JP2023554673A - サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）阻害剤としての三環式ピリミジン - Google Patents

サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）阻害剤としての三環式ピリミジン Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の医薬化合物及び当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物の調製のためのプロセス、及びサイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の阻害剤としての当該化合物の使用、及び疾患、例えば、がんの治療におけるそれらの使用に関する。【化１】TIFF2023554673000617.tif33128

Description

本発明は、医薬化合物及び当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物の調製のためのプロセス、及びサイクリン依存性キナーゼ７（cyclin-dependent kinase 7、ＣＤＫ７）の阻害剤としての当該化合物の使用、及び疾患、例えば、がんの治療におけるそれらの使用に関する。
サイクリン依存性キナーゼ（cyclin-dependent kinase、ＣＤＫ）ファミリーのメンバーは、増殖において重要な調節的役割を果たす。哺乳動物ＣＤＫの中で独特であるＣＤＫ７は、統合されたキナーゼ活性を有し、細胞周期及び転写の両方を調節する。細胞質ゾルにおいて、ＣＤＫ７は、ヘテロ三量体複合体として存在し、ＣＤＫ１／２活性化キナーゼ（CDK1/2-activating kinase、ＣＡＫ）として機能すると考えられており、それによって、ＣＤＫ７によるＣＤＫ１／２における保存残基のリン酸化が、完全な触媒ＣＤＫ活性及び細胞周期進行に必要とされる。核において、ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼ（RNA polymerase、ＲＮＡＰ）ＩＩ一般転写因子複合体のキナーゼコアを形成し、遺伝子転写開始における必須ステップである、ＲＮＡＰ ＩＩのＣ末端ドメイン（C-terminal domain、ＣＴＤ）のリン酸化を担う。まとめると、ＣＤＫ７の２つの機能、すなわちＣＡＫ及びＣＴＤリン酸化は、細胞増殖、細胞周期、及び転写の重要な面を支持する。
ＲＮＡＰ ＩＩ ＣＴＤリン酸化の破壊は、抗アポトーシスＢＣＬ－２ファミリーのタンパク質を含む、短い半減期を有するタンパク質に優先的に影響を及ぼすことが示されている。がん細胞は、ＢＣＬ－２ファミリーメンバーの上方調節を介してプロ細胞死シグナル伝達を回避する能力を示している。したがって、ヒトＣＤＫ７キナーゼ活性の阻害は、抗増殖活性をもたらす可能性が高い。
ＣＤＫ７の選択的阻害剤の発見は、ＣＤＫファミリーメンバーのキナーゼドメインの高配列及び構造類似性によって妨げられている。したがって、選択的ＣＤＫ７阻害剤の発見及び開発が必要とされている。そのようなＣＫＤ７阻害剤は、慢性リンパ球性白血病及び他のがんの治療のための治療薬として有望である。
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
Figure 2023554673000002
 式中、
Ｘが、４～７員非芳香族複素環、４～１０員非芳香族架橋複素環、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ５～７シクロアルケニルであり、環の各々が、独立して、任意選択で、－Ｃ１～３アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１が、少なくとも１個の窒素原子を有する４～７員非芳香族複素環であり、少なくとも１個の窒素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６若しくは－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７で置換されており、４～７員非芳香族複素環が、任意選択で、Ｃ１～３アルキル、ハロ若しくはＤで置換されているか、又はＲ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６若しくは－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７で置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ａが、ＣＲ２又はＮであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、シアノ、ハロ、又はＣ２～３アルキニルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～３アルキル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、シアノ、Ｃ３～７シクロアルキル；１、２若しくは３個のハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１～６アルキル）アミノで置換されているＣ１～３アルキル；１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、又は４－イミダゾリルであり、
Ｒ４が、Ｃ１～３アルキル；１、２若しくは３個のハロで置換されているＣ１～３アルキル、Ｈであり、
Ｒ５が、４～７員飽和若しくは部分不飽和複素環、５～６員ヘテロアリール、又は６～１２員スピロ二環式複素環であり、環の各々が、硫黄、窒素、及び酸素から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有し、
当該硫黄が、存在する場合に、ジオキソで、又はオキソ及びイミノで置換され、
当該１、２又は３個の窒素が、存在する場合に、各々独立して、任意選択で、Ｃ１～３アルキルで置換されていてもよく、
環の炭素原子のうちの任意の１個が、任意選択で、Ｃ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、オキソ、Ｃ１～３アルキルスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、モノ又はジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ、ポリハロＣ１～３アルキル、ポリハロＣ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルケニル、及びＣ２～３アルキニルで置換されていてもよく、
Ｒ６が、Ｈ；ハロ、Ｄ及び－ＮＲ７ａＲ７ｂから選択される１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｃ１～３アルキルであるか、又は、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって複素環を形成しており、
Ｒ７が、ハロ、Ｄ、及び－ＮＲ７ａＲ７ｂから選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｃ１～３アルキルであるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって複素環を形成する、化合物に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
Ｘが、４～７員非芳香族複素環、４～１０員非芳香族架橋複素環、Ｃ４～７シクロアルキル、Ｃ５～７シクロアルケニルであり、環の各々が、独立して、任意選択で、－Ｃ１～３アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１が、少なくとも１個の窒素原子を有する４～７員非芳香族複素環であり、少なくとも１個の窒素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６若しくは－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７で置換されており、４～７員非芳香族複素環が、任意選択で、Ｃ１～３アルキル、ハロ若しくはＤで置換されているか、又はＲ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６若しくは－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７で置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ａが、ＣＲ２又はＮであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、又はシアノであり、
Ｒ３が、Ｃ１～３アルキル、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３～７シクロアルキル、又は１、２若しくは３個のハロで置換されているＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４が、メチル又はＨであり、
Ｒ５が、４～７員飽和若しくは部分不飽和複素環、５～６員ヘテロアリール、又は６～１２員スピロ二環式複素環であり、環の各々が、硫黄、窒素、及び酸素から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有し、
当該硫黄が、存在する場合に、ジオキソで、又はオキソ及びイミノで置換され、
当該１、２又は３個の窒素が、存在する場合に、各々独立して、任意選択で、Ｃ１～３アルキルで置換されていてもよく、
環の炭素原子のうちの任意の１個が、任意選択で、Ｃ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、オキソ、Ｃ１～３アルキルスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、モノ又はジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ、ポリハロＣ１～３アルキル、ポリハロＣ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルケニル、及びＣ２～３アルキニルで置換されていてもよく、
Ｒ６が、Ｈ；ハロ、Ｄ及び－ＮＲ７ａＲ７ｂから選択される１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｃ１～３アルキルであるか、又は、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって複素環を形成しており、
Ｒ７が、ハロ、Ｄ、及び－ＮＲ７ａＲ７ｂから選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｃ１～３アルキルであるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって複素環を形成する、化合物に関する。
化合物は、式（ＩＩ）の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
Figure 2023554673000003
 式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々が、独立して、本明細書において上で定義された通りである、化合物であり得る。
化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、又は（ＩＩｆ）の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
Figure 2023554673000004
 式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、又は（ＩＩｆ）の化合物の各々において、
各Ｑが、独立して、ＣＨ又はＮであり、
各Ｚが、独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々が、独立して、本明細書において上で定義された通りであり、
各Ｒ８が、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～３アルキルであり、当該Ｒ８が、環の任意の炭素又は窒素原子に結合していてもよく、
各破線の結合が、独立して、任意の二重結合である、化合物であり得る。
化合物は、本明細書において上で定義される置換基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、又は（ＩＩｆ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、
Figure 2023554673000005
 から選択され、
式中、
各Ｒ９が、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６、又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、－Ｃ１～３アルキル、ハロ、又はＤであり、当該Ｒ１０が、環の任意の炭素原子に結合していてもよく、
Ｒ５が、
Figure 2023554673000006
 から選択される、化合物であり得る。
化合物は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、又は（ＩＩＩｆ）の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
Figure 2023554673000007
 式中、
各Ｒ９が、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６、又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７であり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、－Ｃ１～３アルキル、ハロ、又はＤであり、当該Ｒ１０が、環の任意の炭素原子に結合していてもよく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の各々が、独立して、本明細書において上で定義された通りである、化合物であり得る。
化合物は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、（ＩＶｋ）、（ＩＶｌ）、（ＩＶｍ）、（ＩＶｎ）、（ＩＶＯ）、（ＩＶｐ）、又は（ＩＶｑ）の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
Figure 2023554673000008
Figure 2023554673000009
 式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々が、独立して、本明細書において上で定義された通りである、化合物であり得る。
化合物は、式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
Figure 2023554673000010
 式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々が、独立して、本明細書において上で定義された通りである、化合物であり得る。
本発明はまた、式（ＶＩ）の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
Figure 2023554673000011
 式中、
Ｘが、４～７員非芳香族複素環、４～１０員非芳香族架橋複素環、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ５～７シクロアルケニルであり、環の各々が、独立して、任意選択で、－Ｃ１～３アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１が、少なくとも１個の窒素原子を有する４～７員非芳香族複素環であり、少なくとも１個の窒素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６若しくは－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７で置換されており、４～７員非芳香族複素環が、任意選択で、Ｃ１～３アルキル、ハロ若しくはＤで置換されているか、又はＲ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６若しくは－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７で置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～３アルキル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、シアノ、Ｃ３～７シクロアルキル；１、２若しくは３個のハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１～６アルキル）アミノで置換されているＣ１～３アルキル；１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、若しくは４－イミダゾリルであり、
Ｒ４が、Ｃ１～３アルキル；１、２若しくは３個のハロで置換されているＣ１～３アルキル、Ｈであり、
Ｒ５が、４～７員飽和若しくは部分不飽和複素環、５～６員ヘテロアリール、又は６～１２員スピロ二環式複素環であり、環の各々が、硫黄、窒素、及び酸素から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有し、
当該硫黄が、存在する場合に、ジオキソで、又はオキソ及びイミノで置換され、
当該１、２又は３個の窒素が、存在する場合に、各々独立して、任意選択で、Ｃ１～３アルキルで置換されていてもよく、
環の炭素原子のうちの任意の１個が、任意選択で、Ｃ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、オキソ、Ｃ１～３アルキルスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、モノ又はジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ、ポリハロＣ１～３アルキル、ポリハロＣ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルケニル、及びＣ２～３アルキニルで置換されていてもよく、
Ｒ６が、Ｈ；ハロ、Ｄ及び－ＮＲ７ａＲ７ｂから選択される１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｃ１～３アルキルであるか、又は、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって複素環を形成しており、
Ｒ７が、ハロ、Ｄ、及び－ＮＲ７ａＲ７ｂから選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｃ１～３アルキルであるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって複素環を形成する、化合物に関する。
本発明はまた、式（ＶＩ）の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
Ｘが、４～７員非芳香族複素環、４～１０員非芳香族架橋複素環、Ｃ４～７シクロアルキル、Ｃ５～７シクロアルケニルであり、環の各々が、独立して、任意選択で、－Ｃ１～３アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ１が、少なくとも１個の窒素原子を有する４～７員非芳香族複素環であり、少なくとも１個の窒素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６若しくは－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７で置換されており、４～７員非芳香族複素環が、任意選択で、Ｃ１～３アルキル、ハロ若しくはＤで置換されているか、又はＲ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６若しくは－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７で置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～３アルキル、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３～７シクロアルキル、又は１、２若しくは３個のハロで置換されているＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４が、メチル又はＨであり、
Ｒ５が、４～７員飽和若しくは部分不飽和複素環、５～６員ヘテロアリール、又は６～１２員スピロ二環式複素環であり、環の各々が、硫黄、窒素、及び酸素から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有し、
当該硫黄が、存在する場合に、ジオキソで、又はオキソ及びイミノで置換され、
当該１、２又は３個の窒素が、存在する場合に、各々独立して、任意選択で、Ｃ１～３アルキルで置換されていてもよく、
環の炭素原子のうちの任意の１個が、任意選択で、Ｃ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、オキソ、Ｃ１～３アルキルスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、モノ又はジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ、ポリハロＣ１～３アルキル、ポリハロＣ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルケニル、及びＣ２～３アルキニルで置換されていてもよく、
Ｒ６が、Ｈ；ハロ、Ｄ及び－ＮＲ７ａＲ７ｂから選択される１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｃ１～３アルキルであるか、又は、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって複素環を形成しており；
Ｒ７が、ハロ、Ｄ、及び－ＮＲ７ａＲ７ｂから選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｃ１～３アルキルであるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって複素環を形成する、化合物に関する。
本発明はまた、式（ＶＩ）の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中、
Ｘが、４～７員非芳香族複素環であり、
Ｒ１が、少なくとも１個の窒素原子を有する４～７員非芳香族複素環であり、少なくとも１個の窒素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６、又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７で置換されており、
Ｒ３が、Ｃ１～３アルキル、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３～７シクロアルキル、又は１、２若しくは３個のハロで置換されているＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４が、メチル又はＨであり、
Ｒ５が、４～７員飽和若しくは部分不飽和複素環、５～６員ヘテロアリール、又は６～１２員スピロ二環式複素環であり、環の各々が、硫黄、窒素、及び酸素から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有し、
当該硫黄が、存在する場合に、ジオキソで、又はオキソ及びイミノで置換され、
当該１、２又は３個の窒素が、存在する場合に、各々独立して、任意選択で、Ｃ１～３アルキルで置換されていてもよく、
環の炭素原子のうちの任意の１個が、任意選択で、Ｃ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、オキソ、Ｃ１～３アルキルスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、モノ又はジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ、ポリハロＣ１～３アルキル、ポリハロＣ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルケニル、及びＣ２～３アルキニルで置換されていてもよく、
Ｒ６が、Ｈ；ハロ、Ｄ及び－ＮＲ７ａＲ７ｂから選択される１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｃ１～３アルキルであるか、又は、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって複素環を形成しており、
Ｒ７が、ハロ、Ｄ、及び－ＮＲ７ａＲ７ｂから選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｃ１～３アルキルであるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって複素環を形成する、化合物に関する。
化合物は、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、又は（ＶＩＩｆ）の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
Figure 2023554673000012
 式中、
各Ｑが、独立して、ＣＨ又はＮであり、
各Ｚが、独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々が、独立して、式（ＶＩ）の化合物について上で定義された通りである、化合物であり得る。
化合物は、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＶＩＩＩｄ）、（ＶＩＩＩｅ）、又は（ＶＩＩＩｆ）の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
Figure 2023554673000013
 式中、
Ｒ９が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６、又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７であり、
Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の各々が、独立して、式（ＶＩ）の化合物について上で定義された通りである、化合物であり得る。
化合物は、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、（ＩＸｄ）、（ＩＸｅ）、（ＩＸｆ）、（ＩＸｇ）、（ＩＸｈ）、（ＩＸｉ）、（ＩＸｊ）、（ＩＸｋ）、（ＩＸｌ）、（ＩＸｍ）、（ＩＸｎ）、（ＩＸｏ）、（ＩＸｐ）、又は（ＩＸｑ）の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
Figure 2023554673000014
Figure 2023554673000015
 式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４の各々が、独立して、式（ＶＩ）の化合物について上で定義された通りである、化合物であり得る。
式（ＶＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、（ＶＩＩｆ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＶＩＩＩｄ）、（ＶＩＩＩｅ）、（ＶＩＩＩｆ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、（ＩＸｄ）、（ＩＸｅ）、（ＩＸｆ）、（ＩＸｇ）、（ＩＸｈ）、（ＩＸｉ）、（ＩＸｊ）、（ＩＸｋ）、（ＩＸｌ）、（ＩＸｍ）、（ＩＸｎ）、（ＩＸｏ）、（ＩＸｐ）、又は（ＩＸｑ）の化合物において、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
Ｒ５は、
Figure 2023554673000016
 であり、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立して、本明細書において上で定義された通りである。
化合物は、式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
Figure 2023554673000017
 式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は、独立して、本明細書において上で定義された通りである、化合物であり得る。
本発明は、特に、化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、化合物が以下から選択される、化合物に関する。
Figure 2023554673000018
Figure 2023554673000019
Figure 2023554673000020
Figure 2023554673000021
Figure 2023554673000022
Figure 2023554673000023
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Figure 2023554673000028
Figure 2023554673000029
Figure 2023554673000030
Figure 2023554673000031
Figure 2023554673000032
Figure 2023554673000033
Figure 2023554673000034
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Figure 2023554673000038
Figure 2023554673000039
Figure 2023554673000040
Figure 2023554673000041
Figure 2023554673000042
Figure 2023554673000043
Figure 2023554673000044
Figure 2023554673000045
本発明は、更に、本明細書に開示される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物に関する。
本発明は、更に、療法における使用のための、本明細書に開示される任意の化合物に関する。
本発明は、更に、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）によって媒介される病態又は病状の予防及び／又は治療における使用のための、本明細書に開示される任意の化合物に関する。
本発明は、更に、ＣＤＫ７によって媒介される病態又は病状が、がん、白血病、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia、ＣＭＬ）、リンパ種、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（acute lymphoblastic leukemia、ＡＬＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia、Ｔ－ＡＬＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、骨がん、骨肉種、ユーイング肉腫、乳がん、トリプルネガティブ乳がん（triple-negative breast cancer、ＴＮＢＣ）、脳がん、神経芽細胞種、肺がん、小細胞肺がん（small cell lung cancer、ＳＣＬＣ）、大肺細胞がん、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、関節リウマチ、自己炎症性疾患、又は自己免疫疾患から選択される増殖性疾患である、本明細書において上に開示される使用のための化合物のいずれかに関する。
本発明はまた、増殖性疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、本明細書に開示される任意の化合物の使用に関する。
増殖性疾患は、がん、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リンパ種、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、骨がん、骨肉種、ユーイング肉腫、乳がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、脳がん、神経芽細胞種、肺がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、大肺細胞がん、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、関節リウマチ、自己炎症性疾患、又は自己免疫疾患であり得る。
本発明は、ＣＤＫ７によって媒介される病態又は病状の予防又は治療のための方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む、方法にも関する。
疾患又は状態は、増殖性疾患、がん、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リンパ種、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、骨がん、骨肉種、ユーイング肉腫、乳がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、脳がん、神経芽細胞種、肺がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、大肺細胞がん、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、関節リウマチ、自己炎症性疾患、又は自己免疫疾患から選択される。
対象は、哺乳動物であってもよい。
本発明はまた、ＣＤＫ７タンパク質又はその一部を、本明細書に開示される化合物と接触させることを含む、ＣＤＫ７活性を調節するインビトロ方法に関する。
参照による組み込み
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、特許出願、並びに公開されたヌクレオチド配列及びアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ又は他のデータベースにおいて利用可能な配列）は、各個別の刊行物、特許、特許出願、又は公開されたヌクレオチド配列及びアミノ酸配列が、参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
定義
特に記載がない限り、本明細書で使用する全ての技術的及び科学的用語は、特許請求される主題が属する通常理解される意味と同様の意味を有する。ＵＲＬ又は他のそのような識別子又はアドレスが参照される場合に、そのような識別子は変更され、インターネット上の特定の情報は移り変わる可能性があるが、同等の情報がインターネットを検索することによって見出され得ることが理解される。これらに対する参照が、かかる情報の存在及び公共への普及の証拠である。
前述の全般的な記載及び以下の詳細な記載は、単なる例示的かつ説明的なものであり、特許請求されるいずれの主題も限定するものではないことを理解すべきである。
本出願では、特に具体的に明記しない限り、単数形の使用は複数を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び、「ｔｈｅ」は、前後の文脈によって明確に示されない限り、複数の指示対象を含む点に留意されたい。本出願では、特に明記しない限り、「又は」の使用は「及び／又は」を意味する。
値が、先行詞「約」を用いて近似値として表現される場合、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。本明細書で使用するとき、「約Ｘ」（Ｘは数値である）は、好ましくは記載の値の±１０％を包括的に指す。例えば、「約８」という語句は、包括的に７．２～８．８の値を指す；別の例として、「約８％」という語句は、包括的に７．２％～８．８％の値を指す。存在する場合、全ての範囲は、包括的であり、組み合わせ可能である。例えば、「１～５」の範囲を列挙するとき、列挙した範囲は「１～４」、「１～３」、「１～２」、「１～２及び４～５」、「１～３及び５」等の範囲を含むと解釈すべきである。加えて、代替物のリストが明確に提供される場合、そのようなリストはまた、代替物のいずれかが除外されてもよい実施形態を含み得る。例えば、「１～５」の範囲が記載されている場合、そのような記載は、１、２、３、４、又は５のいずれかが除外される状況を支持することができる。したがって、「１～５」という記述は、「１及び３～５であるが、２ではない」又は単に「２は含まれない」を支持し得る。
本明細書で与えられる量的表現の一部は、「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明示的に使用されているか否かに関わらず、本明細書において示されている分量は全て、その実際に示されている値を指すことを意味し、このような示された値の実験並びに／又は測定条件及び許容可能な誤差による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されると思われる、このような示された値の近似値を指すことも意味することが理解される。
本明細書で使用される場合、「１つ又は２つ以上」という表現は、可能な場合はいつでも、かつ文脈に応じて、少なくとも１つ、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又はそれ以上を指す。
更に、「including（含む）」という用語、並びに「include（含む）」、「includes（含む）」、及び「含んだ（included）」といった他の形の使用は限定的なものではない。
本明細書で使用される章の見出しは、構成上の目的のためだけのものであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．」Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含むが、これに限定されない参考文献に見出すことができる。
具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、並びに医学及び医薬品化学に関連して使用される命名法、並びにこれらの実験手順及び技術は、当該技術分野で認識されているものである。標準的な手法を、化学合成、化学分析、薬学的調製、製剤化、及び送達、並びに患者の治療に使用することができる。標準的な手法を、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、並びに組織培養及び形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用することができる。反応及び精製技術は、例えば、製造業者の仕様書のキットを使用して、又は当該技術分野で一般的に達成されているように、又は本明細書に記載されるように、実行され得る。従来の方法の、並びに本明細書全体を通して引用及び考察される様々な全般的なかつより具体的な参考文献に記載されている、前述の技術及び手順が、全般に実行され得る。
本明細書に記載される方法及び組成物は、本明細書で記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、構築物、及び試薬に限定されず、したがって、変更され得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的でのみ使用され、本明細書で記載される方法、化合物、組成物の範囲を制限することを意図しないとまた、理解すべきである。
上記及び下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その付加塩、溶媒和物及び立体異性体を含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、「Ｃｘ～ｙ」（式中、ｘ及びｙは整数である）は、それが指定する部分を構成する炭素原子の数を指す（任意選択の置換基を除く）。したがって、Ｃ１～６アルキル基は１～６個の炭素原子を含有し、Ｃ３～６シクロアルキル基は３～６個の炭素原子を含有し、Ｃ１～４アルコキシ基は１～４個の炭素原子を含有するなどである。
「ハロ」、又は代替的に、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
アルキル基は、１～６個の炭素原子を有し得る（本明細書に現れるときはいつでも、「１～６」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～６個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、６個以下の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の場合も網羅する。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１～６アルキル」又は同様の指定として指定され得る。
例として、本明細書で基又は基の一部として使用される「Ｃ１～４アルキル」又は「Ｃ１～６アルキル」という用語は、それぞれ１～４個又は１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。例えば、そのような基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、アルキル基の少なくとも２個の原子が、芳香族基の一部ではない二重結合を形成するタイプのアルキル基を指す。アルケニル基の非限定的な例としては、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２及び－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３が挙げられる。アルケニル部分は、分岐であり得るか、又は直鎖であり得る。アルケニル基は、２～６個の炭素を有し得る。アルケニル基は、置換又は非置換され得る。構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、アルケニレン基）であり得る。「アルケニル」の例にはまた、「Ｃ２～４アルケニル」又は「Ｃ２～６アルケニル」も含まれる。
「アルキニル」という用語は、アルキル基の少なくとも２個の原子が三重結合を形成するタイプのアルキル基を指す。アルキニル基の非限定的な例としては、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３及び－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。アルキニル部分は、分岐であり得るか、又は直鎖であり得る。アルキニル基は、２～６個の炭素を有し得る。アルキニル基は、置換又は非置換され得る。構造に応じて、アルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、アルキニレン基）であり得る。「アルキニル」の例にはまた、「Ｃ２～４アルキニル」又は「Ｃ２～６アルキニル」も含まれる。
「アルコキシ」基は、アルキルが本明細書で定義される通りである、「－Ｏ－アルキル」基を指す。
本明細書で基として又は基の一部として使用される「Ｃ１～４アルコキシ」又は「Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～６アルキルが本明細書で定義される通りである、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基又は－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基を指す。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
本明細書で基又は基の一部として使用される「ヒドロキシＣ１～４アルキル」又は「ヒドロキシＣ１～６アルキル」という用語は、１個又は複数の水素原子がヒドロキシル基で置換されている、本明細書で定義される通りである、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～６アルキル基を指す。したがって、「ヒドロキシＣ１～４アルキル」又は「ヒドロキシＣ１～６アルキル」という用語は、モノヒドロキシＣ１～４アルキル、モノヒドロキシＣ１～６アルキル、並びにポリヒドロキシＣ１～４アルキル及びポリヒドロキシＣ１～６アルキルも含む。ヒドロキシＣ１～４アルキル又はヒドロキシＣ１～６アルキルが１個、２個、３個又はそれ以上のヒドロキシル基を有し得るように、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子がヒドロキシル基で置換されていてもよい。そのような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
「ハロアルキル」という用語は、１つ又は複数の水素原子が１つ又は２つ以上のハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を指す。「ハロアルキル」という用語としては、「ハロＣ１～４アルキル」、「ハロＣ１～６アルキル」、モノハロＣ１～４アルキル、モノハロＣ１～６アルキル、ポリハロＣ１～４アルキル、及びポリハロＣ１～６アルキルが挙げられる。ハロＣ１～４アルキル又はハロＣ１～６アルキルが１個、２個、３個又はそれ以上のハロゲンを有し得るように、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンで置換されていてもよい。ハロゲンは同じであってもよく、又はそれらは異なっていてもよい。ハロアルキルの非限定的な例としては、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ（ＣＨ３）２、フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロエチルなどが挙げられる。
「ヘテロアルキル」という用語は、１個又は２個以上の骨格鎖原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、又はそれらの組み合わせから選択されるアルキルラジカルを指す。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例としては、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、及び－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３が挙げられるが、それらに限定されるものではない。加えて、例として、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大２個までのヘテロ原子が連続していてもよい。ヘテロ原子の数を除いて、「ヘテロアルキル」は、１～６個の炭素原子を有し得る。
本明細書で基又は基の一部として使用される「ハロＣ１～４アルコキシ」又は「ハロＣ１～６アルコキシ」という用語は、１個又は複数の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義される通りである、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基又は－Ｏ－Ｃ１～６アルキル基を指す。したがって、「ハロＣ１～４アルコキシ」又は「ハロＣ１～６アルコキシ」という用語は、モノハロＣ１～４アルコキシ、モノハロＣ１～６アルコキシ、並びにポリハロＣ１～４アルコキシ及びポリハロＣ１～６アルコキシも含む。ハロＣ１～４アルコキシ又はハロＣ１～６アルコキシが１個、２個、３個又はそれ以上のハロゲンを有し得るように、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンで置換されていてもよい。そのような基の例としては、フルオロエチルオキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、１つ又は２つ以上のフッ素原子で置換されているアルキル基及びアルコキシ基を含む。フルオロアルキルの非限定的な例としては、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ（ＣＨ３）３などが挙げられる。フルオロアルコキシ基の非限定的な例としては、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＦ（ＣＨ３）２などが挙げられる。
本明細書で使用される「シアノＣ１～４アルキル」又は「シアノＣ１～６アルキル」という用語は、１個又は２個のシアノ基、特に、１個のシアノ基で置換されている、本明細書で定義される通りである、Ｃ１～４アルキル基又はＣ１～６アルキル基を指す。
「アミノ」は、－ＮＨ２基を指す。
「アルキルアミン」又は「アルキルアミノ」という用語は、－Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、アルキルは、本明細書で定義される通りであり、ｘ及びｙは、ｘ＝１、ｙ＝１及びｘ＝２、ｙ＝０の群から選択される。ｘ＝２である場合、アルキル基は、それらが結合している窒素と一緒になって、環式環系を任意選択で形成することができる。「ジアルキルアミノ」は、アルキルが本明細書で定義される通りである、－Ｎ（アルキル）２基を指す。
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、－ＣＯ２Ｈを指す。いくつかの実施形態では、カルボキシ部分は、カルボン酸部分と同様の物理的及び／又は化学的特性を示す官能基又は部分を指す「カルボン酸生物学的等価体」で置換されてもよい。カルボン酸生物学的等価体は、カルボン酸基の生物学的特性と類似の生物学的特性を有する。カルボン酸部分を有する化合物は、カルボン酸生物学的等価体と交換されたカルボン酸部分を有し得、カルボン酸含有化合物と比較した場合、同様の物理的及び／又は生物学的特性を有し得る。例えば、一実施形態では、カルボン酸生物学的等価体は、生理学的ｐＨでカルボン酸基とほぼ同じ程度までイオン化する。カルボン酸の生物学的等価体の例としては、
Figure 2023554673000046
 などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「カルボシクリル」という用語は、文脈上他の意味示している場合を除き、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和、及び完全飽和の炭素環系を含む。概して、文脈が他を示さない限り、そのような環系は、単環式又は二環式であり得又は架橋され得、例えば、３～１２環員、又は４～１０環員、又はより一般的には５～１０環員を含有し得る。３～６環員への言及は、環中に３、４、５又は６個の原子を含み、４～７環員への言及は、環中に４、５、６又は７個の原子を含み、４～６環員への言及は、環中に４、５又は６個の原子を含む。単環式カルボシクリル環系の例は、３、４、５、６、７及び８環員、より一般には、３～７環員、好ましくは、４、５、６又は７環員、より好ましくは、５又は６環員を含有する環系である。二環式カルボシクリル環系の例は、８、９、１０、１１及び１２環員、より一般的には、９又は１０環員を含有するものである。本明細書においてカルボシクリル環系への言及がなされる場合、カルボシクリル環は、文脈が他を示さない限り、本明細書において考察される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択で置換され得る（すなわち、非置換又は置換され得る）。３～１２員カルボシクリル環の特定の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニルナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、アズレニル、ノルボルナン（１，４－エンド－メチレン－シクロヘキサン）、アダマンタン環系が挙げられる。
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２個のπ電子を含有する非局在化π電子系を有する平面環を指し、式中、ｎは、整数である。芳香環は、５個、６個、７個、８個、９個、又は９個を超える原子から形成され得る。芳香族は、任意選択で置換されていてもよい。「芳香族」という用語は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）及びヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含む。
「非芳香族基」という用語は、文脈が他を示さない限り、芳香族性を有しない不飽和環系、部分飽和及び完全飽和ヘテロシクリル環系を包含する。
「不飽和」及び「部分飽和」という用語は、環構造が２つ以上の原子価結合を共有する原子を含有する、すなわち、環が少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ又はＮ＝Ｃ結合を含有する環を指す。
「完全飽和」という用語は、環原子間に多重結合が存在しない環を指す。飽和ヘテロシクリル基としては、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンが挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基としては、ピラゾリン、例えば、２－ピラゾリン及び３－ピラゾリンが挙げられる。
カルボシクリル環系は、アリール環系であり得る。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、カルボシクリル芳香族基を指し、少なくとも１つの環が芳香族であるという条件で、１つ又は２つ以上の環が非芳香族である多環式（例えば、二環式）環系を包含する。そのような多環式系では、環系は、芳香族環又は非芳香族環によって化合物の残部に結合していてもよい。「アリール」という用語は、フェニル基、ナフチル基又はナフタレニル基、インデニル基、及びテトラヒドロナフチル基を含む。構造に応じて、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、アリレン基）であり得る。
「シクロアルキル」という用語は、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々が炭素原子である、単環式又は多環式非芳香族ラジカルを指す。シクロアルキルは、飽和されていても、部分的に不飽和されていてもよい。「シクロアルキル」の例は、「Ｃ３～６シクロアルキル」である。シクロアルキルは、芳香環と縮合していてもよい（この場合、シクロアルキルは非芳香環炭素原子を介して結合している）。シクロアルキル基としては、３～１０個の環原子を有する基が挙げられる。シクロアルキル基の代表的な例としては、これらに限定されるものではないが、以下の部分が挙げられる。すなわち、
Figure 2023554673000047
 などが挙げられる。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロ脂環式」という用語の基は、典型的には、窒素、酸素又は硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、特に、最大５個、最大４個、最大３個、最大２個、又は１個のヘテロ原子を含有する、本明細書で定義されるカルボシクリルを指す。本明細書においてヘテロシクリル環系への言及がなされる場合、ヘテロシクリル環は、文脈が他を示さない限り、本明細書において考察される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択で置換され得る（すなわち、非置換又は置換され得る）。これらのラジカルは、アリール又はヘテロアリールと縮合していてもよい。非芳香族複素環とも呼ばれる、ヘテロシクロアルキル基の具体例としては、以下が挙げられる。すなわち、
Figure 2023554673000048
 などが挙げられる。
「ヘテロ脂環式」という用語はまた、炭水化物の全ての環形態を含み、単糖、二糖、及びオリゴ糖が挙げられるが、これらに限定されない。別段の記載がない限り、ヘテロシクロアルキルは、環内に２～１０個のヘテロシクロアルキルを有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する原子（ヘテロ原子を含む）（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じではないことが理解される。
ヘテロシクリル環系は、５～１２環員、より通常は、５～１０環員を有するヘテロアリール環系であり得る。
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族性を有するヘテロシクリル環系を示すように本明細書で使用される。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であるという条件で、１つ又は２つ以上の環が非芳香族である多環式（例えば、二環式）環系を包含する。そのような多環式系では、環系は、芳香族環又は非芳香族環によって化合物の残部に結合していてもよい。
ヘテロアリール基の例は、５～１２環員、より一般的には、５～１０環員を含有する単環式及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員若しくは６員単環式環、又は縮合５員及び６員環若しくは２つの縮合６員環若しくは２つの縮合５員環から形成される二環式構造であり得る。ヘテロアリール環系は、典型的には、窒素、酸素及び硫黄から選択される最大約５個までのヘテロ原子を含有してもよい。典型的には、ヘテロアリール環は、最大４個までのヘテロ原子、より典型的には、最大３個までのヘテロ原子、より一般的には、最大２個までの、例えば、１個のヘテロ原子を含有する。一実施形態では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合のように、塩基性であってもよく、又はインドール若しくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。概ね、環の任意のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５個未満である。
５員ヘテロアリール基の例としては、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾール基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基及びテトラゾリル基が挙げられるが、それらに限定されない。特に、５員ヘテロアリール基の例としては、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基及びトリアゾリル基が挙げられるが、それらに限定されない。
６員ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが挙げられるが、それらに限定されない。
二環式ヘテロアリール基は、例えば、１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５員環又は６員環に縮合したベンゼン環、０、１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５員環又は６員環に縮合したピリジン環、０、１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員環又は６員環に縮合したピリミジン環、０、１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５員環又は６員環に縮合したピロール環、０、１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員環又は６員環に縮合したピラゾール環、０、１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員環又は６員環に縮合したイミダゾール環、０、１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員環又は６員環に縮合したオキサゾール環、０、１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員環又は６員環に縮合したイソオキサゾール環、０、１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員環又は６員環に縮合したチアゾール環、０、１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員環又は６員環に縮合したイソチアゾール環、０、１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５員環又は６員環に縮合したチオフェン環、０、１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５員環又は６員環に縮合したフラン環、１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５員芳香環又は６員芳香環に縮合したシクロヘキシル環、及び１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５員芳香環又は６員芳香環に縮合したシクロペンチル環から選択された基であり得る。
別の５員環に縮合した５員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、イミダゾチアゾリル（例えば、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール）及びイミダゾイミダゾリル（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾール）が挙げられるが、それらに限定されない。
５員環に縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、プリニル基、インダゾリル基、ピラゾロピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン）基、トリアゾロピリミジニル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン）基、ベンゾジオキソリル基、イミダゾピラジニル基、イミダゾピリダジニル基、イミダゾピリジニル基及びピラゾロピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン）基が挙げられるが、それらに限定されない。
２つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、チオクロマニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾオキサジニル基、ピリドピリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
２つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾオキサジニル基、ピリドピリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、及びプテリジニル基が挙げられるが、それらに限定されない。
芳香環及び非芳香環を含有する多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、４，５，６，７－テトラヒドロ－ベンゾフラニル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］－ピラジニル）、及びインドリニルが挙げられる。
窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する必要がある。各環は、加えて、典型的には、窒素、硫黄及び酸素から選択される最大約４個までの他のヘテロ原子を含有してもよい。典型的には、ヘテロアリール環は、最大３個までのヘテロ原子、例えば、１個、２個又は３個、より一般的には、最大２個までの窒素、例えば、１個の窒素）を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合のように、塩基性であってもよく、又はインドール若しくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。概ね、環の任意のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５個未満である。
窒素含有ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル）、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイソチアゾール、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ピリド－ピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、並びにプテリジニルが挙げられるが、それらに限定されない。
芳香環及び非芳香環を含有する窒素含有多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、及びインドリニルが挙げられる。
非芳香族ヘテロシクリル基の例は、３～１２環員、より一般的には、５～１０環員を有する基である。そのような基は、例えば、単環式又は二環式であってよく、典型的には、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～５ヘテロ原子環員（より通常は、１、２、３又は４ヘテロ原子環員）を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフラン及びジオキサンにおけるような）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェン及びジチアンにおけるような）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンにおけるような）、並びにそれらの組み合わせ（例えば、チオモルホリン）を含有し得る。
特定の例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル及び４－ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）、アゼチジニル、ピラニル（２Ｈ－ピラニル又は４Ｈ－ピラニル）、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、チアゾリニル、２－ピラゾリニル、ピラゾリジニル及びピペラジニルが挙げられる。概して、好ましい非芳香族ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル及びピペラジニルなどの飽和基が挙げられる。概して、好ましい非芳香族ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル及びピペラジニルなどの飽和基が挙げられる。
窒素含有非芳香族ヘテロシクリル環において、環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する必要がある。
窒素含有非芳香族ヘテロシクリル基の特定の例としては、アジリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル及び４－ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、２－ピラゾリニル、３－ピラゾリニル、ピラゾリジニル及びピペラジニルが挙げられる。
３～６員単環飽和ヘテロシクリルの特定の例としては、モルホリニル環系、チオモルホリニル環系、ジオキサニル環系、ピペリジル（例えば、１－ピペリジル、２－ピペリジル、３－ピペリジル及び４－ピペリジル）環系、ピペラジニル環系、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）環系、イミダゾリジニル環系、ピラゾリジニル環系、オキサゾリジニル環系、イソオキサゾリジニル環系、チアゾリジニル環系、イソチアゾリジニル環系、ジオキソラニル環系、ジチオラニル環系、テトラヒドロフラニル環系、テトラヒドロチオフェニル環系、テトラヒドロピラニル（例えば、４－テトラヒドロピラニル）環系、ジチアニル環系、トリオキサニル環系、トリチアニル環系、アジリジニル環系、オキシラニル環系、チイラニル環系、ジアジリジニル環系、ジオキサリニル環系、オキセタニル環系、アゼチジニル環系、チエタニル環系、ジオキセタニル環系が挙げられる。
３～６員単環ヘテロシクリルの特定の例としては、モルホリニル環系、チオモルホリニル環系、ピペリジル（例えば、１－ピペリジル、２－ピペリジル、３－ピペリジル及び４－ピペリジル）環系、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）環系、イミダゾリジニル環系、ピラゾリジニル環系、オキサゾリジニル環系、イソオキサゾリジニル環系、チアゾリジニル環系、イソチアゾリジニル環系、ジオキソラニル環系、ジチオラニル環系、ピペラジニル環系、テトラヒドロフラニル環系、テトラヒドロチオフェニル環系、ジオキサニル環系、テトラヒドロピラニル（例えば、４－テトラヒドロピラニル）環系、ジチアニル環系、トリオキサニル環系、トリチアニル環系、アジリジニル環系、オキシラニル環系、チイラニル環系、ジアジリジニル環系、ジオキサリニル環系、オキセタニル環系、アゼチジニル環系、チエタニル環系、ジオキセタニル環系、アジリニル環系、アゼチル（azetyl）環系、１，２－ジチエチル環系、ピロリル環系、フラニル環系、チオフェニル環系、イミダゾリル環系、ピラゾリル環系、オキサゾリル環系、チアゾリル環系、イソチアゾリル環系、トリアゾリル環系、オキサジアゾリル環系、チアジアゾリル環系、ジチアゾリル環系、ピリジニル環系、ピラニル環系、チオピラニル環系、ピリミジニル環系、チアジニル環系、オキサジニル環系、トリアジニル環系が挙げられる。
３～１２員複素環の具体例としては、モルホリニル環系、チオモルホリニル環系、ピペリジル（例えば、１－ピペリジル、２－ピペリジル、３－ピペリジル及び４－ピペリジル）環系、ピロリジニル（例えば、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）環系、イミダゾリジニル環系、ピラゾリジニル環系、オキサゾリジニル環系、イソオキサゾリジニル環系、チアゾリジニル環系、イソチアゾリジニル環系、ジオキソラニル環系、ジチオラニル環系、ピペラジニル環系、テトラヒドロフラニル環系、テトラヒドロチオフェニル環系、ジオキサニル環系、テトラヒドロピラニル（例えば、４－テトラヒドロピラニル）環系、ジチアニル環系、トリオキサニル環系、トリチアニル環系、アジリジニル環系、オキシラニル環系、チイラニル環系、ジアジリジニル環系、ジオキサリニル環系、オキセタニル環系、アゼチジニル環系、チエタニル環系、ジオキセタニル環系、アジリニル環系、アゼチル（azetyl）環系、１，２－ジチエチル環系、ピロリル環系、フラニル環系、チオフェニル環系、イミダゾリル環系、ピラゾリル環系、オキサゾリル環系、チアゾリル環系、イソチアゾリル環系、トリアゾリル環系、オキサジアゾリル環系、チアジアゾリル環系、ジチアゾリル環系、ピリジニル環系、ピラニル環系、チオピラニル環系、ピリミジニル環系、チアジニル環系、オキサジニル環系、トリアジニル環系、アゼパニル環系、オキセパニル環系、チエパニル環系、１，２－ジアゼパニル環系、１，４－ジアゼパニル環系、ジアゼピニル環系、チアゼピニル環系、アゾカニル環系、アゾシニル環系、イミダゾチアゾリル（例えば、イミダゾ－［２，１－ｂ］チアゾリル）環系、イミダゾ－イミダゾリル（例えば、イミダゾ－［１，２－ａ］イミダゾリル）環系、ベンゾフラニル環系、ベンゾチオフェニル環系、ベンゾイミダゾリル環系、ベンゾオキサゾリル環系、イソベンゾオキサゾリル環系、ベンゾイソオキサゾリル環系、ベンゾチアゾリル環系、ベンゾイソチアゾリル環系、イソベンゾフラニル環系、インドリル環系、イソインドリル環系、インドリジニル環系、インドリニル環系、イソインドリニル環系、プリニル環系、インダゾリル環系、ピラゾロピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル）環系、トリアゾロピリミジニル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル）環系、ベンゾジオキソリル環系、イミダゾピリジニル環系及びピラゾロピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル）環系、キノリニル環系、イソキノリニル環系、クロマニル環系、チオクロマニル環系、イソクロマニル環系、ベンゾジオキサニル環系、キノリジニル環系、ベンゾオキサジリル環系、ピリドピリジニル環系、キノキサリニル環系、キナゾリニル環系、シンノリニル環系、フタラジニル環系、ナフチリジニル環系、プテリジニル環系、テトラヒドロ－イソキノリニル環系、テトラヒドロキノリニル環系、ジヒドロベンゾチエニル環系、ジヒドロベンゾフラニル環系、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル環系、ベンゾ［１，３］ジオキソリル環系、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラニル環系、テトラヒドロトリアゾロ－ピラジニル（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル）環系、８－オキサ－３－アザビシクロ－［３．２．１］オクタニル環系、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル環系、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル環系、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル環系が挙げられる。
５～６員芳香族複素環の特定の例としては、ピロリル環系、フラニル環系、チオフェニル環系、イミダゾリル環系、フラザニル環系、オキサゾリル環系、オキサジアゾリル環系、オキサトリアゾリル環系、イソオキサゾリル環系、チアゾリル環系、チアジアゾリル環系、イソチアゾリル環系、ピラゾリル環系、トリアゾリル環系、テトラゾリル環系、ピリジニル環系、ピラジニル環系、ピリダジニル環系、ピリミジニル環系及びトリアジニル環系が挙げられるが、これらに限定されない。
ヘテロシクリル環及びカルボシクリル環としてはまた、例えば、ノルボルナン（１，４－エンド－メチレン－シクロヘキサン）、アダマンタン、オキサ－アダマンタンなどの、例えば、架橋シクロアルカンなどの架橋環系；例えば、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンなどの架橋モルホリン環；例えば、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンなどの架橋ピペラジン環；例えば、１，４－エチレンピペリジンなどの架橋ピペリジン環が挙げられる。縮合環系と架橋環系の区別の記載については、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ １３１－１３３，１９９２を参照されたい。
環系内に引かれた線は、結合が適切かつ利用可能な環原子のいずれかに結合され得ることを示す。
「任意選択の」又は「任意選択で」という用語は、それに続いて記載されるイベントが起こってもよい又は起こらなくてもよいことを意味する。この用語は、イベントが起こってもよい場合又は起こらなくてもよい場合を包含する。
本開示の化合物では、描かれた式において「＊」で示される炭素原子は、キラル中心である。炭素原子が「（Ｒ＊）」で示される場合、それは純粋なエナンチオマー（鏡像異性体）であるが、それがＲエナンチオマー又はＳエナンチオマーであるかどうかは不明であることを意味する。同様に、炭素原子が「（Ｓ＊）」で示される場合、それは純粋なエナンチオマーであるが、それがＲエナンチオマー又はＳエナンチオマーであるかどうかは不明であることを意味する。
「結合」又は「単結合」という用語は、結合によって連結された原子がより大きな部分構造の一部であるとみなされる場合、２つの原子又は２つの部分間の化学結合を指す。
「部分」という用語は、分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学部分は、多くの場合、分子内に埋め込まれた、又は分子に付加された化学物質として認識される。
本明細書で使用される場合、単独で、かつ数の指定なしに現れる置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、及びヘテロシクロアルキルの中から選択される置換基を指す。
「任意選択で置換されている」又は「置換されている」という用語は、明示的に定義されていない場合、言及された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、－ＣＮ、アルキニル、Ｃ１～６アルキルアルキニル、ハロ、アシル、アシルオキシ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２－アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、並びに一置換及び二置換アミノ基（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２）を含むアミノ、並びにそれらの保護誘導体から個々にかつ独立して選択される１つ又は２つ以上の追加の基で置換されていてもよいことを意味する。いくつかの実施形態では、任意選択の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから独立して選択される。いくつかの実施形態では、任意選択の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、及び－ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つ又は２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（芳香族炭素原子を除く、非環式又は環式、飽和又は不飽和炭素原子）上の任意選択の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、必要とする哺乳動物に投与された場合に、本明細書に記載される疾患、障害又は状態を少なくとも部分的に改善するのに、又は少なくとも部分的に予防するのに有効である活性化合物又は医薬品の量を指す。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む産生物／生成物、並びに、直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じるいずれの産生物も包含するように意図される。
本明細書で使用される場合、「発現」という用語は、ポリヌクレオチドがｍＲＮＡに転写され、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質に翻訳されるプロセスを含む。
「アクチベーター」という用語は、本明細書では、種自体がレセプターに結合するか、又は種の代謝産物が受容体に結合するかにかかわらず、示された受容体の活性化を生じる分子種のいずれも示すように使用される。したがって、アクチベーターは、受容体のリガンドであり得るか、又はそれは、受容体のリガンドに代謝されるアクチベーター、すなわち、組織において形成されかつ実際のリガンドである代謝産物であり得る。
本明細書で使用される「アンタゴニスト」という用語は、受容体に結合し、その後、受容体のアゴニスト誘導性転写活性を減少させる小分子薬剤を指す。
本明細書で使用される「アゴニスト」という用語は、受容体に結合し、その後、既知のアゴニストの非存在下で受容体転写活性を増加させる小分子薬剤を指す。
本明細書で使用される「インバースアゴニスト」という用語は、受容体に結合し、その後、既知のアゴニストの非存在下で存在する受容体転写活性の基礎レベルを減少させる小分子薬剤を指す。
本明細書で使用される「調節する」という用語は、単なる一例として、標的の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、又は標的の活性を延長することを含む、標的の活性を変化させるように直接的又は間接的に標的と相互作用することを意味する。
「対象」又は「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳動物クラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、並びに他の類人猿及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜（farm animal）；ウサギ、イヌ、ネコなどの家畜（domestic animal）；ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物が挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。当業者は、哺乳動物の１つの種における病状の重症度を低減させる療法が、哺乳動物の別の種に対する療法の効果を予測することを認識する。
「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患若しくは状態の少なくとも１つの症状を緩和、軽減若しくは改善すること、更なる症状を予防すること、疾患若しくは状態を阻害すること、例えば、疾患若しくは状態の発症を停止させること、疾患若しくは状態を軽減すること、疾患若しくは状態の退行を引き起こすこと、疾患若しくは状態によって引き起こされる状態を緩和すること、疾患若しくは状態の症状を予防的及び／若しくは治療的に停止させることを含む。
「増殖性疾患」は、細胞の増殖による異常な成長又は伸長に起因して生じる疾患を指す。増殖性疾患は、１）正常な静止細胞の病理学的増殖、２）正常な位置からの細胞の病理学的移動（例えば、新生物細胞の転移）、３）マトリックスメタロプロテアーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、及びエラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の病理学的発現、又は４）増殖性網膜症及び腫瘍転移におけるような病理学的血管新生と関連付けられ得る。例示的な増殖性疾患としては、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫疾患が挙げられる。
「新生物」及び「腫瘍」という用語は、本明細書において互換的に使用され、組織の異常な塊であって、塊の成長が正常組織の成長を上回り、かつ正常組織の成長と協調しない、塊を指す。新生物又は腫瘍は、以下の特徴：細胞分化（形態及び機能性を含む）の程度、増殖速度、局所浸潤、及び転移に応じて、「良性」又は「悪性」であり得る。「良性新生物」は、概して、十分に分化しており、悪性新生物よりも特徴的に遅い増殖を有し、起源の部位に局在化したままである。加えて、良性新生物は、遠隔部位に浸潤、侵襲、又は転移する能力を有しない。例示的な良性新生物としては、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、及び脂腺過形成が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの場合において、ある特定の「良性」腫瘍は、後に悪性新生物を生じ得、これは、腫瘍の新生物細胞の亜集団における更なる遺伝子変化に起因し得、これらの腫瘍は、「前悪性新生物」と呼ばれる。例示的な前悪性新生物は、奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は、概して、分化が不十分（退形成）であり、進行性の浸潤、侵襲、及び周囲組織の破壊を伴う特徴的に急速な増殖を有する。更に、悪性新生物は、概して、遠隔部位に転移する能力を有する。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、悪性新生物を指す。例示的ながんとしては、聴神経腫瘍；腺がん；副腎がん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単クローン性免疫グロブリン血症；胆道がん（例えば、胆管がん）；膀胱がん；乳がん（breast cancer）（例えば、乳房の腺がん、乳房の乳頭がん、乳がん（mammary cancer）、乳房の髄様がん）；脳がん（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽細胞腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頸がん（例えば、子宮頸部腺がん）；絨毛がん；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺がん）；結合組織がん；上皮がん；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道の腺がん、バレット腺がん）；ユーイング肉腫；眼がん（例えば、眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺がん）；消化管間質腫瘍（gastrointestinal stromal tumor、ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮細胞がん、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮がん）、喉のがん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽腔がん、中咽頭がん））；造血がん（例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma、ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma、ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（diffuse large cell lymphoma、ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma、ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma、ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（mucosa-associated lymphoid tissue、ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（hairy cell leukemia、ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）原発悪性リンパ腫；及びＴ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（peripheral T-cell lymphoma、ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma、ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫）；上記の１つ又は２つ以上の白血病／リンパ腫の混合物；並びに多発性骨髄腫（multiple myeloma、ＭＭ））；重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓がん（例えば、ウィルムス腫瘍としても知られる腎芽細胞腫、腎臓細胞がん）；肝臓がん（例えば、肝細胞がん（hepatocellular cancer、ＨＣＣ）、悪性肝がん）；肺がん（例えば、気管支原性がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（non-small cell lung cancer、ＮＳＣＬＣ）、肺腺がん）；平滑筋肉腫（leiomyosarcoma、ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉がん；骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome、ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disorder、ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（polycythemia vera、ＰＶ）、本態性血小板増加症（essential thrombocytosis、ＥＴ）、骨髄線維症（myelofibrosis、ＭＦ）としても知られる原因不明骨髄化生（agnogenic myeloid metaplasia、ＡＭＭ）、慢性突発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（chronic neutrophilic leukemia、ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（hypereosinophilic syndrome、ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（neurofibromatosis、ＮＦ）１型又は２型、神経鞘腫症）；神経内分泌がん（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor、ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨がん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺がん、卵巣胎芽性がん、卵巣腺がん）；乳頭状腺がん；膵臓がん（例えば、膵臓腺がん、膵管内乳頭粘液性腫瘍（intraductal papillary mucinous neoplasm、ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎及び陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（neuroectodermal tumor、ＰＮＴ）；形質細胞腫瘍；腫瘍随伴性症候群；上皮内腫瘍；前立腺がん（例えば、前立腺腺がん）；直腸癌；横紋筋肉腫；唾液腺がん；皮膚がん（例えば、扁平上皮がん（squamous cell carcinoma、ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（keratoacanthoma、ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞がん（basal cell carcinoma、ＢＣＣ））；小腸がん（例えば、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（malignant fibrous histiocytoma、ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（malignant peripheral nerve sheath tumor、ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；脂腺がん；小腸がん；汗腺がん；滑液腫瘍；精巣がん（例えば、精上皮腫、精巣胚性がん腫）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭状がん、甲状腺乳頭がん（papillary thyroid carcinoma、ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；腟がん；及び外陰がん（例えば、外陰パジェット病）が挙げられるが、それらに限定されない。
「血管新生」という用語は、新しい血管の形成及び成長を指す。正常な血管新生は、創傷を治癒するため、及び傷害後の組織への血流を回復させるために、対象の健康な身体において生じる。健康な身体は、多くの手段、例えば、血管新生刺激増殖因子及び血管新生阻害剤を介して血管新生を制御する。がん、糖尿病性失明、加齢黄斑変性症、関節リウマチ、及び乾癬などの多くの疾患状態は、異常な（すなわち、増加した又は過剰な）血管新生を特徴とする。異常な血管新生は、正常な身体における血管新生よりも大きい血管新生、特に、正常な血管新生（例えば、月経又は創傷治癒）に関連しない成人における血管新生を指す。異常な血管新生は、罹患組織に栄養を供給し、かつ／又は正常組織を破壊する新しい血管を提供し得、がんの場合、新しい血管は、腫瘍細胞が循環中に逃げ、他の器官に留まり得る（腫瘍転移）。
本明細書で使用される場合、「炎症性疾患」は、炎症によって引き起こされるか、炎症から生じるか、又は炎症をもたらす疾患を指す。「炎症性疾患」という用語はまた、マクロファージ、顆粒球、及び／又はＴリンパ球による誇張された応答を引き起こし、異常な組織損傷及び／又は細胞死につながる、調節不全の炎症反応を指し得る。炎症性疾患は、急性炎症状態か又は慢性炎症状態のいずれかであり得、感染性又は非感染性原因に起因し得る。炎症性疾患には、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫障害、多発性硬化、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ性多発筋痛症（polymyalgia rheumatica、ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変性性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癖、嚢胞性繊維症、関節骨炎、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、強直性脊髄炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本病、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常型間質性肺炎（usual interstitial pneumonitis、ＵＩＰ）、石綿肺症、珪肺症、気管支拡張症、ベリリウム肺症、滑石肺症、塵肺症、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、巨細胞性間質性肺炎、細胞性間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症及び関連する形態の血管炎（側頭動脈炎及び結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚疾患、肝炎、遅延型過敏性反応（例えば、毒ツタ皮膚炎）、肺炎、気道炎症、成人呼吸窮迫症候群（Adult Respiratory Distress Syndrome、ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏性反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再灌流傷害、同種移植片拒絶反応、宿主対移植片病、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛膜羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、耳管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、睾丸炎、扁桃腺炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、並びに壊死性腸炎が挙げられる。
本明細書中で使用される場合、「自己免疫疾患」は、身体に通常存在する物質及び組織に対する対象の身体の不適切な免疫応答から生じる疾患をいう。言い換えれば、免疫系は、身体のある部分を病原体として誤って、それ自体の細胞を攻撃する。これは、ある特定の器官（例えば、自己免疫甲状腺炎）に限定され得るか、又は異なる場所における特定の組織に関与し得る（例えば、肺及び腎臓内の基底膜に影響を及ぼし得るグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の治療は、典型的には、免疫抑制、例えば、免疫応答を減少させる投薬、を伴う。例示的な自己免疫疾患としては、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性強皮症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム関節炎、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎、及び心筋症が挙げられるが、これらに限定されない。
「自己炎症性疾患」という用語は、自己免疫疾患と類似しているが、それとは異なる疾患のカテゴリーを指す。自己炎症性疾患及び自己免疫疾患は、両方の群の障害が対象自体の組織を攻撃する免疫系から生じ、炎症の増加をもたらすという点で、共通の特徴を共有する。自己炎症性疾患において、対象の先天性免疫系は、未知の理由で炎症を引き起こす。先天性免疫系は、対象において自己抗体又は抗原に遭遇したことがない場合であっても反応する。自己炎症性障害は、発熱、発疹、又は関節腫脹などの症状をもたらす炎症の激しいエピソードを特徴とする。これらの疾患にはまた、重要器官における血液タンパク質の可能性がある致死的な蓄積であるアミロイドーシスのリスクが伴っている。自己炎症性疾患としては、家族性地中海熱（familial Mediterranean fever、ＦＭＦ）、新生児発症多臓器炎症性疾患（neonatal onset multisystem inflammatory disease、ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor、ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome、ＴＲＡＰＳ）、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist、ＤＩＲＡ）の欠損、及びベーチェット病が挙げられるが、これらに限定されない。
「生物学的試料」という用語は、組織試料（組織切片及び組織の針生検など）、細胞試料（例えば、細胞学的塗抹試料（Ｐａｐ若しくは血液塗抹試料など）又は顕微解剖によって得られた細胞の試料）、生物全体の試料（酵母又は細菌の試料など）、又は細胞分画、断片若しくは細胞小器官（例えば、細胞を溶解し、遠心分離又は他の方法によってその構成要素を分離することによって得られる）を含むいずれかの試料を指す。生物学的試料の他の例としては、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、外科的生検若しくは針生検によって得られる）、乳頭吸引液、乳、膣液、唾液、スワブ（例えば、頬スワブ）、又は第１の生物学的試料に由来する生体分子を含有するいずれかの材料が挙げられる。生物学的試料はまた、トランスジェニック卵母細胞、精子細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞、又は細胞核などのトランスジェニックである生物学的試料を含む。
異性体、塩、Ｎ－オキシド、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、同位体標識誘導体
上記及び下記では、「式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）の化合物」、「本開示若しくは本発明の化合物」、「本明細書に提示する化合物」という用語、又は類似の用語は、それらの付加塩、溶媒和物及び立体異性体を含むことを意味する。
ある特定の実施形態では、本明細書に提示される化合物は、１つ又は２つ以上の立体中心を有し、各中心は、独立して、Ｒ配置又はＳ配置のいずれかにおいて存在する。本明細書に提示する化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、及びエピマー形態、並びにそれらの適切な混合物を含む。立体異性体は、必要に応じて、立体選択的合成及び／又はキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、単一のエナンチオマーとして使用される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ラセミ混合物として使用される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、アトロプ異性体をもたらす一重結合周りの回転障害を有する。
いくつかの状況では、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に提示する化合物の範囲内に含まれる。
誤解を避けるために、化合物がいくつかの幾何異性体形態又は互変異性体形態のうちの１つで存在し得、かつ１つのみが具体的に記載又は示されている場合には、それにもかかわらず、他の全てが包含される。互変異性体形態の例としては、例えば、以下の互変異性対：ケト／エノール（以下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エンジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、及びニトロ／アシニトロ（aci-nitro）におけるような、例えば、ケト形、エノール形、及びエノレート形が挙げられる。
Figure 2023554673000049
それらのような形は、それらが存在する限りにおいて、本明細書に提示する化合物の範囲内に含まれるように意図される。その結果、単一の化合物が立体異性体形態及び互変異性体形態の両方で存在し得る。
本明細書に記載される化合物が１つ又は２つ以上のキラル中心を含有し、２つ又はそれ以上の光学異性体形態で存在し得る場合、本明細書に記載される化合物への言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、個々の光学異性体、又は２つ若しくはそれ以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）のいずれかとしてそれらの全ての光学異性体形態（例えば、エナンチオマー、エピマー及びジアステレオ異性体）を含む。化合物が２つ以上のキラル中心を有し、１つのキラル中心が絶対立体配置を有するとして示される場合、他のキラル中心は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、それらの、個々の光学異性体か又は２つ又はそれ以上の光学異性体の混合物（例えばラセミ混合物）のいずれかとしての全ての光学異性体形態を含む。光学異性体は、それらの光学活性によって特徴付けられ、特定され得るか（すなわち、それらが平面偏光、若しくはｄ及びｌ異性体を回転させる方向に依存する＋及び－異性体として）、又はそれらは、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇによって開発された「Ｒ及びＳ」命名法（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ １０９－１１４を参照されたく、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ＆ Ｐｒｅｌｏｇ（１９６６）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，５，３８５－４１５も参照されたい）を使用してそれらの絶対立体化学に関して特徴付けられ得る。例えば、絶対配置が知られていない分解されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）に指定され得る。
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）を含むいくつかの技術によって分離され得、そのような技術は当業者に周知である。キラルクロマトグラフィーの代替法として、光学異性体は、（＋）－酒石酸、（－）－ピログルタミン酸、（－）－ジ－トルオイル－Ｌ－酒石酸、（＋）－マンデル酸、（－）－リンゴ酸、及び（－）－カンファースルホン酸などのキラル酸とジアステレオ異性体塩を形成し、優先的結晶化によってジアステレオ異性体を分離し、次いで、塩を解離させて遊離塩基の個々のエナンチオマーを得ることによって、分離され得る。
化合物が２つ又はそれ以上の異性体形態として存在する場合、一方の異性体形態、例えば、エナンチオマーの対における一方のエナンチオマーは、例えば、生物学的活性に関して、他方の異性体形態、例えば、他方のエナンチオマーを上回る利点を示し得る。したがって、特定の状況下では、エナンチオマーの対のうちの一方のみ、又は複数のジアステレオ異性体のうちの一方のみを治療剤として使用することが望ましい場合がある。
特定の立体異性体が特定される場合、これは、当該立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち、他の立体異性体の５０％未満、好ましくは、２０％未満、より好ましくは、１０％未満、更により好ましくは、５％未満、特に、２％未満、最も好ましくは、１％未満と関連している、ことを意味する。したがって、本明細書に記載される化合物が、例えば、（Ｓ）異性体として特定される場合、これは、その化合物が（Ｒ）異性体を実質的に含まないことを意味し、本明細書に記載される化合物が、例えば、Ｅとして特定される場合、これは、その化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、本明細書に記載される化合物が、例えば、シスとして特定される場合、これは、その化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
本明細書で使用される場合、実線としてのみ示され、実線のくさび状の結合若しくはハッシュ化されたくさび状の結合として示されないか、又はそうでなければ１つ又は２つ以上の原子の周囲に特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するとして示されないいずれかの化学式は、各可能な立体異性体、又は２つ又はそれ以上の立体異性体の混合物を企図する。
上記及び下記の「立体異性体」、「立体異性体形態」又は「立体化学的異性体形態」という用語は、互換的に使用される。
エナンチオマーは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。
アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きな立体障害に起因して、単結合の周りの束縛回転から生じる、特定の空間配置を有する立体異性体である。本明細書に記載される化合物の全てのアトロプ異性体形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは、鏡像として関連していない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置にあり得る。二価の環状飽和ラジカル又は部分飽和ラジカル上の置換基は、シス配置又はトランス配置のいずれかを有し得、例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス又はトランス配置にあり得る。したがって、本開示は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物を含む。
全てのそれらの用語の意味、すなわち、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物は、当業者に知られている。
本明細書に記載される方法及び製剤は、本明細書に提示される構造を有する化合物の、Ｎ－オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られる）、溶媒和物及び水和物（擬似多形体としても知られる）、薬学的に許容される塩、並びにそれらの組み合わせ、並びに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非晶質形態、粉砕形態及びナノ粒子形態を含むがこれらに限定されない様々な形態にある。加えて、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られる結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配列を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性、安定性、及び溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、及び貯蔵温度などの様々な因子が、単結晶形態を優勢にさせ得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの製薬上許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、非溶媒和形態で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、その溶媒付加形態又は結晶形態、特に、溶媒和物又は多形体を含む。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物の１つ又は２つ以上の溶媒分子との物理的会合、並びにそれらの薬学的に許容される付加塩を意味する。この物理的会合は、水素結合など、イオン結合及び共有結合の度合いの変化を伴う。特定の場合では、例えば１つ又は２つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物を単離することができるようになる。「溶媒和物」という用語は、溶液相溶媒和物と、単離可能な溶媒和物の両方を包含するものとする。溶媒和物は、化学量論的な量又は非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含有し、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンなどの薬学的に許容される溶媒との結晶化のプロセス中に形成され得る。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、又はアルコール和物は、溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物は、それらが溶液中にある間に、それらの生物学的効果を発揮し得る。
本明細書に提示される化合物の塩形態は、典型的には、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、第６６巻第１～１９頁にて論じられている。しかしながら、薬学的に許容され得ない塩はまた、中間形態として調製されてもよく、その後、薬学的に許容される塩へと変換されてもよい。例えば、本発明の化合物の精製又は分離において有用であり得るそのような薬学的に許容されない塩形態もまた、本発明の一部を形成する。
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸及び塩基付加塩を含み、かつ本明細書に記載される化合物が形成することができる治療的活性な非毒性の酸及び塩基付加塩形態を含むことを意味する。
本開示の塩は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（編集者）、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編集者）、ＩＳＢＮ：３－９０６３９－０２６－８、ハードカバー、第３８８頁、２００２年８月に記載されている方法などの従来の化学的方法によって、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基を、水中若しくは有機溶媒中、又はその両方の混合物中で、適切な塩基又は酸と反応させることにより、調製することができ、概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒質が使用される。本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて、単塩又は二塩として存在し得る。
薬学的に許容される酸付加塩は、塩形態を、アニオン形態であるそのような適切な無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）又はそのような有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸等として）により処理することによって、便宜上得ることができる。
適切なアニオンは、例えば、酢酸塩、２，２－ジクロロ酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩（例えば、Ｌアスコルビン酸塩）、Ｌ－アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、４－アセトアミド安息香酸塩、ブタン酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、（＋）樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、炭酸塩、塩化物、ケイ皮酸、クエン酸塩、シクラメート、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エストレート、エシレート、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、Ｄ－グルコン酸塩、グルクロン酸塩（例えば、Ｄ－グルクロン酸）、グルタミン酸塩（例えば、Ｌ－グルタミン酸塩）、α－オキソグルタル酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、馬尿酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドリド酸塩（hydriodate）、２－ヒドロキシエタン－スルホン酸塩、ヒドロキシナフトエート（hydroxynaphthoate）、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩（例えば、（＋）－Ｌ－乳酸塩、（±）－ＤＬ－乳酸塩）、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、（－）－Ｌ－リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、（±）－ＤＬ－マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナフタレン－スルホン酸塩（例えば、ナフタレン－２スルホン酸塩）、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩、１ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、シュウ酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、プロピオン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、Ｌピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、４－アミノ－サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、酢酸二塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、（＋）－Ｌ－酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸塩）、トシル酸塩、トリエチオジド、ウンデシレン酸塩、吉草酸、並びにアシル化アミノ酸及びカチオン交換樹脂を含む。逆に、上記塩形態は、適切な塩基で処理することによって、遊離塩形態に変換されることができる。
酸性プロトンを含有する本開示の化合物は、カチオン形態にある適切な有機塩基及び無機塩基による処理によって、それらの非毒性金属又はアミン付加塩形態へと変換されてもよい。適切な塩基性塩は、アルギニン、ベンザチン、ベンジルアミン、ブチルアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、リジン、メグルミン、フェニルベンジルアミン、ピペラジン、プロカイン、トリエチルアミン、及びトロメタミンなどの有機カチオンで形成されたものと；アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４ ＋）、第４級アンモニウムイオンＮ（ＣＨ３）４ ＋、及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２ ＋、ＮＨＲ３ ＋、ＮＲ４ ＋）で形成されたものと；アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛などの金属カチオンで形成されたものと、を含む。本明細書に記載される化合物がアミン官能基を含有する場合、これらは、例えば当業者に公知の方法に従ったアルキル化剤による反応によって第４級アンモニウム塩を形成し得る。そのような第４級アンモニウム化合物は本明細書に提示される化合物の範囲内である。
逆に、当該塩形態は、適切な酸で処理することによって、遊離形態に変換されることができる。
薬学的に許容される塩、多形体及び／又は溶媒和物のスクリーニング及び特徴付けは、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、及び顕微鏡検査を含むがこれらに限定されない様々な技術を使用して達成され得る。熱分析法は、限定されないが、多形転移を含む熱化学分解プロセス又は熱物理プロセスに対処し、そのような方法は、多形形態間の関係を分析するように、重量損失を決定するように、ガラス転移温度を見出すように、又は賦形剤互換性研究のために、使用される。そのような方法としては、示差走査熱量測定（Differential scanning calorimetry、ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（Modulated Differential Scanning Calorimetry、ＭＤＣＳ）、熱重量分析（Thermogravimetric analysis、ＴＧＡ）、並びに熱重量及び赤外線分析（Thermogravimetric and Infrared analysis、ＴＧ／ＩＲ）が挙げられるが、それらに限定されない。Ｘ線回折法には、単結晶及び粉末回折計並びにシンクロトロン源が含まれるが、それらに限定されない。使用される様々な分光技術としては、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶ－ＶＩＳ、及びＮＭＲ（液体及び固体状態）が挙げられるが、それらに限定されない。固体ＮＭＲ（Solid State NMR、ＳＳ－ＮＭＲ）は、マジック角回転ＮＭＲ又はＭＡＳ－ＮＭＲとしても知られている。様々な顕微鏡技術としては、偏光顕微鏡法、エネルギー分散型Ｘ線分析（Energy Dispersive X-Ray、ＥＤＸ）を伴う走査電子顕微鏡法（Scanning Electron Microscopy、ＳＥＭ）、ＥＤＸを伴う環境制御型走査電子顕微鏡法（ガス又は水蒸気雰囲気中）、ＩＲ顕微鏡法、及びラマン顕微鏡法が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況下では、親薬物よりも投与するのが容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物中で改善された溶解度を有し得る。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計によって、有効な水溶度を増加させる。ある特定の実施形態では、インビボ投与時に、プロドラッグは、生物学的に、薬学的に又は療法的に活性な形態の化合物に化学的に変換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、１つ又は２つ以上のステップ又はプロセスによって、化合物の生物学的に、薬学的に又は療法的に活性な形態の化合物に酵素的に代謝される。
本明細書に記載される化合物のプロドラッグとしては、エステル、エーテル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、及びスルホン酸エステルが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Ｖｉｖｅｋｋｕｍａｒ Ｋ．ａｎｄ Ｂａｒｉ Ｓ．「Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２０１６、Ｒａｕｔｉｏ，Ｊ．ａｎｄ Ｌａｉｎｅ，Ｋ．「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」ｉｎ「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」，Ｓｔｒｏｍｇａａｒｄ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ，ａｎｄ Ｍａｄｓｅｎ，Ｅｄ．５，２０１７，Ｃｈａｐｔｅｒ １０、及びＤｉ ａｎｄ Ｋｅｒｎｓ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｉｎ「Ｄｒｕｇ－Ｌｉｋｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」，２０１６，２ｎｄ．Ｅｄ．４７１－４８５を参照されたく、それらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される化合物中のヒドロキシル基は、プロドラッグを形成するように使用され、ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、シュガーエステル、エーテルなどに組み込まれる。
プロドラッグがインビボで代謝されて本明細書に記載の本開示の化合物を生成する、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体又は活性化合物についてのプロドラッグであってもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物上の部位は、種々の代謝反応に感受性である。したがって、代謝反応の場所における適切な置換基の組み込みは、代謝経路を低減させるか、最小化させるか、又は排除する。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少又は排除するための適切な置換基は、単なる例としては、ハロゲン、重水素又はアルキル基である。
本開示の化合物は、同位体標識された化合物、すなわち、１つ又は２つ以上の同位体置換を有する化合物を含む。これらの化合物は、本明細書に提示される様々な式及び構造に列挙されるものと同一であるが、実際は、１つ又は２つ以上の原子が、通常自然で見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている。特定の元素への言及は、その範囲内に、天然存在比で又は同位体濃縮形態でのいずれかで、天然で存在するか又は合成的に産生された元素の全ての同位体を含む。例えば、水素への言及には、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、並びに１６Ｏ及び１８Ｏがそれぞれ含まれる。かかる同位体は、放射性同位体であってもよく、又は非放射性同位体であってもよい。本発明の一実施形態では、化合物は、放射性同位体を含有しない。別の実施形態では、化合物は、１つ又は２つ以上の放射性同位体を含有し得る。そのような放射性同位体を含有する化合物はまた、診断の場面においても有用であり得る。本明細書に開示される放射性標識化合物は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、及び１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は、２Ｈである。特に、重水素化合物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、重水素化されている。
本明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するように選択され得る。
化合物の合成
本明細書、特に実施例の項に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を使用して、本明細書に記載される方法を使用して、又はそれらの組合せによって、達成される。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、及び他の反応条件は、変動し得る。当該分野で認識されている技術及び材料は、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、及びＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これらの文献の全てが、その開示内容について参照により組み込まれる）に記載されている。本明細書に記載される化合物の調製のための全般的な方法は、本明細書に提供される式で見出される種々の部分の導入のための適切な試薬及び条件を使用して、により変更され得る。
本明細書に記載される化合物の合成のために使用される出発物質及び試薬は、合成され得るか、又はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、及びＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなど（これらに限定されない）の商業的供給源から入手され得る。
本明細書に記載される反応では、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基又はカルボキシ基を、これらが最終産生物において望まれる場合、反応におけるそれらの望ましくない関与を回避するために、保護することが必要であり得る。保護基を使用し、反応性部分の一部又は全部をブロックし、そのような基が、保護基が除去されるまで化学反応に関与しないようにする。各保護基が異なる手段により除去可能であることが、好ましい。完全に異種の反応条件下で切断される保護基は、異なる除去の要件を満たす。
保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解など）、及び／又は酸化条件によって除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びｔ－ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、水素化分解によって除去可能なＣｂｚ基及び塩基に不安定であるＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシ及びヒドロキシ反応性部分を保護するように使用され得る。カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は、ｔ－ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基で、又は酸及び塩基の両方に安定であるが加水分解的に除去可能であるカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、メチル、エチル、及びアセチルなど（これらに限定されない）の塩基に不安定な基でブロックされ得る。
カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分はまた、加水分解的に除去可能な保護基、例えば、ベンジル基でブロックされ得るが、酸と水素結合し得るアミン基は、塩基に不安定な基、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）でブロックされ得る。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの変換を含む、本明細書に例示される単純なエステル化合物への変換によって保護され得、又はそれらは２，４－ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされ得るが、共存するアミノ基は、フッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックされ得る。
アリルブロッキング基は、酸保護基及び塩基保護基の存在下で有用であり、それは、前者は安定であり、金属又はｐｉ－酸触媒によって後に除去され得るためである。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なｔ－ブチルカルバメート保護基又は塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ０触媒反応を用いて脱保護され得る。保護基のなお別の形態は、化合物又は中間体が結合され得る樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされ、反応することができない。一旦樹脂から放出されると、官能基は、反応に利用可能である。
典型的には、ブロッキング基／保護基は、以下から選択され得る。
Figure 2023554673000050
他の保護基、並びに保護基の生成及びそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７に記載されており、これは、そのような開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
当業者は、以下のスキームに示される中間体及び最終化合物が、当業者によって周知の方法に従って更に官能化され得ることを理解するであろう。
式（Ｉ）の化合物はまた、当該技術分野で公知の反応又は官能基変換を介して互いに変換され得る。例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－のような置換基は、水酸化リチウムの存在下で、及び、例えば、テトラヒドロフラン、又はアルコール、例えば、メタノールなどの適切な溶媒の存在下で、ＨＯＯＣ－Ｃ１～６アルキル又はカルボキシルに変換され得る。
当業者は、本明細書に記載される反応では、ある特定の場合に、例えば、Ｎ２－ガス雰囲気下などの不活性雰囲気下で、反応を実行することが推奨され得る又は必要であり得ることを理解するであろう。
例えば、クエンチング、カラムクロマトグラフィー、又は抽出などの化学反応の産生物を単離及び精製するのに必要な一連の操作を意味する、反応ワークアップ前に、反応混合物を冷却することが必要であり得ることは、当業者にとって明らかであろう。
当業者は、撹拌下で反応混合物を加熱することが反応結果を増強し得ることを理解するであろう。いくつかの反応では、従来の加熱の代わりにマイクロ波加熱を使用して、全体的な反応時間を短縮することができる。
本明細書に記載されるプロセスで調製される本発明の化合物は、当該技術分野で既知の分解手順に従って互いに分離され得る、エナンチオマーの混合物、特に、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。塩基性窒素原子を含有する式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応によって、対応するジアステレオマー塩形態に変換され得る。その後、当該ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的又は分別的結晶によって分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される付加塩及びその溶媒和物のエナンチオマー形態を分離する代替様式は、キラル固定相を使用する、例えば、超臨界流体クロマトグラフィーによる、液体クロマトグラフィーを含む。当該純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導されてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、当該化合物は、立体特異的な調製方法によって合成されるであろう。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を採用するであろう。
全てのこれらの調製において、反応産生物は、反応媒体から単離され得、必要に応じて、当該技術分野で概ね知られている方法論、例えば、抽出、結晶化、粉砕及びクロマトグラフィーに従って、更に精製され得る。反応産生物の純度は、例えば、ＬＣ－ＭＳ、ＴＬＣ、ＨＰＬＣなどの当該技術分野で概ね知られている方法論に従って決定され得る。
治療方法及び医学的使用、医薬組成物、並びに組み合わせ
本発明はまた、対象における増殖性疾患（例えば、がん、良性腫瘍、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、若しくは自己免疫病）又は感染病（例えば、ウイルス性疾患）の治療又は予防のための方法を提供する。そのような方法は、それを必要とする対象に、有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、若しくはそれらの同位体標識誘導体、又はそれらの医薬組成物を投与するステップを含む。
治療される対象は、哺乳動物である。対象は、ヒト患者であってもよい。対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、又はヤギなどの家畜であってもよい。対象は、イヌ又はネコなどのコンパニオンアニマルであってもよい。対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、又はヤギなどの家畜動物であってもよい。対象は、動物園の動物であってもよい。対象は、げっ歯類、イヌ、又は非ヒト霊長類などの研究動物であってもよい。対象は、トランスジェニックマウス又はトランスジェニックブタなどの非ヒトトランスジェニック動物であってもよい。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を使用して治療又は予防される増殖性疾患は、典型的には、ＣＤＫ７の異常活性に関連する。ＣＤＫ７の異常（aberrant）活性は、ＣＤＫ７の上昇した及び／又は不適切な（例えば、異常な（abnormal））活性であり得る。ある特定の実施形態では、ＣＤＫ７は過剰発現されず、ＣＤＫ７の活性は上昇しており、かつ／又は不適切である。ある特定の他の実施形態では、ＣＤＫ７は過剰発現され、ＣＤＫ７の活性は上昇しており、かつ／又は不適切である。本開示の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及びそれらの組成物は、ＣＤＫ７の活性を阻害し得、増殖性疾患を治療及び／又は予防することにおいて有用であり得る。
増殖性疾患はまた、生物学的試料又は対象における細胞のアポトーシスの阻害に関連し得る。本明細書に記載されるか又は当該技術分野で知られている全てのタイプの生物学的試料は、本発明の範囲内であるように意図される。ＣＤＫ７の活性の阻害は、アポトーシスの誘導を介して細胞毒性を引き起こすと予想される。本開示の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及びそれらの組成物は、アポトーシスを誘導し得、したがって、増殖性疾患を処置及び／又は予防することにおいて有用であり得る。
本発明のＣＤＫ７阻害剤による処置から利益を享受し得るがんとしては、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病（ＡＭＬ）、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、メラノーマ、膵臓がん、肝がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）が挙げられる。
当業者は、治療有効量の本発明の化合物が治療活性を有するのに十分な量であり、この量がとりわけ、疾患の種類、治療製剤中の化合物の濃度、及び患者の状態によって変化することを認識するであろう。概して、本明細書で言及される障害を処置するための治療剤として投与される本発明の化合物の量は、主治医によってケースバイケースで決定される。
当業者は、そのような疾患の治療において、以下に提示される試験結果から、有効治療の１日分の量を決定し得る。有効治療の１日分の量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。治療効果を達成するために必要とされる、本明細書で活性成分とも呼ばれる本発明による化合物の量は、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態、並びに治療される特定の障害又は疾患により、個々の場合に応じて異なり得る。本発明の方法はまた、１日当たり１～４回の摂取量のレジメンで活性成分を投与することを含み得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、好ましくは、投与前に製剤化される。本明細書で以下に記載されるように、適切な薬学的製剤は、周知のかつ容易に入手可能な成分を使用して、公知の手順によって調製される。
活性成分を単独で投与することが可能であるが、それを医薬組成物として提示することが好ましい。したがって、本発明は更に、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に本発明による化合物を含む、医薬組成物を提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合性がありそのレシピエントに有害ではないという意味で「許容可能」である必要がある。
本発明の医薬組成物は、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に、Ｐａｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載される方法などの方法を使用して、薬学の技術分野で周知のいずれかの方法によって調製され得る。有効成分としての、塩基形態又は付加塩形態での特定の化合物の治療有効量が、投与のために所望される調製の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる薬学的に許容される担体と完全混和状態で合わされる。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口投与、直腸投与、経皮投与などの全身投与；又は吸入、若しくは鼻スプレーによるなどの局所投与に好適な一体型投薬形態にあることが望ましい。例えば、経口投薬形態にある組成物を調製する際に、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル及び溶液などの経口液体調製物の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなど；又は粉末、ピル、カプセル剤及び錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態であるが、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。非経口組成物の場合、担体は通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むが、例えば、溶解性を補助する他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適当な液体担体、懸濁化剤などを用いてもよい。経皮投与に好適な組成物において、担体は、皮膚に対して何ら顕著な有害作用を引き起こさない、わずかな割合でなんらかの性質を有する好適な添加剤と任意選択で合わされた、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択で含む。当該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、及び／又は所望の組成物を調製するうえで役立ち得る。これらの組成物は、例えば、経皮パッチとして、スポットオンとして又は軟膏として、様々な様式で投与され得る。
上記の医薬組成物は投与を容易とし、用量を均一とするために単位剤形として製剤化することが特に有利である。本出願における明細書及び特許請求の範囲で使用される投薬単位形態は、単一の投薬として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要な薬理学的担体と併せて、所望の療法的効果をもたらすように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハー、注射用溶液又は懸濁液、小さじ１杯、大さじ１杯など、及びそれらの複数分割量である。
投与の厳密な投薬及び頻度は、当業者には周知のように、使用される特定の化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、傷害の程度及び全身的な身体状態、並びに個人が服用し得る他の投薬に依存する。更に、当該１日当たりの有効量は、治療される対象の反応に応じて、かつ／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、増減され得ることは明白である。
本明細書に記載される方法はまた、本発明の化合物、その薬学的に受容される塩、又はそのような化合物若しくはその薬学的に受容される塩を含む組成物と組み合わせて、１つ又は２つ以上の付加医薬品を投与する更なるステップを含み得る。そのような付加医薬品としては、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び鎮痛剤が挙げられるが、それらに限定されない。追加の医薬品は、生物学的試料又は対象において本発明の発明化合物又は組成物によって誘導されるＣＤＫ７又はＣＤＫ１２及び／又はＣＤＫ１３の阻害を相乗的に増強する場合がある。したがって、本発明の化合物又は組成物と付加医薬品との組み合わせは、発明化合物又は組成物なしで付加医薬品を使用する治療に耐性のある増殖性疾患を治療するのに有用であり得る。
本発明の化合物は、単独でか、又は１つ若しくは２つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用され得る。併用療法は、本発明による化合物及び１つ又は２つ以上の追加の治療薬を含有する単一の薬剤投与製剤を投与すること、並びに本発明による化合物、及び各追加の治療剤をそれ自身の別個の薬剤投与製剤で投与することを含む。例えば、本発明による化合物及び治療薬は、錠剤若しくはカプセルなどの単一の経口投与組成物で一緒に患者に投与されてもよく、又は各薬剤は、別個の経口投与製剤で投与されてよい。
上記の状態の治療の場合、本発明の化合物は、１つ又は２つ以上の他の医薬品と組み合わせて、より詳細には、がん治療における他の抗がん剤又はアジュバントと組み合わせて有利に使用され得る。抗がん剤又はアジュバント（療法における補助剤）の例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない。
－白金配位化合物、例えば、任意選択で、アミフォスチン、カルボプラチン又はオキサリプラチンと合わされたシスプラチン；
－タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（アブラキサン（商標））又はドセタキセル；
－トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、イリノテカン、ＳＮ－３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
－トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド又はテニポシド。
－抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビン；
－抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、５－フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
－アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレア、例えば、シクロホスファミド、クロランブシル、カルムスチン、チオテパ、メルファラン、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、任意選択でメスナと合わされたイフォスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、ウラシル；
－抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、任意選択でデクスラゾキサンと合わされたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
－ＩＧＦ－１受容体を標的とする分子、例えば、ピクロポドフィリン；
－テトラカルシン誘導体、例えば、テトロカルシンＡ；
－グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン又はプレドニゾロン；
－抗体、例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、パーツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８；
－エストロゲン受容体アンタゴニスト又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター又はエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェン又はレトロゾール；
－アロマターゼ阻害剤、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン及びボロゾール；
－分化剤、例えば、レチノイド、ビタミンＤ又はレチノイン酸及びレチノイン酸代謝ブロッキング剤（retinoic acid metabolism blocking agent、ＲＡＭＢＡ）、例えば、アキュテイン；
－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジン又はデシタビン；
－抗葉酸剤、例えば、プレメトレキセド二ナトリウム；
－抗生物質、例えば、アンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
－代謝拮抗剤、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
－アポトーシス誘導剤及び抗血管新生剤、例えば、Ｂｃｌ－２阻害剤、例えば、ＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ベネトクラクス、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４－１、ＴＷ３７又はデカン酸；
－チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチン又はノコダゾール；
－キナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体、epithelial growth factor receptor）阻害剤、ＭＴＫＩ（多標的キナーゼ阻害剤、multi target kinase inhibitors）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えば、フラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；
－ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ；
－ヒストンデアセチラーゼ（histone deacetylase、ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（suberoylanilide hydroxamic acid、ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、キシノスタット、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
－ユビキチン－プロテアソーム経路の阻害剤、例えば、ＰＳ－３４１、ベルケイド（ＭＬＮ－３４１）又はボルテゾミブ；
－ヨンデリス；
－テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン；
－マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタット又はメタスタット；
－組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグインターフェロンアルファ２ｂ；
－ＭＡＰＫ阻害剤；
－レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
－亜ヒ酸；
－アスパラギナーゼ；
－ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカノアート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン；
－ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド；
－サリドマイド、レナリドマイド；
－ －メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガパルガーゼ、ラスブリカーゼ；
－ －ＢＨ３模倣物、例えば、ＡＢＴ－１９９；
－ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ－１０４０；
－コロニー刺激性因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチン又はその類似体（例えば、ダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン；
－ステロイド性シトクロムＰ４５０ １７アルファ－ヒドロキシラーゼ－１７，２０－リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン；
－ラパマイシン及びラパログなどのｍＴＯＲ阻害剤、並びにｍＴＯＲキナーゼ阻害剤；
－ＰＩ３Ｋ阻害剤及び二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤；ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤、例えば、イデラリシブ及びデュベリシブ；
－ＢＴＫ阻害剤、例えば、イブルチニブ、ＯＮＯ－４０５９、ＡＣＰ－１９６；
－Ｒ－ＣＨＯＰ（ＣＨＯＰ－シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロンに付加されたリツキサン）；
－ダラツムマブ；
－ＢＲＤ４阻害剤；
－ＣＤＫ９阻害剤；
－ＳＹＫ阻害剤；
－ＰＫＣ阻害剤；
－ＪＡＫ阻害剤；
－ＰＩＭキナーゼ阻害剤；
－免疫細胞リダイレクト剤（例えば、ブリナツモマブ又はＣＡＲ Ｔ細胞）；及び
－免疫調節剤（例えば、抗ＰＤ１抗体）。
したがって、本発明の実施形態は、本発明による化合物を第１の活性成分として、１つ又は２つ以上の抗がん剤を更なる付加活性成分として、がんに罹患している患者の治療における同時、別個、又は順次の使用のための組み合わされた調製物として含有する産生物に関する。
１つ又は２つ以上の他の薬剤及び本発明による化合物は、同時に（例えば、別個若しくは単位の配合で）、又はいずれかの順序で順次に投与され得る。後者の場合、２つ又はそれ以上の化合物は、有利な又は相乗の効果が達成されることを確実にするのに十分な期間内に、及び量及び様式で投与される。組み合わせの各成分のための好ましい投与の方法及び順序並びにそれぞれの投薬量及びレジームは、投与される特定の他の薬剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療される特定の腫瘍、特に腫瘍、並びに治療される特定の宿主に依存することが理解されるであろう。投与の最適な方法及び順序並びに投薬量及びレジームは、従来の方法を使用し、かつ本明細書に記載される情報を考慮して、当業者によって容易に決定され得る。
組み合わせとして投与される場合の本発明による化合物と１つ又は２つ以上の他の抗がん剤との重量比は、当業者によって決定され得る。投与の当該比及び厳密な投薬量及び頻度は、当業者には周知のように、本発明による特定の化合物及び使用される他の抗がん剤、治療される特定の状態、治療される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、食事、投与時間及び全身的な身体状態、投与様式、並びに患者が服用し得る他の投薬に依存する。更に、１日当たりの有効量は、治療される対象の反応に応じて、かつ／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、増減され得ることは明白である。式（Ｉ）の本化合物と別の抗がん剤の特定の重量比は、１／１０～１０／１、より特定的には、１／５～５／１、更により特定的には、１／３～３／１の範囲であり得る。
以下の実施例は、例示目的で提供されるものであり、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定するように意図されていない。これらの実施例における及び本明細書全体を通しての全ての文献引用は、それによって提供される全ての法的目的のために参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される化合物の合成のために使用される出発物質及び試薬は、合成されてもよく、又はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｆｌｕｋａ、及びＦｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（それらに限定されない）などの商業的供給元から入手されてもよい。
立体中心が「ＲＳ」で示される場合、これは、ラセミ混合物が得られたことを意味する。
次の反応ステップで粗製物として又は特定の精製中間体として使用され得る中間体の場合、理論モル量は、以下に記載される反応プロトコルにおいて示され得る。
以下、用語；「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「Ａｒ」はアルゴンを意味し、「ＢＩＮＡＰ」は２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルを意味し、「ＢＯＣ」はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルを意味し、「Ｂｏｃ２Ｏ」はジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネートを意味し、「ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は珪藻土を意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「Ｉｎｔ．」は中間体を意味し、「ａｑ．」は水性を意味し、「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＨＡＴＵ」は１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＬＣ／ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「Ｍｅ－ＴＨＦ」はメチル－テトラヒドロフランを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＮＢＳ」はＮ－ブロモスクシンイミドを意味し、「ＮＣＳ」はＮ－クロロスクシンイミドを意味し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味し、「Ｐｄ／Ｃ１０％」は炭素担持パラジウム１０％を意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は「酢酸パラジウム（ＩＩ）」を意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ｅｅ」は鏡像体過剰率を意味し、「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオリドを意味し、「ＴＢＤＭＳ」又は「ＳＭＤＢＴ」はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルを意味し、「ＴＥＡ」はトリメチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＣＶ」はカラム体積を意味し、「Ｑｕａｎｔ．」は定量的を意味し、「ｅｑｕｉｖ．」は当量を意味し、「Ｍ．Ｐ．」又は「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ＯＲ」は旋光を意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエチルエーテルを意味し、「ＲａＮｉ」はラネーニッケルを意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「ＢＲＥＴＴＰＨＯＳ」は２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニルを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＮａＢＨ３（ＯＡｃ）３」はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを意味し、「ＤＭＡ－ＤＭＦ」はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを意味し、「ｖ／ｖ」は体積／体積パーセントを意味し、「Ｔ」は温度を意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味する。
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
中間体１の調製：
Figure 2023554673000051
 シュレンク反応器内で、１，４－ジオキサン（１９０ｍＬ、１．０３３ｇ／ｍＬ、２２２７．６５ｍｍｏｌ）及び蒸留水（２５ｍＬ、０．９９８ｇ／ｍＬ、１３８４．９３５ｍｍｏｌ）中の、４－ブロモ－２－フルオロフェノール（２．８ｍＬ、１．７４ｇ／ｍＬ、２５．５０８ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（８．３８ｇ、２７．１０１ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１０．９ｇ、５１．３５１ｍｍｏｌ）、
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４６８ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．２８６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、１００℃で２時間撹拌した。反応物を、室温まで放冷した後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させて、７．８５ｇの粗製物質を得、これを分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ１５～４０μｍ １２０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相：９０％ヘプタン、１０％ＥｔＯＡｃ～６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な化合物を含有する画分を収集し、溶媒を乾固するまで蒸発させて、生成物（５．３４ｇ、７１％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して、類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000052
実施例Ａ２
中間体３の調製：
Figure 2023554673000053
 中間体１（５．３ｇ、１８．０６８ｍｍｏｌ）を、大気圧下で、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１．２ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）を触媒として用いて水素化した。反応物を一晩放置した後、セライト（登録商標）のパッドに通して反応混合物を濾過することによって触媒を除去し、濾液を乾固するまで蒸発させて、生成物（５．１０ｇ、９６％）を得た。この生成物を次のステップでそのままで使用した。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000054
実施例Ａ３
中間体４の調製：
Figure 2023554673000055
 ０℃で、硝酸（１．３ｍＬ、１．４ｇ／ｍＬ、１８．７７４ｍｍｏｌ）及び蒸留水を、ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体３（５．１ｇ、１７．２６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、温度を１０～１５℃に維持して滴下した。反応物を室温まで加温し、室温で３時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を乾固するまで蒸発させて、粗生成物を得た。この粗製物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ１５～４０μｍ １２０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ、移動相勾配：８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃ～６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を乾固するまで蒸発させて、生成物（５．１７ｇ、８８％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000056
実施例Ａ４
中間体６の調製：
Figure 2023554673000057
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．５１ｇ、３９．９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶解し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００％ヘプタン－０％ＥｔＯＡｃから０％ヘプタン－１００％ＥｔＯＡｃまで）により精製した。化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物（１．７１ｇ、８３％）を透明油として得た。
中間体７の調製：
Figure 2023554673000058
 ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、中間体６（１．７１ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．３６ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４．６０ｇ、（１７．５３ｍｍｏｌ）に、Ｎ２雰囲気下０℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＩ２（５．０９ｇ２０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下した。添加を完了してから、混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００％ヘプタン－０％ＥｔＯＡｃから４０％ヘプタン－６０％ＥｔＡＯｃまで）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、生成物（２．１２ｇ、５９％）を透明油として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000059
中間体９の調製：
Figure 2023554673000060
 １，２－ジブロモエタン（０．０３５ｍＬ、２．１７３ｇ／ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（４ｍＬ）中のＺｎ（３５４ｍｇ、５．４０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物をヒートガンで短時間加熱し、室温まで放冷した（３回）。ＴＭＳ－Ｃｌ（０．０３４ｍＬ、０．８５９ｇ／ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＡ（４ｍＬ）中の中間体７を、温度が５０℃を超えないような速度で滴下し（５分間）、撹拌を３０分間維持した。溶液を次のステップ（完全な変換に基づくモル濃度計算）で使用した。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000061
実施例Ａ５
中間体１２の調製：
Figure 2023554673000062
 Ｎ－ブロモ－スクシンイミド（１６３ｇ、９１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５００ｍＬ）中の２－メチル－３－ヒドロキシピリジン（５０ｇ、４５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を１．５時間還流した。揮発性物質を真空中で除去した。このようにして得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで順に洗浄した。次いで、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲルで精製した（ヘキサン中０～３５％ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶離して）。生成物の画分を収集し、真空中で濃縮して、中間体１２（６４．１ｇ、５２％）を得た。
中間体１３の調製：
Figure 2023554673000063
 ヘキサン（２１１ｍＬ、５２８ｍｍｏｌ）中ｎＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液を、窒素下－９０℃でＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の中間体１２（６４．１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分間かけて滴下した。混合物を、－９０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のヨウ素（７３ｇ、２８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、水（１００ｍｌ）を添加して混合物をクエンチした。混合物を、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。亜硫酸水素ナトリウム飽和溶液（１５ｍＬ）を添加して、過剰のヨウ素を除去した。ＨＣｌ ３Ｍを、ゆっくり添加することによって混合物を酸性化し、ｐＨを約５とした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、中間体１３（６５．８ｇ、８７％）を得た。
中間体１４の調製：
Figure 2023554673000064
 ６０％水素化ナトリウム分散液（７．９ｇ、１９７．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で、ＤＭＦ（３６０ｍＬ）中の中間体１３（５１．６ｇ、１６４．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１０分間攪拌し、次いで、クロロメチルメチルエーテル（１６．２ｍＬ、２１３．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水でクエンチした。ブラインを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製した。所望の画分を収集し、濃縮して、中間体１４（４８．８ｇ、８３％）を白色固体として得た。
中間体１５の調製：
Figure 2023554673000065
 中間体１４（２３．２ｇ、６４．８１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１．８８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４２．２ｇ、１２９．６２ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、混合物を、１５分間の窒素バブリングにより脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（８．３５ｇ、７１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、５０℃で１６時間加熱した。次いで、混合物を室温まで放冷し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製した。生成物の画分を収集し、濃縮して、中間体１５（１０．６ｇ、４７％）を得た。
中間体１６の調製：
Figure 2023554673000066
 ３７％ＨＣｌ水溶液（２．８ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を、中間体１５（１０．６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２５０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で７２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝７になるまで添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体１６（９．３ｇ、定量的）を得た。
実施例Ａ６
中間体１７の調製：
Figure 2023554673000067
 ＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中の２－メチル－３－ヒドロキシピリジン（２０ｇ、１８３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（６５．２ｇ、３６６．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間加熱還流した。揮発性物質を真空中で除去した。残留物をＥｔ２Ｏで希釈し、水及びブラインで順に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘプタンから６５％プタン－３５％ＥｔＯＡｃまで）によって精製して、生成物（２３．２ｇ、４７％）を白色固体として得た。
中間体１８の調製：
Figure 2023554673000068
 ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の中間体１７（８．２９ｇ、３１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、－９０℃まで冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（２７．３３ｍＬ、２．５ｍｏｌ／Ｌ、６８．３３ｍｍｏｌ）を、１５分間かけて滴下した。混合物を３０時間撹拌し、次いで、蒸留水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０から５０／５０まで）によって精製して、生成物（５．０９ｇ、８５％）を白色固体として得た。
中間体１３の調製：
Figure 2023554673000069
 ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の中間体１７（４１ｇ、１５３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、－９０℃、窒素下で、ｎ－ＢｕＬｉ（１３５．２ｍＬ、２．５ｍｏｌ／Ｌ、３３７．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。混合物を、－９０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のヨウ素の溶液（４６．７８ｇ、１８４．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、水（１００ｍｌ）を添加して、混合物をクエンチした。混合物を、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。亜硫酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｍｌ）を添加して、過剰のヨウ素を除去した。３ＮのＨＣｌ（水溶液）をゆっくり添加することによってｐＨを酸性にして、約５のｐＨを得た。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた生成物（４７ｇ、９７％）を、そのまま次の反応に使用した。
中間体１９の調製：
Figure 2023554673000070
 ベンジルブロミド（２１．３７ｍＬ、１．４３８ｇ／ｍＬ、１７９．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の中間体１３（４７ｇ、１４９．７２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４１．３９ｇ、２９９．４４ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液に注いだ。固体が沈殿し、これを濾過し、水で２回洗浄した。次いで、固体をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。精製は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５から８０／２０まで）によった。所望の画分を収集し、固体が沈殿し始めるまで濃縮した。固体を濾過により収集し、ヘプタンで洗浄し、次いで、乾燥させて、生成物（２９．１ｇ、４８％）を得た。母液も濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５から８０／２０まで）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空中で濃縮して、更なるバッチの生成物（８．４ｇ、１４％）を得た。
中間体２０の調製：
Figure 2023554673000071
 中間体４０の調製に使用したプロトコルに従い、中間体２５から出発して、中間体２０（２３．４ｇ、６４％）が得られた。
中間体２１の調製：
Figure 2023554673000072
 中間体４３の調製に使用したプロトコルに従い、中間体２０から出発して、中間体２１（２０．３ｇ、６０％）が得られた。
中間体２２の調製：
Figure 2023554673000073
 ＮａＨ（６．０２ｇ、６０％分散液、１５０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヒドロキシピリジン（１６．３ｇ、１２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加し、１時間撹拌し、次いで、クロロメチルメチルエーテル（１９．１ｍＬ、１．０６ｇ／ｍＬ、２５０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、氷浴中で水を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１５．２ｇ、７０％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000074
実施例Ａ７
中間体２４の調製：
Figure 2023554673000075
 中間体２３（５６．４ｇ、２４３．０２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５．９５４ｇ、７．２９１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４．６２８ｇ、２４．３０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（７０２ｍＬ、０．４５（Ｍ）３１５．９３２ｍｍｏｌ）中のｈ５９の溶液に、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、溶媒を真空中で除去した。暗色の残留物を、酢酸エチル（５００ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）中に取り込んだ。２５％ＮＨ４ＯＨ（５０ｍｌ）及びシアン化ナトリウム（ＮａＣＮ、１ｇ）を添加した。不溶物を珪藻土のパッドで濾別し、有機層を分離した。有機物を、更なる酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を褐色がかった粘稠な油として得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン中の酢酸エチルの、０から３０％までの勾配）により、生成物を黄色がかった油として得て、これを静置させて結晶化させた（７０．９４ｇ、９０％）。
実施例Ａ８
中間体２５での調製：
Figure 2023554673000076
 ヘキサン（３８．５ｍＬ、２．５ｍｏｌ／Ｌ、９６．３ｍｍｏｌ）中のｎ－ＢｕＬｉの溶液を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体２２（１５．２ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で滴下し、この温度で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＩ２（２６．７ｇ、１０５．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１５．５ｇ、３８％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000077
実施例Ａ９
中間体２７の調製：
Figure 2023554673000078
 中間体２５（１５．５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．２ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．８０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２．８４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、トルエン（２５０ｍＬ）中で混合し、混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（４．０８ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で３時間撹拌した。粗混合物を、ＥｔＯＡｃとブラインとで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。別のバッチ（規模：５．５ｇ）をこのバッチと合わせて、精製を行った。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１４．５ｇ、９０％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000079
実施例Ａ１０
中間体３１の調製：
Figure 2023554673000080
 酢酸（３８０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（９．７ｇ、４８．９９ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（１３７．４μＬ、１．８４ｇ／ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１００ｍＬ）中のＨＮＯ３の溶液を、室温で滴下した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとブラインとで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０から０／１００まで）により精製して、生成物（４．７８ｇ、３９％）を白色固体として得た。
実施例Ａ１１
中間体３２の調製：
Figure 2023554673000081
 １，４－ジオキサン（１８０ｍＬ）及び蒸留水（３０ｍＬ）の混合物中の中間体２７（７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｂｏｃ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（１２．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１０．３ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９９２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとブラインとで分液した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（７．３４ｇ、７０％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000082
実施例Ａ１２
中間体３６の調製：
Figure 2023554673000083
 中間体２９（７．６２ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ）、１－Ｂｏｃ－ピペラジン（８．４８ｇ、４５．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄａｂ）３（１．０４ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１．０９ｇ、２．２７６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１．１２ｇ、３４．１４ｍｍｏｌ）を、窒素バブリングしながら、トルエン（１００ｍＬ）に入れた。次いで、混合物を窒素雰囲気下で１６時間還流撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０から６５／３５まで）により精製して、生成物（１．９２ｇ、１５％）をベージュ色の固体として得た。
実施例Ａ１３
中間体３７の調製：
Figure 2023554673000084
 １０％Ｐｄ／Ｃ（３４．０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体３２（７．３４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で添加した。得られた懸濁液を大気圧下室温で一晩水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物（６．８７ｇ、９３％）を得、これを、更に精製することなく次のステップで使用した。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000085
実施例Ａ１４
中間体４０の調製：
Figure 2023554673000086
 混合物ｉＰｒＯＨ：ＴＨＦ（１：１；４５０ｍＬ）中の中間体３７（６．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（７５．４ｍＬ、６ｍｏｌ／Ｌ、２２６．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＡｃＯＮａ水溶液で中和して、ｐＨ４～５とした。有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（２．１９ｇ、３７％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000087
実施例Ａ１５
中間体４２の調製：
Figure 2023554673000088
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体３９（１．９５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８．０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２９ｍＬ、０．７２６ｇ／ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８４ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭとブラインとで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０から５０／５０まで）により精製して、生成物（２．３６ｇ、７０％）を得た。
実施例Ａ１６
中間体４３の調製：
Figure 2023554673000089
 アセトン（１０ｍＬ）中の中間体３４（３４３ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５４ｍｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルブロミド（１６６μＬ、１．４３８ｇ／ｍＬ、１．３９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと鹹水とで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘプタンから８０％ヘプタン－２０％ＥｔＯＡｃまで）によって精製して、生成物（３８９ｍｇ、収率９１％）を白色の固体として得た。
実施例Ａ１７
中間体４４の調製：
Figure 2023554673000090
 中間体４３（８．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．００ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．５９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でトルエン（２２０ｍＬ）中に混合し、混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２．６４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。粗混合物を、ＥｔＯＡｃとブラインとで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（６．７ｇ、７８％）を得た。
実施例Ａ１８
中間体４５の調製：
Figure 2023554673000091
 １０％Ｐｄ／Ｃ（５６０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の中間体４４（６．６９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で添加した。得られた懸濁液を大気圧下室温で一晩水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物（５．４ｇ、９８％）を得、これを、更に精製することなく次のステップで使用した。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000092
実施例Ａ１９
中間体４９の調製：
Figure 2023554673000093
 ２つのバッチを調製した。
中間体１１（理論モル濃度０．８６Ｍ、５００ｍＬ））の溶液に、４－ブロモ－２－メチルフェノール（３７ｇ、１９８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びＣＰｈｏｓ（４．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下２８℃で添加した。明褐色の懸濁液を２８℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８Ｌ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液の水層を酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３＊０．８Ｌ）、ブライン（０．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。２つのバッチを合わせ、石油エーテル／メチルｔ－ブチルエーテル（１／１）（８０ｍＬ）で希釈し、室温で１０分間撹拌した。明褐色の沈殿物が観察された。沈殿物を濾別し、石油エーテル（２＊５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（高真空、５０℃、３０分）、黄色固体の中間体４９（７６．５ｇ、７３％）を得た。
濾液を濃縮して、粗製物（１００ｇ）を褐色の油として得、これを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、０／１００から２５／７５まで、勾配）により精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２５ｇの中間体４９（純度６０％）を褐色の油として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000094
中間体５０の調製：
Figure 2023554673000095
 中間体１１（理論モル濃度０．８６Ｍ、５００ｍＬ）の溶液に、４－ブロモフェノール（３７ｇ、２１３．８６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．４０１ｇ、１０．６９３）及びＣＰｈｏｓ（４．６６９；１０．６９３ｍｍｏｌ）の混合物を２８℃で添加した。得られた明褐色の懸濁液をＮ２下２８℃で１６時間撹拌した。暗色の懸濁液が観察された。混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８Ｌ）で希釈した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液の水層を酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３＊０．８Ｌ）、ブライン（０．８Ｌ）で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を褐色の油として得て、これは一晩静置した後に固化した。混合物をメチルｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を室温（２５℃）で１０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、メチルｔ－ブチルエーテル（２＊３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（高真空、５０℃、３０分）、生成物のバッチを黄色の固体として得た。濾液を濃縮して、粗残留物（４８ｇ）を褐色の油として得、これを３３０ｇシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、０／１００から２５／７５まで、勾配）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させて、生成物を黄色の固体として得た。生成物バッチを合わせて、中間体４６を黄色の固体（４５ｇ、８４％）として得た。
実施例Ａ２０
中間体５１の調製：
Figure 2023554673000096
 ＡｃＯＨ（７００ｍＬ）中の中間体４６（４５ｇ、１８０．５ｍｍｏｌ）の黄色の懸濁液に、硝酸（１３．３６７ｍＬ、１．４４ｇ／ｍＬ１９８．５５ｍｍｏｌ）を、４０℃（内部温度３０℃）で滴下し、暗褐色の溶液を得た。混合物を４０℃で２０分間撹拌した。黒色の溶液が得られた。混合物を酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈した。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（３＊７００ｍＬ）溶液、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）及びブライン（０．８Ｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗製物を褐色の油として得、これは、室温で１６時間静置した後に固化した。混合物をメチルｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を５分間撹拌し、濾過した。フィルタケーキをメチルｔ－ブチルエーテル（２×３０ｍＬ）ですすぎ、高真空下で乾燥させて（５０℃、０．５時間）、生成物のバッチを黄色の固体として得た。濾液を真空下で濃縮して、残留物（３０ｇ）を褐色の油として得、これを、３３０ｇのシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、０／１００から１８／８２まで、勾配）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させて、生成物を黄色の固体として得た。生成物バッチを合わせて、中間体５１を黄色の固体（３９ｇ、７３％）として得た。
中間体５２の調製：
Figure 2023554673000097
 ２つの反応物（６ｇ及び３４ｇ規模）を並行して反応させ、精製のために合わせた。プロトコルは、３４ｇの反応物について記載される。ＮＢＳ（２０．３８３ｇ、１１４．５２２ｍｍｏｌ）を、－１５℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１１００ｍＬ）中の中間体５１（３４ｇ、１１４．５２２ｍｍｏｌ）及びシリカ（２１０ｇ）の懸濁液に少しずつ添加した。混合物を、－１５℃で３０分間撹拌し、混合物を濾過した。フィルタケーキをＤＣＭ（３＊８００ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得た。精製は、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、０／１００から１８／８２まで、勾配）によった。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、生成物を黄色の固体（３５．４５ｇ、６９％、２つのバッチに基づく）として得た。
中間体５３の調製：
Figure 2023554673000098
 ＡｃＯＨ（１．１Ｌ）中の中間体ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート［１８５２４９６－９３－５］（１００ｇ、３２３ｍｍｏｌ）の黄色の懸濁液に、硝酸（密度約１．４ｇ／ｍＬ）（２３．９ｍＬ、３５５ｍｍｏｌ）を、４０℃で滴下した。暗褐色の溶液が観察された。混合物を４０℃で２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．３Ｌ）にゆっくり注ぎ入れた。分離した水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ／ブライン（１／１）の溶液（２Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して褐色の液体を得、これを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１００／０から９０／１０まで、勾配、３５分）により精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体５３（９１．８ｇ、８４％）を明黄色のゴムとして得、これを静置後に固化した。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000099
実施例Ａ２１
中間体５５の調製
Figure 2023554673000100
 方法Ａ：ＤＭＦ（２１８ｍＬ）中の中間体２ａ（４３．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２８．８ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水（４００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、黄色の固体（６０ｇ）を得た。粗製物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１００／０から７０／３０まで）により精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空中で濃縮乾固して、中間体５５（２６．５ｇ、４７％、純度９６％）を黄色の固体として得た。
方法Ｂ：
０℃で、ＡｃＯＨ（４０ｍｌ）中の臭素（２．８ｍＬ、３．１１９ｇ／ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡｃＯＨ（１３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１３５ｍＬ）中の中間体２ａ（１１．８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応物を室温で７時間攪拌した。反応混合物を水（２×２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をデカントし、乾固するまで蒸発させた。
粗製物をＤＣＭに取り込み、粉砕し、濾過した。溶媒を乾固するまで蒸発させて、中間体５５（９ｇ、６１％）を得た。
中間体５２の調製：
Figure 2023554673000101
 ＮＢＳ（２０．４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、－１５℃で、ＤＣＭ（１．１Ｌ）中の中間体５１（３４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（２１０ｇ）の懸濁液に少しずつ添加した。混合物を、－１５℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過した。フィルタケーキをＤＣＭ（３＊８００ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、黄色のゴム（６０ｇ）を得た。粗製物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、０／１００から１８／８２まで、勾配）により精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体５２（３５．４ｇ、６９％、８６％純度）を黄色の固体として得た。
実施例Ａ２２
中間体６５５の調製：
Figure 2023554673000102
 Ｎ－ヨードスクシンイミド（３．４９ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の中間体５（５．０ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）及びシリカ（３０ｇ）の懸濁液に、－１５℃で少しずつ添加した。混合物を、－１５℃で１５分間、及び２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル４０ｇでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、０／１００から２５／７５まで、勾配）により精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体６５５（６．２ｇ、８９％）を明黄色のゴムとして得た。
実施例Ａ２３
中間体６５６の調製：
Figure 2023554673000103
 塩化ニッケル（ＩＩ）、エチレングリコールジメチルエーテル複合体（１６．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（１６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の４－ベンジルオキシブロモベンゼン（２．００ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、中間体１０１（２．５３ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（２．０６ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（２４．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びナトリウムカーボネート（１．６０ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。溶液を窒素で脱気し、７２ＷのロイヤルブルーＬＥＤ照射下４０℃で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルタケーキを酢酸エチル（３＊８０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮した。粗製物質を、４０ｇシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１００／０から５０／５０まで、勾配）により精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体６５６（９６０ｍｇ、３１％）を得た。
中間体６５７の調製：
Figure 2023554673000104
 メタノール／酢酸エチル１／１（５０ｍＬ）中の中間体６５６（９６０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の混合物を、室温（５０ｐｓｉ）で１６時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、中間体６５７（７００ｍｇ、９０％）を得た。
中間体６５８の調製：
Figure 2023554673000105
 硝酸（０．１５ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を、酢酸中の中間体６５７（７００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃で滴下した。混合物を４０℃で１０分間撹拌し、次いで、氷水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）の混合物中に注いだ。水層を酢酸エチル（３＊１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でゆっくり処理し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、１２ｇシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、０／１００から９０／１０まで、勾配）により精製した。生成物画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体６５８（２２０ｍｇ、２８％）を得た。
中間体６５９の調製：
Figure 2023554673000106
 Ｎ－ヨードスクシンイミド（１３６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体６５８（２２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びシリカ（１．２ｇ）の懸濁液に、－１５℃で少しずつ添加した。混合物を、－１５℃で１５分間及び２５℃で１６時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製物を、４ｇシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、０／１００から１００／０まで、勾配）により精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体６５９（９０ｍｇ、２７％）を得た。
実施例Ａ２４
中間体５６の調製：
Figure 2023554673000107
 中間体５４（３１．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５０ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（５３ｍＬ、７１５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。橙色の溶液を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、残留物を得、これをトルエン（２×２００ｍＬ）と共蒸発させて、中間体５６（４５ｇ、定量的）を橙色の液体として得、これを静置後に固化させた。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000108
実施例Ａ２５
中間体５９の調製：
Figure 2023554673000109
 ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の中間体５６（３．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．１６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、中間体８９（２．８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗化合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗製物１０ｇを得た。それを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００／０から８０／２０まで）により精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で濃縮乾固して、中間体５９（２．９ｇ、６３％）を得た。
中間体６０の調製：
Figure 2023554673000110
 ＤＩＰＥＡ（３５．９ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の中間体５６（４５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。中間体９０（２４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１０．２ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を、窒素下で添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくり添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１１＊７００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、橙色の液体（５０ｇ）を得た。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させ、シリカゲル３３０ｇでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０／１００から１／９９まで、勾配）により精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体６０（３２．７ｇ、７１％）を橙色の固体として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000111
実施例Ａ２６
中間体６２の調製：
Figure 2023554673000112
 ＥｔＯＨ（５１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、８０℃で撹拌した。水（２３ｍＬ）中の１－エチル－１－メチル－４－オキソピペリジン－１－イウムヨージド（中間体１０８）（１０．１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で１８時間撹拌した。水、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗製物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ ２２０ｇ Ｂｕｃｈｉ、移動相：１００％ＤＣＭからＤＣＭ：９５、ＭｅＯＨ：５、ＮＨ４ＯＨ：０．５により精製した。生成物を含有する画分を真空下で蒸発させて、中間体６２（４．５１ｇ、８９％）を得た。
実施例Ａ２７
中間体６３の調製：
Figure 2023554673000113
 アセトン（２０ｍＬ）中のトロピノン（５．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（２０ｍＬ）中のヨードメタン（２．４６ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を介して、室温で、添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで、ガラスフリットで濾過した。固体を、アセトンで、次いで、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体を収集し、真空中で乾燥させて、中間体６３（９．１２ｇ、９０％）を得た。
中間体６３の調製：
Figure 2023554673000114
 アセトン（７０ｍＬ）中のトロピノン（８．７２ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３Ｉ（４．７ｍＬ、２．２７ｇ／ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ）を、４５分間かけて滴下した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、アセトンで、及びヘプタン／ＥｔＯＡｃ（６／４）の混合物で洗浄した。次いで、得られた固体を真空下で乾燥させて、生成物（１６．６ｇ、９４％）を明褐色の粉末として得た。
実施例Ａ２８
中間体６４の調製：
Figure 2023554673000115
 ＥｔＯＨ（３９ｍＬ）及び蒸留水（３９ｍＬ）中の中間体６３（４．９ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－１－Ｎ－Ｂｏｃ－アゼチジン（３ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、還流温度まで加熱した。Ｋ２ＣＯ３（７．２ｇ、５２．２６ｍｍｏｌ）を、１５分間かけて少しずつ添加し、次いで、混合物を１４時間還流した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（２．８ｇ、５８％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000116
実施例Ａ２９
中間体６５の調製：
Figure 2023554673000117
 －７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（７．０３３ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ、７．０３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１ｇ、４．６８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で滴下した。溶液を－７８℃で２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（２．０１ｇ、５．６２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた溶液を０℃まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルに溶解し、水、１Ｍ ＮａＯＨ溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空中で濃縮して、生成物（１．０３ｇ、３２％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000118
中間体６７の調製：
Figure 2023554673000119
 ＴＨＦ（３ｍｌ）中の中間体６４（２．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下－６０℃で、ＴＨＦ（１７．２ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）－アミド１Ｍを添加し、混合物を、－６０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ－フェニル－ビス（トリフルオロ－メタンスルトニミド）（４．７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を－６０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温まで２時間かけて加温した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル、勾配）により精製して、中間体６７（３．４３ｇ、８２％）を得た。
実施例Ａ３０
中間体６８の調製：
Figure 2023554673000120
 ビス（ピナコラト）ジボロン（８０８．８８ｍｇ、３．１８５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（９４．５９ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８５２．６５ｍｇ、８．６８７ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６４．１７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２をバブリングしながら、１，４－ジオキサン溶液（３７ｍＬ）中の中間体６５の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１４時間撹拌した。次いで、混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を合わせ、真空中で濃縮して、生成物（７００ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。
実施例Ａ３１
中間体６９の調製：
Figure 2023554673000121
 ０℃で、ＮａＢＨ４（１３４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中のＴｅｒｔ－ブチル－４－（４－オキソシクロヘキシル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加し、溶液を室温で２０時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、ＨＣｌの１Ｍ水溶液を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、中間体６９（９４４ｍｇ、９４％）を無色の油として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000122
実施例Ａ３２
中間体７１の調製：
Figure 2023554673000123
 室温で、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（２４．４ｍＬ、９５．４ｍｍｏｌ）を、エチル－３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（１２．５ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６．４９ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．０６ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に滴下し、溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（一回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、３４．７ｇを得た。粗製物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、２２０ｇ Ｂｕｃｈｉ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から５０／５０まで）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせて、無色の油の中間体７１（２０．５ｇ、６２％）を得た。
中間体７２の調製：
Figure 2023554673000124
 －７８℃で、ＤＩＢＡＬ（トルエン中１，２Ｍ）（４５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（５８７ｍＬ）中の中間体７１（２０．５ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加し、溶液を、－７８℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、ＤＣＭを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色の油の中間体７２（１５．５ｇ、８６％）を得た。
中間体７３の調製：
Figure 2023554673000125
 中間体７２（１５．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（１０１ｍＬ）及びＴＥＡ（２６．１ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。水、ブライン及びＥｔＯＡｃを、粗製物に添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、中間体７３（１６．１ｇ、定量的）を黄色の油（定量的、９３％純度）として得た。
純度を計算したところ、定量的収率が得られた。
中間体７４の調製：
Figure 2023554673000126
 Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２．４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、０．１５当量）を、ＥｔＯＨ（２２７ｍＬ）中の中間体７３（６．４９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２０時間水素化した（１バールのＨ２）。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、セライトのパッドで濾過した。セライトをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体７４（５．４ｇ、９７％）を得た。
次のステップでそのまま使用した。
中間体７５の調製：
Figure 2023554673000127
 ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の中間体７４（６．０８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．７ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロアセチルクロリド（１．３１ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を室温で１時間３０分間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、中間体７５（７．３ｇ、定量的）を黄色の油として得た。
中間体７６の調製：
Figure 2023554673000128
 ｉＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔブトキシド（７．３５ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体７５（７．３０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、中間体７６（６．２８ｇ、９４％）を黄色の油として得た。
中間体７７の調製：
Figure 2023554673000129
 Ｎ２下で、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ）（３０．５ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３２３ｍＬ）中の中間体７６（６．２５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、５０℃で３０分間撹拌した。得られた反応物を室温まで冷却し、反応混合物を水（１．２ｍＬ）、次いで、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）の添加によりクエンチした（Ｆｉｅｓｅｒ法）。ＥｔＯＡｃ及びＭｇＳＯ４を添加した。混合物をガラスフリットで濾過し、濾液を蒸発させて、５．３５ｇの黄色の油を得た。粗製物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ Ｂｕｃｈｉ、液体負荷（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９７／３から８０／２０まで、１５ＣＶ、全てを収集）により精製した。純粋な画分を合わせて、淡黄色の油の中間体７７（２．８７ｇ、４８％）を得た。
中間体７８の調製：
Figure 2023554673000130
 ベンジルクロロホルメート（１．０９ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（３４ｍＬ）中の中間体７７（２．８７ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４４ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下した。次いで、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、水の添加によりクエンチし、室温で５分間撹拌した。ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（１回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体７８（３．４７ｇ、９０％）を黄色の油として得た。
中間体７９の調製：
Figure 2023554673000131
 ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（７．９ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１７４ｍＬ）中の中間体７８（３．４７ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。次いで、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ Ｂｕｃｈｉ、液体注入（ＣＨ２Ｃｌ２）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から０／１００まで、全てを収集）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、中間体７９（１．５８ｇ、８３％）を無色の油として得た。
実施例Ａ３３
中間体８０の調製：
Figure 2023554673000132
 乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（１．００ｇ、１．１７４ｇ／ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．７４ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．４９５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（２．２０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ Ｂｕｃｈｉ、液体負荷（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９９／１から９０／１０、１０まで、カラムボリュームで）により精製し、生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、生成物を無色の液体（９１６ｍｇ、６６％）として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000133
中間体８２の調製：
Figure 2023554673000134
 ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の中間体７０（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の四臭化炭素（７．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ Ｂｕｃｈｉ、液体負荷（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９９／１から１／１まで、１０ＣＶ）によって精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、中間体８２（２．０５ｇ、８３％）を得た。
中間体８３の調製：
Figure 2023554673000135
 乾燥ＤＣＭ（９ｍＬ）中の中間体７９（１．５８ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（１．８９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、１２０ｇ Ｂｕｃｈｉ、乾燥負荷（Ｃｅｌｉｔｅ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５／５から０／１００まで、２０ＣＶ）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、中間体８３（１．１２ｇ、４６％）を淡黄色の油として得た。
実施例Ａ３４
中間体８４の調製：
Figure 2023554673000136
 ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の１－Ｂｏｃ－ピペラジン（２．５０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、２－ブチン酸（１．３６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びジ－イソプロピルエチルアミン（１１．５ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で撹拌した。１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（２０ｍＬ、１．０６９ｇ／ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり添加した。混合物を、０℃で１０分間、次いで、室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和（水）溶液及びＥｔＯＡｃを添加した。抽出を行った。有機層を、ＨＣｌ（ａｑ）の１Ｍ水溶液、次いで、ブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、生成物を淡黄色の固体（３．５４ｇ、定量的）として得た。
中間体８５の調製：
Figure 2023554673000137
 ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体８４（２００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、生成物を淡黄色の油（３３２ｍｇ、定量的）として得た。生成物を、更に精製することなくその後のステップで使用した。
実施例Ａ３５
中間体８６の調製：
Figure 2023554673000138
 ２－ブチン酸（４．３ｇ、５１．１４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９．４４１ｍＬ、０．７２６ｇ／ｍＬ、１３９．４８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。３－アゼチジノン塩酸塩（５ｇ、４６．４９５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に一度に添加した後、次いで、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ－ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（３４．１１３ｍＬ、１．３０１ｇ／ｍＬ、６９．７４２ｍｍｏｌ）を、ゆっくり添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を、混合物にゆっくり添加し、冷却浴を取り外した。混合物を溶媒混合物（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１，３＊１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、赤色の油として粗生成物を得た。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～３０：７０）により精製した。所望の画分を真空中で蒸発させて、生成物を黄色の固体（４．２８ｇ、４８％）として得た。
中間体８７の調製：
Figure 2023554673000139
 ２－ブチン酸（７．６０８ｇ、９０．４８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７．３２７ｍＬ、０．７２６ｇ／ｍＬ、４１１．３０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃で撹拌した。３－ピロリジノン塩酸塩（１０ｇ、８２．２６１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に一度に添加した後、次いで、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ－ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（４０．２３６ｍＬ、１．３０１ｇ／ｍＬ、８２．２６１ｍｍｏｌ）を、ゆっくり添加した。混合物を３５℃で一晩撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応物に添加し、３０分間撹拌し、濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）ですすいだ。濾液を真空中で蒸発させて、粗生成物を油として得た。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル比＝１００：０～１０：９０）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を真空中で除去して、生成物を油（２．３ｇ、１８％）として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000140
実施例Ａ３６
中間体８９の調製：
Figure 2023554673000141
 ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の３－（メチルスルホニル）プロピオン酸（５０ｇ、３２９ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１２６ｇ、６５７ｍｍｏｌ）、１－ベンゾトリアゾロール（６４．４ｇ、４７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１００．８ｍＬ、０．７２６ｇ／ｍＬ、７２３ｍｍｏｌ）の混合物を、５℃で６０分間撹拌した。次いで、３－アゼチジノン塩酸塩（３５．３ｇ、３２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。酢酸エチル（１５００ｍＬ）を反応物に添加し、３０分間撹拌し、濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）ですすいだ。濾液を真空中で蒸発させて、１３１ｇの粗製物を得た。それを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１００／０～９５／５）により精製した。所望の画分を真空中で蒸発させて、４０ｇの白色の固体を得た。ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、固体を濾別し、真空中で乾燥させて、白色の固体（３２ｇ、４７．５％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000142
実施例Ａ３７
中間体９２の調製：
Figure 2023554673000143
 ＤＬ－パントラクトン（８．００ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）、ベンゼンメタンアミン（８．０７ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（１．０６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、０～４００Ｗの範囲の電力出力でのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ６０）を使用して、２３５℃で２時間３０分［固定保持時間］撹拌した。反応混合物を冷却し、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で３回、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、油を得、これを、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、１２０ｇ Ｂｕｃｈｉ、乾式充填（セライト）、移動相勾配：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、８０／２０から５０／５０まで、１２ＣＶ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、中間体９２（４．６７ｇ、３５％）を得た。
中間体９３の調製：
Figure 2023554673000144
 窒素下で、乾燥ＴＨＦ（１７．５ｍＬ）中の中間体９２（３．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３２．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）中のＬＡＨ１Ｍで滴下処理し、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水（１．２０ｍＬ）、ＮａＯＨの３Ｍ水溶液（１．２０ｍＬ）及び水（３．６０ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。反応混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、ＭｇＳＯ４を添加し、反応混合物をガラスフリットで濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、中間体９３（３．０８ｇ、９４％）を得た。
中間体９４の調製：
Figure 2023554673000145
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体９３（９００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒量の炭素担持水酸化パラジウム（３０８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の存在下室温で１７時間、水素（８バール）下、ボンベ中で水素化した。
反応混合物をＤＣＭ中で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、蒸発させて、中間体９４（５００ｍｇ、定量的）を得た。
中間体９５の調製：
Figure 2023554673000146
 ベンジルクロロホルメート（２．１２ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の中間体９４（１．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（１６．４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。次いで、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＤＣＭを添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（１回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体９５（３．１ｇ、８０％）を得た。
中間体９６の調製：
Figure 2023554673000147
 ＤＭＳＯ（１１ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体９５（３．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８．８ｍＬ、６３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、三酸化硫黄ピリジン（４８～５０％）（７．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びＤＣＭを添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を，ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、８０ｇ Ｇｒａｃｅ、液体負荷（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から２０／８０まで）により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、中間体９６（１．４６ｇ、４７％）を得た。
実施例３８
中間体９７の調製：
Figure 2023554673000148
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１－Ｂｏｃ－４－ブロモピペリジン（１５ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ジオキサン中のＨＣｌ ４Ｎ（３５．５ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、固体を沈殿させた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、中間体９７（１０．３ｇ、９１％、ＨＣｌ塩）を得た。
中間体９８の調製：
Figure 2023554673000149
 ＤＣＥ（４８０ｍＬ）中の中間体９７（１０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－３－オキソアゼチジン（１１ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．１ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．４、７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を３時間継続した。１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３を添加した。相を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素（silice）：へプタン中のＡｃＯＥｔ、０／１００から１００／０まで）により精製した。を所望の画分収集し、真空中で濃縮して、中間体９８（１５．８ｇ、９６ｍｍｏｌ）を得た。
実施例Ａ３９
中間体９９の調製：
Figure 2023554673000150
 ＭｅＣＮ（７７．４ｍＬ）中のＳ－（－）－Ｂｏｃ－３－アミノピロリジン（７．２２ｇ、３８．７５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６．５１ｇ、７７．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、エピクロロヒドリン（５．０８ｍＬ、１．１８ｇ／ｍＬ ４６．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（３．７５ｇ、４０％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000151
中間体１０１の調製：
Figure 2023554673000152
 ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の中間体９９（３．６２ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１１．７６ｇ、４４．８２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＣＢｒ４（１４．８６ｇ、４４．８２ｍｍｏｌ）の溶液を垂らし込み、混合物を窒素下室温で２時間撹拌した。１ＭのＮａＨＣＯ３の溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（３．４３ｇ、７５％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000153
中間体９９の調製：
Figure 2023554673000154
 重炭酸ナトリウム（１３５．３ｇ、１６１０．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０００ｍＬ）中のＳ－（－）－１－Ｂｏｃ－３－アミノピロリジン（１００．０ｇ、５３６．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。エピクロロヒドリン（５９．６ｇ、６４４．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、中間体９９（１４０．６ｇ、定量的）を黄色の油として得た。
中間体１０１の調製：
Figure 2023554673000155
 トリフェニルホスヒン（Triphenylphoshine）（１９７．８ｇ、７５４．３ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（２５０．２ｇ、７５４．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の中間体９９（１４０．６ｇ、５８０．２ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１００／０から７０／３０まで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体１０１（５３．１ｇ、３０％）を得た。
中間体１００の調製：
Figure 2023554673000156
 重炭酸ナトリウム（１６２．４ｇ、１９３２．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０００ｍＬ）中の（Ｒ）－（＋）－１－Ｂｏｃ－３－アミノピロリジン（１２０．０ｇ、６４４．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。エピクロロヒドリン（７１．５ｇ、７７３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０から８０／２０まで）により精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体１００（１００．０ｇ、６４％）を黄色の油として得た。
中間体１０２の調製：
Figure 2023554673000157
 トリフェニルホスヒン（１４２．９ｇ、５４４．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）中の四臭化炭素（１８０．７ｇ、５４４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の中間体１００（６６．０ｇ、２７２．４ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）、水（３＊３００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１００／０から６０／４０まで）により精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体１０２（４３．０ｇ、５２％）を黄色の油として得た。
実施例Ａ４０
中間体１０３の調製：
Figure 2023554673000158
 ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の４－ヒドロキシピリジン（１．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１－Ｂｏｃ－３－ヒドロキシアゼチジン（２．２８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．４５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を５５℃で１６時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。得られた油を１ＭのＨＣｌ水溶液で取り込んだ。酸性混合物をＤＣＭで２回洗浄した。合わせたＤＣＭ洗浄液を１ＭのＨＣｌ水溶液及び水で再抽出した。水層を合わせ、１ＭのＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ約１２に塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯ２ ４０μｍ、４０ｇ Ｂｕｃｈｉ、液体負荷（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ９９％、ｉＰｒＯＨ １％からＤＣＭ８５％、ｉＰｒＯＨ １５％まで）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体１０３（２．２５ｇ、８５％）を得た。
中間体１０４の調製：
Figure 2023554673000159
 乾燥エタノール（４４ｍＬ）中の中間体１０３（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で脱気した。二酸化白金（ＩＶ）（４５４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再び脱気した。次いで、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．５２ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３回脱気し、大気圧のＨ２下室温で１８時間水素化した。混合物を、５０ｍＬの氷冷１ＭのＮａＯＨ水溶液中に注ぎ、少量のＤＣＭですすぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、エタノールを除去し、残った水溶液をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯ２ ４０μｍ、４０ｇ Ｂｕｃｈｉ、液体負荷（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ９０％から、（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：１０／０．２）１０％からＤＣＭ５０％、（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：１０／０．２）５０％まで）により精製した。生成物を含有する画分を、合わせ、真空下で蒸発させて、中間体１０４（１．６５ｇ、７２％）を得た。
実施例Ａ４１
中間体１０５の調製：
Figure 2023554673000160
 １－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシピペリジン（７．８３ｇ、３８．８９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８．１１ｍＬ、０．７２８ｇ／ｍＬ５８．３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、メタンスルホニルクロリド（３．３１ｍＬ、１．４８ｇ／ｍＬ、４２．７８ｍｍｏｌ）を、水－氷浴中で添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。ピペラジン（１３．４ｇ、１５５．５７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２１．５０ｇ、１５５．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とで分液した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（３．８ｇ、３６％）を得た。
中間体１０５の調製：
Figure 2023554673000161
 １－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシピペリジン（７．８３ｇ、３８．８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．１１ｍＬ、５８．３４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（３．３１ｍＬ、４２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。ピペラジン（１３．４ｇ、１５５．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１．５ｇ、１５５．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２日間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とで分液した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ－ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、中間体１０５（１．７０ｇ、１６％）を得た。
実施例Ａ４２
中間体１０６の調製：
Figure 2023554673000162
 １－ベンジル－４－ピペリドン（７．１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６４ｍＬ）中の１－Ｂｏｃ－ピペラジン（７．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を酢酸（２．２ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）で酸性化し、混合物を０℃で冷却した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を炭酸カリウム水溶液でｐＨ８に調整した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ－ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、中間体１０６（９．４ｇ、７０％）を得た。
中間体１０７の調製：
Figure 2023554673000163
 炭素担持水酸化パラジウム２０％（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でメタノール（９０ｍＬ）中の中間体１０６（９．４ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、Ｈ２でパージし、混合物をＨ２下室温で７２時間撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去して、中間体１０７（７．２ｇ、定量的）を得た。
実施例Ａ４３
中間体１０８の調製：
Figure 2023554673000164
 アセトン（１５ｍＬ）中の１－メチル－４－ピペリドン（１．４５ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、エチルヨージド（２．４ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、アセトン、次いで、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、中間体１０８（２．４１ｇ、７０％）を得た。
中間体１０９の調製：
Figure 2023554673000165
 水（５ｍＬ）中の中間体１０８（２．１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（７８１ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、８０℃で添加した。混合物を３時間還流した。水、ＮＨ４Ｃｌ及びＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯ２ １５～４０μｍ ４０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相：１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）まで）により精製して、中間体１０９（６００ｍｇ、５４％）を得た。
中間体１１０の調製：
Figure 2023554673000166
 水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、メタノール（７ｍＬ）中の中間体１０９（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水、ＮＨ４Ｃｌ及びＤＣＭを添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体１１０（５５０ｍｇ、９１％）を得た。
中間体１１１の調製：
Figure 2023554673000167
 トリフェニルホスフィン（１．５２２ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中のテトラブロモメタン（１．９２４ｇ、５．８０２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１１０（５５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。精製を、分取ＬＣ（固定相：無定形ＳｉＯ２ ４０μｍ ２４ｇ、移動相：１００％ヘプタンから５０％ヘプタン、５０％ＡｃＯＥｔまでの勾配）により精製して、中間体１１１（２３８ｍｇ、３５％）を得た。
実施例Ａ４４
中間体１１２の調製：
Figure 2023554673000168
 エピクロロヒドリン（８７３μＬ、７．９９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１．００７ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。エピクロロヒドリン（４３７μＬ、３．９９ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（３３６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で更に１６時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を、ｐＨが８～９になるまで添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール－ジクロロメタンの勾配で溶離する）により精製して、中間体１１２（４９９ｍｇ、４９％）を得た。
中間体１１３の調製：
Figure 2023554673000169
 トリフェニルホスフィン（１．２９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１１２（４２０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のテトラブロモメタン（１．６３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製して、中間体１１３（４１１ｍｇ、７９％）を得た。
実施例Ａ４５
中間体１１４の調製：
Figure 2023554673000170
 水（１３ｍＬ）中の中間体１０８（５．７８ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（２９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、８０℃で添加した。混合物を２時間還流した。水、ＮＨ４Ｃｌ及びＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯ２ １５～４０μｍ ８０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相：１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）まで）により精製して、中間体１１４（９１０ｍｇ、３２％）を得た。
中間体１１５の調製：
Figure 2023554673000171
 水素化ホウ素ナトリウム（４５１ｍｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の中間体１１４（１６００ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５℃で少しずつ添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水、ＮＨ４Ｃｌ及びＤＣＭを添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体１１５（１．３９ｇ、８６％）を得た。
中間体１１６の調製：
Figure 2023554673000172
 トリフェニルホスフィン（４．０５ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中のテトラブロモメタン（５．１２ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体１１５（１．３９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。精製を、分取ＬＣ（固定相：無定形ＳｉＯ２ ４０μｍ １２０ｇ、移動相：１００％ヘプタンから５０％ヘプタン、５０％ＥｔＯＡｃまでの勾配）によって行って、中間体１１６（１．１５ｇ、６７％）を得た。
実施例Ａ４６
中間体１１７の調製：
Figure 2023554673000173
 ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（１４ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４３ｍＬ）中のテトラヒドロ－２－（２－プロピニルオキシ）－２Ｈ－ピラン（３．０ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で添加した。１０分間撹拌した後、反応混合物を０℃まで加温し、ヨードメタン－Ｄ３（１．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで一晩加温した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、８０ｇ Ｂｕｃｈｉ、液体負荷（ヘプタン）、移動相勾配：ヘプタン１００％、ＥｔＯＡｃ ０％からヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ ２０％まで）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体１１７（２．７９ｇ、８３％）を得た。
中間体１１８の調製：
Figure 2023554673000174
 ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中の中間体１１７（２．７９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＡ、Ｈ２Ｏ（３３８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮した。粗製物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ Ｂｕｃｈｉ、乾燥負荷（Ｃｅｌｉｔｅ）、移動相勾配：ペンタン／Ｅｔ２Ｏ ９０／１０から６０／４０まで）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、中間体１１８（７１７ｍｇ、５５％）を無色の油として得た。
中間体１１９の調製：
Figure 2023554673000175
 ＡＣＮ（６ｍＬ）中の塩化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液及び中間体１１８（２２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）に、水（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルヒドロパーオキシド溶液７０％をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。水を添加し、反応混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８．０～８．５に調整した。次いで、水層をＥｔ２Ｏで２回抽出した。水層を、１ Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ ２．０に酸性化し、Ｅｔ２Ｏで４回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、中間体１１９（１０８ｍｇ、４１％）を得た。
実施例Ａ４７
中間体１２０の調製：
Figure 2023554673000176
 ＴＨＦ（２１ｍＬ）中の１－ジメチルアミノ－２－プロピン（１．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（８．３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、カーボグレース／アセトン浴中に保持した。－７８℃での１時間後、乾燥ＣＯ２ ＊を反応混合物中で１８時間バブリングした。反応混合物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、不溶性塩を濾過により除去した。濾液を蒸発させて、中間体１２０（１．７ｇ、定量的）を得た。
＊乾燥ＣＯ２を、Ｈ２ＳＯ４によりバブリングすることによって得た後、反応混合物中にバブリングした。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000177
実施例Ａ４８
中間体１２３の調製：
Figure 2023554673000178
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（８０ｇ、４５２ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．０ Ｍ溶液；５８７．６ｍＬ、５８７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて滴下した。混合物を、－７８℃で２時間撹拌した。ロッシェル塩の飽和水溶液（８００ｍＬ）を添加し、ドライアイス／アセトン浴を取り外した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×１０００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体（６３．８ｇ、７９％）として得た。生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。
中間体１２４の調製：
Figure 2023554673000179
 ０℃で、チオニルクロリド（７．６２ｍＬ、１０５．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の中間体１２３（４．７０ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応物を室温まで一晩加温した。減圧下での蒸発後、固体残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７／３）の混合物を使用するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を白色の固体（４．５７ｇ、８７％）として得た。
実施例Ａ４９
中間体１２５の調製：
Figure 2023554673000180
 窒素雰囲気下０℃で、中間体１２３（２０ｇ、１１１．７３ｍｍｏｌ）、次いで、トリフェニルホスフィン（３５．１６ｇ、１３４．０７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ニトロフェノール（２４．３５ｇ、１１１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２７．１１ｇ、１３４．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を蒸発させて、粗生成物を黄色の油として得、これを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１００／０から５０／５０まで）により精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を真空中で濃縮乾固して、中間体１２５を黄色の固体（４５ｇ、１００％超）として得た。生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000181
実施例Ａ５０
中間体１３０の調製：
Figure 2023554673000182
 １，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中の中間体１２３（１７ｇ、９４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１１９ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ、２３８ｍｍｏｌ）及び１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（２０．５２ｇ、９８．６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加し、室温で１０分間撹拌した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．８６ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１４０℃に加熱し、１時間撹拌した。冷却後に、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０から４０／６０まで）により精製して、生成物（２３ｇ、定量的）を白色の固体として得た。
実施例Ａ５１
中間体１３１の調製：
Figure 2023554673000183
 ４，６－ジクロロピリミジン－５－カルボキシアルデヒド（３０ｇ、１６９．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）及びＴＥＡ（２４．７４ｍＬ、０７２８ｇ／ｍＬ１７７．９８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。溶解液を氷浴中で０℃に冷却した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解したモルホリン（１４．７７ｇ、１６９．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、次いで２０時間撹拌した。１ＭのＮａ２ＣＯ３を添加し、相を分離した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から５０／５０まで）により精製して、生成物（１９．８ｇ、８７％）を得た。
実施例Ａ５２
中間体１３２の調製：
Figure 2023554673000184
 ４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（３０ｇ、１６９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を窒素下０℃で冷却した。メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ／トルエン（１／３）中１．４Ｍ；１４５．３ｍＬ、２０３．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応混合物を０℃で１０分間、次いで、室温で３０分間撹拌した。更なる（０．１当量）メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ／トルエン（１／３）中１．４Ｍ；１２．１ｍＬ、１６．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。水及び酢酸（２２０ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル－ヘプタン勾配）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、真空中で蒸発させて、生成物（２１．０ｇ、６４％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000185
中間体１３４の調製：
Figure 2023554673000186
 ４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（２．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を、窒素下、－５℃で冷却した。シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ；２７．４ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を、－５℃で滴下し、反応混合物を、－５℃で１時間撹拌した後、１時間かけて室温に到達させた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）とで分液した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配、０／１００から７０／３０まで）により精製した。所望の画分を合わせ、真空中で濃縮して、生成物を透明な油（１．１２ｇ、３６％）として得た。
実施例Ａ５３
中間体１３５の調製：
Figure 2023554673000187
 ＴＨＦ（８００ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）中の中間体１３２（４２ｇ、２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（４５．３ｇ、２１８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２７．７ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を添加した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドをＮ２雰囲気下で添加した。混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）ですすいだ。
濾液を真空中で蒸発させ、黄色の油（１００ｇ）を得た。粗化合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）により精製した。所望の画分を真空中で蒸発させて、中間体１３５を黄色の固体（１９ｇ、３７％）として得た。
中間体１３６及び中間体１３７の調製：
Figure 2023554673000188
 ３ｇ規模でのキラル分離：精製を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２５０＊２０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、ＥｔＯＨ／ＤＣＭ８０／２０ｖ／ｖの２５％混合物）により精製して、中間体１３６（１．５ｇ）及び中間体１３７（１．５ｇ）を得た。
実施例Ａ５４
中間体１３８の調製：
Figure 2023554673000189
 Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中の中間体１３２（５５．５ｇ、２８７ｍｍｏｌ）、チオモルホリン－１，１－ジオキシド（３８．９ｇ、２８７．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１２０ｍＬ、８６３ｍｍｏｌ）の明褐色の懸濁液を、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、黄色の固体を得た。水（４００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾別し、乾燥させて、明黄色の固体を得た。これを、２ｇ規模の中間体１３２に対して行った試験反応物と合わせて、中間体１３８（５８ｇ、６９％）を得た。
中間体１３９及び中間体１４０の調製：
Figure 2023554673000190
 分離（６ｇ規模で）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ ５μｍ ２５０＊２０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ）により中間体１３８で行い、中間体１３９（２．９ｇ、４８％）及び中間体１４０（２．９５ｇ、４９％）を得た。
ＶＣＤ分光技術による中間体１３９及び中間体１４０の絶対配置の特定
中間体１３９は、Ｒエナンチオマー、すなわち、中間体６６０であると決定された（ＳＦＣ（ＲＴ：０．６８、１．００、面積％：１００．００、０．００、ＭＷ：２９１、ＢＰＭ１：２９２、ＢＰＭ２：２９０、方法：：ＵＰＣＣ＿ＡＳ３＿ＥＴＯＨ＿ＮＥＡＴ＿３０＿６ＭＩＮ）によりＥＥ純度をチェックする）。
中間体１４０は、Ｓエナンチオマー、すなわち、中間体６６１であると決定された（ＥＥ純度をチェックする（ＲＴ：０．６８、０．９９、面積％：０．１６、９９．８４、ＭＷ：２９１、ＢＰＭ１：２９２、ＢＰＭ２：２９０、方法：：ＵＰＣＣ＿ＡＳ３＿ＥＴＯＨ＿ＮＥＡＴ＿３０＿６ＭＩＮ））。
実施例Ａ５５
中間体６６２の調製：
Figure 2023554673000191
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６６０（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロトルエン（２４１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水及びＤＣＭに注いだ。混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、４０５ｍｇの橙色の油を得た。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｕｃｈｉ、２４ｇ、溶離液：９０％ヘプタン、１０％ＥｔＯＡｃから３０％ヘプタン、７０％ＥｔＯＡｃまで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体６６２（１９５ｍｇ、４５％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000192
中間体６６４の調製：
Figure 2023554673000193
 鉄（８６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の中間体６６２（１９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１６８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）に通して濾過し、濾液を蒸発させて、１８２ｍｇの黄色の油を得た。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｕｃｈｉ、４ｇ、溶離液：１００％ＤＣＭから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ４ＯＨまで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体６６４（１１０ｍｇ、８１％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000194
実施例Ａ５６
中間体６６７の調製：
Figure 2023554673000195
 ６２０ｍｇ ＳｉＯ２ ３５～７０μｍを、トルエン（７．９ｍＬ）中の中間体２５９（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を１１１℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、ＳｉＯ２を濾別し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０／５０で洗浄し、濾液を蒸発させて、中間体６６７（８１ｍｇ、定量的）を得、これは中間体６６４と同一であることが示された。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000196
Figure 2023554673000197
実施例Ａ５７
中間体１４１の調製：
Figure 2023554673000198
 ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の中間体１２３（３０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１，１－ジオキシド（２３．３ｇ、１７３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０．９ｇ、５０３ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で一晩撹拌した。粗化合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に取り込み、１時間撹拌した。混合物を濾過した。フィルタケーキをＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ、１時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルタケーキを乾燥させて、中間体１４１（３８．３ｇ、７９％、純度９６％）を白色の固体として得た。
実施例Ａ５８
中間体１４２の調製：
Figure 2023554673000199
 水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７１ｍＬ）中の４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－５－カルボキシアルデヒド［５４５０３－９４－５］（６．５５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で少しずつ添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとブラインとで分液した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル０～１００％）により精製した。所望の画分を収集し、真空中で濃縮し、中間体１４２（５．６ｇ、８４％）にした。
実施例Ａ５９
中間体１４３の調製：
Figure 2023554673000200
 （ジアセトキシヨード）ベンゼン（５７．３ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の４－チオモルホリンカルボン酸、１，１－ジメチルエチルエステル、１－オキシド［２７８７８８－７４－２］（２６ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアミド（２０．１ｇ、１７８ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（１９．１ｇ、４７４ｍｍｏｌ）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（２．６２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。
粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０から石油エーテル／酢酸エチル＝３０：７０まで）により精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体１４３（３６ｇ、９２％）を白色の固体として得た。
中間体１４４の調製：
Figure 2023554673000201
 ＴＦＡ（２００ｍＬ）を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の中間体１４３（３６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、中間体１４４（３８ｇ、定量的）を黄色の油として得た。
中間体１４５の調製：
Figure 2023554673000202
 ＴＥＡ（４８．７ｍＬ、３５１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の中間体１４４（３８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。中間体１２３（１８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。
水（５００ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭ（８００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させて、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、中間体１４５（２２ｇ、５７％）を白色の固体として得た。
実施例Ａ６０
中間体１４６の調製：
Figure 2023554673000203
 窒素雰囲気下で、４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－５－カルボキシアルデヒド（１５ｇ、６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、次いで、－７８℃に冷却し、次いで、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミド溶液３．０Ｍ（４３．５ｍＬ、１３０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、－７８℃で１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液によりクエンチし、１．５ｇの４－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－５－カルボキシアルデヒドからの別のバッチと合わせた。合わせた実験物を酢酸エチル（３００ｍＬ＊２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１５ｇの白色の固体を得た。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２５ｍＬ）を残留物に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、不溶物を濾別し、真空下で乾燥させて、中間体１４６（１２．３ｇ、７０％）を白色の固体として得た。
中間体１４７及び中間体１４８の調製：
Figure 2023554673000204
 キラルＳＦＣ（固定相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＥｔＯＨ）による中間体１４６の分離を実行して、中間体１４７（３ｇ、２５％）及び中間体１４８（３．１ｇ、２６％）を得た。
実施例Ａ６１
中間体１４９の調製：
Figure 2023554673000205
 中間体１４２（５６０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に０℃で溶解し、ＳＯＣｌ２（２６５μＬ、１．６４ｇ／ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＤＣＭとブラインとで分液した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（６０５ｍｇ、定量的）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000206
実施例Ａ６２
中間体１５１の調製：
Figure 2023554673000207
 トリエチルアミン（２１．４ｍＬ、１５４．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３９０ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（２６．０ｇ、１４６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を０℃まで冷却し、チオモルホリンＮ，Ｎ－ジオキシド（１９．９ｇ、１４６．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで、５時間撹拌した。１ＭのＮａ２ＣＯ３の水溶液を添加し、相を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ－ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、中間体１５１（１８．０ｇ、４４％）を得た。
中間体１５１ａの調製：
Figure 2023554673000208
 水素化ホウ素ナトリウム（３．４６ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１７５ｍＬ）中の中間体１５１（１８．０ｇ、６５．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で少しずつ添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとブラインとで分液し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、中間体１５１ａ（１４．４ｇ、７９％）を得た。
中間体１５０の調製：
Figure 2023554673000209
 チオニルクロリドを、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の中間体１５１ａ（７．２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくり添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ヘプタンを添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで、混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、中間体１５０（７．７ｇ、定量的）を得た。
実施例Ａ６３
中間体１５２の調製：
Figure 2023554673000210
 窒素雰囲気下で、中間体１３２（２０．５ｇ、１０６．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９ｇ、１４８．７ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－メチル－６－ニトロフェノール（２４．６ｇ、１０６．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中で混合した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２９．３ｍＬ、１４８．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４０％ＥｔＯＡｔ／ヘプタン）による精製のためにカラム上にシリカと乾式充填した。所望の画分を合わせ、濃縮して、生成物（３０．１ｇ、６９％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000211
実施例Ａ６４
中間体１５８の調製：
Figure 2023554673000212
 ＴＨＦ（１０．９ｍＬ）中の中間体１４２（０．８７７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、中間体４（１．３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．５０３ｇ、５．７２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下０～５℃で、ＤＩＡＤ（１．１１５ｍＬ、１．０３９ｇ／ｍＬ、５．７２９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０～５℃で３０分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；９０％ヘプタン－１０％ＥｔＯＡｃから４０％ヘプタン－６０％ＥｔＯＡｃまで）により精製して、生成物（１．８９ｇ、９０％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000213
中間体１６３の調製：
Figure 2023554673000214
 ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８６．２ｍＬ、４３５．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６５０ｍＬ）中の中間体１２３（４０．９ｇ、２２８．４７ｍｍｏｌ）、中間体５４（６７．０９ｇ、２１７．５９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６２．７８ｇ、２３９．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、濃縮して、褐色の油を得、これを石油エーテル／酢酸エチル（２．５／１）（１１９０ｍＬ）で希釈し、０．５時間撹拌した。黄色の沈殿物を濾別し、石油エーテル／酢酸エチル（２．５／１）（３５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、エタノール（１００ｍＬ）で処理し、５分間撹拌した。混合物を濾過した。固体をエタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、中間体１６３（９７ｇ、９５％）を明黄色の固体として得た。
中間体１６４の調製：
Figure 2023554673000215
 ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３１ｍＬ、１．０３９ｇ／ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７９６ｍＬ）中の中間体５３（３５．８ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）、中間体１５１ａ（３１ｇ、１１１．６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４１．８ｇ、１５９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、滴下した。混合物を室温で３時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させた。分取ＬＣ固体析出（固定相：無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ ２Ｘ７５０ｇ Ｇｒａｃｅ、移動相：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨまでの勾配）により、精製を実行した。純粋な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、５１ｇの予想化合物を得た。それをＣＨ３ＣＮから結晶化し、濾過し、ｄｉｐｅですすぎ、乾燥させて、中間体１６４（２７．９ｇ、収率４４％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000216
Figure 2023554673000217
Figure 2023554673000218
Figure 2023554673000219
中間体１７７及び中間体１７８の調製：
Figure 2023554673000220
 中間体１３９から：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１１．７ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）中の中間体６０（７１２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、中間体１３９（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６１３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、滴下した。混合物を室温で３時間攪拌した。ＤＣＭ及び水を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。分取ＬＣ（固定相：無定形ＳｉＯＨ １５～４０ｍ １２０ｇ Ｇｒａｃｅ、移動相：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）までの勾配）により精製を行った。最も純粋な分画を合わせ、溶媒を蒸発させた。逆相（固体析出）（固定相：ＹＭＣ－ＤｉｓｐｏＰａｃｋ ＡＴ ＯＤＳ－２５：４０ｇ、移動相：水中の９０％ＨＣＣＯＮＨ３ ０．２％、１０％ＡＣＮから水中の５０％ＨＣＣＯＮＨ３ ０．２％、５０％ＡＣＮまでの勾配）により、精製を実行した。純粋な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、中間体１７７及び中間体１７８の混合物（合計５５０ｍｇ）を得た。
分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＭｅＯＨ＋０．４ ｉＰｒＮＨ２により、キラル精製を実行して、中間体１７８（９７ｍｇ、９％）及び中間体１７７（２８０ｍｇ、２６％）を得た。
中間体１４０から：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１１．７ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）中の中間体６０（７１２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、中間体１４０（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６１３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、滴下した。混合物を室温で３時間攪拌した。ＤＣＭ及び水を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。分取ＬＣ（固定相：無定形ＳｉＯＨ １５～４０ｍ １２０ｇ Ｇｒａｃｅ、移動相：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）までの勾配）により精製を行った。最も純粋な分画を合わせ、溶媒を蒸発させた。逆相（固体析出）（固定相：ＹＭＣ－ＤｉｓｐｏＰａｃｋ ＡＴ ＯＤＳ－２５：４０ｇ、移動相：水中の９０％ＨＣＣＯＮＨ３ ０．２％、１０％ＡＣＮから水中の５０％ＨＣＣＯＮＨ３ ０．２％、５０％ＡＣＮまでの勾配）により、精製を実行した。純粋な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、中間体１７７及び中間体１７８の混合物（３８０ｍｇ）を得た。分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＭｅＯＨ＋０．４ ｉＰｒＮＨ２）により、キラル精製を実行して、中間体１７８（２２２ｍｇ、２１％）及び中間体１７７（８０ｍｇ、７％）を得た。
中間体１７９の調製
Figure 2023554673000221
 ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の中間体１４８（１．６ｇ、６．５６６ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロトルエン（２．３１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下室温で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９．９ｍＬ、１Ｍ、９．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５時間還流撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。分取ＬＣ（固定相：無定形ＳｉＯＨ ３５～７０μｍ ８０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）までの勾配）により、精製を実行した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体１７９（２．２５ｇ、収率７５％）を得た。
実施例Ａ６５
中間体１８０の調製：
Figure 2023554673000222
 ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中の中間体５２（２．１ｇ、５．６２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、中間体１５０（２ｇ、６．７５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、高真空下で乾燥させて、生成物（３．５６ｇ、定量的）を得、これを、更なる精製なしに次のステップで使用した。
中間体１８１の調製：
Figure 2023554673000223
 中間体１５０（３．６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－６－ニトロフェノール（２．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄した（５回）。有機層を濃縮し、高真空下で乾燥させて、中間体１８１（４．３ｇ、８６％）を得た。
実施例Ａ６６
中間体１８２の調製：
Figure 2023554673000224
 反応を４つのバッチ（１３．７１ｍｍｏｌ及び３×１７．１４ｍｍｏｌ）で実行し、これらを精製のために合わせた。
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４．５ｍＬ、２２．８５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．９９ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃で、ＴＨＦ（５５ｍＬ）中で混合した。固体が沈殿すると、中間体１３８（５．０ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、５分後に中間体１６（３．４６ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、他の３つのバッチと合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ（９：１）－酢酸エチル勾配）により精製して、中間体１８２（１８．６９ｇ、５０％）を得た。
実施例Ａ６７
中間体１８３の調製：
Figure 2023554673000225
 窒素雰囲気下で、中間体４５（１．４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）及び中間体１５１ａ（９５４ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で混合した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．３８ｍＬ、１．０２７ｇ／ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン－ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）による精製のためにカラム上にシリカと乾式充填して、生成物（１．４６ｇ、５７％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000226
実施例Ａ６８
中間体１８６の調製：
Figure 2023554673000227
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１８４（５４５ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、０．７２８ｇ／ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、続いて、モルホリン（１２５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；９５％ヘプタン－５％ＥｔＯＡｃから１０％ヘプタン－９０％ＥｔＯＡｃまで）により精製して、生成物（３５０ｍｇ、５９％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000228
実施例Ａ６９
中間体１８８の調製：
Figure 2023554673000229
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体１４９（６０５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及び中間体４０（９６０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６７４ｍｇ、８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとブラインとで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（８８０ｍｇ、５８％）を白色の固体として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000230
実施例Ａ７０
中間体１９３の調製：
Figure 2023554673000231
 ２つの同等の反応を並行して行い、ワークアップ及び精製のために合わせた。ＭｅＯＨ（１６４ｍＬ）及びＴＨＦ（１６４ｍＬ）中の中間体１５６（８．２ｇ、１８．３１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、触媒としてのＲａＮｉ（８．２ｇ、１３９．７０９ｍｍｏｌ）により、１バールのＨ２下室温で５時間、水素化した。２つの反応物を合わせ、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を乾固するまで蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００％ＤＣＭから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ４ＯＨまで）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮した。固体をＭｅＣＮで洗浄して、生成物（１３．６ｇ、８９％）を得た。
実施例Ａ７１
中間体１９４の調製：
Figure 2023554673000232
 シュレンク管内のｔｅｒｔ－アミル－アルコール（１４１．６５ｍＬ、０．８０５ｇ／ｍＬ、１２９３．５７４ｍｍｏｌ）中の中間体１９３（１３．６ｇ、３２．５６２ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、蒸留水を添加した。混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、幹固するまで蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；９０％ヘプタン－１０％ＥｔＯＡｃから４０％ヘプタン－６０％ＥｔＯＡｃまで）により精製して、生成物（６．６ｇ、５３％）を得た。
実施例Ａ７２
中間体１９５の調製：
Figure 2023554673000233
 ＴＨＦ（１０．６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０．６ｍＬ）及び水（５．２ｍＬ）中の中間体１５８（１．６ｇ、２．８９９ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（０．４８６ｇ、８．６９６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．７７５ｇ、１４．４９３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）の混合物で希釈し、Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＰＴＳに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、中間体（１．７ｇ、定量的）を得、これを、更なる精製なしに次のステップで使用した。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000234
Figure 2023554673000235
実施例Ａ７３
中間体２０１の調製：
Figure 2023554673000236
 ｔｅｒｔ－アミル－アルコール（１７．８ｍＬ）中の中間体１９５（１．７ｇ、３．２５７ｍｍｏｌ）を１４０℃で４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００％ＤＣＭ－０％ＭｅＯＨから９３％ＤＣＭ－７％ＭｅＯＨまで）により精製して、生成物（１．４３ｇ、９０％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000237
実施例Ａ７４
中間体２０４の調製：
Figure 2023554673000238
 鉄（１．７６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、酢酸（３．６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体１６８の激しく撹拌した溶液に、室温で、添加した。反応物を３時間撹拌した。過剰の鉄を除去した（撹拌棒）。混合物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍｌ）及びＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（２００ｍｌ）でもう１回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体２０４（２．３６ｇ、９１％、純度７０％）の粗製物の褐色がかった残留物に濃縮させた。
実施例Ａ７５
中間体２０５の調製：
Figure 2023554673000239
 方法Ａ：ＴＨＦ（１３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）及び水（６．５ｍＬ）中の中間体１６８（２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、鉄（０．９１ｇ、１６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．７６ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水を添加した。有機層をｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）上でデカントし、溶媒を蒸発させた。粗製物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ１５～４０μｍ ８０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨまで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を乾固するまで蒸発させて、中間体２０５’（５９５ｍｇ、３１％）と共に中間体２０５（６９７ｍｇ、３９％）を得た。
方法Ｂ：ＴＦＡ（４３４μＬ、５．７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４５ｍＬ）中の中間体２０４の溶液に添加し、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、濾過し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、粗製物に濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン中のＥＡの勾配：０から１００％まで）により、中間体２０５（１．３４ｇ、８５％）を得た。
実施例Ａ７６
中間体２０６の調製：
Figure 2023554673000240
 ２つの同等の反応を並行して行い、ワークアップのために合わせた。中間体１５２（５７．９ｇ、１４２．２４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）に溶解させた。ＮＨ４Ｃｌ（１５．２１８ｇ、２８４．４８８ｍｍｏｌ）及び鉄粉（２３．８３１ｇ、４２６．７３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間加熱還流した。黒色の懸濁液が観察された。混合物を２５℃に冷却し、並行反応からのものと合わせ、セライトのパッドで濾過した。フィルタケーキを酢酸エチル／ＴＨＦ（１／１）（３＊１Ｌ）ですすいだ。濾液を濃縮して、褐色の固体残留物を得、これをエタノール／Ｈ２Ｏ（１／１）（１５０ｍＬ）で処理した。混合物を５分間撹拌し、濾過した。フィルタケーキをエタノール／Ｈ２Ｏ（１／１）（２＊１００ｍＬ）ですすぎ、高真空下で乾燥させて（５０℃、２時間）、生成物を褐色の固体（８４ｇ、８７％、２つのバッチに基づく）として得た。
中間体２０６の代替的調製
Figure 2023554673000241
 メタノール／ＴＨＦ／水（２／２／１；５５ｍＬ）中の中間体１５２（３．２ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４．２０５ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄粉（２．１９５ｇ、３９．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、撹拌しながら、７０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、ジクロロメタン：メタノール（９：１）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製物を高真空下で乾燥させて、中間体２０６（１．１９ｇ、４４％）を得た。生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000242
Figure 2023554673000243
中間体２１７の調製：
Figure 2023554673000244
 塩化アンモニウム（２．１１ｇ、４１３．３７ｍｍｏｌ）及び鉄（４．６３ｇ、６２０．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ／３００ｍＬ／１５０ｍＬ）中の中間体１６３（９７ｇ、２０６．６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を９５℃で１６時間加熱し、２５℃に冷却し、セライトのパッドで濾過した。フィルタケーキを酢酸エチル／ＤＭＦ（１／１）（１５００ｍＬ＊３）で洗浄した。濾液を濃縮して黄色の固体を得、これをメタノール／Ｈ２Ｏ（１／１）（１５０ｍＬ）で処理した。混合物を５分間撹拌し、濾過した。固体をメタノール／Ｈ２Ｏ（１／１）（２＊５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて（６０℃、２時間）、中間体２１７（６３ｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。
実施例Ａ７７
中間体２１８の調製：
Figure 2023554673000245
 ３つの反応を並行して実行し（６．４ｇ、１１．５ｇ及び１７ｇ）、精製のために合わせた。ＴＨＦ（８３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８３ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の中間体１６５（１７ｇ、１９．５６８ｍｍｏｌ）、鉄（５．４７２ｇ、９７．９７７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１０．６８７ｇ、１９９．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、次いで、セライトで濾過した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を得、これを精製のために他の２つの反応からのものと合わせた（合わせて３２．３ｇ）。分取ＬＣ（固定相：無定形ＳｉＯＨ ３５～７０μｍ ７５０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨまでの勾配）によって、精製を実行した。純粋な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、生成物をラセミ混合物（１３．４ｇ、収率５８％、合わせた収率）として得た。
中間体２１８＊Ｒ及び中間体２１８＊Ｓの調製：
Figure 2023554673000246
 中間体２１８を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により精製して、中間体２１８＊Ｒ（５．０１ｇ）及び中間体２１８＊Ｓ（５．０５ｇ）を得た。
中間体２１９の調製
Figure 2023554673000247
 ＴＨＦ（１９８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１９８ｍＬ）及び水（１１９ｍＬ）中の中間体１６４（２７．９ｇ、４６．８０ｍｍｏｌ）、鉄（１３．１ｇ、２３４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２５．６ｇ、４７８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライト（著作権）で濾過し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗化合物（２２．７ｇ）を得た。化合物をＣＨ３ＣＮから結晶化し、濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、最終化合物（１７．２ｇ、収率６９％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000248
Figure 2023554673000249
Figure 2023554673000250
Figure 2023554673000251
実施例Ａ７８
中間体２３２の調製
Figure 2023554673000252
 ＭｅＯＨ（７８ｍＬ）中の中間体１７９（２．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、鉄（２６８４ｍｇ、４８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５．５ｍＬ、１．０４９ｇ／ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を、室温で１６時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。分取ＬＣ（固定相：無定形ＳｉＯＨ ３５～７０μｍ ８０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）までの勾配）により精製を実行した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体２３２（１．２２ｇ、収率６５％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000253
実施例Ａ７９
中間体２３４の調製：
Figure 2023554673000254
 密閉管において、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体１８８（８８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９２８．７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３０．５ｍｇ、１４３ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１６４．９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再びＮ２下で脱気し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとブラインとで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（５５５ｍｇ、８８％）を黄色の固体として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000255
Figure 2023554673000256
実施例Ａ８０
中間体２４２の調製：
Figure 2023554673000257
 反応を２つのバッチ（１５．６０ｍｍｏｌ及び１６．６４ｍｍｏｌ）で実行し、それらを精製のために合わせた。
２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（１０２５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、トルエン（３００ｍＬ）中の中間体１８２（９．６０ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８．１３ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で添加した。反応混合物を窒素で脱気し、１００℃で１５時間加熱した。ブラインを添加し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。他のバッチと合わせた粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル勾配で溶離）により精製して、中間体２４２（５．３６ｇ、３１％）を白色の固体として得た。
実施例Ａ８１
方法Ａ
中間体２４３の調製：
Figure 2023554673000258
 ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体２０６（１４．２９ｇ、４１．９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０２５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１．７ｍＬ、８３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１８．３２ｇ、８３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製のためにカラム上にシリカと乾式充填した。所望の画分を合わせ、真空中で濃縮して、生成物（１１．２ｇ、９３％）を得た。
中間体２４３の代替的調製
方法Ｂ
中間体２４３の調製：
Figure 2023554673000259
 ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（２２６．６２９ｇ、９８６．４８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の中間体２０６（８４ｇ、２４６．６２１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３６．６０２ｇ、４１９．２５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２５℃で添加した。混合物を攪拌し、９０℃で３時間灌流した。混合物を２０℃まで冷却し、濾過した。フィルタケーキをＴＨＦ（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮して、橙色の油を得、これをガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１００／０から８６／１４まで）。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、橙色のゴムを得、これを一晩放置して固化させた。混合物を石油エーテル（５０ｍＬ）で処理し、５分間撹拌した。混合物を濾過した。フィルタケーキを石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて（５０℃、０．５時間）、生成物を明黄色の固体（９４．５ｇ、８７％）として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して、方法Ａと類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000260
Figure 2023554673000261
中間体２５０の調製：
Figure 2023554673000262
 ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（２９８ｍＬ、１２９５．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の中間体２１７（５８ｇ、１４４．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７９．７ｇ、２４４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却し、より少量のバッチ（５ｇの中間体２１７で実施）と合わせ、濾過した。フィルタケーキをＴＨＦ（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、橙色の油を得、これをシリカゲルで精製した（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１００／０から８６／１４まで）。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、橙色のゴムを得、これを一晩静置した。固体が沈殿した。混合物をメチルｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）で処理し、５分間撹拌した。混合物を濾過した。フィルタケーキをメチルｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて（５０℃、０．５時間）、中間体２５０（５０ｇ、２つのバッチに基づいて６３％）を得た。
中間体２５１の調製：
Figure 2023554673000263
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体２６３（２．０６ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２６．６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４４ｍＬ、１０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（２．２６ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製のためにカラム上にシリカと乾式充填した。所望の画分を合わせ、真空中で濃縮して、生成物（２．０５ｇ、７９％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000264
中間体２５４の調製：
Figure 2023554673000265
 中間体２４３の調製に使用した方法Ａに従い、中間体１９９（２．３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、中間体２５４（１．１９ｇ、４４％）が得られた。
中間体２５５の調製：
Figure 2023554673000266
 中間体２４３の調製に使用した方法Ａに従い、中間体２００（２．０ｇ、４．１５１ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、中間体２５５（１．７５ｇ、７２％）が得られた。
中間体２５６の調製：
Figure 2023554673000267
 ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の中間体２３２（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ－無水物（１．３４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．８５ｍＬ、０．７２８ｇ／ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残留物を真空中で蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｇｒａｃｅ、８０ｇ、溶離液：９０％ヘプタン、１０％ＡｃＯＥｔから４０％ヘプタン、６０％ＡｃＯＥｔまで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体２５６（１．１３ｇ、７８％、純度９０％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000268
実施例Ａ８２
中間体２５８の調製：
Figure 2023554673000269
 ｔ－ＢｕＯＨ（１０００ｍＬ）中の中間体２４３（９４．５ｇ、２１４．４２２ｍｍｏｌ）、チオモルホリン－１，１－ジオキシド（２８．９８７ｇ、２１４．４２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３９．０９ｍＬ、０．７２６ｇ／ｍＬ、１７１５．３７９ｍｍｏｌ）の明黄色の懸濁液を、１００℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の液体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル１００：０から５０：５０まで、勾配）により精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて、生成物を明黄色の固体（１００．３７ｇ、８６％）として得た。
中間体２５８の調製：
Figure 2023554673000270
 ｔｅｒｔ－ブタノール（６００ｍＬ）中の中間体２４３（５７．５ｇ、１２９．９ｍｍｏｌ）、チオモルホリンＮ，Ｎ－ジオキシド（７０．３ｇ、５１９．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４４ｍＬ、１０３９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で６４時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。溶液を、Ｈ２Ｏ／ブライン（１／１）（４００ｍＬ）、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０から５０：５０まで）により精製した。所望の画分を真空中で蒸発させて、ラセミ生成物を白色の固体として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000271
実施例Ａ８３
中間体２５９及び中間体２６０の調製：
Figure 2023554673000272
 中間体２５８（１１０ｇ、２０３．９１ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＥｔＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、乾固するまで溶媒を蒸発させて、中間体２５９（５３．５ｇ、４５％）及び中間体２６０（４９．５ｇ、４１％）を得、それと共に、中間体２６０（８．２８ｇ）中に濃縮された画分が混合された。混合した画分を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＥｔＯＨにより精製して、更に純粋な中間体２６０（７．１８ｇ、６％）を得た。（中間体６６７を得るための中間体２５９の脱保護及び中間体６６４との相関により、中間体２５９における立体中心の絶対配置がＲであることが確認された）。
中間体２５９及び中間体２６０の調製：
Figure 2023554673000273
 精製を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＥｔＯＨ）により実行した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体２５９（２３．９ｇ、３４％）及び中間体２６０（２２．２ｇ、３２％）を得た。（中間体６６７を得るための中間体２５９の脱保護及び中間体６６４との相関により、中間体２５９における立体中心の絶対配置がＲであることが確認された）。
実施例Ａ８４
中間体２６１の調製：
Figure 2023554673000274
 密封容器内で、モルホリン（６．９ｍＬ、７９．９９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３８０ｍＬ）中の中間体２０７（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１４ｍＬ、７９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、生成物を褐色の固体（１１．７７ｇ、定量的）として得、これを更なる労力なしで使用した。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000275
Figure 2023554673000276
実施例Ａ８５
中間体２６７の調製：
Figure 2023554673000277
 密閉管内で、アセトニトリル（１２ｍＬ）中の中間体２５０（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、チオモルホリン－１，１－ジオキシド（３３５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５１０．μＬ、０．７２８ｇ／ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱し、密閉管内で、１つの単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を使用して、０～４００Ｗの範囲の電力出力で、１０分間［固定保持時間］、１５０℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残留物を真空中で蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｇｒａｃｅ、４０ｇ、溶離液：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨまで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体２６７（２２７ｍｇ、３８％）を得た。
中間体２６８の調製：
Figure 2023554673000278
 中間体２６１の調製に使用したプロトコルに従い、中間体２５５（１．７５ｇ、３．００７ｍｍｏｌ）及びチオモルホリン１，１－ジオキシド（０．８１３ｇ、６．０１５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、中間体２６８（１．２６ｇ、６２％）が得られた。
中間体６７５の調製：
Figure 2023554673000279
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体６７２（５５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１，１－ジオキシド（７０２ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３＊６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ／ブライン１／１の溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質を、シリカゲル１２ｇでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０から０／１００まで、次いで、酢酸エチル／メタノール１００／０から９０／１０まで、勾配）により精製した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により再精製して、中間体６７５（２８４ｍｇ、４７％）を明黄色の固体として得た。
実施例Ａ８６
中間体２６９の調製：
Figure 2023554673000280
 １，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の中間体２４４（１．２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ボロン酸ピナコールエステル（７４７ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５．９ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で１５分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％へプタン－０％ＥｔＯＡｃから５０％へプタン－５０％ＥｔＯＡｃまで）により精製して、生成物（８８１ｍｇ、６２％）を黄色の油として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000281
実施例Ａ８７
中間体２７２の調製：
Figure 2023554673000282
 ＤＭＡ（８ｍＬ）中の中間体２４４（１．５５ｇ、３．７５６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（７１．５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、中間体９（０．５６ｍｏｌ／Ｌ、４．５０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００％ヘプタン－０％ＥｔＯＡｃから６０％ヘプタン－４０％ＥｔＯＡｃまで）により精製した。所望の画分を収集し、減圧下で蒸発させて、生成物（７０６ｍｇ、３３％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000283
Figure 2023554673000284
Figure 2023554673000285
Figure 2023554673000286
実施例Ａ８８
中間体２８４の調製：
Figure 2023554673000287
 密封容器内で、ジオキサン（２２４ｍＬ）及び水（３２ｍＬ）中の中間体２６１（１１．６８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１１．９ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１３．６５ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（２．６３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再びＮ２下で脱気し、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、蒸発乾固させた。得られた残留物をＭｅＣＮから結晶化させ、濾過し、乾燥させて、生成物（１２．６８ｇ、８５％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000288
Figure 2023554673000289
実施例Ａ８９
中間体６７６の調製：
Figure 2023554673000290
 トルエン（１５ｍＬ）中の中間体６７４（１１００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２３３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温で１時間撹拌した。（トリイソプロピルシリル）アセチレン（０．６５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２＊２０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させた。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液；石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０から０：１００まで）により精製して、中間体６７６（１１２０ｍｇ、９５％）を明黄色の固体として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000291
実施例Ａ９０
中間体２９２の調製：
Figure 2023554673000292
 ［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１１３ｍｇ、１３８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２１ｍＬ）中の中間体２６１（１ｇ、２．７５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８３９ｍｇ、３．３０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５４０ｍｇ、５．５０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を合わせ、真空中で濃縮して、生成物（１．０１ｇ、８９％）を得た。
実施例Ａ９１
中間体２９３の調製：
Figure 2023554673000293
 密閉容器内で、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の中間体２６１（２６２．１９ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、中間体６８（７００ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．７２２ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で脱気した。［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（２３．５２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再びＮ２下で脱気し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、水、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、蒸発乾固させた。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。所望の画分を合わせ、真空中で濃縮して、生成物（４３０ｍｇ、６２％）を得た。
中間体２９４の調製：
Figure 2023554673000294
 ＭｅＯＨ（９ｍＬ）及びＴＨＦ（９ｍＬ）中の中間体２９３（８５６ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（０．６ｇ）の溶液を、室温で１２時間、大気圧下で水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して、触媒を除去し、濾液を蒸発させて、生成物（３３０ｍｇ、７７％）を得た。
実施例Ａ９２
中間体２９５の調製：
Figure 2023554673000295
 ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ；７．９ｍＬ、３１．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７９ｍＬ）中の中間体２８７（０．７３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で移動させて、生成物（６８９ｍｇ、１００％）を得、これを、更なる精製なしに次のステップで使用した。
中間体２９６の調製：
Figure 2023554673000296
 ＭｅＯＨ（３１ｍＬ）及びＴＨＦ（３１ｍＬ）中の中間体２９５（６８９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（７９ｍｇ）の溶液を、室温で１５時間、大気圧下で水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して、触媒を除去し、濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３の１０％水溶液に溶解させ、抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を遊離塩基（４０２ｍｇ、７０％）として得た。
実施例Ａ９３
中間体２９７の調製：
Figure 2023554673000297
 密閉管内で、１，４－ジオキサン（１０．１ｍＬ）及び蒸留水（１．４ｍＬ）中の中間体２９２（６００ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）、中間体６６（７４９．９７ｍｇ、２．１７２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（６２７．１９ｍｇ、２．８９６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で５分間脱気した。［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１１８．５３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃとブラインとで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：１００％ヘプタン、０％ＥｔＯＡｃから０％ヘプタン、１００％ＥｔＯＡｃまで）により精製した。純粋な分画を収集し、濃縮して、生成物（８００ｍｇ、９４％）を黄色の固体として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000298
実施例Ａ９４
中間体２９９の調製：
Figure 2023554673000299
 ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）溶液中の中間体２８４（２．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（１ｇ）の溶液を、３バールのＨ２下、室温で１８時間水素化した。反応混合物を、ワークアップのために、類似の反応物（５００ｍｇ規模で並行して実施）と合わせた。合わせた反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して、触媒を除去し、濾液を蒸発させて、生成物を褐色のフォーム（２．８９ｇ、９６％）として得た。
中間体３００及び中間体３０１の調製：
Figure 2023554673000300
 ＭｅＯＨ（３３ｍＬ）中の中間体２９８（１．０３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（８３ｍｇ）の溶液を、室温で４日間、大気圧下で水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して、触媒を除去し、濾液を蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、エンド生成物中間体３００（７６ｍｇ、８％）及びエキソ生成物中間体３０１（１５０ｍｇ、１６％）を得た。
中間体３０２の調製：
Figure 2023554673000301
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体２９７（８００ｍｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（４４０ｍｇ）の溶液を、室温で４日間、大気圧下で水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して、触媒を除去し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：１００％へプタン、０％ＥｔＯＡｃから０％へプタン、１００％ＥｔＯＡｃまで）により精製して、生成物（４１４ｍｇ、４７％）を褐色の油として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000302
Figure 2023554673000303
実施例Ａ９５
中間体３０８の調製：
Figure 2023554673000304
 密閉管内の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び蒸留水（３ｍＬ）中の中間体２０５（１．３４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８４３ｍｇ、９．８１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．０８ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．ＤＣＭ（２００．３ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を、１００℃で３６時間撹拌した。反応が完了してから、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（著作権）のパッドに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＤＣＭ－０％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ－５％ＭｅＯＨまで）により精製して、生成物（４５０ｍｇ、３５％）を得た。
実施例Ａ９６
中間体３０９の調製：
Figure 2023554673000305
 窒素流下５℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（１．０１ｇ、２５．２５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９０ｍＬ、０．９４４ｇ／ｍＬ、１１６２．３２８ｍｍｏｌ）中の中間体２６１（７．０７ｇ、１９．４６５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、２－（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（４．１５ｍＬ、０．９４ｇ／ｍＬ、２３．３９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させて、粗生成物を得た。この粗製物を、分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯＨ １５～４０μｍ １２０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相：１００％ヘプタンから７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃまでの勾配）により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を真空中で蒸発させて、所望の生成物（３．１１ｇ、３２％）を得た。（不純な画分を、分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯＨ １５～４０μｍ １２０ｇ Ｇｒａｃｅ、移動相：１００％ヘプタンから７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃまでの勾配）によって再精製して、更なる１．８１ｇ（１９％）の生成物を得た。
中間体３１０の調製：
Figure 2023554673000306
 ＮａＯｔＢｕ（２．２７２ｍＬ、１Ｍ、２．２７２ｍｍｏｌ）を、密閉管内の４－メチルテトラヒドロピラン（１０．６２１ｍＬ、０．８５７ｇ／ｍＬ、９０．８７３ｍｍｏｌ）中の中間体３０９（０．７０１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、１－Ｎ－ＢＯＣ－４－アゼチジン－３－イル－ピペラジン（５１４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｒｕ－Ｐｈｏｓ（５３．００７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓプレ触媒（４６．３９３ｍｇ、０．０５６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、０～８５０Ｗの範囲の電力出力で１つの単一モードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ３００）を使用して、１４０℃で、１０分間（固定保持時間）撹拌した。固体析出精製を行うために、水及びＤＣＭを添加し、全体をＣｅｌｉｔｅ（著作権）で蒸発させた。分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯＨ １５～４０μｍ ８０ｇ Ｇｒａｃｅ、移動相：８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃから４０％ヘプタン、５０％ＥｔＯＡｃ、１０％ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ）までの勾配）により精製を実行して、生成物（７７８ｍｇ、８４％）を得た。
中間体３１１の調製：
Figure 2023554673000307
 ＮａＯｔＢｕ（５．８３６ｍＬ、１Ｍ、５．８３６ｍｍｏｌ）を、シュレンク内のＴＨＦ（１９ｍＬ）中の中間体３０９（１．８ｇ、３．６４８ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－ピペラジン（１．０１９ｇ、５．４７１ｍｍｏｌ）、Ｒｕ－Ｐｈｏｓ（１３６．１７ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓプレ触媒（１１９．１８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を１０５℃で１０分間撹拌した。水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出した。固体析出精製を行うために、合わせた有機層をＣｅｌｉｔｅ（著作権）で蒸発させた。分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯＨ １５～４０μｍ ８０ｇ Ｇｒａｃｅ、移動相：８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃから４０％ヘプタン、６０％ＥｔＯＡｃまでの勾配）により、精製を実行して、
生成物（１．６６ｇ、収率７６％）を得た。
中間体３１２の調製：
Figure 2023554673000308
 密閉管内のＴＨＦ（１３．００ｍＬ、０．８８６ｇ／ｍＬ、１５９．７７ｍｍｏｌ）中の中間体３０９（１２３１．９１５ｍｇ、２．４９６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－３－（ピペリジン－４－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、３．７４５ｍｍｏｌ）、Ｒｕ－Ｐｈｏｓ（９３．１９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（３．９９４ｍＬ、１Ｍ、３．９９４ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓプレ触媒（８１．５６７ｍｇ、０．０９９９ｍｍｏｌ）を、電力出力範囲０～４００Ｗの１つの単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ６０）を使用して、１０５℃で、５分間（固定保持時間）撹拌した。水を添加した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、Ｃｅｌｉｔｅ（著作権）を合わせた有機層に添加した。溶媒を蒸発させた。分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯＨ １５～４０μｍ ４０ｇのＧＲＡＣＥ、移動相：９０％ヘプタン、１０％ＥｔＯＡｃから５０％ヘプタン、５０％ＥｔＯＡｃまでの勾配）による精製を行って、生成物（９００ｍｇ、５５％）を得た。
実施例Ａ９７
中間体３１３の調製
Figure 2023554673000309
 中間体２５９（６５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、１－Ｂｏｃ－ピペラジン（２２４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管に充填し、Ｎ２でパージした。１，４－ジオキサン（１３ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２で脱気し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ（２３０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌加熱した。水及びＥｔＯＡｃを反応混合物に添加した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を黄色の油として得た。粗製物質を、５０ｍｇ規模で類似の反応から得られたものと合わせ、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、４０ｇ Ｂｕｃｈｉ、液体負荷（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ ２０％からヘプタン０％、ＥｔＯＡｃ １００％まで）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、生成物（７０７ｍｇ、合わせた収率８４％）を得た。
実施例Ａ９８
中間体３１４の調製：
Figure 2023554673000310
 シュレンク内の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）、＃Ｆ＃蒸留水（１２．５ｍＬ）及びＤＭＦ（１０．３ｍＬ）中の中間体２０７（５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４．１２２ｇ、１３．３３１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．６５９ｇ、２６．６６２ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（０．８７１ｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）を、１４０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせた。Ｃｅｌｉｔｅ（著作権）を添加し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｇｒａｃｅ、１２０ｇ、溶離液：９００％ヘプタン、１０％ＥｔＯＡｃから４０％ヘプタン、５０％ＥｔＯＡｃ、１０％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）まで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、生成物（２ｇ、３６％）を得た。
実施例Ａ９９
中間体３１５の調製：
Figure 2023554673000311
 密閉管内の１，４－ジオキサン（１６．８ｍＬ）及び蒸留水（２．５ｍＬ）中の中間体３１４（１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ－オン（６７９．９５９ｍｇ、２．８９２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．０２３ｇ、４．８２１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．ＤＣＭ（１９７．３２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を、０～８５０Ｗの範囲の電力出力で１つの単一モードマイクロ波（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ）を使用して、１００℃で、６０分間（固定保持時間）撹拌した。反応が完了してから、Ｃｅｌｉｔｅ（著作権）を添加し、揮発性物質を蒸発させた。粗製物を固体析出クロマトグラフィーにより精製した。分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯＨ １５～４０μｍ ８０ｇ Ｇｒａｃｅ、移動相：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）までの勾配）により、精製を実行し、
生成物（７３０ｍｇ、６２％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000312
実施例１００
中間体３１７の調製：
Figure 2023554673000313
 ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の中間体３１５（０．７３ｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（０．２９７ｇ、２．７８９ｍｍｏｌ）の溶液を、１バールのＨ２下、室温で１８時間水素化した。次いで、反応混合物を、２．２バールのＨ２下、室温で５時間水素化した。触媒を交換し、反応混合物を、３バールのＨ２下、室温で１８時間水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（著作権）で濾別した。濾液を蒸発させて、固体残留物（５２０ｍｇ）を得た。アキラルＳＦＣ（固定相：ＮＨ２ ５μｍ １５０＊３０ｍｍ、移動相：８８％ＣＯ２、１２％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により、精製を実行して、生成物（３６０ｍｇ、４９％）を得た。
実施例１０１
中間体３１８の調製：
Figure 2023554673000314
 ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体２０５（６９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６８３ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６９ｍｇ、０．０７５４ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管内で、０～８５０Ｗの範囲の電力出力で１つの単一モードマイクロウェーブ（ａｎｔｏｎ ｐａｒｒ ｍｏｎｏｗａｖｅ）を使用して、１４０℃で３０分間撹拌した。
反応物を室温まで冷却した。反応物を水に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させた。粗製物を、分取ＬＣ（無定型ＳｉＯＨ１５～４０μｍ、８０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ４ＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨまで）により精製した（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上の固体析出により）。純粋な画分を収集し、乾固するまで蒸発させて、
１２０ｍｇの中間体３１８、
約３２５ｍｇの不純画分を得、これを、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ１５～４０ｍ、８０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃから４０％ヘプタン、６０％ＥｔＯＡｃまでの移動相勾配）により精製して、２５２ｍｇの中間体３１８を得た。全体収率は約６０％であった。
中間体３１９の調製：
Figure 2023554673000315
 密閉管内で、１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）中の中間体２３３（３９９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物（０．１６５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ｔＢｕ ＸＰｈｏｓ（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガス流でパージした。次いで、反応物を１００℃で５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。反応物をＮａＣｌ及びＤＣＭの飽和溶液に注いだ。有機層をｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）上でデカントし、次いで、溶媒を乾固するまで真空中で蒸発させた。この粗製物をＡＣＮに取り込み、部分的に溶解し、粉砕した。数滴のＥｔ２Ｏを添加し、沈殿物を濾別し、乾燥させて、中間体３１９（２７６ｍｇ、７７％）を得た。
中間体３２０の調製：
Figure 2023554673000316
 ＤＭＦ（８．５ｍＬ）中のシアン化亜鉛（０．８４ｇ、７．１４９ｍｍｏｌ）、中間体２０３（０．８ｇ、１．５５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄａｂ）３（０．０８８ｇ、０．０９６１ｍｍｏｌ）、１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（０．０８８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の混合物を、０～８５０Ｗの範囲の電力出力で１つの単一モードマイクロウェーブ（ａｎｔｏｎ ｐａｒｒ ｍｏｎｏｗａｖｅ）を使用して、１４０℃で４０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。この反応物を別の浴（規模２００ｍｇ）と合わせた。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（７２０ｍｇ、８０％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000317
実施例Ａ１０２
中間体３２２の調製：
Figure 2023554673000318
 １，４－ジオキサン（１０．３ｍＬ）及び蒸留水（１．５ｍＬ）中の中間体２５４（９８７．２ｍｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸５０８．９ｍｇ、５．９２４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（９４３．１ｍｇ、４．４４３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で脱気した。次いで、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロルメタンとの錯体（１：１）（１２１．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再びＮ２下で脱気し、１００℃で１６時間加熱した。混合物を別のバッチ（０．７３５ｍｍｏｌ規模）と合わせた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとブラインとで分液した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（１．０５ｇ、７５％）を得た。
中間体３２３の調製：
Figure 2023554673000319
 中間体３２２の調製に使用したプロトコルに従い、中間体２６８（１．２６ｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、中間体３２３（１．０９ｇ、９２％）が得られた。
実施例Ａ１０３
中間体３２４及び中間体３２５の調製：
Figure 2023554673000320
 中間体３２３（１．０９ｇ、（１．６９８ｍｍｏｌ）をキラル分離（方法：Ｑ－Ｍ５－Ｈｅｐ－０．１％ＤＥＡ（９：１ ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ）３００ｎｍ）に供して、中間体３２４（１２３ｍｇ、１１％）及び中間体３２５（２４４ｍｇ、２２％）を得た。
実施例Ａ１０４
中間体３２６の調製：
Figure 2023554673000321
 中間体２５９（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７０６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン付加物（１５１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５４６ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中で懸濁させた。混合物を、１５分間の窒素バブリングによって脱気し、次いで、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷した。水及びＡｃＯＥｔを添加した。層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ ４０ｍ、２４ｇ Ｂｕｃｈｉ、液体負荷（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ８０／２０から４０／６０まで、１０ＣＶ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、中間体３２６（１．０９ｇ、８７％、純度８７％）を得た。
実施例Ａ１０５
中間体３２７の調製：
Figure 2023554673000322
 １，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）及び水（７．２ｍＬ）中の中間体６７（６００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、中間体３２６（９３８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（７７２ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、注意深く窒素でパージした。触媒量の［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再び窒素でパージし、７０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２２０ｍｇの中間体６７から出発する別のバッチと合わせた。
ＥｔＯＡｃ中での希釈の後、有機層を、水、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、残留物を得、これを分取ＬＣ（固定相：無定形ベアシリカ４０ｇ、移動相：５％ヘプタン、９５％ＡｃＯＥｔから０％ヘプタン、１００％ＡｃＯＥｔまでの勾配）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で蒸発させて、中間体３２７（９３０ｍｇ、６６％）を得た。
中間体３２８及び中間体３２９の調製：
Figure 2023554673000323
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体３２７（８５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃で加温した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５％）（５００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ギ酸アンモニウム（７４１ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ、２つの部分に分けて添加、第２の部分を第１の部分の５分後に添加した）を添加した。フラスコに通常のプラスチックキャップで蓋をし、反応物を５５℃で１時間３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、６４５ｍｇの灰色の固体（７６％）を得た。粗製物をキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて、中間体３２８（４７５ｍｇ、５６％）及び中間体３２９（７４ｍｇ、９％）を得た。
実施例Ａ１０６
中間体３３０の調製：
Figure 2023554673000324
 中間体２５６、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン付加物（５８．８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２７．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、密閉管に添加した。混合物を３回脱気した。ＤＭＡ（５．９ｍＬ）を添加した。反応混合物を３回脱気した。ＤＭＡ中の中間体１１（１０．１７５ｍＬ、０．３５Ｍ、３．５６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３回脱気した。反応混合物を、０～４００Ｗの範囲の電力出力で１つの単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ６０）を使用して、８０℃で９０分間［固定保持時間］撹拌した。反応混合物を水及びＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯＨ ３５～７０μｍ ４０ｇ、移動相：１００％ヘプタンから４０％ヘプタン、６０％ＡｃＯＥｔまでの勾配）により、精製を実行した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体３３０（４３９ｍｇ、収率５４％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000325
実施例Ａ１０７
中間体３３３の調製：
Figure 2023554673000326
 反応を、１０．２ｇ規模の中間体２６０で並行して２回実行した。
中間体２６０（１０．２１１ｇ、１８．９２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（６７０．７６５ｍｇ、２．１４６ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（５３６．６０４ｍｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）、亜鉛末（２．５３ｇ、３８．６８６ｍｍｏｌ）、１－ＢＯＣ－４－ブロモピペリジン（１０ｇ、３７．８５５ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１．８０２ｇ、１８．９２８ｍｍｏｌ）を、密閉管に入れた。混合物を３回脱気した。ＤＭＡ（１３４ｍＬ）中のピリジン（１．５３３ｍＬ、０．９８２ｇ／ｍＬ、１９．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３回脱気した。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、水に注ぎ出し、ＤＣＭで２回抽出し、Ｃｅｌｉｔｅ（著作権）で濾過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＣＮから結晶化させて、生成物の第１のバッチ（１２．９ｇ、５３％）を得た。
母液を真空中で蒸発させた。残留物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ ２２０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。生成物に富んだ画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ ８０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相：９０％ヘプタン、１０％ＡｃＯＥｔから４０％ヘプタン、６０％ＡｃＯＥｔまで）により精製して、生成物の第２のバッチ（４．５ｇ、１８％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000327
Figure 2023554673000328
Figure 2023554673000329
Figure 2023554673000330
中間体３４３の調製：
Figure 2023554673000331
 Ｎ２下で、ＤＭＡ（５ｍＬ）中のピリジン（６０．１μＬ、０．９８２ｇ／ｍＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）の溶液を、中間体２５９（４００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）、中間体８０（３２８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（２６．３ｍｇ、０．０８４１ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（２１．０ｍｇ、０．０７８３ｍｍｏｌ）、亜鉛末（９９．１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（７０．６ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物をＮ２でパージし（３回）、次いで、室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、水を添加した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取ＬＣ（無定型ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、４０ｇ Ｂｕｃｈｉ、液体負荷（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：８０／２０から２０／８０まで、１５カラム体積）により精製して、生成物を無色の油（４２３ｍｇ、８０％）として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000332
中間体３４６及び中間体３４７の調製：
Figure 2023554673000333
 密封管内の中間体２５９（１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（６．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（５．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、亜鉛末（２４．８ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１７．７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の混合物を、３回脱気した。ＤＭＡ（１．３ｍＬ）中のピリジン（１５μＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び中間体１１１（１２３ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３回脱気し、室温で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（著作権）で濾過し、有機層を分離した。溶媒を乾固するまで蒸発させた。分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯ２ ４０μｍ ４０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭから９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）まで）により精製を実行し、画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、ラセミ中間体を得た。キラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ｉＰｒＯＨ）により精製を実行して、中間体３４６（７０ｍｇ、２８％）及び中間体３４７（６５ｍｇ、２６％）を得た。
中間体３４８の調製：
Figure 2023554673000334
 反応を、２つのバッチ（それぞれ０．７８ｍｍｏｌ及び０．２６ｍｍｏｌ規模）で実行し、精製のために合わせた。
中間体２５９（４２２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、亜鉛末（１０２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、窒素下でオーブン乾燥管に導入した。ＤＭＡ（３ｍＬ）中の中間体１１３（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びピリジン（６３μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加し、これを室温で２日間撹拌した。ブラインを添加し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ－ＤＣＭ／ＭｅＯＨでの溶離）により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して、中間体３４８（３０２ｍｇ、４２％）を得た。
中間体３４９の調製：
Figure 2023554673000335
 反応を、２つのバッチ（５．５５ｍｍｏｌ及び１５．７３ｍｍｏｌ）で実行し、精製のために合わせた。
中間体２４２（８．５０ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）、中間体９８（７．５３ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ビピリジン（４６４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（９８０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、亜鉛末（２．０６ｇ、３１．４６ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１．５０ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）を、窒素下でオーブン乾燥管に導入した。ＤＭＡ（１００ｍＬ）中のピリジン（１．２７ｍＬ、１５．７３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、管をしっかりと閉じ、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し（５回）、有機層を濃縮した。粗製物を他のバッチと合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン－酢酸エチル）により精製して、中間体３４９（６．８２ｇ，６２％）を得た。
中間体３５０の調製：
Figure 2023554673000336
 反応を、２つのバッチ（それぞれ１８．５４及び３．７１ｍｍｏｌ規模）で実行し、精製のために合わせた。
中間体２５９（１０．００ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（６５７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（５２６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、亜鉛末（２．４８ｇ、３７．８９ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１．７７ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）を密閉管に導入し、混合物を窒素で３回脱気した。ＤＭＡ（１３０ｍＬ）中のピリジン（１．５ｍＬ、１８．６４ｍｍｏｌ）及び中間体１０２（１１．３２ｇ、３７．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３回脱気し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、第２のバッチと合わせた。水及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物をセライトで濾過し、有機層をデカントした。溶媒を乾固するまで蒸発させた。分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯ２ ４０μｍ ３３０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭから８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）まで）により、精製を実行した。第２の精製を、分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯ２ ４０μｍ ３３０ｇ、移動相：８０％ヘプタン、２０％ＡｃＯＥｔから４０％ヘプタン、５０％ＡｃＯＥｔ、１０％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）まで）により実行して、中間体３５０（９．６ｇ、６３％）を得た。
中間体３５１の調製：
Figure 2023554673000337
 塩化マグネシウム（２．４３ｇ、２５．５６ｍｍｏｌ）を、密閉管内の中間体２５９（１３．８ｇ、２５．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（９１８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（６８６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、亜鉛末（３．３４ｇ、５１．１１ｍｍｏｌ）及び中間体１０１（１５．６０ｇ、５１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を窒素で３回脱気し、次いで、ＤＭＡ（１８５ｍＬ）中のピリジン（２．０６ｍＬ、２５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製物質をクロマトグラフィー（無定型ＳｉＯ２、Ｂｕｃｈｉ（登録商標）、３３０ｇ、溶離液：１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．４％ＮＨ４ＯＨまで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体３５１（１３．５６ｇ、７７％）を得た。
中間体３５２の調製：
Figure 2023554673000338
 中間体２５９（７３０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、亜鉛末（１８２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１３０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、密閉管内に導入し、混合物を窒素で３回脱気した。ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のピリジン（１１０μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）及び中間体１１６（９０７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３回脱気し、次いで、室温で１８時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物をセライトで濾過し、有機層をデカントした。溶媒を乾固するまで蒸発させた。分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯ２ ４０μｍ ４０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭから９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）まで）により精製を実行した。画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、中間体３５２（１０６０ｍｇ、定量的）を得た。
実施例Ａ１０８
中間体３５３の調製：
Figure 2023554673000339
 ＴＦＡ（２．１６５ｍＬ、１．４８９ｇ／ｍＬ、２８．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０．６ｍＬ）中の中間体２８４（３２９ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、０℃で、及び１６時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で塩基性化し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２５６ｍｇ、９９％）を得、これを、更なる精製なしに次のステップで使用した。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000340
中間体３５５の調製：
Figure 2023554673000341
 ＴＦＡ（２．５６ｍＬ、１．４８９ｇ／ｍＬ、３３．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．８ｍＬ）中の中間体３０２（４１４ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液とで分液し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２４０ｍｇ、７９％）を得、これを、更なる精製なしに次のステップで使用した。
中間体３５６の調製：
Figure 2023554673000342
 ＴＦＡ（１．０４ｍＬ、１．４８９ｇ／ｍＬ、１３．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体２９４（３２７ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、０℃で及び２時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で塩基性化し、ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ ９：１で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２００ｍｇ、７７％）を得、これを、更なる精製なしに次のステップで使用した。
中間体３５７の調製：
Figure 2023554673000343
 ＴＦＡ（３５．０５９ｍＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、４５８．１２６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６７ｍＬ）中の中間体３１１（１６００ｍｇ、２．６７２ｍｍｏｌ）を、室温で５時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ出した。塩基性ｐＨになるまで、水及びＮＨ４ＯＨを添加した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、生成物を得、これを、更なる精製なしに次のステップで使用した（１０７０ｍｇ、定量的）。
中間体３５８の調製
Figure 2023554673000344
 ＴＦＡ（１８．７ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体２２４（１５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でゆっくり添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、粗化合物を黄色の油として得た。
メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍＬ）を粗化合物に添加し、０．５時間撹拌し、濾過した。フィルタケーキを真空中で乾燥させて、中間体３５８（１７ｇ、７３％）を白色の固体として得た。
中間体３５９の調製：
Figure 2023554673000345
 トリフルオロ酢酸（２．８９ｍＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、３７．７２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の中間体２６７（２２７ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を乾固するまで蒸発させた。この粗製物を氷に注ぎ出した。塩基性ｐＨになるまで、水及びＮＨ４ＯＨを添加した。混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層をｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）上でデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させて、中間体３５９（１４４ｍｇ、９５％）を得た。
中間体３６０の調製
Figure 2023554673000346
 中間体３３５（５００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却し、次いで、ＴＦＡ（３．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮して、中間体３６０（７８８ｍｇ、定量的）を黄色の油として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000347
Figure 2023554673000348
実施例Ａ１０９
中間体３６５の調製：
Figure 2023554673000349
 ＤＣＭ（５．６ｍＬ）中の中間体３６７（２８４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．１３ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間撹拌した。水及びＤＣＭを添加した。混合物をアンモニアで塩基性にした。有機層をデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させた。分取ＬＣ（固定相：無定形ＳｉＯＨ ３５～７０μｍ ４０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭから９１％ＤＣＭ、９％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）までの勾配）により精製を実行した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体３６５（２３１ｍｇ、７３％）を得た。
中間体３６６の調製：
Figure 2023554673000350
 密閉管内のＥｔＯＨ（９．５ｍＬ）中の中間体３６５（２２６ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（５．５ｍＬ、１Ｍ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０～４００Ｗの範囲の電力出力で１つの単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ６０）を使用して、１４０℃で１５分間［固定保持時間］撹拌した。反応混合物を水及びＮＨ４Ｃｌに注ぎ出し、ＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体３６６（１０３ｍｇ、５１％）を得た。
中間体３６７の調製：
Figure 2023554673000351
 ＴＦＡ（１．７ｍＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．９ｍＬ）の中間体３３０（０．４３９ｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で滴下した。反応混合物を１時間撹拌した。粗製物を氷に注いだ。塩基性ｐＨになるまで、水及びＮＨ４ＯＨを添加した。混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層をｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）上でデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させて、中間体３６７（２８４ｍｇ、定量的）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000352
中間体３７３及び中間体３７４の調製：
Figure 2023554673000353
 トリフルオロ酢酸（８５ｍＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、１１０５．４３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２１９ｍＬ）中の中間体２１８（５．７ｇ、１１．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を乾固するまで蒸発させた。この粗製物を氷に注いだ。塩基性ｐＨになるまで、水及びＮＨ４ＯＨを添加した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層をｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）上でデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させて、ラセミ中間体を得た。分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯ２ ４０μｍ ２００ｇ、移動相：０．８％ＮＨ４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨ）により精製を実行した。分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（＋１％ｉＰｒＮＨ２）５０／２５／２５）により精製を実行して、中間体３７３（１．２ｇ、２６％）及び中間体３７４（１．２ｇ、２６％）を得た。
中間体３７５の調製：
Figure 2023554673000354
 ０℃で、ＤＣＭ（８７ｍＬ）中のＴＦＡ（２０．６８３ｍＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、２７０．２６８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の中間体３３３（５．８ｇ、９．００９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を、撹拌しながら、室温まで加温し、室温で４８時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、この粗製物を、ＤＣＭ、水及びＮＨ４ＯＨ（水溶液）の溶液に取り込んだ。有機層をデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させて、生成物（４．８ｇ、定量的）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000355
Figure 2023554673000356
Figure 2023554673000357
Figure 2023554673000358
Figure 2023554673000359
Figure 2023554673000360
Figure 2023554673000361
Figure 2023554673000362
Figure 2023554673000363
Figure 2023554673000364
Figure 2023554673000365
実施例Ａ１１０
中間体４１５の調製：
Figure 2023554673000366
 ジオキサン（４Ｍ；５．３ｍＬ、２１．３９ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を、ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の中間体２９９（１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。反応混合物を室温で週末にわたって撹拌した。Ｋ２ＣＯ３及びＤＣＭの１０％水溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、６８０ｍｇの褐色のフォームを得た。この粗残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｇｒａｃｅ、２４ｇ、溶離液：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ４ＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨまで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、生成物を褐色のフォーム（２１０ｍｇ、２６％）として得た。
中間体４１６の調製：
Figure 2023554673000367
 ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．７６２ｍＬ、４Ｍ、７．０４７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（４．７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．９ｍＬ）中の中間体３１７（３４５ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物をＤＣＭに取り込み、再蒸発乾固させて、生成物（３８０ｍｇ、定量的）を得、これを、更なる精製なしに次のステップで使用した。
中間体４１７の調製：
Figure 2023554673000368
 室温で、ジオキサン中のＨＣｌ（０．８ｍＬ、４Ｍ、３．２ｍｍｏｌ）を、中間体３１８（１２０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）の混合物にゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ、０．７ｇ）を添加し、混合物を室温で更に１時間撹拌した。この反応物を別のバッチ（３００ｍｇの中間体３１８から出発する）と合わせた。溶媒を乾固するまで蒸発させて、中間体４１７（８２５ｍｇ、定量的）を得た。
中間体６７８の調製：
Figure 2023554673000369
 １，４－ジオキサン（６．８ｍＬ、４Ｍ、２７．１６ｍｍｏｌ）中のＨＣｌをＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体６７６（１１００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮して、中間体６７８をＨＣｌ塩（１１００ｍｇ、５５％）として得た。
実施例Ａ１１１
中間体４１８の調製：
Figure 2023554673000370
 ギ酸（７．５ｍＬ）及び水（４９７μＬ）中の中間体３４３（４２３ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和（水）溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取ＬＣ（無定型ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ Ｂｕｃｈｉ、液体負荷（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９／１）：１００／００から９５／５まで、１０ＣＶ）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、生成物を黄色の固体（２６５ｍｇ、９８％）として得た。
実施例Ａ１１２
中間体４１９及び中間体４２０の調製：
Figure 2023554673000371
 ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の中間体４１５（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－３－ピロリジノン（７５６ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２８１μＬ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＫ２ＣＯ３水溶液１０％でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、１．５１ｇの褐色の残留物を得た。この粗製物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２；４０ｇ；Ｇｒａｃｅ；溶離液：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．３％ＮＨ４ＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨまで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、ラセミ生成物の２つのアリコートを淡褐色のフォーム（６１３ｍｇ、４２％）及びオフホワイトのフォーム（１３０ｍｇ、１３％）として得た。淡褐色のフォームを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、淡褐色のフォームとして中間体４１９（２８７ｍｇ、２０％）及び中間体４２０（２８７ｍｇ、２０％）を得た。
中間体４２１の調製：
Figure 2023554673000372
 ジクロロエタン（２ｍＬ）中の中間体４１５（２１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１－Ｂｏｃ－アゼチジノン（１４７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５９μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＫ２ＣＯ３の１０％（水）溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、３５０ｍｇの粗生成物を淡褐色の油として得た。粗製物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｇｒａｃｅ、４ｇ、溶離液：１００％ＤＣＭから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．３％ＮＨ４ＯＨまで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、生成物を淡黄色の油（２６２ｍｇ、８８％）として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000373
Figure 2023554673000374
Figure 2023554673000375
Figure 2023554673000376
Figure 2023554673000377
Figure 2023554673000378
Figure 2023554673000379
Figure 2023554673000380
Figure 2023554673000381
Figure 2023554673000382
Figure 2023554673000383
中間体４６２の調製：
Figure 2023554673000384
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体３５９（１４４ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、１－Ｂｏｃ－３－アゼチジノン（９２ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、酢酸（３７μＬ、１．０４８ｇ／ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｇｒａｃｅ４０ｇ、溶離液：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨまで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体４６２（１２７ｍｇ、６４％）を得た。
中間体４６３の調製：
Figure 2023554673000385
 ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－オン（４２０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の中間体３５９（１１４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン－酢酸エチル５０％から１００％までで溶離して、いくらかの不純物を除去し、次いで、ＤＣＭ－ＭｅＯＨ ０％から１０％までにより溶離して、生成物を溶離する）により精製して、中間体４６３（３５３ｍｇ、５７％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000386
中間体４６４の調製：
Figure 2023554673000387
 ＤＣＥ（２１ｍＬ）中の中間体３６０（１．２１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８８１μＬ、６．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－Ｂｏｃ－３－ピロリジノン（３９１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＬＣ（無定型ＳｉＯＨ ４０μｍ、４０ｇ Ｂｕｃｈｉ、液体注入（ＣＨ２Ｃｌ２）、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ＋１０％ａｑ．ＮＨ３）：９８／２から９０／１０まで、１５ＣＶ）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、中間体４６４（４７１ｍｇ、６６％、純度８６％）を得た。
中間体４６５の調製：
Figure 2023554673000388
 中間体９６（１８９ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（７．６ｍＬ）中の中間体３７８＊Ｒ（１５９ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で７０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗製物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ ４０μｍ、１２ｇ Ｂｕｃｈｉ、液体負荷（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９０／１０まで）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、１５９ｍｇの黄色の残留物を得た。この残留物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭを添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、中間体４６５（１２９ｍｇ、４３％、純度８３％）を得た。
実施例Ａ１１３
中間体４６６の調製：
Figure 2023554673000389
 中間体３４１（３２８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃まで冷却し、次いで、ＴＦＡ（３２８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、０℃まで冷却した。水及びＮＨ４ＯＨ １０％水溶液を、ｐＨ＝１０になるまで添加した。水性物をＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体４６６（３１１ｍｇ、定量的、純度９１％）を淡黄色の固体として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000390
実施例Ａ１１４
中間体４６８の調製：
Figure 2023554673000391
 ジクロロメタン（１３８ｍＬ）中の中間体３７７（６ｇ、１４ｍｍｏｌ）、中間体８９（４．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．３６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を他の２つの反応混合物（それぞれ２．３ｇ及び０．８６ｇの中間体３７７から出発する）と合わせた。反応物をＫ２ＣＯ３の１０％（水）溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、溶媒を蒸発させて、９．３ｇの粗生成物を得た。粗製物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｇｒａｃｅ、４ｇ、溶離液：１００％ＤＣＭから９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ、０．７％ＮＨ４ＯＨまで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、生成物（６．２ｇ、４７％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000392
Figure 2023554673000393
中間体４７５の調製：
Figure 2023554673000394
 ＡｃＯＨ（０．０８ｍＬ、１．０４９ｇ／ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体４１７（３３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、中間体８９（０．２２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２９３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、中間体８９（７０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に２日間撹拌した。水及びＫ２ＣＯ３の１０％水溶液を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで１回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を乾固するまで蒸発させた。粗製物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ ４０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配９９％ＤＣＭ／１％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨから８８％ＤＣＭ／１２％ＭｅＯＨ／１．２％ＮＨ４ＯＨまで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を乾固するまで蒸発させて、生成物４７５（１２５ｍｇ、３０％）を得た。
中間体４７６及び中間体４７７の調製：
Figure 2023554673000395
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．３８６ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０８ｍＬ）中の中間体３７３（４．３ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）、１－Ｚ－３－ピロリジノン（３．４０３ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１．０２ｍＬ、１．０４９ｇ／ｍＬ、１７．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ＤＣＭ中に希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液を添加した。この混合物を撹拌し、次いで、有機層をｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）でデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させた。この粗製物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯ２ １５～４０μｍ １２０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：１００％ＤＣＭから９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）まで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を乾固するまで蒸発させて、ラセミ生成物（６０００ｍｇ、９４％）を得た。キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ ５μｍ ２５０＊２０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ ５０／５０ｖ／ｖ＋１０％ＡＣＮ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ２）の４５％混合物）により精製を実行して、中間体４７６（２．８２ｇ、４４％）及び中間体４７７（２．７２ｇ、４２％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000396
実施例Ａ１１５
中間体４８０の調製：
Figure 2023554673000397
 室温でのＥｔＯＨ（５９ｍＬ）中の中間体３８０（１．８５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、中間体９１（１．６２ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４７６μＬ、１．０４９ｇ／ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７８５ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＨを蒸発させた。
水層を、ＤＣＭによる連続抽出を使用して、抽出して、中間体４８０（２１５ｍｇ、２０％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000398
中間体４８３の調製：
Figure 2023554673000399
 メタノール（５．３ｍＬ）中の中間体３５３（２２６ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－Ｂｏｃ－アゼチジノン（２１１．８ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４２．４μＬ、１．０５ｇ／ｍＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９．４ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。混合物を１６時間撹拌した。反応混合物に、ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１（４０％）の混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２２８ｍｇ、７１％を得た。
以下の表中の化合物を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000400
Figure 2023554673000401
Figure 2023554673000402
Figure 2023554673000403
Figure 2023554673000404
Figure 2023554673000405
Figure 2023554673000406
Figure 2023554673000407
実施例Ａ１１６
中間体４９０及び中間体４９１の調製：
Figure 2023554673000408
 中間体４８９（２００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を、キラル分離（開始：５９％［ｎ－ヘプタン＋０，１％ＤＥＡ］－４１％［２－プロパノール＋０，１％ＤＥＡ］－終了：１７％［ｎ－ヘプタン＋０，１％ＤＥＡ］－８３％［２－プロパノール＋０，１％ＤＥＡ］）に供して、中間体４９０（８０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及び中間体４９１（８９ｍｇ、４６％）を得た。
中間体４９７及び中間体４９８の調製：
Figure 2023554673000409
 中間体４９６（５５９ｍｇ、（１．０１ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣによって分離して、純粋なエナンチオマー中間体４９７（２１３ｍｇ、３８％）及び中間体４９８（１８９ｍｇ、３４％）を得た。
中間体５０１及び中間体５０２の調製：
Figure 2023554673000410
 中間体５００（４２６ｍｇ、（０．７７５ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣによって分離して、純粋なエナンチオマー中間体５０１（１９４ｍｇ、４６％）及び中間体５０２（２００ｍｇ、４７％）を得た。
中間体５０６及び中間体５０７の調製：
Figure 2023554673000411
 中間体５０５（２４９ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣによって分離して、純粋なエナンチオマー中間体５０６（９７ｍｇ、３９％））及び中間体５０７（９３ｍｇ、３７％）を得た。
中間体５１２及び中間体５１３の調製：
Figure 2023554673000412
 中間体５１１（１１０７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をキラル分離（方法：ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－１ Ｑ＿Ｍ５［ＨＥＰＴ－（２－ＰＲＯＰ－ＥｔＯＨ ９：１）］＋０．１％ＤＥＡ）に供して、中間体５１２（３９２ｍｇ、３５％）及び中間体５１３（４４５ｍｇ、４０％）を得た。
中間体５１６及び中間体５１７の調製：
Figure 2023554673000413
 中間体５１５（１７８３；２．９７８ｍｍｏｌ）をキラル分離（方法ＣＥＬＵＬＯＳＥ－１、Ｑ－ＭＧ３ ｉＰｒＯＨ－ＭｅＯＨ ９：１＋０．１％ＤＥＡ）に供して、中間体５１６（６５６ｍｇ、３７％）及び中間体５１７（６３７ｍｇ、３６％）を得た。
中間体５１９及び中間体５２０の調製：
Figure 2023554673000414
 中間体５１８（３３２ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）をキラル分離（方法：ＡＭＹＬＯＳＥ＿１ Ｑ＿ＭＳ５［（ＨＥＰＴ＿ＥｔＯＨ ９－１）－（ＡＣＮ）］＋０．１％ＤＥＡ）に供して、中間体５１９（１３３ｍｇ、４０％）及び中間体５２０（１０８ｍｇ、３３％）を得た。
中間体４５４及び中間体４５５の調製：
Figure 2023554673000415
 中間体４５３（６８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をキラル分離（方法：ＳＦＣ ＣＥＬＵＬＯＳＥ－１ ＩＳＯ ５０ ＭｅＯＨ、２３４ｎｍ）に供して、中間体４５４（２５４ｍｇ、３７％）及び中間体４５５（１５４ｍｇ、２３％）を得た。
中間体４５７及び中間体４５８の調製：
Figure 2023554673000416
 中間体４５６（１６４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をキラル分離（方法：固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ｉＰＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））に供して、中間体４５７（６２ｍｇ、３８％）及び中間体４５８（６０ｍｇ、３７％）を得た。
実施例Ａ１１７
中間体５２１及び中間体５２２の調製：
Figure 2023554673000417
 １，４－ジオキサン（３５ｍＬ）中の中間体４６０（２．４１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、チオモルホリン－１，１－ジオキシド（１．３０３ｇ、９．６３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０８ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（６００ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．９２６ｇ、１２．０４９ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管内で、１０５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、次いで、セライトで濾過した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯ２ １５～４０μｍ、４０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ、移動相勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ ０．５％まで）により精製した。純粋な画分を収集し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＬＣによって再精製した（不規則なＳｉＯ２ １５～４０μｍ、８０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ、移動相勾配：８０％ヘプタン、２０％ＡｃＯＥｔから４０％ヘプタン、５０％ＡｃＯＥｔ、１０％ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ １％）。純粋な画分を収集し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。逆層（固定相：１２０ｇ、ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０＊１５０ｍｍ、移動相：６５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、３５％ＡＣＮから２５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、７５％ＡＣＮまでの勾配）により精製を実行した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、ラセミ生成物を得た。キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により精製を実行して、中間体５２１（１２９ｍｇ、４％）及び中間体５２２（１３４ｍｇ、５％）を得た。
実施例Ａ１１８
中間体５２３の調製：
Figure 2023554673000418
 密閉管内のＡＣＮ（４．４ｍＬ）中の中間体４８１（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシメチル－アゼチジン［９５８４９－０２－８］（１０６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３１μＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、０～４００Ｗの範囲の電力出力で１つの単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ６０）を使用して、１１０℃で３０分間［固定保持時間］撹拌した。反応物をブラインに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。
不溶物を濾過し、乾燥させて、中間体５２３（４５ｍｇ）を得た。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１７７ｍｇを得た。粗製物を、分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯＨ ３５～７０μｍ ２４ｇ、移動相：１００％ＤＣＭから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．３％ＮＨ４ＯＨまでの勾配）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を乾固するまで蒸発させて、中間体５２３（９５ｍｇ）を得た。
全体量及び収率：１４０ｍｇ、５０％。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000419
実施例Ａ１１９
中間体５２５の調製：
Figure 2023554673000420
 Ｂｏｃ２Ｏ（３２．３３ｍＬ、０．９５ｇ／ｍＬ、１４０．７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の中間体４４７（７．６ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．６１ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で添加した。混合物を８５℃で１６時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；石油エーテル／酢酸エチル、１００／０から４０／６０まで）により精製して、生成物（７．６ｇ、７８％）を淡橙色の固体として得た。
中間体５２６の調製：
Figure 2023554673000421
 密閉管内のＭｅＣＮ（５．３４７ｍＬ）中の中間体５２５（３００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、３－（メチルスルホニル）ピロリジン（１９０．９３１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５２．８１μＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、２．０４７ｍｍｏｌ）の溶液を、０～４００Ｗの範囲の電力出力で１つの単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ６０）を使用して、１１０℃で５分間［固定保持時間］撹拌した。反応物を水及びＮａＣｌに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。分取ＬＣ（固定相：無定形ＳｉＯＨ ３５～７０μｍ ２４ｇ、移動相：１００％ＤＣＭから９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）までの勾配）により精製を実行して、生成物（２８５ｍｇ、８０％）を得た。
以下の表中の化合物を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000422
Figure 2023554673000423
実施例Ａ１２０
中間体５３２の調製：
Figure 2023554673000424
 １，４－ジオキサン（４．７６５ｍＬ）及び蒸留した水（２．３８３ｍＬ）中の中間体５２５（５００ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（２０４．１１７ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２７１．６１１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｎ２でパージし、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（３４．８３２ｍｇ、０．０４２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再びＮ２でパージし、８０℃で４時間撹拌した。粗混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を分取ＬＣ（固定相：無定形ＳｉＯＨ ２０～４５μｍ ８０ｇ ＧＲＡＣＥ）、移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨまで）により精製して、生成物（３７８ｍｇ、７８％）を得た。
以下の表中の化合物を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000425
実施例Ａ１２１
中間体５３５の調製：
Figure 2023554673000426
 中間体２４９（３００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、中間体１０５（３０８ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７２．１ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＤａｖｅＰｈｏｓ（４４．９４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５２．２９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、窒素下で添加した。混合物を９５℃で１６時間加熱した。混合物を水／ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル及びジクロロメタン／メタノール）により精製して、生成物（２０４ｍｇ、５０％）を得た。
以下の表中の化合物を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000427
実施例Ａ１２２
中間体５３７の調製：
Figure 2023554673000428
 ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体２４９（７００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、中間体１０５（７１８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８６８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で添加した。混合物を９５℃で１６時間加熱し、次いで、水／ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／酢酸エチル及びジクロロメタン／メタノール）により精製した。所望の画分を収集し、濃縮して、中間体５３７（１７１ｍｇ、１８％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000429
中間体５３９の調製：
Figure 2023554673000430
 中間体２５９（４００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）、中間体１０４（１９０ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７２５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管に入れ、Ｎ２でパージした。１，４－ジオキサン（８ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２で脱気し、次いで、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを反応混合物に添加した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯ２ ４０μｍ、４０ｇ Ｂｕｃｈｉ、液体負荷（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ９９％、ｉＰｒＯＨ １％からＤＣＭ９０％、ｉＰｒＯＨ １０％まで）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、中間体５３９（３２０ｍｇ、６０％）を得た。
実施例Ａ１２３
中間体５４０の調製：
Figure 2023554673000431
 ジオキサン（４Ｍ；１．２４４ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を、ジオキサン（３．３ｍＬ）中の中間体４２１（２６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液及びＤＣＭを添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、懸濁液を濾過し、乾燥させて、１６７ｍｇの白色の固体（７９％）を得た。
以下の表中の化合物を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000432
Figure 2023554673000433
Figure 2023554673000434
Figure 2023554673000435
Figure 2023554673000436
Figure 2023554673000437
Figure 2023554673000438
Figure 2023554673000439
中間体５７０の調製：
Figure 2023554673000440
 ０℃で、１，４－ジオキサン（５９４μＬ、２．３７６ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３７８μＬ）中の中間体４６２（１２７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくり添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を乾固するまで蒸発させた。ＤＣＭ、水及びＮＨ４ＯＨを添加した。有機層をＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体５７０（１００ｍｇ、９６％）を得た。
実施例Ａ１２４
中間体５７１の調製：
Figure 2023554673000441
 中間体３４９（７．９７ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、蒸発させた。得られた粗製物を高真空下で乾燥させて、中間体５７１をＴＦＡ塩（５．６９ｇ、定量的）として得た。
実施例Ａ１２５
中間体５７２の調製：
Figure 2023554673000442
 ヨードトリメチルシラン（９．９ｍＬ、６９．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８０ｍＬ）中の中間体３５０（９．５ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の１０％水溶液及びＥｔＯＡｃを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、中間体５７２（７．７ｇ、定量的）を得た。
実施例Ａ１２６
中間体５７３の調製：
Figure 2023554673000443
 ＤＣＭ（１４５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（４５ｍＬ、５９３．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２４０ｍＬ）中の中間体３５１（１３．５６ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ、水及びＮＨ４ＯＨの３０％水溶液で希釈した。混合物を室温で１時間攪拌し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｕｃｈｉ、２２０ｇ、溶離液：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨから８５％ＤＣＭ、１４％ＭｅＯＨ、１．４％ＮＨ４ＯＨまで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体５７３（８．１ｇ、８４％）を得た。
中間体５７４の調製：
Figure 2023554673000444
 中間体３５２（８１０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４．３５ｍＬ、５６．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２０時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させた。残留物を氷に取り込んだ。水及びＮＨ４ＯＨの１０％水溶液を、塩基性ｐＨになるまで添加した。水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を乾固するまで蒸発させて、中間体５７４（５３６ｍｇ、９２％）を無色の油として得た。
中間体５７５の調製：
Figure 2023554673000445
 ＴＦＡ（１４．０４６ｍＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、１８３．５４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２７ｍＬ）中の中間体３１０（７００ｍｇ，１．０７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ出した。塩基性ｐＨになるまで、水及びＮＨ４ＯＨを添加した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、生成物を得、これ（４５５ｍｇ、定量的）を、更なる労力なしで使用した。
以下の表中の化合物を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000446
Figure 2023554673000447
Figure 2023554673000448
Figure 2023554673000449
Figure 2023554673000450
Figure 2023554673000451
Figure 2023554673000452
Figure 2023554673000453
Figure 2023554673000454
Figure 2023554673000455
Figure 2023554673000456
Figure 2023554673000457
Figure 2023554673000458
Figure 2023554673000459
Figure 2023554673000460
Figure 2023554673000461
Figure 2023554673000462
Figure 2023554673000463
中間体６２８の調製：
Figure 2023554673000464
 ０℃で、ＴＦＡ（３ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の中間体３３７（６２２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を氷に注いだ。塩基性ｐＨになるまで、水及びＮＨ４ＯＨを添加した。水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、中間体６２８（３７３ｍｇ、９５％、純度８９％）を白色の固体として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000465
中間体６３２の調製：
Figure 2023554673000466
 ＴＦＡ（５００μＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体４２３（１１７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５℃で滴下し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を、氷水、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液及びＤＣＭで希釈した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、生成物を白色のフォーム（１００ｍｇ、定量的）として得た。
Figure 2023554673000467
Figure 2023554673000468
Figure 2023554673000469
Figure 2023554673000470
実施例Ａ１２７
中間体６４４の調製
Figure 2023554673000471
 ＥｔＯＨ（５．４ｍＬ）中の中間体４６５（１２９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２バブリングにより脱気し、次いで、５５℃で加温した（Ｆｉｎｄｅｎｓｅｒ装置）。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５％）（７０ｍｇ、３３μｍｏｌ）を添加し、続いて、ギ酸アンモニウム（１０４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５５℃で１時間３０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、中間体６４４（８５ｍｇ、定量的）を得た。
中間体６４５及び中間体６４６の調製：
Figure 2023554673000472
 中間体４６６（３１１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液を５５℃で加温した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５％）（１９０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ギ酸アンモニウム（２８２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコに通常のプラスチックキャップで蓋をし、反応物を５５℃で１時間３０分撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、分取ＬＣ（球状Ｃ１８、２５μｍ、１２０ｇＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、乾燥負荷、移動相勾配０．２％ａｑ．ＮＨ４＋ＨＣＯ３－／ＭｅＣＮ、１０ＣＶ中で６５：３５から２５：７５まで）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を蒸発させて、１１３ｍｇの白色の固体を得た。粗製物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、ＭｅＯＨ／ＡＣＮの４０％混合物：８０／２０ ｖ／ｖ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ２））により精製した。純粋な生成物を含有する画分を蒸発させて、中間体６４５（５４ｍｇ、２４％）及び中間体６４６（４７ｍｇ、２１％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000473
実施例Ａ１２８
中間体６４９の調製：
Figure 2023554673000474
 中間体４７７（２．７ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を、室温で、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中、触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％）（５４６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を用いて、大気圧で５時間水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾別した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８０／２０）の混合物で２回洗浄した。溶媒を乾固するまで蒸発させて、生成物（１．７２ｇ、８１％）を得た。
中間体６５０の調製：
Figure 2023554673000475
 中間体４７６（５４４ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を、室温で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中、触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％）（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を用いて、大気圧で５時間水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾別した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８０／２０）の混合物で２回洗浄した。溶媒を乾固するまで蒸発させて、生成物（３９５ｍｇ、９３％）を得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000476
実施例Ａ１２９
中間体６８２の調製：
Figure 2023554673000477
 アクリロイルクロリド（２５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体６８０（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３＊１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／０から５０／５０まで）により精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体６８２（１８０ｍｇ、８８％）を黄色の油として得た。
以下の表中の中間体を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000478
実施例Ａ１３０
中間体６８４の調製：
Figure 2023554673000479
 プロピルホスホン酸無水物（５４４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体６８０（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－ブチン酸（５３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５９μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３＊１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／０から５０／５０まで）により精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体６８４（１２０ｍｇ、２９％）を得た。
実施例Ａ１３１
中間体６８６の調製：
Figure 2023554673000480
 ＤＩＰＥＡ（８６９．８μＬ、０．７６ｇ／ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７．６５ｍＬ）中のブチン酸（１０３．２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＯ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５４６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下０～５℃で添加した。反応混合物を１０分間攪拌した。この懸濁液を、ＤＣＭ（２２．９５ｍＬ）中の中間体６８５（６２８ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０～５℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。水、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）及びＤＣＭを添加した。有機層をデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させた。分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯＨ ３５～７０μｍ ４０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨまでの勾配）により、精製を実行した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、生成物（２３０ｍｇ、５０％）を得た。
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１の調製：
Figure 2023554673000481
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のアクリル酸（１６２μＬ、１．０５ｇ／ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（５．５ｍＬ）中の中間体５４０（１６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．７５ｍＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１５２ｍｇの黄色の油を得た。油を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｇｒａｃｅ、４ｇ、溶離液：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨまで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、６０ｍｇの淡黄色の油を得た。逆層クロマトグラフィー（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ－Ｃ１８ １０μｍ、３０＊１５０ｍｍ、移動相：７５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、２５％ＡＣＮから３５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、６５％ＡＣＮまでの勾配）によって、更なる精製を実行した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、生成物を無色の油（３６ｍｇ、１９％）として得た。
以下の表中の化合物を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000482
Figure 2023554673000483
Figure 2023554673000484
Figure 2023554673000485
Figure 2023554673000486
Figure 2023554673000487
Figure 2023554673000488
実施例Ｂ２
化合物３２の調製：
Figure 2023554673000489
 トリエチルアミン（４９４．１μＬ、０．７２６ｇ／ｍＬ、３．５４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６１４ａ（３５３．５４ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を氷浴で冷却した。次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のアクリロイルクロリド（５７．６μＬ、１．１１４ｇ／ｍＬ、０．７０９ｍｍｏｌ）を、混合物に滴下し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の添加によってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を真空下で濃縮して、３６８ｍｇの粗残留物を残し、これを逆相クロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色の固体（１９３ｍｇ、４９％）として得た。
以下の表中の化合物を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000490
Figure 2023554673000491
Figure 2023554673000492
Figure 2023554673000493
Figure 2023554673000494
Figure 2023554673000495
Figure 2023554673000496
Figure 2023554673000497
Figure 2023554673000498
Figure 2023554673000499
Figure 2023554673000500
Figure 2023554673000501
Figure 2023554673000502
Figure 2023554673000503
Figure 2023554673000504
Figure 2023554673000505
Figure 2023554673000506
実施例Ｂ３
化合物１００の調製：
Figure 2023554673000507
 中間体４６９＊Ｓ（３４０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を窒素下０℃に冷却した。ｔＢｕＯＮａ（４０２．９６８μＬ、２ Ｍ、０．８０６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で２０分間、次いで、室温で１時間撹拌した。水、ＮＨ４Ｃｌ及びＤＣＭを添加した。有機層をデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させた。分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯＨ ３５～７０μｍ、４０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭから８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨまでの勾配）により、精製を実行した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をＭｅＣＮから結晶化させて、生成物（１４８ｍｇ、収率５０％）を得た。
以下の表中の化合物を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000508
Figure 2023554673000509
Figure 2023554673000510
Figure 2023554673000511
Figure 2023554673000512
実施例Ｂ４
化合物１２３の調製：
Figure 2023554673000513
 ＨＢＴＵ（５．６８９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６５４（４．９８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２－ブチン酸（１．２６１ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びジ－イソプロピルエチルアミン（８．７３３ｍＬ、０．７４ｇ／ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を真空下で濃縮した。フラッシュｃｈｒｏｍｔａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＳｉＯ２、メタノール－ジクロロメタン勾配）により精製して、生成物をラセミ体混合物（５．４ｇ、９６％）として得た。
化合物１２４＊Ｒ及び化合物１２５＊Ｓの調製
Figure 2023554673000514
 化合物１２３（５．４ｇ、（９．５６３ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｍｅｔｈｏｄ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ＿１ ＳＦＣアイソクラティック５０％ＭｅＯＨ＋０．１ＤＥＡ）によって２つのエエナンチオマー化合物１２４＊Ｒ及び化合物１２５＊Ｓに分離することにより精製して、分離したエナンチオマーを得た。各分離した異性体をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール－ジクロロメタン勾配）により精製して、化合物１２４＊Ｒ（２．４８５ｇ、４６％）及び化合物１２５＊Ｓ（２．２６０ｇ、４２％を得た。
化合物１２６の調製：
Figure 2023554673000515
 ジ－イソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、１０．４４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－ブチン酸（０．２０３ｇ、２．４１５ｍｍｏｌ）及びＯ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１ｇ、２．６２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下、０～５℃で添加した。反応物を１０分間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体６２０（０．９９ｇ、２．１０４ｍｍｏｌ）の溶液を、０～５℃で添加し、反応物を、０℃で４５分間、次いで、室温で３０分間撹拌した。水、ＮＨ４Ｃｌの水溶液及びＤＣＭを添加した。有機層をｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）上でデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させた。粗製物質を分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯＨ １５～４０μｍ ４０ｇ、移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ４ＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨまでの勾配）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、残留物（６３２ｍｇ）を得、これをＭｅＣＮに取り込み、粉砕し、濾過し、真空中で乾燥させて、生成物（５８８ｍｇ、５２％）を得た。
化合物１２７の調製：
Figure 2023554673000516
 ジ－イソプロピルエチルアミン（１．６６ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、９．６３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＯ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．９５５ｇ、２．５０５ｍｍｏｌ）及び２－ブチン酸（０．１８６ｇ、２．２１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下０～５℃で添加した。反応混合物を１０分間攪拌した。ＤＣＭ（５５ｍＬ）中の中間体６２２（１．３４６ｇ、１．９２７ｍｍｏｌ）の溶液を、０～５℃で添加し、反応混合物を、０℃で４５分間、次いで、室温で３０分間撹拌した。水、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）及びＤＣＭを添加した。有機層をデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させた。得られた粗製物質を分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯＨ ３５～７０μｍ ４０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨまでの勾配）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、部分的に純粋な生成物（９７１ｍｇ）を得た。逆相（固体析出）（固定相：ＹＭＣ－ＤｉｓｐｏＰａｃｋ ＡＴ ＯＤＳ－２５：４０ｇ、移動相：９０％ＨＣＣＯＮＨ３水中０．２％、１０％ＭｅＣＮから５０％ＨＣＣＯＮＨ３水中０．２％、５０％ＭｅＣＮまでの勾配）により、精製を実行した。残留物をＭｅＣＮ及び水で凍結乾燥して、固体（６６６ｍｇ）を得た。この画分をＥｔ２Ｏ中に懸濁させ、濾過し、真空下７０℃で２４時間乾燥させて、生成物（５８６ｍｇ、５７％）を得た。
化合物１２８の調製（化合物１４２に対応する）：
Figure 2023554673000517
 ジ－イソプロピルエチルアミン（３．０８ｍＬ、０．７４ｇ／ｍＬ、１７．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の２－ブチン酸（３６１ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．３２３ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の中間体６４９（１．７２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応物を０℃で４５分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液を添加し、この混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層をｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）上でデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させた。この生成物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯ２ １５～４０μｍ ３２０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：１００％ＤＣＭから９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）まで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯ２ １５～４０μｍ ３２０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：１００％ＤＣＭから９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）まで）により精製した。純粋な画分を収集し、セライトを添加し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。逆相（固体析出）（固定相：ＹＭＣ ＯＤＳ－２５ １２０ｇ、移動相：８５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、１５％ＡＣＮから４５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、５５％ＡＣＮまでの勾配）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を乾固するまで蒸発させて、固体（１．６ｇ）を得た。画分をＥｔ２Ｏに取り込み、濾過し、真空下６５℃で３時間、次いで、７０℃で１６時間乾燥させて、生成物（１．４０６ｇ、７２％）を得た。
以下の表中の化合物を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000518
Figure 2023554673000519
Figure 2023554673000520
Figure 2023554673000521
化合物１３９及び化合物１４０の調製：
Figure 2023554673000522
 Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６．４８ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体５７１（５．６９ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）、２－ブチン酸（１．４４ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（９．９４ｍＬ、５６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ－ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離する）により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮した。キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ（０．６％ＴＥＡ））より、精製を実行した。各画分をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、濾過し、乾燥させた。得られた固体をそれぞれＤＣＭに溶解し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕し、７０℃で１８時間乾燥させて、化合物１３９（１２１０ｍｇ、１９％）及び化合物１４０（１２７０ｍｇ、収率２０％）を得た。
化合物１４１の調製（化合物１３０に対応する）：
Figure 2023554673000523
 ジイソプロピルエチルアミン（１３．４ｍＬ、７６．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の２－ブチン酸（１．５７ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ）及びＯ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０．１３ｇ、２６．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３４５ｍＬ）中の中間体５７２（７．５ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を０℃で４５分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液を添加し、この混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層をｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）上でデカントし、溶媒を乾固するまで蒸発させた。この生成物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯ２ １５～４０μｍ ３２０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：１００％ＤＣＭから８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）まで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。残留物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯ２ １５～４０μｍ ３２０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相勾配：６０％ヘプタン、４０％ＡｃＯＥｔから５５％ヘプタン、２０％ＡｃＯＥｔ、２５％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）まで）により精製した。純粋な画分を収集し、セライトを添加し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。逆相（固体析出、固定相：ＹＭＣ ＯＤＳ－２５ ３００ｇ、移動相：８５％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％、１５％ＡＣＮから４５％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％、５５％ＡＣＮまでの勾配）により精製を行った。純粋な画分を収集し、溶媒を乾固するまで蒸発させた。アキラルＳＦＣ（固定相：２－エチルピリジン５μｍ １５０＊３０ｍｍ、移動相：８７％ＣＯ２、１３％ＭｅＯＨ（０．９％ｉＰｒＮＨ２））により、最終精製を実行して、化合物１４１（２７３０ｍｇ、３２％）を得た。
化合物１４２の調製（化合物１２８に対応する）：
Figure 2023554673000524
 ジイソプロピルエチルアミン（１３．９ｍＬ、８１．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－ブチン酸（１．６５ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）及びＯ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８．７ｇ、２２．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下０℃で添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の中間体５７３（７．９２ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。水、ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液及びＤＣＭを添加した。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｂｕｃｈｉ、２２０ｇ、溶離液：１００％ＤＣＭから９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ、０．７％ＮＨ４ＯＨまで）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。生成物を逆相（ＹＭＣ、固体析出（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））３００ｇ；溶離液：７５％ＮＨ４ＨＣＯ３ａｑ（０．２％）、２５％ＡＣＮから３５％ＮＨ４ＨＣＯ３ａｑ（０．２％）、６５％ＡＣＮまで）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ及び水を添加し、混合物をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）に通して濾過し、濾液を蒸発させて、化合物１４２（５．１５ｇ、５７％）を得た。
化合物１４４の調製：
Figure 2023554673000525
 ＤＣＭ（２３ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．９０７ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）中の中間体５７４（５３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び２－ブチン酸（１０５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５９５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を分取ＬＣ（無定形ＳｉＯ２ ４０μｍ、８０ｇ Ｂｕｃｈｉ、液体負荷（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９０／１０まで、１５ＣＶ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させた。生成物をＥｔ２Ｏ中で粉砕して、固体を得、これを真空中で乾燥させて、化合物１４４（１５８ｍｇ、２６％）を白色の粉末として得た。
実施例Ｂ５
化合物１５０の調製：
Figure 2023554673000526
 無水ＤＣＭ（１１３．７４１ｍＬ）中の中間体３７５（３．９９２ｇ、９ｍｍｏｌ）、中間体８６（２．４６１ｇ、１７．９４５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．８１４ｇ、１７．９９７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（９３９．５１μＬ、１．０４９ｇ／ｍＬ、１６．４１１ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯＨ３５～７０μｍ ４０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨまでの勾配）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、固体（４．８ｇ）を得、これをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により更に精製して、３．９ｇの生成物を得た。この物質をＭｅＣＮから結晶化させ、真空下７０℃で２４時間乾燥させて、最終化合物（３ｇ、５９％）を得た。
化合物１４９の調製：
Figure 2023554673000527
 無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の中間体４０７（２．８５ｇ、６．４２５ｍｍｏｌ）、中間体８６（１．７５７ｇ、１２．８１１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７２３ｇ、１２．８４８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．６７１ｍＬ、１．０４９ｇ／ｍＬ、１１．７１６ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗残留物を得た。分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ ３５～７０μｍ ８０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨまでの勾配）により、精製を実行した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、生成物をラセミ体（３．３ｇ、９１％）として得た。
化合物１４８及び１５０の調製：
Figure 2023554673000528
 キラル分離をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により実行して、第１の溶離画分（１．５ｇ、４１％）及び第２の溶離画分（１．５ｇ、４１％）を得た。第１の溶離画分をＭｅＣＮから結晶化させ、真空下７０℃で４時間乾燥させて、化合物１５０（１．０８ｇ、３０％）を得た。第２の溶離画分をＭｅＣＮから結晶化させ、真空下７０℃で４時間乾燥させて、化合物１４８（１．１１ｇ、３１％）を得た。
以下の表中の化合物を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000529
実施例Ｂ６
化合物１５７（化合物１４８クエン酸塩）の調製：
Figure 2023554673000530
 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物１４８（１２５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及びクエン酸（４２．６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、１６１ｍｇのクエン酸塩（９６％）を白色の固体として得た。
化合物１５８（化合物１４８ ＨＣｌ塩）の調製：
Figure 2023554673000531
 ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）中の化合物１４８（１１４ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１０１μＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、１１２ｍｇのＨＣｌ塩（８７％）を淡黄色の固体として得た。
実施例Ｂ７
化合物１５９の調製：
Figure 2023554673000532
 中間体３７６（２６０ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、中間体８７（１８９．１８ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（６０．９μＬ、１．０４９ｇ／ｍＬ、１．０６４ｍｍｏｌ）及びシアノ重水素化ホウ素ナトリウム（８２．４２ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（６．２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中で、室温で一緒に撹拌した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和（水）溶液で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。分取ＬＣ（固定相：無定型ＳｉＯＨ １５～４０μｍ ４０ｇ Ｇｒａｃｅ、移動相：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨまでの勾配）により、精製を実行した。純粋な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、生成物をジアステレオ異性体の混合物（２８０ｍｇ、８１％）として得た。キラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：４０％ＣＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ９０／１０ｖ／ｖの６０％混合物（＋０．３％ｉＰｒＮＨ２））により、分離を実行して、１６８ｍｇの混合画分及び化合物１５９の純粋な画分を得、これをＡＣＮ／水で凍結乾燥させて、生成物（５３ｍｇ、収率１５％）を得た。分析キラルｓｆｃにおける化合物１２８との共通の保持時間は、ジアステレオマーの帰属を支持する。
以下の表中の化合物を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000533
実施例Ｂ８
化合物１６１及び１６２の調製：
化合物１６１及び化合物１６２
Figure 2023554673000534
 ジ－イソプロピルエチルアミン（３２５μＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）及び中間体４１８（２１５ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の中間体８５（４２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水及びＤＣＭを添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３５３ｍｇの粗生成物を得た。粗製物質を逆層（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０＊１５０ｍｍ、移動相勾配：０．２％ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ：６５／３５から１５／８５まで）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、化合物１６１（６３ｍｇ、１８％）を白色の固体として、また化合物１６２（１３８ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。
実施例Ｂ９
化合物１６３の調製：
Figure 2023554673000535
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体６２８（２００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、２－ペンチン酸（４５．８ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）及びジ－イソプロピルエチルアミン（３３２μＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で撹拌した。１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（５８２μＬ、１．０６９ｇ／ｍＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。混合物を、０℃で１０分間、次いで、室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（水性）の飽和水溶液及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ １５～４０μｍ、２４ｇ Ｂｕｃｈｉ、液体負荷（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１から９５／５まで、１０カラム体積）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、純度が不十分な生成物（１４３ｍｇ）を白色の固体として得た。物質を分取ＬＣ（球状Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、液体負荷（ＭｅＯＨ）、移動相勾配０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ １０カラム体積中７５：２５から３５：６５まで）により更に精製した。純粋な生成物を含有する画分を、合わせ、真空中で蒸発させて、所望の生成物を白色の固体（１２２ｍｇ、５４％）として得た。
以下の表中の化合物を、それぞれの出発物質から出発して類似の方法を使用することによって調製した。
Figure 2023554673000536
Figure 2023554673000537
Figure 2023554673000538
Figure 2023554673000539
Figure 2023554673000540
Figure 2023554673000541
Figure 2023554673000542
Figure 2023554673000543
Figure 2023554673000544
実施例Ｂ１０
化合物１８９及び化合物１９０
Figure 2023554673000545
 フッ化セシウム（７６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の中間体６８２（１８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、水層をジクロロメタン／ＭｅＯＨ １０／１（３＊１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗製物質を逆相（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、水（０．２２５％ＨＣＯＯＮＨ４／ＭｅＣＮ ５５／４５から２５／７５まで）により精製して、ラセミ生成物（７６ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：４５％ＣＯ２、５５％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ））により分離した。２つの残留物を水（５ｍＬ）に懸濁し、凍結乾燥して、化合物１８９（１９ｍｇ、１４％）及び化合物１９０（１７ｍｇ、１２％）を得た。
Figure 2023554673000546
Figure 2023554673000547
実施例Ｂ１１
化合物１９５の調製：
Figure 2023554673000548
 密閉管内のＡＣＮ（４．８５ｍＬ）中の中間体６８６（２１０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、２，５－ジオキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナンＴＦＡ塩（２８２．５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４００．４μＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、０～４００Ｗの範囲の電力出力で１つの単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ６０）を使用して、１４０℃で４０分間［固定保持時間］撹拌した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。分取ＬＣ（固体析出）（固定相：無定形ＳｉＯＨ３５～７０μｍ ４０ｇ、移動相：１００％ＤＣＭから８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨまでの勾配）により精製を実行した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。逆相（固体析出）（固定相：ＹＭＣ－ＤｉｓｐｏＰａｃｋ ＡＴ ＯＤＳ－２５：４０ｇ、移動相：水中９０％ＨＣＣＯＮＨ３ ０．２％、１０％ＡＣＮから水中４０％ＨＣＣＯＮＨ３ ０．２％、６０％ＡＣＮまでの勾配）により、第２の精製を実行した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに取り込み、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をＡＣＮ及び水で凍結乾燥させて、生成物（１７ｍｇ、収率７％）を得た。
分析の部
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法で指定されたＬＣポンプ、ダイオードアレイ（diode-array、ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実行した。必要に応じて、追加の検出器が含まれた（以下の方法の表を参照）。
カラムからの流れは、大気圧イオン源で構成された質量分析計（Mass Spectrometer、ＭＳ）にもたらされた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアでデータ収集を実行した。
化合物は、それらの実験的保持時間（Ｒｔ）及びイオンによって記載される。データの表において別様に指定されない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化不可能であった場合、付加物の種類は、特定される（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－、など）。複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌ）を有する分子については、報告された値は、最も低い同位体質量について得られたものである。全ての結果は、使用される方法と一般的に関連する実験的不確定性を伴って得られた。
以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを、「ＨＳＳ」は高強度シリカを、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味する。
表：ＬＣＭＳ法コード（ｍＬ／分で表される流量；℃で表されるカラム温度（Ｔ）；分で表される実行時間）。
Figure 2023554673000549
Figure 2023554673000550
融点（ＤＳＣ又はＫ）
いくつかの化合物について、融点（ＭＰ）をＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ）で決定した。融点を、１０℃／分の温度勾配で測定した。最大温度は、３５０℃であった。値は、ピーク値である。表中にＤＳＣとして示す。
いくつかの化合物について、融点を、線形温度勾配での加熱プレート、スライディングポインター及び摂氏度での温度スケールからなるＫｏｆｌｅｒホットベンチ（分析表において（Ｋ）で示す）を用いて得た。
いくつかの化合物について、融点を、Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＷＲＳ－２Ａ（分析表においてＷＲＳ－２Ａで示す）を用いて得た。融点を、室温から開始して３２０℃の最大値まで、５℃／分の温度勾配で測定した。
いくつかの化合物について、融点を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＭＰ５０装置（分析表においてＭＰ５０で示す）を用いて得た。融点を、５０℃（待ち時間１０秒）から開始して３００℃の最大値まで、１０℃／分の温度勾配で測定した。
いくつかの化合物について、融点を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＦＰ７２装置（分析表においてＦＰ７２で示す）を用いて得た。融点を、５０℃（待ち時間１０秒）から開始して３００℃の最大値まで、１０℃／分の温度勾配で測定した。
以下の表では、「Ｎ°」は化合物番号を意味する。
Figure 2023554673000551
Figure 2023554673000552
Figure 2023554673000553
Figure 2023554673000554
Figure 2023554673000555
ＮＭＲ
ＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを使用し、逆三重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ ＴＸＩ）プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ５００ＩＩＩを使用して、又は、内部重水素ロックを使用し、ｚ勾配を有する逆二重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備え、プロトンについて４００ＭＨｚで及び炭素について１００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００スペクトル計を周囲温度で使用して、実施した。化学シフト（δ）は、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で報告される。Ｊ値は、Ｈｚで表される。
化合物１：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ
９．５５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ ＝１７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ ＝１０．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ ＝１０．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．１４－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６９ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，２Ｈ）
化合物３２：
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ
８．２５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３８－６．２９（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１－５．５６ｍ，２Ｈ），４．３４－３．９７（ｍ，５Ｈ），３．９７－３．７４（ｍ，５Ｈ），３．４１－３．２２（ｍ，３Ｈ），３．２２－２．９１（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１００：
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ
８．２５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２７－２．９８（ｍ，６Ｈ），２．５３－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１２３：
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ
８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０４－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．０４（ｍ，５Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．７３－１．４１（ｍ，４Ｈ），ｄ１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１２４：
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ
８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｑ，Ｊ ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．７０（ｍ，６Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．２４－２．９４（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，Ｈ），１．８４－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．２１（ｍ，５Ｈ）。
化合物１２５：
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ
８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．６８（ｍ，６Ｈ），３．６１（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｔｔ，Ｊ＝９．４，３．９Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝２３．２，８．３Ｈｚ，５Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．１５（ｍ，５Ｈ）。
化合物１２６：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ
９．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．４０（ｍ，９Ｈ），３．３０－３．１２（ｍ，６Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９０－１．６４（ｍ，２Ｈ）
化合物１２７：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ
９．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．３２（ｍ，１０Ｈ，溶媒ピークによって部分的に不明瞭），３．２７－３．１１（ｍ，５Ｈ），３．０６－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８８－１．６５（ｍ，２Ｈ）。
化合物１２８：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ
９．７６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５３（ｍ，７Ｈ），３．５２－３．３０（ｍ，７Ｈ，溶媒ピークによって部分的に不明瞭），３．２４－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１２９：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ
９．８０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ ｓ，７Ｈ），３．５２－３．３３（ｍ，５Ｈ，溶媒ピークによって部分的に不明瞭），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ，溶媒ピークによって部分的に不明瞭），３．２５－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１３０：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ
９．７６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５３（ｍ，７Ｈ），３．５２－３．３０（ｍ，７Ｈ，溶媒ピークによって部分的に不明瞭），３．２４－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９０－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１３１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ
９．８０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５４（ｍ，７Ｈ），３．５３－３．３３（ｍ，５Ｈ，溶媒ピークによって部分的に不明瞭），３．３０－３．１１（ｍ，３Ｈ，溶媒ピークによって部分的に不明瞭），３．０９－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１３９：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ
１０．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５１（ｍ，５Ｈ），３．３５－３．２４（ｍ，５Ｈ，溶媒ピークによって部分的に不明瞭），３．１２－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１４０：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ
１０．１９－９．８９（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，６Ｈ），３．３３－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１４１（化合物１３０に対応）：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ
９．７６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５２（ｍ，７Ｈ），３．５２－３．２９（ｍ，７Ｈ，溶媒ピークによって部分的に不明瞭），３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１４２（化合物１２８に対応）：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ
９．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５２（ｍ，７Ｈ），３．５２－３．３３（ｍ，５Ｈ，溶媒ピークによって部分的に不明瞭），３．３２－３．２５（ｍ，２Ｈ，溶媒ピークによって部分的に不明瞭），３．２４－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９０－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１４４：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ
９．７６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５１（ｍ，６Ｈ），３．３９－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，５Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１４８：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ
９．７７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１５０：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
９．７７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１５９：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ
９．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５２（ｍ，７Ｈ），３．５１－３．３６（ｍ，３Ｈ，溶媒ピークによって部分的に不明瞭），３．３１－３．２４（ｍ，２Ｈ，溶媒ピークによって部分的に不明瞭），３．２４－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８９－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１６１：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ
９．４４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３３－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．３０（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１６２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ
９．８０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．４６（ｍ，８Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１６３：
１Ｈ ＮＭＲ（ｘｘｘＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ
９．７８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１８９：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ
８．２５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．２１（ｍ，２Ｈ），５．８１－５．７３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１９０：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ
８．２６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２－６．２０（ｍ，２Ｈ），５．８１－５．７３（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１９５：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ
９．４９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，２Ｈ）
ＯＲ
旋光度（Optical Rotation）は、偏光計３４１ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒで測定される。偏光は、１デシメートルの経路長及び１００ミリリットル当たり０．２～０．４グラムの試料濃度を有する試料を通過する。生成物の重量がバイアル内で２～４ｍｇである場合、１～１．２ｍｌの分光法溶媒（例えば、ＤＭＦ）で溶解する。セルを、溶液で充填し、温度２０℃で偏光計に入れる。ＯＲは、０．００４°の精度で読み取られる。
濃度の計算：グラムでの重量×１００／ｍｌでの体積
［α］ｄ ２０：（読み取り回転値×１００）／（１．０００ｄｍ×濃度）。
ｄは、ナトリウムＤ（５８９ナノメートル）線である。
表：Ｃｏ．Ｎｏ．は、化合物番号を意味する。分での保持時間（Ｒｔ）；ＭＰは、融点（℃）を意味する；ｄｅｃは分解を意味する；ｎ．ｄ．は、未測定を意味する。
ＯＲデータ：溶媒：ＤＭＦ；温度：２０℃；波長：５８９ｎｍ；「Ｎ°」は、化合物番号を意味する
Figure 2023554673000556
Figure 2023554673000557
ＳＦＣ－ＭＳ法
二酸化炭素（ＣＯ２）を送達するためのバイナリポンプ及び改質剤によって構成される分析超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）システム、オートサンプラー、カラムオーブン、最大４００バールに耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器を使用してＳＦＣ測定を実行した。質量分析計（ＭＳ）と構成された場合、カラムからの流れは（ＭＳ）にもたらされた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアでデータ収集を実行した。
Figure 2023554673000558
Figure 2023554673000559
表：分析ＳＦＣデータ－（Ｒｔは、保持時間（分単位）、［Ｍ＋Ｈ］＋は、化合物のプロトン化質量を意味し、方法は、鏡像異性的に純粋な化合物のＳＦＣ－ＭＳ分析に使用される方法を指す。
Figure 2023554673000560
Figure 2023554673000561
実施例Ｃ：薬理学的アッセイ
ＣＤＫ７、サイクリンＨ、及びＭＡＴ１の三量体複合体の発現及び精製：
Ｎ末端Ｈｉｓ６タグ、続いてタバコエッチウイルス（ＴＥＶ）プロテアーゼ切断部位を含有するヒトＣＤＫ７（アミノ酸１～３４６）、ヒトＭＡＴ１（アミノ酸１～３０９）及びヒトサイクリンＨ（アミノ酸１～３２３）を、バキュロウイルス－ＳＦ９昆虫細胞発現系において共発現させて、三量体複合体を生成した。細胞ペレットを、感染の７２時間後に収集し、製造業者の指示書に従って、ｃＯｍｐｌｅｔｅ（商標）Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｒｏｃｈｅ）及び２５Ｕ／ｍＬ Ｂｅｎｚｏｎａｓｅ（登録商標）Ｎｕｃｌｅａｓｅ ＨＣを補充した２０ｍＭＨｅｐｅｓ－ＮａＯＨ（ｐＨ８．０）、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、２ｍＭジチオスレイトールＤＴＴ）及び２０ｍＭイミダゾール中でのＤｏｕｎｃｅホモジナイゼーションによって再懸濁した。細胞を、６００ｋＰａでＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍ１１０Ｙ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒに３回通すことによって溶解し、続いて、４℃で１時間、３８，０００×ｇで遠心分離した。上清を、予め平衡化したＨｉｓＴｒａｐ ＨＰカラムにロードし、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ－ＮａＯＨ（ｐＨ ８．０）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、２ｍＭ ＤＴＴ、及び４００ｍＭイミダゾール中で溶離した。溶離液を、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ Ｓ２００ １６／６０カラムでのゲル濾過により更に精製し、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ－ＮａＯＨ（ｐＨ ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、２ｍＭ ＤＴＴで溶離した。ＣＤＫ７、サイクリンＨ及びＭＡＴ１の三量体複合体を１：１：１の比で含有する画分を、プールし、１０ｋＤａ ＭＷＣＯ濃縮器内で３ｍｇ／ｍＬに濃縮し、１１．１ｍＭ Ｈｅｐｅｓ－ＮａＯＨ（ｐＨ８．０）、２７．８ｍＭ ＮａＣｌ、１．１ｍＭ ＤＴＴ及び５０％グリセロール中で、１．６ｍｇ／ｍＬの最終濃度に希釈した。
材料
ＡＴＰ、ホスホエノールピルビン酸（phosphoenolpyruvate、ＰＥＰ）、ＮＡＤＨ、ＭｇＣｌ２、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（１０％溶液）、ピルビン酸、キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ、３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＵＶ－Ｓｔａｒ Ｃｌｅａｒ）、及び３８４ウェル化合物希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ－ｏｎｅ）を、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。１Ｍ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及びＣＤＫ７／９ ｔｉｄｅを、それぞれＴｅｋｎｏｖａ（Ｈｉｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）及びＡｎａｓｐｅｃ（Ｆｒｅｅｍｏｎｔ、ＣＡ）から入手した。
インビトロＣＤＫ７アッセイ及び不可逆的共有結合阻害剤についての効力の決定：
ＣＤＫ７活性は、ＣＤＫ７によるＲＮＡ Ｐｏｌ ＩＩ（ＣＤＫ７／９ ｔｉｄｅ）に由来するペプチド基質のＡＴＰ依存性リン酸化から生成されるＡＤＰの産生を追跡することによって、測定される。ピルビン酸キナーゼは、ＡＤＰ及びホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）を、ＡＴＰ及びピルビン酸に変換する。ラクターゼデヒドロゲナーゼは、酸化形態ＮＡＤ＋へのＮＡＤＨの付随的変換を伴って、ピルビン酸を乳酸に触媒し、これは、３４０ｎｍで分光光度的に測定される。ＣＤＫ７アッセイは、最終容量１００μＬで、３８４ウェルマイクロプレートで実施された。アッセイのための阻害剤連続希釈及び液体処理を、それぞれＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｄｏｗｎｅｒｓ Ｇｒｏｖｅ、ＩＬ）製のＪａｎｕｓ及びＦｏｒｍｕｌａｔｒｉｘ（Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）製のＴｅｍｐｅｓｔを使用することによって、実行した。不可逆的共有結合阻害剤の阻害剤効力（ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ比）を決定するために、Ｌａｂｃｙｔｅ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）製のＥｃｈｏ５５５を使用して、ＤＭＳＯ中の５００ｎＬの阻害剤（又は対照用のＤＭＳＯ）をアッセイプレートに添加し、続いて、５０μＬのアッセイ混合物（６００μＭペプチド基質（ＣＤＫ７／９ ｔｉｄｅ、ＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＫＫＫＫ）、１ｍＭ ＡＴＰ、１ｍＭ ＰＥＰ、２００μＭ ＮＡＤＨ、１．２～２単位のＰＫ、１．８～２．８単位のＬＤＨ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、及び０．００４％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００からなる）を添加した。反応を、２０ｍＭ Ｔｒｉ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、及び０．００４％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００中の４０ｎＭ ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１三量体複合体の５０μＬの添加により、開始した。アッセイプレートを、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ、ＮＹ）製のＣｅｎｔｒｉｆｕｇｅ５８１０（を使用して３２２０ｇで５分間遠心分離し、次いで、吸光度変化を、Ｔｅｃａｎ（Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）製のＩｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００を２分毎に８時間使用して、室温で３４０ｎｍにて読み取った。
効力（ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ比）を決定するデータ分析のために、ＤＭＳＯ対照の線形範囲に対応する反応進行曲線を式１に適合させ、式中、ＶｏはＡｂｓ／秒単位の初速度であり、ｔは秒単位の時間であり、各阻害剤濃度での酵素不活性化の一次速度定数（ｋｏｂｓ）が得られる。次いで、ｋｏｂｓ値を、阻害剤濃度（［Ｉ］）に対してプロットし、式２に適合させ、式中、ｋｉｎａｃｔは、無限濃度の阻害剤で達成される不活性化の最大速度であり、ＫＩは、最大不活性化速度の半分を得る阻害剤濃度である。［Ｉ］＜＜ＫＩである場合、式２は式３に簡略化される。したがって、ＫＩより十分に低い阻害剤濃度では、ｋｏｂｓ対阻害剤濃度（［Ｉ］）のプロットは線形であり、線の傾きはｋｉｎａｃｔ／ＫＩに等しい。
Figure 2023554673000562
イメージングベースの細胞ＲＮＡ ＰｏｌＩＩ Ｓｅｒ５リン酸化アッセイ：
ＣＤＫ７キナーゼ活性の阻害を評価するために、３８４ウェル自動化イメージングアッセイを使用した。このアッセイは、ＣＤＫ７の下流基質であるＲＮＡポリメラーゼＩＩのＲｐｂ１サブユニットのＣ末端ドメインにおける非反復ヘプタペプチド配列上のセリン５リン酸化を検出する。このヘプタペプチド配列は、Ｒｐｂ１のＣＴＤにおいて最大５２回まで繰り返される。
材料
Ａ５４９腺がんヒト肺胞基底上皮細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－１８５）、ウサギＰｈｏｓｐｈｏ－Ｒｐｂ１ ＣＴＤ（Ｓｅｒ５）抗体（Ｄ９Ｎ５１（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））、ＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ）、ウシ胎仔血清（Ｂｉｏｗｅｓｔ）、Ｌ－グルタミン（Ｓｉｇｍａ）、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）、Ｈｅｐｅｓ（Ｓｉｇｍａ）、ポリ－Ｄ－リジンコーティングμｃｌｅａｒ ３８４黒色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）、ホルムアルデヒド（ＰｏｌｙＳｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｄ－ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ）、メタノール（Ｓｉｇｍａ）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＨＣＳ ＣｅｌｌＭａｓｋ（商標）Ｄｅｅｐ Ｒｅｄ着色剤（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３２５８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。
ＲＮＡポリメラーゼＩＩセリン５リン酸化を、特異的ウサギホスホ－Ｒｐｂ１ＣＴＤ（Ｓｅｒ５）抗体を使用して、検出した。Ａ５４９腺がんヒト肺胞基底上皮細胞を、２０μｌの培地（１％ウシ胎仔血清（３０’５６℃で熱不活性化）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、５０Ｕ／ｍｌペニシリン、５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び５０ｍＭ ｈｅｐｅｓを補充したＤＭＥＭ）に、１０００細胞／ウェルで播種し、ポリ－Ｄ－リジンコーティングμｃｌｅａｒ３８４黒色プレートにおいて３７℃及び５％ＣＯ２で２０時間培養した。
インキュベーション後、細胞を、３７℃及び５％ＣＯ２で３時間、化合物でチャレンジした。ＤＭＳＯを高対照として使用し、低対照として、１０μＭの以下の参照化合物を使用した。
Figure 2023554673000563
 ４０ｎｌの試験化合物及び対照を、Ｅｃｈｏ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｅｃｈｏ５５０、Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して、細胞プレートにスポットした。インキュベーションに続いて、室温で２０μｌの１０％ホルムアルデヒドを用い２０分間固定した。培地／ホルムアルデヒド溶液を除去し、プレートを３０μｌＤ－ＰＢＳ（ｗ／ｏ Ｃａ２＋及びＭａ２＋）で３回洗浄し、２０μｌの氷冷メタノールを２０分間添加することによって透過処理を行った。細胞を、再び３０μｌＤ－ＰＢＳで３回洗浄し、２０μｌブロッキング緩衝液（５００ｍｌＤ－ＰＢＳ中２５ｍｌウシ胎児血清）を、１時間かけて添加した。
ブロッキング緩衝液を除去した後、Ｒｐｂ１のＣＴＤ中のヘプタペプチド配列のリン酸化セリン５に結合する２０μｌ １／１０００一次抗体ウサギホスホ－Ｒｐｂ１ＣＴＤ（Ｓｅｒ５）抗体を添加した。一次抗体を除去し、プレートを３０μｌＤ－ＰＢＳで３回洗浄し、続いて、Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｒｐｂ１ＣＴＤ（Ｓｅｒ５）の最終検出のための２０μｌ１／２０００Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体を、核染色のための１／５０００ＨＣＳ ＣｅｌｌＭａｓｋ（商標）Ｄｅｅｐ Ｒｅｄ着色剤及び核染色のための１／５０００Ｈｏｅｃｈｓｔ３３２５８と共に添加した。最後に、プレートを、３０μｌＤ－ＰＢＳで２回洗浄し、ウェルを、４０μＬＤ－ＰＢＳで充填し、プレートを密封し（サーモウェル密封テープ）、読み取りまで４℃で保存した。プレートは、１０倍空気対物レンズを備えたＯｐｅｒａ Ｐｈｅｎｉｘ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取られた。データが計算され、Ｐｈａｅｄｒａで分析された。
ＩＣ５０値は、以下の式を使用して、計算された。
ＬＣ＝低対照値の平均値
＝１０μＭのＬＤＣ４２９７で処理された細胞
ＨＣ＝高対照値の平均値
＝０．２％ＤＭＳＯで処理された細胞
全てのＨＣ及び全てのＬＣの平均値を正規化のために使用する。
％効果＝１００－（試料－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）×１００
対照％＝（試料／ＨＣ）×１００
最良適合曲線を、％対照対化合物濃度のプロットに対して最小二乗和法により適合させた。これから、ＩＣ５０値を得ることができる。ヒル係数に関するプロットの傾きの推定値も得る。
並行して、このアッセイを、ＣＤＫ７変異体（Ｃ３１２Ｓ）を過剰発現するＡ５４９細胞において実行して、効力に対する共有結合の効果を評価し、可能性があるオフターゲット効果についてスクリーニングした。システインの、求核性がより低いアミノ酸であるセリンへの変異（Ｃ３１２Ｓ）は、ＣＤＫ７阻害剤がＣＤＫ７に共有結合するのを妨げ、また不可逆的な様式でＣＤＫ７活性を阻害するのを妨げる。ＣＤＫ７変異体（Ｃ３１２Ｓ）を過剰発現するが、内因性ＣＤＫ７－ＷＴも発現する、安定に形質導入されたＡ５４９細胞プールを生成した。３１２位のシステインを標的とする共有結合バインダーは、変異体Ｃ３１２Ｓ ＣＤＫ７を過剰発現するＡ５４９細胞における効力のシフトを示す。
ＷＴ又はＣ３１２Ｓ変異体ＣＤＫ７を過剰発現するＯＣＩ－ＡＭＬ３細胞を使用する増殖アッセイ：
材料
ＯＣＩ－ＡＭＬ－３急性骨髄性白血病細胞（ＤＳＭＺ ＡＣＣ５８２）、アルファ－ＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ Ｍ４５２６）、ウシ胎児血清（ＢｉｏＷｅｓｔ Ｓ１８１０－５００）、Ｌ－グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｇ７５１３）、ゲンタマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１５７５０－０３７）、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３９０４）、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧＬＯ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａｇ７５７３）。
抗増殖効果を評価するために、ＣＤＫ７阻害剤試験化合物を、２つの異なるＡＭＬ細胞株を使用して４日間の増殖アッセイで試験した。親ＯＣＩ－ＡＭＬ－３細胞株を使用して、ＣＤＫ７ＷＴ又はＣＤＫ７Ｃ３１２Ｓ変異体のいずれかを過剰発現する２つのＯＣＩ－ＡＭＬ－３細胞株を生成した。システインの、求核性がより低いアミノ酸であるセリンへの変異（Ｃ３１２Ｓ）は、ＣＤＫ７阻害剤がＣＤＫ７に共有結合するのを妨げ、また不可逆的な様式でＣＤＫ７活性を阻害するのを妨げる。
ＯＣＩ－ＡＭＬ－３細胞を、２０％熱不活性化ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ－グルタミン及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを補充したアルファ－ＭＥＭ中で増殖させた。細胞を、培養中、０．５～２５０万細胞／ｍＬに維持した。細胞継代数は、３０以下であった。抗増殖効果を評価するために、３０００個の細胞を、９６ウェルプレートのウェル毎に１３５μＬ培地で播種した。化合物を、所望の最終濃度の５００倍に、ＤＭＳＯ中に希釈した。化合物の１／５０の予備希釈物を、培養培地中に調製した。１５μＬのこれらの予備希釈した化合物を、９６ウェルプレートのウェル毎に添加した。細胞を、３７℃及び５％ＣＯ２で４日間インキュベートした。線形細胞成長を確実にするために、細胞プレーティング数を増殖曲線に基づいて選択した。４日間のインキュベーション後に、７５μＬ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧＬＯ試薬を、各ウェルに添加した。室温で５００ｒｐｍにて振盪しながらの１０分間のインキュベーション後に、ルミネセンスを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。３１２位のシステインを標的とする共有結合バインダーは、変異体Ｃ３１２Ｓ ＣＤＫ７を過剰発現するＯＣＩ－ＡＭＬ３細胞における効力のシフトを示す。
ＩＣ５０値を、以下の式を使用して計算した（Ｚプライムは０．５超であるべきである）：
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：細胞なしの反応
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：化合物なしでの細胞との反応
効果％＝１００－（試料－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）×１００
％対照＝（試料／ＨＣ）×１００
対照最小値％＝（試料－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）×１００
最良適合曲線を、％対照対化合物濃度のプロットに対して最小二乗和法により適合させた。これから、ＩＣ５０値（５０％細胞毒性を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。ヒル係数に関するプロットの傾きの推定値も得た。
上記アッセイにおける本発明の化合物についてのデータを、表Ａ、表Ｂ、及び表Ｃに提供する（表中の値は、化合物の全てのバッチにおける全ての測定にわたって平均化される）；「ｎ．ｃ．」は、未計算であることを意味する）。
Figure 2023554673000564
Figure 2023554673000565
Figure 2023554673000566
Figure 2023554673000567
Figure 2023554673000568
Figure 2023554673000569
Figure 2023554673000570
Figure 2023554673000571
Figure 2023554673000572
Figure 2023554673000573
Figure 2023554673000574
Figure 2023554673000575
実施例Ｄ：理論的製剤
これらの実施例を通して使用される「活性成分」（ａ．ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物であって、その任意の互変異性体形態若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容される付加塩、若しくは溶媒和物を含む、化合物に、特に、例示した化合物のいずれか１つに、関する。
本発明の製剤についての処方の典型的な例は、以下の通りである。
１．錠剤
Figure 2023554673000576
２．懸濁液
水性懸濁液は、１ミリリットル当たり１～５ｍｇの活性成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、
１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール及び水約１ｍｌを含有するように、経口投与用に調製される。
３．注射液
非経口組成物は、水中０．９％ＮａＣｌ溶液中で又は１０体積％プロピレングリコール中で１．５％（重量／体積）の活性成分を撹拌することによって調製される。
４．軟膏
Figure 2023554673000577
この実施例では、活性成分は、同量の本発明による化合物のいずれか、特に同量の例示された化合物のいずれかで置き換えられ得る。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
    Figure 2023554673000578
     式中、
    Ｘが、４～７員非芳香族複素環、４～１０員非芳香族架橋複素環、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ５～７シクロアルケニルであり、前記環の各々が、独立して、任意選択で、－Ｃ１～３アルキルで置換されていてもよく、
    Ｒ１が、少なくとも１個の窒素原子を有する４～７員非芳香族複素環であり、前記少なくとも１個の窒素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６、若しくは－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７で置換されており、前記４～７員非芳香族複素環が、任意選択で、Ｃ１～３アルキル、ハロ若しくはＤで置換されているか、又はＲ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６若しくは－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７で置換されたＣ１～３アルキルであり、
    Ａが、ＣＲ２又はＮであり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、シアノ、ハロ、又はＣ２～３アルキニルであり、
    Ｒ３が、Ｃ１～３アルキル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、シアノ、Ｃ３～７シクロアルキル；１、２若しくは３個のハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１～６アルキル）アミノで置換されているＣ１～３アルキル；１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、又は４－イミダゾリルであり、
    Ｒ４が、Ｃ１～３アルキル；１、２、若しくは３個のハロで置換されているＣ１～３アルキル、Ｈであり、
    Ｒ５が、４～７員飽和若しくは部分不飽和複素環、５～６員ヘテロアリール、又は６～１２員スピロ二環式複素環であり、前記環の各々が、硫黄、窒素、及び酸素から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有し、
    前記硫黄が、存在する場合に、ジオキソで、又はオキソ及びイミノで置換され、
    前記１、２又は３個の窒素が、存在する場合に、各々独立して、任意選択で、Ｃ１～３アルキルで置換されていてもよく、
    前記環の炭素原子のうちの任意の１個が、任意選択で、Ｃ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、オキソ、Ｃ１～３アルキルスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、モノ又はジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ、ポリハロＣ１～３アルキル、ポリハロＣ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルケニル、及びＣ２～３アルキニルで置換されていてもよく、
    Ｒ６が、Ｈ；ハロ、Ｄ及び－ＮＲ７ａＲ７ｂから選択される１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｃ１～３アルキルであるか、又は、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって複素環を形成しており、
    Ｒ７が、ハロ、Ｄ、及び－ＮＲ７ａＲ７ｂから選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｃ１～３アルキルであるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって複素環を形成する、化合物。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
    式中、
    Ｘが、４～７員非芳香族複素環、４～１０員非芳香族架橋複素環、Ｃ４～７シクロアルキル、Ｃ５～７シクロアルケニルであり、前記環の各々が、独立して、任意選択で、－Ｃ１～３アルキルで置換されていてもよく、
    Ｒ１が、少なくとも１個の窒素原子を有する４～７員非芳香族複素環であり、前記少なくとも１個の窒素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６若しくは－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７で置換されており、前記４～７員非芳香族複素環が、任意選択で、Ｃ１～３アルキル、ハロ若しくはＤで置換されているか、又はＲ１が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６若しくは－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７で置換されたＣ１～３アルキルであり、
    Ａが、ＣＲ２又はＮであり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、又はシアノであり、
    Ｒ３が、Ｃ１～３アルキル、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３～７シクロアルキル、又は１、２若しくは３個のハロで置換されているＣ１～３アルキルであり、
    Ｒ４が、メチル又はＨであり、
    Ｒ５が、４～７員飽和若しくは部分不飽和複素環、５～６員ヘテロアリール、又は６～１２員スピロ二環式複素環であり、前記環の各々が、硫黄、窒素、及び酸素から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有し、
    前記硫黄が、存在する場合に、ジオキソで、又はオキソ及びイミノで置換され、
    前記１、２又は３個の窒素が、存在する場合に、各々独立して、任意選択で、Ｃ１～３アルキルで置換されていてもよく、
    前記環の炭素原子のうちの任意の１個が、任意選択で、Ｃ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、オキソ、Ｃ１～３アルキルスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、モノ又はジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ、ポリハロＣ１～３アルキル、ポリハロＣ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルケニル、及びＣ２～３アルキニルで置換されていてもよく、
    Ｒ６が、Ｈ；ハロ、Ｄ及び－ＮＲ７ａＲ７ｂから選択される１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｃ１～３アルキルであるか、又は、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって複素環を形成しており、
    Ｒ７が、ハロ、Ｄ、及び－ＮＲ７ａＲ７ｂから選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｃ１～３アルキルであるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（ＩＩ）で表され、
    Figure 2023554673000579
     式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々が、独立して、請求項１又は２に定義される通りである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、又は（ＩＩｆ）で表され、
    Figure 2023554673000580
     式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、又は（ＩＩｆ）の化合物の各々において、
    各Ｑが、独立して、ＣＨ又はＮであり、
    各Ｚが、独立して、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々が、独立して、請求項１又は２に定義される通りであり、
    各Ｒ８が、独立して、Ｈ又は－Ｃ１～３アルキルであり、前記Ｒ８が、前記環の任意の炭素又は窒素原子に結合していてもよく、
    各破線の結合が、独立して、任意の二重結合である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、
    Figure 2023554673000581
     から選択され、
    式中、
    各Ｒ９が、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６、又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７であり、
    各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、－Ｃ１～３アルキル、ハロ、又はＤであり、前記Ｒ１０が、前記環の任意の炭素原子に結合していてもよく、
    Ｒ５が、
    Figure 2023554673000582
     から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、又は（ＩＩＩｆ）で表され、
    Figure 2023554673000583
     式中、
    各Ｒ９が、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６、又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７であり、
    各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、－Ｃ１～３アルキル、ハロ、又はＤであり、前記Ｒ１０が、前記環の任意の炭素原子に結合していてもよく、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の各々が、独立して、請求項１又は２に定義される通りである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、（ＩＶｋ）、（ＩＶｌ）、（ＩＶｍ）、（ＩＶｎ）、（ＩＶｏ）、（ＩＶｐ）、又は（ＩＶｑ）で表され、
    Figure 2023554673000584
    Figure 2023554673000585
     式中、
    Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々が、独立して、請求項１、２、又は５に定義される通りである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）で表され、
    Figure 2023554673000586
     式中、
    Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々が、独立して、請求項１、２、又は５のいずれか一項に定義される通りである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（ＶＩ）で表され、
    Figure 2023554673000587
     式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々が、独立して、請求項１、２、又は５に定義される通りである、請求項１又は２に記載の化合物。
  10. 請求項９に記載の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
    式中、
    Ｘが、４～７員非芳香族複素環であり、
    Ｒ１が、少なくとも１個の窒素原子を有する４～７員非芳香族複素環であり、前記少なくとも１個の窒素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６、又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７で置換されており、
    Ｒ３が、Ｃ１～３アルキル、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３～７シクロアルキル、又は１、２若しくは３個のハロで置換されているＣ１～３アルキルであり、
    Ｒ４が、メチル又はＨであり、
    Ｒ５が、４～７員飽和若しくは部分不飽和複素環、５～６員ヘテロアリール、又は６～１２員スピロ二環式複素環であり、前記環の各々が、硫黄、窒素、及び酸素から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有し、
    前記硫黄が、存在する場合に、ジオキソで、又はオキソ及びイミノで置換され、
    前記１、２又は３個の窒素が、存在する場合に、各々独立して、任意選択で、Ｃ１～３アルキルで置換されていてもよく、
    前記環の炭素原子のうちの任意の１個が、任意選択で、Ｃ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、オキソ、Ｃ１～３アルキルスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、モノ又はジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ、ポリハロＣ１～３アルキル、ポリハロＣ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルケニル、及びＣ２～３アルキニルで置換されていてもよく、
    Ｒ６が、Ｈ；ハロ、Ｄ及び－ＮＲ７ａＲ７ｂから選択される１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｃ１～３アルキルであるか、又は、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって複素環を形成しており、
    Ｒ７が、ハロ、Ｄ、及び－ＮＲ７ａＲ７ｂから選択される１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている－Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂの各々が、独立して、Ｃ１～３アルキルであるか、又はＲ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって複素環を形成する、請求項９に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、又は（ＶＩＩｆ）で表され、
    Figure 2023554673000588
     式中、
    各Ｑが、独立して、ＣＨ又はＮであり、
    各Ｚが、独立して、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々が、独立して、請求項９又は１０に定義される通りである、請求項９又は１０に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＶＩＩＩｄ）、（ＶＩＩＩｅ）、又は（ＶＩＩＩｆ）で表され、
    Figure 2023554673000589
     式中、
    Ｒ９が、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ６、又は－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ≡ＣＨ－Ｒ７であり、
    Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の各々が、独立して、請求項１又は２に定義される通りである、請求項９又は１０に記載の化合物。
  13. 前記化合物が、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、（ＩＸｄ）、（ＩＸｅ）、（ＩＸｆ）、（ＩＸｇ）、（ＩＸｈ）、（ＩＸｉ）、（ＩＸｊ）、（ＩＸｋ）、（ＩＸｌ）、（ＩＸｍ）、（ＩＸｎ）、（ＩＸｏ）、（ＩＸｐ）、又は（ＩＸｑ）で表され、
    Figure 2023554673000590
    Figure 2023554673000591
     式中、
    Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４の各々が、独立して、請求項１又は２に定義される通りである、請求項９又は１０に記載の化合物。
  14. 請求項９又は１０に記載の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
    式中、
    Ｒ５が、
    Figure 2023554673000592
     であり、
    Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４の各々が、独立して、請求項１又は２に定義される通りである、請求項９又は１０に記載の化合物。
  15. 前記化合物が、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）で表され、
    Figure 2023554673000593
     式中、
    Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々が、独立して、請求項１又は２及び９～１４に定義される通りである、請求項９～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 請求項１に記載の化合物であって、任意の互変異性体形態及び立体化学的異性体形態、同位体標識誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、前記化合物が以下から選択される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023554673000594
    Figure 2023554673000595
    Figure 2023554673000596
    Figure 2023554673000597
    Figure 2023554673000598
    Figure 2023554673000599
    Figure 2023554673000600
    Figure 2023554673000601
    Figure 2023554673000602
    Figure 2023554673000603
    Figure 2023554673000604
    Figure 2023554673000605
    Figure 2023554673000606
    Figure 2023554673000607
    Figure 2023554673000608
    Figure 2023554673000609
    Figure 2023554673000610
    Figure 2023554673000611
    Figure 2023554673000612
    Figure 2023554673000613
    Figure 2023554673000614
    Figure 2023554673000615
    Figure 2023554673000616
  17. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  18. 療法における使用のための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）によって媒介される病態又は病状の予防及び／又は治療における使用のための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 前記病態又は病状が、がん、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リンパ種、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、骨がん、骨肉種、ユーイング肉腫、乳がん、トリプルネガティブ乳ガン（ＴＮＢＣ）、脳がん、神経芽細胞種、肺がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、大肺細胞がん、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、関節リウマチ、自己炎症性疾患、又は自己免疫疾患から選択される増殖性疾患である、請求項１９に記載の使用のための化合物。
  21. 増殖性疾患の予防又は治療用の医薬の製造のための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  22. 前記増殖性疾患が、がん、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リンパ種、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、骨がん、骨肉種、ユーイング肉腫、乳がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、脳がん、神経芽細胞種、肺がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、大肺細胞がん、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、関節リウマチ、自己炎症性疾患、又は自己免疫疾患である、請求項２１に記載の化合物の使用。
  23. ＣＤＫ７によって媒介される病態又は病状の予防又は治療のための方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  24. 前記疾患又は状態が、増殖性疾患、がん、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リンパ種、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、骨がん、骨肉種、ユーイング肉腫、乳がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、脳がん、神経芽細胞種、肺がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、大肺細胞がん、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、関節リウマチ、自己炎症性疾患、又は自己免疫疾患から選択される、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記対象が、哺乳類である、請求項２３又は２４に記載の方法。
  26. ＣＤＫ７タンパク質又はその一部を、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、ＣＤＫ７活性を調節するインビトロ方法。
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