EA046488B1

EA046488B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[2,1-f][1,2,4]ТРИАЗИН-4-АМИНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ TLR7

Info

Publication number: EA046488B1
Application number: EA202192197
Authority: EA
Inventors: Голян Чжан; Цзяньчжуан Мяо; Чаню Чжоу; Ган ЧЭНЬ; Цзин Ли
Original assignee: Бейджин, Лтд.
Priority date: 2019-02-07
Filing date: 2020-02-06
Publication date: 2024-03-20

Description

Область техники

В данном документе раскрыто производное имидазо[2,1-:1][1,2,4]триазин-4-амина или его фармацевтически приемлемая соль, применимое в качестве агониста TLR7, и содержащая его фармацевтическая композиция. Также в данном документе раскрыт способ лечения рака с применением производного имидазо[2,1-:1][1,2,4]триазин-4-амина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве агониста TLR7.

Предшествующий уровень техники

Toll-подобные рецепторы (TLRs) относятся к семейству паттерн-распознающих рецепторов (PRRs), играющих критическую роль в раннем врожденном иммунном ответе за счет восприятия высококонсервативных молекулярных паттернов различных патогенов (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, РАМР), а также эндогенных молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждениями (молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждениями, DAMP) (Barton, G.M. and R. Medzhitov (2002). Toll-like receptors and their ligands. Curr Top Microbiol Immunol 270: 81-92).

Десять различных TLR идентифицированы у человека. Среди них TLR7, TLR8 и TLR9, относящиеся к одному подсемейству TLR на основании их геномных структур, схожести последовательностей и эндосомальной локализации. Они имеют ограниченный паттерн экспрессии, ограничены конкретными типами иммунных клеток. TLR7 экспрессируется в В-клетках и плазмоцитоидных дендритных клетках (ПДК); TLR8 экспрессируется в моноцитах и миелоидных дендритных клетках (МДК) (Iwasaki, A. and R. Medzhitov (2004). Toll-like receptor control of the adaptive immune responses. Nat Immunol 5(10): 987-995).

Кроме того, показана активация TLR7 и/или 8 одноцепочечной РНК природного лиганда, имидазохинолонами (или имихимо-подобные лиганды) и аналогами гуанозина с различной специфичностью. Активация TLR7 и/или TLR8 вызывает созревание дендритных клеток (ДК) и секрецию провоспалительных цитокинов (van Duin, D., et al. (2006). Triggering TLR signaling in vaccination. Trends Immunol 27(1): 49-55). ЦТЛ (цитотоксические Т-лимфоциты) и ЕК-клетки (клетки естественные киллеры) в дальнейшем активируются и пролиферируют в результате стимуляции ДК за счет цитокинов и антиген-презентации. Таким образом, свойства агонистов TLR лежат в основе эффективной стратегии для стимуляции противоопухолевого иммунитета (Adams, S. (2009). Toll-like receptor agonists in cancer therapy. Immunotherapy 1(6): 949-964).

Имихимод (агонист TLR7) успешно применяют для лечения многих первичных кожных опухолей и кожных метастаз в качестве единственного противоопухолевого агента с иммуностимулирующей способностью (Stary, G., et al. (2007). Tumoricidal activity of TLR7/8-activated inflammatory dendritic cells. J Exp Med 204(6): 1441-1451., Aranda, F., et al. (2014). Trial Watch: Toll-like receptor agonists in oncological indications. Oncoimmunology 3: e29179).

В WO 2016023511 раскрыты соединения пирролопиримидина в качестве агониста TLR7 для лечения противовирусными лекарственными средствами.

В настоящее время большие усилия направлены на доклинические и клинические исследования агонистов TLR для противоопухолевой терапии. Таким образом, существует необходимость разработки более сильных агонистов TLR для лечения рака.

Краткое описание изобретения

Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что производные имидазо|2,14']|1,2,4]'гриазин-4амина, раскрытые в данном документе, демонстрируют более сильную агонистическую активность в отношении TLR7, в частности в случае, когда кольцо А в формуле (I) дополнительно непосредственно замещено гетероциклильным кольцом. Авторы изобретения также обнаружили, что разветвление алкильной группы в положении 2 производных имидазо[2,1-:1][1,2,4]триазин-4-амина неожиданно улучшает агонистическую активность в отношении TLR7.

В первом аспекте в данном документе раскрыто соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

X представляет собой N;

L¹ представляет собой -(CR^aR^b)_m-, -О- или -S-, где m представляет собой число от 1 до 8;

R^a и R^b в каждом случае независимо представляют собой водород или -С_1-8алкил;

R¹ представляет собой -OR^1a, -SR^1a или -NR^1aR^1b;

R^1a и R^1b независимо представляют собой водород, -С1_-8алкил, алкенил или алкинил, причем каждый из указанных алкила, алкенила или алкинила необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, -С1_-8алкила, необязательно замещенного R^1e, циклоалкила, необяза

- 1 046488 тельно замещенного R^1e, гетероциклила, необязательно замещенного R^1e, арила, необязательно замещенного R^1e, гетероарила, необязательно замещенного R^1e, или -OR^1f;

где R^1e представляет собой галоген, гидрокси, амино (-NH2), алкиламино, диалкиламино или -С_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном;

где R^1f представляет собой -С_1-8алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен -С_1-4алкилом или галогеном;

R¹ в каждом случае независимо представляет собой водород, оксо, амино (-NH2), алкиламино, диалкиламино, галоген, галоалкил, -С_1-8алкил, галоалкокси, алкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R2 и R³ в каждом случае независимо представляют собой водород или -С_1-8алкил;

R⁴ представляет собой водород, галоген, -С_1-8алкил, алкенил или алкинил;

Кольцо А представляет собой арил или гетероарил;

R⁵ представляет собой галоген, гидрокси, -С1-8алкил, галоалкил, алкокси, галоалкокси, -оксо- или -C(=O)OR^5a, где R^5a представляет собой водород, -С1-8алкил или галоалкил;

р представляет собой число 0, 1, 2 или 3;

L² представляет собой прямую связь, -(CR^fR^g)r, -О-, -S-, -S(O)-, -SO2- или -NR^d-, где R^d представляет собой -С|-6алкил. где t представляет собой число от 1 до 8;

R^f и R^g в каждом случае независимо представляют собой водород, -С_1-8алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R⁶ представляет собой -NR^6aR^6b, -С_1-8алкил, -С_2-8алкенил, -С_2-8алкинил, -циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем каждый из указанных -С_1-8алкила, -С_2-8алкенила, -С_2-8алкинила, -циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями R^6c;

R^6a и R^6bl независимо представляют собой водород или -С_1-8алкил;

R^6c независимо представляет собой водород, галоген, -OR^6d, -SR^6d, -NR^6dR^6e, -COR^6d, -SO2R^6d, -C(=O)NR^6dR^6e или -С1-8алкил, причем указанный -С_1-8алкил независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями R^6g;

R^6d и R^6e независимо представляют собой водород, -С_1-8алкил, -С_2-8алкенил, гетероциклил или арил, причем каждый из указанных -С_1-8алкила, -С_2-8алкенила, гетероциклила или арила необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями R^6g;

R^6g в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, -OR^6h, -SR^6h, -NR^6hR⁶¹, -N(R^6h)C(=O)OR⁶¹, -С1-8алкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где R⁶¹' и R⁶¹ независимо представляют собой водород или -С1-8алкил;

указанный алкенил представляет собой углеводородную группу, выбранную из линейной и разветвленной углеводородных групп, содержащих по меньшей мере одну С=С двойную связь и от 2 до 8 атомов углерода;

указанный алкинил представляет собой углеводородную группу, выбранную из линейной и разветвленной углеводородной группы, содержащей по меньшей мере одну С=С тройную связь и от 2 до 8 атомов углерода;

указанный циклоалкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из насыщенных циклических углеводородных групп, содержащих моноциклические и бициклические и трициклические группы и содержащих от 3 до 12 атомов углерода;

указанный арил представляет собой фенил;

указанный гетероарил представляет собой группу, выбранную из:

5-, 6- или 7-членных ароматических, моноциклических колец, содержащих от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, при этом остальные члены кольца являются углеродом;

7-12-членных бициклических колец, содержащих от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или необязательно окисленной серы в качестве члена(ов) кольца, при этом остальные члены кольца являются углеродом, и где по меньше мере одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце; и

11-14-членных трициклических колец, содержащих от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или необязательно окисленной серы в качестве члена(ов) кольца, при этом остальные члены кольца являются углеродом, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце;

указанный гетероциклил представляет собой неароматическую гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или необязательно окисленной серы в качестве членов кольца, при этом остальные члены кольца являются углеродом, включая моноциклический 4-9-членный гетероциклил, 5-20-членное конденсированное кольцо, 5-14-членное соединенное мостиковой связью кольцо и 5-20-членное спирокольцо;

указанный циклоалкенил представляет собой неароматическую циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, имеющую одно или несколько колец и от 1 до 2 двойных связей;

- 2 046488 указанный циклоалкинил представляет собой неароматическую циклоалкильную группу, содержащую от 5 до 10 атомов углерода, имеющую одно или несколько колец и одну тройную связь;

указанный алкиламино представляет собой -ИЩ^^алкил);

указанный диалкиламино представляет собой -И(-С_1-8алкил)₂;

указанный галоалкил представляет собой -С_1-8алкильную группу, в которой один или более водород замещен атомами галогена; и указанный алкокси представляет собой -С_1-8алкильную группу, прикрепленную к родительской молекулярной группе через атом кислорода.

Определение X.

В некоторых воплощениях X представляет собой N.

Определение L¹.

В некоторых воплощениях m представляет собой число от 1 до 5, или число от 1 до 3 или число 1.

В некоторых воплощениях L¹ представляет собой -CR^aR^b-, -О- или -S-, где R^a и R^b в каждом случае независимо представляет собой водород или -С1-8алкил. В других воплощениях L¹ представляет собой -CR^aR^b-, где R^a и R^b в каждом случае независимо представляют собой водород или -С1-8алкил (предпочтительно -С_1-4алкил, более предпочтительно метил). В некоторых воплощениях L¹ представляет собой -СН2- или -СН(СН₃)-. В других воплощениях L¹ представляет собой -СН2-.

Определение R¹.

В некоторых воплощениях R¹ представляет собой -OR^1a или -NR^1aR^1b, где R^1a и R^1b определены формулой (I).

В некоторых воплощениях R¹ представляет собой -OR^1a или -NR^1aR^1b; где R^1a, R^1b независимо представляют собой водород, -С1-8алкил или -С2-8алкенил, каждый из указанного -С1-8алкила необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гетероциклила, необязательно замещенного R^1e, арила, необязательно замещенного R^1e, CH3-(OCH₂CH₂)n- (где n представляет собой число от 3 до 10, предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно от 5 до 7) или -OR^1f;

где R^1e представляет собой галоген или -С_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном;

где R^1f представляет собой -С_1-8алкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен -С_1-4алкилом или галогеном.

В некоторых воплощениях R¹ представляет собой -OR^1a, где R^1a представляет собой водород. В некоторых воплощениях R¹ представляет собой -OR^1a, где R^1a представляет собой -С1-8алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, -С1-8алкила, необязательно замещенного R^1e, циклоалкила, необязательно замещенного R^1e, гетероциклила, необязательно замещенного R^1e, арила, необязательно замещенного R^1e, гетероарила, необязательно замещенного R^1e, CH3(OCH2CH₂)_n- (где n представляет собой число 3 до 10) или -OR^1f, где R^1e и R^1f определены формулой (I).

В некоторых воплощениях R¹ представляет собой -OR^1a, где R^1a представляет собой незамещенный С1-8алкил. В некоторых воплощениях R¹ представляет собой -OR^1a, где R^1a является прямым. В некоторых воплощениях R¹ представляет собой -OR^1a, где R^1a представляет собой разветвленный -С1-8алкил. В некоторых воплощениях R¹ представляет собой -OR^1a, где R^1a представляет собой разветвленный -С_1-8алкил, предпочтительно -С_4-8алкил, где разветвленный заместитель находится в альфа-положении по отношению к атому кислорода, включая без ограничений бутан-2-ил, пентан-2-ил, пентан-3-ил, гептан-2ил, гептан-3-ил, гептан-4-ил, октан-2-ил, октан-3-ил, октан-4-ил или октан-5-ил. В некоторых воплощениях R¹ представляет собой метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, гептокси или октокси. В некоторых воплощениях R¹ предпочтительно представляет собой пропокси, изопропокси, нбутокси, изобутокси, бутан-2-илокси (втор-бутокси), пентан-2-илокси, пентан-3-илокси, 2-метилбутокси, гептан-2-илокси, гептан-3-илокси, гептан-4-илокси, октан-2-илокси, октан-3-илокси, октан-4-илокси или октан-5-илокси. В некоторых воплощениях R¹ представляет собой н-бутокси, бутан-2-илокси (вторбутокси), пентан-2-илокси, пентан-3-илокси, гептан-2-илокси, гептан-3-илокси, гептан-4-илокси, октан2-илокси, октан-3-илокси, октан-4-илокси или октан-5-илокси.

В некоторых воплощениях R¹ представляет собой -OR^1a, где R^1a представляет собой -С_1-8алкил, предпочтительно -С_4-5-алкил, указанный алкил замещен от 1 до 3 галогенами, например, фтором.

В некоторых воплощениях R¹ представляет собой -OR^1a, где R^1a представляет собой -С_1-8алкил, предпочтительно -С_1-3алкил, указанный алкил замещен циклоалкилом, необязательно замещенным R^1e, гетероциклилом, необязательно замещенным R^1e, арилом, необязательно замещенным R^1e, или гетероарилом, необязательно замещенным R^1e, где R^1e определен формулой (I).

В некоторых воплощениях R¹ представляет собой -OR^1a, где R^1a представляет собой -С_1-8алкил, предпочтительно -С_1-3алкил, указанный алкил замещен гетероарилом, например, от 5- до 6- членным гетероарилом, содержащим один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота или необязательно окисленной серы в качестве членов кольца, указанный гетероарил необязательно замещен -С_1-6алкилом, предпочтительно -С_1-4алкилом, более предпочтительно метилом. В некоторых воплощениях, гетероарил представляет собой пиридинил или имидазолил или изоксазолил. В некоторых воплощениях R¹ представляет собой пиридин-3-илметокси, 2-(Ш-имидазол-1-ил)этокси или (5-метилизоксазол-3ил)метокси.

- 3 046488

В некоторых воплощениях R¹ представляет собой -OR^1a, где R^1a представляет собой -С_1-8алкил, предпочтительно -С^алкил, указанный алкил замещен фенилом. В некоторых воплощениях, R¹ представляет собой 2-фенэтокси или 3-фенилпропокси.

В некоторых воплощениях R¹ представляет собой -OR^1a, где R^1a представляет собой -С1-8алкил, предпочтительно -С1-3алкил, указанный алкил замещен -OR^1f, где R^1f представляет собой -С1-8алкил или фенил. В некоторых воплощениях R¹ представляет собой 2-метоксиэтокси или 2-феноксиэтокси.

В некоторых воплощениях R¹ представляет собой -OR^1a, где R^1a представляет собой -С_1-8алкил, предпочтительно -С_1-3алкил, указанный алкил замещен CH₃-(OCH₂CH₂)_n-, где n представляет собой число от 3 до 10, предпочтительно 3 или 4 или 5. В некоторых воплощениях R¹ представляет собой 2,5,8,11тетраоксатридекан- 13 -илокси.

В некоторых воплощениях R¹ представляет собой -OR^1a, где R^1a представляет собой -С_2-8алкенил; предпочтительно -С_2-6алкенил; наиболее предпочтительно -С_4-6алкенил. Например, R¹ представляет собой бут-3-енилокси.

В некоторых воплощениях R¹ представляет собой -NR^1aR^1b, где R^1a и R^1b каждый представляют собой водород или -С1-8алкил, предпочтительно -С1-6алкил, указанный алкил необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, -С1-8алкила, необязательно замещенного R^1e, циклоалкила, необязательно замещенного R^1e, гетероциклила, необязательно замещенного R^1e, арила, необязательно замещенного R^1e, или гетероарила, необязательно замещенного R^1e, где R^1e представляет собой -С1-6алкил, например, метил.

В некоторых воплощениях R¹ представляет собой -NR^1aR^1b, где R^1a представляет собой водород, и R^1b представляет собой прямой или разветвленный -С1-8алкил. В некоторых воплощениях R¹ представляет собой -NR^1aR^1b, где R^1a представляет собой водород, R¹ представляет собой разветвленный -С1-8алкил, предпочтительно -С_4-8алкил, где разветвленный заместитель находится в альфа-положении в отношении атома кислорода, включая без ограничений бутан-2-ил, пентан-2-ил, пентан-3-ил, гептан-2-ил, гептан-3ил, гептан-4-ил, октан-2-ил, октан-3-ил, октан-4-ил или октан-5-ил.

В некоторых воплощениях R¹ представляет собой бутиламино, Ы-бутил-Ы-метиламино или изопентиламино.

В некоторых воплощениях R¹ необязательно частично или полностью дейтерирован, т.е. один или более водород, связанный с углеродом, в определении R¹, замещен одним или более дейтерием.

Определение R² и R³.

В некоторых воплощениях R² и R³ в каждом случае независимо представляют собой водород или С_1-8алкил, предпочтительно С_1-6алкил. В некоторых воплощениях R² и R³ оба представляют собой водород.

Определение R⁴.

В некоторых воплощениях R⁴ представляет собой водород.

Определение R⁵.

В некоторых воплощениях R⁵ представляет собой галоген, гидрокси, С1-8алкил, галоС1-8алккил, С1-8алккокси, галоС1-8алккокси или -C(=O)OR^5a, где R^5a представляет собой водород, С1-8алкил или галоС_1-8алкил; и р представляет собой число 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях R⁵ представляет собой галоген, С_1-3алкил, галоС_1-3алкил, С_1-3алкокси или галоС_1-8алккокси. В некоторых воплощениях R⁵ представляет собой метил, этил, пропил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, трифторметокси или трифторметил. В некоторых воплощениях R⁵ представляет собой метил.

В некоторых воплощениях р представляет собой число 1.

В некоторых воплощениях R⁵ и L2-R⁶ находятся в орто-положении на кольце А.

Определение кольца А.

В некоторых воплощениях кольцо А представляет собой фенил.

В некоторых воплощениях кольцо А представляет собой 5-8-, предпочтительно 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота или необязательно окисленной серы в качестве членов кольца, предпочтительно 5-6-членный гетероарил, содержащий один или два атома азота в качестве членов кольца. В некоторых воплощениях кольцо А представляет собой пиридил, например, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридин-5-ил или пиридин-6-ил, предпочтительно пиридин-2-ил или пиридин-3-ил. В некоторых воплощениях кольцо А представляет собой пиразолил, т.е. 1Н-пиразол-4-ил.

В некоторых воплощениях кольцо А представляет собой 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, например, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил.

Определение L²-R⁶.

В некоторых воплощениях L представляет собой прямую связь, -(CH₂)t, -О-, -S-, -S(O)-, -SO₂- или -NR^d-, где R^d представляет собой -С1-6алкил, где t представляет собой число от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно 1 или 2 или 3; и R^d представляет собой -С1-6алкил.

В некоторых воплощениях L² представляет собой прямую связь -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -Оили -NR^d-, где R^d представляет собой -С1-6алкил, предпочтительно -С_1-4алкил, более предпочтительно

- 4 046488 метил.

Определение L2-R⁶, где L² представляет собой -(CRfR^g)t, и R⁶ представляет собой гетероциклил.

В некоторых воплощениях L² представляет собой -(CR^fR^g)t- (где t, R^f и R^g определены формулой (I)), предпочтительно -СН2- или -СН₂СН₂-, и R⁶ представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R^6c, где R^6c определен формулой (I).

В некоторых воплощениях гетероциклил, такой как R⁶, является моноциклическим. В некоторых воплощениях гетероциклил является бициклическим. В некоторых воплощениях гетероциклил насыщен. В некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой 5-8-членное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота или необязательно окисленной серы в качестве членов кольца. В некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой 5-, 6-, 7- или 8-членное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома азота в качестве членов кольца.

В некоторых воплощениях гетероциклил, такой как R⁶ представляет собой пирролидинил (например, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил), пиперидинил (например, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-5-ил), триазолил (например, 1H-1,2,4триазол-1-ил), азепанил (например, азепан-2-ил, азепан-3-ил, азепан-4-ил, азепан-5-ил), пиперазинил (например, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил) или морфолино. В некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой бициклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота или необязательно окисленной серы в качестве членов кольца. В некоторых примерах, гетероциклил представляет собой (^^)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил. В вышеуказанных воплощениях, гетероциклил, такой как R⁶, дополнительно необязательно замещен одним или двумя заместителями R^6c. В некоторых воплощениях R^6c представляет собой -NR^6dR^6e, -COR^6d, -OR^6d или -С^алкил, необязательно замещенный гидрокси, где R^6d и R^6e независимо представляют собой водород или -С1-8алкил (предпочтительно -С1-3алкил) или фенил, где указанный алкил необязательно замещен NH2-, алкиламино или диалкиламино. В некоторых воплощениях R^6c представляет собой амино, диметиламино, 2-(диметиламино)ацетил, метил, 3-гидроксипропил или фенокси. В некоторых воплощениях L²представляет собой -СН2-или -СН₂СН₂-. В некоторых воплощениях R⁶ представляет собой пирролидин1-ил, морфолино, пиперидин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиперазин-1-ил, пиперидин-4-ил, 4-(2(диметиламино)ацетил)пиперазин-1-ил, (^^)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил, 4-аминопиперидин1-ил, 3-(диметиламино)пирролидин-1-ил, 4-феноксипиперидин-1-ил, 1Н-1,2,4-триазол-1-ил, 4-(3гидроксипропил)пиперазин-1-ил или пиперидин-3-ил.

В некоторых воплощениях L²-R⁶ представляет собой пирролидин-1-илметил, морфолинометил, пиперидин-1-илметил, (4-метилпиперазин-1-ил)метил, пиперазин-1-илметил, пиперидин-4-илметил, (4-(2(диметиламино)ацетил)пиперазин-1-ил)метил, (^^)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-илметил, 2(пирролидин-1-ил)этил, (4-аминопиперидин-1-ил)метил, (3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил, (4феноксипиперидин-1 -ил)метил, (1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил, (4-(3 -гидроксипропил)пиперазин-1ил)метил или пиперидин-3-илметил.

Определение L2-R⁶, где L² представляет собой -(CR^fR^g)_r и R⁶ представляет собой -NR^6aR^6b

В некоторых воплощениях L² представляет собой -(CR^fR^g)t- (где t, Rf и R^g определены формулой (I)), предпочтительно -СН2- или -СН₂СН₂- и R⁶ представляет собой -NR^6aR^6b, где R^6a и R^6b определены формулой (I). В некоторых воплощениях L² представляет собой -(CH2)t- (где t представляет собой число от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно 1, 2 или 3), предпочтительно -СН2- или -СН2СН2- и R⁶ представляет собой -NR^6aR^6b, где R^6a и R^6b независимо представляют собой водород или С1-8алкил, предпочтительно С1_-6алкил. В некоторых воплощениях L2-R⁶ представляют собой аминометил.

Определение L2-R⁶, где L² представляет собой прямую связь, и R⁶ представляет собой -С1_-8алкил, -С_2-8алкенил или -С_2-8алкинил.

Определение L2-R⁶, где L² представляет собой -О- или -NR^d-, и R⁶ представляет собой -С1_-8алкил, -С_2-8алкенил, -С_2-8алкинил, гетероциклил, арил или гетероарил.

В некоторых воплощениях L представляет собой -О-, и R⁶ представляет собой -С1-8алкил или гетероциклил, где указанный -С1-8алкил и гетероциклил необязательно замещены одним или двумя R^6c. В некоторых воплощениях R^6c представляет собой -С1-8алкил, -NR^6dR^6e и -COR^6d, где R^6d и R^6e независимо представляют собой -С_1-8алкил (предпочтительно -С1_-3алкил), необязательно замещенный NH2-, алкиламино или диалкиламино. В некоторых воплощениях L2-R⁶ представляет собой 3-(метиламино)пропокси, 3-(диметиламино)пропокси, 3-(диэтиламино)пропокси, 2-аминоэтокси, 3-(диметиламино)-2,2диметилпропокси, метокси, 2-(метиламино)этокси, 2-(№метилацетамидо)этокси, 3-(пиперидин-1ил)пропокси, 3-морфолинопропокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси, 3-аминопропокси, (1R,5S)-8азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси, пиперидин-4-илокси, (Щ^)-8-этил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3илокси, 1-этилпирролидин-3-илокси или пирролидин-3-илокси.

В некоторых воплощениях L² представляет собой -NR^d-, где R^d представляет собой -С1-6алкил, и R⁶представляет собой -С1-8алкил, -С_2-8алкенил или -С_2-8алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя R^6c. В некоторых воплощениях R^6c представляет собой -С1-8алкил или -NR^6dR^6e, где R^6d и R^6e независимо представляет собой -С1-8алкил (предпочтительно -С1_-3алкил). В некоторых вопло

- 5 046488 щениях L2-R⁶ представляет собой (2-(диметиламино)этил)(метил)амино.

Определение L2-R⁶, где L² представляет собой прямую связь, и R⁶ представляет собой циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил.

В некоторых воплощениях L² представляет собой прямую связь, и R⁶ представляет собой циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый из которых независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями R^6c.

В некоторых воплощениях L² представляет собой прямую связь, и R⁶ представляет собой гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями R^6c.

В качестве R в некоторых воплощениях гетероциклил является моноциклическим; в некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой конденсированный бициклический гетероциклил; и в некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой спиробициклический гетероциклил.

В некоторых воплощениях гетероциклил является насыщенным. В некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота или необязательно окисленной серы в качестве членов кольца. В некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой 5-, 6-, 7- или 8-членное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее один или два или три гетероатома азота в качестве членов кольца. В некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой 5- или 6-членное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома азота в качестве членов кольца. В некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой пирролидинил (например, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил), пиперидинил (например, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-5-ил), триазолил (например, Ш-1,2,4-триазол-1-ил), азепанил (например, азепан-2-ил, азепан-3-ил, азепан-4-ил, азепан-5-ил), диазепанил (например, 1,4-диазепан-1-ил, 1,4диазепан-2-ил, 1,4-диазепан-3-ил, 1,4-диазепан-4-ил), пиперазинил (например, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил) или морфолино.

В некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой бициклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота или необязательно окисленной серы в качестве членов кольца. В некоторых примерах гетероциклил представляет собой 2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил.

В некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой 6-14-членный, и более предпочтительно 7-10-членный спиробициклический гетероциклил. В некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой спирогептанил, спиродеканил или спирононанил, содержащий один или два атома азота в качестве членов кольца. В некоторых воплощениях гетероциклил представляет собой 8азаспиро[4.5]декан-8-ил, 2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил, 2,8-диазаспиро[4.5]декан-2-ил, 2,7диазаспиро[3.5]нонан-2-ил, 2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил.

В вышеуказанных воплощениях гетероциклил в качестве R⁶ дополнительно необязательно замещен одним или двумя заместителями R^6c.

В некоторых воплощениях R^6c представляет собой -COR^6d, где R^6d представляет собой -С1-8алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R^6g, где R^6g представляет собой -NR^6hR⁶¹, -N(R^6h)C(=O)R⁶¹, -С1.8алкил, арил или гетероарил, где R^6h и R⁶i определены формулой (I). В некоторых воплощениях R^6c представляет собой -COR^6d, где R^6d представляет собой -С1-8алкил (предпочтительно С1_-6алкил, более предпочтительно С_1-4алкил), необязательно замещенный одним или двумя заместителями R^6g, где R^6g представляет собой -NR^6hR⁶¹, -N(R^6h)C(=O)R⁶¹, -С1-8алкил, арил или гетероарил, где R^6h и R⁶¹ каждый независимо представляет собой водород или -С1-8алкил (предпочтительно С_1-6алкил, более предпочтительно С_1-4алкил).

В некоторых воплощениях R^6c представляет собой -COR^6d, где R^6d представляет собой -С_2-8алкенил.

В некоторых воплощениях R^6c представляет собой -COR^6d, где R^6d представляет собой гетероциклил.

В некоторых воплощениях R^6c представляет собой ацетил, 2-(диметиламино)ацетил, 2(диметиламино)ацетил, аминоацетил, 2-(метиламино)ацетил, 3-(диметиламино)пропаноил, 4(диметиламино)бутаноил, 5-(диметиламино)пентаноил, (2S,3S)-2-амино-3-метилпентаноил, 2(метиламино)ацетил, 2-амино-4-метилпентаноил, 2-амино-3-метилбутаноил, 2-(диметиламино)ацетил, фенилпропаноил, 2-(пиперазин-1-ил)ацетил, акрилоил, пиперазин-2-карбонил, пиперидин-4-карбонил, пирролидин-2-карбонил или 2-(№метилацетамидо)ацетил.

В некоторых воплощениях R^6c представляет собой -С_1-8алкокси, предпочтительно -С_1-6алкокси, например, метокси.

В некоторых воплощениях R^6c представляет собой -С1-8алкил, предпочтительно -С1-6алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R^6g, где R^6g представляет собой -OR^6h, -NR^6hR⁶¹, гетероциклил, арил, где R^6h и R⁶¹ определены формулой (I). В некоторых аспектах R^6c представляет собой -С1-8алкил, предпочтительно -С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R^6g, где R^6g представляет собой -OR^6h, -NR^6hR⁶¹, гетероциклил (например, морфолино), фенил, где R^6h и R⁶¹представляют собой -С_1-4алкил, предпочтительно метил. В некоторых воплощениях R^6c представляет собой метил, этил, изобутил, метоксиметил, 2-метоксиэтил, (метиламино)метил, 2-(диметиламино)этил,

- 6 046488 (диметиламино)метил, 2-аминоэтил, 2-(метиламино)этил, 2-(диметиламино)этил, морфолинометил, или фенэтил.

В некоторых воплощениях R^6c представляет собой -C(=O)NR^6dR^6e, где R^6d и R^6e независимо представляют собой водород, -С1-8алкил (предпочтительно -С1-Залкил) или арил, указанный -С1-8алкил или арил независимо и необязательно замещен галогеном или -С1-4алкилом. В некоторых воплощениях R^6cпредставляет собой -C(=O)NR^6dR^6e, где R^6d и R^6e независимо представляют собой водород и -С1-4алкил. В некоторых воплощениях R^6c представляет собой -C(=O)NR^6dR^6e, где R^6d и R^6e независимо представляют собой водород и арил, необязательно замещенный галогеном. В некоторых воплощениях R^6c представляет собой диметилкарбамоил, изопропилкарбамоил или 2,4,5-трифторфенилкарбамоил.

В некоторых воплощениях R^6c представляет собой -NR^6dR^6e, где R^6d и R^6e независимо представляют собой водород или -С_1-8алкил (предпочтительно -С_1-6алкил, более предпочтительно -С_1-3алкил, наиболее предпочтительно метил). В некоторых воплощениях R^6c представляет собой диметиламино или амино.

В некоторых воплощениях R^6c представляет собой -SO2R^6d, где R^6d представляет собой -С1-8алкил, -С_2-8алкенил, гетероциклил или арил. В некоторых воплощениях R^6c представляет собой -SO2R⁶, где R^6dпредставляет собой -С_1-8алкил (предпочтительно -С_1-6алкил). В некоторых воплощениях R^6c представляет собой пропилсульфонил.

В некоторых воплощениях L² представляет собой прямую связь, R⁶ представляет собой пирролидинил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из метила, (диметиламино)метила или диметиламино. В некоторых воплощениях L2-R⁶ представляет собой 1метилпирролидин-3-ил, пирролидин-1-ил, 3-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил или 3(диметиламино)пирролидин-1-ил.

В некоторых воплощениях L² представляет собой прямую связь, R⁶ представляет собой пиперазинил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из акрилоила, 2(диметиламино)ацетила, аминоацетила, 2-(метиламино)ацетила, 3-(диметиламино)пропаноила, 2(пиперазин-1-ил)ацетила, пиперазин-2-карбонила, 4-(диметиламино)бутаноила, 5(диметиламино)пентаноила, метила, пиперидин-4-карбонила, ацетила, 2-(№метилацетамидо)ацетила, изопропилкарбамоила, 2,4,5-трифторфенилкарбамоила, ^^)-2-амино-3-метилпентаноила, 2метоксиэтила, 2-(метиламино)ацетила, этила, изобутила, пирролидин-2-карбонила, 2-амино-4метилпентаноила, 2-амино-3-метилбутаноила, 2-(диметиламино)ацетила, 2-(метиламино)этила, 2(диметиламино)этила, амино, фенилпропаноила, пропилсульфонила или 2-аминоэтила. В некоторых воплощениях L²-R⁶ представляет собой пиперазин-1-ил, 4-акрилоилпиперазин-1-ил, 4-(2(диметиламино)ацетил)пиперазин-1-ил, (4-аминоацетил)пиперазин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-(2(метиламино)ацетил)пиперазин-1-ил), 4-(3-(диметиламино)пропаноил)пиперазин-1-ил, 4-(2-(пиперазин1-ил)ацетил)пиперазин-1-ил, 4-(пиперазин-2-карбонил)пиперазин-1-ил, 4-акрилоил пиперазин-1-ил, 4-(4(диметиламино)бутаноил)пиперазин-1-ил, 4-(5-(диметиламино)пентаноил)пиперазин-1-ил, 3,5диметилпиперазин-1-ил, 4-(пиперидин-4-карбонил)пиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, 4-(2-(Nметилацетамидо)ацетил)пиперазин-1-ил, 4-(изопропилкарбамоил)пиперазин-1-ил, 4-(2,4,5трифторфенилкарбамоил)пиперазин-1 -ил, 4-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил, 4-(^^)-2-амино-3 метилпентаноил)пиперазин-1-ил, 4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил, 4-(2-(метиламино)ацетил)пиперазин1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-изобутилпиперазин-1-ил, 4-(пирролидин-2-карбонил)пиперазин-1-ил, 4-(2амино-4-метилпентаноил)пиперазин-1-ил, 4-(2-амино-3-метилбутаноил)пиперазин-1-ил, 4-(2(диметиламино)ацетил)пиперазин-1-ил, ^)-2-метилпиперазин-1-ил, ^)-2-метилпиперазин-1-ил, 4-(2(метиламино)этил)пиперазин-1-ил, 4-(2-(диметиламино)этил)пиперазин-1-ил, 4-(2-амино-3фенилпропаноил)пиперазин-1-ил, 4-(пропилсульфонил)пиперазин-1-ил, 4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-ил, или 3-метилпиперазин-1-ил.

В некоторых воплощениях L² представляет собой прямую связь, R⁶ представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из 2(диметиламино)ацетила, метокси, метоксиметила, (метиламино)метила, 4-морфолинопиперидин-1-ила, морфолинометила, 2-(диметиламино)этила, фенэтила, (диметиламино)метила, амино, диметиламино или диметилкарбамоила. В некоторых воплощениях L²-R⁶ представляет собой пиперидин-4-ил, 4-(2(диметиламино)ацетил)пиперидин-1-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин4-ил, 4-метоксипиперидин-1-ил, 4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил, 4-((метиламино)метил)пиперидин-1ил, (4-морфолинопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил, 4-(морфолинометил)пиперидин-1-ил, 4-(2(диметиламино)этил)пиперидин-1-ил, 1-фенэтилпиперидин-4-ил, 4-((диметиламино)метил)пиперидин-1ил, 4-аминопиперидин-1-ил, 4-(диметиламино)пиперидин-1-ил, или 4-(диметилкарбамоил)пиперидин-1ил.

В некоторых воплощениях, L²-R⁶ представляет собой азепан-1-ил или 1,4-диазепан-1-ил.

В некоторых воплощениях L2-R⁶ представляет собой октагидро-2Н-изоиндол-2-ил.

В некоторых воплощениях L²-R⁶ представляет собой морфолино.

В некоторых воплощениях L2-R⁶ представляет собой 8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, 2,7диазаспиро[3.5]нонан-7-ил, 2,8-диазаспиро[4.5]декан-2-ил, 2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил, 2,8диазаспиро[4.5]декан-8-ил, (1Р4К)-2.5-диазабицикло[2.2.1|гептан-2-и.т

- 7 046488

В некоторых воплощениях кольцо А представляет собой фенил, и L¹ и L2-R⁶ находятся в параположениях фенильного кольца, и указанное фенильное кольцо дополнительно замещено одним R⁵, где L¹, L², R⁵ и R⁶ определены в каждом вышеуказанном воплощении. В некоторых воплощениях кольцо А представляет собой пиридил, и L¹ и L2-R⁶ находятся в пара-положениях пиридильного кольца, и указанное пиридильное кольцо дополнительно необязательно замещено одним R⁵, где L¹, L², R⁵ и R⁶ определены в каждом вышеуказанном воплощении.

В некоторых воплощениях в данном документе раскрыто соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из конкретных соединений, приведенных в данном документе:

- 8 046488

- 9 046488

- 10 046488

- 11 046488

В третьем аспекте раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая соединение, раскрытое в

- 12 046488 данном документе, включая соединение формулы (I) или конкретные соединения, приведенные в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

В четвертом аспекте в данном документе раскрыт способ модулирования TLR7, который включает введение индивидууму соединения, раскрытого в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, включая соединение формулы (I) или конкретные соединения, приведенные в данном документе.

В пятом аспекте раскрыт способ лечения заболевания или расстройства у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве агониста TLR7, где соединение, раскрытое в данном документе, включает соединение формулы (I) или конкретные соединения, раскрытые в данном документе. В некоторых воплощениях заболевание или расстройство ассоциировано с модуляцией TLR, например, TLR-7, например, с агонизирующей активностью TLR-7. В некоторых воплощениях заболевание или расстройство представляет собой меланому, немелкоклеточную карциному легкого, гепатоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, почечно-клеточную карциному, миелому, аллергический ринит, астму, ХОБЛ (хроническую обструктивную болезнь легких), ульцеративный колит, фиброз печени, HBV (вирус гепатита В), HCV (вирус гепатита С), HPV (вирус папилломы человека), RSV (респираторный синцитиальный вирус), SARS (тяжелый острый респираторный синдром), HIV (вирус иммунодефицита человека) или грипп.

Подробное описание изобретения

Следующие термины имеют указанные значения на протяжении описания.

Как указано в данном документе, включая прилагаемые пункты формулы изобретения, формы единственного числа слов включает их соответствующие формы множественного числа, если контекст не указывает на иное.

Термин или употребляют в значении, и применяют взаимозаменяемо с термином и/или, если контекст не указывает на иное.

Термин алкил в данном документе относится к углеводородной группе, выбранной из линейной или разветвленной углеводородных групп, содержащих от 1 до 8 атомов углерода. Примеры алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода (т.е. С1.6алкил) включают без ограничений метильную, этильную, 1-пропильную или н-пропильную (н-Pr), 2-пропильную или изопропильную (и-Pr), 1бутильную или н-бутильную (н-Bu), 2-метил-1-пропильную или изобутильную (и-Bu), 1метилпропильную или втор-бутильную (втор-Bu), 1,1-диметилэтильную или трет-бутильную (третBu), 1-пентильную, 2-пентильную, 3-пентильную, 2-метил-2-бутильную, 3-метил-2-бутильную, 3-метил1-бутильную, 2-метил-1-бутильную, 1-гексильную, 2-гексильную, 3-гексильную, 2-метил-2-пентильную, 3-метил-2-пентильную, 4-метил-2-пентильную, 3-метил-3-пентильную, 2-метил-3-пентильную, 2,3диметил-2-бутильную и 3,3-диметил-2-бутильную группы.

Термины алкокси или алкилокси относится к алкильной группе, как определено ранее, прикрепленной к родительской молекулярной группе через атом кислорода.

Термин амино относится к -NH₂. Термин алкиламино относится к -№Н(-С_1-8алкилу). Термин диалкиламино относится к -Ы(-С_1-8алкил)₂. Термин галоген относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) и йоду (I).

Термин галоалкил в данном документе относится к -С_1-8алкильной группе, в которой один или более водород замещен одним или более атомами галогена, такими как фтор, хлор, бром и иод. Примеры галоалкила включают галоС1_-8алкил, галоС1_-6алкил или галоС1_-4алкил, но не ограничены -CF₃, -CH₂Cl, -CH2CF₃, -CCI2, CF₃ и т.п.

Термин алкенил в данном документе относится к углеводородной группе, выбранной из линейной и разветвленной углеводородных групп, содержащих по меньшей мере одну С=С двойную связь и от 2 до 8, например от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкенильной группы, например, С_2-6алкенил, включают без ограничений этенильную или винильную, проп-1-енильную, проп-2-енильную, 2-метилпроп-1енильную, бут-1-енильную, бут-2-енильную, бут-3-енильную, бута-1,3-диенильную, 2-метилбута-1,3диенильную, гекс-1-енильную, гекс-2-енильную, гекс-3-енильную, гекс-4-енильную и гекса-1,3диенильную группы.

Термин алкинил в данном документе относится к углеводородной группе, выбранной из линейной или разветвленной углеводородной группы, содержащей по меньшей мере одну С=С тройную связь и от 2 до 8, например, от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкинильной группы, например, С_2-6алкинил, включают без ограничений этинильную, 1-пропинильную, 2-пропинильную (пропаргил), 1бутинильную, 2-бутинильную и 3-бутинильную группы.

Термин алкилокси или алкокси в данном документе относится к -С1_-8алкильной группе как определено выше, прикрепленной к родительской молекулярной группе через атом кислорода. Примеры алкилокси, например, С1_-6алкилокси или С1_-4алкилокси включают без ограничений метокси, этокси, изопропокси, пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, пентокси и гексокси и т.п.

Термин алкокси-алкил- относится к алкильной группе как определено выше, дополнительно за

- 13 046488 мещенной алкокси, как определено выше. Примеры алкокси-алкил-, например, С_1-8алкокси-С_1-8алкилили C_1-6алкокси-C_1-6алкил-, включают без ограничений метоксиметил, этоксиметил, этоксиэтил, изопропоксиметил или пропоксиметил и т.п.

Термин циклоалкил относится к углеводородной группе, выбранной из насыщенных циклических углеводородных групп, содержащих моноциклические и бициклические и трициклические) группы, включая конденсированные, соединенные мостиковой связью или спироциклоалкил.

Например, циклоалкильная группа может содержать от 3 до 12, например, от 3 до 10, например, от 3 до 8, например, от 3 до 6, от 3 до 5, или от 3 до 4 атомов углерода. В дополнительном примере, циклоалкильная группа может быть выбрана из моноциклической группы, содержащей от 3 до 12, например, от 3 до 10, например, от 3 до 8, например, от 3 до 6 атомов углерода. Примеры моноциклической циклоалкильной группы включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, 1-циклопент-1енильную, 1-циклопент-2-енильную, 1-циклопент-3-енильную, циклогексильную, 1-циклогекс-1енильную, 1-циклогекс-2-енильную, 1-циклогекс-3-енильную, циклогексадиенильную, циклогептильную, циклооктильную, циклононильную, циклодецильную, циклоундецильную и циклододецильную группы. В частности, примеры насыщенной моноциклической циклоалкильной группы, например, C₃₈циклоалкильной, включают без ограничений циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группы. В предпочтительном воплощении циклоалкил представляет собой моноциклическое кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода (сокращенно С_3-6циклоалкил), включая без ограничений циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры бициклических циклоалкильных групп включают группы, имеющие от 7 до 12 кольцевых атомов, расположенных в виде конденсированного бициклического кольца, выбранного из [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] и [6,6] кольцевых систем, или в качестве соединенного мостиковой связью бициклического кольца, выбранного из бицикло[2.2.1]гептана, бицикло[2.2.2]октана и бицикло[3.2.2]нонана. Дальнейшие примеры бициклических циклоалкильных групп включают в качестве бициклического кольца группы, выбранные из [5,6] и [6,6] кольцевых систем.

Термин циклоалкенил относится к неароматическим циклическим алкильным группам от 3 до 10 атомов углерода, имеющим одно или несколько колец и от 1 до 2 двойных связей. В одном воплощении циклоалкенил представляет собой циклопентенил или циклогексенил, предпочтительно циклогексенил.

Термин циклоалкинил относится к неароматическим циклоалкильным группам, содержащим от 5 до 10 атомов углерода, имеющим одно или несколько колец и одну тройную связь.

Термин дейтерированный применяют в данном документе для модификации химической структуры, или органической группы, или радикала, где один или более связанный с углеродом водород(ы) замещен одним или более дейтерием(ями), например, дейтерированный-алкил, дейтерированныйциклоалкил, дейтерированный-гетероциклоалкил, дейтерированный-арил, дейтерированныйморфолинил и т.п. Например, термин дейтерированный-алкил определенный выше, относится к алкильной группе как определено в данном документе, где по меньшей мере один атом водорода, связанный с атомом углерода, замещен дейтерием. В дейтерированной алкильной группе по меньшей мере один атом углерода связан с дейтерием; и необязательно атом углерода связан с более чем одним дейтерием; также необязательно более чем один атом углерода в алкильной группе связан с дейтерием.

Термин арил, примененный сам по себе или в комбинации с другими терминами относится к группе, выбранной из фенила.

Термины ароматическое углеводородное кольцо и арил применяют взаимозаменяемо в описании данного документа. Термин гетероарил в данном документе относится к группе, выбранной из: 5-, 6- или 7-членных ароматических, моноциклических колец, содержащих от 1 до 3, в некоторых воплощениях, от 1 до 2, гетероатомов, выбранных из азота (N), серы (S) и кислорода (О), при этом остальные атомы кольца являются углеродом; 7-12-членных бициклических колец, содержащих от 1 до 3, или в других воплощениях, 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или необязательно окисленной серы в качестве члена(ов) кольца, при этом остальные атомы кольца являются углеродом, и где по меньше мере одно кольцо является ароматическим и по меньше мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце; и 11-14-членных трициклических колец, содержащих от 1 до 3, или в других воплощениях 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или необязательно окисленной серы в качестве члена(ов) кольца, при этом остальные атомы кольца являются углеродом, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце.

В случае, когда общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, данные гетероатомы не прилегают друг к другу. В некоторых воплощениях общее число атомов S и О в гетероарильной группе составляет не более 2. В некоторых воплощениях общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле составляет не более чем 1. В случае, когда гетероарильная группа содержит более чем один гетероатомный член кольца, гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Атомы азота в кольце(ах) гетероарильной группы могут быть окислены с образованием N-оксидов.

Термин необязательно окисленная сера, используемый в данном документе, относится к S, SO или SO2.

- 14 046488

Термины ароматическое гетероциклическое кольцо и гетероарил используются взаимозаменяемо в описании данного изобретения. В некоторых воплощениях моноциклическое или бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо содержит 5, 6, 7, 8, 9 или 10 членов, образующих кольцо, с 1, 2 или 3 гетероатомными членами кольца, независимо выбранными из азота (N), серы (S) и кислорода (О), и остальные члены кольца являются углеродом. В некоторых воплощениях моноциклическое или бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо представляет собой моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из азота (N), серы (S) и кислорода (О). В некоторых воплощениях моноциклическое или бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, которое является моноциклическим и содержит 1 или 2 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из азота (N), серы (S) и кислорода (О). В некоторых воплощениях моноциклическое или бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо представляет собой 8-10-членное гетероарильное кольцо, являющееся бициклическим и имеющее 1 или 2 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из азота, серы и кислорода.

Примеры гетероарильной группы, или моноциклического, или бициклического ароматического гетероциклического кольца включают без ограничений (пронумеровано исходя из положения связи с приоритетом 1) пиридил (такой как 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил), циннолинил, пиразинил, 2,4пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 2,4-имидазолил, имидазопиридинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (такой как 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил или 1,3,4-тиадиазолил), тиенил (такой как тиен-2-ил, тиен-3-ил), триазинил, бензотиенил, фурил или фуранил, бензофурил, бензоимидазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, оксадиазолил (такой как 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил), фталазинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, триазолил (такой как 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил или 1,3,4-триазолил), хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пирролопиридинил (такой как 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил), пиразолопиридинил (такой как 1Hпиразоло^Д-^пиридин^-ил), бензоксазолил (такой как бензоЩоксазол-6-ил), 1-окса-2,3-диазолил, 1окса-2,4-диазолил, 1-окса-2,5-диазолил, 1-окса-3,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1-тиа-2,4-диазолил, 1тиа-2,5-диазолил, 1-тиа-3,4-диазолил, фуразанил (такой как фуразан-2-ил, фуразан-3-ил), бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, фуропиридинил, бензотиазолил (такой как бензоЩтиазол-6-ил), индазолил (такой как Ш-индазол-5-ил) и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.

Термины гетероциклил, гетероцикл или гетероциклический взаимозаменяемы и относятся к неароматической гетероциклильной группе, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или необязательно окисленной серы в качестве членов кольца, при этом остальные члены кольца являются углеродом, включая моноциклическое, конденсированное, соединенное мостиковой связью кольцо и спирокольцо, т.е. содержащее моноциклический гетероциклил, соединенный мостиковой связью гетероциклил, спирогетероциклил, и конденсированные гетероциклические группы.

Термин моноциклический гетероциклил относится к моноциклическим группам, в которых по меньшей мере один член кольца представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода или необязательно окисленной серы. Г етероцикл может быть насыщенным или частично насыщенным.

Примеры моноциклических 4-9-членных гетероциклических групп включают без ограничений (пронумеровано исходя из положения связи с приоритетом 1) пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил, пиразолидин-2-ил, пиразолидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 2,5-пиперазинил, пиранил, морфолинил, морфолино, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, оксиранил, азиридин-1-ил, азиридин-2-ил, азокан-1-ил, азокан-2-ил, азокан-3-ил, азокан-4-ил, азокан-5-ил, тииранил, азетидин-1-ил, азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, оксетанил, тиэтанил, 1,2-дитиэтанил, 1,3-дитиэтанил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, азепан-1-ил, азепан-2-ил, азепан-3-ил, азепан-4-ил, оксепанил, тиепанил, 1,4-оксатианил, 1,4-диоксепанил, 1,4-оксатиепанил, 1,4оксаазепанил, 1,4-дитиепанил, 1,4-тиазепанил и 1,4-диазепанил, 1,4-дитианил, 1,4-азатианил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиразолидинил, имидазолинил, пиримидинонил или 1,1-диоксотиоморфолинил.

Термин спирогетероциклил относится к 5-20-членному полициклическому гетероциклилу с кольцами, соединенными посредством одного общего атома углерода (называемого спироатом), содержащему один или более гетероатом, выбранный из азота, кислорода или необязательно окисленной серы в качестве членов кольца, при этом остальные члены кольца являются углеродом. Одно или более колец спирогетероциклильной группы может содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью конъюгированную пи-электронную систему. Предпочтительно спирогетероциклил является 6-14-членным, и более предпочтительно 7-12-членным. В зависимости от числа общих спироатомов, спирогетероциклил разделяют на моноспирогетероциклил, диспирогетероциклил, или полиспиро

- 15 046488 гетероциклил и предпочтительно относится к моноспирогетероциклилу или диспирогетероциклилу, и более предпочтительно 4-членному/4-членному, 3-членному/5-членному, 4-членному/5-членному, 4членному/6-членному 5-членному/5-членному или 5-членному/6-членному моноспирогетероциклилу.

Термин конденсированная гетероциклическая группа относится к 5-20-членной полициклической гетероциклильной группе, где каждое кольцо в системе имеет пару соседних атомов (углерод и атомы углерода или углерод и атомы азота) общую с другим кольцом, содержащей один или более гетероатом, выбранный из азота, кислорода или необязательно окисленной серы в качестве членов кольца, при этом остальные члены кольца являются углеродом. Одно или более кольцо конденсированной гетероциклической группы может содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью конденсированной пи-электронной системы. Предпочтительно конденсированный гетероциклил является 6-14-членным и более предпочтительно 7-10-членным. В зависимости от числа членов кольца конденсированный гетероцикл подразделяют на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный гетероциклил, предпочтительно относится к бициклическому или трициклическому конденсированному гетероциклу и более предпочтительно 5-членному/5-членному, или 5членному/6-членному бициклическому конденсированному гетероциклу. Репрезентативные примеры конденсированных гетероциклов включают без ограничений следующие группы октагидроциклопента[с]пиррол (например, октагидроциклопента[с]пиррол-2-ил), октагидропирроло[3,4-с]пирролил, октагидроизоиндолил, изоиндолинил (например, изоиндолин-2-ил), октагидро-бензо[Ъ][1,4]диоксин.

Термин соединенный мостиковой связью гетероциклил относится к 5-14-членной полициклической гетероциклической алкильной группе, где каждые два кольца в системе имеют два общих разобщенных атома, содержащей один или более гетероатом, выбранный из азота, кислорода или необязательно окисленной серы в качестве членов кольца, при этом остальные члены кольца являются углеродом. Одно или более кольцо соединенной мостиковой связью гетероциклильной группы может содержать одну или более двойную связь, но ни одно из колец не имеет полностью конденсированную пиэлеткронную систему. Предпочтительно соединенный мостиковой связью гетероциклил является 6-14членным и более предпочтительно 7-10-членным. В зависимости от числа членов кольца соединенный мостиковой связью гетероциклил разделяют на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический соединенный мостиковой связью гетероциклил, и предпочтительно относится к бициклическому, трициклическому или тетрациклическому соединенному мостиковой связью гетероциклилу, и более предпочтительно бициклическому или трициклическому соединенному мостиковой связью гетероциклилу. Репрезентативные примеры соединенных мостиковой связью гетероциклилов включают без ограничений следующие группы: 2-азабицикло[2.2.1]гептил, азабицикло[3.1.0]гексил, 2азабицикло[2.2.2]октил и 2-азабицикло[3.3.2]децил.

Соединения, раскрытые в данном документе, могут содержать центр асимметрии и могут таким образом существовать в виде энантиомеров. Термин энантиомеры относится к двум стереоизомерам соединения, которые представляют собой несовпадающие зеркальные отражения друг друга. В случаях, когда соединения, раскрытые в данном документе, обладают двумя или более центрами асимметрии, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Энантиомеры и диастереомеры принадлежат к более широкому классу стереоизомеров. Подразумевается, что включены все такие возможные стереоизомеры, как по существу чистые разделенные энантиомеры, их рацемические смеси, а также смеси диастереомеров. Подразумевается, что включены все стереоизомеры раскрытых здесь соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей. Если специально не указано иное, ссылка на один изомер распространяется на любой из возможных изомеров. В случае, когда состав изомеров не определен, включены все возможные изомеры.

Термин по существу чистый при употреблении в данном документе означает, что целевой стереоизомер содержит не более чем 35 мас.%, например, не более 30 мас.%, предпочтительно не более 25 мас.%, предпочтительно например, не более 20 мас.%, относительно массы любого другого стереоизомера. В некоторых воплощениях, термин по существу чистый означает, что целевой стереоизомер содержит не более 10 мас.%, например, не более 5 мас.%, не более 1 мас.% относительно массы любого другого стереоизомера.

В случае, когда соединения, раскрытые в данном документе, содержат олефиновые двойные связи, если не указано иное, такие двойные связи включают как Е-, так и Z-геометрические изомеры.

В случае, когда соединения, раскрытые в данном документе, содержат двузамещенную циклогексильную или циклобутильную группу, заместители, находящиеся на циклогексильном или циклобутильном кольце могут принимать цис- и транс-положения. Цис-положение означает, что оба заместителя расположены на верхней стороне двух замещаемых позиций на углероде, в то время как транс означает, что они расположены по разные стороны.

Может быть перспективным отделение продуктов реакции один от другого и/или от исходных материалов. Желаемые продукты на каждом этапе или серии этапов отделяют и/или очищают (в дальнейшем в данном документе отделяют) до желаемой степени гомогенности при помощи известных в области техники способов. Обычно такие разделения включают многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография

- 16 046488 может включать любое число способов, включая, например, обращенно-фазовую и нормально-фазовую; эксклюзионную; ионообменную; способы и оборудование жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; аналитическая в малом масштабе; псевдодвижущийся слой (SMB) и препаративную тонко- и толстослойную хроматографию, а также способы тонкослойной хроматографии в малом масштабе и флэш-хроматографию. Специалисты в области техники будут применять способы, вероятно, для достижения желаемого разделения.

Термин диастереомеры относится к стереоизомерам соединения с двумя или более хиральными центрами, но они не являющимися зеркальными отражениями друг друга. Диастереомерные смеси могу быть разделены на их отдельные диастереомеры на основании их физико-химических различий посредством способов, известных специалистам в области техники, например, посредством хроматографии и/или дробной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены при помощи превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь за счет реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральный вспомогательный элемент, такой как хиральный спирт или хлорид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиз) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры также могут быть разделены при помощи хиральной ВЭЖХ колонки.

Отдельный стереоизомер, например, по существу чистый энантиомер, может быть получен за счет разделения рацемической смеси при помощи способа, такого как образование диастереомеров при помощи оптически активных разделяющих агентов (Eliel, Е. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C.H., et al. Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review. J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302). Рацемические смеси хиральных соединений по изобретению могут быть разделены и изолированы любым приемлемым способом, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделением при помощи дробной кристаллизации или другими способами, (2) образование диастереомерных соединений при помощи хиральных дериватизирующих реагентов, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры, и (3) разделение по существу чистых и обогащенных стереоизомеров непосредственно при хиральных условиях. См: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.

Термин фармацевтически приемлемые соли относится к таким солям, которые одобрены для медицинского применения, приемлемы для применения в контакте с тканями человека и более низших животных без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и имеют приемлемое соотношение пользы и риска. Фармацевтически приемлемая соль может быть получена in situ в течение конечного выделения и очистки соединений, раскрытых в данном документе, или отдельно посредством реакции группы свободного основания с приемлемой органической кислотой или посредством реакции кислой группы с приемлемым основанием.

Кроме того, если соединение, раскрытое в данном изобретении, получают в виде соли присоединения кислоты, свободное основание может быть получено за счет повышения основности раствора кислой соли. С другой стороны, если продукт представляет собой свободное основание, соль присоединения, такая как фармацевтически приемлемая соль присоединения может быть получена за счет растворения свободного основания в приемлемом органическом растворителе и обработки раствора кислотой, в соответствии с общепринятыми способами получения солей, путем добавления кислоты из основных соединений. Специалистам в области техники известны различные способы синтеза, которые могут быть использованы без лишних экспериментов для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты.

Как определено в данном документе, фармацевтически приемлемая соль включает соли по меньшей мере одного соединения формулы (I).

Термины введение, вводимый, лечение и обработка в данном документе, в случае применения относительно животного, человека, подопытного, ткани, органа или биологической жидкости, означают контакт экзогенного фармацевтического, терапевтического, диагностического агента или композиции с животным, человеком, подопытным, клеткой, тканью, органом или биологической жидкостью. Обработка клетки охватывает контакт реагента с клеткой, а также контакт реагента с жидкостью, где жидкость находится в контакте с клеткой. Термин введение и обработка также означает in vitro и ex vivo обработку, например, клетки, реагентом, диагностическим агентом, связывающим соединением или другой клеткой. Термин субъект в данном документе включает любой организм, предпочтительно животное, более предпочтительно млекопитающее (например, крысу, мышь, собаку, кошку, кролика) и наиболее предпочтительно человека.

Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится к количеству активного ингредиента, такого как соединение, которое в случае введения субъекту для лечения заболевания, или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или расстройства, достаточно для оказания такого лечения заболевания, расстройства или симптома. Терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от соединения, заболевания, расстройства и/или симптомов заболевания или расстройства, тяжести заболевания, расстройства и/или симптомов

- 17 046488 заболевания или расстройства, возраста субъекта, подлежащего лечению и/или массы субъекта, подлежащего лечению. Соответствующее количество в любом приведенном примере может быть очевидным специалистам в области техники или может быть определено обычными экспериментами. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество представляет собой количество по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в данном документе, эффективное для лечения, как описано выше, заболевания или расстройства у субъекта. В случае комбинированной терапии терапевтически эффективное количество относится к общему количеству комбинированных объектов для эффективного лечения заболевания, расстройства или состояния.

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, раскрытое в данном изобретении, может быть введена пероральным, ингаляционным, ректальным, парентеральным и/или местным способом введения субъекту, нуждающемуся в этом. Для перорального введения фармацевтическая композиция может представлять собой обычную твердую лекарственную форму, такую как таблетки, порошок, гранулы, капсулы и т.п., жидкую лекарственную форму, такую как водную или масляную суспензию или другую жидкую лекарственную форму, такую как сироп, раствор, суспензию и т.п. для парентерального введения, фармацевтическая композиция может представлять собой раствор, водный раствор, концентрат масляной суспензии, лиофилизированный порошок и т.п. Предпочтительно форма фармацевтической композиции выбрана из таблетки, таблетки, покрытой оболочкой, капсулы, свечей, назального спрея или инъекции, более предпочтительно таблетки или капсулы. Фармацевтическая композиция может быть предназначена для единичного применения в точной дозе. Кроме того фармацевтическая композиция дополнительно может содержать дополнительные активные ингредиенты.

Все формы фармацевтической композиции, раскрытые в данном документе, могут быть получены при помощи обычных способов фармацевтической техники. Например, активный ингредиент может быть смешан с одним или более эксципиентами, для получения желаемой формы. Фармацевтически приемлемый эксципиент относится к обычным фармацевтическим носителям, приемлемым для желаемой фармацевтической формы, например: разбавитель, носитель, такой как вода, различные органические растворители и т.д., наполнитель, такой как крахмал, сахароза и т.д., связующее вещество, такое как производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон (ПВП); увлажняющий агент, такой как глицерин; разрыхлитель, такой как агар, карбонат кальция и бикарбонат натрия; усилитель поглощения, такой как четвертичное соединение аммония; поверхностно-активное вещество, такое как гексадеканол; абсорбирующий носитель, такой как каолин и мыльная глина; смазывающее вещество, такое как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, полиэтиленгликоль и т.д. Кроме того фармацевтическая композиция дополнительно содержит другие фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как разрыхлитель, стабилизатор, загуститель, комплексообразующий агент, забуферивающий агент, усилитель проницаемости, полимеризующий агент, ароматизаторы, подсластитель и краситель.

Термин заболевание относится к любому заболеванию, дискомфорту, нездоровью, симптомам или показателям, и может быть взаимозаменяемым с термином расстройство или состояние.

На протяжении данного описания и нижеприведенной формулы изобретения, если контекст не подразумевает иное, термин содержать и различные его вариации, такие как содержит и содержащий предназначены для определения присутствия последующих признаков, но не исключает наличия или добавления одного или более других признаков. В случае использования в данном документе термин содержащий может быть заменен термином содержащий, включающий или иногда имеющий.

На протяжении данного описания и нижеприведенной формулы изобретения термин Cn_-m означает диапазон, который включает конечные значения, где n и m представляют собой целые числа и обозначают число атомов углерода. Примеры включают C_1-8, C_1-6 и т.п.

Если в данном документе специально не указано иное, все другие технические и научные термины, употребленные в данном документе, имеют значение, общепринятое специалистами в области техники, к которой относится изобретение.

Основной синтез.

Соединения, раскрытые в данном документе, включая их соли, могут быть получены при помощи известных способов органического синтеза согласно любому из многочисленных возможных способов синтеза.

Реакция получения соединений, раскрытая в данном документе, может быть проведена в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистами в области органического синтеза. Приемлемые растворители могут по существу не реагировать с исходными материалами, промежуточными соединениями или продуктами при температурах, при которых проводят реакцию, например, температурах, варьирующих от комнатной до температуры кипения растворителя. Данная реакция может быть проведена в растворителе или смеси растворителей.

Выбор соответствующих защитных групп может быть легко сделан специалистами в области техники.

Контроль реакции может быть осуществлен любым приемлемым способом, известным в области техники, таким как ЯМР, УФ, ВЭЖХ, ЖХ-МС и ТСХ. Соединения могут быть очищены посредством

- 18 046488 различных способов, включая ВЭЖХ и нормальнофазовую хроматографию на кремнии.

Хиральная аналитическая ВЭЖХ может быть использована для анализа времени удержания различных хиральных примеров, условия могут быть разделены на способы, приведенные ниже, соответственно используемым колонкой, мобильной фазой, соотношением растворителей.

Соединения, раскрытые в данном документе, могут быть получены согласно следующей схеме I.

Схема I

Снятие защиты

гидрисипьши грутттты \ν= Ν о

где -W-R^1a представляет собой -OR^1a или

-NR^1aR^1b, и L², R⁵, R⁶, R^1a и R^1b определены формулой (I),

X и Y независимо представляют собой СН или N; W независимо представляет собой N или О.

На схеме I коммерчески доступный этил-1Н-имидазол-2-карбоксилат реагировал с 2-О-(4нитробензоил)гидроксиламином с образованием соединения 2, которое реагировало с этилхлорформиа том, затем кольцо закрывали в присутствии гидроксида аммония с получением имидазо[2,1£][1,2,4]триазин-2,4(1Н,3Н)-диона. Промежуточное соединение 5 получали после введения одного атома Br при помощи бромирующего реагента и затем дион хлорировали с образованием промежуточного соединения 6. Один атом хлора замещали защищенным амином с получением промежуточного соединения 7, которое реагировало с R^1a-W с получением ключевого промежуточного соединения 8, которое затем реагировало с различными альдегидами при основных условиях с образованием промежуточного соединения 10. Защитные группы на амине и гидроксильной группе удаляли с получением соединения формулы I.

Промежуточное соединение 10 также может быть получено при помощи схемы II.

Схема II

На схеме II соединение 4 хлорировали с образованием промежуточного соединения 6'. Один атом хлора замещали защитным амином с получением промежуточного соединения 7', которое реагировало с R^1a-W с образованием ключевого промежуточного соединения 8', которое затем реагировало с различными альдегидами при основных условиях с образованием промежуточного соединения 10.

Примеры

Нижеприведенные примеры предназначены исключительно для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие. Если не определено иное, экспериментальные способы в нижеприведенных примерах представляют собой обычные способы. Если не указано иное, реагенты и материалы являются коммерчески доступными. Все примененные растворители и химические вещества являются аналитически чистыми или химически чистыми. Растворители повторно перегоняют перед применением. Все безводные растворители получают при помощи стандартных способов или эталонных способов. Силикагель (100-200 меш) для хроматографии на колонке и силикагель (GF254) для тонкослойной хроматографии (ТСХ), коммерчески доступные от Tsingdao Haiyang Chemical Co., Ltd. или Yantai Chemical Co., Ltd. of China; элюировали петролейным эфиром (60-90°С)/этилацетатом (об./об.) и визуализировали при помощи йода или раствора молибдофосфорной кислоты в этаноле, если не указано иное. Все экстраги

- 19 046488 рующие растворители, если не указано иное, высушивают над безводным Na2SO4. ¹Н ЯМР спектр записывают на ядерно-резонансном магнитном спектрометре Bruck-400 с ТМС (тетраметилсиланом) в качестве внутреннего стандарта. Данные ЖХ/МС получают при помощи ВЭЖХ масс-спектрометра с ионной ловушкой Agilent1100 (LC-MSD Trap), оборудованного детектором на диодной матрице (ДМД), детектирующим при 214 нм и 254 нм и ионной ловушкой (источник ИЭР). Все названия соединений, исключая реагенты, образованы при помощи ChemDraw®.

В последующих примерах применены следующие аббревиатуры

АсОН	Уксусная кислота
водн.	Водный
БИНАП	2,2’-бис(дифенилфосфино)-1, Г-динафтил
Солевой раствор Бн	Насыщенный водный раствор хлорида натрия Бензил
ВпВг	Бензилбромид
БПО	Бензоилпероксид
BSA	N, О-бис(триметилсилил)ацетамид
СН₂С1₂ или ДХМ ДИАД ДМФ Dppf DBU	Дихлорметан Диизопропилазодикарбоксилат Ν,Ν-Диметилформамид 1, Г -бис(дифенилфосфино)ферроцен 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен
DIEA или DIPEA	Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ДМАП ДМФ ДМСО EtOAc или ЭА	4-Ν,Ν -диметил аминопир ид ин Ν,Ν-д иметил ф ормамид Диметил сульф оксид Этилацетат
EtOH	Этанол
Et₂O или эфир	Диэтиловый эфир
г	Граммы
ч	Час(ы)
HATU	О-(7-Азабензотриазол-1 -ил)-Х,Ν,Ν',Ν' -тетраметилуроний гексафторфосфат
Гекс	Гексан
НС1	Соляная кислота
ГМДС ВЭЖХ	Гексаметилдисилазан Высокоэффективная жидкостная хроматография
IBX	2-Иодоксибензойная кислота
ИНС	Изопропиловый спирт
i-PrOH	Изопропиловый спирт

- 20 046488

жхмс	Жидкостная хроматомасс-спектрометрия
мг	Милиграммы
мл	Милилитры
ммоль	Милимоль
MeCN	Ацетонитрил
МеОН	Метанол
мин	Минуты
мс или МС	Масс-спектр
МТБЭ	Метилтретбутиловый эфир
Na₂SO₄	Сульфат натрия
NBS	N-Бромсукцинимид
NMP	N-Метил пиррол ид он
РЕ	петролейный эфир
РМВ	(4-метоксифенил)метанамин
прей	Препаративный
Кт или кт	Комнатная температура
нас.	Насыщенный
TBAF	Фторид тетрабутил аммония
ТВ SCI	трет-бутилдиметилсилил хлорид
t-BuOK	Трет-бутоксид калия
ТФУ	Трифторуксусная кислота
ТГФ	Тетрагидрофуран
тех	Тонкослоная хроматография
мкл	Микролитры

Синтез промежуточного соединения I.

7-бром-2-бутокси-У,У-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: этил-1-амино-Ш-имидазол-2-карбоксилат гидрохлорид.

К смешанному раствору этил-Ш-имидазол-2-карбоксилата (56 г, 0,4 моль) в НМП (1,2 L), третBuOK (1М в ТГФ, 440 мл, 0,44 моль) добавляли при 20~30°С. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Раствор О-(4-нитробензоил)гидроксиламина (80,08 г, 0,44 моль) в НМП (0,4 л) добавляли по капле при менее 30°С. Раствор перемешивали при кт в течение 2 ч. Раствор разбавляли МТБЭ (500 мл). HCl (4М в ЭА, 100 мл) добавляли для остановки реакции. Диатомит (20 г) добавляли к вышеуказанной смеси и затем перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат разбавляли МТБЭ (2 л) и HCl (4M в ЭА, 200 мл) по капле. Суспензию перемешивали в течение 0,5 ч и фильтровали. Фильтровальный осадок промывали МТБЭ и высушивали в печи до получения продукта (70 г, 91%). MS: m/e 156 (М+1)+.

Этап В: смесь этил-1-((этоксикарбонил)амино)-Ш-имидазол-2-карбоксилата и этил-1(ди(этоксикарбонил)амино)-Ш-имидазол-2-карбоксилата (1:1).

К перемешанному раствору этил-1-амино-Ш-имидазол-2-карбоксилат гидрохлорида (80 г, 0,42 моль) в ТГФ (900 мл) и H2O (900 мл), добавляли несколькими порциями NaHCO₃ (178,9 г, 2,1 моль). Этилхлорформат (98,55 г, 0,9 моль) добавляли по капле при температуре менее 30°С. Смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Смесь разбавляли ЭА (1 л) и затем разделяли. Водный слой экстрагировали ЭА (800 мл). Собранный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до получения неочищенного продукта (113 г) в виде желтого масла, которое применяли непосредственно на следующем этапе без дальнейшей очистки. MS: m/e 228 (М+1)⁺ & m/e 300 (М+1)⁺.

Этап С: имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3H)-дион.

В запаянную трубку помещали смесь этил-1-((этоксикарбонил)амино)-Ш-имидазол-2-карбоксилата и этил-1-(ди(этоксикарбонил)амино)-Ш-имидазол-2-карбоксилата (110 г) в гидроксида аммония (400 мл, 3,6 V) и ИПС (200 мл, 1,8 V). Смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали. Фильтровальный осадок промывали МеОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок суспендировали в МеОН, фильтровали и промывали МеОН. Полученный фильтровальный осадок и предыдущий фильтровальный осадок смешивали и высушивали в печи до получения продукта (56 г) в виде белого твердого вещества. MS: m/e 153 (М+1)⁺.

Этап D: 7-бромимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3H)-дион.

К раствору имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3H)-диона (30 г, 0,20 моль) в H2O (1,2 л), NBS (нбромсукцинимид) (24,6 г, 0,14 моль) добавляли несколькими порциями при температуре менее 25°С. Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали для удаления

- 21 046488 растворителя. Полученный осадок и предыдущий фильтровальный осадок смешивали и суспендировали в МеОН (20 V) и затем МеОН:H₂O (1: 1, 20 V) для получения продукта (30,4 г, 94%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e 231 (М+1)+.

Этап Е: 7-бром-2.4-дихлоримидазо[2.1-Г|[1.2.4|триазин.

В 350 мл запаянную трубку помещали 7-бромимидазо[2.1-Г|[1.2.4|триазин-2.4(1Н.3Н)-дион (10 г, 43 ммоль), триэтиламин гидрохлорид (12 г, 88 ммоль) и POCl₃ (100 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Смесь концентрировали для удаления POCl₃. Осадок разбавляли ЭА (200 мл) и при температуре менее 20°С добавляли по капле нас. NaHCO₃ (водн.) до значения рН выше 7. Раствор разделяли. Органический слой промывали H2O, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок очищали посредством хроматографии на колонке 0-20% ЭА в ПЭ для получения продукта (8,5 г, 73%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e 267 (М+1)+.

Этап F: 7 -бром-2-хлор-^№бис(4-метоксибензил)имидазо [2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амин.

К перемешанному раствору 7-бром-2,4-дихлоримидазо[2,1-Г|[1,2,4]триазина (30 г, 0,11 моль) в ТГФ (500 мл) добавляли по капле ТЭА (22,6 г, 0,22 моль). Смесь перемешивали при кт в течение 10 мин. Раствор бис(4-метоксибензил)амина (31,6 г, 0,12 моль) в ТГФ (80 мл) добавляли по капле к вышеуказанному раствору. Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Раствор гасили H2O (300 мл) и затем экстрагировали ЭА (200 млх2). Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок суспендировали в ПЭ (300 мл) и фильтровали до получения продукта (41,4 г, 76%) в виде белого твердого вещества. MS:M/e 488 (M+1)⁺.

Этап G: 7-бром-2-бутокси-N,N-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин.

Смесь.

7-бром-2-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (35 г, 71,6 ммоль) и H-BuONa/н-ВиОН (20%, 200 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере N2 в течение 1 ч. Раствор гасили H2O (200 мл). Водный раствор экстрагировали ЭА (150 млх2). Собранные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок очищали при помощи хроматографии на колонке 0-20% ЭА в ПЭ для получения продукта (33 г, 88%) в виде бесцветного масла, которое застывало спустя несколько часов. MS: m/e 526 (М+1)+.

Соединение А1: 2-бутокси-7-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-Г] [1.2.4|триазин-4амин.

Этап А: 7-бром-2-хлоримидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амин.

Реакционную смесь 7-бром-2,4-дихлоримидазо[2,1-f][1,2,4]триазина (2,37 г, 8,84 ммоль) и гидроксида аммония (30 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и осадок фильтровали до получения неочищенного продукта (1,7 г, 77%). MS: m/e 248 (М+1)+.

Этап В: 7-бром-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амин.

Смесь продукта этапа А (1,7 г, 6,84 ммоль) и бутанолата натрия (50 мл, 1М в 1-бутаноле) перемешивали при 70°С в течение ночи. Смесь выпаривали и осадок разводили метанолом. Осадок фильтровали с получением неочищенного продукта (1 г, 51%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 8,31 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,24 (t, J=6,5 Hz, 2H), 1,81-1,62 (m, 2H), 1,53-1,34 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,4 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 286 (M+1)+.

Этап С: трет-бутил(7-бром-2-бутоксиимидазо[2.1-Г|[1,2,4|триазин-4-ил)(трет-бутоксикарбонил)кар бамат.

К раствору продукта этапа В (525 мг, 1,84 ммоль) и ДМАП (224 мг, 1,84 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,2 г, 5,51 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разводили дихлорметаном (20 мл), промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO_4; фильтровали и выпаривали до получения неочищенного продукта (650 мг, 72%), который применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 486 (М+1)+.

Этап D: трет-бутил-(2-бутокси-7-(гидрокси(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)метил)имидазо [2,1Г][1,2,4]триазин-4-ил)(трет-бутоксикарбонил)карбамат.

К раствору продукта этапа С (650 мг, 1,33 ммоль) в ТГФ (30 мл) в атмосфере азота добавляли нBuLi (0,8 мл, 2,00 ммоль, 2,5М в гексане) при -78°С и перемешивали в течение 0,5 ч. После добавления 4(пирролидин-1-илметил)бензальдегида (378 мг, 2,00 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили водным насыщенным раствором NH4C1 и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (30 млх3). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке (элюент: МеОН/ДХМ = 0,1% к 5%) с получением продукта (200 мг, 30%). MS: m/e 597 (М+1)+.

Этап Е: 2-бутокси-7-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А1).

Реакционную смесь продукта этапа D (140 мг, 0,28 ммоль), трифторуксусную кислоту (2 мл), триэтилсилан (2 мл) и дихлорметан (1 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи. После завершения смесь выпаривали и ощелачивали. Осадок очищали при помощи системы CombiFlash (элюент: МеОН/ДХМ =

- 22 046488

0% к 10%) с получением продукта (50 мг, 47%).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,29-7,18 (m, 4Н), 4,19 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,11 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,49-2,33 (m, 4H), 1,70-1,61 (m, 6H), 1,50-1,32 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,4 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 381 (М+1)+.

Соединение А2: 2-бутокси-7-(4-(3 -(диметиламино)пропокси)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4амин.

Этап А: 4-(3-(диметиламино)пропокси)бензальдегид.

DIAD (2,5 г, 12,3 ммоль) добавляли по капле к раствору 4-гидроксибензальдегида (1 г, 8,2 ммоль), 3-(диметиламино)пропан-1-ола (1,2 г, 12,3 ммоль) и трифенилфосфана (3,2 г, 12,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С в атмосфере N2. Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 6 ч. Реакцию гасили водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органические слои высушивали, концентрировали и очищали при помощи CombiFlash до получения продукта (1,1 г, 65%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,88 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,00 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,11 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2,46 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2,26 (s, 6H), 2,02-1,96 (m, 2Н) ppm. MS: m/e 208 (M+1)⁺.

Этап В: трет-бутил-(2-бутокси-7-((4-(3 -(диметиламино)пропокси)фенил)(гидрокси)метил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)(трет-бутоксикарбонил)карбамат.

Охлажденный раствор бромида (100 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -78°С продували N2, и затем добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,3 мл). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли 4-(3-(диметиламино)пропокси)бензальдегид (83 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин, и затем нагревали до кт в течение ночи. Раствор гасили раствором NH₄Cl (5 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органические слои высушивали Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до получения неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ:MeOH=10:1) до получения чистого продукта в виде белого твердого вещества (35 мг, 33%). MS: m/e 615 (М+1)+.

Этап С: 2-бутокси-7-(4-(3 -(диметиламино)пропокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин (соединение А2).

Триэтилсилан (0,5 мл) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к раствору продукта этапа В (35 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (2 мл). Смесь нагревали при 40°С в течение 1 ч и затем концентрировали. К осадку добавляли воду (5 мл), экстрагировали этилацетатом (5 мл), промывали NaHCO₃ (5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ:MeOH=6:1) с получением продукта (9 мг, 33%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф;) δ 9,75 (br,s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,86 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,20 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4,07 (s, 2Н), 3,99 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,11 (t, J=4,0 Гц, 2Н), 2,74 (s, 6H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,45-1,36 (m, 2H), 0,93 (t, J=8,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 399 (М+1)+.

Соединение A3: 2-бутокси-7 -(4-(морфолинометил)бензил)имидазо [2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 4-(бромметил)бензальдегид.

К перемешанному раствору добавляли 4-(гидроксиметил)бензальдегид (7 г, 50,7 ммоль) в ДХМ (400 мл), NBS (17,8 г, 100 ммоль) и PPh₃ (27,3 г, 104 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали H2O (150 млх3). Органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эФир/ЕЮАс=5:1) до получения 4-(бромметил)бензальдегида (9,5 г, 95%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e 199 (М+1)+.

Этап В: 4-(морфолинометил)бензальдегид.

К перемешанному раствору 4-(бромметил)бензальдегида (3 г, 15 ммоль) в MeCN (40 мл) добавляли морфолин (1,39 г, 16 ммоль) и K₂CO₃ (4,17 г, 30 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат наливали в H₂O и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эФир/ЕЮАс=1:1) с получением 4-(морфолинометил)бензальдегида (2 г, 66,7%) в виде масла желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 10,00 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 3,74-3,67 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 2,50-2,42 (m, 4H) ppm. MS: m/e 206 (М+1)+.

Этап С: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-7-ил)(4(морфолинометил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-У№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Щ1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденному до -78°С в атмосфере азота, добавляли по капле н-BuLi (1,6 М в гексане, 0,75 ммоль, 0,47 мл). После перемешивания в течение 20 мин медленно добавляли раствор 4-(морфолинометил)бензальдегида (114 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь влива

- 23 046488 ли в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали с получением титульного продукта (220 мг, 100%), который применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 653 (М+1)+.

Этап D: 2-бутокси-7-(4-(морфолинометил)бензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин (соединение A3).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(4(морфолинометил)фенил)метанола (220 мг, 0,3 ммоль) в ТФУ (3 мл) и Et₃SiH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления ТФУ и Et₃SiH. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке (ДХМ/MeOH=5:1) с получением продукта (40 мг, 33,6%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО<) δ 8,13 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,57-7,25 (m, 5H), 4,23-4,15 (m, 2H), 3,833,65 (m, 2H), 3,62-3,49 (m, 4H), 2,43-2,29 (m, 4H), 1,71-1,57 (m, 2H), 1,47-1,33 (m, 2Н), 0,90 (t, J=7,6 3H) ppm. MS: m/e 397 (M+1)⁺.

Соединение А4: N¹ -(5-((4-амино-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)пиридин-2-ил)N¹ Х2Х²-триметилэтан-1,2-диамин.

Этап А: 6-((2-(диметиламино)этил)амино)никотинальдегид.

Смесь 6-хлорникотинальдегида (1 г, 7,1 ммоль), Х,Х^2-триметилэтан-1,2-диамина (0,87г, 8,5 ммоль) и DIEA (1,8 г, 14,2 ммоль) в ДМСО (10 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Раствор охлаждали и добавляли воду (10 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи CombiFlash (ДХМ:MeOH=4%) для получения продукта в виде масла красного цвета (0,8 г, 57%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,76 (s, 1H), 8,54 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,0, 4,0 Гц, 1H), 6,55 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3,77 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,17 (s, 3H), 2,53 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2,30 (s, 6H) ppm. MS:M/e 208 (M+1)+.

Этап В: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(6-((2(диметиламино)этил)(метил)амино)пиридин-3-ил)метанол.

К охлажденному раствору 7-бром-2-бутокси-ЫХ-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1П|1.2.4]триазин-4-амина (150 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°С (продуваемому N2) добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,5 мл). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли 6-((2(диметиламино)этил)амино)никотинальдегид (88 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин и нагревали до кт в течение 1 ч. Раствор гасили раствором NH₄Cl (5 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до получения неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали при помощи Combiflash (ДХМ:MeOH=20%) с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества (130 мг, 70%). MS: m/e 655 (М+1)+.

Этап С: N¹ -(5-((4-амино-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7 -ил)метил)пиридин-2-ил)-Ы1 ,N²,N²триметилэтан-1,2-диамин (соединение А4).

Триэтилсилан (1 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору (4-(бис(4метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-7 -ил)(6-((2(диметиламино)этил)(метил)амино)пиридин-3-ил)метанола (130 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (2 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Растворитель выпаривали до получения осадка, который обрабатывали NaHCO₃ (5 мл), экстрагировали этилацетатом (5 мл), промывали солевым раствором (5 мл). Органические слои высушивали, концентрировали и очищали при помощи CombiFlash (ДХМ:MeOH=8:1) с получением продукта (28 мг, 35%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО<) δ 8,13-8,05 (m, 3H), 7,52 (dd, J=8,0, 4,0 Гц, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,22 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4,01 (s, 2Н), 3,83 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,22 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,79 (s, 6H), 1,70-1,67 (m, 2H), 1,44-1,39 (m, 2H), 0,93 (t, J=8,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 399 (М+1)+.

Соединение А5: 2-бутокси-7 -(4-(пиперидин-1-илметил)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 4-(пиперидин-1-илметил)бензальдегид.

К перемешанному раствору 4-(бромметил)бензальдегида (3 г, 15 ммоль) в MeCN (40 мл) добавляли пиперидин (1,36 г, 16 ммоль) и K2CO3 (4,17 г, 30 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат наливали в H2O и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=1:1) до получения титульного продукта (2,7 г, 88%) в виде масла желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО<) δ 9,99 (s, 1H), 7,83 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,50 (d, J=7,9 Гц, 2H), 3,53 (s, 2Н), 2,38 (s, 4Н), 1,62-1,54 (m, 4Н), 1,45 (d, J=4,9 Гц, 2Н) ppm. MS:M/e 204 (M+1)+.

Этап В: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7 -ил)(4- 24 046488 (пиперидин-1 -илметил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-Н,Н-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1П|1,2,4|триазин-4-амина (150 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденному до -78°С в атмосфере азота, добавляли по капле н-BuLi (1,6 М в гексане, 0,75 ммоль, 0,47 мл). После перемешивания в течение 20 мин медленно добавляли раствор 4-(пиперидин-1-илметил)бензальдегида (114 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь нагревали медленно до кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали до получения продукта (270 мг, 100%), который непосредственно применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 651 (М+1)+.

Этап С: 2-бутокси-7-(4-(пиперидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А5).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(4(пиперидин-1-илметил)фенил)метанола (270 мг, 0,3 ммоль) в ТФУ (3 мл) и Et₃SiH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления ТФУ и Et₃SiH. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ до получения продукта (50 мг, 42%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24-7,17 (m, 4Н), 4,19 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 4,11 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,31-2,21 (m, 4H), 1,70-1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,42-1,31 (m, 4H), 0,91 (t, J=7,3 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 395 (М+1)+.

Соединение А6: 2-бутокси-7-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензил)имидазо[2,1Г|[1.2.4|триазин-4-амин.

Этап А: 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензальдегид.

К перемешанному раствору 4-(бромметил)бензальдегида (3 г, 15 ммоль) в MeCN (40 мл) добавляли пиперидин (1,6 г, 16 ммоль) и K₂CO₃ (4,17 г, 30 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат вливали в H2O и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=1:1) с получением 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензальдегида (2,3 г, 71,8%) в виде масла желтого цвета. MS: m/e 219 (М+1)+.

Этап В: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(4-((4-метилп иперазин-1-ил)метил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденному до -78°С, и в атмосфере азота добавляли по капле н-BuLi (1,6 М в гексане, 0,75 ммоль, 0,47 мл). После перемешивания в течение 20 минут, медленно добавляли раствор 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензальдегида (122 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, концентрировали до получения продукта (300 мг, 100%), который непосредственно применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 666 (М+1)+.

Этап С: 2-бутокси-7-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А6).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(4-((4-метилп иперазин-1-ил)метил)фенил)метанола (300 мг, 0,3 ммоль) в ТФУ (3 мл) и Et₃SiH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления ТФУ и Et₃SiH. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ до получения продукта (60 мг, 49,1%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆) δ 8,13 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,19 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 4,19 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 4,11 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,21-2,17 (m, 8H), 2,12 (s, 3H), 1,71-1,59 (m, 2H), 1,45-1,33 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,4 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 410 (М+1)+.

Соединение А7: 2-бутокси-7 -(3 -(пиперидин-1-илметил)бензил)имидазо [2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(3(пиперидин-1-илметил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,11][1,2,4]триазин-4-амина (200 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере N2, добавляли н-BuLi (1,6 М, 0,60 мл, 0,96 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. 3-(пиперидин-1илметил)бензальдегид (116 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по капле к вышеуказанному раствору. После добавления раствор нагревали до кт и затем перемешивали в течение 3 ч. После завершения

- 25 046488 реакционную смесь гасили H2O (20 мл) и экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу промывали H2O (10 мл), высушивали и концентрировали при пониженном давлении до получения неочищенного продукта в виде масла желтого цвета, которое непосредственно применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 651 (М+1)+.

Этап В: 2-бутокси-7-(3-(пиперидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А7).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(3(пиперидин-1-илметил)фенил)метанола (неочищенного) в ТФУ (2 мл) и триэтилсилана (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления триэтилсилана. Осадок растворяли в ТФУ (2 мл) и перемешивали при 80°С в течение ночи. После завершения реакционную смесь гасили водн. NaHCO₃ (нас, 25 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очищали при помощи преп-ТСХ с ДХМ:МеОН (10:1) для получения продукта (81,54 мг).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 8,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,40 (d, J=8 Гц, 4Н), 7,32 (s, 1H), 4,31-4,09 (m, 6H), 3,31-3,12 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 2H), 1,87-1,60 (m, 7H), 1,45-1,28 (m, 3H), 0,91 (t, J=8 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 395 (М+1)+.

Соединение А8: 2-бутокси-7-((2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метил)имидазо[2,1Ц[1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 6-бром-2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

К раствору 6-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (1,06 г, 5 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли ацетон (3 мл) и АсОН (10 капель). Затем смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры NaBH₃CN (0,93 г, 15 ммоль) добавляли несколькими порциями и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию концентрировали, разбавляли водой (30 мл), экстрагировали EtOAc (50 млх2). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи CombiFlash с получением целевого соединения (450 мг, 36%) в виде масла. MS: m/e 254 (М+1)+.

Этап В: 2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбальдегид.

К раствору продукта этапа А (450 мг, 1,77 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли н-BuLi (2,2 мл, 1,6 моль/л, 3,54 ммоль) по капле, поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 30 мин добавляли по капле ДМФ (258 мг, 3,54 ммоль) и полученную смесь перемешивали при -65°С в течение 30 мин. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (60 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флеш-хроматографии с получением целевого соединения (250 мг, 69%) в виде масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,94 (s, 1H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,20 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,90-3,78 (m, 2Н), 3,11-2,95 (m, 3H), 2,90-2,80 (m, 2Н), 1,18 (d, J=6,4 Гц, 6Н) ppm. MS: m/e 204 (M+1)+.

Этап С: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)(2-изопропил 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метанол.

К раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,285 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли по капле н-BuLi (0,44 мл, 0,71 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 30 мин по капле добавляли смесь продукта этапа В (87 мг, 0,423 ммоль) в ТГФ (4 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (80 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке (₍ΠΧΜΜόΟΗ=50/1) с получением целевого соединения (60 мг, 32%). MS: m/e 651 (М+1)+.

Этап D: 2-бутокси-7-((2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метил)имидазо[2,1Ц[1,2,4]триазин-4-амин (соединение А8).

К смеси продукта этапа С (60 мг, 0,092 ммоль) в ТФУ (2 мл) добавляли Et₃SiH (2 мл). Реакцию нагревали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали до сухости и осадок обрабатывали ТФУ (4 мл). Реакцию нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь концентрировали и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ. Собранную фракцию ощелачивали раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (60 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с полученим продукта (20 мг, 55%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆) δ 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,85-6,15 (m, 3H), 4,20 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 4,05 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,91-2,76 (m, 1H), 2,74- 2,60 (m, 4Н), 1,74-1,62 (m, 2Н), 1,47-1,34 (m, 2Н), 1,03 (d, J=5,6 Гц, 6Н), 0,92 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 395 (М+1)+.

Соединение А9: 2-бутокси-7-((2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)метил)имидазо[2,1Ц[1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 7-бром-2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

К раствору 7-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (1,06 г, 5 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли ацетон (3 мл) и АсОН (10 каплей). Затем смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до

- 26 046488 комнатной температуры NaBH3CN (0,93 г, 15 ммоль) добавляли несколькими порциями и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию концентрировали, разводили водой (30 мл), экстрагировали EtOAc (50 млх2). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и осадок очищали при помощи флэш-хроматографии с получением целевого соединения (930 мг, 73%) в виде масла. MS: m/e 254 (М+1)+.

Этап В: 2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбальдегид.

К раствору продукта этапа А (930 мг, 3,64 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (4,5 мл, 7,2 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 30 мин по капле добавляли ДМФ (532 мг, 7,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали при -65°С в течение 30 мин. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (60 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи флэшхроматографии с получением целевого соединения (80 мг, 11%) в виде масла. MS: m/e 204 (М+1)+.

Этап С: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(2-изопропил 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)метанол.

К раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,285 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (0,44 мл, 0,71 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 30 мин добавляли по капле смесь продукта этапа В (80 мг, 0,42 ммоль) в ТГФ (4 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (80 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке (ДХМ/МеОН = 40/1) с получением целевого соединения (50 мг, неочищенный). MS: m/e 651 (М+1)+.

Этап D: 2-бутокси-7-((2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)метил)имидазо[2,1Щ1,2,4]триазин-4-амин (соединение А9).

К смеси продукта этапа С (50 мг, неочищенный) в ТФУ (3 мл) добавляли Et3SiH (1 мл). Реакцию нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь концентрировали и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ. Собранную фракцию ощелачивали раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (60 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением продукта (20 мг, 12% в дава этапа).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,19-7,98 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,10-6,65 (m, 3H), 4,20 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 4,05 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,85-2,76 (m, 1H), 2,74-2,62 (m, 4H), 1,74-1,62 (m, 2Н), 1,49-1,34 (m, 2Н), 1,02 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 0,92 (t, J=7,6 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 395 (М+1)+.

Соединение А10: 2-бутокси-7-(4-(пиперазин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4амин.

Этап А: трет-бутил-4-(4-формилбензил)пиперазин-1-карбоксилат.

К перемешанному раствору 4-(бромметил)бензальдегида (4 г, 20 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (4,6 г, 25 ммоль) и DIEA (5,04 г, 40 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат вливали в H2O и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эФир/ЕЮАс=1:1) с получением трет-бутил-4-(4формилбензил)пиперазин-1-карбоксилата (4,1 г, 68%) в виде масла желтого цвета. MS: m/e 305 (М+1)+.

Этап В: трет-бутил 4-(4-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7ил)(гидрокси)метил)бензил)пиперазин-1-карбоксилат.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-Н,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Е][1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденному до -78°С и в атмосфере азота, добавляли по капле н-BuLi (1,6 М в гексане, 0,75 ммоль, 0,47 мл). После перемешивания в течение 20 мин медленно добавляли раствор 4-(4-формилбензил)пиперазин-1-карбоксилата (137 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, концентрировали до получения продукта (270 мг, 100%), который непосредственно применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 752 (М+1)+.

Этап С: 2-бутокси-7-(4-(пиперазин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А10).

Раствор трет-бутил-4-(4-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7ил)(гидрокси)метил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата (270 мг, 0,3 ммоль) в ТФУ (3 мл) и Et₃SiH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления ТФУ и Et₃SiH. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с

- 27 046488 получением продукта (40 мг, 33,8%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,13 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,19 (d, J=8 Гц, 2Н), 4,19 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 4,11 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,71-2,61 (m, 4Н), 2,32-2,28 (m, 4Н), 1,65 (dd, J=14,2, 6,8 Гц, 2Н), 1,42-1,36 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,3 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 396 (М+1)+.

Соединение А11: 2-бутокси-7-(3-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-7-ил)(3(пирролидин-1 -илметил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Н[1.2.4|триазин-4-амина (170 мг, 0,32 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере N2 добавляли н-BuLi (1,6 М, 0,51 мл, 0,82 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. 3-(пирролидин-1илметил)бензальдегид (92 мг, 0,49 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по капле к вышеуказанному раствору. После добавления раствор нагревали до кт и затем перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь гасили H2O (20 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу промывали H2O (10 мл), высушивали и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ ПЭ:ЕА (1:1) с получением продукта (120 мг, 58%) в виде масла грязно-белого цвета. MS: m/e 637 (М+1)+.

Этап В: 2-бутокси-7-(3-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А11).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-7-ил)(3(пирролидин-1-илметил)фенил)метанола (120 мг, 0,19 ммоль) в ТФУ (2 мл) и триэтилсилана (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении для удалении триэтилсилана. Осадок растворяли в ТФУ (2 мл) и перемешивали при 80°С в течение ночи. После завершения реакционную смесь гасили водн. NaHCO₃ (нас, 25 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали препТСХ ДХМ:МеОН (10:1) до получения продукта (15.11 мг, 21%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆) δ 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,43-7,11 (m, 5Н), 4,26 (s, 2Н), 4,18 (t, J=8 Гц, 2Н), 3,65 (s, 2H), 2,40 (s, 4H), 1,73-1,60 (m, 6H), 1,42-1,35 (m, 2H), 0,91 (t, J=8 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 381 (М+1)+.

Соединение А12:

2-бутокси-7 -(3 -(морфолинометил)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-7-ил)(3(морфолинометил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Л[1,2,4]триазин-4-амина (200 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере N2, добавляли н-BuLi (1,6 М, 0,60 мл, 0,96 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. 3(морфолинометил)бензальдегид (117 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по капле к вышеуказанному раствору. После добавления раствор нагревали до кт и затем перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь гасили H2O (20 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу промывали H2O (10 мл), высушивали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде масла желтого цвета, которое непосредственно применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 653 (М+1)+.

Этап В: 2-бутокси-7-(3-(морфолинометил)бензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А12).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-7-ил)(3(морфолинометил)фенил)метанола (неочищенного) в ТФУ (2 мл) и триэтилсилана (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления триэтилсилана. Осадок растворяли в ТФУ (2 мл) и перемешивали при 80°С в течение ночи. После завершения реакционную смесь гасили водн. NaHCO₃ (нас., 25 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очищали при помощи преп-ТСХ ДХМ:МеОН (10:1) с получением продукта (59,43 мг).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,13 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,30-7,13 (m, 5Н), 4,19 (t, J=8 Гц, 2Н), 4,13 (s, 2H), 3,53 (s, 4H), 3,40 (s, 2H), 2,30 (s, 4H), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,45-1,34 (m, 2H), 0,92 (t, J=8 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 397 (М+1)+.

Соединение А13: 2-бутокси-7 -(3 -((4-метилпиперазин-1 -ил)метил)бензил)имидазо [2,1Л[1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-7-ил)(3-((4-метилп иперазин-1 -ил)метил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Л[1,2,4]триазин-4-амина (200 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере N2, добавляли н-BuLi (1,6 М, 0,60 мл, 0,96 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. 3-((4-метилпиперазин-1

- 28 046488 ил)метил)бензальдегид (124 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по капле к вышеуказанному раствору. После добавления раствор нагревали до кт и затем перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь гасили H₂O (20 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу промывали H2O (10 мл), высушивали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде масла зеленого цвета, которое непосредственно применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 666 (М+1)+.

Этап В: 2-бутокси-7-(3 -((4-метилпиперазин-1 -ил)метил)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А13).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(3 -((4-метилп иперазин-1-ил)метил)фенил)метанол (неочищенный) в ТФУ (2 мл) и триэтилсилана (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления триэтилсилана. Осадок растворяли в ТФУ (2 мл) и перемешивали при 80°С в течение ночи. После завершения реакционную смесь гасили водн. NaHCO₃ (нас, 25 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очищали при помощи преп-ТСХ ДХМ:МеОН (10:1) с получением продукта (49,03 мг).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,13 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,31-7,15 (m, 5Н), 4,20 (t, J=8 Гц, 2Н), 4,13 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,31-2,82 (m, 6H), 2,72 (s, 3H), 2,43- 2,13 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 2H), 1,48-1,34 (m, 2H), 0,92 (t, J=8 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 410 (М+1)+.

Соединение А14: 2-бутокси-7-(2-(морфолинометил)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-7-ил)(2(морфолинометил)фенил)метанол.

К раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-1Г][1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли по капле н-бутиллитий (0,27 мл, 0,43 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч. Затем при -78°С добавляли по капле раствор 2-(морфолинометил)бензальдегида (88 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (2 мл), после добавления смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл), экстрагировали ДХМ (30 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (,3XM/MeOH=20:1~5:1) с получением целевого продукта (83 мг, 44,6%) в виде масла желтого цвета. MS: m/e 653 (М+1)+.

Этап В: 2-бутокси-7-(2-(морфолинометил)бензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А14).

Смесь (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-7 -ил)(2(морфолинометил)фенил)метанол (83 мг, 0,13 ммоль) и триэтилсилана (1 мл) в ТФУ (2 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали при помощи преп-ВЭЖХ для получения целевого продукта (23 мг, 46%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,29-7,15 (m, 4H), 7,09 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,18 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,51 (s, 2H), 3,40 (s, 4H), 2,28 (s, 4H), 1,71-1,60 (m, 2H), 1,46-1,32 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,4 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 397 (М+1)+.

Соединение А15: 2-бутокси-7-(2-(пиперидин-1 -илметил)бензил)имидазо [2,1-f] [1,2,4]триазин-4амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-7-ил)(2(пиперидин-1-илметил)фенил)метанол.

К раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (5 мл), при -78°С добавляли по капле н-бутиллитий (0,27 мл, 0,43 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Затем при -78°С добавляли по капле раствор 2-(пиперидин-1илметил)бензальдегида (87 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (2 мл), после добавления смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. Смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл), экстрагировали ДХМ (30 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке ^XM/MeOH=20:1~5:1) с получением продукта (79 мг, 43%) в виде масла желтого цвета. MS: m/e 651 (М+1)+.

Этап В: 2-бутокси-7-(2-(пиперидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А15).

Смесь (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(2-(пиперидин1-илметил)фенил)метанола (79 мг, 0,12 ммоль) и триэтилсилана (1 мл) в ТФУ (2 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого продукта (19 мг, 40%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 8,10 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,25-7,15 (m, 4H), 7,09 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,18 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 3,45 (s, 2H), 2,28-2,13 (m, 4H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,47-1,30 (m, 8H), 0,91 (t, J=7,3 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 395 (M+1)+.

Соединение А16: 2-изобутокси-7-(3-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-1] [1,2,4]триазин-4

- 29 046488 амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-изобутоксиимидазо[2,1-П[1,2,4|триазин-7-ил)(3-(пирро лидин-1 -илметил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-изобутокси-Н.Н-бис(4-метоксибензил)имидазо[2.11][1,2,4]триазин-4-амина (180 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере N2 добавляли н-BuLi (1,6 М, 0,54 мл, 0,86 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. 3-(пирролидин-1илметил)бензальдегид (97 мг, 0,51 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по капле к вышеуказанному раствору. После добавления раствор нагревали до кт и затем перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь гасили H2O (20 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу промывали H2O (10 мл), высушивали и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта в виде масла желтого цвета, которое непосредственно применяют на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 637 (М+1)+.

Этап В: 2-изобутокси-7-(3-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А16).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-изобутоксиимидазо[2,1-Г|[1,2,4]триазин-7-ил)(3-(пирро лидин-1-илметил)фенил)метанола (неочищенный) в ТФУ (2 мл) и триэтилсилана (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления триэтилсилана. Осадок растворяли в ТФУ (2 мл) и перемешивали при 80°С в течение ночи. После завершения реакционную смесь гасили водн. NaHCO₃ (нас, 25 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очищали при помощи преп-ТСХ с ДХМ:МеОН (10:1) с получением продукта (24,30 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,32-7,14 (m, 5Н), 4,27 (s, 2Н), 3,96 (d, J=4 Гц, 2Н), 3,67 (s, 2H), 2,41 (s, 4H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,63 (s, 4H), 0,96 (s, 3H), 0,94 (s, 3H) ppm. MS: m/e 381 (М+1)+.

Соединение А17: 2-(2-метоксиэтокси)-7-(3 -(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо [2,1Г][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 7-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-(2-метоксиэтокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин.

К раствору 2-метоксиэтан-1-ола (6 г, 79 ммоль) небольшими кусочками добавляли Na (приблизительно 0,6 г). К полученной смеси (5 мл) добавляли 7-бром-2-хлор-Ы,№бис(4метоксибензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин (250 мг, 0,51 ммоль). Затем смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали, разбавляли водой (30 мл), экстрагировали EtOAc (80 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и осадок очищали при помощи CombiFlash с получением целевого соединения (200 мг, 75%).

Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,47 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,17 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,85 (d, J=8,8 Гц, 4Н), 5,60 (s, 2Н), 4,86 (s, 2Н), 4,52 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,80 (s, 6Н), 3,77 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,42 (s, 3H) ppm. MS: m/e 528 (М+1)+.

Этап В: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-(2-метоксиэтокси)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7 -ил)(3(пирролидин-1-илметил)фенил)метанол.

К раствору продукта этапа А (200 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (0,6 мл, 0,9 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1,5 ч добавляли по капле раствор 3-(пирролидин-1-илметил)бензальдегида (107 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (50 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи CombiFlash с получением твердого вещества (150 мг, 62%). MS: m/e 639 (М+1)+.

Этап С: 2-(2-метоксиэтокси)-7 -(3 -(пирролидин-1 -илметил)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4амин (соединение А17).

К смеси продукта этапа В (150 мг, 0,235 ммоль) в ТФУ (6 мл) добавляли Et₃SiH (2 мл). Реакцию нагревали при 80°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали до сухости и осадок обрабатывали ТФУ (6 мл). Реакцию нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь концентрировали и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ. Собранную фракцию ощелачивали раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (60 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением продукта (48 мг, 53%).

Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,37 (t, J=6,0 Гц, 1H), 7,30-7,15 (m, 4Н), 4,42 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 4,33 (s, 2H), 4,05-3,88 (m, 2H), 3,69 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,38 (s, 3H), 3,01-2,61 (m, 4Н), 1,95-1,71 (m, 4Н) ppm. MS: m/e 383 (M+1)+.

Соединение A18: 7-(3 -(пирролидин-1-илметил)бензил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)имидазо [2,1Г][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-(4,4,4-трифторбутокси)имидазо[2,1-1][1,2,4]триа зин-7ил)(3-(пирролидин-1-илметил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-Ы^-бис(4-метоксибензил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)

- 30 046488 uMuga3o[2,1-f][1,2,4]ipua3UH-4 -амина (130 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере N₂ добавляли н-BuLi (1,6 М, 0,35 мл, 0,56 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. 3(пирролидин-1-илметил)бензальдегид (64 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по капле к вышеуказанному раствору. После добавления раствор нагревали до кт и затем перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь гасили H2O (20 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу промывали H2O (10 мл), высушивали и концентрировали при пониженном давлении до получения неочищенного продукта в виде масла желтого цвета, которое непосредственно применяют на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 691 (М+1)+.

Этап В: 7-(3 -(пирролидин-1 -илметил)бензил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин4-амин (соединение А18).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-(4,4,4-трифторбутокси)имидазо[2,1-Г|[1,2,4]триазин-7ил)(3-(пирролидин-1-илметил)фенил)метанола (неочищенный) в ТФУ (6 мл) и триэтилсилана (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 24 ч. После завершения реакционную смесь гасили водн. NaHCO₃ (нас, 25 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и полученную смесь очищали при помощи преп-ТСХ ДХМ:МеОН (10:1) с получением продукта (19,75 мг).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО<) δ 8,18 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,28-7,13 (m, 5H), 4,26 (s, 4Н), 3,63 (s, 2H), 2,48-2,25 (m, 6H), 2,01-1,89 (m, 2H), 1,88-1,51 (m, 4H) ppm. MS: m/e 435 (М+1)+.

Соединение А19: 2-бутокси-7-(2-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-(][1,2,4]триазин-4амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-f][1,2,4]тpиазин-7-ил)(2(пирролидин-1-илметил)фенил)метанол.

К раствору 7-бpом-2-бутокси-N,N-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-f][1,2,4]тpиазин-4-амина (150 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С по капле добавляли н-бутиллитий (0,27 мл, 0,43 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Затем при -78°С добавляли по капле раствор 2-(пирролидин-1илметил)бензальдегида (81 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (2 мл), после добавления смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. Смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл), экстрагировали ДХМ (30 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (ДХМ/МеОН=20:1~5:1) с получением целевого продукта (67 мг, 37%) в виде масла желтого цвета. MS: m/e 637 (М+1)+.

Этап В: 2-бутокси-7-(2-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-(][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А19).

Смесь (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)(2-(пирролидин1-илметил)фенил)метанола (67 мг, 0,11 ммоль) и триэтилсилана (1 мл) в ТФУ (2 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого продукта (15 мг, 38%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,22-8,03 (m, 2Н), 7,44-7,15 (m, 5Н), 4,55 (s, 1H), 4,28 (s, 2Н), 4,17 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,71-3,38 (m, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,05-1,74 (m, 2H), 1,70-1,56 (m, 4H), 1,38 (dt, J=14,6, 7,4 Гц, 2Н), 0,91 (t, J=7,4 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 381 (М+1)+.

Соединение А20: 2-бутокси-7 -(2-фтор-4-(пирролидин-1 -илметил)бензил)имидазо [2,1ГЦ1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 2-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)бензонитрил.

К перемешанному раствору 2-фтор-4-формилбензонитрила (447 мг, 3 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли пирролидин (234 мг, 3,3 ммоль), затем смесь перемешивали в течение 2 ч с последующим добавлением NaBH₃CN (378 мг, 6 ммоль). После добавления реакционную смесь концентрировали с получением осадка, который очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=2:1) с получением целевого соединения (400 мг, 65,4%) в виде масла желтого цвета. MS: m/e 205 (М+1)+.

Этап В: 2-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)бензальдегид.

К перемешанному раствору продукта этапа А (400 мг, 1,96 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли по капле DIBAL-H (1,2 М, 4 мл, 4,9 ммоль) при -20°С. После добавления реакцию перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили водн. NH4C1, экстрагировали EtOAc (20 млх3) и фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=3:1~1:1) с получением целевого соединения (182 мг, 44,3%) в виде масла светло-желтого цвета. MS: m/e 208 (М+1)⁺.

Этап С: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)(2-фтор-4(пирролидин-1-илметил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-^№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1ГЦ1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,285 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляли по капле н-BuLi (0,44 мл, 0,71 ммоль). После перемешивания в течение часа добавляли по капле раствор продукта этапа В (88,7 мг, 0,428 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем нагре

- 31 046488 вали до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакцию гасили нас. водн. раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (10 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (петролейный эФир/ЕЮАс=1:1) с получением целевого соединения (60 мг, 32%). MS: m/e 655 (М+1)+.

Этап D: 2-бутокси-7 -(2-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А20).

Смесь продукта этапа С (60 мг, 0,092 ммоль) в Et₃SiH/ТФУ (0,5 мл/2 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением продукта, который очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (23 мг, 62,8).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,16 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 4,19-4,13 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,42-2,31 (m, 4Н), 1,72-1,61 (m, 6H), 1,42-1,36 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,6 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 399 (М+1)+.

Соединение А21: 2-бутокси-7-(4-(3 -(пиперидин-1 -ил)пропокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин4-амин.

Этап А: 4-(3-бромпропокси)бензальдегид.

Раствор 4-гидроксибензальдегида (2 г, 16 ммоль), 3-бромпропан-1-ола (2,3 г, 16 ммоль) и трифенилфосфана (6,3 г, 24 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) при 0°С обрабатывали DTAD (5,5 г, 24 ммоль) частями. Реакционную смесь медленно нагревали до кт в течение ночи. Раствор гасили водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Органические слои высушивали, концентрировали и очищали при помощи CombiFlash (ПЭ:ЭА=15:1) с получением продукта (1,3 г, 33%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 9,88 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,16 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 4,21 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,68 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2,32-2,27 (m, 2H) ppm. MS: m/e 243 (М+1)+.

Этап В: 4-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)бензальдегид.

Смесь 4-(3-бромпропокси)бензальдегида (200 мг, 0,8 ммоль), пиперидина (136 мг, 1,6 ммоль), карбоната натрия (170 мг, 1,6 ммоль) и иодида калия (17 мг, 0,1 ммоль) в н-BuOH (5 мл) нагревали при 105°С в течение 4 ч. Раствор охлаждали, гасили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи CombiFlash (ДХМ:MeOH=8%) с получением продукта (190 мг, 93%). MS: m/e 248 (М+1)+.

Этап С: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(4-(3(пиперидин-1-ил)пропокси)фенил)метанол.

К охлажденному раствору 7-бром-2-бутокси-Х№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Щ1,2,4]триазин-4-амина (200 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°С (продуваемому N2), добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,7 мл). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли 4-(3(пиперидин-1-ил)пропокси)бензальдегид (148 мг, 0,6 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин и затем нагревали до кт в течение 1 ч. Раствор гасили раствором NH4Cl (5 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органические слои высушивали Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали при помощи Combiflash (ДХМ:MeOH=5%) с получением чистого продукта (140 мг, 37%). MS: m/e 695 (М+1)+.

Этап D: 2-бутокси-7-(4-(3 -(пиперидин-1 -ил)пропокси)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А21).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(4-(3(пиперидин-1-ил)пропокси)фенил)метанолтриэтилсилана (140 мг, 0,2 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3 мл) и триэтилсилана (1 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Растворитель выпаривали до получения осадка, который ощелачивали раствором NaHCO₃, экстрагировали этилацетатом (5 мл), промывали солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи CombiFlash (ДХМ:MeOH=8%) с получением продукта (35 мг, 40%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,20 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4,06 (s, 2H), 3,97-3,95 (m, 2H), 2,49-2,20 (m, 4H), 2,18-1,75 (m, 3H), 1,67-1,38 (m, 11Н), 0,91 (t, J=7,6 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 439 (М+1)+.

Соединение А22: 2-бутокси-7-(4-(3-морфолинопропокси)бензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4амин.

Этап А: 4-(3-морфолинопропокси)бензальдегид.

Смесь 4-(3-бромпропокси)бензальдегида (300 мг, 1,2 ммоль), морфолина (209 мг, 2,4 ммоль) и карбоната калия (193 мг, 2,4 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Раствор охлаждали, концентрировали, добавляли воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи CombiFlash (ДХМ:MeOH=8%) с получением продукта в виде бесцветного масла (260 мг, 84%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 9,87 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,12 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,13 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,59-3,51 (m, 4H), 2,44-2,36 (m, 6Н), 1,99-1,87 (m, 2H) ppm. MS: m/e 250 (М+1)+.

- 32 046488

Этап В: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)(4-(3морфолинопропокси)фенил)метанол.

К охлажденному раствору 7-бром-2-бутокси-Н,Н-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1П[1,2,4|триазин-4-амина (200 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°С (продуваемом N2) добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,7 мл). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли 4-(3морфолинопропокси)бензальдегид (150 мг, 0,6 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин, и затем нагревали до кт в течение 1 ч. Раствор гасили раствором NH4C1 (5 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали при помощи Combiflash (ДХМ:МеОН=6%) с получением чистого продукта (190 мг, 71%). MS: m/e 697 (М+1)+.

Этап С: 2-бутокси-7-(4-(3-морфолинопропокси)бензил)имидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А22).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)(4-(3морфолинопропокси)фенил)метанола (190 мг, 0,27 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) и триэтилсилана (2 мл) нагревали при 80°C в течение 1 ч. После концентрации трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли к осадку и смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Растворитель выпаривали до получения осадка, который ощелачивали раствором NaHCO₃, этилацетата (5 мл), промывали солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи CombiFlash (ДХМ:МеОН=8%) с получением продукта (84 мг, 70%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,12 (s, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 7,25 (s, 1Н), 7,20 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,83 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,20 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4,05 (s, 2Н), 3,95 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,55 (t, J=4,0 Гц, 4Н), 2,40-2,34 (m, 6Н), 1,87-1,81 (m, 2Н), 1,68-1,63 (m, 2Н), 1,43-1,37 (m, 2Н), 0,92 (t, J=8,0 Гц, 3Н) ppm. MS: m/e 441 (М+1)+.

Соединение А23: 2-бутокси-7-(3 -(3 -(диметиламино)пропокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин4-амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-7 -ил)(3 -(3 (диметиламино)пропокси)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1П[1.2.4|триазин-4-амина (180 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере N2, добавляли н-BuLi (1,6 М, 0,54 мл, 0,86 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. 3-(3(диметиламино)пропокси)бензальдегид (71 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по капле к вышеуказанному раствору. После добавления раствор нагревали до кт и затем перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь гасили Н₂О (20 мл) и экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу промывали Н₂О (10 мл), высушивали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде масла желтого цвета, которое непосредственно применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 655 (М+1)+.

Этап В: 2-бутокси-7-(3 -(3 -(диметиламино)пропокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин.

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)(3-(3(диметиламино)пропокси)фенил)метанола (неочищенный) в ТФУ (6 мл) и триэтилсилана (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 24 ч. После завершения реакционную смесь гасили водн. NaHCO₃ (нас, 25 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очищали при помощи преп-ТСХ с ДХМ:МеОН (10:1) с получением продукта (18,32 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,15 (s, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 7,23 (t, J=8 Гц, 1Н), 6,91 (d, J=8 Гц, 1Н), 6,85 (s, 1Н), 6,80 (d, J=8 Гц, 1Н), 4,21 (t, J=8 Гц, 2Н), 4,12 (s, 2Н), 4,00 (t, J=8 Гц, 2Н), 3,17 (t, J=8 Гц, 2Н), 2,78 (s, 6Н), 2,13- 2,03 (m, 2Н), 1,72-1,64 (m, 2Н), 1,45-1,36 (m, 2Н), 0,93 (t, J=8 Гц, 3Н) ppm. MS: m/e 399 (M+1)+.

Соединение А24: 2-бутокси-7 -(3 -(3 -(диметиламино)пропокси)-4-фторбензил)имидазо [2,1£][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-7 -ил)(3 -(3 (диметиламино)пропокси)-4-фторфенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1£][1,2,4]триазин-4-амина (257 мг, 0,49 ммоль в ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере N2 добавляли н-BuLi (1,6 М, 0,76 мл, 1,22 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. 3-(3(диметиламино)пропокси)-4-фторбензальдегид (110 мг, 0,49 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по капле к вышеуказанному раствору. После добавления раствор нагревали до кт и затем перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь гасили Н₂О (20 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу промывали Н₂О (10 мл), высушивали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде масла желтого цвета, которое непосредственно применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 673 (М+1)+.

Этап В: 2-бутокси-7-(3 -(3 -(диметиламино)пропокси)-4-фторбензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4

- 33 046488 амин (соединение А24).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(3-(3(диметиламино)пропокси)-4-фторфенил)метанола (неочищенный) в ТФУ (6 мл) и триэтилсилана (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 24 ч. После завершения реакционную смесь гасили водн. NaHCO₃(нас, 25 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очищали при помощи преп-ТСХ ДХМ:МеОН (10:1) с получением продукта (43,52 мг).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,22-7,08 (m, 2H), 6,92-6,83 (m, 1H), 4,20 (t, J=8 Гц, 2Н), 4,11 (s, 2Н), 4,08 (t, J=8 Гц, 2Н), 3,15 (t, J=8 Гц, 2Н), 2,75 (s, 6H), 2,18-2,06 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,45-1,34 (m, 2H), 0,92 (t, J=8 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 417 (М+1)+.

Соединение А25: 2-бутокси-7-((4'-(пирролидин-1 -илметил)-[1,1'-бифенил] -3 -ил)метил)имидазо [2,1Г][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(4'(пирролидин-1 -илметил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)метанол.

К раствору 7-бром-2-бутокси-^№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (5 мл), добавляли по капле н-бутиллитий (0,27 мл, 0,43 ммоль) при -78°С в атмосфере N2 и перемешивали в течение 1 ч. Затем при -78°С добавляли по капле раствор 4'-(пирролидин-1илметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбальдегида (114 мг, 0,4278 ммоль) в ТГФ (2 мл) после добавления смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 3 ч. Смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл), экстрагировали ДХМ (30 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (ДХМ/MeOH=20:1~5:1) с получением титульного продукта (103 мг, 51%) в виде масла желтого цвета. MS: m/e 713 (М+1)+.

Этап В: 2-бутокси-7-((4'-(пирролидин-1 -илметил)-[1,1'-бифенил] -3 -ил)метил)имидазо [2,1Г]|1.2.4]триазин-4-амин (соединение А25).

Смесь (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(4'(пирролидин-1-илметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанола (103 мг, 0,1447 ммоль) и триэтилсилана (1 мл) в ТФУ (2 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого продукта (50 мг, 75,63%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 9,80 (br,s, 1H), 8,13 (1H), 8,09 (s, 1H), 7,73-7,54 (m, 6H), 7,39-7,28 (m, 3H), 4,39 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 4,23 (s, 2Н), 4,18 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,16-3,11 (m, 2H), 2,082,03 (m, 2H), 1,94-1,78 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 2H), 1,41-1,28 (m, 2H), 0,88 (t, J=7,4 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 457 (М+1)+.

Соединение А26: 2-бутокси-7-(2-фтор-5-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 2-фтор-5-(пирролидин-1-илметил)бензонитрил.

К перемешанному раствору 2-фтор-5-формилбензонитрила (447 мг, 3 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли пирролидин (234 мг, 3,3 ммоль), затем смесь перемешивали в течение 2 ч с последующим добавлением NaBH₃CN (378 мг, 6 ммоль). После добавления реакционную смесь концентрировали с получением осадка, который очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=2:1) с получением целевого соединения (350 мг, 57,2%) в виде масла желтого цвета. MS: m/e 205 (М+1)+.

Этап В: 2-фтор-5-(пирролидин-1-илметил)бензальдегид.

К перемешанному раствору продукта этапа А (350 мг, 1,7 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) при -20°С добавляли по капле DIBAL-H (1,2 М, 3,57 мл, 4,3 ммоль). После добавления реакцию перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили водн. NH4C1, экстрагировали EtOAc (20 млх3) и фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=3:1~2:1) с получением целевого соединения (180 мг, 51,1%) в виде масла светло-желтого цвета. MS: m/e 208 (М+1)+.

Этап С: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(2-фто р-5(пирролидин-1-илметил)фенил)метанол.

К раствору 7-бром-2-бутокси-^№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,285 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляли по капле н-BuLi (0,44 мл, 0,71 ммоль). После перемешивания в течение часа добавляли по капле раствор продукта этапа В (88,7 мг, 0,428 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 часа и затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакцию гасили нас. водн. раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (10 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс=1:1) с получением целевого соединения (55 мг, 29,4%). MS: m/e 655 (М+1)+.

Этап D: 2-бутокси-7-(2-фтор-5-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А26).

Смесь продукта С (55 мг, 0,084 ммоль) в Et₃SiH/TOy (0,5 мл/3 мл) перемешивали при 85°С в тече

- 34 046488 ние ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением осадка, который очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (20 мг, 59,8%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,13 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,24-7,04 (m, 3H), 4,18-4,13 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 2,35-2,28 (m, 4H), 1,66-1,61 (m, 6H), 1,37-1,29 (m, 2Н), 0,90 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 399 (М+1)+.

Соединение А27: 2-бутокси-7 -(2-фтор-5-(пирролидин-1 -илметил)бензил)имидазо [2,1П|1.2.4|триазин-4-амин.

Этап А: 2-(3-(диметиламино)пропокси)бензальдегид.

Смесь 2-гидроксибензальдегид (1,73 г, 10 ммоль), 3-хлор-ЫХ-диметилпропан-1-амин гидрохлорид (1,74 г, 1,1 ммоль) и K₂CO₃ (2,76 г, 20 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в H2O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (20 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=5:1~100% EtOAc) с получением целевого соединения (1,96 г, 76%) в виде масла светло-желтого цвета. MS: m/e 208 (М+1)+.

Этап В: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(2-(3(диметиламино)пропокси)фенил)метанол.

К раствору 7-бром-2-бутокси-ЫХ-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,285 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,44 мл, 0,71 ммоль). После перемешивания в течение часа добавляли по капле раствор продукта этапа А (88,7 мг, 0,428 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакцию гасили нас. водн. раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (10 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (CH₂Cl₂/MeOH=10:1) с получением целевого соединения (62 мг, 33%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e 655 (М+1)+.

Этап С: 2-бутокси-7-(2-(3 -(диметиламино)пропокси)бензил)имидазо [2,1-f|[ 1,2,4]триазин-4-амин (соединение А27).

Смесь продукта этапа В (62 мг, 0,095 ммоль) в Е1₃81И/ГФУ (0,5 мл/3 мл) перемешивали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением осадка, который очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (24 мг, 63,4%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ₆) δ 8,09 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,85 (t, J=7,6 Гц, 1H), 4,21 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 4,07 (s, 2Н), 3,96 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,23 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,08 (s, 6H), 1,85-1,61 (m, 4Н), 1,48-1,35 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 399 (М+1)+.

Соединение А28: 2-бутокси-7 -(4-(3 -(пирролидин-1 -ил)пропокси)бензил)имидазо [2,11][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)бензальдегид.

Раствор 4-(3-бромпропокси)бензальдегида (300 мг, 1,2 ммоль), пирролидина (170 мг, 2,4 ммоль), карбоната натрия (254 мг, 2,4 ммоль) и иодида калия (17 мг, 0,1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Раствор концентрировали, обрабатывали водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи CombiFlash (ДХМ:MeOH=8%) с получением продукта (200 мг, 70%) в виде бесцветного масла. MS: m/e 234 (М+1)+.

Этап В: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(4-(3(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)метанол.

К охлажденному раствору 7-бром-2-бутокси-ЫХ-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,11][1,2,4]триазин-4-амина (210 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°С (продуваемому N2), добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,7 мл). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли 4-(3(пирролидин-1-ил)пропокси)бензальдегид (140 мг, 0,6 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин и затем нагревали до кт в течение 1 ч. Раствор гасили раствором NH4C1 (5 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали при помощи Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали при помощи Combiflash (ДХМ:MeOH=7%) и преп-ТСХ (ДХМ:MeOH=6:1) с получением чистого продукта (108 мг, 40%). MS: m/e 681 (М+1)+.

Этап С: 2-бутокси-7-(4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)бензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А28).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(4-(3-(пиррол идин-1-ил)пропокси)фенил)метанола (108 мг, 0,16 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) и триэтилсилана (2 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. После концентрации трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к осадку, и смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Растворитель выпаривали с получением осадка, которые ощелачивали NaHCO₃, экстрагировали этилацетатом (5 мл), промывали солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи CombiFlash (ДХМ:MeOH=18%) с получением продукта (25 мг, 37%).

- 35 046488 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,83 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,20 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4,05 (s, 2Н), 3,95 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2,51 (s, 2H), 2,43 (s, 4H), 1,88-1,81 (m, 2H), 1,70-1,63 (m, 6H), 1,43-1,37 (m, 2H), 0,92 (t, J=8,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 425 (М+1)+.

Соединение А29: 2-бутокси-7-(4-(3 -(диэтиламино)пропокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4амин.

Этап А: 4-(3-(диэтиламино)пропокси)бензальдегид.

DEAD (1 г, 6 ммоль) добавляли по капле к раствору 4-гидроксибензальдегида (0,5 г, 4 ммоль), 3(диэтиламино)пропан-1-ола (0,5 г, 4 ммоль) и трифенилфосфана (1,6 г, 6 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С в атмосфере N2. Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Раствор концентрировали и очищали при помощи CombiFlash (ПЭ:ЭА=80%) с получением продукта (0,4 г, 42%) в виде бесцветного масла. MS: m/e 236 (М+1)⁺.

Этап В: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(4-(3(диэтиламино)пропокси)фенил)метанол.

К охлажденному раствору 7-бром-2-бутокси-ЫХ-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Л[1,2,4]триазин-4-амина (200 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (8 мл) (продуваемому N2) при -78°С добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,6 мл). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли 4-(3(диэтиламино)пропокси)бензальдегид (134 мг, 0,6 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин, и затем нагревали до кт в течение 1 ч. Раствор гасили раствором NH₄Cl (5 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали при помощи Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали при помощи Combiflash (ДХМ:MeOH=8%) и преп-ТСХ (ДХМ:MeOH=7:1) с получением чистого продукта (150 мг, 58%). MS: m/e 683 (М+1)⁺.

Этап С: 2-бутокси-7-(4-(3-(диэтиламино)пропокси)бензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А29).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(4-(3(диэтиламино)пропокси)фенил)метанола (150 мг, 0,22 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) и триэтилсилана (2 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. После концентрации трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли к осадку, и смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Растворитель выпаривали с получением осадка, который ощелачивали при помощи NaHCO₃, экстрагировали этилацетатом (5 мл), промывали солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ:MeOH=7:1) с получением продукта (50 мг, 54%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,12 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,86 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 4,20 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4,07 (s, 2Н), 4,02 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,13 (s, 6H), 2,08 (br,s, 2H), 1,711,64 (m, 2Н), 1,45-1,36 (m, 2Н), 1,20 (t, J=8,0 Гц, 6Н), 0,93 (t, J=8,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 427 (М+1)+.

Соединение А30: 2-бутокси-7-((4'-(пирролидин-1 -илметил)-[1,1'-бифенил] -4-ил)метил)имидазо [2,11][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(4'(пирролидин-1-илметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метанол.

К раствору 7-бром-2-бутокси-ЫХ-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,23 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С добавляли по капле н-бутиллитий (0,27 мл, 0,43 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Затем при -78°С добавляли по капле раствор 4'-(пирролидин-1-илметил)-[1,1'бифенил]-4-карбальдегида (114 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (2 мл) после добавления смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 3 ч. Смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл), экстрагирован ДХМ (30 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (,3ΧΜΜόΟΗ=20:1~5:1) с получением титульного продукта (124 мг, 61%) в виде масла желтого цвета. MS: m/e 713 (М+1)⁺.

Этап В: 2-бутокси-7-((4'-(пирролидин-1-илметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)имидазо[2,11][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А30).

Смесь (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(4'(пирролидин-1-илметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метанола (124 мг, 0,17 ммоль) и триэтилсилана (1 мл) в ТФУ (2 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением 2-бутокси-7-((4'-(пирролидин-1-илметил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амина (58 мг, 73%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф;) δ 9,74 (br,s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 2H), 7,64-7,53 (m, 4H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 4,38 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 4,26-4,18 (m, 4H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,213,12 (m, 2H), 2,14-2,02 (m, 2Н), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,42-1,33 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,4 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 457 (M+1)⁺.

Соединение A31: 7-(4-(3 -аминопропокси)бензил)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: трет-бутил(3-(4-формилфенокси)пропил)карбамат.

К раствору 4-гидроксибензальдегида (1,22 г, 10 ммоль), трет-бутил(3-гидроксипропил)карбамата (2,62 г, 15 ммоль) и PPh3 (3,93 г, 15 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли по капле DIAD (7,57 г, 15 ммоль,

- 36 046488

40% в толуольном растворе). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь разводили водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (60 млх2). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и осадок очищали при помощи CombiFlash с получением целевого соединения (2,53 г, 90%). MS: m/e 224 (М+Н-tBu)⁺.

Этап В: трет-бутил(3 -(4-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7ил)(гидрокси)метил)фенокси)пропил)карбамат.

К раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-а[1,2,4]триазин-4-амина (300 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (0,9 мл, 1,42 ммоль) и поддерживали температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле смесь продукта этапа А (238 мг, 0,855 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 0,5 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (50 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ЭА/ПЭ=1/3) с получением целевого соединения (100 мг, неочищенное). MS: m/e 727 (М+1)⁺.

Этап С: 7-(4-(3-аминопропокси)бензил)-2-бутоксиимидазо[2,1-Щ1,2,4]триазин-4-амин (соединение A31).

К смеси продукта этапа В (100 мг, неочищенный) в ТФУ (3 мл) добавляли Et₃SiH (1 мл). Реакцию нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли ТФУ (3 мл) и полученную смесь нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь концентрировали до сухости и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ. Собранную фракцию ощелачивали раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (50 млх2), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения (30 мг, 15% в два этапа).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,84 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,20 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,05 (s, 2Н), 3,97 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,05-2,90 (m, 2Н), 2,68 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,86-1,59 (m, 4H), 1,49-1,35 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,6 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 371 (М+1)+.

Соединение A32: 2-бутокси-7-((6-(3 -(диметиламино)пропокси)пиридин-3 -ил)метил)имидазо [2,1А[1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 6-(3-(диметиламино)пропокси)никотинальдегид.

DEAD (2,1 г, 12 ммоль) добавляли по капле к раствору 6-гидроксиникотинальдегида (1 г, 8,1 ммоль), 3-(диметиламино)пропан-1-ола (837 мг, 8,1 ммоль) и трифенилфосфана (3,1 г, 12 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С в атмосфере N₂. Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Раствор гасили водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи CombiFlash (ЭА к ДХМ:MeOH=10%) с получением продукта (0,5 г, 30%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 9,95 (s, 1H), 8,74 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,10 (dd, J=8,0, 4,0 Гц, 1H), 6,96 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,40 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2,37-2,35 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 1,88-1,85 (m, 2Н) ppm. MS: m/e 209 (М+1)+.

Этап В: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)(6-(3(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)метанол.

К охлажденному раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1А[1,2,4]триазин-4-амина (420 мг, 0,8 ммоль) в ТГФ (12 мл) при -78°С (продуваемому N2) добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 1,3 мл). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли 6-(3(диметиламино)пропокси)никотинальдегид (250 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (3 мл). Полученную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин, и затем нагревали до кт в течение ночи. Раствор гасили раствором NH₄Cl (5 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали при помощи Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали при помощи CombiFlash (ДХМ:MeOH=8%) с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества (133 мг, 46%). MS: m/e 656 (М+1)+.

Этап С: 2-бутокси-7-((6-(3 -(диметиламино)пропокси)пиридин-3 -ил)метил)имидазо [2,1А[1,2,4]триазин-4-амин (соединение А32).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)(6-(3(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)метанола (78 мг, 0,12 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) и триэтилсилана (2 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. После концентрации к осадку добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл), и смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Растворитель выпаривали с получением осадка, которые ощелачивали при помощи NaHCO₃, экстрагировали этилацетатом (5 мл), промывали солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ:MeOH=8:1) с получением продукта (10 мг, 21%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 8,13 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,75 (d,

- 37 046488

J=8,0 Гц, 1H), 4,27 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4,20 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4,09 (s, 2Н), 3,14 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2,74 (s, 6H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,45-1,36 (m, 2H), 0,93 (t, J=8,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 400 (М+1)+.

Соединение А3 3: 2-бутокси-7-(4-(пиперидин-4-илметил)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4амин.

Этап А: метил-4-((диэтоксифосфорил)метил)бензоат.

Раствор метил-4-(бромметил)бензоата (5,5 г, 24 ммоль) в триэтилфосфите (15 мл) перемешивали при 115°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и осадок очищали при помощи CombiFlash с получением целевого соединения (6,16 г, 90%). MS: m/e 287 (М+1)⁺.

Этап В: трет-бутил-4-(4-(метоксикарбонил)бензилиден)пиперидин-1-карбоксилат.

К раствору продукта этапа А (6,16 г, 21,54 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли по капле LDA (12 мл, 23,69 ммоль) при -70°С. После перемешивания при данной температуре в течение 30 мин добавляли раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (4,7 г, 23,69 ммоль) в ТГФ (10 мл). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (80 млх2). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи CombiFlash с получением целевого соединения (4,5 г, 63%). MS: m/e 276 (M+H-tBu)+.

Этап С: трет-бутил 4-(4-(метоксикарбонил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат.

К раствору продукта этапа В (4,5 г, 13,6 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли 10% Pd/C (450 мг). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н₂ (баллон) в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением целевого соединения (4 г, 88%). MS: m/e 278 (M+H-tBu)+.

Этап D: трет-бутил-4-(4-(гидроксиметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат.

К раствору LiAlH₄ (273 мг, 7,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли по капле продукт этапа С (2 г, 6 ммоль) в ТГФ (10 мл). После добавления полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным (0,3 мл), 10% раствором NaOH (0,3 мл) и водой (0,9 мл). Полученную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением целевого соединения (1,65 г, 90%).

1H ЯМР (400 МГц, CD₃Cl) δ 7,28 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,13 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,66 (s, 2Н), 4,06 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 2,71-2,57 (m, 2Н), 2,53 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 1,73-1,54 (m, 5H), 1,44 (s, 9H) ppm.

Этап Е: трет-бутил-4-(4-формилбензил)пиперидин-1-карбоксилат.

К раствору продукта этапа D (1,65 г, 5,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли реактив Десса-Мартина (4,58 г, 10,8 ммоль) при 0°С несколькими частями. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором K₂CO₃, фильтровали через целитовую прокладку, промывали ЭА (50 мл). Фильтрат промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи CombiFlash с получением целевого соединения (475 мг, 29%). MS: m/e 248 (M+H-tBu)+.

Этап F: трет-бутил-4-(4-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7ил)(гидрокси)метил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат.

К раствору 7-бром-2-бутокси-У№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амина (200 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (0,6 мл, 0,95 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле смесь продукта этапа Е (172 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 0,5 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (50 мл), промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ЭА/ПЭ=1/2) с получением целевого соединения (60 мг, неочищенный). MS: m/e 751 (М+1)+.

Этап G: 2-бутокси-7-(4-(пиперидин-4-илметил)бензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А33).

К смеси продукта этапа F (60 мг, 0,08 ммоль) в ТФУ (3 мл) добавляли Et₃SiH (0,5 мл). Реакцию нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь концентрировали до сухости и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ. Собранную фразу ощелачивали раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (60 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения (4 мг, 3% в два этапа).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,07 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,19 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,09 (s, 2H), 3,00 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 2,53-2,49 (m, 2Н), 2,44 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,75-1,49 (m, 5H), 1,48-1,34 (m, 2H), 1,18-1,04 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 395 (М+1)+.

Соединение A34: 2-бутокси-7-((5-хлор-6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)метил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 5-хлор-6-(3-(диметиламино)пропокси)никотинальдегид.

К раствору 5,6-дихлорникотинальдегида (1,76 г, 10 ммоль) и K₂CO₃ (1,65 г, 12 ммоль) в ДМФ (20

- 38 046488 мл) добавляли 3-(диметиламино)пропан-1-ол (1,13 г, 11 ммоль). Затем смесь перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере N2. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (50 млх2). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и осадок очищали при помощи флешхроматографии с получением целевого соединения (0,5 г, 21%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,93 (s, 1H), 8,50 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,11 (d, J=2,2 Гц, 1H), 4,56 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2,56 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,33 (s, 6Н), 2,15-2,03 (m, 2Н) ppm. MS: m/e 243 (M+1)+.

Этап В: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимцдазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)(5-хлор-6-(3(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)метанол.

К раствору 7-бром-2-бутокси-^№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-Щ1,2,4]триазин-4-амина (200 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (0,6 мл, 0,95 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле смесь продукта этапа А (138 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (50 млх2), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ/MeOH=10/1) с получением целевого соединения (60 мг, неочищенный). MS: m/e 690 (М+1)⁺.

Этап С: 2-бутокси-7-((5-хлор-6-(3 -(диметиламино)пропокси)пиридин-3 -ил)метил)имидазо [2,1П[1.2.4|триазин-4-амин (соединение А34).

К смеси продукта этапа В (60 мг, неочищенный) в ТФУ (3 мл) добавляли Et₃SiH (0,5 мл) и полученную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли ТФУ (3 мл) и полученную смесь нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь концентрировали до сухости и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ. Собранную фракцию ощелачивали раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (50 млх2), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения (8 мг, 5% в два этапа).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,02 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,75 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,38 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,28 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 4,15 (s, 2Н), 2,59 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2,32 (s, 6H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,56-1,43 (m, 2H), 0,98 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 434 (М+1)+.

Соединение A3 5: 2-бутокси-7 -(4-(3 -(диметиламино)пропокси)-3 -фторбензил)имидазо [2,1Щ1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)(4-(3(диметиламино)пропокси)-3-фторфенил)метанол.

К раствору 7-бром-2-бутокси-^№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-Щ1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С добавляли по капле н-бутиллитий (0,27 мл, 0,43 ммоль) в атмосфере N₂ и перемешивали в течение 1 ч. Затем раствор 4-(3-(диметиламино)пропокси)-3фторбензальдегида (96 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по капле при -78°С, затем смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 3 ч. Смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл), экстрагировали ДХМ (30 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (ДХМ/MeOH=20:1~5:1) с получением продукта (136 мг, 70,86%) в виде масла желтого цвета. MS: m/e 673 (М+1)+.

Этап В: 2-бутокси-7-(4-(3 -(диметиламино)пропокси)-3 -фторбензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4амин (соединение A35).

Смесь (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7 -ил)(4-(3 (диметиламино)пропокси)-3-фторфенил)метанола (136 мг, 0,2 ммоль) и триэтилсилана (1 мл) в ТФУ (2 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали при помощи препВЭЖХ с получением продукта (34 мг, 40%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 9,36 (br,s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,19 (d, J=12,6 Гц, 1H), 7,13-7,02 (m, 2Н), 4,20 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 4,11-4,02 (m, 4Н), 3,20 (dd, J=15,2, 5,5 Гц, 2Н), 2,81 (d, J=4,8 Гц, 6Н), 2,09 (dt, J=12,3, 6,1 Гц, 2Н), 1,76-1,57 (m, 2H), 1,47-1,33 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,4 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 417 (М+1)+.

Соединение A36: 2-бутокси-7-(4-(3-(диметиламино)пропокси)-2-фторбензил)имидазо[2,11][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)(4-(3(диметиламино)пропокси)-2-фторфенил)метанол.

К раствору 7-бром-2-бутокси-^№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (5 мл), при -78°С добавляли по капле н-бутиллитий (0,27 мл, 0,43 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Затем при -78°С добавляли по капле раствор 4-(3-(диметиламино)пропокси)-2фторбензальдегида (96 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (2 мл), после добавления смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 3 часов. Смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл), экстрагирова

- 39 046488 ли ДХМ (30 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (,ΠΧΜ/ΜόΟΗ=20:1~5:1) с получением продукта (107 мг, 55,8%) в виде масла желтого цвета. MS: m/e 673 (М+1)+.

Этап В: 2-бутокси-7-(4-(3 -(диметиламино)пропокси)-2-фторбензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4амин (соединение A36).

Смесь (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7 -ил)(4-(3 (диметиламино)пропокси)-2-фторфенил)метанола (107 мг, 0,16 ммоль) и триэтилсилана (1 мл) в ТФУ (2 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали при помощи препВЭЖХ с получением титульного продукта (48 мг, 72,6%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,32 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,37-7,07 (m, 2H), 6,82 (dd, J=11,9, 2,1 Гц, 1H), 6,72 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,19 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 4,08 (s, 2H), 4,02 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 3,253,17 (m, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,74-1,59 (m, 2H), 1,47-1,34 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,4 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 417 (M+1)+.

Соединение A37: 7-((6-(2-аминоэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2-бутоксиимидазо[2,1П|1.2.4|триазин-4-амин.

Этап А: трет-бутил(2-((5-формилпиридин-2-ил)окси)этил)карбамат. K2CO₃ (2,76 г, 20 ммоль) добавляли к раствору 6-хлорникотинальдегида (1,41 г, 10 ммоль) и трет-бутил(2-гидроксиэтил)карбамата (1,61 г, 10 ммоль) в DMA (20 мл), реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры. Раствор гасили H2O (10 мл). Водный раствор экстрагировали ЭА (20 млх4). Собранные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с получением продукта (120 мг, 4%). MS: m/e 267 (М+1)+.

Этап В: трет-бутил(2-((5-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7ил)(гидрокси)метил)пиридин-2-ил)окси)этил)карбамат.

К раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Т|[1,2,4]триазин-4-амина (158 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (0,38 мл, 0,6 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°C. Спустя 10 мин добавляли по капле раствор продукта этапа А (120 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (3 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°C в течение 20 мин. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (5 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с получением целевого соединения (80 мг, 37%). MS: m/e 714 (М+1)+.

Этап С: 7-((6-(2-аминоэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2-бутоксиимидазо[2,1-f|[ 1,2,4]триазин-4-амин (соединение A37).

К смеси продукта этапа В (80 мг, 0,11 ммоль) в ТФУ (1 мл) добавляли Et₃SiH (1 мл). Реакцию нагревали при 80°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали до сухости и осадок обрабатывали ТФУ (2 мл). Реакцию нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ. Собранную фракцию ощелачивали раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (30 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением титульного продукта (12 мг, 33%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,12 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,70 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,35-4,21 (m, 4H), 4,11 (s, 2H), 3,06 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 1,62-1,51 (m, 2H), 1,47-1,35 (m, 4H), 0,98 (t, J=8,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 358 (M+1)+.

Соединение A38: 7-(4-(((Щ^)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-2-фторбензил)-2бутоксиимидазо [2,1-f|[ 1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: трет-бутил(Щ^)-3-(3-фтор-4-формилфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октане-8-карбоксилат.

DIAD (3,8 мл, 7,2 ммоль) добавляли по капле к раствору 2-фтор-4-гидроксибензальдегида (500 мг, 3,6 ммоль), трет-бутил(Щ^)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (817 мг, 3,6 ммоль) и трифенилфосфана (1,8 г, 7,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°C в атмосфере N2. Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Раствор гасили водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи CombiFlash (ПЭ:ЭА=10%) с получением продукта (330 мг, 27%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,21 (s, 1H), 7,83 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,72 (dd, J=8,0, 4,0 Гц, 1H), 6,57 (dd, J=12, 4,0 Гц, 1H), 4,70 (t, J=4,0 Гц, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,20 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 2,08-1,94 (m, 6Н), 1,49 (s, 9H) ppm. MS: m/e 350 (M+1)+.

Этап В: трет-бутил(Щ^)-3-(4-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1Щ1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-3-фторфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октане-8-карбоксилат.

К охлажденному раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Щ1,2,4]триазин-4-амина (200 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°С (продуваемому N2) добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,6 мл). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин, добавляли третбутил(Щ^)-3-(3-фтор-4-формилфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (199 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин и затем нагре

- 40 046488 вали до кт в течение ночи. Раствор гасили раствором NH₄Cl (5 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали при помощи CombiFlash (ПЭ:ЭА=30%) с получением чистого продукта в виде масла красного цвета (190 мг, 63%). MS: m/e 797 (М+1)+.

Этап С: 7-(4-(((^^)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-2-фторбензил)-2-бутоксиимидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-4-амин (соединение A38).

Смесь трет-бутил(^^)-3 -(4-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1Г][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-3-фторфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилаттриэтилсилана (190 мг, 0,24 ммоль) в триэтилсилане (3 мл) и трифторуксусной кислоты (3 мл) нагревали при 80°С в ттечение 2 ч. Раствор концентрировали, добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и нагревали при 80°С в течение ночи. Растворитель выпаривали с получением осадка, который ощелачивали водн. NaHCO₃ (5 мл), экстрагировали этилацетатом (5 мл), промывали солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением продукта (30 мг, 33%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,14 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,18 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,72 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,62 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,19 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4,06 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 1,99-1,91 (m, 4H), 1,77 (s, 1H), 1,74 (s, 1H), 1,68-1,64 (m, 4H), 1,44-1,35 (m, 2H), 0,92 (t, J=8,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 441 (М+1)+.

Соединение A39: 1-(4-(4-((4-амино-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7ил)метил)бензил)пиперазин-1-ил)-2-(диметиламино)этан-1-он.

К смеси 2-бутокси-7-(4-(пиперазин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амина (20 мг, 0,052 ммоль), диметилглицина (5 мг, 0,05 ммоль) и DIEA (12 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли HATU (19 мг, 0,05 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию разводили водой, экстрагировали ДХМ (20 млх2), промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (2 мг, 8,3%).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,34-7,24 (m, 5Н), 4,28 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 4,19 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,663,58 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,43-3,36 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,55-2,40 (m, 4H), 1,83-1,70 (m, 2Н), 1,55-1,45 (m, 2Н), 0,98 (t, J=7,6 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 481 (M+1)+.

Соединение А40: 2-бутокси-7 -((5-хлор-6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-3 -ил)метил)имидазо [2,1Г][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: трет-бутил-4-((5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат.

К раствору NaH (0,6 г, 15 ммоль) в ДМА (15 мл) добавляли трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1карбоксилат (2,2 г, 11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли раствор 5-бром-2,3-дихлорпиридина (2,26 г, 10 ммоль) в ДМА (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи под защитой N2. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (60 млх2). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и осадок очищали при помощи CombiFlash с получением целевого соединения (2,23 г, 57%). MS: m/e 335 ^+^^^+.

Этап В: трет-бутил 4-((3-хлор-5-формилпиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат.

К раствору продукта этапа А (2,23 г, 5,7 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (5,3 мл, 8,55 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле ДМФ (500 мг, 6,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (40 млх2), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи CombiFlash с получением целевого соединения (350 мг, 18%) в виде масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,93 (s, 1H), 8,49 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,12 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,49-5,41 (m, 1H), 3,79-3,65 (m, 2H), 3,49-3,38 (m, 2H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,91-1,78 (m, 2H), 1,47 (s, 9H) ppm. MS: m/e 341 (M+1)⁺.

Этап С: трет-бутил-4-((5-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7ил)(гидрокси)метил)-3 -хлорпиридин-2-ил)окси)пиперидин-1 -карбоксилат.

К раствору 7-бром-2-бутокси-^№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амина (200 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (0,6 мл, 0,95 ммоль) поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле смесь продукта этапа В (155 мг, 0,456 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение 5 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали EtOAc (60 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ЭА/ПЭ=1/2) с получением целевого соединения (80 мг, неочищенный). MS: m/e 788 (М+1)⁺.

Этап D: 2-бутокси-7 -((5-хлор-6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-3 -ил)метил)имидазо [2,1- 41 046488

П|1,2,4|триазин-4-амин (соединение А40).

К смеси продукта этапа С (80 мг, неочищенный) в ТФУ (3 мл) добавляли Et₃SiH (0,5 мл) и полученную смесь перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ. Собранные фракции ощелачивали раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (50 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения (20 мг, 45% в два этапа).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,15 (s, 1H), 8,10-8,01 (m, 2H), 7,84 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,15-5,04 (m, 1H), 4,19 (t, J=6,4 Гц, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,02-2,90 (m, 2H), 2,64-2,53 (m, 2H), 1,98-1,86 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,59-1,46 (m, 2H), 1,44-1,32 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 432 (M+1)+.

Соединение А41: 7-(4-(((^^)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метил)бензил)-2бутоксиимидазо [2,1-f|[ 1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: трет-бутил(^^)-5-(4-формилбензил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат.

Смесь 4-(хлорметил)бензальдегида (2 г, 12,9 ммоль), трет-бутил(^^)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (3,06 г, 15,5 ммоль) и K₂CO₃ (3,56 г, 25,8 ммоль) в CH3CN (30 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакцию охлаждали до комнатной температуры. Смесь разводили водой (50 мл) и экстрагировали ЭА (30 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи CombiFlash с получением титульного соединения (3,8 г, выход: 93,1%) в виде масла коричневого цвета.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 9,98 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,56 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 3,79 (s, 2H), 3,42-3,37 (m, 2H), 3,19-3,00 (m, 1H), 2,83-2,70 (m, 1H), 2,53-2,38 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,72-1,55 (m, 1H), 1,48-1,32 (m, 10Н) ppm. MS: m/e 317 (M+1)⁺.

Этап В: трет-бутил(^^)-5-(4-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,11Г][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)бензил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-ЫУ-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,11Г][1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли н-BuLi (1,6 М, 0,45 мл) при -78°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем продукт этапа А (135 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) добавляли к системе при -78°С. Реакцию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным NH4Cl при комнатной температуре. Смесь экстрагировали ЭА (20 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи CombiFlash с получением титульного соединения (140 мг, выход: 63,3%) в виде желтого масла. MS: m/e 764 (М+1)+.

Этап С: 7-(4-(((^^)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метил)бензил)-2-бутоксиимидазо[2,1А[1,2,4]триазин-4-амин (соединение А41).

К перемешанному раствору продукта этапа В (140 мг, 0,18 ммоль) в Et₃SiH (4 мл) добавляли CF₃COOH (4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли при CF3COOH (4 мл). И смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакцию охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением титульного соединения (12 мг, выход: 16,1%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ 8,19-7,97 (m, 2Н), 7,30 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 4Н), 4,20 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 4,11 (s, 2H), 3,67-3,55 (m, 2Н), 3,31-3,18 (m, 2Н), 3,03 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,68 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 2,36 (d, J=9,6 Гц, 1H), 1,77-1,60 (m, 3H), 1,49-1,33 (m, 3H), 0,92 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 408 (М+1)+.

Соединение А42: 2-бутокси-7-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4амин.

Этап А: 4-бромфенэтил 4-метилбензолсульфонат.

К перемешанному раствору 2-(4-бромфенил)этан-1-ола (4 г, 20 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли 4метилбензолсульфонилхлорид (4,12 г, 20,14 ммоль) и Et₃N (2,18 г, 20,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. К смеси добавляли 1Н водный раствор HCl (40 мл) и экстрагировали ДХМ (20 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением продукта (7,7 г, 100%) в виде масла желтого цвета, которое применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.

Этап В: 1-(4-бромфенэтил)пирролидин.

К перемешанному раствору 4-бромфенэтил-4-метилбензолсульфоната (7 г, 20 ммоль) в MeCN (50 мл) добавляли пиррол (5,6 г, 77 ммоль) и Et₃N (8 г, 80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме. К осадку добавляли H2O (40 мл) и экстрагировали ДХМ (20 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением продукта (4,3 г, 86%) в виде желтого масла. MS: m/e 254 (М+1)+.

Этап С: 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензальдегид.

- 42 046488

К перемешанному раствору 1-(4-бромфенэтил)пирролидина (1 г, 4 ммоль) в ТГФ (20 мл), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота добавляли по капле н-BuLi (1,6 М в гексане, 4,4 ммоль, 2,7 мл). После перемешивания в течение 60 мин медленно добавляли раствор ДМФ (876 мг, 12 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (600 мг, 73,8%). MS: m/e 204 (М+1)+.

Этап D: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(4-(2-(пиррол идин-1-ил)этил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденному до -78°С в атмосфере азота добавляли по капле н-BuLi (1,6 М в гексане, 0,71 ммоль, 0,47 мл). После перемешивания в течение 20 мин медленно добавляли раствор 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензальдегида (87,5 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (80 мг, 43%). MS: m/e 651 (М+1)+.

Этап Е: 2-бутокси-7-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А42).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(4-(2-(пиррол идин-1-ил)этил)фенил)метанола (80 мг, 0,123 ммоль) в ТФУ (3 мл) и Et₃SiH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления ТФУ и Et₃SiH. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением продукта (14 мг, 29%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,13 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 4,20 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 4,09 (s, 2H), 2,71-2,59 (m, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,50 (s, 4H), 1,68-l,57 (m, 6H), 1,45-1,36 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,3 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 395 (М+1)+.

Соединение А43: 7-(4-((4-аминопиперидин-1 -ил)метил)бензил)-2-бутоксиимидазо [2,1Г][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: трет-бутил(1-(4-формилбензил)пиперидин-4-ил)карбамат.

К раствору 4-(бромметил)бензальдегида (0,4 г, 2 ммоль) и DIEA (0,52 г, 4 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли трет-бутилпиперидин-4-илкарбамат (0,44 г, 2,2 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разводили водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (80 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и осадок очищали при помощи CombiFlash с получением целевого соединения (0,6 г, 94%). MS: m/e 319 (М+1)+.

Этап В: трет-бутил(1-(4-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7ил)(гидрок си)метил)бензил)пиперидин-4-ил)карбамат.

К раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амина (380 мг, 0,72 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1 мл, 1,6 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле смесь продукта этапа А (276 мг, 0,868 ммоль) в ТГФ (3 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (50 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (60 мг, неочищенный). MS: m/e 766 (М+1)+.

Этап С: 7-(4-((4-аминопиперидин-1-ил)метил)бензил)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-ами н (соединение А43).

К смеси продукта этапа В (60 мг, неочищенный) в ТФУ (3 мл) добавляли Et₃SiH (0,5 мл). Полученную смесь нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь концентрировали до сухости и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ. Собранную фракцию ощелачивали раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (50 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения (7 мг, 2,3% в два этапа).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,23 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,18 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 4,19 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,11 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,15-2,80 (m, 2H), 2,74-2,61 (m, 2H), 2,60-2,51 (m, 1H), 1,89 (t, J=10,4 Гц, 2Н), 1,72-1,58 (m, 4H), 1,49-1,34 (m, 2H), 1,29-1,15 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,6 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 410 (М+1)+.

Соединение А44: 2-бутокси-7-(4-((3 -(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)бензил)имидазо [2,1Г][1,2,4]триазин-4-амин.

- 43 046488

Этап А: 4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)бензальдегид.

К перемешанному раствору 4-(бромметил)бензальдегида (459 мг, 2,3 ммоль) в MeCN (15 мл) добавляли Ν,Ν-диметилпирролидин-З-амин (319 мг, 2,8 ммоль) и Et₃N (929 мг, 9,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме. Осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением продукта (100 мг, 18,7%) в виде желтого масла. MS: m/e 233 (М+1)+.

Этап В: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)(4-((3(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 4-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-7-бромимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин2-ил)окси)бутан-2-илиума (150 мг, 0,28 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота добавляли по капле н-BuLi (1,6 М в гексане, 0,7 ммоль, 0,43 мл). После перемешивания в течение 60 мин медленно добавляли раствор 4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)бензальдегида (80 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (110 мг, 57,8%), который непосредственно применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 680 (М+1)+.

Этап С: 2 -бутокси-7 -(4-((3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил)метил)бензил)имидазо [2,1П[1.2.4|триазин-4-амин (соединение А44).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)(4-((3(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)метанола (110 мг, 0,162 ммоль) в ТФУ (3 мл) и Et₃SiH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления ТФУ и Et3SiH. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением продукта (30 мг, 43,5%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 4Н), 4,19 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 4,11 (s, 2H), 3,52-3,38 (m, 2H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,61 (t, J=8,0 Гц, 1H), 2,53 (d, J=8,4 Гц, 1H), 2,38 (dd, J=14,7, 8,5 Гц, 1H), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,07 (s, 6H), 1,81 (dd, J=13,3, 6,0 Гц, 1H), 1,72-1,53 (m, 3H), 1,421,33 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,4 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 424 (М+1)+.

Соединение А45: 2-бутокси-7-((5-хлор-6-(3 -(диметиламино)-2,2-диметилпропокси)пиридин-3 ил)метил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 3 -((5-бром-3 -хлорпиридин-2-ил)окси)-Н,^2,2-тетраметилпропан-1 -амин.

К перемешанной суспензии NaH (60%, 600 мг, 15 ммоль) в DMA (15 мл) добавляли раствор 3(диметиламино)-2,2-диметилпропан-1-ола (1,44 г, 1,1 ммоль) в ДМА (2 мл). После перемешивания в течение 30 мин добавляли раствор 5-бром-2,3-дихлорпиридина (2,26 г, 10 ммоль) в ДМА (2 мл). После добавления реакцию перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакцию гасили H2O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=20:1~5:1) с получением целевого соединения (2,3 г, 71,5%) в виде бесцветного масла. MS: m/e 321 (М+1)+.

Этап В: 5-хлор-6-(3-(диметиламино)-2,2-диметилпропокси)никотинальдегид.

К перемешанному раствору продукта этапа А (961,5 мг, 3 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) при -78°С добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 2,8 мл, 4,5 мл). После перемешивания в течение 30 мин добавляли ДМФ (337 мг, 4,5 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили водн. NH4C1, и экстрагировали EtOAc (10 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=5:1~1:1) с получением целевого соединения (550 мг, 68%) в виде бесцветного масла. MS: m/e 271 (М+1)+.

Этап С: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимцдазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)(5-хлор-6-(3(диметиламино)-2,2-диметилпропокси)пиридин-3-ил)метанол.

К раствору 7-бром-2-бутокси-^№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,286 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,44 мл, 0,71 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа добавляли по капле раствор продукта этапа В (115 мг, 0,428 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили нас. водн. раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (10 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи препТСХ (100% EtOAc) с получением целевого соединения (60 мг, 29,3%). MS: m/e 718 (М+1)+.

Этап D: 2-бутокси-7-((5-хлор-6-(3 -(диметиламино)-2,2-диметилпропокси)пиридин-3 ил)метил)имидазо[2,1-!Т][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А45).

К смеси продукта этапа С (70 мг, 0,095 ммоль) в Et₃SiH/^y (0,5 мл/3 мл) перемешивали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением осадка, который очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (20 мг, 54,1%).

- 44 046488 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,15 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,85 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,19 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 4,10 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,30-2,15 (m, 8Н), 1,73-1,61 (m, 2H), 1,44-1,35 (m, 2H), 0,98-0,88 (m, 9H) ppm. MS: m/e 462 (М+1)+.

Соединение А46: 7-(4-(аминометил)бензил)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: трет-бутил (4-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7ил)(гидрокси)метил)бензил)карбамат.

К раствору 7-бром-2-бутокси-КН-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Т][1,2,4]триазин-4-амина (200 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (0,5 мл, 0,76 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1,5 ч раствор трет-бутил(4-формилбензил)карбамата (107 мг, 0,456 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли по капле. Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (50 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (90 мг, неочищенный). MS: m/e 683 (М+1)⁺.

Этап В: 7-(4-(аминометил)бензил)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А46).

К смеси продукта этапа А (90 мг, неочищенный) в ТФУ (3 мл) добавляли Et₃SiH (0,5 мл). Реакцию нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь концентрировали до сухости и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ. Собранную фракцию ощелачивали раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (60 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением продукта (10 мг, 10% в два этапа).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,11 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 4H), 4,42 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 4,10 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,75-1,60 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,6 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 327 (M+1)+.

Соединение А47: 2-бутокси-7-(4-((4-феноксипиперидин-1-ил)метил)бензил)имидазо[2,1П[1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 4-((4-феноксипиперидин-1-ил)метил)бензальдегид.

К раствору 4-(бромметил)бензальдегида (0,4 г, 2 ммоль) и DIPEA (0,36 г, 3 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 4-феноксипиперидин (0.35 г, 2 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуры в течение ночи. Реакцию разводили водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (60 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и осадок очищали при помощи флеш-хроматографии с получением целевого соединения (0,22 г, 37%). MS: m/e 296 (М+1)+.

Этап В: трет-бутил(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(4((4-феноксипиперидин-1-ил)метил)фенил)метанол.

К раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,14][1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,285 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (0,4 мл, 0,64 ммоль), поддерживая температуру диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли смесь продукта этапа А (100 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали EtOAc (50 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ЭА/ПЭ=1/1) с получением целевого соединения (95 мг, неочищенный). MS: m/e 743 (М+1)+.

Этап С: 2-бутокси-7-(4-((4-феноксипиперидин-1-ил)метил)бензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4амин (соединение А47).

К смеси продукта этапа В (95 мг, неочищенный) в ТФУ (3 мл) добавляли Et₃SiH (1 мл) и полученную смесь перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли ТФУ (3 мл) и полученную смесь нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь концентрировали до сухости и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ. Собранную фракцию ощелачивали раствором NaHCO3, экстрагировали ДХМ (60 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения (15 мг, 11% в два этапа).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆) δ 8,13 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,29-7,18 (m, 6H), 6,96-6,85 (m, 3H), 4,42-4,28 (m, 1H), 4,19 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 4,12 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,70-2,58 (m, 2H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,98-1,82 (m, 2H), 1,72-1,50 (m, 4H), 1,46-1,32 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,8 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 487 (М+1)+.

Соединение А48: 2-((5 -метилизоксазол-3 -ил)метокси) -7-(4 -(пирролидин-1 илметил)бензил)имидазо [2,1-f][1, 2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 7-бром-Ы^-бис(4-метоксибензил)-2-((5-метилизоксазол-3-ил)метокси)имидазо[2,1-1][1,2,4 ]триазин-4-амин.

К суспензии NaH (80 мг, 2 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли (5-метилизоксазол-3-ил)метанол (226 мг, 2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляли раствор 7бром-2-хлор-Ы^-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амина (240 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (2 мл). Затем смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры,

- 45 046488 разбавляли водой (30 мл), экстрагировали EtOAc (60 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO₄. фильтровали, концентрировали и осадок очищали при помощи CombiFlash с получением целевого соединения (200 мг, 71%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7,50 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 4Н), 6,88-6,82 (m, 4H), 6,18 (s, 1H), 5,61 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 2,40 (s, 3H) ppm. MS: m/e 565 (M+1)+.

Этап В: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-((5-метилизоксазол-3 -ил)метокси)имидазо [2,1-f][1,2,4]т риазин-7-ил)(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)метанол.

К раствору продукта этапа А (100 мг, 0,177 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (0,3 мл, 0,44 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле раствор 4-(пирролидин-1-илметил)бензальдегида (80 мг, 0,424 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение 4 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали EtOAc (50 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи препТСХ с получением целевого соединения (50 мг, неочищенный). MS: m/e 676 (М+1)⁺.

Этап С: 2-((5-метилизоксазол-3-ил)метокси)-7-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А48).

К смеси продукта этапа В (50 мг, неочищенный) в ТФУ (3 мл) добавляли Et₃SiH (0,5 мл). Реакцию нагревали при 85°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали до сухости и осадок обрабатывали ТФУ (3 мл). Реакцию нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь концентрировали и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ. Собранную фракцию ощелачивали раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (60 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения (10 мг, 13% в два этапа).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 8,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,30-7,15 (m, 4H), 6,27 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,51 (s, 2Н), 2,44-2,33 (m, 7H), 1,75-1,62 (m, 4H) ppm. MS: m/e 420 (М+1)+.

Соединение А49: 2-бутокси-7-(4-(((т^)-8-этил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-2фторбензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 4-(((т^)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-2-фторбензальдегид гидрохлорид.

Раствор трет-бутил(1 R,5S)-3 -(3 -фтор-4-формилфенокси)-8-азабицикло [3.2.1]октан-8-карбоксилата (330 мг, 1 ммоль) в HCl/диоксане (4М, 4 мл) перемешивали при кт в течение ночи. Раствор концентрировали с получением продукта соли HCl в виде белого твердого вещества (250 мг, 92%). MS: m/e 252 (М+1)+.

Этап В: 4-(((т^)-8-этил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-2-фторбензальдегид.

Иодэтан (156 мг, 1 ммоль) добавляли к раствору 4-(((т^)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-2фторбензальдегид гидрохлорида (150 мг, 0,5 ммоль) и K₂CO₃ (138 мг, 1 ммоль) в ТГФ (3 мл) и ДМФ (3 мл). Раствор перемешивали при кт в течение ночи, добавляли воду (10 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ:MeOH=7:1) с получением чистого продукта (60 мг, 41%). MS: m/e 278 (M+1)+.

Этап С: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(4-(((т^)-8 этил-8-азабицикло [3.2.1] октан-3 -ил)окси) -2-фторфенил)метанол.

К охлажденному раствору 7-бром-2-бутокси-^№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-4-амина (100 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°С (продуваемому N2) добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,3 мл). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли 4-(((1R,5S)-8этил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-2-фторбензальдегид (58 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин и затем нагревали до кт в течение 2 ч. Раствор гасили раствором NH4Cl (5 мл), экстрагировали этилацетатом (5 мл) и промывали солевым раствором (5 мл). Органический слой высушивали при помощи Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ:MeOH=8:1) с получением продукта (30 мг, 22%). MS: m/e 725 (М+1)+.

Этап D: 2-бутокси-7-(4-(((т^)-8-этил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-2фторбензил)имидазо[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4-амин (соединение А49).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(4-(((т^)-8 -этил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-2-фторфенил)метанола (28 мг, 0,04 ммоль) в триэтилсилане (2 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Растворитель выпаривали до получения осадка, который очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением продукта (15 мг, 83%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО<) δ 9,22 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,28 (s,lH), 7,24 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,91 (dd, J=12,0, J=4,0 Гц, 1H), 6,75 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,20 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4,08 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,03-2,96 (m, 2H), 2,34-2,30 (m, 2H), 2,21-2,08 (m, 6H), 1,70-1,63 (m, 2H), 1,45-1,36 (m, 2H), 1,24-1,21 (m, 3H), 0,92 (t, J=8,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 469 (М+1)+.

Соединение А50: 2-бутокси-7-((5-метоксипиридин-2-ил)метил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(5

- 46 046488 метоксипиридин-2-ил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-К^бис(4-метоксибензил)имидазо[2.1П[1,2,4|триазин-4-амина (150 мг, 0,28 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденному до -78°С и в атмосфере азота добавляли по капле н-BuLi (1,6 М в гексане, 0,7 ммоль, 0,43 мл). После перемешивания в течение 60 мин медленно добавляли раствор 5-метоксипиколинальдегида (50 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме с получением титульного продукта (200 мг, 100%), который непосредственно применяют на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 585 (М+1)+.

Этап В: 2-бутокси-7-((5-метоксипиридин-2-ил)метил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А50).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(5метоксипиридин-2-ил)метанола (200 мг, 0,28 ммоль) в ТФУ (3 мл) и Et₃SiH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления ТФУ и Et₃SiH. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением продукта (10 мг, 10.8%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,18 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,31 (dd, J=8,5, 2,8 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,24 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,23 (s, 2Н), 4,15 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,78 (s, 3H), 1,68-1,57 (m, 2H), 1,43-1,30 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,4 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 329 (М+1)+.

Соединение А51: 2-бутокси-7-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(6метоксипиридин-2-ил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-Х№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,11][1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,28 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденному до -78°С в атмосфере азота добавляли по капле н-BuLi (1,6 М в гексане, 0,7 ммоль, 0,43 мл). После перемешивания в течение 60 мин медленно добавляли раствор 6-метоксипиколинальдегида (50 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме с получением титульного продукта (250 мг, 100%) который непосредственно применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 585 (М+1)+.

Этап В: 2-бутокси-7-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А51).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(6метоксипиридин-2-ил)метанола (250 мг, 0,28 ммоль) в ТФУ (3 мл) и Et₃SiH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления ТФУ и Et₃SiH. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением продукта (25 мг, 27,2%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 8,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,60 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,80 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,65 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,21 (s, 2Н), 4,15 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,79 (s, 3H), 1,68-1,56 (m, 2H), 1,37 (dd, J=15,0, 7,5 Гц, 2Н), 0,90 (t, J=7,4 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 329 (М+1)+.

Соединение А52: 7-(4-(пирролидин-1 -илметил)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2,4-диамин.

Этап А: 7-бром-Ы2-(фуран-2-илметил)-Н4,№-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-2, 4-диамин.

Раствор 7-бром-2-хлор-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амина (200 мг, 0,41 ммоль), фуран-2-илметанамин (80 мг, 0,28 ммоль) и DIEA (106 мг, 0,82 ммоль) в н-BuOH (5 мл) нагревали при 120°С в запаянной трубке в течение 48 ч. Раствор охлаждали, концентрировали и в дальнейшем очищали при помощи преп-ТСХ (ПЭ:ЭА=2:1) с получением чистого продукта (70 мг, 31%). MS: m/e 549 (М+1)+.

Этап В: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-((фуран-2-илметил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин7-ил)(4-(пирролидин-1 -илметил)фенил)метанол.

К охлажденному раствору (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-((фуран-2илметил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)метанола (70 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С (продуваемому N2) добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,2 мл). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли 4-(пирролидин-1-илметил)бензальдегид (37 мг, 0,20 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин, и затем нагревали до кт в течение ночи. Раствор гасили раствором NH4C1 (2 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали при помощи

- 47 046488

Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ:МеОН=7:1) с получением продукта (15 мг, 18%). MS: m/e 660 (М+1)+.

Этап С: 7-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-£][1,2,4]триазине-2,4-диамин (соединение А52).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-((фуран-2-илметил)амино)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин7-ил)(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)метанола (15 мг, 0,02 ммоль) в триэтилсилане (2 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Раствор выпаривали до получения осадка, который очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением продукта (5 мг, 50%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 9,86 (br,s, 1H), 7,86 (br,s, 1H), 7,44 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,35 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,31 (s, 1H), 4,31 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,15 (s, 2Н), 3,35-3,31 (m, 2H), 3,12-3,05 (m, 2H), 2,05-2,02 (m, 2H), 1,86-1,81 (m,2H) ppm. MS: m/e 324 (М+1)+.

Соединение А53: 2-бутокси-7-((6-(3-(диметиламино)-2,2-диметилпропокси)пиридин-3ил)метил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 6-(3-(диметиламино)-2,2-диметилпропокси)никотинонитрил.

К перемешанной суспензии NaH (60%, 600 мг, 15 ммоль) в ДМА (15 мл) добавляли раствор 3(диметиламино)-2,2-диметилпропан-1-ола (1,44 г, 1,1 ммоль) в ДМА (2 мл). После перемешивания в течение 30 мин добавляли раствор 6-хлорникотинонитрила (1,38 г, 10 ммоль) в ДМА (2 мл). После добавления реакцию перемешивали при 80°С в течение ночи реакцию гасили водн. NH₄Cl и экстрагировали EtOAc (20 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=20:1) с получением целевого соединения (240 мг, 10,3%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e 234 (М+1)+.

Этап В: 6-(3-(диметиламино)-2,2-диметилпропокси)никотинальдегид.

К перемешанному раствору продукта этапа А (233 мг, 1 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли по капле DIBAL-H (1,2 М, 2 мл, 2,5 ммоль) при -20°С. После добавления реакцию перемешивали в течение 3 часов. Реакцию гасили водн. NH₄Cl и экстрагировали EtOAc (10 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=10:1~2:1) с получением целевого соединения (120 мг, 50,8%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e 237 (М+1)+.

Этап С: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)(6-(3(диметиламино)-2,2-диметилпропокси)пиридин-3-ил)метанол.

К раствору 7-бром-2-бутокси-^№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,286 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,44 мл, 0,71 ммоль) при -78°С. После перемешивания в течение часа добавляли по капле раствор продукта этапа В (115 мг, 0,428 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили нас. водн. раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (10 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (100% EtOAc) с получением целевого соединения (45 мг, 23%) в виде бесцветного масла. MS: m/e 684 (М+1)+.

Этап D: 2-бутокси-7-((5-хлор-6-(3-(диметиламино)-2,2-диметилпропокси)пиридин-3ил)метил)имидазо[2,1-!Т][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А53).

К смеси продукта этапа С (45 мг, 0,066 ммоль) в EbSiH/ТФУ (0,5 мл/3 мл) перемешивали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением осадка, который очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (10 мг, 35,4%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО<) δ 8,14 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,59 (dd, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,73 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,19 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 4,07 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 2,18 (s, 8H), 1,72-1,59 (m, 2H), 1,47-1,34 (m, 2H), 0,96-0,86 (m, 9Н) ppm. MS: m/e 428 (М+1)+.

Соединение А54: 2-изобутокси-7-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-4амин.

Этап А:

7-бром-2-изобутокси-^№бис(4-метоксибензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин.

Натрий (1 г) добавляли к перемешанному 2-метилпропан-1-олу (10 г) несколькими порциями. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Вышеуказанный чистый раствор добавляли в 7-бром-2хлор-У№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,14][1,2,4]триазин-4-амин (0,25 г, 0,51 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 ч. После завершения смесь гасили H2O (20 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу промывали H2O (10 мл), высушивали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали при помощи флеш-хроматографии на колонке с 0-20% ЭА в ПЭ с получением продукта (0,18 г, 67%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e 526 (М+1)+.

Этап В: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-изобутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(4-(пирро

- 48 046488 лидин-1 -илметил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-изобутокси-Х.Х-бис(4-метоксибензил)имидазо[2.1П|1,2,4|триазин-4-амина (180 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере N2 добавляли н-BuLi (1,6 М, 0,54 мл, 0,86 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. 4-(пирролидин-1илметил)бензальдегид (97 мг, 0,51 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по капле к вышеуказанному раствору. После добавления раствор нагревали до кт и затем перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь гасили H2O (20 мл) затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу промывали H2O (10 мл), высушивали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде масла желтого цвета, которое непосредственно применяют на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 637 (М+1)+.

Этап С: 2-изобутокси-7-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А54).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-изобутоксиимидазо[2,1-Г|[1,2,4]триазин-7-ил)(4-(пирро лидин-1-илметил)фенил)метанола (неочищенный) в ТФУ (6 мл) и триэтилсилана (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 24 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в ЭА (30 мл) и промывали водн. NaHCO₃ (нас, 25 мл) и солевым раствором (20 мл). Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок очищали при помощи преп-ТСХ с ДХМ:МеОН (10:1) с получением продукта (13,83 мг).

¹1 ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,49-7,42 (m, 4H), 7,33 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,38-4,34 (m, 1H), 4,33 (s, 2Н), 4,26 (s, 2Н), 4,04 (d, J=4 Гц, 2Н), 2,16-1,98 (m, 7Н), 1,02 (d, J=8 Гц, 6Н) ppm. MS: m/e 381 (М+1)+.

Соединение А55: 2-бутокси-7-((3 -метоксипиридин-2-ил)метил)имидазо [2,1-f|[1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: трет-бутил(2-бутокси-7-(гидрокси(3 -метоксипиридин-2-ил)метил)имидазо [2,1-f|[1,2,4]триа зин-4-ил)(трет-бутоксикарбонил)карбамат.

К раствору трет-бутил(2-бутокси-7 -(гидрокси(3 -метоксипиридин-2-ил)метил)имидазо [2,1Д[1,2,4]триазин-4-ил)(трет-бутоксикарбонил)карбамата (150 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (0,4 мл, 0,6 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле раствор 3-метоксипиколинальдегида (55 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (60 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (20 мг, неочищенный). MS: m/e 545 (М+1)+.

Этап В: 2-бутокси-7-((3-метоксипиридин-2-ил)метил)имидазо[2,1-!][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А55).

К смеси продукта этапа А (20 мг, неочищенный) в ТФУ (3 мл) добавляли Et₃SiH (0,5 мл). Реакцию нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь концентрировали до сухости и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением титульного продукта (8 мг, 6% в два этапа).

¹1 ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,23 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,04 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,0, 5,4, Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,60 (s, 2Н), 4,14 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 4,03 (s, 3H), 175-1,62 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,6 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 329 (М+1)+.

Соединение А56: (4-амино-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7 -ил)(3 -метоксипиридин-2ил)метанол.

К смеси трет-бутил(2-бутокси-7 -(гидрокси(3 -метоксипиридин-2-ил)метил)имидазо [2,1:Ц[1,2,4]триазин-4-ил)(трет-бутоксикарбонил)карбамата (35 мг, неочищенный) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (1 мл) и Et₃SiH (1 мл). Реакцию нагревали при 40°С в течение ночи. Смесь концентрировали до сухости и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением титульного продукта (20 мг, 68%).

¹1 ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 8,25 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,66 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,10-3,98 (m, 1H), 3,96-3,86 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,66-1,52 (m, 2H), 1,45-1,26 (m, 2Н), 0,91 (t, J=7,6 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 345 (М+1)+.

Соединение А57: метил-5-((4-амино-2-бутоксиимидазо[2,1-!][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-2-(3(диметиламино)пропокси)бензоат.

Этап А: метил-2-(3-(диметиламино)пропокси)-5-формилбензоат.

Смесь метил-5-формил-2-гидроксибензоата (500 мг, 2,7 ммоль), 3-хлор-Ы,№диметилпропан-1амингидрохлорида (512 мг, 3,2 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,7 г, 5,4 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Раствор элюировали водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи CombiFlash (ДХМ:MeOH=10%, с 10% NH₃.MeOH) с получением продукта (400 мг, 54%).

¹1 ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 9,91 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,06 (dd, J=8,0, 4,0 Гц, 1H), 7,35 (d, J=12,0 Гц, 1H), 4,20 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,84 (s, 3H), 2,42 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2,16 (s, 6H), 1,91-1,85 (m, 2H) ppm. MS: m/e 266 (M+1)⁺.

Этап В: метил-5-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7ил)(гидрокси)метил)-2-(3-(диметиламино)пропокси)бензоат.

- 49 046488

К охлажденному раствору 7-бром-2-бутокси-Н,Н-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1П[1,2,4|триазин-4-амина (150 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°С (продуваемому N2), добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,5 мл). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли метил-2-(3(диметиламино)пропокси)-5-формилбензоат (115 мг, 0,44 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин и затем нагревали до кт в течение 2 ч. Раствор гасили раствором NH₄Cl (5 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали при помощи Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ:МеОН=7:1) с получением продукта (54 мг, 27%). MS: m/e 713 (М+1)+.

Этап С: метил-5-((4-амино-2-бутоксиимидазо [2,1-f|[1,2,4]триазин-7-ил)метил)-2-(3 (диметиламино)пропокси)бензоат (соединение А57).

Раствор метил-5-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(гид рокси)метил)-2-(3-(диметиламино)пропокси)бензоата (54 мг, 0,08 ммоль) в триэтилсилане (2 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Растворитель выпаривали с получением осадка, который очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением продукта (23 мг, 67%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,50 (br,s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,73 (s,1H), 7,50 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (s, 1Н), 7,10 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,20 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4,12-4,09 (m, 4Н), 3,80 (s, 3Н), 3,27-3,23 (m, 2Н), 2,82 (d, J=4,0 Гц, 6Н), 2,14-2,10 (m, 2Н), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,43-1,38 (m, 2H), 0,92 (t, J=8,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 457 (М+1)+.

Соединение А58: 2-бутокси-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)имидазо[2,1П[1.2.4|триазин-4-амин.

Этап А: трет-бутил(2-((5-формилпиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамат.

K₂CO₃ (5,52 г, 40 ммоль) добавляли к раствору 6-хлорникотинальдегида (2,82 г, 20 ммоль) и третбутил(2-гидроксиэтил)(метил)карбамата (4,2 г, 24 ммоль) в ДМА (40 мл), реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры. Раствор гасили H2O (40 мл). Водный раствор экстрагировали ЭА (40 млх3). Собранные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с получением продукта (560 мг, 10%) MS: m/e 281 (М+1)+.

Этап В: трет-бутил(2-((5-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7ил)(гидрокси)метил)пиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-1Г][1,2,4]триазин-4-амина (158 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (0,28 мл, 0,45 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°C. Спустя 10 мин раствор продукта этапа А (126 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли по капле. Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (10 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с получением целевого соединения (200 мг, 91%). MS: m/e 728 (М+1)+.

Этап С: 2-бутокси-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3 -ил)метил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4амин (соединение А58).

К смеси продукта этапа В (180 мг, 0,25 ммоль) в ТФУ (1 мл) добавляли Et₃SiH (1 мл). Реакцию нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали до сухости и осадок обрабатывали ТФУ (1 мл). Реакцию нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ. Собранную фракцию ощелачивали раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (30 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением титульного продукта (20 мг, 22%).

Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,11 (s, 1Н), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,70 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,40 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,28 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,11 (s, 2Н), 2,99 (t, J=8,3 Гц, 2Н), 2,52 (s, 3H), 1,82-1,71 (m, 4H), 1,53-1,42 (m, 2H), 0,98 (t, J=6,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 372 (М+1)+.

Соединение А59: №(2-((5-((4-амино-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)метил)пиридин-2ил)окси) этил)-Ы-метилацетамид.

Ас2О (4 мг, 0,04 ммоль) добавляли к раствору 2-бутокси-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3ил)метил)имидазо[2,1-Ц[1,2,4]триазин-4-амина (11 мг, 0,03 ммоль) и Et₃N в ДХМ (0,5 мл), реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и осадок очищали при помощи препВЭЖХ. Собранную фракцию ощелачивали раствором NaHCO3, экстрагировали ДХМ (30 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением титульного продукта (10 мг, 80%).

Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,11 (s, 1Н), 7,50 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,69 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,45 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 4,33 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4,15 (s, 2H), 3,74-3,68 (m, 2H), 3,11 (s, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,152,10 (m, 3H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,39-1,26 (m, 2H), 0,98 (t, J=6,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 414 (М+1)+.

Соединение А60: 2-бутокси-7-(4-((1-этилпирролидин-3-ил)окси)-2-фторбензил)имидазо[2,1П[1,2,4]триазин-4-амин.

- 50 046488

Этап А: 2-фтор-4-(пирролидин-3-илокси)бензальдегид гидрохлорид.

Раствор трет-бутил-3-(3-фтор-4-формилфенокси)пирролидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,6 ммоль) в HCl/диоксане (4М, 3 мл) высушивали при кт в течение ночи. Раствор концентрировали с получением продукта соли HCl в виде белого твердого вещества (400 мг, 100%). MS: m/e 210 (М+1)+.

Этап В: 4-((1-этилпирролидин-3-ил)окси)-2-фторбензальдегид.

Иодэтан (500 мг, 1,6 ммоль) добавляли к смеси 2-фтор-4-(пирролидин-3-илокси)бензальдегид гидрохлорида (400 мг, 1,6 ммоль) и K₂CO₃ (442 мг, 3,2 ммоль) в ДМФ (10 мл). Раствор перемешивали при кт в течение ночи, элюировали водой (10 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали при помощи Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали при помощи CombiFlash (ПЭ:ЭА=1:1 к ЭА) с получением чистого продукта (133 мг, 34%). MS: m/e 238 (М+1)+.

Этап С: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(4-((1этилпирролидин-3-ил)окси)-2-фторфенил)метанол.

К охлажденному раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,11][1,2,4]триазин-4-амина (100 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°С (продуваемому N2) добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,3 мл). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли 4-((1этилпирролидин-3-ил)окси)-2-фторбензальдегид (68 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин и затем нагревали до кт в течение 2 ч. Раствор гасили раствором NH4Cl (5 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ:MeOH=8:1) с получением продукта (78 мг, 60%). MS: m/e 685 (М+1)+.

Этап D: 2-бутокси-7-(4-((1-этилпирролидин-3 -ил)окси)-2-фторбензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин4-амин (соединение А60).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-7-ил)(4-(( 1 этилпирролидин-3-ил)окси)-2-фторфенил)метанола (78 мг, 0,1 ммоль) в триэтилсилане (2 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Растворитель выпаривали до получения осадка, который очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ:MeOH=8:1) с получением продукта (18 мг, 38%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧО δ 8,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,18 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,75 (dd, J=12,0 Гц, J₂=4,0 Гц, 1H), 6,66 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,19 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4,07 (s, 2H), 2,79 (s, 1H), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,44-2,30 (m, 3H), 2,29-2,21 (m, 1H), 1,75-1,63 (m, 3H), 1,44-1,35 (m, 2H), 1,02 (t, J=8,0 Гц, 3H), 0,92 (t, J=8,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 429 (М+1)+.

Соединение А61: 2-бутокси-7-(2-фтор-4-(пирролидин-3 -илокси)бензил)имидазо [2,1!Т][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: трет-бутил 3-(3-фтор-4-формилфенокси)пирролидин-1-карбоксилат.

Раствор 2-фтор-4-гидроксибензальдегид (1 г, 7,1 ммоль), трет-бутил-3-бромпирролидин-1карбоксилата (2,7 г, 10,7 ммоль) и Cs₂CO₃ (4,6 г, 14,2 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Раствор фильтровали и к фильтрату добавляли воду (10 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи CombiFlash (ПЭ:ЭА=20%) с получением продукта в виде бесцветного масла (1,1 г, 50%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,21 (s, 1H), 7,83 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,75 (dd, J=8,0, 4,0 Гц, 1H), 6,62 (dd, J=12,0, 4,0 Гц, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,67-3,50 (m, 4H), 2,20 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 1,48 (s, 9H) ppm. MS: m/e 310 (М+1)+.

Этап В: трет-бутил-3 -(4-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7ил)(гидрокси)метил)-3 -фторфенокси)пирролидин-1 -карбоксилат.

К охлажденному раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Щ1,2,4]триазин-4-амина (150 мг,

0,29 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°С (продуваемому N2) добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,5 мл). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин, добавляли трет-бутил-3-(3-фтор-4формилфенокси)пирролидин-1-карбоксилат (132 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин, и затем нагревали до кт в течение ночи. Раствор гасили раствором NH₄Cl (5 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до получения неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали CombiFlash (ПЭ:ЭА=1:1) с получением продукта (110 мг, 51%). MS: m/e 757 (М+1)+.

Этап С: 2-бутокси-7-(2-фтор-4-(пирролидин-3-илокси)бензил)имидазо[2,14][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А61).

Раствор трет-бутил-3 -(4-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7ил)(гидрокси)метил)-3-фторфенокси)пирролидин-1-карбоксилата (110 мг, 0,15 ммоль) в триэтилсилане (2 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Растворитель выпаривали до

- 51 046488 получения осадка, который очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением продукта (33 мг, 57%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,18 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,77-6,66 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,19 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4,06 (s, 2H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,82-2,71 (m, 3H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 3H), 1,41-1,37 (m, 2H), 0,92 (t, J=8,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 401 (М+1)+.

Соединение А62: 7-(4-((Ш-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-2-бутоксиимидазо[2,1Ц[1,2,4|триазин-4-амин.

Этап А: 4-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензальдегид.

К раствору 4-(бромметил)бензальдегида (200 мг, 1 ммоль) и K2CO3 (200 мг, 1,5 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли 1Н-1,2,4-триазол (75 мг, 2,2 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разводили водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (60 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали. Концентрировали и осадок очищали при помощи CombiFlash с получением целевого соединения (130 мг, 69%). MS: m/e 188 (М+1)⁺.

Этап В: (4-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенил)(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидаз о[2.1-Г|[1.2.4|триазин-7-ил)метанол.

К раствору 7-бром-2-бутокси-Н,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амина (200 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (0,48 мл, 1,6 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч смесь продукта этапа А (107 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли по капле. Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (40 млх2), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (130 мг, неочищенный). MS: m/e 635 (М+1)+.

Этап С: 7-(4-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4-амин (соединение А62).

К смеси продукта этапа В (60 мг, неочищенный) в ТФУ (3 мл) добавляли Et₃SiH (0,5 мл). Полученную смесь нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь концентрировали до сухости и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ. Собранную фракцию ощелачивали раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (50 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения (25 мг, 17% в два этапа).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 8,62 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 3H), 7,19 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,36 (s, 2H), 4,17 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 4,12 (s, 2H), 1,72-1,59 (m, 2H), 1,46-1,30 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 379 (М+1)+.

Соединение А63: 2-бутокси-7-(4-(3 -(метиламино)пропокси)бензил)имидазо [2,1-Г][1,2,4]триазин-4амин.

Этап А: трет-бутил(3-(4-формилфенокси)пропил)(метил)карбамат.

К раствору 4-гидроксибензальдегида (0,61 г, 5 ммоль), трет-бутил(3гидроксипропил)(метил)карбамата (0,95 г, 5 ммоль) и PPh₃ (1,96 г, 7,5 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по капле 40% DIAD в растворе толуола (3,7 г, 7,5 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разводили водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (40 млх2). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и осадок очищали при помощи CombiFlash с получением целевого соединения (0,71 г, 48%). MS: m/e 238 (М+Н-ТВи)+.

Этап В: трет-бутил(3-(4-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г|[1,2,4]триазин-7ил)(гидрокси)метил)фенокси)пропил)(метил)карбамат.

К раствору 7-бром-2-бутокси-N,N-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]Ίриазин-4-амина (200 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (0,4 мл, 0,57 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле смесь продукта этапа А (168 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 0,5 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (50 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ЭА/ПЭ=1/2) с получением целевого соединения (130 мг, неочищенный). MS: m/e 741 (М+1)⁺.

Этап С: 2-бутокси-7-(4-(3-(метиламино)пропокси)бензил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А63).

К смеси продукта этапа В (130 мг, неочищенный) в ТФУ (3 мл) добавляли Et₃SiH (1 мл). Реакцию нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ. Собранную фракцию ощелачивали раствором NaHCO3, экстрагировали ДХМ (60 млх2), промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения (36 мг, 25% в два этапа).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,83 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,20 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 4,05 (s, 2Н), 3,96 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,63 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,30 (s, 3H),

- 52 046488

1,90-1,79 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 2H), 1,46-1,34 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,6 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 385 (М+1)+.

Соединение А64: №-(фуран-2 -илметил) -7-(4-(пирролидин-1 -илметил)бензил)имидазо [2,1П[1,2,4|триазин-2, 4-диамин.

Этап А: 7-бром-№-((|)уран-2-илметил)имидазо[2.1-Г|[1.2.4|триазин-2.4-диамин.

Раствор 7-бром-2-хлоримидазо[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4-амина (500 мг, 2 ммоль), фуран-2илметанамина (388 мг, 4 ммоль) и DIEA (516 мг, 4 ммоль) в н-BuOH (10 мл) в запаянной трубке нагревали при 120°С в течение ночи. После концентрации при пониженном давлении осадок разводили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи CombiFlash (ПЭ:ЭА=50%) с получением продукта (180 мг, 29%).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆) δ 7,86 (br,s, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,02 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,37 (d, J=4,0 Гц, 1H), 6,30 (d, J=4,0 Гц, 1H), 4,38 (d, J=4,0 Гц, 2Н) ppm. MS: m/e 309 (M+1)+.

Этап В: трет-бутил(7-бром-2-((трет-бутоксикарбонил)(фуран-2-илметил)амино)имидазо [2,1Г][1,2,4]триазин-4-ил)(трет-бутоксикарбонил)карбамат.

Раствор 7-бром-Ы2-(фуран-2-илметил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-2,4-диамина (150 мг, 0,5 ммоль), (Вос)₂О (327 мг, 1,5 ммоль) и ДМАП (31 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали при кт в течение ночи. Раствор концентрировали и очищали при помощи CombiFlash (ПЭ:ЭА=20%) с получением чистого продукта (270 мг, 91%). MS: m/e 609 (М+1)+.

Этап С: трет-бутил(трет-бутоксикарбонил)(2-(((уран-2-илметил)амино)-7-(гидрокси(4-(пирролиди н-1 -илметил)фенил)метил)имидазо [2,1-Г|[ 1,2,4]триазин-4-ил)карбамат.

К охлажденному раствору трет-бутил(7-бром-2-((трет-бутоксикарбонил)(фуран-2илметил)амино)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)(трет-бутоксикарбонил)карбамата (150 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°С (продуваемому N2) добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,4 мл). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли 4-(пирролидин-1-илметил)бензальдегид (70 мг, 0,37 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин и затем нагревали до кт в течение ночи. Раствор гасили раствором NH4C1 (5 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали при помощи CombiFlash (ДХМ:МеОН=7:1) с получением чистого продукта (15 мг, 10%). MS: m/e 620 (М+1)+.

Этап D: ^-(фуран-2-илметил)-7-(4-(пирролидин-1 -илметил)бензил)имидазо [2,1-Г|[1,2,4|триазин2,4-диамин (соединение А64).

Триэтилсилан (0,5 мл) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к смеси трет-бутил(третбутоксикарбонил)(2-((фуран-2-илметил)амино)-7-(гидроксил (4-(пирролидин-1 илметил)фенил)метил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-ил)карбамата (15 мг, 0,02 ммоль) в ДХМ (1 мл) и нагревали при 40°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали до получения осадка, который очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением продукта (3 мг, 31%).

1Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,47-7,41 (m, 6Н), 6,32 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 6,21 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 4,46 (s, 2Н), 4,33 (s, 2Н), 4,26 (s, 2Н), 3,19-3,44 (m, 2Н), 3,17-3,13 (m, 2Н), 2,22-2,15 (m, 2Н), 2,02-1,93 (m, 2Н) ppm. MS: m/e 404 (М+1)+.

Соединение А65: 4-амино-7-(4-(пирролидин-1 -илметил)бензил)имидазо [2,1-Г|[ ТД^триазин^-ол.

Этап А: 7-бром-2-(фуран-2-илметокси)-N,N-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4амин.

К перемешанному раствору фуран-2-илметанола (73 мг, 0,75 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли NaH (80 мг, 2 ммоль, 60% в масле). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч.

7-бром-2-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (243 мг, 0,5 ммоль) добавляли к смеси, и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 6 ч. Смесь разводили Н₂О (20 мл) и экстрагировали EtOAc (10 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением продукта (150 мг, 57,4%) в виде твердых веществ белого цвета. MS: m/e 550 (М+1)+.

Этап В: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-(фуран-2-илметокси)имидазо [2,1-Г|[1,2,4|триазин-7ил)(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-(фуран-2-илметокси)-^№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-4-а мин (120 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденному до -78°С в атмосфере азота добавляли по капле н-BuLi (1,6 М в гексане, 0,55 ммоль, 0,34 мл). После перемешивания в течение 50 мин медленно добавляли раствор 4-(пирролидин-1-илметил)бензальдегида (66 мг, 0,33 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (30 мг, 20,6%). MS: m/e 661 (М+1)+.

Этап С: 4-амино-7-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо [2,1-Г|[ 1,2,4|триазин-2-ол.

- 53 046488

Раствор 4-(оис(4-метоксибензил)амино)-2-((|)уран-2-илметокси)имидазо[2,1Т|[1,2,4|триазин-7ил)(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)метанола (30 мг, 0,045 ммоль) в ТФУ (3 мл) и Et₃SiH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления ТФУ и Et₃SiH. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением продукта (13 мг, 88%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,83 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,44 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,34 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,26 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,07 (s, 2H), 1,96-1,91 (m, 2Н), 1,86-1,75 (m, 2Н) ppm. MS: m/e 325 (M+1)+.

Соединение А66: 2-бутокси-7-(4-( 1 -метилпирролидин-3 -ил)бензил)имидазо [2,1-f|[ 1,2,4]триазин-4амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(4-( 1 -метили ирролидин-3 -ил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-^№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Щ1,2,4]триазин-4-амина (105 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденному до -78°С в атмосфере азота добавляли по капле н-BuLi (1,6 М в гексане, 0,5 ммоль, 0,31 мл). После перемешивания в течение 50 мин медленно добавляли раствор 4-(1-метилпирролидин-3-ил)бензальдегида (43 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме с получением продукта (30 мг, 23,5%). MS: m/e 638 (М+1)⁺.

Этап В: 2-бутокси-7-(4-(1-метилпирролидин-3-ил)бензил)имидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А66).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(4-( 1 -метилп ирролидин-3-ил)фенил)метанола (30 мг, 0,047 ммоль) в ТФУ (3 мл) и Et₃SiH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления ТФУ и Et3SiH. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением продукта (5 мг, 28%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 4H), 4,20 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 4,09 (s, 2H), 3,11-2,95 (m, 1H), 2,82-2,75 (m, 2H), 2,59-5,52 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,79-1,61 (m, 3H), 1,42-1,37 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,4 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 381 (М+1)+.

Соединение А67: Н2-бутил-7-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2.1Т|[1.2.4|триазин-2.4диамин.

Этап А:

(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-(бутиламино)имидазо [2,1-f|[ 1,2,4]триазин-7-ил)(4-(пир ролидин1 -илметил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-Н2-бутил-Ы4,№-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1f][1,2,4]триазин-2,4-диамин (150 мг, 0,285 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,35 мл, 0,428 ммоль) при -78°С. После перемешивания в течение часа в атмосфере N2 при -78°С добавляли по капле раствор 4-(пирролидин-1-илметил)бензальдегида (87,4 мг, 0,428 ммоль) в ТГФ (2 мл). После добавления реакцию перемешивали в течение 3 часов. Реакцию гасили водн. NH4C1, экстрагировали EtOAc (10 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи преп-ТСХ (CH₂Cl₂:MeOH=10:1) с получением целевого соединения (65 мг, 35,8%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e 636 (М+1)+.

Этап В: №-бутил-7-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо [2,1-f|[ 1,2,4|триазин-2,4-диамин.

Смесь продукта этапа А (65 мг, 0,102 ммоль) в EbSiH/ТФУ (0,5 мл/3 мл) перемешивали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением осадка, который очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (26 мг, 67,1%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆) δ 9,72 (br,s, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,46-7,37 (m, 4Н), 7,36-7,28 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,30 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 4,14 (s, 2H), 3,38-3,26 (m, 2Н), 3,16 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,15-3,02 (m, 2H), 2,051,96 (m, 2H), 1,90-1,76 (m, 2Н), 1,56-1,45 (m, 2H), 1,39-1,26 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 380 (М+1)+.

Соединение А68: 2-(пиридин-3 -илметокси)-7 -(4-(пирролидин-1 -илметил)бензил)имидазо [2,1f][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 7 -бром-^№бис(4-метоксибензил)-2-(пиридин-3 -илметокси)имидазо [2,1-f|[1,2,4|триазин-4амин.

К суспензии NaH (80 мг, 2 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли пиридин-3-илметанол (218 мг, 2 ммоль). После перемешивания комнатной температуре в течение 30 мин добавляли раствор 7-бром-2-хлор-^№ бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (240 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (2 мл). Затем смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой

- 54 046488 (30 мл), экстрагировали EtOAc (50 млх2), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и осадок очищали при помощи CombiFlash с получением целевого соединения (250 мг, 89%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,84 (s, 1H), 8,59 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,07 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,51-7,45 (m, 2Н), 7,17 (d, J=8,4 Гц, 4Н), 6,85 (d, J=8,0 Гц 4Н), 5,60 (s, 2H), 5,46 (s, 2Н), 4,83 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) ppm. MS: m/e 561 (М+1)+.

Этап В: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-(пиридин-3-илметокси)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7ил)(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)метанол.

К раствору продукта этапа А (250 мг, 0,44 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (0,41 мл, 0,66 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле раствор 4-(пирролидин-1-илметил)бензальдегида (100 мг, 0,53 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение 5 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (50 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи препТСХ с получением целевого соединения (80 мг, неочищенный). MS: m/e 672 (М+1)+.

Этап С: 2-(пиридин-3 -илметокси)-7-(4-(пирролидин-1 -илметил)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин4-амин (соединение А68).

К смеси продукта этапа В (80 мг, неочищенный) в ТФУ (3 мл) добавляли Et₃SiH (1 мл). Реакцию нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь концентрировали и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ. Собранную фракцию ощелачивали раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (60 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения (8 мг, 5% в два этапа).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,66 (s, 1H), 8,49 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,94 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,50-7,39 (m, 1H), 7,37-7,20 (m, 5H), 5,39 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,71-2,50 (m, 4Н), 1,91-1,75 (m, 4Н) ppm. MS: m/e 416 (M+1)⁺.

Соединение А69: 7 -(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)имидазо [2,1Ц[1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 7-бром-Н/Ы-бис(4-метоксибензил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4 амин.

Натрий (0,4 г) добавляли к перемешанному 4,4,4-трифторбутан-1-олу (5 г) несколькими порциями. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Брали вышеуказанный прозрачный раствор и добавляли 7бром-2-хлор-Ы^-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин (0,3 г, 0,61 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 ч. После завершения смесь гасили H₂O (20 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу промывали H2O (10 мл), высушивали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали при помощи флеш-хроматографии на колонке 0-15% ЭА в ПЭ с получением продукта (0,2 г, 56%) в виде твердого вещества светло желтого цвета. MS: m/e 580 (М+1)+.

Этап В: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-(4,4,4-трифторбутокси)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7ил)(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-Ы^-бис(4-метоксибензил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)имидазо[2,14][1,2,4]триазин-4 -амина (200 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°С в атмосфере N2 добавляли н-BuLi (1,6 М, 0,54 мл, 0,86 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. 4(пирролидин-1-илметил)бензальдегид (97 мг, 0,51 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по капле к вышеуказанному раствору. После добавления раствор нагревали до кт и затем перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь гасили H2O (20 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу промывали H₂O (10 мл), высушивали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде масла желтого цвета, которое непосредственно применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 691 (М+1)+.

Этап С: 7-(4-(пирролидин-1 -илметил)бензил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин4-амин (соединение А69).

Раствор (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-(4,4,4-трифторбутокси)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7ил)(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)метанола (неочищенный) в ТФУ (6 мл) и триэтилсилана (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 24 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в ЭА (30 мл) и промывали водн. NaHCO₃ (нас, 25 мл) и солевым раствором (20 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок очищали при помощи преп-ТСХ с ДХМ:МеОН (10:1) с получением продукта (15,11 мг).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 8,21 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,55-7,30 (m, 5Н), 4,47-3,86 (m, 6H), 3,302,70 (m, 4H), 2,46-2,32 (m, 2H), 2,03-1,71 (m, 6H) ppm. MS: m/e 435 (М+1)+.

Сединение А70: 7-(3 -(аминометил)бензил)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 3-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7ил)(гидрокси)метил)бензонитрил.

- 55 046488

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-Х.Х-бис(4-метоксибензил)имидазо[2.1П|1,2,4|триазин-4-амина (150 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°С в атмосфере N2 добавляли н-BuLi (1,6 М, 0,22 мл, 0,35 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. 3-формилбензонитрил (37,4 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по капле к вышеуказанному раствору. После добавления раствор нагревали до кт и затем перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь гасили H2O (20 мл) и затем экстрагировали ДХМ (20 млх3). Органическую фазу промывали H2O (10 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде полутвердого вещества грязно белого цвета (180 мг), которое непосредственно применяют на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 579 (М+1)+.

Этап В: (3 -(аминометил)фенил)(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1Г|[1,2,4]триазин-7-ил)метанол.

К перемешанному раствору 3-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1Г|[1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)бензонитрила (180 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли LiAlH₄ (24 мг, 0,63 ммоль). Смесь перемешивали при 66°С в течение ночи. После завершения реакционную смесь вливали в ледяную воду и затем экстрагировали ЭА (15 млх2). Органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде полутвердого вещества светложелтого цвета, которое непосредственно применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 583 (М+1)+.

Этап С: 7-(3-(аминометил)бензил)-2-бутоксиимидазо[2,1Т|[1,2,4]триазин-4-амин (соединение А70).

Раствор (3 -(аминометил)фенил)(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1Г|[1,2,4]триазин-7-ил)метанола (неочищенный) в ТФУ(6 мл) и триэтилсилана (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 24 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в ЭА (30 мл) и промывали водн. NaHCO₃ (нас., 25 мл) и солевым раствором (20 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок очищали при помощи преп-ТСХ с ДХМ:МеОН (10:1) и затем преп-ВЭЖХ с получением продукта (5,04 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 8,25-7,98 (m, 4Н), 7,41-7,27 (m, 5Н), 4,20 (t, J=8 Гц, 2Н), 4,16 (s, 2H), 4,02-3,94 (m, 2H), 1,72-1,53 (m, 2H), 1,47-1,28 (m, 2H), 0,97-0,84 (m, 3H) ppm. MS: m/e 327 (М+1)+.

Соединение А71: 3 -(4-(4-((4-амино-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)бензил)пиперазин-1-ил)пропан-1-ол.

Этап А: этил-трет-бутил 4-(4-формилбензил)пиперазин-1-карбоксилат.

Смесь 4-(хлорметил)бензальдегида (1,8 г, 11,6 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (2,6 г, 13,9 ммоль) и K₂CO₃ (3,2 г, 23,2 ммоль) в CH3CN (50 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакцию охлаждали до комнатной температуры. Смесь разводили водой (100 мл) и экстрагировали ЭА (80 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи CombiFlash с получением титульного соединения (2 г, выход: 56,7%) в виде масла желтого цвета. MS: m/e 305 (М+1)+.

Этап В: 4-(пиперазин-1-илметил)бензальдегидгидрохлорид.

Продукт этапа А (2 г, 6,6 ммоль) растворяли в HCl/ЭА (4М, 20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок (2HC1 соль) в виде твердого вещества желтого цвета, применяемого на следующем этапе непосредственно. MS: m/e 205 (М+1)+.

Этап С: 4-((4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)метил)бензальдегид.

Смесь продукта этапа В (508 мг, 1,84 ммоль), трет-бутил(3-хлорпропокси)диметилсилана (574 мг, 2,76 ммоль), K₂CO₃ (1,02 г, 7,36 ммоль) и KI (61 мг, 0,37 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры. Смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали ЭА (20 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи CombiFlash с получением титульного соединения (440 мг, выход: 63,6%) в виде масла желтого цвета. MS: m/e 377 (М+1)+.

Этап D: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(4-((4-(3-((тре т-бутилдиметилсилил)окси)пропил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-4-амина (140 мг, 0,27 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли н-BuLi (1,6 М, 0,21 мл) при -78°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем продукт этапа С (150 мг, 0,40 ммоль) в ТГФ (0,3 мл) добавляли к системе при -78°С. Реакцию перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч. Реакцию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным NH4C1 при комнатной температуре. Смесь экстрагировали ЭА (10 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи CombiFlash с получением титульного соединения (160 мг, выход: 72,1%) в виде масла желтого цвета. MS: m/e 824 (М+1)+.

Этап Е: 3-(4-(4-((4-амино-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)метил)бензил)пиперазин-1

- 56 046488 ил)пропан-1-ол (соединение А71).

Продукт этапа D (80 мг, 0,10 ммоль) растворяли в Et3SiH (0,5 мл) и CF3COOH (0,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуры в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в CF3COOH (0,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением титульного соединения (6,5 мг, выход: 14,4%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,25-7,95 (m, 2H), 7,36-7,13 (m, 5H), 4,31-4,17 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,51-3,41 (m, 4H), 2,50-2,28 (m, 8H), 1,73-1,54 (m, 4H), 1,46-1,34 (m, 2H), 1,29-1,06 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 454 (М+1)+.

Соединение А72: 2-бутокси-7-((5-метил-6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил)метил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: трет-бутил 4-((5-бром-3-метилпиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат.

К раствору NaH (0,3 г, 7,5 ммоль) в ДМА (15 мл) добавляли трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1карбоксилат (1,1 г, 5,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли раствор 5-бром-2-хлор-3-метилпиридина (1,1 г, 5 ммоль) в ДМА (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи под защитой N2. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (60 млх2). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и осадок очищали при помощи CombiFlash с получением целевого соединения (1,3 г, 70%). MS: m/e 371 (М+Н)+.

Этап В: трет-бутил 4-((5-формил-3-метилпиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат.

К перемешанному раствору продукта этапа А (1,1 г, 3 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (2,81 мл, 4,5 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч раствор ДМФ (266 мг, 3,6 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли по капле и полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали EtOAc (60 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи CombiFlash с получением целевого соединения (900 мг, 93%). MS: m/e 321 (М+Н)+.

Этап С: трет-бутил-4-((5-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7ил)(гидрокси)метил)-3-метилпиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат.

К раствору 7-бром-2-бутокси-ЫХ-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амина (200 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (0,6 мл, 0,95 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч смесь продукта этапа В (150 мг, 0,456 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли по капле. Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение 5 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (50 мл), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи CombiFlash с получением целевого соединения (180 мг, неочищенный). MS: m/e 768 (М+1)+.

Этап D: 2-бутокси-7 -((5-метил-6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-3 -ил)метил)имидазо [2,1Г][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А72).

К смеси продукта этапа С (180 мг, неочищенный) в ТФУ (12 мл) добавляли Et₃SiH (4 мл) и полученную смесь перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. Осадок добавляли ТФУ (8 мл) и полученную смесь перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (120 мг, 60% в два этапа).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 8,71-8,35 (m, 2H), 8,17 (s, 2H), 7,94 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45-7,30 (m, 1H), 5,31-5,16 (m, 1H), 4,21 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 4,06 (s, 2H), 3,35-3,05 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,112,01 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 2H), 1,44-1,32 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,6 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 412 (М+1)+.

Соединение А73: (4-амино-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7 -ил)(4-метоксипиридин-2ил)метанол.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-7-ил)(4метоксипиридин-2-ил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-ЫХ-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Л[1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,286 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,45 мл, 0,715 ммоль) при -78°С. После перемешивания в течение часа в атмосфере N2 добавляли по капле раствор 4-метоксипиколинальдегида (58,6 мг, 0,48 ммоль) в ТГФ (2 мл) при -78°С и реакцию перемешивали в течение 4 ч. Реакцию гасили водн. NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (10 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи преп-ТСХ (петролейный эФир/ЕЮАс=2:1) с получением целевого соединения (42 мг, 25%) в виде бесцветного масла. MS: m/e 585 (М+1)+.

Этап В: (4-амино-2-бутоксиимидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)(4-метоксипиридин-2-ил)метанол (со

- 57 046488 единение А73).

Смесь продукта этапа А (42 мг, 0,072 ммоль) в ТФУ/Et₃SiH (3 мл/0,5 мл) перемешивали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением осадка, который очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (5 мг, 20%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,25 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,26 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,88-6,86 (m, 1H), 6,14 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6,02 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,18-4,04 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,71-1,53 (m, 2H), 1,43-1,31 (m, 2Н), 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 345 (М+1)+.

Соединение А74: (4-амино-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(пиридин-2-ил)метанол.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(пиридин-2ил)метанол.

К перемешанному раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1П[1.2.4|триазин-4-амина (300 мг, 0,572 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°С добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,9 мл, 1,43 ммоль). После перемешивания в течение часа в атмосфере N2 раствор пиколинальдегида (92 мг, 0,856 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по капле при -78°С и реакцию перемешивали в течение 3 часов. Реакцию гасили водн. NH4C1, экстрагировали EtOAc (30 млх2). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=3:1) с получением целевого соединения (240 мг, 75,7%) в виде бесцветного сиропа. MS: m/e 585 (М+1)+.

Этап В: (4-амино-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)(пиридин-2-ил)метанол (соединение А74).

Смесь продукта этапа А (100 мг, 0,18 ммоль) в ТФУ/E^SiH (3 мл/0,5 мл) перемешивали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением осадка, который очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (6 мг, 10,6%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО 8,45 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,17-8,09 (m, 2H), 7,84 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,68 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,17 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6,06 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,16-4,02 (m, 2H), 1,69-1,52 (m, 2H), 1,47-1,29 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,4 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 315 (М+1)+.

Соединение А75: 2-бутокси-7-(1-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)этил)имидазо[2,1Щ1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(4(пирролидин-1-илметил)фенил)метанол.

К охлажденному раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,11][1,2,4]триазин-4-амина (200 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°С (продуваемому N2), добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,6 мл). После перемешивания -78°С в течение 30 мин добавляли 4-(пирролидин-1илметил)бензальдегид (100 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин и затем нагревали до кт в течение 2 ч. Реакцию гасили раствором NH4C1 (2 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали CombiFlash (ДХМ:MeOH=6%) с получением чистого продукта (170 мг, 70%). MS: m/e 637 (М+1)+.

Этап В: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7 -ил)(4(пирролидин-1-илметил)фенил)метанон.

Реагент Десса-Мартина (229 мг, 0,54 ммоль) добавляли частями к раствору продукта этапа А (170 мг, 0,27 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С. После перемешивания при кт в течение 4 ч ТСХ показала, что реакция завершена. Раствор гасили раствором NH₄Cl (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали при помощи CombiFlash (ДХМ:MeOH=5%) с получением продукта (130 мг, 76%). MS: m/e 635 (М+1)+.

Этап С: 1-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил) -1-(4(пирролидин-1-илметил)фенил)этан-1-ол.

Раствор продукта этапа В (30 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С в атмосфере N2 обрабатывали по капли CH₃MgBr (3M в эфире, 0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч, и затем гасили раствором NH₄Cl (5 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (10 мл), промывали солевым раствором (10 мл), высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который непосредственно применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. MS: m/e 651 (М+1)+.

Этап D: 2-бутокси-7-(1 -(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)этил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин (соединение А75).

Раствор 1-(4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-7-ил)-1-(4-(пирр олидин-1-илметил)фенил)этан-1-ола (25 мг, 0,04 ммоль) в триэтилсилане (1 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл) нагревали при 80°C в течение 1 ч. Раствор концентрировали, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и нагревали при 80°C в течение ночи. Растворитель выпаривали до получения осадка, который ощелачивали NaHCO3, экстрагировали этилацетатом (5 мл), промывали солевым раствором (5 мл).

- 58 046488

Органический слой высушивали, концентрировали и очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением продукта (6 мг, 40%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 9,74 (br,s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46-7,37 (m, 5H), 4,48 (q, J=8,0 Гц, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,07-3,04 (m, 2H), 2,03-2,01 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 5Н), 1,42-1,32 (m, 2H), 0,91 (t, J=8,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 395 (M+1)+.

Соединение А76: 2-бутокси-7-((1 -(пиперидин-3 -илметил)-Ш-пиразол-4-ил)метил)имидазо [2,1П[1,2,4|триазин-4-амин.

Этап А: трет-бутил 3-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилат.

Трет-бутил-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (2,15 г, 10 ммоль) и CBr₄ (4,98 г, 15 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (50 мл), добавляли PPh₃ (3,1 г, 12 ммоль) при комнатной температуре. После добавления реакционную смесь концентрировали с получением осадка, который очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=20:1) с получением целевого соединения (2,3 г, 82,7%) в виде бесцветного масла. MS: m/e 278 (М+1)+.

Этап В: трет-бутил 3-((4-формил-Ш-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат.

К перемешанной суспензии NaH (60%, 0,6 г, 5 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли раствор Ш-пиразол4-карбальдегида (0,32 г, 3,3 ммоль) в ДМФ (3 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 30 ми добавляли раствор продукта этапа А (1,1 г, 4 ммоль) в ДМФ (3 мл). Затем смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрирровали и очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=10:1~1:1) с получением целевого соединения (420 мг, 43,4%) в виде бесцветного масла. MS: m/e 294 (М+1)+.

Этап С: трет-бутил 3-((4-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7ил)(гидрок си)метил) -Ш-пиразол-1 -ил)метил)пиперидин-1 -карбоксилат.

К раствору 7-бром-2-бутокси-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амина (150 мг, 0,286 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляли по капле н-BuLi (1,6 М, 0,44 мл, 0,71 ммоль). После перемешивания в течение часа раствор продукта этапа В (125 мг, 0,428 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по капле. Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакцию гасили нас.водн. раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (10 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (петролейный эфир/ЕЮАс=2:1) с получением целевого соединения (70 мг, 33%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. MS: m/e 741 (М+1)+.

Этап D: 2-бутокси-7-((1-(пиперидин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил)метил)имидазо[2,11][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А76).

К смеси продукта этапа С (70 мг, 0,095 ммоль) в ELSiH/ТФУ (0,5 мл/3 мл) перемешивали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением осадка, который очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (24 мг, 63,4%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆) δ 8,10 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,22 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,93 (s, 2Н), 3,88 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 2,80-2,76 (m, 1H), 2,70-2,66 (m, 1H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,75-1,63 (m, 2H), 1,56-1,46 (m, 2H), 1,48-1,36 (m, 2H), 1,33-1,22 (m, 1H), 1,06-0,96 (m, 1H), 0,93 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 385 (М+1)+.

Соединение А77: 7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)-2-(пентан-2илокси)имидазо[2,1-1][1,2,4 ]триазин-4-амин.

Этап А: трет-бутил (2-((5-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-(пентан-2-илокси)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-7 -ил)(гидрокси)метил)пиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамат.

К перемешанному раствору ^№бис(4-метоксибензил)-2-(пентан-2-илокси)имидазо[2,1Щ1,2,4]триазин-4-амина (754 мг, 1,64 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) при -78°С добавляли по капле н-BuLi (2,05 мл, 3,28 ммоль). После перемешивания в течение получаса добавляли по капле раствор третбутил(2-((5-формилпиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамата (550 мг, 1,96 ммоль) в ТГФ (5 мл). После добавления реакцию перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили водн. NH4Cl, экстрагировали EtOAc (30 млх2). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=2:1) с получением целевого соединения (256 мг, 21%) в виде сиропа коричневого цвета. MS: m/e 742 (М+1)+.

Этап В: 7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3 -ил)метил)-2-(пентан-2-илокси)имидазо [2,1-f][1,2,4 ]триазин-4-амин (соединение А77).

Смесь продукта этапа А (256 мг, 0,345 ммоль) в ТФУ/EbSiH (3 мл/3 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением осадка, который очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (20 мг).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 8,21-7,94 (m, 4H), 7,65 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,03-4,89 (m, 1H), 4,41 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 4,09 (s, 2H), 3,24-3,12 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,70-1,47

- 59 046488 (m, 2H), 1,43-1,29 (m, 2H), 1,25 (d, J=6,0 Гц, 3H), 0,89 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 386 (M+1)+.

Соединение А78: 7-((5-метил-6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)-2-(пентан-2илокси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: трет-бутил (2-((5-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-(пентан-2-илокси)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-7 -ил)(гидрокси)метил)-3 -метилпиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамат.

К перемешанному раствору Н.Н-бис(4-метоксибензил)-2-(пентан-2-илокси)имидазо[2.1П[1,2,4|триазин-4-амина (461 мг, 1 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли по капле н-BuLi (1,25 мл, 2 ммоль) при -78°С. После перемешивания в течение получаса добавляли по капле раствор трет-бутил(2((5-формил-3-метилпиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамата (353 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (2 мл). После добавления реакцию перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили водн. NH4C1, экстрагировали EtOAc (30 млх2). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=5:1-2:1) с получением целевого соединения (340 мг, 45%) в виде сиропа коричневого цвета. MS: m/e 756 (М+1)+.

Этап В: 7-((5-метил-6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)-2-(пентан-2илокси)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А78).

Смесь продукта этапа А (340 мг, 0,45 ммоль) в ТФУ/EtзSiH (3 мл/3 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением осадка, который очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (42 мг).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,58 (br,s, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,51 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,03-4,94 (m, 1H), 4,49-4,44 (m, 2Н), 4,07 (s, 2H), 3,38-3,29 (m, 2H), 2,64 (t, J=5,6 Гц, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,71-1,48 (m, 2H), 1,45-1,30 (m, 2H), 1,26 (d, J=6,0 Гц, 3H), 0,89 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 400 (М+1)⁺.

Соединение А79: 3 -((4-амино-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3 -ил)метил)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-2 -ил)окси)гексан- 1-ол.

Этап А: гексан-1,3-диол.

К перемешанной суспензии ЛАГ (литий аллюмогидрид) (0,76 г, 20 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по капле раствор метил-3-гидроксигексаноата (1,46 г, 10 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. После добавления реакцию перемешивали течение 2 ч. Реакцию гасили H2O (0,76 мл), водн.NaOH (15%, 0,76 мл), затем H₂O (2,28 мл), затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=2:1~1:1) с получением целевого соединения (634 мг, 53,7%) в виде бесцветного масла.

Этап В: 1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)гексан-3-ол.

К перемешанному раствору продукта этапа А (634 мг, 5,37 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) добавляли имидазол (730 мг, 10,74 ммоль), затем по капле добавляли раствор TBS-Cl (730 мг, 4,83 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) при 0°С. После добавления, реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением осадка, который очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=1:1) с получением целевого соединения (1,1 г, 88,2%) в виде бесцветного масла.

Этап С: 7-бром-2-((1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)гексан-3-ил)окси)-Ы^-бис(4метоксибензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин.

К перемешанному раствору продукта этапа В (464 мг, 2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли NaH (60%, 80 мг). После перемешивания в течение 30 мин добавляли 7-бром-2-хлор-Ы,№бис(4метоксибензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин (488 мг, 1 ммоль). После добавления реакцию перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали H₂O (20 мл), экстрагировали EtOAc (15 млх2). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке (петролейный эфир/ЕЮАс=10:1) с получением целевого соединения (530 мг, 77,5%) в виде бесцветного масла. MS: m/e 684 (М+1)+.

Этап D: трет-бутил (2-((5-((4-(бис(3,4-диметоксилбензил)амино)-2-((1-((третбутилдиметилсилил)окси)гексан-3 -ил)окси)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)пиридин2-ил)окси)этил)(ме тил)карбамат.

К раствору 7-бром-2-(( 1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)гексан-3 -ил)окси)-Ы,№бис(2,4диметоксибен зил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амина (700 мг, 0,939 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли н-BuLi (1,8 мл, 2,88 ммоль) в атмосфере N2 при -78°C. После перемешивания в течение 0,5 ч при -78°С, добавляли трет-бутил (2-((5-формилпиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамат (400 мг, 1,429 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч -78°С. После завершения реакционную смесь гасили водн. NH4C1 (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3х30 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (60%) с получением титульного соединения (590 мг, 66%). MS: m/e 946 (М+1)+.

Этап Е: 3 -((4-амино-7-(гидрокси(6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3 -ил)метил)имидазо [2,1- 60 046488

f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол.

Продукт этапа D (800 мг, 0,846 ммоль) растворяли в ТФУ (9 мл) и H₂O (1 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 35°С. После завершения растворитель удаляли в вакууме. Осадок разводили водой (20 мл) и ДХМ (20 мл) и водную фазу закисляли при помощи 1 Н HCl для подведения рН до значения в диапазоне от 2 до 3. Водную фазу промывали ДХМ (3x30 мл) и ощелачивали 2 Н NaOH до значения рН равного от 13 до 14 и экстрагировали ДХМ/i-PrOH (5/1, 3x100 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (320 мг, неочищенный). MS: m/e 432 (М+1)+.

Этап F: 3-((4-амино-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин2-ил)окси)гексан-1-ол (соединение А79).

Продукт этапа Е (320 мг) растворяли в ТФУ (5 мл) и Et₃SiH (5 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 90°C. После завершения растворитель удаляли в вакууме. Осадок разводили водой (20 мл) и ДХМ (20 мл) и водную фазу закисляли 1 Н HCl до значения рН равного от 2 до 3. Водную фазу промывали ДХМ (3x20 мл) и ощелачивали 2 Н NaOH до значения рН равного от 13 до 14 и экстрагировали ДХМ/i-PrOH (5/1, 3x60 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи препВЭЖХ с получением титульного соединения (15 мг).

¹H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,24-5,10 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,70-3,56 (m, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,98-1,79 (m, 2H), 1,77-1,53 (m, 2Н), 1,50-1,33 (m, 2Н), 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 416 (M+1)⁺.

Соединение А80: 7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)-2-((тетрагидрофуран-3ил)метокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: трет-бутил(2-((5-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-((тетрагидрофуран-3ил)метокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)пиридин-2ил)окси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 7-бром-М^-бис(4-метоксибензил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)имидазо[2,11^[1,2,4]триазин-4-амина (134 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1,6 М, 0,3 мл, 0,48 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч по капле добавляли суспензию трет-бутил (2-((5-формилпиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамата (100 мг, 0,36 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенный раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (160 мг, 88%). MS: m/e 756.9 (М+1)⁺.

Этап В: 7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)-2-((тетрагидрофуран-3ил)метокси)имидазо[2,1-10[1,2,4]триазин-4-амин (соединение А80).

К смеси продукта этапа А (160 мг, 0,21 ммоль) в ТФУ (4 мл) добавляли Et₃SiH (4 мл) и полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и реакцию нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (19 мг, 22,6%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,18 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,74 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,27 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 4,23-4,16 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 3H), 3,77 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,54-3,48 (m, 1H), 2,86 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 2,64 (dd, J=13,6, 6,9 Гц, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,031,95 (m, 1H), 1,66-1,61 (m, 1H), ppm. MS: m/e 400 (М+1)⁺.

Соединение А81 и соединение А82: (R или S) 3-((4-амино-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3ил)метил)имидазо[2,1-:1][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол, и (S или R) 3-((4-амино-7-((6-(2(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол.

Соединение А79 3-((4-амино-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)имидазо[2,110[1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол (70 мг, 0,168 ммоль) разделяли на два оптических изомера Соединение А81 и соединение А82 при помощи преп-СКФХ с получением соединения А81 (18 мг), и соединения А82 (38 мг). Условия преп-СКФХ приведены ниже.________________________

Колонка	Chiral РАК AD-H
Размер колонки	3 см*25 см, 5 мкм

Мобильная фаза	Гексан (2 мМ NH₃-MeOH): ИПС = 75: 25
Скорость тока	45 мл/мин
Длина волны	УФ: 220 нм
Температура	25°С

Соединение А81 (R или S оптический изомер 1): 1H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,09 (s, 1H), 7,62 (d,

- 61 046488

J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,24-5,08 (m, 1H), 4,37 (t, J=5,2 Гц, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,65 (d, J=4,8 Гц, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,78-1,56 (m, 2H), 1,49-1,32 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 416 (M+1)+.

Соединение А82 (S или R оптический изомер 2): ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,09 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,22-5,13 (m, 1H), 4,36 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 4,15 (s, 2H), 3,66 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 2,96 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,97-1,77 (m, 2H), 1,77-1,54 (m, 2H), 1,49-1,32 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 416 (M+1)⁺.

Соединение А83: 7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)-2-(пентан-3илокси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: Н,Н-бис(4-метоксибензил)-2-(пентан-3-илокси)имидазо[2,1Т|[1,2,4|триазин-4-амин.

К раствору пентан-3-ола (88 мг, 1 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли NaH (60%, 80 мг, 2 ммоль) при 0 градусов. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. З-хлор-'Н.'Ыбис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-4-амин (204 мг, 0,5 ммоль) добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали при 70 градусах в течение ночи. Добавляли водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (220 мг, 95,6%). MS: m/e: 462 (M+1)+.

Этап В: трет-бутил(2-((5-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-(пентан-3 -илокси)имидазо [2,1f| [ 1,2,4]триазин-7 -ил)(гидрокси)метил)пиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамат.

К раствору У№бис(4-метоксибензил)-2-(пентан-3 -илокси)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амина (220 мг, 0,48 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1,6 М, 0,44 мл, 0,72 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле суспензию третбутил(2-((5-формилпиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамата (200 мг, 0,72 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (120 мг, 47%). MS: m/e 742 (М+1)⁺.

Этап С: 7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3 -ил)метил)-2-(пентан-3 -илокси)имидазо [2,1!Т][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А83).

К смеси продукта этапа В (120 мг, 0,161 ммоль) в ТФУ (4 мл) добавляли Et₃SiH (4 мл) и полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и реакцию нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (25 мг, 38,6%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 8,11 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,74 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,82-4,74 (m, 1H), 4,28 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 4,07 (s, 2H), 2,89 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,37 (s, 3H), 1,641,58 (m, 4Н), 0,87 (t, J=7,3 Гц, 6Н) ppm. MS: m/e 386 (М+1)+.

Соединение А84: 2-(гексан-3 -илокси)-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3 ил)метил)имидазо [2,1-f][1,2,4 ]триазин-4-амин.

Этап А: 2-(гексан-3-илокси)-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-4-амин.

К раствору гексан-3-ола (102 мг, 1 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли NaH (60%, 80 мг, 2 ммоль) при 0 градусов. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин.

2-хлор-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-1Г][1,2,4]триазин-4-амин (204 мг, 0.5 ммоль) добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали при 70 градусах в течение ночи. Добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (260 мг, 100%). MS: m/e: 476 (M+1)+.

Этап В: трет-бутил(2-((5-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-(гексан-3 -илокси)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-7 -ил)(гидрокси)метил)пиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 2-(гексан-3 -илокси)-ЫУ-бис(4-метоксибензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (260 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1,6 М, 0,44 мл, 0,72 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле суспензию третбутил(2-((5-формилпиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамата (200 мг, 0,72 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (130 мг, 34,4%). MS: m/e 756 (М+1)+.

Этап С: 2-(гексан-3 -илокси)-7 -((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3 -ил)метил)имидазо [2,1!Т][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А84).

К смеси продукта этапа В (130 мг, 0,172 ммоль) в ТФУ (4 мл) добавляли Et₃SiH (4 мл) и получен

- 62 046488 ную смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и реакцию нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (12 мг, 16,9%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^б) δ 8,11 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,74 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,89-4,83 (m, 1H), 4,30 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 4,07 (s, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,61-1,54 (m, 4Н), 1,38-1,26 (m, 2Н), 0,87 (t, J=6,9 Гц, 6Н) ppm. MS: m/e 400 (М+1)+.

Соединение А85: 3-((4-амино-7-(4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)окси)гексан-1 -ол.

Этап А: 2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил метансульфонат.

К 0°С раствору трет-бутил-(2-гидроксиэтил)(метил)карбамата (3,5 г, 20 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли DIEA (7,8 г, 60 ммоль), а затем добавляли по капле MsCl (3,4 г, 30 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Суспензию фильтровали и фильтрат разводили ЭА (100 мл), промывали солевым раствором (100 млх3), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке (ПЭ/ЭА=3:1) с получением титульного соединения (3,1 г, неочищенный). MS: m/e 254 (М+1)+.

Этап В: трет-бутил-(2-(4-формилфенокси)этил)(метил)карбамат.

Смесь 2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этилметансульфоната (1,5 г, неочищенный), 4гидроксибензальдегида (800 мг, 6,5 ммоль) и K2CO3 (2,5 г, 18,1 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Смесь разводили ЭА (50 мл), фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором (20 млх3), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке (ПЭ/ЭА=4:1) с получением титульного соединения (105 мг, выход: 4% в два этапа). MS: m/e 280 (М+1)+.

Этап С: трет-бутил(2-(4-((2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)фенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 2-(( 1 -(бензилокси)гексан-3 -ил)окси)-Ы,№бис(2,4-диметоксибензил)имидазо [2,1Д[1,2,4]триазин-4-амина (156 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли н-BuLi (1,6 М, 0,3 мл, 0,48 ммоль) при -78°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Затем при -78°С к системе добавляли раствор трет-бутил-(2-(4-формилфенокси)этил)(метил)карбамата (102 мг, 0,36 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакцию перемешивали в течение 30 мин, и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным NH₄Cl (20 мл) при комнатной температуре и экстрагировали ЭА (10 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором (10 млх3), высушивали над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного соединения (80 мг, выход: 36%). MS: m/e 921 (М+1)+.

Этап D: трет-бутил (2-(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)фенокси)этил)(метил)карбамат.

Смесь трет-бутил-(2-(4-((2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)имидазо[2,1-!Т][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)фенокси)этил)(метил)карбамата (60 мг, 0,065 ммоль) и Pd/C (влажный, 60 мг) в МеОН (2 мл) перемешивали в атмосфере Н₂ при кт в течение 2 дней. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением титульного продукта (50 мг, выход: 94%). MS: m/e 815 (М+1)+.

Этап Е: 3 -((4-амино-7 -(4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2ил)окси)гексан-1-ол (соединение А85).

Трет-бутил-(2-(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3-ил)о кси)имндазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-7-ил)метил)фенокси)этил)(метил)карбамат (50 мг, 0,06 ммоль) в ТФУ/Н₂О (9:1, 5 мл) перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакцию концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 2 мл H₂O. Смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин, затем фильтровали. Фильтрат экстрагировали ДХМ (20 млх2) для удаления примесей. Водный слой ощелачивали водн. NaOH(4M) до рН более 10, экстрагировали ДХМ/ИПС (5:1, 3 млх5). Комбинированные экстракты промывали солевым раствором (5 млх3), высушивали над Na2SO4, концентрировали и очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ/МеОН(ХН₃)=10:1) с получением титульного соединения (5 мг, выход: 12%).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,23 (m, 3H), 6,94 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 5,26-5,11 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 2H), 4,18-4,11 (m, 2H), 3,75-3,54 (m, 2H), 3,46-3,37 (m, 2Н), 2,77 (s, 3H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H), 1,49-1,37 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 415 (M+1)+.

Соединение А86: 3 -((4-амино-7 -((6-(3 -(метиламино)пропокси)пиридин-3 -ил)метил)имидазо [2,1Ц|1.2.4|триа зин-2-ил)окси)гексан-1-ол.

Этап А: трет-бутил (3-((5-формилпиридин-2-ил)окси)пропил)(метил)карбамат.

Смесь 6-хлорникотинальдегида (400 мг, 2,84 ммоль), трет-бутил (3гидроксипропил)(метил)карбамата (600 мг, 3,17 ммоль), Pd₂(dba)₃ (180 мг, 0,20 ммоль), RuPhos (187 ммоль, 0,40 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,3 г, 7,0 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч.

- 63 046488

Смесь обрабатывали 20 мл ЭА и 20 мл H₂O. Смесь фильтровали через целитовую прокладку. Водный слой экстрагировали ЭА (20 млх2). Комбинированные органические вещества промывали солевым раствором (30 млх3), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке (ПЭ/ЭА=2:1) с получением титульного соединения (490 мг, выход: 59%). MS: m/e 295 (М+1)+.

Этап В: трет-бутил(3-((5-((2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)пиридин-2ил)окси)пропил)(метил)карбамат.

К раствору 2-(( 1 -(бензилокси)гексан-3 -ил)окси)-Ы,№бис(2,4-диметоксибензил)имидазо [2,1Г][1,2,4]триазин-4-амина (642 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли н-BuLi (1,6 М, 1,5 мл, 2,4 ммоль) при -78°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Затем при -78°С к системе добавляли раствор трет-бутил-(3-((5-формилпиридин-2-ил)окси)пропил)(метил)карбамата (480 мг, 1,6 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакцию перемешивали в течение 30 мин, и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным NH₄Cl (20 мл) при комнатной температуре и экстрагировали ЭА (10 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором (10 млх3), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного соединения (510 мг, выход: 54%). MS: m/e 936 (М+1)⁺.

Этап С: трет-бутил(3 -((5-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-(( 1 -гидроксигексан-3 ил)окси)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)пиридин-2-ил)окси)пропил)(метил)карбамат.

Смесь трет-бутил-(3-((5-((2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)пиридин-2ил)окси)пропил)(метил)карбамата (120 мг, 0,128 ммоль) и Pd/C (влажный, 120 мг) в МеОН (4 мл) перемешивали в атмосфере Н₂ при кт в течение 5 дней. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением титульного продукта (100 мг, неочищенный), который непосредственно применяли на следующем этапе. MS: m/e 846 (М+1)⁺.

Этап D: 3-((4-амино-7-(гидрокси(6-(3-(метиламино)пропокси)пиридин-3-ил)метил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2 -ил)окси)гексан- 1-ол.

Трет-бутил(3-((5-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3-ил)о кси)имидазо[2,1-!Т][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)пиридин-2-ил)окси)пропил)(метил)карбамат (100 мг, неочищенный) в ТФУ/Н₂О (9:1, 5 мл) перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 2 мл H2O. Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем фильтровали. Фильтрат экстрагировали ДХМ (5 млх2) для удаления примесей. Водный слой ощелачивали водн. NaOH (4M) до рН более 10, экстрагировали ДХМ/ИПС (5:1, 10 млх3). Комбинированные экстракты промывали солевым раствором (10 млх3), высушивали над Na₂SO₄, концентрировали с получением титульного соединения (45 мг, неочищенный). MS: m/e 446 (М+1)⁺.

Этап Е: 3-((4-амино-7-((6-(3-(метиламино)пропокси)пиридин-3-ил)метил)имидазо[2,1-1Т][1,2,4]триа зин-2-ил)окси)гексан-1-ол (соединение А86).

Смесь 3 -((4-амино-7-(гидрокси(6-(3 -(метиламино)пропокси)пиридин-3 -ил)метил)имидазо [2,1!Т][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ола (45 мг, неочищенный), ТФУ (2,5 мл) и Et₃SiH (2,5 мл) перемешивали при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в H2O (2 мл) и экстрагировали ДХМ (2 млх2). Органическую фазу выбрасывали. Неорганическую фазу ощелачивали водн. NaOH (4 М) до рН более 10. Смесь экстрагировали ДХМ/iPrOH (5:1, 3 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором (5 млх2), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ/МеОН(НН3)=9:1) с получением титульного соединения (3,2 мг, выход: 6% в два этапа).

¹Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,12 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,23-5,11 (m, 1H), 4,37 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 4,16 (s, 2H), 3,69-3,60 (m, 2H), 3,20-3,12 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,212,10 (m, 2H), 1,95-1,83 (m, 2H), 1,76-1,62 (m, 2H), 1,49-1,36 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,6 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 430 (M+1)⁺.

Соединение А87: 2-(гептан-4-илокси)-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3ил)метил)имидазо[2,1-1Т] [1,2,4 ]триазин-4-амин.

Этап А:

2-(гептан-4-илокси)-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин.

К раствору гептан-4-ола (116 мг, 1 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли NaH (60%, 80 мг, 2 ммоль) при 0 градусах. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуры в течение 20 мин.

2-хлор-Н,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-4-амин (204 мг, 0,5 ммоль) добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали при 70 градусах в течение ночи. Добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (160 мг, 65,5%). MS: m/e: 490

- 64 046488 (M+1)+.

Этап В: трет-бутил (2-((5-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-(гептан-4-илокси)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-7 -ил)(гидрокси)метил)пиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 2-(гептан-4-илокси)-КН-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Т|[1,2,4|триазин-4-амина (160 мг, 0,327 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1,6 М, 0,31 мл, 0,5 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле суспензию третбутил-(2-((5-формилпиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамата (130 мг, 0,46 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (100 мг, 39,8%). MS: m/e 770 (М+1)+.

Этап С: 2-(гептан-4-илокси)-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)имидазо[2,1-f|[1,2,4 ]триазин-4-амин (соединение А87).

К смеси продукта этапа В (100 мг, 0,13 ммоль) в ТФУ (4 мл) добавляли Et₃SiH (4 мл), и полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и реакцию нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (3 мг, 5,4%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,69 (s, 2H), 8,13 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,04-4,92 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,98 (s, 2Н), 2,60 (s, 3H), 1,61-1,54 (m, 4Н), 1,42-1,33 (m, 4Н), 0,87 (t, J=7,3 Гц, 6Н) ppm. MS: m/e 414 (М+1)+.

Соединение А88: 7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3 -ил)метил)-2-((тетрагидрофуран-2ил)метокси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: 7-бром-ЫХ-бис(4-метоксибензил)-2-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)имидазо[2,1^[1,2,4]триазин-4-амин.

К раствору (тетрагидрофуран-2-ил)метанола (204 мг, 2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли NaH (60%, 160 мг, 4 ммоль) при 0 градусах. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин.

7-бром-2-хлор-Н/Ы-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-4-амин (487 мг, 1 ммоль) добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали при 70 градусах в течение ночи. Добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (440 мг, 79,4%). MS: m/e: 554 (M+1)+.

Этап В: трет-бутил (2-((5-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-((тетрагидрофуран-2ил)метокси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)пиридин-2ил)окси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 7-бром-ЫХ-бис(4-метоксибензил)-2-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)имидазо[2,1^[1,2,4]триазин-4-амина (220 мг, 0,39 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1,6 М, 0,45 мл, 0,72 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле суспензию трет-бутил-(2-((5-формилпиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамата (151 мг, 0,54 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (130 мг, 44,2%). MS: m/e 756 (М+1)+.

Этап С: 7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)-2-((тетрагидрофуран-2ил)метокси)имидазо[2,1-1Г][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А88).

К смеси продукта этапа В (130 мг, 0,172 ммоль) в ТФУ (4 мл) добавляли Et₃SiH (4 мл), и полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и реакцию нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (5 мг, 7,2%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,18 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,38 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 4,17 (t, J=8,3 Гц, 2Н), 4,14 (s, 1H), 4,10 (s, 2Н), 3,76 (t, J=7,3 Гц, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,14 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,99 (s, 1H), 1,84 (dd, J=13,9, 6,8 Гц, 2Н), 1,66 (d, J=8,0 Гц, 1H), ppm. MS: m/e 400 (М+1)+.

Соединение А89: ^)-2-(втор-бутокси)-7 -((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3 ил)метил)имидазо [2,1-f][1,2,4 ]триазин-4-амин.

Этап А: 2-хлор-Н,№бис(2,4-диметоксибензил)имидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-4-амин.

К смеси имидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (10 г, 65,8 ммоль), POCl₃ (50 г, 0,33 моль) и

- 65 046488 толуола (60 мл) добавляли DIPEA (25,5 г, 0,20 ммоль) в течение 30 мин при 60°С. При этом наблюдался экзотермический эффект, и температуру повышали до 90°С. (Твердое вещество постепенно растворяли). После добавления реакцию нагревали до 100°С (внутренняя температура составляла приблизительно 95°С) и перемешивали в течение ночи. Затем реакцию охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в ТГФ (100 мл), затем к смеси по капле добавляли DIPEA (25,5 г, 0,20 ммоль). Данную смесь добавляли к раствору бис(2,4диметоксибензил)амина (31,3 г, 0,10 моль), K₂CO₃ (18 г, 1,32 моль), ТГФ (260 мл) и воды (260 мл) при 0°С в течение 1 ч. После добавления смесь экстрагировали ЭА (300 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в ЭА (400 мл), смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 1 часа и фильтровали при данной температуре. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. ЭА заменяли МеОН, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и собирали твердое вещество (грязно-белого цвета). Продукт непосредственно применяли на следующем этапе (20 г, ВЭЖХ: 98,87%, Выход: 54,4%).

Этап В: ^)-2-(втор-бутокси)-Н^-бис(2,4-диметоксибензил)имидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-4-амин.

К раствору ^)-бутан-2-ола (236 мг, 3,19 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли NaH (128 мг, 3,2 ммоль) в атмосфере N2 при 0°С. После перемешивания в течение 0,5 ч при 25°С добавляли 2-хлор-КН-бис(2.4диметоксибензил)имидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-4-амина (500 мг, 1,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 70°С. После завершения реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (40%) с получением титульного соединения (540 мг, неочищенный). MS: m/e 508 (М+1)+.

Этап С: трет-бутил(2-((5-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-(^)-втор-бутокси)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-7 -ил)(гидрокси)метил)пиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамат.

К раствору продукта этапа В (540 мг, 1,06 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли н-BuLi (1,4 мл, 2,24 ммоль) в атмосфере N2 при -78°C. После перемешивания в течение 0,5 ч при -78°С, добавляли третбутил(2-((5-формилпиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамат (445 мг, 1,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при -78°С. После завершения реакционную смесь гасили водн. NH4C1 (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (70%) с получением титульного соединения (340 мг, 41%). MS: m/e 788 (М+1)+.

Этап D: (4-амино-2-(^)-втор-бутокси)имидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)(6-(2(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метанол.

Продукт этапа С (340 мг, 0,431 ммоль) растворяли в ТФУ (6 мл) и H2O (0,6 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С. После завершения растворитель удаляли в вакууме. Осадок разводили водой (20 мл) и ДХМ (20 мл) и водную фазу закисляли 1 Н HCl до значения рН от 1 до 2. Водную фазу промывали ДХМ (3x20 мл) и ощелачивали 2 Н NaOH до значения рН от 13 до 14 и экстрагировали ДХМ/i-PrOH (5/1, 3x100 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (120 мг, неочищенный). MS: m/e 388 (М+1)+.

Этап Е: ^)-2-(втор-бутокси)-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3 -ил)метил)имидазо [2,1Ц[1,2,4]триазин-4-амин (соединение А89).

Продукт этапа D (120 мг, 0,31 ммоль) растворяли в ТФУ (4 мл) и Et₃SiH (4 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 90°C. После завершения растворитель удаляли в вакууме. Осадок разводили водой (20 мл) и ДХМ (20 мл) и водную фазу закисляли 1 Н HCl до значения рН от 1 до 2. Водную фазу промывали ДХМ (3x20 мл) и ощелачивали 2 Н NaOH до значения рН от 13 до 14 и экстрагировали ДХМ/i-PrOH (5/1, 3x100 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ/СН₃ОН(ХИ₃)=15/1) с получением титульного соединения (17 мг).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,13 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,82 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,99-4,94 (m, 1H), 4,55-4,44 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,80-1,59 (m, 2Н), 1,31 (d, J=6,0 Гц, 3H), 0,97 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 372 (M+1)⁺.

Соединение А90: (S)-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3 -ил)метил)-2-(пентан-2илокси)имидазо[2,1-Ц[1,2,4]триазин-4-амин.

Этап А: трет-бутил(2-((5-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((^)-пентан-2ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)пиридин-2 ил)окси)этил)(метил)карбамат.

К раствору ^)-Н,№бис(2,4-диметоксибензил)-2-(пентан-2-илокси)имидазо[2,1-Щ1,2,4]триазин-4ами на (600 мг, 1,15 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли н-BuLi (1,4 мл, 2,24 ммоль) в атмосфере N2 при -78°C. После перемешивания в течение 0,5 ч при -78°C добавляли трет-бутил (2-((5-формилпиридин-2

- 66 046488 ил)окси)этил)(метил)карбамат (480 мг, 1,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при -78°С. После завершения реакционную смесь гасили водн. NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (40%) с получением титульного соединения (720 мг, 78%). MS: m/e 802 (М+1)+.

Этап В: (4-амино-2-((^)-пентан-2-ил)окси)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(6-(2(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метанол.

Трет-бутил(2-((5-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((^)-пентан-2-ил)окси)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)пиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамат (720 мг, 0,898 ммоль) растворяли в ТФУ (9 мл) и H2O (1 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С. После завершения растворитель удаляли в вакууме. Осадок разводили водой (20 мл) и ДХМ (30 мл) и водную фазу закисляли 1 Н HCl до значения рН от 1 до 2. Водную фазу промывали ДХМ (3x20 мл) и ощелачивали 2 Н NaOH до значения рН от 13 до 14 и экстрагировали ДХМ/i-PrOH (5/1, 3x120 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (290 мг, неочищенный). MS: m/e 402 (М+1)+.

Этап С: (S)-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3 -ил)метил)-2-(пентан-2-илокси)имидазо [2,1Г][1,2,4]триазин-4-амин (соединение А90).

(4-амино-2-((^)-пентан-2-ил)окси)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(6-(2(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метанол (290 мг, неочищенный) растворяли в ТФУ (5 мл) и Et₃SiH (5 мл) в атмосфере азота N₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 90°С. После завершения растворитель удаляли в вакууме. Осадок разводили водой (20 мл) и ДХМ (20 мл) и водную фазу закисляли 1 Н HCl до значения рН от 1 до 2. Водную фазу промывали ДХМ (3x20 мл) и ощелачивали 2 Н NaOH до значения рН от 13 до 14 и экстрагировали ДХМ/i-PrOH (5/1, 3x120 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ/СН₃ОН (NH₃) = 20/1 к 15/1) с получением титульного соединения (70 мг).

¹H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,69 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,95 (qt, J=12,0, 6,4 Гц, 1H), 4,37-4,27 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,08-2,98 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,71-1,55 (m, 1H), 1,54-1,25 (m, 3H), 1,21 (d, J=6,0 Гц, ЗН), 0,84 (t, J=7,2 Гц, ЗН) ppm. MS: m/e 386 (M+1)+.

Соединение А91:

3-((4-амино-7-(3-фтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)окси)гексан-1-ол.

Этап А: трет-бутил (2-(2-фтор-4-формилфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору З-фтор-4-гидроксибензальдегида (280 мг, 2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли третбутил(2-гидроксиэтил)(метил)карбамат (350 мг, 2 ммоль) и PPh3 (628 мг, 2,4 ммоль). Смесь защищали азотом и охлаждали до 0 градусов. Раствор DIAD (552 мг, 2,4 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (400 мг, 67,3%). MS: m/e: 298 (M+1)+.

Этап В: трет-бутил (2-(4-((2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(4-метоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-2-фторфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-Ы,№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-4-амина (291 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1,6 М, 0,44 мл, 0,72 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле суспензию трет-бутил(2-(2-фтор-4-формилфенокси)этил)(метил)карбамата (400 мг, 1,3 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (20 млx3), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (340 мг, 77%). MS: m/e 879 (М+1)+.

Этап С: трет-бутил (2-(4-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-2-фторфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору продукта этапа В (340 мг, 0,38 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (800 мг). Смесь защищали водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (230 мг, 75,4%). MS: m/e: 789 (M+1)+.

Этап D: 3-((4-амино-7-(3-фтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)окси)гексан-1-ол (соединение А91).

К смеси продукта этапа С (230 мг, 0,291 ммоль) в ТФУ (4 мл) добавляли Et₃SiH (4 мл) и полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концен

- 67 046488 трировали до сухости. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и реакцию нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (8 мг, 6,4%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,19 (d, J=12,2 Гц, 1H), 7,08 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 5,04 (d, J=5,3 Гц, 1H), 4,17 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 4,08 (s, 2H), 3,55-3,39 (m, 5Н), 3,11 (s, 2Н), 1,82-1,70 (m, 2Н), 1,61 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 1,31 (dd, J=14,8, 7,3 Гц, 2Н), 1,23 (s, 1H), 0,86 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 433 (М+1)+.

Соединение А92 и соединение А93: (R или S) 3-((4-амино-7-(4-(2(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1-:1][1,2,4]триазин-2-ил)о кси)гексан-1-оли (S или R) 3-((4-амино7-(4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)о кси)гексан-1 -ол.

Соединение А85. 3-((4-амино-7-(4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1-1^:][1,2,4]триазин-2ил)окси)гексан-1-ол (1,1 г, 2,66 ммоль) разделяли на два оптических изомера соединение А92 (441 мг) и соединение А93 (410 мг) преп-СКФХ. Условия преп-СКФХ приведены ниже.________

Колонка	CHIRAL ART Amylose-C ΝΕΟ
Размер колонки	3см χ 25 см, 5 мкм
Инъекция	3,0 мл
Мобильная фаза	СО₂:ИПС (2 мМ NH3-MeOH)=60:40
Скорость тока	50 мл/мин
Длина волны	УФ 220 нм
Температура	35°С
Раствор образца	19,6 мг/мл в ИНС: МеОН=3:1

Соединение А92 (R или S оптический изомер 1): 1H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,87 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,27-5,08 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,04 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,65 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2,92 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 2,43 (s, 3H), 1,98-1,81 (m, 2H), 1,78-1,57 (m, 2H), 1,51-1,32 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 415 (M+1)⁺.

Соединение А93: (S или R оптический изомер 2): 1H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,87 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,24-5,09 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,05 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,65 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,92 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 2,44 (s, 3H), 2,00-1,82 (m, 2Н), 1,80-1,58 (m, 2H), 1,50-1,31 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 415 (M+1)⁺.

Соединение А94: 3-((4-амино-7-(4-(метил(2-(метиламино)этил)амино)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2 -ил)окси)гексан-1 -ол.

Этап А: трет-бутил(2-((4-формилфенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат.

К раствору 4-хлорбензальдегида (500 мг, 3,57 ммоль), трет-бутил метил(2(метиламино)этил)карбамата (740 мг, 3,94 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли Pd(OAc)₂ (100 мг, 0,446 ммоль), BINAP (350 мг, 0,562 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,4 г, 7,36 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 90°С. После завершения реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (50%) с получением титульного соединения (510 мг, 49%). MS: m/e 293. (М+Н)⁺.

Этап В: трет-бутил(2-((4-((2-(( 1 -(бензилокси)гексан-3 -ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-7 ил)(гидрокси)метил)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат.

К раствору 2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-М,№бис(2,4-диметоксибензил)имидазо[2,1£][1,2,4]триазин-4-амина (480 мг, 0,748 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли н-BuLi (0,7 мл, 1,12 ммоль) в атмосфере N2 при -78°С. После перемешивания в течение 0,5 ч при -78°С добавляли по капле раствор трет-бутил(2-((4-формилфенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамата (260 мг, 0,89 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при -78°С. После завершения реакционную смесь гасили водн. NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (50%) с получением титульного соединения (470 мг, 67%). MS: m/e 934 (М+1)⁺.

Этап С: трет-бутил (2-((4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо[2,1-:1][1,2,4]триазин-7 ил)метил)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил (2-((4-((2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо[2,1-:1][1,2,4]триазин-7ил)(гидрокси)метил)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамата (470 мг, 0,503 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (500 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при 40°С в атмосфере Н2 (1 атм). Смесь фильтровали и фильтрат комбинировали вместе и концентрировали в вакууме. Осадок очи

- 68 046488 щали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (80%) с получением титульного соединения (90 мг, 22%). MS: m/e 828 (М+1)+.

Этап D: 3 -((4-амино-7 -(4-(метил(2-(метиламино)этил)амино)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-2ил)окси)гексан-1-ол (соединение А94).

Трет-бутил (2-((4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)фенил)(метил)амино)этил)(метил)карбамат (90 мг, 0,109 ммоль) растворяли в ТФУ (4 мл) и H2O (0,4 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С. После завершения растворитель удаляли в вакууме. Осадок разводили водой (20 мл) и ДХМ (20 мл) и водную фазу закисляли 1 Н HCl до значения рН от 1 до 2. Водную фазу промывали ДХМ (3x30 мл) и ощелачивали 2 Н NaOH до значения рН от 13 до 14 и экстрагировали ДХМ/i-PrOH (5/1, 3x100 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ/СНзОН (NH₃) = 20/1 к 10/1) с получением титульного соединения (16 мг, 35%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,23 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,74 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,25-5,13 (m, 1H), 4,07 (s, 2Н), 3,65 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,44 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,90 (s, 3H), 2,83 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,46 (s, 3H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,79-1,59 (m, 2H), 1,51-1,32 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 428 (M+1)+.

Соединение А95: 3 -((4-амино-7-(4-(2-(метиламино)этил)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-2ил)окси)гекс ан-1-ол.

Этап А: метил-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)бензоат.

К раствору 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)бензойной кислоты (2,5 г, 9,43 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли NaH (l,5 г, 37,5 ммоль) в атмосфере N2 при 0°С. После перемешивания в течение 0,5 ч при 25°С добавляли по капле CH3I (5,4 г, 38,03 ммоль) в ДМФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°С. После завершения реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл) при 0°С и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Комбинированные органические слои промывали водой (3x50 мл), солевым раствором (3x50 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (2,2 г).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,96 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,25 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 3,91 (s, 3H), 3,45 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,87 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,80 (s, 3H), 1,41 (s, 9H) ppm. MS: m/e 316. (M+H)⁺.

Этап В: трет-бутил(4-(гидроксиметил)фенэтил)(метил)карбамат.

К раствору метил-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)бензоата (2,1 г, 7,17 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли LiAlH₄ (1,1 г, 28,94 ммоль) в атмосфере N2 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°С. После завершения реакционную смесь гасили водой (1,1 мл), 15% NaOH (1,1 мл) и водой (3,3 мл) при 0°С и добавляли Na2SO4. Смесь фильтровали, и фильтрат комбинировали вместе и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (2,2 г). MS: m/e 288. (M+Na)+.

Этап С: трет-бутил(4-формилфенэтил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(4-(гидроксиметил)фенэтил)(метил)карбамата (2,15 г, 8,11 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли DMP (4,1 г, 9,67 ммоль) в атмосфере N₂ при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С. После завершения реакционную смесь гасили водн. Na₂S₂O₃ (50 мл) и экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Комбинированные органические слои промывали водн. NaHCO3 (50 мл), солевым раствором (50 мл) и высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (40%) с получением титульного соединения (1,1 г, 44% d nhb 'nfgf).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,97 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,43 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 3,43 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2,86 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,74 (s, 3H), 1,43-1,16 (m, 9H) ppm.

Этап D: трет-бутил (4-((2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)фенэтил)(метил)карбамат.

К раствору 2-(( 1 -(бензилокси)гексан-З -ил)окси)-Ы,№бис(2,4-диметоксибензил)имидазо [2,1П[1,2,4]триазин-4-амина (500 мг, 0,78 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли н-BuLi (0,73 мл, 1,17 ммоль) в атмосфере N₂ при -78°C. После перемешивания в течение 0,5 ч при -78°С добавляли по капле раствор трет-бутил(4-формилфенэтил)(метил)карбамата (246 мг, 0,935 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при -78°С. После завершения реакционную смесь гасили водным NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (50%) с получением титульного соединения (430 мг, 61%). MS: m/e 905 (М+1)+.

Этап Е: трет-бутил (4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2 ,4]триазин-7-ил)метил)фенэтил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(4-((2-(( 1 -(бензилокси)гексан-З -ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)фенэтил)(метил)карбамата (430 мг, 0,475 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (500 мг). Реакционную смесь перемешивали в те

- 69 046488 чение 16 ч при 40°С в атмосфере Н2 (1 атм). Смесь фильтровали, и фильтрат комбинировали вместе и концентрировали в вакууме. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (80%) с получением титульного соединения (190 мг, 50%). MS: m/e 799 (М+1)+.

Этап F: 3 -((4-амино-7 -(4-(2-(метиламино)этил)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2ил)окси)гексан-1-ол (соединение А95).

Трет-бутил(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-(( 1 -гидроксигексан-3 -ил)окси)имидазо [2,1П[1,2,4]триазин-7-ил)метил)фенэтил)(метил)карбамат (190 мг, 0,238 ммоль) растворяли в ТФУ (4 мл) и H2O (0,4 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С. После завершения растворитель удаляли в вакууме. Осадок разводили водой (20 мл) и ДХМ (20 мл) и водную фазу закисляли 1 Н HCl до значения рН от 1 до 2. Водную фазу промывали ДХМ (3x30 мл) и ощелачивали 2 Н NaOH до значения рН от 13 до 14 и экстрагировали ДХМ/i-PrOH (5/1, 3x100 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ/СН₃ОН (NH₃) = 20/1 к 15/1) с получением титульного соединения (50 мг, 53%).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,31-7,25 (m, 3H), 7,18 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 5,24-5,11 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,68-3,58 (m, 2Н), 3,00 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 2,86 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,54 (s, 3H), 1,95-1,88 (m, 2Н), 1,78-1,56 (m, 2Н), 1,51-1,31 (m, 2Н), 0,92 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 399 (M+1)+.

Соединение А96: 3-((4-амино-7-(4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)окси)гексан-1-ол.

Этап А: трет-бутил (2-((5-((2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-6-метоксипиридин-2ил)окси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 2-((1-(бензилокси)гексан-3 -ил)окси)-Ы,№бис(2,4-диметоксибензил)имидазо [2,1П[1,2,4]триазин-4-амина (250 мг, 0,39 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли н-BuLi (1,6 М, 1,0 мл, 1,6 ммоль) при -78°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем раствор трет-бутил(2((5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамата (170 мг, 0,55 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли к системе при -78°С. Реакцию перемешивали в течение 30 мин и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию гасили насыщенным NH4Cl (10 мл) при комнатной температуре и экстрагировали ЭА (10 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором (10 млх2), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного соединения (120 мг, выход: 32%). MS: m/e 952 (М+1)+.

Этап В: трет-бутил (2-((5-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамат.

Смесь трет-бутил (2-((5-((2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-6-метоксипиридин-2ил)окси)этил)(метил)карбамата (120 мг, 0,126 ммоль) и Pd/C (влажный, 200 мг) в МеОН (5 мл) перемешивали в атмосфере Н₂ при кт в течение 16 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ПЭ/ЭА=1:1) с получением титульного продукта (65 мг, выход: 60%). MS: m/e 846 (М+1)+.

Этап С: 3-((4-амино-7-((2-метокси-6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)имидазо[2,1-f][1, 2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол (соединение А96).

Трет-бутил(2-((5-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3-ил)о кси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамат (65 мг, 0,077 ммоль) в ТФУ (2 мл) перемешивали при кт в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок обрабатывали NaOH (2 мл, 4М), экстрагировали ДХМ/ИПС (5:1, 3 млх3). Комбинированные органические вещества промывали солевым раствором (5 млх3), высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ/МеОН(NH₃)=8:1) с получением титульного соединения (5 мг, выход: 15%).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,51 (d, J=8,0 Гц, lH), 7,24 (s, 1Н), 6,37 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,24-5,15 (m, 1H), 4,60-4,54 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,68-3,61 (m, 2H), 3,46-3,42 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,96-1,82 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 0,94-0,89 (m, 3H) ppm. MS: m/e 446 (M+1)+.

Соединение А97: 3-((4-амино-7-(2-фтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2 -ил)окси)гексан- 1-ол.

Этап А: трет-бутил(2-(3-фтор-4-формилфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 2-фтор-4-гидроксибензальдегида (1,4 г, 10 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли третбутил(2-гидроксиэтил)(метил)карбамат (1,75 г, 10 ммоль) и PPh₃ (3,1 г, 12 ммоль), смесь защищали азотом и охлаждали до 0 градусов. Раствор DIAD (2,4 г, 12 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высу

- 70 046488 шивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (867 мг, 29,2%). MS: m/e: 298 (M+1)+.

Этап В: трет-бутил (2-(4-((2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-3 фторфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 2-(( 1 -(бензилокси)гексан-3 -ил)окси)-Ы,№бис(2,4-диметоксибензил)имидазо [2,1Л[1,2,4]триазин-4-амина (867 мг, 1,35 ммоль) в ТГФ (10 мл) по капле добавляли раствор н-BuLi (1,6 М, 2,1 мл, 3,3 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле суспензию трет-бутил(2-(3-фтор-4-формилфенокси)этил)(метил)карбамата (400 мг, 1,34 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (670 мг, 52,9%). MS: m/e 939 (М+1)⁺.

Этап С: трет-бутил(2-(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-(( 1 -гидроксигексан-3 ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-3 -фторфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(2-(4-((2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-3 фторфенокси)этил)(метил)карбамата (670 мг, 0,71 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (600 мг). Смесь защищали водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (100 мг, 16,9%). MS: m/e: 834 (M+1)+.

Этап D: 3-((4-амино-7-(2-фтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)окси)гексан-1-ол (соединение А97).

К смеси продукта этапа С (100 мг, 0,12 ммоль) в ТФУ (9 мл) добавляли H2O (1 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли 2 Н раствор NaOH (10 мл) и ДХМ (20 мл) и перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь разделяли. Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (10 мг, 19.2%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 8,11 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,29-7,14 (m, 2H), 6,82 (d, J=11,7 Гц, 1H), 6,71 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,03 (dd, J=14,1, 8,4 Гц, 4Н), 3,48 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 2,89 (s, 2Н), 2,37 (s, 3H), 1,77 (d, J=6,1 Гц, 2Н), 1,59 (s, 2Н), 1,37-1,26 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,3 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 433 (М+1)+.

Соединение А98: 3 -((4-амино-7-(3 -метокси-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-2 -ил)окси)гексан- 1-ол.

Этап А: трет-бутил(2-(4-формил-2-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида (1,52 г, 10 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли третбутил(2-гидроксиэтил)(метил)карбамат (1,75 г, 10 ммоль) и PPh₃ (3,4 г, 13 ммоль), смесь защищали азотом и охлаждали до 0 градусов. Раствор DIAD (2,6 г, 13 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (1,6 г, 51,7%). MS: m/e: 310 (M+1)+.

Этап В: трет-бутил(2-(4-((2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7 -ил)(гидрокси)метил)-2метоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 2-(( 1 -(бензилокси)гексан-3 -ил)окси)-Ы,№бис(2,4-диметоксибензил)имидазо [2,1Л[1,2,4]триазин-4-амина (867 мг, 1,35 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1,6 М, 2,1 мл, 3,3 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле суспензию трет-бутил(2-(4-формил-2-метоксифенокси)этил)(метил)карбамата (618 мг, 2 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи ВЭЖХ с получением целевого соединения (650 мг, 50,7%). MS: m/e 951 (М+1)+.

Этап С: трет-бутил(2-(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-2-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(2-(4-((2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-2метоксифенокси)этил)(метил)карбамат (650 мг, 0,68 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (600 мг). Смесь защищали водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хромато

- 71 046488 графии на колонке с получением титульного продукта (200 мг, 34,7%). MS: m/e: 845 (M+1)+.

Этап D: 3-((4-амино-7-(3-метокси-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)окси)гексан-1-ол (соединение А98).

К смеси продукта этапа С (200 мг, 0,24 ммоль) в ТФУ (9 мл) добавляли H₂O (1 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли 2 Н раствор NaOH (10 мл) и ДХМ (20 мл) и перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь разделяли. Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (50 мг, 47,6%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 8,09 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,86 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,78 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5,06-5,01 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,95 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,72 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,78 (d, J=6,5 Гц, 2Н), 1,60 (s, 2H), 1,41-1,26 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,3 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 445 (М+1)⁺.

Соединение А99: (S)-7-(3 -фтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)-2-(пентан-2-илокси)имидазо [2,1П[1.2.4|триазин-4-амин.

Этап А: трет-бутил(2-(4-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-((^)-пентан-2-ил)окси)имидазо[2,1Щ1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-2-фторфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору ^)-Ы^-бис(4-метоксибензил)-2-(пентан-2-илокси)имидазо [2,1-f|[ 1,2,4]триазин-4-амина (234 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1,6 М, 0,9 мл, 1,5 ммоль) по капле поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле суспензию третбутил(2-(2-фтор-4-формилфенокси)этил)(метил)карбамата (297 мг, 1 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (120 мг, 31,6%). MS: m/e 759 (М+1)+.

Этап В: (S)-7-(3 -фтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)-2-(пентан-2-илокси)имидазо [2,1Щ1,2,4]триазин-4-амин (соединение А99).

К смеси продукта этапа С (120 мг, 0,158 ммоль) в ТФУ (4 мл) добавляли Et₃SiH (4 мл) и полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и реакцию нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (22 мг, 34,9%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧО δ 8,11 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,09 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,03-4,88 (m, 1H), 4,07 (s, 4Н), 2,90 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 2,38 (s, 3H), 1,62 (d, J=6,8 Гц, 1H), 1,51 (d, J=5,9 Гц, 1H), 1,35 (dd, J=14,8, 7,5 Гц, 2Н), 1,24 (d, J=6,0 Гц, 3H), 0,88 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 403 (М+1)+.

Соединение А100: ^)-7-(4-(2-(метиламино)этокси)бензил)-2-(пентан-2-илокси)имидазо[2,1Щ1,2,4]триазин-4 -амин.

Этап А: трет-бутил(2-(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((^)-пентан-2ил)окси)имидазо [2,1-1Т][1,2,4]т риазин-7 -ил)(гидрокси)метил)фенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору ^)-Ы,№бис(2,4-диметоксибензил)-2-(пентан-2-илокси)имидазо[2,1-1Г][1,2,4]триазин-4ами на (521 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли н-BuLi (1,6 М, 3,1 мл, 5,0 ммоль) при -78°C в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Раствор трет-бутил(2-(4формилфенокси)этил)(метил)карбамата (500 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли к системе при -78°С. Реакцию перемешивали в течение 30 мин и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию гасили насыщенным NH₄Cl (10 мл) при комнатной температуре и экстрагировали ЭА (10 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором (10 млх3), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного соединения (265 мг, выход: 33%). MS: m/e 801 (М+1)+.

Этап В: трет-бутил^)-(2-(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-(пентаи-2-илокси)имидазо[2,1Щ1,2,4]триазин-7-ил)метил)фенокси)этил)(метил)карбамат.

Смесь трет-бутил(2-(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((^)-пентан-2-ил)окси)имидазо[2,1Щ1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)фенокси)этил)(метил)карбамата (210 мг, 0,26 ммоль), Pd/C (влажный, 200 мг) и АсОН (0,5 мл) в МеОН (20 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при кт в течение 24 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в глубоком вакууме с получением титульного продукта (205 мг, неочищенный). MS: m/e 785 (М+1)+.

Этап С: ^)-7-(4-(2-(метиламино)этокси)бензил)-2-(пентан-2-илокси)имидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-4 амин (соединение А100).

Трет-бутил^)-(2-(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-(пентан-2-илокси)имидазо[2,11Т][1,2,4]триазин-7-ил)метил)фенокси)этил)(метил)карбамат (205 мг, 0,26 ммоль) в ТФУ (5 мл) перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок об

- 72 046488 рабатывали NaOH (2 мл, 4М), экстрагировали ДХМ/ИПС (5:1, 3 млх3). Комбинированные органические вещества промывали солевым раствором (5 млх3), высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ/МеОН(ХИ₃)=10:1) с получением титульного соединения (5 мг, выход: 15%).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,26 (s, 1H), 7,20 (d J=8,0 Гц, 2Н), 6,87 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 5,13-4,99 (m, 1H), 4,12 (s, 2Н), 4,05 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,80-1,66 (m, 1H), 1,64-1,50 (m, 1H), 1,50-1,35 (m, 2H), 1,30 (d, J=6,0 Гц, 3H), 0,93 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 385 (M+1)+.

Соединение А101: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-метокси-4-(2(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин -2-ил)окси)гексан-1-ол.

Этап A: (R или S)-2-(2-(бензилокси)этил)оксиран.

Запускали реактор R-1 со смесителем. (Примечание: реактор R-1: 500 мл бутылка). Реактор R-1 заполняли NaH (19,1 г, 0,54 X относительно массы, 60% чистота). В реактор R-1 загружали ТГФ (210 мл, 6,00 X по объему). В реактор R-1 при 0°С загружали (R или S)-2-(оксиран-2-ил)этан-1-ол (35,0 г, 1,00 X относительно массы). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. В реактор R-1 при 0°С загружали BnBr (81,5 г, 2,33 X относительно массы) и TBAI (14,7 г, 0,42 X относительно массы). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. ТСХ (петролейный эфир/этил ацетат = 3/1, R_f = 0,42) показывала завершение реакции. К смеси добавляли H2O (150 мл, 4,29 X по объему). Смесь экстрагировали EtOAc (200 млх2, 11,4 X по объему). Органический слой смешивали и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали при помощи Na₂SO₄. Органический слой концентрировали с получением неочищенного продукта. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке (SiO₂, петролейный эфир/этил ацетат = 50/1 к 5/1). Получали целевое соединение (40,0 г, 56,5% выход) в виде желтого масла. ¹Н ЯМР: 400 МГц CDCl₃: δ 7,30-7,36 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 3,62-3,66 (m, 2H), 3,08-3,09 (m, 1H), 2,78-2,81 (m, 1H), 2,532,55 (m, 1H), 1,90-1,92 (m, 1H), 1,81-1,82 (m, 1H) ppm.

Этап В: (R или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ол.

Запускали реактор R-1 со смесителем. (Примечание: реактор R-1: 1 л бутылка). EtMgBr (150 мл, 3,75 X по объему) загружали в реактор R-1. В реактор R-1 загружали ТГФ (240 мл, 6,00 X по объему). В реактор R-1 при 0°С загружали CuI (0,85 г, 0,02 X относительно массы). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. В реактор R-1 загружали (R или S)-2-(2-(бензилокси)этил)оксиран (40,0 г, 1,00 X относительно массы). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. ТСХ (петролейный эфир/этил ацетат = 3/1, R_f = 0,35) показала завершение реакции. К смеси добавляли водн. NH₄Cl (200 мл, 5,00 X по объему). Смесь экстрагировали EtOAc (200 млх2, 10,0 X по объему). Органический слой смешивали и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали при помощи Na2SO4. Органический слой концентрировали с получением неочищенного продукта. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке (SiO₂, петролейный эфир/этил ацетат = 50/1 к 5/1). Получали целевое соединение (22,7 г, 47,1% выход, 97,0% чистота) в виде желтого масла . 1Н ЯМР: 400 МГц CDCl_3: δ 7,30-7,38 (m, 5H), 4,54 (s, 2H), 3,74-3,83 (m, 1H), 3,69-3,73 (m, 1H), 3,65-3,67 (m, 1H), 2,87 (s, 1H), 1,75-1,77 (m, 2H), 1,36-1,48 (m, 4Н), 0,92-0,95 (m, 3H) ppm.

Этап С: (R или S)-2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)имидазо[2,1Д[1,2,4]триазин-4-амин.

К раствору (R или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ола (10,0 г, 48,07 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляли NaH (3,8 г, 95,0 ммоль) в атмосфере N2 при 0°С. После перемешивания в течение 0,5 ч при 25°С, добавляли 2-хлор-Ы,№бис(2,4-диметоксибензил)имидазо[2,1-1Г][1,2,4]триазин-4-амин (18,8 г, 40,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 80°С. После завершения реакционную смесь гасили водн. NH₄Cl (80 мл) и экстрагировали EtOAc (3х 100 мл). Комбинированные органические слои промывали водой (3х50 мл), солевым раствором (3х50 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (50%) с получением титульного соединения (24,9 г, 97%). MS: m/e 642 (М+1)+.

Этап D: трет-бутил(2-(4-формил-3-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 4-гидрокси-2-метоксибензальдегида (304 г, 2 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли третбутил(2-гидроксиэтил)(метил)карбамат (350 г, 2 ммоль) и PPh₃ (665 г, 2,5 ммоль). Смесь защищали азотом и охлаждали до 0 градусов. Раствор DIAD (505 мг, 2,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (300 мг, 48.5%). MS: m/e: 310 (M+1)+.

Этап Е: трет-бутил (2-(4-((2-(((R или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-3 метоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору (R или S)-2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-N,N-бис(2,4

- 73 046488 диметоксибензил)имидазо[2,1-0[1,2,4|триазин-4-амина (237 мг, 0,37 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1,6 М, 0,7 мл, 1,1 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле суспензию трет-бутил(2-(4-формил-3метоксифенокси)этил)(метил)карбамата (340 мг, 1 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (100 мг, 28,4%). MS: m/e 951 (М+1)+.

Этап F: трет-бутил^ или S)-(2-(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-3 -метоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(2-(4-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-3 метоксифенокси)этил)(метил)карбамата (100 мг, 0,105 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (200 мг). Смесь защищали водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (60 мг, 67,6%). MS: m/e: 845 (M+1)⁺.

Этап G: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-метокси-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1Г|[1.2.4|лриазин -2-ил)окси)гексан-1-ол (соединение А101).

К смеси продукта этапа F (60 мг, 0,071 ммоль) в ТФУ (9 мл) добавляли H2O (1 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли 2 Н раствор NaOH (10 мл) и ДХМ (20 мл) и перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь разделяли. Органическую фазу высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (8 мг, 25,3%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆) δ 8,88 (br,s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,10 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,49 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,00 (s, 2Н), 3,80 (s, 3H), 3,49 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,30 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,78 (s, 2H), 1,62 (s, 2H), 1,41-1,28 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,1 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 445 (М+1)+.

Соединение А102: 3-((4-амино-7-(3-хлор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1Г] [ 1,2,4]триазин-2 -ил)окси)гексан- 1-ол.

Этап А: трет-бутил(2-(2-хлор-4-формилфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 3-хлор-4-гидроксибензальдегида (1,56 г, 10 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли третбутил(2-гидроксиэтил)(метил)карбамат (1,75 г, 10 ммоль) и PPh₃ (3,4 г, 13 ммоль). Смесь защищали азотом и охлаждали до 0 градусов. К смеси добавляли раствор DIAD (2,6 г, 13 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (1,6 г, 49,8%). MS: m/e: 314 (M+1)+.

Этап В: трет-бутил(2-(4-((2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(4метоксибензил)амино)имидазо [2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-2хлорфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-^№бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-4-амина (288 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1,6 М, 1,25 мл, 2 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле суспензию трет-бутил(2-(2-хлор-4-формилфенокси)этил)(метил)карбамата (313 мг, 1 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (320 мг, 71,8%). MS: m/e 896 (М+1)+.

Этап С: 3-((4-амино-7-(3-хлор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)окси)гексан-1-ол (соединение А102).

К смеси продукта этапа С (320 мг, 0,357 ммоль) в ТФУ (4 мл) добавляли Et₃SiH (4 мл) и полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и реакцию нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (25 мг, 15,6%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 8,12 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,07 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,07-5,01 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,07 (s, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,93 (d, J=4,5 Гц, 2Н), 2,41 (s, 3H), 1,83-1,71 (m, 2Н), 1,60 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 1,38-1,25 (m, 2H), 0,85 (t, J=7,1 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 449 (М+1)+.

Соединение А103: (R или S)-3-((4-амино-7-(3-метил-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1- 74 046488

П[1,2,4|триазин-2 -ил)окси)гексан-1-ол.

Этап А: трет-бутил(2-(4-формил-2-метилфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 4-гидрокси-3-метилбензальдегида (1,36 г, 10 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли третбутил(2-гидроксиэтил)(метил)карбамат (1,75 г, 10 ммоль) и PPh₃ (3,4 г, 13 ммоль). Смесь защищали азотом и охлаждали до 0 градусов. К смеси добавляли раствор DIAD (2,6 г, 13 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (1,7 г, 58%). MS: m/e: 294 (M+1)+.

Этап В: трет-бутил(2-(4-((2-((Щ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-2метилфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору (R или S)-2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-N,N-бис(2,4диметоксибензил)имидазо[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4-амина (384 мг, 0,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1,6 М, 0,75 мл, 1,2 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле суспензию трет-бутил(2-(4-формил-2метилфенокси)этил)(метил)карбамата (300 мг, 1 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи ВЭЖХ с получением целевого соединения (400 мг, 71,4%). MS: m/e 935 (М+1)⁺.

Этап С: трет-бутилЩ или S)-(2-(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-2-метилфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(2-(4-((2-((Щ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7 -ил)(гидрокси)метил)-2метилфенокси)этил)(метил)карбамата (400 мг, 0,428 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (400 мг). Смесь защищали водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (200 мг, 56,4%). MS: m/e: 829 (M+1)+.

Этап D: (R или S)-3-((4-амино-7-(3-метил-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-2 -ил)окси)гексан-1-ол (соединение А103).

К смеси продукта этапа С (200 мг, 0,24 ммоль) в ТФУ (9 мл) добавляли H2O (1 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли 2 Н раствор NaOH (10 мл) и ДХМ (20 мл) и перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь разделяли. Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (40 мг, 38,8%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,08 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,07 (d, J=10,3 Гц, 2Н), 6,82 (d, J=8,1 Гц, 1H), 5,11-5,02 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,96 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,49 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 2,84 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 2,35 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,79 (dd, J=12,5, 6,1 Гц, 2Н), 1,65-1,58 (m, 2Н), 1,33 (dt, J=14,5, 7,1 Гц, 2Н), 0,86 (t, J=7,3 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 429 (М+1)+.

Соединение А104: (R или S)-3-((4-амино-7-(3-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1ГЦ1,2,4]триазин-2-ил)окси) гексан-1-ол.

Этап А: трет-бутил(2-(3-формилфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 3-гидроксибензальдегида (2 г, 16,39 ммоль), трет-бутил(2гидроксиэтил)(метил)карбамата (2,9 г, 16,57 ммоль) и PPh₃ (6,4 г, 24,4 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли раствор DTAD (4,1 г, 17,83 ммоль) в ТГФ (20 мл) в атмосфере N2 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°С. После завершения реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x80 мл). Комбинированные органические слои промывали водн. NaHCO₃ (3x50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (20%) с получением титульного соединения (4,3 г, неочищенный). MS: m/e 302 (M+Na)+.

Этап В: трет-бутил(2-(3-((2-((Щ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7 ил)(гидрокси)метил)фенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору (R или S)-2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-N,N-бис(2,4диметоксибензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амина (500 мг, 0,78 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли нBuLi (2 мл, 3,2 ммоль) в атмосфере N₂ при -78°С. После перемешивания в течение 0,5 ч при -78°С, добавляли трет-бутил(2-(3-формилфенокси)этил)(метил)карбамат (870 мг, неочищенный). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при -78°С. После завершения реакционную смесь гасили водн. NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Комбинированные органические слои высушивали над

- 75 046488

Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (50%) с получением титульного соединения (150 мг, 21%). MS: m/e 921 (М+1)+.

Этап С: трет-бутил^ или S)-(2-(3-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)фенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(2-(3-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7ил)(гидрокси)метил)фенокси)этил)(метил)карбамата (150 мг, 0,163 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (150 мг) и АсОН (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 40°С в атмосфере Н₂ (1 атм). Смесь фильтровали, и фильтрат комбинировали вместе и концентрировали в вакууме. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (90%) с получением титульного соединения (120 мг, 90%). MS: m/e 815 (М+1)⁺.

Этап D: (R или S)-3-((4-амино-7-(3-(2-(метиламино)этокси)бензил)имuдазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2ил)окси)гексан-1-ол (соединение А104).

Трет-бутил^ или S)-(2-(3-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо[2,1-Б][1,2,4]триазин-7-ил)метил)фенокси)этил)(метил)карбамат (120 мг, 0,147 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл) и H2O (0,3 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С. После завершения растворитель удаляли в вакууме. Осадок разводили водой (20 мл) и ДХМ (20 мл) и водную фазу закисляли 1 Н HCl до значения рН от 1 до 2. Водную фазу промывали ДХМ (3x30 мл) и ощелачивали 2 Н NaOH до значения рН от 13 до 14 и экстрагировали ДХМ/i-PrOH (5/1, 3x100 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ/СН₃ОН (NH₃) = 15/1 к 10/1) с получением титульного соединения (30 мг).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,29 (s, 1H), 7,23 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,99-6,79 (m, 3H), 5,17 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,13 (s, 2Н), 3,64 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 3,19 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,77-1,56 (m, 2Н), 1,48-1,31 (m, 2Н), 0,90 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 415 (M+1)⁺.

Соединение А105 и соединение А106: (R или S)-3-((4-амино-7-(3-фтор-4-(2(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1-:Щ1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол, и (S или R)-3-((4-амино7-(3-фтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -оли соединение А91 3 -((4-амино-7-(3 -фтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-2ил)окси)гексан-1-ол разделяли на два оптических изомера соединение А105 и соединение А106 при помощи преп-СКФХ. Условия преп-СКФХ приведены ниже.

Колонка	CHIRALPAK AD-H
Размер колонки	5 см х 25 см, 5 мкм
Инъекция	4,8 мл
Мобильная фаза	СО₂:ИПС(2 мМ MNH3-MeOH)=55:45
Скорость тока	200 мл/мин
Длина волны	UV 220 нм
Температура	35°С
Раствор образца	36,5 мг/мл в МеОН:ДХМ=3:1

Соединение А105 (R или S оптический изомер 1): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,31 (s, 1H), 7,126,99 (m, 3H), 5,21-5,10 (m, 1H), 4,18-4,08 (m, 4H), 3,70-3,58 (m, 2H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,96-

1,82 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 2H), 1,45-1,30 (m, 2H), 0,90 (t, J=6,8 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 433 (M+1)+.

Соединение А106 (S или R оптический изомер 2): 1H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,31 (s, 1H), 7,126,98 (m, 3H), 5,22-5,12 (m, 1H), 4,19-4,11 (m, 4H), 3,70-3,59 (m, 2H), 3,04-2,97 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,96-

1,81 (m, 2H), 1,79-1,58 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 433 (M+1)+.

Соединение А107: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-метил-4-(2-(метuламино)этокси)бензил)имuдазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2 -ил)окси)гексан-1 -ол.

Этап А: трет-бутил(2-(4-формил-3-метилфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 4-гидрокси-2-метилбензальдегида (1,36 г, 10 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли третбутил(2-гидроксиэтил)(метил)карбамат (1,7 г, 10 ммоль) и PPh₃ (3,4 г, 13 ммоль). Смесь защищали азотом и охлаждали до 0 градусов. Раствор DIAD (2,6 г, 13 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (1,5 г, 51,2%). MS: m/e: 294 (M+1)+.

Этап В: трет-бутил(2-(4-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-3 метилфенокси)этил)(метил)карбамат.

- 76 046488 диметоксибензил)имидазо[2,1Т|[1,2,4|триазин-4-амина (530 мг, 0,82 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1,6 М, 1 мл, 1,6 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле суспензию трет-бутил(2-(4-формил-3метилфенокси)этил)(метил)карбамата (400 мг, 1,36 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (400 мг, 52,2%). MS: m/e 935 (М+1)+.

Этап С: трет-бутил^ или S)-(2-(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-3 -метилфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(2-(4-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-3 метилфенокси)этил)(метил)карбамата (400 мг, 0,42 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (400 мг). Смесь защищали водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (200 мг, 57,6%). MS: m/e: 829 (M+1)⁺.

Этап D: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-метил-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-2 -ил)окси)гексан-1-ол (соединение А107).

К смеси продукта этапа С (200 мг, 0,24 ммоль) в ТФУ (9 мл) добавляли H2O (1 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли 2 Н раствор NaOH (10 мл) и ДХМ (20 мл) и перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь разделяли. Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (36 мг, 34,9%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 8,10 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,68 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,5 (br,s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,83 (d, J=3,3 Гц, 2H), 2,34 (d, J=2,7 Гц, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,77 (s, 2H), 1,60 (s, 2H), 1,39-1,26 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,1 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 429 (M+1)+.

Соединение А108: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-хлор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2 -ил)окси)гексан- 1-ол.

Этап А: трет-бутил(2-(3 -хлор-4-формилфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 2-хлор-4-гидроксибензальдегида (1,56 г, 10 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли третбутил(2-гидроксиэтил)(метил)карбамат (1,75 г, 10 ммоль) и PPh₃ (3,4 г, 13 ммоль). Смесь защищали азотом и охлаждали до 0 градусов. К смеси добавляли раствор DIAD (2,6 г, 13 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (0,8 г, 25,6%). MS: m/e: 314 (M+1)+.

Этап В: трет-бутил(2-(4-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(4метоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-3 хлорфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору (R или S)-2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-N,N-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-4-амина (288 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1,6 М, 1,25 мл, 2 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле суспензию трет-бутил(2-(3-хлор-4-формилфенокси)этил)(метил)карбамата (313 мг, 1 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (120 мг, 26,8%). MS: m/e 895 (М+1)+.

Этап С: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-хлор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол (соединение А108).

К смеси продукта этапа С (120 мг, 0,134 ммоль) в ТФУ (4 мл) добавляли Et₃SiH (4 мл) и полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и реакцию нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (15 мг, 25%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,13 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,86 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,09-5,01 (m, 1H), 4,5 (br,s, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,02 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 3,48 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 2,85 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 2,35 (s, 3H), 1,77 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 1,59 (d, J= 4,6 Гц, 2Н), 1,31 (dt, J=14,5, 7,0 Гц, 2Н), 0,85 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 449 (М+1)+.

Соединение А109: (3R или S)-3-((4-амино-7-((6-((1-(метиламино)пропан-2-ил)окси)пиридин-3

- 77 046488 ил)метил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол.

Этап А: трет-бутил(2-гидроксипропил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил-метил(2-оксоэтил)карбамата (3,9 г, 22,5 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли CH₃BrMg (24,8 мл, 24,8 ммоль) в атмосфере N₂ при -0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С. После завершения реакционную смесь гасили водн. NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (50%) с получением титульного соединения (3,87 г, 91%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 4,64 (s, 1H), 3,77 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,14 (dd, J=13,6, 5,2 Гц, 1H), 2,97 (dd, J=13,6, 6,8 Гц, 1H), 2,89-2,75 (m, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,00 (d, J=5,6 Гц, 3H) ppm.

Этап В: трет-бутил(2-(4-формилфенокси)пропил)(метил)карбамат.

К раствору 6-хлорникотинальдегида (500 мг, 3,52 ммоль), трет-бутил(2гидроксипропил)(метил)карбамата (800 мг, 4,23 ммоль), Pd₂(dba)₃ (240 мг, 0,262 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,3 г, 7,05 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли RuPhos (247 г, 0,528 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 95°С. Смесь фильтровали, и фильтрат комбинировали вместе и концентрировали в вакууме. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (30%) с получением титульного соединения (600 мг, 58%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 9,95 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,80 (d, J=9,2 Гц, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,27 (d, J=5,6 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 295 (М+Н)+.

Этап С: трет-бутил (2-((5-((2-(((R или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)пиридин-2ил)окси)пропил)(метил)карбамат.

К раствору (R или S)-2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-N,N-бис(2,4диметоксибензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амина (600 мг, 0,934 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли нBuLi (0,88 мл, 1,41 ммоль) в атмосфере N2 при -78°С. После перемешивания в течение 0,5 ч при -78°С, добавляли трет-бутил(2-(4-формилфенокси)пропил)(метил)карбамат (328 мг, 1,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при -78°С. После завершения реакционную смесь гасили водн. NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (50%) с получением титульного соединения (510 мг, 58%). MS: m/e 936 (М+Н)+.

Этап D: трет-бутил(2-((5-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((Щ или S)-1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пропил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(2-((5-((2-(((И или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)пиридин-2ил)окси)пропил)(метил)карбамата (410 мг, 0,438 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Pd/C (410 мг) и АсОН (0.4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С в атмосфере Н₂ (1 атм). Смесь фильтровали и фильтрат комбинировали вместе и концентрировали в вакууме. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейный эфир (70%) с получением титульного соединения (180 мг, 50%). MS: m/e 830 (М+Н)+.

Этап Е: (3R или S)-3-((4-амино-7-((6-((1-(метиламино)пропан-2-ил)окси)пиридин-3ил)метил)имидазо[2,1-Г ][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол (соединение А109).

Трет-бутил(2-((5-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((Щ или S)-1-гидроксигексан-3 ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пропил)(метил)карбамат (180 мг, 0,217 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл) и H2O (0,3 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С. После завершения растворитель удаляли в вакууме. Осадок разводили водой (20 мл) и ДХМ (20 мл) и водную фазу закисляли 1 Н HCl до значения рН от 1 до 2. Водную фазу промывали ДХМ (3x20 мл) и ощелачивали 2 Н NaOH до значения рН от 13 до 14 и экстрагировали ДХМ/i-PrOH (5/1, 3x100 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ/СН₃ОН(КН₃)=15/1) с получением титульного соединения (50 мг, 53%).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09 (d, J=13,6 Гц, 1H), 7,66-7,54 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,72 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,30-5,13 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,94-2,69 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,98-1,80 (m, 2H), 1,80-1,55 (m, 2H), 1,53-1,34 (m, 2H), 1,29 (d, J=6,0 Гц, 3H), 0,92 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 430 (М+Н)+.

Соединение А110: (R или S)-3-((4-амино-7-(4-(3-(метиламино)пропил)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2 -ил)окси)гексан- 1-ол.

Этап А: 3-(4-бромфенил)-Ы-метилпропанамид.

К раствору 3-(4-бромфенил)пропановой кислоты (2 г, 8,73 ммоль) и CH3NH2 HCl (712 мг, 10,47 ммоль) и HATU (3,98 г, 10,47 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли DIEA (2,7 г, 20,93 ммоль) в атмосфере N2 при -0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°С. После завершения реакционную смесь гасили ледяной водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x80 мл). Комбинированные органические

- 78 046488 слои промывали водой (50 мл), солевым раствором (3x50 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (60%) с получением титульного соединения (3 г, неочищенный). MS: m/e 242, 244. (М+Н)+.

Этап В: 3-(4-бромфенил)-Ы-метилпропан-1-амин.

К раствору 3-(4-бромфенил)-Ы-метилпропанамида (2,6 г, неочищенный) в ТГФ (50 мл) добавляли ВН₃ в ТГФ (42 мл, 42,0 ммоль) в атмосфере N2 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 0°С и следующие 4 ч при 70°С. После завершения реакционную смесь охлаждали до 0°С и МеОН (20 мл) и 6 Н HCl (20 мл) добавляли по капле. Смесь возвращали в течение 0,5 ч и растворитель удаляли в вакууме. Водную фазу ощелачивали 50% NaOH и экстрагировали МТБЭ (3x80 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенным продуктом (2,5 г). MS: m/e 228, 230. (М+Н)⁺.

Этап С: трет-бутил(3-(4-бромфенил)пропил)(метил)карбамат.

К раствору 3-(4-бромфенил)-Ы-метилпропан-1-амина (2,5 г, неочищенный) в ДХМ (30 мл) добавляли Et₃N (1,8 г, 17,82 ммоль) и (Вос)₂О (2,3 г, 10,55 ммоль) в атмосфере N2 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°С. После завершения реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (20%) с получением титульного соединения (1,8 г, 63% в три этапа).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 7,46 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,19 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 3,15 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,52 (s, 2H), 1,73 (s, 2H), 1,35 (s, 9H) ppm. MS: m/e 350, 352 (М+Н)+.

Этап D: трет-бутил(3-(4-формилфенил)пропил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(3-(4-бромфенил)пропил)(метил)карбамата (1,7 г, 5,18 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли н-BuLi (4,8 мл, 7,68 ммоль) в атмосфере N2 при -78°C. После перемешивания в течение 0,5 ч при -78°С, ДМФ (570 мг, 7,8 ммоль) добавляли по капле. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 0,5 ч. После завершения реакционную смесь гасили водн. NH4Cl (50 мл) и экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (40%) с получением титульного соединения (1,2 г, 84%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 9,97 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7,46 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 3,18 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,64 (s, 2H), 1,80 (s, 2H), 1,36 (s, 9H) ppm. MS: m/e 300 (M+Na)+.

Этап Е: трет-бутил(3-(4-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7 ил)(гидрокси)метил)фенил)пропил)(метил)карбамат.

К раствору (R или S)-2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-N,N-бис(2,4диметоксибензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амина (600 мг, 0,934 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли нBuLi (0,88 мл, 1,41 ммоль) в атмосфере N₂ при -78°C. После перемешивания в течение 0,5 ч при -78°С, добавляли трет-бутил(3-(4-формилфенил)пропил)(метил)карбамат (310 мг, 1,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при -78°C. После завершения реакционную смесь гасили водн. NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (50%) с получением титульного соединения (660 мг, 77%). MS: m/e 919 (М+Н)+.

Этап F: трет-бутил^ или S)-(3-(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)фенил)пропил) (метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(3-(4-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7 ил)(гидрокси)метил)фенил)пропил)(метил)карбамата (560 мг, 0,609 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Pd/C (560 мг) и АсОН (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С в атмосфере Н₂ (1 атм). Смесь фильтровали и фильтрат комбинировали вместе и концентрировали в вакууме. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (60%) с получением титульного соединения (470 мг, 94%). MS: m/e 813 (М+Н)+.

Этап G: (R или S)-3-((4-амино-7-(4-(3-(метиламино)пропил)бензил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2ил)окси)гексан-1-ол (соединение А110).

Трет-бутил(Т или S)-(3 -(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-(( 1 -гидроксигексан-3 ил)окси)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)метил)фенил)пропил)(метил)карбамат (470 мг, 0,578 ммоль) растворяли в ТФУ (5 мл) и H2O (0,5 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С. После завершения растворитель удаляли в вакууме. Осадок разводили водой (20 мл) и ДХМ (20 мл) и водную фазу закисляли 1 Н HCl до значения рН от 1 до 2. Водную фазу промывали ДХМ (3x20

- 79 046488 мл) и ощелачивали 2 Н NaOH до значения рН от 13 до 14 и экстрагировали ДХМ/i-PrOH (5/1, 3x100 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ/СНзОН (NH₃)=15/1) с получением титульного соединения (125 мг, 53%).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,27 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,13 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 5,18 (s, 1H), 4,16 (s, 2Н), 3,65 (s, 2Н), 2,63 (dd, J=13,6, 6,8 Гц, 4Н), 2,41 (s, 3H), 1,95-1,76 (m, 4H), 1,76-1,58 (m, 2Н), 1,41 (s, 2Н), 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 413 (М+Н)+.

Соединение A111: (R или S)-3-((4-амино-7-(2,3-дифmор-4-(2(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол.

Этап А: трет-бутил(2-(2,3-дифтор-4-формилфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 2,3-дифтор-4-гидроксибензальдегида (1,58 г, 10 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли третбутил(2-гидроксиэтил)(метил)карбамат (1,75 г, 10 ммоль) и PPh₃ (3,4 г, 13 ммоль). Смесь защищали азотом и охлаждали до 0 градусов. Раствор DIAD (2,6 г, 13 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (1,1 г, 34,9%). MS: m/e: 316 (M+1)⁺.

Этап В: трет-бутил(2-(4-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7 -ил)(гидрокси)метил)-2,3дифторфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору (R или S)-2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-N,N-бис(2,4диметоксибензил)имидазо[2,14][1,2,4]триазин-4-амин (320 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1,6 М, 0,7 мл, 1,1 ммоль) поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле суспензию трет-бутил(2-(2,3-дифтор-4формилфенокси)этил)(метил)карбамата (315 мг, 1 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи ВЭЖХ с получением целевого соединения (100 мг, 23,3%). MS: m/e 957 (М+1)+.

Этап С: трет-бутил^ или S)-(2-(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-2,3-дифторфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(2-(4-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7 -ил)(гидрокси)метил)-2,3дифторфенокси)этил)(метил)карбамата (100 мг, 0,104 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (100 мг). Смесь защищали водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (60 мг, 68,1%). MS: m/e: 851 (M+1)+.

Этап D: (R или S)-3-((4-амино-7-(2,3-дифтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1Д[1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол (соединение А111).

К смеси продукта этапа С (60 мг, 0,07 ммоль) в ТФУ (9 мл) добавляли H2O (1 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли 2Н раствор NaOH (10 мл) и ДХМ (20 мл) и перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь разделяли. Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (4 мг, 12,9%).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,88 (d, J=8,1 Гц, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,20 (s, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,89 (s, 2H), 1,68 (d, J=5,7 Гц, 2H), 1,40 (s, 2H), 0,91 (t, J=7,1 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 451 (M+1)+.

Соединение А112: (R или S)-3-((4-амино-7-(2,5-дифтор-4-(2(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол.

Этап А: трет-бутил(2-(2,5-дифтор-4-формилфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 2,5-дифтор-4-гидроксибензальдегида (316 мг, 2 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли третбутил(2-гидроксиэтил)(метил)карбамат (350 мг, 2 ммоль) и PPh3 (655 мг, 2,5 ммоль). Смесь защищали азотом и охлаждали до 0 градусов. Раствор DIAD (505 мг, 2,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (448 г, 71,1%). MS: m/e: 316 (M+1)+.

Этап В: трет-бутил(2-(4-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-2,5

- 80 046488 дифторфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору (R или S)-2-((1-(6eH3n.TOKCn)reKcaH-3-n.i)OKCn)-N,N-6nc(2,4диметоксибензил)имидазо[2,1Т|[1,2,4|триазин-4-амина (448 мг, 0,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1,6 М, 0,9 мл, 1,4 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле суспензию трет-бутил(2-(2,5-дифтор-4формилфенокси)этил)(метил)карбамата (310 мг, 1 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи ВЭЖХ с получением целевого соединения (280 мг, 41,8%). MS: m/e 957 (М+1)+.

Этап С: трет-бутил^ или S)-(2-(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-2,5-дифторфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(2-(4-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7 -ил)(гидрокси)метил)-2,5дифторфенокси)этил)(метил)карбамата (280 мг, 0,295 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (300 мг). Смесь защищали водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (110 мг, 44%). MS: m/e: 851 (M+1)⁺.

Этап D: (R или S)-3-((4-амино-7-(2,5-дифтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол (соединение А112).

К смеси продукта этапа С (110 мг, 0,129 ммоль) в ТФУ (9 мл) добавляли H2O (1 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли 2 Н раствор NaOH (10 мл) и ДХМ (20 мл) и перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь разделяли. Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (22 мг, 37,9%).

¹H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,30 (s, 1H), 7,09-7,01 (m, 1H), 7,01-6,88 (m, 1H), 5,25-5,10 (m, 1H), 4,14 (s, 4H), 3,65 (s, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,91 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,40 (s, 2H), 0,90 (d, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 451 (M+1)+.

Соединение А113: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-метокси-5-(2(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин -2-ил)окси)гексан-1-ол.

Этап А: трет-бутил(2-(3 -формил-4-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 5-гидрокси-2-метоксибензальдегида (1 г, 6,58 ммоль), трет-бутил(2гидроксиэтил)(метил)карбамата (1,15 г, 6,57 ммоль) и PPh₃ (2,6 г, 9,92 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли раствор DTAD (1,7 г, 7,39 ммоль) в ТГФ (20 мл) в атмосфере N2 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°С. После завершения реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Комбинированные органические слои промывали водн. NaHCO₃ (3x50 мл), водой (30 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (20%) с получением титульного соединения (1.7 г, неочищенный). MS: m/e 332 (M+Na)+.

Этап В: трет-бутил(2-(3-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-4метоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору (R или S)-2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-N,N-бис(2,4диметоксибензил)имидазо[2,1-1Т][1,2,4]триазин-4-амина (500 мг, 0,78 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли нBuLi (2,4 мл, 3,84 ммоль) в атмосфере N₂ при -78°С. После перемешивания в течение 0,5 ч при -78°С, добавляли трет-бутил(2-(3-формил-4-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат (720 мг, неочищенный). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при -78°С. После завершения реакционную смесь гасили водн. NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (60%) с получением титульного соединения (370 мг, 50%). MS: m/e 952 (М+1)+.

Этап С: трет-бутил^ или S)-(2-(3-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-4-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(2-(3-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-4метоксифенокси)этил)(метил)карбамата (370 мг, 0,389 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (370 мг) и АсОН (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С в атмосфере Н₂ (1 атм). Смесь фильтровали, и фильтрат комбинировали вместе и концентрировали в вакууме. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петрролейном эфире (80%) с

- 81 046488 получением титульного соединения (200 мг, 61%). MS: m/e 845 (М+1)+.

Этап D: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-метокси-5-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1П[1,2,4|триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол (соединение А113).

Трет-бутил^ или S)-(2-(3 -((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-(( 1 -гидроксигексан-3 ил)окси)имидазо[2.1-Г| [1,2,4]триазин-7-ил)метил)-4-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат (200 мг, 0,237 ммоль) растворяли в ТФУ (5 мл) и H₂O (0,5 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С. После завершения растворитель удаляли в вакууме. Осадок разводили водой (20 мл) и ДХМ (20 мл) и водную фазу закисляли 1 Н HCl до значения рН от 1 до 2. Водную фазу промывали ДХМ (3x20 мл) и ощелачивали 2 Н NaOH до значения рН от 13 до 14 и экстрагировали ДХМ/i-PrOH (5/1, 3x100 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ/СН₃ОН (NH₃) = 15/1) с получением титульного соединения (60 мг, 57%).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,20 (s, 1H), 6,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,84-6,78 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,275,09 (m, 1H), 4,20-4,04 (m, 2H), 3,99 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,95 (t, J=5,2 Гц, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,90 (d, J=5,2 Гц, 2H), 1,81-1,56 (m, 2H), 1,52-1,30 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 445 (M+1)⁺.

Соединение А114: (R или S)-3-((4-амино-7-(3,5-дифтор-4-(2(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1-Г][ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол.

Этап А: трет-бутил(2-(2,6-дифтор-4-формилфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 3,5-дифтор-4-гидроксибензальдегида (1,58 г, 10 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли третбутил(2-гидроксиэтил)(метил)карбамат (1,7 г, 10 ммоль) и PPh₃ (3,4 г, 13 ммоль). Смесь защищали азотом и охлаждали до 0 градусов. Раствор DIAD (2,6 г, 13 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (1 г, 31,7%). MS: m/e: 316 (M+1)⁺.

Этап В: трет-бутил(2-(4-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(3,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-2,6дифторфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору (R или S)-2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-N,N-бис(2,4диметоксибензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амин (300 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1,6 М, 0,9 мл, 1,5 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле суспензию трет-бутил(2-(2,6-дифтор-4формилфенокси)этил)(метил)карбамата (315 мг, 1 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4C1, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (280 мг, 58,5%). MS: m/e 957 (М+1)⁺.

Этап С: трет-бутил^ или S)-(2-(4-((4-(бис(3,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-2,6-дифторфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(2-(4-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(3,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-2,6дифторфенокси)этил)(метил)карбамата (280 мг, 0,292 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (300 мг). Смесь защищали водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (140 мг, 56,4%). MS: m/e: 851 (M+1)⁺.

Этап D: (R или S)-3-((4-амино-7-(3,5-дифтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол (соединение А114).

К смеси продукта этапа С (140 мг, 0,164 ммоль) в ТФУ (9 мл) добавляли H2O (1 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли 2 Н раствор NaOH (10 мл) и ДХМ (20 мл) и перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь разделяли. Органическую фазу высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (9 мг, 12,1%).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,38 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,20-5,15 (m, 1H), 4,19 (d, J=9,4 Гц, 4Н), 3,64 (s, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,75-1,59 (m 2Н), 1,52-1,39 (m, 2Н), 0,91 (t, J=7,4 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 451 (M+1)+.

Соединение А115: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-фтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1Г] [ 1,2,4]триазин-2 -ил)окси)гексан- 1-ол.

К раствору 2-фтор-4-гидроксибензальдегида (1,4 г, 10 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли трет

- 82 046488 бутил(2-гидроксиэтил)(метил)карбамат (1,75 г, 10 ммоль) и PPh3 (3,4 г, 13 ммоль). Смесь защищали азотом и охлаждали до 0 градусов. Раствор DIAD (2,6 г, 13 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (0,9 г, 30,3%). MS: m/e: 298 (M+1)+.

Этап В: трет-бутил(2-(4-((2-((Щ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(3,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7 -ил)(гидрокси)метил)-3 фторфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору (R или S)-2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-N,N-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-4-амина (641 мг, 1 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1,6 М, 1,25 мл, 2 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле суспензию трет-бутил(2-(3-фтор-4-формилфенокси)этил)(метил)карбамата (450 мг, 1,5 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (700 мг, 74,6%). MS: m/e 939 (М+1)+.

Этап С: трет-бутилЩ или S)-(2-(4-((4-(бис(3,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-3 -фторфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(2-(4-((2-((Щ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(3,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-3 фторфенокси)этил)(метил)карбамата (700 мг, 0,746 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (700 мг). Смесь защищали водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (350 мг, 56,4%). MS: m/e: 833 (M+1)+.

Этап D: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-фтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол (соединение А115).

К смеси продукта этапа С (2,2 г, 2,6 ммоль) в ТФУ (18 мл) добавляли H2O (2 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли 2 Н раствор NaOH (20 мл) и ДХМ (60 мл) и перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь разделяли. Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (0,8 г, 70%).

¹H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,25 (s, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 6,78-6,64 (m, 2H), 5,25-5,13 (m, 1H), 4,14-4,06 (m, 4Н), 3,76-3,59 (m, 2Н), 2,94 (d, J=4,3 Гц, 2Н), 2,44 (d, J=3,1 Гц, 3H), 1,90 (s, 2H), 1,75-1,56 (m, 2H), 1,48-1,36 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,3 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 433 (M+1)+.

Соединение А116: (R или S)-3-((4-амино-7-(3-метокси-5-(2(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин -2-ил)окси)гексан-1-ол.

Этап А: трет-бутил(2-(3-формил-5-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 3-гидрокси-5-метоксибензальдегида (1 г, 6,58 ммоль), трет-бутил(2гидроксиэтил)(метил)карбамата (1,15 г, 6,57 ммоль) и PPh3 (2,6 г, 9,92 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли раствор DTAD (1,7 г, 7,39 ммоль) в ТГФ (20 мл) в атмосфере N2 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°С. После завершения реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Комбинированные органические слои промывали водн. NaHCO₃ (3x50 мл), водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (33%) с получением титульного соединения (2 г, неочищенный). MS: m/e 332 (M+Na)+.

Этап В: трет-бутил(2-(3-((2-((Щ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-5метоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору (R или S)-2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-N,N-бис(2,4диметоксибензил)имидазо[2,1-Л[1,2,4]триазин-4-амина (500 мг, 0,78 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли нBuLi (3,2 мл, 5,12 ммоль) в атмосфере N2 при -78°С. После перемешивания в течение 0,5 ч при -78°С, добавляли трет-бутил(2-(3-формил-5-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат (1,1 г, неочищенный). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при -78°C. После завершения реакционную смесь гасили водн. NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (60%) с получением титульного соединения (250 мг, 34%). MS: m/e 951 (М+1)+.

Этап С: трет-бутилЩ или S)-(2-(3-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3

- 83 046488 ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-5-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(2-(3-((2-(((К. или S)-1-(6eH3n.TOKCn)reKcaH-3-n.i)OKCn)-4-(6nc(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-5метоксифенокси)этил)(метил)карбамата (250 мг, 0,263 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (250 мг) и АсОН (0.26 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С в атмосфере Н₂ (1 атм). Смесь фильтровали и фильтрат комбинировали вместе и концентрировали в вакууме. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (80%) с получением титульного соединения (120 мг, 54%). MS: m/e 845 (М+1)+.

Этап D: (R или S)-3-((4-αмино-7-(3-метокси-5-(2-(метилαмино)этокси)бензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол (соединение А116).

Трет-бутил^ или S)-(2-(3-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-5-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат (120 мг, 0,142 ммоль) растворяли в ТФУ (4 мл) и H2O (0,4 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С. После завершения растворитель удаляли в вакууме. Осадок разводили водой (20 мл) и ДХМ (20 мл) и водную фазу закисляли 1 Н HCl до значения рН от 1 до 2. Водную фазу промывали ДХМ (3x20 мл) и ощелачивали 2 Н NaOH до значения рН от 13 до 14 и экстрагировали ДХМ/i-PrOH (5/1, 3x100 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ/СНзОН (NH₃) = 15/1) с получением титульного соединения (45 мг, 71%).

¹H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,31 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,21-5,13 (m, 1H), 4,15 (s, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,64 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,32 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,96-1,79 (m, 2H), 1,78-1,56 (m, 2Н), 1,49-1,31 (m, 2Н), 0,90 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 445 (M+1)⁺.

Соединение А117: (R или S)-3-((4-aмино-7-(4-метокси-3-(2-(метилaмино)этокси)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин -2-ил)окси)гексан-1 -ол.

Этап А: трет-бутил(2-(5-формил-2-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 3-гидрокси-4-метоксибензальдегида (1 г, 6,58 ммоль), трет-бутил(2гидроксиэтил)(метил)карбамата (1,15 г, 6,57 ммоль) и PPh₃ (2,6 г, 9,92 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли раствор DIAD (1,7 г, 8,42 ммоль) в ТГФ (20 мл) в атмосфере N2 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°С. После завершения реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Комбинированные органические слои промывали водн. Na₂CO₃ (3x50 мл), водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (33%) с получением титульного соединения (2,8 г, неочищенный). MS: m/e 332. (M+Na)+.

Этап В: трет-бутил(2-(5-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-2метоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору (R или S)-2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амина (500 мг, 0,78 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли н-BuLi (3,2 мл, 5,12 ммоль) в атмосфере N2 при -78°С. После перемешивания в течение 0,5 ч при -78°С, добавляли третбутил(2-(5-формил-2-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат (830 мг, неочищенный). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при -78°С. После завершения реакционную смесь гасили водн. NH4Cl (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (60%) с получением титульного соединения (240 мг, 32%). MS: m/e 951 (М+1)+.

Этап С: трет-бутил^ или S)-(2-(5-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-2-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(2-(5-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-2метоксифенокси)этил)(метил)карбамата (240 мг, 0,252 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (240 мг) и АсОН (0.24 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С в атмосфере Н₂ (1 атм). Смесь фильтровали, и фильтрат комбинировали вместе и концентрировали в вакууме. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (80%) с получением титульного соединения (100 мг, 54%). MS: m/e 845 (М+1)+.

Этап D: (R или S)-3-((4-αмино-7-(4-метокси-3-(2-(метилαмино)этокси)бензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол (соединение А117).

Трет-бутил^ или S)-(2-(5-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-2-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат (100 мг, 0,118 ммоль) растворяли в ТФУ (4 мл) и H2O (0,4 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С. После завершения растворитель удаляли в вакууме. Осадок разводили водой (20 мл)

- 84 046488 и ДХМ (20 мл) и водную фазу закисляли 1 Н HCl до значения рН от 1 до 2. Водную фазу промывали ДХМ (3x20 мл) и ощелачивали 2 Н NaOH до значения рН от 13 до 14 и экстрагировали ДХМ/i-PrOH (5/1, 3x100 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ/СНзОН (NH₃) = 15/1) с получением титульного соединения (30 мг, 58%).

¹H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,27 (s, 1H), 6,99-6,86 (m, 3H), 5,22-5,18 (m, 1H), 4,18-4,04 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,70-3,61 (m, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,61-2,49 (m, 3H), 1,96-1,79 (m, 2H), 1,78-1,54 (m, 2H), 1,51-1,34 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 445 (M+1)+.

Соединение A118: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-метокси-3-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин -2-ил)окси)гексан-1 -ол.

Этап А: трет-бутил(2-(3 -формил-2-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 3-гидрокси-2-метоксибензальдегида (1 г, 6,58 ммоль), трет-бутил(2гидроксиэтил)(метил)карбамата (1,15 г, 6,57 ммоль) и PPh₃ (2,6 г, 9,92 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли раствор DTAD (1,7 г, 7,39 ммоль) в ТГФ (20 мл) в атмосфере N2 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°С. После завершения реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Комбинированные органические слои промывали водн. NaHCO₃ (3x50 мл), водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейный эфир (20%) с получением титульного соединения (2,3 г, неочищенный). MS: m/e 332 (M+Na)+.

Этап В: трет-бутил(2-(3-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-2метоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору (R или S)-2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-N,N-бис(2,4диметоксибензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амина (500 мг, 0,78 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли нBuLi (3,2 мл, 5,12 ммоль) в атмосфере N2 при -78°С. После перемешивания в течение 0,5 ч при -78°С добавляли трет-бутил(2-(3-формил-2-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат (1,1 г, неочищенный). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при -78°С. После завершения реакционную смесь гасили водн. NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (60%) с получением титульного соединения (260 мг, 35%). MS: m/e 951 (М+1)+.

Этап С: трет-бутил^ или S)-(2-(3-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-2-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(2-(3-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-2метоксифенокси)этил)(метил)карбамата (260 мг, 0,273 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (260 мг) и АсОН (0,26 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С в атмосфере Н₂ (1 атм). Смесь фильтровали, и фильтрат комбинировали вместе и концентрировали в вакууме. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (80%) с получением титульного соединения (150 мг, 65%). MS: m/e 845 (М+1)+.

Этап D: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-метокси-3-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол (соединение А118).

Трет-бутил^ или S)-(2-(3-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-2-метоксифенокси)этил)(метил)карбамат (150 мг, 0,177 ммоль) растворяли в ТФУ (5 мл) и H2O (0,5 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С. После завершения растворитель удаляли в вакууме. Осадок разводили водой (20 мл) и ДХМ (20 мл) и водную фазу закисляли 1 Н HCl до значения рН от 1 до 2. Водную фазу промывали ДХМ (3x20 мл) и ощелачивали 2 Н NaOH до значения рН от 13 до 14 и экстрагировали ДХМ/i-PrOH (5/1, 3x100 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ/СН_зОН (NH₃)=15/1) с получением титульного соединения (48 мг, 61%).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,20 (s, 1H), 7,02-6,91 (m, 2H), 6,85 (d, J=6,8 Гц, 1H), 5,25-5,15 (m, 1H), 4,24-4,11 (m, 4Н), 3,79 (s, 3H), 3,65 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,10 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 2,56 (s, 3H), 1,97-1,81 (m, 2H), 1,79-1,57 (m, 2H), 1,50-1,22 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 445 (M+1)+.

Соединение А119 и соединение А120: (R или S)-3-((4-амино-7-(4-(2(метиламино)этил)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-оли (S или R)-3 -((4-амино-7(4-(2-(метиламино)этил)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол.

Соединение А95 3 -((4-амино-7 -(4-(2-(метиламино)этил)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-2ил)окси)гекс ан-1-ол (45 мг, 0,168 ммоль) очищали при помощи преп-СКФХ (хиральная колонка РАК AD-H, 3 см*25 см, 5 мкм, скорость тока 45 мл/мин фаза: Гексан (2 мМ Н2Н₃-МеОН): ИПС = 80: 20, УФ:

- 85 046488

220 нм, 25°C) с получением соединения А119 (20 мг) и соединения А120 (23 мг).

Соединение А119 (оптический изомер 1): 1H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,29 (s,

1H), 7,24 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,16 (d, J=7,6 Гц, 2H), 5,18 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,80 (s, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,90 (s, 2H), 1,78-1,55 (m, 2H), 1,49-1,34 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 399 (M+1)+.

Соединение А120 (оптический изомер 2): ¹Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,31-7,25 (m, 3H), 7,19 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 5,25-5,10 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,04 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,87 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,56 (s, 3H), 1,94-1,81 (m, 2H), 1,79-1,56 (m, 2H), 1,49-1,34 (m, 2Н), 0,92 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 399 (M+1)+.

Соединение А121: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-этокси-4-(2-(метиламино)этокси) бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2 -ил)окси)гексан- 1-ол.

Этап А: 4-хлор-2-этоксибензальдегид.

К смеси 4-хлор-2-гидроксибензальдегида (1,56 г, 10 ммоль) и K₂CO₃ (3,45 г, 25 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли иодэтан (2,34 г, 15 ммоль) при кт и полученную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь разводили ЭА (50 мл), фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором (50 млх3), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (1,70 г, выход: 92%). MS: m/e 185 (М+1)+.

Этап В: трет-бутил(2-(3-этокси-4-формилфенокси)этил)(метил)карбамат.

Смесь 4-хлор-2-этоксибензальдегида (736 мг, 4 ммоль), трет-бутил(2гидроксиэтил)(метил)карбамата (1,05 г, 6 ммоль), Pd₂(dba)₃ (183 мг, 0,2 ммоль), RuPhos (186 мг, 0,4 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,6 г, 8 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере N2 в течение 16 ч. Смесь охлаждали и разбавляли ЭА (20 мл), фильтровали и фильтрат промывали солевым раствором (10 млх3), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (500 мг, выход: 38%). MS: m/e 324 (М+1)+.

Этап С: трет-бутил(2-(4-((2-(^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-3 этоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору (R или S)-2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-N,N-бис(2,4диметоксибензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4 ]триазин-4-амина (340 мг, 0,53 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли нBuLi (1,6 М, 2,0 мл, 3,2 ммоль) при -78°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем раствор трет-бутил(2-(3-этокси-4-формилфенокси)этил)(метил)карбамата (340 мг, 1,05 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли к системе при -78°С. Реакцию перемешивали в течение 30 мин и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию гасили насыщенным NH₄Cl (00 мл) при комнатной температуре и экстрагировали ЭА (10 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором (10 млх3), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного соединения (125 мг, выход: 25%). MS: m/e 965 (М+1)⁺.

Этап D: трет-бутил^ или S)-(2-(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-3 -этоксифенокси)этил)(метил)карбамат.

Смесь трет-бутил(2-(4-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-3 этоксифенокси)этил)(метил)карбамата (180 мг, 0,187 ммоль), Pd/C (влажный, 200 мг) и АсОН (5 капель) в МеОН (5 мл) перемешивали при 40°С в атмосфере Н2 при кт в течение 16 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в атмосфере с высоким вакуумом с получением титульного продукта (85 мг, неочищенный). MS: m/e 859 (М+1)+.

Этап Е: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-этокси-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-2 -ил)окси)гексан-1-ол (соединение А121).

Трет-бутил^ или S)-(2-(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-(( 1 -гидроксигексан-3 ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-3 -этоксифенокси)этил)(метил)карбамат (85 мг, неочищенный) в ТФУ (3 мл) перемешивали при кт в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок разводили МеОН (3 мл), очищали NaOH (1 мл, 4 М), перемешивали при кт в течение 1 часа и концентрировали для удаления МеОН. Полученный водный раствор экстрагировали ДХМ (3 млх3). Полученные органические вещества промывали солевым раствором (5 млх2), высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением титульного соединения (5,5 мг, выход: 6% в два этапа).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,20-7,11 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,50 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,29-5,13 (m, 1H), 4,25-4,16 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,07-3,97 (m, 2H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,41-3,34 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,961,85 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H), 1,37 (t, J=6,8 Гц, 3H), 0,93 (t, J=7,2 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 459 (M+1)+.

Соединение А122: (R или S)-3-((4-амино-7-((6-(2-(метиламино)пропокси)пиридин-3ил)метил)имидазо[2,1-Г] [1,2,4]т риазин-2-ил)окси)гексан-1-ол.

- 86 046488

Этап А: трет-бутил(1-гидроксипропан-2-ил)(метил)карбамат.

К раствору Н-(трет-бутоксикарбонил)-Н-метилаланина (1 г, 4,93 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли ВН₃ (7,5 мл, 7,5 ммоль) в атмосфере N₂ при -0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Затем по капле добавляли воду (5 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 10 мин по капле добавляли 10% Na₂CO₃ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С. После завершения реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором (3x20 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (900 мг, 96%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 4,66 (s, 1H), 4,14-3,86 (m, 1H), 3,43-3,26 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,39 (s, 9Н), 0,97 (s, 3H).

Этап В: трет-бутил(1-((5-формилпиридин-2-ил)окси)пропан-2-ил)(метил)карбамат.

К раствору 6-хлорникотинальдегида (570 мг, 4,01 ммоль), трет-бутил(1-гидроксипропан-2ил)(метил)карбамата (900 мг, 4,76 ммоль), Pd₂(dba)₃-CHCl₃ (311 мг, 0,3 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,6 г, 7,97 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли RuPhos (280 мг, 0,599 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 95°С. Смесь фильтровали, и фильтрат комбинировали вместе и концентрировали в вакууме. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (25%) с получением титульного соединения (1 г, 85%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО<) δ 9,97 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,60-4,16 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,47-1,06 (m, 12H) ppm, MS: m/e 295, (М+Н)+.

Этап С: трет-бутил(1-((5-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)пиридин-2-ил)окси)пропан2-ил)(метил)карбамат.

К раствору (R или S)-2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амина (600 мг, 0,934 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли н-BuLi (0,88 мл, 1,41 ммоль) в атмосфере N₂ при -78°С. После перемешивания в течение 0,5 ч при -78°С добавляли третбутил(1-((5-формилпиридин-2-ил)окси)пропан-2-ил)(метил)карбамат (328 мг, 1,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при -78°С. После завершения, реакционную смесь гасили водн. NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (70%) с получением титульного соединения (700 мг, 80%). MS: m/e 936 (М+Н)+.

Этап D: трет-бутил(1-((5-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((^ или S)-1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пропан-2-ил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(1-((5-((2-(((И или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)пиридин-2-ил)окси)пропан2-ил)(метил)карбамата (700 мг, 0,748 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли Pd/C (700 мг) и АсОН (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С в атмосфере Н₂ (1 атм). Смесь фильтровали, и фильтрат комбинировали вместе и концентрировали в вакууме. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом в петролейном эфире (70%) с получением титульного соединения (200 мг, 32%). MS: m/e 830 (М+Н)+.

Этап Е: (R или S)-3-((4-амино-7-((6-(2-(метиламино)пропокси)пиридин-3-ил)метил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол (соединение А122).

Трет-бутил(1-((5-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((^ или S)-1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил)метил)пиридин-2-ил)окси)пропан-2-ил) (метил)карбамат (200 мг, 0,241 ммоль) растворяли в ТФУ (4 мл) и H2O (0,4 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С. После завершения растворитель удаляли в вакууме. Осадок разводили водой (20 мл) и ДХМ (20 мл) и водную фазу закисляли 1 Н HCl до значения рН от 1 до 2. Водную фазу промывали ДХМ (3x20 мл) и ощелачивали 2 Н NaOH до значения рН от 13 до 14 и экстрагировали ДХМ/i-PrOH (5/1, 3x100 мл). Комбинированные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением осадка. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ/СН₃ОН(МН₃)=15/1) с получением титульного соединения (60 мг, 58%).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,13 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,81 (d, J=4,8 Гц, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,16 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,91 (s, 2H), 1,80-1,60 (m, 2Н), 1,54-1,31 (m, 2Н), 1,23 (s, 3H), 0,94 (s, 3H) ppm. MS: m/e 430 (М+Н)+.

Соединение А123: (R или S)-3-((4-амино-7-(2,6-дифтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол.

Этап А: трет-бутил(2-(3,5-дифтор-4-формилфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 3,5-дифтор-4-гидроксибензальдегида (316 мг, 2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли третбутил(2-гидроксиэтил)(метил)карбамата (350 мг, 2 ммоль) и PPh3 (655 мг, 2,5 ммоль). Смесь защищали азотом и охлаждали до 0 градусов. Раствор DIAD (505 мг, 2,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный рас

- 87 046488 твор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (180 мг, 28,5%). MS: m/e: 316 (M+1)+.

Этап В: трет-бутил(2-(4-((2-(((К. или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-3,5дифторфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору (R или S)-2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амина (300 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по капле раствор нBuLi (1,6 М, 0,9 мл, 1,5 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч суспензию добавляли по капле трет-бутил(2-(3,5-дифтор-4-формилфенокси)этил)(метил)карбамата (180 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (120 мг, 25,1%). MS: m/e 957 (М+1)+.

Этап С: трет-бутил^ или S)-(2-(4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)амино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-3,5-дифторфенокси)этил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(2-(4-((2-(((К. или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)-3,5дифторфенокси)этил)(метил)карбамата (120 мг, 0,125 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (200 мг). Смесь защищали водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (60 мг, 56,2%). MS: m/e: 851 (M+1)+.

Этап D: (R или S)-3-((4-амино-7-(2,6-дифтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол (соединение А123).

К смеси продукта этапа С (60 мг, 0,07 ммоль) в ТФУ (9 мл) добавляли H2O (1 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли 2 Н раствор NaOH (10 мл) и ДХМ (20 мл) и перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь разделяли. Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (8 мг, 25,2%).

1H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,21 (s, 1H), 6,68 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 5,26 (s, 1H), 4,15 (dd, J=12,0, 7,3 Гц, 4Н), 3,67 (s, 2Н), 3,09 (s, 2Н), 2,56 (s, 3H), 1,94 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 1,72 (s, 2Н), 1,45 (s, 2Н), 0,97 (t, J=7,4 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 451 (M+1)+.

Соединение А124: (R или S)-3-((4-αмино-7-((4-(2-(метилαмино)этокси)нафтαлен-1ил)метил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол.

Этап А: трет-бутил(2-((4-формилнафтален-1-ил)окси)этил)(метил)карбамат.

К раствору 4-гидрокси-1-нафтальдегида (344 мг, 2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли трет-бутил(2гидроксиэтил)(метил)карбамат (350 мг, 2 ммоль) и PPh₃ (655 мг, 2,5 ммоль), Смесь защищали азотом и охлаждали до 0 градусов. Раствор DIAD (505 мг, 2,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь этилацетатом. Комбинированные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (400 мг, 60,7%). MS: m/e: 330 (M+1)+.

Этап В: трет-бутил(2-((4-((2-((^ или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)нафтален-1ил)окси)этил)(метил)карбамат.

К раствору (R или S)-2-((1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-N,N-бис(4-метоксибензил)имидазо[2,1Г][1,2,4]триазин-4-амина (519 мг, 0,8 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по капле раствор н-BuLi (1,6 М, 1,5 мл, 2,4 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне от -75 до -65°С. Спустя 1 ч добавляли по капле суспензию трет-бутил(2-((4-формилнафтален-1-ил)окси)этил)(метил)карбамата (400 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (20 млх3), промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ с получением целевого соединения (220 мг, 22,6%). MS: m/e 971 (М+1)+.

Этап С: трет-бутил^ или S)-(2-((4-((4-(бис(2,4-диметоксибензил)αмино)-2-((1-гидроксигексан-3ил)окси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)нафтален-1 -ил)окси)этил)(метил)карбамат.

К раствору трет-бутил(2-((4-((2-(((И или S)-1-(бензилокси)гексан-3-ил)окси)-4-(бис(2,4диметоксибензил)амино)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(гидрокси)метил)нафтален-1

- 88 046488 ил)окси)этил)(метил)карбамата (220 мг, 0,226 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (300 мг). Смесь защищали водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (60 мг, 30%). MS: m/e: 865 (M+1)+.

Этап D: (R или S)-3-((4-амино-7-((4-(2-(метиламино)этокси)нафтален-1-ил)метил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2 -ил)окси)гексан- 1-ол.

К смеси продукта этапа С (60 г, 0,069 ммоль) в ТФУ (18 мл) добавляли H2O (2 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости. К осадку добавляли 2 Н раствор NaOH (20 мл) и ДХМ (60 мл) и перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь разделяли. Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением целевого соединения (10 мг, 31,1%).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,93 (s, 2Н), 1,74 (s, 2Н), 1,41 (s, 2Н), 0,91 (s, 3H) ppm. MS: m/e 465 (M+1)+.

Соединение С1: 2-бутокси-8-(3 -(пирролидин-1-илметил)бензил)пиразоло [1,5-а][ 1,3,5]триазин-4амин.

Этап А: трет-бутил(2-бутоксипиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-ил)карбамат.

К перемешанному раствору 2-бутоксипиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-амина (50 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли ди-трет-бутидикарбоната (130 мг, 0,6 ммоль) и ДМАП (10 мг, 0,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь разводили H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (10 млх3). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением продукта (100 мг, 100%) в виде белых твердых веществ. MS: m/e 308 (М+1)+.

Этап В: трет-бутил(8 -бром-2-бутоксипиразоло [1,5-а][ 1,3,5]триазин-4 -ил)карбамат.

К перемешанному раствору добавляли трет-бутил(2-бутоксипиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4ил)карбамат (100 мг, 0,3 ммоль) в MeCN (10 мл), NBS (115 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением продукта (150 мг, 100%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e 386 (М+1)+.

Этап С: трет-бутил (2-бутокси-8-(гидрокси(3-(пирролидин-1-илметил)фенил)метил)пиразоло[1,5а][1,3,5]триа зин-4-ил)карбамат.

К перемешанному раствору трет-бутил(8-бром-2-бутоксипиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4ил)карбамата (150 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденному до -78°С и в атмосфере азота, добавляли по капле н-BuLi (1,6 М в гексане, 0,75 ммоль, 0,47 мл). После перемешивания в течение 20 мин медленно добавляли раствор 3-(пирролидин-1-илметил)бензальдегида (85 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением титульного продукта (100 мг, 67%). MS: m/e 498 (М+1)+.

Этап D: 2-бутокси-8-(3-(пирролидин-1-илметил)бензил)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-амин.

Раствор трет-бутил(2-бутокси-8-(гидрокси(3 -(пирролидин-1 -илметил)фенил)метил)пиразоло [1,5а][1,3,5]триазин-4-ил)карбамата (100 мг, 0,2 ммоль) в ТФУ (3 мл) и Et₃SiH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления ТФУ и Et₃SiH. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением продукта (10 мг, 13,1%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 8,45 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,35-7,02 (m, 4H), 4,27 (s, 2Н), 3,95 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,38-2,32 (m, 4H), 1,68-1,62 (m, 4H), 1,40 (s, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H), 0,90-0,85 (m, 3H) ppm. MS: m/e 381 (М+1)+.

Соединение С2: 2-бутокси-8-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)пиразоло [1,5-а][ 1,3,5]триазин-4амин.

Этап А: трет-бутил-(2-бутокси-8-(гидрокси(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)метил)пиразоло[1,5а][1,3,5]триазин-4-ил)карбамат.

К перемешанному раствору трет-бутил(8-бром-2-бутоксипиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4ил)карбамата (100 мг, 0,26 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденному до -78°С и в атмосфере азота, добавляли по капле н-BuLi (1,6 М в гексане, 0,75 ммоль, 0,47 мл). После перемешивания в течение 20 мин медленно добавляли раствор 4-(пирролидин-1-илметил)бензальдегида (100 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированную органиче

- 89 046488 скую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (220 мг, 100%), который непосредственно применяли на этапе. MS: m/e 497 (М+1)+.

Этап В: 2-бутокси-8-(4-(пирролидин-1 -илметил)бензил)пиразоло [1,5-а][ 1,3,5]триазин-4-амин.

Раствор трет-бутил(2-бутокси-8-(гидрокси(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)метил)пиразоло[1,5а][1,3,5]триазин-4-ил)карбамата (220 мг, 0,26 ммоль) в ТФУ (3 мл) и Et₃SiH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления ТФУ и Et₃SiH. К осадку добавляли ТФУ (5 мл) и перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением продукта (10 мг, 10,1%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧО δ 8,47 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,19 (s, 4H), 4,26 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,82 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,39-2,31 (m, 4H), 1,72-1,61 (m, 6H), 1,40 (dq, J=14,3, 7,2 Гц, 2Н), 0,98-0,87 (m, 3H) ppm. MS: m/e 381 (М+1)+.

Соединение С3: 5-бутокси-3-((5-хлор-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)пиразоло[1,5с]пиримидин-7 -амин.

Этап А: метил-7 -амино -5 -гидроксипиразоло [1,5-с] пиримидин-3 -карбоксилат.

К раствору диметил-3-оксопентандиоата (50 г, 0,29 моль) в этаноле (500 мл), добавляли ДМФ-ДМА (34,5 г, 0,29 моль) и смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Затем добавляли гидразинкарбоксимидамид гидрохлорид (35,4 г, 0,32 моль) и раствор нагревали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждали до кт осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали с получением продукта в виде желтого твердого вещества (24 г, 40%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10,99 (br,s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,82 (br,s, 2H), 6,27 (s, 1H), 3,76 (s, 3H) ppm. MS: m/e 209 (М+1)+.

Этап В: метил-7 -амино-5 -бутоксипиразоло [1,5-с] пиримидин-3 -карбоксилат.

1-иодбутан-(6,6 г, 36 ммоль) добавляли к раствору метил-7-амино-5-гидроксипиразоло[1,5с]пиримидин-3-карбоксилата (5 г, 24 ммоль) в ДМФ (100 мл). Раствор перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли воду (50 мл), и осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали до получения желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (6,1 г, 96%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,30 (s, 1H), 8,01 (br,s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,20 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,77 (s, 3H), 1,71-1,66 (m, 2H), 1,45-1,38 (m, 2Н), 0,89 (t, J=8,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 265 (М+1)+.

Этап С: метил-7-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5 -бутоксипиразоло [1,5-с] пиримидин-3 карбоксилат.

(Вос)₂О (7,7 г, 35,2 ммоль) добавляли по капле к раствору метил-7-амино-5-бутоксипиразоло[1,5с]пиримидин-3-карбоксилата (3,1 г, 11,7 ммоль) и ДМАП (714 мг, 5,9 ммоль) в ТГФ (250 мл). После добавления суспензия становилась прозрачной. Продолжали перемешивать при кт в течение 2 ч, затем концентрировали и очищали при помощи CombiFlash (ПЭ:ЭА=25%) с получением продукта (4,2 г, 78%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 8,37 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,30 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,91 (s, 3H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 0,97 (t, J=8,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 465 (M+1)+.

Этап D: трет-бутил(5 -бутокси-3 -(гидроксиметил)пиразоло [1,5-с] пиримидин-7-ил)карбамат.

К раствору алюмогидрида лития (782 мг, 20,6 ммоль) в ТГФ (60 мл) при 0°С добавляли по капле метил-7-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-бутоксипиразоло[1,5-с]пиримидин-3-карбок силат (4,2 г, 10,3 ммоль) в ТГФ (20 мл). Полученную смесь перемешивали постепенно при кт в течение 2 ч. Затем смесь гасили 0,8 мл воды, затем 0,8 мл раствора NaOH (15%) и 2,4 мл воды. Твердое вещество фильтровали и осадок суспендировали 100 мл метанола в течение 1 ч. После фильтрования фильтровальный осадок снова суспендировали 100 мл метанола. После фильтрования комбинированный фильтрат выпаривали с получением желаемого продукта (1,9 г, 50%).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,76 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,04 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,79-1,75 (m, 2H), 1,54-1,44 (m, 12H), 0,97 (t, J=8,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 337 (M+1)+.

Этап Е: трет-бутил(5 -бутокси-3 -формилпиразоло [1,5-с] пиримидин-7-ил)карбамат.

К охлажденному раствору трет-бутил(5-бутокси-3-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-с]пиримидип-7ил)карбамата (1,2 г, 3,6 ммоль) в ТГФ (110 мл) при 0°С, добавляли реагент Десса-Мартина (3,1 г, 7,2 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем постепенно нагревали до кт в течение 30 мин. Раствор гасили водой при 0°С до прозрачного раствора и экстрагировали этилацетатом (80 мл). Органический слой концентрировали и очищали при помощи CombiFlash (ПЭ:ЭА=25%) для получения продукта в виде бесцветного масла (270 мг, 23%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆) δ 10,19 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,31 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 12H), 0,95 (t, J=8,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 335 (М+1)+.

Этап F: трет-бутил-4-(5-((5-бутокси-7-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиразоло [1,5-с]пиримидин-3 ил)(гидрокси)метил)-3 -хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилат.

К охлажденному раствору добавляли по капле трет-бутил-4-(5-бром-3-хлорпиридин-2ил)пиперазин-1-карбоксилат (289 мг, 0,8 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°С (продуваемом N2), н-BuLi (1,6

- 90 046488

М, 1,2 мл). После перемешивали при -78°С в течение 30 мин добавляли трет-бутил-(5-бутокси-3формилпиразоло[1,5-с]пиримидин-7-ил)карбамат (270 мг, 0,8 ммоль) в ТГФ (5 мл). Полученную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин и затем нагревали до кт в течение 2 ч. Раствор гасили раствором NH₄Cl (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой высушивали Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем очищали при помощи CombiFlash (ПЭ:ЭА=50%) и преп-ТСХ (ПЭ:ЭА=1:1) с получением чистого продукта (80 мг, 16%). MS: m/e 632 (М+1)+.

Этап G: 5 -бутокси-3 -((5-хлор-6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)метил)пиразоло [ 1,5-с]пиримидин-7 амин.

Смесь трет-бутил-4-(5 -((5 -бутокси-7-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиразоло [1,5-с] пиримидин-3 ил)(гидрокси)метил)-3-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбо ксилата (20 мг, 0,03 ммоль) в триэтилсилане (0,5 мл) и трифторуксусной кислоте (0,5 мл) нагревали при 30°C в течение 2 ч. Затем концентрировали при помощи масляного насоса при 60°С с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи преп-ТСХ (ДХМ:MeOH=7:1) с получением продукта (5 мг, 38%).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,12 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,97 (d, J=4,0 Гц, 1H), 5,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,12-4,09 (m, 3H), 3,51-3,38 (m, 4H), 2,91-2,65 (m, 4H), 1,76-1,72 (m, 2H), 1,49-1,45 (m, 2Н), 0,98 (t, J=8,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 416 (M+1)+.

Соединение С4: 6-пропокси-3 -(4-(пирролидин-1 -илметил)бензил)имидазо [ 1 Д-^пиридазин^-амин.

Этап А: 6-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин.

К перемешанному раствору 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (2 г, 8,7 ммоль) в ДМФ (20 мл), добавляли бис(4-метоксибензил)амин (2,7 г, 10,44 ммоль) и DIEA (2,3 г, 17,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь разводили H2O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (20 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением продукта (2,8 мг, 80%) в виде твердого белого вещества. MS: m/e 308 (М+1)+.

Этап В: N,N-бис(4-метоксибензил)-6-пропоксиимugазо[1,2-b]пиридазин-8-амин.

К перемешанному раствору 6-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амина (2,2 г, 5,4 ммоль) в бутиловом спирте (10 мл), добавляли бутанолят натрия (50 мл, 4 M в бутиловым спирте). Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме. Осадок добавляли H2O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (20 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением продукта (2 г, 85,8%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e 437 (М+1)+.

Этап С: 8-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-пропоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбальдегид.

В 100 мл круглодонную колбу добавляли ДМФ (5 мл), POCl₃ (900 мг, 5,88 ммоль) добавляли к ДМФ при 0°С. Реакцию перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К данному раствору добавляли N,Nбис(4-метоксибензил)-6-пропоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин (300 мг, 0,69 ммоль). Реакцию перемешивали при кт в течение ночи. Смесь разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (20 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на колонке с получением продукта (300 мг, 94%) в виде твердого вещества желтого цвета. MS: m/e 475 (М+1)+.

Этап D: (8-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-пропоксиимидазо [ ^-^пиридазинД -ил)(4-(пирролиди н-1-илметил)фенил)метанол.

К перемешанному раствору 1-(4-бромбензил)пирролидина (140 мг, 0,55 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденному до -78°С и в атмосфере азота, добавляли по капле н-BuLi (1,6 М в гексане, 0,93 ммоль, 0,58 мл). После перемешивания в течение 50 мин, медленно добавляли раствор 8-(бис(4метоксибензил)амино)-6-nропоксиимидазо[1,2-b]пuридазин-3-карбальдегида (150 мг, 0,37 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме с получением продукта (60 мг, 25,6%). MS: М/е: 636 (М+1)+.

Этап Е: 6-бутокси-3 -(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо [ 1 Д-^пиридазин^-амин.

Раствор (8-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-пропоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)(4-(пирролиди н-1-илметил)фенил)метанола (60 мг, 0,09 ммоль) в ТФУ (3 мл) и Et₃SiH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления ТФУ и Et₃SiH. Осадок добавляли ТФУ (5 мл) и перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением продукта (5 мг, 14,2%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,83 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,39 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,30 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,04 (s, 2Н), 4,29 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 4,20 (t, J=6,1 Гц, 2Н), 3,95 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,01 (s, 2H), 1,91-1,77 (m, 2H), 1,69-1,56 (m, 2H), 1,35-1,19 (m, 2H), 0,85 (t, J=7,3 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 380 (М+1)+.

- 91 046488

Соединение С5: 6-бутокси-3 -((5-метил-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил)метил)имидазо [ 1,2-Ь]пирид азин-8-амин.

Этап А: трет-бутил-4-(5-((8-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-бутоксиимидазо[1,2-Ь]пиридази н-3ил)(гидрокси)метил)-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат.

К перемешанному раствору трет-бутил-4-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (180 мг, 0,44 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденному до -78°С и в атмосфере азота, добавляли по капле нBuLi (1,6 М в гексане, 0,99 ммоль, 0,618 мл). После перемешивания в течение 50 мин медленно добавляли раствор 8-(бис(4-метоксибензил)αмино)-6-nропоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбальдегида (201 мг, 0,66 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали EtOAc (15 млх3). Комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме с получением продукта (120 мг, 24,2%). MS: m/е: 752 (М+1)+.

Этап В: 6-бутокси-3-((5-метил-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)имидазо[1,2-b]пиридαзин-8амин.

Раствор трет-бутил-4-(5-((8-(бис(4-метоксибензил)aмино)-6-бутоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3ил)(гидрокси)метил)-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 0,16 ммоль) в ТФУ (3 мл) и Et₃SiH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления ТФУ и Et₃SiH. Осадок добавляли ТФУ (5 мл) и перемешивали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ с получением продукта (10 мг, 15,8%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 8,68 (br,s, 2H), 8,14-8,10 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,16-7,11 (m, 2H), 4,24 (br,s, 2H), 3,84 (s, 2Н), 3,26-3,14 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,72-1,59 (m, 2H), 1,33- 1,27 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,6, 3H) ppm. MS: m/e 396 (M+1)+.

Соединение С6: 2-бутокси-7 -((5-метил-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил)метил)-5Н-пирроло [3,2d] пиримидин-4 -амин.

Этап А: 2,4-дихлор-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[3,2Д]пиримидин.

К раствору 2,4-дихлор-5Н-пирроло[3,2Д]пиримидина (3,76 г, 20 ммоль) в ДМФ (40 мл), добавляли DIPEA (4,2 мл, 24 ммоль) и (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (4,3 мл, 24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию концентрировали, разбавляли водой (5 мл), экстрагировали EtOAc (30 млх5). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и осадок очищали при помощи флеш-хроматографии с получением целевого соединения (3 г, 47%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e 318 (М+1)+.

Этап В: 2-хлор-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[3,2Д]пиримидин-4-амин.

Водный аммоний (20 мл) добавляли к раствору 2,4-дихлор-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Нпирроло[3,2Д]пиримидина (5 г, 15,8 ммоль) в пропан-2-оле (20 мл), реакционную смесь перемешивали в автоклаве при 95°С в течение 7 часов, экстрагировали EtOAc (25 млх4). Комбинированные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и осадок очищали при помощи флеш-хроматографии с получением целевого соединения (3,2 г, 68%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e 299 (М+1)+.

Этап С: 2-бутокси-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[3,2Д]пиримидин-4-амин.

Смесь 2-хлор-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[3,2Д]пиримидин-4-амина (3 г, 10 ммоль) и н-BuONa/n-BuOH (20%, 9,6 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Раствор гасили H2O (10 мл). Водный раствор экстрагировали ЭА (20 млх4). Собранные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с получением продукта (3,3 г, 95%). MS: m/e 337 (М+1)+.

Этап D: 2-бутокси-5Н-пирроло[3,2Д]пиримидин-4-амин.

Смесь 2-бутокси-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[3,2Д]пиримидин-4-амина (3,3 г, 10 ммоль) и CF3COOH перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO₃. Водный раствор экстрагировали ЭА (20 млх3). Собранный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с получением (1,53 г, 74%). MS: m/e 207 (М+1)+.

Этап Е: трет-бутил-4-(5-((4-амино-2-бутокси-5Н-пирроло[3,2Д]пиримидин-7-ил)(гидрокси)метил)3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат.

Смесь 2-бутокси-5Н-пирроло[3,2Д]пиримидин-4-амина (206 мг, 1 ммоль), трет-бутил-4-(5-формил3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (458 мг, 1,5 ммоль) и K₂CO₃ (166 мг, 1,5 ммоль) в СН3ОН (1 мл) м H2O (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. Реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO₃. Водный раствор экстрагировали ЭА (25 млх4). Собранные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с получением продукта (203 мг, 40%) MS: m/e 512 (М+1)+.

- 92 046488

Этап F: 2-бутокси-7 -((5-метил-6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)метил)-5Н-пирроло [3,2d] пиримидип-4 -амин.

К перемешанному раствору продукта этапа А (206 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (5 мл) при -15°С, добавляли Et₃SiH (0,5 мл) и ТФУ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение ночи. Раствор гасили насыщенным NaHCO₃ (5 мл). Водный раствор экстрагировали ЭА (10 млх4). Собранные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с получением продукта (82 мг, 41%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,45 (s, 1H), 8,04 (d, J=4 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,16 (d, J=4 Гц, 1H), 6,65 (s, 2Н), 4,19 (t, J=4 Гц, 2Н), 3,77 (s, 2H), 2,91-2,75 (m, 8H), 1,68-1,61 (m, 2H), 1,42-1,35 (m, 2H), 0,93 (t, J=8,0 Гц, 3H) ppm. MS: m/e 396 (M+1)+.

HEK293-Blue анализ по гену репортеру hTLR7.

Клеточную линию HEK-Blue-hTLR7 (Invivogen, Cat. No. hkb-htlr7) модернизировали так, чтобы экспрессию секретируемой эмбриональной щелочной фосфатазы (SEAP) можно было индуцировать активированными NF-κ и АР-1 через стимуляцию TLR7 человека при помощи агонистов TLR7.

Клетки HEK-Blue-hTLR7 засевали при плотности 4x104 клеток/лунку в объеме 180 мкл в 96луночные планшеты DMEM (Cat. No. 11965-092), добавляли 10% (об./об.) убитую нагреванием эмбриональную бычью сыворотку (FBS) (Gibco, 10099-1441), 100 ед/мл пенициллин и 100 мкг/мл стрептомицина (Gibco, 15140122), содержащую 50 ед/мл пенициллина и 50 мг/мл стрептомицина и 10% (об./об.) убитую нагреванием эмбриональную бычью сыворотку. Клетки оставляли на 5 ч, затем обрабатывали повышающимся количеством тестируемых соединений при 37°С в течение 24 ч. Затем 20 мкл супернатанта из каждой лунки инкубировали с 180 мкл раствора субстрата Quanti-blue при 37°С в течение 10-30 мин до определения активности SEAP при 620-655 нм при помощи спектрофотометра. Значение ЕС50 для каждого соединения вычисляли при помощи программного обеспечения GraphPad Prism с применением сигмоидальной функции доза-ответная реакция.

Определение стимуляции TLR7 при помощи HEK-Blue.

Данное исследование разработано для изучения стимуляции белка TLR7 в клеточной лини HEKBlue hTLR7 при помощи активации NF-кВ. Клетки HEK-Blue hTLR7 получали при помощи котрансфекции гена hTLR7 и репортерного гена с оптимизированной секретируемой эмбриональной щелочной фосфатазой (SEAP) в клетках HEK293. Репортерный ген SEAP помещали под контроль IFN-β минимального промотера, слитого с пятью NF-кВ и АР-1-связывающими сайтов. Стимуляция лиганда TLR7 активирует NF-кВ и АР-1, которые индуцируют экспрессию SEAP. Уровни SEAP могут быть легко определены при помощи среды обнаружения HEK-Blue, среда для культивирования клеток, позволяющей определять SEAP в реальном времени. Среда обнаружения HEK-Blue содержит все вещества, необходимые для клеточного роста и цветной субстрат специфичный к SEAP. SEAP гидролизует субстрат, что приводит к пурпурному/синему окрашиванию, которое может быть измерено при помощи спектрофотометра.

В случае роста до 50-80% конфлюентности клетки HEK-Blue hTLR7 помещали в 96-луночный планшет (costar 3599) при плотности 40000 клеток/лунку. Затем соединения добавляли в серийных разведениях в 10 точках в диапазоне концентрация от 0,04 нМ до конечной концентрации 10 мкМ в 0,1% ДМСО/HEK-Blue Detection. Планшеты затем инкубировали в течение 16 ч при 37°С в 5% СО₂ и вортексировали в течение 30 с до измерения. Оптическую плотность считывали при 620-655 нм на оборудовании BMG PHERAstar FSX. EC50 для каждого соединения определяли при помощи вычисления процентов максимальной активации, идентифицированной при помощи резиквимода.

- 93 046488

Таблица 1

Соединения серии A (D относится к ЕС50 >10 мкмоль; А1-А76 тестировали при помощи QUANTIBLUE, A77-A124 тестировали при помощи среды обнаружения HEK-Blue)

Номер соединения	ЕС 50 (нмоль)	Номер соединения	ЕС 50 (нмоль)
А1	900	А2	920
АЗ	D	А4	1846
А5	1271	Аб	1507
А7	D	А8	3029
А9	D	АЮ	1174
АП	D	А12	D
А13	D	А14	D
А15	D	А16	D
А17	D	А18	D
А19	D	А20	1749
А21	2866	А22	5708
А23	D	А24	D
А25	D	А26	D
А27	D	А28	1789
А29	2601	АЗО	3519
А31	D	А32	861
АЗЗ	1059	А34	3369
АЗ 5	2068	АЗ 6	880
АЗ 7	D	АЗ 8	1858
АЗ 9	543	А40	602

- 94 046488

А41	1591	А42	1380
А43	822	А44	1012
А45	3845	А46	D
А47	D	А48	D
А49	4319	А50	D
А51	D	А52	D
А53	1432	А54	D
А55	D	А56	D
А57	375	А58	246
А59	D	А60	246
А61	183	А62	D
А63	996	А64	3998
А65	D	А66	387
А67	585	А68	D
А69	1238	А70	D
А71	1174	А72	462
А73	D	А74	D
А75	D	А76	D
А77	19,2	А78	23
А79	10	А80	446
А81	310	А82	5
А83	42,6	А84	6,9
А85	4,5	А86	57,7
А87	10,5	А88	D
А89	10	А90	8,9
А91	2,1	А92	122
А93	1,7	А94	13,8
А95	8,0	А96	4,3
А97	1,0	А98	11
А99	14,4	А100	15
А101	0,78	А102	3,7
А103	2,4	А104	10
А105	61	А106	1,6
А107	1,3	А108	0,8
А109	3,4	АПО	4,0
АШ	1,9	А112	0,93
АПЗ	24	А114	1
А115	0,72	А116	37,8
А117	13	А118	11
А119	146	А120	3,9
А121	0,63	А122	6,0
АПЗ	0,7	А124	1,2

Таблица 2

Соединение серии С (D относится к ЕС50 больше 10 мкмоль;

_____С1-С6 тестировали при помощи QUANTI-BLUE)_____

Номер соединения	ЕС 50 (нмоль)	Номер соединения	ЕС50 (нмоль)
С1	D	С2	D
сз	D	С4	D
С5	D	С6	1075

- 95 046488

Определение стимуляции TLR8 при помощи обнаружения HEK-Blue.

Данное исследование разработано для исследования стимуляции белка TLR8 человека в клеточной линии HEK-Blue hTLR8 при помощи мониторинга активации NF-кВ. Клетки HEK-Blue hTLR8 получали при помощи котрансформации гена hTLR8 и репортерного гена оптимизированной секретируемой эмбриональной щелочной фосфатазы (SEAP) в клетках HEK293. Репортерный ген SEAP помещали под контроль минимального промотера IFN-β, слитого с пятью NF-кВ и АР-1-связывающими сайтами. Стимуляция лиганда TLR 8 активирует NF-кВ и АР-1, которые индуцируют экспрессию SEAP. Уровни SEAP могут быть определены при помощи среды обнаружения HEK-Blue, клеточной культуральной среды, позволяющей определять SEAP в реальном времени. Среда обнаружения HEK-Blue содержит все вещества, необходимые для роста клеток и цветной субстрат, специфичный к SEAP. SEAP гидролизует субстрат, что приводит к пурпурному/синему окрашиванию, которое можно измерить при помощи спектрофотометра.

В случае роста до 50-80% конфлюентности клетки HEK-Blue hTLR7/8 помещали в 96-луночный планшет (costar 3599) при плотности 40000 клеток/лунке. Затем добавляли соединения в серийных разведения в 10 точках в диапазоне концентрация от 1 нМ до конечной концентрации 10 мкМ в 0,1% ДМСО/среда обнаружения HEK-Blue. Затем планшеты инкубировали в течение 16 ч при 37°С в 5% СО₂. Оптическую плотность при 620-655 нм считывали на приборе BMG PHERAstar FSX. EC50 для каждого соединения определяли за счет вычисления процентов максимальной активации, идентифицированной при помощи резиквимода и мотолимода.

Таблица 3

Соединения для клеток HEK-Blue hTLR8 (D относится к ЕС50 больше 10 мкмоль)

Номер соединения	ЕС 50 (нмоль)	Номер соединения	ЕС 50 (нмоль)
А8	187	АЮ	572
А43	255	А58	183
А77	293	А78	1135
А79	69	А80	D
А81	6246	А82	22
А83	458	А84	192
А85	41	А86	541
А87	434	А88	D
А89	199	А90	112
А91	15	А92	872
А93	13,5	А94	146
А95	19	А96	29
А97	10	А98	163
А99	129	АЮ0	195
А101	8,6	АЮ2	134
А103	47	АЮ4	24
А105	622	АЮ6	12
А107	16	АЮ8	21
А109	47	АПО	65
АШ	47	АП2	9
А113	98	АП4	6,8
А115	7	АП6	51
А117	532	АП8	21
А119	2972	А120	59
А121	19	А122	113
А123	15	А124	105

Хотя настоящее изобретение описано совместно с конкретными воплощениями, приведенными выше, многие альтернативы, модификации и другие вариации будут очевидны специалистам в области техники. Все такие альтернативы, модификации и вариации находятся в пределах сущности и объема настоящего изобретения.

Claims

1. Соединение формулы (I) nr²r³

X представляет собой N;

L¹ представляет собой -(CR^aR^b)m-, -О- или -S-, где m представляет собой число от 1 до 8;

R¹ представляет собой -OR^1a, -SR^1a или -NR^1aR^1b;

R^1a и R^1b независимо представляют собой водород, -С_1-8алкил, алкенил или алкинил, причем каждый из указанных алкила, алкенила или алкинила необязательно замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из галогена, -С_1-8алкила, необязательно замещенного R^1e, циклоалкила, необязательно замещенного R^1e, гетероциклила, необязательно замещенного R^1e, арила, необязательно замещенного R^1e, гетероарила, необязательно замещенного R^1e, или -OR^1f;

R^1d в каждом случае независимо представляет собой водород, оксо, амино (-NH2), алкиламино, диалкиламино, галоген, галоалкил, -С_1-8алкил, галоалкокси, алкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R² и R³ в каждом случае независимо представляют собой водород или -С_1-8алкил;

р представляет собой число 0, 1, 2 или 3;

L² представляет собой прямую связь, -(CR^fR^g)r, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2- или -NR^d-, где R^d представляет собой -С1-6алкил, где t представляет собой число от 1 до 8;

R⁶ представляет собой -NR^6aR^6b, -С_1-8алкил, -С_2-8алкенил, -С_2-8алкинил, -циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем каждый из указанных -C_1-8 алкила, -С_2-8алкенила, -С_2-8алкинила, -циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями R^6c;

R^6a и R^6b независимо представляют собой водород или -С_1-8алкил;

R^6g в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, -OR^6h, -SR^6h, -NR^6hR⁶¹, -N(R^6h)C(=O)OR⁶¹, -С1-8алкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где R^6h и R⁶i независимо представляют собой водород или -С1-8алкил;

указанный арил представляет собой фенил;

- 97 046488

указанный циклоалкинил представляет собой неароматическую циклоалкильную группу, содержащую от 5 до 10 атомов углерода, имеющую одно или несколько колец и одну тройную связь;

указанный алкиламино представляет собой -МЩ^^алкил);

указанный диалкиламино представляет собой -М-С_1-8алкил)₂;

указанный галоалкил представляет собой -С1_-8алкильную группу, в которой один или более водород замещен атомами галогена; и указанный алкокси представляет собой -С1_-8алкильную группу, прикрепленную к родительской молекулярной группе через атом кислорода.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой -OR^1a или -NR^1aR^1b; где R^1a, R^1b независимо представляют собой водород, -С1-8алкил или -С2-8алкенил, каждый из указанных -С1-8алкила необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гетероциклила, необязательно замещенного R^1e, арила, необязательно замещенного R^1e, CH3-(OCH₂CH₂)_n- (где n представляет собой число от 3 до 10) или -OR^1f;

3. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой -OR^1a, где R^1a представляет собой -С1-8алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, -С1-8алкила, необязательно замещенного R^1e, циклоалкила, необязательно замещенного R^1e, гетероциклила, необязательно замещенного R^1e, арила, необязательно замещенного R^1e, гетероарила, необязательно замещенного R^1e, CH3-(OCH₂CH₂)_n- (где n представляет собой число от 3 до 10) или -OR^1f, где R^1e и R^1f определены в п.1.

4. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой -OR^1a или -NHR^1a, где R^1a представляет собой разветвленный -С_4-8алкил, где разветвленный заместитель находится в альфа-положении относительно атома кислорода.

5. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой -OR^1a или -NHR^1a, где R^1a представляет собой бутан-2-ил, пентан-2-ил, пентан-3-ил, гептан-2-ил, гептан-3-ил, гептан-4-ил, октан-2-ил, октан-3-ил, октан4-ил или октан-5-ил.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R⁵ представляет собой галоген, гидрокси, -С1-8алкил, -галоС1-8алкил, -С1-8алкокси, -галоС1-8алкокси или -C(=O)OR^5a, где R^5a представляет собой водород, -С1-8алкил или -галоС_1-8алкил; и р представляет собой число 0, 1 или 2.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где кольцо А представляет собой фенил или 5-8-членный гетероарил, содержащий один, или два, или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота или необязательно окисленной серы, в качестве членов кольца.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где L² представляет собой прямую связь, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -О- или -NR^d-, где R^d представляет собой -С_1-6алкил.

9. Соединение по п.1, где L2-R⁶ выбран из:

a) L² представляет собой -СН2- или -СН2СН2-, и R⁶ представляет собой 5-, 6-, 7- или 8-членное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома азота в качестве членов кольца, или бициклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота или необязательно окисленной серы, в качестве членов кольца, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями R^6c, где R^6c представляет собой -NR^6dR^6e, -COR^6d, -OR^6d или -С18 алкил, необязательно замещенный гидрокси, где R^6d и R^6e независимо представляют собой водород, или -С_1-8алкил, или фенил, где указанный алкил необязательно замещен NH2-, алкиламино или диалкилами

- 98 046488 но;

b) L² представляет собой -СН2- или -СН2СН2-, и R⁶ представляет собой -NR^6aR^6b, где R^6a и R^6b независимо представляют собой водород или С1-8алкил;

c) L² представляет собой прямую связь, и R⁶ представляет собой -С_1-8алкил, -С_2-8алкенил или -С_2-8алкинил;

d) L² представляет собой -О-, и R⁶ представляет собой -С1-8алкил или гетероциклил, указанный -С1-8алкил и гетероциклил необязательно замещены одним или двумя R^6c, где R^6c представляет собой -С1-8алкил, -NR^6dR^6e и -COR^6d, где R^6d и R^6e независимо представляют собой -С_1-8алкил, необязательно замещенный NH2-, алкиламино или диалкиламино;

e) L² представляет собой -NR^d-, где Rd представляет собой -С1-6алкил, и R⁶ представляет собой -С1-8алкил, -С_2-8алкенил или -С_1-8алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя R^6c, где R^6c представляет собой -С1-8алкил или -NR^6dR^6e, где R^6d и R^6e независимо представляют собой -С1-8алкил; или

f) L² представляет собой прямую связь, и R⁶ представляет собой циклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями R^6c.

10. Соединение по п.9, где L² представляет собой -СН2- или -СН2СН2-, и R⁶ представляет собой пирролидинил, пиперидинил, триазолил, азепанил, пиперазинил или морфолино, или (1S,4S)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или двумя заместителями R^6c, где R^6c представляет собой -NR^6dR^6e, -COR^6d, -OR^6d или -С1-8алкил, необязательно замещенный гидрокси, где R^6d и R^6e независимо представляют собой водород, или -С_1-8алкил, или фенил, где указанный алкил необязательно замещен NH2-, алкиламино или диалкиламино.

11. Соединение по п.9, где L² представляет собой -СН₂- или -СН₂СН₂-, и R⁶ представляет собой пирролидин-1-ил, морфолино, пиперидин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиперазин-1-ил, пиперидин-4ил, 4-(2-(диметиламино)ацетил)пиперазин-1-ил, (Щ^)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил, 4аминопиперидин-1-ил, 3-(диметиламино)пирролидин-1-ил, 4-феноксипиперидин-1-ил, 1Н-1,2,4-триазол1-ил, 4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил или пиперидин-3-ил.

12. Соединение по п.9, где L2-R⁶ выбран из:

а) пирролидин-1-илметила, морфолинометила, пиперидин-1-илметила, (4-метилпиперазин-1ил)метила, пиперазин-1-илметила, пиперидин-4-илметила, (4-(2-(диметиламино)ацетил)пиперазин-1ил)метила, (Щ^)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-илметила, 2-(пирролидин-1-ил)этила, (4- аминопиперидин-1-ил)метила, (3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метила, (4-феноксипиперидин-1ил)метила, (1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метила, (4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)метила или пиперидин3-илметила;

b) аминометила;

d) 3-(метиламино)пропокси, 3-(диметиламино)пропокси, 3-(диэтиламино)пропокси, 2-аминоэтокси, 3-(диметиламино)-2,2-диметилпропокси, метокси, 2-(метиламино)этокси, 2-(Ы-метилацетамидо)этокси, 3-(пиперидин-1-ил)пропокси, 3-морфолинопропокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси, 3-аминопропокси, (Ш^)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси, пиперидин-4-илокси, (1R,5S)-8-3th3-8- азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси, 1-этилпирролидин-3-илокси или пирролидин-3-илокси; или

e) (2-(диметиламино)этил)(метил)амино.

13. Соединение по любому из пп.1-7, где кольцо А представляет собой фенил, и L¹ и L2-R⁶ находятся в пара-положениях фенильного кольца, и указанное фенильное кольцо дополнительно необязательно замещено одним R⁵, где L¹, L², R⁵ и R⁶ определены п.1.

14. Соединение по любому из пп.1-7, где кольцо А представляет собой пиридил, и метиленовая группа и Het пиридильного кольца находятся в пара-положениях пиридильного кольца, и L¹ и L2-R⁶ находятся в пара-положениях пиридильного кольца, и указанное пиридильное кольцо дополнительно необязательно замещено одним R⁵, где L¹, L², R⁵ и R⁶ определены в п.1.

15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из:

соединение А1: 2-бутокси-7-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4амин, соединение А2: 2-бутокси-7-(4-(3 -(диметиламино)пропокси)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4амин, соединение A3: 2-бутокси-7-(4-(морфолинометил)бензил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амин, соединение А4: N¹ -(5-((4-амино-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)метил)пиридин-2-ил)N¹ Х²^²-триметилэтан-1,2-диамин, соединение А5: 2-бутокси-7-(4-(пиперидин-1 -илметил)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А6: 2-бутокси-7-(4-((4-метилпиперазин-1 -ил)метил)бензил)имидазо [2,1-

f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А7: 2-бутокси-7-(3 -(пиперидин-1 -илметил)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А8: 2-бутокси-7-((2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А9: 2-бутокси-7-((2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)метил)имидазо[2,1

- 99 046488

f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А10: 2-бутокси-7-(4-(пиперазин-1-илметил)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А11: 2-бутокси-7-(3-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1—0 [1,2,4]триазин-4 амин, соединение А12: 2-бутокси-7-(3-(мор(|юлинометил)бензил)имидазо[2,1Т][1,2,4]триазин-4-амин, соединение А13: 2-бутокси-7-(3 -((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензил)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А14: 2-бутокси-7-(2-(морфолинометил)бензил)имидазо[2,14][1,2,4]триазин-4-амин, соединение А15: 2-бутокси-7-(2-(пиперидин-1 -илметил)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин, соединение А16: 2-изобутокси-7-(3-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,14] [1,2,4]триазин-4амин, соединение А17: 2-(2-метоксиэтокси)-7-(3 -(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А18: 7-(3 -(пирролидин-1-илметил)бензил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А19: 2-бутокси-7-(2-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,14][1,2,4]триазин-4 амин, соединение А20: 2-бутокси-7-(2-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А21: 2-бутокси-7-(4-(3 -(пиперидин-1 -ил)пропокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин4-амин, соединение А22: 2-бутокси-7-(4-(3-морфолинопропокси)бензил)имидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-4 амин, соединение А23: 2-бутокси-7-(3 -(3 -(диметиламино)пропокси)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4 амин, соединение А24: 2-бутокси-7 -(3 -(3 -(диметиламино)пропокси)-4-фторбензил)имидазо [2,1

f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А25: 2-бутокси-7-((4'-(пирролидин-1 -илметил)-[1,1'-бифенил] -3 -ил)метил)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А26:

f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А27:

f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А28:

f] [ 1,2,4]триазин-4-амин,

2-бутокси-7-(2-фтор-5-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо [2,12-бутокси-7-(2-фтор-5-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,12-бутокси-7-(4-(3 -(пирролидин-1-ил)пропокси)бензил)имидазо [2,1соединение А29: 2-бутокси-7-(4-(3 -(диэтиламино)пропокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4 амин, соединение А30: 2-бутокси-7-((4'-(пирролидин-1 -илметил)-[1,1'-бифенил] -4-ил)метил)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение A31: 7-(4-(3 -аминопропокси)бензил)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение A32: 2-бутокси-7-((6-(3 -(диметиламино)пропокси)пиридин-3 -ил)метил)имидазо [2,10[1.2.4|триазин-4-амин.

соединение А3 3: 2-бутокси-7-(4-(пиперидин-4-илметил)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин, соединение A34: 2-бутокси-7-((5-хлор-6-(3 -(диметиламино)пропокси)пиридин-3 ил)метил)имидазо[2,14][1,2,4]триазин-4-амин, соединение A3 5: 2-бутокси-7 -(4-(3 -(диметиламино)пропокси)-3 -фторбензил)имидазо [2,1Щ1,2,4]триазин-4-амин, соединение A36: 2-бутокси-7 -(4-(3 -(диметиламино)пропокси)-2-фторбензил)имидазо [2,1Щ1,2,4]триазин-4-амин, соединение A37: 7-((6-(2-аминоэтокси)пиридин-3 -ил)метил)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин4-амин, соединение A38: 7-(4-(((Щ^)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-2-фторбензил)-2бутоксиимидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение A39: 1-(4-(4-((4-амино-2-бутоксиимидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7ил)метил)бензил)пиперазин-1-ил)-2-(диметиламино)этан-1-он, соединение А40: 2-бутокси-7 -((5-хлор-6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-3 -ил)метил)имидазо [2,1Щ1,2,4]триазин-4-амин, соединение А41: 7-(4-(((^^)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метил)бензил)-2бутоксиимидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А42: 2-бутокси-7-(4-(2-(пирролидин-1 -ил)этил)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4амин, соединение А43: 7-(4-((4-аминопиперидин-1 -ил)метил)бензил)-2-бутоксиимидазо [2,1

- 100 046488

f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А44: 2-бутокси-7 -(4-((3 -(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)бензил)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А45: 2-бутокси-7-((5-хлор-6-(3 -(диметиламино)-2,2-диметилпропокси)пиридин-3 ил)метил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин, соединение А46: 7-(4-(аминометил)бензил)-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин, соединение А47: 2-бутокси-7-(4-((4-феноксипиперидин-1-ил)метил)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А48: 2-((5 -метилизоксазол-3 -ил)метокси) -7-(4 -(пирролидин-1 илметил)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин, соединение А49: 2-бутокси-7-(4-(((^^)-8-этил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-2фторбензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин, соединение А50: 2-бутокси-7-((5-метоксипиридин-2-ил)метил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А51: 2-бутокси-7-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А52: 7-(4-(пирролидин-1 -илметил)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2,4-диамин, соединение А53: 2-бутокси-7-((6-(3-(диметиламино)-2,2-диметилпропокси)пиридин-3ил)метил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А54: 2-изобутокси-7-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4амин, соединение А55: 2-бутокси-7-((3 -метоксипиридин-2-ил)метил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин, соединение А56: (4-амино-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7 -ил)(3 -метоксипиридин-2ил)метанол, соединение А57: метил-5-((4-амино-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)метил)-2-(3(диметиламино)пропокси)бензоат, соединение А58: 2-бутокси-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А59: №(2-((5-((4-амино-2-бутоксиимидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-7-ил)метил)пиридин-2ил)окси)этил)-Ы-метилацетамид, соединение А60: 2-бутокси-7-(4-(( 1 -этилпирролидин-3 -ил)окси)-2-фторбензил)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А61: 2-бутокси-7-(2-фтор-4-(пирролидин-3 -илокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин4-амин, соединение А62: 7-(4-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-2-бутоксиимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин4-амин, соединение А63: 2-бутокси-7-(4-(3 -(метиламино)пропокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4амин, соединение А64: №(фуран-2-илметил)-7-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо [2,1П|1.2.4|триазин-2.4-диамин.

соединение А65: 4-амино-7-(4-(пирролидин-1 -илметил)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ол, соединение А66: 2-бутокси-7-(4-( 1 -метилпирролидин-3 -ил)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4амин, соединение А67: №-бутил-7-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)имидазо[2,14][1,2,4]триазин-2,4диамин, соединение А68: 2-(пиридин-3 -илметокси)-7 -(4-(пирролидин-1 -илметил)бензил)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А69: 7-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)-2-(4,4,4-трифторбутокси)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А70: 7-(3-(аминометил)бензил)-2-бутоксиимидазо[2,14][1,2,4]триазин-4-амин, соединение А71: 3-(4-(4-((4-амино-2-бутоксиимидазо[2,14][1,2,4]триазин-7ил)метил)бензил)пиперазин-1-ил)пропан-1-ол, соединение А72: 2-бутокси-7-((5-метил-6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил)метил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А73: (4-амино-2-бутоксиимидазо[2,1-£][1,2,4]триазин-7-ил)(4-метоксипиридин-2ил)метанол, соединение А74: (4-амино-2-бутоксиимидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)(пиридин-2-ил)метанол, соединение А7 5: 2-бутокси-7-(1 -(4-(пирролидин-1 -илметил)фенил)этил)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А76: 2-бутокси-7-((1 -(пиперидин-3 -илметил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А77: 7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)-2-(пентан-2илокси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин, соединение А78: 7-((5-метил-6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)-2-(пентан-2

- 101 046488 илокси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин, соединение А79: 3 -((4-амино-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3 -ил)метил)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А80: 7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3 -ил)метил)-2-((тетрагидрофуран-3 ил)метокси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин, соединение А81: (R или S) 3-((4-амино-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3ил)метил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А82: (S или R) 3-((4-амино-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3ил)метил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А83: 7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)-2-(пентан-3илокси)имидазо[2,14] [1,2,4]триазин-4-амин, соединение А84: 2-(гексан-3 -илокси)-7 -((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3 ил)метил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А85: 3 -((4-амино-7 -(4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-2ил)окси)гексан-1-ол, соединение А86: 3 -((4-амино-7 -((6-(3 -(метиламино)пропокси)пиридин-3 -ил)метил)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А87: 2-(гептан-4-илокси)-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3ил)метил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А88: 7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3 -ил)метил)-2-((тетрагидрофуран-2ил)метокси)имидазо [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин, соединение А89: ^)-2-(втор-бутокси)-7 -((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3 ил)метил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А90: (S)-7-((6-(2-(метиламино)этокси)пиридин-3 -ил)метил)-2-(пентан-2илокси)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин, соединение А91: 3 -((4-амино-7 -(3 -фтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А92: (R или S) 3-((4-амино-7-(4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А93: (S или R) 3-((4-амино-7-(4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А94: 3-((4-амино-7-(4-(метил(2-(метиламино)этил)амино)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А95: 3 -((4-амино-7 -(4-(2-(метиламино)этил)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2ил)окси)гексан-1-ол, соединение А96: 3-((4-амино-7-(4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1-1] [1,2,4]триазин-2ил)окси)гексан-1-ол, соединение А97: 3 -((4-амино-7-(2-фтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А98: 3 -((4-амино-7-(3 -метокси-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А99: (S)-7-(3 -фтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)-2-(пентан-2-илокси)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А100: ^)-7-(4-(2-(метиламино)этокси)бензил)-2-(пентан-2-илокси)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-амин, соединение А101: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-метокси-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А102: 3 -((4-амино-7-(3 -хлор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А103: (R или S)-3-((4-амино-7-(3-метил-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А104: (R или S)-3-((4-амино-7-(3-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А105: (R или S)-3-((4-амино-7-(3-фтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А106: (S или R)-3-((4-амино-7-(3-фтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А107: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-метил-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А108: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-хлор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А109: (3R или S)-3-((4-амино-7-((6-((1-(метиламино)пропан-2-ил)окси)пиридин-3

- 102 046488 ил)метил)имидазо[2,1-0 [1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол, соединение А110: (R или S)-3-((4-амино-7-(4-(3-(метиламино)пропил)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А111: (R или S)-3-((4-амино-7-(2,3-дифтор-4-(2(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол, соединение А112: (R или S)-3-((4-амино-7-(2,5-дифтор-4-(2(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол, соединение А113: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-метокси-5-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А114: (R или S)-3-((4-амино-7-(3,5-дифтор-4-(2(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол, соединение А115: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-фтор-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А116: (R или S)-3-((4-амино-7-(3-метокси-5-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А117: (R или S)-3-((4-амино-7-(4-метокси-3-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение A118: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-метокси-3-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А119: (R или S)-3-((4-амино-7-(4-(2-(метиламино)этил)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А120: (S или R)-3-((4-амино-7-(4-(2-(метиламино)этил)бензил)имидазо[2,1-

f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А121: (R или S)-3-((4-амино-7-(2-этокси-4-(2-(метиламино)этокси)бензил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1 -ол, соединение А122: (R или S)-3-((4-амино-7-((6-(2-(метиламино)пропокси)пиридин-3ил)метил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол, соединение А123: (R или S)-3-((4-амино-7-(2,6-дифтор-4-(2(метиламино)этокси)бензил)имидазо [2,1-f][ 1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол, или соединение А124: (R или S)-3-((4-амино-7-((4-(2-(метиламино)этокси)нафтален-1ил)метил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)окси)гексан-1-ол.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

17. Способ модулирования TLR7 (Toll-подобный рецептор 7), включающий введение индивидууму соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли.

18. Способ лечения заболевания или расстройства у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве агониста TLR7.

19. Способ по п.18, где заболевание или расстройство представляет собой меланому, немелкоклеточную карциному легкого, гепатоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, почечноклеточную карциному, миелому, аллергический ринит, астму, ХОБЛ (хроническую обструктивную болезнь легких), ульцеративный колит, фиброз печени, HBV (вирус гепатита В), HCV (вирус гепатита С), HPV (вирус папилломы человека), RSV (респираторный синцитиальный вирус), SARS (тяжелый острый респираторный синдром), HIV (вирус иммунодефицита человека) или грипп.