JP2022542269A - Tlr8アゴニストとしてのイミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、TLR8アゴニストとして用いられるイミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン誘導体又はその立体異性体又はその薬学的に許容される塩、ならびにそれを含む医薬組成物を開示する。本発明はまた、TLR8アゴニストとしてイミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン誘導体又はその立体異性体又はその薬学的に許容される塩を用いてがんを治療する方法を開示する。【選択図】なし
Description
本発明は、TLR8アゴニストとして用いられるイミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン誘導体又はその立体異性体又はその薬学的に許容される塩、ならびにそれを含む医薬組成物を開示する。本発明はまた、TLR8アゴニストとしてイミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン誘導体又はその立体異性体又はその薬学的に許容される塩を用いてがんを治療する方法を開示する。
Toll様受容体(TLRs)は、パターン認識受容体(PRR)のファミリーに属している。前記受容体は、異なる病原体の高度に保存された分子パターン(PAMPs)及び内因性のリスク関連分子パターン(DAMP)を感知することにより、初期の自然免疫応答において重要な役割を果たす(Barton, G. M. and R. Medzhitov (2002). 「Toll-like receptors and their ligands.」 Curr Top Microbiol Immunol 270: 81-92.)。
10種類の異なるTLRがヒトで同定されていた。それらの中で、TLR7、TLR8及びTLR9は、それらのゲノム構造、配列類似性、及びエンドソーム局在に基づいて、TLRの同じサブファミリーに属している。それらは制限された発現パターンを持ち、特定のタイプの免疫細胞に制限されている。TLR7はB細胞及び形質細胞様樹状細胞(pDC)で発現され、TLR8は単球及び骨髄樹状細胞(mDC)で発現される(Iwasaki, A. and R. Medzhitov (2004). 「Toll-like receptor control of the adaptive immune responses.」 Nat Immunol 5(10): 987-995.)。
天然のリガンド一本鎖RNAに加えて、イミダゾキノロン(又は「イミキモド様」リガンド)及びグアノシン類似体も、異なる特異性でTLR7及び/又は8を活性化することが示されている。TLR7及び/又はTLR8の活性化は、樹状細胞(DC)の成熟と炎症性サイトカインの分泌を引き起こす(van Duin, D., et al. (2006). 「Triggering TLR signaling in vaccination.」 Trends Immunol 27(1): 49-55.)。CTL及びNK細胞は、サイトカイン及び抗原提示によって刺激されたDCによってさらに活性化及び増殖される。したがって、TLRアゴニストの特性は、抗がん免疫力を強化するための効果的な戦略を構成している(Adams, S. (2009). 「Toll-like receptor agonists in cancer therapy.」 Immunotherapy 1(6): 949-964.)。
イミキモド(TLR7アゴニスト)は、免疫刺激能を有する単一の抗腫瘍剤として、多くの原発性皮膚腫瘍及び皮膚転移の治療への応用に成功した(Stary, G., et al. (2007). 「Tumoricidal activity of TLR7/8-activated inflammatory dendritic cells.」 J Exp Med 204(6): 1441-1451., Aranda, F., et al. (2014). 「Trial Watch: Toll-like receptor agonists in oncological indications.」 Oncoimmunology 3: e29179.)。
WO2016023511には、ピロロピリミジン化合物がTLR7アゴニストとして抗ウイルス薬の調製のために使用されることを開示している。
Motolimod(VTX-2337)は、臨床開発における複数の種類の癌の免疫療法として使用されるTLR8特異的小分子アゴニストである。Motolimodが癌患者の免疫療法として使用される場合、良好な安全性を持ち、限られた毒性を示すがサイトカインストームの証拠はなかった(Ann Oncol. 2017;28: 996-1004)。しかし、利点は通常、注射部位反応のある被験者に限定される(Clin Cancer Res. 2018年1月1日 ;24(1):62-72. Ann Oncol. 2017年5月1日;28(5):996-1004)。
現在、癌治療のためのTLRアゴニストの前臨床及び臨床開発に多大な努力が費やされてきた。したがって、がん治療のためのより効果的なTLRアゴニストを開発する必要がある。
予想外にも、そして驚くべきことにも、本発明者らは、本発明に開示されるイミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン誘導体が、特に式(I)における環Aが非芳香環である場合に、より効果的なTLR8アゴニスト活性を示すことを見出した。
式(I)中、
XはN又はCR7であり、
ここで、R7は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
L1は-(CRaRb)m-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaC(O)NRb-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaS(O)2NRb-、-NRaS(O)NRb-、-C(O)NRaSO2-、-C(O)NRaSO-、又は-C(=NRa)NRb-であり、
ここで、mは0から8の数値であり、且つ-(CRaRb)m-のうちの1つ又は2つのCRaRb部分が非置換又はO、S、SO、SO2、C(O)及びNRaから選択される1つ以上の部分で置換されており、
Ra及びRbがある場合は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基又は-ORcであり、
ここで、Rcは水素、アルキル基、アルコキシ基-アルキル-基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環式基又はヘテロアリール基であり、
R1は、-OR1a、-SR1a、-NR1aR1b、-COR1a、-SO2R1a、-C(=O)OR1a、-C(=O)NR1aR1b、-C(=NR1a)NR1bR1c、-N(R1a)C(=O)R1b、-N(R1a)C(=O)OR1b、-N(R1a)C(O)NR1bR1c、-N(R1a)S(O)NR1bR1c、-N(R1a)S(O)2NR1bR1c、-NR1aSO2R1b、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R1dで置換されており、
R1a、R1b及びR1cは、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に、ハロゲン、R1eで任意に置換された-C1-8アルキル基、R1eで任意に置換されたシクロアルキル基、R1eで任意に置換された複素環式基、R1eで任意に置換されたアリール基、R1eで任意に置換されたヘテロアリール基、CH3-(OCH2CH2)n-(ここで、nは3から10の数値である)又は-OR1fから選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されており、
ここで、R1eは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基(-NH2)、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲンで任意に置換された-C1-6アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、R1fはアルキル基、シクロアルキル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、それらのそれぞれは、任意に-C1-4アルキル基又はハロゲンで置換されており、
R1dがある場合は、独立して、水素、オキソ、-CN、-NO2、水酸基、アミノ基(-NH2)、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、ハロアルコキシ基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
R2及びR3がある場合は、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、オキソ、-CN、-NO2、アミノ基(-NH2)、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン、水酸基、ハロアルキル基、アルキル基、ハロアルコキシ基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基から選択される1つ~3つの置換基で任意に置換されており、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ基、-NO2、-OR4a、-SR4a、-NR4aR4b、-COR4a、-SO2R4a、-C(=O)OR4a、-C(=O)NR4aR4b、-C(=NR4a)NR4bR4c、-N(R4a)C(=O)R4b、-N(R4a)C(=O)OR4b、-N(R4a)C(O)NR4bR4c、-N(R4a)S(O)NR4bR4c、-N(R4a)S(O)2NR4bR4c、-NR4aSO2R4b、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R4dで置換されており、
R4a、R4b及びR4cは、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に、ハロゲン、水酸基、NH2-、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はアルコキシ基で置換されており、
R4dがある場合は、独立して、水素、オキソ、-CN、-NO2、ハロゲン、水酸基、NH2-、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に、ハロゲン、水酸基、NH2-、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はアルコキシ基で置換されており、
環Aは、シクロアルキル基又は複素環式基環であり、
R5は、ハロゲン、オキソ、水酸基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基又は-C(=O)OR5aであり、ここで、R5aは水素、アルキル基又はハロアルキル基であり、
pは0、1、2又は3の数値であり、
L2は直接結合、-(CRfRg)t-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、又は-NRd-であり、ここで、Rdは-C1-6アルキル基であり、ここで、tは1から8の数値であり、且つ-(CRfRg)t-のうちの1つ又は2つのCRfRg部分が非置換又はO、S、SO、SO2、C(O)及びNRfから選択される1つ以上の部分で置換されており、
Rf及びRgがある場合は、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
R6は、水素、-NR6aR6b、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6cで置換されており、
R6a及びR6bは、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に、ハロゲン、水酸基、NH2-、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はアルコキシ基で置換されており、
R6cは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、-NO2、-OR6d、-SR6d、-NR6dR6e、-COR6d、-SO2R6d、-C(=O)OR6d、-C(=O)NR6dR6e、-C(=NR6d)NR6eR6f、-N(R6d)C(=O)R6e、-N(R6d)C(=O)OR6e、-N(R6d)C(O)NR6eR6f、-N(R6d)S(O)NR6eR6f、-N(R6d)S(O)2NR6eR6f、-NR6dSO2R6e、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6gで置換されており、
R6d、R6e及びR6fは、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6gで置換されており、
R6gがある場合は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、-NO2、-OR6h、-SR6h、-NR6hR6i、-COR6h、-SO2R6h、-C(=O)OR6h、-C(=O)NR6hR6i、-C(=NR6h)NR6iR6j、-N(R6h)C(=O)R6i、-N(R6h)C(=O)OR6i、-N(R6h)C(O)NR6iR6j、-N(R6h)S(O)NR6iR6j、-N(R6h)S(O)2NR6iR6h、-NR6hSO2R6i、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
R6h、R6i及びR6jは、独立して、水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に、ハロゲン、-C1-4アルキル基、-C1-4アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、-NH2、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はシアノ基から選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されている。
XはN又はCR7であり、
ここで、R7は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
L1は-(CRaRb)m-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaC(O)NRb-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaS(O)2NRb-、-NRaS(O)NRb-、-C(O)NRaSO2-、-C(O)NRaSO-、又は-C(=NRa)NRb-であり、
ここで、mは0から8の数値であり、且つ-(CRaRb)m-のうちの1つ又は2つのCRaRb部分が非置換又はO、S、SO、SO2、C(O)及びNRaから選択される1つ以上の部分で置換されており、
Ra及びRbがある場合は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基又は-ORcであり、
ここで、Rcは水素、アルキル基、アルコキシ基-アルキル-基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環式基又はヘテロアリール基であり、
R1は、-OR1a、-SR1a、-NR1aR1b、-COR1a、-SO2R1a、-C(=O)OR1a、-C(=O)NR1aR1b、-C(=NR1a)NR1bR1c、-N(R1a)C(=O)R1b、-N(R1a)C(=O)OR1b、-N(R1a)C(O)NR1bR1c、-N(R1a)S(O)NR1bR1c、-N(R1a)S(O)2NR1bR1c、-NR1aSO2R1b、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R1dで置換されており、
R1a、R1b及びR1cは、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に、ハロゲン、R1eで任意に置換された-C1-8アルキル基、R1eで任意に置換されたシクロアルキル基、R1eで任意に置換された複素環式基、R1eで任意に置換されたアリール基、R1eで任意に置換されたヘテロアリール基、CH3-(OCH2CH2)n-(ここで、nは3から10の数値である)又は-OR1fから選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されており、
ここで、R1eは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基(-NH2)、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲンで任意に置換された-C1-6アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、R1fはアルキル基、シクロアルキル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、それらのそれぞれは、任意に-C1-4アルキル基又はハロゲンで置換されており、
R1dがある場合は、独立して、水素、オキソ、-CN、-NO2、水酸基、アミノ基(-NH2)、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、ハロアルコキシ基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
R2及びR3がある場合は、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、オキソ、-CN、-NO2、アミノ基(-NH2)、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン、水酸基、ハロアルキル基、アルキル基、ハロアルコキシ基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基から選択される1つ~3つの置換基で任意に置換されており、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ基、-NO2、-OR4a、-SR4a、-NR4aR4b、-COR4a、-SO2R4a、-C(=O)OR4a、-C(=O)NR4aR4b、-C(=NR4a)NR4bR4c、-N(R4a)C(=O)R4b、-N(R4a)C(=O)OR4b、-N(R4a)C(O)NR4bR4c、-N(R4a)S(O)NR4bR4c、-N(R4a)S(O)2NR4bR4c、-NR4aSO2R4b、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R4dで置換されており、
R4a、R4b及びR4cは、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に、ハロゲン、水酸基、NH2-、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はアルコキシ基で置換されており、
R4dがある場合は、独立して、水素、オキソ、-CN、-NO2、ハロゲン、水酸基、NH2-、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に、ハロゲン、水酸基、NH2-、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はアルコキシ基で置換されており、
環Aは、シクロアルキル基又は複素環式基環であり、
R5は、ハロゲン、オキソ、水酸基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基又は-C(=O)OR5aであり、ここで、R5aは水素、アルキル基又はハロアルキル基であり、
pは0、1、2又は3の数値であり、
L2は直接結合、-(CRfRg)t-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、又は-NRd-であり、ここで、Rdは-C1-6アルキル基であり、ここで、tは1から8の数値であり、且つ-(CRfRg)t-のうちの1つ又は2つのCRfRg部分が非置換又はO、S、SO、SO2、C(O)及びNRfから選択される1つ以上の部分で置換されており、
Rf及びRgがある場合は、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
R6は、水素、-NR6aR6b、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6cで置換されており、
R6a及びR6bは、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に、ハロゲン、水酸基、NH2-、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はアルコキシ基で置換されており、
R6cは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、-NO2、-OR6d、-SR6d、-NR6dR6e、-COR6d、-SO2R6d、-C(=O)OR6d、-C(=O)NR6dR6e、-C(=NR6d)NR6eR6f、-N(R6d)C(=O)R6e、-N(R6d)C(=O)OR6e、-N(R6d)C(O)NR6eR6f、-N(R6d)S(O)NR6eR6f、-N(R6d)S(O)2NR6eR6f、-NR6dSO2R6e、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6gで置換されており、
R6d、R6e及びR6fは、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6gで置換されており、
R6gがある場合は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、-NO2、-OR6h、-SR6h、-NR6hR6i、-COR6h、-SO2R6h、-C(=O)OR6h、-C(=O)NR6hR6i、-C(=NR6h)NR6iR6j、-N(R6h)C(=O)R6i、-N(R6h)C(=O)OR6i、-N(R6h)C(O)NR6iR6j、-N(R6h)S(O)NR6iR6j、-N(R6h)S(O)2NR6iR6h、-NR6hSO2R6i、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
R6h、R6i及びR6jは、独立して、水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に、ハロゲン、-C1-4アルキル基、-C1-4アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、-NH2、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はシアノ基から選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されている。
Xの定義
いくつかの実施形態において、XはNである。いくつかの実施形態において、XはCR7であり、ここで、R7は式(I)のように定義される。いくつかの実施形態において、XはCHである。
いくつかの実施形態において、XはNである。いくつかの実施形態において、XはCR7であり、ここで、R7は式(I)のように定義される。いくつかの実施形態において、XはCHである。
L1の定義
いくつかの実施形態において、mは0から5の数値であり、又は1から3の数値であり又は1の数値である。
いくつかの実施形態において、mは0から5の数値であり、又は1から3の数値であり又は1の数値である。
いくつかの実施形態において、L1は-CRaRb-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-又は-C(O)-であり、ここで、Ra及びRbがある場合は、独立して、水素、ハロゲン、-C1-8アルキル基又は-ORcであり、ここで、Rcは水素又は-C1-4アルキル基である。その他の実施形態において、L1は-CRaRb-であり、ここで、Ra及びRbがある場合は、独立して、水素、ハロゲン、-C1-8アルキル基(好ましくは-C1-4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である)又は-OHである。いくつかの実施形態において、L1は-CH2-、-CH(OH)-又は-CH(CH3)-である。いくつかの実施形態において、L1は-CH2-である。
R1の定義
いくつかの実施形態において、R1は-OR1a又は-NR1aR1bであり、ここで、R1a及びR1bは式(I)のように定義される。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1a又は-NR1aR1bであり、ここで、R1a及びR1bは式(I)のように定義される。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1a又は-NR1aR1bであり、ここで、R1a、R1bは、独立して、水素、-C1-8アルキル基又は-C2-8アルケニル基であり、前記-C1-8アルキル基又は-C2-8アルケニル基のそれぞれは、任意に、R1eで任意に置換された複素環式基、R1eで任意に置換されたアリール基、CH3-(OCH2CH2)n-(ここで、nは3から10の数値であり、好ましくは4-8であり、より好ましくは5-7である)又は-OR1fから選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されており、
ここで、R1eは、ハロゲン、ハロゲンで任意に置換された-C1-6アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、R1fは-C1-8アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、それらのそれぞれは、任意に-C1-4アルキル基又はハロゲンで置換されている。
ここで、R1eは、ハロゲン、ハロゲンで任意に置換された-C1-6アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、R1fは-C1-8アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、それらのそれぞれは、任意に-C1-4アルキル基又はハロゲンで置換されている。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは水素である。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは任意に、ハロゲン、R1eで任意に置換された-C1-8アルキル基、R1eで任意に置換されたシクロアルキル基、R1eで任意に置換された複素環式基、R1eで任意に置換されたアリール基、R1eで任意に置換されたヘテロアリール基、CH3-(OCH2CH2)n-(ここで、nは3から10の数値である)又は-OR1fから選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されている-C1-8アルキル基であり、ここで、R1e及びR1fは式(I)のように定義される。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは、置換されたC1-8アルキル基である。いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは直鎖である。いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは分岐鎖アルキル基である。いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは分岐鎖アルキル基であり、好ましくは-C4-8アルキル基であり、ここで、分岐鎖置換基が酸素原子に対してα位置にあり、これには、ブト-2-イル、ペント-2-イル、ペント-3-イル、ヘプタ-2-イル、ヘプタ-3-イル、ヘプタ-4-イル、オクタ-2-イル、オクタ-3-イル、オクタ-4-イル又はオクタ-5-イルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、R1は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキソキシ基、ヘプトキシ基又はオクトキシ基である。いくつかの実施形態において、R1は、好ましくはプロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、ブト-2-イルオキシ基(s-ブトキシ基)、ペント-2-イルオキシ基、ペント-3-イルオキシ基、2-メチルブトキシ基、ヘプタ-2-イルオキシ基、ヘプタ-3-イルオキシ基、ヘプタ-4-イルオキシ基、オクタ-2-イルオキシ基、オクタ-3-イルオキシ基、オクタ-4-イルオキシ基又はオクタ-5-イルオキシ基である。いくつかの実施形態において、R1はn-ブトキシ基、ブト-2-イルオキシ基(s-ブトキシ基)、ペント-2-イルオキシ基、ペント-3-イルオキシ基、ヘプタ-2-イルオキシ基、ヘプタ-3-イルオキシ基、ヘプタ-4-イルオキシ基、オクタ-2-イルオキシ基、オクタ-3-イルオキシ基、オクタ-4-イルオキシ基又はオクタ-5-イルオキシ基である。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは-C1-8アルキル基であり、好ましくは-C4-5アルキル基であり、前記アルキル基は、フッ素などの1つ~3つのハロゲンで置換されている。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは-C1-8アルキル基であり、好ましくは-C1-3アルキル基であり、前記アルキル基は、R1eで任意に置換されたシクロアルキル基、R1eで任意に置換された複素環式基、R1eで任意に置換されたアリール基又はR1eで任意に置換されたヘテロアリール基で置換されている。ここで、R1eは式(I)のように定義される。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは-C1-8アルキル基であり、好ましくは-C1-3アルキル基であり、前記アルキル基は、例えば酸素、窒素又は任意に酸化された硫黄から選択される1つ又は2つの又は3つのヘテロ原子を環員として含む5~6員のヘテロアリール基で置換されており、前記ヘテロアリール基は-C1-6アルキル基で任意に置換されており、好ましくは-C1-4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基はピリジル基又はイミダゾリル基又はイソキサゾリル基である。いくつかの実施形態において、R1は、ピリジン-3-イルメトキシ基、2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ基又は(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メトキシ基である。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは-C1-8アルキル基であり、好ましくは-C1-3アルキル基であり、前記アルキル基は、例えばフェニルなどのアリール基で置換されている。いくつかの実施形態において、R1は2-フェニルエトキシ基又は3-フェニルプロポキシ基である。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは-C1-8アルキル基であり、好ましくは-C1-3アルキル基であり、前記アルキル基は-OR1fで置換されており、ここで、R1fは-C1-8アルキル基又はアリール基(例えば、フェニル基)である。いくつかの実施形態において、R1は2-メトキシエトキシ基又は2-フェノキシエトキシ基である。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは-C1-8アルキル基であり、好ましくは-C1-3アルキル基であり、前記アルキル基は、CH3-(OCH2CH2)n-で置換されており、ここで、nは3から10の数値であり、好ましくは3又は4又は5である。いくつかの実施形態において、R1は、2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イルオキシ基である。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは-C2-8アルケニル基であり、好ましくは-C2-6アルケニル基であり、最も好ましくは-C4-6アルケニル基である。1つの実例において、R1はブト-3-エンオキシ基である。
いくつかの実施形態において、R1は-NR1aR1bであり、ここで、R1a及びR1bのそれぞれは、水素又は-C1-8アルキル基であり、好ましくは-C1-6アルキル基であり、前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、R1eで任意に置換された-C1-8アルキル基、R1eで任意に置換されたシクロアルキル基、R1eで任意に置換された複素環式基、R1eで任意に置換されたアリール基又はR1eで任意に置換されたヘテロアリール基から選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されており、ここで、R1eは例えばメチル基などの-C1-6アルキル基である。
いくつかの実施形態において、R1は-NR1aR1bであり、ここで、R1aは水素であり、且つR1bは直鎖又は分岐鎖-C1-8アルキル基である。いくつかの実施形態において、R1は-NR1aR1bであり、ここで、R1aは水素、R1bは分岐鎖アルキル基であり、好ましくは-C4-8アルキル基であり、ここで、分岐鎖置換基が酸素原子に対してα位置にあり、これには、ブト-2-イル、ペント-2-イル、ペント-3-イル、ヘプタ-2-イル、ヘプタ-3-イル、ヘプタ-4-イル、オクタ-2-イル、オクタ-3-イル、オクタ-4-イル又はオクタ-5-イルが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、R1はブチルアミノ基、N-ブチル-N-メチルアミノ基又はイソペンチルアミノ基である。
いくつかの実施形態において、R1が任意に部分的又は完全に重水素化されており、即ち、R1の定義における1つ又は複数の炭素に結合した水素は1つ又は複数の重水素で置換されている。
R2及びR3の定義
いくつかの実施形態において、R2及びR3がある場合は、独立して、水素又はC1-8アルキル基であり、好ましくはC1-6アルキル基である。いくつかの実施形態において、R2及びR3の両方は水素である。
いくつかの実施形態において、R2及びR3がある場合は、独立して、水素又はC1-8アルキル基であり、好ましくはC1-6アルキル基である。いくつかの実施形態において、R2及びR3の両方は水素である。
R4の定義
いくつかの実施形態において、R4は水素である。
いくつかの実施形態において、R4は水素である。
R5の定義
いくつかの実施形態において、R5は、ハロゲン、オキソ、水酸基、C1-8アルキル基、ハロゲン化C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、ハロゲン化C1-8アルコキシ基、又は-C(=O)OR5aであり、ここで、R5aは水素、C1-8アルキル基、又はハロゲン化C1-8アルキル基であり、且つpは0、1、又は2の数値である。
いくつかの実施形態において、R5は、ハロゲン、オキソ、水酸基、C1-8アルキル基、ハロゲン化C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、ハロゲン化C1-8アルコキシ基、又は-C(=O)OR5aであり、ここで、R5aは水素、C1-8アルキル基、又はハロゲン化C1-8アルキル基であり、且つpは0、1、又は2の数値である。
いくつかの実施形態において、R5は、ハロゲン、オキソ、C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、又はハロゲン化C1-8アルコキシ基である。いくつかの実施形態において、R5はメチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基又はトリフルオロメチル基である。いくつかの実施形態において、R5はメチル基である。
いくつかの実施形態において、pは1の数値である。
いくつかの実施形態において、R5及びL2-R6は環A上のオルソ位置にある。
環Aの定義
いくつかの実施形態において、環Aは複素環式基である。
いくつかの実施形態において、環Aは複素環式基である。
いくつかの実施形態において、環Aは、4員、5員、6員、7員、8員、及び9員の単環式複素環式基であり、環員として酸素、窒素又は任意に酸化された硫黄から選択される1つ又は2つの又は3つのヘテロ原子を含み、好ましくは1つ又は2つの窒素原子を環員として含む5~6員のヘテロアリール基であり、より好ましくは1つの窒素原子を環員として含む5~6員のヘテロアリール基である。いくつかの実施形態において、環Aはアゼチジニル基(例えば、アゼチジン-1-イル、アゼチジン-2-イル、アゼチジン-3-イル、アゼチジン-4-イル)、ピロリジニル基(例えばピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル)、ピペリジニル基(例えばピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル)、又はアゼパニル基(例えば、アゼパン-1-イル、アゼパン-2-イル、アザシクロヘプタン3-イル、アザシクロヘプタン4-イル)であり、好ましくはピペリジニル基(例えばピペリジン-1-イル、ピペリジン-4-イル)である。いくつかの実施形態において、環Aはピペラジニル基(例えば、ピペラジン-1-イル又はピペラジン-2-イル)である。
いくつかの実施形態において、複素環式基環は、1つ又は複数の二重結合(C=C又はC=N)を含んでもよいが、芳香族ではないものである。しかしながら、複素環式基環は好ましくは飽和している。
いくつかの実施形態において、環Aはスピロ複素環式基又は架橋複素環式基であり、例えば5から20員、好ましくは6から14員であり、より好ましくは7から12員である。いくつかの実施形態において、複素環式基は、7-アザスピロ[3.5]ノシル基、3-アザスピロ[3.1.0]ヘキシル基、2-アザスピロ[3.3]へプチル基、7-アザスピロ[3.5]ノシル基、2-アザスピロ[3.5]ノシル基、2-アザビシクロ[2.2.1]へプチル基、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基又は2-アザビシクロ[4.1.0]へプチル基である。より具体的には、スピロ複素環式基は、7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル、7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル、2-アザスピロ[3.5]ノナ-7-イル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル又は2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-5-イルである。
いくつかの実施形態において、環Aは、シクロアルキル基環であり、例えばスピロシクロアルキル基、縮合シクロアルキル基又は架橋シクロアルキル基の3から8員の単環シクロアルキル基又は6から12員の二環式シクロアルキル基、例えばビシクロ[1.1.1]ペンチル基(例えば、ビシクロ[1.1.1]ペンチル-1-イル)から選択される。いくつかの実施形態において、環Aは、シクロアルケニル基又はシクロアルキニル基である。
L2-R6の定義
いくつかの実施形態において、L2は直接結合、-(CH2)t-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、又は-NRd-であり、ここで、Rdは-C1-6アルキル基であり、ここで、tは1から8の数値であり、好ましくは1から5であり、より好ましくは1又は2又は3であり、且つRdは-C1-6アルキル基である。
いくつかの実施形態において、L2は直接結合、-(CH2)t-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、又は-NRd-であり、ここで、Rdは-C1-6アルキル基であり、ここで、tは1から8の数値であり、好ましくは1から5であり、より好ましくは1又は2又は3であり、且つRdは-C1-6アルキル基である。
いくつかの実施形態において、L2は結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-、又は-NRd-であり、ここで、Rdは-C1-6アルキル基であり、好ましくは-C1-4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。
いくつかの実施形態において、R6は水素、-NR6aR6b、-C1-8アルキル基、-C2-8アルケニル基、-C2-8アルキニル基、-シクロアルキル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記-C1-8アルキル基、-C2-8アルケニル基、-C2-8アルキニル基、-シクロアルキル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6cで置換されており、
R6a及びR6bは、独立して、水素又は-C1-8アルキル基であり、
R6cは、独立して、水素、ハロゲン、-OR6d、-SR6d、-NR6dR6e、-COR6d、-SO2R6d、-C(=O)NR6dR6e又は-C1-8アルキル基であり、前記-C1-8アルキル基は、独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6gで置換されており、
R6d及びR6eは、独立して、水素、-C1-8アルキル基、-C2-8アルケニル基、複素環式基又はアリール基であり、前記-C1-8アルキル基、-C2-8アルケニル基、複素環式基又はアリール基は、それぞれ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6gで置換されており、
R6gがある場合は、独立して、水素、ハロゲン、-OR6h、-SR6h、-NR6hR6i、-N(R6h)C(=O)OR6i、-C1-8アルキル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、ここで、R6h及びR6iは、独立して、水素又は-C1-8アルキル基である。
R6a及びR6bは、独立して、水素又は-C1-8アルキル基であり、
R6cは、独立して、水素、ハロゲン、-OR6d、-SR6d、-NR6dR6e、-COR6d、-SO2R6d、-C(=O)NR6dR6e又は-C1-8アルキル基であり、前記-C1-8アルキル基は、独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6gで置換されており、
R6d及びR6eは、独立して、水素、-C1-8アルキル基、-C2-8アルケニル基、複素環式基又はアリール基であり、前記-C1-8アルキル基、-C2-8アルケニル基、複素環式基又はアリール基は、それぞれ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6gで置換されており、
R6gがある場合は、独立して、水素、ハロゲン、-OR6h、-SR6h、-NR6hR6i、-N(R6h)C(=O)OR6i、-C1-8アルキル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、ここで、R6h及びR6iは、独立して、水素又は-C1-8アルキル基である。
L2が-(CRfRg)t-であり、且つR6が複素環式基であるL2-R6の定義
いくつかの実施形態において、L2は-(CRfRg)t-(ここで、t、Rf及びRgは式(I)のように定義される)であり、好ましくは-CH2-又は-CH2CH2-であり、R6は1つ又は2つの置換基R6cで任意に置換されている複素環式基であり、ここで、R6cは式(I)のように定義される。
いくつかの実施形態において、L2は-(CRfRg)t-(ここで、t、Rf及びRgは式(I)のように定義される)であり、好ましくは-CH2-又は-CH2CH2-であり、R6は1つ又は2つの置換基R6cで任意に置換されている複素環式基であり、ここで、R6cは式(I)のように定義される。
いくつかの実施形態において、R6としての複素環式基は単環式環である。いくつかの実施形態において、複素環式基は、二環式である。いくつかの実施形態において、複素環式基は飽和している。いくつかの実施形態において、複素環式基は5から8員の飽和単環式環であり、酸素、窒素又は任意に酸化された硫黄から選択される1つ又は2つの又は3つのヘテロ原子を環員として含む。いくつかの実施形態において、複素環式基は、1つ又は2つの又は3つの窒素ヘテロ原子を環員として含む5員、6員、7員又は8員の飽和単環式環である。
いくつかの実施形態において、R6としての複素環式基は、ピロリジニル基(例えば、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル)、ピペリジニル基(例えば、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-5-イル)、トリアゾリル基(例えば1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)、アゼパニル基(例えばアゼパン-2-イル、アゼパン-3-イル、アゼパン-4-イル、アゼパン-5-イル)、ピペラジニル基(例えばピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル)又はモルホリノ基である。いくつかの実施形態において、複素環式基は、二環式であり、酸素、窒素又は任意に酸化された硫黄から選択される1つ又は2つの又は3つのヘテロ原子を環員として含む。いくつかの実例において、複素環式基は、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルである。上記の実施形態において、R6としての複素環式基は、さらに1つ又は2つの置換基R6cで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、R6cは-NR6dR6e、-COR6d、-OR6d又は任意に水酸基で置換された-C1-8アルキル基であり、ここで、R6d及びR6eは、独立して、水素又は-C1-8アルキル基(好ましくは-C1-3アルキル基)又はフェニル基であり、ここで、前記アルキル基は、NH2-、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、R6cはアミノ基、ジメチルアミノ基、2-(ジメチルアミノ)アセチル基、メチル基、3-ヒドロキシプロピル基又はフェノキシ基である。いくつかの実施形態において、L2は-CH2-又は-CH2CH2-である。いくつかの実施形態において、R6はピロリジン-1-イル、モルホリノ基、ピペリジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、ピペリジン-4-イル、4-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、4-アミノピペリジン-1-イル、3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル、4-フェノキシピペリジン-1-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル又はピペリジン-3-イルである。
L2が-(CRfRg)t-であり、且つR6が-NR6aR6bであるL2-R6の定義
いくつかの実施形態において、L2は-(CRfRg)t-(ここで、t、Rf及びRgは式(I)のように定義される)であり、好ましくは-CH2-又は-CH2CH2-であり、且つR6は-NR6aR6bであり、ここで、R6a及びR6bは式(I)のように定義される。いくつかの実施形態において、L2は-(CH2)t-(ここで、tは1から8の数値であり、好ましくは1から5であり、より好ましくは1又は2又は3である)であり、好ましくは-CH2-又は-CH2CH2-であり、且つR6は-NR6aR6bであり、ここで、R6a及びR6bは、独立して、水素又はC1-8アルキル基であり、好ましくはC1-6アルキル基である。いくつかの実施形態において、L2-R6はアミノ基メチル基である。
いくつかの実施形態において、L2は-(CRfRg)t-(ここで、t、Rf及びRgは式(I)のように定義される)であり、好ましくは-CH2-又は-CH2CH2-であり、且つR6は-NR6aR6bであり、ここで、R6a及びR6bは式(I)のように定義される。いくつかの実施形態において、L2は-(CH2)t-(ここで、tは1から8の数値であり、好ましくは1から5であり、より好ましくは1又は2又は3である)であり、好ましくは-CH2-又は-CH2CH2-であり、且つR6は-NR6aR6bであり、ここで、R6a及びR6bは、独立して、水素又はC1-8アルキル基であり、好ましくはC1-6アルキル基である。いくつかの実施形態において、L2-R6はアミノ基メチル基である。
L2が結合であり、且つR6がアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であるL2-R6の定義
いくつかの実施形態において、L2は結合であり、且つR6は-C1-8アルキル基、-C2-8アルケニル基、又は-C2-8アルキニル基である。
いくつかの実施形態において、L2は結合であり、且つR6は-C1-8アルキル基、-C2-8アルケニル基、又は-C2-8アルキニル基である。
L2が-O-又は-NRd-であり、且つR6がアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であるL2-R6の定義
いくつかの実施形態において、L2は-O-であり、且つR6は-C1-8アルキル基又は複素環式基であり、前記-C1-8アルキル基及び複素環式基は、任意に1つの又は2つのR6cで置換されている。いくつかの実施形態において、R6cは-C1-8アルキル基、-NR6dR6e和-COR6dであり、ここで、R6d及びR6eは、独立して、任意にNH2-、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基で置換された-C1-8アルキル基(好ましくは-C1-3アルキル基である)である。
いくつかの実施形態において、L2は-O-であり、且つR6は-C1-8アルキル基又は複素環式基であり、前記-C1-8アルキル基及び複素環式基は、任意に1つの又は2つのR6cで置換されている。いくつかの実施形態において、R6cは-C1-8アルキル基、-NR6dR6e和-COR6dであり、ここで、R6d及びR6eは、独立して、任意にNH2-、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基で置換された-C1-8アルキル基(好ましくは-C1-3アルキル基である)である。
いくつかの実施形態において、L2は-NRd-であり、ここで、Rdは-C1-6アルキル基であり、且つR6は-C1-8アルキル基、-C2-8アルケニル基又は-C2-8アルキニル基であり、それらのそれぞれは、任意に1つ又は2つのR6cで置換されている。いくつかの実施形態において、R6cは-C1-8アルキル基又は-NR6dR6eであり、ここで、R6d及びR6eは、独立して、-C1-8アルキル基(好ましくは-C1-3アルキル基である)である。いくつかの実施形態において、L2-R6は(2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ基である。
L2が直接結合であり、且つR6がシクロアルキル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であるL2-R6の定義
いくつかの実施形態において、L2は直接結合であり、且つR6は、シクロアルキル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、それらは、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6cで置換されている。
いくつかの実施形態において、L2は直接結合であり、且つR6は、シクロアルキル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、それらは、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6cで置換されている。
いくつかの実施形態において、L2は直接結合であり、且つR6は複素環式基であり、任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6cで置換されている。
R6として、いくつかの実施形態において、複素環式基は単環式環であり、いくつかの実施形態において、複素環式基は縮合二環式複素環式基であり、いくつかの実施形態において、複素環式基はスピロ二環式複素環式基である。
いくつかの実施形態において、複素環式基は飽和している。いくつかの実施形態において、複素環式基は、4員、5員、6員、7員又は8員の飽和単環式環であり、酸素、窒素又は任意に酸化された硫黄から選択される1つ又は2つの又は3つのヘテロ原子を環員として含む。いくつかの実施形態において、複素環式基は、1つ又は2つの又は3つの窒素ヘテロ原子を環員として含む5員、6員、7員又は8員の飽和単環式環である。いくつかの実施形態において、複素環式基は、1つ又は2つの窒素ヘテロ原子を環員として含む5員又は6員飽和単環式環である。いくつかの実施形態において、複素環式基は、ピロリジニル基(例えば、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル)、ピペリジニル基(例えば、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-5-イル)、トリアゾリル基(例えば1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)、アゼパニル基(例えばアゼパン-2-イル、アゼパン-3-イル、アゼパン-4-イル、アゼパン-5-イル)、ジアゼピニル基(例えば1,4-ジアゼピン-1-イル、1,4-ジアゼピン-2-イル、1,4-ジアゼピン-3-イル、1,4-ジアゼピン-4-イル)、ピペラジニル基(例えばピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル)又はモルホリノ基である。
いくつかの実施形態において、複素環式基は、二環式であり、酸素、窒素又は任意に酸化された硫黄から選択される1つ又は2つの又は3つのヘテロ原子を環員として含む。いくつかの実例において、複素環式基は2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルである。
いくつかの実施形態において、複素環式基は6から14員であり、より好ましくは7から10員のスピロ二環式複素環式基である。いくつかの実施形態において、複素環式基は、1つ又は2つの窒素原子を環員として含むスピロへプチル基、スピロデシル基又はスピロノシル基である。いくつかの実施形態において、複素環式基は、8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-イル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イルである。
上記の実施形態において、R6としての複素環式基は、さらに1つ又は2つの置換基R6cで任意に置換されている。
いくつかの実施形態において、R6cは-COR6dであり、ここで、R6dは1つ又は2つの置換基R6gで任意に置換されている-C1-8アルキル基であり、ここで、R6gは-NR6hR6i、-N(R6h)C(=O)R6i、-C1-8アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、ここで、R6h及びR6iは式(I)のように定義される。いくつかの実施形態において、R6cは-COR6dであり、ここで、R6dは1つ又は2つの置換基R6gで任意に置換されている-C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-4アルキル基である)であり、ここで、R6gは-NR6hR6i、-N(R6h)C(=O)R6i、-C1-8アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、ここで、R6h及びR6iは、それぞれ独立して、水素又は-C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-4アルキル基である)である。
いくつかの実施形態において、R6cは-COR6dであり、ここで、R6dは-C2-8アルケニル基である。
いくつかの実施形態において、R6cは-COR6dであり、ここで、R6dは複素環式基である。
いくつかの実施形態において、R6cはアセチル基、2-(ジメチルアミノ)アセチル基、2-(ジメチルアミノ)アセチル基、アミノアセチル基、2-(メチルアミノ)アセチル基、3-(ジメチルアミノ)プロピオニル基、4-(ジメチルアミノ)ブチリル基、5-(ジメチルアミノ)ペンタノイル基、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチルペンタノイル基、2-(メチルアミノ)アセチル基、2-アミノ-4-メチルペンタノイル基、2-アミノ-3-メチルブチリル基、2-(ジメチルアミノ)アセチル基、フェニルプロピオニル基、2-(ピペラジン-1-イル)アセチル基、アクリロイル基、ピペラジン-2-カルボニル基、ピペリジン-4-カルボニル基、ピロリジン-2-カルボニル基又は2-(N-メチルアセチルアミノ)アセチル基である。
いくつかの実施形態において、R6cは-C1-8アルコキシ基であり、好ましくは例えばメトキシ基などの-C1-6アルコキシ基である。
いくつかの実施形態において、R6cは-C1-8アルキル基であり、好ましくは-C1-6アルキル基であり、それは1つ又は2つの置換基R6gで任意に置換されており、ここで、R6gは-OR6h、-NR6hR6i、複素環式基、アリール基であり、ここで、R6h及びR6iは式(I)のように定義される。いくつかの方面において、R6cは-C1-8アルキル基であり、好ましくは-C1-6アルキル基であり、それは任意に1つの置換基R6gで置換されており、ここで、R6gは-OR6h、-NR6hR6i、複素環式基(例えばモルホリノ基)、アリール基(例えばフェニル)であり、ここで、R6h及びR6iは-C1-4アルキル基であり、好ましくはメチル基である。いくつかの実施形態において、R6cはメチル基、エチル基、イソブチル基、メトキシメチル基、2-メトキシエチル基、(メチルアミノ)メチル基、2-(ジメチルアミノ)エチル基、(ジメチルアミノ)メチル基、2-アミノエチル基、2-(メチルアミノ)エチル基、2-(ジメチルアミノ)エチル基、モルホリノメチル基又はフェネチル基である。
いくつかの実施形態において、R6cは複素環式基であり、任意に1つの置換基R6gで置換されている。いくつかの実施形態において、R6cは複素環式基であり、任意に1つの複素環式基である置換基R6gで置換されている。いくつかの実施形態において、R6cは4-モルホリノピペリジン-1-イルである。
いくつかの実施形態において、R6cは-C(=O)NR6dR6eであり、ここで、R6d及びR6eは、独立して、水素、-C1-8アルキル基(好ましくは-C1-3アルキル基)又はアリール基であり、前記-C1-8アルキル基又はアリール基は、独立して、且つ任意にハロゲン又は-C1-4アルキル基で置換されている。いくつかの実施形態において、R6cは-C(=O)NR6dR6eであり、ここで、R6d及びR6eは、独立して、水素及び-C1-4アルキル基である。いくつかの実施形態において、R6cは-C(=O)NR6dR6eであり、ここで、R6d及びR6eは、独立して、水素及び任意にハロゲンで置換されたアリール基である。いくつかの実施形態において、R6cはジメチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基又は2,4,5-トリフルオロフェニルカルバモイル基である。
いくつかの実施形態において、R6cは-NR6dR6eであり、ここで、R6d及びR6eは、独立して、水素又は-C1-8アルキル基(好ましくは-C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C1-3アルキル基、最も好ましくはメチル基である)である。いくつかの実施形態において、R6cはジメチルアミノ基又はアミノ基である。
いくつかの実施形態において、R6cは-SO2R6dであり、ここで、R6dは-C1-8アルキル基、-C2-8アルケニル基、-C2-8アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基である。いくつかの実施形態において、R6cは-SO2R6dであり、ここで、R6dは-C1-8アルキル基(好ましくは-C1-6アルキル基である)である。いくつかの実施形態において、R6cはプロピルスルホニル基である。
いくつかの実施形態において、L2は直接結合であり、R6はピロリジニル基であり、任意にメチル基、(ジメチルアミノ)メチル基又はジメチルアミノ基から選択される1つの又は2つの又は3つの置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、L2は直接結合であり、R6はピペラジニル基であり、任意に、アクリロイル基、2-(ジメチルアミノ)アセチル基、アミノアセチル基、2-(メチルアミノ)アセチル基、3-(ジメチルアミノ)プロピオニル基、2-(ピペラジン-1-イル)アセチル基、ピペラジン-2-カルボニル基、4-(ジメチルアミノ)ブチリル基、5-(ジメチルアミノ)ペンタノイル基、メチル基、ピペリジン-4-カルボニル基、アセチル基、2-(N-メチルアセチルアミノ)アセチル基、イソプロピルカルバモイル基、2,4,5-トリフルオロフェニルカルバモイル基、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチルペンタノイル基、2-メトキシエチル基、2-(メチルアミノ)アセチル基、エチル基、イソブチル基、ピロリジン-2-カルボニル基、2-アミノ-4-メチルペンタノイル基、2-アミノ-3-メチルブチリル基、2-(ジメチルアミノ)アセチル基、2-(メチルアミノ)エチル基、2-(ジメチルアミノ)エチル基、アミノ基、フェニルプロピオニル基、プロピルスルホニル又は2-アミノエチルから選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、L2は直接結合であり、R6はピペリジニル基であり、任意に、2-(ジメチルアミノ)アセチル基、メトキシ基、メトキシメチル基、(メチルアミノ)メチル基、4-モルホリノピペリジン-1-イル、モルホリノメチル基、2-(ジメチルアミノ)エチル基、フェネチル基、(ジメチルアミノ)メチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基又はジメチルカルバモイル基から選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されている。
環A、R5及びL2-R6の定義
いくつかの実施形態において、環Aはアゼチジン-3-イル、アゼパン-4-イル;ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル;ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル;ピペラジン-1-イル;7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル、7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル、2-アザスピロ[3.5]ノナ-7-イル;3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-5-イル;シクロブチル基、ビシクロ[1.1.1]ペント-1-イル;ビシクロ[1.1.1]ペント-1-イル;又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルである。いくつかの実施形態において、環Aはピペリジニル基であり、好ましくはピペリジン-1-イル又はピペリジン-4-イルである。
いくつかの実施形態において、環Aはアゼチジン-3-イル、アゼパン-4-イル;ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル;ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル;ピペラジン-1-イル;7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル、7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル、2-アザスピロ[3.5]ノナ-7-イル;3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-5-イル;シクロブチル基、ビシクロ[1.1.1]ペント-1-イル;ビシクロ[1.1.1]ペント-1-イル;又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルである。いくつかの実施形態において、環Aはピペリジニル基であり、好ましくはピペリジン-1-イル又はピペリジン-4-イルである。
pは0又は1である。
いくつかの実施形態において、R5及びL2-R6は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、イソプロピル基;2-(メチルアミノ)エチル基;ベンジル基;ピペリジン-4-イルメチル基;(メチルアミノ)メチル基;2-(メチルアミノ)エチル基;メチロール基;トリフルオロメチル基;ピロリジン-3-イル、ピロリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル;水酸基;オキソ;フッ素;エトキシカルボニル基;フェニル基;メチルアミノ基又はアミノ基である。
いくつかの実施形態において、部分
は、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、1-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペリジン-4-イル、1-(ピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル、1-(ピロリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル、1-(ピペリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル、4-メチルピペリジン-4-イル、3-ヒドロキシピペリジン-4-イル、3-オキソピペリジン-4-イル、3-フルオロピペリジン-4-イル、3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル、3-ベンジルピペリジン-4-イル、1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル、4-((メチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル、2-エチルピペリジン-4-イル、2-エトキシカルボニル基ピペリジン-4-イル、2-メチロールピペリジン-4-イル、1-メチル-2-((メチルアミノ)メチル)ピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-2-((メチルアミノ)メチル)ピペリジン-4-イル、2,6-ジメチルピペリジン-4-イル、2,2-ジメチルピペリジン-4-イル、2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-イル、2-フェニルピペリジン-4-イル、4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル;ピペリジン-2-イル;ピロリジン-3-イル;アゼチジン-3-イル;アゼパン-4-イル;(R)-3-メチルピペラジン-1-イル;(S)-3-メチルピペラジン-1-イル;(S)-3-メチルピペラジン-1-イル;(R)-3-メチルピペラジン-1-イル;2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル;3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル;2-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル;7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル;2-アザスピロ[3.5]ノナ-7-イル;2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル;8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル;3-アミノシクロブチル基;1-(2-(メチルアミノ)エチル)-2-オキソ-ピペリジン-4-イル;2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-5-イル;1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル;3-アミノビシクロ[1.1.1]ペント-1-イル;3-((メチルアミノ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペント-1-イルである。
式(II)中、
Ra及びRbがある場合は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基又は-ORcであり、
ここで、Rcは水素、アルキル基、アルコキシ基-アルキル基-、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環式基又はヘテロアリール基であり、
R1は、-OR1a、-SR1a、-NR1aR1b、-COR1a、-SO2R1a、-C(=O)OR1a、-C(=O)NR1aR1b、-C(=NR1a)NR1bR1c、-N(R1a)C(=O)R1b、-N(R1a)C(=O)OR1b、-N(R1a)C(O)NR1bR1c、-N(R1a)S(O)NR1bR1c、-N(R1a)S(O)2NR1bR1c、-NR1aSO2R1b、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R1dで置換されており、
R1a、R1b及びR1cは、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に、ハロゲン、R1eで任意に置換された-C1-8アルキル基、R1eで任意に置換されたシクロアルキル基、R1eで任意に置換された複素環式基、R1eで任意に置換されたアリール基、R1eで任意に置換されたヘテロアリール基、CH3-(OCH2CH2)n-(ここで、nは3から10の数値である)又は-OR1fから選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されており、
ここで、R1eは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基(-NH2)、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲンで任意に置換された-C1-6アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、R1fはアルキル基、シクロアルキル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、それらのそれぞれは、任意に-C1-4アルキル基又はハロゲンで置換されており、
R1dがある場合は、独立して、水素、オキソ、-CN、-NO2、水酸基、アミノ基(-NH2)、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、ハロアルコキシ基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
環Aは、シクロアルキル基又は複素環式基環であり、
Hetは複素環式基であり、
R5は、ハロゲン、水酸基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基又は-C(=O)OR5aであり、ここで、R5aは水素、アルキル基又はハロアルキル基であり、
pは0、1、2又は3の数値であり、
R6cは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、-NO2、-OR6d、-SR6d、-NR6dR6e、-COR6d、-SO2R6d、-C(=O)OR6d、-C(=O)NR6dR6e、-C(=NR6d)NR6eR6f、-N(R6d)C(=O)R6e、-N(R6d)C(=O)OR6e、-N(R6d)C(O)NR6eR6f、-N(R6d)S(O)NR6eR6f、-N(R6d)S(O)2NR6eR6f、-NR6dSO2R6e、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6gで置換されており、
R6d、R6e及びR6fは、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6gで置換されており、
R6gがある場合は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、-NO2、-OR6h、-SR6h、-NR6hR6i、-COR6h、-SO2R6h、-C(=O)OR6h、-C(=O)NR6hR6i、-C(=NR6h)NR6iR6j、-N(R6h)C(=O)R6i、-N(R6h)C(=O)OR6i、-N(R6h)C(O)NR6iR6j、-N(R6h)S(O)NR6iR6j、-N(R6h)S(O)2NR6iR6h、-NR6hSO2R6i、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
R6h、R6i及びR6jは、独立して、水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に、ハロゲン、-C1-4アルキル基、-C1-4アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、-NH2、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はシアノ基から選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されている。
Ra及びRbがある場合は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基又は-ORcであり、
ここで、Rcは水素、アルキル基、アルコキシ基-アルキル基-、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環式基又はヘテロアリール基であり、
R1は、-OR1a、-SR1a、-NR1aR1b、-COR1a、-SO2R1a、-C(=O)OR1a、-C(=O)NR1aR1b、-C(=NR1a)NR1bR1c、-N(R1a)C(=O)R1b、-N(R1a)C(=O)OR1b、-N(R1a)C(O)NR1bR1c、-N(R1a)S(O)NR1bR1c、-N(R1a)S(O)2NR1bR1c、-NR1aSO2R1b、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R1dで置換されており、
R1a、R1b及びR1cは、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に、ハロゲン、R1eで任意に置換された-C1-8アルキル基、R1eで任意に置換されたシクロアルキル基、R1eで任意に置換された複素環式基、R1eで任意に置換されたアリール基、R1eで任意に置換されたヘテロアリール基、CH3-(OCH2CH2)n-(ここで、nは3から10の数値である)又は-OR1fから選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されており、
ここで、R1eは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基(-NH2)、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲンで任意に置換された-C1-6アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、R1fはアルキル基、シクロアルキル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、それらのそれぞれは、任意に-C1-4アルキル基又はハロゲンで置換されており、
R1dがある場合は、独立して、水素、オキソ、-CN、-NO2、水酸基、アミノ基(-NH2)、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、ハロアルコキシ基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
環Aは、シクロアルキル基又は複素環式基環であり、
Hetは複素環式基であり、
R5は、ハロゲン、水酸基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基又は-C(=O)OR5aであり、ここで、R5aは水素、アルキル基又はハロアルキル基であり、
pは0、1、2又は3の数値であり、
R6cは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、-NO2、-OR6d、-SR6d、-NR6dR6e、-COR6d、-SO2R6d、-C(=O)OR6d、-C(=O)NR6dR6e、-C(=NR6d)NR6eR6f、-N(R6d)C(=O)R6e、-N(R6d)C(=O)OR6e、-N(R6d)C(O)NR6eR6f、-N(R6d)S(O)NR6eR6f、-N(R6d)S(O)2NR6eR6f、-NR6dSO2R6e、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6gで置換されており、
R6d、R6e及びR6fは、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6gで置換されており、
R6gがある場合は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、-NO2、-OR6h、-SR6h、-NR6hR6i、-COR6h、-SO2R6h、-C(=O)OR6h、-C(=O)NR6hR6i、-C(=NR6h)NR6iR6j、-N(R6h)C(=O)R6i、-N(R6h)C(=O)OR6i、-N(R6h)C(O)NR6iR6j、-N(R6h)S(O)NR6iR6j、-N(R6h)S(O)2NR6iR6h、-NR6hSO2R6i、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
R6h、R6i及びR6jは、独立して、水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に、ハロゲン、-C1-4アルキル基、-C1-4アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、-NH2、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はシアノ基から選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されている。
R1の定義
いくつかの実施形態において、R1は-OR1a又は-NR1aR1bであり、ここで、R1a及びR1bは、式(II)のように定義される。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1a又は-NR1aR1bであり、ここで、R1a及びR1bは、式(II)のように定義される。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1a又は-NR1aR1bであり、ここで、R1a、R1bは、独立して、水素、-C1-8アルキル基又は-C2-8アルケニル基であり、前記-C1-8アルキル基又は-C2-8アルケニル基のそれぞれは、任意に、R1eで任意に置換された複素環式基、R1eで任意に置換されたアリール基、CH3-(OCH2CH2)n-(ここで、nは3から10の数値であり、好ましくは4-8であり、より好ましくは5-7である)又は-OR1fから選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されており、
ここで、R1eは、ハロゲン、ハロゲンで任意に置換された-C1-6アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基又はジアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、R1fは-C1-8アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、それらのそれぞれは、任意に-C1-4アルキル基又はハロゲンで置換されている。
ここで、R1eは、ハロゲン、ハロゲンで任意に置換された-C1-6アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基又はジアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、R1fは-C1-8アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、それらのそれぞれは、任意に-C1-4アルキル基又はハロゲンで置換されている。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは水素である。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは任意に、ハロゲン、R1eで任意に置換された-C1-8アルキル基、R1eで任意に置換されたシクロアルキル基、R1eで任意に置換された複素環式基、R1eで任意に置換されたアリール基、R1eで任意に置換されたヘテロアリール基、CH3-(OCH2CH2)n-(ここで、nは3から10の数値である)又は-OR1fから選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されている-C1-8アルキル基であり、ここで、R1e及びR1fは、式(II)のように定義される。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは、置換されたC1-8アルキル基である。いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは直鎖である。いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは分岐鎖アルキル基である。いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは分岐鎖アルキル基であり、好ましくは-C4-8アルキル基であり、ここで、分岐鎖置換基が酸素原子に対してα位置にあり、これには、ブト-2-イル、ペント-2-イル、ペント-3-イル、ヘプタ-2-イル、ヘプタ-3-イル、ヘプタ-4-イル、オクタ-2-イル、オクタ-3-イル、オクタ-4-イル又はオクタ-5-イルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、R1は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキソキシ基、ヘプトキシ基又はオクトキシ基である。いくつかの実施形態において、R1は、好ましくはプロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、ブト-2-イルオキシ基(s-ブトキシ基)、ペント-2-イルオキシ基、ペント-3-イルオキシ基、2-メチルブトキシ基、ヘプタ-2-イルオキシ基、ヘプタ-3-イルオキシ基、ヘプタ-4-イルオキシ基、オクタ-2-イルオキシ基、オクタ-3-イルオキシ基、オクタ-4-イルオキシ基又はオクタ-5-イルオキシ基である。いくつかの実施形態において、R1はn-ブトキシ基、ブト-2-イルオキシ基(s-ブトキシ基)、ペント-2-イルオキシ基、ペント-3-イルオキシ基、ヘプタ-2-イルオキシ基、ヘプタ-3-イルオキシ基、ヘプタ-4-イルオキシ基、オクタ-2-イルオキシ基、オクタ-3-イルオキシ基、オクタ-4-イルオキシ基又はオクタ-5-イルオキシ基である。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは-C1-8アルキル基であり、好ましくは-C4-5アルキル基であり、前記アルキル基は、フッ素などの1つ~3つのハロゲンで置換されている。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは-C1-8アルキル基であり、好ましくは-C1-3アルキル基であり、前記アルキル基は、R1eで任意に置換されたシクロアルキル基、R1eで任意に置換された複素環式基、R1eで任意に置換されたアリール基又はR1eで任意に置換されたヘテロアリール基で置換されており、ここで、R1eは、式(II)のように定義される。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは-C1-8アルキル基であり、好ましくは-C1-3アルキル基であり、前記アルキル基は、例えば酸素、窒素又は任意に酸化された硫黄から選択される1つ又は2つの又は3つのヘテロ原子を環員として含む5~6員のヘテロアリール基で置換されており、前記ヘテロアリール基は-C1-6アルキル基で任意に置換されており、好ましくは-C1-4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基はピリジル基又はイミダゾリル基又はイソキサゾリル基である。いくつかの実施形態において、R1は、ピリジン-3-イルメトキシ基、2-(1H-イミダゾ-ル-1-イル)エトキシ基又は(5-メチルイソキサゾ-ル-3-イル)メトキシ基である。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは-C1-8アルキル基であり、好ましくは-C1-3アルキル基であり、前記アルキル基は、例えばフェニルなどのアリール基で置換されている。いくつかの実施形態において、R1は2-フェニルエトキシ基又は3-フェニルプロポキシである。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは-C1-8アルキル基であり、好ましくは-C1-3アルキル基であり、前記アルキル基は-OR1fで置換されており、ここで、R1fは-C1-8アルキル基又はアリール基(例えば、フェニル基)である。いくつかの実施形態において、R1は2-メトキシエトキシ基又は2-フェノキシエトキシである。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは-C1-8アルキル基であり、好ましくは-C1-3アルキル基であり、前記アルキル基は、CH3-(OCH2CH2)n-で置換されており、ここで、nは3から10の数値であり、好ましくは3又は4又は5である。いくつかの実施形態において、R1は、2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イルオキシ基である。
いくつかの実施形態において、R1は-OR1aであり、ここで、R1aは-C2-8アルケニル基であり、好ましくは-C2-6アルケニル基であり、最も好ましくは-C4-6アルケニル基である。1つの実例において、R1はブト-3-エンオキシ基である。
いくつかの実施形態において、R1は-NR1aR1bであり、ここで、R1a及びR1bのそれぞれは、水素又は-C1-8アルキル基であり、好ましくは-C1-6アルキル基であり、前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、R1eで任意に置換された-C1-8アルキル基、R1eで任意に置換されたシクロアルキル基、R1eで任意に置換された複素環式基、R1eで任意に置換されたアリール基又はR1eで任意に置換されたヘテロアリール基から選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されており、ここで、R1eは例えばメチル基などの-C1-6アルキル基である。
いくつかの実施形態において、R1は-NR1aR1bであり、ここで、R1aは水素であり、且つR1bは直鎖又は分岐鎖-C1-8アルキル基である。いくつかの実施形態において、R1は-NR1aR1bであり、ここで、R1aは水素であり、R1bは分岐鎖アルキル基であり、好ましくは-C4-8アルキル基であり、ここで、分岐鎖置換基が酸素原子に対してα位置にあり、これには、ブト-2-イル、ペント-2-イル、ペント-3-イル、ヘプタ-2-イル、ヘプタ-3-イル、ヘプタ-4-イル、オクタ-2-イル、オクタ-3-イル、オクタ-4-イル又はオクタ-5-イルが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、R1はブチルアミノ基、N-ブチル-N-メチルアミノ基又はイソペンチルアミノ基である。
いくつかの実施形態において、R1が任意に部分的又は完全に重水素化されており、即ち、R1の定義における1つ又は複数の炭素に結合した水素は1つ又は複数の重水素で置換されている。
R5の定義
いくつかの実施形態において、R5は、ハロゲン、オキソ、水酸基、C1-8アルキル基、ハロゲン化C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、ハロゲン化C1-8アルコキシ基、又は-C(=O)OR5aであり、ここで、R5aは水素、C1-8アルキル基、又はハロゲン化C1-8アルキル基であり、且つpは0、1、又は2の数値である。
いくつかの実施形態において、R5は、ハロゲン、オキソ、水酸基、C1-8アルキル基、ハロゲン化C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、ハロゲン化C1-8アルコキシ基、又は-C(=O)OR5aであり、ここで、R5aは水素、C1-8アルキル基、又はハロゲン化C1-8アルキル基であり、且つpは0、1、又は2の数値である。
いくつかの実施形態において、R5は、ハロゲン、オキソ、C1-3アルキル基、ハロゲン化C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、又はハロゲン化C1-8アルコキシ基である。いくつかの実施形態において、R5はメチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基又はトリフルオロメチル基である。いくつかの実施形態において、R5はメチル基である。
いくつかの実施形態において、pは1の数値である。
いくつかの実施形態において、R5及びHet-R6cは環A上のオルソ位置にある。
環Aの定義
いくつかの実施形態において、環Aは複素環式基である。
いくつかの実施形態において、環Aは複素環式基である。
いくつかの実施形態において、環Aは、4員、5員、6員、7員、8員、及び9員の単環式複素環式基であり、環員として酸素、窒素又は任意に酸化された硫黄から選択される1つ又は2つの又は3つのヘテロ原子を含み、好ましくは1つ又は2つの窒素原子を環員として含む5~6員のヘテロアリール基であり、より好ましくは1つの窒素原子を環員として含む5~6員のヘテロアリール基である。いくつかの実施形態において、環Aはアゼチジニル基(例えば、アゼチジン-1-イル、アゼチジン-2-イル、アゼチジン-3-イル、アゼチジン-4-イル)、ピロリジニル基(例えばピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル)、ピペリジニル基(例えばピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル)、又はアゼパニル基(例えば、アゼパン-1-イル、アゼパン-2-イル、アザシクロヘプタン3-イル、アザシクロヘプタン4-イル)であり、好ましくはピペリジニル基(例えばピペリジン-1-イル、ピペリジン-4-イル)である。いくつかの実施形態において、環Aはピペラジニル基(例えば、ピペラジン-1-イル又はピペラジン-2-イル)である。
いくつかの実施形態において、複素環式基環は、1つ又は複数の二重結合(C=C又はC=N)を含んでもよいが、芳香族ではないものである。しかしながら、複素環式基環は好ましくは飽和している。
いくつかの実施形態において、環Aはスピロ複素環式基又は架橋複素環式基であり、例えば5から20員、好ましくは6から14員であり、より好ましくは7から12員である。いくつかの実施形態において、複素環式基は、7-アザスピロ[3.5]ノシル基、3-アザスピロ[3.1.0]ヘキシル基、2-アザスピロ[3.3]へプチル基、7-アザスピロ[3.5]ノシル基、2-アザスピロ[3.5]ノシル基、2-アザビシクロ[2.2.1]へプチル基、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基又は2-アザビシクロ[4.1.0]へプチル基である。より具体的に、スピロ複素環式基は、7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル、7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル、2-アザスピロ[3.5]ノナ-7-イル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル又は2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-5-イルである。
いくつかの実施形態において、環Aはシクロアルキル環であり、例えばスピロシクロアルキル基、縮合シクロアルキル基又は架橋シクロアルキル基の3から8員の単環シクロアルキル基又は6から12員の二環式シクロアルキル基、例えばビシクロ[1.1.1]ペンチル基(例えば、ビシクロ[1.1.1]ペンチル-1-イル)から選択される。いくつかの実施形態において、環Aは、シクロアルケニル基又はシクロアルキニル基である。
Hetの定義
いくつかの実施形態において、Hetは単環式複素環式基である。いくつかの実施形態において、Hetは縮合二環式複素環式基である。いくつかの実施形態において、Hetはスピロ二環式複素環式基である。
いくつかの実施形態において、Hetは単環式複素環式基である。いくつかの実施形態において、Hetは縮合二環式複素環式基である。いくつかの実施形態において、Hetはスピロ二環式複素環式基である。
いくつかの実施形態において、Hetは飽和複素環式基である。いくつかの実施形態において、Hetは4員、5員、6員、7員又は8員の飽和単環式の複素環式基環であり、酸素、窒素又は任意に酸化された硫黄から選択される1つ又は2つの又は3つのヘテロ原子を環員として含む。いくつかの実施形態において、Hetは1つ又は2つの又は3つの窒素ヘテロ原子を環員として含む5員、6員、7員又は8員の飽和単環式の複素環式基環である。いくつかの実施形態において、Hetは1つ又は2つの窒素ヘテロ原子を環員として含む5員又は6員の飽和単環式の複素環式基環である。いくつかの実施形態において、Hetはピロリジニル基(例えば、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル)、ピペリジニル基(例えば、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-5-イル)、トリアゾリル基(例えば1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)、アゼパニル基(例えばアゼパン-2-イル、アゼパン-3-イル、アゼパン-4-イル、アゼパン-5-イル)、ジアゼピニル基(例えば1,4-ジアゼピン-1-イル、1,4-ジアゼピン-2-イル、1,4-ジアゼピン-3-イル、1,4-ジアゼピン-4-イル)、ピペラジニル基(例えばピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル)又はモルホリノ基である。
いくつかの実施形態において、Hetは二環式複素環式基環であり、酸素、窒素又は任意に酸化された硫黄から選択される1つ又は2つの又は3つのヘテロ原子を環員として含む。いくつかの実例において、Hetは2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルである。
いくつかの実施形態において、Hetは6員から14員であり、より好ましくは7員から10員のスピロ二環式複素環式基である。いくつかの実施形態において、複素環式基は、1つ又は2つの窒素原子を環員として含むスピロへプチル基、スピロデシル基又はスピロノシル基である。いくつかの実施形態において、複素環式基は、8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-イル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イルである。
R6cの定義
いくつかの実施形態において、Hetは、任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6cで置換されている。いくつかの実施形態において、Hetは任意に1つのR6cで置換されている。
いくつかの実施形態において、Hetは、任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6cで置換されている。いくつかの実施形態において、Hetは任意に1つのR6cで置換されている。
いくつかの実施形態において、R6cは、独立して、水素、ハロゲン、-OR6d、-SR6d、-NR6dR6e、-COR6d、-SO2R6d、-C(=O)NR6dR6e又は-C1-8アルキル基であり、前記-C1-8アルキル基は、独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6gで置換されている。
R6d及びR6eは、独立して、水素、-C1-8アルキル基、-C2-8アルケニル基、複素環式基又はアリール基であり、前記-C1-8アルキル基、-C2-8アルケニル基、複素環式基又はアリール基は、それぞれ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6gで置換されている。
R6gがある場合は、独立して、水素、ハロゲン、-OR6h、-SR6h、-NR6hR6i、-N(R6h)C(=O)OR6i、-C1-8アルキル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、R6h及びR6iは、独立して、水素又は-C1-8アルキル基である。
いくつかの実施形態において、R6cは-COR6dであり、ここで、R6dは1つ又は2つの置換基R6gで任意に置換されている-C1-8アルキル基であり、ここで、R6gは-NR6hR6i、-N(R6h)C(=O)R6i、-C1-8アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、ここで、R6h及びR6iは、式(II)のように定義される。いくつかの実施形態において、R6cは-COR6dであり、ここで、R6dは1つ又は2つの置換基R6gで任意に置換されている-C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-4アルキルである)であり、ここで、R6gは-NR6hR6i、-N(R6h)C(=O)R6i、-C1-8アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、ここで、R6h及びR6iは、それぞれ独立して、水素又は-C1-8アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-4アルキルである)である。
いくつかの実施形態において、R6cは-COR6dであり、ここで、R6dは-C2-8アルケニル基である。
いくつかの実施形態において、R6cは-COR6dであり、ここで、R6dは複素環式基である。
いくつかの実施形態において、R6cはアセチル基、2-(ジメチルアミノ)アセチル基、2-(ジメチルアミノ)アセチル基、アミノアセチル基、2-(メチルアミノ)アセチル基、3-(ジメチルアミノ)プロピオニル基、4-(ジメチルアミノ)ブチリル基、5-(ジメチルアミノ)ペンタノイル基、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチルペンタノイル基、2-(メチルアミノ)アセチル基、2-アミノ-4-メチルペンタノイル基、2-アミノ-3-メチルブチリル基、2-(ジメチルアミノ)アセチル基、フェニルプロピオニル基、2-(ピペラジン-1-イル)アセチル基、アクリロイル基、ピペラジン-2-カルボニル基、ピペリジン-4-カルボニル基、ピロリジン-2-カルボニル基又は2-(N-メチルアセチルアミノ)アセチル基である。
いくつかの実施形態において、R6cは-C1-8アルコキシ基であり、好ましくは-C1-6アルコキシ基、例えばメトキシ基である。
いくつかの実施形態において、R6cは-C1-8アルキル基であり、好ましくは-C1-6アルキル基であり、それは1つ又は2つの置換基R6gで任意に置換されており、ここで、R6gは-OR6h、-NR6hR6i、複素環式基、アリール基であり、ここで、R6h及びR6iは、式(II)のように定義される。いくつかの方面において、R6cは-C1-8アルキル基であり、好ましくは-C1-6アルキル基であり、それは任意に1つの置換基R6gで置換されており、ここで、R6gは-OR6h、-NR6hR6i、複素環式基(例えばモルホリノ基)、アリール基(例えばフェニル)であり、ここで、R6h及びR6iは-C1-4アルキル基であり、好ましくはメチル基である。いくつかの実施形態において、R6cはメチル基、エチル基、イソブチル基、メトキシメチル基、2-メトキシエチル基、(メチルアミノ)メチル基、2-(ジメチルアミノ)エチル基、(ジメチルアミノ)メチル基、2-アミノエチル基、2-(メチルアミノ)エチル基、2-(ジメチルアミノ)エチル基、モルホリノメチル基又はフェネチル基である。
いくつかの実施形態において、R6cは複素環式基であり、任意に1つの置換基R6gで置換されている。いくつかの実施形態において、R6cは複素環式基であり、任意に1つの複素環式基である置換基R6gで置換されている。いくつかの実施形態において、R6cは4-モルホリノピペリジン-1-イルである。
いくつかの実施形態において、R6cは-C(=O)NR6dR6eであり、ここで、R6d及びR6eは、独立して、水素、-C1-8アルキル基(好ましくは-C1-3アルキルである)又はアリール基であり、前記-C1-8アルキル基又はアリール基は、独立して且つ任意にハロゲン又は-C1-4アルキル基で置換されている。いくつかの実施形態において、R6cは-C(=O)NR6dR6eであり、ここで、R6d及びR6eは、独立して、水素及び-C1-4アルキル基である。いくつかの実施形態において、R6cは-C(=O)NR6dR6eであり、ここで、R6d及びR6eは、独立して、水素及び任意にハロゲンで置換されたアリール基である。いくつかの実施形態において、R6cはジメチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基又は2,4,5-トリフルオロフェニルカルバモイル基である。
いくつかの実施形態において、R6cは-NR6dR6eであり、ここで、R6d及びR6eは、独立して、水素又は-C1-8アルキル基(好ましくは-C1-6アルキル基であり、より好ましくは-C1-3アルキル基、最も好ましくはメチル基である)である。いくつかの実施形態において、R6cはジメチルアミノ基又はアミノ基である。
いくつかの実施形態において、R6cは-SO2R6dであり、ここで、R6dは-C1-8アルキル基、-C2-8アルケニル基、-C2-8アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基である。いくつかの実施形態において、R6cは-SO2R6dであり、ここで、R6dは-C1-8アルキル基(好ましくは-C1-6アルキル基である)である。いくつかの実施形態において、R6cはプロピルスルホニル基である。
いくつかの実施形態において、Hetはピロリジニル基であり、任意にメチル基、(ジメチルアミノ)メチル基又はジメチルアミノ基から選択される1つの又は2つの又は3つの置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Hetは1-メチルピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イル、3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル又は3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イルである。
いくつかの実施形態において、Hetは、ピペラジニル基であり、任意に、アクリロイル基、2-(ジメチルアミノ)アセチル基、アミノアセチル基、2-(メチルアミノ)アセチル基、3-(ジメチルアミノ)プロピオニル基、2-(ピペラジン-1-イル)アセチル基、ピペラジン-2-カルボニル基、4-(ジメチルアミノ)ブチリル基、5-(ジメチルアミノ)ペンタノイル基、メチル基、ピペリジン-4-カルボニル基、アセチル基、2-(N-メチルアセチルアミノ)アセチル基、イソプロピルカルバモイル基、2,4,5-トリフルオロフェニルカルバモイル基、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチルペンタノイル基、2-メトキシエチル基、2-(メチルアミノ)アセチル基、エチル基、イソブチル基、ピロリジン-2-カルボニル基、2-アミノ-4-メチルペンタノイル基、2-アミノ-3-メチルブチリル基、2-(ジメチルアミノ)アセチル基、2-(メチルアミノ)エチル基、2-(ジメチルアミノ)エチル基、アミノ基、フェニルプロピオニル基、プロピルスルホニル又は2-アミノエチルから選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Hetは、ピペラジン-1-イル、4-アクリロイルピペラジン-1-イル、4-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル、(4-アミノアセチル)ピペラジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-(2-(メチルアミノ)アセチルピペラジン-1-イル)、4-(3-(ジメチルアミノ)プロピオニル)ピペラジン-1-イル、4-(2-(ピペラジン-1-イル)アセチル)ピペラジン-1-イル、4-(ピペラジン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル、4-アクリロイルピペラジン-1-イル、4-(4-(ジメチルアミノ)ブチリル)ピペラジン-1-イル、4-(5-(ジメチルアミノ)ペンタノイル)ピペラジン-1-イル、3,5-ジメチルピペラジン-1-イル、4-(ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル、4-アセチルピペラジン-1-イル、4-(2-(N-メチルアセチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル、4-(イソプロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル、4-(2,4,5-トリフルオロフェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル、4-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル、4-((2S,3S)-2-アミノ-3-メチルペンタノイル)ピペラジン-1-イル、4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(2-(メチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、4-イソブチルピペラジン-1-イル、4-(ピロリジン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル、4-(2-アミノ-4-メチルペンタノイル)ピペラジン-1-イル、4-(2-アミノ-3-メチルブチリル)ピペラジン-1-イル、4-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル、(S)-2-メチルピペラジン-1-イル、(R)-2-メチルピペラジン-1-イル、4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル、4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル、4-(2-アミノ-3-フェニルプロピオニル)ピペラジン-1-イル、4-(プロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル又は3-メチルピペラジン-1-イルである。
いくつかの実施形態において、Hetは、ピペリジニル基であり、任意に、2-(ジメチルアミノ)アセチル基、メトキシ基、メトキシメチル基、(メチルアミノ)メチル基、4-モルホリノピペリジン-1-イル、モルホリノメチル基、2-(ジメチルアミノ)エチル基、フェネチル基、(ジメチルアミノ)メチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基又はジメチルカルバモイル基から選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Hetは、ピペリジン-4-イル、4-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペリジン-1-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-4-イル、4-メトキシピペリジン-1-イル、4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル、4-((メチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル、(4-モルホリノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル、4-(モルホリノメチル)ピペリジン-1-イル、4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピペリジン-1-イル、1-フェネチルピペリジン-4-イル、4-((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル、4-アミノピペリジン-1-イル、4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル又は4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イルである。
いくつかの実施形態において、Hetはアゼパン-1-イル又は1,4-ジアゼパン-1-イルである。
いくつかの実施形態において、Hetはオクタヒドロ-2H-イソインドール-2-イルである。
いくつかの実施形態において、Hetはモルホリノ基である。
いくつかの実施形態において、Hetは8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-7-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-イル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナ-2-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル、(1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルである。
いくつかの実施形態において、環Aはピペリジニル基であり、好ましくはピペリジン-1-イル又はピペリジン-4-イルである。
ここで、変数Ra、Rb、L2、R5、R6及びpは、上記で定義されたとおりである。
第3の実施形態において、本発明は、本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物であって、式(I)又は(II)の化合物又は本発明に例示される具体的な化合物、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を開示する。
第4の実施形態において、本発明は、式(I)又は(II)の化合物又は本発明に例示される具体的な化合物を含む本明細書に開示された化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含むTLR8を調節する方法を開示する。
第5の実施形態において、本発明は、治療有効量の式(I)又は(II)の化合物又は本発明に例示される具体的な化合物を含む本明細書に開示された化合物又はその薬学的に許容される塩をTLR8アゴニストとして患者に投与することを含む患者の疾患又は病症を治療する方法を開示する。いくつかの実施形態において、前記疾患又は病症は、TLR、例えばTLR-8の調節(例えばアゴニストTLR-8)に関連している。いくつかの実施形態において、前記疾患又は病症には、ウイルスによって引き起こされるウイルス感染が含まれ、前記ウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルス、C型肝炎から選択される。いくつかの実施形態において、前記疾患又は病症には、メラノーマ、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎、肝線維症、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV又はインフルエンザが含まれる。好ましくは、前記疾患又は病症はがんである。
次の用語は、明細書全体でのマニュアルの説明の意味を持っている。
本明細書(添付の特許請求の範囲を含む)で使用される場合、文脈で明確に示されていない限り、例えば「1つ」、「一種類」及び「当該」などの単数形の単語には、対応する複数形のインジケーターが含まれる。
文脈で明確に示されていない限り、「又は」という用語は、「及び/又は」という用語を意味するために使用され、「及び/又は」という用語と交換可能に使用される。
本明細書における「アルキル基」という用語は、直鎖飽和炭化水素基及び分岐鎖飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を指し、これは、1から18個(例えば1から12個、更には、1から10個、より更には、1から8個又は1から6個又は1から4個)の炭素原子が含まれる。1から6つの炭素原子を含むアルキル基(即ちC1-6アルキル基)の例には、メチル基、エチル基、1-プロピル基又はn-プロピル基(「n-Pr」)、2-プロピル基又はイソプロピル基(「i-Pr」)、1-ブチル基又はn-ブチル基(「n-Bu」)、2-メチル-1-プロピル基又はイソブチル基(「i-Bu」)、1-メチルプロピル基又はs-ブチル基(「s-Bu」)、1,1-ジメチルエチル基又はt-ブチル基(「t-Bu」)、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、2-メチル-2-ブチル基、3-メチル-2-ブチル基、3-メチル-1-ブチル基、2-メチル-1-ブチル基、1-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、2-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-2-ペンチル基、4-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-3-ペンチル基、2-メチル-3-ペンチル基、2,3-ジメチル-2-ブチル及び3,3-ジメチル-2-ブチル含まれるが、これらに限定されない。
「アルコキシ基」又は「アルキルオキシ基」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している、以前に定義されたアルキル基を指す。
「アミノ基」という用語は-NH2を指す。「アルキルアミノ基」という用語は、-NH(アルキル基)を指す。「ジアルキルアミノ基」という用語は、-N(アルキル基)2を指す。本明細書における「ハロゲン」という用語は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)及びヨウ素(I)を指す。
本明細書における「ハロアルキル基」という用語は、1つ又は複数の水素が1つ又は複数のハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素)で置換されているアルキル基である。ハロアルキル基の例には、ハロゲン化C1-8アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基又はハロゲン化C1-4アルキル基が含まれるが、-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CCl2、CF3などに限定されない。
本明細書における「アルケニル基」という用語は、直鎖炭化水素基及び分岐鎖炭化水素基から選択される炭化水素基であり、それは、少なくとも1つのC=C二重結合及び2から18個(例えば2から8個、更には、2から6個)の炭素原子を含む。アルケニル基の例には、例えばC2-6アルケニル基には、エチレン基(ethenyl又はvinyl)、プロプ-1-エニル基、プロプ-2-エニル基、2-メチルプロプ-1-エニル基、ブト-1-エニル基、ブト-2-エニル基、ブト-3-エニル基、ブト-1,3-ジエニル基、2-メチルブト-1,3-ジエニル基、ヘキサ-1-エニル基、ヘキサ-2-エニル基、ヘキサ-3-エニル基、ヘキサ-4-エニル及びヘキサ-1,3-ジエニル基が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書における「アルキニル基」という用語は、直鎖炭化水素基及び分岐鎖炭化水素基から選択される炭化水素基であり、それは、少なくとも1つのC≡C三重結合及び2から18個(例えば2から8個、更には、2から6個)の炭素原子を含む。アルキニル基の例には、例えばC2-6アルキニル基には、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基(プロパルギル基)、1-ブチニル基、2-ブチニル及び3-ブチニル基が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書における「アルキルオキシ基」又は「アルコキシ基」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した上記で定義されたアルキル基を指す。アルコキシ基の例には、例えばC1-6アルコキシ基又はC1-4アルコキシ基には、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、プロポキシ基、n-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペントキシ及びヘキソキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
「アルコキシ-アルキル-」という用語は、さらに上記で定義されたアルコキシ基で置換された上記で定義されたアルキル基である。アルコキシ-アルキル-、例えばC1-8アルコキシ-C1-8アルキル-又はC1-6アルコキシ-C1-6アルキル-の例には、メトキシメチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、イソプロポキシメチル基又はプロポキシメチル基など含まれるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル基」という用語は、飽和環状炭化水素基から選択される炭化水素基を指し、それには、縮合、架橋又はスピロシクロアルキルを含む単環式及び多環式(例えば二環式及び三環式)基が含まれる。
例えば、シクロアルキル基には、3から12個(例えば3から10個、更には、3から8個、更には、3から6個、3から5個又は3から4個)の炭素原子を含み得る。さらには、例えば、シクロアルキル基は、3から12個(例えば3から10個、更には、3から8個、3から6個)の炭素原子を含む単環式基から選択され得る。単環シクロアルキル基の例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、1-シクロペント-1-エニル基、1-シクロペント-2-エニル基、1-シクロペント-3-エニル基、シクロヘキシル基、1-シクロヘキサ-1-エニル基、1-シクロヘキサ-2-エニル基、1-シクロヘキサ-3-エニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基及びシクロドデシル基が含まれる。特に、飽和単環式シクロアルキル基の例には、例えばC3-8シクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル及びシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、シクロアルキル基は3から6つの炭素原子を含む単環(略語はC3-6シクロアルキル基である)であり、それには、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が含まれるが、これらに限定されない。二環式シクロアルキル基の例には、7から12つの環原子を有するものが含まれ、それは、[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]又は[6,6]環系から選択される縮合二環式環に配置され、又はビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン及びビシクロ[3.2.2]ノナンから選択される架橋二環式環に配置される。二環式シクロアルキル基のその他の例子には、[5,6]及び[6,6]環系から選択されるビシクロとして配置されたそれらの二環式シクロアルキル基が含まれる。
「スピロシクロアルキル基」という用語は、炭素原子を含み、且つ1つの原子を共有する少なくとも2つの環によって形成される環状構造を含む。「7から12員のスピロシクロアルキル基」という用語は、7から12つの炭素原子を含み、且つ1つの原子を共有する少なくとも2つの環によって形成される環状構造を含む。
「縮合シクロアルキル基」という用語は、本明細書で定義される二環式シクロアルキル基を含み、それは飽和しており、2つの隣接する原子を共有する2つ以上の環によって形成される。
「架橋シクロアルキル基」という用語は、炭素原子を含み、互いに隣接していない2つの原子を共有する2つの環によって形成される環状構造を含む。「7から10員架橋シクロアルキル基」という用語は、7から12つの炭素原子を含み、且つ互いに隣接していない2つの原子を共有する2つの環によって形成される環状構造を含む。
「シクロアルケニル基」という用語は、単一又は複数の環を有し、且つ少なくとも1つの二重結合、好ましくは1~2の二重結合を有する3から10つの炭素原子を有する非芳香環状アルキル基を指す。1つの実施形態において、シクロアルケニル基はシクロペンテニル又はシクロヘキセニルであり、好ましくはシクロヘキセニルである。
「シクロアルキニル基」という用語は、単一又は複数の環を有し、且つ少なくとも1つの三重結合を有する5から10つの炭素原子を有する非芳香環アルキル基を指す。
「重水素化」という用語は、本明細書では、化学構造又は有機基を修飾するために使用され、1つ又は複数の炭素に結合した水素が1つ又は複数の重水素で置換されており、例えば「重水素化-アルキル基」、「重水素化-シクロアルキル基」、「重水素化-ヘテロシクロアルキル基」、「重水素化-アリール基」、「重水素化-モルホリニル」などである。例えば、以上定義した「重水素化-アルキル基」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基であり、ここで、少なくとも1つの炭素に結合した水素原子が重水素で置換されている。重水素化アルキル基では、少なくとも1つの炭素原子が重水素と結合しており、炭素原子は1つ以上の重水素と結合してもよく、アルキル基中の1つ以上の炭素原子は重水素と結合してもよい。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「アリール基」という用語は、以下から選択される基を指す:
例えばフェニルなどの5及び6員の炭素環式芳香環;
少なくとも1つの環がナフチル基及びインダニル基などの炭素環式及び芳香族である、7から12員の二環系などの二環系;ならびに
少なくとも1つの環がフルオレニルなどの炭素環式及び芳香族である、10から15員の三環式系などの三環式系。
例えばフェニルなどの5及び6員の炭素環式芳香環;
少なくとも1つの環がナフチル基及びインダニル基などの炭素環式及び芳香族である、7から12員の二環系などの二環系;ならびに
少なくとも1つの環がフルオレニルなどの炭素環式及び芳香族である、10から15員の三環式系などの三環式系。
「芳香族炭化水素環」及び「アリール基」という用語は、本明細書の開示において交換可能に使用される。いくつかの実施形態において、単環式又は二環式芳香族炭化水素環は、5~10つの環形成炭素原子(即ち、C5-10アリール基)を有する。単環式又は二環式芳香族炭化水素環の例には、フェニル基、ナフト-1-イル、ナフト-2-イル、アントラセン基、フェナントレニル基など含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、芳香族炭化水素環はナフタレン環(ナフト-1-イル又はナフト-2-イル)又はベンゼン環である。いくつかの実施形態において、芳香族炭化水素環はベンゼン環である。
本明細書における「ヘテロアリール基」という用語は、以下から選択される基を指す:
5、6又は7員の芳香族単環は、例えば1から4つのヘテロ原子を含み、あるいは、いくつかの実施形態において、1から3つのヘテロ原子を含み、いくつかの実施形態において、1から2つのヘテロ原子を含むなどの少なくとも1つヘテロ原子を含む。これらのヘテロ原子は、窒素(N)、硫黄(S)及び酸素(O)から選択され、残りの環原子は炭素である。
5、6又は7員の芳香族単環は、例えば1から4つのヘテロ原子を含み、あるいは、いくつかの実施形態において、1から3つのヘテロ原子を含み、いくつかの実施形態において、1から2つのヘテロ原子を含むなどの少なくとも1つヘテロ原子を含む。これらのヘテロ原子は、窒素(N)、硫黄(S)及び酸素(O)から選択され、残りの環原子は炭素である。
7から12員の二環は、例えば1から4つのヘテロ原子を含み、あるいは、いくつかの実施形態において、1から3つのヘテロ原子を含み、あるいはその他の実施形態において1つ又は2つのヘテロ原子を含むなどの少なくとも1つヘテロ原子を含む。これらのヘテロ原子は、窒素、酸素又は任意に酸化された硫黄(1つ以上の環員として)から選択され、残りの環原子は炭素であり、且つその中の少なくとも1つの環は芳香族であり、芳香環には少なくとも1つのヘテロ原子がある。ならびに
11から14員の三環は、例えば1から4つのヘテロ原子を含み、あるいは、いくつかの実施形態において、1から3つのヘテロ原子を含み、あるいは、その他の実施形態において、1つ又は2つのヘテロ原子を含むなど少なくとも1つヘテロ原子を含む。これらのヘテロ原子は窒素、酸素又は任意に酸化された硫黄(1つ以上の環員として)から選択され、残りの環原子は炭素であり、且つその中の少なくとも1つの環は芳香族であり、芳香環には少なくとも1つのヘテロ原子がある。
11から14員の三環は、例えば1から4つのヘテロ原子を含み、あるいは、いくつかの実施形態において、1から3つのヘテロ原子を含み、あるいは、その他の実施形態において、1つ又は2つのヘテロ原子を含むなど少なくとも1つヘテロ原子を含む。これらのヘテロ原子は窒素、酸素又は任意に酸化された硫黄(1つ以上の環員として)から選択され、残りの環原子は炭素であり、且つその中の少なくとも1つの環は芳香族であり、芳香環には少なくとも1つのヘテロ原子がある。
ヘテロアリール基におけるS原子とO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基におけるS原子とO原子の総数は2個以下である。いくつかの実施形態において、芳香族複素環におけるS及びO原子の総数は1以下である。ヘテロアリール基が複数のヘテロ原子環員を含む場合、ヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。ヘテロアリール基の1つ又は複数の環における窒素原子を酸化してN-オキシドを形成することができる。
本発明で使用される「任意に酸化された硫黄」という用語は、S、SO又はSO2を指す。
「芳香族複素環」及び「ヘテロアリール基」という用語は、本明細書の開示において交換可能に使用される。いくつかの実施形態において、単環式又は二環式芳香族複素環は、5、6、7、8、9又は10つの環員を持ち、そのうちの1、2、3又は4つのヘテロ原子環員は、独立して窒素(N)、硫黄(S)及び酸素(O)から選択され、残りの環員は炭素である。いくつかの実施形態において、単環式又は二環式芳香族複素環は、独立して窒素(N)、硫黄(S)及び酸素(O)から選択される1つ又は2つのヘテロ原子環員を含む単環式又は二環式である。いくつかの実施形態において、単環式又は二環式芳香族複素環は5から6員ヘテロアリール環であり、それは単環であり、且つ独立して窒素(N)、硫黄(S)及び酸素(O)から選択される1つ又は2つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、単環式又は二環式芳香族複素環は8から10員ヘテロアリール環であり、それは二環であり、且つ独立して窒素、硫黄及び酸素から選択される1つ又は2つのヘテロ原子環員を有する。
ヘテロアリール基、或いは、単環式又は二環式芳香族複素環の例には、(番号付けは優先度1として指定された接続位置から始まる)ピリジル基(例えば2-ピリジル基、3-ピリジル基又は4-ピリジン基)、シンノリニル基、ピラジニル基、2,4-ピリミジニル基、3,5-ピリミジニル基、2,4-イミダゾリル基、イミダゾピリジル基、イソキサゾリル基、キサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基(例えば1,2,3-チアジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基又は1,3,4-チアジアゾリル基)、テトラゾリル基、チエニル基(例えばチオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル)、トリアジニル基、ベンゾチエニル基、フラニル基(furyl又はfuranyl)、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリニル基、オキサジアゾリル基(例えば1,2,3-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基又は1,3,4-オキサジアゾリル基)、フタラジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、トリアゾリル基(例えば1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル又は1,3,4-トリアゾリル基)、キノリニル基、イソキノリニル基、ピラゾリル基、ピロロピリジル基(例えば1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)、ピラゾロピリジル基(例えば1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)、ベンゾキサゾリル基(例えばベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)、プテリジル基、プリニル基、1-オキサ-2,3-ジアゾリル基、1-オキサ-2,4-ジアゾリル基、1-オキサ-2,5-ジアゾリル基、1-オキサ-3,4-ジアゾリル基、1-チア-2,3-ジアゾリル基、1-チア-2,4-ジアゾリル基、1-チア-2,5-ジアゾリル基、1-チア-3,4-ジアゾリル基、フラザン基(例えばフラザン-2-イル、フラザン-3-イル)、ベンゾフラザン基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、フロピリジル基、ベンゾチアゾリル基(例えばベンゾ[d]チアゾール-6-イル)、インダゾール基(例えば1H-インダゾール-5-イル)及び5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリンが含まれるが、これらに限定されない。
「複素環式基」、「複素環」又は「複素環的」は交換可能であり、窒素、酸素、又は任意に酸化された硫黄から選択された1つ又は複数のヘテロ原子を環員(残りの環員は炭素である)として含む非芳香族複素環式基を指し、単環式、縮合環、架橋環及びスピロ環を含み、すなわち、単環式複素環式基、架橋複素環式基、スピロ複素環式基及び縮合複素環式基を含む。
「単環式複素環式基」という用語は、少なくとも1つの環員が窒素、酸素又は任意に酸化された硫黄から選択されるヘテロ原子である単環式基を指す。複素環は、飽和又は部分的に飽和していてもよい。
例示的な単環の4から9員複素環式基は、(番号付けは優先度1として指定された接続位置から始まる)ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、ピラゾリジン-2-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、2,5-ピペラジニル基、ピラニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、オキシラニル基、アジリジン-1-イル、アジリジン-2-イル、アザシクロオクタン-1-イル、アザシクロオクタン-2-イル、アザシクロオクタン-3-イル、アザシクロオクタン-4-イル、アザシクロオクタン-5-イル、チイラニル基、アゼチジン-1-イル、アゼチジン-2-イル、アゼチジン-3-イル、オキサタニル基、チアシクロブチル基、1,2-ジチアシクロブチル基、1,3-ジチアシクロブチル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チオモルホリニル基、チオキサニル基(thioxanyl)、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基、アゼパン-1-イル、アゼパン-2-イル、アゼパン-3-イル、アゼパン-4-イル、オキセパニル基、チエパニル基(thiepanyl)、1,4-オキサチアニル基(1,4-oxathianyl)、1,4-ジオキセパニル基、1,4-オキサチエパニル基、1,4-オキサゼパニル基、1,4-ジチエパニル基、1,4-チアゼパニル基及び1,4-ジアゼパニル基、1,4-ジチオラニル基(1,4-dithianyl)、1,4-アザチアニル基(1,4-azathianyl)、オキサゼピニル基(oxazepinyl)、ジアゼピニル基(diazepinyl)、チアゼピニル基(thiazepinyl)、ジヒドロチエニル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、1-ピロリニル基、2-ピロリニル基、3-ピロリニル基、インドリニル基、2H-ピラニル基、4H-ピラニル基、1,4-ジオキサニル基、1,3-ジオキソラン基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ジチオラニル基(dithianyl)、ジチオラニル基(dithiolanyl)、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピリミジノン基、又は1,1-ジオキソ-チオモルホリニル基が含まれるが、これらに限定されない。
「スピロ複素環式基」という用語は、5から20員の多環式複素環式基を指し、その環は共有される炭素原子(スピロ原子と呼ばれる)によって接続され、窒素、酸素、又は任意に酸化された硫黄から選択された1つ又は複数のヘテロ原子を環員として含み、残りの環員は炭素である。スピロ複素環式基の1つ又は複数の環は、1つ又は複数の二重結合を含み得るが、これらの環はいずれも完全に共役したπ電子系を持っていない。好ましくは、スピロ複素環式基は6から14員であり、より好ましくは7から12員である。共用されるスピロ原子の数に応じて、スピロ複素環式基は、モノスピロ複素環式基、ジスピロ複素環式基、又はポリスピロ複素環式基に分けられ、好ましくは、モノスピロ複素環式基又はジスピロ複素環式基であり、より好ましくは4員/4員、3員/5員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、又は5員/6員モノスピロ複素環式基である。例えば、スピロ複素環式基は、7-アザスピロ[3.5]ノシル、2-アザスピロ[3.3]へプチル、7-アザスピロ[3.5]ノシル又は2-アザスピロ[3.5]ノシルである。より具体的に、スピロ複素環式基は、7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル、7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル又は2-アザスピロ[3.5]ノナ-7-イルである。
「縮合複素環式基」という用語は、系内の各環が隣接する原子対(炭素と炭素原子、又は炭素と窒素原子)を別の環と共有する5から20員の多環式複素環式基を指し、窒素、酸素、又は任意に酸化された硫黄から選択された1つ又は複数のヘテロ原子を環員として含み、残りの環員は炭素である。縮合複素環式基の1つ又は複数の環は、1つ又は複数の二重結合を含み得るが、これらの環はいずれも完全に共役したπ電子系を持っていない。好ましくは、縮合複素環式基は6から14員であり、より好ましくは7から10員である。員環(membered rings)の数に応じて、縮合複素環式基は、二環式、三環式、テトラ環又は多環縮合複素環式基に分けられ、好ましくは、ビシクロ又は三環式縮合複素環式基であり、より好ましくは5員/5員、又は5員/6員二環式縮合複素環式基である。縮合複素環の代表的な例には、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(例えば、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イル)、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル基、オクタヒドロイソインドリル基、イソインドリニル基(例えば、イソインドリン-2-イル)、オクタヒドロ-ベンズ[b][1,4]ダイオキシンが含まれるが、これらに限定されない。
「架橋複素環式基」という用語は、5から14員の多環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、系内の2つの環ごとに、2つの非結合原子を共有し、窒素、酸素、又は任意に酸化された硫黄から選択された1つ又は複数のヘテロ原子を環員として含み、残りの環員は炭素である。架橋複素環式基の1つ又は複数の環は、1つ又は複数の二重結合を含み得るが、これらの環はいずれも完全に共役したπ電子系を持っていない。好ましくは、架橋複素環式基は6から14員であり、より好ましくは7から10員である。員環の数に応じて、架橋複素環式基は、二環式、三環式、テトラ環又は多環架橋複素環式基に分けられ、好ましくは、二環式、三環式又はテトラ環架橋複素環式基であり、より好ましくは二環式又は三環式架橋複素環式基である。架橋複素環式基の代表的な例には、2-アザビシクロ[2.2.1]へプチル基、アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル基、2-アザビシクロ[2.2.2]オクチル基及び2-アザビシクロ[3.3.2]デシル基、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル基、2-アザビシクロ[2.2.1]へプチル基、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基又は2-アザビシクロ[4.1.0]へプチル基、例えば3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、又は2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-5-イルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される化合物は、不斉中心を含んでよいため、エナンチオマーとして存在し得る。「エナンチオマー」とは、化合物の2つの立体異性体を指し、これらは互いに重ね合わせることができない鏡像である。本明細書に開示される化合物が2つ以上の不斉中心を有する場合、それらは別にジアステレオマーとして存在し得る。エナンチオマーとジアステレオマーは、より広いカテゴリーの立体異性体の類別に属している。実質的に純粋な分解エナンチオマー、それらのラセミ混合物、及びジアステレオマーの混合物としてのすべての可能な立体異性体を含むことを意図している。本明細書に開示される化合物のすべての立体異性体及び/又はその薬学的に許容される塩を含むことを意図している。特に明記しない限り、異性体への言及は、あらゆる可能な異性体に適用される。異性体組成物が指定されていない場合は、常に、あらゆる可能な異性体が含まれる。
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」という用語は、目的立体異性体が重量で35重量%以下(例えば、30%以下、さらに25%以下、さらに20%以下など)のいかなる他の立体異性体ではないものを含むことを意味する。いくつかの実施形態において、「実質的に純粋な」という用語は、目的立体異性体が重量で10%以下(例えば、5%以下、さらに1%以下)のいかなる他の立体異性体を含むことを意味する。
本明細書に開示される化合物がエチレン性二重結合を含む場合、特に明記しない限り、そのような二重結合は、E及びZ幾何異性体を含むことを意図している。
本明細書に開示される化合物が二置換シクロヘキシル又はシクロブチル基を含む場合、シクロヘキシル又はシクロブチル環に見られる置換基は、シス及びトランス配置をとることができる。シス配置は、2つの置換基が炭素上の2つの置換基位置の上側にあることを意味し、トランス配置は、それらが対向側にあることを意味する。
反応生成物を互いに及び/又は出発物質から分離することが有利である可能性がある。本分野で一般的に使用される技術により、各ステップ又は一連のステップの所望の生成物は、所望の均一の程度まで分離及び/又は精製(以下、分離)される。一般に、このような分離は、多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーに係る。クロマトグラフィーには多くの方法が含まれるが、例えば:逆相和順相;サイズ排除;イオン交換;高、中、低圧の液体クロマトグラフィ法及びデバイス;小規模分析;模擬移動床(SMB)と分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層クロマトグラフィー及びフラッシュクロマトグラフィー技術が含まれる。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
「ジアステレオマー」とは、2つ以上のキラル中心を有する化合物の立体異性体を指すが、それらは互いに鏡像ではない。クロマトグラフィー及び/又は分別結晶化などの当業者に周知の方法により、ジアステレオマー混合物を、それらの物理化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマーの混合物を、適当な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリド(Mosher´s acid chloride)などのキラル助剤)との反応によってジアステレオマーの混合物に転換され、ジアステレオマーを分離してそれぞれのジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換(例えば、加水分解)するという方法で分離できる。キラルHPLCカラムを使用し、エナンチオマーを分離することもできる。
単一の立体異性体(例えば実質的に純粋なエナンチオマー)は、光学活性な分解剤でジアステレオマーを形成するなどの方法を使用してラセミ混合物を分解することによって得ることができる(Eliel, E.及びWilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds.New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994;Lochmuller, C. H.ら、「Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review.」J. Chromatogr., 113(3) (1975): 第283-302頁)。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、任意の適切な方法によって分け及び分離することができ、(1) キラル化合物によりイオン性のジアステレオマー塩を形成し、分別結晶法または他の方法によってそれらを分離する方法、(2) キラル誘導体化剤によりジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、それらを純粋な立体異性体に転換する方法、ならびに(3) キラル条件で実質的に純粋または濃縮された立体異性体を直接分離する方法を含む。Wainer, Irving W., Ed.Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology.New York: Marcel Dekker, Inc., 1993を参照すること。
「薬学的に許容される塩」とは、以下に記載される塩を指し、この塩は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しにヒト及び下等動物の組織との接触に適しており、相応の合理的な利益/リスク比を持っている。薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される化合物の最終的な単離及び精製中にその場で調製するか、或いは、遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって、または酸性基を適切な塩基と反応させることによって、別々に調製することができる。
そして、本明細書に開示される化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液をアルカリ化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって、薬学的に許容される付加塩などの付加塩を生成することができる。当業者は、過度の実験なしに非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用することができる様々な合成方法を認識するであろう。
本明細書で定義されるように、「その薬学的に許容される塩」は、少なくとも1つの式(I)の化合物の塩、及びエナンチオマー塩及び/又はジアステレオ異性体塩などの式(I)の化合物の立体異性体の塩を含む。
動物、ヒト、実験被験者、細胞、組織、器官または生体流体に適用される場合、「投与」(administration、administering)、「治療」(treating及びtreatment)という用語は、外因性薬剤、治療薬、診断薬又は組成物の当該動物、ヒト、被験者、細胞、組織、器官又は生体流体との接触を意味する。細胞の治療は、試薬と当該細胞との接触、及び、該流体が該細胞と接触している場合の試薬と流体との接触を含む。「投与」及び「治療」という用語は、また、試薬、診断薬、結合化合物による、または別のタイプの細胞による例えば細胞のインビトロ及びエクスビボ治療を意味する。本明細書における「被験者」という用語は任意の生物を含み、好ましくは動物であり、より好ましくは哺乳動物(例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ)であり、最も好ましくはヒトである。
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、以下の有効成分(例えば化合物)の量を指し、当該化合物が、疾患或いは疾患または病症の少なくとも1つの臨床症状を治療するために被験者に投与される場合、その量は、当該疾患、病症または症状のそのような治療に影響を与えるのに十分である。「治療有効量」は、以下によって異なり得る:化合物、疾患、病症、及び/または疾患または病症の症状、疾患、病症、及び/または疾患または病症の症状の重症度、治療される被験者の年齢及び/または治療される被験者の体重。任意の限定された例において、適切な量は、当業者には明らかであるか、または日常的な実験によって決定することができる。いくつかの実施形態において、「治療有効量」は、被験者の疾患または病症を「治療」(例えば前記のように定義される)するのに有効である、本明細書に開示される少なくとも1つの化合物及び/または少なくとも1つのその立体異性体及び/または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩の量である。併用療法の場合、「治療有効量」とは、疾患、病症、または病状を効果的に治療するために使用される併用される対象の総量を指す。
本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物は、経口、吸入、直腸、非経口または局所投与を介して、それを必要とする被験者に投与することができる。経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、粉末剤、顆粒剤、カプセルなどの従来の固体製剤、水または油懸濁液などの液体製剤、またはシロップ、溶液、懸濁液などの他の液体製剤であり得る。非経口投与の場合、医薬組成物は、溶液、水溶液、油性懸濁液濃縮物、凍結乾燥粉末などであり得る。好ましくは、医薬組成物の製剤は、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、坐剤、スプレー式点鼻薬または注射剤から選択され、より好ましくは錠剤またはカプセルである。医薬組成物は、正確な投与量で単一の単位として投与することができる。さらに、医薬組成物はまた、追加の有効成分を含み得る。
本明細書に開示される医薬組成物のすべての製剤は、医薬分野における従来の方法によって調製することができる。例えば、有効成分を1つまたは複数の賦形剤と混合して、次いで、所望の製剤を調製することができる。「薬学的に許容される賦形剤」とは、必要な医薬製剤に適した常規の医薬担体を指し、例えば:希釈剤、媒介物(例えば水、様々な有機溶媒など)、充填剤(例えばデンプン、スクロースなど)、結合剤(例えばセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドン(PVP));グリセリンなどの湿潤剤;寒天などの崩壊剤、炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウム;第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;セチルアルコールなどの界面活性剤;カオリン及びベントナイトなどの吸収担体;タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールなどの潤滑剤である。そし、該医薬組成物はまた、分散剤、安定剤、増粘剤、錯化剤、緩衝剤、浸透促進剤、重合体、芳香剤甘味料及び染料などのその他の薬学的に許容される賦形剤を含む。
「疾患」という用語は、あらゆる疾患、不快感、病気、症状または適応症を指し、「病症」または「病状」という用語と交換可能である。
明細書及び以下の特許請求の範囲を通じて、文脈上別段の定めがない限り、「含む」及び変形である「含有する」(「comprises」及び「comprising」)という用語は、後続の要件の存在を説明することを目的とするが、1つ以上の他の機能の存在または追加を除外するものではない。本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、「含有する」、「含む」に置き換えまたは場合によっては「有する」に置き換えることができる。
明細書及び以下の特許請求の範囲を通じて、「Cn-m」という用語は端点を含む範囲を意味し、ここで、nとmは整数であり、炭素の数を表す。例子には、C1-8、C1-6などが含まれる。
本明細書の他の場所で明確に定義されていない限り、本明細書で使用される他のすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味を有する。
一般的な合成
本明細書に開示された化合物(その塩を含む)は、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本明細書に開示された化合物(その塩を含む)は、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本明細書に開示される化合物を調製するための反応は、適切な溶媒中で実施することができ、前記溶媒は、有機合成分野の当業者によって容易に選択することができる。適切な溶媒は、反応が行われる温度では、出発材料、中間体、または生成物と実質的に反応しないことができ、例えば、前記温度の範囲は、室温から溶媒の沸騰温度までであり得る。既定の反応は、1種類の溶媒または溶媒の混合物中で実施することができる。
当業者は、適切な保護基の選択を容易に決定することができる。
反応は、NMR、UV、HPLC、LC-MS、及びTLCなどの当技術分野で知られている任意の適切な方法に従って監視することができる。化合物は、HPLCや順相シリカゲルクロマトグラフィーなどの様々な方法で精製できる。
キラル分析HPLCは、異なるキラル実例のリテンションタイム分析に使用され,条件については、使用するカラム、移動相、溶媒比によって、次の方法に分けられる。
スキームIでは、商業的に入手した1H-イミダゾリル-2-ギ酸エチルと2-O-(4-ニトロベンゾイル)ヒドロキシルアミンと反応させて化合物2を形成し、化合物2をクロロギ酸エチルと反応させた後、アンモニウムヒドロキシドの存在下で環を閉じて、イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン4が得られた。臭素化試薬を用いて1つのBr原子を導入した後、化合物5が得られ、次にジケトンが塩素化されて化合物6が形成された。一方の塩素原子を保護されたアミンに置き換え、もう一方の塩素原子はR1ONaと反応し、重要な中間体8を形成し、そして、中間体8は、アルカリ性条件下で異なるアルデヒドと反応し、式9Aを形成した。アミンの保護基とヒドロキシル基を除去し、式10Aが得られた。アルカリ性条件下で異なる酸または還元剤下で異なるアルデヒドとカップリングした後、式IAの化合物が得られた。
スキームIIでは、この方法を使用して式9Aを調製することもできる。イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン4を塩素化して化合物11を形成した。一方の塩素原子を保護されたアミンに置き換え、もう一方の塩素原子はR1ONaと反応し、重要な中間体13を形成し、そして、中間体13は、アルカリ性条件下で異なるアルデヒドと反応し、式9Aを形成した。
スキームIIIでは、重要な中間体8は、金属または金属を含まないカップリング反応下で異なるホウ酸塩と反応させ、その後アミンの保護基を除去して式10Aが得られた。アルカリ性条件下で異なる酸または還元剤下で異なるアルデヒドとカップリングした後、式IAの化合物が得られた。
スキームIVでは、重要な中間体8は、金属または金属を含まないカップリング反応下で異なるアルキルアミン及びアルキルアルコールと反応させた。アミンの保護基を除去し、式14が得られた。脱保護、且つアルカリ性条件下で異なる酸と、または還元剤下で異なるアルデヒドとカップリングした後、式IIの化合物が得られた。
スキームVでは、重要な中間体8又は13は、アルカリ性条件下でDMF又はモルホリン-4-カルバルデヒドと反応させてアルデヒド15を形成し、アルデヒド15は、還元剤下で異なるアミンと反応させて、式10Bを形成した。脱保護、且つアルカリ性条件下で異なる酸と、または還元剤下で異なるアルデヒドとカップリングした後、式IBの化合物が得られた。
実施例
以下の実施例は、例示のみを目的としており、いかなる形式で制限的であると見なされるべきではない。特に断りのない限り、以下の実施例の実験方法は常規の方法である。特に明記しない限り、試薬及び材料はいずれも商業的に入手できる。使用されるすべての溶媒と化学物質は、分析グレードまたは化学的に純粋である。使用前に溶媒を再度蒸留する必要がある。無水溶媒は、いずれも、標準的な方法または参照方法に従って調製される。カラムクロマトグラフィー用シリカゲル(100-200メッシュ)と薄層クロマトグラフィー(TLC)用シリカゲル(GF254)は、中国青島海洋化学株式会社(Tsingdao Haiyang Chemical Co., Ltd.)又は煙台化学株式会社(Yantai Chemical Co., Ltd)より入手できる。特に明記しない限り、すべてを石油エーテル(60-90℃)/酢酸エチル(v/v)で溶出し、エタノール中のヨウ素またはリンモリブデン酸の溶液で発色させた。特に明記しない限り、すべての抽出溶媒を無水Na2SO4で乾燥させた。1H NMRスペクトルは、内部標準としてTMS(テトラメチルシラン)を有するBruck-400核磁気共鳴分光計で記録された。LC / MSデータは、214nm及び254nmで検出するダイオードアレイ検出器(DAD)を備えたAgilent1100高速液体クロマトグラフィー-イオントラップ質量分析計(LC-MSDトラップ)と、イオントラップ(ESIソース)を使用して記録した。試薬を除くすべての化合物名は、ChemDrawによって生成される。
以下の実施例は、例示のみを目的としており、いかなる形式で制限的であると見なされるべきではない。特に断りのない限り、以下の実施例の実験方法は常規の方法である。特に明記しない限り、試薬及び材料はいずれも商業的に入手できる。使用されるすべての溶媒と化学物質は、分析グレードまたは化学的に純粋である。使用前に溶媒を再度蒸留する必要がある。無水溶媒は、いずれも、標準的な方法または参照方法に従って調製される。カラムクロマトグラフィー用シリカゲル(100-200メッシュ)と薄層クロマトグラフィー(TLC)用シリカゲル(GF254)は、中国青島海洋化学株式会社(Tsingdao Haiyang Chemical Co., Ltd.)又は煙台化学株式会社(Yantai Chemical Co., Ltd)より入手できる。特に明記しない限り、すべてを石油エーテル(60-90℃)/酢酸エチル(v/v)で溶出し、エタノール中のヨウ素またはリンモリブデン酸の溶液で発色させた。特に明記しない限り、すべての抽出溶媒を無水Na2SO4で乾燥させた。1H NMRスペクトルは、内部標準としてTMS(テトラメチルシラン)を有するBruck-400核磁気共鳴分光計で記録された。LC / MSデータは、214nm及び254nmで検出するダイオードアレイ検出器(DAD)を備えたAgilent1100高速液体クロマトグラフィー-イオントラップ質量分析計(LC-MSDトラップ)と、イオントラップ(ESIソース)を使用して記録した。試薬を除くすべての化合物名は、ChemDrawによって生成される。
以下の実施例において、次の略語が使用されている。
AcOH:酢酸
Aq.:水性
BINAP:2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
ブライン(Brine):飽和塩化ナトリウム水溶液
Bn:ベンジル
BnBr:臭化ベンジル
BPO:過酸化ベンゾイル
BSA:N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド
CH2Cl2又はDCM:塩化メチレン
DIAD:アゾジギ酸ジイソプロピル
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
Dppf:1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DIEA又はDIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOAc又はEA:酢酸エチル
EtOH:エタノール
Et2O又はエーテル:ジエチルエーテル
G:グラム
h又はhr:時間
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Hex:ヘキサン
HCl:塩酸
HMDS:ヘキサメチルジシラザン
HPLC
IBX:高速液体クロマトグラフィ法
2-ヨードキシ安息香酸
IPA:イソプロピルアルコール
i-PrOH:イソプロピルアルコール
LCMS:液体クロマトグラフィ-質量分析法
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
mmol:ミリモル
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
Min:分間
ms又はMS:質量分析
MTBE:メチルt-ブチルエーテル
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NBS:N-ブロモスクシンイミド
NMP:N-メチルピロリドン
PE:石油エーテル
PMB:(4-メトキシフェニル)メチルアミン
prep:調製
Rt又はrt:室温
sat.:飽和している
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
TBSCl:tert-ブチルジメチルシリルクロリド
t-BuOK:カリウムt-ブトキシド
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー法
μL:マイクロリットル
中間体Iの合成:
7-ブロモ-2-ブトキシ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:1-アミノ-1H-イミダゾリル-2-ギ酸エチル塩酸塩
20-30℃で、1H-イミダゾリル-2-ギ酸エチル(56 g、0.4 mol)のNMP(1.2 L)における撹拌溶液にt-BuOK(THFに1M、440 ml、0.44 mol)を添加した。混合物を0.5時間撹拌した。30℃未満でO-(4-ニトロベンゾイル)ヒドロキシルアミン(80.08 g、0.44 mol)のNMP(0.4L)における溶液を滴下した。溶液を室温で、2時間撹拌した。溶液をMTBE(500 ml)で希釈した。HCl(EAに4M、100 ml)を添加して反応をクエンチングした。珪藻土(20 g)を上記の混合物に添加した後、0.5時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液をMTBE(2 L)で希釈し、HCl(EAに4M、200 ml)を滴下した。懸濁液を0.5時間撹拌して濾過した。ケーキをMTBEで洗い流し、オーブンにて乾燥し、生成物(70 g、91%)が得られた。MS: M/e 156 (M+1)+。
AcOH:酢酸
Aq.:水性
BINAP:2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
ブライン(Brine):飽和塩化ナトリウム水溶液
Bn:ベンジル
BnBr:臭化ベンジル
BPO:過酸化ベンゾイル
BSA:N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド
CH2Cl2又はDCM:塩化メチレン
DIAD:アゾジギ酸ジイソプロピル
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
Dppf:1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DIEA又はDIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOAc又はEA:酢酸エチル
EtOH:エタノール
Et2O又はエーテル:ジエチルエーテル
G:グラム
h又はhr:時間
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Hex:ヘキサン
HCl:塩酸
HMDS:ヘキサメチルジシラザン
HPLC
IBX:高速液体クロマトグラフィ法
2-ヨードキシ安息香酸
IPA:イソプロピルアルコール
i-PrOH:イソプロピルアルコール
LCMS:液体クロマトグラフィ-質量分析法
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
mmol:ミリモル
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
Min:分間
ms又はMS:質量分析
MTBE:メチルt-ブチルエーテル
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NBS:N-ブロモスクシンイミド
NMP:N-メチルピロリドン
PE:石油エーテル
PMB:(4-メトキシフェニル)メチルアミン
prep:調製
Rt又はrt:室温
sat.:飽和している
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
TBSCl:tert-ブチルジメチルシリルクロリド
t-BuOK:カリウムt-ブトキシド
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー法
μL:マイクロリットル
中間体Iの合成:
7-ブロモ-2-ブトキシ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップB:1-((エトキシカルボニル)アミノ)-1H-イミダゾリル-2-ギ酸エチルと1-(ビス(エトキシカルボニル)アミノ)-1H-イミダゾリル-2-ギ酸エチルの混合物(1: 1)
1-アミノ-1H-イミダゾリル-2-ギ酸エチル塩酸塩(80 g、0.42 mol)のTHF(900 ml)とH2O(900 ml)における撹拌溶液にNaHCO3(178.9 g、2.1 mol)をバッチで添加した。30℃未満でクロロギ酸エチル(98.55 g、0.9 mol)を滴下した。混合物を室温で、4時間撹拌した。EA(1 L)で混合物を希釈した後、分離を行った。EA(800 ml)で水層を抽出した。収集した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮し、黄色い油状物である粗生成物(113 g)が得られた。さらなる精製することなく、次のステップで直接使用できた。MS: M/e 228 (M+1)+ & M/e 300 (M+1)+。
ステップC:イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン
密閉チューブに、1-((エトキシカルボニル)アミノ)-1H-イミダゾリル-2-ギ酸エチルと1-(ビス(エトキシカルボニル)アミノ)-1H-イミダゾリル-2-ギ酸エチル(110 g)のアンモニウムヒドロキシド(400 ml、3.6V)とIPA(200 ml、1.8V)における混合物を仕込んだ。混合物を120℃で一晩撹拌した。冷却した後、混合物を濾過した。ケーキをMeOHで洗い流した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をMeOHでスラリー化し、濾過してMeOHで洗い流した。得られたケーキと前のケーキとを混合してオーブンにて乾燥し、白い固体である生成物(56 g)が得られた。MS: M/e 153 (M+1)+。
ステップD:7-ブロモイミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4-(1H,3H)-ジオン
25℃未満で、イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 g、0.20 mol)のH2O(1.2 L)における溶液にNBS (24.6 g, 0.14 mol)をバッチで添加した。混合物を室温で、1時間撹拌した。混合物を濾過した。溶媒を除去するために濾液を濃縮した。得られた残留物と前のケーキを混合し、MeOH(20 V)ならびにその後のMeOH:H2O (1: 1, 20 V)でスラリー化し、白い固体である生成物(30.4 g、94%)が得られた。MS: M/e 231 (M+1)+。
ステップE:7-ブロモ-2,4-ジクロロイミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン
350 mlの密閉チューブに7-ブロモイミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン(10 g、43 mmol)、トリエチルアミン塩酸塩(12 g、88 mmol)及びPOCl3(100 ml)を仕込んだ。混合物を120℃で一晩撹拌した。POCl3を除去するために混合物を濃縮した。残留物をEA(200 ml)で希釈し、20℃未満でpH値が7より高くなるまで飽和NaHCO3(水溶液)を滴下した。溶液を分離した。有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによりPEにおける0-20% EAで溶出・精製し、白い固体である生成物(8.5 g、73%)が得られた。MS: M/e 267 (M+1)+。
ステップF:7-ブロモ-2-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
7-ブロモ-2,4-ジクロロイミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(30 g、0.11 mol)のTHF(500 ml)における撹拌溶液にTEA(22.6 g、0.22 mol)を滴下した。混合物を室温で、10分間撹拌した。ビス(4-メトキシベンジル)アミン(31.6 g、0.12 mol)のTHF(80 ml)における溶液を上記溶液に滴下した。混合物を室温で、2時間撹拌した。溶液をH2O(300 ml)でクエンチングした後、EA(200 ml X 2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残留物をPE(300 ml)でスラリー化し、濾過し、白い固体である生成物(41.4 g、76%)が得られた。MS: M/e 488 (M+1)+。
ステップG:7-ブロモ-2-ブトキシ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
7-ブロモ-2-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(35 g、71.6 mmol)とn-BuONa/n-BuOH(20%、200 ml)の混合物を80℃で、N2下で1時間撹拌した。この溶液をH2O(200 ml)でクエンチングした。EA(150 ml X 2)で水溶液を抽出した。収集した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによりPEにおける0-20% EAで溶出・精製し、無色の油状物である生成物(33 g、88%)が得られ、数時間後それが硬化した。MS: M/e 526 (M+1)+。
中間体IIの合成
2-クロロ-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
2-クロロ-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
化合物B1:2-ブトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:4-((4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-ブトキシイミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ぎ酸tert-ブチル
7-ブロモ-2-ブトキシ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(200 mg、0.38 mmol)のTHF(8 mL)における溶液にn-BuLi(0.4 mL、0.6 mmol)の溶液を滴下し、温度を-75 ~ -65℃の間に保持した。1時間後、4-ホルミルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(120 mg、0.57 mmol)のTHF(1 mL)における溶液を滴下した。得られた混合物を-70℃で、1時間撹拌した後、3時間をかけて室温まで温めた。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、EtOAc(60 mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(210 mg、粗)が得られた。MS: M/e 661 (M+1)+。
ステップB:2-ブトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップBの生成物(210 mg、粗)のTFA(6 mL)における混合物にEt3SiH(2 mL)を添加した。反応物を85℃で、72時間加熱した。混合物を濃縮乾固させ、残留物を分取型HPLCにより精製し、生成物(20 mg、17%、2つのステップにおける)が得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.72 (m, 4H), 2.11 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.52 - 1.26 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 305 (M+1)+。
化合物B2:2-(ペント-2-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
0℃で、N2下で、ペント-2-オール(2.8 g、31.82 mmol)のTHF(50 mL)における溶液にNaH(1.27 g、31.75 mmol、60%)を添加した。25℃で、0.5時間撹拌した後、2-クロロ-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5 g、10.64 mmol)を添加した。反応混合物を70℃で、16時間撹拌した。終了後、反応混合物を水(50 mL)でクエンチングし、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(25%)で溶出・精製し、表題化合物(4.8 g、87%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.60 - 6.52 (m, 2H), 6.45 (m, 2H), 5.64 (m, 2H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 3.73 (t, J = 9.2 Hz, 12H), 1.68 - 1.41 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 458 (M+1)+。
ステップB:4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
-78℃で、N2雰囲気下で、N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(1.17 g、2.3 mmol)のTHF(10 mL)における撹拌溶液にn-BuLi(1.6 M、2.85 mL、4.6 mmol)を添加した。混合物を-78℃で、1時間撹拌した。その後、-78℃で、4-ホルミルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(0.97 g、4.6 mmol)のTHF(10 mL)における溶液を系内に添加した。反応を室温まで温めて一晩撹拌した。室温で、飽和NH4Cl水溶液で反応をクエンチングした。混合物をEA(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をcombiflashにより精製し、表題化合物(1.2 g、収率:71.0%)が得られた。MS: M/e 735 (M+1)+。
ステップC:(4-アミノ-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノール
ステップBの生成物(1.2 g、1.6 mmol)のTFA/H2O(9:1、12 mL)における混合物を30℃で一晩撹拌した。反応を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。混合物を濃縮し、20 mL H2Oを添加した。混合物を室温で、30分間撹拌した後、濾過した。濾液をDCM(20 mL x 3)で抽出して不純物を除去した。水層をNaOH(2M)水溶液でpH = 12に塩基性化し、DCM/IPA(8:2、20 mL x 3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥・濃縮し、表題生成物(350 mg、収率:64.1%)が得られた。MS: M/e 335 (M+1)+。
ステップD:2-(ペント-2-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップCの生成物(350 mg、1.05 mmol)、TFA(2.5 mL)及びEt3SiH(4 mL)の混合物を60℃で一晩撹拌した。LC_MSによって、出発材料の残留物がなかった。混合物にTFA(1 mL)を添加し、60℃で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を水(15 mL)に溶解し、DCM(25 mL x 3)で抽出した。有機相を廃棄した。無機相をNaOH (2 M)水溶液でpH=12に塩基性化した。白い固体が該系内から沈殿した。混合物をDCM/iPrOH (8:2、20 mL x2)で抽出した。合わせた有機相を20% NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥・濃縮した。残留物をcombiflashにより精製し、表題化合物(90 mg、収率:27.0%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 - 7.80 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.06 - 4.89 (m, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 12 Hz, 2H), 1.86 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (dd, J = 20.8, 12 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)ppm. MS: M/e 319 (M+1)+。MS: M/e 319 (M+1)+。
化合物B3:2-ブトキシ-7-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:4-(2-(4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-ブトキシイミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
-78℃で、N2雰囲気下で、7-ブロモ-2-ブトキシ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(150 mg、0.29 mmol)のTHF(10 mL)における撹拌溶液にn-BuLi(1.6 M、0.57 mL)を添加した。混合物を-78℃で、1時間撹拌した。その後、-78℃で、4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(92 mg、0.41 mmol)のTHF(0.5 mL)における溶液を系内に添加した。反応を室温まで温めて一晩撹拌した。室温で、飽和NH4Cl水溶液で反応をクエンチングした。混合物をEA(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をcombiflashにより精製し、表題化合物(150 mg、収率:76.7%)が得られた。MS: M/e 675 (M+1)+。
ステップB:2-ブトキシ-7-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
室温で、ステップAの生成物(150 mg、0.22 mmol)のEt3SiH(4 mL)における撹拌溶液にCF3COOH(2 mL)を添加した。混合物を80℃で、1時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をCF3COOH(4 mL)に溶解した。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応を室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取型HPLCにより精製し、表題化合物(15 mg、収率:21.4%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 - 7.90 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.77 - 1.52 (m, 6H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.13 - 0.99 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 319 (M+1)+。
化合物B4: N2-ブチル-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4-ジアミン
ステップA:7-ブロモ-N2-ブチル-N4,N4-ビス(4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4-ジアミン
220℃で、密閉チューブに、7-ブロモ-2-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(244 mg、0.5 mmol)、ブト-1-アミン(365 mg、5 mmol)及びDIPEA(645 mg、5 mmol)のNMP(3 mL)における混合物を6時間撹拌した。混合物をH2O(10 mL)に加えて、EtOAc(10 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル/EtOAc=20:1~5:1)、目的化合物(220 mg、83.8%)が得られた。MS: M/e 525/527 (M+1)+。
ステップB:4-((4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(ブチルアミノ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
-78℃で、N2雰囲気下で、7-ブロモ-N2-ブチル-N4,N4-ビス(4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4-ジアミン(150 mg、0.29 mmol)のTHF(5 mL)における撹拌溶液にn-BuLi(1.6 M、0.54 mL、0.86 mmol)を添加した。混合物を-78℃で、1時間撹拌した。その後、-78℃で、4-ホルミルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(91 mg、0.39 mmol)のTHF(0.5 mL)における溶液を系内に添加した。反応を室温まで温めて一晩撹拌した。室温で、飽和NH4Cl水溶液で反応をクエンチングした。混合物をEA(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をcombiflashにより精製し、黄色い油状物である表題化合物(110 mg、収率:58.3%)が得られた。MS: M/e 660 (M+1)+。
ステップC:N2-ブチル-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4-ジアミン
室温で、ステップBの生成物(110 mg、0.17 mmol)のEt3SiH(4 mL)における撹拌溶液にCF3COOH(2 mL)を添加した。混合物を80℃で、1時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をCF3COOH(4 mL)に溶解した。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応を室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取型HPLCにより精製し、表題化合物(15 mg、収率:50.7%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (br.s, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.36 - 5.96 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 1.80 (br.s, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 4H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.18 - 1.00 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 304 (M+1)+。
化合物B5: N2-(ペント-2-イル)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4-ジアミン
ステップA:7-ブロモ-N4,N4-ビス(4-メトキシベンジル)-N2-(ペント-2-イル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4-ジアミン
7-ブロモ-2-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(1 g、2.05 mmol)のNMP(10 mL)における撹拌溶液にペント-2-アミン(1 g、11.5 mmol)とDIEA(400 mg、3.1 mmol)を添加した。反応混合物を密閉して220℃で、6時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、H2O(20 mL)を添加し、EtOAc(10 ml x 3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白い固体である生成物(250 mg、22.7%)が得られた。MS: M/e 539 (M+1)+。
ステップB:4-((4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルアミノ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
-78℃で、N2雰囲気下で、7-ブロモ-2-ブトキシ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(161 mg、0.29 mmol)のTHF(2 mL)における撹拌溶液にn-BuLi(1.6 M、0.56 mL、0.9 mmol)を添加した。混合物を-78℃で、1時間撹拌した。その後、-78℃で、4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(76.5 mg、0.36 mmol)のTHF(0.3 mL)における溶液を系内に添加した。反応を室温まで温めて一晩撹拌した。室温で、飽和NH4Cl水溶液で反応をクエンチングした。混合物をEA(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をcombiflashにより精製し、黄色い油状物である表題化合物(80 mg、収率:39.8%)が得られた。MS: M/e 674 (M+1)+。
ステップC:N2-(ペント-2-イル)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4-ジアミン
室温で、ステップBの生成物(80 mg、0.12 mmol)のEt3SiH(4 mL)における撹拌溶液にCF3COOH(2 mL)を添加した。混合物を80℃で、1時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をCF3COOH(4 mL)に溶解した。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応を室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取型HPLCにより精製し、表題化合物(9 mg、収率:23.9%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (br.s, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.61 (m, 1H), 3.03 - 2.82 (m, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 3H), 1.42 - 1.28 (m, 3H), 1.14 - 1.01 (m, 5H), 0.99 - 0.81 (m, 3H) ppm. MS: M/e 318 (M+1)+。
化合物B6: (S)-2-(ペント-2-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
ステップB:4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
-78℃で、N2雰囲気下で、(S)-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(1.56 g、3 mmol)のTHF(10 mL)における撹拌溶液にn-BuLi(1.6 M、3.8 mL、6 mmol)を添加した。混合物を-78℃で、1時間撹拌した。その後、-78℃で、4-ホルミルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(1.3 g、6 mmol)のTHF(1 mL)における溶液を系内に添加した。反応を室温にして一晩撹拌した。室温で、飽和NH4Cl水溶液で反応をクエンチングした。混合物をEA(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をcombiflashにより精製し、表題化合物(1.6 g、収率:72.7 %)が得られた。MS: M/e 735 (M+1)+。
ステップC:(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノール。
ステップD:(S)-2-(ペント-2-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
化合物B7:(R)-2-(ペント-2-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
化合物B7は次のように得られる。化合物B2のキラル分割により、2つのキラル化合物B6と化合物B7が得られた。
分取型HPLC条件
化合物B7:(R)-2-(ペント-2-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 - 7.86 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.06 - 4.88 (m, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 3H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (dd, J = 21.6, 11.6 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 319 (M+1)+。
化合物B8:7-((4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:4-ホルミル-4-メチルピペリジン-1-ギ酸ベンジル
4-ホルミルピペリジン-1-ギ酸ベンジル(2 g、8.09 mmol)のDCM(20 ml)における撹拌混合物にt-BuOK(1.2 g、10.7 mmol)とCH3I(1.55 ml、24.9 mmol)を添加した。添加後、反応混合物を室温で、一晩撹拌した。反応混合物をH2Oに加えて、EtOAc(15 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物(800 mg, 38%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ 9.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (dd, J = 5.8, 1.0 Hz, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 2H), 1.08 (d, J = 2.3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 262(M+1)+。
ステップB:4-((4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)-4-メチルピペリジン-1-ギ酸ベンジル
-78℃まで冷却した、且つ窒素雰囲気下でのN,N-ビス(4-メトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(200 mg、0.43 mmol)のTHF(8 mL)における撹拌溶液にn-BuLi(ヘキサンに1.6 M、0.86 mmol、0.54 mL)を滴下した。30分間撹拌した後、緩やかに4-ホルミル-4-メチルピペリジン-1-ギ酸ベンジル(226 mg、0.86 mmol)のTHF(2 mL)における溶液を添加した。反応混合物を緩やかに室温まで温めて、一晩撹拌した。反応混合物を飽和アンモニウムクロリド溶液に加えて、EtOAc(15 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物(120 mg、38.7%)が得られた。MS: M/e 723 (M+1)+。
ステップC:7-((4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
4-((4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)-4-メチルピペリジン-1-ギ酸ベンジル(120 mg、0.166 mmol)のTFA(5 ml)における撹拌混合物にEt3SiH (5 ml)を添加した。添加後、反応混合物を80℃で、2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して真空下で濃縮した。残留物にTFA(10 ml)を添加し、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して真空下で濃縮した。残留物を分取型HPLCにより精製し、目的化合物(10 mg、22.4%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.73 - 1.51 (m, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.28 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (br.s, 3H) ppm. MS: M/e 333 (M+1)+。
化合物B9:2-(ペント-2-イルオキシ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
0℃で、N2下で、ペント-2-オール(2.8 g、31.82 mmol)のTHF(50 mL)における溶液にNaH(1.27 g、31.75 mmol、60%)を添加した。25℃で、0.5時間撹拌した後、2-クロロ-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5 g、10.64 mmol)を添加した。反応混合物を70℃で、16時間撹拌した。終了後、反応混合物を水(50 mL)でクエンチングし、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(25%)で溶出・精製し、表題化合物(4.8 g、87%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.60 - 6.52 (m, 2H), 6.45 (m, 2H), 5.64 (m, 2H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 3.73 (t, J = 9.2 Hz, 12H), 1.68 - 1.41 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 458 (M+1)+。
ステップB:4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1 f][1,2,4]トリアジン-7-カルバルデヒド
-78℃で、N2下でN,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(3 g、5.76 mmol)のTHF(100 mL)における溶液にn-BuLi(7.2 mL、11.52 mmol)を添加した。-78℃で、1時間撹拌した後、DMF(1.7 g、23.29 mmol)を添加した。反応混合物を25℃まで温めて3時間撹拌した。終了後、反応混合物をNH4Cl水溶液(80 mL)でクエンチングし、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(25%)で溶出・精製し、表題化合物(1.8 g、57%)が得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.50-6.39 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 5.02-4.89 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 3.72 (m, 12H), 1.56 (m, 2H), 1.26 (m, 5H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 550 (M+1)+。
ステップC:4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペラジン-1-ギ酸tert-ブチル
4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1 f][1,2,4]トリアジン-7-カルバルデヒド(200 mg、0.384 mmol)とピペラジン-1-ギ酸tert-ブチル(143 mg、0.768 mmol)のTHF(5 mL)における溶液にAcOH(46 mg、0.768 mmol)とNaBH(AcO)3(244 mg、1.152 mmol)を添加した。反応混合物を25℃で、4時間撹拌した。終了後、反応混合物を水(20 mL)でクエンチングし、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(40%)で溶出・精製し、白い固体である表題化合物(230 mg、83%)が得られた。MS: M/e 719.9 (M+1)+。
ステップD:2-(ペント-2-イルオキシ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
2-(ペント-2-イルオキシ)-7-(ピペラジン-1-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
N2下で、4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペラジン-1-ギ酸tert-ブチル(230 mg、0.319 mmol)をTFA(8 mL)とH2O(0.8 mL)に溶解した。反応混合物を70℃で、3時間撹拌した。終了後、反応混合物をNaHCO3水溶液(30 mL)でクエンチングし、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物を分取型TLCにより精製し(DCM/MeOH= 5/2)、表題化合物(23 mg、23%)が得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.04-2.92 (m, 4H), 2.58 (s, 4H), 1.72-1.47 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 320.40 (M+1)+。
N2下で、4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペラジン-1-ギ酸tert-ブチル(230 mg、0.319 mmol)をTFA(8 mL)とH2O(0.8 mL)に溶解した。反応混合物を70℃で、3時間撹拌した。終了後、反応混合物をNaHCO3水溶液(30 mL)でクエンチングし、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物を分取型TLCにより精製し(DCM/MeOH= 5/2)、表題化合物(23 mg、23%)が得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.04-2.92 (m, 4H), 2.58 (s, 4H), 1.72-1.47 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 320.40 (M+1)+。
化合物B10:2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)-7-(ピペリジン-3-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:3-((4-(ビス(3,4-ジメチルベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
-78℃で、N2で保護した(S)-N,N-ビス(3,4-ジメチルベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(200 mg、0.38 mmol)のTHF(8 mL)における冷却溶液にn-BuLi(1.6 M、0.4 mL)を滴下した。-78℃で、30分間撹拌した後、3-ホルミルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(98 mg、0.46 mmol)のTHF(2 mL)における溶液を添加した。得られた混合物をこの温度下で30分間撹拌した後、徐々に室温まで温めて一晩過ごした。溶液をNH4Cl溶液(5 mL)でクエンチングし、酢酸エチル(10 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮し、粗生成物が得られ、粗生成物をCombiFlash (PE:EA=40%)によりさらに精製し、純粋な生成物(110 mg、39%)が得られた。MS: M/e 671 (M+1)+
ステップB:2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)-7-(ピペリジン-3-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップAの生成物(110 mg、0.15 mmol)のトリフルオロ酢酸と水(9:1, v/v、2 mL)における溶液を40℃で、一晩加熱した。オイルポンプの下で溶媒を蒸発させて、残留物が得られ、残留物に水(5 mL)を添加し、スラリー化し、濾過した。濾液をDCM(5 mL)で抽出した。水相を1M NaOH溶液でpH=13に塩基性化した後、DCM/MeOH(10 mL、20%)で抽出した。有機層を乾燥・濃縮し、中間体が得られた。中間体をトリエチルシラン/トリフルオロ酢酸(1:1、v/v、2 mL)に溶解し、80℃で、一晩加熱した。蒸発後、残留物に水を添加し、1 M NaOH溶液でpH = 13に塩基性化し、DCM/MeOH(10 mL、20%)で抽出した。有機層を乾燥・濃縮し、分取型TLCにより精製し(DCM:NH3.MeOH=9:1、4M NH3.MeOH)、生成物(6 mg、13%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 3.61 (t, J=4.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J=8.0 Hz, 1H), 1.97 (br.s, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 4H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.28 (d, J=4.0 Hz, 3H), 1.23-1.17 (m, 2H), 0.91 (t, J=8.0 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 319 (M+1)+
化合物B11:2-ペンチル-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:(E)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-2-(ペント-1-エン-1-イル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
2-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンの混合物(0.5 g、1.2 mmol)、(E)-ペント-1-エン-1-イルホウ酸(0.21 g、1.8 mmol)、Pd(dppf)2Cl2(45 mg、0.06 mmol)及びNa2CO3(0.26 g、2.4 mmol)のジオキサン(10 ml)とH2O(3 ml)における混合物をN2雰囲気下で、80℃で一晩撹拌した。終了後、混合物を濃縮し、EA (20 ml)で希釈した後、ブライン(10 ml)で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりPEにおける0-25% EAで溶出・精製し、無色の油状物である生成物(0.5 g、92%)が得られた。MS: M/e 444 (M+1)+。
ステップB:2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)-7-(ピペリジン-3-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
化合物B11:2-ペンチル-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップB:(E)-4-((4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-1-エン-1-イル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
-70℃で、N2下での(E)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-2-(ペント-1-エン-1-イル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.5 g、1.1 mmol)のTHF(15 ml)における溶液にn-BuLi(1.6M、1.4 ml、2.2 mmol)を滴下した。該溶液を-70℃で、0.5時間撹拌した。4-ホルミルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(0.47 g、2.2 mmol)のTHF(2 ml)における溶液を-70℃の上記溶液に0.5時間かけて添加した後、室温まで1時間継続し温めた。終了後、この溶液をH2O(15 ml)でクエンチングし、EA(15 ml X 2)で抽出した。有機層をブライン(10 ml)で洗浄し、乾燥・濃縮した。得られた残留物をcombi-flashによりPEにおける10%-70% EAで溶出・精製し、白い半固体である生成物(0.65 g、88%)が得られた。MS: M/e 657 (M+1)+。
ステップC:4-((4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-ペンチル基イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
(E)-4-((4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-1-エン-1-イル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(0.65 g、0.99 mmol)とPd/C(0.1 g)のMeOH(15 ml)における混合物を室温で、H2雰囲気下で一晩撹拌した。終了後、珪藻土で混合物を濾過した後、減圧下で蒸発させて、白いの油状物である生成物(0.6 g、92%)が得られた。MS: M/e 659 (M+1)+。
ステップD:2-ペンチル-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
TFA(8 ml)とトリエチルシラン(2 ml)における4-((4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-ペンチル基イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(0.6 g、0.91 mmol)の混合物を80℃で、2日間撹拌した後、100℃で、2日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をNaHCO3水溶液(20 ml)で希釈し、且つその後EA(20 ml X 3)で抽出した。有機層を乾燥・濃縮した。得られた残留物を分取型TLCにより精製した後、分取型HPLCにより精製し、生成物(28 mg)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.35 - 7.98 (m, 3H), 7.50 - 7.38 (m, 1H), 3.24 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 4H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 4H), 1.44 - 1.25 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 303 (M+1)+。
化合物B12:(S)-7-((1-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
ステップB:(S)-7-((1-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
化合物B13:2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)-7-((1-(ピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:3-(4-((4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-ギ酸tert-ブチル
(S)-2-(ペント-2-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(20 mg、0.063 mmol)と3-オキソピロリジン-1-ギ酸tert-ブチル(23 mg、0.126 mmol)のTHF(5 mL)における撹拌溶液にAcOH(2滴)を添加した。その後、混合物を室温で、30分間撹拌した後、NaBH(OAc)3(27 mg、0.126 mmol)を添加した。添加後、反応混合物を2日間撹拌した。反応混合物を濃縮して残留物が得られ、残留物を分取型TLCにより精製し(CH2Cl2/MeOH=10:1)、目的化合物(22 mg、71.7%)が得られた。MS: M/e 488 (M+1)+。
ステップB:2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)-7-((1-(ピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップAの生成物(22 mg、0.045 mmol)のEtOAc/HCl(4.0 M、5 mL)における混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残留物が得られ、残留物を分取型HPLCにより精製し、目的化合物(5 mg)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.12 (s, 1H) 8.05 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.55 - 3.28 (m, 4H), 3.27 - 2.86 (m, 4H), 2.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 388 (M+1)+。
化合物B14:(S)-2-(ペント-2-イルオキシ)-7-((1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)メチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:(S)-4-((4-((4-アミノ-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
(S)-2-(ペント-2-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(20 mg、0.06 mmol)、4-ホルミルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(27 mg、0.12 mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(27 mg、0.12 mmol)のTHF(5 mL)における混合物を室温で、3時間撹拌した。混合物をDCM(20 mL)で抽出し、水(5 ml)で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH=20:1~3:1)、表題生成物(30 mg、92.62%)が得られた。MS: M/e 516 (M+1)+。
ステップB:(S)-2-(ペント-2-イルオキシ)-7-((1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)メチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
(S)-4-((4-((4-アミノ-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(30 mg、0.06 mmol)とTFA(0.5 mL)のDCM (3 mL)における混合物を室温で、2時間撹拌した。混合物を濃縮して分取型HPLCにより精製し、生成物(18 mg、74.46%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (s,1H), 8.06 (s,1H), 7.37 (s, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 3.48 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.38 - 3.18 (m, 3H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 4H), 2.79 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.83 (t, J = 14.5 Hz, 4H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 416 (M+1)+。
化合物B15:7-(((R)-3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
ステップB:7-(((R)-3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
化合物B16:7-(((S)-3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
ステップB:7-(((S)-3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
化合物B17:7-(((S)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
ステップB:7-(((S)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
化合物B18:7-(((R)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
ステップB:7-(((R)-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
化合物B19:(S)-7-((1-(3-(メチルアミノ)プロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
ステップB:t-ブチル基(S)-(3-(4-((4-アミノ-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロピル)(メチル)tert-ブチルカルバメート。
ステップC:(S)-7-((1-(3-(メチルアミノ)プロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
化合物B20:2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)-7-((1-(ピロリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)メチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:2-((4-((4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-ギ酸tert-ブチル
(S)-2-(ペント-2-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(20 mg、0.063 mmol)と2-ホルミルピロリジン-1-ギ酸tert-ブチル(25 mg、0.126 mmol)のTHF(5 mL)における撹拌溶液にAcOH(2滴)を添加した。その後、混合物を室温で、30分間撹拌した後、NaBH(OAc)3(27 mg、0.126 mmol)を添加した。添加後、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残留物が得られ、残留物を分取型TLCにより精製し(CH2Cl2/MeOH=10:1)、目的化合物(23 mg、72.8%)が得られた。MS: M/e 502 (M+1)+。
ステップB:2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)-7-((1-(ピロリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)メチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップAの生成物(22 mg、0.045 mmol)のEtOAc/HCl(4.0 M、5 mL)における混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残留物が得られ、残留物を分取型HPLCにより精製し、目的化合物(10 mg)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s,1H), 9.08 (s,1H), 8.84 (s,1H), 8.14 (s,1H), 8.06 (s,1H), 7.37 (s, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.66 - 3.30 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.08 - 2.71 (m, 4H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.74 (m, 5H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.61 - 1.34 (m, 5H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 402 (M+1)+。
化合物B21:7-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:(1-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)tert-ブチルカルバメート
4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1 f][1,2,4]トリアジン-7-カルバルデヒド(200 mg、0.364 mmol)とメチル(ピペリジン-4-イル)tert-ブチルカルバメート(136 mg、0.732 mmol)のTHF(5 mL)における溶液にAcOH(44 mg、0.733 mmol)とNaBH(AcO)3(233 mg、1.09 mmol)を添加した。反応混合物を25℃で、3時間撹拌した。終了後、反応混合物を水(20 mL)でクエンチングし、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(80%)で溶出・精製し、表題化合物(230 mg、85%)が得られた。MS: M/e 748 (M+1)+。
ステップB:7-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップAの生成物(230 mg、0.307 mmol)をN2下でTFA(5 mL)に溶解した。反応混合物を70℃で、12時間撹拌した。終了後、反応混合物をNaHCO3水溶液(30 mL)でクエンチングし、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物を分取型HPLCにより以下の条件下で精製した:カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム 19×150 mm 5 um;移動相A:水(0.1% TFA)、移動相B:ACN;流量:17 mL/min;勾配:11分間内に5%Bから30%B;214/254 nm、表題化合物(64 mg、30%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (br.s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.20 - 3.03 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.19 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.60 (m, 3H), 1.59 -1.47 (m, 1H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 348 (M+1)+。
化合物B22:7-((4-((メチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:((1-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)(メチル)tert-ブチルカルバメート
4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1 f][1,2,4]トリアジン-7-カルバルデヒド(200 mg、0.364 mmol)とメチル(ピペリジン-4-イルメチル)tert-ブチルカルバメート(166 mg、0.728 mmol)のTHF(5 mL)における溶液にAcOH(44 mg、0.733 mmol)とNaBH(AcO)3(233 mg、1.09 mmol)を添加した。反応混合物を25℃で、3時間撹拌した。終了後、反応混合物を水(20 mL)でクエンチングし、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(80%)で溶出・精製し、表題化合物(210 mg、76%)が得られた。MS: M/e 762 (M+1)+。
ステップB:7-((4-((メチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
N2下で、((1-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)(メチル)tert-ブチルカルバメート(210 mg、0.276 mmol)をTFA(5 mL)に溶解した。反応混合物を70℃で、12時間撹拌した。終了後、反応混合物をNaHCO3水溶液(30 mL)でクエンチングし、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物を分取型HPLCにより以下の条件下で精製した:カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム 19×150 mm 5 um;移動相A:水(0.1% TFA)、移動相B:ACN;流量:17 mL/min;勾配:11分間内に5%Bから30%B;214/254 nm、表題化合物(15 mg、15%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br.s, 1H), 8.56 (br.s, 2H), 8.40 - 8.25 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 1.73 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.31 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 362 (M+1)+。
化合物B23:(S)-7-([1,4'-ビピペリジン]-4-イルメチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:(S)-4-((4-アミノ-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)-t-ブチル-[1,4'-ビピペリジン]-1'-ギ酸tert-ブチル
(S)-2-(ペント-2-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(20 mg、0.06 mmol)、4-オキソピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(19 mg、0.09 mmol)及びチタンテトライソプロポキシド(54 mg、0.19 mmol)のEtOH(5 mL)における混合物を室温で、3時間撹拌した。その後水素化ホウ素ナトリウム(27 mg、0.12 mmol)を添加して室温で、1時間撹拌した。混合物を水(0.5 mL)でクエンチングし、DCM(20 mL)で抽出し、水(5 ml)で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH=20:1~3:1)、生成物(29 mg、92.04%)が得られた。MS: M/e 502 (M+1)+。
ステップB:(S)-7-([1,4'-ビピペリジン]-4-イルメチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップAの生成物(29 mg、0.06 mmol)とTFA(0.5 mL)のDCM(3 mL)における混合物を室温で、2時間撹拌した。混合物を濃縮して分取型HPLCにより精製し、生成物(18 mg、74.5%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (br.s, 1H), 8.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.11 (s,1H), 8.03 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.01 - 4.99 (m, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 5H), 2.98 - 2.86 (m, 4H), 2.79 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.86 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.42 (m, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 402 (M+1)+。
化合物B24:2-(4-アミノ-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-オール
ステップA:2-(4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-ギ酸tert-ブチル
-78℃で、N2下でN,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(300 mg、0.576 mmol)のTHF(8 mL)における溶液にn-BuLi(1.8 mL、2.88 mmol)を添加した。-78℃で、0.5時間撹拌した後、2-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-ギ酸tert-ブチル(165 mg、0.691 mmol)を添加した。反応混合物を-78℃まで温めて2.5時間撹拌した。終了後、反応混合物をNH4Cl水溶液(20 mL)でクエンチングし、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(40%)で溶出・精製し、表題化合物(210 mg、48%)が得られた。MS: M/e 761 (M+1)+。
ステップB:2-(4-アミノ-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-オール
N2下で、2-(4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-ギ酸tert-ブチル(210 mg、0.276 mmol)をTFA(5 mL)とH2O(0.5 mL)に溶解した。反応混合物を35℃で、12時間撹拌した。終了後、反応混合物をNaHCO3水溶液(30 mL)でクエンチングし、EtOAc(3 x 80 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物を分取型HPLCにより以下の条件下で精製した:カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム 19×150 mm 5 um;移動相A:水(0.1% TFA)、移動相B:ACN;流量:17 mL/min;勾配:11分間内に5%Bから45%B;214/254 nm、表題化合物(51 mg、51%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (br.s, 2H), 8.20 -7.98 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 3.15-2.80 (m, 5H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.18 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.72-1.46 (m, 4H), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.28 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 361 (M+1)+。
化合物B25:7-(アゼパン-4-イルメチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)アゼパン-1-ギ酸tert-ブチル
-78℃まで冷却した、且つ窒素雰囲気下での(S)-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(200 mg、0.383 mmol)のTHF(8 mL)における撹拌溶液にn-BuLi(ヘキサンに1.6 M、0.78 mmol、0.48 mL)を滴下した。30分間撹拌した後、緩やかに4-ホルミルアゼパン-1-ギ酸tert-ブチル(150 mg、0.66 mmol)のTHF(2 mL)における溶液を添加した。反応混合物を緩やかに室温まで温めて、一晩撹拌した。反応混合物を飽和アンモニウムクロリド溶液に加えて、EtOAc(15 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物(120 mg、41.3%)が得られた。MS: M/e 748.9 (M+1)+。
ステップB:(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(アゼパン-4-イル)メタノール
ステップAの生成物(120 mg、0.16 mmol)のTFA(8 ml)における撹拌混合物にH2O(2 ml)を添加した。添加後、反応混合物を30℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して真空下で濃縮した。残留物に1M HCl溶液(20 ml)を添加して濾過した。濾液をDCM(20 ml)で抽出した。水相のpHを2M NaOH水溶液で12~13に調節し、DCM(20 mL x 3)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して生成物(35 mg、62.5%)が得られた。それを次のステップで直接使用した。MS: M/e 349 (M+1)+。
ステップC:7-(アゼパン-4-イルメチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(アゼパン-4-イル)メタノール(35 mg、0.1 mmol)のTFA(5 ml)における撹拌混合物にEt3SiH(5 ml)を添加した。添加後、反応混合物を80℃で、2日間撹拌した。混合物を室温まで冷却して真空下で濃縮した。残留物を分取型HPLCにより精製し、目的化合物(10 mg、22.4%)が得られた。1H NMR (400 MHz, MeOH-d6) δ 7.59 (s, 1H), 5.18 - 5.13 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 16.6, 7.0 Hz, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.09 - 1.04 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 333 (M+1)+。
化合物B26:2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)-7-(ピロリジン-3-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:3-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-ギ酸tert-ブチル
-78℃まで冷却した、且つ窒素雰囲気下での(S)-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(200 mg、0.383 mmol)のTHF(8 mL)における撹拌溶液にn-BuLi(ヘキサンに1.6 M、0.78 mmol、0.48 mL)を滴下した。30分間撹拌した後、緩やかに3-ホルミルピロリジン-1-ギ酸tert-ブチル(150 mg、0.75 mmol)のTHF(2 mL)における溶液を添加した。反応混合物を緩やかに室温まで温めて、一晩撹拌した。反応混合物を飽和アンモニウムクロリド溶液に加えて、EtOAc(15 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物(110 mg、40%)が得られた。MS: M/e 721(M+1)+。
ステップB:(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ピロリジン-3-イル)メタノール
ステップAの生成物(110 mg、0.152 mmol)のTFA(8 ml)における撹拌混合物にH2O(2 ml)を添加した。添加後、反応混合物を30℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して真空下で濃縮した。残留物に1M HCl溶液(20 ml)を添加して濾過した。濾液をDCM(20 ml)で抽出した。水相のpHを2M NaOH水溶液で12~13に調節し、DCM(20 mL x 3)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して生成物(30 mg、61.4%)、それを次のステップで直接使用した。MS: M/e 321 (M+1)+。
ステップC:2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)-7-(ピロリジン-3-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップBの生成物(30 mg、0.093 mmol)のTFA(5 ml)における撹拌混合物にEt3SiH(5 ml)を添加した。添加後、反応混合物を80℃で、3日間撹拌した。混合物を室温まで冷却して真空下で濃縮した。残留物を分取型HPLCにより精製し、目的化合物(12 mg、32%)が得られた。1H NMR (400 MHz, MeOH-d6) δ 7.90 (s, 1H), 5.44 - 5.40 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.56 - 5.53 (m, 2H), 3.37 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.16 - 3.13 (m, 1H), 2.50 - 2.47 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 305 (M+1)+。
化合物B27:7-((2-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:4-(メチロール)-2-メチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
0℃で、1-(tーブトキシカルボニル)-2-メチルピペリジン-4-カルボン酸(243 mg、1 mmol)のTHF(10 mL)における溶液にBH3-THF(1M、3 mL、3 mmol)を添加した。反応混合物を室温で、一晩撹拌した。アンモニウムクロリド水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させて、生成物(220 mg、100%)が得られた。それを次のステップで直接使用した。MS: m/e230 (M+1)+。
ステップB:4-ホルミル-2-メチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
0℃で、4-(メチロール)-2-メチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(220 mg、1 mmol)のDCM(10 mL)における溶液にデス-マーチンペルヨージナン(636 mg、1.5 mmol)を添加した。反応混合物を室温で、2時間撹拌した。NaHCO3水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物(140 mg、61.7%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 4.28 (td, J = 6.6, 4.5 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 13.9, 5.5, 2.5 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 13.9, 12.7, 3.8 Hz, 1H), 2.50 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.91 (ddd, J = 14.1, 6.4, 2.5 Hz, 1H), 1.71 (dt, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 9H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。MS: m/e228 (M+1)+。
ステップC:4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-2-メチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
(S)-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(200 mg、0.38 mmol)のTHF(8 mL)における溶液にn-BuLi (1.6 M、0.48 mL、0.76 mmol)の溶液を滴下し、温度を-75 ~ -65℃の間に保持した。1時間後、4-ホルミル-2-メチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(140 mg、0.63 mmol)のTHF(2 mL)における懸濁液を滴下した。得られた混合物を-70℃で、2時間撹拌した後、室温まで一晩温めた。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、EtOAc(20 mL X 3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(110 mg、粗黄色い油状物)が得られた。MS: M/e 749 (M+1)+。
ステップD:(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(2-メチルピペリジン-4-イル)メタノール
ステップCの生成物(110 mg、粗)のTFA(8 mL)における混合物にH2O(4 mL)を添加し、得られた混合物を室温で、2日間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残留物にH2Oを添加して濾過した。濾液をDCMで洗浄し、2M NaOH溶液でpHを12~13に調節した。溶液をDCM (20 mL X 3)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮し、目的化合物(35 mg)が得られた。それを次のステップで直接使用した。MS: M/e 349 (M+1)+。
ステップE:7-((2-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップDの生成物(35 mg、粗)のTFA(4 mL)における混合物にEt3SiH(4 mL)を添加し、得られた混合物を85℃で、2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濃縮乾固させた。残留物を分取型HPLCにより精製し、目的化合物(17 mg、34.8%、3つのステップにおける)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.13 (br.s, 3H), 7.46 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 333 (M+1)+。
化合物B28:3-((4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)オキシ)ヘキサ-1-オール
ステップA:4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-((1-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサ-3-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
-78℃で、N2下で、7-ブロモ-2-((1-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサ-3-イル)オキシ)-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(500 mg、0.671 mmol)のTHF(10 mL)における溶液にn-BuLi(0.9 mL、1.44 mmol)を添加した。-78℃で、0.5時間撹拌した後、4-ホルミルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(215 mg、1.01 mmol)を添加した。反応混合物を-78℃で、3.5時間撹拌した。終了後、反応混合物をNH4Cl水溶液(20 mL)でクエンチングし、DCM(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(50%)で溶出・精製し、表題化合物(310 mg、53%)が得られた。MS: M/e 879 (M+1)+。
ステップB:3-((4-アミノ-7-(水酸基(ピペリジン-4-イル)メチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)オキシ)ヘキサ-1-オール
N2下で、4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-((1-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキサ-3-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(290 mg、0.329 mmol)をTFA(8 mL)とH2O(0.8 mL)に溶解した。反応混合物を40℃で、12時間撹拌した。終了後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水(10 mL)とDCM(20 mL)で希釈し、水相を1N HClで酸化してPH=2~3に調節した。水相をDCM(3 x 50 mL)で洗浄し、2N NaOHで塩基性化してPH=13~14に調節し、DCM/i-PrOH (5/1、3 x 60 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物(110 mg、92%)が得られた。MS: M/e 365 (M+1)+。
ステップC:3-((4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)オキシ)ヘキサ-1-オール
N2下で3-((4-アミノ-7-(水酸基(ピペリジン-4-イル)メチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)オキシ)ヘキサ-1-オール(110 mg、0.301 mmol)をTFA(4 mL)とEt3SiH(4 mL)に溶解した。反応混合物を90℃で、12時間撹拌した。終了後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水(10 mL)とDCM(20 mL)で希釈し、水相を1N HClで酸化してPH=2~3に調節した。水相をDCM(3 x 50 mL)で洗浄し、2 N LiOHで塩基性化してPH=13~14に調節し、DCM/i-PrOH (5/1、3 x 60 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物を分取型HPLCにより以下の条件下で精製した:カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム 19×150 mm 5 um;移動相A:水(0.1% TFA)、移動相B:ACN;流量:17 mL/min;勾配:12分間内に10%Bから30%B;214/254 nm、表題化合物(20 mg、19%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (s, 1H), 5.30-5.10 (m, 1H), 3.75-3.59 (m, 2H), 3.39 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.05-2.85 (m, 4H), 2.64 (s, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.83-1.65 (m, 2H), 1.63-1.40 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 349 (M+1)+。
化合物B29:7-(シクロヘキシル基メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:(4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(シクロヘキシル)メタノール
-78℃で、N2下でN,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(500 mg、0.959 mmol)のTHF(10 mL)における溶液にn-BuLi(1.8 mL、2.88 mmol)を添加した。-78℃で、0.5時間撹拌した後、シクロヘキシルホルムアルデヒド(161 mg、1.438 mmol)を添加した。反応混合物を-78℃で、2.5時間撹拌した。終了後、反応混合物をNH4Cl水溶液(30 mL)でクエンチングし、DCM(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(40%)で溶出・精製し、表題化合物(560 mg、92%)が得られた。MS: M/e 634 (M+1)+。
ステップB:(4-アミノ-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(シクロヘキシル)メタノール
N2下で、(4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(シクロヘキシル)メタノール(560 mg、0.883 mmol)をTFA(8 mL)とH2O(0.8 mL)に溶解した。反応混合物を35℃で、12時間撹拌した。終了後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水(20 mL)とDCM(20 mL)で希釈し、水相をDCM (3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン(20%)におけるメタノール(NH3)で溶出・精製し、表題化合物(190 mg、65%)が得られた。MS: M/e 334 (M+1)+。
ステップC:7-(シクロヘキシル基メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
N2下で、(4-アミノ-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(シクロヘキシル)メタノール(190 mg、0.569 mmol)をTFA(5 mL)とEt3SiH(5 mL)に溶解した。反応混合物を90℃で、12時間撹拌した。終了後、溶媒を真空下で除去した。残留物をNaHCO3水溶液(20 mL)とDCM(20 mL)で希釈し、水相をDCM (3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(66%)で溶出・精製し、表題化合物(20 mg、11%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (s, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88-1.56 (m, 9H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.35-1.19 (m, 4H), 1.05 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 318 (M+1)+。
化合物B30:7-(((1s,3S)-3-アミノシクロブチル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:((1R,3s)-3-((S)-(4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)シクロブチル)tert-ブチルカルバメート
-78℃で、N2雰囲気下で、(S)-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(300 mg、0.57 mmol)のTHF(3 mL)における溶液にn-BuLi(1.6 M、0.55 mL、0.88 mmol)を添加した。混合物を-78℃で、30分間撹拌した。その後、-78℃で、((1s,3s)-3-ホルミルシクロブチル)tert-ブチルカルバメート(204 mg、1.02 mmol)のTHF(2 mL)における溶液を系内に添加した。反応を室温まで温めて30分間撹拌した。反応物を室温で、飽和NH4Cl水溶液でクエンチングしてEA (10 mL x 2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10 mL x 2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(240 mg、収率:58%)が得られた。MS: M/e 721 (M+1)+。
ステップB:(S)-(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)((1s,3R)-3-アミノシクロブチル)メタノール
TFA/H2O(9:1、5 mL)における((1R,3s)-3-((S)-(4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)シクロブチル)tert-ブチルカルバメート(240 mg、0.33 mmol)を室温で、20時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。10 mL H2Oを添加した。混合物を室温で、10分間撹拌した後、濾過した。濾液をDCM(5 mL x 2)で抽出して不純物を除去した。水層をNaOH(4M)水溶液でpH>10に塩基性化し、DCM/IPA(5:1、5 mL x 3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(5 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥・濃縮し、表題生成物(55 mg、収率:51%)が得られた。MS: M/e 321 (M+1)+。
ステップC:7-(((1s,3S)-3-アミノシクロブチル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
(S)-(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)((1S,3R)-3-アミノシクロブチル)メタノール(55 mg、0.17 mmol)、TFA(5 mL)及びEt3SiH(5 mL)の混合物を60℃で、16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物ををH2O(2.5 mL)に溶解し、DCM(2 mL x 3)で抽出した。有機相を廃棄した。無機相をNaOH(4 M)水溶液でpH>10に塩基性化した。混合物をDCM/iPrOH(5:1、2 mL x 5)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5 mL x 2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥・濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し(DCM/MeOH(NH3)= 10:1)、表題化合物(8 mg、収率:15%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1H), 5.20 - 5.01 (m, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 2.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 - 2.32 (m, 3H), 1.83 - 1.55 (m, 4H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 305 (M+1)+。
化合物B31:(S)-7-((4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:(4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)メタノール
0℃で、4-((tーブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサン-1-ギ酸(5 g、20.57 mmol)のTHF(10 mL)における混合物にLAH(2.35 g、61.73 mmol)をバッチで添加して、室温で、1時間撹拌した後、混合物を60℃まで温めて一晩撹拌した。混合物をNaOH溶液(10 mL)でクエンチングし、DCM(50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥・濃縮し、無色の油状物である目的化合物(2.20 g、74.77%)が得られた。MS: M/e 144 (M+1)+。
ステップB:(4-(メチロール)シクロヘキシル)(メチル)tert-ブチルカルバメート
(4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)メタノール(2 g, 13.99 mmol)、二炭酸ジtert-ブチル(3.66 g, 16.78 mmol)及びDIPEA (3.61 g、27.97 mmol)のDCM (30 mL)における混合物を室温で、2時間撹拌した。混合物を水(10 mL)でクエンチングし、DCM(30 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥・濃縮し、無色の油状物である(4-(メチロール)シクロヘキシル)(メチル)tert-ブチルカルバメート(3.26 g、95.92%)が得られた。MS: M/e 244 (M+1)+。
ステップC:(4-ホルミルシクロヘキシル)(メチル)tert-ブチルカルバメート
(4-(メチロール)シクロヘキシル)(メチル)tert-ブチルカルバメート(3 g, 12.35 mmol)とDMP (6.28 g、14.82 mmol)のDCM (30 mL)における混合物を室温で、2時間撹拌した。混合物を濾過し、PEで希釈し、濾過、濃縮し、黄色い油状物である目的化合物(2.32 g、77.98%)が得られた。MS: M/e 242 (M+1)+。
ステップD:(4-((4-(ビス(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキシル)(メチル)tert-ブチルカルバメート
-78℃で、(S)-N,N-ビス(3,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(200 mg、0.3839 mmol)のTHF(5 mL)における溶液にn-ブチルリチウム(0.29 ml、0.4607 mmol)を添加し、1 時間撹拌した。その後、-78℃で、(4-ホルミルシクロヘキシル)(メチル)tert-ブチルカルバメート(139 mg、0.5758 mmol)のTHF(1 mL)における溶液を滴下し、添加後、混合物を室温まで温めて3時間撹拌した。混合物を飽和アンモニウムクロリド溶液(5 mL)でクエンチングし、DCM(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH=20:1~5:1)、黄色い油状物である目的化合物(198 mg、67.60%)が得られた。MS: M/e 763 (M+1)+。
ステップE:(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)メタノール
(4-((4-(ビス(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)シクロヘキシル)(メチル)tert-ブチルカルバメート(198 mg、0.2595 mmol)のTFA(2 mL)における溶液を室温で、一晩撹拌した。混合物を濃縮して分取型TLCにより精製し、白い固体である(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)メタノール(70 mg、74.52%)が得られた。MS: M/e 363 (M+1)+。
ステップF:(S)-7-((4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)メタノール(70 mg、0.1934 mmol)とトリエチルシラン(1 mL)のTFA(2 mL)における混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮して分取型HPLCにより精製し、目的化合物(35 mg、52.31%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (br.s, 2H), 8.08 ( s,1H ), 8.01 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.70 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 3H), 1.13 - 0.98 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 347 (M+1)+。
化合物B32:(S)-7-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
化合物B33:7-(((1R,5S,6s)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
ステップB:(S)-(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)((1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メタノール。
ステップC:7-(((1R,5S,6s)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
ステップB34:2-((4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1f][1,2,4]トリアジン-2-イル)オキシ)ペント-1-オール
ステップA:4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-((1-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
-78℃で、N2下で、7-ブロモ-2-((1-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペント-2-イル)オキシ)-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(980 mg、1.34 mmol)のTHF(20 mL)における溶液にn-BuLi(2.5 mL、4.0 mmol)を添加した。-78℃で、0.5時間撹拌した後、4-ホルミルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(428 mg、2.01 mmol)を添加した。反応混合物を-78℃で、2.5時間撹拌した。終了後、反応混合物をNH4Cl水溶液(30 mL)でクエンチングし、DCM(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(60%)で溶出・精製し、表題化合物(1 g、86%)が得られた。MS: M/e 865 (M+1)+。
ステップB:2-((4-アミノ-7-(水酸基(ピペリジン-4-イル)メチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)オキシ)ペント-1-オール
N2下で、4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-((1-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(1 g、1.156 mmol)をTFA(9 mL)とH2O(1 mL)に溶解した。反応混合物を40℃で、12時間撹拌した。終了後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水(20 mL)とDCM(20 mL)で希釈し、水相を1N HClで酸化してPH=2~3に調節した。水相をDCM(3 x 50 mL)で洗浄し、2N NaOHで塩基性化してpH=13~14に調節し、DCM/i-PrOH (5/1、3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物(350 mg、86%)が得られた。MS: M/e 351 (M+1)+。
ステップC:2-((4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)オキシ)ペント-1-オール
N2下で、2-((4-アミノ-7-(水酸基(ピペリジン-4-イル)メチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)オキシ)ペント-1-オール(350 mg、1.0 mmol)をTFA(5 mL)とEt3SiH(5 mL)に溶解した。反応混合物を90℃で、12時間撹拌した。終了後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水(10 mL)とDCM(20 mL)で希釈し、水相を1N HClで酸化し、pH=2~3に調節した。水相をDCM(3 x 50 mL)で洗浄し、2N NaOHで塩基性化してPH=13~14に調節し、DCM/i-PrOH (5/1、3 x 60 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物を分取型TLCにより精製し(DCM/CH3OH (NH3) = 10/1)、表題化合物(10 mg)が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.38 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.55-1.38 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 335 (M+1)+。
化合物B35:(S)-2-(ペント-2-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イリデンメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
ステップB:(S)-2-(ペント-2-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イリデンメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
ステップB36:2-(ペント-2-イルオキシ)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:(4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール
-78℃で、N2下でN,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(500 mg、0.959 mmol)のTHF(10 mL)における溶液にn-BuLi(1.8 mL、2.88 mmol)を添加した。-78℃で、0.5時間撹拌した後、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(164 mg、1.439 mmol)を添加した。反応混合物を-78℃で、2.5時間撹拌した。終了後、反応混合物をNH4Cl水溶液(30 mL)でクエンチングし、DCM(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(60%)で溶出・精製し、表題化合物(400 mg、66%)が得られた。MS: M/e 636 (M+1)+。
ステップB:(4-アミノ-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール
N2下で、(4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(400 mg、0.629 mmol)をTFA(8 mL)とH2O(0.8 mL)に溶解した。反応混合物を35℃で、12時間撹拌した。終了後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水(20 mL)とDCM(20 mL)で希釈し、水相をDCM (3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン(10%)におけるメタノール(NH3)で溶出・精製し、表題化合物(180 mg、85%)が得られた。MS: M/e 335 (M+1)+。
ステップC:2-(ペント-2-イルオキシ)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
N2下で、(4-アミノ-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(180 mg、0.537)をTFA(5 mL)とEt3SiH(5 mL)に溶解した。反応混合物を90℃で、12時間撹拌した。終了後、溶媒を真空下で除去した。残留物をNaHCO3水溶液(20 mL)とDCM(20 mL)で希釈し、水相をDCM (3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物を分取型TLCにより精製し(PE/EtOAc = 2/1)、表題化合物(70 mg、41%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17-7.89 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 3.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.76-1.61 (m, 1H), 1.59-1.44 (m, 3H), 1.42-1.31 (m, 2H), 1.31-1.16 (m, 5H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 320 (M+1)+。
化合物B37:(S)-2-(ペント-2-イルオキシ)-N7-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4,7-ジアミン
ステップA:(S)-4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)アミノ)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
(S)-7-ブロモ-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(300 mg、0.5 mmol)のトルエン(10 mL)における溶液に4-アミノピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(200 mg, 1 mmol)、Pd2(dba)3 (23 mg、0.025 mmol)、t-BuONa (96 mg、1 mmol)、及びBINAP (600 mg、1 mmol)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下で保護し、100℃で一晩撹拌した。H2Oを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物(160 mg、44.4%)が得られた。MS: m/e: 720 (M+1)+。
ステップB:(S)-2-(ペント-2-イルオキシ)-N7-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4,7-ジアミン
(S)-4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)アミノ)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(160 mg、0.22 mmol)のTFA (8 mL)における混合物にH2O (2 mL)を添加し、得られた混合物を室温で、2日間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残留物を分取型HPLCにより精製し、目的化合物(17 mg、34.8%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 12.3, 5.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.06 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.37 (dt, J = 15.6, 7.7 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 320 (M+1)+。
化合物B38:(S)-7-((1-(2-アミノメチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:(S)-(2-(4-((4-アミノ-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エチル)tert-ブチルカルバメート。
ステップB:(S)-7-((1-(2-アミノメチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
(S)-2-(4-((4-アミノ-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エチル)tert-ブチルカルバメート(45 mg、0.1 mmol)のDCM (5 mL)における溶液にTFA(2 mL)を添加し、該溶液を室温で、16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を5 mL NaHCO3溶液で処理した。得られた混合物をDCM/IPA(5:1、5 mL x 3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(5 mL x 2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥・濃縮した。粗生成物を分取型TLCにより精製し(DCM/MeOH(NH3) = 7:1)、表題生成物(8 mg、収率:22%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (s, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 3.28 - 2.97 (m, 4H), 3.00 - 2.76 (m, 4H), 2.63 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.40 (m, 5H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 362 (M+1)+。
化合物B39:(S)-7-(アザシクロブト-3-イルメチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:3-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)アゼチジン-1-ギ酸tert-ブチル。
ステップB:(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(アザシクロブト-3-イル)メタノール。
ステップC:(S)-7-(アザシクロブト-3-イルメチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン。
化合物B40:(S)-7-((3-アミノビシクロ[1.1.1]ペント-1-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:(3-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペント-1-イル)tert-ブチルカルバメート
(S)-7-ブロモ-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(450 mg、0.75 mmol)のTHF(10 mL)における溶液にn-BuLi (1.6 M、0.94 mL、1.5 mmol)の溶液を滴下し、温度を-75 ~ -65℃の間に保持した。1時間後、(3-ホルミルビシクロ[1.1.1]ペント-1-イル)tert-ブチルカルバメート(317 mg、1.5 mmol)のTHF(3 mL)における懸濁液を滴下した。得られた混合物を-70℃で、3時間撹拌した後、室温まで温めた。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、EtOAc(20 mL X 3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(130 mg、黄色い油状物、収率23.6%)が得られた。MS: M/e 733 (M+1)+。
ステップB:(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペント-1-イル)メタノール
ステップAの生成物(130 mg、粗)のTFA(4.5 mL)における混合物にH2O(1 mL)を添加し、得られた混合物を40℃で、12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濃縮乾固させた。残留物にH2O(15 mL)を添加し、DCM(15 mL X 2)で抽出した。水相を2 N NaOHでpH = 12~13に塩基性化し、DCM/iPrOH = 4:1の混合物(20 mL X 2)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。さらなる精製することなく残留物(30 mg)を直接使用した。MS: M/e 333 (M+1)+。
ステップC:(S)-7-((3-アミノビシクロ[1.1.1]ペント-1-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップBの生成物(30 mg、粗)のTFA(3 mL)における混合物にEt3SiH(3 mL)を添加し、得られた混合物を70℃で、12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濃縮乾固させた。残留物にH2O(15 mL)を添加し、DCM(15 mL X 2)で抽出した。水相を2 N NaOHでpH = 12~13に塩基性化し、DCM/iPrOH = 4:1の混合物(20 mL X 2)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(13.5 mg、24%、2つのステップにおける)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.02 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.10 (s, 2H), 1.69 (d, J = 11.8 Hz, 8H), 1.59 (dt, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 1.44 (dt, J = 14.8, 6.9 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 317(M+1)+。
化合物B41:2-((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メトキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:7-ブロモ-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メトキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
0℃で、(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メタノール(113 mg、1 mmol)のTHF(10 mL)における溶液にNaH(60%、80 mg、2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で、20分間撹拌した。7-ブロモ-2-クロロ-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(300 mg、0.5 mmol)を混合物に添加した。反応混合物を室温で、20分間撹拌した。アンモニウムクロリド水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物(200 mg、64.1%)が得られた。MS: m/e: 624。7 (M+1)+。
ステップB:4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メトキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
7-ブロモ-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メトキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(200 mg、0.32 mmol)のTHF(8 mL)における溶液にn-BuLi (1.6 M、0.3 mL、0.48 mmol)の溶液を滴下し、温度を-75 ~ -65℃の間に保持した。1時間後、4-ホルミル-2-メチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(82 mg、0.38 mmol)のTHF(2 mL)における懸濁液を滴下した。得られた混合物を-70℃で、2時間撹拌した後、室温まで一晩温めた。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、EtOAc(20 mL X 3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(100 mg、41.3%)が得られた。MS: M/e 760 (M+1)+。
ステップC:(4-アミノ-2-((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メトキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノール
ステップBの生成物(100 mg, 0.131 mmol)のTFA (8 mL)における混合物にH2O (2 mL)を加え、生成した混合物を室温で、2日間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残留物にH2Oを添加して濾過した。濾液をDCMで洗浄し、2M NaOH溶液でpHを12~13に調節した。溶液をDCM (20 mL X 3)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮し、目的化合物(30 mg)が得られた。それを次のステップで直接使用した。MS: M/e 360 (M+1)+。
ステップD:2-((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メトキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップCの生成物(30 mg, 粗製)のTFA (4 mL)における混合物にEt3SiH (4 mL)を加え、前記生成した混合物を85℃で、2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濃縮乾固させた。残留物を分取型HPLCにより精製し、目的化合物(5 mg、11.1%、2つのステップにおける)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.23 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.34 (m, 2H) ppm. MS: M/e 333 (M+1)+。
化合物B42:2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)-7-(ピロリジン-2-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:2-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-ギ酸tert-ブチル
(S)-7-ブロモ-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(600 mg、1 mmol)のTHF(8 mL)における溶液にn-BuLi (1.6 M、1.25 mL、2 mmol)の溶液を滴下し、温度を-75 ~ -65℃の間に保持した。1時間後、2-ホルミルピロリジン-1-ギ酸tert-ブチル(298 mg、1.5 mmol)のTHF(2 mL)における懸濁液を滴下した。得られた混合物を-70℃で、2時間撹拌した後、室温まで一晩温めた。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、EtOAc(20 mL X 3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(600 mg、83.4%)が得られた。MS: M/e 721 (M+1)+。
ステップB:2-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(((メチルチオ)チオカルボニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-ギ酸tert-ブチル
0℃で、2-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-ギ酸tert-ブチル(200 mg, 0.28 mmol)、二硫化炭素(32 mg, 0.42 mmol)及びイミダゾール (20 mg, 0.3 mmol)のTHF (8 mL)における溶液にNaH (60%, 23 mg, 0.56 mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。該混合物にヨウ化メチル(80 mg, 0.56 mmol)を加え、その後該化合物を0℃で、1.5時間撹拌し、室温で3.5時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、EtOAc(20 mL X 3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(160 mg、70.7%)が得られた。MS: M/e 811 (M+1)+。
ステップC:2-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピロリジン-1-ギ酸tert-ブチル
2-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(((メチルチオ)チオカルボニル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-ギ酸tert-ブチル(90 mg, 0.111 mmol)のトルエン(10 mL)における混合物にトリ-n-ブチルスズヒドリド(65 mg, 0.22 mmol)とAIBN (18 mg, 0.11 mmol)を加えた。生成した混合物を窒素雰囲気下で保護し、100℃で一晩撹拌した。その後混合物を濃縮乾燥した。残留物を水に添加し、EtOAcで抽出(20 mL X 3)し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(60 mg、77.9%)が得られた。MS: M/e 705 (M+1)+。
ステップD:2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)-7-(ピロリジン-2-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップCの生成物(60 mg, 0.085 mmol)のTFA (8 mL)における混合物にH2O (2 mL)を加え、その後該混合物を室温で、2日間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残留物を分取型HPLCにより精製し、目的化合物(9 mg、34.6%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.02 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 3.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.38 (dt, J = 15.5, 7.9 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 15.4, 8.0 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 305 (M+1)+。
化合物B43:(S)-7-((2-アザスピロ[3.5]ノナ-7-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:7-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-ギ酸tert-ブチル
(S)-7-ブロモ-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(330 mg、0.55 mmol)のTHF(10 mL)における溶液にn-BuLi (1.6 M、0.69 mL、1.1 mmol)の溶液を滴下し、温度を-75 ~ -65℃の間に保持した。1時間後、7-ホルミル-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-ギ酸tert-ブチル(209 mg、0.82 mmol)のTHF(3 mL)における懸濁液を滴下した。得られた混合物を-70℃で、3時間撹拌した後、室温まで温めた。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、EtOAc(20 mL X 3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(200 mg、黄色い油状物、収率47%)が得られた。MS: M/e 775 (M+1)+。
ステップB:(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(2-アザスピロ[3.5]ノナ-7-イル)メタノール
ステップAの生成物(200 mg, 粗製)のTFA (4.5 mL)における混合物にH2O(1 mL)を加え、生成した混合物を40℃で、12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濃縮乾固させた。残留物にH2O(15 mL)を添加し、DCM(15 mL X 2)で抽出した。2NのNaOHを用いて水相をpH値が12~13に塩基性化し、DCM/iPrOH = 4:1(20 mL X 2)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。さらなる精製することなく、残留物(65 mg)を直接使用した。MS: M/e 375 (M+1)+。
ステップC:(S)-7-((2-アザスピロ[3.5]ノナ-7-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップBの生成物(65 mg, 粗製)のTFA (4 mL)における混合物にEt3SiH (4 mL)を加え、残留物を70℃で、12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濃縮乾固させた。残留物にH2O(15 mL)を添加し、DCM(15 mL X 2)で抽出した。2NのNaOHを用いて水相をpH値が12~13に塩基性化し、DCM/iPrOH = 4:1(20 mL X 2)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型HPLCにより精製し、目的化合物(8.3 mg、10%、2つのステップにおける)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 12.8 Hz, 4H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.99 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 359 (M+1)+。
化合物B44:2-((5-メチルチアゾール-2-イル)メトキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA: 7-ブロモ-N,N-ジ(2,4-ジメトキシベンジル)-2-((5-メチルチアゾール-2-イル)メトキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
0℃で、(5-メチルチアゾール-2-イル)メタノール(129 mg、1 mmol)のTHF(10 mL)における溶液にNaH(60%、80 mg、2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で、20分間撹拌した。7-ブロモ-2-クロロ-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(300 mg、0.5 mmol)を混合物に添加した。反応混合物を70℃で一晩撹拌した。アンモニウムクロリド水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物(240 mg、75%)が得られた。MS: m/e: 642 (M+1)+。
ステップB:4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-((5-メチルチアゾール-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
7-ブロモ-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-((5-メチルチアゾール-2-イル)メトキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(240 mg、0.38 mmol)のTHF(8 mL)における溶液にn-BuLi (1.6 M、0.35 mL、0.56 mmol)の溶液を滴下し、温度を-75 ~ -65℃の間に保持した。1時間後、4-ホルミル-2-メチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(95 mg、0.45 mmol)のTHF(2 mL)における懸濁液を滴下した。得られた混合物を-70℃で、2時間撹拌した後、室温まで一晩温めた。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、EtOAc(20 mL X 3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(110 mg、37.8%)が得られた。MS: M/e 777 (M+1)+。
ステップC:(4-アミノ-2-((5-メチルチアゾール-2-イル)メトキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノール
ステップBの生成物(110 mg, 0.141 mmol)のTFA (8 mL)における混合物にH2O (2 mL)を加え、生成した混合物を室温で、2日間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残留物にH2Oを添加して濾過した。濾液をDCMで洗浄し、2M NaOH溶液でpHを12~13に調節した。溶液をDCM (20 mL X 3)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮し、目的化合物(30 mg)が得られた。それを次のステップで直接使用した。MS: M/e 376 (M+1)+。
ステップD:2-((5-メチルチアゾール-2-イル)メトキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップCの生成物(30 mg, 粗製)のTFA (4 mL)における混合物にEt3SiH (4 mL)を加え、生成した混合物を80℃で、2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濃縮乾固させた。残留物を分取型HPLCにより精製し、目的化合物(5 mg、9.8%、2つのステップにおける)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ) δ 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.21 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.39 (s, 2H) ppm. MS: M/e 360 (M+1)+。
化合物B45:2-((1-フェニルペント-2-イル)オキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA: 1-フェニルペント-2-オール
0℃で、2-フェニルアセトアルデヒド(1.2 g、10 mmol)のTHF(10 mL)における溶液にエチルマグネシウムブロミド(2M、7 mL、14 mmol)を添加した。反応混合物を室温で、2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物(520 mg、31.7%)が得られた。MS: m/e: 165 (M+1)+。
ステップB: 7-ブロモ-N,N-ジ(4-メトキシベンジル)-2-((1-フェニルペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
0℃で、1-フェニルペント-2-オール(169 mg、1 mmol)のTHF(10 mL)における溶液にNaH(60%、80 mg、2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で、20分間撹拌した。7-ブロモ-2-クロロ-N,N-ジ(4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン (243 mg, 0.5 mmol)を混合物に加えた。反応混合物を70℃で一晩撹拌した。アンモニウムクロリド水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物(220 mg、81.9%)が得られた。MS: m/e: 616 (M+1)+。
ステップC:4-((4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-((1-フェニルペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
7-ブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-2-((1-フェニルペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(220 mg、0.36 mmol)のTHF(8 mL)における溶液にn-BuLi (1.6 M、0.45 mL、0.72 mmol)の溶液を滴下し、温度を-75 ~ -65℃の間に保持した。1時間後、4-ホルミル-2-メチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(115 mg、0.54 mmol)のTHF(2 mL)における懸濁液を滴下した。得られた混合物を-70℃で、2時間撹拌した後、室温まで一晩温めた。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、EtOAc(20 mL X 3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(140 mg、51.8%)が得られた。MS: M/e 752 (M+1)+。
ステップD:2-((1-フェニルペント-2-イル)オキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップCの生成物 (140 mg, 0.186 mmol)のTFA (4 mL)における混合物にEt3SiH (4 mL)を加え、生成した混合物を85℃で、4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濃縮乾固させた。残留物にTFA (5 mL)を加え、その後反応混合物を80℃で、一晩加熱した。混合物を濃縮して残留物を分取型HPLCにより精製し、目的化合物(4 mg、15%、2つのステップにおける)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 7.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.06 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.75 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 4H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.24 (s, 2H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 395 (M+1)+。
化合物B46: 7-(ピペリジン-4-イルメチル)-2-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA: 7-ブロモ-N,N-ジ(4-メトキシベンジル)-2-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
0℃で、(テトラヒドロフラン-3-イル)メタノール(204 mg、2 mmol)のTHF(10 mL)における溶液にNaH(60%、160 mg、4 mmol)を添加した。反応混合物を室温で、20分間撹拌した。7-ブロモ-2-クロロ-N,N-ジ (4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(487 mg, 1 mmol)を該混合物に加えた。反応混合物を70℃で一晩撹拌した。アンモニウムクロリド水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物(500 mg、90%)が得られた。MS: m/e: 554 (M+1)+。
ステップB:4-((4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
7-ブロモ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-2-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(220 mg、0.39 mmol)のTHF(8 mL)における溶液にn-BuLi (1.6 M、0.45 mL、0.72 mmol)の溶液を滴下し、温度を-75 ~ -65℃の間に保持した。1時間後、4-ホルミル-2-メチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(115 mg、0.54 mmol)のTHF(2 mL)における懸濁液を滴下した。得られた混合物を-70℃で、2時間撹拌した後、室温まで一晩温めた。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、EtOAc(20 mL X 3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(130 mg、47.6%)が得られた。MS: M/e 689 (M+1)+。
ステップC: 7-(ピペリジン-4-イルメチル)-2-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップBの生成物(130 mg、0.33 mmol)のTFA(4 mL)における混合物にEt3SiH(4 mL)を添加し、得られた混合物を85℃で、4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濃縮乾固させた。該残留物にTFA (5 mL)を加え、反応混合物を80℃で、一晩加熱した。混合物を濃縮して残留物を分取型HPLCにより精製し、目的化合物(18 mg、16.3%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 16.7, 8.5 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 2.96 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.65 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 11.4 Hz, 2H) ppm. MS: M/e 333 (M+1)+。
化合物B47:2-(ヘプタ-4-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:4-((4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(ヘプタ-4-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
2-(ヘプタ-4-イルオキシ)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(160 mg、0.327 mmol)のTHF(8 mL)における溶液にn-BuLi(1.6 M、0.31 mL、0.5 mmol)の溶液を徐々に滴下し、温度を-75 ~ -65℃の間に保持した。1時間後、4-ホルミルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(98 mg、0.46 mmol)のTHF(2 mL)における懸濁液を滴下した。得られた混合物を-70℃で、2時間撹拌した後、室温まで一晩温めた。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、EtOAc(20 mL X 3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(120 mg、52.4%)が得られた。MS: M/e 703 (M+1)+。
ステップB:2-(ヘプタ-4-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップAの生成物 (120 mg, 0.17 mmol)のTFA (4 mL)における混合物にEt3SiH (4 mL)を加え、生成した混合物を85℃で、4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濃縮乾固させた。該残留物にTFA (5 mL)を加え、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮して残留物を分取型HPLCにより精製し、目的化合物(6 mg、10.2%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 3.12 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 6H), 1.42-1.23 (m, 7H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm. MS: M/e 347 (M+1)+。
ステップB48:2-(ペント-3-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:4-((4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(ペント-3-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-2-(ペント-3-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(110 mg、0.23 mmol)のTHF(8 mL)における溶液にn-BuLi (1.6 M、0.3 mL、0.48 mmol)の溶液を滴下し、温度を-75 ~ -65℃の間に保持した。1時間後、4-ホルミルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(60 mg、0.3 mmol)のTHF(2 mL)における懸濁液を滴下した。得られた混合物を-70℃で、2時間撹拌した後、室温まで一晩温めた。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、EtOAc(20 mL X 3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(70 mg、45.2%)が得られた。MS: M/e 675 (M+1)+。
ステップB:2-(ペント-3-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップAの生成物 (70 mg, 0.103 mmol)のTFA (4 mL)における混合物にEt3SiH (4 mL)を加え、生成した混合物を85℃で、4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濃縮乾固させた。残留物にTFA (5 mL)を加え、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮して残留物を分取型HPLCにより精製し、目的化合物(7 mg、21.2%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 3.00 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 6H), 1.23 - 1.11 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm. MS: M/e 319 (M+1)+。
化合物B49:(S)-2-(ヘキサ-3-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:(S)-2-(ヘキサ-3-イルオキシ)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
0℃で、(S)-ヘキサ-3-オール(102 mg、1 mmol)のTHF(10 mL)における溶液にNaH(60%、80 mg、2 mmol)を添加した。反応混合物を室温で、20分間撹拌した。2-クロロ-N,N-ジ(4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン (204 mg, 0.5 mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を70℃で一晩撹拌した。アンモニウムクロリド水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物(190 mg、80%)が得られた。MS: m/e: 476 (M+1)+。
ステップB:4-((4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ヘキサ-3-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
(S)-2-(ヘキサ-3-イルオキシ)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(190 mg、0.4 mmol)のTHF(8 mL)における溶液にn-BuLi(1.6 M、0.44 mL、0.72 mmol)の溶液を徐々に滴下し、温度を-75 ~ -65℃の間に保持した。1時間後、4-ホルミルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(122 mg、0.6 mmol)のTHF(2 mL)における懸濁液を滴下した。得られた混合物を-70℃で、2時間撹拌した後、室温まで一晩温めた。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、EtOAc(20 mL X 3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(90 mg、32.7%)が得られた。MS: M/e 689 (M+1)+。
ステップC:(S)-2-(ヘキサ-3-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップBの生成物(90 mg、0.130 mmol)のTFA(4 mL)における混合物にEt3SiH(4 mL)を添加し、得られた混合物を85℃で、4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濃縮乾固させた。残留物にTFA (5 mL)を加え、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮して残留物を分取型HPLCにより精製し、目的化合物(9 mg、20.8%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (br.s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 3.00 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.72 - 1.51 (m, 6H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.25 - 1.07 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm. MS: M/e 333 (M+1)+。
化合物B50:(S)-7-((7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:2-メチレン-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-ギ酸tert-ブチル
-78℃で、N2下で、Ph3PCH3Br(5.98 g、16.74 mmol)のTHF(30 mL)における溶液にNaHMDS(8.4 mL、16.8 mmol)を添加した。-78℃で、10分間撹拌した後、反応物を25℃まで温めて2時間撹拌した。0℃で、THF(10 mL)における2-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-ギ酸tert-ブチル(2 g、8.37 mmol)を滴下した。反応混合物を70℃で、5時間撹拌した。終了後、反応混合物を水(50 mL)でクエンチングし、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(25%)で溶出・精製し、表題化合物(1.2 g、61%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.84 (s, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.41 (s, 4H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.41 (s, 9H) ppm.
ステップB:2-(メチロール)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-ギ酸tert-ブチル
N2下で、2-メチレン-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-ギ酸tert-ブチル(1.2 g、5.06 mmol)のTHF (20 mL)における溶液に9-BBN (15 mL、7.5 mmol)を添加した。70℃6時間撹拌した後、反応物を0℃まで冷却してNaOH (3N、8 mL)とH2O2 (8 mL)を添加した。反応混合物を25℃で、12時間撹拌した。終了後、反応混合物を氷水(20 mL)でクエンチングし、DCM(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(70%)で溶出・精製し、表題化合物(1 g、78%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.36-2.24 (m, 1H), 1.76 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.41-1.30 (m, 11H) ppm.
ステップC:2-ホルミル-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-ギ酸tert-ブチル
0℃で、N2下で、2-(メチロール)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-ギ酸tert-ブチル(1 g、3.92 mmol)のDCM(20 mL)における溶液にDMP (2 g、4.72 mmol)を添加した。25℃で、3時間撹拌した。終了後、反応混合物をNa2S2O3水溶液(30 mL)でクエンチングし、DCM(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液(50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(50%)で溶出・精製し、表題化合物(660 mg、67%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36-1.29 (m, 2H) ppm.
ステップD:2-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-ギ酸tert-ブチル
-78℃で、N2下で、(S)-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(500 mg、0.959 mmol)のTHF(10 mL)における溶液にn-BuLi(1.2 mL、1.920 mmol)を添加した。-78℃で、0.5時間撹拌した後、THF (5 mL)における2-ホルミル-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-ギ酸tert-ブチル(340 mg、1.344 mmol)を添加した。反応混合物を-78℃で、2.5時間撹拌した。終了後、反応混合物をNH4Cl水溶液(30 mL)でクエンチングし、DCM(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(40%)で溶出・精製し、表題化合物(560 mg、75%)が得られた。MS: M/e 775 (M+1)+。
ステップB:2-(メチロール)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-ギ酸tert-ブチル
ステップC:2-ホルミル-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-ギ酸tert-ブチル
ステップD:2-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-ギ酸tert-ブチル
ステップE:(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(7-アザスピロ[3.5]ノン-2-イル)メタノール
N2下で、2-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-ギ酸tert-ブチル(560 mg、0.722 mmol)をTFA(9 mL)とH2O(1 mL)に溶解した。反応混合物を40℃で、12時間撹拌した。終了後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水(20 mL)とDCM(20 mL)で希釈し、水相を1N HClで酸化してPH=1~2に調節した。水相をDCM(3 x 20 mL)で洗浄し、2N NaOHで塩基性化してPH=13~14に調節し、DCM/i-PrOH (5/1、3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、粗化合物(280 mg、粗)が得られた。MS: M/e 375 (M+1)+。
ステップF:(S)-7-((7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
N2下で、(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル)メタノール(280 mg、粗)をTFA(6 mL)とEt3SiH(6 mL)に溶解した。反応混合物を90℃で、12時間撹拌した。終了後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水(20 mL)とDCM(20 mL)で希釈し、水相を1N HClで酸化してPH=1~2に調節した。水相をDCM(3 x 20 mL)で洗浄し、2N NaOHで塩基性化してpH=13~14に調節し、DCM/i-PrOH (5/1、3 x 60 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物を分取型TLCにより精製し(DCM/MeOH (NH3) = 15/1)、表題化合物(80 mg、31%、2つのステップにおける)が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (s, 1H), 5.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 3.05 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88-2.68 (m, 1H), 2.08 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.88-1.70 (m, 3H), 1.71-1.54 (m, 3H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.MS: M/e 359 (M+1)+。
化合物B51:2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)-7-(ピペリジン-2-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:2-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
(S)-7-ブロモ-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(600 mg、1 mmol)のTHF(8 mL)における溶液にn-BuLi (1.6 M、1.25 mL、2 mmol)の溶液を滴下し、温度を-75 ~ -65℃の間に保持した。1時間後、2-ホルミルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(319 mg、1.5 mmol)のTHF(2 mL)における懸濁液を滴下した。得られた混合物を-70℃で、2時間撹拌した後、室温まで一晩温めた。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、EtOAc(20 mL X 3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(590 mg、80.3%)が得られた。MS: M/e 735 (M+1)+。
ステップB:2-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(((メチルチオ)チオカルボニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
0℃で、2-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾリル[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(130 mg、0.18 mmol)、二硫化炭素(70 mg、0.9 mmol)及びイミダゾール(20 mg、0.3 mmol)のTHF(8 mL)における混合物にNaH(60%、23 mg、0.56 mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル(126 mg、0.9 mmol)を添加し、混合物を0℃で、1.5時間撹拌し、室温で3.5時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、EtOAc(20 mL X 3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(50 mg、33.7%)が得られた。MS: M/e 825 (M+1)+。
ステップC:2-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
2-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(((メチルチオ)チオカルボニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(50 mg、0.06 mmol)のトルエン(10 mL)における混合物にトリ-n-ブチルスズヒドリド(65 mg, 0.22 mmol)とAIBN (18 mg、0.11 mmol)を添加した。得られた反応混合物をN2雰囲気下で保護し、100℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残留物にH2Oを添加し、EtOAc(20 mL X 3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(20 mg、45.9%)が得られた。MS: M/e 719 (M+1)+。
ステップD:2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)-7-(ピペリジン-2-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップCの生成物(20 mg、0.027 mmol)のTFA (8 mL)における混合物にH2O (2 mL)を添加し、得られた混合物を室温で、2日間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残留物を分取型HPLCにより精製し、目的化合物(1 mg、11.2%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.88 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 12.1 Hz, 4H), 1.37- 1.26 (M, 3H), 0.96 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H) ppm.MS: M/e 319 (M+1)+。
化合物B52と化合物B53:(S)-7-((3,3-ジメチルピペリジン-4-イリデン)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンと7-((3,3-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾリル[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:4-(メチロール)-3,3-ジメチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
N2下で、3,3-ジメチル-4-メチレンピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(2 g、8.88 mmol)のTHF (20 mL)における溶液に9-BBN (26 mL、13.0 mmol)を添加した。70℃で、8時間撹拌した後、反応物を0℃まで冷却し、NaOH (3N、15 mL)とH2O2 (15 mL)を添加した。反応混合物を25℃で、12時間撹拌した。終了後、反応混合物を氷水(50 mL)でクエンチングし、DCM(3 x 80 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(80%)で溶出・精製し、表題化合物(1.7 g、79%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.64-3.37 (m, 2H), 3.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.79-2.54 (m, 2H), 1.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.32-1.07 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.70 (s, 3H) ppm.
ステップB:4-ホルミル-3,3-ジメチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
0℃で、N2下で、4-(メチロール)-3,3-ジメチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(1.7 g、6.99 mmol)のDCM(30 mL)における溶液にDMP (3.6 g、8.49 mmol)を添加した。反応を25℃で、3時間撹拌した。終了後、反応混合物をNa2S2O3水溶液(50 mL)でクエンチングし、DCM(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液(50 mL)、ブライン(2 x 30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(40%)で溶出・精製し、表題化合物(840 mg、50%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.61-3.39 (m, 1H), 2.85-2.57 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.11 (s, 3H), 0.83 (s, 3H) ppm.
ステップC:4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3,3-ジメチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
-78℃で、N2下で、(S)-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(500 mg、0.959 mmol)のTHF(10 mL)における溶液にn-BuLi(0.9 mL、1.44 mmol)を添加した。-78℃で、0.5時間撹拌した後、THF (4 mL)における4-ホルミル-3,3-ジメチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(340 mg、1.41 mmol)を添加した。反応混合物を-78℃で、2.5時間撹拌した。終了後、反応混合物をNH4Cl水溶液(50 mL)でクエンチングし、DCM(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(40%)で溶出・精製し、表題化合物(600 mg、82%)が得られた。MS: M/e 763 (M+1)+。
ステップB:4-ホルミル-3,3-ジメチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
ステップC:4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3,3-ジメチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
ステップD:(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(3,3-ジメチルピペリジン-4-イル)メタノール
N2下で、4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3,3-ジメチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(600 mg、0.786 mmol)をTFA(9 mL)とH2O(1 mL)に溶解した。反応混合物を40℃で、12時間撹拌した。終了後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水(20 mL)とDCM(20 mL)で希釈し、水相を1N HClで酸化してPH=1~2に調節した。水相をDCM(3 x 30 mL)で洗浄し、2N NaOHで塩基性化してPH=13~14に調節し、DCM/i-PrOH (5/1、3 x 120 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して粗化合物(240 mg、粗)が得られた。MS: M/e 363 (M+1)+。
ステップE:(S)-7-((3,3-ジメチルピペリジン-4-メチレン)メチル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン4-アミンと7-((3,3-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン4-アミン
N2下で、(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(3,3-ジメチルピペリジン-4-イル)メタノール(240 mg、粗)をTFA(5 mL)とEt3SiH(5 mL)に溶解した。反応混合物を90℃で、12時間撹拌した。終了後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水(20 mL)とDCM(20 mL)で希釈し、水相を1N HClで酸化してPH=1~2に調節した。水相をDCM(3 x 20 mL)で洗浄し、2N NaOHで塩基性化してPH=13~14に調節し、DCM/i-PrOH (5/1、3 x 120 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物を分取型TLCにより精製し(DCM/MeOH (NH3) = 40/1から20/1)、生成物化合物B52(3 mg)と化合物B53(25 mg、9%、2つのステップにおける)が得られた。
化合物B52: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.17-5.05 (m, 1H), 3.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.84-1.66 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.MS: M/e 345 (M+1)+。
化合物B53:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 (s, 1H), 5.16-5.01 (m, 1H), 3.29-3.15 (m, 2H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.89-2.74 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 3H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.02-0.91 (m, 3H).MS: M/e 347 (M+1)+。
化合物B54:7-((1-(2-(メチルアミノ)プロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン4-アミン
ステップA:(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロプ-2-イル)(メチル)tert-ブチルカルバメート
N2下でN-(tーブトキシカルボニル)-N-メチルアラニン(1 g、4.93 mmol)のDMF (10 mL)における溶液にHATU (2 g、5.26 mmol)、DIEA (1.7 mL、9.62 mmol)を添加した。10分間撹拌した後、反応を0℃に冷却し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩化水素(526 mg、5.42 mmol)を添加した。反応混合物を25℃で、12時間撹拌した。終了後、反応混合物を氷水(30 mL)でクエンチングし、DCM(3 x 60 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3 x 20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(30%)で溶出・精製し、表題化合物(1.1 g、91%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.05-4.67 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.6 Hz, 9H), 1.21 (dd, J = 11.6, 7.2 Hz, 3H) ppm.
ステップB:(1-オキソプロプ-2-イル)tert-ブチルカルバメート
0℃で、N2下で、(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロプ-2-イル)(メチル)tert-ブチルカルバメート(1 g、4.07 mmol)のTHF(20 mL)における溶液にLAH (620 mg、16.32 mmol)を添加した。0℃で、0.5時間撹拌した後、反応を25℃で、さらに2時間撹拌した。終了後、反応混合物を0℃の水(0.7 mL)、15% NaOH (0.7 mL)及び水(2.1 mL)でクエンチングし、Na2SO4を添加した。混合物を濾過し、濾液を合わせて真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(30%)で溶出・精製し、表題化合物(580 mg、76%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53-9.38 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm.
ステップC:(1-(4-((4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-イル)(メチル)tert-ブチルカルバメート
0℃で、N2下で、(S)-2-(ペント-2-イルオキシ)-7-(ピペリジン-4-イルメチル)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(50 mg、0.157 mmol)と(1-オキソプロプ-2-イル)tert-ブチルカルバメート(44 mg、0.235 mmol)のMeOH (3 mL)における溶液にNaBH3CN (22 mg、0.349 mmol)を添加した。反応混合物を25℃で、24時間撹拌した。終了後、溶媒を真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物を分取型TLCにより精製し(DCM/MeOH (NH3) = 18/1)、表題化合物(30 mg、39%)が得られた。MS: M/e 490 (M+1)+。
ステップB:(1-オキソプロプ-2-イル)tert-ブチルカルバメート
ステップC:(1-(4-((4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-イル)(メチル)tert-ブチルカルバメート
ステップD:7-((1-(2-(メチルアミノ)プロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
0℃で、N2下で、(1-(4-((4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-イル)(メチル)tert-ブチルカルバメート(30 mg、0.061 mmol)のDCM (3 mL)における溶液にTFA (2 mL)を添加した。反応混合物を25℃で、1時間撹拌した。終了後、溶媒を真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をDCM/MeOH = 1/1で希釈し、2N NaOHで塩基性化した。残留物を分取型TLCにより精製し(DCM/MeOH (NH3) = 18/1)、表題化合物(15 mg、63%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (s, 1H), 5.14-5.05 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.29 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.91-1.65 (m, 4H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 4H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.MS: M/e 390 (M+1)+。
化合物B55と化合物B56:7-((8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イリデン)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンと7-((8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:3-(メチロール)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-ギ酸tert-ブチル
0℃で、N2雰囲気下の保護下で、3-メチレン-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-ギ酸tert-ブチル(448 mg、2 mmol)のTHF (5 mL)における溶液にBH3-THF (1 M、2.5 mmol、5mL)を添加した。反応を室温で、一晩撹拌した。その後NaOH水溶液(3 M、3.3 mL)とH2O2 (30%、3.3 mL)を混合物に添加し、反応を続けて一晩撹拌した。混合物にH2Oを添加して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。分取型TLCにより精製し、油状物である表題生成物(348 mg)が得られた。MS: m/e242 (M+1)+。
ステップB:3-ホルミル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-ギ酸tert-ブチル
3-(メチロール)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-ギ酸tert-ブチル(348 mg、1.54 mmol)のDCM(10 mL)における溶液にデス-マーチンペルヨージナン(979 mg、2.31 mmol)を添加した。反応を室温で、4時間撹拌した。混合物にH2Oを添加して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。分取型TLCにより精製し、表題生成物(200 mg、57.7%)が得られた。MS: m/e 240 (M+1)+。
ステップC:3-((4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-ギ酸tert-ブチル
(S)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(290 mg、0.6 mmol)のTHF(4 mL)における溶液にn-BuLi (1.6M、0.56 mL、0.9 mmol)の溶液を滴下し、温度を-75 ~ -65℃の間に保持した。1時間後、3-ホルミル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-ギ酸tert-ブチル(200 mg、0.89 mmol)のTHF(2 mL)における懸濁液を滴下した。得られた混合物を-70℃で、2時間撹拌した後、室温まで一晩温めた。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、EtOAc(20 mL X 3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(60 mg、粗黄色い油状物)が得られた。MS: M/e 701 (M+1)+。
ステップD:7-((8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イリデン)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンと7-((8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップCの生成物(60 mg、粗)のTFA(4 mL)における混合物にEt3SiH(4 mL)を添加し、得られた混合物を85℃で、4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濃縮乾固させた。残留物にTFA(5 mL)を加え、反応物を80℃で、一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取型HPLCにより精製し、化合物B55(0.6 mg)と化合物B56(0.9 mg)が得られた。
化合物B55: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.87 (t, J = 14.7 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.96 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.37 (s, 2H), 1.26 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H) ppm.MS: M/e 343 (M+1)+。
化合物B56:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 4H), 1.94 (s, 1H), 1.69 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.36 (s, 2H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.MS: M/e 345 (M+1)+。
化合物B57:7-((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:3,3-ジフルオロ-4-(メチロール)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
0℃で、N2雰囲気下の保護下で、3,3-ジフルオロ-4-メチレンピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(223 mg、1 mmol)のTHF (5 mL)における溶液にBH3-THF (1 M、2.5 mmol、1.5mL)を添加した。反応を室温で、一晩撹拌した。その後NaOH水溶液(3 M、1.7 mL)とH2O2 (30%、1.7 mL)を混合物に添加し、反応を続けて一晩撹拌した。混合物にH2Oを添加して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。分取型TLCにより精製し、油状物である表題生成物(100 mg)が得られた。MS: m/e252 (M+1)+。
ステップB:3,3-ジフルオロ-4-ホルミルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
3,3-ジフルオロ-4-(メチロール)ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(100 mg、0.41 mmol)のDCM(10 mL)における溶液にデス-マーチンペルヨージナン(265 mg、0.2 mmol)を添加した。反応を室温で、4時間撹拌した。混合物にH2Oを添加して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。分取型TLCにより精製し、表題生成物(48 mg、48%)が得られた。MS: m/e250 (M+1)+。
ステップC:4-((4-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
(S)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(97 mg、0.2 mmol)のTHF(4 mL)における溶液にn-BuLi (1.6M、0.2 mL、0.3 mmol)の溶液を滴下し、温度を-75 ~ -65℃の間に保持した。1時間後、3,3-ジフルオロ-4-ホルミルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(48 mg、0.2 mmol)のTHF(2 mL)における懸濁液を滴下した。得られた混合物を-70℃で、2時間撹拌した後、室温まで一晩温めた。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチングし、EtOAc(20 mL X 3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物を分取型TLCにより精製し、目的化合物(20 mg、14.1%)が得られた。MS: M/e 711 (M+1)+。
ステップD:7-((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップCの生成物(20 mg、0.028 mmol)のTFA(4 mL)における混合物にEt3SiH(4 mL)を添加し、得られた混合物を85℃で、4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濃縮乾固させた。残留物にTFA(5 mL)を加え、反応物を80℃で、一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取型HPLCにより精製し、生成物(1.1 mg、11.1%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1H), 5.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.58 - 2.40 (m, 2H), 2.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.51 (s, 2H), 1.37 (s, 2H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.MS: M/e 355 (M+1)+。
化合物B58とB59:7-((1-((R又はS)-2-(メチルアミノ)プロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンと7-((1-((S又はR)-2-(メチルアミノ)プロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
化合物B54である7-((1-(2-(メチルアミノ)プロピル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(150 mg、0.386 mmol)を分取型SFCにより精製し(キラルPAK AD-Hカラム、3 cm*25 cm、5 um、流速20 mL/min、相:ヘキサン(2 mM NH3-MeOH):IPA = 90: 10、UV: 220 nm、25℃)、化合物B58(55 mg)と化合物B59(53 mg)が得られた。
化合物B58:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 1H), 5.14-5.02 (m, 1H), 2.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.14 (m, 2H), 2.10 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.91-1.70 (m, 3H), 1.70-1.54 (m, 3H), 1.54-1.25 (m, 7H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.MS: M/e 390 (M+1)+。
化合物B59:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 1H), 5.14-5.04 (m, 1H), 2.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.85-2.64 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.30-2.12 (m, 2H), 2.08 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.70-1.53 (m, 3H), 1.53-1.25 (m, 7H), 1.02-0.93 (m, 6H) ppm.MS: M/e 390 (M+1)+。
化合物B60:7-((3-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
ステップA:4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル
-78℃で、N2下で、(S)-7-ブロモ-N,N-ビス(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(ペント-2-イルオキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(500 mg、0.833 mmol)のTHF(10 mL)における溶液にn-BuLi(1.04 mL、1.664 mmol)を添加した。-78℃で、0.5時間撹拌した後、4-ホルミル-3-メチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(284 mg、1.251 mmol)を添加した。反応混合物を-78℃で、2.5時間撹拌した。終了後、反応混合物をNH4Cl水溶液(20 mL)でクエンチングし、DCM(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより石油エーテルにおける酢酸エチル(40%)で溶出・精製し、表題化合物(400 mg、64%)が得られた。MS: M/e 749 (M+1)+。
ステップB:(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(3-メチルピペリジン-4-イル)メタノール
N2下で、4-((4-(ビス(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メチルピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル(400 mg、0.534 mmol)をTFA(9 mL)とH2O(1 mL)に溶解した。反応混合物を40℃で、12時間撹拌した。終了後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水(20 mL)とDCM(20 mL)で希釈し、水相を1N HClで酸化してPH=1~2に調節した。水相をDCM(3 x 20 mL)で洗浄し、2N NaOHで塩基性化してPH=13~14に調節し、DCM/i-PrOH (5/1、3 x 60 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、粗化合物(180 mg、粗)が得られた。MS: M/e 349 (M+1)+。
ステップC:7-((3-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
N2下で、(4-アミノ-2-(((S)-ペント-2-イル)オキシ)イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)(3-メチルピペリジン-4-イル)メタノール(180 mg、粗)をTFA(5 mL)とEt3SiH(5 mL)に溶解した。反応混合物を90℃で、12時間撹拌した。終了後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水(20 mL)とDCM(20 mL)で希釈し、水相を1N HClで酸化してPH=1~2に調節した。水相をDCM(3 x 20 mL)で洗浄し、2N NaOHで塩基性化してPH=13~14に調節し、DCM/i-PrOH (5/1、3 x 120 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して残留物が得られた。残留物を分取型HPLCにより精製し、表題化合物(12 mg)が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 5.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.15 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 2H), 3.07-2.86 (m, 3H), 2.36 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.84-1.68 (s, 3H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.MS: M/e 333 (M+1)+。
HEK-Blue Detectionによる決定されたTLR8刺激
このアッセイは、NF-κBの活性化をモニタリングすることにより、HEK-Blue hTLR8ツール細胞株におけるヒトTLR8タンパク質の刺激を研究するように設計されている。hTLR8遺伝子と最適化された分泌型胎児アルカリホスファターゼ(SEAP)レポーター遺伝子とをHEK293細胞にコトランスフェクトし、HEK-Blue hTLR8細胞を得た。SEAPレポーター遺伝子は、5つのNF-κB及びAP-1結合部位と融合したIFN-β最小プロモーターの制御下に置かれた。TLR8リガンドによる刺激は、NF-κBとAP-1を活性化し、それによってSEAPの発現を誘導する。HEK-Blue Detection(SEAPのリアルタイム検出を可能にする細胞培養培地)を使用すると、SEAPのレベルを容易に確定できる。HEK-Blue Detectionには、細胞増殖に必要なすべての栄養素と特定のSEAPカラー基質が含まれている。SEAPによる基質の加水分解は、分光光度計で測定できる紫/青の色を生成することができる。
このアッセイは、NF-κBの活性化をモニタリングすることにより、HEK-Blue hTLR8ツール細胞株におけるヒトTLR8タンパク質の刺激を研究するように設計されている。hTLR8遺伝子と最適化された分泌型胎児アルカリホスファターゼ(SEAP)レポーター遺伝子とをHEK293細胞にコトランスフェクトし、HEK-Blue hTLR8細胞を得た。SEAPレポーター遺伝子は、5つのNF-κB及びAP-1結合部位と融合したIFN-β最小プロモーターの制御下に置かれた。TLR8リガンドによる刺激は、NF-κBとAP-1を活性化し、それによってSEAPの発現を誘導する。HEK-Blue Detection(SEAPのリアルタイム検出を可能にする細胞培養培地)を使用すると、SEAPのレベルを容易に確定できる。HEK-Blue Detectionには、細胞増殖に必要なすべての栄養素と特定のSEAPカラー基質が含まれている。SEAPによる基質の加水分解は、分光光度計で測定できる紫/青の色を生成することができる。
50~80%のコンフルエンスまで増殖したら、HEK-Blue hTLR7 / 8細胞を96ウェルプレート(costar 3599)に40000細胞/ウェルの密度で播種した。その後、0.1% DMSO/HEK-Blue Detectionにおいて、最終濃度範囲1nM~10 uMにおける10ポイント以下の段階希釈で化合物を追加した。その後、これらのプレートを5%CO2中、37℃で16時間インキュベートした。BMG PHERAstar FSX装置において、620~655nmにおける光密度を読み取った。各化合物のEC50は、レシキモド(Resiquimod)またはモトリモド(motolimod)で同定された最大活性化パーセンテージを計算することによって決定された。
本発明の試験化合物のEC50値は以下の通りである。
表1: HEK-Blue hTLR8細胞で使用される化合物(「D」はEC50 >10 μmolを表す)
PBMC (末梢血単核細胞)測定
細胞の調製、単離及び培養
BD Vacutainer(登録商標) リチウムヘパリンチューブ(Lithium Heparin Tubes)を使用し、健康なボランティアからヒト全血を採取した。Ficoll分離ソリューション(GE Healthcare)を使用し、SepMate(TM) (STEMCELL)でPBMCsを準備した。Countstarによって細胞の生存率が85%以上となることが監視された。RPMI 1640 (Gibco) 10% (v/v) FBS (Gibco), 1 x MEM NEAA (Gibco), 1 x GlutaMAX (Gibco), 1mM ピルビン酸ナトリウム (Gibco), 50 uM 2-メルカプトエタノール(sigma), 100 U/ml ペニシリン-ストレプトマイシン(Thermo fisher Scientific)の中でPBMCsを培養した。
細胞の調製、単離及び培養
BD Vacutainer(登録商標) リチウムヘパリンチューブ(Lithium Heparin Tubes)を使用し、健康なボランティアからヒト全血を採取した。Ficoll分離ソリューション(GE Healthcare)を使用し、SepMate(TM) (STEMCELL)でPBMCsを準備した。Countstarによって細胞の生存率が85%以上となることが監視された。RPMI 1640 (Gibco) 10% (v/v) FBS (Gibco), 1 x MEM NEAA (Gibco), 1 x GlutaMAX (Gibco), 1mM ピルビン酸ナトリウム (Gibco), 50 uM 2-メルカプトエタノール(sigma), 100 U/ml ペニシリン-ストレプトマイシン(Thermo fisher Scientific)の中でPBMCsを培養した。
細胞の刺激
PBMCを密度が2x10^5 細胞/ウェルの密度で96-ウェルプレート(costar 3894)に播種した。その後、TLR7/8化合物を加え、10ポイントで段階希釈を行い、0.1% DMSO/ RPMI 1640における最終濃度範囲が1 nM-10 uMである。その後、プレートを5%CO2中、37℃で24時間インキュベートした。
PBMCを密度が2x10^5 細胞/ウェルの密度で96-ウェルプレート(costar 3894)に播種した。その後、TLR7/8化合物を加え、10ポイントで段階希釈を行い、0.1% DMSO/ RPMI 1640における最終濃度範囲が1 nM-10 uMである。その後、プレートを5%CO2中、37℃で24時間インキュベートした。
HTRF(均一時間分解蛍光)
指定された時点の後、製造元の推奨に従って、Human IL6キット(cisbio)とHuman TNF alphaキット(cisbio)により細胞培養上清中のサイトカインを測定した。各化合物のEC50は、Resiquimod又はMotolimodで同定された最大活性化パーセンテージを計算することによって決定された。
指定された時点の後、製造元の推奨に従って、Human IL6キット(cisbio)とHuman TNF alphaキット(cisbio)により細胞培養上清中のサイトカインを測定した。各化合物のEC50は、Resiquimod又はMotolimodで同定された最大活性化パーセンテージを計算することによって決定された。
Claims (21)
- 式(I)の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体。
(式(I)中、
XはN又はCR7であり、
ここで、R7は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
L1は-(CRaRb)m-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaC(O)NRb-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaS(O)2NRb-、-NRaS(O)NRb-、-C(O)NRaSO2-、-C(O)NRaSO-、又は-C(=NRa)NRb-であり、
ここで、mは0から8の数値であり、且つ-(CRaRb)m-のうちの1つ又は2つのCRaRb部分が非置換又はO、S、SO、SO2、C(O)及びNRaから選択される1つ以上の部分で置換されており、
Ra及びRbがある場合は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基又は-ORcであり、
ここで、Rcは水素、アルキル基、アルコキシ基-アルキル-基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環式基又はヘテロアリール基であり、
R1は、-OR1a、-SR1a、-NR1aR1b、-COR1a、-SO2R1a、-C(=O)OR1a、-C(=O)NR1aR1b、-C(=NR1a)NR1bR1c、-N(R1a)C(=O)R1b、-N(R1a)C(=O)OR1b、-N(R1a)C(O)NR1bR1c、-N(R1a)S(O)NR1bR1c、-N(R1a)S(O)2NR1bR1c、-NR1aSO2R1b、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R1dで置換されており、
R1a、R1b及びR1cは、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に、ハロゲン、R1eで任意に置換された-C1-8アルキル基、R1eで任意に置換されたシクロアルキル基、R1eで任意に置換された複素環式基、R1eで任意に置換されたアリール基、R1eで任意に置換されたヘテロアリール基、CH3-(OCH2CH2)n-(ここで、nは3から10の数値である)又は-OR1fから選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されており、
ここで、R1eは、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基(-NH2)、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲンで任意に置換された-C1-6アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、R1fはアルキル基、シクロアルキル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、それらのそれぞれは、任意に-C1-4アルキル基又はハロゲンで置換されており、
R1dがある場合は、独立して、水素、オキソ、-CN、-NO2、水酸基、アミノ基(-NH2)、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、ハロアルコキシ基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
R2及びR3がある場合は、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に、オキソ、-CN、-NO2、アミノ基(-NH2)、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン、水酸基、ハロアルキル基、アルキル基、ハロアルコキシ基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基から選択される1つ~3つの置換基で置換されており、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ基、-NO2、-OR4a、-SR4a、-NR4aR4b、-COR4a、-SO2R4a、-C(=O)OR4a、-C(=O)NR4aR4b、-C(=NR4a)NR4bR4c、-N(R4a)C(=O)R4b、-N(R4a)C(=O)OR4b、-N(R4a)C(O)NR4bR4c、-N(R4a)S(O)NR4bR4c、-N(R4a)S(O)2NR4bR4c、-NR4aSO2R4b、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基、又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R4dで置換されており、
R4a、R4b及びR4cは、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に、ハロゲン、水酸基、NH2-、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はアルコキシ基で置換されており、
R4dがある場合は、独立して、水素、オキソ、-CN、-NO2、ハロゲン、水酸基、NH2-、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に、ハロゲン、水酸基、NH2-、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はアルコキシ基で置換されており、
環Aは、シクロアルキル基又は複素環式基環であり、
R5は、ハロゲン、オキソ、水酸基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基又は-C(=O)OR5aであり、ここで、R5aは水素、アルキル基又はハロアルキル基であり、
pは0、1、2又は3の数値であり、
L2は直接結合、-(CRfRg)t-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、又は-NRd-であり、ここで、Rdは-C1-6アルキル基であり、ここで、tは1から8の数値であり、且つ-(CRfRg)t-のうちの1つ又は2つのCRfRg部分が非置換又はO、S、SO、SO2、C(O)及びNRfから選択される1つ以上の部分で置換されており、
Rf及びRgがある場合は、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
R6は、水素、-NR6aR6b、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6cで置換されており、
R6a及びR6bは、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に、ハロゲン、水酸基、NH2-、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はアルコキシ基で置換されており、
R6cは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、-NO2、-OR6d、-SR6d、-NR6dR6e、-COR6d、-SO2R6d、-C(=O)OR6d、-C(=O)NR6dR6e、-C(=NR6d)NR6eR6f、-N(R6d)C(=O)R6e、-N(R6d)C(=O)OR6e、-N(R6d)C(O)NR6eR6f、-N(R6d)S(O)NR6eR6f、-N(R6d)S(O)2NR6eR6f、-NR6dSO2R6e、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6gで置換されており、
R6d、R6e及びR6fは、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つ又は2つの又は3つの置換基R6gで置換されており、
R6gがある場合は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、-NO2、-OR6h、-SR6h、-NR6hR6i、-COR6h、-SO2R6h、-C(=O)OR6h、-C(=O)NR6hR6i、-C(=NR6h)NR6iR6j、-N(R6h)C(=O)R6i、-N(R6h)C(=O)OR6i、-N(R6h)C(O)NR6iR6j、-N(R6h)S(O)NR6iR6j、-N(R6h)S(O)2NR6iR6h、-NR6hSO2R6i、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
R6h、R6i及びR6jは、独立して、水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して且つ任意に、ハロゲン、-C1-4アルキル基、-C1-4アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、-NH2、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はシアノ基から選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されている。) - XはNである、請求項1に記載の化合物。
- mは1から5の数値、又は1から3の数値、又は1の数値である、請求項1に記載の化合物。
- L1は-CRaRb-である、請求項1に記載の化合物。
(ここで、Ra及びRbがある場合は、独立して、水素、ハロゲン、-C1-8アルキル基(好ましくは-C1-4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である)又は-OHであり;L1は-CH2-、-CH(OH)-又は-CH(CH3)-である。) - R1は-OR1a又は-NR1aR1bである、請求項1に記載の化合物。
(ここで、R1a及びR1bは式(I)のように定義される。) - R1は-OR1a又は-NR1aR1bである、請求項1に記載の化合物。
(ここで、R1a、R1bは、独立して、水素、-C1-8アルキル基又は-C2-8アルケニル基であり、前記-C1-8アルキル基又は-C2-8アルケニル基のそれぞれは、任意に、R1eで任意に置換された複素環式基、R1eで任意に置換されたアリール基、CH3-(OCH2CH2)n-(ここで、nは3から10の数値であり、好ましくは4-8であり、より好ましくは5-7である)又は-OR1fから選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されており、
ここで、R1eは、ハロゲン、ハロゲンで任意に置換された-C1-6アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、R1fは-C1-8アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、それらのそれぞれは、任意に-C1-4アルキル基又はハロゲンで置換されている。) - R1は-OR1aである、請求項1に記載の化合物。
(ここで、R1aは任意に、ハロゲン、R1eで任意に置換された-C1-8アルキル基、R1eで任意に置換されたシクロアルキル基、R1eで任意に置換された複素環式基、R1eで任意に置換されたアリール基、R1eで任意に置換されたヘテロアリール基、CH3-(OCH2CH2)n-(ここで、nは3から10の数値である)又は-OR1fから選択される1つ又は2つの又は3つの置換基で置換されている-C1-8アルキル基であり、
ここで、R1e及びR1fは式(I)のように定義される。) - R1は-OR1aである、請求項1に記載の化合物。
(ここで、R1aは分岐鎖アルキル基であり、好ましくは-C4-8アルキル基であり、
ここで、分岐鎖置換基が酸素原子に対してα位置にあり、これには、ブト-2-イル、ペント-2-イル、ペント-3-イル、ヘプタ-2-イル、ヘプタ-3-イル、ヘプタ-4-イル、オクタ-2-イル、オクタ-3-イル、オクタ-4-イル又はオクタ-5-イルが含まれるが、これらに限定されない。) - R2及びR3がある場合は、独立して、水素又はC1-8アルキル基であり、好ましくはC1-6アルキル基である、請求項1に記載の化合物。
- R4は水素である、請求項1に記載の化合物。
- R5は、ハロゲン、オキソ、水酸基、C1-8アルキル基、ハロゲン化C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、ハロゲン化C1-8アルコキシ基又は-C(=O)OR5aである、請求項1に記載の化合物。
(ここで、R5aは水素、C1-8アルキル基、又はハロゲン化C1-8アルキル基であり、且つpは0、1又は2の数値である。) - pは0又は1の数値である、請求項1に記載の化合物。
- 環Aは複素環式基又はシクロアルキル基環である、請求項1に記載の化合物。
- 環Aは、アゼチジン-3-イル、アゼパン-4-イル;ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル;ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル;ピペラジン-1-イル;7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル、7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル、2-アザスピロ[3.5]ノナ-7-イル;3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-5-イル;シクロブチル、ビシクロ[1.1.1]ペント-1-イル;ビシクロ[1.1.1]ペント-1-イル;又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルである、請求項1に記載の化合物。
- R5及びL2-R6は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、イソプロピル基;2-(メチルアミノ)エチル基;ベンジル基;ピペリジン-4-イルメチル基;(メチルアミノ)メチル基;2-(メチルアミノ)エチル基;メチロール基;トリフルオロメチル基;ピロリジン-3-イル、ピロリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル;水酸基;オキソ;フッ素;エトキシカルボニル基;フェニル基;メチルアミノ基又はアミノ基である、請求項1に記載の化合物。
- 前記の部分
は、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、1-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペリジン-4-イル、1-(ピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル、1-(ピロリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル、1-(ピペリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル、4-メチルピペリジン-4-イル、3-ヒドロキシピペリジン-4-イル、3-オキソピペリジン-4-イル、3-フルオロピペリジン-4-イル、3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル、3-ベンジルピペリジン-4-イル、1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル、4-((メチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル、2-エチルピペリジン-4-イル、2-エトキシカルボニル基ピペリジン-4-イル、2-メチロールピペリジン-4-イル、1-メチル-2-((メチルアミノ)メチル)ピペリジン-4-イル、1-イソプロピル-2-((メチルアミノ)メチル)ピペリジン-4-イル、2,6-ジメチルピペリジン-4-イル、2,2-ジメチルピペリジン-4-イル、2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-イル、2-フェニルピペリジン-4-イル、4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル;ピペリジン-2-イル;ピロリジン-3-イル;アゼチジン-3-イル;アゼパン-4-イル;(R)-3-メチルピペラジン-1-イル;(S)-3-メチルピペラジン-1-イル;(S)-3-メチルピペラジン-1-イル;(R)-3-メチルピペラジン-1-イル;2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル;3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル;2-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル;7-アザスピロ[3.5]ノナ-2-イル;2-アザスピロ[3.5]ノナ-7-イル;2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル;8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル;3-アミノシクロブチル基;1-(2-(メチルアミノ)エチル)-2-オキソ-ピペリジン-4-イル;2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-5-イル;1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル;3-アミノビシクロ[1.1.1]ペント-1-イル;又は3-((メチルアミノ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペント-1-イルである、請求項1に記載の化合物。 - 本発明に例示される具体的な化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩又はその立体異性体である化合物。
- 請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む医薬組成物。
- 請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、TLR8を調節する方法。
- 患者の疾患又は病症を治療する方法であって、有効量の請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩をTLR8アゴニストとして前記患者に投与することを含む方法。
- 前記疾患又は病症は、がんである、請求項20に記載の方法。
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