 1%이하)의 어떠한 다른 입체이성질체를 포함함을 나타낸다.

본 명세서에 개시된 화합물이 올레핀 이중 결합을 포함하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이러한 이중 결합은 E 및 Z 기하 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서에 개시된 화합물이 이치환된 사이클로헥실 또는 사이클로부틸을 포함하는 경우, 사이클로헥실 또는 사이클로부틸 고리에서 발견되는 치환기는 시스 및 트랜스 배열을 채택할 수 있다. 시스 배열은 2개의 치환기가 탄소의 2개의 치환기 위치의 상부에 있음을 의미하고, 트랜스는 반대측에 있음을 의미한다.

반응 생성물을 상호 분리 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 본 분야에서 통상적으로 사용되는 기술에 의해, 각 단계 또는 일련의 단계의 원하는 생성물을 원하는 균질성 정도로 분리 및/또는 정제(이하 분리)한다. 일반적으로 이러한 유형의 분리는 다상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피가 포함된다. 크로마토그래피에는 예를 들어 역상 및 순상, 크기 배제, 이온 교환, 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 및 장비, 소규모 분석, 시뮬레이션 이동층(SMB) 및 분취용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 및 소규모 박층 및 플래시 크로마토그래피 기술 등 다양한 기술이 포함될 수 있다. 당업자는 원하는 분리를 구현할 가능성이 가장 높은 기술을 적용한다.

"부분입체 이성질체"는 2개 또는 더 그 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체 이성질체를 지칭하나, 이들이 서로의 거울상은 아니다. 크로마토그래피 및/또는 단계별 결정화와 같은 본 분야의 기술자에게 잘 알려진 방법에 의해, 부분입체이성질체 혼합물의 물리 화학적 차이에 기초하여 이들을 이의 단독 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상 이성질체는 적절한 광학 활성 화합물(예컨대, 키랄 알코올 또는 Mosher's acid chloride와 같은 키랄 보조제)과 반응시켜, 거울상 이성질체의 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체 이성질체를 분리하고 각각의 부분입체이성질체를 상응한 순수한 입체이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)시키는 방법으로 분리할 수 있다. 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 거울상 이성질체를 분리할 수도 있다.

광학 활성 분할제를 사용하여 부분입체이성질체를 형성하는 방법으로 라세미 혼합물을 분할하여 단일 입체이성질체(예컨대 실질적으로 순수한 거울상 이성질체)를 얻을 수 있다(Eliel, E. 및 Wilen, S. Stere

hemistry of Organic Compounds.New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994；Lochmuller, C. H.등，"Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review."J. Chromatogr., 113(3) (1975): 제283-302페이지). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1)키랄 화합물로 이온, 부분입체이성질체 염을 형성하고, 분별 결정화 또는 다른 방법에 의해 분리하는 방법, (2)키랄 유도제로 부분입체이성체 화합물을 형성하고, 부분입체이성체를 분리하며, 이들을 순수한 입체이성체로 전환시키는 방법, 및 (3) 키랄 조건에서 실질적으로 순수하거나 농축된 입체이성체를 직접 분리하는 방법을 포함하는 임의의 적절한 방법으로 분할 및 분리 할 수 있다. 참조: Wainer, Irving W., Ed.Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology.New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.

"약학적으로 허용 가능한 염"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없는 신뢰할 수 있는 의학적 판단 범위 내에서 인간 및 하등 동물 조직과의 접촉에 적합하고, 그에 상응되는 합리적인 효과/리스크 비를 갖는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에 개시된 화합물의 최종 분리 및 정제 과정에서 in-situ 제조 또는 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시키거나 산성 기를 적합한 염기와 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다.

또한, 본 명세서에 개시된 화합물이 산부가염으로 수득되는 경우, 상기 산염의 용액을 알칼리화함으로써 유리 염기를 수득할 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 염기성 화합물로부터 산부가염을 제조하는 통상적인 단계에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리하여 부가염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 부가염을 생성할 수 있다. 본 분야의 기술자는 과도한 실험 없이 무독성인 약학적으로 허용 가능한 부가염을 제조하는데 사용되는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다.

본 명세서에 정의된 바와 같이, "이의 약학적으로 허용 가능한 염"은 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물의 염 및 화학식(I)의 화합물의 입체이성질체 염, 예컨대 거울상이성질체 염 및/또는 부분입체이성질체 염을 포함한다.

동물, 인간, 피시험자, 세포, 조직, 기관 또는 생체액에 적용되는 경우, 용어 "투여"(administration，administering), "치료"(treating 및 treatment)는 외인성 제제, 치료제, 진단제 또는 조성물과 동물, 인간, 피시험자, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체와의 접촉을 나타낸다. 세포 치료는 시약과 상기 세포 사이의 접촉 및 시약과 유체 사이의 접촉을 포함하며, 여기서, 상기 유체는 상기 세포와 접촉한다. 용어 "투여" 및 "치료"는 또한 시약, 진단제, 결합 화합물, 또는 다른 유형의 세포에 의한 세포의 시험관내 및 생체외 치료를 나타낸다. 본 명세서에서 용어 "피시험자"는 모든 생물체를 포함하며, 바람직하게는 동물이며, 더 바람직하게는 포유 동물(예컨대 랫트, 마우스, 개, 고양이, 토끼)이며, 가장 바람직하게는 사람이다.

용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 화합물이 피시험자에게 투여되어 질환을 치료하거나 또는 질환 또는 병증의 적어도 한가지 임상 증상을 치료하는데 충분히 영향을 미치는 활성 성분(예: 화합물)의 양을 지칭한다. "치료 유효량"은 화합물, 질환, 병증 및/또는 질환 또는 병증의 증상, 질환, 병증 및/또는 질환 또는 병증의 증상의 중증도, 피시험자의 연령 및/또는 피시험자의 체중에 따라 변화된다. 임의의 주어진 예에서, 적절한 양은 본 분야의 기술자에게 명백하거나 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시 형태에 있어서, "치료 유효량"은 본 명세서에 개시된 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 입체이성질체 및/또는 적어도 하나의 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 피시험자의 질환 또는 병증의 "치료"(상기 정의된 바와 같음)에 효과적인 양을 나타낸다. 병용 치료의 경우, "치료 유효량"은 질환, 병증 또는 증상을 효과적으로 치료하기 위해 사용되는 병용 대상체의 총량을 지칭한다.

본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 경구, 흡입, 직장, 비경구 또는 국소 투여를 통해 이를 필요로 하는 피시험자에게 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 약학적 조성물은 정제, 분말, 과립제, 캡슐 등과 같은 통상적인 고체 제제, 물 또는 오일 현탁액과 같은 액체 제제, 또는 시럽, 용액, 현탁액 등과 같은 다른 액체 제제일 수 있다. 비경구 투여의 경우, 약학적 조성물은 용액, 수용액, 오일 유현탁 농축물, 동결건조 분말 등일 수 있다. 바람직하게는 약학적 조성물의 제형은 정제, 코팅정, 캡슐, 좌제, 비강 스프레이 또는 주사제에서 선택되며, 더 바람직하게는 정제 또는 캡슐제이다. 약학적 조성물은 정확한 투여량으로 단일 단위로 투여될 수 있다. 또한, 약학적 조성물은 다른 활성 성분을 더 포함할 수 있다.

본 명세서에 개시된 약학적 조성물의 모든 제형은 약학적 분야의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예하면, 활성 성분을 하나 또는 복수의 부형제와 혼합하여 원하는 제형을 제조할 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 필요한 약학 제제에 적합한 통상적인 약학적 담체를 나타낸다. 예를 들어, 희석제, 매개물(예컨대 물, 다양한 유기 용매 등), 충전제(예컨대 전분, 자당 등), 접합제(예컨대 셀룰로오스 유도체, 알지네이트, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)), 글리세린과 같은 습윤제, 한천, 탄산칼슘, 중탄산나트륨과 같은 붕해제, 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 증진제, 헥사데칸올과 같은 계면활성제, 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡수 담체, 활석, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 윤활제이다. 또한, 약학적 조성물은 분산제, 안정화제, 증점제, 착화제, 완충제, 침투 증강제, 중합체, 방향제, 감미제 및 염료와 같은 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다.

상기 "질환"은 모든 질환, 불편함, 병, 증상 또는 징후를 나타내며, 용어 "병증" 또는 "증상"과 호환될 수 있다.

명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 용어 "포함" 및 "포함하다"("comprises" 및 "comprising"")와 같은 변형은 후속 특징의 존재를 설명하기 위한 것이나 하나 또는 복수의 다른 기능이 존재하거나 추가됨을 배제하지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 경우, 용어 "포함"은 용어 "함유", "포괄"로 대체되거나 때로는 "가지다"로 대체될 수 있다.

명세서 및 첨부된 특허청구범위의 전반에 걸쳐, 용어 "Cn-m"는 끝점을 포함하는 범위를 나타내며, 여기서, n 및 m은 정수이며 탄소수를 나타낸다. 예로는 C1-8, C1-6 등을 포함한다.

본 명세서의 다른 곳에서 명확하게 정의되지 않은 한, 본 명세서에 사용된 모든 다른 기술 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.

통상적인 합성

본 명세서에 개시된 화합물(이의 염을 포함)은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있으며, 다양한 가능한 합성 경로 중 임의의 합성에 따라 합성될 수 있다.

본 명세서에 개시된 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자가 용이하게 선택할 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도에서 출발 물질, 중간체 또는 생성물과 실질적으로 반응하지 않을 수 있으며, 예를 들어, 상기 온도 범위는 실온 내지 용매의 비등 온도일 수 있다. 주어진 반응은 한가지 용매 또는 용매 혼합물에서 수행될 수 있다.

당업자는 적절한 보호기의 선택을 용이하게 결정할 수 있다.

NMR, UV, HPLC, LC-MS 및 TLC와 같은 본 분야의 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 반응을 모니터링 할 수 있다. 화합물은 HPLC 및 순상 실리카겔 크로마토그래피를 포함한 다양한 방법으로 정제할 수 있다.

키랄 분석 HPLC는 상이한 키랄 구현예의 머무름 시간 분석에 사용되며, 사용되는 컬럼, 이동상, 용매 비율에 따라 조건을 하기 방법으로 분류한다.

방안 I

여기서：

R^1a, R⁵, L² 및 R⁶은 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다. m'는 0, 1, 2 또는 3이고， n'는 1, 2 또는 3이다.

방안 I에서，시판되는 에틸 1H-이미다졸-2-카르복실레이트를 2-O-(4-니트로벤조일)하이드록실아민과 반응시켜 화합물 2를 형성하고, 화합물 2를 에틸클로로포르메이트와 반응시킨 다음, 수산화암모늄의 존재하에 고리를 닫아 이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4(1H,3H)-디온 4를 수득한다. 브롬화 시약을 사용하여 하나의 Br 원자를 도입하여 화합물 5를 수득한 다음 디케톤을 염소화하여 화합물 6을 형성한다. 보호된 아민으로 하나의 염소 원자를 대체하고, 다른 염소 원자는 R¹ONa와 반응시켜 주요 중간체 8을 생성한 다음, 중간체 8을 염기성 조건에서 다른 알데히드와 반응시켜 화학식 9A를 형성한다. 아민 상의 보호기 및 하이드록실기를 제거하여 화학식 10A를 수득한다. 알칼리 조건하에서 상이한 산 또는 환원제하에서 상이한 알데히드와 커플링되어, 화학식 IA의 화합물을 수득한다.

방안 II

여기서, R^1a, R⁵는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다. m'은 0, 1, 2 또는 3이고， n'은 1, 2 또는 3이다.

방안 II에서, 상기 방법을 사용하여 화학식 9A를 수득할 수 있다. 이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4(1H,3H)-디온 4를 염소화하여 화합물 11을 형성한다. 보호된 아민으로 하나의 염소 원자를 대체하고, 다른 염소 원자와 R¹Ona를 반응시켜 주요 중간체 13을 형성한 다음, 중간체 13을 염기성 조건에서 상이한 알데히드와 반응시켜 화학식 9A를 형성한다.

방안 III

여기서, R^1a, R⁵, R⁶은 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다. m'은 0, 1, 2 또는 3이고， n'은 1, 2 또는 3이다.

방안 III에서，주요 중간체 8은 금속 또는 무금속 조건의 커플링 반응 하에서 상이한 붕산염과 반응한 다음, 아민 상의 보호기를 제거하여 화학식 10A를 수득한다. 알칼리 조건하에서 상이한 산 또는 환원제하에서 상이한 알데히드와 커플링되어, 화학식 IA의 화합물을 수득한다.

방안 IV

여기서, R^1a, R⁵, L², R⁶은 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다. m'은 0, 1, 2 또는 3이고， n'은 1, 2 또는 3이다.

방안 IV에서， 주요 중간체 8을 금속 또는 무금속 조건의 커플링 반응에서 상이한 알킬아민 및 알킬 알코올과 반응시킨다. 아민 상의 보호기를 제거하여 화학식 14를 수득한다. 탈보호 및 염기성 조건하에서 상이한 산 또는 환원제하에서 상이한 알데히드와 커플링되어, 화학식 II의 화합물을 수득한다.

방안 V

방안 V에서，주요 중간체 8 또는 13을 알칼리 조건에서 DMF 또는 모르폴리노-4-카르복스알데히드와 반응시켜 알데히드 15를 형성하고, 알데히드 15를 환원제하에서 상이한 아민과 반응시켜 화학식 10B를 형성한다. 탈보호 및 염기성 조건하에서 상이한 산 또는 환원제하에서 상이한 알데히드와의 커플링되어, 화학식 IB의 화합물을 수득한다.

하기 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 어떤 식으로든 제한적인 것으로 이해해서는 안된다. 달리 명시되지 않는 한, 하기 실시예의 실험 방법은 통상적인 방법이다. 달리 명시되지 않는 한, 시약 및 재료는 모두 상업적으로 구매 가능하다. 사용된 모든 용매 및 화학 물질은 분석 등급이거나 화학적으로 순수한 것이다. 용매는 사용하기 전에 재 증류시켜야 한다. 무수 용매는 모두 표준 방법 또는 참조 방법에 따라 제조된다. 컬럼 크로마토그래피용 실리카겔(100 내지 200메쉬) 및 박층 크로마토그래피(TLC)용 실리카겔(GF254)은 중국의 Tsingdao Haiyang Chemical Co., Ltd. 또는 Yantai Chemical Co., Ltd에서 상업적으로 구매 가능하며; 달리 명시되지 않는 한, 모두 석유 에테르(60 내지 90℃)/에틸아세테이트(v/v)로 용리하며, 요오드 또는 인 몰리브덴산을 에탄올에 녹인 용액으로 발색한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 추출 용매는 무수 Na₂SO₄로 건조된다. ¹H NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 TMS(테트라메틸실란)를 사용한 Bruck-400 핵자기공명 분광계에서 기록된다. LC/MS 데이터는 214nm 및 254nm에서 검출하는 다이오드 어레이 검출기(DAD)가 장착된 Agilent1100 고성능 액체 크로마토그래피-이온 트랩 질량 분석기(LC-MSD 트랩) 및 이온 트랩(ESI 소스)을 사용하여 기록된다. 시약을 제외한 모든 화합물의 명칭은 ChemDraw®에 의해 생성된다.

하기 실시예에 있어서, 하기 약칭을 사용한다:

AcOH 아세트산

Aq. 수성

BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸

염수(Brine) 포화 염화나트륨 수용액

Bn 벤질

BnBr 벤질브로마이드

BPO 과산화 벤조일

BSA N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드

CH2Cl2 또는 DCM 디클로로메탄

DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트

DMF N,N-디메틸포름아미드

Dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]언덱-7-엔

DIEA 또는 DIPEA N,N-이소프로필에틸아민

DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

EtOAc 또는 EA 에틸아세테이트

EtOH 에탄올

Et₂O 또는 에테르 디에틸에테르

g 그램

h 또는 hr 시간

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트

Hex 헥산

HCl 염산

HMDS 헥사메틸실라잔

HPLC

IBX 고성능 액체 크로마토그래피

2-요오도일벤조산

IPA 이소프로필알코올

i-PrOH 이소프로판올

LCMS 액체 크로마토그래피-질량분석법

mg 밀리그램

mL 밀리리터

mmol 밀리몰

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

Min 분

Ms 또는 MS 질량 분석기

MTBE 메틸 tert-부틸 에테르

Na₂SO₄ 황산나트륨

NBS N-브로모숙신이미드

NMP N-메틸피롤리돈

PE 석유에테르

PMB (4-메톡시페닐)메틸아민

prep 분취

Rt 또는 rt 실온

sat. 포화된

TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드

TBSCl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드

t-BuOK 칼륨 tert-부톡사이드

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라 하이드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

μL 마이크로리터

중간체 I의 합성： 7-브로모-2-부톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A: 1-아미노-1H-이미다졸-2-카르복실산에틸 염산염

20 내지 30℃에서 NMP(1.2L) 중의 에틸 1H-이미다졸-2-카르복실레이트(56g, 0.4mol)의 교반 용액에 t-BuOK(THF 중 1M, 440ml, 0.44mol)를 가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. NMP(0.4L) 중의 O-(4-니트로벤조일)하이드록실아민(80.08g, 0.44mol)의 용액을 30℃미만에서 적가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 MTBE(500ml)로 희석하였다. HCl(EA 중 4M, 100ml)을 가하여 반응을 퀀칭하였다. 상기 혼합물에 규조토(20g)를 첨가한 후, 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 MTBE(2L)로 희석하고 HCl(EA 중 4M, 200ml)을 적가하였다. 현탁액을 0.5시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 MTBE로 세척하고 오븐에서 건조시켜 생성물(70g, 91%)을 수득하였다. MS: M/e 156 (M+1)⁺.

단계B： 에틸 1-((에톡시카르보닐)아미노)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 및 에틸1-(비스(에톡시카르보닐)아미노)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(1:1)의 혼합물

THF(900ml) 및 H₂O(900ml) 중의 에틸 1-아미노-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 염산염(80g, 0.42mol)의 교반된 용액에 NaHCO₃(178.9g, 2.1mol)을 가하였다. 에틸 클로로포르메이트(98.55g, 0.9mol)를 30℃ 미만에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(1L)로 희석한 다음 분리하였다. 수층을 EA(800ml)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과 및 농축하여, 황색 오일상 조질의 생성물(113g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.MS:M/e228(M+1)⁺& M/e300(M+1)⁺.

단계C： 이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4(1H,3H)-디온

밀봉된 튜브에 수산화 암모늄(400ml,3.6V) 및 IPA(200ml, 1.8V) 중 에틸 1-((에톡시카르보닐)아미노)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 및 에틸 1-(비스(에톡시카르보닐)아미노)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(110g)의 혼합물을 넣었다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 MeOH에서 슬러리화하고, 여과하고, MeOH로 세척하였다. 수득된 필터 케이크와 이전 필터 케이크를 혼합하고 오븐에서 건조시켜 백색 고체인 생성물(56g)을 수득하였다. MS: M/e 153 (M+1)⁺.

단계D： 7-브로모이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4-(1H,3H)-디온

25℃ 미만에서 H₂O(1.2L) 중의 이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4(1H,3H)-디온(30g, 0.20mol)에 NBS(24.6g, 0.14mol)를 여러 배치로 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하여 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이전 필터 케이크와 혼합하고 MeOH(20V)에 이어서 MeOH:H₂O(1:1, 20V)에서 슬러리화하여, 백색 고체인 생성물(30.4g, 94%)을 수득하였다. MS: M/e 231 (M+1)⁺.

단계E： 7-브로모-2,4-디클로로이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진

350ml의 밀봉된 튜브에 7-브로모이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4(1H,3H)-디온(10g, 43mmol), 트리에틸아민 염산염(12g, 88mmol) 및 POCl₃(100ml)을 주입하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하여 POCl₃를 제거하였다. 잔류물을 EA(200ml)로 희석하고, 20

미만에서 포화 NaHCO3(수용액)을 pH가 7을 초과할 때까지 적가하였다. 용액을 분리하였다. 유기층을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 PE 중의 0 내지 20% EA로 용리 및 정제하여, 백색 고체인 생성물(8.5g, 73%)을 수득하였다. MS: M/e 267 (M+1)⁺.

단계F： 7-브로모-2-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

THF(500ml) 중의 7-브로모-2,4-디클로로이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진(30g, 0.11mol)의 교반된 용액에 TEA(22.6g, 0.22mol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. THF(80ml) 중의 비스(4-메톡시벤질)아민(31.6g, 0.12mol)의 용액을 상기 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 H₂O(300ml)로 퀀칭한 다음 EA(200ml×2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 PE(300ml)에서 슬러리화하고 여과하여 백색 고체인 생성물(41.4g, 76%)을 수득하였다. MS: M/e 488 (M+1)⁺.

단계G： 7-브로모-2-부톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

7-브로모-2-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(35g, 71.6mmol) 및 n-BuONa/n-BuOH(20%, 200ml)의 혼합물을 N₂하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 H₂O(200ml)로 퀀칭하였다. 수용액을 EA(150ml×2)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 PE 중의 0 내지 20% EA로 용리 및 정제하여 무색 오일상 생성물(33g, 88%)을 수득하였으며, 이는 몇 시간 후에 고형화될 것이다. MS: M/e 526 (M+1)⁺.

중간체 II의 합성

2-클로로-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

60℃에서 30분 이내에 이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4(1H,3H)-디온(10g, 65.8mmol), POCl₃(50g, 0.33mol) 및 톨루엔(60mL)의 혼합물에 DIPEA(25.5g, 0.20mmol)를 가하였다. 이때 발열이 감지되었으며 온도가 90℃까지 상승하였다(고체는 점차적으로 용해된다). 첨가 완료 후, 반응물을 100℃(내부 온도는 약 95℃)로 가열하여 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 THF(100mL)에 녹인 후, DIPEA(25.5g, 0.20mmol)를 혼합물에 적가하였다. 1시간 이내에 상기 혼합물을 0℃의 비스(2,4-디메톡시벤질)아민(31.3g, 0.10mol), K₂CO₃(18g, 1.32mol), THF(260mL) 및 물(260mL)의 용액에 가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 EA(300mLХ3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA(400mL)에 용해시키고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하고 당해 온도에서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. EA를 MeOH로 교환하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체(회백색)를 수집하였다. 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다(20g, HPLC: 98.87%, 수율: 54.4%).

화합물 B1： 2-부톡시-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A：tert-부틸 4-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-부톡시이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

THF(8mL) 중의 7-브로모-2-부톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(200g, 0.38mmol) 용액에 n-BuLi(0.4mL, 0.6mmol) 용액을 적가하면서, 온도를 -75 내지 -65℃ 사이로 유지하였다. 1시간 후, THF(1mL) 중의 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(120mg, 0.57mmol)의 용액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, EtOAc(60mL)로 추출하고, 염수로 세척하였으며, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 표적 화합물(210mg, 조질의 물질)을 수득하였다. MS: M/e 661 (M+1)⁺.

단계B： 2-부톡시-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(6mL) 중의 단계B의 생성물(210mg, 조질의 물질)의 혼합물에 Et₃SiH(2mL)를 가하였다. 반응물을 85℃에서 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축 건조하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 생성물을 수득하였다(20mg, 17%, 2단계). ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.49 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.72 (m, 4H), 2.11 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.52 - 1.26 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 305 (M+1)⁺.

화합물 B2： 2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

N₂하에 0℃에서 THF(50mL) 중의 펜탄-2-올(2.8g, 31.82mmol)의 용액에 NaH(1.27g, 31.75mmol, 60%)를 가하였다. 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 2-클로로-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(5g , 10.64mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50mL)로 퀀칭하고 EtOAc(3Х50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(25%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.8g, 87%)을 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.93 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.60 - 6.52 (m, 2H), 6.45 (m, 2H), 5.64 (m, 2H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 3.73 (t, J = 9.2 Hz, 12H), 1.68 - 1.41 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 458 (M+1)⁺.

단계B： tert-부틸 4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4](트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

-78℃ N₂ 분위기에서, THF(10mL) 중의 N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(1.17g, 2.3mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(1.6M, 2.85mL, 4.6mmol)를 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(10mL) 중의 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(0.97g, 4.6mmol)의 용액을 -78℃에서 반응계에 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하여 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH₄Cl 수용액으로 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 EA(20mLХ3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬로 정제하여 표제 화합물(1.2g, 수율: 71.0%)을 수득하였다. MS: M/e 735 (M+1)⁺.

단계C： (4-아미노-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-4-일)메탄올

TFA/H₂O(9:1, 12mL) 중의 단계B의 생성물(1.2g, 1.6mmol)의 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 농축하고, 20mL H₂O를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여액을 DCM(20mLХ3)으로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수층을 NaOH(2M) 수용액으로 pH=12로 염기성화하고, DCM/IPA(8:2, 20mLХ3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, Na₂SO₄을 이용하여 건조시키고 농축시켜 표제 생성물(350mg, 수율: 64.1%)을 수득하였다. MS: M/e 335 (M+1)⁺.

단계D： 2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계C의 생성물(350mg, 1.05mmol), TFA(2.5mL) 및 Et₃SiH(4mL)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. LC_Ms에 따르면 출발 물질에 잔류물이 없었다. 혼합물에 TFA(1mL)를 가하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(15mL)에 용해시키고 DCM(25mLХ3)으로 추출하였다. 유기상을 버렸다. 무기상을 NaOH(2M) 수용액으로 pH=12로 염기성화 하였다. 반응계에서 흰색 고체가 침전되었다. 혼합물을 DCM/iPrOH(8:2, 20mLХ2)로 추출하였다. 합한 유기상을 20% NaCl 수용액으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬로 정제하여 표제 화합물(90mg, 수율: 27.0%)을 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 - 7.80 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.06 - 4.89 (m, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 12 Hz, 2H), 1.86 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (dd, J = 20.8, 12 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)ppm. MS: M/e 319 (M+1)⁺.MS: M/e 319 (M+1)⁺.

화합물 B3： 2-부톡시-7-(2-(피페리딘-4-일)에틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A：tert-부틸 4-(2-(4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-부톡시이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트

-78℃ N₂ 분위기에서, THF(10mL) 중의 7-브로모-2-부톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(150mg, 0.29mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(1.6M, 0.57mL)에 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, -78℃에서 THF(0.5mL) 중의 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(92mg, 0.41mmol)의 용액을 반응계에 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH₄Cl 수용액으로 퀀칭하였다. 혼합물을 EA(20mLХ3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬로 정제하여 표제 화합물(150mg, 수율: 76.7%)을 수득하였다. MS: M/e 675 (M+1)⁺.

단계B：2-부톡시-7-(2-(피페리딘-4-일)에틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

실온에서 단계 A의 생성물(150mg, 0.22mmol)의 Et₃SiH(4mL)의 교반된 용액에 CF₃COOH(2mL)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CF₃COOH(4mL)에 용해시켰다. 그리고 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(15mg, 수율: 21.4%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 - 7.90 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.77 - 1.52 (m, 6H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.13 - 0.99 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 319 (M+1)⁺.

화합물 B4： N2-부틸-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4-디아민

단계A： 7-브로모-N2-부틸-N4,N4-비스(4-메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4-디아민

NMP(3mL) 중의 7-브로모-2-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(244mg, 0.5mol), 부탄-1-아민(365mg, 5mmol) 및 DIPEA(645mg, 5mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 220℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O(10mL)에 붓고 EtOAc(10mLХ3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=20:1 내지 5:1)로 정제하여 표적 화합물(220mg, 83.8%)을 수득하였다. MS: M/e 525/527 (M+1)⁺.

단계B： tert-부틸 4-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-(부틸아미노)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

-78℃ N₂ 분위기에서, THF(5mL) 중의 7-브로모-N²-부틸-N⁴,N⁴-비스(4-메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리옥사진-2,4-디아민(150mg, 0.29mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(1.6M, 0.54mL, 0.86mmol)을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, -78℃에서 THF(0.5mL) 중의 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(91mg, 0.39mmol)의 용액을 반응계에 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 실온에서 포화 NH₄Cl 수용액으로 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 EA(20mLХ3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬로 정제하여 황색 오일의 표제 화합물(110mg, 수율: 58.3%)을 수득하였다. MS: M/e 660 (M+1)⁺.

단계C： N²-부틸-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4-디아민

실온에서 Et₃SiH(4mL) 중의 단계 B의 생성물(110mg, 0.17mmol)의 교반된 용액에 CF₃COOH(2mL)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CF₃COOH(4mL)에 용해시켰다. 그리고 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(15mg, 수율: 50.7%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (br.s, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.36 - 5.96 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 1.80 (br.s, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 4H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.18 - 1.00 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 304 (M+1)⁺.

화합물 B5： N²-(펜트-2-일)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4-디아민

단계A： 7-브로모-N⁴,N⁴-비스(4-메톡시벤질)-N2-(펜트-2-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4-디아민

NMP(10mL) 중의 7-브로모-2-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(1g, 2.05mmol)의 교반된 용액에 펜탄-2-아민(1g, 11.5mmol) 및 DIEA(400mg, 3.1mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 220℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, H₂O(20mL)를 가하고, EtOAc(10mLХ3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 생성물(250mg, 22.7%)을 수득하였다. MS: M/e 539 (M+1)⁺.

단계B：tert-부틸 4-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일아미노)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트

-78℃ N₂ 분위기에서, THF(2mL) 중의 7-브로모-2-부톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-아민(161mg, 0.29mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(1.6M, 0.56mL, 0.9mmol)을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, -78℃에서 THF(0.3mL) 중의 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(76.5mg, 0.36mmol)의 용액을 반응계에 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH₄Cl 수용액으로 퀀칭하였다. 혼합물을 EA(20mLХ3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬로 정제하여 황색 오일상 표제 화합물(80mg, 수율: 39.8%)을 수득하였다. MS: M/e 674 (M+1)⁺.

단계C： N²-(펜트-2-일)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4-디아민

실온에서 Et₃SiH(4mL) 중의 단계 B의 생성물(80mg, 0.12mmol)의 교반된 용액에 CF₃COOH(2mL)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CF₃COOH(4mL)에 용해시켰다. 그리고 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(9mg, 수율: 23.9%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (br.s, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.61 (m, 1H), 3.03 - 2.82 (m, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 3H), 1.42 - 1.28 (m, 3H), 1.14 - 1.01 (m, 5H), 0.99 - 0.81 (m, 3H) ppm. MS: M/e 318 (M+1)⁺.

화합물 B6： (S)-2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민.

단계A： (S)-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

실온에서 THF(50mL) 중 (S)-펜탄-2-올(2.35g, 26.7mmol)의 용액에 NaH(광유 중 60%, 1.07g, 26.7mmol)를 천천히 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-클로로-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(5g, 10.7mmol)을 가하고, 수득된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 80mL 물로 퀀칭하고 EA(60mLХ2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬로 정제하여 겔상의 표제 생성물(4.5g, 수율: 81.1%)을 수득하였다. MS: M/e 522 (M+1)⁺.

단계B：tert-부틸 4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4)트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

-78℃ N₂ 분위기에서, THF(10mL) 중 (S)-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4 ]트리아진-4-아민(1.56g, 3mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(1.6M, 3.8mL, 6mmol)를 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, -78℃에서 THF(1mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(1.3g, 6mmol)의 용액을 반응계에 가하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 밤새 교반하였다. 반응을 실온에서 포화 NH₄Cl 수용액으로 퀀칭하였다. 혼합물을 EA(20mLХ3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬(combiflash)로 정제하여 표제 화합물(1.6g, 수율: 72.7%)을 수득하였다. MS: M/e 735 (M+1)⁺.

단계C： (4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-4-일)메탄올

TFA/H₂O(9:1, 20mol) 중 tert-부틸4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-(일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4 ]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 1.9mmol) 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 20mL의 H₂O를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여액을 DCM(20mLХ3)으로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수층을 NaOH(4M) 수용액으로 pH>10으로 염기성화 하고, DCM/IPA(5:1, 20mLХ5)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50mLХ3)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 생성물(460mg, 수율: 72%)을 수득하였다. MS: M/e 335 (M+1)⁺.

단계D： (S)-2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

(4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-4-일)메탄올(460mg, 1.37mmol), TFA(10mL) 및 Et₃SiH(10mL)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. LC_MS에 따르면 출발 물질이 소실되었다. 혼합물에 Et₃SiH(5mL)를 가하고 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 HCl(4M, 2mL)에 용해시키고 DCM(5mLХ3)으로 추출하였다. 유기상을 버렸다. 무기상을 NaOH(4 M) 수용액으로 pH=12로 염기성화 하였다. 반응계에서 흰색 고체가 침전되었다. 혼합물을 DCM/iPrOH(5:1, 10mLХ5)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20mLХ2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(320mg, 수율: 72%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (br.s, 1H), 7.94 (br.s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.03 - 4.89 (m, 1H), 2.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 3H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.14 - 0.99 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 319 (M+1)⁺.

화합물 B7： (R)-2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

화합물 B7은 다음과 같이 수득된다: 화합물 B2의 키랄 분리에 의해, 2개의 키랄 화합물 B6 및 화합물 B7이 수득된다.

분취형 HPLC 조건

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 - 7.86 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.06 - 4.88 (m, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 3H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (dd, J = 21.6, 11.6 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 319 (M+1)⁺.

화합물 B8： 7-((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： 벤질 4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트

DCM(20ml) 중 벤질 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(2g, 8.09mmol)의 교반된 혼합물에 t-BuOK(1.2g, 10.7mmol) 및 CH₃I(1.55ml, 24.9mmol)를 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O에 붓고 EtOAc(15mLХ3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(800mg, 38%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d6) δ 9.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (dd, J = 5.8, 1.0 Hz, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 2H), 1.08 (d, J = 2.3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 262(M+1)⁺.

단계B： 벤질 4-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트

-78℃로 냉각시키고 질소 기체 분위기하에, THF(8mL) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(200mg, 0.43mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(헥산 중 1.6M, 0.86mmol, 0.54mL)를 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF(2mL) 중 벤질 4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(226mg, 0.86mmol)의 용액을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고 EtOAc(15mLХ3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(120mg, 38.7%)을 수득하였다. MS: M/e 723 (M+1)⁺.

단계C： 7-((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(5ml) 중 벤질 4-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(120mg, 0.166mmol)의 교반된 혼합물에 Et₃SiH(5ml)를 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 TFA(10ml)를 가하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(10mg, 22.4%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.73 - 1.51 (m, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.28 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (br.s, 3H) ppm. MS: M/e 333 (M+1)⁺.

화합물 B9： 2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페라진-1-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

0℃에서 N2하에THF(50mL) 중 펜탄-2-올(2.8g, 31.82mmol)의 용액에 NaH(1.27g, 31.75mmol, 60%)를 가하였다. 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 2-클로로-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(5g , 10.64mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50mL)로 퀀칭하고, EtOAc(3Х50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸아세테이트(25%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.8g, 87%)을 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.93 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.60 - 6.52 (m, 2H), 6.45 (m, 2H), 5.64 (m, 2H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 3.73 (t, J = 9.2 Hz, 12H), 1.68 - 1.41 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 458 (M+1)⁺.

단계B： 4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1f][1,2,4]트리아진-7-포름알데히드

-78℃에서, N₂하에서, THF(100mL) 중 N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(3g, 5.76mmol)의 용액에 n-BuLi(7.2mL, 11.52mmol)를 가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, DMF(1.7g, 23.29mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl(80mL) 수용액으로 퀀칭하고 EtOAc(3Х100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(25%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.8g, 57%)을 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.50-6.39 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 5.02-4.89 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 3.72 (m, 12H), 1.56 (m, 2H), 1.26 (m, 5H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 550 (M+1)+.

단계C：tert-부틸 4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4](트리아진-7-일)메틸 )피페라진-1-카르복실레이트

THF(5mL) 중 4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1f][1,2,4]트리아진-7-카르복스알데히드(200mg, 0.384mmol) 및tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(143mg, 0.768mmol) 용액에 AcOH(46mg, 0.768mmol) 및 NaBH(AcO)₃(244mg, 1.152mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 물(20ml)로 반응 혼합물을 퀀칭하고 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(40%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물(230mg, 83%)을 수득하였다. MS: M/e 719.9 (M+1)+.

단계D： 2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페라진-1-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페라진-1-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

N₂하에서 tert-부틸 4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일 )메틸)피페라진-1-카르복실레이트(230mg, 0.319mmol)를 TFA(8mL) 및 H₂O(0.8mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였으며, 완료 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 수용액(30mL)으로 퀀칭하고 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄으로 건조시키고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여(DCM/MeOH=5/2), 표제 화합물(23mg, 23%)을 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.12 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.04-2.92 (m, 4H), 2.58 (s, 4H), 1.72-1.47 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 320.40 (M+1)+.

화합물 B10： 2-(((S)-펜트-2-일)옥시)-7-(피페리딘-3-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： tert-부틸 3-((4-(비스(3,4-디메틸벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4)트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

-78℃에서 N₂로 보호된 THF(8mL) 중 (S)-N,N-비스(3,4-디메틸벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(200mg, 0.38mmol)의 냉각된 용액에 n-BuLi(1.6M, 0.4mL)를 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(2mL) 중 tert-부틸3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(98mg, 0.46mmol)를 가하고 수득된 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 다음 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 용액을 NH₄Cl 용액(5mL)으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(10mL)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄으로 건조하고, 여과 및 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 이를 CombiFlash(PE:EA=40%)에 통과시켜 더 한층 정제하여, 순수한 생성물(110mg, 39%)을 수득하였다. MS: M/e 671 (M+1)⁺

단계B： 2-(((S)-펜트-2-일)옥시)-7-(피페리딘-3-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

트리플루오로아세트산 및 물(9:1, v/v, 2mL) 중 단계 A의 생성물(110mg, 0.15mmol) 용액을 40℃에서 밤새 가열하고, 오일 펌프 하에서 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 잔류물에 물(5mL)을 가하고, 슬러리화하고 여과하였다. 여액을 DCM(5mL)으로 추출하였다. 수층을 1M NaOH 용액으로 pH=13으로 염기성화한 다음, DCM/MeOH(10mL, 20%)로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축하여 중간체를 수득한 후 중간체를 트리에틸실란/트리플루오로아세트산(1:1, v/v, 2mL)에 녹인 후 80℃에서 밤새 가열하였다. 증발시킨 후, 잔류물에 물을 가하고, 1M NaOH 용액으로 pH=13으로 염기성화하고, DCM/MeOH(10mL, 20%)로 추출하였다. 유기층을 건조, 농축하고 분취용 TLC(DCM:NH₃. MeOH=9:1, 4M NH₃·MeOH)에 의해 생성물(6mg, 13%)을 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 3.61 (t, J=4.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J=8.0 Hz, 1H), 1.97 (br.s, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 4H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.28 (d, J=4.0 Hz, 3H), 1.23-1.17 (m, 2H), 0.91 (t, J=8.0 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 319 (M+1)⁺

화합물 B11： 2-펜틸-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： (E)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(펜트-1-엔-1-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

다이옥산(10ml) 및 H₂O(3ml) 중 2-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(0.5g, 1.2mmol), (E)-펜트-1-엔-1-일보론산(0.21g, 1.8mmol), Pd(dppf)₂Cl₂(45mg, 0.06mmol) 및 Na₂CO₃(0.26g, 2.4mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후 혼합액을 농축하고 EA(20ml)로 희석한 후 염수(10ml)로 세척하였다. 유기층을 건조하고 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 PE 중 0 내지 25% EA로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일상의 생성물(0.5g, 92%)을 수득하였다. MS: M/e 444 (M+1)⁺.

단계B：tert-부틸 (E)-4-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-1-엔-1-일)이미다조[2,1-f][1,2,4)(트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

-70℃에서, N₂하에, THF(15ml) 중 (E)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(펜트-1-엔-1-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(0.5g, 1.1mmol)의 용액에 n-BuLi(1.6M, 1.4ml, 2.2mmol)을 적가하였다. 상기 용액을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF(2mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(0.47g, 2.2mmol)의 용액에 상기 용액을 -70℃에서 0.5시간 동안 가한 다음, 실온으로 가온하여 1시간 동안 유지시켰다. 완료 후, 상기 용액을 H₂O(15ml)로 퀀칭하고, EA(15mlХ2)로 추출하였다. 유기층을 염수(10ml)로 세척하고 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 PE 중 10% 내지 70% EA로 용리하는 콤비플래시로 정제하여, 백색 반고체인 생성물(0.65g, 88%)을 수득하였다. MS: M/e 657 (M+1)⁺.

단계C： tert-부틸4-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-펜틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)(메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

MeOH(15ml) 중 (E)-4-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-1-엔-1-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.65g, 0.99mmol) 및 Pd/C(0.1g)의 혼합물을 실온에서 H₂ 분위기 하에 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 규조토로 여과한 다음 감압 하에 증발시켜 백색 오일상인 생성물(0.6g, 92%)을 수득하였다. MS: M/e 659 (M+1)⁺.

단계D： 2-펜틸-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(8mL) 및 트리에틸실란(2ml) 중 tert-부틸 4-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-펜틸이미다조[2,1-f)][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.6g, 0.91mmol)의 혼합물을 80℃에서 2일 동안 교반한 다음, 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물을 NaHCO₃ 수용액(20ml)으로 희석한 다음 EA(20ml×3)로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축하고 수득된 잔류물을 분취용 TLC로 정제한 후 또 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(28mg)을 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.35 - 7.98 (m, 3H), 7.50 - 7.38 (m, 1H), 3.24 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 4H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 4H), 1.44 - 1.25 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 303 (M+1)⁺.

화합물 B12： (S)-7-((1-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4 ]트리아진-4-아민

단계A：tert-부틸 (S)-(2-(4-((4-아미노-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(메틸)피페리딘-1-일)에틸)(메틸)카르바메이트

실온에서 THF(1mL) 용액 중 (S)-2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(20mg, 0.063mmol) 및tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트(20mg, 0.116mmol)의 혼합물에 AcOH(20mg, 0.33mmol)를 가한 다음, NaBH(OAc)₃(40mg, 0.189mmol)을 가하여 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음 2mL의 염수를 가하고, 혼합물을 EA(2mL×3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(5mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2/MeOH(NH3용액)=15:1)로 정제하여 표제 생성물(15mg, 50%)을 수득하였다. MS: M/e 476 (M+1)⁺.

단계B： (S)-7-((1-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4 ]트리아진-4-아민

HCl/EA 용액(4M, 5mL) 중 단계A의 생성물(15mg, 0.032mmol)을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, NaOH(4M, 수용액)로 염기성화하고, CH₂Cl₂(2mL×3) 추출하였다. 합한 추출물을 염수(5mL×3)로 세척하고, Na₂SO₄으로 건조하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 분취용 TLC(CH₂Cl₂/MeOH(NH₃ 용액)=15:1)로 정제하여, 표제 생성물(4.5mg, 38%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (s, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.54 - 3.35 (m, 4H), 3.09 - 2.85 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 3H), 1.67 - 1.41 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 376 (M+1)⁺.

화합물 B13： 2-(((S)-펜트-2-일)옥시)-7-((1-(피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A：tert-부틸 3-(4-((4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

THF(5mL) 중 (S)-2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(20mg, 0.063mmol), tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(23mg, 0.126mmol)의 교반된 용액에 AcOH(2방울)를 가한 다음 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)₃(27mg, 0.126mmol)를 가하였다. 첨가 후 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 잔류물을 분취용 TLC(CH₂Cl₂/MeOH=10:1)로 정제하여, 표적 화합물(22mg, 71.7%)을 수득하였다. MS: M/e 488 (M+1)⁺.

단계B： 2-(((S)-펜트-2-일)옥시)-7-((1-(피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

EtOAc/HCl(4.0M, 5mL) 중 단계 A의 생성물(22mg, 0.045mmol)의 혼합물을 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻은 후, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(5mg)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.83 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.12 (s, 1H) 8.05 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.55 - 3.28 (m, 4H), 3.27 - 2.86 (m, 4H), 2.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 388 (M+1)⁺.

화합물 B14： (S)-2-(펜트-2-일옥시)-7-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： tert-부틸 (S)-4-((4-((4-아미노-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

THF(5mL) 중 (S)-2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(20mg, 0.06mmol), tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(27mg, 0.12mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(27mg, 0.12mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(20mL)으로 추출하였다. 물(5ml)로 세척하고, 농축 및 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20:1 내지 3:1)로 정제하여 표제 생성물(30mg, 92.62%)을 수득하였다. MS: M/e 516 (M+1)⁺.

단계B： (S)-2-(펜트-2-일옥시)-7-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4] 트리아진-4-아민

DCM(3mL) 중 tert-부틸 (S)-4-((4-((4-아미노-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(30mg, 0.06mmol) 및 TFA(0.5mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(18mg, 74.46%)을 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (s,1H), 8.06 (s,1H), 7.37 (s, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 3.48 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.38 - 3.18 (m, 3H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 4H), 2.79 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.83 (t, J = 14.5 Hz, 4H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 416 (M+1)⁺.

화합물 B15：7-(((R)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A：tert-부틸 (2R)-4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4)트리아진-7-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트

실온에서 THF(2mL) 중 4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복스알데히드(100mg, 0.18mmol) 및 tert-부틸 (R)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(72mg, 0.36mmol)의 혼합물에 AcOH(25mg, 0.42mmol)를 가한 다음 NaBH(OAc)₃(115mg, 0.54mmol)을 가하여, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 2mL의 염수를 가하여, 혼합물을 EA(2mL×3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(2mL×3)로 세척하고, Na₂SO₄으로 건조 및 농축하였으며, 수득된 잔류물을 분취용 TLC(PE/EA=1:1)로 정제하여 표제 생성물(85mg, 64%)을 수득하였다. MS: M/e 734 (M+1)⁺.

단계B：7-(((R)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

HCl/EA 용액(4M, 5mL) 중 단계 A의 생성물(85mg, 0.12mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축 건조하고, 5mL의 TFA를 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하고 60

에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고 진공 하에 농축 건조시켰다. 2mL의 NaOH(수용액, 4M)를 가하고, CH₂Cl₂(5mL×5)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(10mLХ3) 세척하고, Na₂SO₄로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 분취용 TLC(CH₂Cl₂/MeOH(NH₃ 용액)=10:1)로 정제하여 표제 생성물(25mg, 65%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (s, 1H), 5.22 - 5.06 (m, 1H), 4.05 - 3.87 (m, 2H), 3.17 - 2.91 (m, 5H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 3H), 1.20 - 1.07 (m, 3H), 1.00 - 0.91 (m, 3H) ppm. MS: M/e 334 (M+1)⁺.

화합물 B16： 7-(((S)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A：tert-부틸 (2S)-4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4)트리아진-7-일)메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트

실온에서 THF(2mL) 중 4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복스알데히드(100mg, 0.18mmol) 및tert-부틸 (S)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(72mg, 0.36mmol)의 혼합물에 AcOH(25mg, 0.42mmol)를 가한 후 NaBH(OAc)₃(115mg, 0.54mmol)을 가하여, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 2mL의 염수를 가하고, 혼합물을 EA(2mLХ3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(2mLХ3)로 세척하였으며, Na₂SO₄로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 분취용 TLC(PE/EA=1:1)로 정제하여 표제 생성물(92mg, 68%)을 수득하였다.MS: M/e 734 (M+1)⁺.

단계B： 7-(((S)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

HCl/EA 용액(4M, 5mL) 중 단계 A의 생성물(92mg, 0.12mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하여, 5mL의 TFA를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고 60

에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고 진공하에 농축 건조시켰다. 2mL의 NaOH(수용액, 4M)를 가하여 CH₂Cl₂(5mLХ5)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(10mLХ3)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 분취용 TLC (CH₂Cl₂/MeOH (NH₃ 용액)=10:1)로 정제하여, 표제 생성물(21mg, 50%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.12 - 2.90 (m, 5H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 1.99 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 334 (M+1)⁺.

화합물 B17： 7-(((S)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： tert-부틸 (3S)-4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4)트리아진-7-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트

THF(2mL) 중 4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복스알데히드의 혼합물(100mg, 0.18mmol) 및 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(72mg, 0.36mmol)의 혼합물에 AcOH(25mg, 0.42mmol)를 가한 다음 NaBH(OAc)₃(115mg, 0.54mmol)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 2mL의 염수를 가하고, 혼합물을 EA(2mLХ3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(2mLХ3)로 세척하였다. Na₂SO₄으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(PE/EA=1:1)로 정제하여 표제 생성물(86mg, 64%)을 수득하였다. MS: M/e 734 (M+1)⁺.

단계B： 7-(((S)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

HCl/EA(4M, 5mL) 용액 중tert-부틸 (3S)-4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트에스테르(86mg, 0.12mmol)를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하고, 5mL의 TFA를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 60

에서 5시간 교반하였다. 혼합물을 고 진공하에 농축 건조하였다. 2mL의 NaOH(수용액, 4M)를 가하고, CH₂Cl₂(5mLХ5)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(10mLХ3)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 TLC(CH₂Cl₂/MeOH(NH₃ 용액)=10:1)로 정제하여, 표제 생성물(15mg, 38%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (s, 1H), 5.17 - 5.02 (m, 1H), 4.26 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 14.8, 5.2 Hz, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.96 -2.86 (m, 1H), 2.70 - 2.51 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 2H), 1.36 (dd, J = 6.0, 0.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 334 (M+1)⁺.

화합물 B18： 7-(((R)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： tert-부틸 (3R)-4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4)트리아진-7-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트

실온에서 THF(2mL) 중 4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카르복스알데히드(100mg, 0.18mmol) 및tert-부틸 (R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(72mg, 0.36mmol)의 혼합물에 AcOH(25mg, 0.42mmol)를 가한 다음 NaBH(OAc)₃(115mg, 0.54mmol)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 2mL의 염수를 가하고, 혼합물을 EA(2mLХ3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(2mLХ3)로 세척하였다. Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 수득된 잔류물을 분취용 TLC(PE/EA=1:1)로 정제하여 표제 생성물(82mg, 62%)을 수득하였다. MS: M/e 734 (M+1)⁺.

단계B：7-(((R)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민.

HCl/EA(4M, 5mL) 용액 중tert-부틸 (3R)-4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(82mg, 0.11mmol)를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하고, 5mL의 TFA를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 60

에서 5시간 교반하였다. 혼합물을 고 진공하에 농축 건조하고, 2mL의 NaOH(수용액, 4M)를 가하고, CH₂Cl₂(5mLХ5)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(10mLХ3)로 세척하고, Na₂SO₄으로 건조하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 분취용 TLC(CH₂Cl₂/MeOH(NH₃ 용액)=10:1)으로 정제하여, 표제 생성물(13mg, 35%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (s, 1H), 5.21 - 5.01 (m, 1H), 4.25 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.45 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 334 (M+1)⁺.

화합물 B19： (S)-7-((1-(3-(메틸아미노)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4 ]트리아진-4-아민

단계A：메틸tert-부틸 (3-옥소프로필)카르바메이트

-78℃에서 N₂ 하에, CH₂Cl₂(5mL) 중 옥살릴클로라이드(510mg, 4.0mmol)의 용액에 CH₂Cl₂(5mL) 중 DMSO(624mg, 8.0mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. -55℃ 미만에서 CH₂Cl₂(5mL) 중 tert-부틸 (3-하이드록시프로필)(메틸)카르바메이트(500mg, 2.64mmol)의 용액을 가하였다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, -50℃에서 30분 동안 교반하였다. CH₂Cl₂(5mL) 중 Et₃N(1.54g, 15.2mmol) 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20mL CH₂Cl₂로 희석하고 염수(5mLХ3) 세척하였으며, Na₂SO₄으로 건조 및 농축하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5:1)로 정제하여, 표제 생성물(180mg, 조질의 물질)을 수득하였다. MS: M/e 188 (M+1)⁺.

단계B： tert-부틸 (S)-(3-(4-((4-아미노-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페리딘-1-일)프로필)(메틸)카르바메이트

실온에서 THF(1mL) 중 (S)-2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(20mg, 0.063mmol) 및 tert-부틸 (3-옥소프로필)카르바메이트(26mg, 조질)의 혼합물에 AcOH(20mg, 0.33mmol)를 가한 다음, NaBH(OAc)₃(40mg, 0.189mmol)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 2mL의 염수를 가하고 혼합물을 EA(2mLХ3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(2mLХ3)로 추출하여 세척하였으며, Na₂SO₄으로 건조 및 농축하고, 수득된 잔류물을 분취용 TLC(CH2Cl2/MeOH(NH3용액)=15:1)로 정제하여, 표제 생성물(17mg, 55%)을 수득하였다. MS: M/e 490 (M+1)⁺.

단계 C： (S)-7-((1-(3-(메틸아미노)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4 ]트리아진-4-아민.

HCl/EA 용액(4 M, 5mL) 중 단계 B의 생성물(17mg, 0.035mmol)을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, NaOH(4M, 수용액)로 염기성화하였으며, CH₂Cl₂(2mLХ5)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(5mLХ3)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조 및 농축하고, 수득된 잔류물을 분취용 TLC(CH₂Cl₂/MeOH(NH₃ 용액)=10:1)로 정제하여, 표제 생성물(3.5mg, 26%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.85 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.14 - 1.99 (m, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.41 (m, 5H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 390 (M+1)⁺.

화합물 B20： 2-(((S)-펜트-2-일)옥시)-7-((1-(피롤리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)이미다조[2,1-f][1,2 ,4]트리아진-4-아민

단계A：tert-부틸 2-((4-((4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트

THF(5mL) 중 (S)-2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(20mg, 0.063mmol) 및 tert-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(25mg, 0.126mmol)의 교반된 용액에 AcOH(2방울)를 가한 다음 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)₃(27mg, 0.126mmol)을 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 상기 잔류물을 분취용 TLC(CH₂Cl₂/MeOH=10:1)로 정제하여, 표적 화합물(23mg, 72.8%)을 수득하였다. MS: M/e 502 (M+1)⁺.

단계B： 2-(((S)-펜트-2-일)옥시)-7-((1-(피롤리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

EtOAc/HCl(4.0M, 5mL) 중 단계A의 생성물(22mg, 0.045mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득한 후, 분취용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(10mg)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.33 (s,1H), 9.08 (s,1H), 8.84 (s,1H), 8.14 (s,1H), 8.06 (s,1H), 7.37 (s, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.66 - 3.30 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.08 - 2.71 (m, 4H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.74 (m, 5H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.61 - 1.34 (m, 5H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 402 (M+1)⁺.

화합물 B21： 7-((4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： tert-부틸 (1-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트

THF(5mL) 중 4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1f][1,2,4]트리아진-7-카르복스알데히드(200mg, 0.364mmol) 및tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카르바메이트(136mg, 0.732mmol)의 용액에 AcOH(44mg, 0.733mmol) 및 NaBH(AcO)₃(233mg, 1.09mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(20mL)로 퀀칭하고, EtOAc(3Х30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(80%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(230mg, 85%)을 수득하였다. MS: M/e 748 (M+1)⁺.

단계B： 7-((4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

N₂하에 단계A의 생성물(230mg, 0.307mmol)을 TFA(5mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 수용액(30mL)으로 퀀칭하고, EtOAc(3Х30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 하기 조건의 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼 19Х150mm 5um, 이동상 A: 물(0.1% TFA), 이동상 B: ACN, 유속: 17mL/min, 구배: 11분 내에 5% B에서 30% B로, 214/254 nm. 따라서 표제 화합물(64mg, 30%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.93 (br.s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.20 - 3.03 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.19 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.60 (m, 3H), 1.59 -1.47 (m, 1H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 348 (M+1)⁺.

화합물 B22：7-((4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： tert-부틸 ((1-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4)트리아진-7-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)(메틸)카르바메이트

THF(5mL) 중 4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1f][1,2,4]트리아진-7-카르복스알데히드 (200mg, 0.364mmol) 및 tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일메틸)카르바메이트(166mg, 0.728mmol)의 용액에 AcOH(44mg, 0.733mmol) 및 NaBH(AcO)₃(233mg, 1.09mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(20mL)로 퀀칭하고, EtOAc(3Х30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 상기 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(80%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(210mg, 76%)을 수득하였다. MS: M/e 762 (M+1)⁺.

단계B：7-((4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

N₂하에, tert-부틸 ((1-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)(메틸)카르바메이트(210mg, 0.276mmol)를 TFA(5mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃(30mL) 수용액으로 퀀칭하고 EtOAc(3Х30mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na₂SO₄ 으로 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 하기 정제 조건: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼 19Х150 mm 5um, 이동상 A: 물(0.1% TFA), 이동상 B: ACN, 유속: 17mL/min, 구배: 11분 내에 5% B 에서 30% B로, 214/254nm, 표제 화합물(15mg, 15%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.05 (br.s, 1H), 8.56 (br.s, 2H), 8.40 - 8.25 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 1.73 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.31 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 362 (M+1)⁺.

화합물 B23： (S)-7-([1,4'-비피페리딘]-4-일메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계 A： tert-부틸 (S)-4-((4-아미노-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)tert-부틸-[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트

EtOH(5ml) 중 (S)-2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(20mg, 0.06mmol), tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(19mg, 0.09mmol) 및 티타늄 테트라이소프로폭사이드(54mg, 0.19mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 수소화붕소나트륨(27mg, 0.12mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(0.5mL)로 퀀칭하고, DCM(20mL)으로 추출하였으며, 물(5ml)로 세척하고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(DCM/MeOH=20:1 내지 3:1), 생성물(29mg, 92.04%)을 수득하였다. MS: M/e 502 (M+1)⁺.

단계B： (S)-7-([1,4'-비피페리딘]-4-일메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

DCM(3mL) 중 단계A의 생성물(29mg, 0.06mmol) 및 TFA(0.5mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(18mg, 74.5%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (br.s, 1H), 8.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.11 (s,1H), 8.03 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.01 - 4.99 (m, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 5H), 2.98 - 2.86 (m, 4H), 2.79 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.86 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.42 (m, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 402 (M+1)⁺.

화합물 B24： 2-(4-아미노-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-올

단계A： tert-부틸 2-(4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-하이드록시-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트

-78℃에서, N₂ 하에, THF(8mL) 중 N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(300mg, 0.576mmol)의 용액에 n-BuLi(1.8mL, 2.88mmol)을 가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, tert-부틸 2-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(165mg, 0.691mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 가온하여 2.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 수용액(20mL)으로 퀀칭하고 EtOAc(3Х30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 아세테이트(40%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 표제 화합물(210mg, 48%)을 수득하였다. MS: M/e 761 (M+1)⁺.

단계B： 2-(4-아미노-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-올

N₂하에서, 2-(4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-하이드록시-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(210mg, 0.276mmol)를 TFA(5mL) 및 H₂O(0.5mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃(30mL) 수용액으로 퀀칭하고, EtOAc(3×80mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 통과시켜 하기 조건에서 정제하여 표제 화합물(51mg, 51%)을 수득하였다. 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼 19×150mm 5um, 이동상 A: 물(0.1% TFA), 이동상 B: ACN, 유속: 17mL/분, 구배: 11분 내에5% B로부터 45% B로, 214/254nm,. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.27 (br.s, 2H), 8.20 -7.98 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 3.15-2.80 (m, 5H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.18 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.72-1.46 (m, 4H), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.28 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 361 (M+1)⁺.

화합물 B25： 7-(아제판-4-일메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： tert-부틸 4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)아제판-1-카르복실레이트

-78℃로 냉각시키고, 질소 가스 분위기 하에, THF(8mL) 중 (S)-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(200mg, 0.383mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(헥산 중 1.6M, 0.78mmol, 0.48mL)를 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF(2mL) 중 tert-부틸 4-포르밀라제판-1-카르복실레이트(150mg, 0.66mmol)의 용액을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, EtOAc(15mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다.조질의 생성물 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(120mg, 41.3%)을 수득하였다. MS: M/e 748.9 (M+1)⁺.

단계B： (4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(아제판-4-일)메탄올

TFA(8ml) 중 단계A의 생성물(120mg, 0.16mmol)의 교반된 혼합물에 H₂O(2ml)를 가한 후, 반응 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물에 1M HCl 용액(20ml)을 가하여 여과하였다. 여액을 DCM(20ml)으로 추출하였다 수층의 pH를 2M NaOH 수용액으로 12 내지 13으로 조정하고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공 하에 농축하여 생성물(35mg, 62.5%)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: M/e 349 (M+1)⁺.

단계C： 7-(아제판-4-일메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(5ml) 중 (4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(아제판-4-일)메탄올(35mg, 0.1mmol)의 교반된 혼합물에 Et₃SiH(5ml)를 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(10mg, 22.4%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d6) δ 7.59 (s, 1H), 5.18 - 5.13 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 16.6, 7.0 Hz, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.09 - 1.04 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 333 (M+1)⁺.

화합물 B26： 2-(((S)-펜트-2-일)옥시)-7-(피롤리딘-3-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： tert-부틸 3-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트

-78℃로 냉각시키고, 질소 가스 분위기하에, THF(8mL) 중 (S)-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(200mg, 0.383mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(헥산 중 1.6M, 0.78mmol, 0.48mL)를 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF(2mL) 중 tert-부틸 3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(150mg, 0.75mmol)의 용액을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, EtOAc(15mLХ3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(110mg, 40%)을 수득하였다. MS: M/e 721(M+1)⁺.

단계B： (4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피롤리딘-3-일)메탄올

TFA(8ml) 중 단계A의 생성물(110mg, 0.152mmol)의 교반된 혼합물에 H₂O(2ml)를 가한 후, 반응 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물에 1M HCl 용액(20ml)을 가하고 여과한 여액을 DCM(20ml)으로 추출하였다. 수층의 pH를 2M NaOH 수용액으로 12 내지 13으로 조정하고, DCM(20mLХ3)으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 농축하여 생성물(30mg, 61.4%)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: M/e 321 (M+1)⁺.

단계C： 2-(((S)-펜트-2-일)옥시)-7-(피롤리딘-3-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(5ml) 중 단계B의 생성물(30mg, 0.093mmol)의 교반된 혼합물에 Et₃SiH(5ml)를 가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(12mg, 32%)을 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, MeOH-d6) δ 7.90 (s, 1H), 5.44 - 5.40 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.56 - 5.53 (m, 2H), 3.37 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.16 - 3.13 (m, 1H), 2.50 - 2.47 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 305 (M+1)⁺.

화합물 B27： 7-((2-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4- 아민

단계A：tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트

0℃에서 THF(10mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피페리딘-4-카복실산(243mg, 1mmol)의 용액에 BH₃-THF(1M, 3mL, 3mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 생성물(220mg, 100%)을 수득하였으며, 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: m/e230 (M+1)⁺.

단계B： tert-부틸 4-포르밀-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트

0℃에서 DCM(10mL) 중 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(220mg, 1mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane(636mg, 1.5mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, NaHCO₃ 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(140mg, 61.7%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.83 (s, 1H), 4.28 (td, J = 6.6, 4.5 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 13.9, 5.5, 2.5 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 13.9, 12.7, 3.8 Hz, 1H), 2.50 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.91 (ddd, J = 14.1, 6.4, 2.5 Hz, 1H), 1.71 (dt, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 9H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H).MS: m/e228 (M+1)⁺.

단계C： tert-부틸 4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4)트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트

THF(8mL) 중 (S)-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4] 트리아진-4-아민(200mg, 0.38mmol)의 용액에 n-BuLi(1.6M, 0.48mL, 0.76mmol)을 적가하고 온도를 -75 내지 -65℃로 1시간 동안 유지시켰다. 1시간 후, THF(2mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(140mg, 0.63mmol)의 현탁액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 밤새 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, EtOAc(20mLХ3)로 추출하고, 염수로 세척하였으며, Na₂SO₄로 건조하고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 표적 화합물(110mg, 조질의 황색 오일상 물질) 을 수득하였다. MS: M/e 749 (M+1)⁺.

단계D： (4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(2-메틸피페리딘-4-일)메탄올

TFA(8mL) 중 단계C의 생성물(110mg, 조질)의 혼합물에 H₂O(4mL)를 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물에 H₂O를 가하고 여과하였다. 여액을 DCM으로 세척하고 2M NaOH 용액으로 pH를 12 내지 13으로 조정하였다. 용액을 DCM(20mLХ3)으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조, 여과 및 농축하여, 표적 화합물(35mg)을 수득하였으며, 다음 단계에 직접 사용하였다. MS: M/e 349 (M+1)⁺.

단계E： 7-((2-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(4mL) 중 단계 D의 생성물(35mg, 조질)의 혼합물에 Et₃SiH(4mL)를 가하고, 수득된 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜 건조할 때까지 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(17mg, 34.8%, 3단계에 대해)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.13 (br.s, 3H), 7.46 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 333 (M+1)⁺.

화합물 B28： 3-((4-아미노-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)옥시)헥산-1-올

단계A： tert-부틸 4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)헥스-3-일)(옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

-78℃에서, N₂하에, THF(10mL) 중 7-브로모-2-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)헥스-3-일)옥시)-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(500mg, 0.671mmol)의 용액에 n-BuLi(0.9mL, 1.44mmol)을 가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(215mg, 1.01mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 수용액(20mL)으로 퀀칭하고 DCM(3Х30mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄으로 건조하고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(50%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(310mg, 53%)을 수득하였다. MS: M/e 879 (M+1)⁺.

단계B：3-((4-아미노-7-(하이드록시(피페리딘-4-일)메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)옥시)헥실-1-올

N₂하에, tert-부틸 4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)헥스-3-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(290mg, 0.329mmol)를 TFA(8mL) 및 H₂O(0.8mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 40

에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(10mL) 및 DCM(20mL)으로 희석하고, 수층을 1N HCl으로 산성화시켜 pH=2 내지 3으로 조정하였다. 수층을 DCM(3Х50mL)으로 세척하고 2N NaOH로 알칼리화하여 pH=13 내지 14로 조정하고 DCM/i-PrOH(5/1, 3Х60mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄으로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(110mg, 92%)을 수득하였다. MS: M/e 365 (M+1)⁺.

단계C： 3-((4-아미노-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)옥시)헥산-1-올

N₂하에서, 3-((4-아미노-7-(하이드록시(피페리딘-4-일)메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)(옥시)헥산-1-올(110mg, 0.301mmol)을 TFA(4mL) 및 Et₃SiH(4mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(10mL) 및 DCM(20mL)으로 희석하고 수층을 1N HCl로 산성화하여 PH=2 내지 3으로 조정하였다. 수층을 DCM(3Х50mL)으로 세척하고 2N LiOH를 염기성화하여 PH=13 내지 14로 조정하고 DCM/i-PrOH(5/1, 3Х60mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄으로 건조시키고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 하기 조건에서 정제하여 표제 화합물(20mg, 19%)을 수득하였다. 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼 19Х150mm 5um, 이동상 A: 물(0.1% TFA), 이동상 B: ACN, 유속: 17mL/분, 구배: 12 분 내에 10% B에서 30% B로, 214/254 nm.. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.42 (s, 1H), 5.30-5.10 (m, 1H), 3.75-3.59 (m, 2H), 3.39 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.05-2.85 (m, 4H), 2.64 (s, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.83-1.65 (m, 2H), 1.63-1.40 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 349 (M+1)⁺.

화합물 B29： 7-(사이클로헥실메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： (4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(사이클로헥실)메탄올

-78℃에서, N₂하에, THF(10mL) 중 N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진―4-아민(500mg, 0.959mmol)의 용액에 n-BuLi(1.8mL, 2.88mmol)를 가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 사이클로헥실카르복스알데히드(161mg, 1.438mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 수용액(30mL)으로 퀀칭하고, DCM(3Х30mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(40%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(560mg, 92%)을 수득하였다. MS: M/e 634 (M+1)⁺.

단계B： (4-아미노-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(사이클로헥실)메탄올

N₂하에서, (4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(사이클로헥실)메탄올(560mg, 0.883mmol)을 TFA(8mL) 및 H₂O(0.8mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(20mL) 및 DCM(20mL)으로 희석하고, 수층을 DCM(3Х20mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄으로 건조하고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄(20%) 중 메탄올(NH₃)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(190mg, 65%)을 수득하였다.MS: M/e 334 (M+1)⁺.

단계C：7-(사이클로헥실메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

N₂하에, (4-아미노-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(사이클로헥실)메탄올(190mg, 0.569mmol)을 TFA(5mL) 및 Et₃SiH(5mL)에 용해하고, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 수성 NaHCO₃ 수용액(20mL) 및 DCM(20mL)으로 세척하였다. 수층을 DCM(3Х20mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(66%)로 용리 및 정제하여, 표제 화합물(20mg, 11%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.41 (s, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88-1.56 (m, 9H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.35-1.19 (m, 4H), 1.05 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 318 (M+1)⁺.

화합물 B30： 7-(((1s,3S)-3-아미노사이클로부틸)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진- 4-아민

단계A： tert-부틸 ((1R,3s)-3-((S)-(4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)사이클로부틸)카르바메이트

-78℃에서, N₂ 분위기 하에, THF(3mL) 중 (S)-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(300mg, 0.57mmol) 용액에 n-BuLi(1.6M, 0.55mL, 0.88mmol)을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 다음 -78℃에서 THF(2mL) 중t-부틸 (1s,3s)-3-포르밀사이클로부틸)카르바메이트(204mg, 1.02mmol) 용액을 반응계에 가하였다. 반응을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 NH₄Cl 수용액으로 퀀칭하고, EA(10mLХ2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10mLХ2)로 세척하고, Na₂SO₄으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(240mg, 수율: 58%)을 수득하였다. MS: M/e 721 (M+1)⁺.

단계B： (S)-(4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)((1s,3R)-3-아미노사이클로부틸)메탄올

TFA/H₂O(9:1, 5mL) 중 tert-부틸 ((1R,3s)-3-((S)-(4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2)-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)사이클로부틸)카르바메이트(240mg, 0.33mmol)를 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축하였다. 10mL의 H₂O를 가하였다. 혼합물을 상온에서 10분간 교반한 후 여과하였다. 여액을 DCM(5mLХ2)으로 세척하여 불순물을 제거하였다. 수층을 NaOH(4M) 수용액으로 pH>10으로 염기성화하고, DCM/IPA(5:1, 5mLХ3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(5mLХ3)로 세척하고 Na₂SO₄으로 건조하고 농축하여 표제 생성물(55mg, 수율: 51%)을 수득하였다. MS: M/e 321 (M+1)⁺.

단계C： 7-(((1s,3S)-3-아미노사이클로부틸)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

(S)-(4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)((1S,3R)-3-아미노사이클로부틸)메탄올(55mg, 0.17mmol), TFA(5mL) 및 Et₃SiH(5mL)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 H₂O(2.5mL)에 용해시키고, DCM(2mLХ3)으로 추출하였다. 유기상을 버렸다. 무기상은 NaOH(4M) 수용액으로 pH>10으로 염기성화 하였다. 혼합물을 DCM/iPrOH(5:1, 2mLХ5)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5mLХ2)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH(NH₃)=10:1)로 정제하여 표제 화합물(8mg, 수율: 15%)을 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.28 (s, 1H), 5.20 - 5.01 (m, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 2.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 - 2.32 (m, 3H), 1.83 - 1.55 (m, 4H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 305 (M+1)⁺.

화합물 B31： (S)-7-((4-(메틸아미노)사이클로헥실)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A：(4-(메틸아미노)사이클로헥실)메탄올

0℃에서, THF(10mL) 중 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥산-1-카르복실산(5g, 20.57mmol)의 혼합물에 LAH(2.35g, 61.73mmol)를 배치로 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 60℃로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaOH 용액(10mL)으로 퀀칭하고, DCM(50mLХ3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄으로 건조하고 농축하여, 무색 오일상의 표적 화합물(2.20g, 74.77%)을 수득하였다. MS: M/e 144 (M+1)⁺.

단계B：tert-부틸 (4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)(메틸)카르바메이트

DCM(30mL) 중 (4-(메틸아미노)사이클로헥실)메탄올(2g, 13.99mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(3.66g, 16.78mmol) 및 DIPEA(3.61g, 27.97mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10ML)로 퀀칭하고 DCM(30mLХ3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄으로 건조하고 농축하여 무색 오일상 tert-부틸(4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)(메틸)카르바메이트(3.26g, 95.92%)를 수득하였다. MS: M/e 244 (M+1)⁺.

단계C：tert-부틸 (4-포르밀사이클로헥실)(메틸)카르바메이트

DCM(30mL) 중 tert-부틸 (4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)(메틸)카르바메이트(3g, 12.35mmol) 및 DMP(6.28g, 14.82mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, PE로 희석하고, 여과하고 농축하여， 황색 오일상 표적 화합물(2.32g, 77.98%)을 수득하였다. MS: M/e 242 (M+1)⁺.

단계D： tert-부틸 (4-((4-(비스(3,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥실)(메틸)카르바메이트

-78℃에서, THF(5mL) 중 (S)-N,N-비스(3,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(200mg, 0.3839mmol)의 용액에 n-부틸리튬(0.29mL, 0.4607mmol)을 가하고 1시간 동안 교반하였다. -78℃에서 THF(1mL) 중 tert-부틸 (4-포르밀사이클로헥실)(메틸)카르바메이트(139mg, 0.5758mmol)의 용액을 적가하고, 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하여 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(5mL))으로 퀀칭하고, DCM(20mLХ3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20:1 내지 5:1)로 정제하여 황색 오일상 표적 화합물(198mg, 67.60%)을 수득하였다. MS: M/e 763 (M+1)⁺.

단계E： (4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(4-(메틸아미노)사이클로헥실)메탄올

TFA(2mL) 중 tert-부틸 (4-((4-(비스(3,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)사이클로헥실)(메틸)카르바메이트(198mg, 0.2595mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취용 TLC로 정제하여, 백색 고체인 (4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(4-(메틸아미노)사이클로헥실)메탄올(70mg, 74.52%)을 수득하였다. MS: M/e 363 (M+1)⁺.

단계F： (S)-7-((4-(메틸아미노)사이클로헥실)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(2mL) 중 (4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(4-( 메틸아미노)사이클로헥실)메탄올(70mg, 0.1934mmol) 및 트리에틸실란(1mL)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(35mg, 52.31%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (br.s, 2H), 8.08 ( s,1H ), 8.01 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.70 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 3H), 1.13 - 0.98 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 347 (M+1)⁺.

화합물 B32： (S)-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

MeOH(2mL) 중 (S)-2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(65mg, 0.2mmol), 포름알데히드(30%, 0.5mL)의 혼합물에 NaBH₃CN(40mg, 0.63mmol)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 EA(10mL)로 희석하고, 염수(10mLХ3)로 세척하였으며, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물(18mg, 수율: 27%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.32 (s, 1H), 5.18 - 5.01 (m, 1H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.38 (m, 4H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 333 (M+1)⁺.

화합물 B33： 7-(((1R,5S,6s)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-((S)-(4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트

-78℃ N₂ 분위 하에, THF(3mL) 중 (S)-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4 ]트리아진-4-아민(300mg, 0.57mmol)의 용액에 n-BuLi(1.6M, 0.55mL, 0.88mmol)를 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. -78℃에서, THF(2mL) 중 tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-포르밀-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(218mg, 1.03mmol)를 반응계에 가하였다. 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 NH₄Cl 수용액로 퀀칭하고 EA(10mLХ2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10mLХ2)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(270mg, 수율: 65%)을 수득하였다. MS: M/e 733 (M+1)⁺.

단계B： (S)-(4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)((1R, 5S,6r)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)메탄올

TFA/H₂O(9:1, 5mL) 중 tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-((S)-(4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(270mg, 0.37mmol)를 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하였다. 10ml의 H₂O를 가하여 상온에서 10분간 교반한 후 여과하였다. 여액을 DCM(5mLХ2)으로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수층을 NaOH(4M) 수용액으로 pH>10으로 염기성화하고, DCM/IPA(5:1, 5mLХ3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(5mLХ3)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 표제 생성물(35mg, 수율: 26%)을 수득하였다. MS: M/e 333 (M+1)⁺.

단계C： 7-(((1R,5S,6s)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2, 1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

(S)-(4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)((1R,5S,6r)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)메탄올(35mg, 0.1mmol), TFA(5mL) 및 Et₃SiH(5mL)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 H₂O(2.5mL)에 용해시키고, DCM(2mLХ3)으로 추출하였다. 유기상은 버렸다. 무기상은 NaOH(4M) 수용액으로 pH>10으로 알킬화시켰다. 혼합물을 DCM/iPrOH(5:1, 2mLХ5)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5mLХ2)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제(DCM/MeOH(NH₃)=10:1)하여, 표제 화합물(12mg, 수율: 36%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.36 (s, 1H), 5.19 - 5.01 (m, 1H), 3.22 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.54 - 1.38 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 - 1.05 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 317 (M+1)⁺.

단계B34： 2-((4-아미노-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1f][1,2,4]트리아진-2-일)옥시)펜탄-1-올

단계A： tert-부틸 4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)펜트-2-일)(옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

-78℃에서, N₂하에, THF(20mL) 중 7-브로모-2-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)펜트-2-일)옥시)-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(980mg, 1.34mmol) 용액에 n-BuLi(2.5mL, 4.0mmol)를 가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(428mg, 2.01mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl(30mL) 수용액으로 퀀칭하고, DCM( 3Х50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(60%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(1g, 86%)을 수득하였다. MS: M/e 865 (M+1)⁺.

단계 B：2-((4-아미노-7-(하이드록시(피페리딘-4-일)메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)옥시)펜탄-1-올

N₂하에서, tert-부틸 4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f ][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1g, 1.156mmol)를 TFA(9mL) 및 H₂O(1mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(20mL)과 DCM(20mL)로 희석하고, 수층을 1N HCl을 사용하여 PH=2 내지 3으로 조정하였다. 수층을 DCM(3Х50mL)으로 세척하고 2N NaOH로 염기성화하여 pH=13 내지 14로 조정하고, DCM/i-PrOH(5/1, 3Х100mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄으로 건조하고 진공 하에 농축하여 표제 화합물(350mg, 86%)을 수득하였다. MS: M/e 351 (M+1)⁺.

단계C： 2-((4-아미노-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)옥시)펜탄-1-올

N₂ 하에서, 2-((4-아미노-7-(하이드록시(피페리딘-4-일)메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)(옥시)펜탄-1-올(350mg, 1.0mmol)을 TFA(5mL) 및 Et₃SiH(5mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 진공에서 용매로 제거하였다. 잔류물을 물(10mL) 및 DCM(20mL)으로 희석하고, 수층을 1N HCl로 산성화하여 pH=2 내지 3으로 조정하였다. 수층을 DCM(3Х50mL)으로 세척하고, 2N NaOH로 알칼리화 PH=13 내지 14로 조정하고, DCM/i-PrOH(5/1, 3Х60mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄으로 건조하고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여(DCM/CH₃OH(NH₃)=10/1), 표제 화합물(10mg)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.43 (s, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.38 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.55-1.38 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 335 (M+1)⁺.

화합물 B35： (S)-2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페리딘-4-일리덴메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： tert-부틸 (S)-4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4)트리아진-7-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트

디옥산(2ml) 중 (S)-7-브로모-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(200mg, 0.33mmol), tert-부틸 4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)(메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트(215mg, 0.67mmol), Pd(PPh₃)₄(38mg, 0.03mmol), K₂CO₃(93mg, 0.67mmol) 및 H₂O(0.5mL)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(10mL)로 희석하고, 염수(10mLХ3)로 세척하였으며, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여, 표제 화합물(100mg, 수율: 42%)을 수득하였다. MS: M/e 717 (M+1)⁺.

단계B： (S)-2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페리딘-4-일리덴메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA/H₂O(9:1, 5mL) 중 tert-부틸 (S)-4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트(100mg, 0.14mmol)를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하였다. 5mL의 H₂O를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여액을 NaOH(4M) 수용액으로 pH>10로 염기성화하고, DCM/IPA(5:1, 5mLХ5)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(10mLХ3)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 조질의 생성물을 분취용 TLC(DCM/MeOH(NH₃) =10:1)로 정제하고, 표제 생성물(12mg, 수율: 27%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.55 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.23 - 5.04 (m, 1H), 3.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.54 - 1.38 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 317 (M+1)⁺.

단계B36： 2-(펜트-2-일옥시)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： (4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올

-78℃에서, N₂하에, THF(10mL) 중 N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(500mg, 0.959mmol)의 용액에 n-BuLi(1.8mL, 2.88mmol)를 가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스알데히드(164mg, 1.439mmol))를 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 수용액(30mL)으로 퀀칭하고, DCM(3Х30mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔여물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(60%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400mg, 66%)을 수득하였다. MS: M/e 636 (M+1)⁺.

단계B： (4-아미노-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올

N₂하에서, (4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(400mg, 0.629mmol)을 TFA(8mL) 및 H₂O(0.8mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 35℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물(20mL) 및 DCM(20mL)으로 희석하고, 수상을 DCM(3Х20mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10%) 중 메탄올(NH₃)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(180mg, 85%)을 수득하였다. MS: M/e 335 (M+1)⁺.

단계C： 2-(펜트-2-일옥시)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

N₂하에서, (4-아미노-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올(180mg, 0.537)을 TFA(5mL) 및 Et₃SiH(5mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 NaHCO₃ 수용액(20mL) 및 DCM(20mL)으로 희석하고, 수층을 DCM(3Х20mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄으로 건조하고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 TLC(PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여, 표제 화합물(70mg, 41%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.17-7.89 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 3.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.76-1.61 (m, 1H), 1.59-1.44 (m, 3H), 1.42-1.31 (m, 2H), 1.31-1.16 (m, 5H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 320 (M+1)⁺.

화합물 B37： (S)-2-(펜트-2-일옥시)-N7-(피페리딘-4-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4,7-디아민

단계A： tert-부틸 (S)-4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트

톨루엔(10mL) 중 (S)-7-브로모-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(300mg, 0.5mmol)의 용액에tert-부틸4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(200mg, 1mmol), Pd₂(dba)₃(23mg, 0.025mmol), t-BuONa(96mg, 1mmol), 및 BINAP(600mg, 1mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 분위기로 보호하고 100℃에서 밤새 교반하였다. H₂O를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(160mg, 44.4%)을 수득하였다. MS: m/e: 720 (M+1)⁺.

단계B： (S)-2-(펜트-2-일옥시)-N7-(피페리딘-4-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4,7-디아민

TFA(8mL) 중 tert-부틸 (S)-4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7- 일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(160mg, 0.22mmol)의 혼합물에 H₂O(2mL)를 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 농축하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(17mg, 34.8%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 12.3, 5.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.06 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.37 (dt, J = 15.6, 7.7 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 320 (M+1)⁺.

화합물 B38： (S)-7-((1-(2-아미노메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A：tert-부틸 (S)-(2-(4-((4-아미노-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(메틸)피페리딘-1-일)에틸)카르바메이트

실온에서 MeOH(2mL) 중 (S)-2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(50mg, 0.16mmol ), tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트(50mg, 0.31mmol)의 혼합물에 NaBH₃CN(20mg, 0.31mmol)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(10mL)으로 희석하고, 염수(10mLХ3)로 세척하였으며, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH(NH₃)=10:1)로 정제하여 표제 화합물(45mg, 수율: 63%)을 수득하였다. MS: M/e 462 (M+1)⁺.

단계B： (S)-7-((1-(2-아미노메틸)피페리딘-4-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진- 4-아민

DCM(5mL) 중 tert-부틸 (S)-2-(4-((4-아미노-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(메틸)피페리딘-1-일)에틸)카르바메이트(45mg, 0.1mmol)의 용액에 TFA(2mL)를 가하고, 상기 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 5mL의 NaHCO₃ 용액으로 처리하고, 수득된 혼합물을 DCM/IPA(5:1, 5mLХ3)로 추출하고, 합한 추출물을 염수(5mLХ2)로 세척하였고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축하였다. 조질의 생성물을 분취용 TLC(DCM/MeOH(NH₃)=7:1)로 정제하여 표제 생성물(8mg, 수율: 22%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.32 (s, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 3.28 - 2.97 (m, 4H), 3.00 - 2.76 (m, 4H), 2.63 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.40 (m, 5H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 362 (M+1)⁺.

화합물 B39： (S)-7-(아제티딘-3-일메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： tert-부틸 3-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4)트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트

-78℃ N₂ 분위 하에서, THF(3mL) 중 (S)-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(300mg, 0.57mmol)의 용액에 n-BuLi(1.6M, 1.1mL, 1.72mmol)를 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. -78℃에서 THF(3mL) 중 tert-부틸 3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(320mg, 1.72mmol)의 용액을 반응계에 가하였다. 반응계 온도를 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 상온에서 포화 NH₄Cl 수용액로 퀀칭하고, EA(10mLХ2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10mLХ3)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(420mg, 수율: >90%)을 수득하였다. MS: M/e 707 (M+1)⁺.

단계 B： (4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(아제티딘-3-일)메탄올

TFA/H2O(9:1, 5ml) 중 tert-부틸 3-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(420mg, 0.57mmol)를 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 10mL의 H₂O를 가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 DCM(5mLХ2)으로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수층을 NaOH 수용액(4M)으로 pH>10으로 염기성화하고, DCM/IPA(5:1, 5mL×3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(10mL×2)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여, 표제 생성물(160mg, 수율: 88%)을 수득하였다. MS: M/e 307 (M+1)⁺.

단계C： (S)-7-(아제티딘-3-일메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

(4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(아제티딘-3-일)메탄올(160mg, 0.52mmol), TFA(5mL) 및 Et₃SiH(5mL)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가로 TFA(5mL) 및 Et₃SiH(5mL)를 가하고, 수득된 혼합물을 70℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 H₂O(10mL)로 처리하고 NaOH 수용액(4M)으로 pH> 10으로 염기성화하였다. 혼합물을 DCM/iPrOH(5:1, 10mLХ3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10mLХ2)로 세척하고, Na₂SO₄으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH(NH₃)=10:1)로 정제하여 표제 화합물(12mg, 수율: 8%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.37 (s, 1H), 5.20 - 5.04 (m, 1H), 4.15 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 3.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 291 (M+1)⁺.

화합물 B40： (S)-7-((3-아미노비사이클로[1.1.1]펜트-1-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： tert-부틸 (3-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)비사이클로[1.1.1]펜트-1-일)카르바메이트

THF(10mL) 중 (S)-7-브로모-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(450mg, 0.75mmol)의 용액에 n-BuLi(1.6M, 0.94mL, 1.5mmol) 용액을 적가하고, 온도를 -75 내지 -65℃ 사이로 유지하였다. 1시간 후, THF(3mL) 중 tert-부틸 3-포르밀비사이클로[1.1.1]펜트-1-일)카르바메이트(317mg, 1.5mmol)의 현탁액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온까지 가온하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, EtOAc(20mLХ3)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 표적 화합물(130mg, 황색 오일상, 수율 23.6%)을 수득하였다. MS: M/e 733 (M+1)⁺.

단계B： (4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(3-아미노비사이클로[1.1.1 ]펜트-1-일)메탄올

TFA(4.5mL) 중 단계 A의 생성물(130mg, 조질)의 혼합물에 H₂O(1mL)를 가하고, 수득된 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물에 H₂O(15mL)를 가하고, DCM(15mLХ2)으로 추출하였다. 수층을 2N NaOH로 pH=12 내지 13으로 염기성화하고, DCM/iPrOH=4:1(20mLХ2)의 혼합물로 추출하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물(30mg)을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다. MS: M/e 333 (M+1)⁺.

단계C： (S)-7-((3-아미노비사이클로[1.1.1]펜트-1-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(3mL) 중 단계B의 생성물(30mg, 조질)의 혼합물에 Et₃SiH(3mL)를 가하고, 수득된 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물에 H₂O(15mL)를 가하고 DCM(15mLХ2)으로 추출하였다. 수층을 2N NaOH로 pH=12 내지 13으로 염기성화하고, DCM/iPrOH=4:1(20mLХ2)의 혼합물로 추출하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 표적 화합물(13.5mg, 24%, 두개 단계에서)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.02 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.10 (s, 2H), 1.69 (d, J = 11.8 Hz, 8H), 1.59 (dt, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 1.44 (dt, J = 14.8, 6.9 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 317(M+1)⁺.

화합물 B41： 2-((5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： 7-브로모-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-((5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

0℃에서 THF(10mL) 중 (5-메틸이소옥사졸-3-일)메탄올(113mg, 1mmol)의 용액에 NaH(60%, 80mg, 2mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 7-브로모-2-클로로-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(300mg, 0.5mmol)을 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물(200mg, 64.1%)을 수득하였다. MS: m/e: 624.7 (M+1)⁺.

단계B： tert-부틸 4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-((5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

THF(8mL) 중 7-브로모-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-((5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(200mg, 0.32mmol)의 용액에 n-BuLi(1.6M, 0.3mL, 0.48mmol)의 용액을 적가하고, 온도를 -75 내지 -65℃로 유지하였다. 1시간 후, THF(2mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(82mg, 0.38mmol)의 현탁을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, EtOAc(20mLХ3)로 추출하고, 염수로 세척하였으며, Na₂SO₄로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 표적 화합물(100mg, 41.3%)을 수득하였다. MS: M/e 760 (M+1)⁺.

단계C： (4-아미노-2-((5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-4-일)메탄올

TFA(8mL) 중 단계B의 생성물(100mg, 0.131mmol)의 혼합물에 H₂O(2mL)를 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물에 H₂O를 가하고 여과하였다. 여액을 DCM으로 세척하고, 2M NaOH 용액으로 pH를 12 내지 13으로 조정하였다. 용액을 DCM(20mLХ3)으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 농축하여 표적 화합물(30mg)을 수득하였으며 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: M/e 360 (M+1)⁺.

단계D： 2-((5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(4mL) 중 단계C의 생성물(30mg, 조질)의 혼합물에 Et₃SiH(4mL)를 가하고, 수득된 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(5mg, 11.1%, 2단계에 대해)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.23 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.34 (m, 2H) ppm. MS: M/e 333 (M+1)⁺.

화합물 B42： 2-(((S)-펜트-2-일)옥시)-7-(피롤리딘-2-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： tert-부틸 2-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트

THF(8mL) 중 (S)-7-브로모-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(600mg, 1mmol)의 용액에 n-BuLi(1.6M, 1.25mL, 2mmol) 용액을 -75 내지 -65℃의 온도를 유지하면서 적가하였다. 1시간 후, THF(2mL) 중 tert-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(298mg, 1.5mmol)의 현탁액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, EtOAc(20mLХ3)로 추출하였으며, 염수로 세척하고, Na₂SO₄으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 표적 화합물(600mg, 83.4% )을 수득하였다. MS: M/e 721 (M+1)⁺.

단계B： tert-부틸 2-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4)트리아진-7-일)(((메틸티오)티오카르보닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트

0℃에서, THF(8mL) 중 tert-부틸 2-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(200mg, 0.28mmol), 이황화탄소 (32mg, 0.42mmol) 및 이미다졸 (20mg, 0.3mmol)의 용액에, NaH(60%, 23mg, 0.56mmol)를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 아이오드화메틸(80mg, 0.56mmol)을 가한 다음 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, EtOAc(20mLХ3)로 추출하였으며, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여, 표적 화합물(160mg, 70.7%)을 수득하였다. MS: M/e 811 (M+1)⁺.

단계C： tert-부틸 2-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트

톨루엔(10mL) 중 tert-부틸 2-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(((메틸티오)티오카르보닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(90mg, 0.111mmol)의 혼합물에, 트리-n-부틸주석 수소화물(65mg, 0.22mmol) 및 AIBN(18mg, 0.11mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 질소 분위기하에서 보호하고 100℃에서 밤새 교반하였다. 다음 혼합물을 농축 건조하고, 잔류물을 물에 가하고 EtOAc(20mLХ3)로 추출하였다. 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 표적 화합물 (60mg, 77.9 %)을 수득하였다. MS: M/e 705 (M+1)⁺.

단계D： 2-(((S)-펜트-2-일)옥시)-7-(피롤리딘-2-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(8mL) 중 단계C의 생성물(60mg, 0.085mmol)의 혼합물에 H₂O(2mL)를 첨가한 후 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(9mg, 34.6%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.02 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 3.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.38 (dt, J = 15.5, 7.9 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 15.4, 8.0 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 305 (M+1)⁺.

화합물 B43： (S)-7-((2-아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4 -아민

단계A： tert-부틸 7-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트

THF(10mL) 중 (S)-7-브로모-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(330mg, 0.55mmol)의 용액에 n-BuLi(1.6 M, 0.69mL, 1.1mmol) 용액을 -75 내지 -65℃로 유지하면서 적가하였다. 1시간 후 THF(3mL) 중 tert-부틸 7-포르밀-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트에스테르(209mg, 0.82mmol)의 현탁액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 반응을 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, EtOAc(20mLХ3)로 추출하였으며, 염수로 세척하고, Na₂SO₄으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 표적 화합물(200mg, 황색 오일, 수율 47%)을 수득하였다. MS: M/e 775 (M+1)⁺.

단계B： (4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(2-아자 스피로[3.5] 비-7-일)메탄올

TFA(4.5mL) 중 단계 A의 생성물(200mg, 조질)의 혼합물에 H₂O(1mL)를 가하고, 수득된 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물에 H₂O(15mL)를 가하고, DCM(15mLХ2)으로 추출하였다. 2N NaOH를 사용하여 수층을 pH 12 내지 13으로 염기성화하고, DCM/iPrOH = 4:1(20mLХ2)로 추출하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물(65mg)을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. MS: M/e 375 (M+1)⁺.

단계C： (S)-7-((2-아자스피로[3.5]논-7-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(4mL) 중 단계 B의 생성물(65mg, 조질)의 혼합물에 Et₃SiH(4mL)를 가하고 잔류물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물에 H₂O(15mL)를 가하고, DCM(15mLХ2)으로 추출하였다. 2N NaOH를 사용하여 수층을 pH를 12 내지 13으로 염기성화하고, DCM/iPrOH=4:1(20mLХ2)로 추출하고, Na₂SO₄으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(8.3mg, 10%, 2단계에 대해)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 12.8 Hz, 4H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.99 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 359 (M+1)⁺.

화합물 B44： 2-((5-메틸티아졸-2-일)메톡시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A: 7-브로모-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-((5-메틸티아졸-2-일)메톡시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

0℃에서 THF(10mL) 중 (5-메틸티아졸-2-일)메탄올(129mg, 1mmol)의 용액에 NaH(60%, 80mg, 2mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물에 7-브로모-2-클로로-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(300mg, 0.5mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(240mg, 75%)을 수득하였다. MS: m/e: 642 (M+1)⁺.

단계B： tert-부틸 4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-((5-메틸티아졸-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4)트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

THF(8mL) 중 7-브로모-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-((5-메틸티아졸-2-일)메톡시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(240mg, 0.38mmol)의 용액에 -75 내지 -65℃ 사이의 온도를 유지하면서n-BuLi(1.6 M, 0.35mL, 0.56mmol) 용액에 적가하였다. 1시간 후, THF(2mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(95mg, 0.45mmol)의 현탁액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, EtOAc(20mLХ3)으로 추출하였으며, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축하였으며, 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 표적 화합물(110mg, 37.8%)을 수득하였다. MS: M/e 777 (M+1)⁺.

단계C： (4-아미노-2-((5-메틸티아졸-2-일)메톡시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(피페리딘-4-일)메탄올

TFA(8mL) 중 단계B의 생성물(110mg, 0.141mmol)의 혼합물에 H₂O(2mL)를 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물에 H₂O를 가하고 여과하였다. 여액을 DCM으로 세척하고 2M NaOH 용액으로 pH를 12 내지 13으로 조정하고, 용액을 DCM(20mLХ3)으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축하여, 표적 화합물(30mg)을 수득하였으며 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: M/e 376 (M+1)⁺.

단계D：2-((5-메틸티아졸-2-일)메톡시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(4mL) 중 단계 C의 생성물(30mg, 조질)의 혼합물에 Et₃SiH(4mL)를 가하고, 수득된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(5mg, 9.8%, 2단계에 대해)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ) δ 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.21 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.39 (s, 2H) ppm. MS: M/e 360 (M+1)⁺.

화합물 B45： 2-((1-페닐펜트-2-일)옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A: 1-페닐펜탄-2-올

0℃에서 THF(10mL) 중 2-페닐아세트알데히드(1.2g, 10mmol)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(2M, 7mL, 14mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(520mg, 31.7%)을 수득하였다. MS: m/e: 165 (M+1)⁺.

단계B: 7-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-((1-페닐펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

0℃에서 THF(10mL) 중 1-페닐펜탄-2-올(169mg, 1mmol)의 용액에 NaH(60%, 80mg, 2mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 7-브로모-2-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(243mg, 0.5mmol)을 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물(220mg, 81.9%)을 수득하였다. MS: m/e: 616 (M+1)⁺.

단계C： tert-부틸 4-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-((1-페닐펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4)(트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

THF(8mL) 중 7-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-((1-페닐펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(220mg, 0.36mmol)의 용액에 n-BuLi(1.6M, 0.45mL, 0.72mmol) 용액을 -75 내지 -65℃ 사이의 온도로 유지하면서 적가하였다. 1시간 후, THF(2mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(115mg, 0.54mmol)의 현탁액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, EtOAc(20mLХ3)로 추출하였으며, 염수로 세척하고, Na₂SO₄으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 표적 화합물(140mg, 51.8%)을 수득하였다. MS: M/e 752 (M+1)⁺.

단계D： 2-((1-페닐펜트-2-일)옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(4mL) 중 단계 C의 생성물(140mg, 0.186mmol)의 혼합물에 Et₃SiH(4mL)를 가하고, 수득된 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물에 TFA(5mL)를 가한 다음 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(4mg, 15%, 2단계에 대해)을 수득하였다. ¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 7.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.06 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.75 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 4H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.24 (s, 2H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 395 (M+1)⁺.

화합물 B46: 7-(피페리딘-4-일메틸)-2-((테트라히드로푸란-3-일)메톡시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A: 7-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-((테트라히드로푸란-3-일)메톡시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

0℃에서 THF(10mL) 중 (테트라하이드로푸란-3-일)메탄올(204mg, 2mmol)의 용액에 NaH(60%, 160mg, 4mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 7-브로모-2-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(487mg, 1mmol)을 상기 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 염화암모늄수용액을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물(500mg, 90%)을 수득하였다. MS: m/e: 554 (M+1)⁺.

단계B： tert-부틸 4-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-((테트라히드로푸란-3-일)메톡시)이미다조[2,1-f][1,2,4](트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

THF(8mL) 중 7-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(220mg, 0.39mmol)의 용액에에 n-BuLi(1.6M, 0.45mL, 0.72mmol)의 용액을 적가하고 온도를 -75 내지 -65℃ 사이로 유지하였다. 1시간 후, THF (2mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(115mg, 0.54mmol)의 현탁액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, EtOAc(20mLХ3)로 추출하고, 염수로 세척하였으며, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 표적 화합물(130mg, 47.6%)을 수득하였다. MS: M/e 689 (M+1)⁺.

단계C: 7-(피페리딘-4-일메틸)-2-((테트라히드로푸란-3-일)메톡시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(4mL) 중 단계B의 생성물(130mg, 0.33mmol)의 혼합물에 Et₃SiH(4mL)를 가하고, 수득한 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 건조될 때까지 농축하였다. 상기 잔류물에 TFA(5mL)를 가하고, 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 표적 화합물(18mg, 16.3%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 16.7, 8.5 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 2.96 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.65 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 11.4 Hz, 2H) ppm. MS: M/e 333 (M+1)⁺.

화합물 B47： 2-(헵트-4-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： tert-부틸 4-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-(헵트-4-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

THF(8mL) 중 2-(헵트-4-일옥시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(160mg, 0.327mmol)의 용액에 n-BuLi(1.6M, 0.31mL, 0.5mmol) 용액을 -75 내지 -65℃ 사이의 온도를 유지하면서 적가하였다. 1시간 후, THF(2mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(98mg, 0.46mmol) 의 현탁액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 밤새 가온하였다. 반응을 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, EtOAc(20mLХ3)로 추출하였다. 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 표적 화합물(120mg, 52.4%)을 수득하였다. MS: M/e 703 (M+1)⁺.

단계B： 2-(헵트-4-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(4mL) 중 단계A의 생성물(120mg, 0.17mmol)의 혼합물에 Et₃SiH(4mL)를 가하고 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물에 TFA(5mL)를 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(6mg, 10.2% )을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 3.12 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 6H), 1.42-1.23 (m, 7H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm. MS: M/e 347 (M+1)⁺.

단계B48： 2-(펜트-3-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： tert-부틸 -((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-(펜트-3-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트

THF(8mL) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(펜트-3-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(110mg, 0.23mmol)의 용액에 온도를 -75 내지 -65℃로 유지하면서 n-BuLi(1.6M, 0.3mL, 0.48mmol) 용액을 적가하였다. 1시간 후, THF(2mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(60mg, 0.3mmol)의 현탁액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 다음 밤새 실온으로 가온하였다. 반응을 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하였다. EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취 TLC로 정제하여 표적 화합물(70mg, 45.2 %)을 수득하였다. MS: M/e 675 (M+1)⁺.

단계B： 2-(펜트-3-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(4mL) 중 단계A의 생성물(70mg, 0.103mmol)의 혼합물에 Et₃SiH(4mL)를 가하고, 수득된 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물에 TFA(5mL)를 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(7mg, 21.2 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 3.00 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 6H), 1.23 - 1.11 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm. MS: M/e 319 (M+1)⁺.

화합물 B49： (S)-2-(헥스-3-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： (S)-2-(헥스-3-일옥시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

0℃에서 THF(10mL) 중 (S)-헥산-3-올(102mg, 1mmol)의 용액에 NaH(60%, 80mg, 2mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(204mg, 0.5mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물(190mg, 80%)을 수득하였다. MS: m/e: 476 (M+1)⁺.

단계B： tert-부틸 4-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-헥스-3-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4)(트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

THF(8mL) 중 (S)-2-(헥스-3-일옥시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(190mg, 0.4mmol)의 용액에 온도를 -75 내지 -65℃ 사이로 유지하면서 n-BuLi( 1.6M, 0.44mL, 0.72mmol)을 적가하였다. 1시간 후, THF(2mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(122mg, 0.6mmol)의 현탁액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 밤새 가온하였다. 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, EtOAc(20mLХ3)로 추출하고, 염수로 세척하였으며, Na₂SO₄으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 표적 화합물(90mg, 32.7%)을 수득하였다. MS: M/e 689 (M+1)⁺.

단계C： (S)-2-(헥스-3-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1,f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(4mL) 중 단계 B의 생성물(90mg, 0.130mmol)의 혼합물에 Et₃SiH(4mL)를 가하고, 수득된 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물에 TFA(5mL)를 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표적 화합물(9mg, 20.8%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (br.s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 3.00 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.72 - 1.51 (m, 6H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.25 - 1.07 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm. MS: M/e 333 (M+1)⁺.

화합물 B50： (S)-7-((7-아자스피로[3.5]논-2-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4 -아민

단계A：tert-부틸 2-메틸렌-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트

-78℃에서, N₂하에, THF(30mL) 중 Ph₃PCH₃Br(5.98g, 16.74mmol)의 용액에 NaHMDS(8.4mL, 16.8mmol)를 가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응 온도를 25℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 THF(10mL) 중 2-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(2g, 8.37mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50mL)로 퀀칭하고, EtOAc(3Х50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄으로 건조시키고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(25%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.2g, 61%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 4.84 (s, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.41 (s, 4H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.41 (s, 9H) ppm.

단계B：tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트

N₂하에, THF(20mL) 중 tert-부틸 2-메틸렌-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1.2g, 5.06mmol)의 용액에 9-BBN(15mL, 7.5mmol)을 가하였다. 70℃에서 6시간 동안 교반한 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고 NaOH(3N, 8mL) 및 H₂O₂(8mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후 반응 혼합물을 빙수(20mL)로 퀀칭하고 DCM(3Х50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(70%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 용리 및 정제하여 표제 화합물(1g, 78%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.36-2.24 (m, 1H), 1.76 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.41-1.30 (m, 11H) ppm.

단계C： tert-부틸 2-포르밀-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트

0℃에서, N₂ 하에, DCM(20mL) 중 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1g, 3.92mmol)의 용액에 DMP(2g, 4.72mmol)를 가하였다. 25℃에서 3시간 동안 교반하였으며, 완료한 후, 반응 혼합물을 Na₂S₂O₃(30mL) 수용액으로 퀀칭하고, DCM(3Х50mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 NaHCO₃ 수용액(50mL)으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(50%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 용리 및 정제하여 표제 화합물(660mg, 67%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.67 (s, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36-1.29 (m, 2H) ppm.

단계D： tert-부틸 2-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트

-78℃에서， N₂하에, THF(10mL) 중 (S)-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(500mg, 0.959mmol)의 용액에 n-BuLi(1.2mL, 1.920mmol)에 가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF(5mL) 중 tert-부틸 2-포르밀-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(340mg, 1.344mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 수용액(30mL)으로 퀀칭하고, DCM(3Х50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄으로 건조시키고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 중 에틸 아세테이트(40%)로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여. 표제 화합물(560mg, 75%)을 수득하였다. MS: M/e 775 (M+1)⁺.

단계E： (4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(7-아자스피로[3.5]노닐-2-일)메탄올

N₂하에서, tert-부틸 2-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(560mg, 0.722mmol)를 TFA(9mL) 및 H₂O(1mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물 40℃에서 12시간 동안 교반하였으며, 완료 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물(20mL) 및 DCM(20mL)으로 희석하고, 1N HCl로 수층을 산성화하여 PH=를 1 내지 2로 조정하였다. 수층을 DCM(3Х20mL)으로 세척하고 2N NaOH로 염기성화하여 PH=13 내지 14로 조정하고, DCM/i-PrOH(5/1, 3Х100mL)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공 하에 농축하여, 조질의 화합물(280mg, 조질)을 수득하였다. MS: M/e 375 (M+1)⁺.

단계F： (S)-7-((7-아자스피로[3.5]논-2-일)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

N₂하에서, (4-아미노-2-(((S)논-2-일)옥시)이미다조 [2,1-f][1,2,4] 트리아진-7-일)(7-아자스피로[3.5]논-2-일)메탄올(280mg, 조질)을 TFA(6mL) 및 Et₃SiH(6mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90

에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(20mL) 및 DCM(20mL)으로 희석하고 수층을 1N HCl로 산성화하여 PH=1 내지 2로 조정하였다. 수층을 DCM(3Х20mL)으로 세척하고 2N NaOH로 염기성화하여 pH=13 내지 14로 조정하고, DCM/i-PrOH(5/1, 3Х60mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH(NH₃) = 15/1)로 정제하여 표제 화합물(80mg, 31%, 두 단계에 대해)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.30 (s, 1H), 5.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 3.05 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88-2.68 (m, 1H), 2.08 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.88-1.70 (m, 3H), 1.71-1.54 (m, 3H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.MS: M/e 359 (M+1)⁺.

화합물 B51： 2-(((S)-펜트-2-일)옥시)-7-(피페리딘-2-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： tert-부틸 2-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4)트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

THF(8mL) 중 (S)-7-브로모-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(600mg, 1mmol)의 용액에 n-BuLi(1.6M, 1.25mL, 2mmol) 용액을 -75 내지 -65℃ 사이의 온도를 유지하면서 적가하였다. 1시간 후, THF(2mL) 중 tert-부틸 2-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(319mg, 1.5mmol)의 현탁액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 밤새 가온하였다. 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, EtOAc(20mLХ3)로 추출하였으며, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 표적 화합물(590mg, 80.3%)을 수득하였다. MS: M/e 735 (M+1)⁺.

단계B： tert-부틸 2-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4)트리아진-7-일)(((메틸티오)티오카르보닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

0℃에서, THF(8 mL) 중 tert-부틸 2-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(130mg, 0.18mmol), 이황화탄소(70mg, 0.9mmol) 및 이미다졸(20mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 NaH(60%, 23mg, 0.56mmol)를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 아이오드화메틸(126mg, 0.9mmol)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, EtOAc(20mLХ3)로 추출하였으며, 염수로 세척하고, Na₂SO₄으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여, 표적 화합물(50mg, 33.7%)을 수득하였다. MS: M/e 825 (M+1)⁺.

단계C： tert-부틸 2-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

톨루엔(10mL) 중 tert-부틸 2-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]로트리아진-7-일)(((메틸티오)티오카르보닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(50mg, 0.06mmol))의 혼합물에 트리-n-부틸주석 수소화물(65mg, 0.22mmol) 및 AIBN(18mg, 0.11mmol)을 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 N₂ 분위기에서 보호하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 건조할 때까지 농축하였다. 잔류물에 H₂O를 가하고 EtOAc(20mL×3)로 추출하고, 염수로 세척하였으며, Na₂SO₄으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 표적 화합물(20mg, 45.9%)을 수득하였다. MS: M/e 719 (M+1)⁺.

단계D： 2-(((S)-펜트-2-일)옥시)-7-(피페리딘-2-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(8 mL) 중 단계 C의 생성물(20mg, 0.027mmol)의 혼합물에 H₂O(2mL)를 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때가지 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 표적 화합물(1mg, 11.2%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.45 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.88 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 12.1 Hz, 4H), 1.37- 1.26 (M, 3H), 0.96 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H) ppm.MS: M/e 319 (M+1)⁺.

화합물 B52 및 화합물 B53： (S)-7-((3,3-디메틸피페리딘-4-일리덴)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 및 7-((3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진 -4-아민

단계A： tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트

N₂하에서, THF(20mL) 중 tert-부틸 3,3-디메틸-4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트(2g, 8.88mmol)의 용액에 9-BBN(26mL, 13.0mmol)을 가하였다. 70℃에서 8시간 동안 교반한 후, 반응을 0℃로 냉각시키고, NaOH(3N, 15mL) 및 H₂O₂(15mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수(50mL)로 퀀칭하고 DCM(3×80mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물은 석유 에테르 중 에틸 에스테르(80%)로 용리하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 용리 및 정제하여 표제 화합물(1.7g, 79%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.64-3.37 (m, 2H), 3.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.79-2.54 (m, 2H), 1.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.32-1.07 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.70 (s, 3H) ppm.

단계B： tert-부틸 4-포르밀-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트

0℃에서, N₂하에, DCM(30mL) 중 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(1.7g, 6.99mmol)의 용액에 DMP(3.6g, 8.49mmol)를 가하였다. 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 Na₂S₂O₃ 수용액(50mL)으로 퀀칭하고, DCM(3Х50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO₃ 수용액(50mL), 염수(2Х30mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(40%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(840mg, 50%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.76 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.61-3.39 (m, 1H), 2.85-2.57 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.11 (s, 3H), 0.83 (s, 3H) ppm.

단계C： tert-부틸 4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트

-78℃에서, N₂하에, THF(10mL) 중 (S)-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(500mg, 0.959mmol)의 용액에 n-BuLi(0.9mL, 1.44mmol)를 가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF(4mL) 중 tert-부틸 4-포르밀-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(340mg, 1.41mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 수용액(50mL)으로 퀀칭하고, DCM(3Х50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(40%)로 용리하는 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(600mg, 82%)을 수득하였다. MS: M/e 763 (M+1)⁺.

단계D： (4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(3,3-디메틸피페리딘-4-일)메탄올

N₂하에, tert-부틸 4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(600mg, 0.786mmol)를 TFA(9mL) 및 H₂O(1mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(20mL) 및 DCM(20mL)으로 희석하고, 수층을 1N HCl로 산성화하여 pH=1 내지 2로 조정하였다. 수층을 DCM(3Х30mL)으로 세척하고 2N NaOH로 염기성화하여 pH=13 내지 14로 조정하고, DCM/i-PrOH(5/1, 3Х120mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공 하에 농축하여, 조질의 화합물(240mg, 조질)을 수득하였다..MS: M/e 363 (M+1)⁺.

단계 E： (S)-7-((3,3-디메틸피페리딘-4-메틸렌)메틸)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 및 7-((3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

N₂하에, (4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(3,3-디메틸피페리딘-4-일)메탄올(240mg, 미정제)을 TFA(5mL) 및 Et₃SiH(5mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(20mL) 및 DCM(20mL)로 희석하고 수층을 1N HCl로 산성화하여 pH=1 내지 2로 조정하였다. 수층을 DCM(3Х20mL)으로 세척하고, 2N NaOH로 염기성화하여 pH=13 내지 14로 조정하고, DCM/i-PrOH(5/1, 3Х120 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물은 분취용 TLC(DCM/MeOH(NH₃)=40/1 내지 20/1)로 정제하여, 생성물 화합물 B52(3mg) 및 화합물 B53(25mg, 9%, 두 단계에 대해)을 수득하였다.

화합물 B52：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.55 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.17-5.05 (m, 1H), 3.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.84-1.66 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.MS: M/e 345 (M+1)⁺.

화합물 B53：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.35 (s, 1H), 5.16-5.01 (m, 1H), 3.29-3.15 (m, 2H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.89-2.74 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 3H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.02-0.91 (m, 3H).MS: M/e 347 (M+1)⁺.

화합물 B54： 7-((1-(2-(메틸아미노)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(((S)-펜틸-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A：tert-부틸 (1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트

N₂하에서, DMF(10mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸알라닌(1g, 4.93mmol)의 용액에 HATU(2g, 5.26mmol), DIEA(1.7mL, 9.62mmol)를 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, N,O-디메틸하이드록실아민 염산염(526mg, 5.42mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수(30mL)로 퀀칭하고, DCM(3Х60mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3Х20mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물은 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(30%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 91%)을 수득하였다..¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 5.05-4.67 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.6 Hz, 9H), 1.21 (dd, J = 11.6, 7.2 Hz, 3H) ppm.

단계B： tert-부틸(1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

0℃에서, N₂하에, THF(20ml) 중 tert-부틸 (1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(1g, 4.07mmol)의 용액에 LAH(620mg, 16.32mmol)를 가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 25℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 0℃ 물(0.7mL), 15% NaOH(0.7mL) 및 물(2.1mL)로 퀀칭하고 Na₂SO₄를 가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 합하여 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(30%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 용리 및 정제하여 표제 화합물(580 mg, 76%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.53-9.38 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm.

단계C： tert-부틸 (1-(4-((4-아미노-2-((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)(메틸)카르바메이트

0℃에서, N₂하에, MeOH(3mL) 중 (S)-2-(펜트-2-일옥시)-7-(피페리딘-4-일메틸)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(50mg, 0.157mmol) 및tert-부틸(1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(44mg, 0.235mmol)의 용액에 NaBH₃CN(22mg, 0.349mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH(NH₃)=18/1)로 정제하여, 표제 화합물(30mg, 39%)을 수득하였다. MS: M/e 490 (M+1)⁺.

단계D： 7-((1-(2-(메틸아미노)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1, 2,4]트리아진-4-아민

0℃에서, N₂하에, DCM(3mL) 중 (1-(4-((4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)(메틸)카르바메이트(30mg, 0.061mmol)의 용액에TFA(2mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM/MeOH=1/1로 희석하고 2N NaOH로 염기성화하였다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH(NH₃)=18/1)로 정제하여, 표제 화합물(15mg, 63%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.30 (s, 1H), 5.14-5.05 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.29 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.91-1.65 (m, 4H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 4H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.MS: M/e 390 (M+1)⁺.

화합물 B55 및 화합물 B56： 7-((8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 및 7-((8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1 -f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트

0℃에서 N2 분위기 하에, THF(5mL) 중 tert-부틸 3-메틸렌-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(448mg, 2mmol)의 용액에 BH₃-THF(1M, 2.5mmol, 5mL)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 NaOH 수용액(3M, 3.3mL) 및 H₂O₂(30%, 3.3mL)을 혼합물에 가하고 반응을 계속하여 밤새 교반하였다. 혼합물에 H₂O를 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다 분취용 TLC로 정제하여 오일상 표제 생성물(348mg)을 수득하였다. MS: m/e242 (M+1)⁺.

단계B： tert-부틸 3-포르밀-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트

DCM(10mL) 중 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(348mg, 1.54mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(979mg, 2.31mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H₂O를 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 분취용 TLC로 정제하여 표제 생성물(200mg, 57.7%)을 수득하였다..MS: m/e 240 (M+1)⁺.

단계C： tert-부틸 3-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트

THF(4mL) 중 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(290mg, 0.6mmol)의 용액에 n-BuLi(1.6M, 0.56mL, 0.9mmol)의 용액을 -75 내지 -65 ℃ 사이의 온도를 유지하면서 적가하였다. 1시간 후, THF(2mL) 중 tert-부틸 3-포르밀-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(200mg, 0.89mmol)의 현탁액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, EtOAc(20mLХ3)로 추출하였으며, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 분취용 TLC 정제하여 표제 화합물(60mg, 조질의 황색 오일상)을 수득하였다. MS: M/e 701 (M+1)⁺.

단계D： 7-((8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 및 7-((8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

TFA(4mL) 중 단계C의 생성물(60mg, 조질)의 혼합물에 Et₃SiH(4mL)를 첨가하고 수득된 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물에 TFA(5mL)를 가하고, 반응물을 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 B55(0.6mg) 및 화합물 B56(0.9 mg)을 수득하였다.

화합물 B55： ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.46 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.87 (t, J = 14.7 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.96 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.37 (s, 2H), 1.26 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H) ppm.MS: M/e 343 (M+1)⁺.

화합물 B56：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.30 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 4H), 1.94 (s, 1H), 1.69 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.36 (s, 2H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.MS: M/e 345 (M+1)⁺.

화합물 B57： 7-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

단계A： tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트

0℃에서 N₂ 분위기 하에, THF(5mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트(223mg, 1mmol)의 용액에 BH₃-THF(1M, 2.5mmol, 1.5mL)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaOH 수용액(3M, 1.7mL) 및 H₂O₂(30%, 1.7mL)를 혼합물에 가하고, 반응을 밤새 계속 교반하였다. 혼합물에 H₂O를 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 분취용 TLC로 정제하여 오일상 표제 생성물(100mg)을 수득하였다. MS: m/e252 (M+1)⁺.

단계B： tert-부틸 3,3-디플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트

DCM(10mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(100mg, 0.41mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(265mg, 0.2mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H₂O를 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 분취용 TLC로 정제하여 표제 생성물(48mg, 48%)을 수득하였다..MS: m/e250 (M+1)⁺.

단계C： tert-부틸 4-((4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트

THF(4mL) 중 (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(97mg, 0.2mmol)의 용액에 n-BuLi(1.6M, 0.2mL, 0.3mmol) 용액을 -75 내지 -65℃ 사이의 온도를 유지하면서 적가하였다. 1시간 후, THF(2 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(48mg, 0.2mmol)의 현탁액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 밤새 실온으로 가온하였다. 반응을 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고, EtOAc(20mLХ3)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 표적 화합물(20mg, 14.1%)을 수득하였다. MS: M/e 711 (M+1)⁺.

단계D： 7-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진- 4-아민

TFA(4mL) 중 단계 C의 생성물(20mg, 0.028mmol)의 혼합물에 Et₃SiH(4mL)를 가하고, 수득된 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물에 TFA(5mL)를 가하고 반응물을 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 생성물(1.1mg, 11.1%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.28 (s, 1H), 5.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.58 - 2.40 (m, 2H), 2.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.51 (s, 2H), 1.37 (s, 2H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.MS: M/e 355 (M+1)⁺.

화합물 B58 및 B59：7-((1-((R 또는 S)-2-(메틸아미노)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 및 7-((1-((S 또는 R)-2-(메틸아미노)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

화합물 B54 7-((1-(2-(메틸아미노)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-2-(((S)-펜틸-2-일)옥시)이미다졸[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(150mg, 0.386mmol)을 분취용 SFC(키랄 PAK AD-H 컬럼, 3cm*25cm, 5um, 유속 20mL/분, 상: 헥산(2mM NH₃-MeOH):IPA =90:10, UV: 220nm, 25℃로 정제하여, 화합물 B58(55mg) 및 화합물B59(53mg)를 수득하였다.

화합물B58：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.29 (s, 1H), 5.14-5.02 (m, 1H), 2.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.14 (m, 2H), 2.10 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.91-1.70 (m, 3H), 1.70-1.54 (m, 3H), 1.54-1.25 (m, 7H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.MS: M/e 390 (M+1)⁺.

화합물 B59：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.29 (s, 1H), 5.14-5.04 (m, 1H), 2.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.85-2.64 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.30-2.12 (m, 2H), 2.08 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.70-1.53 (m, 3H), 1.53-1.25 (m, 7H), 1.02-0.93 (m, 6H) ppm.MS: M/e 390 (M+1)⁺.

화합물 B60： 7-((3-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4- 아민

단계A： tert-부틸 4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트

-78℃에서, N₂하에, THF(10mL) 중 (S)-7-브로모-N,N-비스(2,4-디메톡시벤질)-2-(펜트-2-일옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(500mg, 0.833mmol)의 용액에 n-BuLi(1.04mL, 1.664mmol)을 가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, tert-부틸 4-포르밀-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(284mg, 1.251mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 수영액(20 mL)으로 퀀칭하고, DCM(3Х30mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르중 에틸 아세테이트(40%)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(400mg, 64%)을 수득하였다. MS: M/e 749 (M+1)⁺.

단계B： (4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(3-메틸피페리딘-4-일)메탄올

N₂ 하에, tert-부틸 4-((4-(비스(2,4-디메톡시벤질)아미노)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(하이드록시)메틸)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(400mg, 0.534mmol)를 TFA(9mL) 및 H₂O(1ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물(20mL) 및 DCM(20mL)으로 희석하고, 수층을 1N HCl로 산성화하여 pH=1 내지 2로 조정하였다. 수층을 DCM(3Х20 mL)으로 세척하고 2N NaOH로 염기성화하여 pH=13 내지 14로 조정하고, DCM/i-PrOH(5/1, 3Х60mL)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 농축하여 조질의 화합물(180mg, 조질)를 수득하였다..MS: M/e 349 (M+1)⁺.

단계C： 7-((3-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민

N₂ 하에, (4-아미노-2-(((S)-펜트-2-일)옥시)이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)(3-메틸피페리딘-4-일)메탄올(180mg, 조질)을 TFA(5mL) 및 Et₃SiH(5mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(20mL) 및 DCM(20mL)으로 희석하고, 수층을 1N HCl로 산성화하여 pH=1 내지 2로 조정하였다. 수층을 DCM(3Х20mL)으로 세척하고, 2N NaOH로 염기성화하여 PH=13 내지 14로 조정하였다. DCM/i-PrOH(5/1, 3Х120 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(12mg)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.58 (s, 1H), 5.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.15 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 2H), 3.07-2.86 (m, 3H), 2.36 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.84-1.68 (s, 3H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.MS: M/e 333 (M+1)⁺.

HEK-Blue 검출을 이용하여 결정된 TLR8 자극

이 분석은 NF-

B의 활성화를 모니터링하여 HEK-Blue hTLR8 도구 세포계에서 인간 TLR 8 단백질의 자극을 연구하기 위해 설계되었다. hTLR8 유전자와 최적화된 SEAP(Secreted Alkaline Phosphatase) 리포터 유전자를 HEK293 세포로 형질감염시켜 HEK-Blue hTLR8세포를 획득하였다. SEAP 리포터 유전자를 5개의 NF-κB 및 AP-1 결합 부위에 융합된 IFN-β 최소 프로모터의 제어 하에 배치하였다. TLR8 리간드로 NF-κB 및 AP-1을 활성화시켜 SEAP의 발현을 유도하였다. HEK-Blue 검출(SEAP를 실시간으로 검출 가능한 세포 배양 배지)에 의해 SEAP 수준을 용이하게 결정할 수 있다. HEK-Blue 검출은 세포 생장에 필요한 모든 영양소와 특정 SEAP 착색 기질을 포함하였다. SEAP에 의한 기질의 가수분해에 의해 분광 광도계로 측정 가능한 자색/블루 색상을 생성하였다.

50 내지 80% 컨풀루언스(confluence)까지 성장했을 때 HEK-Blue hTLR7/8 세포를 40000 cells/well의 밀도로 96-웰 플레이트(costar 3599)에 도말하였다. 다음 0.1% DMSO/HEK-Blue 검출에 있어서 1nM 내지 10uM의 최종 농도 범위로 10개 포인트이내의 연속하여 화합물을 가하였다. 그 다음 플레이트를 37℃, 5% CO₂에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 광학 밀도는 BMG PHERAstar FSX 기기에서 620 내지 655nm에서 판독되었다. 레시퀴모드(Resiquimod) 또는 모토리모드(motolimod)로 검증된 최대 활성화 백분율을 계산하여 각 화합물의 EC50을결정하였다.

본 발명의 시험 화합물의 EC50 값은 하기와 같다.

HEK-Blue hTLR8세포에 사용되는 화합물("D"는 EC50>10μmol을 나타낸다)

화합물 번호	구조	EC50 (nmol)	화합물 번호	구조	EC50 (nmol)
B1		51	B2		15
B3		346	B4		347
B5		917	B6		8.2
B7		1288	B8		515
B9		529	B10		172
B11		1794	B12		19
B13		387	B14		138
B15		1076	B16		8493
B17		3953	B18		2719
B19		66	B20		558
B21		D	B22		D
B23		143	B24		D
B25		63	B26		99
B27		20	B28		308
B29		D	B30		26
B31		103	B32		22
B33		766	B34		225
B35		921	B36		D
B37		D	B38		47
B39		127	B40		1006
B41		D	B42		36
B43		24	B44		D
B45		531	B46		D
B47		84	B48		14.7
B49		7.5	B50		209
B51		410	B52		>10μM
B53		3863	B54		22
B55		>10μM	B56		1925
B57		>10μM	B58		24
B59		21	B60		917

PBMC (말초혈액 단핵세포) 측정

세포 제조, 분리 및 배양

BD Vacutainer® Lithium Heparin Tubes를 사용하여 건강한 지원자로부터 인간 전혈을 수집하였다. Ficoll 분리액(GE Healthcare)을 사용하여 SepMate??(STEMCELL)에 의해 PBMC를 준비하였다. Countstar에 의해 세포 생존율이 85%를 초과함이 모니터링되었다. PBMC는 RPMI 1640(Gibco) 10%(v/v) FBS(Gibco), 1x MEM NEAA(Gibco), 1x GlutaMAX(Gibco), 1mM 피루브산나트륨(Gibco), 50uM 2-메르캅토에탄올(sigma), 100U/ml 페니실린-스트렙토마이신(Thermo fisher Scientific)에서 배양하였다.

세포 자극

PBMC를 2x10^5 cells/well의 밀도로 96-웰 플레이트(costar 3894)에 플레이팅하였다. 다음 TLR7/8 화합물을 첨가하고 10개 포인트에서 연속 희석을 수행했으며, 0.1% DMSO/RPMI 1640에서 최종 농도 범위는 1nM 내지 10uM이었다. 다음 5% CO₂ 하에, 37°C에서 24시간 동안 플레이트를 배양하였다.

HTRF(균질 시간 분해 형광)

특정 시점 이후에, 제조사의 건의에 따라 Human IL6 키트(cisbio)와 Human TNF alpha 키트(cisbio)를 이용하여 세포 배양 상청액의 사이토카인을 측정하였다. 레시퀴모드(Resiquimod) 또는 모토리모드(motolimod)로 검증된 최대 활성화 백분율을 계산하여 각 화합물의 EC50을 결정하였다.

화합물의 PBMC 측정 ("D"는 EC50>10μmol을 나타낸다)

화합물 번호	IL6	TNF-alpha	화합물 번호	IL6	TNF-alpha
B6	162	115	B7	D	D
B12	14	10	B19	247	430
B25	236	456	B27	228	326
B30	85	153	B38	28	39

상술한 구체적인 실시 형태와 결부하여 본 발명을 설명하였지만, 다양한 대체 방안, 수정 및 다른 변형은 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 대체 방안, 수정 및 변형도 본 발명의 정신 및 범위 내에 있다.

Claims

화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체:

(I)
여기서：
X는 N 또는 CR⁷이고；
여기서, R⁷은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L¹은 -(CR^aR^b)_m-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NR^a-, -C(O)NR^a-, -NR^aC(O)-, -NR^aC(O)O-, -NR^aC(O)NR^b-, -SO₂NR^a-, -NR^aSO₂-, -NR^aS(O)₂NR^b-, -NR^aS(O)NR^b-, -C(O)NR^aSO₂-, -C(O)NR^aSO-, 또는 -C(=NR^a)NR^b-이고,
여기서, m은 0 내지 8의 수이고， -(CR^aR^b)_m- 중의 1 또는 2 개의 CR^aR^b 부분은 치환되지 않거나 또는 O, S, SO, SO₂, C(O) 및 NR^a에서 선택되는 하나 또는 복수의 모이어티에 의해 치환되고；
R^a 및 R^b는 나타날 때마다 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 -OR^c이고;
여기서, R^c는 수소, 알킬, 알콕시-알킬-, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고；
R¹은 -OR^1a, -SR^1a, -NR^1aR^1b, -COR^1a, -SO₂R^1a, -C(=O)OR^1a, -C(=O)NR^1aR^1b, -C(=NR^1a)NR^1bR^1c, -N(R^1a)C(=O)R^1b, -N(R^1a)C(=O)OR^1b, -N(R^1a)C(O)NR^1bR^1c, -N(R^1a)S(O)NR^1bR^1c, -N(R^1a)S(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1aSO₂R^1b, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기 R^1d에 의해 선택적으로 치환되며;
R^1a, R^1b 및 R^1c는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며，여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, R^1e에 의해 임의로 치환된 C_1-8알킬, R^1e에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 아릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, CH₃-(OCH₂CH₂)_n-(여기서, n은 3 내지 10의 수) 또는 -OR^1f에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고；
여기서, R^1e는 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노(-NH₂), 알킬아미노, 디알킬아미노, 임의로 할로겐에 의해 치환된 -C_1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐이고;
여기서, R^1f는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들은 각각 -C_1-4알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되고；
R^1d는 나타날 때마다 독립적으로 수소, 옥소, -CN, -NO₂, 하이드록시, 아미노(-NH₂), 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 할로알콕시, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R² 및 R³은 나타날 때마다 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 옥소, -CN, -NO₂, 아미노(-NH₂), 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 하이드록시, 할로알킬, 알킬, 할로알콕시, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R⁴는 수소, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OR^4a, -SR^4a, -NR^4aR^4b, -COR^4a, -SO₂R^4a, -C(=O)OR^4a, -C(=O)NR^4aR^4b, -C(=NR^4a)NR^4bR^4c, -N(R^4a)C(=O)R^4b, -N(R^4a)C(=O)OR^4b, -N(R^4a)C(O)NR^4bR^4c, -N(R^4a)S(O)NR^4bR^4c, -N(R^4a)S(O)₂NR^4bR^4c, -NR^4aSO₂R^4b, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고，여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기 R^4d에 의해 선택적으로 치환되고；
R^4a, R^4b 및 R^4c는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, 하이드록시, NH₂-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시에 의해 선택적으로 치환되고;
R^4d는 나타날 때마다 독립적으로 수소, 옥소, -CN, -NO₂, 할로겐, 하이드록시, NH₂-, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, 하이드록시, NH₂-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시에 의해 선택적으로 치환되고.
고리A는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리이고；
R⁵는 할로겐, 옥소, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 -C(=O)OR^5a이고, 여기서, R⁵는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
P는 0, 1, 2 또는 3이고；
L²는 직접 결합, -(CR^fR^g)_t-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -NR^d-이고， 여기서, R^d는 -C_1-6알킬이고，여기서 t는 1 내지 8이고， -(CR^fR^g)_t- 모이어티 중의 1 또는 2 개의 CR^fR^g 부분은 대체되지 않거나 O, S, SO, SO₂, C(O) 및 NR^f에서 선택되는 하나 이상의 모이어티 에 의해 대체되고；
R^f 및 R^g는 나타날 때마다 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고；
R⁶은 수소, -NR^6aR^6b, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기 R^6c에 의해 선택적으로 치환되고;
R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 할로겐, 하이드록시, NH₂-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시에 의해 선택적으로 치환되고;
R^6c는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OR^6d, -SR^6d, -NR^6dR^6e, -COR^6d, -SO₂R^6d, -C(=O)OR^6d, -C(=O)NR^6dR^6e, -C(=NR^6d)NR^6eR^6f, -N(R^6d)C(=O)R^6e, -N(R^6d)C(=O)OR^6e, -N(R^6d)C(O)NR^6eR^6f, -N(R^6d)S(O)NR^6eR^6f, -N(R^6d)S(O)₂NR^6eR^6f, -NR^6dSO₂R^6e, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환기 R^6g에 의해 임의로 치환되고；
R^6d, R^6e 및 R^6f는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1, 2 또는 3개의 치환기 R^6g에 의해 선택적으로 치횐되고；
R^6g는 나타날 때마다 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -NO₂, -OR^6h, -SR^6h, -NR^6hR⁶ⁱ, -COR^6h, -SO₂R^6h, -C(=O)OR^6h, -C(=O)NR^6hR⁶ⁱ, -C(=NR^6h)NR⁶ⁱR^6j, -N(R^6h)C(=O)R⁶ⁱ, -N(R^6h)C(=O)OR⁶ⁱ, -N(R^6h)C(O)NR⁶ⁱR^6j, -N(R^6h)S(O)NR⁶ⁱR^6j, -N(R^6h)S(O)₂NR⁶ⁱR^6h, -NR^6hSO₂R⁶ⁱ, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R^6h, R⁶ⁱ 및 R^6j는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, -C_1-4알킬, -C_1-4알콕시, 하이드록시, 니트로, -NH₂, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 시아노에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
제1항에 있어서,
X는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,
m은 1 내지 5, 또는 1 내지 3, 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,
L¹은 -CR^aR^b-이고， 여기서, R^a 및 R^b는 나타날 때마다 독립적으로 수소, 할로겐, -C_1-8알킬(바람직하게는 -C_1-4알킬이고， 더 바람직하게는 메틸이다) 또는 -OH이고; L¹은 -CH₂-, -CH(OH)- 또는 -CH(CH₃)-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,
R¹은 -OR^1a 또는 -NR^1aR^1b이고， 여기서, R^1a 및 R^1b는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,
R¹은 -OR^1a 또는 -NR^1aR^1b이고， 여기서, R^1a및 R^1b는 독립적으로 수소, -C_1-8알킬 또는 -C_2-8알케닐이고，여기서, 상기-C_1-8알킬 또는 -C_2-8알케닐은 각각 R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 아릴, CH₃-(OCH₂CH₂)_n-(여기서, n은 3 내지 10이고， 바람직하게는 4 내지 8이고， 더 바람직하게는 5 내지 7이다) 또는 -OR^1f에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
여기서, R^1e는 할로겐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 -C_1-6알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐이고；
여기서, R^1f는 -C_1-8알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 -C_1-4알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,
R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a는 할로겐, R^1e에 의해 임의로 치환된 -C_1-8알킬, R^1e에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 아릴, R^1e에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, CH₃-(OCH₂CH₂)_n-(여기서, n는 3 내지 10이다) 또는 -OR^1f에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 -C_1-8알킬이며, 여기서, R^1e 및 R^1f는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,
R¹은 -OR^1a이고, 여기서, R^1a은 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는 -C_4-8알킬이며，여기서, 분지쇄 치환기는 산소 원자에 대한 α위치에 있으며, 부트-2-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 헵트-2-일, 헵트-3-일, 헵트-4-일, 옥트-2-일, 옥트-3-일, 옥트-4-일 또는 옥트-5-일을 포함하지만 이에 제한되지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,
R² 및 R³은 나타날 때마다 독립적으로 수소 또는 C_1-8알킬이고，바람직하게는 C_1-6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,
R⁴는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,
R⁵는 할로겐, 옥소, 하이드록시, C_1-8알킬, 할로겐화 C_1-8알킬, C_1-8알콕시, 할로겐화 C_1-8알콕시, 또는 -C(=O)OR^5a이고, 여기서, R^5a는 수소, C_1-8알킬, 또는 할로겐화 C_1-8알킬이며; p는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,
p는 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,
고리A는 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서.
고리 A는 아제티딘-3-일, 아제판-4-일; 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일; 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일; 피페라진-1-일; 7-아자스피로[3.5]논-2-일, 2-아자스피로[3.3]헵트-6-일, 7-아자스피로[3.5]논-2-일, 2-아자스피로[3.5]논-7-일, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 2-아자비사이클로 [4.1.0]헵트-5-일, 사이클로부틸, 비사이클로[1.1.1]펜트-1-일, 비사이클로[1.1.1]펜트-1-일 또는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,
R⁵ 및 L²-R⁶은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필; 2-(메틸아미노)에틸; 벤질; 피페리딘-4-일메틸; (메틸아미노)메틸; 2-(메틸아미노)에틸; 하이드록시메틸; 트리플루오로메틸; 피롤리딘-3-일; 피롤리딘-2-일; 피페리딘-4-일; 하이드록시; 옥소; 불소; 에톡시카르보닐; 페닐; 메틸아미노 또는 아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,
상기 모이어티
는 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-4-일, 1-(피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일, 1-(피롤리딘-2-일)피페리딘-4-일, 1-(피페리딘-4-일)피페리딘-4-일, 4-메틸피페리딘-4-일, 3-하이드록시피페리딘-4-일, 3-옥소피페리딘-4-일, 3-플루오로피페리딘-4-일, 3,3-디플루오로피페리딘-4-일, 3-벤질피페리딘-4-일, 1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일, 4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일, 2-에틸피페리딘-4-일, 2-에톡시카르보닐피페리딘-4-일, 2-하이드록시메틸피페리딘-4-일, 1-메틸-2-((메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일, 1-이소프로필-2-((메틸아미노)메틸)피페리딘-4-일, 2,6-디메틸피페리딘-4-일, 2,2-디메틸피페리딘-4-일, 2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일, 2-페닐피페리딘-4-일, 4-(메틸아미노)피페리딘-1-일； 피페리딘-2-일；피롤리딘-3-일；아제티딘-3-일； 아제판-4-일； (R)-3-메틸피페라진-1-일； (S)-3-메틸피페라진-1-일； (S)-3-메틸피페라진-1-일； (R)-3-메틸피페라진-1-일； 2-하이드록시-7-아자스피로[3.5]논-2-일； 3-아자비 사이클로[3.1.0]헥스-6-일； 2-아자스피로[3.3]헵트-6-일； 7-아자스피로[3.5]논-2-일； 2-아자스피로[3.5]논-7-일； 2-아자비 사이클로[2.2.1]헵트-5-일； 8-아자비 사이클로[3.2.1]옥트-3-일； 3-아미노사이클로부틸； 1-(2-(메틸아미노)에틸)-2-옥소-피페리딘-4-일； 2-아자비 사이클로[4.1.0]헵트-5-일； 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일； 3-아미노비사이클로[1.1.1]펜트-1-일； 또는 3-((메틸아미노)메틸)비사이클로[1.1.1]펜트-1-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
본 발명에 예시된 특정 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체에서 선택되는 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 TLR8을 조절하는 방법.
치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 TLR8 작용제로서 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 질환 또는 병증을 치료하는 방법.
제20항에 있어서,
상기 질환 또는 병증이 암인 것을 특징으로 하는 방법.