CN114907355A - 一种二氢嘧啶类化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents

一种二氢嘧啶类化合物、其制备方法及其应用 Download PDF

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CN114907355A CN202210117708.XA CN202210117708A CN114907355A CN 114907355 A CN114907355 A CN 114907355A CN 202210117708 A CN202210117708 A CN 202210117708A CN 114907355 A CN114907355 A CN 114907355A
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唐国志
马大为
陈军利
黄孟炜
张金良
张国亮
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Abstract

本发明公开了一种二氢嘧啶类化合物、其制备方法及其应用。具体的本发明公开了如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，以及含有该类化合物的组合物以及该类化合物用于制备治疗与预防HBV感染有关的药物。本申请中的二氢嘧啶类化合物能有效抑制在HepG2.2.15细胞中HBV(乙肝病毒)的活性且对肝癌细胞毒性小。

Description

一种二氢嘧啶类化合物、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种二氢嘧啶类化合物、其制备方法及其应用。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)属于小型，有包膜，主要是嗜肝病毒的肝炎病毒科，具有约3.2kb大小的部分双链DNA基因组。HBV感染一直是主要的公共卫生问题。尽管可获得安全有效的预防性HBV疫苗，但据估计，全世界约有2.4亿人被乙肝病毒慢性感染。慢性HBV感染使患者处于肝硬化和肝癌的高风险中，据估计每年有686,000多人死于乙肝并发症。(WHO.Global hepatitis report 2017)当前的治疗仅限于两类药物，它们是核苷(核苷酸)类似物(拉米夫定，阿德福韦，替诺福韦，替比夫定和恩替卡韦)和干扰素α(INF-α，包括非聚乙二醇化和聚乙二醇化)。尽管两种疗法均可降低HBV DNA并使肝酶正常化，但两种疗法均无法提供高水平的临床治愈率，这是由HBV表面抗原(HBsAg)丧失(有或没有血清转化)定义的。基于干扰素的疗法耐受性差，仅对某些病毒基因型有效。尽管核苷(核苷酸)类似物经常需要延长或可能终生治疗，并且一些具有耐药性，功效低下和耐受性问题。因此，发现和开发具有新颖的作用机制以提高疾病治愈率的有效和安全的抗HBV药物仍然存在巨大的医疗需求。(Marcellin,Patrick,et al.The Lancet 381.9865(2013):468-475；Tang,LydiaSY,et al.Jama319.17(2018):1802-1813.)
HBV衣壳由HBV核心蛋白组装而成，可保护封闭的病毒基因组，并为前基因组RNA(pgRNA)逆转录为DNA创造了环境。衣壳蛋白在病毒的生命周期中起着至关重要的作用。业已证明，HBV衣壳装配调节剂会干扰衣壳的装配和功能，并阻断HBV生命周期中的多个步骤。这些试剂既干扰新病毒的产生，又干扰核衣壳向细胞核的运输，从而阻止了新cccDNA的建立。如果与经批准的抗-HBV核苷酸类似物和其他抗-HBV药物联合使用，这些功能可以提供有效的临床抗病毒活性，并具有协同增效作用。(Diab,Ahmed,et al.Antiviral research149(2018):211-220.)
已经开发了不同化学系列的HBV衣壳装配调节剂。但仍然需要继续开发高活性、更安全和治疗高度有效的衣壳装配调节剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中治疗与预防HBV感染的药物单一的问题，而提供了一种二氢嘧啶类化合物、其制备方法及其应用，该二氢嘧啶类化合物可用于制备治疗与预防HBV感染的药物。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003497164190000021
其中，
Figure BDA0003497164190000022
为
Figure BDA0003497164190000023
W为O或S；
R1为2-噻唑基或被一个或多个R11取代的2-噻唑基；
R11为卤素或甲基；
R2、R3和R4独立地为H、卤素或C1-C3烷基；
R5为甲基或乙基；
R6为H或C1-C3烷基；
R7为H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或
Figure BDA0003497164190000024
R8为H、COOH、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、
Figure BDA0003497164190000025
R9为H、卤素、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基或
Figure BDA0003497164190000026
L1为单键或C1-C3亚烷基；
Q为5-8元桥环烷基或5-8元杂环烷基；所述5-8元杂环烷基为桥环连接，所述5-8元杂环烷基中的杂原子选自N，O或S，杂原子的个数为1个，2个或3个；
R10为COOH、CN、被一个或多个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure BDA0003497164190000027
NRBRC或
Figure BDA0003497164190000031
RA为羟基、卤素、C1-C6烷氧基、COOH、
Figure BDA0003497164190000032
CN、
Figure BDA0003497164190000033
被一个羰基取代的C4-C6杂环烷基、
Figure BDA0003497164190000034
Figure BDA0003497164190000035
所述的C4-C6杂环烷基中的杂原子为一个、两个或三个，杂原子选自N、O和S；
RB和RC独立地为H、
Figure BDA0003497164190000036
C1-C6烷基、
Figure BDA0003497164190000037
或-C1-C6亚烷基COOH；
RD为C4-C6杂环烷基、NH2-、-NHC1-C6烷基、
Figure BDA0003497164190000038
所述的C4-C6杂环烷基中的杂原子为一个、两个或三个，杂原子选自N、O和S；
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，带“*”碳原子为S构型、R构型或它们的混合物；
Figure BDA0003497164190000039
表示单键或双键。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述(针对此表述，以下均简称为“在本发明某一方案中”)：
在本发明某一方案中，所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐如下式I所示，
Figure BDA0003497164190000041
其中，
Figure BDA0003497164190000042
为
Figure BDA0003497164190000043
W为O或S；
R1为2-噻唑基或被一个或多个R11取代的2-噻唑基；
R11为卤素或甲基；
R2、R3和R4独立地为H、卤素或C1-C3烷基；
R5为甲基或乙基；
R6为H或C1-C3烷基；
R7为H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或
Figure BDA0003497164190000044
R8为H、COOH、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、
Figure BDA0003497164190000045
R9为H、卤素、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基或
Figure BDA0003497164190000046
L1为单键或C1-C3亚烷基；
R10为COOH、CN、被一个或多个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure BDA0003497164190000047
NRBRC或
Figure BDA0003497164190000051
RA为羟基、卤素、C1-C6烷氧基、COOH、
Figure BDA0003497164190000052
CN、
Figure BDA0003497164190000053
被一个羰基取代的C4-C6杂环烷基、
Figure BDA0003497164190000054
Figure BDA0003497164190000055
所述的C4-C6杂环烷基中的杂原子为一个、两个或三个，杂原子选自N、O和S；
RB和RC独立地为H、
Figure BDA0003497164190000056
C1-C6烷基、
Figure BDA0003497164190000057
或-C1-C6亚烷基COOH；
RD为C4-C6杂环烷基、NH2-、-NHC1-C6烷基、
Figure BDA0003497164190000058
所述的C4-C6杂环烷基中的杂原子为一个、两个或三个，杂原子选自N、O和S；
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，带“*”碳原子为S构型、R构型或它们的混合物；
Figure BDA0003497164190000059
表示单键或双键。
在本发明某一方案中：当R11为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明某一方案中：当R2、R3和R4独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
在本发明某一方案中：当R2、R3和R4独立地为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在本发明某一方案中：当R6为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明某一方案中：当R7为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明某一方案中：当R7为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明某一方案中：当R7为C1-C3烷氧基时，所述的C1-C3烷基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在本发明某一方案中：当R7为
Figure BDA0003497164190000061
时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明某一方案中：当R8为C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在本发明某一方案中：当R8为C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，优选甲氧基。
在本发明某一方案中：当R8为C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基为
Figure BDA0003497164190000062
在本发明某一方案中：当R8为
Figure BDA0003497164190000063
时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选乙基。
在本发明某一方案中：当R9为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明某一方案中：当R9为C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明某一方案中：当R9为C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在本发明某一方案中：当R9为
Figure BDA0003497164190000064
时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明某一方案中：当L1为C1-C3亚烷基时，所述的C1-C3亚烷基为亚甲基、
Figure BDA0003497164190000065
Figure BDA0003497164190000066
优选亚甲基。
在本发明某一方案中：当R10为被一个或多个RA取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基，优选甲基、乙基、异丙基或异丁基。
在本发明某一方案中：当RA为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在本发明某一方案中：当RA为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基或新戊氧基，优选甲氧基。
在本发明某一方案中：当RA为
Figure BDA0003497164190000071
时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基，优选甲基。
在本发明某一方案中：当RA为
Figure BDA0003497164190000072
时，所述的C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基，优选乙基。
在本发明某一方案中：当RA为
Figure BDA0003497164190000073
时，所述的
Figure BDA0003497164190000074
为
Figure BDA0003497164190000075
在本发明某一方案中：当RA为
Figure BDA0003497164190000076
时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在本发明某一方案中：当RA为被一个羰基取代的C4-C6杂环烷基时，所述的C4-C6杂环烷基为四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基，优选四氢吡咯基。
在本发明某一方案中：当RA为被一个羰基取代的C4-C6杂环烷基时，所述的被一个羰基取代的C4-C6杂环烷基为
Figure BDA0003497164190000077
在本发明某一方案中：当RA为
Figure BDA0003497164190000078
时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基或环戊基，优选环丙基。
在本发明某一方案中：当RA为
Figure BDA0003497164190000079
时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基，优选甲基。
在本发明某一方案中：当RA为
Figure BDA00034971641900000710
时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基，优选甲基。
在本发明某一方案中：当R10为被一个RA取代的C1-C6烷基时，所述的被一个RA取代的C1-C6烷基为
Figure BDA0003497164190000081
Figure BDA0003497164190000082
在本发明某一方案中：当R10为被多个RA取代的C1-C6烷基时，所述的被多个RA取代的C1-C6烷基为
Figure BDA0003497164190000083
在本发明某一方案中：当R10为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基。
在本发明某一方案中：当RB和RC独立地为
Figure BDA0003497164190000084
时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基，优选甲基。
在本发明某一方案中：当RB和RC独立地为
Figure BDA0003497164190000085
时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在本发明某一方案中：当RB和RC独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基，优选甲基。
在本发明某一方案中：当RB和RC独立地为
Figure BDA0003497164190000086
时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基。
在本发明某一方案中：当RB和RC独立地为
Figure BDA0003497164190000087
时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在本发明某一方案中：当RB和RC独立地为-C1-C6亚烷基COOH时，所述的C1-C6亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，优选亚甲基。
在本发明某一方案中：当R10为NRBRC时，所述的NRBRC为
Figure BDA0003497164190000091
Figure BDA0003497164190000092
在本发明某一方案中：当RD为C4-C6杂环烷基时，所述的C4-C6杂环烷基为四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基，优选
Figure BDA0003497164190000093
在本发明某一方案中：当RD为-NHC1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基，优选甲基。
在本发明某一方案中：当RD为
Figure BDA0003497164190000094
时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基，优选甲基。
在本发明某一方案中：当R10为
Figure BDA0003497164190000095
时，所述的
Figure BDA0003497164190000096
为
Figure BDA0003497164190000097
Figure BDA0003497164190000098
在本发明某一方案中：当Q为5-8元杂环烷基；所述5-8元杂环烷基为桥环连接，所述5-8元杂环烷基中的杂原子为O，杂原子的个数为1个。
在本发明某一方案中：当Q为5-8元桥环烷基；所述5-8元桥环烷基为5元桥环烷基，例如为
Figure BDA0003497164190000099
在本发明某一方案中：当Q为5-8元桥环烷基；所述5-8元桥环烷基为6-8元桥环烷基，例如为
Figure BDA00034971641900000910
在本发明某一方案中，所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：
Figure BDA0003497164190000101
在本发明某一方案中，所述的如式I’所示的化合物为如下任一化合物：
Figure BDA0003497164190000102
在本发明某一方案中，所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：
Figure BDA0003497164190000111
在本发明某一方案中，所述的如式I’所示的化合物为如下任一化合物：
Figure BDA0003497164190000112
在本发明某一方案中，所述的如式I所示的化合物为
Figure BDA0003497164190000113
在本发明某一方案中，所述的如式I’所示的化合物为
Figure BDA0003497164190000121
在本发明某一方案中：R1为2-噻唑基。
在本发明某一方案中：R2、R3和R4独立地为H、氟、氯、溴或甲基，优选H、氟或甲基，且R3和R4优选不同时为氟。
在本发明某一方案中：R3和R4优选不同时为卤素。
在本发明某一方案中：R6为H。
在本发明某一方案中：R7为H。
在本发明某一方案中：R8为H、
Figure BDA0003497164190000122
优选H。
在本发明某一方案中：R9为H。
在本发明某一方案中：L1为单键或亚甲基，优选单键。
在本发明某一方案中：R10为CN、被一个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure BDA0003497164190000123
Figure BDA0003497164190000124
NRBRC或
Figure BDA0003497164190000125
在本发明某一方案中：R10为COOH、CN、被一个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure BDA0003497164190000126
Figure BDA0003497164190000127
NRBRC或
Figure BDA0003497164190000128
在本发明某一方案中：Q为
Figure BDA0003497164190000131
其中Y1为-CH2-或-CH2CH2-；Y2为-CH2-或-CH2CH2-；Y3为-CH2-、-CH2CH2-、-O-CH2-或-CH2-O-。
在本发明某一方案中：RA独立地为羟基、卤素、C1-C6烷氧基、
Figure BDA0003497164190000132
CN、
Figure BDA0003497164190000133
被一个羰基取代的C4-C6杂环烷基、
Figure BDA0003497164190000134
Figure BDA0003497164190000135
在本发明某一方案中：RB和RC独立地为H、
Figure BDA0003497164190000136
C1-C6烷基或
Figure BDA0003497164190000137
在本发明某一方案中：RD为C4-C6杂环烷基、NH2-或-NHC1-C6烷基。
在本发明某一方案中，
其中，
R1为2-噻唑基；
R6为H；
R7为H；
R9为H；
L1为单键或亚甲基。
在本发明某一方案中：
其中，
R1为2-噻唑基；
R6为H；
R7为H；
R8为H、
Figure BDA0003497164190000141
R9为H；
L1为单键；
R10为COOH、CN、被一个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure BDA0003497164190000142
NRBRC
Figure BDA0003497164190000143
在本发明某一方案中，
其中，
R1为2-噻唑基；
R6为H；
R7为H；
R8为H、
Figure BDA0003497164190000144
R9为H；
L1为单键；
R10为COOH、CN、被一个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure BDA0003497164190000145
NRBRC
Figure BDA0003497164190000146
Q为
Figure BDA0003497164190000147
在本发明某一方案中，
其中，
R1为2-噻唑基；
R6为H；
R7为H；
R8为H；
R9为H；
L1为单键；
R10为COOH、CN、被一个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure BDA0003497164190000151
NRBRC
Figure BDA0003497164190000152
Q为
Figure BDA0003497164190000153
在本发明某一方案中，
其中，
W为O；
R1为2-噻唑基；
R2、R3和R4独立地为H、氟或甲基，且R3和R4优选不同时为氟；
R6为H；
R7为H；
R8为H；
R9为H；
L1为单键；
R10为CN、被一个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure BDA0003497164190000154
NRBRC或
Figure BDA0003497164190000155
RD为C4-C6杂环烷基、NH2-或-NHC1-C6烷基。
在本发明某一方案中，
其中，
W为O；
R1为2-噻唑基；
R2、R3和R4独立地为H、氟或甲基，且R3和R4优选不同时为氟；
R6为H；
R7为H；
R8为H；
R9为H；
L1为单键；
R10为CN、被一个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure BDA0003497164190000161
NRBRC或
Figure BDA0003497164190000162
RD为C4-C6杂环烷基、NH2-或-NHC1-C6烷基；
Q为
Figure BDA0003497164190000163
在本发明某一方案中，
其中，
W为O；
R1为2-噻唑基；
R2、R3和R4独立地为H、氟或甲基，且R3和R4优选不同时为氟；
R6为H；
R7为H；
R8为H；
R9为H；
L1为单键；
R10为COOH或被一个RA取代的C1-C6烷基；其中RA为COOH；
Q为
Figure BDA0003497164190000164
在本发明某一方案中，
其中，
W为O；
R1为2-噻唑基；
R2、R3和R4独立地为H、氟或甲基；
R6为H；
R7为H；
R8为H；
R9为H；
L1为单键；
R10为CN、被一个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure BDA0003497164190000171
NRBRC或
Figure BDA0003497164190000172
RA为羟基、卤素、C1-C6烷氧基、
Figure BDA0003497164190000173
CN、
Figure BDA0003497164190000174
被一个羰基取代的C4-C6杂环烷基、
Figure BDA0003497164190000175
Figure BDA0003497164190000176
RB和RC独立地为H、
Figure BDA0003497164190000177
C1-C6烷基或
Figure BDA0003497164190000178
RD为C4-C6杂环烷基、NH2-或-NHC1-C6烷基。
在本发明某一方案中，
其中，
W为O；
R1为2-噻唑基；
R2、R3和R4独立地为H、氟或甲基；
R6为H；
R7为H；
R8为H；
R9为H；
L1为单键；
R10为CN、被一个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure BDA0003497164190000179
NRBRC或
Figure BDA00034971641900001710
RA为羟基、卤素、C1-C6烷氧基、
Figure BDA00034971641900001711
CN、
Figure BDA00034971641900001712
被一个羰基取代的C4-C6杂环烷基、
Figure BDA0003497164190000181
Figure BDA0003497164190000182
RB和RC独立地为H、
Figure BDA0003497164190000183
C1-C6烷基或
Figure BDA0003497164190000184
RD为C4-C6杂环烷基、NH2-或-NHC1-C6烷基；
Q为
Figure BDA0003497164190000185
在本发明某一方案中，
其中，
W为O；
R1为2-噻唑基；
R2、R3和R4独立地为H、氟或甲基；
R6为H；
R7为H；
R8为H；
R9为H；
L1为单键；
R10为COOH；
Q为
Figure BDA0003497164190000186
在本发明某一方案中，
Figure BDA0003497164190000187
在本发明某一方案中，
Figure BDA0003497164190000191
为
Figure BDA0003497164190000192
Figure BDA0003497164190000193
在本发明某一方案中：Q为
Figure BDA0003497164190000194
在本发明某一方案中，R10为COOH、
Figure BDA0003497164190000195
Figure BDA0003497164190000196
在本发明某一方案中，所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物选自如下化合物：
Figure BDA0003497164190000201
Figure BDA0003497164190000211
Figure BDA0003497164190000221
Figure BDA0003497164190000231
Figure BDA0003497164190000241
Figure BDA0003497164190000251
Figure BDA0003497164190000261
本发明还提供了一种上述如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
在溶剂中，在碱存在下，如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行如下所示的取代反应，得如式I所示的化合物即可；
Figure BDA0003497164190000262
X为卤素，
Figure BDA0003497164190000263
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、L1和W的定义如上所述。
所述的取代反应的条件和步骤可为本领域该类取代反应常规的条件和步骤，本发明特别优选如下：
在所述的取代反应中，在X为卤素中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选溴。
在所述的取代反应中，所述的溶剂可为本领域该类取代反应常规的溶剂，优选卤代烷烃类溶剂，更优选二氯甲烷。
在所述的取代反应中，所述的碱可为本领域该类取代方常规的碱，优选2,2,6,6-四甲基哌啶。
在所述的取代反应中，所述的如式II所示的化合物与所述的如式I所示的化合物的摩尔比可为本领域该类取代反应常规的比例，优选0.8:1～1.2:1，更优选1:1。
在所述的取代反应中，所述的如式II所示的化合物在所述的溶剂中的浓度可为本领域该类取代反应常规的浓度，优选10mmol/L～100mmol/L，优选56mmol/L。
在所述的取代反应中，反应温度可为本领域该类取代反应常规的温度，优选0℃～40℃，更优选20℃。
在所述的取代反应中，所述的取代反应以如式II所示的化合物消失或不再反应为反应终点，反应时间优选8～24小时，更优选12小时。
本发明还提供了一种上述如式I’所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
在溶剂中，在碱存在下，如式II所示的化合物与如式III’所示的化合物进行如下所示的取代反应，得如式I’所示的化合物即可；
Figure BDA0003497164190000271
X为卤素，
Figure BDA0003497164190000272
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、L1、W和Q的定义如上所述。
所述的取代反应的条件和步骤可为本领域该类取代反应常规的条件和步骤，本发明特别优选如下：
在所述的取代反应中，在X为卤素中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选溴。
在所述的取代反应中，所述的溶剂可为本领域该类取代反应常规的溶剂，优选卤代烷烃类溶剂，更优选二氯甲烷。
在所述的取代反应中，所述的碱可为本领域该类取代方常规的碱，优选2,2,6,6-四甲基哌啶。
在所述的取代反应中，所述的如式II所示的化合物与所述的如式I’所示的化合物的摩尔比可为本领域该类取代反应常规的比例，优选0.8:1～1.2:1，更优选1:1。
在所述的取代反应中，所述的如式II所示的化合物在所述的溶剂中的浓度可为本领域该类取代反应常规的浓度，优选10mmol/L～100mmol/L，优选56mmol/L。
在所述的取代反应中，反应温度可为本领域该类取代反应常规的温度，优选0℃～40℃，更优选20℃。
在所述的取代反应中，所述的取代反应以如式II所示的化合物消失或不再反应为反应终点，反应时间优选8～24小时，更优选12小时。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对所述的如式I和I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的如式I和I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，包括但不限于本发明的实施例中所述的化合物。
本发明所述的如式I和I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，例如Aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。
本发明中，所述的如式I和I’所示的二氢嘧啶类化合物，也可以通过已制备得到的所述的如式I和I’所示的二氢嘧啶类化合物，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的如式I和I’所示的杂环类化合物。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式I和I’所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
用于制备如式I和I’中化合物的必要原料或试剂可以商购获得，或者通过本领域已知的合成方法制备。如下实验部分所描述的方法，可以制备游离碱或者其加酸所成盐的本发明的化合物。术语药学上可接受的盐指的是本文所定义的药学上可接受的盐，并且具有母体化合物所有的药学活性。药学上可接受的盐可以通过在有机碱的合适的有机溶剂中加入相应的酸，根据常规方法处理来制备药学上可接受的盐。
成盐实例包括：与无机酸成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；和有机酸所形成的盐，如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸。
如式I和I’所示的二氢嘧啶类化合物可能具有一个或多个手性碳原子，因此可以分离得到光学纯度异构体，例如纯的对映异构体，或者外消旋体，或者混合异构体。可以通过本领域的分离方法来获得纯的单一异构体，如手性结晶成盐，或者手性制备柱分离得到。
本专利所述的合成路线中所用的化学品，包括溶剂，试剂，催化剂以及保护基团，脱保护基团，保护基团包括叔丁氧基羰基(Boc)。上述方法还可以另外包括在本文具体描述的步骤之前或之后的步骤，可以添加或除去合适的保护基团，以得到目标化合物。另外，各种合成步骤可以交替或顺次的进行以得到最终的目标产物。
本发明提供了一种药物组合物，其包含如上所述的式I所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐和(一种或多种)药用辅料。举例来说，这种药物组合物可以包含一种或多种另外的如式I所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。在所述的药物组合物中，所述的如式I所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物，在制备HBV抑制剂中的应用。在所述的应用中，所述的HBV抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为HBV的抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物用于预防和/或治疗与HBV感染的药物。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗HBV感染的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的所述的如式I所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗和/或预防HBV感染的药物，其包括所述的如式I所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。
本发明提供了一种药物组合物，其包含如上所述的式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐和(一种或多种)药用辅料。举例来说，这种药物组合物可以包含一种或多种另外的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。在所述的药物组合物中，所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。
本发明还提供了一种所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物，在制备HBV抑制剂中的应用。在所述的应用中，所述的HBV抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为HBV的抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了一种所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物用于预防和/或治疗与HBV感染的药物。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗HBV感染的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗和/或预防HBV感染的药物，其包括所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。
本发明的化合物、药物组合物可以用局部或全身给药，例如，用于肠内给药，比如直肠或口服用药，或用于肠胃外给药至哺乳动物(尤其指人)。用于直肠给药的示例性组合包括栓剂，其可以包含例如适合的非刺激性赋形剂，例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常温下是固体，但是在直肠腔中融化和/或溶解以释放药物。本发明的化合物也可在肠胃外给药，例如，通过吸入式、注射或输液、如通过静脉内、动脉内、骨内、肌内、大脑内、脑室外、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内、肿瘤内、皮内和皮下注射或输入。
本发明所述的化合物、药物组合物可以用局部或全身给药，例如，用于肠内给药，比如直肠或口服用药，或用于肠胃外给药至哺乳动物(尤其指人)，并且包括根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的治疗有效量，连同药学上可接受的赋形剂，如药学上可接受的载体。活性成份的治疗有效量如上下文所定义，并且取决于哺乳动物的种类、体重、年龄、个体状况、个体药代动力学参数、待治疗的疾病和给药方式对于肠内给药，如口服药，本发明化合物可以配制成广泛的多种剂型。
本发明所述化合物、药物组合物或药物的有效量可通过常规实验容易的测定，最有效和方便的给药途径以及最适当的制剂也可通过常规实验测定。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明的化合物的医药剂型可以以速释、控释、缓释或靶药物释放系统形式提供。例如，常用剂型包括溶液和悬浮液、(微)乳液、软膏、凝胶和贴片、脂质体、片剂、糖衣药丸、软壳或硬壳胶囊、栓剂、胚珠、植入物、非晶形或结晶粉末、气溶胶和冻干制剂。视所用的给药途径而定，可能需要特殊装置来施用或给予药物，例如注射器和针、吸入器、泵、注射笔、涂药器或专用瓶(Specialflask)。药物剂型常常由药物、赋形剂和容器/密封系统组成。可将一种或多种赋形剂(又称为非活性成分)添加到本发明的化合物中来改善或促进药物的制造、稳定性、给药和安全性，并且可提供获得所需药物释放曲线的方法。因此，添加到药物中的赋形剂类型可视各种因素而定，例如药物的物理和化学特性、给药途径和制备步骤。在该领域中存在药用赋形剂并且包括各种药典中所列的那些。(参见美国药典(U.S.Pharmacopeia,USP)、日本药典(Japanese Pharmacopoeia,JP)、欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia,EP)和英国药典(British pharmacopoeia,BP)；美国食品与药品管理局(the U.S.Food and Drug Administration,www.fda.gov)药物评价与研究中心(Centerfor Drug Evaluation and Research,CEDR)出版物，例如《非活性组分指南》(Inactive Ingredient Guide,1996)；Ash和Ash编写的《药物添加剂手册》(Hand book ofPharmaceutical Additives,2002,联合信息资源公司(Synapse Information Resources,Inc,Endicott NY；etc.)。
本发明化合物的药物剂型可通过本领域中熟知的任一种方法来制造，例如通过常规混合、筛分、溶解、熔化、造粒、制造糖衣药丸、压片、悬浮、挤压、喷雾干燥、研磨、乳化、(纳米/微米级)囊封、包理或冻干工艺。如上文所述，本发明的组合物可包括一种或一种以上生理学上可接受的非活性成分，这些非活性成分会促进活性分子被加工成用于医药用途的制剂。
所述药物组合物和剂型可以包含一种或多种本发明的化合物或其一种或多种药学上可接受的盐作为活性组分。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体的形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以还是作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或者包封材料的一种或多种物质。在粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合并按照所需的形状和尺寸压实。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精，淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡，可可脂等。活性化合物的制剂可以包括作为载体的包封材料，提供胶囊，其中有或没有载体的活性组分被与其结合的载体包围。
适于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳液、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性悬浊液、或意图在使用前不久转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳液可以在溶液中制备，例如丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并加入合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬液可以通过将细小颗粒的活性成分用粘合剂如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素和其它常用的悬浮剂分散在水中制备。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳液，除了活性组分外，还可以含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
对于肠胃外给药，本发明的药物组合物可以是无菌可注射或可输注射剂制剂的形式，例如，作为无菌水性或油性混悬液。该混悬液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(例如吐温80)和悬浮剂来配制。无菌可注射或可输注制剂也可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射或可输注溶液或混悬液。例如，药物组合物可以是1,3-丁二醇中的溶液。可以用于本发明药物组合物中的可接受的媒介和溶剂的其它实例包括但不限于甘露醇、水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的可以使用任何温和的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油脂衍生物可用于制备注射剂，同样还有天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬液也可含有长链醇稀释剂或分散剂。用于肠胃外使用的溶液也可以包括合适的稳定剂，如果需要，可以包含缓冲物质。合适的稳定剂包括抗氧化剂，例如单独或组合的硫酸氢钠，亚硫酸钠或抗坏血酸、柠檬酸以及其盐和EDTA钠盐。肠胃外溶液也可以包含防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
治疗有效剂量可首先使用本领域中熟知的各种方法来估算。用于动物研究的初始剂量可基于细胞培养测定中所确立的有效浓度。适合于人个体的剂量范围例如可使用从动物研究和细胞培养测定所获得的数据来确定。在某些实施方案中，可以将本发明的化合物制备为用于口服的药剂。
药剂(例如本发明的化合物)的有效量或治疗有效量或剂量指的是引起个体症状改善或存活延长的药剂或化合物的量。所述分子的毒性和治疗功效可在细胞培养物或实验动物中通过标准医药程序来测定，例如通过测LD50(使群体50％致死的剂量)和ED50(对群体的50％治疗有效的剂量)。毒性作用与治疗作用的剂量比是治疗指数，可表示为LD50/ED50。优选显示高治疗指数的药剂。
有效量或治疗有效量是将会引发研究人员、兽医、医生或其它临床医生所探求的组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的化合物或医药组合物的量。剂量优选在包括极小毒性或无毒性的ED50的循环浓度的范围内。剂量可在这个范围内变化，视所用的剂型和/或所用的给药途径而定。应根据本领域中已知的方法，考虑个体状况的特殊性来选择正确的制剂、给药途径、剂量和给药间隔时间。
剂量和间隔时间可个别地加以调整以提供足以获得所需效果的活性部分的血浆水平；即最小有效浓度(minimal effective concentration，MEC)。各化合物的MEC将有所不同，但可以例如从体外(invitro)数据和动物实验估算。获得MEC所必需的剂量将视个体特征和给药途径而定。在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
所施予的药剂或组合物的量可视各种因素而定，包括所治疗个体的性别、年龄和体重、病痛的严重性、给药方式和处方医师的判断。
在需要时，本发明的组合物可以用含有一个或一个以上单位剂型(含有活性成分)的包装或分配装置提供。举例来说，所述包装或装置可包含金属或塑料箔(如发泡包装)或玻璃和橡皮塞，如在小瓶中。所述包装或分配装置可附有用药说明书。也可以制备包含在相容性医药载体中配制的本发明化合物的组合物，将其置于适当容器中，并且加上用于治疗指定病状的标签。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
基团定义
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1、2、3、4、5或6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
在本文中，取代基中定义的数值范围如0至4、1-4、1至3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1～C6烷基”或“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基；“C1-4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
术语“卤素”选自于F，Cl，Br或I，尤其指F或Cl。
在本申请中，
Figure BDA0003497164190000331
键在表示单键时代表
Figure BDA0003497164190000332
和
Figure BDA0003497164190000333
的混合。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烷基”是指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至12个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至6个碳原子的烷基直链或支链的。通式CnH2n+1。术语“C1-C6烷基”、“C1-6烷基是指烷基部分包含1，2，3，4，5或6个碳原子。在某一实施方案中，所述的“烷基”是指C1-C6烷基。在某一实施方案中，所述的“烷基”是指C1-C4烷基。
含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。含有1至12个碳原子的非限制性实例包括上述含有1至6个碳原子的低级烷基的实例，以及2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正奎基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，除非另有规定，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的饱和的单环、多环或者桥接碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；当为多环时，可为并环连接或螺环连接(即，碳原子上的两个偕氢被亚烷基取代)的并环体系或螺环体系。环烷基取代基可以经任何适宜的碳原子连接在中心分子上。在一些实施例中，具有3-10个碳原子的环可以表示为C3-C10环烷基。在一些实施例中，C3～C6的环烷基包括环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)及环己基(C6)。在一些实施例中，C3～C10的环烷基的实例包括上述C3～C6环烷基基团连同环庚基(C7)、环辛基(C8)、环壬基(C9)及环癸基(C10)。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“桥环烷基”是指饱和的桥环的碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；如具有3-10个碳原子的3-10元桥环烷基，优选具有5-8个碳原子的5-8元桥环烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环烷基”意指由2-6个碳原子以及1-4个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至10元饱和环状基团。在某一方案中，“杂环烷基”意指由2-6个碳原子以及1-4个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至7元饱和环状基团。示例性3-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丙基、环氧乙烷基以及硫杂环丙烷基，或者其立体异构体；示例性4-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丁烷基，环氧丙烷基，硫杂环丁烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性5-元杂环基基团包括但不限于，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，二氧戊环基，氧杂硫呋喃基，二硫呋喃基，或者其同分异构体和立体异构体。示例性6-元杂环基基团包括但不限于，哌啶基，四氢吡喃基，硫化环戊烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二噻烷基，二噁烷基，哌嗪基，三嗪烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性7-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，以及二氮杂环庚基，或者其同分异构体和立体异构体。在某一方案中，“杂环烷基”为C2～C5杂环烷基，其中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个。
在某一方案中，所述杂环烷基为饱和的、桥环连接的杂环烃基；优选为5-8元杂环烷基；所述5-8元杂环烷基为桥环连接，所述5-8元杂环烷基中的杂原子选自N，O或S，杂原子的个数为1个，2个或3个。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”是指具有6-14个环原子以及提供在芳香族环系统中的零个杂原子单环的或多环的(例如，二环的或三环的)4n+2芳香族环系统(例如，在循环阵列中具有6，10，或14个共享的p电子)的基团(“C6-C14芳基”)。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、菲基、或者蒽基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”是指具有碳原子以及提供在该芳香族环系统中的1-3个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧以及硫)的4-16元单环的或二环的4n+2芳香族环系统(例如，在循环阵列中具有6或10个共享的p电子)的基团(“4-16元杂芳基”)。在包含一个或多个氮原子的杂芳基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价允许。
在一些实施例中，所述的杂芳基为杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4-6元杂芳基，较佳地为5-6元杂芳基。
示例性5-元杂芳基基团包括但不限于：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三氮唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、噁三唑基或四唑基。示例性6-元杂芳基基团包括但不限于：吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基或四嗪基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C1～C6烷基”中的C1-C6烷基应当理解为C1～C6亚烷基。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基{包括-CH2CH2-或-CH(CH3)-}，亚异丙基{包括-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-}等等。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure BDA0003497164190000351
是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
“药学上可接受的”是指可用于制备药物组合的情形，通常是安全的和无毒的，且非生物学以及其它方面所不期望，并且包括对于兽用和用于人的药物用途的可接受的情形。
术语“赋形剂”是指药学上可接受的化学物质，例如药学领域的普通技术人员已知的用于帮助给予药用的试剂。它是可以用于制备药物组分的化合物，通常是安全的、无毒的，且是生物学或者其它方面所不可期望的，其包括对于兽用和人用药物可接受的赋形剂。通常的赋形剂包括粘合剂、表面活性剂、稀释剂、崩解剂和润滑剂。
术语“治疗有效量”是指当给予受试者来治疗疾病状态时足以实现疾病状态的这种治疗的所用化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、给药途径和方式、主治医疗或兽医的判断等而变化。
本专利所用“治疗”或“治疗中”是获得有益或期望结果，包括临床结果。有益或期望的临床结果包括但不限于一个或多个症状或病症的减轻或改善、疾病程度的减少、疾病状态的稳定化(如不恶化)，预防疾病传播、延迟或减缓疾病进展、疾病状态的改善或缓解，以及部分或全部好转，无论是可检测或不可检测的情形。相比对应没有治疗的预期生存期，该术语也可指延长生存期。
术语哺乳动物是指人或任何哺乳动物，如灵长类动物、农场动物、宠物动物或者实验动物。这些动物的实例有猴、母牛、羊、马、猪、狗、猫、兔、小鼠和大鼠等。哺乳动物优选于人。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种二氢嘧啶类化合物，该二氢嘧啶类化合物具有较好的抗HBV(乙肝病毒)活性、以及较低的细胞毒性，可用于制备治疗与预防HBV感染的药物。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
Figure BDA0003497164190000361
通用合成路线1：
Figure BDA0003497164190000371
目标化合物I可以通过通用合成路线制备得到。化合物II，化合物III和化合物IV在碱性条件下，进行一锅反应制备得到化合物V，化合物V可以经色谱制备分离得到化合物Va或者通过化学拆分的方法制备得到化合物Va，化合物Va进行溴化反应得到化合物VI，化合物VI与化合物X或者其盐反应得到目标化合物I。
通用合成路线2：
Figure BDA0003497164190000381
目标化合物I可以通过通用合成路线2制备得到。化合物Vb进行溴化反应得到化合物VII，化合物VII与化合物X或者其盐反应得到目标化合物I。
通用合成路线3：
Figure BDA0003497164190000382
目标化合物I可以通过通用合成路线3制备得到。化合物V进行溴化反应得到化合物VIII，化合物VIII与化合物X或者其盐反应得到目标化合物I。
或者，为
Figure BDA0003497164190000383
通用合成路线1’：
Figure BDA0003497164190000391
目标化合物I可以通过通用合成路线制备得到。化合物II，化合物III和化合物IV在碱性条件下，进行一锅反应制备得到化合物V，化合物V可以经色谱制备分离得到化合物Va或者通过化学拆分的方法制备得到化合物Va，化合物Va进行溴化反应得到化合物VI，化合物VI与化合物X’或者其盐反应得到目标化合物I’。
通用合成路线2’：
Figure BDA0003497164190000401
目标化合物I可以通过通用合成路线2制备得到。化合物Vb进行溴化反应得到化合物VII，化合物VII与化合物X’或者其盐反应得到目标化合物I’。
通用合成路线3’：
Figure BDA0003497164190000402
目标化合物I可以通过通用合成路线3制备得到。化合物V进行溴化反应得到化合物VIII，化合物VIII与化合物X’或者其盐反应得到目标化合物I’。
以下实施例中，化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
SHIMADZU LC系统(色谱柱：
Figure BDA0003497164190000403
CSHTM Prep-C18，19*150mm，液体处理机LH-40，泵LC-20AP，检测器SPD-20A，系统控制器CBM-20A，溶剂系统：乙腈和0.05％三氟乙酸水溶液)。
使用LC/MS(Agilent Technologies 1200Series)获得化合物的LC/MS光谱。LC/MS条件如下(运行时间为10分钟)：
酸性条件：A：0.05％三氟乙酸的水溶液；B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％NH3·H2O的水溶液；B：乙腈
中性条件：A：10mM NH4OAC的水溶液；B：乙腈
如无特别说明，以下实施例中，中间体和最终化合物使用硅胶柱色谱法纯化、或使用
Figure BDA0003497164190000404
CSHTM Prep-C18(5μm，OBDTM 19*150mm)色谱柱或使用XBridgeTM Prep Phenyl(5μm，OBDTM30*100mm)在反相色谱柱上通过制备性HPLC纯化。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层色谱法(TLC)硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析检测产品使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
缩略词：AcOH：乙酸；ACN：乙腈；AcCl：乙酰氯；BH3：硼烷；BF3Et2O:三氟化硼乙醚；Boc2O：碳酸叔丁氧基羰基叔丁酯；Boc：叔丁氧羰基；Conc.HCl：浓盐酸；Cbz：苄氧羰基；CbzCl：氯甲酸苄酯；CH3I：碘甲烷；Cs2CO3：碳酸铯；CuI：碘化亚铜；CBr4:四溴化碳；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶；DCM：二氯甲烷；Dioxane：1,4-二氧六环；DMF：二甲基甲酰胺；DMA：二甲基乙酰胺；DMSO：二甲亚砜；EtOH：乙醇；Et3N：三乙胺；H2：氢气；HATU:2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；K2CO3：碳酸钾；LiHMDS：双(三甲基硅基)氨基锂；LDA：二异丙基氨基锂；LiOH：氢氧化锂；MeOH：甲醇；MsCl：甲磺酰氯；MW：微波反应；MeI：碘甲烷；NaOH：氢氧化钠；NaH：氢化钠；NaN3:叠氮化钠；NaCNBH3：氰基硼氢化钠；NEt3:三乙胺；NaOMe：甲醇钠；Ph3P：三苯基磷；Pd/C：钯碳；t-BuOK：叔丁醇钾；THF：四氢呋喃；TFA：三氟乙酸；TEA：三乙胺；TFAA:三氟乙酸酐；TMSCN:三甲基氰硅烷。
制备例1中间体A1:
(S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000411
Figure BDA0003497164190000421
步骤1：中间体A1-1的制备
将3-氟-2-甲基苯甲醛(77.0克,0.56摩尔)和3-氧代丁酸乙酯(113.2克,0.87摩尔)溶于IPA(770毫升)中，在20℃-30℃时搅拌缓慢加入哌啶(4.75克,0.056摩尔)和乙酸(3.7克,0.06摩尔)。滴完后，将反应混合物在20℃搅拌4小时，然后将噻唑-2-甲酰胺盐酸盐(104.9克,0.49摩尔)和三乙胺(72.8克,0.72摩尔)依次加入到上述反应液中，加完后，将反应混合物在20℃-30℃继续搅拌12小时，然后将反应混合物在70-75℃继续搅拌8小时。将反应混合物冷却到30℃，向反应液中缓慢加入(770毫升)水，将反应悬浮液在20℃-30℃继续搅拌10小时，然后过滤，滤饼用异丙醇/水(v/v＝1:1,80毫升)和水(v/v＝1:1,80毫升)洗涤，干燥得到黄色固体4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1-1,160克,80％收率)。
步骤2：中间体A1-2的制备
将4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1-1,180克,0.5摩尔)溶于乙醇(1.8升)中，在75℃时搅拌缓慢加入(R)-(-)-1,1'-联萘-2,2'-磷酸二氢酯(174.5克,0.5摩尔)。加完后，将反应混合物在75℃并搅拌4小时，将反应混合物冷却到30℃，然后过滤，滤饼用乙醇(180毫升)洗涤，将滤饼悬浮在二氯甲烷(180升)中并加热回流，将乙醇(0.9升)加入到悬浮液中并在40度继续搅拌30分钟直至溶液澄清，将乙醇(0.9升)在40度加入到上述反应液中，在40度到60度蒸除二氯甲烷，将得到的反应液在60度继续搅拌1小时，将反应混合物冷却到30℃，然后过滤，滤饼用乙醇(180毫升)洗涤，干燥得到黄色固体(S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯单(R)-(-)-1，1'-联萘-2,2'-磷酸二氢盐(中间体A1-2,160克,45％收率)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.02-8.11(m,6H),7.42-7.52(m,4H),7.32-7.36(m,2H),7.16-7.22(m,3H),7.02-7.10(m,2H),5.83(s,1H),3.95(q,J＝7.2Hz,2H),2.45(s,3H),2.41(s,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：中间体A1-1a的制备
将(S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯单(R)-(-)-1,1'-联萘-2,2'-磷酸二氢盐(中间体A1-2,22.5克,31.8毫摩尔)悬浮在二氯甲烷(225毫升)中，在25℃时搅拌缓慢加入20％的氢氧化钠溶液(6.36克，31.8毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在25℃并搅拌1小时，反应完毕后，将反应混合物过滤，滤饼用二氯甲烷(60毫升)洗涤，有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体(中间体A1-1a)直接用于下一步反应。
步骤4：中间体A1的制备
将(S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1-1a,11.39克,31.7毫摩尔)悬浮在二氯甲烷(115毫升)中，在42℃时搅拌缓慢加入NBS(5.92克,33.3毫摩尔)。加完后，将反应混合物在42℃并搅拌0.5小时,然后将反应混合物溶液冷却到室温，反应液未经处理直接用于下一步反应。
制备例2中间体A2和A2-b
(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
(S)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000431
Figure BDA0003497164190000441
中间体A2-1的合成参考中间体A1-1，通过使用2-氯-3-氟苯甲醛代替3-氟-2-甲基苯甲醛制备得到黄色中间体A2-1。
将中间体A2-1经SFC手性拆分(柱型号：CHIRALPAK-AD-H，5cmx25cm，5μm色谱柱，流动相：20％乙醇在二氧化碳中)得到均为黄色固体的中间体A2-1a(faster eluting，保留时间为1.08分钟)和第二个组分峰中间体A2-1b(slower eluting，保留时间为1.28分钟)。MS:380.2(M+H)+。
中间体A2的合成参考中间体A1，通过使用中间体A2-1a代替中间体A1-1a制备得到(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A2)。
中间体A2-b的合成参考中间体A1，通过使用中间体A2-1b代替中间体A1-1a制备得到(S)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A2-b)。
制备例3中间体A3
(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000451
中间体A3的合成参考中间体A1，通过使用2-氯-4-氟苯甲醛代替3-氟-2-甲基苯甲醛制备得到黄色中间体A3。
制备例4中间体A4
(S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000452
中间体A4的合成参考中间体A1，通过使用3,4-二氟苯甲醛代替3-氟-2-甲基苯甲醛制备得到黄色中间体A4.
制备例5中间体A5
(S)-6-(溴甲基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000453
中间体A5的合成参考中间体A1，通过使用4-氟-2-甲基苯甲醛代替3-氟-2-甲基苯甲醛制备得到黄色中间体A5。
制备例6中间体A6
(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯
Figure BDA0003497164190000461
中间体A6的合成参考中间体A1，通过使用3-氧代丁酸甲酯代替3-氧代丁酸乙酯和2-氯-4-氟苯甲醛代替3-氟-2-甲基苯甲醛制备得到黄色中间体A6。
制备例7中间体A7
(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯
Figure BDA0003497164190000462
中间体A7的合成参考中间体A1，通过使用3-氧代丁酸甲酯代替3-氧代丁酸乙酯和2-溴-4-氟苯甲醛代替3-氟-2-甲基苯甲醛制备得到黄色中间体A7。
制备例8中间体A8
(S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯
Figure BDA0003497164190000463
中间体A8的合成参考中间体A1，通过使用3-氧代丁酸甲酯代替3-氧代丁酸乙酯和3,4-二氟-2-甲基苯甲醛代替3-氟-2-甲基苯甲醛制备得到黄色中间体A8。
制备例9中间体1-5
(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸
Figure BDA0003497164190000471
步骤1:中间体1-2的制备
将3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯盐酸盐(178毫克,1.0毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)中，在0℃时搅拌缓慢加入TEA(304毫克,3.0毫摩尔)和4-硝基苯基碳酰氯(222毫克,1.1毫摩尔)。滴完后，将反应混合物在0℃搅拌反应1小时，反应完毕后，将反应混合物(中间体1-1)未经处理直接用于下一步反应。MS:307.1(M+H)+。
将1-(叔丁基)3-甲基(S)-哌嗪-1,3-二羧酸酯(244毫克,1.0毫摩尔)在室温搅拌下加入到上述反应混合物(中间体1-1)中，反应混合物在室温继续搅拌反应12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体(S)-2-(3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,3-二氧杂氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体1-2,136.9毫克,36.1％收率)。MS:781.4(2M+Na)+。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ4.48(brs,1H),4.12(brs,1H),4.04-4.00(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.69(s,3H),2.96brs,1H),2.76-2.66(m,2H),2.59(s,6H),1.47(s,9H)。
步骤2:中间体1-3的制备
将(S)-2-(3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,3-二氧杂氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体1-2,142毫克,0.374毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入BF3·Et2O溶液(3滴)和1M硼烷四氢呋喃溶液(0.75毫升,0.75毫摩尔)并在室温继续搅拌12小时。反应混合物加入饱和碳酸钠溶液并在0度搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体(R)-2-(3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体1-3,90毫克,65.7％收率)。MS:366.2(M+H)+。
步骤3:中间体1-4的制备
将(R)-2-(3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体1-3,135毫克,0.37毫摩尔)溶于甲醇(5毫升)，在0度搅拌下向反应混合物中加入1N的氢氧化钠溶液(0.74毫升,0.74毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌反应12小时，然后用1N的稀盐酸中和反应液并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体(R)-3-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-4,123毫克,95％收率)。MS:725.4(2M+Na)+。
步骤4:中间体1-5的制备
将(R)-3-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-4,119毫克,0.339毫摩尔)溶于二氯甲烷(7毫升)和三氟乙酸(1毫升)中，反应混合物在室温搅5小时，然后将反应混合物溶液浓缩得到黄色油状物(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5,85毫克)直接用于下一步反应。MS:252.1(M+H)+。
制备例10中间体2-2
(S)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003497164190000481
步骤1:中间体2-1的制备
将(S)-2-(3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,3-二氧杂氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体1-2,284毫克,0.748毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(15毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入BF3·Et2O溶液(3滴)和1M硼烷四氢呋喃溶液(3毫升,3毫摩尔)并在室温继续搅拌12小时。反应混合物加入饱和碳酸钠溶液并在0度搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体(R)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体2-1,180毫克,71.4％收率)。MS:338.2(M+H)+。
步骤2:中间体2-2的制备
中间体2-2的合成参考中间体1-5，通过使用(R)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体2-1)代替(R)-3-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-4)制备得到(S)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(中间体2-2)。MS:238.1(M+H)+。
制备例11中间体3-2
(S)-2-(3-(甲氧基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003497164190000491
步骤1:中间体3-1的制备
将(R)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体2-1,50毫克,0.148毫摩尔),三甲基硼酸四甲基硼酸酯(23.48毫克,0.178毫摩尔)和碳酸钾(61.4毫克,0.445毫摩尔)的MeCN(2毫升)混合溶液在40度搅拌反应3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体(R)-2-(3-(甲氧基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体3-1,20毫克,38％收率)。MS:352.2(M+H)+。
步骤2:中间体3-2的制备
中间体3-2的合成参考中间体1-5，通过使用(R)-2-(3-(甲氧基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体3-1)代替(R)-3-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-4)制备得到(S)-2-(3-(甲氧基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(中间体3-2)。MS:252.1(M+H)+。
制备例12中间体4-4
(S)-2,2-二甲基-3-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1]戊烷-1-基)丙酸
Figure BDA0003497164190000501
步骤1:中间体4-1的制备
将(R)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体2-1,337毫克,1.0毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入四溴化碳(563毫克,1.698毫摩尔)和三苯基膦(445毫克,1.698毫摩尔)并在室温继续搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(R)-2-(3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体4-1,310毫克,78％收率)。MS:400.1(M+H)+。
步骤2:中间体4-2的制备
将异丁酸乙酯(116毫克,1.0毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)中，在-78度搅拌条件下向反应混合物中加入LDA(1.0毫摩尔)并继续搅拌0.5小时，然后将(R)-2-(3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体4-1,310毫克,0.775毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液加入到上述反应混合液中，并在-78度继续搅拌2小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体(R)-2-(3-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧丙基)双环[1.1]戊-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体4-2,50毫克,15％收率)。MS:422.5(M+H)+。
步骤2:中间体4-4的制备
中间体4-4的合成参考中间体1-5，通过使用(R)-2-(3-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧丙基)双环[1.1]戊-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体4-2)代替(R)-2-(3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体1-3)制备得到(S)-2,2-二甲基-3-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1]戊烷-1-基)丙酸(中间体4-4)。MS:308.1(M+H)+。
制备例13中间体5-3
(S)-3-((3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸
Figure BDA0003497164190000511
步骤1:中间体5-1的制备
将(R)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(200毫克,0.833毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入钠氢(64毫克,1.66毫摩尔)并在室温继续搅拌1小时，然后在0度搅拌条件下将(3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(273毫克,1.249毫摩尔)加入到上述反应混合液中，并在室温继续搅拌15小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物(R)-2-((3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体5-1,100毫克,32％收率)。MS:380.2(M+H)+。
步骤2:中间体5-3的制备
中间体5-3的合成参考中间体1-5，通过使用(R)-2-((3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体5-1)代替(R)-2-(3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体1-3)制备得到(S)-3-((3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体5-3)。MS:266.1(M+H)+。
制备例14中间体26-2
(S)-N-甲基-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003497164190000521
步骤1:中间体26-1的制备
将(R)-3-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-4,50毫克,0.142毫摩尔)溶于DMF(2毫升)中，在室温搅拌条件下向反应混合物中加入甲胺盐酸盐(28.8毫克,0.427毫摩尔),DIEA(55.1毫克,0.427毫摩尔)和HATU(81毫克,0.213毫摩尔)并在室温继续搅拌5小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物(R)-2-(3-(甲基氨甲酰)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体26-1,32毫克,61.7％收率)。MS:365.2(M+H)+。
步骤2:中间体26-2的制备
中间体26-2的合成参考中间体1-5，通过使用(R)-2-(3-(甲基氨甲酰)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体26-1)代替(R)-3-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-4)制备得到(S)-N-甲基-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(中间体26-2)。MS:265.1(M+H)+。
制备例15中间体6-2
(S)-2-(3-(吡咯烷-1-羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003497164190000522
中间体6-2的合成参考中间体26-2，通过使用吡咯烷代替甲胺盐酸盐制备得到(S)-2-(3-(吡咯烷-1-羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(中间体6-2)。MS:305.2(M+H)+。
制备例16中间体7-2
(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003497164190000531
中间体7-2的合成参考中间体26-2，通过使用氯化铵代替甲胺盐酸盐制备得到(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(中间体7-2)。MS:251.1(M+H)+。
制备例17中间体8-2
(S)-2-(3-((甲基磺酰基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003497164190000532
步骤1:中间体8-1的制备
将(R)-2-(3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体4-1,200mg,0.5mmol),和甲基亚磺酸钠(61mg,0.6mmol)的DMF(2毫升)混合溶液在80度搅拌反应3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体(R)-2-(3-((甲基磺酰基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体8-1,150mg,75％收率)。MS:400.2(M+H)+。
步骤2:中间体8-2的制备
将(R)-2-(3-((甲基磺酰基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体8-1,150mg,0.38mmol)溶于二氯甲烷(7毫升)和三氟乙酸(1毫升)中，反应混合物在室温搅5小时，然后将反应混合物溶液浓缩得到黄色油状物(S)-2-(3-((甲基磺酰基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(中间体8-2,101毫克)。MS:300.1(M+H)+。
制备例18中间体9-5
(S)-N-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺酰胺
Figure BDA0003497164190000541
中间体9-5的合成参考中间体46-9，通过使用1-(叔丁基)3-甲基(S)-哌嗪-1,3-二羧酸酯代替1-(叔丁基)2,3-二甲基(2S,3S)-哌嗪-1,2,3-三羧酸酯制备得到(S)-N-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺酰胺(中间体9-5)。MS:301.2(M+H)+。
制备例19中间体10-2
(S)-N-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
Figure BDA0003497164190000542
中间体10-2的合成参考中间体9-5，通过使用乙酰氯代替甲基磺酰氯制备得到(S)-N-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(中间体10-2)。MS:265.2(M+H)+。
制备例20中间体11-2
(S)-N-甲基-N-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺酰胺
Figure BDA0003497164190000551
步骤1:中间体11-1的制备
将(R)-2-(3-(甲基磺胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体9-4,100mg,0.25mmol)溶于THF(5毫升)，在0度加入钠氢(15mg,0.38mmol)并在20度搅拌反应1小时。然后将碘甲烷(54mg,0.38mmol)加入到上述反应液中并在室温搅拌反应15小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(R)-2-(3-(N-甲基磺胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体11-1,88mg,85％收率)。MS:415.2(M+H)+。
步骤2:中间体11-2的制备
将(R)-2-(3-(N-甲基磺胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体11-1,88mg,0.21mmol)溶于二氯甲烷(7毫升)和三氟乙酸(1毫升)中，反应混合物在室温搅5小时，然后将反应混合物溶液浓缩得到黄色油状物(S)-N-甲基-N-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺酰胺(中间体11-2,60毫克)。MS:315.1(M+H)+。
制备例21中间体12-2
(S)-N-甲基-N-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
Figure BDA0003497164190000552
中间体12-2的合成参考中间体11-2，通过使用乙酰氯代替甲基磺酰氯制备得到(S)-N-甲基-N-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(中间体12-2)。MS:279.2(M+H)+。
制备例22中间体13-3
(S)-2-(3-(2-氧吡咯烷-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003497164190000561
步骤1:中间体13-2的制备
将(R)-2-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体9-3,100mg,0.31mmol)溶于THF(5毫升)，在0度加入TEA(63mg,0.62mmol)和4-氯丁酰氯(52mg,0.37mmol)并在20度搅拌反应12小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物(R)-2-(3-(4-氯丁酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体13-1,114mg,86％收率)。MS:427.2(M+H)+。
将(R)-2-(3-(4-氯丁酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体13-1,114mg,0.27mmol)和钠氢(16mg,0.4mmol)的THF(5毫升)溶液在10度搅拌反应12小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物(R)-3-氧代-2-(3-(2-氧吡咯烷-1-基)双环[1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体13-2,85mg,81％收率)。MS:391.2(M+H)+。
步骤2:中间体13-3的制备
中间体13-3的合成参考中间体11-2，通过使用中间体13-2代替中间体11-1制备得到(S)-2-(3-(2-氧吡咯烷-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(中间体13-3)。MS:291.2(M+H)+。
制备例23中间体14-3
(S)-N-((3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1]戊烷-1-基)甲基)甲磺酰胺
Figure BDA0003497164190000562
步骤1:中间体14-1的制备
将(R)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体2-1,337毫克,0.999毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入甲磺酰氯(137毫克,1.199毫摩尔)和TEA(121毫克,1.199毫摩尔)并在0度继续搅拌2小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(R)-2-(3-((甲基磺酰基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体14-1,380毫克,92％收率)。MS:416.5(M+H)+。
步骤2:中间体14-2的制备
将(R)-2-(3-((甲基磺酰基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体14-1,330毫克,0.794毫摩尔)溶于DMAC(6毫升)中，在20度搅拌条件下向反应混合物中加入甲磺酰胺(83毫克,0.874毫摩尔)和碳酸铯(388毫克,1.191毫摩尔)并在80度继续搅拌2小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(R)-2-(3-(甲基磺胺甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体14-2,170毫克,52％收率)。MS:415.5(M+H)+。
步骤3:中间体14-3的制备
中间体14-3的合成参考中间体1-5，通过使用(R)-2-(3-(甲基磺胺甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体14-2)代替(R)-3-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-4)制备得到(S)-N-((3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1]戊烷-1-基)甲基)甲磺酰胺(中间体14-3)。MS:315.5(M+H)+。
制备例24中间体15
(S)-N-((3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1]戊烷-1-基)甲基)乙酰胺
Figure BDA0003497164190000571
中间体15的合成参考中间体14-3，通过使用(R)-2-(3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体4-1)代替(R)-2-(3-((甲基磺酰基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体14-1)和乙酰胺代替甲磺酰胺制备得到(S)-N-((3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1]戊烷-1-基)甲基)乙酰胺(中间体15)。MS:279.1(M+H)+。
制备例25中间体16
(S)-((3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊基-1-基)甲基)膦酸二乙酯
Figure BDA0003497164190000581
中间体16的合成参考中间体14-3，通过使用(R)-2-(3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体4-1)代替(R)-2-(3-((甲基磺酰基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体14-1)和钠氢代替Cs2CO3,THF代替DMAC,磷酸二乙酯代替甲磺酰胺制备得到(S)-((3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊基-1-基)甲基)膦酸二乙酯(中间体16)。
制备例26中间体17-3
(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-碳腈
Figure BDA0003497164190000582
步骤1:中间体17-1的制备
中间体17-1的合成参考中间体26-1，通过使用氯化铵代替甲胺盐酸盐制备得到中间体17-1。
步骤2:中间体17-2的制备
将(R)-2-(3-氨甲酰双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体17-1,100毫克,0.285毫摩尔)和TEA(43.3毫克,0.428毫摩尔)溶于二氯甲烷(6毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入TFAA(90毫克,0.428毫摩尔)并在0度继续搅拌1小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(R)-2-(3-氰基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间17-2,65毫克,68.5％收率)。MS:277.1(M-56+H)+。
步骤3:中间体17-3的制备
中间体17-3的合成参考中间体3-2，通过使用(R)-2-(3-氰基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间17-2)代替(R)-2-(3-(甲氧基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体3-1)制备得到(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-碳腈(中间体17-3)。MS:233.1(M+H)+。
制备例27中间体18-2
(S)-2-(3-(氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003497164190000591
步骤1:中间体18-1的制备
将(R)-2-(3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体4-1,100mg,0.25mmol)溶于DMF(2毫升)和1M的TBAF溶液(0.3毫升)中，将反应混合物中在80度搅拌反应1小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(R)-2-(3-(氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间18-1,66mg,78％收率)。MS:340.4(M+H)+。
步骤2:中间体18-2的制备
中间体18-2的合成参考中间体11-2，通过使用中间体18-1代替中间体11-1制备得到(S)-2-(3-(氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(中间体18-2)。MS:240.2(M+H)+。
制备例28中间体19-3
(S)-2-(3-(1,1-二氧基异噻唑烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003497164190000601
中间体19-3的合成参考中间体13-3，通过使用3-氯丙烷-1-磺酰氯代替4-氯丁酰氯制备得到(S)-2-(3-(1,1-二氧基异噻唑烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(中间体19-3)。MS:327.2(M+H)+。
制备例29中间体20-2
(S)-2-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙腈
Figure BDA0003497164190000602
中间体20-2的合成参考中间体11-2，通过使用中间体34-2代替中间体11-1制备得到(S)-2-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙腈(中间体20-2)。MS:247.2(M+H)+。
制备例30中间体21-2
Figure BDA0003497164190000603
中间体21-2的合成参考中间体9-5，通过使用氨磺酰氯代替甲基磺酰氯制备得到中间体21-2。MS:302.2(M+H)+。
制备例31中间体49-4
(S)-N-甲基-N-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊基-1-基)甘氨酸
Figure BDA0003497164190000611
步骤1:中间体49-1的制备
中间体49-1的合成参考中间体11-1，通过使用中间体9-2代替中间体9-4制备得到中间体49-1。MS:471.2(M+H)+。
步骤2:中间体49-2的制备
中间体49-4的合成参考中间体9-5，通过使用中间体49-1代替中间体9-2和2-溴乙酸叔丁酯代替甲基磺酰氯制备得到中间体49-4。MS:295.2(M+H)+。
制备例32中间体23-3
(S)-N-((3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1]戊烷-1-基)甲基)环丙烷磺酰胺
Figure BDA0003497164190000612
步骤1:中间体23-1的制备
将(R)-2-(3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体4-1,511毫克,1.276毫摩尔)溶于DMF(6毫升)和水(1毫升)中，在20度搅拌条件下向反应混合物中加入NaN3(91毫克,1.404毫摩尔)并在80度继续搅拌1小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物(R)-2-(3-(叠氮甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体23-1,463毫克,100％收率)。MS:363.4(M+H)+。
步骤2:中间体23-2的制备
将(R)-2-(3-(叠氮甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体23-1,460毫克,1.269毫摩尔)溶于四氢呋喃(6毫升)和水(2毫升)中，在20度搅拌条件下向反应混合物中加入三苯基膦(366毫克,1.396毫摩尔)并在30度继续搅拌5小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物(R)-2-(3-(氨甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体23-2-1,400毫克,94％收率)。MS:337.4(M+H)+。
将(R)-2-(3-(氨甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体23-2-1,80毫克,0.238毫摩尔)溶于四氢呋喃(6毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入TEA(372.2毫克,0.713毫摩尔)和环丙基磺酰氯(40.1毫克,0.285毫摩尔)并继续搅拌2小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物(R)-2-(3-(环丙烷磺胺甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体23-2,105毫克,100％收率)。MS:441.5(M+H)+。
步骤3:中间体23-3的制备
中间体23-3的合成参考中间体3-2，通过使用(R)-2-(3-(环丙烷磺胺甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体23-2)代替(R)-2-(3-(甲氧基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体3-1)制备得到(S)-N-((3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1]戊烷-1-基)甲基)环丙烷磺酰胺(中间体23-3)。MS:341.5(M+H)+。
制备例33中间体24-1
(S)-3-氧代-2-(3-((氨磺酰氨基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪
Figure BDA0003497164190000621
中间体24-1的合成参考中间体23-3，通过使用氨基磺酰氯代替环丙基磺酰氯制备得到(S)-3-氧代-2-(3-((氨磺酰氨基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(中间体24-1)。MS:316.1(M+H)+。
制备例34中间体25-3
(S)-2-(3-((2-氧吡咯烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003497164190000631
步骤1:中间体25-1的制备
将(R)-2-(3-(氨甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体23-2-1,80毫克,0.238毫摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入TEA(72.2毫克,0.713毫摩尔)和4-氯丁酰氯(36.9毫克,0.262毫摩尔)并继续搅拌2小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物(R)-2-(3-((4-氯丁酰胺基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体25-1,105毫克,100％收率)。MS:441.2(M+H)+。
步骤2:中间体25-2的制备
将(R)-2-(3-((4-氯丁酰胺基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体25-1,105毫克,0.238毫摩尔)溶于四氢呋喃(4毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入钠氢(13.7毫克,0.357毫摩尔)并在室温继续搅拌2小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到无色油状物(R)-3-氧代-2-(3-((2-氧吡咯烷-1-基)甲基)双环[1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体25-2,96毫克,100％收率)。MS:405.2(M+H)+。
步骤3:中间体25-3的制备
中间体25-3的合成参考中间体14-3，通过使用(R)-3-氧代-2-(3-((2-氧吡咯烷-1-基)甲基)双环[1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体25-2)代替(R)-2-(3-(甲基磺胺甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体14-2)制备得到(S)-2-(3-((2-氧吡咯烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(中间体25-3)。MS:305.2(M+H)+。
制备例35中间体27-2
(S)-2-(3-(吗啉-4-羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003497164190000641
中间体27-2的合成参考中间体26-2，通过使用吗啡啉代替甲氨盐酸盐制备得到(S)-2-(3-(吗啉-4-羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(中间体27-2)。MS:321.1(M+H)+。
制备例36中间体28-2
(S)-N-(甲基磺酰基)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003497164190000642
中间体28-2的合成参考中间体26-2，通过使用甲磺酰胺代替甲氨盐酸盐制备得到(S)-N-(甲基磺酰基)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(中间体28-2)。MS:329.2(M+H)+。
制备例37中间体29-2
(S)-N-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊基-1-基)环丙烷磺酰胺
Figure BDA0003497164190000643
中间体29-2的合成参考中间体9-5，通过使用环丙基磺酰氯代替甲基磺酰氯制备得到(S)-N-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊基-1-基)环丙烷磺酰胺(中间体29-2)。MS:327.2(M+H)+。
制备例38中间体30-2
2-(3-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊基-1-基)丙酸
Figure BDA0003497164190000651
步骤1:中间体30-1a和30-1b的制备
将(R)-2-(3-(氰基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间34-2,500mg,1.45mmol)溶于四氢呋喃(14毫升)中，在-78度搅拌条件下向反应混合物中加入LDA(2.2毫摩尔)并在继续搅拌1小时。然后将碘甲烷(246mg,1.72mmol)加入到上述反应混合液中，并缓慢升至室温并继续搅拌1小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到无色油状物(8aR)-2-(3-(1-氰乙基)双环[1.1.1]戊基-1-基)-3-氧六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体30-1a,208mg,40％收率)。MS:361.2(M+H)+和(R)-2-(3-(2-氰基丙烷-2-基)双环[1.1.1]戊基-1-基)-3-氧六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体30-1b,110mg,20％收率)。MS:375.2(M+H)+。
步骤2:中间体30-2的制备
中间体30-2的合成参考中间体34-4，通过使用中间体30-1a代替中间体34-2制备得到2-(3-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊基-1-基)丙酸(中间体30-2)。MS:280.2(M+H)+。
制备例39中间体42-1
(S)-2-甲基-2-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊基-1-基)丙酸
Figure BDA0003497164190000661
中间体42-1的合成参考中间体34-4，通过使用中间体30-1b代替中间体34-2制备得到2-(3-
((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊基-1-基)丙酸(中间体42-1)。MS:294.2(M+H)+。
制备例40中间体32-5
(S)-3-(3-硫氧六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸
Figure BDA0003497164190000662
步骤1:中间体32-1的制备
将3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯盐酸盐(0.765克,4.31毫摩尔)溶于乙醇(10毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入TEA(0.435克,4.31毫摩尔)和4-苄基1-(叔丁基)(S)-2-甲酰哌嗪-1,4-二羧酸酯(1克,2.87毫摩尔)的乙醇(10毫升)溶液并在室温继续搅拌1小时。然后将在0度搅拌下氰基硼氢化钠(0.433克,6.89毫摩尔)加入到上述反应混合液中并继续搅拌反应2小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体4-苄基1-(叔丁基)2-((3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(中间体32-1,700毫克,51.5％收率)。MS:474.3(M+H)+。
步骤2:中间体32-2的制备
将(4-苄基1-(叔丁基)2-((3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(中间体32-1,700毫克,1.478毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入4N盐酸1,4-二氧六环溶液(1毫升)并在室温继续搅拌2小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体苄基(R)-3-(((3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(中间体32-2,520毫克,86％)。MS:374.3(M+H)+。
步骤3:中间体32-3的制备
将苄基(R)-3-(((3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(中间体32-2,250毫克,0.610毫摩尔)溶于二氯甲烷(15毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入TEA(61.6毫克,0.610毫摩尔)和硫光气(70.1毫克,0.610毫摩尔)并在室温继续搅拌12小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体(S)-2-(3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-硫氧六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸苄酯(中间体32-3,160毫克,63.1％)。MS:416.2(M+H)+。
步骤4:中间体32-4的制备
将苄基(S)-2-(3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-硫氧六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸苄酯(中间体32-3,75毫克,0.181毫摩尔)的TFA(5毫升)溶液在70度搅拌1小时。将反应混合物浓缩得到黄色油状物(S)-3-(3-硫代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(中间体32-4,30毫克,59％)。MS:282.1(M+H)+。
步骤5:中间体32-5的制备
将(S)-3-(3-硫代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(中间体32-4,30毫克,0.107毫摩尔)溶于四氢呋喃(5毫升)和水(0.5毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入氢氧化锂(12.77毫克,0.533毫摩尔)并在室温继续搅拌12小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体(S)-3-(3-硫氧六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体32-5,60毫克)。MS:268.1(M+H)+。
制备例41中间体34-4
(S)-2-(3-(3-氧氧基氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190000671
步骤1:中间体34-2的制备
将(R)-2-(3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体4-1,1.2克,3.00毫摩尔)溶于DMF(5毫升)，在20度搅拌条件下向反应混合物中加入四丁基氰化铵(0.845克,3.15毫摩尔)并在80度继续搅拌反应1小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体(R)-2-(3-(氰基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体34-2,1.4克)。MS:347.2(M+H)+。
步骤2:中间体34-3的制备
将(R)-2-(3-(氰基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体34-2,1.4克,4.04毫摩尔)溶于甲醇(20毫升)，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入乙酰氯(10毫升)并在80度继续搅拌反应12小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色固体(S)-2-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸甲酯(中间体34-3,1克,89％)。MS:280.2(M+H)+。
步骤3:中间体34-4的制备
中间体34-4的合成参考中间体32-5，通过使用(S)-2-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊-1-基)乙酸甲酯(中间体34-3)代替(S)-3-(3-硫代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(中间体32-4)制备得到(S)-2-(3-(3-氧氧基氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(中间体34-4)。MS:266.1(M+H)+。
制备例42中间体46-9
(8S,8aR)-2-(3-(甲基磺胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧辛烷氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸
Figure BDA0003497164190000691
步骤1:中间体46-1的制备
将(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯叔丁酯(5.0克,25.2毫摩尔)溶于四氢呋喃(80毫升)，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入TEA(2.81克,27.7毫摩尔)和氯碳苄酯(4.52克,26.5毫摩尔)并继续搅拌反应12小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物双环[1.1.1]戊烷-1,3-二氨基甲酸苄基叔丁基酯(中间体46-1,6.34克,76％)。MS:333.4(M+H)+。
步骤2:中间体46-2的制备
中间体46-2的合成参考中间体14-3，通过使用双环[1.1.1]戊烷-1,3-二氨基甲酸苄基叔丁基酯(中间体46-1)代替(R)-2-(3-(甲基磺胺甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体14-2)制备得到(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸苄酯(中间体46-2)。MS:233.1(M+H)+。
步骤3:中间体46-3的制备
将(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸苄酯(中间体46-2,4.43克,19.1毫摩尔)和三光气(1.98克,6.685毫摩尔)溶于二氯甲烷(40毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入10％碳酸钠溶液(40毫升)并在0度继续搅拌反应1小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物(3-异氰酸酯二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸苄酯(中间体46-3)。
步骤4:中间体46-4的制备
将(3-异氰酸酯二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸苄酯(中间体46-3,4.93克,19.1毫摩尔)溶于二氯甲烷(40毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入1-(叔丁基)2,3-二甲基(2S,3S)-哌嗪-1,2,3-三羧酸酯(5.77克,19.1毫摩尔)的二氯甲烷溶液(10毫升)和DBU(872毫克,5.73毫摩尔)并在20度继续搅拌反应12小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物7-(叔丁基)8-甲基(8S,8aS)-2-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,3-二氧六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7,8(1H)-二羧酸酯(中间体46-4,3.32克,33％)。MS:529.2(M+H)+。
步骤5:中间体46-5的制备
将7-(叔丁基)8-甲基(8S,8aS)-2-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,3-二氧六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7,8(1H)-二羧酸酯(中间体46-4,3.32克,6.30毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(30毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入BF3·Et2O溶液(0.5毫升)和1M硼烷四氢呋喃溶液(24毫升,24毫摩尔)并在室温继续搅拌12小时。反应混合物加入饱和碳酸钠溶液并在0度搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到白色固体7-(叔丁基)8-甲基(8S,8aR)-2-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7,8(1H)-二羧酸酯(中间体46-5,1.32克,40％收率)。MS:515.2(M+H)+。
步骤6:中间体46-6的制备
将7-(叔丁基)8-甲基(8S,8aR)-2-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7,8(1H)-二羧酸酯(中间体46-5,650毫克,1.264毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，在搅拌条件下向反应混合物中加入钯碳(30毫克)。反应混合物在氢气作用下45度搅拌2小时，然后将混合物溶液过滤。将滤液浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物7-(叔丁基)8-甲基(8S,8aR)-2-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7,8(1H)-二羧酸酯(中间体46-6,450毫克,93％)。MS:381.2(M+H)+。
步骤7:中间体46-7的制备
将7-(叔丁基)8-甲基(8S,8aR)-2-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7,8(1H)-二羧酸酯(中间体46-6,200毫克,0.526毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入TEA(159毫克,1.579毫摩尔)和甲磺酰氯(90.0毫克,0.789毫摩尔)并在0度继续搅拌反应2小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物7-(叔丁基)8-甲基(8S，8aR)-2-(3-(甲基磺胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7,8(1H)-二羧酸酯(中间体46-7,210毫克,87％)。MS:459.2(M+H)+。
步骤8:中间体46-8的制备
将7-(叔丁基)8-甲基(8S，8aR)-2-(3-(甲基磺胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7,8(1H)-二羧酸酯(中间体46-7,210毫克,0.457毫摩尔)溶于甲醇(5毫升)，在20度搅拌下向反应混合物中加入氢氧化钠(73.2毫克,1.830毫摩尔)。将反应混合物在50度搅拌反应10小时，然后用1N的稀盐酸中和反应液并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(8S,8aR)-7-(叔丁氧羰基)-2-(3-(甲基磺胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧辛烷氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸(中间体46-8,40毫克,19％收率)。MS:445.1(M+H)+。
步骤9:中间体46-9的制备
中间体46-9的合成参考中间体1-5，通过使用(8S,8aR)-7-(叔丁氧羰基)-2-(3-(甲基磺胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧辛烷氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸(中间体46-8)代替(R)-3-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-4)制备得到(8S,8aR)-2-(3-(甲基磺胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧辛烷氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸(中间体46-9)。MS:345.2(M+H)+。
制备例43中间体47-9
(8S,8aR)-2-(3-(甲氧基甲基)双环[1.1]戊烷-1-基)-3-恶恶辛烷氢咪唑[1,5-a]吡嗪-8-羧酸
Figure BDA0003497164190000721
步骤1:中间体47-1的制备
将(1,4-二叔丁基2,3-二甲基(2S，3S)-哌嗪-1,2,3,4-四羧酸酯(8克,19.88毫摩尔)溶于二氯甲烷(100毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入TFA(20毫升)并在40度搅拌反应12小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(2S，3S)-哌嗪-2,3-二羧酸二甲酯(中间体47-1,3.5克,87％)。MS:203.1(M+H)+。
步骤2:中间体47-2的制备
将(2S，3S)-哌嗪-2,3-二羧酸二甲酯(中间体47-1,4克,19.78毫摩尔)溶于二氯甲烷(30毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入TEA(5.99克,59.3毫摩尔)和Boc2O(4.32克,19.78毫摩尔)并在室温搅拌反应12小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物1-(叔丁基)2,3-二甲基(2S，3S)-哌嗪-1,2,3-三羧酸酯(中间体47-2,4.2克,70.2％)。MS:303.1(M+H)+。
步骤3:中间体47-3的制备
将1-(叔丁基)2,3-二甲基(2S，3S)-哌嗪-1,2,3-三羧酸酯(中间体47-2,2.95克,9.77毫摩尔)溶于二氯甲烷(30毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入1-((苄氧基)甲基)-3-异氰酸酯二环[1.1.1]戊烷(2.8克,12.21毫摩尔)并在0度搅拌反应2小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物1-(叔丁基)2,3-二甲基(2S,3S)-4-((3-((苄氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨甲酰基)哌嗪-1,2,3-三羧酸酯(中间体47-3,5.2克,80％)。MS:523.3(M+H)+。
步骤4:中间体47-4的制备
将1-(叔丁基)2,3-二甲基(2S,3S)-4-((3-((苄氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨甲酰基)哌嗪-1,2,3-三羧酸酯(中间体47-3,5.2克,9.78毫摩尔)溶于乙醇(30毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入叔丁醇钾(0.220克,1.956毫摩尔)并在0度搅拌反应1小时。反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物7-(叔丁基)8-乙基(8S,8aS)-2-(3-((苄氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,3-二氧六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7,8(1H)-二羧酸酯(中间体47-4,3.4克,67.7％)。MS:514.2(M+H)+。
步骤5:中间体47-6的制备
中间体47-6的合成参考中间体46-6，通过使用7-(叔丁基)8-乙基(8S,8aS)-2-(3-((苄氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,3-二氧六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7,8(1H)-二羧酸酯(中间体47-4)代替7-(叔丁基)8-甲基(8S,8aS)-2-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,3-二氧六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7,8(1H)-二羧酸酯(中间体46-4)制备得到7-(叔丁基)8-乙基(8S,8aR)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7,8(1H)-二羧酸酯(中间体47-6)。MS:410.2(M+H)+。
步骤6:中间体47-7的制备
中间体47-7的合成参考中间体4-1，通过使用7-(叔丁基)8-乙基(8S,8aR)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7,8(1H)-二羧酸酯(中间体47-6)代替(R)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体2-1)制备得到7-(叔丁基)8-乙基(8S,8aR)-2-(3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7,8(1H)-二羧酸酯(中间体47-7)。MS:472.1(M+H)+。
步骤7:中间体47-8的制备
将7-(叔丁基)8-乙基(8S,8aR)-2-(3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7,8(1H)-二羧酸酯(中间体47-7,110毫克,0.233毫摩尔)溶于甲醇(5毫升)，在0度搅拌下向反应混合物中加入甲醇钠(25.2毫克,0.466毫摩尔)。将反应混合物在70度搅拌反应48小时，然后用1N的稀盐酸中和反应液并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(8S,8aR)-7-(叔丁氧羰基)-2-(3-(甲氧基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧辛烷氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸(中间体47-8,92毫克)。MS:396.2(M+H)+。
步骤8:中间体47-9的制备
中间体47-9的合成参考中间体1-5，通过使用(8S,8aR)-7-(叔丁氧羰基)-2-(3-(甲氧基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧辛烷氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸(中间体47-8)代替(R)-3-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-4)制备得到(8S,8aR)-2-(3-(甲氧基甲基)双环[1.1]戊烷-1-基)-3-恶恶辛烷氢咪唑[1,5-a]吡嗪-8-羧酸(中间体47-9)。MS:296.2(M+H)+。
制备例44中间体31-1
(8S,8aR)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧辛烷氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000741
中间体31-1的合成参考中间体1-5，通过使用7-(叔丁基)8-乙基(8S,8aR)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7,8(1H)-二羧酸酯(中间体47-6)代替(R)-3-(7-(叔丁氧羰基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-4)制备得到(8S,8aR)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧辛烷氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸乙酯(中间体31-1)。MS:310.2(M+H)+。
制备例45中间体33-2
(8S,8aR)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧辛烷氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸
Figure BDA0003497164190000742
中间体33-2的合成参考中间体1-5，通过使用7-(叔丁基)8-乙基(8S,8aR)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7,8(1H)-二羧酸酯(中间体47-6)代替(R)-2-(3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体1-3)制备得到(8S,8aR)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧辛烷氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸(中间体33-2)。MS:282.2(M+H)+。
制备例46中间体50-5
2-羟基-2-(3-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190000751
步骤1:中间体50-1的制备
将(R)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体2-1,100毫克,0.296毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)，在0度搅拌下向反应混合物中加入甲dess-martinperiodinane(151毫克,0.356毫摩尔)。将反应混合物在0度搅拌反应3小时，然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(R)-2-(3-甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体50-1,76毫克,76％)。MS:336.4(M+H)+。
步骤2:中间体50-2的制备
将(R)-2-(3-甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体50-1,1.4克,4.17毫摩尔)溶于二氯甲烷(25毫升)，在0度搅拌下向反应混合物中加入TEA(0.042克,0.417毫摩尔)和三甲基硅烷甲腈(0.621克,6.26毫摩尔)。将反应混合物在20度搅拌反应3小时，然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(8aR)-2-(3-(氰基((三甲基硅烷基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊基-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体50-2,1.08克,60％)。MS:435.6(M+H)+。
步骤3:中间体50-3的制备
将(8aR)-2-(3-(氰基((三甲基硅烷基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊基-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体50-2,1.08克,2.485毫摩尔)溶于甲醇(25毫升)中，在0度搅拌下向反应混合物中加入乙酰氯(5毫升)。将反应混合物在70度搅拌反应13小时，然后浓缩的到粗产物，将粗产物用乙酸乙酯稀释溶解。有机相用饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到黄色油状物2-羟基-2-(3-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊基-1-基)乙酸甲酯(中间体50-3,1.08克)。MS:296.6(M+H)+。
步骤4:中间体50-4的制备
将2-羟基-2-(3-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊基-1-基)乙酸甲酯(中间体50-3,733毫克,2.485毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)中，在0度搅拌下向反应混合物中加入10％的碳酸钠溶液(5毫升)和Boc2O(1.085克,4.97毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌反应2小时，然后用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状物(8aR)-2-(3-(1-羟基-2-甲氧基-2-氧乙基)双环[1.1.1]戊基-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体50-4,400毫克,41％)。MS:396.2(M+H)+。
步骤5:中间体50-5的制备
中间体50-5的合成参考中间体1-5，通过使用(8aR)-2-(3-(1-羟基-2-甲氧基-2-氧乙基)双环[1.1.1]戊基-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体50-4)代替(R)-2-(3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体1-3)制备得到2-羟基-2-(3-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(中间体50-5)。MS:282.2(M+H)+。
制备例47中间体51-2
2-甲氧基-2-(3-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190000761
步骤1:中间体51-1的制备
将(8aR)-2-(3-(1-羟基-2-甲氧基-2-氧乙基)双环[1.1.1]戊基-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体50-4,150毫克,0.379毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(5毫升)中，在0度搅拌条件下向反应混合物中加入钠氢(21.8毫克,0.569mmo)并在室温继续搅拌1小时。然后将碘甲烷(80.7毫克,0568毫摩尔)加入到上述反应液中并在室温继续搅拌反应15小时，然后用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到无色油状物(8aR)-2-(3-(1,2-二甲氧基-2-氧乙基)双环[1.1.1]戊-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体51-1,50毫克,34％收率)。MS:410.2(M+H)+。
步骤2:中间体51-2的制备
中间体51-2的合成参考中间体1-5，通过使用(8aR)-2-(3-(1,2-二甲氧基-2-氧乙基)双环[1.1.1]戊-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体51-1)代替(R)-2-(3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-羧酸叔丁酯(中间体1-3)制备得到2-甲氧基-2-(3-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(中间体51-2)。MS:296.2(M+H)+。
制备例48中间体43-7
2-(3-((8S,8aR)-8-(甲氧基甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190000781
步骤1:中间体43-1的制备
中间体43-1的合成参考中间体46-5，通过使用中间体47-4代替中间体46-4制备得到中间体43-1。MS:458.1(M+H)+。
步骤2:中间体43-2的制备
中间体43-2的合成参考中间体51-1，通过使用中间体43-1代替中间体50-4制备得到中间体43-2。MS:472.3(M+H)+。
步骤3:中间体43-4的制备
中间体43-4的合成参考中间体47-7，通过使用中间体43-2代替中间体47-5制备得到中间体43-4。MS:444.3(M+H)+。
步骤4:中间体43-5的制备
中间体43-5的合成参考中间体34-2，通过使用中间体43-4代替中间体4-1制备得到中间体43-5。MS:391.2(M+H)+。
步骤5:中间体43-6的制备
中间体43-6的合成参考中间体50-3，通过使用中间体43-5代替中间体50-2制备得到中间体43-6。MS:338.2(M+H)+。
步骤6:中间体43-7的制备
中间体43-7的合成参考中间体46-8，通过使用中间体43-6代替中间体46-7制备得到中间体43-7。MS:310.2(M+H)+。
制备例49中间体A9
(S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000791
中间体A9的合成参考中间体A1，通过使用3,4-二氟-2-甲基苯甲醛代替3-氟-2-甲基苯甲醛制备得到中间体A9。
制备例50中间体52-5
(S)-4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
Figure BDA0003497164190000792
中间体52-5的合成参考中间体1-5，通过使用4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯盐酸盐代替3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯盐酸盐制备得到中间体52-5。MS:294.2(M+H)+。
制备例51中间体53-5
(S)-4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.1.1]己烷-1-羧酸
Figure BDA0003497164190000801
中间体53-5的合成参考中间体1-5，通过使用4-氨基双环[2.1.1]己烷-1-羧酸甲酯盐酸盐代替3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯盐酸盐制备得到中间体53-5。MS:266.2(M+H)+。
制备例52中间体54-5
(S)-2-(4-(3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.1.1]己-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190000802
中间体54-5的合成参考中间体34-4，通过使用中间体53-2代替中间体1-2制备得到中间体54-5。MS:280.2(M+H)+。
制备例53中间体55-5
(S)-4-(3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
Figure BDA0003497164190000803
中间体55-5的合成参考中间体1-5，通过使用4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯盐酸盐代替3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯盐酸盐制备得到中间体55-5。MS:280.2(M+H)+。
制备例54中间体56-5
(S)-4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)立方烷-1-羧酸
Figure BDA0003497164190000811
中间体56-5的合成参考中间体1-5，通过使用(1r,2R,3R,4s,5s,6S,7S,8r)-4-氨基立方烷-1-羧酸甲酯盐酸盐代替3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯盐酸盐制备得到中间体56-5。MS:288.2(M+H)+。
制备例55中间体57-5
(S)-2-(4-(3-氧六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190000812
中间体57-5的合成参考中间体34-4，通过使用中间体53-2代替中间体1-2制备得到中间体57-5。MS:458.1(M+H)+。
实施例1
化合物1:
3-((S)-7-(((S)-5-(乙氧羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸
Figure BDA0003497164190000813
Figure BDA0003497164190000821
将(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5,85毫克,0.339毫摩尔)溶于二氯甲烷(6毫升)中，在20℃时搅拌加入2,2,6,6-四甲基哌啶(85毫克,0.6毫摩尔)和(S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物A1,149毫克,0.339毫摩尔)的二氯甲烷(6毫升)溶液。滴完后，将反应混合物在20℃搅拌12小时，然后加入1N的盐酸溶液，并用乙酸乙酯稀释萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水干燥硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩得到粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备的到黄色固体3-((S)-7-(((S)-5-(乙氧羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(化合物1,30毫克,14.5％收率)。MS:609.3(M+H)+。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.17-7.09(m,2H),6.96-6.89(m,1H),5.99(s,1H),4.15(d,J＝16.0Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.96(d,J＝16.0Hz,1H),3.88-3.78(m,2H),3.42(t,J＝8.8Hz,1H),3.19-3.09(m,1H),3.05-3.01(m,1H),2.95-2.88(m,2H),2.51(d,J＝2.0Hz,3H),2.37-2.26(m,1H),2.20(s,6H),2.19(t,J＝10.8Hz,1H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2
化合物2:
(S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(((S)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000822
化合物2的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(中间体2-2)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物2。
化合物2(15毫克)。MS:595.3(M+H)+。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),6.96-6.88(m,1H),5.98(s,1H),4.09(d,J＝16.0Hz,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.87(d,J＝16.0Hz,1H),3.86-3.72(m,2H),3.61(s,2H),3.47(t,J＝8.8Hz,1H),3.14-3.09(m,1H),3.07-3.02(m,1H),2.99-2.81(m,2H),2.52(d,J＝2.0Hz,3H),2.35-2.32(m,1H),2.16(t,J＝10.8Hz,1H),1.96(s,6H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例3
化合物3:
(S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(((S)-2-(3-(甲氧基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000831
化合物3的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(3-(甲氧基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(中间体3-2)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物3。
化合物3(18.6毫克)。MS:609.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.29–7.24(m,1H),7.23–7.16(m,1H),7.03–6.96(m,1H),5.98(s,1H),4.64(s,1H),4.49(d,J＝16.1Hz,1H),4.15–3.98(m,4H),3.69–3.56(m,3H),3.49(s,2H),3.41(d,J＝12.5Hz,1H),3.35(s,3H),3.17(dd,J＝9.7,3.8Hz,3H),2.45(d,J＝2.1Hz,3H),2.01(s,6H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例4
化合物4:
3-(3-((S)-7-(((S)-5-(乙氧基羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1]戊烷-1-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure BDA0003497164190000841
化合物4的合成参考化合物1，通过使用(S)-2,2-二甲基-3-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1]戊烷-1-基)丙酸(中间体4-4)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物4。
化合物4(16.7毫克)。MS:665.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.0Hz,1H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(q,J＝7.3Hz,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.98(s,1H),4.70(d,J＝16.1Hz,1H),4.52(d,J＝16.1Hz,1H),4.06(m,4H),3.69(d,J＝12.0Hz,2H),3.60–3.53(m,1H),3.40(t,J＝13.4Hz,1H),3.25–3.08(m,3H),2.45(s,3H),2.00(s,6H),1.86(s,2H),1.18(s,6H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例5
化合物5:
3-((7-(((S)-5-(乙氧羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸
Figure BDA0003497164190000851
化合物5的合成参考化合物1，通过使用(S)-3-((3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体5-3)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物5。
化合物5(25.1毫克)。MS:623.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝2.9Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.24–7.17(m,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.99(s,1H),4.71(dd,J＝16.1,4.6Hz,1H),4.53(d,J＝16.0Hz,1H),4.08(q,J＝7.2Hz,4H),3.70(q,J＝8.7,6.6Hz,3H),3.51–3.32(m,2H),3.29–3.07(m,4H),2.45(d,J＝2.0Hz,3H),2.00(d,J＝2.8Hz,6H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例6
化合物6:
(4S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-((3-氧代-2-(3-(吡咯烷-1-羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000852
化合物6的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(3-(吡咯烷-1-羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(中间体6-2)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物6。
化合物6(55.1毫克)。MS:662.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(d,J＝3.0Hz,1H),7.89(d,J＝3.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(m,1H),7.00(t,J＝9.0Hz,1H),5.99(s,1H),4.71(d,J＝16.1Hz,1H),4.54(d,J＝16.1Hz,1H),4.08(m,4H),3.71(d,J＝12.3Hz,3H),3.65–3.54(m,3H),3.43(t,J＝6.9Hz,3H),3.26–3.08(m,4H),2.43(d,J＝17.1Hz,9H),1.99(m,2H),1.85(m,2H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例7
化合物7:
(4S)-6-((2-(3-氨甲酰双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000861
化合物7的合成参考化合物1，通过使用(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(中间体7-2)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物7。
化合物7(25.1毫克)。MS:608.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.89(d,J＝3.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(m,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.99(s,1H),4.70(d,J＝16.1Hz,1H),4.53(d,J＝16.0Hz,1H),4.17–4.01(m,4H),3.70(d,J＝12.2Hz,2H),3.61(t,J＝9.0Hz,1H),3.26–3.11(m,3H),2.45(d,J＝2.0Hz,3H),2.31(s,6H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例8
化合物8:
(S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(((S)-2-(3-((甲基磺酰基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000871
化合物8的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(3-((甲基磺酰基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(中间体8-2)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物8。
化合物8(17.3毫克)。MS:657.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(q,J＝7.4Hz,1H),7.00(t,J＝9.0Hz,1H),5.99(s,1H),4.72(d,J＝16.0Hz,1H),4.53(d,J＝16.0Hz,1H),4.22–3.97(m,4H),3.72(d,J＝12.1Hz,2H),3.63–3.56(m,1H),3.44(d,J＝11.8Hz,3H),3.26–3.08(m,3H),2.95(s,3H),2.45(s,3H),2.24(s,6H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例9
化合物9:
(S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(((S)-2-(3-(甲基磺胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000872
化合物9的合成参考化合物1，通过使用(S)-N-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺酰胺(中间体9-5)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物9。
化合物9(15.8毫克)。MS:658.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.0Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(q,J＝7.3Hz,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.98(s,1H),4.70(d,J＝16.1Hz,1H),4.52(d,J＝16.1Hz,1H),4.21–3.99(m,4H),3.70(d,J＝12.1Hz,2H),3.61(t,J＝8.9Hz,1H),3.42(t,J＝13.3Hz,1H),3.27–3.07(m,3H),2.95(s,3H),2.45(d,J＝2.1Hz,3H),2.32(s,6H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例10
化合物10:
(S)-6-(((S)-2-(3-乙酰氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000881
化合物10的合成参考化合物1，通过使用(S)-N-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(中间体10-2)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物10。
化合物10(15.3毫克)。MS:622.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.0Hz,1H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(q,J＝7.4Hz,1H),7.00(t,J＝9.0Hz,1H),5.99(s,1H),4.71(d,J＝15.9Hz,1H),4.53(d,J＝16.0Hz,1H),4.22–3.98(m,4H),3.71(d,J＝12.0Hz,2H),3.60(d,J＝5.3Hz,1H),3.42(t,J＝13.3Hz,1H),3.27–3.12(m,3H),2.45(s,3H),2.33(s,6H),1.89(s,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例11
化合物11:
(S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(((S)-2-(3-(N-甲基甲基磺胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000891
化合物11的合成参考化合物1，通过使用(S)-N-甲基-N-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺酰胺(中间体11-2)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物11。
化合物11(11.3毫克)。MS:672.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(td,J＝7.9,5.4Hz,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.99(s,1H),4.72(d,J＝15.9Hz,1H),4.53(d,J＝16.1Hz,1H),4.16(td,J＝8.3,4.1Hz,1H),4.12–4.00(m,3H),3.78–3.67(m,2H),3.63(d,J＝9.0Hz,1H),3.44(ddd,J＝15.0,12.6,3.1Hz,1H),3.28–3.11(m,3H),2.87(d,J＝9.9Hz,6H),2.45(d,J＝2.1Hz,3H),2.37(s,6H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例12
化合物12:
(S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(((S)-2-(3-(N-甲基乙酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000901
化合物12的合成参考化合物1，通过使用(S)-N-甲基-N-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺(中间体12-2)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物12。
化合物12(15.9毫克)。MS:636.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.89(d,J＝3.1Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(td,J＝7.9,5.5Hz,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.99(s,1H),4.72(d,J＝16.0Hz,1H),4.53(d,J＝16.0Hz,1H),4.16(dt,J＝7.6,3.9Hz,1H),4.08(q,J＝7.0Hz,3H),3.72(d,J＝12.2Hz,2H),3.67–3.55(m,1H),3.44(t,J＝13.6Hz,1H),3.28–3.11(m,3H),2.95(d,J＝36.3Hz,3H),2.56–2.30(m,9H),2.10(d,J＝26.7Hz,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例13
化合物13:
(S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(((S)-3-氧代-2-(3-(2-氧吡咯烷-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000902
化合物13的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(3-(2-氧吡咯烷-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(中间体13-3)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物13。
化合物13(11.5毫克)。MS:648.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.89(d,J＝3.1Hz,1H),7.27(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.20(td,J＝7.9,5.5Hz,1H),7.00(ddd,J＝9.5,8.1,1.3Hz,1H),5.99(s,1H),4.71(d,J＝16.0Hz,1H),4.53(d,J＝16.1Hz,1H),4.20–4.00(m,4H),3.72(dd,J＝11.7,4.0Hz,2H),3.62(dd,J＝9.6,8.4Hz,1H),3.49–3.38(m,3H),3.26–3.12(m,3H),2.43(d,J＝11.2Hz,9H),2.35(t,J＝8.1Hz,2H),2.02(tt,J＝7.9,6.8Hz,2H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例14
化合物14:
(S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(((S)-2-(3-(甲基磺胺甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000911
化合物14的合成参考化合物1，通过使用(S)-N-((3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1]戊烷-1-基)甲基)甲磺酰胺(中间体14-3)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物14。
化合物14(12.4毫克)。MS:672.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.03–7.94(m,1H),7.93–7.84(m,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.00(t,J＝9.0Hz,1H),5.98(s,1H),4.71(d,J＝16.0Hz,1H),4.53(d,J＝16.1Hz,1H),4.07(tt,J＝14.2,5.9Hz,4H),3.70(d,J＝12.0Hz,2H),3.60(t,J＝9.1Hz,1H),3.41(t,J＝13.5Hz,1H),3.26–3.10(m,5H),2.91(d,J＝1.8Hz,3H),2.45(s,3H),2.01(s,6H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例15
化合物15:
(S)-6-(((S)-2-(3-(乙酰氨基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000921
化合物15的合成参考化合物1，通过使用(S)-N-((3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1]戊烷-1-基)甲基)乙酰胺(中间体15)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物15。
化合物15(15.3毫克)。MS:636.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(td,J＝7.9,5.5Hz,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.98(s,1H),4.70(d,J＝16.0Hz,1H),4.52(d,J＝16.0Hz,1H),4.17–4.00(m,4H),3.70(d,J＝12.0Hz,2H),3.58(t,J＝9.0Hz,1H),3.47–3.38(m,1H),3.35(s,2H),3.25–3.10(m,3H),2.45(d,J＝2.0Hz,3H),1.96(d,J＝11.9Hz,9H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例16
化合物16:
(S)-6-(((S)-2-(3-((二乙氧基磷酰基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000922
化合物16的合成参考化合物1，通过使用(S)-((3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊基-1-基)甲基)膦酸二乙酯(中间体16)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物16。
化合物16(11.3毫克)。MS:715.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(td,J＝7.9,5.4Hz,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.98(s,1H),4.70(d,J＝16.1Hz,1H),4.52(d,J＝16.1Hz,1H),4.16–4.00(m,8H),3.69(d,J＝11.8Hz,2H),3.59(t,J＝9.0Hz,1H),3.37-3.44(m,1H),3.25–3.09(m,3H),2.45(d,J＝2.0Hz,3H),2.18(d,J＝18.8Hz,2H),2.11(s,6H),1.32(t,J＝7.0Hz,6H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例17
化合物17:
(S)-6-(((S)-2-(3-氰基双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000931
化合物17的合成参考化合物1，通过使用(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-碳腈(中间体17-3)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物17。
化合物17(17.3毫克)。MS:590.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(m,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.98(s,1H),4.67(d,J＝16.1Hz,1H),4.50(d,J＝16.1Hz,1H),4.06(m,4H),3.70–3.57(m,3H),3.40(m,1H),3.21–3.05(m,3H),2.55(s,7H),2.45(d,J＝2.0Hz,3H)。
实施例18
化合物18:
(S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(((S)-2-(3-(氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000941
化合物18的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(3-(氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(中间体18-2)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物18。
化合物18(8.9毫克)。MS:597.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),7.99(d,J＝3.2Hz,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.22–7.09(m,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),5.87(s,1H),4.47(d,J＝47.7Hz,2H),4.07–3.82(m,4H),3.64(dt,J＝13.4,6.4Hz,2H),3.35(s,1H),2.98–2.71(m,4H),2.43(d,J＝2.0Hz,3H),2.18(d,J＝3.4Hz,1H),1.93(s,7H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例19
化合物19:
(S)-6-(((S)-2-(3-(1,1-二氧基异噻唑烷-2-基)双环[1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000942
化合物19的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(3-(1,1-二氧基异噻唑烷-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(中间体19-3)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物19。
化合物19(5.9毫克)。MS:684.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(td,J＝8.0,5.5Hz,1H),7.00(dd,J＝9.7,8.0Hz,1H),5.98(s,1H),4.70(d,J＝16.1Hz,1H),4.52(d,J＝16.1Hz,1H),4.19–3.99(m,4H),3.70(d,J＝12.2Hz,2H),3.61(t,J＝9.0Hz,1H),3.42(ddd,J＝15.0,12.7,3.1Hz,1H),3.30–3.26(m,2H),3.25–3.10(m,5H),2.45(d,J＝2.0Hz,3H),2.40–2.26(m,8H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例20
化合物20:
(S)-6-(((S)-2-(3-(氰基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000951
化合物20的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙腈(中间体20-2)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物20。
化合物20(25.9毫克)。MS:604.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(td,J＝8.0,5.5Hz,1H),7.00(dd,J＝9.7,7.9Hz,1H),5.98(s,1H),4.70(d,J＝16.1Hz,1H),4.53(d,J＝16.0Hz,1H),4.21–3.97(m,4H),3.70(dd,J＝12.2,3.1Hz,2H),3.61(dd,J＝9.6,8.4Hz,1H),3.42(ddd,J＝15.0,12.5,3.1Hz,1H),3.26–3.09(m,3H),2.81(s,2H),2.45(d,J＝2.0Hz,3H),2.11(s,6H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例21
化合物21:
(S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(((S)-3-氧代-2-(3-(氨磺酰氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000961
化合物21的合成参考化合物1，通过使用中间体21-2代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物21。
化合物21(4.3毫克)。MS:659.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.2Hz,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.23–7.16(m,1H),7.00(dd,J＝9.7,8.1Hz,1H),5.98(s,1H),4.68(d,J＝16.1Hz,1H),4.51(d,J＝16.1Hz,1H),4.17–4.00(m,4H),3.72–3.55(m,3H),3.40(dd,J＝13.8,10.7Hz,1H),3.25–3.06(m,3H),2.45(d,J＝2.0Hz,3H),2.32(s,6H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例22
化合物22:
2-(3-((S)-7-(((S)-5-(乙氧羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190000962
化合物22的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(3-(3-氧氧基氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(中间体34-4)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物22。
化合物22(6.3毫克)。MS:623.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(td,J＝7.9,5.5Hz,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.98(s,1H),4.71(d,J＝16.0Hz,1H),4.53(d,J＝16.1Hz,1H),4.22–3.95(m,4H),3.70(dd,J＝12.1,3.0Hz,2H),3.59(t,J＝9.0Hz,1H),3.42(td,J＝14.7,13.7,3.1Hz,1H),3.27–3.08(m,3H),2.57(s,2H),2.45(d,J＝2.0Hz,3H),2.07(s,6H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例23
化合物23:
(S)-6-(((S)-2-(3-(环丙烷磺胺甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000971
化合物23的合成参考化合物1，通过使用(S)-N-((3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1]戊烷-1-基)甲基)环丙烷磺酰胺(中间体23-3)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物23。
化合物23(9毫克)。MS:698.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(td,J＝7.9,5.4Hz,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.98(s,1H),4.70(d,J＝16.1Hz,1H),4.53(d,J＝16.1Hz,1H),4.18–4.00(m,4H),3.76–3.65(m,2H),3.63–3.55(m,1H),3.41(t,J＝12.1Hz,1H),3.29–3.11(m,5H),2.54–2.41(m,4H),2.01(s,6H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H),1.05–0.93(m,4H)。
实施例24
化合物24:
(S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(((S)-3-氧代-2-(3-((氨磺酰氨基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000981
化合物24的合成参考化合物1，通过使用(S)-3-氧代-2-(3-((氨磺酰氨基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(中间体24-1)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物24。
化合物24(5毫克)。MS:673.1(M+H)+。
实施例25
化合物25:
(S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(((S)-3-氧代-2-(3-((2-氧吡咯烷-1-基)甲基)双环[1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000982
化合物25的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(3-((2-氧吡咯烷-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(中间体25-3)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物25。
化合物25(15毫克)。MS:662.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(td,J＝8.0,5.5Hz,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,1H),5.98(s,1H),4.70(d,J＝16.0Hz,1H),4.53(d,J＝16.1Hz,1H),4.19–3.99(m,4H),3.70(d,J＝12.0Hz,2H),3.62–3.36(m,7H),3.25–3.09(m,3H),2.45(d,J＝2.1Hz,3H),2.37(t,J＝8.1Hz,2H),2.10–1.96(m,8H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例26
化合物26:
(S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(((S)-2-(3-(甲氨基甲酸甲酯)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧基环水咪唑[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190000991
化合物26的合成参考化合物1，通过使用(S)-N-甲基-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(中间体26-2)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物26。
化合物26(35毫克)。MS:622.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.89(d,J＝3.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(q,J＝7.5Hz,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.98(s,1H),4.70(d,J＝16.0Hz,1H),4.53(d,J＝16.0Hz,1H),4.08(q,J＝6.9Hz,4H),3.70(d,J＝12.3Hz,2H),3.61(t,J＝9.0Hz,1H),3.41(t,J＝13.4Hz,1H),3.25–3.09(m,3H),2.71(s,3H),2.45(d,J＝2.2Hz,3H),2.29(s,6H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例27
化合物27:
(S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(((S)-2-(3-(吗啉-4-羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190001001
化合物27的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(3-(吗啉-4-羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮(中间体27-2)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物27。
化合物27(25.1毫克)。MS:678.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.06–7.83(m,2H),7.32–7.14(m,2H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.98(s,1H),4.70(d,J＝16.1Hz,1H),4.52(d,J＝16.1Hz,1H),4.17–4.01(m,4H),3.71–3.62(m,9H),3.59–3.53(m,2H),3.42(t,J＝13.3Hz,1H),3.19(ddd,J＝22.8,15.1,9.9Hz,3H),2.44(d,J＝10.0Hz,9H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例28
化合物28:
(S)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(((S)-2-(3-((甲基磺酰基)氨甲酰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190001002
化合物28的合成参考化合物1，通过使用(S)-N-(甲基磺酰基)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(中间体28-2)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物28。
化合物28(15.1毫克)。MS:686.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(td,J＝7.9,5.5Hz,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.99(s,1H),4.70(d,J＝16.0Hz,1H),4.56–4.50(m,1H),4.19–4.01(m,4H),3.77–3.67(m,2H),3.61(t,J＝9.0Hz,1H),3.47–3.37(m,1H),3.25–3.11(m,5H),3.05(s,1H),2.51–2.26(m,9H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例29
化合物29:
(S)-6-(((S)-2-(3-(环丙烷磺酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190001011
化合物29的合成参考化合物1，通过使用(S)-N-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊基-1-基)环丙烷磺酰胺(中间体29-2)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物29。
化合物29(35.1毫克)。MS:684.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(q,J＝7.3Hz,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.98(s,1H),4.69(d,J＝16.1Hz,1H),4.51(d,J＝16.1Hz,1H),4.19–3.98(m,4H),3.68(d,J＝12.1Hz,2H),3.61(t,J＝9.0Hz,1H),3.41(t,J＝12.4Hz,1H),3.23–3.07(m,3H),2.51(td,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.45(d,J＝2.1Hz,3H),2.32(s,6H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H),1.08–0.97(m,4H)。
实施例30
化合物30:
2-(3-((S)-7-(((S)-5-(乙氧羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙酸
Figure BDA0003497164190001021
化合物30的合成参考化合物1，通过使用2-(3-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊基-1-基)丙酸(中间体30-2)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物30。
化合物30(25.1毫克)。MS:637.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.1,5.7Hz,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.98(s,1H),4.69(d,J＝16.1Hz,1H),4.52(d,J＝16.1Hz,1H),4.16–3.99(m,4H),3.68(dd,J＝12.1,3.1Hz,2H),3.64–3.54(m,1H),3.47–3.34(m,1H),3.23–3.08(m,3H),2.66(q,J＝7.0Hz,1H),2.45(d,J＝2.0Hz,3H),2.00(s,6H),1.11(dt,J＝7.1,3.6Hz,6H)。
实施例31
化合物31:
(8aR)-7-(((S)-5-(乙氧羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧辛烷氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190001031
化合物31的合成参考化合物1，通过使用(8S,8aR)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧辛烷氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸乙酯(中间体31-1)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物31。
化合物31(19.1毫克)。MS:667.2(M+H)+。
实施例32
化合物32:
3-((S)-7-(((S)-5-(乙氧羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-硫氧六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸
Figure BDA0003497164190001032
化合物32的合成参考化合物1，通过使用(S)-3-(3-硫氧六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体32-5)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物32。
化合物32(35毫克)。MS:625.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝2.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.31–7.13(m,2H),6.99(t,J＝8.8Hz,1H),5.99(s,1H),4.73–4.56(m,2H),4.45(d,J＝16.2Hz,1H),4.30(s,1H),4.07(q,J＝7.4Hz,2H),3.84(q,J＝10.2Hz,1H),3.64(d,J＝14.5Hz,2H),3.41(t,J＝12.9Hz,2H),3.34(s,1H),3.11(s,1H),2.51(d,J＝4.4Hz,6H),2.46(s,3H),1.11(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例33
化合物33:
(8S,8aR)-7-(((S)-5-(乙氧羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊基-1-基)-3-氧代八氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸
Figure BDA0003497164190001041
化合物33的合成参考化合物1，通过使用(8S,8aR)-2-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧辛烷氧基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸(中间体33-2)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物33。
化合物33(18.1毫克)。MS:639.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.17–8.06(m,2H),7.26(m,2H),7.04(t,J＝8.4Hz,1H),6.09(d,J＝6.1Hz,1H),4.32(dd,J＝16.9,4.5Hz,1H),4.09(m,2H),3.97(dd,J＝16.6,3.8Hz,1H),3.88–3.75(m,2H),3.65–3.56(m,3H),3.50(d,J＝10.0Hz,2H),3.12(m,2H),2.78–2.59(m,1H),2.49(s,3H),1.99(s,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例34
化合物34:
2-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-3-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190001051
化合物34的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(3-(3-氧氧基氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(中间体34-4)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)和(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-3-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A2)代替(S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1)制备得到黄色固体化合物34。
化合物34(25.1毫克)。MS:643.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.89(d,J＝3.0Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),7.28–7.18(m,1H),6.24(s,1H),4.77–4.68(m,1H),4.58–4.49(m,1H),4.17–3.99(m,4H),3.75–3.66(m,2H),3.59(t,J＝9.0Hz,1H),3.40(t,J＝13.2Hz,1H),3.26–3.11(m,3H),2.57(s,2H),2.07(s,6H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例35
化合物35:
2-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190001061
化合物35的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(3-(3-氧氧基氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(中间体34-4)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)和(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A3)代替(S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1)制备得到黄色固体化合物35。
化合物35(65毫克)。MS:643.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(d,J＝3.0Hz,1H),7.89(d,J＝3.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),7.28(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.11(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.19(s,1H),4.72(d,J＝16.0Hz,1H),4.53(d,J＝16.0Hz,1H),4.18–3.99(m,4H),3.70(d,J＝12.1Hz,2H),3.59(t,J＝9.0Hz,1H),3.40(t,J＝13.0Hz,1H),3.27–3.08(m,3H),2.57(s,2H),2.07(s,6H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例36
化合物36:
2-(3-((S)-7-(((S)-6-(3,4-二氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190001071
化合物36的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(3-(3-氧氧基氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(中间体34-4)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)和(S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A4)代替(S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1)制备得到黄色固体化合物36。
化合物36(25毫克)。MS:627.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(d,J＝3.0Hz,1H),7.83(d,J＝2.7Hz,1H),7.19(s,3H),5.70(s,1H),4.30(d,J＝16.0Hz,1H),4.20–4.02(m,3H),3.97–3.81(m,2H),3.49(t,J＝8.9Hz,1H),3.29–3.01(m,5H),2.55(s,3H),2.04(s,6H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例37
化合物37:
2-(3-((S)-7-(((S)-5-(乙氧羰基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190001081
化合物37的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(3-(3-氧氧基氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(中间体34-4)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)和(S)-6-(溴甲基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A5)代替(S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1)制备得到黄色固体化合物37。
化合物37(5毫克)。MS:623.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.37(t,J＝7.2Hz,1H),6.99–6.83(m,2H),5.93(s,1H),4.52(d,J＝16.3Hz,1H),4.34(d,J＝16.3Hz,1H),4.04(dd,J＝21.8,13.5Hz,4H),3.55(t,J＝9.0Hz,1H),3.46(s,2H),3.13(dd,J＝10.1,3.9Hz,1H),2.91(d,J＝43.7Hz,2H),2.57(d,J＝4.5Hz,5H),2.06(s,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例38
化合物38:
2-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190001091
化合物38的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(3-(3-氧氧基氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(中间体34-4)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)和(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体A6)代替(S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1)制备得到黄色固体化合物38。
化合物38(9毫克)。MS:630.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(s,1H),7.89(s,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.9Hz,1H),6.17(s,1H),4.72(d,J＝16.0Hz,1H),4.54(d,J＝16.0Hz,1H),4.16–3.99(m,2H),3.70(d,J＝12.1Hz,2H),3.63(s,3H),3.58(d,J＝8.9Hz,1H),3.40(t,J＝13.7Hz,1H),3.17(q,J＝12.4,11.3Hz,3H),2.57(s,2H),2.07(s,6H)。
实施例39
化合物39:
2-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190001101
化合物39的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(3-(3-氧氧基氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(中间体34-4)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)和(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体A7)代替(S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1)制备得到黄色固体化合物39。
化合物39(5.9毫克)。MS:674.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(s,1H),7.89(s,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.14(t,J＝8.5Hz,1H),6.17(s,1H),4.73(d,J＝16.0Hz,1H),4.54(d,J＝16.0Hz,1H),4.17–3.99(m,2H),3.70(d,J＝12.5Hz,2H),3.63(s,3H),3.58(d,J＝9.2Hz,1H),3.40(t,J＝13.6Hz,1H),3.19(dd,J＝21.2,11.2Hz,3H),2.57(s,2H),2.07(s,6H)。
实施例40
化合物40:
3-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1]戊烷-1-基)-2,2-二甲基丙酸
Figure BDA0003497164190001111
化合物40的合成参考化合物1，通过使用(S)-2,2-二甲基-3-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1]戊烷-1-基)丙酸(中间体4-4)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)和(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体A6)代替(S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1)制备得到黄色固体化合物40。
化合物40(25毫克)。MS:686.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.89(d,J＝3.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),7.28(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.14–7.07(m,1H),6.18(s,1H),4.71(d,J＝16.0Hz,1H),4.52(d,J＝16.0Hz,1H),4.06(qd,J＝15.1,14.3,5.2Hz,4H),3.68(d,J＝12.2Hz,2H),3.56(t,J＝9.3Hz,1H),3.43–3.34(m,1H),3.23–3.09(m,3H),2.00(s,6H),1.86(s,2H),1.18(s,7H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例41
化合物41:
2-(3-((S)-7-(((S)-6-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190001121
化合物41的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(3-(3-氧氧基氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(中间体34-4)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)和(S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体A8)代替(S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1)制备得到黄色固体化合物41。
化合物41(16毫克)。MS:627.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.29–7.21(m,1H),7.09(q,J＝8.9Hz,1H),5.93(s,1H),4.70(d,J＝16.1Hz,1H),4.52(d,J＝16.1Hz,1H),4.13–4.01(m,4H),3.71(s,1H),3.59(t,J＝9.1Hz,1H),3.41(t,J＝13.1Hz,1H),3.17(ddd,J＝13.0,7.8,4.3Hz,2H),2.57(s,2H),2.49(d,J＝2.2Hz,3H),2.07(s,6H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例42
化合物42:
2-(3-((S)-7-(((S)-5-(乙氧基羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1]戊烷-1-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0003497164190001131
化合物42的合成参考化合物1，通过使用2-(3-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊基-1-基)丙酸(中间体42-1)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物42。
化合物42(15毫克)。MS:651.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.85(d,J＝3.1Hz,1H),7.30–7.13(m,2H),6.98(t,J＝8.9Hz,1H),5.98(s,1H),4.59(d,J＝16.1Hz,1H),4.41(d,J＝16.3Hz,1H),4.10–3.96(m,4H),3.58–3.49(m,3H),3.36(s,1H),3.14(dd,J＝9.8,3.9Hz,1H),3.04(s,1H),2.95(s,1H),2.46(d,J＝2.0Hz,3H),1.97(s,6H),1.13(d,J＝15.7Hz,9H)。
实施例43
化合物43:
2-(3-((8S,8aR)-7-(((S)-5-(乙氧基羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-8-(甲氧基甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190001132
化合物43的合成参考化合物1，通过使用2-(3-((8S,8aR)-8-(甲氧基甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(中间体43-7)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物43。
化合物43(25毫克)。MS:667.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.01(d,J＝3.1Hz,1H),7.93(d,J＝3.0Hz,1H),7.32–7.16(m,2H),7.01(t,J＝8.9Hz,1H),6.01(s,1H),4.96(d,J＝16.3Hz,1H),4.60(d,J＝16.3Hz,1H),4.30(d,J＝7.6Hz,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(dt,J＝13.3,8.6Hz,4H),3.54(d,J＝20.0Hz,5H),3.46–3.34(m,2H),3.25(d,J＝12.0Hz,1H),2.57(s,2H),2.46(s,3H),2.08(s,6H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例44
化合物44:
(S)-6-((8S,8aR)-2-(3-(2-乙氧基-2-氧乙基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-8-(甲氧基甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003497164190001141
化合物44的合成参考化合物1，通过使用2-(3-((8S,8aR)-8-(甲氧基甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸乙酯(中间体43-6)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物44。
化合物44(25.3毫克)。MS:695.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.01(d,J＝3.1Hz,1H),7.93(d,J＝3.1Hz,1H),7.23(dt,J＝21.5,7.7Hz,2H),7.01(t,J＝8.9Hz,1H),6.01(s,1H),4.96(d,J＝16.2Hz,1H),4.60(d,J＝16.3Hz,1H),4.32(q,J＝7.0,5.7Hz,1H),4.11(dq,J＝11.5,7.2Hz,4H),3.91(dt,J＝13.4,8.7Hz,4H),3.55(d,J＝30.2Hz,5H),3.40(ddd,J＝21.7,11.6,4.3Hz,2H),3.25(dd,J＝12.8,3.1Hz,1H),2.60(s,2H),2.46(s,3H),2.07(s,6H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例45
化合物46:
(8S,8aR)-7-(((S)-5-(乙氧羰基)-6-6-(3-氟-2-甲基苯基-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-(3-(甲基磺酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)-3-氧代八氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸
Figure BDA0003497164190001151
化合物46的合成参考化合物1，通过使用(8S,8aR)-2-(3-(甲基磺胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧辛烷氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸(中间体46-9)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物46。
化合物46(9.8毫克)。MS:702.1(M+H)+。
实施例46
化合物47和化合物48：
(8S,8aR)-7-(((S)-5-(乙氧基羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-(3-(甲氧基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧辛烷氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸和(8R,8aR)-7-(((S)-5-(乙氧基羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-2-(3-(甲氧基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧辛烷氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸
Figure BDA0003497164190001161
化合物47和化合物48的合成参考化合物1，通过使用(8S,8aR)-2-(3-(甲氧基甲基)双环[1.1]戊烷-1-基)-3-恶恶辛烷氢咪唑[1,5-a]吡嗪-8-羧酸(中间体47-9)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到均为黄色固体化合物47和化合物48。
化合物47(16.8毫克)。MS:653.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.12(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),8.06(t,J＝3.8Hz,1H),7.24(dd,J＝12.9,6.3Hz,2H),6.08(d,J＝6.3Hz,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.97(dd,J＝17.0,6.4Hz,1H),3.86–3.74(m,2H),3.58(td,J＝9.0,3.8Hz,1H),3.49(d,J＝6.9Hz,4H),3.35(s,3H),3.14(t,J＝12.4Hz,2H),2.67(dt,J＝31.0,10.3Hz,1H),2.49(s,3H),2.02(s,6H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
化合物48(19.9毫克)。MS:653.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.12(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),8.06(t,J＝3.8Hz,1H),7.24(dd,J＝12.9,6.3Hz,2H),6.08(d,J＝6.3Hz,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.97(dd,J＝17.0,6.4Hz,1H),3.86–3.74(m,2H),3.58(td,J＝9.0,3.8Hz,1H),3.49(d,J＝6.9Hz,4H),3.35(s,3H),3.14(t,J＝12.4Hz,2H),2.67(dt,J＝31.0,10.3Hz,1H),2.49(s,3H),2.02(s,6H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例47
化合物49：
N-(3-((S)-7-(((S)-5-(乙氧羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-N-甲基甘氨酸
Figure BDA0003497164190001171
化合物49的合成参考化合物1，通过使用(S)-N-甲基-N-(3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊基-1-基)甘氨酸(中间体49-4)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到均为黄色固体化合物49。
化合物49(45毫克)。MS:652.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.24–7.15(m,1H),6.99(t,J＝8.9Hz,1H),5.98(s,1H),4.68(d,J＝16.0Hz,1H),4.51(d,J＝16.0Hz,1H),4.17(s,1H),4.11–4.01(m,5H),3.77–3.57(m,3H),3.46–3.38(m,1H),3.26–3.07(m,3H),2.91(s,3H),2.44(d,J＝6.5Hz,9H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例48
化合物50：
2-(3-((S)-7-(((S)-5-(乙氧基羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1]戊烷-1-基)-2-羟基乙酸
Figure BDA0003497164190001172
化合物50的合成参考化合物1，通过使用2-羟基-2-(3-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(中间体50-5)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到均为黄色固体化合物50。
化合物50(5.8毫克)。MS:639.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.86(d,J＝3.0Hz,1H),7.29–7.14(m,2H),6.99(t,J＝8.9Hz,1H),5.98(s,1H),4.65(d,J＝16.1Hz,1H),4.48(d,J＝16.2Hz,1H),4.22(s,1H),3.99-4.11(m,4H),3.68–3.54(m,3H),3.39(t,J＝13.3Hz,1H),3.20–3.02(m,3H),2.45(s,3H),2.05(s,6H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例49
化合物51：
2-(3-((S)-7-(((S)-5-(乙氧羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-甲氧基乙酸
Figure BDA0003497164190001181
化合物51的合成参考化合物1，通过使用2-羟基-2-(3-((S)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(中间体51-2)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到均为黄色固体化合物51。
化合物51(19.3毫克)。MS:653.1(M+H)+。
实施例50
化合物52:
4-((S)-7-(((S)-5-(乙氧羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
Figure BDA0003497164190001191
化合物52的合成参考化合物1，通过使用(S)-4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(中间体52-5)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物52。
化合物52(23毫克)。MS:651.7(M+H)+。
实施例51
化合物53:4-((S)-7-(((S)-5-(乙氧羰基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
Figure BDA0003497164190001192
化合物53的合成参考化合物1，通过使用(S)-4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(中间体52-5)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)和(S)-6-(溴甲基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A5)代替(S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1)制备得到黄色固体化合物53。
化合物53(40毫克)。MS:651.7(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(d,J＝3.3Hz,1H),7.88(d,J＝3.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.1Hz,1H),6.94(t,J＝8.6Hz,2H),5.94(s,1H),4.68(d,J＝16.3Hz,1H),4.50(d,J＝16.3Hz,1H),4.06(m,4H),3.63(q,J＝9.8,8.1Hz,3H),3.35(s,1H),3.12(m,3H),2.57(s,3H),1.97(m,12H),1.18–1.08(m,3H)。
实施例52
化合物54:4-((S)-7-(((S)-6-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
Figure BDA0003497164190001201
化合物54的合成参考化合物1，通过使用(S)-4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(中间体52-5)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)和(S)-6-(溴甲基)-4-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A9)代替(S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1)制备得到黄色固体化合物54。
化合物54(45毫克)。MS:669.7(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(t,J＝2.2Hz,1H),7.89(t,J＝2.3Hz,1H),7.24(t,J＝6.8Hz,1H),7.14–7.05(m,1H),5.94(s,1H),4.70(d,J＝16.1Hz,1H),4.51(d,J＝16.1Hz,1H),4.16–3.95(m,4H),3.72–3.56(m,3H),3.31–3.04(m,4H),2.50(s,3H),2.12–1.85(m,13H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例53
化合物55:4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
Figure BDA0003497164190001211
化合物55的合成参考化合物1，通过使用(S)-4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(中间体52-5)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)和(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A3)代替(S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1)制备得到黄色固体化合物55。
化合物55(65毫克)。MS:672.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.00(t,J＝2.3Hz,1H),7.89(t,J＝2.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.6,6.0Hz,1H),7.29(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.11(t,J＝8.3Hz,1H),6.20(s,1H),4.71(d,J＝16.0Hz,1H),4.52(d,J＝16.1Hz,1H),4.06(m,4H),3.65(m,3H),3.31–3.06(m,4H),2.10–1.87(m,12H),1.18–1.09(m,3H)。
实施例54
化合物56:4-((S)-7-(((S)-5-(乙氧羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.1.1]己烷-1-羧酸
Figure BDA0003497164190001212
化合物56的合成参考化合物1，通过使用(S)-4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.1.1]己烷-1-羧酸(中间体53-5)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物56。
化合物56(110毫克)。MS:623.7(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.89(d,J＝3.1Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.25–7.16(m,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.99(s,1H),4.70(d,J＝16.1Hz,1H),4.52(d,J＝16.1Hz,1H),4.19–4.00(m,4H),3.67(m,3H),3.46–3.36(m,1H),3.26–3.09(m,3H),2.46(d,J＝2.0Hz,3H),2.16(dd,J＝15.4,5.1Hz,2H),2.02–1.89(m,4H),1.82(t,J＝4.8Hz,2H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例55
化合物57:4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.1.1]己烷-1-羧酸
Figure BDA0003497164190001221
化合物57的合成参考化合物1，通过使用(S)-4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.1.1]己烷-1-羧酸(中间体53-5)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)和(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A3)代替(S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1)制备得到黄色固体化合物57。
化合物57(99毫克)。MS:644.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.89(d,J＝3.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),7.28(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.11(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.20(s,1H),4.72(d,J＝16.0Hz,1H),4.53(d,J＝16.0Hz,1H),4.19–4.00(m,4H),3.67(q,J＝10.2,9.0Hz,3H),3.49–3.37(m,1H),3.27–3.11(m,3H),2.16(m,2H),2.02–1.89(m,4H),1.82(t,J＝4.9Hz,2H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例56
化合物58:2-(4-((S)-7-(((S)-5-(乙氧基羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-双环[2.1.1]正己烷-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190001231
化合物58的合成参考化合物1，通过使用(S)-2-(4-(3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.1.1]己-1-基)乙酸(中间体54-5)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物58。
化合物58(18毫克)。MS:637.7(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.86(d,J＝3.0Hz,1H),7.32–7.16(m,2H),6.99(t,J＝8.8Hz,1H),5.99(s,1H),4.62(d,J＝16.2Hz,1H),4.44(d,J＝16.2Hz,1H),4.13–3.95(m,4H),3.67–3.52(m,3H),3.43–3.33(m,1H),3.18(m,1H),3.13–2.95(m,2H),2.54(s,2H),2.47(d,J＝2.0Hz,3H),1.96–1.88(m,2H),1.80(m,2H),1.67(m,4H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例57
化合物59:4-((S)-7-(((S)-5-(乙氧羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
Figure BDA0003497164190001232
化合物59的合成参考化合物1，通过使用(S)-4-(3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(中间体55-5)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物59。
化合物59(85毫克)。MS:637.7(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.89(d,J＝3.1Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(q,J＝7.4Hz,1H),7.01(t,J＝8.9Hz,1H),5.99(s,1H),4.72(d,J＝16.1Hz,1H),4.54(d,J＝16.1Hz,1H),4.17–4.01(m,4H),3.74–3.62(m,3H),3.40(t,J＝13.9Hz,1H),3.28–3.11(m,3H),2.46(d,J＝2.0Hz,3H),2.16–1.84(m,8H),1.76(d,J＝11.8Hz,2H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例58
化合物60:4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
Figure BDA0003497164190001241
化合物60的合成参考化合物1，通过使用(S)-4-(3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(中间体55-5)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)和(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A3)代替(S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1)制备得到黄色固体化合物60。
化合物60(45毫克)。MS:658.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.00(d,J＝3.0Hz,1H),7.89(d,J＝3.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,6.1Hz,1H),7.29(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.11(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.20(s,1H),4.73(d,J＝16.0Hz,1H),4.54(d,J＝16.0Hz,1H),4.17–3.98(m,4H),3.68(t,J＝8.9Hz,3H),3.45–3.34(m,1H),3.28–3.12(m,3H),2.18–1.83(m,8H),1.76(d,J＝12.2Hz,2H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例59
化合物61:
Figure BDA0003497164190001251
化合物61的合成参考化合物1，通过使用(S)-4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)立方烷-1-羧酸(中间体56-5)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物61。
化合物61(10毫克)。MS:645.7(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.25–7.17(m,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.99(s,1H),4.69(d,J＝16.1Hz,1H),4.52(d,J＝16.1Hz,1H),4.35–4.02(m,9H),3.74–3.63(m,3H),3.43(t,J＝12.8Hz,1H),3.28–3.11(m,3H),2.46(d,J＝2.0Hz,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例60
化合物62:
Figure BDA0003497164190001252
化合物62的合成参考化合物1，通过使用(S)-4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)立方烷-1-羧酸(中间体56-5)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)和(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A3)代替(S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1)制备得到黄色固体化合物62。
化合物62(8毫克)。MS:665.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.87(d,J＝3.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,6.1Hz,1H),7.28(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.11(td,J＝8.2,4.3Hz,1H),6.19(s,1H),4.63(d,J＝16.2Hz,1H),4.44(d,J＝16.1Hz,1H),4.31(t,J＝5.1Hz,3H),4.07(m,,6H),3.69–3.55(m,3H),3.39(t,J＝13.3Hz,1H),3.23(m,1H),3.07(m,2H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例61
化合物63:2-(4-((S)-7-(((S)-5-(乙氧羰基)-6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190001261
化合物63的合成参考化合物1，通过使用(S)-4-(3-氧代六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(中间体57-5)代替(S)-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(中间体1-5)制备得到黄色固体化合物63。
化合物63(25毫克)。MS:651.7(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19(d,J＝3.1Hz,1H),7.09(d,J＝3.1Hz,1H),6.48(d,J＝7.9Hz,1H),6.40(q,J＝7.7Hz,1H),6.21(t,J＝9.0Hz,1H),5.19(d,J＝1.5Hz,1H),3.91(dd,J＝16.1,6.4Hz,1H),3.74(dd,J＝16.2,3.0Hz,1H),3.31-3.22(m,4H),2.95–2.80(m,3H),2.67–2.55(m,1H),2.50–2.14(m,4H),1.66(t,J＝2.1Hz,5H),1.28–0.74(m,10H),0.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例62
化合物64:2-(4-((S)-7-(((S)-5-(乙氧羰基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190001271
化合物64的合成参考化合物63，通过使用(S)-6-(溴甲基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A5)代替(S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1)制备得到黄色固体化合物64。
化合物64(11毫克)。MS:651.7(M+H)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.19(d,J＝3.1Hz,1H),7.09(d,J＝3.2Hz,1H),6.65-6.61(m,1H),6.18–6.10(m,2H),5.14(d,J＝1.4Hz,1H),3.91(dd,J＝16.1,7.2Hz,1H),3.73(dd,J＝16.0,3.8Hz,1H),3.31-3.21(m,4H),2.97–2.81(m,3H),2.65–2.55(m,1H),2.49–2.26(m,4H),1.77(s,3H),1.66(d,J＝2.8Hz,2H),1.26–0.73(m,10H),0.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例63
化合物65:2-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(乙氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-氧六氢咪唑[1,5-a]吡嗪-2(3H)-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙酸
Figure BDA0003497164190001281
化合物65的合成参考化合物63，通过使用(R)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A3)代替(S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体A1)制备得到黄色固体化合物65。
化合物65(20毫克)。MS:672.2(M+H)+。
细胞水平药效评价
本发明测试化合物在HepG2.2.15细胞中抗HBV(乙肝病毒)活性(表1)
HepG2.2.15是经稳定转染含有HBV基因组的细胞系，HepG2.2.15细胞培养于10％的胎牛血清(Corning)、100U青霉素(Gibico)、100μg/mL链霉素(Gibico)和250μg/mL遗传霉素(Gibco)的DMEM(1X)+GlutaMAXTM-I培养基(Invitrogen)。
将HepG2.2.15细胞接种到96孔板中(每孔100μL培养基中4×104个细胞)，并且在37℃孵育过夜。称取待测试化合物，用DMSO配制为10mM母液。利用DMSO对待测定化合物按3.16倍进行梯度稀释，继续用培养基3.16倍梯度稀释化合物50倍，最后将稀释好的化合物加入到细胞板中，总体积为200μL，最后的DMSO浓度为1％。将加好药的96孔培养板移入37℃培养箱中培养5天。取2μL核酸释放剂加入到96孔PCR反应板中，取细胞上清和HBV定量标准品各2μL加入到相应的孔内，离心使充分混匀，室温孵育10min使核酸充分释放。用圣湘生物乙肝病毒荧光定量诊断试剂盒，通过荧光定量PCR(CFX Connect Real-Time System)将提取的样品进行HBV DNA定量。
以HBV的标准品的拷贝数(IU/ml)的对数(log10)横坐标，以对应的CT值为纵坐标建立标准曲线，样品的拷贝数将根据阳样品对应的CT和标曲换算得到，抑制率的百分数计算公式如下：
％抑制率＝100-100*(样本HBV的拷贝数-高浓度参考化合物列HBV拷贝数)/DMSO列HBV的拷贝数-高浓度参考化合物列HBV拷贝数)。
细胞水平细胞毒性药效评价(Cytotoxicity)
本发明测试化合物对HepG2.2.15的细胞毒性(表2)
将HepG2.2.15细胞接种到96孔板中(每孔8000个细胞)，用化合物处理五天后，通过加入60μL的CellTiter Glo试剂(Promega)来测定细胞活力。将加入CellTiter Glo的细胞板在振板机上震荡20分钟，然后在室温10分钟稳定化学发光信号。用酶标仪(Bio-TeKSYNERGY NEO2)读取化学发光值。
50％细胞毒性对应的浓度(CC50)通过graphpad prism软件来拟合，细胞毒性的计算公式为：细胞毒性％＝100-(样品孔化学发光值-空白培养基列的平均化学发光值)/(DMSO列的平均化学发光值-空白培养基列的平均化学发光值)*100
表1：本发明测试化合物在HepG2.2.15细胞中抗HBV(乙肝病毒)活性
Figure BDA0003497164190001291
Figure BDA0003497164190001301
表2：本发明测试化合物对肝癌细胞HepG2.2.15的细胞毒性
化合物编号 CC<sub>50</sub>(HepG2.2.15,μM) 化合物编号 CC<sub>50</sub>(HepG2.2.15,μM)
1 >50 2 >50
5 >50 17 >50
18 >50 22 >50
28 >50 29 >50
33 >50 35 >50
37 >50 38 >50
44 >50 46 >50
47 >50 48 >50
49 >50 52 >50
53 >50 55 >50
56 >50 57 >50
58 >50 59 >50
60 >50 61 >50
结论：实验数据表明，本发明化合物对HBV具有较好的抑制活性，对细胞的毒性小。
小鼠药代动力学(PK)评价
药代动力学实验委托美迪西普亚医药科技(上海)有限公司完成，受试动物为ICR小鼠(上海西普尔-必凯实验动物有限公司)。通过灌胃(po)向ICR小鼠给测试化合物。po的剂量是10mg/kg，溶媒系统为10％DMSO+40％PEG400+50％Saline(0.9％saline)。动物给药前禁食过夜(10-14小时)，给药4小时后给食。给药后在多个时间点(0.5，1，3，5小时)收集血液于肝素钠抗凝管中。小鼠经CO2安乐死后，在多个时间点(0.5，1，3，5小时)采集肝脏。处理样品，以LC-MS/MS方法分析药物在血浆和肝脏中的浓度，用Phoenix WinNonlin计算药代参数。结果如表3和表4。
表3：受试化合物22和化合物58的药物浓度
Figure BDA0003497164190001311
表4：受试化合物22和化合物58的药代动力学参数
Figure BDA0003497164190001312
结论：实验数据表明，本发明化合物在小鼠体内具有特殊的药代动力学性质，特别是肝脏药物浓度与血浆药物浓度比(L/P)较高，考虑到肝脏是HBV病毒的繁殖器官，预期在抗HBV病毒方面可以达到良好的药效和安全性。

Claims (16)

1.一种如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003497164180000011
其中，
Figure FDA0003497164180000012
为
Figure FDA0003497164180000013
W为O或S；
R1为2-噻唑基或被一个或多个R11取代的2-噻唑基；
R11为卤素或甲基；
R2、R3和R4独立地为H、卤素或C1-C3烷基；
R5为甲基或乙基；
R6为H或C1-C3烷基；
R7为H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或
Figure FDA0003497164180000014
R8为H、COOH、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、
Figure FDA0003497164180000015
R9为H、卤素、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基或
Figure FDA0003497164180000016
L1为单键或C1-C3亚烷基；
Q为5-8元桥环烷基或5-8元杂环烷基；所述5-8元杂环烷基为桥环连接，所述5-8元杂环烷基中的杂原子选自N，O或S，杂原子的个数为1个，2个或3个；
R10为COOH、CN、被一个或多个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure FDA0003497164180000017
NRBRC或
Figure FDA0003497164180000021
RA为羟基、卤素、C1-C6烷氧基、COOH、
Figure FDA0003497164180000022
CN、
Figure FDA0003497164180000023
被一个羰基取代的C4-C6杂环烷基、
Figure FDA0003497164180000024
Figure FDA0003497164180000025
所述的C4-C6杂环烷基中的杂原子为一个、两个或三个，杂原子选自N、O和S；
RB和RC独立地为H、
Figure FDA0003497164180000026
C1-C6烷基、
Figure FDA0003497164180000027
或-C1-C6亚烷基COOH；
RD为C4-C6杂环烷基、NH2-、-NHC1-C6烷基、
Figure FDA0003497164180000028
所述的C4-C6杂环烷基中的杂原子为一个、两个或三个，杂原子选自N、O和S；
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，带“*”碳原子为S构型、R构型或它们的混合物；
Figure FDA0003497164180000029
表示单键或双键。
2.如权利要求1所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Q为
Figure FDA00034971641800000210
其中Y1为-CH2-或-CH2CH2-；Y2为-CH2-或-CH2CH2-；Y3为-CH2-、-CH2CH2-、-O-CH2-或-CH2-O-。
3.如权利要求1所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐如下式I所示，
Figure FDA0003497164180000031
其中，
Figure FDA0003497164180000032
为
Figure FDA0003497164180000033
W为O或S；
R1为2-噻唑基或被一个或多个R11取代的2-噻唑基；
R11为卤素或甲基；
R2、R3和R4独立地为H、卤素或C1-C3烷基；
R5为甲基或乙基；
R6为H或C1-C3烷基；
R7为H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或
Figure FDA0003497164180000034
R8为H、COOH、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、
Figure FDA0003497164180000035
R9为H、卤素、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基或
Figure FDA0003497164180000036
L1为单键或C1-C3亚烷基；
R10为COOH、CN、被一个或多个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure FDA0003497164180000037
NRBRC或
Figure FDA0003497164180000041
RA独立地为羟基、卤素、C1-C6烷氧基、COOH、
Figure FDA0003497164180000042
CN、
Figure FDA0003497164180000043
被一个羰基取代的C4-C6杂环烷基、
Figure FDA0003497164180000044
Figure FDA0003497164180000045
所述的C4-C6杂环烷基中的杂原子为一个、两个或三个，杂原子选自N、O和S；
RB和RC独立地为H、
Figure FDA0003497164180000046
C1-C6烷基、
Figure FDA0003497164180000047
或-C1-C6亚烷基COOH；
RD为C4-C6杂环烷基、NH2-、-NHC1-C6烷基、
Figure FDA0003497164180000048
所述的C4-C6杂环烷基中的杂原子为一个、两个或三个，杂原子选自N、O和S；
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，带“*”碳原子为S构型、R构型或它们的混合物；
Figure FDA0003497164180000049
表示单键或双键。
4.如权利要求1所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
当R11为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2、R3和R4独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2、R3和R4独立地为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R6为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R7为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R7为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R7为C1-C3烷氧基时，所述的C1-C3烷基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
和/或，当R7为
Figure FDA00034971641800000410
时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R8为C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R8为C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
和/或，当R8为
Figure FDA0003497164180000051
时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R9为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R9为C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R9为C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
和/或，当R9为
Figure FDA0003497164180000052
时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当L1为C1-C3亚烷基时，所述的C1-C3亚烷基为亚甲基、
Figure FDA0003497164180000053
Figure FDA0003497164180000054
和/或，当R10为被一个或多个RA取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；
和/或，当R10为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；
和/或，当RA为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当RA为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基或新戊氧基；
和/或，当RA为
Figure FDA0003497164180000055
时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；
和/或，当RA为
Figure FDA0003497164180000056
时，所述的C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；
和/或，当RA为
Figure FDA0003497164180000061
时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当RA为被一个羰基取代的C4-C6杂环烷基时，所述的C4-C6杂环烷基为四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基；
和/或，当RA为
Figure FDA0003497164180000062
时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基或环戊基；
和/或，当RA为
Figure FDA0003497164180000063
时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；
和/或，当RA为
Figure FDA0003497164180000064
时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；
和/或，当RB和RC独立地为
Figure FDA0003497164180000065
时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；
和/或，当RB和RC独立地为
Figure FDA0003497164180000066
时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当RB和RC独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；
和/或，当RB和RC独立地为
Figure FDA0003497164180000067
时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，当RB和RC独立地为-C1-C6亚烷基COOH时，所述的C1-C6亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基；
和/或，当RD为C4-C6杂环烷基时，所述的C4-C6杂环烷基为四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基；
和/或，当RD为-NHC1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；
和/或，当RD为
Figure FDA0003497164180000071
时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；
和/或，当Q为5-8元杂环烷基；所述5-8元杂环烷基为桥环连接，所述5-8元杂环烷基中的杂原子为O，杂原子的个数为1个；
和/或，当Q为5-8元桥环烷基；所述5-8元桥环烷基为5元桥环烷基；
和/或，当Q为5-8元桥环烷基；所述5-8元桥环烷基为6-8元桥环烷基。
5.如权利要求1所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
当R2、R3和R4独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当R2、R3和R4独立地为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基；
和/或，当R8为C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基；
和/或，当R8为C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷氧基为甲氧基；
和/或，当R8为
Figure FDA0003497164180000072
时，所述的C1-C3烷基为乙基；
和/或，当L1为C1-C3亚烷基时，所述的C1-C3亚烷基为亚甲基；
和/或，当R10为被一个或多个RA取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基或异丁基；
和/或，当RA为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当RA为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为甲氧基；
和/或，当RA为
Figure FDA0003497164180000073
时，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当RA为
Figure FDA0003497164180000074
时，所述的C1-C6烷基独立地为乙基；
和/或，当RA为
Figure FDA0003497164180000075
时，所述的C1-C3烷基为甲基；
和/或，当RA为被一个羰基取代的C4-C6杂环烷基时，所述的C4-C6杂环烷基为四氢吡咯基；
和/或，当RA为
Figure FDA0003497164180000076
时，所述的C3-C6环烷基为环丙基；
和/或，当RA为
Figure FDA0003497164180000081
时，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当RA为
Figure FDA0003497164180000082
时，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当RB和RC独立地为
Figure FDA0003497164180000083
时，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当RB和RC独立地为
Figure FDA0003497164180000084
时，所述的C1-C3烷基为甲基；
和/或，当RB和RC独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当RB和RC独立地为
Figure FDA0003497164180000085
时，所述的C3-C6环烷基为环丙基；
和/或，当RB和RC独立地为-C1-C6亚烷基COOH时，所述的C1-C6亚烷基为亚甲基；
和/或，当RD为C4-C6杂环烷基时，所述的C4-C6杂环烷基为
Figure FDA0003497164180000086
和/或，当RD为-NHC1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当RD为
Figure FDA0003497164180000087
时，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当Q为5-8元桥环烷基；所述5-8元桥环烷基为5元桥环烷基，所述5元桥环烷基为
Figure FDA0003497164180000088
和/或，当Q为5-8元桥环烷基；所述5-8元桥环烷基为6-8元桥环烷基，所述6-8元桥环烷基为
Figure FDA0003497164180000089
6.如权利要求1所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
当R8为C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基为
Figure FDA00034971641800000810
和/或，当RA为
Figure FDA0003497164180000091
时，所述的
Figure FDA0003497164180000092
为
Figure FDA0003497164180000093
和/或，当RA为被一个羰基取代的C4-C6杂环烷基时，所述的被一个羰基取代的C4-C6杂环烷基为
Figure FDA0003497164180000094
和/或，当R10为被一个RA取代的C1-C6烷基时，所述的被一个RA取代的C1-C6烷基为
Figure FDA0003497164180000095
Figure FDA0003497164180000096
和/或，当R10为被多个RA取代的C1-C6烷基时，所述的被多个RA取代的C1-C6烷基为
Figure FDA0003497164180000097
Figure FDA0003497164180000098
和/或，当R10为NRBRC时，所述的NRBRC为
Figure FDA0003497164180000099
Figure FDA00034971641800000910
和/或，当R10为
Figure FDA00034971641800000911
时，所述的
Figure FDA00034971641800000912
为
Figure FDA00034971641800000913
Figure FDA00034971641800000914
7.如权利要求1所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式I’所示的化合物为如下任一化合物：
Figure FDA0003497164180000101
Figure FDA0003497164180000111
8.如权利要求1所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1为2-噻唑基；
和/或，R2、R3和R4独立地为H、氟、氯、溴或甲基；
和/或，R3和R4不同时为卤素；
和/或，R6为H；
和/或，R7为H；
和/或，R8为H或
Figure FDA0003497164180000112
和/或，R9为H；
和/或，L1为单键或亚甲基；
和/或，R10为CN、被一个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure FDA0003497164180000121
NRBRC或
Figure FDA0003497164180000122
和/或，R10为COOH、CN、被一个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure FDA0003497164180000123
NRBRC或
Figure FDA0003497164180000124
和/或，RA为羟基、卤素、C1-C6烷氧基、
Figure FDA0003497164180000125
CN、
Figure FDA0003497164180000126
被一个羰基取代的C4-C6杂环烷基、
Figure FDA0003497164180000127
Figure FDA0003497164180000128
和/或，RB和RC独立地为H、
Figure FDA0003497164180000129
C1-C6烷基或
Figure FDA00034971641800001210
和/或，RD为C4-C6杂环烷基、NH2-或-NHC1-C6烷基。
9.如权利要求8所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R2、R3和R4独立地H、氟或甲基；
和/或，R8为H；
和/或，L1为单键。
10.如权利要求1所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I’所示的化合物为如下任一方案：
方案一：
其中：
R1为2-噻唑基；
R6为H；
R7为H；
R9为H；
L1为单键或亚甲基；
方案二：
其中：
R1为2-噻唑基；
R6为H；
R7为H；
R8为H、
Figure FDA0003497164180000131
R9为H；
L1为单键；
R10为COOH、CN、被一个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure FDA0003497164180000132
NRBRC或
Figure FDA0003497164180000133
方案三：
其中：
W为O；
R1为2-噻唑基；
R2、R3和R4独立地为H、氟或甲基，且R3和R4优选不同时为氟；
R6为H；
R7为H；
R8为H；
R9为H；
L1为单键；
R10为CN、被一个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure FDA0003497164180000134
NRBRC或
Figure FDA0003497164180000135
RD为C4-C6杂环烷基、NH2-或-NHC1-C6烷基；
方案四：
其中：
W为O；
R1为2-噻唑基；
R2、R3和R4独立地为H、氟或甲基；
R6为H；
R7为H；
R8为H；
R9为H；
L1为单键；
R10为CN、被一个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure FDA0003497164180000141
NRBRC或
Figure FDA0003497164180000142
RA为羟基、卤素、C1-C6烷氧基、
Figure FDA0003497164180000143
CN、
Figure FDA0003497164180000144
被一个羰基取代的C4-C6杂环烷基、
Figure FDA0003497164180000145
Figure FDA0003497164180000146
RB和RC独立地为H、
Figure FDA0003497164180000147
C1-C6烷基或
Figure FDA0003497164180000148
RD为C4-C6杂环烷基、NH2-或-NHC1-C6烷基；
方案五：
其中，
R1为2-噻唑基；
R6为H；
R7为H；
R8为H、
Figure FDA0003497164180000149
R9为H；
L1为单键；
R10为COOH、CN、被一个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure FDA0003497164180000151
NRBRC或
Figure FDA0003497164180000152
Q为
Figure FDA0003497164180000153
方案六：
其中，
R1为2-噻唑基；
R6为H；
R7为H；
R8为H；
R9为H；
L1为单键；
R10为COOH、CN、被一个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure FDA0003497164180000154
NRBRC或
Figure FDA0003497164180000155
Q为
Figure FDA0003497164180000156
方案七：
其中，
W为O；
R1为2-噻唑基；
R2、R3和R4独立地为H、氟或甲基，且R3和R4优选不同时为氟；
R6为H；
R7为H；
R8为H；
R9为H；
L1为单键；
R10为CN、被一个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure FDA0003497164180000161
NRBRC或
Figure FDA0003497164180000162
RD为C4-C6杂环烷基、NH2-或-NHC1-C6烷基；
Q为
Figure FDA0003497164180000163
方案八：
其中，
W为O；
R1为2-噻唑基；
R2、R3和R4独立地为H、氟或甲基，且R3和R4优选不同时为氟；
R6为H；
R7为H；
R8为H；
R9为H；
L1为单键；
R10为COOH或被一个RA取代的C1-C6烷基；其中RA为COOH；
Q为
Figure FDA0003497164180000164
方案九：
其中，
W为O；
R1为2-噻唑基；
R2、R3和R4独立地为H、氟或甲基；
R6为H；
R7为H；
R8为H；
R9为H；
L1为单键；
R10为CN、被一个RA取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、
Figure FDA0003497164180000165
NRBRC或
Figure FDA0003497164180000166
RA为羟基、卤素、C1-C6烷氧基、
Figure FDA0003497164180000171
CN、
Figure FDA0003497164180000172
被一个羰基取代的C4-C6杂环烷基、
Figure FDA0003497164180000173
或
Figure FDA0003497164180000174
RB和RC独立地为H、
Figure FDA0003497164180000175
C1-C6烷基或
Figure FDA0003497164180000176
RD为C4-C6杂环烷基、NH2-或-NHC1-C6烷基；
Q为
Figure FDA0003497164180000177
方案十：
其中，
W为O；
R1为2-噻唑基；
R2、R3和R4独立地为H、氟或甲基；
R6为H；
R7为H；
R8为H；
R9为H；
L1为单键；
R10为COOH；
Q为
Figure FDA0003497164180000178
11.如权利要求1所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
Figure FDA0003497164180000179
为
Figure FDA00034971641800001710
和/或，
Figure FDA0003497164180000181
为
Figure FDA0003497164180000182
Figure FDA0003497164180000183
和/或，Q为
Figure FDA0003497164180000184
和/或，R10为COOH、
Figure FDA0003497164180000185
Figure FDA0003497164180000186
12.如权利要求1所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物选自如下化合物：
Figure FDA0003497164180000191
Figure FDA0003497164180000192
Figure FDA0003497164180000201
Figure FDA0003497164180000211
Figure FDA0003497164180000221
Figure FDA0003497164180000231
Figure FDA0003497164180000241
13.一种如权利要求1～12中任一项所述的如式I’所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
在溶剂中，在碱存在下，如式II所示的化合物与如式III’所示的化合物进行如下所示的取代反应，得如式I’所示的化合物即可；
Figure FDA0003497164180000251
X为卤素，
Figure FDA0003497164180000252
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、L1、Q和W的定义如权利要求1～12中任一项所述。
14.一种药物组合物，其包含如权利要求1～12中任一项所述的式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐和药用辅料，所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。
15.一种如权利要求1～12中任一项所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求14所述的药物组合物在制备HBV抑制剂中的应用。
16.一种如权利要求1～12中任一项所述的如式I’所示的二氢嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求14所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物用于预防和/或治疗与HBV感染的药物。
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Application publication date: 20220816

Assignee: Suzhou Shentuo Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Assignor: Shanghai Weishen Pharmaceutical Co.,Ltd.

Contract record no.: X2023990000874

Denomination of invention: A dihydropyrimidine compound, its preparation method and application

License type: Common License

Record date: 20231016

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