KR102633628B1 - Hdac 억제제로서의 3-알킬-4-아미도-바이사이클릭 [4,5,0] 하이드록삼산 - Google Patents

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시아오장 정
푸이 이 응
빙송 한
제니퍼 알. 토머슨
메리-마가렛 자블로키
추이시안 리우
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알렉산드라 루드니츠카야
주니어 데이비드 알. 랜시아
케네쓰 더블유. 베어
데이비드 에스. 밀란
매튜 더블유. 마틴
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Abstract

본 개시내용은, 화학식 I을 가진, HDAC와 연관된 질환 또는 장애의 치료에 유용한 아연-의존적 히스톤 탈아세틸효소(HDAC), 예컨대, HDAC6의 저해제에 관한 것이다:

식 중, R, L, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 본 명세서에 기재되어 있다.

Description

HDAC 저해제로서의 3-알킬-4-아미도-이환식 [4,5,0] 하이드록삼산
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 2월 2일자로 출원된 미국 가출원 제62/110,716호 및 2015년 8월 14일자로 출원된 미국 가출원 제62/205,438호의 우선권의 유익을 주장하며, 이들 두 출원은 참고로 본 명세서에 편입된다.
발명의 기술분야
본 개시내용은, 세포 증식 질환(예컨대, 암), 신경 질환 및 염증 질환을 포함하는, 아연-의존적 히스톤 탈아세틸효소(HDAC)와 연관된 질환 또는 장애에 유용한 HDAC의 저해제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용은 HDAC를 저해하는 화합물 및 조성물, HDAC와 연관된 질환을 치료하는 방법, 및 이러한 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
HDAC 패밀리의 많은 구성원은 아연(Zn)이 적절하게 기능할 것을 요구한다. 예를 들어, 동질효소 히스톤 탈아세틸효소(isozyme histone deacetylase) 6(HDAC6)은 히스톤 탈아세틸효소 활성을 가진 아연-의존적 히스톤 탈아세틸효소이다. 다른 패밀리 구성원은 HDACs 1-5 및 7-11을 포함한다. (De Ruijter et al, Biochem . J. 2003. 370; 737-749).
HDAC6은 α-튜불린, 코르탁틴(cortactin), 열충격 단백질 90, β-카테닌, 글루코스-조절 단백질 78kDa, 미오신 중쇄 9, 열충격 동족 단백질(heat shock cognate protein) 70, 및 dnaJ 동족체(homolog) 서브패밀리 A 구성원 1(문헌[Li et al, FEBS J. 2013, 280: 775-93; Zhang et al, Protein Cell. 2015, 6(1): 42-54]에서 검토됨)을 탈아세틸화하고 이들과 연관되는 것으로 알려져 있다. HDAC6 저해가 잠재적인 유익을 가질 수 있었던 질환은 암(reviewed in Aldana-Masangkay et al, J. Biomed . Biotechnol. 2011, 875824), 구체적으로는: 다발성 골수종(Hideshima et al, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2005, 102(24):8567-8572); 폐암(Kamemura et al, Biochem . Biophys . Res. Commun. 2008, 374(1):84-89); 난소암(Bazzaro et al, Clin . Cancer Res. 2008, 14(22):7340- 7347); 유방암(Lee et al, Cancer Res. 2008, 68(18):7561-7569; Park et al, Oncol . Rep. 2011, 25: 1677-81; Rey et al, Eur. J. Cell Biol. 2011, 90: 128-35); 전립선암(Seidel et al, Biochem . Pharmacol. 2015 (15)00714-5); 췌장암(Nawrocki et al, Cancer Res. 2006, 66(7):3773- 3781); 신장암(Cha et al, Clin . Cancer Res. 2009, 15(3): 840-850); 간세포암(Ding et al, FEBS Lett. 2013, 587:880-6; Kanno et al, Oncol. Rep. 2012, 28: 867-73); 림프종(Ding et al, Cancer Cell Int . 2014, 14:139; Amengual et al, Clin Cancer Res. 2015, 21(20):4663-75); 및 백혈병, 예컨대, 급성 골수성 백혈병(AML)(Fiskus et al, Blood 2008, 112(7):2896-2905) 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)(Rodriguez-Gonzalez et al, Blood 2008, 1 12(1 1): Abstract 1923))을 포함한다.
HDAC6의 저해는 또한 압력 과부하, 만성 허혈 및 경색-재관류 손상을 포함하는 신혈관 질환(Tannous et al, Circulation 2008, 1 17(24):3070-3078); 요로병원성 에셰리키아 콜리(Escherichia coli)에 의해 초래된 것들을 포함하는 박테리아 감염(Dhakal and Mulve, J. Biol . Chem. 2008, 284(1):446-454); 세포내 단백질 응집체의 축적에 의해 초래된 신경 질환, 예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병(문헌[Simoes-Pires et al, Mol . Neurodegener. 2013, 8: 7]에서 검토됨) 또는 조직 손상, 산화적-스트레스 유도 신경원성 또는 측삭 변성에 의해 초래된 중추신경계 외상(Rivieccio et al, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2009, 106(46):19599-195604); 및 류마티스 관절염, 건선, 척추염 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 루푸스, 대장염 및 이식편 대 숙주 질환을 포함하는, 조절 T 세포에 대한 영향을 통해서 적어도 부분적으로 증대된 T 세포-매개 면역 내성을 통한 염증 및 자가면역 질환(문헌[Wang et al, Nat. Rev. Drug Disc. 2009 8(12):969-981; Vishwakarma et al, Int . Immunopharmacol . 2013, 16:72-8; Kalin et al, J. Med . Chem. 2012, 55:639-51]에서 검토됨); 및 신장 섬유증을 포함하는 섬유증 질환(Choi et al, Vascul . Pharmacol. 2015 72:130-140)에서 역할을 할 수 있다.
4가지 HDAC 저해제가 몇몇 암의 치료에 대해서 현재 승인되어 있다. 이들은 피부 T 세포 림프종 및 다발성 골수종을 위한 수베라닐로하이드록삼산(보리노스태트(Vorinostat); 졸린자(Zolinza)(등록상표)); 말초 T 세포 림프종의 치료를 위한 로미뎁신(Romidepsin)(FK228; FR901228; 이스토닥스(Istodax)(등록상표)); 다발성 골수종의 치료를 위한 파노비노스태트(Panobinostat)(LBH-589; 파리다크(Farydak)(등록상표)); 및 말초 T 세포 림프종의 치료를 위한 벨리노스태트(belinostat)(PXD101; 벨레오다크(Beleodaq)(등록상표))이다. 그러나, 이들 약물은 제한된 효능이 있고 원치 않는 부작용을 일으킬 수 있다. 따라서 개선된 안전성-효능 프로파일을 가진 약물에 대한 필요성이 있다.
증식성 질환, 신경 질환 및 염증성 질환의 치료에서의 HDAC6의 복잡한 기능 및 이의 잠재적 이용성을 고려하면, 양호한 치료 특성을 가진 HDAC 저해제(예컨대, HDAC6 저해제)에 대한 필요성이 있다.
본 개시내용의 일 양상은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 및 이성질체에 관한 것이다:
식 중,
X1은 독립적으로 CR1R2, NR3, O 또는 C=O이고;
X2 및 X4는 각각 독립적으로 CR1R2, C=O, S(O) 또는 SO2이며;
X3은 CR1'R2'이고;
여기서 X4, X2 및 X1은 전부 동시에 CR1R2이 아니며;
Y1 및 Y4는 -C(O)NHOH에 결합되지 않고 그리고 각각 독립적으로 N 또는 CR1이고;
Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 -C(O)NHOH에 결합되지 않은 경우 N 또는 CR1이고 그리고 Y2 및 Y3은 -C(O)NHOH에 결합된 경우 C이며;
L은 -C(O)-, -C(O)(CR1R2)m- 또는 -C(O)(CR1R2)mO-이되, 여기서 L은 카보닐기를 통해서 고리 질소에 결합되고;
R은 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C4-C8 사이클로알켄일, -C2-C6 알킨일, -C3-C8 사이클로알킬, -C5-C12 스피로사이클, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 아릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 스피로사이클, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은, 1개 이상의 -OH, 할로겐, 옥소, -NO2, -CN, -R1, -R2, -OR3, -NHR3, -NR3R4, -S(O)2NR3R4, -S(O)2R1, -C(O)R1, 또는 -CO2R1, -NR3S(O)2R1, -S(O)R1, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R1, 헤테로사이클, 아릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 단 R은 질소 원자를 통해서 L에 결합되지 않으며;
R1 및 R2는 독립적으로, 각 경우에, -H, -R3, -R4, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C3-C8 사이클로알켄일, -C2-C6 알킨일, -C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2R5, -S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)2R5, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, 또는 (CHR5)nNR3R4이고, 여기서 각각의 알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 임의로 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5,-OR3, -NHR3, NR3R4, -S(O)2N(R3)2-, -S(O)2R5, -C(O)R5, -CO2R5, -NR3S(O)2R5, -S(O)R5, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R5, 헤테로사이클, 아릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
또는 R1과 R2는 이들이 둘다 부착되는 탄소 원자와 조합되어 스피로사이클, 스피로헤테로사이클, 또는 스피로사이클로알켄일을 형성할 수 있거나;
또는 R1 및 R2는, 인접 원자들 상에 있을 때, 조합되어 헤테로사이클, 사이클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, 또는 사이클로알켄일을 형성할 수 있거나;
또는 R1 및 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 때, 조합되어, 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R1' 및 R2'는 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C3-C8 사이클로알켄일, -C2-C6 알킨일, -C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2R5, -S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)2R5, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, 또는 (CHR5)nNR3R4이고, 여기서 각각의 알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5,-OR3, -NHR3, NR3R4, -S(O)2N(R3)2-, -S(O)2R5, -C(O)R5, -CO2R5, -NR3S(O)2R5, -S(O)R5, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R5, 헤테로사이클, 아릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
또는 R1' 및 R2'는 이들이 둘 다 부착되는 탄소 원자와 합쳐져셔 스피로사이클, 스피로헤테로사이클, 또는 스피로사이클로알켄일을 형성할 수 있거나;
또는 R1' 및 R2'는, 인접 원자들 상의 R1 또는 R2와 조합되어 헤테로사이클, 사이클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, 또는 사이클로알켄일을 형성할 수 있거나;
또는 R1' 및 R2'는 비-인접 원자들 상의 R1 또는 R2와 조합되어, 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C3-C8 사이클로알켄일, -C2-C6 알킨일, -C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)2R5, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2C1-C6 알킬, 또는 -(CHR5)nN(C1-C6 알킬)2이고, 여기서 각각의 알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5,-O(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2NHC1-C6 알킬, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)R5, -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)R5, 헤테로사이클, 아릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R5는 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C3-C8 사이클로알켄일, -C2-C6 알킨일, -C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2C1-C6 알킬, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)SO2C1-C6 알킬, -S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬) 또는 -(CH2)nN(C1-C6 알킬)2이며;
각각의 n은 독립적으로 그리고 각 경우에 0 내지 6의 정수이고; 그리고
각각의 m은 독립적으로 그리고 각 경우에 1 내지 6의 정수이며; 그리고
단 X2 및 X4가 둘 다 C=O인 경우, X1은 NR3이 아니다.
본 개시내용의 다른 양상은, 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC, 예컨대, HDAC6 조절과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 다른 양상은 HDAC, 예컨대, HDAC6을 저해하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 다른 양상은, HDAC6 조절과 연관된 질환을 치료 또는 예방하는데 이용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체에 관한 것이다.
본 개시내용의 다른 양상은, HDAC6 조절과 연관된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용의 다른 양상은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제, 또는 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은, 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC, 예컨대, HDAC6 조절과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는데 유효할 수 있다. 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물을 포함할 수 있다. 조성물은 본 개시내용의 적어도 1종의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 함유할 수 있다. 본 개시내용은 또한 HDAC와 연관된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에 기재된 화합물의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 또한 종양학적, 신경, 염증성, 자가면역, 감염성, 대사성, 혈액, 또는 심혈관 질환 또는 장애를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 인간 질환 또는 장애의 치료를 위한 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 아연-의존적 HDAC 효소, 예를 들어 HDAC6의 저해에 유용한 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 또한 암을 포함하는 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 개시내용은 추가로 HDAC, 예컨대, HDAC6을 저해할 수 있는 화합물을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물의 효능-안전성 프로파일은 기타 공지된 HDAC(예컨대, HDAC6) 저해제에 대해서 개선될 수 있다. 부가적으로, 본 기술은 또한 암 및 비-암 적응증을 비롯한 많은 상이한 유형의 질환에 대해서 이용될 수 있는 이점을 지닌다. 본 기술의 추가의 특징 및 이점은 이하의 상세한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백해질 것이다.
HDAC6은 2개의 촉매적 도메인을 가진 아연-의존적 히스톤 탈아세틸효소이다. HDAC6은 HSP90 및 α-튜불린을 포함하는 비-히스톤 단백질과 상호작용하고 이를 탈아세틸화할 수 있다. HSP90의 아세틸화는 HSP90의 기능 손실과 연관된다. HDAC6은 또한 애그리좀(aggresome)의 일부로서 미스폴딩된 단백질의 열화에 연루된다. 따라서, HDAC6의 저해는 암과 같은 특정 질환의 발달에서 역할할 수 있는 하류 효과를 지닐 수 있다. 본 개시내용은 HDAC, 예컨대, HDAC6의 저해제, 및 질환을 치료하기 위하여 이를 이용하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 제1 양상에 있어서, 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 및 이성질체가 기재된다:
식 중, R, L, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 위에 기재되어 있다.
본 개시내용의 상세는 이하에 수반되는 설명에 제시된다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 이용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질이 이제 설명된다. 본 개시내용의 기타 특징, 목적 및 이점은 이러한 설명으로부터 그리고 청구범위로부터 명백해질 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 또한 문맥이 달리 명백히 기술하지 않는 한 복수를 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 그리고 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자(이하 "당업자"라 약칭함)가 통상적으로 이해하는 바와 같은 의미를 지닌다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 간행물은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다.
정의
단수 형태는 단수형태의 문법적 대상체의 하나 또는 하나 초과(예컨대, 적어도 하나)를 지칭하는 것으로 본 개시내용에서 사용된다. 예로써, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은, 달리 나타내지 않는 한, "및" 혹은 "또는"을 의미하는 것으로 본 개시내용에서 사용된다.
용어 "임의로 치환된"은, 주어진 화학적 모이어티(예컨대, 알킬기)가 다른 치환기(예컨대, 헤테로원자)에 결합될 수 있는(그러나 이것일 필요는 없는) 것을 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 알킬기는, 완전 포화된 알킬 사슬(예컨대, 순수한 탄화수소)일 수 있다. 대안적으로, 동일한 임의로 치환된 알킬기는 수소와는 다른 치환체를 가질 수 있다. 예를 들어, 이것은, 그 사슬을 따른 임의의 지점에서, 할로겐 원자, 하이드록실기, 또는 본 명세서에 기재된 임의의 기타 치환체에 결합될 수 있다. 따라서, 용어 "임의로 치환된"은, 주어진 화학적 모이어티가 기타 작용기를 함유할 잠재성을 지니지만 반드시 임의의 추가의 작용기를 가질 필요는 없는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은, 예컨대, 페닐, 바이페닐 또는 나프틸 등과 같은 단환식 또는 이환식 기를 포함하는 1 내지 2개의 방향족 고리를 가진 환식 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 아릴기의 방향족 고리는, 2개의 방향족 고리(이환식 등)를 함유할 경우, 단일 지점에서 접합될 수 있거나(예컨대, 바이페닐), 또는 융합될 수 있다(예컨대, 나프틸). 아릴기는 임의의 부착 지점에서 1개 이상의 치환체, 예컨대, 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환체는, -H, -할로겐, -O-C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬, -OC2-C6 알켄일, -OC2-C6 알킨일, -C2-C6 알켄일, -C2-C6 알킨일, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)C1-C6 알킬, -C(O)C1-C6 알킬, -OC(O)OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2-C1-C6 알킬, -S(O)NHC1-C6 알킬 및 -S(O)N(C1-C6 알킬)2를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 치환체들은 그들 자체가 임의로 치환될 수 있다. 또한 본 명세서에서 정의된 아릴기는, 2개의 융합된 고리를 함유할 경우, 완전 포화된 고리와 융합된 불포화 또는 부분 포화된 고리를 가질 수 있다. 이들 아릴기의 예시적인 고리계는 인단일, 인덴일, 테트라하이드로나프탈렌일 및 테트라하이드로벤조안눌렌일(tetrahydrobenzoannulenyl)을 포함한다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, "헤테로아릴"은, N, S, P 및 O로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인, 5 내지 24개의 고리 원자의 1가의 단환식 방향족 라디칼, 또는 다환식 방향족 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴은 또한 헤테로원자가 N, S, P 및 O로부터 선택되는 이환식 헤테로방향족 기를 의미한다. 방향족 라디칼은 본 명세서에 기재된 1개 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된다. 그 예는, 푸릴, 티엔일, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미딘일, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피라진일, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피란일, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸, 인다졸, 벤즈이미다졸릴, 티에노[3,2-b]티오펜, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 이미다조[1,2-b]피라졸릴, 퓨로[2,3-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 인다졸릴, 피롤로[2,3-c]피리딘일, 피롤로[3,2-c]피리딘일, 피라졸로[3,4-c]피리딘일, 티에노[3,2-c]피리딘일, 티에노[2,3-c]피리딘일, 티에노[2,3-b]피리딘일, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인돌린일, 인돌리논일, 다이하이드로벤조티오페닐, 다이하이드로벤조퓨란일, 벤조퓨란, 크로만일, 티오크로만일, 테트라하이드로퀴놀린일, 다이하이드로벤조티아진, 다이하이드로벤조옥산일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 1,6-나프티리딘일, 벤조[de]아이소퀴놀린일, 피리도[4,3-b][1,6]나프티리딘일, 티에노[2,3-b]피라진일, 퀴나졸린일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘일, 아이소인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리딘일, 피롤로[3,4-b]피리딘일, 피롤로[3,2-b]피리딘일, 이미다조[5,4-b]피리딘일, 피롤로[1,2-a]피리미딘일, 테트라하이드로 피롤로[1,2-a]피리미딘일, 3,4-다이하이드로-2H-1λ2-피롤로[2,1-b]피리미딘, 다이벤조[b,d] 티오펜, 피리딘-2-온, 퓨로[3,2-c]피리딘일, 퓨로[2,3-c]피리딘일, 1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진일, 벤조옥사졸릴, 벤조아이소옥사졸릴, 퓨로[2,3-b]피리딘일, 벤조티오페닐, 1,5-나프티리딘일, 퓨로[3,2-b]피리딘, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘일, 벤조 [1,2,3]트라이아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일, 벤조[c][1,2,5]티아다이아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸, 1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온, 3,4-다이하이드로-2H-피라졸로[1,5-b][1,2]옥사진일, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘일, 티아졸로[5,4-d]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸릴, 티에노[2,3-b]피롤릴, 3H-인돌릴, 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 명세서에 정의된 헤테로아릴기는, 2개의 융합된 고리를 함유하는 경우, 완전 포화된 고리와 융합된 불포화 또는 부분 포화된 고리를 가질 수 있다. 이들 헤테로아릴기의 예시적인 고리계는 인돌린일, 인돌리논일, 다이하이드로벤조티오페닐, 다이하이드로벤조퓨란, 크로만일, 티오크로만일, 테트라하이드로퀴놀린일, 다이하이드로벤조티아진, 3,4-다이하이드로-1H--아이소퀴놀린일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란, 인돌린일, 인돌릴, 및 다이하이드로벤조옥산일을 포함한다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소를 지칭한다. C1-C6 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. C1-C6 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 아이소펜틸 및 네오펜틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "알켄일"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 사슬 내에 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알켄일기는 사슬 내에 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 분지쇄는 메틸, 에틸, 또는 프로필과 같은 1개 이상의 저급 알킬기가 선형 알켄일 사슬에 부착된 것을 의미한다. 예시적인 알켄일기는 에텐일, 프로펜일, n-부텐일 및 i-부텐일을 포함한다. C2-C6 알켄일기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알켄일기이다.
용어 "알킨일"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 사슬 내에 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알킨일기는 사슬 내에 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 분지쇄는 메틸, 에틸, 또는 프로필과 같은 1개 이상의 저급 알킬기가 선형 알킨일 사슬에 부착된 것을 의미한다. 예시적인 알킨일기는 에틴일, 프로핀일, n-부틴일, 2-부틴일, 3-메틸부틴일 및 n-펜틴일을 포함한다. C2-C6 알킨일기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킨일기이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 단환식 또는 다환식 포화 탄소 고리를 의미한다. 사이클로알킬기의 예는, 제한 없이, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵탄일, 사이클로옥탄일, 노보란일, 노보렌일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥텐일을 포함한다. C3-C8 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬기이다. 사이클로알킬기는 융합될 수 있거나(예컨대, 데칼린) 또는 가교될 수 있다(예컨대, 노보난).
용어 "사이클로알켄일"은 3 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 단환식의 비방향족 불포화 탄소 고리를 의미한다. 사이클로알켄일기의 예는, 제한 없이, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일 및 노보렌일을 포함한다. C3-C8 사이클로알켄일은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알켄일기이다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 탄소 및 산소, 질소 또는 황으로부터 취해진 헤테로원자를 함유하고 고리 탄소 또는 헤테로원자 간에 공유된 탈국재화된 π 전자(방향성)가 없는 단환식 또는 다환식 3 내지 24-원 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴 고리는, 옥세탄일, 아제타딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 피란일, 티오피란일, 테트라하이드로피란일, 다이옥살린일, 피페리딘일, 몰폴린일, 티오몰폴린일, 티오몰폴린일 S-옥사이드, 티오몰폴린일 S-다이옥사이드, 피페라진일, 아제핀일, 옥세틴일, 다이아제핀일, 트로판일 및 호모트로판일을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리는 또한 융합되거나 가교될 수 있고, 예컨대, 이환식 고리일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 의미한다.
용어 "카보닐"은 산소 원자에 이중-결합된 탄소 원자를 구성하는 작용기를 지칭한다. 이것은 "옥소"로서, C(O)로서, 또는 C=O로서 본 명세서에서 약칭될 수 있다.
"스피로사이클" 또는 "스피로환식"은 단일 원자를 통해서 접속된 두 고리를 가진 카보겐(carbogenic) 이환식 고리계를 의미한다. 이 고리는 크기 및 속성이 상이할 수 있거나, 또는 크기 및 속성이 동일할 수 있다. 그 예는 스피로펜탄, 스피로헥산, 스피로헵탄, 스피로옥탄, 스피로노난 또는 스피로데칸을 포함한다. 스피로사이클 내 고리들 중 하나 또는 둘 다는 다른 고리인 탄소환식, 헤테로사이클릭, 방향족, 또는 헤테로방향족 고리에 융합될 수 있다. 스피로사이클 내 탄소 원자의 하나 이상은 헤테로원자(예컨대, O, N, S 또는 P)로 치환될 수 있다. C3-C12 스피로사이클은 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클이다. 탄소 원자 중 하나 이상은 헤테로원자로 치환될 수 있다.
용어 "스피로환식 헤테로사이클" 또는 "스피로헤테로사이클"은 고리들 중 적어도 하나가 헤테로사이클인(예컨대, 고리들 중 적어도 하나가 퓨란일, 몰폴린일, 또는 피페라딘일인) 스피로사이클을 의미하는 것으로 이해된다.
본 개시내용은 또한 유효량의 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 대표적인 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 예컨대, 수용성 및 수-불용성 염, 예컨대, 아세테이트, 암소네이트(4,4-다이아미노스틸벤-2,2-다이설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조네이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이드, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디시레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 퓨말이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 나이트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타트레이트, 테오크레이트, 토실레이트, 트라이에티오다이드 및 발레레이트 염을 포함한다.
용어 "입체이성질체"는 원자의 동일 번호 및 유형을 갖고 그리고 이들 원자 사이에 동일한 결합 접속성을 공유하지만, 3차원 구조에 있어서 상이한 화합물의 집합체를 지칭한다. 용어 "입체이성질체"는 이 화합물의 집합체의 임의의 구성원을 지칭한다.
용어 "부분입체이성질체"는 단일 결합 둘레를 회전에 의해 중첩 가능하게 될 수 없는 입체이성질체의 집합체를 지칭한다. 예를 들어, 이환식 고리계 상의 시스- 및 트랜스- 이중 결합, 엔도- 및 엑소- 치환, 그리고 상이한 상대적 입체배치를 가진 다수의 입체 중심을 함유하는 화합물은 부분입체이성질체인 것으로 간주된다. 용어 "부분입체이성질체"는 이 화합물의 집합체의 임의의 구성원을 지칭한다. 제시된 몇몇 예에서, 합성 경로는 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 생성할 수 있다. 몇몇 경우에, 이들 부분입체이성질체는 분리되었고, 다른 경우에 파형 결합은 입체배치가 가변적인 경우 구조 원소를 나타내는데 이용된다.
용어 "거울상이성질체"는 서로 비중첩 가능한 거울상인 한쌍의 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "거울상이성질체"는 이 입체이성질체의 쌍의 단일 구성원을 지칭한다. 용어 "라세미"는 한쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변이성질체"는 원자의 동일 번호 및 유형을 갖지만 결합 접속성이 다르고 그리고 서로 평형한 화합물의 집합체를 지칭한다. "호변이성질체"는 이 화합물의 집합체의 단일 구성원이다. 전형적으로 단일 호변이성질체가 그려지지만, 이 단일 구조는 존재할 수 있는 모든 가능한 호변이성질체를 나타내도록 의미하는 것임이 이해된다. 그 예는 엔올-케톤 호변이성질체성을 포함한다. 케톤이 그려지는 경우, 엔올과 케톤 둘 다가 본 개시내용의 부분인 것이 이해된다.
화합물과 관련하여 이용될 경우 "유효량"은 본 명세서에 기재된 바와 같이 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양이다.
본 개시내용에서 이용되는 바와 같은 용어 "담체"는, 담체, 부형제 및 희석제를 포함하고, 그리고 대상체의 하나의 장기, 또는 신체의 일부로부터 다른 장기 또는 신체의 일부로 약제학적 제제를 운반 또는 수송하는 것과 연루된, 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
대상체에 관하여 용어 "치료하는"은, 대상체의 장애의 적어도 하나의 증상을 개선시키는 것을 의미한다. 치료하는은 장애를 치유하거나, 개선시키거나, 또는 적어도 부분적으로 호전시키는 것을 포함한다.
용어 "장애"는, 달리 표시되지 않는 한, 용어 질환, 병태, 또는 질병을 의미하도록 본 개시내용에서 이용되고 그리고 이들과 호환 가능하게 이용된다.
본 개시내용에서 이용되는 바와 같은 용어 "투여하다", "투여하는", 또는 "투여"는 개시된 화합물 또는 개시된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에 직접 투여하거나, 대상체의 신체 내에서 등가량의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 상기 화합물의 전구약물 유도체 또는 유사체 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용에서 이용되는 바와 같은 용어 "전구약물"은, 대사 수단에 의해(예컨대, 가수분해에 의해) 생체내에서 개시된 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 또한, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 전구약물은 체내에서 비활성이지만 전형적으로 흡수 동안 또는 위장관으로부터의 흡수 후에 활성 화합물로 변환되는 약물이다. 전구약물의 체내에서 활성 화합물로의 전환은 화학적으로 또는 생화학적으로(예컨대, 효소를 이용해서) 수행될 수 있다.
용어 "용매화물"은 용질 및 용매에 의해 형성된 가변적인 입체화학의 복합체를 의미한다. 본 개시내용의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 간섭하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, MeOH, EtOH 및 AcOH를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 물이 용매 분자인 용매화물은 전형적으로 수화물이라 지칭된다. 수화물은 화학량론적 양의 물을 함유하는 조성물뿐만 아니라 가변적인 양의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.
용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만 물리적 및/또는 화학적 특성이 다른 화합물을 지칭한다. 구조적 차이는 구조(기하 이성질체)에 있을 수 있거나 또는 편광광의 평면을 회전하는 능력(입체이성질체)에 있을 수 있다. 입체이성질체에 관하여, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 그리고 라세미체, 라세미 혼합물로서 그리고 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예컨대, 인간, 마우스, 래트, 기니픽, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털원숭이이다.
본 개시내용의 다른 실시형태에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체가 기재된다:
식 중, R, L, X1, X2, X3, X4, Y1, Y3 및 Y4는 화학식 I에 있어서 위에서와 같이 정의되어 있다.
화학식 IA의 화합물의 일 실시형태에 있어서, X4는 CR1R2이다.
화학식 IA의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3, O 또는 C=O이다.
화학식 IA의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이다.
화학식 IA의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고 X4는 CR1R2이다.
본 개시내용의 다른 실시형태에 있어서, 화학식 IA의 화합물은 하기 화학식 IA-1의 화합물일 수 있고:
예를 들어, 화학식 IA-1의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IA-1a, 화학식 IA-1b, 화학식 IA-1c, 화학식 IA-1d, 화학식 IA-1e, 또는 화학식 IA-1f의 화합물일 수 있다:
화학식 IA의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IA-2의 화합물이다:
화학식 IA의 화합물의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IA-3의 화합물이다:
화학식 IA의 화합물의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IA-4의 화합물이다:
화학식 IA의 화합물의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IA-5의 화합물이다:
화학식 IA의 화합물의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IA-6의 화합물이다:
화학식 IA의 화합물의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IA-7의 화합물이다:
화학식 IA의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IA-8의 화합물이다:
화학식 IA의 화합물의 추가의 실시형태에 있어서 상기 화합물은 또한 하기 화학식 IA-9의 화합물이다:
화학식 IA의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IA-10의 화합물이다:
화학식 IA의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IA-11의 화합물이다:
본 개시내용의 일 실시형태에 있어서 하기 화학식 IB의 화합물:
및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체 및 이성질체가 또한 개시되되, 식 중, R, L, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2 및 Y4는 화학식 I에 있어서 위에서와 같이 정의되어 있다.
화학식 IB의 화합물의 일 실시형태에 있어서, X4는 CR1R2이다.
화학식 IB의 화합물의 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3, O, 또는 C=O이다.
화학식 IB의 화합물의 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이다.
화학식 IB의 화합물의 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고 그리고 X4는 CR1R2이다.
화학식 IB의 화합물의 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 N이고, X2는 C=O이며, 그리고 X4는 CR1R2이다.
본 개시내용의 다른 실시형태에 있어서, 화학식 IB의 화합물은 하기 화학식 IB-1의 화합물일 수 있다:
화학식 IB의 화합물의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IB-2)의 화합물이다:
예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화학식 IB-2a의 화합물일 수 있다:
화학식 IB의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 또한 하기 화학식 IB-3의 화합물일 수 있다:
화학식 IB의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IB-4)의 화합물이다:
화학식 IB의 화합물의 추가의 실시형태에 있어서, 화합물은 또한 하기 화학식 IB-5의 화합물이다:
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 O이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고 X2는 CR1R2이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이고, 그리고 X3은 CR1'R2'이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며 X3은 CR1'R2'이고, 그리고 X4는 CR1R2이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, 그리고 Y1은 CR1이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, 그리고 Y3은 CR1이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, 그리고 Y4는 CR1이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, 그리고 Y2는 C이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2은 C이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)m-이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)mO-이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, 그리고 Y3는 C이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, 그리고 Y4는 CR1이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, 그리고 Y2는 CR1이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)m-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고 X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)mO-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 NR3이다 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, 그리고 X2는 C=O이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, 그리고 X3은 CR1'R2'이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, 그리고 X4는 CR1R2이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, 그리고 Y1는 CR1이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, 그리고 Y3은 CR1이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, 그리고 Y4는 CR1이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, 그리고 Y2는 C이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)m-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)mO-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, 그리고 Y3은 C이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, 그리고 Y4는 CR1이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고 Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, 그리고 Y2는 CR1이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)m-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)m -이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)mO-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, 그리고 Y1은 N이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, 그리고 Y3은 CR1이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, 그리고 Y4는 CR1이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, 그리고 Y2는 C이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)m-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)mO-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, 그리고 Y3은 C이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, 그리고 Y4는 CR1이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, 그리고 Y2는 CR1이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)m-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N1이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)mO-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며2, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, 그리고 Y1은 N이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, 그리고 Y3은 CR1이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, 그리고 Y4는 CR1이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, 그리고 Y2는 C이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)m -이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)m -이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)mO-이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 CR1이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, 그리고 Y3은 C이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, 그리고 Y4는 CR1이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, 그리고 Y2는 CR1이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)m-이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)mO-이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 CR1이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, 그리고 Y4는 N이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이고, Y4는 N이며, 그리고 Y2는 C이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)-이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)m-이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)mO-이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, 그리고 Y4는 N이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, 그리고 Y2는 CR1이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며1, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)m -이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)m -이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며1, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)mO-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, 그리고 Y4는 N이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, 그리고 Y2는 C이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)-이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)m-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)mO-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, 그리고 Y4는 N이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, 그리고 Y2는 CR1이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)-이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, YY3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)m-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)mO-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 CR1이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, 그리고 Y4는 N이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, 그리고 Y2는 C이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)-이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)m-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)mO-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, 그리고 Y4는 N이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, 그리고 Y2는 CR1이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, 그리고 L은 -C(O)-이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, 그리고 Y2는 CR1이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)m-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)mO-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, 그리고 Y4는 N이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, 그리고 Y2는 C이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)m-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)mO-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 CR1이며, Y4는 N이고, Y2는 C이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, 그리고 Y4는 N이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, 그리고 Y2는 CR1이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)m-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)m-, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, 그리고 L은 -C(O)(CR1R2)mO-이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1은 H 또는 -C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, X3은 CR1'R2'이고, X4는 CR1R2이며, Y1은 N이고, Y3은 C이며, Y4는 N이고, Y2는 CR1이며, L은 -C(O)(CR1R2)mO-이고, 그리고 R1과 R2는, 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, X2는 CR1R2이고; R1은 -H, 또는 -C1-C6 알킬이며; 그리고 R2는 -H, -R3, 아릴, 또는 옥소, -OR3 및 -NR3R4로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C6 알킬이다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, X3은 CR1'R2'이고; R1'는 -H, 또는 -C1-C6 알킬이고; 그리고 R2'는 -H, 헤테로사이클릴, 또는 할로겐, 아릴 및 -OR3로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C6 알킬이다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 둘 다 부착되는 원자와 조합되어 스피로사이클을 형성한다. 다른 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 둘 다 부착되는 원자와 조합되어 스피로헤테로사이클을 형성한다. 다른 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 둘 다 부착되는 원자와 조합되어 스피로사이클로알켄일을 형성한다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, R1과 R2는, 인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 헤테로사이클을 형성한다. 다른 실시형태에 있어서, R1과 R2는, 인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 실시형태에 있어서, R1과 R2는, 인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 사이클로알켄일을 형성한다. 다른 실시형태에 있어서, R1과 R2는, 인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 아릴을 형성한다. 또 다른 실시형태에 있어서, R1과 R2는, 인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, R1과 R2는 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알킬을 형성한다. 다른 실시형태에 있어서, R1과 R2는 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 가교 사이클로알켄일을 형성한다. 또 다른 실시형태에 있어서, R1과 R2는 비-인접 원자들 상에 있을 경우, 조합되어 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, R1'와 R2'는 이들이 둘 다 부착되는 탄소 원자와 조합되어 스피로사이클을 형성한다. 다른 실시형태에 있어서, R1'와 R2'는 이들이 둘 다 부착되는 탄소 원자와 조합되어 스피로헤테로사이클을 형성한다. 또 다른 실시형태에 있어서, R1'와 R2'는 이들이 둘 다 부착되는 탄소 원자와 조합되어 스피로사이클로알켄일을 형성한다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, R1'와 R2'는 인접 원자들 상의 R1 또는 R2와 조합되어 헤테로사이클을 형성한다. 다른 실시형태에 있어서, R1'와 R2'는 인접 원자들 상의 R1 또는 R2와 조합되어 사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 실시형태에 있어서, R1'와 R2'는 인접 원자들 상의 R1 또는 R2와 조합되어 아릴을 형성한다. 다른 실시형태에 있어서, R1'와 R2'는 인접 원자들 상의 R1 또는 R2와 조합되어 N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴을 형성한다. 다른 실시형태에 있어서, R1'와 R2'는 인접 원자들 상의 R1 또는 R2와 조합되어 사이클로알켄일을 형성한다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, R1'와 R2'는 비-인접 원자들 상의 R1 또는 R2와 조합되어 가교 사이클로알킬을 형성한다. 다른 실시형태에 있어서, R1'와 R2'는 비-인접 원자들 상의 R1 또는 R2와 조합되어 가교 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, n은 1 내지 6이다. 다른 실시형태에 있어서, n은 0 내지 5이다. 또 다른 실시형태에 있어서, n은 0 내지 4이다. 또 다른 실시형태에 있어서, n은 1 내지 4이다. 다른 실시형태에 있어서, n은 0 내지 3이다. 또 다른 실시형태에 있어서, n은 0 내지 2이다. 또 다른 실시형태에 있어서, n은 0 또는 1이다. 다른 실시형태에 있어서, n은 1 또는 2이다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, m은 1 내지 6이다. 다른 실시형태에 있어서, m은 1 내지 5이다. 또 다른 실시형태에 있어서, m은 1 내지 4이다. 또 다른 실시형태에 있어서, m은 1 내지 3이다. 다른 실시형태에 있어서, m은 1 또는 2이다. 또 다른 실시형태에 있어서, m은 2 또는 3이다. 또 다른 실시형태에 있어서, m은 2 내지 4이다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, X4, X2 및 X1은 전부 동시에 CR1R2이 아니다.
화학식 (I)의 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 O이고, X2는 CR1R2이며, 그리고 X4는 CR1R2이다. 다른 실시형태에 있어서, X2는 C=O이고, X4는 C=O이며, 그리고 X1은 CR1R2이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X1은 NR3이고, X2는 C=O이며, 그리고 X4는 CR1R2이다.
예시적인 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
4-(2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-메틸-2-(피리딘-2-일)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2,6-다이메틸벤조일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(3-메톡시-2,2-다이메틸프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(3-(프로필아미노)벤조[b]티오펜-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(3-(다이메틸아미노)벤조[b]티오펜-2-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
tert-부틸 7-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트;
tert-부틸 7-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-5-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트 5,5-다이옥사이드;
(S)-N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-4-(테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-벤조일-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-피발로일-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-아세틸-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-폼일-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
tert-부틸 3-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-3H-스피로[아이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트;
N-하이드록시-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
tert-부틸 8-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트;
N-하이드록시-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
tert-부틸 6-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트;
N-하이드록시-4-(2-아자스피로[4.4]노난-6-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(3H-스피로[아이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
tert-부틸 2-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-2H-스피로[벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트;
N-하이드록시-4-(2H-스피로[벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
tert-부틸 3-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트;
4-(2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
tert-부틸 9-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트;
tert-부틸 2-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트;
N-하이드록시-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-9-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(5-아자스피로[2.4]헵탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
tert-부틸 1-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트;
(R)-N-하이드록시-2-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-4-폼일-N-하이드록시-2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-4-아세틸-N-하이드록시-2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-아세틸-N-하이드록시-2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-2-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-폼일-N-하이드록시-2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-3,3-다이메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-아세틸-N-하이드록시-3,3-다이메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-4-아세틸-N-하이드록시-3-아이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-3-아이소프로필-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-아세틸-N-하이드록시-3-아이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-아이소프로필-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-4-폼일-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-3-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-4-아세틸-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(1-메톡시사이클로펜탄-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(3S)-4-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(1-메톡시사이클로부탄-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(3-메틸옥세탄-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(옥세탄-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-(1,1-다이옥사이도티에탄-3-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(1-메톡시사이클로프로판-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(2-메톡시-2-메틸프로파노일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(1-메톡시사이클로헥산-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(3S)-4-(8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(3S)-4-(2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-폼일-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-아세틸-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-(1-아세틸피페리딘-4-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(3S)-4-(1-아세틸피롤리딘-3-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-5-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-5-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-5-메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-5-메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카복스아마이드;
4-(사이클로헥산카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(사이클로헥산카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-(4-메톡시페닐)아세틸)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-7-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(4-메톡시벤조일)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-7-카복스아마이드;
4-(사이클로헥산카보닐)-N-하이드록시-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-7-카복스아마이드;
4-(사이클로헥산카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(4-메톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(4-메톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-(4-메톡시페닐)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-(4-메톡시페닐)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1H-인돌-5-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-페닐사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-(4-메톡시페녹시)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(3-메톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(4-(다이플루오로메톡시)벤조일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(4-페녹시벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2,4-다이메톡시벤조일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(벤조퓨란-5-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(4-몰폴리노벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(사이클로프로판카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(사이클로부탄카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-메틸사이클로헥산-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-페닐부타노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2-사이클로헥실-2-페닐아세틸)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔-7-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(2-페닐프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-4-(2-페닐프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(3-페닐프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2-(1,1-다이옥사이도티오몰폴리노)프로파노일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-(2-페녹시페닐)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2-(3-클로로페녹시)아세틸)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(4,4,4-트라이플루오로부타노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(사이클로펜탄카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-아이소부티릴-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-(2-메틸티아졸-4-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2-(1,1-다이옥사이도티오몰폴리노)아세틸)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-몰폴리노아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2-(4-플루오로페닐)프로파노일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(3-페닐부타노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-페녹시프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(1-아세틸피페리딘-3-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-페녹시부타노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-페닐사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-(2-옥소-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-아이소부톡시아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(4,4-다이플루오로사이클로헥산-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(N-메틸-N-(메틸설포닐)글라이실)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-(2,2-다이메틸사이클로프로판-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(3,3-다이플루오로사이클로부탄-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2-사이클로프로필아세틸)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(3-하이드록시프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세틸)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2-(3,4-다이메톡시페닐)-2-메틸프로파노일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로파노일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-메틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-메틸-2-(나프탈렌-2-일)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-(2-메톡시페닐)-2-메틸프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-메틸-2-(피리딘-3-일)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로파노일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-2-메틸프로파노일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-메틸-2-(티오펜-2-일)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(3-(4-메톡시페닐)-2-페닐프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)-2-페닐아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-페닐-2-(1H-테트라졸-1-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-페닐-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-하이드록시-3-메틸-2-페닐부타노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-페닐아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2-(tert-부톡시)-2-페닐아세틸)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-페닐-2-(1H-피라졸-1-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-메톡시-2-페닐프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-페녹시-2-페닐아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-(2-옥소피페리딘-1-일)-2-페닐아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-메틸-2-페닐프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-(4-아이소부톡시페닐)-2-메틸프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(4-메톡시사이클로헥산-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-(피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(4-페닐테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-(피리딘-3-일)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(4-메톡시-2-(피리딘-2-일)부타노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(3,3-다이플루오로사이클로펜탄-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-메틸사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-(메톡시메틸)사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(1-((1H-이미다졸-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-(메톡시메틸)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-메틸-3-페닐프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(1-아세틸피롤리딘-3-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-메틸사이클로펜탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-페닐사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(1-벤질사이클로프로판-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-메톡시사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-(페닐설포닐)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(1-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(1-(2-클로로페닐)사이클로프로판-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-(3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-(피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-(피라진-2-일)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-페녹시사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(1-((1H-피라졸-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-(티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(옥세탄-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(3-메틸옥세탄-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-8-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-카복스아마이드;
8-(사이클로헥산카보닐)-N-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-2-아이소프로필-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-2-아이소프로필-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-4-폼일-N-하이드록시-2-아이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-2-(메톡시메틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-2-(메톡시메틸)-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-4-폼일-N-하이드록시-2-(메톡시메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-2-(메톡시메틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-2-(메톡시메틸)-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-폼일-N-하이드록시-2-(메톡시메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-2-페닐-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-4-폼일-N-하이드록시-2-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-2-페닐-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-폼일-N-하이드록시-2-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-3-(트라이플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-4-(옥세탄-3-카보닐)-3-(트라이플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-4,5-다이하이드로-2H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-3,1'-사이클로프로판]-8-카복스아마이드;
(S)-3-에틸-N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-아이소프로필-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-아이소프로필-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-((1s,4R)-4-메톡시사이클로헥산-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-((1r,4S)-4-메톡시사이클로헥산-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-(1-폼일피페리딘-4-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(3-(메톡시메틸)옥세탄-3-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((R)-테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((S)-테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-(3-에틸옥세탄-3-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-(3-(4-플루오로페녹시)프로파노일)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((1s,4R)-4-(트라이플루오로메톡시)사이클로헥산-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((1r,4S)-4-(트라이플루오로메톡시)사이클로헥산-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-((1s,3R)-3-메톡시사이클로부탄-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-((1r,3S)-3-메톡시사이클로부탄-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-(3-(벤질옥시)사이클로부탄-1-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(3S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(2-(테트라하이드로퓨란-2-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-(사이클로헥산카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(3-메톡시프로파노일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-(4-플루오로벤조일)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-프로피오닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-(사이클로프로판카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-(사이클로부탄카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-(사이클로펜탄카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-아이소부티릴-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(3-하이드록시-3-메틸부타노일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로파노일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(3-메톡시-3-메틸부타노일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(3S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(옥세판-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(3S)-N-하이드록시-4-(2-아이소프로필테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(3S)-4-(5,5-다이메틸테트라하이드로퓨란-2-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(3S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(3S)-4-((2R)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(3S)-4-((2S)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(1-(메톡시메틸)사이클로부탄-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(1-(메톡시메틸)사이클로프로판-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((1r,3S)-3-페녹시사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((1s,3R)-3-페녹시사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((2R,3S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-((2S,4S)-2-아이소프로필테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-벤조일-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로파노일)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-(3-(4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노일)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-((S)-2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-((R)-2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-3-(메톡시메틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-(메톡시메틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-메톡시사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(3-에틸옥세탄-3-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-메틸-1H-피롤-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(2-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)아세틸)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
4-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(2-메시틸아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N8-하이드록시-N2,N2-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-2,8-다이카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-5-아이소프로필-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-5-아이소프로필-4-(옥세탄-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-5-아이소프로필-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-5-아이소프로필-4-(옥세탄-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-5-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-5-메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-5-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-5-메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-5-메틸-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-5-메틸-4-(3-메틸옥세탄-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-5-메틸-4-(옥세탄-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(3-(메톡시메틸)옥세탄-3-카보닐)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-5-메틸-4-((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-5-메틸-4-((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-5-메틸-4-((S)-테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-5-메틸-4-((R)-테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-((1s,4R)-4-메톡시사이클로헥산-1-카보닐)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-((1r,4S)-4-메톡시사이클로헥산-1-카보닐)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-5-메틸-4-((R)-3-메틸테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-5-메틸-4-((S)-3-메틸테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-5-메틸-4-((R)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-5-메틸-4-((S)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-4-(4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(2R,5R)-N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2,5-메타노벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(2S,5S)-N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2,5-메타노벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(2-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(2-메틸-2-(피리딘-3-일)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((R)-테트라하이드로-2H-피란-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((R)-3-메틸테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((S)-3-메틸테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
N-하이드록시-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-7-카복스아마이드;
(S)-3-벤질-N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드; 또는
N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드.
예시적인 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
(R)-N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-3-((트라이플루오로메톡시)메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(R)-N-하이드록시-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-3-((트라이플루오로메톡시)메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(3S)-N-하이드록시-3,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(3S)-N-하이드록시-3,5-다이메틸-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
(S)-6-플루오로-N-하이드록시-3-메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드; 또는
(S)-6-플루오로-N-하이드록시-3-메틸-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드.
본 개시내용의 또 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체이다. 몇몇 실시형태에 있어서 상기 화합물은 (S)-거울상이성질체이다. 다른 실시형태에 있어서 상기 화합물은 (R)-거울상이성질체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, (R)- 또는 (S)-거울상이성질체적 입체배치는 각 분자에 할당될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, (R)- 또는 (S)-거울상이성질체적 입체배치는 거울상이성질체적 정제 또는 분자의 분리에도 불구하고 분자에 할당되지 않을 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 (+) 또는 (-) 거울상이성질체일 수 있다.
모든 이성질체 형태는 이들의 혼합물을 비롯하여 본 개시내용 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 상기 화합물이 이중 결합을 함유할 경우, 치환체는 E 또는 Z 입체배치 또는 시스 또는 트랜스 입체배치에 있을 수 있다. 상기 화합물이 이치환된 사이클로알킬을 함유할 경우, 그 사이클로알킬 치환체는 시스- 또는 트랜스 입체배치를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 시스 또는 트랜스 입체배치가 각 분자에 할당될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 시스 또는 트랜스 입체배치가 부분입체이성질체의 화학적 정제 또는 분리에도 불구하고 분자에 할당되지 않을 수 있다.
개시된 화합물을 합성하는 방법
본 개시내용의 화합물은 표준 화학을 비롯하여 각종 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 표준 경로는 이하에 부여된 반응식에 도시되어 있다.
화학식 I의 화합물은 이하의 합성 반응식 및 실시예에 의해 부분적으로 제시된 바와 같이 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이하에 기재된 반응식에서, 일반 원칙 또는 화학에 따라 필요한 경우, 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 이용되는 것이 잘 이해된다. 유기 합성의 표준 방법에 따라 보호기가 조작된다(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). 이러한 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용해서 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 과정뿐만 아니라, 반응 조건 및 이의 실행 순서는 화학식 I의 화합물의 제조와 일치되어야 한다.
당업자라면 입체중심이 화학식 I의 화합물에 존재하는지를 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 (합성과정에서 특정되지 않는 한) 두 가능한 입체이성질체를 포함하고, 라세미 화합물뿐만 아니라 개별적인 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체도 또한 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 요망될 경우, 이는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 또는 입체특이적 합성에 의해 얻어질 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분해는 본 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 시행될 수 있다. 예를 들면, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)] 참조.
본 명세서에 기재된 화합물은 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 제조되거나 공지된 유기, 무기 및/또는 효소 과정을 사용하여 합성될 수 있다
화합물의 제조
본 개시내용의 화합물은 유기 합성의 기술분야의 당업가에게 익히 공지된 수많은 방법으로 제조될 수 있다. 예로써, 본 개시내용의 화합물은 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이 합성 유기 화학의 기술분야에서 공지된 합성 방법, 또는 그의 변형예와 함께 하기 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 이하에 기재된 방법을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 개시내용의 화합물은 중간체 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 2h, 2i, 2j, 2k, 2m, 2n, 2o, 2p, 2q, 2r, 2s, 2t, 2u, 2v, 2w, 2x, 2y, 2z, 2aa, 2bb 및 2cc를 조립하는 상이한 수순을 포함하는 일반 반응식 1, 2, 3, 4 및 5에 개괄된 단계들을 수행함으로써 합성될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 보고된 문헌에서의 공지된 과정에 의해 또는 예시된 바와 같이 제조된다.
반응식 1. 본 개시내용에 기재된 에터, 티오에터 또는 설폰의 일반적 합성.
식 중, L, R, R1, R2, R1', R2', Y1 및 Y2는 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
중간체 2a, 2b, 2c, 2d 및 2e를 이용함으로써 화학식 (I)의 표적 분자를 제조하는 일반적인 방식은 일반 반응식 1에 개괄되어 있다. 용매, 예컨대, 아세토나이트릴(MeCN) 중 염기, 예컨대, 탄산칼륨(K2CO3)을 이용해서 중간체 2a에 알코올 2b의 친핵성 부가는 중간체 2c를 제공한다. 용매, 예컨대, 아이소프로판올(i-PrOH) 중, 임의로 상승된 온도에서 촉매량의 금속 촉매, 예컨대, 요오드화구리(CuI), 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2) 등의 존재 하에, 그리고 염기, 예컨대, 탄산칼륨(K2CO3)의 존재 하에, 중간체 2c의 환화는 중간체 2d를 제공한다. 염기, 예컨대, 수소화나트륨(NaH)의 존재 하에, 그리고 임의로 상승된 온도에서 아실 할라이드에 의한 중간체 2d의 아실화는 중간체 2e를 제공한다. 대안적으로, 용매, 예컨대, 다이클로로메탄 또는 DMF 중 커플링제, 예컨대, 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥사이드 헥사플루오로-포스페이트(HATU), 또는 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU), 및 염기, 예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)을 이용해서 표준 커플링 조건 하에 중간체 2d에 의한 카복실산의 커플링은 중간체 2e를 제공한다. 중간체 2e는 또한 용매, 예컨대, 다이메틸폼아마이드(DMF) 중 2d를 카복실산 및 활성제, 예컨대, 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸몰폴리늄 클로라이드(DMTMM)와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 용매, 예컨대, 테트라하이드로퓨란(THF) 및/또는 메탄올(MeOH) 중에서 하이드록실아민 및 염기, 예컨대, 수성 수산화나트륨(수성 NaOH)에 의한 중간체 2e의 처리는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
반응식 2. 본 개시내용에 기재된 아마이드의 일반적 합성.
식 중, L, R, R1' 및 R2'는 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
중간체 2f, 2g, 2h, 2i, 2j 및 2k를 이용해서 화학식 (I)의 표적 분자를 제조하는 일반적인 방식은 일반 반응식 2에 개괄되어 있다. 용매, 예컨대, MeCN, 다이클로로메탄(DCM), 또는 DMF 중에서, 염기, 예컨대, N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIEA)를 이용해서 중간체 2f에 아민 2g의 친핵성 부가는 중간체 2h를 제공한다. 용매 예컨대, DCM 또는 테트라하이드로퓨란(THF) 중에서, 알킬 클로라이드 및 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)을 이용해서 전형적인 산 불안정성 보호기(예컨대, t-부톡시카보닐(Boc))에 의한 중간체 2h 내의 아민기의 보호에 이어서, 용매, 예컨대, DCM 중에서 탄소 상의 금속 촉매, 예컨대, 팔라듐 및 수소(H2) 기체의 존재 하에 수소화는 중간체 2i를 제공한다. 염기, 예컨대, 탄산칼륨(K2CO3)의 존재 하에, 그리고 용매, 예컨대, 아이소프로판올(i-PrOH) 중에서, 임의로 상승된 온도에서 중간체 2i의 환화는 중간체 2j를 제공한다. 염기, 예컨대, 수소화나트륨(NaH)의 존재 하에서, 그리고 임의로 상승된 온도에서 아실 할라이드에 의한 중간체 2j의 아실화는 중간체 2k를 제공한다. 대안적으로, 용매, 예컨대, 다이클로로메탄 또는 DMF 중에서 커플링제, 예컨대, 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥사이드 헥사플루오로-포스페이트(HATU), 또는 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU), 및 염기, 예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)를 이용해서 표준 커플링 조건 하에 중간체 2j에 의한 카복실산의 커플링은 중간체 2k를 제공한다. 중간체 2k는 또한 용매, 예컨대, 다이메틸폼아마이드(DMF) 중에서 2j를 카복실산 및 활성제, 예컨대, 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸몰폴리늄 클로라이드(DMTMM)와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 용매, 예컨대, 테트라하이드로퓨란(THF) 및/또는 메탄올(MeOH) 중에서, 하이드록실아민 및 염기, 예컨대, 수성 수산화나트륨(수성 NaOH)에 의한 중간체 2k의 처리는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
반응식 3. 본 개시내용에 기재된 설폰아마이드의 일반적 합성.
식 중, L, R, R1' 및 R2'는 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
중간체 2m, 2n, 2o, 2p 및 2q를 이용해서 화학식 (I)의 표적 분자를 제조하는 일반적인 방식은 일반 반응식 3에 개괄되어 있다. 금속 산화물, 예컨대, MgO의 존재 하에 그리고 용매, 예컨대, THF 및 또는 물(H2O) 중에서 중간체 2m에 의한 알코올 2n의 설포닐화는 중간체 2o를 제공한다. 염기, 예컨대, 나트륨 메톡사이드(NaOMe)의 존재 하에, 그리고 용매, 예컨대, 메탄올(MeOH), i-PrOH 등 중에서 중간체 2o의 환화는 중간체 2p를 제공한다. 염기, 예컨대, 수소화나트륨(NaH)의 존재 하에, 그리고 임의로 상승된 온도에서 아실 할라이드에 의한 중간체 2p의 아실화는 중간체 2q를 제공한다. 대안적으로, 용매, 예컨대, 다이클로로메탄 또는 DMF 중에서 커플링제, 예컨대, 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥사이드 헥사플루오로-포스페이트(HATU), 또는 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU), 및 염기, 예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)을 이용해서 표준 커플링 조건 하에 중간체 2p에 의한 카복실산의 커플링은 중간체 2q를 제공한다. 중간체 2q는 또한 용매, 예컨대, 다이메틸폼아마이드(DMF) 중에서 2p를 카복실산 및 활성제, 예컨대, 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸몰폴리늄 클로라이드(DMTMM)과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 용매, 예컨대, 테트라하이드로퓨란(THF) 및/또는 메탄올(MeOH) 중에서 하이드록실아민 및 염기, 예컨대, 수성 수산화나트륨(수성 NaOH)에 의한 중간체 2q의 처리는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
반응식 4. 본 개시내용에 기재된 아마이드의 일반적 합성.
식 중, L, R, R1', 및 R2'는 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
중간체 2r, 2s, 2t, 2u 및 2v를 이용해서 화학식 (I)의 표적 분자를 제조하는 일반적인 방식은 일반 반응식 4에 개괄되어 있다. 중간체 2t는 용매, 예컨대, 테트라하이드로퓨란(THF), 다이클로로메탄(DCM) 중에서 미츠노부 시약(Mitsunobu reagent)(예컨대, 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD) 또는 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)), 및 트라이페닐 포스핀을 이용해서 페놀 2r에 의한 2s의 알킬화에 의해 얻어질 수 있다. 용매, 예컨대, 다이클로로메탄(DCM) 중에서 트라이플루오로아세트산(TFA)과 같은 강산을 이용한 중간체 2t의 탈보호에 이어서, 염기, 예컨대, 트라이에틸아민(Et3N)의 존재 하에 그리고 임의로 용매, 예컨대, THF, MeOH 등 중에서, 상승된 온도에서의 환화는 중간체 2u를 제공한다. 염기, 예컨대, 수소화나트륨(NaH)의 존재 하에 그리고 임의로 상승된 온도에서 아실 할라이드에 의한 중간체 2u의 아실화는 중간체 2v를 제공한다. 대안적으로, 용매, 예컨대, 다이클로로메탄 또는 DMF 중에서 커플링제, 예컨대, 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥사이드 헥사플루오로-포스페이트(HATU), 또는 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU), 및 염기, 예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)을 이용해서 표준 커플링 조건 하에 중간체 2u에 의한 카복실산의 커플링은 중간체 2v를 제공한다. 중간체 2v는 또한 용매, 예컨대, 다이메틸폼아마이드(DMF) 중에서 2u를 카복실산 및 활성제, 예컨대, 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸몰폴리늄 클로라이드(DMTMM)와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 용매, 예컨대, 테트라하이드로퓨란(THF) 및/또는 메탄올(MeOH) 중에서, 하이드록실아민 및 염기, 예컨대, 수성 수산화나트륨(수성 NaOH)에 의한 중간체 2v의 처리는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
반응식 5. 본 개시내용에 기재된 카이럴 화합물의 일반적 합성.
식 중, L, R, R1' 및 R2'는 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
중간체 2w, 2x, 2y, 2z, 2aa, 2bb 및 2cc를 이용해서 화학식 (I)의 표적 분자를 제조하는 일반적인 방식은 일반 반응식 5에 개괄되어 있다. 용매, 예컨대, MeCN, THF 등 중 요오드화칼륨(KI) 및 염기, 예컨대, 탄산칼륨(K2CO3)을 이용해서 페놀 2w의 중간체 2x에 의한 알킬화는 중간체 2y를 제공한다. 용매, 예컨대, 다이클로로메탄(DCM) 중 트라이플루오로아세트산(TFA)과 같은 강산을 이용한 중간체 2y의 탈보호에 이어서 용매, 예컨대, THF, MeOH 등 중에서 나트륨 보로하이드라이드 또는 사이아노붕수소화나트륨의 존재 하에 분자간 환원성 아민화를 통한 환화는 중간체 2z를 제공한다. 용매 예컨대, DCM 또는 테트라하이드로퓨란(THF) 중 알킬 클로라이드 및 임의로 4-DMAP를 이용해서 전형적인 산 불안정성 보호기(예컨대, t-부톡시카보닐(Boc))에 의한 중간체 2z 중의 아민기의 보호에 이어서 용매, 예컨대, DCM 중 금속 촉매, 예컨대, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드, 및 일산화탄소(CO) 기체의 존재 하에 카보닐화는 중간체 2aa를 제공한다. 용매, 예컨대, 다이클로로메탄(DCM) 중 트라이플루오로아세트산(TFA)과 같은 강산을 이용한 중간체 2aa의 탈보호는 중간체 2bb를 제공한다. 염기, 예컨대, 수소화나트륨(NaH)의 존재 하에, 그리고 임의로 상승된 온도에서 아실 할라이드에 의한 중간체 2bb의 아실화는 중간체 2cc를 제공한다. 대안적으로, 용매, 예컨대, 다이클로로메탄 또는 DMF 중에서 커플링제, 예컨대, 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥사이드 헥사플루오로-포스페이트(HATU), 또는 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU), 및 염기, 예컨대, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)을 이용해서 표준 커플링 조건 하에 중간체 2bb에 의한 카복실산의 커플링은 중간체 2cc를 제공한다. 중간체 2cc는 또한 용매, 예컨대, 다이메틸폼아마이드(DMF) 중에서 2bb를 카복실산 및 활성제, 예컨대, 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸몰폴리늄 클로라이드(DMTMM)와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 용매, 예컨대, 테트라하이드로퓨란(THF) 및/또는 메탄올(MeOH) 중에서 하이드록실아민 및 염기, 예컨대, 수성 수산화나트륨(수성 NaOH)에 의한 중간체 2cc의 처리는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
개시된 화합물을 이용하는 방법
본 개시내용의 다른 양상은 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC, 예컨대, HDAC6 조절과 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물을 HDAC, 예컨대, HDAC6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 질환은 암, 신경변성 질환, 신경발달 질환, 염증성 또는 자가 면역 질환, 감염, 대사성 질환, 혈액 질환 또는 심혈관 질환을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용의 다른 양상은 HDAC, 예컨대, HDAC6을 저해하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 유효량의 화학식 I을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 HDAC, 예를 들어 HDAC6의 활성을 조절하는(예컨대, 저해하는) 것이 가능한 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이러한 화합물의 치료적 용도에 관한 것이다.
본 개시내용의 화합물의 하나의 치료적 용도는 암과 같은 증식성 질환 또는 장애를 치료하는 것이다. 암은 환자 내에서 비정상 또는 비조절된 세포 성장으로서 이해될 수 있고, 그리고 폐암, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 간세포암, 신장암 및 백혈병, 예컨대, 급성 골수성 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 추가의 암 유형은 T-세포 림프종(예컨대, 피부 T-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종) 및 다발성 골수종을 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 하나의 치료적 용도는 신경 질환 또는 장애 또는 신경변성을 치료하는 것이다. 신경 장애는 신경계(예컨대, 뇌 및 척수)의 장애로서 이해된다. 신경 장애 또는 신경변성 질환은 뇌전증, 주의력 결핍 장애(ADD), 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축증, 수전증, 조직 손상에 의해 초래된 중추신경계 외상, 산화적 스트레스-유도 신경원성 또는 측삭 변성, 및 다발성 경화증을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용의 화합물의 또 다른 치료적 용도는 신경발달 장애를 치료하는 것이다. 신경발달 장애는, 레트 증후군(Rett syndrome)을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용의 화합물의 또 다른 치료적 용도는 또한 염증성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 것이다. 염증은 초기 손상 또는 감염에 대한 숙주의 반응으로서 이해될 수 있다. 염증의 증상은 발적, 종창, 통증, 열 및 기능 상실을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 염증은 IL-1β와 같은 전염증성 사이토카인의 상향 조절 및 FOXP3 전사 인자의 증가된 발현에 의해 초래될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 또 다른 치료적 용도는 또한 자가면역 질환 또는 장애를 치료하기 위한 것이다. 자가면역 장애는, 숙주의 자신의 면역 체계가 숙주의 신체에서 자연적으로 발생하는 조직 및 물질에 반응하는 질환으로서 이해된다. 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 척추염 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 염증성 장 질환, 이식편 대 숙주 질환, 이식 거부, 섬유증 질환, 크론병, 제1형 당뇨병, 습진, 및 건선을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용의 화합물의 또 다른 치료적 용도는 또한 전염성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 것이다. 감염 또는 전염성 질환은 외래 병원균의 침입에 의해 초래된다. 감염은, 예를 들어, 박테리아, 진균 또는 바이러스에 의해 초래될 수 있다. 예를 들어, 박테리아 감염은 대장균에 의해 초래될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 또 다른 치료적 용도는 또한 대사성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 것이다. 대사성 질환은 대상체가 에너지를 저장하는 방식으로 비정상으로서 특징화될 수 있다. 대사성 장애는 대사성 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압 및 심부전을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용의 화합물의 또 다른 치료적 용도는 또한 혈액 장애를 치료하기 위한 것이다. 혈액 질환은 주로 혈액에 영향을 미친다. 혈액 장애는 빈혈, 림프종 및 백혈병을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용의 화합물의 또 다른 치료적 용도는 또한 심혈관 질환 또는 장애를 치료하기 위한 것이다. 심혈관 질환은 환자의 심장 및 혈관에 영향을 미친다. 예시적인 병태는 심혈관 스트레스, 압력 과부하, 만성 허혈, 경색-재관류 손상, 고혈압, 죽상 동맥경화증, 말초 동맥 질환 및 심부전을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용의 또 다른 양상은, HDAC6 조절과 연관된 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 질환은 암, 신경변성 질환, 신경발달 장애, 염증성 또는 자가 면역 질환, 감염, 대사성 질환, 혈액 질환 또는 심혈관 질환이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 히스톤 탈아세틸효소를 저해한다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 아연-의존적 히스톤 탈아세틸효소를 저해한다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 HDAC6 동질효소 아연-의존적 히스톤 탈아세틸효소를 저해한다.
또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은, HDAC6 조절과 연관된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 질환은 암, 신경변성 질환, 신경발달 장애, 염증성 또는 자가 면역 질환, 감염, 대사성 질환, 혈액 질환 또는 심혈관 질환. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 히스톤 탈아세틸효소를 저해한다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 아연-의존적 히스톤 탈아세틸효소를 저해한다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 HDAC6 동질효소 아연-의존적 히스톤 탈아세틸효소를 저해한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 피부 T-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 폐암, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 간세포암 또는 신장암이다. 다른 실시형태에 있어서, 신경변성 질환은 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 또는 척수성 근위축증이다. 다른 실시형태에 있어서, 신경발달 장애는 레트 증후군이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 염증성 또는 자가 면역 질환은 류마티스 관절염, 척추염 관절염, 건선성 관절염, 건선, 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 염증성 장질환, 이식편 대 숙주 질환, 이식 거부 또는 섬유증 질환이다.
본 개시된 화합물은 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하고/하거나 그의 발달을 방지하기 위하여 유효량으로 투여될 수 있다.
개시된 화합물의 투여는 치료제에 대한 임의의 투여 모드를 통해서 달성될 수 있다. 이들 모드는 전신 또는 국부 투여, 예컨대, 경구, 비강, 비경구적, 경피, 피하, 질, 협측, 직장 또는 국소 투여 모드를 포함한다.
의도된 투여 모드에 따라서, 개시된 조성물은, 때로는 단위 투약량으로 기존의 의약 관행과 일치하는, 예를 들어, 주사제, 정제, 좌제, 환약, 시간-방출 캡슐, 엘릭서, 팅크제, 에멀전, 시럽, 분말, 액체, 현탁액 등과 같은 고체, 반고체 또는 액체 투약 형태일 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥내(볼루스 및 주입 둘 다), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있으며, 모두 약제학 분야의 당업자에게 충분히 공지된 형태를 사용하여 투여될 수 있다.
예시적인 약제학적 조성물은 본 개시내용의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이며, 상기 약제학적으로 하용 가능한 담체는, 예컨대, a) 희석제, 예컨대, 정제수, 트라이글리세라이드 오일, 예컨대. 수소화 또는 부분 수소화 식물성 오일 또는 이들의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 홍화유, 어유, 예컨대, EPA 또는 DHA, 또는 이들의 에스터 또는 트라이글리세라이드 또는 이들의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이들의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 셀룰로스, 사카린 나트륨, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예컨대, 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제를 위하여 또한; c) 결합제, 예컨대, 필요한 경우, 규산 알루미늄 마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 탄산마그네슘, 천연당, 예컨대, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트래거캔트 또는 알긴산나트륨, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; d) 붕해제, 예컨대, 전분, 한천, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 잔탄검, 알긴산, 또는 이의 나트륨염, 또는 발포성 혼합물; e) 흡수제, 착색제, 향미료 및 감미료; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대, 트윈(Tween) 80, 라브라졸(Labrasol), HPMC, DOSS, 카프릴 909, 라브라팩(labrafac), 라브라필(labrafil), 페세올(peceol), 트란스쿠톨(transcutol), 캅물(capmul) MCM, 캅물 PG-12, 캅텍스(captex) 355, 겔루시레(gelucire), 비타민 E TGPS 또는 기타 허용 가능한 유화제; 및/또는 g) 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-사이클로덱스트린, PEG400, PEG200 등과 같은 화합물의 흡수를 증대시키는 제제이다.
액체, 특히 주사 가능한 조성물은, 예를 들어, 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은, 예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매에 용해되거나 이와 혼합됨으로써, 주사 가능한 등장성 용액 또는 현탁액을 형성한다. 단백질, 예컨대, 알부민, 유미구(chylomicron) 입자, 또는 혈청 단백질은 개시된 화합물을 가용화시키는데 이용될 수 있다.
개시된 화합물은 또한 지방 에멀전 또는 현탁액으로부터; 담체로서 폴리알킬렌 글라이콜, 예컨대, 프로필렌 글라이콜을 이용해서 제조될 수 있는 좌제로서 제형화될 수 있다.
개시된 화합물은 또한 소형 단일층 소포(small unilamellar vesicle), 대형 단일층 소포(large unilamellar vesicle) 및 다층 소포 등과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는 각종 인지질로부터 형성될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 지질 성분의 막은, 미국 특허 제5,262,564호에 기재된 바와 같이, 약물의 수용액으로 수화되어 약물을 캡슐화하는 지질층을 형성한다.
개시된 화합물은 또한 개시된 화합물이 커플링되는 개별의 담체로서 단클론성 항체의 사용에 의해 전달될 수 있다. 개시된 화합물은 또한 표적화 가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아마이드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스판아마이드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드 폴리라이신을 포함할 수 있다. 또한, 개시된 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오쏘에스터, 폴리아세탈, 폴리다이하이드로피란, 폴리사이아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 개시된 화합물은, 중합체, 예컨대, 폴리카복실산 중합체 또는 폴리아크릴레이트에 공유 결합되지 않는다.
비경구적 주사 가능한 투여는 일반적으로, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 및 주입을 위하여 이용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 또는 주사 전에 액체 중에 용해시키기에 적합한 고체 형태로서 통상의 형태로 제조될 수 있다.
본 개시내용의 다른 양상은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제, 또는 계면활성제를 더 포함할 수 있다.
조성물은 각각 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라서 제조될 수 있고, 본 발명의 약제학적 조성물은 중량 또는 용적을 기준으로 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%의 개시된 화합물을 함유할 수 있다.
개시된 화합물을 이용하는 투약 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 이용되는 특정 개시된 화합물을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 당해 기술분야의 통상의 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방하거나, 대응하거나 또는 저지하는데 필요한 유효량의 약물을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
개시된 화합물의 유효 투약량은, 표시된 효과를 위하여 이용될 경우, 병태를 치료하기 위하여 필요에 따라서 개시된 화합물의 약 0.5㎎ 내지 약 5000㎎의 범위이다. 생체내 또는 시험관내 사용을 위한 조성물은 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000㎎의 개시된 화합물을, 또는, 용량의 리스트 중 하나의 양에서 다른 양까지의 범위로 함유할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 조성물은 잘라질 수 있는 정제의 형태이다.
어떠한 특정 이론에 의해서도 얽매이길 원치 않지만, 본 개시내용의 화합물은 화합물의 방향족 고리에 결합된 하이드록삼산기를 통해서 단백질의 활성 부위 내에서 아연(Zn2 +) 이온과 상호작용함으로써 HDAC6과 같은 HDAC를 저해할 수 있다. 결합은 아연 이온이 그의 자연 기질과 상호 작용하는 것을 방지하므로, 효소를 저해할 수 있다.
실시예
본 개시내용은 본 개시내용을 본 명세서에 기재된 특정 절차에 대한 범위 또는 정신으로 한정되는 것을 해석되어서는 안 되는 이하의 실시예 및 합성예에 의해 더욱 예시된다. 실시예들은 특정 실시형태를 예시하기 위하여 제공되며, 개시내용의 범위에 대한 제한은 따라서 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용의 정신 및/또는 첨부된 청구범위의 범주로부터 벗어나는 일 없이 당업자에게 제시될 수 있는 각종 기타 실시형태, 변형 및 이의 등가물에 대한 의존을 가질 수 있는 것이 더욱 이해되어야 한다.
본 개시내용은 HDAC 효소, 예를 들어 HDAC6의 다른 저해제와 비교하여 다수의 독특한 특징 및 이점을 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용은 화학식 I의 소분자 치료제의 독특한 부류를 특징으로 한다. 상기 화합물은 HDAC 리간드-단백질 복합체의 결정 구조 정보 및 첨단 전산 화학 도구를 사용하여 설계되었다. 이러한 기술은 효능에 필요한 것으로 알려진 리간드와 수용체 사이의 주요 인식 특징을 최적화하기 위해 반복적으로 정제된 새로운 화학적 스캐폴드의 개발을 이끌었다.
이하의 실시예 및 본 명세서의 어디에선가 사용된 정의는 하기와 같다:
Boc: t-부톡시카보닐
BOP: (벤조트라이아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
CCl4: 사염화탄소
CDCl3: 중수소화 클로로폼
CH2Cl2: 염화메틸렌, 다이클로로메탄
CO(g): 일산화탄소 기체
Cs2CO3: 탄산세슘
CuI: 요오드화구리(I)
DIEA: 다이아이소프로필에틸아민
DMA: 다이메틸아세트아마이드
DMC: 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸륨 클로라이드
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
DMTMM: 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸몰폴리늄 클로라이드
Et3N: 트라이에틸아민
Et2O: 다이에틸 에터
EtOAc: 에틸 아세테이트
h: 시간
H2O: 물
HATU: 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
HBTU: N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
H4NHCO3: 중탄산암모늄
존포스(Johnphos): (2-바이페닐)다이-tert-부틸포스핀
K2CO3: 탄산칼륨
m-CPBA: 3-클로로퍼벤조산
MeCN: 아세토나이트릴
MeOH: 메탄올
MgSO4: 황산마그네슘
min: 분
Na(CN)BH3: 사이아노붕수소화나트륨
Na2SO4: 황산나트륨
NaHCO3: 중탄산나트륨
NaHSO4: 황산수소나트륨
NaOH: 수산화나트륨
NBS: N-브로모숙신이미드
NH2OH: 하이드록실아민
NH4Cl: 염화암모늄
NH4HCO3: 중탄산암모늄
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
Pd(dppf)Cl2
Figure 112017094311358-pct00033
CH2Cl2: [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)-다이클로로메탄 부가물
Pd(OAc)2: 아세트산팔라듐(II)
pet. 에터: 석유 에터
t-BuOK: 칼륨 tert-부톡사이드
prep-HPLC: 분취용 고성능 액체크로마토그래피
prep-SFC: 분취용 초임계 유체크로마토그래피
prep-TLC: 분취용 박층 크로마토그래피
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
실시예 1 - 4-[(2,2- 다이메틸옥산 -4-일) 카보닐 ]-N- 하이드록시 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조옥사제핀 -8- 카복스아마이드
단계-1: 메틸 3- 브로모 -4-( 브로모메틸 ) 벤조에이트
메틸 3-브로모-4-메틸벤조에이트(25g, 109.14 m㏖, 1 당량), NBS(21.5g, 120.80 m㏖, 1.11 당량), 벤조일 퍼옥사이드(146㎎, 0.57 m㏖, 0.01 당량), 및 CCl4(120㎖)를 250-㎖ 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 85℃에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:10)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였으며(20g) 그리고 정제 없이 사용하였다.
단계-2: 메틸 3- 브로모 -4-((2- 하이드록시에틸아미노 ) 메틸 ) 벤조에이트
메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(20g, 64.94 m㏖, 1 당량), 탄산칼륨(26.9g, 194.63 m㏖, 3 당량), MeCN(100㎖), ?? 2-아미노에탄-1-올(4.76g, 77.93 m㏖, 1.20 당량)을 250-㎖ 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 얻어진 용액을 2시간(h) 동안 -5℃에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물(50㎖) 및 EtOAc(50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 250-㎖ 둥근바닥 플라스크에 넣었다. (MeOH/CH2Cl2, 1:20) 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였다(16g, 2단계에 걸쳐서 56% 수율). MS: (ES, m/z): 288 [M+H]+.
단계-3: 메틸 2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
메틸 3-브로모-4-[[(2-하이드록시에틸)아미노]메틸]벤조에이트(7g, 24.29 m㏖, 1 당량), 탄산칼륨(6.6g, 47.75 m㏖, 1.97 당량), CuI(912㎎, 4.79 m㏖, 0.20 당량) 및 아이소프로판올(100㎖)을 250-㎖ 둥근바닥 플라스크 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 용액을 냉각시키고 고체를 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(3g, 60% 수율). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.70-7.68 (t, 2H), 7.26-7.22 (t, 1H), 4.13-4.09 (t, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.30-3.28 (t, 2H). MS: (ES, m/z): 208 [M+H]+.
단계-4: 메틸 4-[(2,2- 다이메틸옥산 -4-일) 카보닐 ]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조옥사제핀 -8- 카복실레이트
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 2,2-다이메틸옥산-4-카복실산(31㎎, 0.19596 m㏖, 1 당량), 메틸 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-8-카복실레이트(40㎎, 0.19303 m㏖, 1 당량), BOP(130㎎, 0.29647 m㏖, 1.50 당량), Et3N (30㎎, 0.29647 m㏖, 1.50 당량) 및 DMF(5㎖)를 넣었다. 얻어진 혼합물을 4시간 동안 오일 욕에서 45℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물/얼음 욕을 이용해서 10℃까지 냉각시켰다. 이 반응물을 포화 NH4Cl/H2O의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc(3 x 30㎖)로 추출하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과해내고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:5)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(60㎎). MS: (ES, m/z): 348 [M+H]+.
단계-5: 4-[(2,2- 다이메틸옥산 -4-일) 카보닐 ]-N- 하이드록시 -2,3,4,5-테트라하이드로-1,4- 벤조옥사제핀 -8- 카복스아마이드
10-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 4-[(2,2-다이메틸옥산-4-일)카보닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-8-카복실레이트(60㎎, 0.17 m㏖, 1 당량), NH2OH(수중 50%, 343㎎, 30 당량), 수성 1N NaOH(0.346㎖, 2 당량), 및 MeOH/THF(1:4, 2㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액의 pH값을 HCl(3N)로 6으로 조절하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지(XBridge) RP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A:물/10 m㏖ HN4HCO3; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 7분에 5% B 내지 47% B; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(32㎎, 53% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.18 (s, 1H), 7.37-7.49 (m, 1H), 7.30-7.32 (t, 2H), 4.68-4.89 (m, 1H), 4.59-4.61 (d, 1H), 4.20-4.24 (t, 1H), 4-4.05 (m, 1H), 3.92-3.94 (d, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.57-3.59 (t, 2H), 3-3.13 (t, 1H), 1.26-1.44 (m, 4H), 1.18-1.19 (d, 3H), 1.04-1.12 (t, 3H). MS: (ES, m/z): 349 [M+H]+.
실시예 2 -- 2- 메틸 -2-(피리딘-2-일) 프로판산의 제조
단계-1: 에틸 2- 메틸 -2-(피리딘-2-일) 프로파노에이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 40-㎖ 바이알에, 에틸 2-(피리딘-2-일)아세테이트(500㎎, 3.03 m㏖, 1 당량), THF(10㎖) 및 t-BuOK(7.5㎖, 2.50당량, 1M)에 넣었다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 아이오도메탄(3.4g, 23.95 m㏖, 8 당량)을 10분에 걸쳐서 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 이 혼합물을 추가로 3시간 동안 20℃에서 반응시켰다. 그 후, 이 반응물을 물(20㎖)의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하고, 염수(2 x 20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(500㎎, 85% 수율). MS: (ES, m/z): 194 [M+H]+.
단계-2: 메틸 -2-(피리딘-2-일)프로판산
100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 2-메틸-2-(피리딘-2-일)프로파노에이트(4g, 22.32 m㏖, 1 당량), MeOH(50㎖), 물(15㎖) 및 NaOH(4.1g, 102.50 m㏖, 5 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 용액의 pH값을 2N HCl로 2로 조절하였다. 얻어진 용액을 EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하고, 염수(2 x 50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 옅은 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 166 [M+H]+.
표-1: 하기 화합물은 실시예 1 및 2에 따라서 제조하였다.
실시예 3 -- 4-[(2,6- 다이메틸페닐 ) 카보닐 ]-N- 하이드록시 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4-벤 조옥사 제핀-8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 4-[(2,6-다이메틸페닐)카보닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-8-카복실레이트
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-8-카복실레이트(72.45㎎, 0.35 m㏖, 1 당량) 및 CH2Cl2(8㎖)를 넣었다. 이어서 DIEA(124.24㎎, 0.96 m㏖, 2 당량) 및 DMC(97.98㎎, 1.20 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2,6-다이메틸벤조산(100㎎, 0.67 m㏖, 1 당량)을 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 물(2㎖)의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 얻어진 용액을 CH2Cl2(3 x 10㎖)로 추출하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였다(86㎎, 72% 수율). MS: (ES, m/z): 340 [M+H]+.
단계-2: 4-[(2,6-다이메틸페닐)카보닐]-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-8-카복스아마이드
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 4-[(2,6-다이메틸페닐)카보닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-8-카복실레이트(86㎎, 0.25 m㏖, 1 당량), MeOH/THF(1:4, 1.5㎖), NH2OH(수중 50%, 418㎎, 12.68 m㏖, 50 당량), 수성 1N NaOH(0.51㎖, 2 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물/얼음 욕을 이용해서 0℃로 냉각시켰다. 용액의 pH값을 HCl(6N)로 6으로 조절하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: HSS C18 OBD, 1.8μM, 2.1 x50 mm; 이동상 A:물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN/0.05% TFA; 유량: 0.7㎖/분; 구배: 2분 내 5% B 내지 95% B, 0.6분 유지; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(36㎎, 31% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.21 (s, 1H), 7.05-7.42 (m, 5H), 4.89 (s, 1H), 3.95-4.31 (m, 4H), 3.47-3.49 (m, 1H), 2.04 (s, 4H), 1.86 (s, 2H). MS: (ES, m/z): 341 [M+H]+.
표-2: 하기 화합물은 실시예 3의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 4 - N- 하이드록시 -4-[[3-( 프로필아미노 )-1- 벤조티오펜 -2-일] 카보닐 ]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 4-[[3-( 프로필아미노 )-1- 벤조티오펜 -2-일] 카보닐 ]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조옥사제핀 -8- 카복실레이트
메틸 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-8-카복실레이트(30㎎, 0.14 m㏖, 1 당량), 리튬 3-(프로필아미노)벤조[b]티오펜-2-카복실레이트(36㎎, 0.15 m㏖, 1 당량), HATU(66㎎, 0.17 m㏖, 1.20 당량), DIEA(57㎎, 0.44 m㏖, 3 당량) 및 DMF(2㎖)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 물(2㎖)의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 얻어진 용액을 CH2Cl2(5x5㎖)로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였으며(15㎎, 24% 수율), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 425 [M+H]+.
단계-2: N- 하이드록시 -4-[[3-( 프로필아미노 )-1- 벤조티오펜 -2-일] 카보닐 ]-2,3,4,5-테 트라 하이드로-1,4- 벤조옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 4-[[3-(프로필아미노)-1-벤조티오펜-2-일]카보닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-8-카복실레이트(13㎎, 0.03 m㏖, 1 당량), MeOH/THF(1:4, 0.5㎖), 수성 1N NaOH(0.062㎖, 2 당량), NH2OH(수중 50%, 243㎎, 120 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: HSS C18 OBD, 1.8μM, 2.1 x 50 mm; 이동상 A:물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN/0.05% TFA; 유량: 0.7㎖/분; 구배: 2분에 5% B 내지 95% B, 0.6분 유지; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(8㎎, 48% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.20 (s, 1H), 8.05-8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.47 (m, 4H), 7.12-7.15 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 2.85-2.88 (t, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 14.4 Hz, 2H), 1.35-1.44 (m, 2H), 0.64-0.67 (t, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 14.4 Hz, 3H). MS: (ES, m/z): 426 [M+H]+.
실시예 5 - 리튬 3-( 프로필아미노 ) 벤조 [b]티오펜-2- 카복실레이트의 제조
단계-1: 메틸 3-아미노-1- 벤조티오펜 -2- 카복실레이트
250-㎖ 둥근바닥 플라스크에, DMF(30㎖) 중 2-플루오로벤조나이트릴(10g, 82.57 m㏖, 1 당량), 메틸 2-설파닐아세테이트(17.5g, 164.87 m㏖, 2 당량)의 용액을 넣었다. 그 후 이것에 DMF(50㎖) 중 t-BuOK(18.51g, 164.96 m㏖, 2 당량)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 물/얼음에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(13.5g), 이것을 임의의 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 208 [M+H]+.
단계-2: 메틸 3-( 프로필아미노 )-1- 벤조티오펜 -2- 카복실레이트
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 3-아미노-1-벤조티오펜-2-카복실레이트(1g, 4.83 m㏖, 1 당량), DMF(10㎖), 수소화나트륨(193㎎, 8.04 m㏖, 1 당량)를 넣고, 0.5시간 동안 교반한 후, 1-아이오도프로판(740㎎, 4.35 m㏖, 0.90 당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 물(10㎖)의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 얻어진 용액을 CH2Cl2(5x20㎖)로 추출하고, 염수(3 x 20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(구배 0-20% EtOAc/pet. 에터)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(0.8g, 66% 수율). MS: (ES, m/z): 250 [M+H]+.
단계-3: 리튬 3-( 프로필아미노 ) 벤조 [b]티오펜-2- 카복실레이트
100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 3-(프로필아미노)-1-벤조티오펜-2-카복실레이트(200㎎, 0.80 m㏖, 1 당량), MeOH/H2O(10㎖, 1:1) 및 수산화리튬(193㎎, 8.06 m㏖, 10 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 3시간 동안 오일 욕에서 70℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하으며(0.39g), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 236 [M-Li+H]+.
실시예 6 -- 리튬 3-( 다이메틸아미노 ) 벤조 [b]티오펜-2- 카복실레이트의 제조
단계-1: 메틸 3-( 다이메틸아미노 )-1- 벤조티오펜 -2- 카복실레이트
20-㎖ 밀봉된 관에, 메틸 3-아미노-1-벤조티오펜-2-카복실레이트(400㎎, 1.93 m㏖, 1 당량), DMF(5㎖), 수소화나트륨(77㎎, 1.93 m㏖, 2당량, 60%) 및 아이오도메탄(0.8㎖)을 넣었다. 얻어진 용액을 15분 동안 150℃에서 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 물(10㎖)의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 얻어진 용액을 CH2Cl2(3 x 5㎖)로 추출하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(0.13g, 29% 수율). MS: (ES, m/z): 236 [M+H]+.
단계-2: 리튬 3-( 다이메틸아미노 ) 벤조 [b]티오펜-2- 카복실레이트
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 3-(다이메틸아미노)-1-벤조티오펜-2-카복실레이트(130㎎, 0.55 m㏖, 1 당량), LiOH(130㎎, 5.43 m㏖, 10 당량) 및 MeOH/H2O(5㎖/2㎖)를 넣었다. 이 혼합물을 5시간 동안 오일 욕에서 70℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였으며(0.1g), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 222 [M-Li+H]+.
실시예 7 - 나트륨 2-[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]-5-옥사-2- 아자스피로[3.4]옥탄 -7- 카복실산
단계-1: 2- tert -부틸 7- 메틸 5-옥사-2- 아자스피로[3.4]옥탄 -2,7- 다이카복실레이트
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실레이트(248㎎, 1.45 m㏖, 1 당량), Et3N(439.44㎎, 4.34 m㏖, 3 당량), 다이-tert-부틸-다이카복실레이트(316.2㎎, 3.17 m㏖, 1 당량) 및 CH2Cl2(5㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2, 1:20)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 고체로서 제공하였다(205㎎, 52% 수율). MS: (ES, m/z): 216 [M+H]+.
단계-2: 나트륨 2-[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]-5-옥사-2- 아자스피로[3.4]옥탄 -7- 카복실산
50-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 2-tert-부틸 7-메틸 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2,7-다이카복실레이트(100㎎, 0.37 m㏖, 1 당량), THF/H2O(2㎖/2㎖) 및 NaOH(0.74㎖, 2당량, 1N)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였으며(110㎎), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 258 [M+H-Na+]+.
실시예 8 - 2-( tert - 부톡시카보닐 )-5- 티아 -2- 아자스피로[3.4]옥탄 -7- 카복실산 5,5-다이옥사이드의 제조
단계-1: tert -부틸 7-[[(4- 메틸벤젠 ) 설포닐 ] 옥시 ]-5- 티아 -2- 아자스피로[3.4]옥탄 -2- 카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-㎖ 둥근바닥 플라스크에, tert-부틸 7-하이드록시-5-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(8g, 32.61 m㏖, 1 당량), m-톨루엔설포닐 클로라이드(6.8g, 35.67 m㏖, 1.10 당량), CH2Cl2(100㎖) 및 4-다이메틸아미노피리딘(7.9g, 64.66 m㏖, 2 당량)을 넣었다. 이 용액을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액을 CH2Cl2(100㎖)로 희석시키고, 0.5M HCl(2 x 50㎖) 및 염수(3 x 50㎖)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였으며(8.5g, 65% 수율), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 400 [M+H]+.
단계-2: tert -부틸 7- 사이아노 -5- 티아 -2- 아자스피로[3.4]옥탄 -2- 카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-㎖ 둥근바닥 플라스크에, tert-부틸 7-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]-5-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(8.5g, 21.28 m㏖, 1 당량), DMSO(100㎖) 및 사이안화칼륨(2g, 30.71 m㏖, 1.50 당량)을 넣었다. 얻어진 혼합물을 15시간 동안 90℃에서 오일 욕에서 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 200㎖의 물/얼음의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc(4x100㎖)로 추출하고, 염수(2 x 100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:5)에 의해 정제시켜 표제의 화합을 무색 오일로서 제공하였다(3g, 55% 수율). MS: (ES, m/z): 255 [M+H]+.
단계-3: 5- 티아 -2- 아자스피로[3.4]옥탄 -7- 카복실산 염산염
50-㎖ 둥근바닥 플라스크에, tert-부틸 7-사이아노-5-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(3g, 11.79 m㏖, 1 당량) 및 진한 HCl(30㎖)을 넣었다. 상기 용액을 12시간 동안 60℃에서 오일 욕에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였으며(2.8g), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 174 [M+H]+.
단계-4: 메틸 5- 티아 -2- 아자스피로[3.4]옥탄 -7- 카복실레이트 염산염
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, MeOH(50㎖)를 넣었다. 이어서 이것에 티오닐 클로라이드(2.37g, 20.08 m㏖, 1.50 당량)를 10분에 걸쳐서 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 첨가 완료 후, 이 용액을 추가로 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 이것에 MeOH(5㎖) 중 5-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실산 염산염(2.8g, 13.35 m㏖, 1 당량)의 용액을 0℃에서 10분에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 용액을 추가로 2시간 동안 오일 욕에서 70℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였으며(2.5g, 84% 수율), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 188 [M+H]+.
단계-5: 2- tert -부틸 7- 메틸 5- 티아 -2- 아자스피로[3.4]옥탄 -2,7- 다이카복실레이트
100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 5-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실레이트(2.5g, 13.35 m㏖, 1 당량), 다이-tert-부틸 다이카보네이트(2.9g, 13.29 m㏖, 1.20 당량), CH2Cl2(50㎖), 및 Et3N(3.4g, 33.60 m㏖, 3 당량)를 넣었다. 상기 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하하고, 그 후 CH2Cl2(100㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 염수(3 x 50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과해내고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 8:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(2.6g, 68% 수율). MS: (ES, m/z): 288 [M+H]+.
단계-6: 2-( tert -부틸) 7- 메틸 5- 티아 -2- 아자스피로[3.4]옥탄 -2,7- 다이카복실레이트 5,5-다 이옥사 이드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 2-tert-부틸 7-메틸 5-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄-2,7-다이카복실레이트(2.6g, 9.05 m㏖, 1 당량), CH2Cl2(50㎖) 및 m-CPBA(4.6g, 26.66 m㏖, 3 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2(100㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액(50㎖), 포화 수성 NaHSO4 용액(50㎖) 및 염수(2 x 50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(2.2g, 76% 수율). MS: (ES, m/z): 320 [M+H]+.
단계-7: 2-( tert - 부톡시카보닐 )-5- 티아 -2- 아자스피로[3.4]옥탄 -7- 카복실산 5,5- 다이옥사이드
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 2-(tert-부틸) 7-메틸 5-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄-2,7-다이카복실레이트 5,5-다이옥사이드(500㎎, 1.57 m㏖, 1 당량), THF/H2O(10㎖, 1:1) 및 NaOH(125.4㎎, 3.14 m㏖, 2 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액의 pH값을 1N HCl로 6으로 조절하였고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(3 x 10㎖)로 세척하고, 유기 층을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 고체로서 제공하였으며(560㎎), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 206 [M+H-Boc]+.
표-3: 하기 화합물은 실시예 4 내지 8의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 9 - (S)-N- 하이드록시 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-3- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드 및 (R)-N- 하이드록시 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-3- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (S)-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-3- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이 드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트 및 메틸 (R)-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
메틸 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-8-카복실레이트(250㎎, 1.21 m㏖, 1 당량), 테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산(157㎎, 1.21 m㏖, 1 당량), DIEA(469㎎, 3.63 m㏖, 3 당량), 및 HATU(552㎎, 1.45 m㏖, 1.2 당량) 및 DMF(4㎖)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 물(2㎖)의 첨가에 의해 반응중지켰다. 얻어진 용액을 CH2Cl2(3 x 10㎖)로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 라세미 혼합물을 카이럴 prep-HPLC(칼럼: 카이럴팩(Chiralpak) IA 2 x 25cm, 5μM; 이동상 A: 헥산; 이동상 B: EtOH; 유량: 20㎖/분; 구배: 26분 동안 30% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물의 단일의 이성질체를 제공하였다. 첫 번째 용리 이성질체를 단리시켜 백색 고체로서 제공하였다(55㎎, 14% 수율). MS: (ES, m/z): 320 [M+H]+. 두 번째 용리 이성질체를 단리시켜 백색 고체로서 제공하였다(55㎎, 14% 수율). MS: (ES, m/z): 320 [M+H]+.
단계-2: (S)-N- 하이드록시 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-3- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드 및 (R)-N- 하이드록시 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-3- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
MeOH/THF(1:4, 2㎖) 중 메틸 4-(테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(55㎎, 0.17 m㏖, 1 당량)의 용액, 수성 1N NaOH(0.35㎖, 2 당량), NH2OH(수중 50%, 569㎎, 50 당량)를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음-물 욕을 이용해서 0℃로 냉각시켰다. 용액의 pH값을 수성 6N HCl로 6으로 조절하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: HSS C18 OBD, 1.8μM, 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN/0.05% TFA; 유량: 0.7㎖/분; 구배: 2분에 5% B 내지 95% B, 0.6분 유지; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제시켰다. 단계 1로부터의 첫 번째 용리 이성질체와의 반응은 표제의 화합물을 분홍색 고체로서 제공하였다(15.2㎎, 28% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.17 (s, 1H), 9.00 (br, 1H), 7.26-7.52 (m, 3H), 4.76 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.11-4.18 (m, 2H), 3.31-3.91 (m, 4H), 3.20-3.29 (m, 2H), 2.80-2.98 (m, 1H), 1.44-1.79 (m, 4H). MS: (ES, m/z): 321 [M+H]+. 단계 1로부터의 두 번째 용리 이성질체와의 반응은 표제의 화합물을 분홍색 고체로서 제공하였다(15.8㎎, 29% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.17 (s, 1H), 9.00 (br, 1H), 7.26-7.52 (m, 3H), 4.76 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.06-4.18 (m, 2H), 3.56-3.91 (m, 4H), 3.20-3.31 (m, 2H), 2.82-2.98 (m, 1H), 1.43-1.79 (m, 4H). MS: (ES, m/z): 321 [M+H]+.
표-4: 하기 화합물은 실시예 9의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 10 - N- 하이드록시 -4-(1- 메톡시사이클로프로판 -1- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 4-(1- 메톡시사이클로프로판 -1- 카보닐 )-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
DMF(2㎖) 중 1-메톡시사이클로프로판-1-카복실산(50㎎, 0.43 m㏖, 1 당량)의 용액에 HATU(197㎎, 0.52 m㏖, 1.2 당량)를 0℃에서 나누어서 첨가하고 나서, 메틸 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-8-카복실레이트(138㎎, 0.43 m㏖, 1 당량) 및 DIEA(167㎎, 1.29 m㏖, 3당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 물(5㎖)의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였다(20㎎, 15% 수율). MS: (ES, m/z): 306 [M+H]+.
단계-2: N- 하이드록시 -4-(1- 메톡시사이클로프로판 -1- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
MeOH/THF(1:4, 1㎖) 중 메틸 4-(1-메톡시사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(20㎎, 0.07 m㏖, 1 당량)의 용액에, 수성 6N NaOH(0.13㎖, 2 당량), NH2OH(수중 50%, 0.12㎖, 50 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼 선파이어(Sunfire) C18 5μM, 19 x 100 mm; 이동상 A:물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 8분에 6% B 내지 48% B, 0.6분 유지; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합을 오렌지색 고체로서 제공하였다(7.9㎎, 39% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.17 (br, 1H), 9.01 (br, 1H), 7.47-7.25 (m, 3H), 5.03-4.53 (m, 2H), 4.66-4.29 (m, 3H), 3.95-3.78 (m, 1H), 3.20-2.80 (m, 3H), 0.98-0.75 (m, 4H). MS: (ES, m/z): 307 [M+H]+.
표-5: 하기 화합물은 실시예 10의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 11 - N- 하이드록시 -4- 피발로일 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조 [f][1,4] 옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 4- 피발로일 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, CH2Cl2(2㎖) 중 메틸 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-8-카복실레이트(80㎎, 0.39 m㏖, 1 당량)의 용액, 및 Et3N(118㎎, 1.17 m㏖, 3 당량)을 넣었다. 이어서 이것에 2,2-다이메틸프로파노일 클로라이드(46.6㎎, 0.39 m㏖, 1 당량)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 물(2㎖)의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2(3 x 10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 고체로서 제공하였다(90㎎, 80% 수율). MS: (ES, m/z): 292 [M+H]+.
단계-2: N- 하이드록시 -4- 피발로일 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조 [f][1,4] 옥사제핀-8- 카복스아마이드
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, THF/MeOH(4:1, 2㎖) 중 메틸 4-피발로일-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(90㎎, 0.31 m㏖, 1 당량)의 용액, 수성 1N NaOH(0.62㎖, 2 당량) 및 NH2OH(수중 50%, 510㎎, 15.46 m㏖, 50 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액의 pH값을 0℃에서 수성 6N HCl로 6으로 조절하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: HSS C18 OBD, 1.8μM, 2.1 x 50 mm; 이동상 A:물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN/0.05% TFA; 유량: 0.7㎖/분; 구배: 2분에 5% B 내지 95% B, 0.6분 유지; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(34.2㎎, 27% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.17 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.29-7.39 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.18-4.20 (t, J 1 = 4.8 HZ, J 2 = 9.2 Hz, 2H), 3.97-3.99 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.16 (s, 9H). MS: (ES, m/z): 293 [M+H]+.
표-6: 하기 화합물은 실시예 11의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 12 - 4-폼일-N- 하이드록시 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8-카복스아마이드 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트의 제조
단계-1: 메틸 4-폼일-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, 메틸 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-8-카복실레이트(150㎎, 0.47 m㏖, 1 당량) 및 에틸 폼에이트(2㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 16시간 동안 오일 욕에서 60℃에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 236 [M+H]+.
단계-2: 4-폼일-N- 하이드록시 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 2㎖) 중 메틸 4-폼일-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.43 m㏖, 1 당량), 수성 1N NaOH(0.85㎖, 0.85 m㏖, 2 당량) 및 NH2OH(수중 50%, 0.85㎖, 12.72 m㏖, 30 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A:물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 7분에 4% B 내지 58% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합을 분홍색 고체로서 제공하였다(15㎎, 10% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.19 (s, 1H), 10-10.11 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.20 (s, 0.4H), 8.04 (s, 0.6H), 7.33-7.43 (m, 3H), 4.61-4.64 (d, 0.9H), 4.52-4.55 (d, 1.2H), 4.10-4.14 (m, 2H), 3.76-3.78 (m, 2H). MS: (ES, m/z): 237 [M+H]+.
실시예 13 - tert -부틸 3-[8-( 하이드록시카바모일 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조옥사제핀 -4- 카보닐 ]-3H- 스피로 [2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-1'- 카복실레이트 및 N-하 이드록 시-4-(3H- 스피로 [ 아이소벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-3- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: tert -부틸 3-(8-( 메톡시카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4- 카보닐 )-3H- 스피로 [ 아이소벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-1'- 카복실레이트
20㎖ 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에, 메틸 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(21㎎, 0.1 m㏖), 1'-(tert-부톡시카보닐)-3H-스피로[아이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-카복실산(33㎎, 0.1 m㏖,) 및 클로로폼(3㎖)을 넣었다. 이어서 이것에 DIEA(0.052㎖, 0.3 m㏖) 및 DMC(20㎎, 0.12 m㏖)를 주위 온도에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 CH2Cl2(10㎖)로 희석시키고, 75% 수성 염수(20㎖)로 세척하였다. 얻어진 용액을 아이솔루트(Isolute)ⓒ 상 분리기를 통과시키고 나서, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사는 정량적 수율의 표제의 화합물을 황색 반고체로서 제공하였으며, 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 523 [M+H]+.
단계-2: tert -부틸 3-(8-( 하이드록시카바모일 )-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -4- 카보닐 )-3H- 스피로 [ 아이소벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-1'- 카복실레이트
20-㎖ 신틸레이션 바이알에, tert-부틸 3-(8-(메톡시카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-3H-스피로[아이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(52㎎, 0.1 m㏖)를 MeOH/THF(1:1, 1㎖), NH2OH(수중 50%, 0.5㎖, 7.57 m㏖), 및 수성 1N NaOH(0.5㎖, 0.5 m㏖)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고 나서, 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A:물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN/0.05% 폼산; 유량: 23㎖/분; 구배: 8분에 0% B 내지 35% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 제공하였다. MS: (ES, m/z): 524 [M+H]+.
단계-3: N- 하이드록시 -4-(3H- 스피로 [ 아이소벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-3-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
20-㎖ 신틸레이션 바이알에, tert-부틸 3-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-3H-스피로[아이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(40㎎, 0.19 m㏖)를 CH2Cl2(2㎖)에 장입하고 나서 TFA(1㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A:물/0.1% 폼산; 이동상 B: MeCN/0.1% 폼산; 유량: 23㎖/분; 구배: 8분에 0% B 내지 35% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 폼산염으로서 백색 고체로서 제공하였다(9㎎, 28% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 6.93 - 7.63 (m, 7 H) 5.97 - 6.30 (m, 1 H) 4.46 - 4.81 (m, 1 H) 3.92 - 4.45 (m, 4 H) 2.57 - 3.18 (m, 6 H) 1.49 - 2.05 (m, 4 H). MS: (ES, m/z): 424 [M+H]+.
표-7: 하기 화합물은 실시예 13의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 14 - N- 하이드록시 -4-(5- 아자스피로[2.5]옥탄 -1- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 4-(5-( tert - 부톡시카보닐 )-5- 아자스피로[2.5]옥탄 -1-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트 .
1-드램 바이알에서, 메틸 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(15㎎, 0.072 m㏖, 1 당량), 5-(tert-부톡시카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실산(27.7㎎, 0.109 m㏖, 1.5 당량) 및 다이클로로에탄(1㎖)을 넣었다. 이어서 이것에 Et3N(18.3㎎, 0.181 m㏖, 2.50 당량) 및 DMC(18.36㎎, 0.109 m㏖, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 물(1㎖)의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 얻어진 용액을 CH2Cl2(2 x 1㎖)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였으며(16㎎, 50% 수율), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 445 [M+H]+.
단계-2: N- 하이드록시 -4-(5- 아자스피로[2.5]옥탄 -1- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
메틸 4-(5-(tert-부톡시카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(16㎎, 0.036 m㏖, 1 당량)를 EtOAc(0.5㎖)에 용해시켰다. 이어서 이것에 HCl(다이옥산 중 4M, 90㎕, 0.36 m㏖, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 회백색 MeOH/THF(1:4, 0.5㎖), NH2OH(수중 50%, 24㎎, 0.36 m㏖, 10 당량) 및 수성 1N NaOH(0.072㎖, 2 당량)에 용해시켰다. 이 반응물을의 pH는 대략 11로 측정되었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A:물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN/0.05% 폼산; 유량: 23㎖/분; 구배: 6.6.분에 5% B 내지 35% B, 0.9분 유지; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(1.8㎎, 15% 수율). MS: (ES, m/z): 346 [M+H]+.
표-8: 하기 화합물은 실시예 14의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 15 - tert -부틸 1-(8-( 하이드록시카바모일 )-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -4- 카보닐 )-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6- 카복실레이트의 제조
단계-1: 메틸 4-(6-( tert - 부톡시카보닐 )-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -1-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
1-드램 바이알에서, 메틸 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(32㎎, 0.072 m㏖, 1 당량), 5-(tert-부톡시카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실산(22.1㎎, 0.086 m㏖, 1.2 당량) 및 다이클로로에탄(1㎖)을 넣었다. 이어서 이것에 Et3N(18.2㎎, 0.18 m㏖, 2.50 당량) 및 DMC(14.6㎎, 0.086 m㏖, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 물(1㎖)의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 얻어진 용액을 CH2Cl2(2 x 2㎖)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였으며(24㎎, 34% 수율), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 445 [M+H]+.
단계-2: tert -부틸 1-(8-( 하이드록시카바모일 )-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -4- 카보닐 )-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6- 카복실레이트
4-(6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(24㎎, 0.053 m㏖, 1 당량)를 MeOH/THF(1:4, 0.5㎖), NH2OH(수중 50%, 35㎎, 0.53 m㏖, 10 당량), 및 수성 1N NaOH(0.106㎖, 2 당량)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A:물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN/0.05% 폼산; 유량: 23㎖/분; 구배: 6.6분에 25% B 내지 65% B, 0.9분 유지; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(2.4㎎, 10% 수율). MS: (ES, m/z): 446 [M+H]+.
실시예 16 - (R)-N- 하이드록시 -2- 메틸 -4-(1- 메틸사이클로부탄 -1- 카보닐 )-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (R)-3- 브로모 -4-(((2- 하이드록시프로필 )아미노) 메틸 ) 벤조에이트
250-㎖ 둥근바닥 플라스크에, MeCN(80㎖) 중 메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(7g, 22.73 m㏖, 1 당량)의 용액, 탄산칼륨(4.69g, 33.93 m㏖, 1.50 당량) 및 (2R)-1-아미노프로판-2-올(1.7g, 22.63 m㏖, 1 당량)을 넣었다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(80㎖)로 희석시키고, 얻어진 용액을 물(3 x 30㎖)로 세척하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였으며(3g), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 302 [M+H]+ .
단계-2: 메틸 (R)-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 아이소프로판올(32㎖) 중 메틸 (R)-3-브로모-4-(((2-하이드록시프로필)아미노)메틸)벤조에이트(2.75g, 9.10 m㏖, 1 당량)의 용액, 탄산칼륨(2.53g, 18.31 m㏖, 2 당량) 및 CuI(520㎎, 2.73 m㏖, 0.30 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕 중에서 110℃에서 21시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 물(3 x 150㎖)로 세척하고,유기 상을 농축시키고, 그 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 99:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다(1.1g, 55% 수율). MS: (ES, m/z): 222 [M+H]+.
단계-3: 메틸 (R)-2- 메틸 -4-(1- 메틸사이클로부탄 -1- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, 1-메틸사이클로부탄-1-카복실산(52㎎, 0.46 m㏖, 1 당량), DMF(4㎖), HATU(205㎎, 0.54 m㏖, 1.20 당량), 메틸 (R)-2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.45 m㏖, 1 당량) 및 DIEA(174㎎, 1.35 m㏖, 3 당량)를 넣었다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후 물(20㎖)로 희석시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc(2 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(88㎎, 61% 수율). MS: (ES, m/z): 318 [M+H] +.
단계-4: (R)-N- 하이드록시 -2- 메틸 -4-(1- 메틸사이클로부탄 -1- 카보닐 )-2,3,4,5-테 트라하이드로벤조[f][1,4] 옥사제핀-8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, 메틸 (R)-2-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(88㎎, 0.28 m㏖, 1 당량) 및 THF/MeOH(4:1, 2㎖)를 넣었다. 이어서 이것에 NH2OH(수중 50%, 0.55㎖, 30 당량) 및 수성 1N NaOH(0.55㎖, 2 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼 엑스브리지 XP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A:물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN/0.05% TFA; 유량: 0.7㎖/분; 구배: 7분에 5% B 내지 40% B; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(53㎎, 60% 수율). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.17 (br, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 4.82-4.60 (m, 1H), 4.49-4.21 (m, 2H), 4.11-4.00 (s, 1H), 3.51-3.36 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 3H), 1.57-1.54 (m, 1H), 1.33 (m, 6H). MS: (ES, m/z): 319 [M+H]+.
표-9: 하기 화합물은 (2S)-1-아미노프로판-2-올을 이용해서 실시예 16의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 17 - (R)-4-폼일-N- 하이드록시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (R)-4-폼일-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8-카복실레이트
8-㎖ 바이알에, 메틸 (R)-2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-8-카복실레이트(80㎎, 0.36 m㏖, 1 당량) 및 에틸 폼에이트(2㎖, 1 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 16시간 동안 오일 욕에서 환류시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 250 [M+H]+.
단계-2: (R)-4-폼일-N- 하이드록시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 2㎖) 중 메틸 (R)-4-폼일-2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.40 m㏖, 1 당량)를 넣었다. 상기 용액에 수성 1N NaOH(0.8㎖, 0.80 m㏖, 2 당량) 및 NH2OH(수중 50%, 0.8㎖, 0.80 m㏖, 30당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 물 엑스브리지 XP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN; 유량: 0.7㎖/분; 구배: 7분에 5% B 내지 53% B; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다(7.5㎎, 7% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.18 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.32-4.28 (d, J =14.4 Hz, 1H), 4.06-3.81 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 1.28-1.26 (m, 3H). MS: (ES, m/z): 251 [M+H]+.
표-10: 하기 화합물은 메틸 (S)-2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-8-카복실레이트를 이용해서 실시예 17의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 18 - (R)-4-아세틸-N- 하이드록시 -2- 메틸 -2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (R)-4-아세틸-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, CH2Cl2(2㎖) 중 메틸 (R)-2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-8-카복실레이트(80㎎, 0.36 m㏖, 1 당량)의 용액 및 트라이에틸아민(110㎎, 1.09 m㏖, 3 당량)을 넣었다. 이어서 이것에 CH2Cl2(0.5㎖) 중 아세틸 클로라이드(31㎎, 0.39 m㏖, 1.10 당량)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 녹색 오일로서 제공하였으며, 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 264 [M+H]+.
단계-2: (R)-4-아세틸-N- 하이드록시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 2㎖) 중 메틸 (R)-4-아세틸-2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(90㎎, 0.34 m㏖, 1 당량의 용액을 넣었다. 수성 1N NaOH(0.68㎖, 2 당량) 및 NH2OH(수중 50%, 0.67㎖, 30 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 선파이어 분취용 C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 6분에 4% B 내지 18% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 녹색 오일로서 제공하였다(12.5㎎, 10% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.18-11.16 (br, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.42-7.25 (m, 3H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.53-4.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.12-3.86 (m, 2H), 3.42-3.41 (m, 1H), 2.01-1.98 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.31-1.25 (m, 3H). MS: (ES, m/z): 265 [M+H]+.
표-11: 하기 화합물은 메틸 (S)-2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-8-카복실레이트를 이용해서 실시예 18의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 19 - (R)-N- 하이드록시 -2- 아이소프로필 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (R)-3- 브로모 -4-(((2- 하이드록시 -3- 메틸부틸 )아미노) 메틸 ) 벤조에이트
500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, (R)-1-아미노-3-메틸부탄-2-올(6.41g, 62.13 m㏖, 2 당량), MeCN(100㎖) 및 K2CO3(6.44g, 46.60 m㏖, 1.5 당량)를 넣었다. 이어서 이것에 메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(9.52g, 30.91 m㏖, 1 당량)를 수회분으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(200㎖)에 용해시키고, H2O(2 x 100㎖)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 3:2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(6.48g, 63% 수율). MS: (ES, m/z): 330 [M+H]+.
단계-2: 메틸 (R)-2- 아이소프로필 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8-카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-㎖ 압력 탱크 반응기에, 메틸 (R)-3-브로모-4-(((2-하이드록시-3-메틸부틸)아미노)메틸)벤조에이트(4.91g, 14.87 m㏖, 1 당량), 아이소프로판올(50㎖), K2CO3(3.09g, 22.36 m㏖, 1.5 당량) 및 CuI(1.42g, 7.46 m㏖, 0.5 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(200㎖)에 용해시키고 H2O(3 x 100㎖)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 C18 크로마토그래피(MeCN/H2O+0.05% TFA, 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물의 TFA염을 녹색 고체로서 제공하였다(1.5g, 40% 수율). MS: (ES, m/z): 250 [M+H]+.
단계-3: 메틸 (R)-2- 아이소프로필 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, 메틸 (R)-2-아이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트
Figure 112017094311358-pct00117
TFA(100㎎, 0.40 m㏖, 1 당량) 및 DMF(10㎖)를 넣었다. 이어서 이것에 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(62.4㎎, 0.48 m㏖, 1.2 당량), HATU(183㎎, 0.76 m㏖, 1.2 당량) 및 DIEA(155㎎, 1.20 m㏖, 3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 나서 EtOAc(50㎖)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 H2O(5x50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였으며(150㎎), 이것은 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 362 [M+H]+.
단계-4: (R)-N- 하이드록시 -2- 아이소프로필 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, 메틸 (R)-2-아이소프로필-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(150㎎, 0.42 m㏖, 1 당량) 및 THF/MeOH(4:1, 1.5㎖)를 넣었다. 그 후, NH2OH(수중 50%, 0.84㎖, 12.73 m㏖, 30 당량) 및 수성 1N NaOH(0.84mL, 0.82 m㏖, 2 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 선파이어 분취용 C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 8분에 10% B 내지 30% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(21.6㎎, 13% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.20 (br, 1H), 7.52-7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.92-4.88 (d, J = 16.4 Hz, 0.5H), 4.80-4.76 (d, J = 14.8 Hz, 0.4H), 4.61-4.57 (d, J = 16.0 Hz, 0.5H), 4.40-4.36 (d, J =15.2 Hz, 0.4H), 4.15-4.12 (d, J = 11.6 Hz, 0.5H), 3.99-3.96 (d, J = 11.6 Hz, 0.5H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.98 (m, 0.5H), 2.88-2.86 (m, 0.4H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 1H), 1.22-1.19 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.08-1.02 (m, 6H). MS: (ES, m/z): 363 [M+H]+.
표-12: 하기 화합물은 실시예 19의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 20 - (R)-4-폼일-N- 하이드록시 -2- 아이소프로필 -2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (R)-4-폼일-2- 아이소프로필 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, 메틸 (R)-2-아이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트
Figure 112017094311358-pct00122
TFA(80㎎, 0.32 m㏖, 1 당량) 및 에틸 폼에이트(1.5㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 16시간 동안 오일 욕에서 60℃에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(90㎎), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 278 [M+H]+.
단계-2: (R)-4-폼일-N- 하이드록시 -2- 아이소프로필 -2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 1.5㎖) 중 메틸 (R)-4-폼일-2-아이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(89㎎, 0.32 m㏖, 1 당량)를 넣었다. 이어서, NH2OH(수중 50%, 0.64㎖, 9.70 m㏖, 30 당량) 및 수성 1N NaOH(0.64㎖, 0.65 m㏖, 2 당량)를 한번에 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 선파이어 분취용 C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 7분에 5% B 내지 36% B ; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(11.3㎎, 11% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.20 (br, 1H), 8.20 (s, 4H), 8.06 (s, 0.6H), 7.45-7.32 (m, 3H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.54-4.50 (d, J = 16.0 Hz, 0.4H), 4.30-4.27 (d, J = 14.8 Hz, 0.6H), 4.09-4.05 (d, J = 13.2 Hz, 0.4H), 3.90-3.83 (m, 0.6H), 3.61-3.49 (m, 1.5H), 3.43-3.37 (m, 0.5H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.09-1.03 (m, 6H). MS: (ES, m/z): 279 [M+H]+.
실시예 21 - (R)-N- 하이드록시 -2-( 메톡시메틸 )-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (R)-3- 브로모 -4-(((2- 하이드록시 -3- 메톡시프로필 )아미노) 메틸 ) 벤조에이트
500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, MeCN(150㎖) 중 (R)-1-아미노-3-메톡시프로판-2-올(5.7g, 54.22 m㏖, 1.1 당량)의 용액 및 K2CO3(10g, 72.46 m㏖, 1.5 당량)를 넣었다. 이어서 이것에 MeCN(100㎖) 중 메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(15.2g, 49.36 m㏖, 1 당량)의 용액을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 H2O(100㎖)로 희석시키고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 H2O(2 x 100㎖)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:4)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(6.4g, 39% 수율). MS: (ES, m/z): 332 [M+H]+.
단계-2: 메틸 (R)-2-( 메톡시메틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8-카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 150-㎖ 압력 탱크 반응기에, 아이소프로판올(130㎖) 중 메틸 (R)-3-브로모-4-(((2-하이드록시-3-메톡시프로필)아미노)메틸)벤조에이트(6.4g, 19.27 m㏖, 1 당량)의 용액, K2CO3(4.01g, 29.06 m㏖, 1.5 당량) 및 CuI(1.47g, 7.74 m㏖, 0.4 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 H2O(100㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 H2O(2 x 100㎖)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 C18 크로마토그래피(MeCN/H2O+0.05% TFA, 88:12)에 의해 정제시켜 표제의 화합물의 TFA염을 황색 고체로서 제공하였다(3.5g, 50% 수율). MS: (ES, m/z): 252 [M+H]+.
단계-3: 메틸 (R)-2-( 메톡시메틸 )-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5-테 트라하이드로벤조[f][1,4] 옥사제핀-8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, DMF(2㎖) 중 메틸 (R)-2-(메톡시메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트
Figure 112017094311358-pct00128
TFA(100㎎, 0.27 m㏖, 1 당량)의 용액 및 HATU(125㎎, 0.33 m㏖, 1.20 당량)를 넣었다. 이어서 이것에 DMF(0.5㎖) 중 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(43㎎, 0.33 m㏖, 1.2 당량)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 이것에 DIEA(106㎎, 0.82 m㏖, 3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 나서 H2O(10㎖)로 희석시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 H2O(2 x 20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 그 후 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 무색 오일로서 제공하였다(94㎎, 94% 수율). MS: (ES, m/z): 364 [M+H]+.
단계-4: (R)-N- 하이드록시 -2-( 메톡시메틸 )-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 3㎖) 중 메틸 (R)-2-(메톡시메틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(94㎎, 0.26 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣었다. 그 후, 수성 1N NaOH(0.52㎖, 2.00 당량) 및 NH2OH(H2O 중 50%, 0.51㎖, 30 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A:물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 23㎖/분; 구배: 7분에 5% B 내지 30% B; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(27.7㎎, 29% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.15 (br, 1H), 9.08 (br, 1H), 7.53-7.29 (m, 3H), 4.91-4.43 (m, 2H), 4.18-4.01 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.80-3.49 (m, 5H), 3.40-3.32 (m, 5H), 2.98-2.85 (m, 1H), 1.57-1.41 (m, 3H), 1.30-1.27 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 365 [M+H]+.
표-13: 하기 화합물은 적절한 경우 (S)-1-아미노-3-메톡시프로판-2-올을 이용해서 실시예 21의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 22 - (R)-4-폼일-N- 하이드록시 -2-( 메톡시메틸 )-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8-카 복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (R)-4-폼일-2-( 메톡시메틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
메틸 (R)-2-(메톡시메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트
Figure 112017094311358-pct00133
TFA(100㎎, 0.27 m㏖, 1 당량)를 CH2Cl2(2㎖)에 용해시키고, Et3N(28㎎, 0.27m㏖, 1 당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사 및 에틸 폼에이트(2.5㎖)를 10㎖ 밀봉된 관에 첨가하였다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였다(70㎎), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 280 [M+H]+.
단계-2: (R)-4-폼일-N- 하이드록시 -2-( 메톡시메틸 )-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 2㎖) 중 메틸 (R)-4-폼일-2-(메톡시메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(70㎎, 0.25 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣었다. 그 후, 수성 1N NaOH(0.50㎖, 2 당량) 및 NH2OH(H2O 중 50%, 0.50㎖, 30 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A:물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 20㎖/분; 구배: 7분에 5% B 내지 15% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다(7.5㎎, 11% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.13 (br, 1H), 9.05-9.04 (br, 1H), 8.20-8.04 (d, 1H), 7.45-7.33 (m, 3H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.55-4.31 (m, 1H), 4.09-3.83 (m, 2H), 3.61-3.43 (m, 3H), 3.34-3.33 (d, 3H). MS: (ES, m/z): 281 [M+H]+.
표-14: 하기 화합물은 메틸 (S)-2-(메톡시메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트
Figure 112017094311358-pct00135
TFA를 이용해서 실시예 22의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 23 - (R)-N- 하이드록시 -2- 페닐 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (R)-3- 브로모 -4-(((2- 하이드록시 -2- 페닐에틸 )아미노) 메틸 ) 벤조에이트
500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, MeCN(100㎖) 중 (R)-2-아미노-1-페닐에탄-1-올(10g, 72.90 m㏖, 1.5 당량)의 용액을 넣고, 그 후, K2CO3(8.7g, 62.49 m㏖, 1.3 당량)를 첨가하였다. 이어서 이것에 MeCN(120㎖) 중 메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(15g, 48.71 m㏖, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(350㎖)에 용해시키고, H2O(3 x 100㎖)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(9.7g, 57% 수율). MS: (ES, m/z): 364 [M+H]+.
단계-2: 메틸 (R)-2- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
100-㎖ 밀봉된 관에, 아이소프로판올(80㎖) 중 메틸 (R)-3-브로모-4-(((2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노)메틸)벤조에이트(4.0g, 10.98 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣고, 그 후 K2CO3(3.1g, 22.43 m㏖, 2 당량)를 첨가하였다. 이어서 이것에 CuI(630㎎, 3.31 m㏖, 0.3 당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 오일 욕에서 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(300㎖)에 용해시키고, H2O(3 x 150㎖)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DMF에 용해시키고, C18 크로마토그래피(MeCN/H2O+0.05% TFA, 15분에 5% 내지 20%)에 의해 정제시켜 표제의 화합물의 TFA염을 백색 고체로서 제공하였다(1.9g, 61% 수율). MS: (ES, m/z): 284 [M+H]+.
단계-3: 메틸 (R)-2- 페닐 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, DMF(2.0㎖) 중 메틸 (R)-2-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트
Figure 112017094311358-pct00141
TFA(100㎎, 0.77 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣고, 그 후 HATU(114.8㎎, 0.30 m㏖, 1.2 당량) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(39.3㎎, 0.10 m㏖, 1.2 당량)을 첨가하였다. 이것에 DIEA(97.2㎎, 0.75 m㏖, 3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 EtOAc(20㎖)로 희석시키고, H2O(3 x 15㎖)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 3:2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 무색 오일로서 제공하였다(90㎎, 30% 수율). MS: (ES, m/z): 396 [M+H]+.
단계-4: (R)-N- 하이드록시 -2- 페닐 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5-테 트라하이드로벤조[f][1,4] 옥사제핀-8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 2㎖) 중 메틸 (R)-2-페닐-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(90㎎, 0.23 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣고, 그 후 수성 1N NaOH(0.48㎖, 2 당량) 및 NH2OH(H2O 중 50%, 0.48㎖, 30 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A:물/0.1% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 7분에 30% B 내지 70% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(60.9㎎, 67% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.16 (s,1H), 9.02 (s,1H), 7.61-7.35 (m,8H), 5.15-5.03 (m,1H), 4.95-4.90 (m,1H), 4.74-4.48 (m,1H), 4.29-4.08 (m,1H), 3.94-3.66 (m,3H), 3.45-3.32 (m,2H), 3.27-2.87 (m,1H), 1.54-1.49 (m,4H). MS: (ES, m/z): 397 [M+H]+.
표-15: 하기 화합물은 실시예 23의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 24 - (R)-4-폼일-N- 하이드록시 -2- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (R)-4-폼일-2- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8-카복실레이트
8-㎖ 바이알에, CH2Cl2(2.0㎖) 중 메틸 (R)-2-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트
Figure 112017094311358-pct00146
TFA(110㎎, 1.48 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣었다. 이어서 이것에 Et3N(27.6㎎, 1 당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 에틸 폼에이트(3.0㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(140㎎, 30% 수율). MS: (ES, m/z): 312 [M+H]+.
단계-2: (R)-4-폼일-N- 하이드록시 -2- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 2.5㎖) 중 메틸 (R)-4-폼일-2-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(140㎎, 0.45 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣고, 그 후, 수성 1N NaOH(0.88㎖, 2 당량) 및 NH2OH(H2O 중 50%, 0.88㎖, 30 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A:물/0.1% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 7분에 30% B 내지 70% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(60.9㎎, 67% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.14 (br, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.27-8.15 (m, 1H), 7.57-7.38 (m, 8H), 4.99-4.86 (m, 2H), 4.66-4.37 (m, 1H), 4.33-4.02 (m, 1H), 3.81-3.57 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 313 [M+H]+.
실시예 25 - (S)-N- 하이드록시 -2- 페닐 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (S)-3- 브로모 -4-(((2- 하이드록시 -2- 페닐에틸 )아미노) 메틸 ) 벤조에이트
500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, MeCN(150㎖) 중 (S)-2-아미노-1-페닐에탄-1-올(10g, 72.90 m㏖, 1.5 당량)의 용액을 넣고, 이어서 K2CO3(8.7g, 62.49 m㏖, 1.3 당량)를 첨가하였다. 이어서 이것에 MeCN(100㎖) 중 메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(15g, 48.71 m㏖, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 이 용액을 H2O(200㎖)로 희석시키고 EtOAc(3 x 200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 H2O(2 x 200㎖)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(7.9g, 45% 수율). MS: (ES, m/z): 364 [M+H]+.
단계-2: 메틸 (S)-2- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
100-㎖ 밀봉된 관에, 아이소프로판올(180㎖) 중 메틸 (S)-3-브로모-4-(((2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노)메틸)벤조에이트(7.9g, 21.69 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣고, 그 후, K2CO3(4.49g, 32.54m㏖, 1.5 당량)를 첨가하였다. 이어서 이것에 CuI(1.24g, 6.53 m㏖, 0.3 당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 오일 욕에서 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 진공 하에 농축시키고, H2O(150㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다(2.9g, 47% 수율). MS: (ES, m/z): 284 [M+H]+.
단계-3: 메틸 (S)-2- 페닐 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, DMF(2.0㎖) 중 메틸 (S)-2-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.35 m㏖, 1 당량)의 용액, HATU(161㎎, 0.42 m㏖, 1.2 당량) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(46㎎, 0.35 m㏖, 1 당량), 및 DIEA(136㎎, 1.05 m㏖, 3 당량)를 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 H2O(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 H2O(3 x 10㎖)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(100㎎, 72% 수율). MS: (ES, m/z): 396 [M+H]+.
단계-4: (S)-N- 하이드록시 -2- 페닐 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 2㎖) 중 메틸 (S)-2-페닐-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.25 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣고, 그 후, 수성 1N NaOH(0.42㎖, 2 당량) 및 NH2OH(H2O 중 50%, 0.42㎖, 30 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A:물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 20㎖/분; 구배: 10분에 30% B 내지 70% B; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(54.3㎎, 54% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.16 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.51-7.32 (m, 6H), 5.15-5.03 (m, 1H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.81-4.46 (m, 1H), 4.33-4.06 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 0.5H), 3.88-3.77 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 0.5H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.13-2.98 (m, 0.5H), 2.97-2.84 (m, 0.5H), 1.65-1.37 (m, 3H),1.31-1.20 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 397 [M+H]+.
표-16: 하기 화합물은 실시예 25의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 26 - (S)-4-폼일-N- 하이드록시 -2- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (S)-4-폼일-2- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8-카복실레이트
8-㎖ 바이알에, 메틸 (S)-2-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.35 m㏖, 1 당량) 및 에틸 폼에이트(3㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 61℃에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(50㎎, 46% 수율). MS: (ES, m/z): 312 [M+H]+.
단계-2: (S)-4-폼일-N- 하이드록시 -2- 페닐 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 1.5㎖) 중 메틸 (S)-4-폼일-2-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(50㎎, 0.16 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣었고, 이어서 수성 1N NaOH(0.32㎖, 2 당량) 및 NH2OH(H2O 중 50%, 0.31㎖, 30 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A:물/0.1% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 20㎖/분; 구배: 10분에 30% B 내지 70% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(3.8㎎, 8% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.38-10.89 (br, 1H), 9.23-8.89 (br, 1H), 8.27-8.13 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.48-7.38 (m, 5H), 5.01-4.86 (m, 2H), 4.66-4.33 (m, 1H), 4.23-4.03 (m, 1H), 3.81-3.58 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 313 [M+H]+.
실시예 27 - N 8 - 하이드록시 - N 2 , N 2 - 다이메틸 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -2,8- 다이카복스아마이드의 제조
단계-1: tert -부틸 (3-( 다이메틸아미노 )-2- 하이드록시 -3- 옥소프로필 ) 카바메이트
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, CH2Cl2(24㎖) 중 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-하이드록시프로판산(1g, 4.87 m㏖, 1 당량)의 용액, 다이메틸아민 염산염(800㎎, 9.81 m㏖, 2 당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(1.49g, 12.21 m㏖, 2.5 당량)을 넣었다. 이어서 이것에 CH2Cl2(5㎖) 중 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(1.51g, 7.33 m㏖, 1.5 당량)를 실온에서 적가하고 얻어진 용액을 이 온도에서 3일 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 Et2O(20㎖)에 재용해시켰다. 석출된 고체를 여과해내고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(20㎖)에 재용해시키고, 얻어진 혼합물을 수성 NH4Cl(3 x 10㎖)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 제거시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였으며(800㎎ 조질물), 이것은 정제 없이 사용하였다.
단계-2: 3-아미노-2- 하이드록시 -N,N- 다이메틸프로판아마이드
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, CH2Cl2(8㎖) 중 tert-부틸 (3-(다이메틸아미노)-2-하이드록시-3-옥소프로필)카바메이트(800㎎, 3.44 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣었다. 이어서 이것에 TFA(3㎖)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(2㎖)에 재용해시켰다. 수성 2N NaOH를 첨가하여 pH값을 7로 조절하고 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(20㎖)에 용해시키고, 고체를 여과해내었다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였다(500㎎ 조질물), 이것을 정제 없이 사용하였다.
단계-3: 메틸 3- 브로모 -4-(((3-( 다이메틸아미노 )-2- 하이드록시 -3- 옥소프로필 )아미노) 메틸 ) 벤조에이트
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, MeCN(8㎖) 중 3-아미노-2-하이드록시-N,N-다이메틸프로판아마이드(500㎎, 3.78 m㏖, 2 당량)의 용액 및 K2CO3(389㎎, 2.82 m㏖, 1.5 당량)을 넣었다. 이어서 이것에 MeCN(5㎖) 중 메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(618㎎, 2.01 m㏖, 1 당량)의 용액을 실온에서 적가하고 얻어진 용액을 이 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 H2O(10㎖)에 재용해시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하고, 유기 층을 H2O(2 x 10㎖)로 세척하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2, 1:13)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(80㎎, 11% 수율). MS: (ES, m/z): 359 [M+H]+.
단계-4: 메틸 2-( 다이메틸카바모일 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 8-㎖ 밀봉된 관에, 아이소프로판올(4㎖) 중 메틸 3-브로모-4-(((3-(다이메틸아미노)-2-하이드록시-3-옥소프로필)아미노)메틸)벤조에이트(80㎎, 0.22 m㏖, 1 당량), K2CO3(46㎎, 0.33 m㏖, 1.5 당량) 및 CuI(13㎎, 0.07 m㏖, 0.3 당량)의 혼합물을 넣었다. 얻어진 용액을 17시간 동안 120℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 얻어진 용액을 CH2Cl2(3 x 10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 H2O(2 x 10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2, 1:13)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 무색 오일로서 제공하였다(30㎎, 48% 수율). MS: (ES, m/z): 279 [M+H]+.
단계-5: 메틸 2-( 다이메틸카바모일 )-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, DMF(1.5㎖) 중 옥산-4-카복실산(13㎎, 0.10 m㏖, 1 당량)의 용액, 및 HATU(45㎎, 0.12 m㏖, 1.2 당량)를 넣었다. 이어서 이것에 DMF(0.5㎖) 중 메틸 2-(다이메틸카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(30㎎, 0.11 m㏖, 1.00 당량)의 용액 및 DIEA(38㎎, 0.29 m㏖, 3 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 얻어진 용액을 EtOAc(2 x 10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 H2O(2 x 10㎖) 및 염수(2 x 10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(15㎎, 36% 수율). MS: (ES, m/z): 391 [M+H]+.
단계-6: N 8 - 하이드록시 - N 2 , N 2 - 다이메틸 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -2,8- 다이카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 1.5㎖) 중 메틸 2-(다이메틸카바모일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(15㎎, 0.04 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣고, 그 후, NH2OH(수중 50%, 0.1㎖, 30 당량) 및 수성 1N NaOH(0.1㎖, 2 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 선파이어 분취용 C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 8분에 5% B 내지 30% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다(3.7㎎, 25% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.41-11.11 (br, 1H), 7.61-7.42 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 5.01-4.91 (m, 1H), 4.89-4.72 (m, 1H), 4.69-4.42 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 3H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 3H), 2.92-2.86 (m, 3H), 1.61-1.24 (m, 4H). MS: (ES, m/z): 392[M+H]+.
실시예 28 - N- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 -4-(1- 메틸사이클로부탄 -1-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 3- 브로모 -4-[[(1- 하이드록시 -2- 메틸프로판 -2-일)아미노] 메틸 ] 벤조에이트
500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, MeCN(150㎖) 중 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(11.52g, 129.24 m㏖, 2 당량)의 용액, K2CO3(13.40g, 97.10 m㏖, 1.5 당량)를 넣었다. 이어서 이것에 MeCN(50㎖) 중 메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(20g, 64.94 m㏖, 1 당량)의 용액을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 H2O(200㎖)로 희석시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc(3 x 200㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하여, H2O(3 x 200㎖)로 세척하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:4)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(8.7g, 42% 수율). MS: (ES, m/z): 316 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3,3- 다이메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-㎖ 압력 탱크 반응기에, 아이소프로판올(150㎖) 중 메틸 3-브로모-4-[[(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노]메틸]벤조에이트(8.7g, 27.52 m㏖, 1 당량)의 용액, K2CO3(5.7g, 41.30 m㏖, 1.5 당량) 및 CuI(1.57g, 8.26 m㏖, 0.3 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 110℃에서 하룻밤 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 H2O(200㎖)로 희석시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc(3 x 200㎖)로 추출하고 합한 유기층을 H2O(3 x 200㎖)로 세척하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 녹색 오일로서 제공하였다(3.9g, 60% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.63-7.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.54-7.52 (s, 1H), 7.25-7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.94-3.89 (m, 5H), 1.23 (s, 6H). MS: (ES, m/z): 236 [M+H]+.
단계-3: 메틸 3,3- 다이메틸 -4-(1- 메틸사이클로부탄 -1- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, THF(3㎖) 중 메틸 3,3-다이메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(200㎎, 0.85 m㏖, 1 당량)의 용액, 및 피리딘(336㎎, 4.25 m㏖, 5 당량)을 넣었다. 이어서 이것에 THF(1㎖) 중 1-메틸사이클로부탄-1-카보닐 클로라이드(120㎎, 0.91 m㏖, 1 당량)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 17시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 H2O(10㎖)로 희석시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O(3 x 10㎖)로 세척하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(54㎎, 19% 수율). MS: (ES, m/z): 332 [M+H]+.
단계-4: N- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 -4-(1- 메틸사이클로부탄 -1- 카보닐 )-2,3,4,5-테 트라하이드로벤조[f][1,4] 옥사제핀-8- 카복스아마이드
8-㎖ 밀봉된 관에, THF/MeOH(4:1, 2㎖) 중 메틸 3,3-다이메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(54㎎, 0.16 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣었다. 이어서 이것에 NH2OH(수중 50%, 0.33㎖, 30 당량)를 첨가하였다. 이것에 수성 1N NaOH(0.33㎖, 2 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A:물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN; 유량: 20㎖/분; 구배: 10분에 15% B 내지 41% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 옅은 분홍색 고체로서 제공하였다(13㎎, 24% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.13 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 3H), 4.51-4.22 (m, 4H),2.13-2.10 (s, 2H), 1.88-1.83 (s, 3H), 1.51-1.45 (m, 7H), 1.34 (s, 1H). MS: (ES, m/z): 333 [M+H]+.
실시예 29 - 4-아세틸-N- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 -2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 4-아세틸-3,3- 다이메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, CH2Cl2(2㎖) 중 메틸 3,3-다이메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.43 m㏖, 1 당량)의 용액 및 Et3N(172㎎, 1.70 m㏖, 4 당량)을 넣었다. 이어서 이것에 CH2Cl2(0.5㎖) 중 아세틸 클로라이드(37㎎, 0.47 m㏖, 1.1 당량)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(30㎖)에 용해시키고, H2O(3 x 20㎖)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 표제의 화합물을 녹색 오일로서 제공하였다(80㎎), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 278 [M+H]+.
단계-2: 4-아세틸-N- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 2.5㎖) 중 메틸 4-아세틸-3,3-다이메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(171㎎, 0.62 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣고 나서, 수성 1N NaOH(1.23㎖, 2 당량) 및 NH2OH(H2O 중 50%, 1.22㎖, 30 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A:물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 6분에 4% B 내지 23% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다(41㎎, 24% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.13 (br, 1H), 9.01 (br, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.44 (s, 6H). MS: (ES, m/z): 279 [M+H]+.
실시예 30 - N- 하이드록시 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-4,5-다이하이드로-2H- 스피로 [ 벤조[f][1,4]옥사제핀 -3,1'-사이클로프로판]-8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 3- 브로모 -4-(((1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 )아미노) 메틸 ) 벤조에이트
500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, MeCN(120㎖) 중 (1-아미노사이클로프로필)메탄올 염산염(6g, 48.55 m㏖, 2 당량), K2CO3(11g, 79.59 m㏖, 3.5 당량)를 넣고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 이것에 MeCN(150㎖) 중 메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(15g, 48.71 m㏖, 1 당량)의 용액을 0℃에서 2시간에 걸쳐서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(7g, 46% 수율). MS: (ES, m/z): 314,316 [M+H]+.
단계-2: 메틸 4,5- 다이하이드로 -2H- 스피로 [ 벤조[f][1,4]옥사제핀 -3,1'-사이클로프로판]-8- 카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 40-㎖ 밀봉된 관에, 아이소프로판올(28㎖) 중 메틸 3-브로모-4-(((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)아미노)메틸)벤조에이트(1.5g, 4.77 m㏖, 1 당량), CuI(273㎎, 1.43 m㏖, 0.3 당량), K2CO3(992㎎, 7.18 m㏖, 1.5 당량)의 용액을 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2(150㎖)로 희석시켰다. 고체를 여과해내고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 C18 크로마토그래피 (MeCN/H2O+0.05% TFA, 1:4)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(0.8g, 72% 수율). MS: (ES, m/z): 234 [M+H]+.
단계-3: 메틸 4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-4,5- 다이하이드로 -2H-스피로[벤조[ f][1,4]옥사제핀 -3,1'-사이클로프로판]-8- 카복실레이트
100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, CH2Cl2(10㎖) 중 메틸 4,5-다이하이드로-2H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-3,1'-사이클로프로판]-8-카복실레이트(130㎎, 0.56 m㏖, 1 당량)의 용액, 및 피리딘(1㎖)을 넣었다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고 나서 옥산-4-카보닐 클로라이드(400㎎, 2.69 m㏖, 4.83 당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(60㎎, 31% 수율). MS: (ES, m/z): 346 [M+H]+.
단계-4: N- 하이드록시 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-4,5- 다이하이드로 -2H-스피로[ 벤조[f][1,4]옥사제핀 -3,1'-사이클로프로판]-8- 카복스아마이드
50-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-4,5-다이하이드로-2H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-3,1'-사이클로프로판]-8-카복실레이트(60㎎, 0.17 m㏖, 1 당량), NH2OH(수중 50%, 0.50㎖, 44.56 당량), 수성 1N NaOH(1.5㎖, 8.82 당량) 및 THF/MeOH(4:1, 3㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A:물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 20㎖/분; 구배: 9분에 12% B 내지 34% B; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(21.5㎎, 32% 수율). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.18 (br, 1H), 7.57-7.29 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.57-3.24 (m, 2H), 3.23-2.75 (m, 1H), 1.48-0.85 (m, 8H). MS: (ES, m/z): 347 [M+H]+.
실시예 31 - (R)-4-아세틸-N- 하이드록시 -3- 아이소프로필 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (R)-3- 브로모 -4-(((1- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)아미노) 메틸 ) 벤조에이트
1-ℓ 둥근바닥 플라스크에, MeCN(300㎖) 중 (R)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올(23.33g, 226.15 m㏖, 2 당량)의 용액을 넣었다. 이어서 이것에 MeCN(200㎖) 중 메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(35g, 113.65 m㏖, 1 당량)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 H2O(300㎖)로 희석시키고, EtOAc(3 x 200㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:4)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(22g, 59% 수율). MS: (ES, m/z): 330 [M+H]+.
단계-2: 메틸 (R)-3- 아이소프로필 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8-카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500-㎖ 압력 탱크 반응기에, 아이소프로판올(260㎖) 중 메틸 (R)-3-브로모-4-(((1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(13g, 39.37 m㏖, 1 당량)의 용액, K2CO3(8.16g, 59.13 m㏖, 1.5 당량) 및 CuI(2.25g, 11.84 m㏖, 0.3 당량)를 넣었다. 얻어진 혼합물을 오일 욕에서 110℃에서 24시간 동안 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 H2O(300㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(3 x 300㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(3 x 300㎖)로 세척하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(4.9g, 50% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.66-7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30-7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52-4.22 (m, 1H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 3H), 3.81-3.62 (m, 1H), 1.92-1.72 (m, 1H) 1.09-0.91 (m, 6H). MS: (ES, m/z): 250 [M+H]+.
단계-3: 메틸 (R)-4-아세틸-3- 아이소프로필 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, CH2Cl2(3㎖) 중 메틸 (R)-3-아이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(150㎎, 0.60 m㏖, 1 당량)의 용액 및 Et3N(243㎎, 2.40 m㏖, 4 당량)을 넣었다. 이어서 이것을 CH2Cl2(0.5㎖) 중 아세틸 클로라이드(52㎎, 0.66 m㏖, 1.1 당량)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(30㎖)에 용해시키고, H2O(3 x 20㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘, 여과 후, 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(120㎎, 68% 수율). MS: (ES, m/z): 292 [M+H]+.
단계-4: (R)-4-아세틸-N- 하이드록시 -3- 아이소프로필 -2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 2㎖) 중 메틸 (R)-4-아세틸-3-아이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(120㎎, 0.41 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣고 나서, 수성 1N NaOH(0.82㎖, 2 당량) 및 NH2OH(H2O 중 50%, 0.82㎖, 30 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼 선파이어 분취용 C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A:물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 7분에 5% B 내지 40% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(81㎎, 67% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.14 (br, 1H), 7.37-7.19 (m, 3H), 4.95-4.90 (d, J = 15.0 Hz, 0.3H), 4.80-4.75 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 4.58- 4.47 (m, 1.4H), 4.36-4.22 (m, 2H), 3.88-3.81 (m, 0.7H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1-0.98 (m, 6H). MS: (ES, m/z): 293 [M+H]+.
표-17: 하기 화합물은 (S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올을 이용해서 실시예 31의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 32 - (R)-N- 하이드록시 -3- 아이소프로필 -4-(1- 메틸사이클로부탄 -1-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (R)-3- 아이소프로필 -4-(1- 메틸사이클로부탄 -1- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, DMF(2㎖) 중 메틸 (R)-3-아이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.40 m㏖, 1 당량)의 용액, HATU(184㎎, 0.48 m㏖, 1.20 당량), 1-메틸사이클로부탄-1-카복실산(46㎎, 0.40 m㏖, 1 당량) 및 DIEA(156㎎, 1.21 m㏖, 3 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(3 x 10㎖)로 세척하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:4)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다(75㎎, 54% 수율). MS: (ES, m/z): 346 [M+H]+.
단계-2: (R)-N- 하이드록시 -3- 아이소프로필 -4-(1- 메틸사이클로부탄 -1-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 2㎖) 중 메틸 (R)-3-아이소프로필-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(75㎎, 0.22 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣고 나서, NH2OH(수중 50%, 0.43㎖, 30 당량) 및 수성 1N NaOH(0.44㎖, 2 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼 선파이어 분취용 C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A:물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 7분에 5% B 내지 70% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합을 분홍색 고체로서 제공하였다(45㎎, 60% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.39-10.80 (br, 1H), 7.40-7.09 (m, 3H), 4.80-4.63 (m, 1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.98-1.60 (m, 5H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.39-1.21 (m, 3H), 1.08-0.72 (m, 6H). MS: (ES, m/z): 347 [M+H]+.
표-18: 하기 화합물은 메틸 (S)-3-아이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트를 이용해서 실시예 32의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 33 - (R)-4-폼일-N- 하이드록시 -3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (R)-3- 브로모 -4-(((1- 하이드록시프로판 -2-일)아미노) 메틸 ) 벤조에이트
250-㎖ 둥근바닥 플라스크에, (R)-2-아미노프로판-1-올(3.64g, 48.46 m㏖, 1 당량), MeCN(120㎖), K2CO3(10.05g, 72.72 m㏖, 1.5 당량) 및 메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(15g, 48.71 m㏖, 1 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물(200㎖)로 희석시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc(2 x 300㎖)로 추출하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:5)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(6.5g, 44% 수율). MS: (ES, m/z): 302 [M+H]+.
단계-2: 메틸 (R)-3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-㎖ 압력 탱크 반응기에, 메틸 (R)-3-브로모-4-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(4g, 13.24 m㏖, 1 당량), 아이소프로판올(80㎖), K2CO3(2.67g, 19.32 m㏖, 1.5 당량) 및 CuI(760㎎, 3.99 m㏖, 0.3 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물(200㎖)로 희석시켰다. 얻어진 용액을 CH2Cl2(2 x 200㎖)로 추출하고 건조 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(2.1g, 72% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.30-9.15 (br, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 4.47-4.36 (m, 3H), 3.85-3.79 (s, 3H), 3.77-3.75 (m, 2H), 1.23-1.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H). MS: (ES, m/z): 222 [M+H]+.
단계-3: 메틸 (R)-4-폼일-3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8-카복실레이트
8-㎖ 바이알에, 메틸 (R)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(94㎎, 0.42 m㏖, 1 당량) 및 에틸 폼에이트(2㎖, 1 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 57℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였으며(100㎎), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 250 [M+H]+.
단계-4: (R)-4-폼일-N- 하이드록시 -3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, 메틸 (R)-4-폼일-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.40 m㏖, 1 당량) 및 THF/MeOH(4:1, 2.5㎖)를 넣었다. 이것에 수성 1N NaOH(0.8㎖, 2 당량) 및 NH2OH(H2O 중 50%, 0.8㎖, 30 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 선파이어 분취용 C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN; 유량: 0.7㎖/분; 구배: 6분에 5% B 내지 24% B; 검출기: UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(66㎎, 45% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.14 (br, 1H), 8.15-8.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 4.91-4.79 (q, 1H), 4.68-4.43 (m, 2H), 4.39-4.11 (m, 3H), 1.23-1.09 (m, 3H). MS: (ES, m/z): 251 [M+H]+.
실시예 34 - (R)-N- 하이드록시 -3- 메틸 -4-(1- 메틸사이클로부탄 -1- 카보닐 )-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (R)-3- 메틸 -4-(1- 메틸사이클로부탄 -1- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
20-㎖ 바이알에, DMF(13㎖) 중 메틸 (R)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.45 m㏖, 1 당량)의 용액, 1-메틸사이클로부탄-1-카복실산(80㎎, 0.70 m㏖, 1.2 당량), HATU(150㎎, 0.39 m㏖, 1.2 당량) 및 DIEA(150㎎, 1.16 m㏖, 3 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:5)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였다(80㎎, 56% 수율). MS: (ES, m/z): 318 [M+H]+.
단계-2: (R)-N- 하이드록시 -3- 메틸 -4-(1- 메틸사이클로부탄 -1- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
10-㎖ 둥근바닥 플라스크에, THF/MeOH(4:1, 2.5㎖) 중 메틸 (R)-3-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(80㎎, 0.25 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣었다. 이어서 이것에 수성 1N NaOH(0.50㎖, 2 당량) 및 NH2OH(수중 50%, 0.50㎖, 30 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 XP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN; 유량: 0.7㎖/분; 구배: 12분에 12% B 내지 47% B; 검출기: UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 고체로서 제공하였다(41㎎, 51% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.13 (br, 1H), 9.01 (br, 1H), 7.32-7.18 (m, 3H), 4.85-4.68 (m, 1.5 H), 4.41-4.37 (m, 0.5H), 4.28-4.06 (m, 3H), 2.50-2.43 (m, 0.6 H), 2.32-2.25 (m, 1 H), 1.96-1.73 (m, 3H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.34 (s, 1.4 H), 1.27 (s, 1.5 H), 1.21-1.20 (m, 1.4 H), 1-0.99 (m, 1.5 H). MS: (ES, m/z): 319 [M+H]+.
실시예 35 - (R)-4-아세틸-N- 하이드록시 -3- 메틸 -2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (R)-4-아세틸-3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, CH2Cl2(2㎖) 중 메틸 (R)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(80㎎, 0.24 m㏖, 1 당량)의 용액 및 Et3N(96㎎, 0.95 m㏖, 4 당량)을 넣고 나서, CH2Cl2(1㎖) 중 아세틸 클로라이드(20㎎, 0.25 m㏖, 1.1 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다(60㎎), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 264 [M+H]+.
단계-2: (R)-4-아세틸-N- 하이드록시 -3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 1.5㎖) 중 메틸 (R)-4-아세틸-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(60㎎, 0.23 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣고 나서, 수성 1N NaOH(0.45㎖, 2 당량) 및 NH2OH(수중 50%, 0.44㎖, 30 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 선파이어 분취용 C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 6분에 4% B 내지 18% B; 검출기: UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다(12㎎, 20% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.17 (br, 1H), 9 (s, 1H), 7.32-7.16 (m, 4H), 4.96-4.79 (m, 2H), 4.53-4.42 (m, 1H), 4.36-4.12 (m, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.20 (s, 2H), 1.21-1.19 (m, 1H), 1.18-1.08 (m, 2H). MS: (ES, m/z): 265 [M+H]+.
실시예 36 - (S)-N- 하이드록시 -3- 메틸 -4-(4- 메틸테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (S)-3- 브로모 -4-(((1- 하이드록시프로판 -2-일)아미노) 메틸 ) 벤조에이트
500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, THF(150㎖) 중 메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(10g, 32.47 m㏖, 1 당량)의 용액, (S)-2-아미노프로판-1-올(2.4g, 31.95 m㏖, 1 당량) 및 K2CO3(6.7g, 1.5 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/pet. 에터(1:10, 20㎖)로 세척하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(5g, 51% 수율). MS: (ES, m/z): 302 [M+H]+.
단계-2: 메틸 (S)-3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 아이소프로판올(35㎖) 중 메틸 (S)-3-브로모-4-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(3.2g, 10.59 m㏖, 1 당량)의 용액, K2CO3(2.20g, 15.92 m㏖, 1.5 당량) 및 CuI(610㎎, 3.20 m㏖, 0.3 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 110℃에서 19시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc(300㎖)로 희석시키고, H2O(3 x 100㎖)로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:4)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였다(1g, 43% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.57-7.50 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.99-3.81 (m, 5H), 3.37-3.21 (m, 2H), 3.17-3.10 (s, 1H), 1.05-0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: (ES, m/z): 222 [M+H]+.
단계-3: 메틸 (S)-3- 메틸 -4-(4- 메틸테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, DMF(2.0㎖) 중 메틸 (S)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.45 m㏖, 1 당량), HATU(205㎎, 0.54 m㏖, 1.2 당량), 4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(77.8㎎, 0.54 m㏖, 1.2 당량), 및 DIEA(174㎎, 1.35 m㏖, 3 당량)를 넣었다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 H2O(3 x 20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 2:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 오렌지색 오일로서 제공하였다(52㎎, 33% 수율). MS: (ES, m/z): 348 [M+H]+.
단계-4: (S)-N- 하이드록시 -3- 메틸 -4-(4- 메틸테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 2.0㎖) 중 메틸 (S)-3-메틸-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(52㎎, 0.15 m㏖, 1 당량)를 넣었다. 이어서, 수성 1N NaOH(0.3㎖, 2 당량) 및 NH2OH(H2O 중 50%, 0.3㎖, 30 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 선파이어 C18, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 8분에 5% B 내지 35% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합을 오렌지색 고체로서 제공하였다(20.7㎎, 30% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.13 (s, 1H), 9.02-8.93 (br, 1H), 7.31-7.25 (s, 2H), 7.21-7.17 (s, 1H), 4.80-4.87 (m, 3H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 1.96-1.93 (d, 2H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1.210 (s, 3H), 1.11 (s, 3H). MS: (ES, m/z): 349 [M+H]+.
표-19: 하기 화합물은 하기 변형으로 실시예 36의 방법에 따라서 제조하였다: (1) 단계 3에서, 용매는 DMF, DMA, 또는 CH2Cl2일 수 있고; (2) 단계 3에서, 염기는 DIEA 또는 Et3N일 수 있으며; (3) 단계 4에서, prep-HPLC 칼럼은 물 이동상 A에 대해서 TFA, 폼산, 또는 NH4HCO3를 첨가제로서 이용하는 선파이어 C18, 5μM, 19 x 150 mm일 수 있거나; 또는 물 이동상 A에 대해서 첨가제로서 TFA, 폼산, 또는 NH4HCO3를 이용하는 칼럼 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm일 수 있다.
실시예 37 - (S)-N- 하이드록시 -3- 메틸 -4-((R)- 테트라하이드로 -2H-피란-3- 카보닐 )-2,3,4,5-테 트라하이드로벤조[f][1,4] 옥사제핀-8- 카복스아마이드 및 (S)-N- 하이드록 시-3- 메틸 -4-((S)- 테트라하이드로 -2H-피란-3- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (S)-3- 메틸 -4-((R)- 테트라하이드로 -2H-피란-3- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트 및 메틸 (S)-3- 메틸 -4-((S)- 테트라하이드로 -2H-피란-3- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, DMF(3㎖) 중 테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산(106㎎, 0.81 m㏖, 1 당량)의 용액, HATU(371㎎, 0.98 m㏖, 1.2 당량), 메틸 (S)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(180㎎, 0.81 m㏖, 1 당량), 및 DIEA(315㎎, 2.44 m㏖, 3 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 H2O(5㎖)의 첨가에 의해 반응중지시키고, EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(2 x 10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:1)에 의해 정제시켰다. 생성물 혼합물을 카이럴-prep-HPLC(칼럼 카이럴팩 IB, 5μM, 2 x 25cm; 이동상 A: 헥산; 이동상 B: EtOH; 구배: 22분 동안 40% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 분리시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(첫 번째 용리 이성질체: 60㎎, 22% 수율; 두 번째 용리 이성질체: 86㎎, 32% 수율). MS: (ES, m/z): 334 [M+H]+.
단계-2: (S)-N- 하이드록시 -3- 메틸 -4-((R)- 테트라하이드로 -2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드 및 (S)-N-하 이 드록시-3- 메틸 -4-((S)- 테트라하이드로 -2H-피란-3- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4;1, 2㎖) 중 단계 1로부터 분리된 이성질체 (60㎎, 0.18 m㏖; 및 86㎎, 0.26 m㏖; 1 당량)의 각각을 넣었다. 이어서, 수성 1N NaOH(2 당량) 및 NH2OH(H2O 중 50%, 30 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 7분에 5% B 내지 40% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다. 단계 1로부터의 첫 번째 용리 이성질체와의 반응으로부터의 생성물: (30.3㎎, 50% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.16 (br s, 1H), 7.50-7.10 (m, 3H), 4.96-4.72 (m, 2H), 4.56-4.41 (m, 1H), 4.32-4.15 (m, 2H), 3.92-3.75 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 1H), 1.90-1.52 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 1H), 1.13-0.95 (m, 2H). MS: (ES, m/z): 335 [M+H]+. 단계 1로부터의 두 번째 용리 이성질체와의 반응으로부터의 생성물: (31.3㎎, 36% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.17 (br s, 1H), 7.46-7.13 (m, 3H), 4.96-4.84 (m, 1H), 4.85-4.76 (m, 0.5H), 4.71-4.65 (m, 0.5H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.33-4.15 (m, 2H), 3.85-3.71 (m, 1.5H), 3.42-3.35 (m, 0.5H), 3.30-3.07 (m, 2H), 2.87-2.65 (m, 1H), 1.97-1.76 (m, 1H), 1.70-1.34 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 1.4H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 1.6H). MS: (ES, m/z): 335 [M+H]+.
표-20: 하기 화합물은 하기 변형으로 실시예 37의 방법에 따라서 제조하였다: (1) 단계 1에서, 반응 용매는 DMF 또는 CH2Cl2일 수 있고; (2) 단계 1에서, 카이럴 분리는 카이럴팩 IB, 5μM, 2 x 25cm 칼럼 또는 카이럴팩 IC, 5μM, 2 x 25cm 칼럼을 이용하는 prep-HPLC에 의해; 카이럴팩 AS-H, 5μM, 5x25cm 칼럼; 이동상: 50% CO2, 50% MeOH; 검출기, UV 220 nm을 이용하는 Prep-SFC에 의해; 또는 실리카겔 prep-TLC(EtOAc/pet. 에터, 1:1)에 의해 수행될 수 있고; (3) 단계 2에서, prep-HPLC 칼럼은 물 이동상 A에 대해서 첨가제로서 폼산을 이용하는 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 또는 물 이동상 A에 대해서 첨가제로서 NH4HCO3를 이용하는 칼럼 선파이어 C18, 5μM, 19 x 150 mm일 수 있다.
실시예 38 - (S)-4-(1- 아세틸피페리딘 -4- 카보닐 )-N- 하이드록시 -3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (S)-4-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4- 카보닐 )-3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, 1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산(311㎎, 1.36 m㏖, 1.2 당량)을 넣었다. 이어서, HATU(516㎎, 1.36 m㏖, 1.2 당량), DMF(0.5㎖) 중 메틸 (S)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(250㎎, 1.13 m㏖, 1 당량) 및 DIEA(438㎎, 3.39 m㏖, 3 당량)를 교반하면서 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(30㎖)로 희석시키고 EtOAc(3 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(3 x 20㎖) 및 염수(2 x 20㎖)로 순차 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다(400㎎, 82% 수율). MS: (ES, m/z): 433 [M+H]+.
단계-2: 메틸 (S)-3- 메틸 -4-(피페리딘-4- 카보닐 )-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, CH2Cl2(1.5㎖) 중 메틸 (S)-4-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(400㎎, 0.92 m㏖, 1 당량)를 넣었다. 이어서 이것에 TFA(1.5㎖)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 H2O(30㎖)에 용해시키고, pH를 수성 1N NaOH로 9로 조절하였다. 얻어진 용액을 EtOAc(3 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(2 x 20㎖) 및 염수(2 x 20㎖)로 순차 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다(290㎎, 94% 수율). MS: (ES, m/z): 333 [M+H]+.
단계-3: 메틸 (S)-4-(1- 아세틸피페리딘 -4- 카보닐 )-3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, CH2Cl2(2㎖) 중 메틸 (S)-3-메틸-4-(피페리딘-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.30 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣었다. 이것에 Et3N(121㎎, 1.20 m㏖, 4 당량) 및 CH2Cl2(0.5㎖) 중 아세틸 클로라이드(26㎎, 0.33 m㏖, 1.1 당량)의 용액을 교반하면서 0℃에서 적가하였다. 얻어진 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(30㎖)에 용해시키고, H2O(3 x 30㎖)로 세척하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다(100㎎, 89% 수율). MS: (ES, m/z): 375 [M+H]+.
단계-4: (S)-4-(1- 아세틸피페리딘 -4- 카보닐 )-N- 하이드록시 -3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 2㎖) 중 메틸 (S)-4-(1-아세틸피페리딘-4-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.27 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣고, 이어서 수성 1N NaOH(0.53㎖, 2 당량) 및 수성 NH2OH(H2O 중 50%, 0.53㎖, 30 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 선파이어 C18, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 8분 내 5% B 내지 40% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(36.7㎎, 28% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.15 (br s, 1H), 9.18-8.62 (m, 1H), 7.44-7.16 (m, 3H), 4.92-4.76 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.34-4.14 (m, 3H), 3.82-3.61 (m, 1H), 3.11-3.09 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 3H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 1H), 1.24-1.03 (m, 3H), 0.92 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 376 [M+H]+.
표-21: 하기 화합물은 실시예 38의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 39 - (S)-4-(1- 폼일피페리딘 -4- 카보닐 )-N- 하이드록시 -3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (S)-4-(1- 폼일피페리딘 -4- 카보닐 )-3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 에틸 폼에이트(10㎖) 중 메틸 (S)-3-메틸-4-(피페리딘-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(170㎎, 0.51 m㏖, 1 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 20시간 동안 오일 욕에서 60℃에서 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(20㎖)에 용해시키고, H2O(2 x 20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2, 1:20)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 무색 오일로서 제공하였다(79㎎, 43% 수율). MS: (ES, m/z): 361 [M+H]+.
단계-2: (S)-4-(1- 폼일피페리딘 -4- 카보닐 )-N- 하이드록시 -3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 2㎖) 중 메틸 (S)-4-(1-폼일피페리딘-4-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(79㎎, 0.22 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣고, 이어서 수성 NH2OH(H2O 중 50%, 0.43㎖, 30 당량) 및 수성 1N NaOH(0.44㎖, 2 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 선파이어 C18, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 7분에 5% B 내지 23% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 옅은 분홍색 고체로서 제공하였다(11.2㎎, 14% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.15 (br s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.44-7.16 (m, 3H), 4.93-4.71 (m, 2H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.30-4.14 (m, 3H), 3.75-3.54 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.92-2.70 (m, 2H), 1.79-1.61 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 4H). MS: (ES, m/z): 362 [M+H]+.
실시예 40 - (S)-N- 하이드록시 -4-(3-( 메톡시메틸 ) 옥세탄 -3- 카보닐 )-3-메틸-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (S)-4-(1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로부탄 -1- 카보닐 )-3- 메틸 -2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
10-㎖ 바이알에, DMF(2㎖) 중 3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-카복실산(36㎎, 0.27 m㏖, 1 당량)의 용액, HATU(155㎎, 0.41 m㏖, 1.50 당량), 메틸 (S)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(60㎎, 0.27 m㏖, 1 당량), 및 DIEA(175㎎, 1.35 m㏖, 5 당량)를 0℃에서 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 H2O(5㎖)의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(10㎖) 및 염수(10㎖)로 순차 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(50㎎, 55% 수율). MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+.
단계-2: 메틸 (S)-4-(1-( 메톡시메틸 ) 사이클로부탄 -1- 카보닐 )-3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
10-㎖ 바이알에, THF(1㎖) 중 메틸 (S)-4-(1-(하이드록시메틸)사이클로부탄-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(40㎎, 0.12 m㏖, 1 당량)의 용액에 넣었다. 이어서 이것에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 7㎎, 0.17 m㏖, 1.5 당량)을 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 이것에 아이오도메탄(27㎎, 0.19 m㏖, 1.6 당량)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 NH4Cl 수용액(2㎖)의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(10㎖) 및 염수(10㎖)로 순차 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(25㎎, 60% 수율). MS: (ES, m/z): 350 [M+H]+.
단계-3: (S)-N- 하이드록시 -4-(3-( 메톡시메틸 ) 옥세탄 -3- 카보닐 )-3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
10-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 2㎖) 중 메틸 (S)-4-(1-(메톡시메틸)사이클로부탄-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(25㎎, 0.07 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣고, 수성 1N NaOH(0.14㎖, 2 당량) 및 NH2OH(H2O 중 50%O, 0.14㎖, 30 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 선파이어 C18, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 8분에 8% B 내지 60% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(7.8㎎, 31% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.15 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 7.36-7.24 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.86 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.49-4.32 (m, 3H), 4.29-4.19 (m, 1H), 4.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95-3.71 (m, 2H), 3.66-3.48 (m, 1H), 3.26 (s, 1.5H), 3.16 (s, 1H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H). MS: (ES, m/z): 351 [M+H]+.
실시예 41- (S)-4-폼일-N- 하이드록시 -3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (S)-4-폼일-3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8-카복실레이트
8-㎖ 바이알에, 메틸 (S)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.45 m㏖, 1 당량) 및 에틸 폼에이트(2.5㎖, 1 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 16시간 동안 57℃에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 250 [M+H]+.
단계-2: (S)-4-폼일-N- 하이드록시 -3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 2.5㎖) 중 메틸 (S)-4-폼일-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.40 m㏖, 1 당량)를 넣었다. 이것에 수성 1N NaOH(0.8㎖, 2 당량) 및 NH2OH(H2O 중 50%, 0.8㎖, 30 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 XP C18, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN; 유량: 0.7㎖/분; 구배: 7분에 5% B 내지 46% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(50.6㎎, 35% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.15 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.15-8.13 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 4.91-4.79 (q, 1H), 4.69-4.10 (m, 4H), 1.23-1.09 (m, 3H). MS: (ES, m/z): 251 [M+H]+.
실시예 42 - (S)-4-아세틸-N- 하이드록시 -3- 메틸 -2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (S)-4-아세틸-3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, CH2Cl2(2㎖) 중 메틸 (S)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(80㎎, 0.36 m㏖, 1 당량)의 용액 및 Et3N(110㎎, 1.09 m㏖, 3 당량)을 넣었다. 이어서 이것에 아세틸 클로라이드(31㎎, 0.39 m㏖, 1.1 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였으며(90㎎), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 264 [M+H]+.
단계-2: (S)-4-아세틸-N- 하이드록시 -3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 2㎖) 중 메틸 (S)-4-아세틸-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(90㎎, 0.34 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣었다. 이어서 수성 1N NaOH(0.68㎖, 2 당량) 및 NH2OH(수중 50%, 0.67㎖, 30 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 선파이어 C18, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 6분에 4% B 내지 18% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(12.3㎎, 10% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.15 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.15-8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 4.91-4.79 (q, 1H), 4.69-4.10 (m, 4H), 1.23-1.09 (m, 3H). MS: (ES, m/z): 265 [M+H]+.
표-22: 하기 화합물은 하기 변형으로 실시예 42의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 43 - (S)-N- 하이드록시 -4-(4-( 메톡시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)-3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (S)-4-(1-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥산 -1- 카보닐 )-3- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 25-㎖ 3-구 둥근바닥 플라스크에, CH2Cl2(5㎖) 및 촉매 DMF(1 점적) 중 4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(100㎎, 0.57 m㏖, 1.3 당량)의 용액을 넣었다. 이어서 이것에 옥살릴 클로라이드(110㎎, 0.87 m㏖, 1.9 당량)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(2㎖)에 용해시켜 용액 A를 형성하였다. 또 다른 8-㎖ 바이알에, CH2Cl2(4㎖) 중 메틸 (S)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.45 m㏖, 1 당량) 및 Et3N(136㎎, 1.34 m㏖, 3 당량)을 넣었다. 이어서 이것에 용액 A를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 그 후 CH2Cl2(20㎖)로 희석시키고, H2O(2 x 15㎖)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 옅은 갈색 오일로서 제공하였다(160㎎, 94% 수율). MS: (ES, m/z): 378 [M+H]+.
단계-2: (S)-N- 하이드록시 -4-(4-( 메톡시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-3-메틸-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 2.5㎖) 중 메틸 (S)-4-(1-(메톡시메틸)사이클로헥산-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.26 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣었다. 이어서 NH2OH(H2O 중 50%, 0.5㎖, 30 당량) 및 수성 1N NaOH(0.53㎖, 2 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: Gemini-NX C18 110Å 액시아 팩드(AXIA Packed), 5μM, 21.2 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 20㎖/분; 구배: 8분에 5% B 내지 52% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(8.8㎎, 9% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.13 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.89-4.76 (m, 2H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 4H), 3.42-3.23 (m, 2H), 3.19-3.02 (m, 3H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.08-1.07 (d, J = 2.6 Hz, 3H). MS: (ES, m/z): 379 [M+H]+.
표-23: 하기 화합물은 하기 변형으로 실시예 43의 방법에 따라서 제조하였다: 단계 2에서, prep-HPLC 칼럼은, 물 이동상 A에 첨가제로서 폼산을 이용하는, 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm 또는 칼럼 선파이어 C18, 5μM, 19 x 150 mm일 수 있다.
실시예 44 - (R)-N- 하이드록시 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-3-( 트라이플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (R)-3- 브로모 -4-(((1,1,1- 트라이플루오로 -3- 하이드록시프로판 -2-일)아미노) 메틸 ) 벤조에이트
50-㎖ 둥근바닥 플라스크에, MeCN/H2O(1:1, 10㎖) 중 메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(1.13g, 3.67 m㏖, 1 당량)의 용액 및 (2R)-2-아미노-3,3,3-트라이플루오로프로판-1-올 염산염(600㎎, 3.62 m㏖, 1 당량)을 넣었다. 이어서 H2O(4㎖) 중 K2CO3(1.5g, 10.87 m㏖, 3 당량)를 실온에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC(EtOAc/pet. 에터, 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(200㎎). MS: (ES, m/z): 356 [M+H]+.
단계-2: 메틸 (R)-3-( 트라이플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 25-㎖ 밀봉된 관에, 아이소프로판올(10㎖) 중 메틸 (R)-3-브로모-4-(((1,1,1-트라이플루오로-3-하이드록시프로판-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(200㎎, 0.56 m㏖, 1 당량)의 용액, K2CO3(117㎎, 0.85 m㏖, 1.5 당량) 및 CuI(43㎎, 0.23 m㏖, 0.4 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을오일 욕에서 110℃에서 19시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 H2O(20㎖)로 희석시키고 CH2Cl2(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 상을 H2O(2 x 20㎖)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 3:10)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 녹색 오일로서 제공하였다(170㎎). MS: (ES, m/z): 276 [M+H]+ .
단계-3: 메틸 (R)-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-3-(트라이플루오로메틸)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, 메틸 (R)-3-(트라이플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(25㎎, 0.09 m㏖, 1 당량), CH2Cl2(1.5㎖), Et3N (28㎎, 0.28 m㏖, 3 당량) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐 클로라이드(16㎎, 0.11 m㏖, 1.2 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 Prep-TLC(EtOAc/pet. 에터, 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(35㎎, 99% 수율). MS: (ES, m/z): 388 [M+H]+.
단계-4: (R)-N- 하이드록시 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-3-( 트라이플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, 메틸 (R)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-3-(트라이플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(35㎎, 0.09 m㏖, 1 당량) 및 THF/MeOH(4:1, 1.5㎖)를 넣었다. 그 후, NH2OH(수중 50%, 0.18㎖, 30 당량) 및 수성 1N NaOH(0.18㎖, 2 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 C18, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 7분에 5% B 내지 45% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(15.4㎎, 44% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.15 (br s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 7.49-7.23 (m, 3H), 5.70-5.50 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1.7H), 4.88-4.76 (m, 1H), 4.60-4.53 (m, 1.3H), 3.90-3.61 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 1.3H), 3.16-3.05 (m, 0.7H), 2.99-2.90 (m, 1H), 1.75-1.48 (m, 2H), 1.37-1.20 (m, 2H). MS: (ES, m/z): 389 [M+H]+.
실시예 45 - (R)-N- 하이드록시 -4-( 옥세탄 -3- 카보닐 )-3-(트라이플루오로메틸)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (R)-4-( 옥세탄 -3- 카보닐 )-3-( 트라이플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 10-㎖ 바이알(바이알 A)에, CH2Cl2(5㎖) 중 사이클로부탄카복실산(25㎎, 0.25 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣고, 이어서, 옥살릴 클로라이드(13.1㎎, 0.5 당량)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. B에 메틸 (R)-3-(트라이플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(30㎎, 0.11 m㏖, 1 당량) 및 Et3N(50㎎, 0.49 m㏖, 6 당량)을 첨가하고, 이어서 바이알 A의 용액을 바이알 B로 적가하여 옮겼다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(25㎎, 28% 수율). MS: (ES, m/z): 360 [M+H]+.
단계-2: (R)-N- 하이드록시 -4-( 옥세탄 -3- 카보닐 )-3-( 트라이플루오로메틸 )-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
10-㎖ 바이알에, 메틸 (R)-4-(옥세탄-3-카보닐)-3-(트라이플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(35㎎, 0.09 m㏖, 1 당량) 및 THF/MeOH(4:1, 3㎖)를 넣었다. 그 후, NH2OH(수중 50%, 0.14㎖, 30 당량) 및 수성 1N NaOH(0.14㎖, 2 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 선파이어 분취용 C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 20㎖/분; 구배: 10분에 5% B 내지 68% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다(12.3㎎, 49% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.21 (br s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.46 (s, 3H). MS: (ES, m/z): 361 [M+H]+.
실시예 46 - (S)-3-에틸-N- 하이드록시 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (S)-3- 브로모 -4-(((1- 하이드록시부탄 -2-일)아미노) 메틸 ) 벤조에이트
500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, MeCN(150㎖) 중 (2S)-2-아미노부탄-1-올(7g, 78.53 m㏖, 1.8 당량)의 용액, K2CO3(9g, 65.22 m㏖, 1.5 당량) 및 MeCN(100㎖) 중 메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(13.5g, 43.84 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣었다. 얻어진 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를H2O(200㎖)로 희석시키고 EtOAc(2 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(2 x 200㎖)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:9)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(6.9g, 50% 수율). MS: (ES, m/z): 316 [M+H]+.
단계-2: 메틸 (S)-3-에틸-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 150-㎖ 압력 탱크 반응기에, 아이소프로판올(130㎖) 중 메틸 (S)-3-브로모-4-(((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(6.9g, 21.82 m㏖, 1 당량)의 용액, K2CO3(5.14g, 37.25 m㏖, 1.7 당량) 및 CuI(2.08g, 10.95 m㏖, 0.5 당량)를 넣었다. 얻어진 혼합물을 20시간 동안 오일 욕에서 110℃에서 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 H2O(1㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(3 x 100㎖)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 녹색 오일로서 제공하였으며(2.1g), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 236 [M+H]+.
단계-3: 메틸 (S)-3-에틸-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, DMF(2.5㎖) 중옥산-4-카복실산(56㎎, 0.43 m㏖, 1 당량)의 용액, HATU(120㎎, 0.32 m㏖, 1.2 당량), 메틸 (S)-3-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.43 m㏖, 1 당량), 및 DIEA(164㎎, 1.27 m㏖, 3 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 H2O(10㎖)로 희석시키고 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(2 x 10㎖)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(100㎎, 68% 수율). MS: (ES, m/z): 348 [M+H]+.
단계-4: (S)-3-에틸-N- 하이드록시 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, 메틸 (S)-3-에틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.29 m㏖, 1 당량) 및 THF/MeOH(4:1, 2㎖)를 넣었다. 이어서 NH2OH(수중 50%, 0.57㎖, 30 당량) 및 수성 1N NaOH(0.58㎖, 2 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 분취용 C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 30㎖/분; 구배: 12분에 15% B 내지 60% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(25.5㎎, 25% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.19 (s, 1H), 7.43-7.17 (m, 3H), 4.91-4.87 (m, 0.3H), 4.78-4.75 (m, 1.7H), 4.39-4.18 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.14-3.13 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 0.3H), 2.87-2.75 (m, 0.7H), 1.67-1.82 (m, 0.2H), 1.63-1.62 (m, 1.8H), 1.60-1.25 (m, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.85-0.83 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 349 [M+H]+.
실시예 47 - (S)-3-에틸-N- 하이드록시 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (S)-3- 브로모 -4-(((1- 하이드록시 -3- 메톡시프로판 -2-일)아미노) 메틸 )벤조에이트
500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, MeCN(150㎖) 중 (2S)-2-아미노-3-메톡시프로판-1-올 염산염(8.5g, 27.60 m㏖, 1 당량), 용액of K2CO3(20.0g, 144.71 m㏖, 5 당량)의 용액을 넣었다. 이어서 이것에 MeCN(100㎖) 중 메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(15.0g, 105.93 m㏖, 2 당량)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(6.5g, 71% 수율). MS: (ES, m/z): 332, 334 [M+H]+.
단계-2: 메틸 (R)-3-( 메톡시메틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8-카복실레이트
120-㎖ 밀봉된 관에, 아이소프로판올(120㎖) 중 메틸 (S)-3-브로모-4-(((1-하이드록시-3-메톡시프로판-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(5.0g, 15.05 m㏖, 1 당량)의 용액, K2CO3(3.13g, 22.48 m㏖, 1.5 당량), 및 CuI(0.86g, 4.52 m㏖, 0.3 당량)를 넣었다. 얻어진 혼합물을 오일 욕에서 110℃에서 하룻밤 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황록색 오일로서 제공하였다(1g, 26% 수율). MS: (ES, m/z): 252 [M+H]+.
단계-3: 메틸 (R)-3-( 메톡시메틸 )-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
10-㎖ 둥근바닥 플라스크에, DMF(3㎖) 중 옥산-4-카복실산(120㎎, 0.92 m㏖, 1.5 당량)의 용액, DMTMM(332㎎, 1.20 m㏖, 2 당량) 및 메틸 (R)-3-(메톡시메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(150㎎, 0.60 m㏖, 1 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 조질의 생성물을 플래시-prep-HPLC(이동상 A: 물/0.05% TFA, 이동상 B: MeCN; 유량: 45㎖/분; 구배: 25분에 5% B 내지 50% B; 검출기: 220, 254 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합을 무색 오일로서 제공하였다(60㎎, 28% 수율). MS: (ES, m/z): 364 [M+H]+.
단계-4: (R)-N- 하이드록시 -3-( 메톡시메틸 )-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, 메틸 (R)-3-(메톡시메틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(60㎎, 0.17 m㏖, 1 당량) 및 THF/MeOH(3:1, 4㎖)를 넣었다. 이어서 NH2OH(수중 50%, 1.0㎖, 100 당량) 및 수성 1N NaOH(1.0㎖, 6 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 분취용 C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 20㎖/분; 구배: 9분에 12% B 내지 34% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(22.7㎎, 34% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.15 (br s, 1H), 7.40- 7.20 (m, 3H), 4.98-4.83 (m, 2H), 4.51-4.27 (m, 3H), 3.85-3.29 (m, 7H), 3.28-3.12 (m, 2H), 3.01-2.80 (m, 1H), 1.72-0.80 (m, 4H). MS: (ES, m/z): 365 [M+H]+.
표-24: 하기 화합물은 단계 1에서의 (2R)-2-아미노-3-메톡시프로판-1-올 염산염을 이용해서 실시예 47의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 48 - (S)-3-벤질-N- 하이드록시 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (S)-3- 브로모 -4-(((1- 하이드록시 -3- 페닐프로판 -2-일)아미노) 메틸 ) 벤조에이트
40-㎖ 신틸레이션 바이알에 (S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올(271㎎, 1.79 m㏖, 1.30 당량), K2CO3(572㎎, 4.14 m㏖, 3.00 당량) 및 MeCN(15 ml)를 넣었다. 얻어진 슬러리를 얼음-물 욕 중에서 0℃로 냉각시켰다. 다음에, MeCN(3㎖) 중 메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(425㎎, 1.380 m㏖, 1.00 당량)의 용액을 내부 온도를 0℃로 유지하면서 10분에 걸쳐서 적가하였다. 빙욕을 제거하고 얻어진 슬러리를 실온으로 서서히 가온시켰다. 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다다. 농축된 혼합물을 EtOAc(10㎖)와 H2O(5㎖) 간에 분배시켰다. 유기 상을 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조키고, 여과 후, 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였으며(628㎎), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 379 [M+H]+.
단계-2: 메틸 (S)-3-벤질-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
40-㎖ 신틸레이션 바이알에, 아이소프로판올(5㎖) 중 메틸 (S)-3-브로모-4-(((1-하이드록시-3-페닐프로판-2-일)아미노)메틸)벤조에이트 염산염(522㎎, 1.39 m㏖, 1 당량)을 넣었다. K2CO3(381㎎, 2.76 m㏖, 2 당량)를 첨가하고 나서, CuI(52.6㎎, 0.276 m㏖, 0.2 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 얻어진 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 아이소프로판올(10㎖)로 세척하였다. 여과액을 대략 5㎜로 용적을 저감시키고 10N HCl(1.1 당량)을, 교반하면서 여과액에 적가하였다. 얻어진 슬러리를 30분 동안 빙욕에서 냉각시키고 나서 여과시켜 표제의 화합물을 HCl염으로서 황색 고체로서 제공하였다. (252㎎, 49.3% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.68-7.77 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23-7.45 (m, 4H), 4.36-4.58 (m, 2H), 4.26 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.74-4.05 (m, 4H), 3.42 (s, 1H), 3.07-3.27 (m, 2H), 2.90 (br dd, J = 13.6, 9.2 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 1H). MS: (ES, m/z): 298 [M+H]+.
단계-3: 메틸 (S)-3-벤질-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
4-㎖ 바이알에 메틸 (S)-3-벤질-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트 염산염(50㎎, 0.150 m㏖, 1 당량), Et3N (0.063㎖, 0.449 m㏖, 3 당량), 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(23.4㎎, 0.180 m㏖, 1.2 당량) 및 다이클로로에탄(3㎖)을 넣었다. 다음에, DMC(30.4㎎, 0.180 m㏖, 1.2 당량)를 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 수성 1N NaOH(1㎖)로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후 건조 상태로 농축시켜 표제의 화합물(61.4㎎, 99% 수율)을 제공하였다. MS: (ES, m/z): 410 [M+H]+.
단계-4: (S)-3-벤질-N- 하이드록시 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
4-㎖ 바이알에 THF/MeOH(4:1, 1.5㎖)의 용액 중 메틸 (S)-3-벤질-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(61.4㎎, 0.150 m㏖, 1 당량), NH2OH(수중 50%, 0.198㎖, 3 m㏖, 20 당량), 및 수성 1N NaOH(0.3㎖, 0.3 m㏖, 2 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축시키고, 잔사를 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 분취용 C18 OBD, 5μM, 19 x 50 mm; 이동상 A: 물/0.1% 폼산; 이동상 B: MeCN/0.1% 폼산; 유량: 23㎖/분; 구배: 8분에 0% B 내지 35% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(16㎎, 26% 수율). MS: (ES, m/z): 411 [M+H]+.
실시예 49 - N- 하이드록시 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-3-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 3- 브로모 -4-(((2- 하이드록시 -1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)아미노) 메틸 ) 벤조에이트
40-㎖ 신틸레이션 바이알에 2-아미노-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄올(102㎎, 0.705 m㏖, 1.3 당량), K2CO3(225㎎, 1.63 m㏖, 3 당량) 및 MeCN(10㎖)을 넣었다. 얻어진 슬러리를 얼음-물 욕 속에서 0℃로 냉각시켰다. 다음에, MeCN(3㎖) 중 메틸 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조에이트(167㎎, 0.542 m㏖, 1 당량)의 용액을 초기 온도를 0℃에서 유지하면서 10분에 걸쳐서 적가하였다. 이 얼음 욕을 제거하고, 얻어진 슬러리를 실온으로 서서히 가온시켰다. 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 농축된 혼합물을 EtOAc(10㎖)와 H2O(5㎖) 간에 분배시켰다. 유기 상을 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 표제의 화합물을 담황색 오일로서 제공하였으며(265㎎), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 373 [M+H]+.
단계-2: 메틸 3-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
40-㎖ 신틸레이션 바이알에 아이소프로판올(5㎖) 중 메틸 3-브로모-4-(((2-하이드록시-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)아미노)메틸)벤조에이트(202㎎, 0.542 m㏖, 1 당량)를 넣었다. K2CO3(150㎎, 1.08 m㏖, 2 당량)를 첨가하고 나서 CuI(20.6㎎, 0.108 m㏖, 0.2 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 얻어진 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 아이소프로판올(10㎖)로 세척하였다. 여과액을 대략 5㎖로 용적을 저감시키고, 10N HCl(1.1 당량)을 교반하면서 여과액에 적가하였다. 얻어진 슬러리를 빙욕에서 30분 동안 냉각시키고 나서 여과시켜 표제의 화합물을 HCl염으로서 황색 고체로서 제공하였다. (63.3㎎, 36% 수율). MS: (ES, m/z): 292 [M+H]+.
단계-3: 메틸 4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-3-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
4-㎖ 바이알에 메틸 3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트 염산염(20㎎, 0.061 m㏖, 1 당량), Et3N (0.024㎖, 0.183 m㏖, 3 당량), 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(9.5㎎, 0.073 m㏖, 1.2 당량) 및 다이클로로에탄(3㎖)을 넣었다. 다음에, DMC(12.3㎎, 0.073 m㏖, 1.2 당량)를 첨가하고, 얻어진 용액을 stirred 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 수성 1N NaOH(1㎖)로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후 건조 상태로 농축시켜 표제의 화합물(24.6㎎, 99% 수율)을 제공하였다. MS: (ES, m/z): 404 [M+H]+.
단계-4: N- 하이드록시 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
4-㎖ 바이알에 메틸 4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(24.6㎎, 0.061 m㏖, 1 당량), NH2OH(수중 50%, 0.198㎖, 3 m㏖, 49 당량), 및 THF/MeOH(4:1, 1.5㎖) 중 수성 1N NaOH(0.3㎖, 0.3 m㏖, 4.92 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축시키고, 잔사를 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 분취용 C18 OBD, 5μM, 19 x 50 mm; 이동상 A: 물/0.1% 폼산; 이동상 B: MeCN/0.1% 폼산; 유량: 23㎖/분; 구배: 8분에 0% B 내지 35% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(16㎎, 26% 수율)을 제공하였다. MS: (ES, m/z): 405 [M+H]+.
실시예 50 - (R)-N- 하이드록시 -5- 아이소프로필 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: tert -부틸 (2-(5- 브로모 -2- 아이소부티릴페녹시 )에틸) 카바메이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-㎖ 3-구 둥근바닥 플라스크에, DMF(30㎖) 중 1-(4-브로모-2-하이드록시페닐)-2-메틸프로판-1-온(5g, 20.57 m㏖, 1 당량), K2CO3(9.2g, 66.57 m㏖, 3 당량), 요오드화칼륨(3.7g, 1 당량), 및 tert-부틸 N-(2-브로모에틸)카바메이트(6g, 26.77 m㏖, 1.2 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 이 반응물은 H2O(100㎖)의 첨가에 의해 반응중지시키고 EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:5)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(3.5g, 44% 수율). MS: (ES, m/z): 286 [M-Boc+H]+.
단계-2: 8- 브로모 -5- 아이소프로필 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀
100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, CH2Cl2(10㎖) 중 tert-부틸 (2-(5-브로모-2-아이소부티릴페녹시)에틸)카바메이트(3g, 7.77 m㏖, 1 당량) 및 TFA(2㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 하룻밤 실온에서 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH(20㎖)에 용해시켰다. 용액의 pH값을 포화 아세트산나트륨 용액으로 7로 조절하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사에 MeOH(50㎖) 및 Na(CN)BH3(2.6g, 41.37 m㏖, 3 당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. H2O(50㎖)를 첨가하고, 이 용액을 EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(3.5g, 87% 수율). MS: (ES, m/z): 270 [M+H]+.
단계-3: tert -부틸 8- 브로모 -5- 아이소프로필 -2,3- 다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)- 카복실레이트
100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, CH2Cl2(30㎖) 중 8-브로모-5-아이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀(3.5g, 12.95 m㏖, 1 당량), Et3N(4g, 39.53 m㏖, 3 당량) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(5.5g, 25.20 m㏖, 2 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후 이 반응물을 H2O(50㎖)의 첨가에 의해 반응중지시키고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:5)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(2g, 42% 수율). MS: (ES, m/z): 370 [M+H]+.
단계-4: 4-( tert -부틸) 8- 메틸 (R)-5- 아이소프로필 -2,3- 다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4,8(5H)- 다이카복실레이트 및4 -( tert -부틸) 8- 메틸 (S)-5-아이소프로필-2,3- 다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4,8(5H)- 다이카복실레이트
100-㎖ 압력 탱크 반응기에, MeOH(60㎖) 중 tert-부틸 8-브로모-5-(프로판-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-4-카복실레이트(1g, 2.70 m㏖, 1 당량), Et3N(820㎎, 8.10 m㏖, 3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(330㎎, 0.15 당량)를 넣었다. 상기 반응 혼합물에 CO(g)(60 atm)를 도입하였다. 얻어진 혼합물을 130℃에서 하룻밤 교반하였다, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 그 후, 이 반응물을 H2O(30㎖)의 첨가에 의해 반응중지시키고, EtOAc(3 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:5)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 라세미 혼합물로서 제공하였다. 라세미체를 이어서 prep-SFC(칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스(Phenomenex Lux Cellulose)-4, 5μM, 50 x 250 mm; 이동상 A: 85% CO2, 15% MeOH; 유량: 150㎖/분; 검출기, UV 220 nm)에 의해 정제시켜 단일 이성질체를 백색 고체로서 제공하였다(첫 번째 용리 이성질체: 200㎎, 21% 수율; 두 번째 용리 이성질체: 300㎎, 32% 수율). MS: (ES, m/z): 350 [M+H]+.
단계-5: 메틸 (R)-5- 아이소프로필 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8-카복실레이트
50-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 단계 4로부터의 첫 번째 용리 이성질체(4-(tert-부틸) 8-메틸 (R)-5-아이소프로필-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4,8(5H)-다이카복실레이트)(200㎎, 0.57 m㏖, 1 당량), CH2Cl2(8㎖), 및 TFA(2㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다, 그 후, 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로서 제공하였다(200㎎), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 250 [M+H]+.
단계-6: 메틸 (R)-5- 아이소프로필 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
10-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 (R)-5-아이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트
Figure 112017094311358-pct00276
TFA(100㎎, 0.40 m㏖, 1 당량), CH2Cl2(2㎖), Et3N(100㎎, 0.99 m㏖, 4 당량) 및 옥산-4-카보닐 클로라이드(83㎎, 0.56 m㏖, 2 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 H2O(30㎖)로 반응중지시키고, CH2Cl2(3 x 15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(100㎎, 69% 수율). MS: (ES, m/z): 362 [M+H]+.
단계-7: (R)-N- 하이드록시 -5- 아이소프로필 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
10-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 (R)-5-아이소프로필-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.28 m㏖, 1 당량), MeOH/THF(1:4, 2㎖), NH2OH(수중 50%, 1.4g, 60 당량), 수성 1N NaOH(0.6㎖, 2 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 선파이어 C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 6분에 15% B 내지 39% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(21.2㎎, 19% 수율). 1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 11.20 (s, 1H), 7.51-7.22 (m, 3H), 5.14-5.11 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.62-4.58 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.43-4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.12-3.66 (m, 3H), 3.63-3.27 (m, 3H), 3.21-2.91 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 1H), 1.65-1.18 (m, 4H), 0.93-0.82 (m, 3H), 0.67-0.60 (m, 3H). MS: (ES, m/z): 363 [M +H]+.
표-25: 하기 화합물은 단계 5에서 단계 4의 생성물의 두 번째 용리 이성질체를 이용해서 실시예 50의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 51 - (R)-N- 하이드록시 -5- 아이소프로필 -4-( 옥세탄 -3- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 (R)-5- 아이소프로필 -4-( 옥세탄 -3- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
10-㎖ 둥근바닥 플라스크에, DMF(3㎖) 중 실시예 45의 단계 5로부터의 생성물(메틸 (R)-5-아이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트
Figure 112017094311358-pct00281
TFA)(50㎎, 0.20 m㏖, 1 당량), DIEA(103㎎, 0.80 m㏖, 4 당량), HATU(115㎎, 0.30 m㏖, 1.5 당량) 및 옥세탄-3-카복실산(24㎎, 0.24 m㏖, 1.2 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 H2O(20㎖)로 반응중지시키고 EtOAc(3 x 15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(60㎎, 90% 수율). MS: (ES, m/z): 334 [M+H]+.
단계-2: (R)-N- 하이드록시 -5- 아이소프로필 -4-( 옥세탄 -3- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
10-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 (R)-5-아이소프로필-4-(옥세탄-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(60㎎, 0.18 m㏖, 1 당량), MeOH/THF(1:4, 1㎖), NH2OH(수중 50%, 711㎎, 60 당량), 수성 1N NaOH(0.4㎖, 2 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 선파이어 C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 8분에 5% B 내지 60% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(6.6㎎, 11% 수율). 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 11.20 (br s, 1H), 9.06-9.05 (br s, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 5.15-5.12 (d, J = 11.2 Hz, 0.5H), 4.90-4.87 (m, 0.5H), 4.76-4.55 (m, 4H), 4.49-4.15 (m, 3H), 3.92-3.89 (d, J = 10.8 Hz, 0.5H), 3.62-3.37 (m, 2.5H), 0.88-0.86 (m,3H), 0.64-0.60 (t, J = 7 Hz, 3H). MS: (ES, m/z): 335 [M+H]+.
표-26: 하기 화합물은 실시예 45의 단계 4의 생성물의 두 번째 용리 이성질체를 이용해서 실시예 51의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 52 - (R)-N- 하이드록시 -5- 메틸 -4-(1- 메틸사이클로부탄 -1- 카보닐 )-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: tert -부틸 (2-(2-아세틸-5- 브로모페녹시 )에틸) 카바메이트
500-㎖ 3-구 둥근바닥 플라스크에, DMF(150㎖) 중 1-(4-브로모-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(30g, 139 m㏖, 1 당량), K2CO3(29g, 209 m㏖, 1.5 당량), 요오드화칼륨(23.2g, 1 당량) 및 tert-부틸 N-(2-브로모에틸)카바메이트(47g, 209 m㏖, 1.5 당량)를 넣었다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 H2O(50㎖)로 반응중지시키고, EtOAc(5x100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(3 x 50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/pet. 에터(1:10, 100㎖)의 용액으로 배산시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(42g, 84% 수율). MS: (ES, m/z): 358 [M+H]+.
단계-2: 8- 브로모 -5- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀
500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, CH2Cl2(100㎖) 및 TFA(25㎖) 중 tert-부틸 2-(2-아세틸-5-브로모페녹시)에틸카바메이트(23g, 64.20 m㏖, 1 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 하룻밤 실온에서 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(15.4g), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 240 [M+H]+.
단계-3: 8- 브로모 -5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀
500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, MeOH(200㎖) 중 8-브로모-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (15.4g, 64.14 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣었다. 용액의 pH값을 0℃에서 무수 NaOAc로 7로 조정하였다. 그 후, Na(CN)BH3(18.1g, 288 m㏖, 4.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 이 잔사에 H2O(50㎖)를 첨가하고 고체를 여과에 의해 수집하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(15g). MS: (ES, m/z): 242 [M+H]+.
단계-4: tert -부틸 8- 브로모 -5- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4(5H)-카복실레이트
500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, CH2Cl2(80㎖) 중 tert-부틸 8-브로모-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카복실레이트(9g, 37.17 m㏖, 1 당량)의 용액, Et3N(11.25g, 111 m㏖, 3 당량) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(12.1g, 55.44 m㏖, 1.5 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 하룻밤 실온에서 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시-prep-HPLC(칼럼: 실리카겔; 이동상 A: pet. 에터, 이동상 B: EtOAc; 구배: 50분에 0% B 내지 10% B; 검출기: 254 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(11g, 86% 수율). MS: (ES, m/z): 342 [M+H]+.
단계-5: 4-( tert -부틸) 8-에틸 (R)-5- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4,8(5H)- 다이카복실레이트 및4 -( tert -부틸) 8-에틸 (S)-5- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4,8(5H)- 다이카복실레이트
50-㎖ 밀봉된 관에, EtOH(25㎖) 중 tert-부틸 8-브로모-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-카복실레이트((2.5g, 7.33 m㏖, 1 당량), Et3N(2.22g, 22 m㏖, 3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(0.534g, 0.73 m㏖, 0.1 당량)을 넣었다. 상기 반응 혼합물에 CO(g)(60 atm)를 도입하였다. 얻어진 혼합물을 120℃에서 하룻밤 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시-prep-HPLC(칼럼: 실리카겔; 이동상 A: pet. 에터, 이동상 B: EtOAc; 구배: 30분에 0% B 내지 10% B; 검출기: 254 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 라세미 혼합물로서 제공하였다. 라세미체를 이어서 prep-SFC(칼럼: (R,R) WHELK-01 크로마실(Kromasil), 10μM, 21.1 x 250 mm; 이동상 A: 75% CO2, 25% 아이소프로판올(0.2% N,N-다이에틸아닐린); 유량: 45㎖/분; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제시켜 단일의 이성질체를 옅은 황색 오일로서 제공하였다(첫 번째 용리 이성질체: 540㎎, 21.9% 수율; 두 번째 용리 이성질체: 680㎎, 27.7% 수율). MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+.
단계-6: 에틸 (R)-5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 단계 5로부터의 첫 번째 용리 이성질체(4-(tert-부틸) 8-에틸 (R)-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4,8(5H)-다이카복실레이트)(540㎎, 1.61 m㏖, 1 당량), CH2Cl2(5㎖) 및 TFA(2㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 하룻밤 실온에서 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시-prep-HPLC(칼럼: C18 실리카겔; 이동상 A: H2O/0.05% TFA, 이동상 B: MeCN; 구배: 30분에 5% B 내지 50% B; 검출기: 254 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(450㎎), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 236 [M+H]+.
단계-7: 에틸 (R)-5- 메틸 -4-(1- 메틸사이클로부탄 -1- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
50-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 에틸 (R)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.43 m㏖, 1 당량), DMF(2㎖), HATU(194㎎, 0.51 m㏖, 1.2 당량), DIEA(165㎎, 1.28 m㏖, 3 당량) 및 1-메틸사이클로부탄-1-카복실산(48.6㎎, 0.43 m㏖, 1 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 H2O(2㎖)로 반응중지시키고, EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(3 x 5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시-prep-HPLC(칼럼: C18 실리카겔; 이동상 A: pet. 에터, 이동상 B: EtOAc; 구배: 25분에 0% B 내지 30% B; 검출기: 254 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(90㎎, 64% 수율). MS: (ES, m/z): 332 [M+H]+.
단계-8: (R)-N- 하이드록시 -5- 메틸 -4-(1- 메틸사이클로부탄 -1- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 에틸 (R)-5-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(90㎎, 0.27 m㏖, 1 당량), MeOH/THF(1:4, 1.5㎖), NH2OH(수중 50%, 1.077g, 16.2 m㏖, 60 당량), 수성 1N NaOH(0.54㎖, 2 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용액의 pH값을 0℃에서 6N HCl로 6으로 조절하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 선파이어 C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 12분에 10% B 내지 40% B; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(44.8㎎, 52% 수율). 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 11.15 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 5.72-4.84 (m, 1H), 4.60-4.38 (m, 1H), 3.83-3.56 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 3H), 1.61-1.20 (m, 7H). MS: (ES, m/z): 319 [M+H]+.
표-27: 하기 화합물은 실시예 52의 방법에 따라서 제조하였다.
표-28: 하기 화합물은 단계 5의 생성물의 두 번째 용리 이성질체를 이용해서 실시예 52의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 53 - (S)-N- 하이드록시 -4-(3-( 메톡시메틸 ) 옥세탄 -3- 카보닐 )-5-메틸-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 에틸 (S)-4-(3-( 하이드록시메틸 ) 옥세탄 -3- 카보닐 )-5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, DMF(5㎖) 중 에틸 (S)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(실시예 47의 단계 5의 두 번째 용리 이성질체로부터)(150㎎, 0.64 m㏖, 1 당량), HATU(269㎎, 0.71 m㏖, 1.5 당량), DIEA(413㎎, 3.20 m㏖, 5 당량) 및 3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-카복실산(84㎎, 0.64 m㏖, 1 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 물로 반응중지시키고 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:4)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(160㎎, 72% 수율). MS: (ES, m/z): 350 [M+H]+.
단계-2: 에틸 (S)-4-(3-( 메톡시메틸 ) 옥세탄 -3- 카보닐 )-5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 에틸 (S)-4-(3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-카보닐)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(100㎎, 0.29 m㏖, 1 당량), THF(2㎖), 및 수소화나트륨(17.2㎎, 0.72 m㏖, 2.5 당량)을 넣었다. 30분 동안 실온에서 교반 후, 아이오도메탄(65㎎, 0.46 m㏖, 1.6 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 수성 NH4Cl로 0℃에서 반응중지시켰다. 조질의 생성물을 플래시-prep-HPLC(칼럼: C18 실리카겔; 이동상 A: H2O/0.05% TFA, 이동상 B: MeCN; 구배: 30분에 0% B 내지 50% B; 검출기: 254 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(80㎎, 83% 수율). MS: (ES, m/z): 364 [M+H]+.
단계-3: (S)-N- 하이드록시 -4-(3-( 메톡시메틸 ) 옥세탄 -3- 카보닐 )-5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, DMA(1㎖) 중 에틸 (S)-4-(3-(메톡시메틸)옥세탄-3-카보닐)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(80㎎, 0.24 m㏖, 1 당량), 아이소프로필 클로로폼에이트(36.5㎎, 1 당량), 4-메틸몰폴린(30.2㎎, 0.30 m㏖, 1 당량), NH2OH
Figure 112017094311358-pct00299
HCl(20.6㎎, 1 당량)을 넣었다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 분취용 C18 OBD, 5μM, 19 x 50 mm; 이동상 A: 물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 23㎖/분; 구배: 7분에 5% B 내지 48% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(5.9㎎, 7% 수율). 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 11.18 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 5.72-5.70 (m, 0.6H), 4.74-4.31 (m, 6H), 3.88-3.69 (m, 3.4H), 3.40-3.05 (m, 4H), 1.50-1.48 (d, 3H). MS: (ES, m/z): 351 [M+H]+.
실시예 54T - (S)-N- 하이드록시 -5- 메틸 -4-((S)-3- 메틸테트라하이드로퓨란 -3-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드 및 (S)-N-하이드록시-5- 메틸 -4-((R)-3- 메틸테트라하이드로퓨란 -3- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 에틸 (S)-5- 메틸 -4-((S)- 테트라하이드로 -2H-피란-3- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트 및 에틸 (S)-5- 메틸 -4-((R)- 테트라하이드로 -2H-피란-3- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 둥근바닥 플라스크에, DMF(4㎖) 중 에틸 (S)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(실시예 47의 단계 5로부터의 두 번째 용리 이성질체로부터)(200㎎, 0.85 m㏖, 1 당량), HATU(388㎎, 1.02 m㏖, 1.2 당량), DIEA(330㎎, 2.55 m㏖, 3 당량) 및 옥산-3-카복실산(166㎎, 1.28 m㏖, 1.5 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 물로 반응중지시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc(3 x 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물의 라세미 혼합물을 황색 오일로서 제공하였다(150㎎). 라세미체를 카이럴-prep-HPLC(칼럼 카이럴팩 IC, 5μM, 2 x 25cm; 이동상 A: 헥산; 이동상 B: EtOH; 21분 동안 구배: 30% B; 유량: 20㎖/분; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 분리시켜 표제의 화합물의 단일의 이성질체를 황색 오일로서 제공하였다(첫 번째 용리 이성질체: 20㎎, 7% 수율; 두 번째 용리 이성질체: 20㎎, 7% 수율). MS: (ES, m/z): 348 [M+H]+.
단계-2: (S)-N- 하이드록시 -5- 메틸 -4-((S)-3- 메틸테트라하이드로퓨란 -3-카보닐)-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드 및 (S)-N-하이드록시-5- 메틸 -4-((R)-3- 메틸테트라하이드로퓨란 -3- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4;1, 1㎖) 중 단계 1로부터의 분리된 이성질체의 각각(20㎎, 0.06 m㏖; 및 20㎎, 0.06 m㏖; 1 당량)을 넣었다. 이어서 수성 1N NaOH(0.12㎖, 2 당량) 및 NH2OH(H2O 중 50%, 475㎎, 3.6 m㏖, 60 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액의 pH값을 0℃에서 6N HCl로 6으로 조절하였다. 고체를 여과하였다. 조질의 생성물을 플래시-prep-HPLC(칼럼: C18 실리카겔, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.1% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 0.7㎖/분; 구배: 7분에 5% B 내지 60% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다. 단계 1의 첫 번째 용리 이성질체와의 반응으로부터의 생성물: (7.8㎎, 41% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.15 (br s, 1H), 9.05-9.04 (br s, 1H), 7.56-7.29 (m, 3H), 5.71-5.31 (m, 1H), 4.52-4.02 (m, 2H), 4.07-3.24 (m, 6H), 2.97-2.83 (m, 1H), 1.97-1.44 (m, 7H). MS: (ES, m/z): 335 [M+H]+. 단계 1의 두 번째 용리 이성질체와의 반응으로부터의 생성물: (12㎎, 66% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.15 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 7.53-7.29 (m, 3H), 5.72-5.40 (m, 1H), 4.53-4.02 (m, 2H), 3.89-3.23 (m, 6H), 3.11-2.80 (m, 1H), 1.89-1.43 (m, 7H). MS: (ES, m/z): 335 [M+H]+.
표-29: 하기 화합물은 하기 변형으로 실시예 54의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 55 - (S)-N- 하이드록시 -4-(4-( 메톡시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-4-카보닐)-5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 에틸 (S)-4-(4-( 메톡시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-5-메틸-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50-㎖ 3-구 둥근바닥 플라스크에, 1-(메톡시메틸)사이클로헥산-1-카복실산(147㎎, 0.85 m㏖, 2 당량), CH2Cl2(2㎖), DMF(1 점적)를 넣고, 그 후 옥살릴 클로라이드(2㎖)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 1-(메톡시메틸)사이클로헥산카보닐 클로라이드룰 제공하였다. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 다른 50-㎖ 3-구 둥근바닥 플라스크에, 4-다이메틸아미노피리딘(51.7㎎, 0.85 m㏖, 1 당량), Et3N (172㎎, 1.70 m㏖, 4 당량), 에틸 (S)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(실시예 47의 단계 5의 두 번째 용리 이성질체로부터) (100㎎, 0.43 m㏖, 1 당량) 및 CH2Cl2(2㎖)를 넣었다. 그 후, CH2Cl2(2㎖) 중 1-(메톡시메틸)사이클로헥산카보닐 클로라이드의 용액을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 용액을 추가로 4시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시-prep-HPLC(칼럼: C18 실리카겔; 이동상 A: pet. 에터, 이동상 B: EtOAc; 구배: 30분에 0% B 내지 20% B ; 검출기: 254 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(90㎎, 54% 수율). MS: (ES, m/z): 392 [M+H]+.
단계-2: (S)-N- 하이드록시 -4-(4-( 메톡시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-5-메틸-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 에틸 (S)-4-(4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(90㎎, 0.23 m㏖, 1 당량), THF/MeOH(4:1, .5㎖), NH2OH(수중 50%, 910㎎, 13.8 m㏖, 60 당량), 수성 1N NaOH(0.46㎖, 0.46 m㏖, 2 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액의 pH값을 0℃에서 6N HCl로 6으로 조절하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: Gemini-NX C18 110Å, 액시아 팩드, 5μM, 21.2 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 20㎖/분; 구배: 8분에 5% B 내지 57% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(19.7㎎, 23% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.17 (s, 1H), 9.02 (br s,1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 5.58-5.56 (m, 1H), 4.40-4.31 (m,2H), 3.75-3.53 (m, 5H), 3.46-3.29 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.70-1.96 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 5H). MS: (ES, m/z): 379 [M+H]+.
실시예 56 - (R)-N- 하이드록시 -5- 메틸 -4-(1- 메틸사이클로부탄 -1- 카보닐 )-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -7- 카복스아마이드의 제조
단계-1: tert -부틸 (2-(2-아세틸-4- 브로모페녹시 )에틸) 카바메이트
500-㎖ 3-구 둥근바닥 플라스크에, DMF(150㎖) 중 1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(30g, 139.51 m㏖, 1 당량), K2CO3(29g, 209.83 m㏖, 3 당량), 요오드화칼륨(23.2g, 1 당량) 및 tert-부틸 N-(2-브로모에틸)카바메이트(37.5g, 167.34 m㏖, 1.2 당량)의 용액을 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 하룻밤 50℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O(50㎖)로 반응중지시켰다. 얻어진 용액을 CH2Cl2(2 x 100㎖)로 추출하고, 염수(5x100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 고체를 여과해내고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(구배 50분에 걸쳐서 0-50% EtOAc/pet. 에터)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 고체로서 제공하였다(39g, 78% 수율). MS: (ES, m/z): 358 [M+H]+.
단계-2: 7- 브로모 -5- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀
500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[2-(2-아세틸-4-브로모페녹시)에틸]카바메이트(20g, 55.83 m㏖, 1 당량), CH2Cl2(100㎖) 및 TFA(20㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 적색 고체로서 제공하였으며(20g), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 240 [M+H]+.
단계-3: 7- 브로모 -5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조옥사제핀
500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, MeOH(100㎖) 중 7-브로모-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀(10g, 38.74 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣고, 이 용액의 pH값을 무수 아세트산나트륨으로 0℃에서 7로 조절하였다. 이어서 Na(CN)BH3(7.9g, 113.52 m㏖, 3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 20㎖의 물을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였으며(7g, 75% 수율), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 242 [M+H]+.
단계-4: tert -부틸 7- 브로모 -5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조옥사제핀 -4-카복실레이트
50-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 7-브로모-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀(2g, 8.26 m㏖, 1 당량), CH2Cl2(20㎖), Et3N(2.51g, 24.80 m㏖, 3 당량), 다이-tert-부틸 다이카보네이트(2.71g, 12.42 m㏖, 1.5 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(구배 20분에 걸쳐서 0-30% EtOAc/pet. 에터)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였다(2.4g, 85% 수율). MS: (ES, m/z): 342 [M+H]+.
단계-5: 4-( tert -부틸) 7-에틸 (R)-5- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -4,7(5H)- 다이카복실레이트
50-㎖ 압력 탱크 반응기에, tert-부틸 7-브로모-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조옥사제핀-4-카복실레이트(2.4g, 7.01 m㏖, 1 당량), 에탄올(40㎖), Et3N(2.1g, 20.75 m㏖, 3 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(515.1㎎, 0.70 m㏖, 0.1 당량)를 넣었다. CO(g)(60 atm)를 도입하고, 얻어진 용액을 120℃에서 하룻밤 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여과액을 진공 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(구배 30분에 걸쳐서 0-10% EtOAc/pet. 에터)에 의해 정제시켜 표제의 화합물의 라세미 혼합물을 제공하였으며, 이것을 prep-SFC(칼럼 카이럴팩 IC OBD, 5μM, 5 x 250 mm; 이동상: 75% CO2, 25% Iso프로판올; 유량: 170㎖/분; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 분리시켜 표제의 화합물의 단일의 이성질체를을 옅은 황색 오일로서 제공하였다(첫 번째 용리 이성질체: 440㎎, 19% 수율; 두 번째 용리 이성질체: 500㎎, 21% 수율). MS: (ES, m/z): 336 [M+H]+.
단계-6: 에틸 (R)-5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -7- 카복실레이트
50-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 단계 5로부터의 첫 번째 용리 이성질체(4-(tert-부틸) 7-에틸 (R)-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4,7(5H)-다이카복실레이트)(440㎎, 1.31 m㏖, 1 당량), CH2Cl2(5㎖) 및 TFA(2㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(구배 30분에 걸쳐서 10-50% EtOAc/pet. 에터)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였다(300㎎, 97% 수율). MS: (ES, m/z): 236 [M+H]+.
단계-7: 에틸 (R)-5- 메틸 -4-(1- 메틸사이클로부탄 -1- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -7- 카복실레이트
50-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 1-메틸사이클로부탄-1-카복실산(48.6㎎, 0.43 m㏖, 1 당량), DMF(2㎖), 에틸 (R)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카복실레이트(100㎎, 0.43 m㏖, 1 당량), HATU(194.4㎎, 0.51 m㏖, 1.2 당량), 및 DIEA(165.2㎎, 1.28 m㏖, 3 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 H2O(2㎖)로 반응중지시키고 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(3 x 5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(25분에 걸쳐서 구배 0-30% EtOAc/pet. 에터)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(80㎎, 57% 수율). MS: (ES, m/z): 332 [M+H]+.
단계-8: (R)-N- 하이드록시 -5- 메틸 -4-(1- 메틸사이클로부탄 -1- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -7- 카복스아마이드
8-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 에틸 (R)-5-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카복실레이트(40㎎, 0.12 m㏖, 1 당량), 및 THF/MeOH(4:1, 1.5㎖)를 넣었다. 이어서 이것에 수성 1N NaOH(0.24㎖, 2 당량) 및 NH2OH(수중 50%, 478㎎, 60 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액의 pH값을 6N HCl로 6으로 조절하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 선파이어 분취용 C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN; 유량: 25㎖/분; 구배: 7분에 5% B 내지 35% B; 검출기: UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(11㎎, 22% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.22-11.10 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58-7.56 (d, 1H), 7-6.92 (d, 2H), 5.73-5.70 (d,2H), 4.94-4.83 (d, 1H), 4.67-4.60 (d, 1H), 4.40-4.37 (d, 2H), 3.86-3.57 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.63-1.1.45 (m, 4H), 1.36-1.33 (m, 3H). MS: (ES, m/z): 319 [M+H]+.
표-30: 하기 화합물은 하기 변형으로 실시예 56의 방법에 따라서 제조하였다.
표-31: 하기 화합물은 단계 5의 생성물의 두 번째 용리 이성질체를 이용해서 실시예 56의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 57 - (2R,5R)-N- 하이드록시 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5-테트라하이드로-2,5- 메타노벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 에틸 7- 하이드록시 -4-옥소-4H- 크로멘 -2- 카복실레이트
1000-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 에탄올(300㎖)을 넣었다. 이어서 이것에 나트륨(18g, 783 m㏖, 6 당량)을 나누어서 첨가하고, 나트륨이 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 이것에 1-(2,4-다이하이드록시페닐)에탄-1-온(20g, 131 m㏖, 1 당량)을 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물에 다이에틸 옥살레이트(56g, 383 m㏖, 3 당량) 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 6N HCl(수성)을 실온에서 첨가하고 얻어진 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2(3 x 150㎖)로 추출하고, 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에탄올(200㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 진한 HCl(6㎖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc(50㎖)의 첨가에 의해 석출시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제의 화합물을 옅은 황색 고체로서 제공하였다(21g, 68% 수율). MS: (ES, m/z): 235 [M+H]+.
단계-2: 에틸 7- 하이드록시 -4- 옥소크로만 -2- 카복실레이트
1000-㎖ 압력 탱크 반응기(10 atm)에, 에탄올(600㎖) 중 에틸 7-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-2-카복실레이트(10g, 42.7 m㏖, 1 당량)의 용액 및 라니 니켈(Raney nickel)(2g)을 넣었다. 수소 기체를 도입하고 얻어진 용액을 오일 욕에서 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 고체를 여과하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(6g, 59% 수율). MS: (ES, m/z): 237 [M+H]+.
단계-3: 7- 하이드록시 -4- 옥소크로만 -2- 카복실산
250-㎖ 둥근바닥 플라스크에, THF(50㎖) 중 에틸 7-하이드록시-4-옥소크로만-2-카복실레이트(12g, 50.8 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣었다. 이어서 이것에 물(50㎖) 중 NaOH(6.1g, 152 m㏖, 3 당량)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액의 pH값을 3N HCl로 1로 조절하였다. 얻어진 용액을 EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 고체로서 제공하였다(10.5g, 99% 수율). MS: (ES, m/z): 209 [M+H]+.
단계-4: N-벤질-7- 하이드록시 -4- 옥소크로만 -2- 카복스아마이드
250-㎖ 둥근바닥 플라스크에, DMF(90㎖) 중 7-하이드록시-4-옥소크로만-2-카복실산(10.5g, 50 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣었다. 이어서 이것에 HATU(23g, 60 m㏖, 1.2 당량)를 나누어서 첨가하였다. 이것에 페닐메탄아민(5.9g, 55 m㏖, 1.1 당량) 및 DIEA(19.5g, 150 m㏖, 3 당량)를 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 물(300㎖)의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc(3 x 400㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(11g, 73% 수율). MS: (ES, m/z): 298 [M+H]+.
단계-5: 4-벤질-2,3,4,5- 테트라하이드로 -2,5- 메타노벤조[f][1,4]옥사제핀 -8-올
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드록사이드 용액(Red-Al(등록상표)(14.6g, 51 m㏖, 3당량, 톨루엔 중 70%)의 용액을 넣었다. 이어서 이것에 THF(100㎖) 중 N-벤질-7-하이드록시-4-옥소크로만-2-카복스아마이드(5g, 17 m㏖, 1 당량)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 4시간 동안 오일 욕에서 70℃에서 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 칼륨 나트륨 타트레이트 사수화물(100㎖)의 포화 수성 용액의 첨가에 의해 반응중지시키고, EtOAc(3 x 150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 고체로서 제공하였다(1g, 22% 수율). MS: (ES, m/z): 268 [M+H]+.
단계-6: 4-벤질-2,3,4,5- 테트라하이드로 -2,5- 메타노벤조[f][1,4]옥사제핀 -8-일 트라이플루오로메탄설포네이트
100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, CH2Cl2(50㎖) 중 4-벤질-2,3,4,5-테트라하이드로-2,5-메타노벤조[f][1,4]옥사제핀-8-올(1.5g, 5.61 m㏖, 1 당량)의 용액 및 트라이에틸아민(1.1g, 10.89 m㏖, 2 당량)을 넣었다. 이어서 이것에 (트라이플루오로메탄)설포닐 트라이플루오로메탄설포네이트(2.4g, 8.51 m㏖, 1.5 당량)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 물(20㎖)의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 얻어진 혼합물을 물(2 x 30㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4, 진공 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:5)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였다(1.2g, 54% 수율). MS: (ES, m/z): 400 [M+H]+.
단계-7: 에틸 (2R,5R)-4-벤질-2,3,4,5- 테트라하이드로 -2,5- 메타노벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트 및에틸 (2S,5S)-4-벤질-2,3,4,5- 테트라하이드로 -2,5- 메타노벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
일산화탄소의 분위기로 퍼지되고 유지된 250-㎖ 압력 탱크 반응기(50 atm)에, 에탄올(180㎖) 중 4-벤질-2,3,4,5-테트라하이드로-2,5-메타노벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일 트라이플루오로메탄설포네이트(2.2g, 5.51 m㏖, 1 당량)의 혼합물, 트라이에틸아민(1.7g, 16.80 m㏖, 3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2
Figure 112017094311358-pct00327
CH2Cl2(0.45g, 0.1 당량)를 넣었다. 얻어진 혼합물을 오일 욕에서 120℃에서 하룻밤 교반하였다. 고체를 여과하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(100㎖)에 용해시키고, 물(2 x 100㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:5)에 의해 정제시켜 표제의 화합물의 라세미 혼합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였다(1.2g, 67% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.55-7.42 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 5H), 6.94-6.81 (m, 1H), 4.93-4.82 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99-3.83 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.35-2.11 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: (ES, m/z): 324 [M+H]+.
800㎎의 라세미 혼합물을 prep-SFC(칼럼: 카이럴팩 AD-H, 5μM, 5x25cm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH(0.2% N,N-다이에틸아닐린); 유량: 150㎖/분; 검출기, UV 254 nm)에 의해 분리시켜 표제의 화합물의 단일의 이성질체를의 단일의 이성질체를 옅은 황색 오일로서 제공하였다(첫 번째 용리 이성질체: 360 mg; 두 번째 용리 이성질체: 430㎎). MS: (ES, m/z): 324 [M+H]+.
단계-8: 에틸 (2R,5R)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -2,5- 메타노벤조[f][1,4]옥사제핀 -8-카복실레이트
수소 분위기로 퍼지되고 유지된 25-㎖ 둥근바닥 플라스크에 MeOH(5㎖) 중 단계 7로부터의 첫 번째 용리 이성질체의 용액(에틸 (2R,5R)-4-벤질-2,3,4,5-테트라하이드로-2,5-메타노벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트)(80㎎, 0.25 m㏖, 1 당량) 및 탄소 상 팔라듐을 넣었다. 수소 기체를 도입하고, 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였다(50㎎, 87% 수율). MS: (ES, m/z): 234 [M+H]+.
단계-9: 에틸 (2R,5R)-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -2,5- 메타노벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, DMF(2㎖) 중 옥산-4-카복실산(28㎎, 0.22 m㏖, 1 당량)의 용액, HATU(98㎎, 0.26 m㏖, 1.2 당량), 에틸 (2R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드로-2,5-메타노벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(50㎎, 0.21 m㏖, 1 당량), 및 DIEA(89㎎, 0.69 m㏖, 3 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 물(5㎖)로 반응중지시키고 EtOAc(3 x 15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였다(45㎎, 61% 수율). MS: (ES, m/z): 346 [M+H]+.
단계-10: (2R,5R)-N- 하이드록시 -4-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -2,5- 메타노벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(4:1, 1㎖) 중 에틸 (2R,5R)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2,5-메타노벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(45㎎, 0.13 m㏖, 1 당량)의 용액을 넣었다. A. 1N NaOH(0.26㎖, 2 당량) 및 NH2OH(수중 50%, 0.24㎖, 30 당량)를 동시에 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 분취용 C18 OBD, 5μM, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물/0.1% 폼산, 이동상 B: MeCN; 구배: 8분에 5% B 내지 26% B; 검출기: UV, 254 nm, 220nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(7.8㎎, 18% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.05 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 7.45-7.28 (m, 1H), 7.26-7.00 (m, 2H), 5.38-4.97 (m, 2H), 3.93-3.74 (m, 3H), 3.62-3.36 (m, 2H), 3.29-2.91 (m, 2H), 2.32-1.99 (m, 2H), 1.71-1.13 (m, 4H). MS: (ES, m/z): 333 [M+H]+.
표-32: 하기 화합물은 단계 7의 생성물의 두 번째 용리 이성질체를 이용해서 실시예 57의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 58 - 4-( 사이클로헥산카보닐 )-N- 하이드록시 -2,3,4,5-테트라하이드로피리도[ 2,3-f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 5- 브로모 -6- 아이오도피리딘 -3- 카복실레이트
1000-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 5-브로모-6-클로로피리딘-3-카복실레이트(11g, 43.92 m㏖, 1 당량), MeCN(330㎖), 트라이메틸실릴 아이오다이드(8.767g, 1 당량) 및 요오드화나트륨(19.7g, 3 당량)을 넣었다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 H2O(300㎖)로 희석시켰다. 용액의 pH값을 2N NaOH로 7로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(16g), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 250 [M+H]+.
단계-2: 메틸 5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -3- 카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-㎖ 3-구 둥근바닥 플라스크에, 메틸 5-브로모-6-아이오도피리딘-3-카복실레이트(6g, 17.55 m㏖, 1 당량), 1,4-다이옥산(60㎖), 트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(15㎖, THF 중 50%, 3 당량), Pd(dppf)Cl2
Figure 112017094311358-pct00335
CH2Cl2(1.44g, 0.1 당량) 및 탄산칼륨(7.34g, 53.10 m㏖, 3 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 75℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 염수(3 x 30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:10)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(3g, 74% 수율). MS: (ES, m/z): 230 [M+H]+.
단계-3: 메틸 5- 브로모 -6-( 브로모메틸 )피리딘-3- 카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-㎖ 3-구 둥근바닥 플라스크에, 메틸 5-브로모-6-메틸피리딘-3-카복실레이트(3g, 13.04 m㏖, 1 당량), CCl4(60㎖), NBS(2.435g, 13.68 m㏖, 1.05 당량) 및 벤조일 퍼옥사이드(158㎎, 0.62 m㏖, 0.05 당량)를 넣었다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 오일 욕에서 80℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 농축시키고, EtOAc(150㎖)로 희석시키고, 염수(3 x 50㎖)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과 후, 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다(2.5g), 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 310 [M+H]+.
단계-4: 메틸 5- 브로모 -6-[[(2-하이드록시에틸)아미노] 메틸 ]피리딘-3- 카복실레이트
250-㎖ 둥근바닥 플라스크에, MeCN(50㎖), 2-아미노에탄-1-올(990㎎, 16.21 m㏖, 2 당량) 및 탄산칼륨(2.26g, 16.32 m㏖, 2 당량)을 넣었다. 이어서 이것에 MeCN(20㎖) 중 메틸 5-브로모-6-(브로모메틸)피리딘-3-카복실레이트(2.5g, 4.86 m㏖, 1 equiv 60%)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(0.7g, 50% 수율). MS: (ES, m/z): 289 [M+H]+.
단계-5: 메틸 5- 브로모 -6-((( tert - 부톡시카보닐 )(2-하이드록시에틸)아미노) 메틸 ) 니코티네이트
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 5-브로모-6-[[(2-하이드록시에틸)아미노]메틸]피리딘-3-카복실레이트(500㎎, 1.73 m㏖, 1 당량), THF(10㎖), 다이-tert-부틸 다이카보네이트(416㎎, 1.91 m㏖, 1.10 당량), 및 Et3N(350㎎, 3.47 m㏖, 2 당량)을 넣었다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황록색 오일로서 제공하였다(0.55g, 82% 수율). MS: (ES, m/z): 389 [M+H]+.
단계-6: 4-( tert -부틸) 8- 메틸 2,3- 다이하이드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀 -4,8(5H)- 다이카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-㎖ 3-구 둥근바닥 플라스크에, Pd(OAc)2(87㎎, 0.39 m㏖, 0.05 당량), 존포스(0.184g, 0.08 당량), Cs2CO3(3.784g, 11.61 m㏖, 1.5 당량) 및 1,4-다이옥산(30㎖)을 넣었다. 이어서 이것에 1,4-다이옥산(20㎖) 중 메틸 5-브로모-6-(((tert-부톡시카보닐)(2-하이드록시에틸)아미노)메틸)니코티네이트(3g, 7.71 m㏖, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 오일 욕에서 16시간 동안 95℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(50㎖) 및 H2O(50㎖)로 희석시켰다. 얻어진 용액을 염수(3 x 50㎖)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4, 위에서 건조시키고 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합을 오렌지색 고체로서 제공하였다(1.2g, 50% 수율). MS: (ES, m/z): 309 [M+H]+.
단계-7: 메틸 2,3,4,5- 테트라하이드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 4-(tert-부틸) 8-메틸 2,3-다이하이드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-4,8(5H)-다이카복실레이트(1.2g, 3.89 m㏖, 1 당량), CH2Cl2(40㎖) 및 TFA(5㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액의 pH값을 중탄산나트륨으로 7 내지 8로 조절하였다. 이 용액을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합을 오렌지색 고체로서 제공하였다(0.6g, 74% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.88 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.12-4.08 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.30-3.17 (t, 2H). MS: (ES, m/z): 209 [M+H]+.
단계-8: 메틸 4-( 사이클로헥산카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 2,3,4,5-테트라하이드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(50㎎, 0.24 m㏖, 1 당량), CH2Cl2 (2㎖), 사이클로헥산카보닐 클로라이드(38㎎, 0.26 m㏖, 1.1 당량) 및 Et3N(72㎎, 0.71 m㏖, 3 당량)을 넣었다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하고 농축시켰다. 잔사를 물(10㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 제공하였다(60㎎, 78% 수율). MS: (ES, m/z): 319 [M+H]+.
단계-9: 4-( 사이클로헥산카보닐 )-N- 하이드록시 -2,3,4,5-테트라하이드로피리도[ 2,3-f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
10-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 4-(사이클로헥산카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(68㎎, 0.21 m㏖, 1 당량), THF/MeOH(4:1, 2.5㎖), 수성 1N NaOH(0.428㎖, 2 당량) 및 NH2OH(수중 50%, 0.212㎖, 30 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액의 pH값을 1N HCl로 6으로 조절하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: HSS C18 OBD, 1.8μM, 2.1 x50 mm; 이동상 A: 물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN/0.05% TFA; 유량: 0.7㎖/분; 구배: 2분에 5% B 내지 95% B, 0.6분 유지; 검출기: UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(47㎎, 70% 수율). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.34 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 4.84 (d, 2H), 4.64 (t, 1H), 4.54 (t, 1H), 3.88 (m, 2H), 2.62 (s, 1H), 1.52 (s, 4H), 1.37 (s, 1H), 1.06-1.26 (m, 5H). MS: (ES, m/z): 320 [M+H]+.
실시예 59 - 4-( 사이클로헥산카보닐 )-N- 하이드록시 -2,3,4,5- 테트라하이드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 2-( 메톡시카보닐 )-5- 메틸피리딘 1- 옥사이드
3ℓ 3-구 둥근바닥 플라스크에, 메틸 5-메틸피콜리네이트(43.7g, 289 m㏖, 1 당량) 및 CH2Cl2(1ℓ)를 넣었다. 이어서 이것에 3-클로로벤젠-1-카보퍼옥소산(106g, 614 m㏖, 2 당량)을 수회분으로 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 실온에서 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 포화 수성 Na2SO3 (500㎖)로 반응중지시키고, CH2Cl2(3 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(400㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 pet. 에터:CH2Cl2 (20:1)로부터 재결정화시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(40g, 83% 수율). MS: (ES, m/z): 168 [M+H]+.
단계-2: 메틸 6- 클로로 -5- 메틸피리딘 -2- 카복실레이트
100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 2-(메톡시카보닐)-5-메틸피리딘 1-옥사이드(10g, 59.82 m㏖, 1 당량) 및 클로로폼(50㎖)을 넣고 나서, 포스포릴 트라이클로라이드(42.2㎖, 9 당량)를 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 물(20㎖)로 반응중지시켰다. 용액의 pH값을 K2CO3(수중 10%)로 7로 조절하고, EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(3 x 20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(구배 0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(7g, 57% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.96-8.02 (m, 2H), 3.88 (s, 1H),2.41-2.51 (m, 3H). MS: (ES, m/z): 186 [M+H]+.
단계-3: 메틸 5-( 브로모메틸 )-6- 클로로피리딘 -2- 카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 6-클로로-5-메틸피리딘-2-카복실레이트(4.2g, 22.63 m㏖, 1 당량), 벤조일 퍼옥사이드(549.9㎎, 2.27 m㏖, 0.1 당량), NBS(4.04g, 22.70 m㏖, 1 당량) 및 CCl4(35㎖)를 넣었다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 오일 욕에서 80℃에서 교반하였다. 이 반응물을 진공 하에 농축시키고, 물(20㎖)로 반응중지시키고, 이어서 EtOAc(3 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(3 x 20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(구배 0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(2.5g, 38% 수율). MS: (ES, m/z): 265 [M+H]+.
단계-4: 메틸 6- 클로로 -5-(((2-하이드록시에틸)아미노) 메틸 ) 피콜리네이트
50-㎖ 둥근바닥 플라스크에, MeCN(20㎖) 중 2-아미노에탄-1-올(1.4g, 22.89 m㏖, 2 당량)의 용액 및 K2CO3(4.74g, 34.03 m㏖, 3 당량)를 넣었다. 이어서 이것에 MeCN(10㎖) 중 메틸 5-(브로모메틸)-6-클로로피리딘-2-카복실레이트(3g, 11.34 m㏖, 1 당량)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(구배 0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(1.5g, 49% 수율). MS: (ES, m/z): 245 [M+H]+.
단계-5: 아이소프로필 2,3,4,5- 테트라하이드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
20-㎖ 밀봉된 관에, 메틸 6-클로로-5-(((2-하이드록시에틸)아미노) 메틸)피콜리네이트(1g, 4.09 m㏖, 1 당량), K2CO3(1.103g, 7.98 m㏖, 2 당량), 아이소프로판올(10㎖) 및 CuI(156㎎, 0.82 m㏖, 0.2 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 물(10㎖)로 반응중지시키고, EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(3 x 10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(구배 0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 녹색 고체로서 제공하였다(148㎎, 14% 수율). MS: (ES, m/z): 237 [M+H]+.
단계-6: 아이소프로필 4-( 사이클로헥산카보닐 )-2,3,4,5-테트라하이드로피리도[ 3,2-f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
10-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 아이소프로필 2,3,4,5-테트라하이드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(38㎎, 0.16 m㏖, 1 당량), 사이클로헥산카보닐 클로라이드(24.88㎎, 0.17 m㏖, 1.05 당량), CH2Cl2(10㎖) 및 Et3N(18㎎, 0.18 m㏖, 1.1 당량)을 넣었다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 물(10㎖)로 반응중지시키고, EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(3 x 20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(구배 0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(20㎎, 32% 수율). MS: (ES, m/z): 347 [M+H]+.
단계-7: 4-( 사이클로헥산카보닐 )-N- 하이드록시 -2,3,4,5-테트라하이드로피리도[ 3,2-f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, THF/MeOH(2㎖, 4:1) 중 아이소프로필 4-(사이클로헥산카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(18㎎, 0.05 m㏖, 1 당량), NH2OH(수중 50%, 604㎎, 9.15 m㏖, 176 당량), 수성 1N NaOH(0.104㎖, 2 당량)를 넣었다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 용액의 pH 값을 6N HCl로 6으로 조절하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼 HSS C18 OBD, 1.8μM, 2.1 x 50 mm; 이동상 A: 물/0.05% TFA; 이동상 B: MeCN/0.05% TFA; 유량: 0.7㎖/분; 구배: 2분에 5% B 내지 95% B, 0.6분 유지; 검출기: UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합을 분홍색 고체로서 제공하였다(8㎎, 37% 수율). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.21 (s, 1H), 8.96-9.02 (br s, 1H), 8.03-8.05 (d, J = 8 Hz,1H), 7.64-7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60-7.66 (dd, J 1 = 8 Hz, J 2 = 16 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.36-4.39 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.84-3.94 (d, J = 8 HZ, 2H), 2.61-2.67 (m, 1H), 1.60-1.65 (m, 4H), 1.04-1.38 (m, 6H). MS: (ES, m/z): 320 [M+H]+.
실시예 60 - N- 하이드록시 -8-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[ 2,3-f][1,4]옥사제핀 -3- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 2-(벤질((3,5- 다이클로로피라진 -2-일) 메틸 )아미노)에탄-1-올
500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 3,5-다이클로로피라진-2-카브알데하이드(8g, 45.20 m㏖, 1 당량), 2-(벤질아미노)에탄-1-올(6.85g, 45.32 m㏖, 1 당량), 아세트산(13㎖), 및 THF(200㎖)를 넣었다. 이 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이것에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(19.25g, 2 당량)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 H2O(50㎖)로 반응중지시키고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 4:1)에 의해 정제시켜표제의 화합물을 적색 오일로서 제공하였다(6.71g, 48% 수율). MS: (ES, m/z): 312 [M+H]+.
단계-2: 8-벤질-3- 클로로 -6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀
250-㎖ 둥근바닥 플라스크에, THF(200㎖) 중 2-(벤질((3,5-다이클로로피라진-2-일)메틸)아미노)에탄-1-올(6.7g, 21.46 m㏖, 1 당량)을 넣었다. 이어서 이것에 t-BuOK(2.88g, 1.2 당량)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 얻어진 용액을 얼음 욕 속에서 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 H2O(30㎖)로 반응중지시키고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다(3.2g, 54% 수율). MS: (ES, m/z): 276 [M+H]+.
단계-3: 메틸 8-벤질-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3- 카복실레이트
20-㎖ 압력 탱크 반응기에, MeOH(10㎖) 중 8-벤질-3-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀(2g, 7.25 m㏖, 1 당량), Et3N (2.2g, 21.74 m㏖, 3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(520㎎, 0.71 m㏖, 0.1 당량)를 넣었다. 상기에 CO(g)(30 atm)를 도입하였다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(1.7g, 78% 수율). MS: (ES, m/z): 300 [M+H]+.
단계-4: 메틸 6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3- 카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-㎖ 3-구 둥근바닥 플라스크에, 1,2-다이클로로에탄(30㎖) 중 메틸 8-벤질-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-카복실레이트(800㎎, 2.67 m㏖, 1 당량)를 넣었다. 이어서 클로로(1-클로로에톡시)메탄온(800㎎, 5.60 m㏖, 2.09 당량)을 0℃에서 10분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 그 후, 이것에 MeOH(50㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 오일 욕에서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조질의 생성물을 MeOH로부터의 재결정화에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(500㎎, 89% 수율). MS: (ES, m/z): 210 [M+H]+.
단계-5: 메틸 8-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[ 2,3-f][1,4]옥사제핀 -3- 카복실레이트
8-㎖ 바이알에, 메틸 6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-카복실레이트(100㎎, 0.48 m㏖, 1 당량), Et3N(144.8㎎, 1.43 m㏖, 2.98 당량), CH2Cl2(2㎖)를 넣었다. 이것에 옥산-4-카보닐 클로라이드(141.6㎎)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/pet. 에터, 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 녹색 고체로서 제공하였다(80㎎, 52% 수율). MS: (ES, m/z): 322 [M+H]+.
단계-6: N- 하이드록시 -8-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카보닐 )-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[ 2,3-f][1,4]옥사제핀 -3- 카복스아마이드
8-㎖ 바이알에, 메틸 8-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-카복실레이트(80㎎, 0.25 m㏖, 1 당량), THF/MeOH(4:1, 1.5㎖), NH2OH(수중 50%, 1.97g, 29.85 m㏖, 120 당량), 수성 1N NaOH(0.50㎖, 0.50 m㏖, 2 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액의 pH값을 0℃에서 6N HCl로 6으로 조절하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC(칼럼: 엑스브리지 분취용 C18 OBD, 5μM, 19 x 50 mm; 이동상 A: 물/0.05% 폼산; 이동상 B: MeCN; 유량: 0.7㎖/분; 구배: 7분에 5% B 내지 20% B; 검출기, UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(34㎎, 38% 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.45 (br s, 1H), 9.19 (br s,1H),8.71-8.68 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.63-4.57 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.99-2.82 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 3H), 1.28-1.25 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 323 [M+H]+.
표-33: 하기 화합물은 실시예 60의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 61- N- 하이드록시 -4-(4- 메톡시벤조일 )-2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[e][1,4]다이아제핀 -7- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 3-(((2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )아미노) 메틸 )-4- 나이트로벤조에이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 2-아미노아세테이트(12g, 135 m㏖, 1.5 당량), 메틸 3-(브로모메틸)-4-나이트로벤조에이트(12g, 26 m㏖, 1 당량), DIEA(32㎖, 3 당량) 및 DMF(120㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 이 반응물을 물의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 얻어진 용액을 EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하고 합한 유기 층을 염수(100㎖)로 세척하였다. 유기 혼합물을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(구배 1:10 내지 1:1 EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(4.9g, 66% 수율). MS: (ES, m/z): 283 [M+H]+.
단계-2: 메틸 3-((( tert - 부톡시카보닐 )(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )아미노) 메틸 )-4- 나이트로벤조에이트
100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 3-(((2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)메틸)-4-나이트로벤조에이트(4.7g, 16.8 m㏖, 1 당량), CH2Cl2(100㎖), 다이-tert-부틸 다이카보네이트(4.4g, 20.2 m㏖, 1.2 당량) 및 4-다이메틸아미노피리딘(82㎎, 0.67 m㏖, 0.04 당량)에 넣었다. 얻어진 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(구배 1:10 내지 1:1 EtOAc/석유 에터)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(2.8g, 44% 수율). MS: (ES, m/z): 283 [M-Boc+H]+.
단계-3: 메틸 4-아미노-3-((( tert - 부톡시카보닐 )(2- 메톡시 -2-옥소에틸)아미노) 메틸 ) 벤조에이트
100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)메틸)-4-나이트로벤조에이트(2.8g, 7.3 m㏖, 1 당량), MeOH(30㎖) 및 탄소 상 팔라듐(280㎎)을 넣었다. 얻어진 용액을 H2 풍선 하에 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다(1.9g, 74% 수율). MS: (ES, m/z): 253 [M-Boc+H]+.
단계-4: 4-( tert -부틸) 7- 메틸 2-옥소-1,2,3,5- 테트라하이드로 -4H- 벤조[e][1,4]다이아제핀 -4,7- 다이카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메틸 4-아미노-3-(((tert-부톡시카보닐)(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)메틸)벤조에이트(1.9g, 7.5 m㏖, 1 당량), THF(100㎖) 및 수소화나트륨(239㎎, 10 m㏖, 1.3 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물/얼음에 붓고 EtOAc(3 x 150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 다이에틸 에터로부터 재결정화시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(0.5g, 21% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 10.34-10.41 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 4.27-4.53 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.20 (s, 6H).
단계-5: 메틸 2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[e][1,4]다이아제핀 -7- 카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 4-(tert-부틸) 7-메틸 2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-벤조[e][1,4]다이아제핀-4,7-다이카복실레이트(12g, 37 m㏖, 1 당량) 및 다이옥산 중 4N HCl(360㎖)을 넣었다. 얻어진 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 다이에틸 에터(300㎖)로 세척하여 표제의 화합물을 HCl염으로서 백색 고체로서 제공하였다(9.5g, 99% 수율). MS: (ES, m/z): 221 [M+H]+.
단계-6: 메틸 4-(4- 메톡시벤조일 )-2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[e][1,4]다이아제핀 -7- 카복실레이트 .
1,2-다이클로로에탄(1.4㎖) 중 4-메톡시벤조산(20㎎, 0.136 m㏖, 1 당량)의 용액에 DMC(27.7㎎, 0.164 m㏖, 1.2 당량), DIEA(60㎕, 0.341 m㏖, 2.5 당량) 및 메틸 2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-7-카복실레이트 염산염(35㎎, 0.136 m㏖, 1 당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물 간에 분배시켰다. 층들을 분리시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 농축시켰다. 이 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(구배 20-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(29.7㎎, 62% 수율). MS: (ES, m/z): 355 [M+H]+.
단계-7: N- 하이드록시 -4-(4- 메톡시벤조일 )-2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H-벤조[ e][1,4]다이아제핀 -7- 카복스아마이드
MeOH/THF(1:4, 1.6㎖) 중 메틸 4-(4-메톡시벤조일)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-7-카복실레이트(29㎎, 0.082 m㏖, 1당량)의 용액에 NH2OH(H2O 중 50%, 200㎕, 3.27 m㏖, 40 당량) 및 수성 2N NaOH(82㎕, 0.164 m㏖, 2 당량)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 추가의 NH2OH(H2O 중 50%, 90㎕) 및 수성 2N NaOH(90㎕)를 첨가하고, 이 반응물을 30℃에서 2일 동안 교반하였다. 이 반응물을 2N HCl로 산성화시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 prep-HPLC(칼럼 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 50 mm; 이동상 A: 물/0.1% 폼산; 이동상 B: MeCN/0.1% 폼산; 유량: 20㎖/분; 구배: 7분에 5% B 내지 70% B; 검출기: UV 254, 220 nm)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(4.9㎎, 17% 수율). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.10 (br s, 1H), 10.40 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.56-7.66 (m, 1H), 7.31 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.28 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H). MS: (ES, m/z): 356 [M+H]+.
표-34: 하기 화합물은 실시예 61의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 62 - 4- 사이클로헥산카보닐 -N- 하이드록시 -2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,4- 벤조다이아제핀 -7- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 4-( 사이클로헥산카보닐 )-2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H-벤조[ e][1,4]다이아제핀 -7- 카복실레이트
DMF(1.5㎖) 중 메틸 2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-7-카복실레이트(62.5㎎, 0.284 m㏖, 1 당량)의 용액에 사이클로헥산카복실산(38.2㎎, 0.298 m㏖, 1.05 당량), DIEA(149㎕, 0.851 m㏖, 3 당량) 및 HBTU(124㎎, 0.326 m㏖, 1.1 당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하여 표제의 화합물(94㎎)을 제공하였으며, 이것을 정제 없이 사용하였다. MS: (ES, m/z): 331 [M+H]+.
단계-2: 4- 사이클로헥산카보닐 -N- 하이드록시 -2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,4- 벤조다이아제핀 -7- 카복스아마이드
MeOH(750㎕) 및 THF(3㎖) 중 메틸 4-(사이클로헥산카보닐)-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-7-카복실레이트(94㎎, 0.285 m㏖)의 용액에 NH2OH(H2O 중 50%, 1.48㎖, 24.2 m㏖, 85 당량) 및 수성 2N NaOH(285㎕, 0.569 m㏖, 2 당량)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, prep-HPLC(칼럼 엑스브리지 RP C18 OBD, 5μM, 19 x 50 mm; 이동상 A: 물/0.1% 폼산; 이동상 B: MeCN/0.1% 폼산; 유량: 20㎖/분; 구배: 7분에 2% B 내지 50% B; 검출기: UV 254, 220 nm)에 의해 직접 정제시켜 표제의 화합물(1.7㎎, 2단계에 걸쳐서 2% 수율)을 제공하였다. MS: (ES, m/z): 332 [M+H]+.
실시예 63 - 4-( 사이클로헥산카보닐 )-N- 하이드록시 -2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드의 제조
단계-1: 메틸 4-( 사이클로헥산카보닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -8- 카복실레이트
2㎖ 반응 바이알에 메틸 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트(1,2-다이클로로에탄 중 0.2M, 150㎕, 30μ㏖) 및 사이클로헥산카복실산(N,N-다이메틸아세트아마이드/10% Et3N 중 0.2M, 165㎕, 33μ㏖)를 주입하였다. DMC(1,2-다이클로로에탄 중 0.2M, 165㎕, 33μ㏖)의 용액을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고 실온에서 하룻밤 진탕시켰다. 이 반응 혼합물을 염수(500㎕)로 희석시키고, 및 EtOAc(2 x 600㎕)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다.
단계-2: 4-( 사이클로헥산카보닐 )-N- 하이드록시 -2,3,4,5-테트라하이드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -8- 카복스아마이드
THF/MeOH(3:1, 180㎕)의 혼합 용매를 메틸 4-(사이클로헥산카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복실레이트의 바이알에 첨가하고, 이것을 50℃에서 15분 동안 진탕시키고 잔사를 용해시켰다. NH2OH(수중 50%, 125㎕)를 첨가하고 나서 수성 1N NaOH(85㎕)를 첨가하고, 바이알을 밀봉시키고 실온에서 하룻밤 진탕시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 DMSO(500㎕)에 용해키고 나서,HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.9㎎, 30% 수율)을 수득하였다. MS: (ES, m/z): 319 [M+H]+.
표-35: 하기 화합물은 실시예 63의 병렬 합성 방법에 의해서 제조하였다.
실시예 64 - 메틸 2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -7- 카복실레 이트의 제조
단계-1: 메틸 4- 브로모 -3-( 브로모메틸 ) 벤조에이트
메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트(11.4g, 0.05㏖)를 250㎖ 3-구 둥근바닥 플라스크 내의 사염화탄소(80㎖)에 첨가하였다. 얻어진 용액에 N-브로모숙신이미드(9.3g, 0.053㏖) 및 다이벤조일퍼옥사이드(0.6g, 5 ㏖%)를 계속해서 한번에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 주위 온도로 냉각 시, 이 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 몇몇 부분의 사염화탄소로 세척하였다. 이어서 여과액을 감압 하에 제거하고, 얻어진 반고체를 EtOAc와 수성 ½ 포화 탄산나트륨 용액에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 그 후 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고 용매를 감압 하에 제거하여, 15.5g의 회백색 고체를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(0% 내지 6% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(9.5g, 61% 수율)을 제공하였다.
단계-2: 메틸 4- 브로모 -3-(((2-하이드록시에틸)아미노) 메틸 ) 벤조에이트
에탄올아민(7.7㎖, 0.125㏖)을 500㎖ 3-구 둥근바닥 플라스크 내의 아세토나이트릴(80㎖)에 첨가하였다. 얻어진 맑은 용액에 분말화된 탄산칼륨(3.5g, 0.025㏖)을 한번에 첨가하고 더욱 아세토나이트릴(10㎖)로 세척하였다. 얻어진 현탁액을 얼음-아세톤 욕에서 냉각시켰다. 초음파 욕의 도움으로, 메틸 4-브로모-3-(브로모메틸)벤조에이트(7.7g, 0.025㏖)를 아세토나이트릴(100㎖)에 용해시키고, 투입 깔때기로 옮겼다. 이 용액을 교반 중인 현탁액에 1시간에 걸쳐서 첨가하고, 온도를 내내 0℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 얼음 온도에서 3시간 동안 교반하고 나서, 10℃로 가온시켰다. 전체 반응 혼합물을 증발시키고, 얻어진 잔사를 EtOAc와 물에 분배하였다. 유기 층을 물로 3회 세척하고, 그 후 염수로 한번 세척하였다. 황산마그네슘 위에서 건조시키고 여과 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 맑은 오일을 얻었으며, 이것은 정치시 고형화되었다. 이것을 고진공 하에 배치하여 표제의 화합물(5.8g, 80% 수율)을 얻었으며, 이것은 정제 없이 사용되었다.
단계-3: 메틸 2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -7- 카복실레이트
메틸 4-브로모-3-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)벤조에이트(1.0g, 0.0035㏖), 탄산칼륨(1.0g, 0.007㏖) 및 요오드화구리(I)(0.13g, 20 ㏖%)를 자석 교반바와 함께 80㎖ 마이크로파 관에 배치하였다. 미리 탈기된 2-프로판올(25㎖)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 125℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 과정을 2회 더 반복하였다. 세 가지 반응물을 합하고, 현탁액을 여과시키고, 필터 케이크를 더욱 2-프로판올로 세척하였다. 여과액을 실리카겔 상에 직접 사전 흡착시키고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(0% 내지 10% EtOH + 5% NH4OH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 녹색 오일(1.4g)을 제공하였다. 이 물질을 실리카겔 크로마토그래피(60% 내지 100% EtOAc + 5% Et3N/헥산)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물을 호박색 오일로서 제공하였다(1.0g, 46% 수율). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.81 - 7.87 (m, 2 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 4.05 - 4.11 (m, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.20 - 3.26 (m, 2 H). MS: (APCI, m/z): 208 [M+H]+.
실시예 65 - 시험관내 히스톤 탈아세틸효소 검정
효소 HDAC6 검정은 전기영동 이동도 변화 검정(electrophoretic mobility shift assay)을 사용하여 수행되었다. 전장 인간 재조합 HDAC6 단백질을 바큘로바이러스 시스템에서 발현시키고 친화성 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 효소 반응은 100mM HEPES, pH 7.5, 25mM KCl, 0.1% 소 혈청 알부민, 0.01% 트리톤(Triton) X-100, 1% DMSO(화합물 유래), 2μM의 형광 표지된 펩타이드 기질 및 효소를 포함하는 반응 완충액에서 총 부피 25㎕로 384 웰 플레이트에서 조립하였다. 효소를 1nM의 최종 농도로 첨가하였다. 펩타이드 기질 RHKK(Ac)-NH2가 사용되었다. 상기 화합물을 3배 희석 간격으로 이격된 12가지 농도에서 시험하였다. 음성 대조군 샘플(저해제의 부재 시 0% - 저해) 및 양성 대조군 샘플(100% - 저해)을 각각의 검정 플레이트에서 4회 반복하여 조립하였다. 반응물을 25℃에서 배양하고 종료 완충액(100mM HEPES, pH 7.5, 0.01% 트리톤 X-100, 0.05% SDS) 45㎕를 첨가하여 급랭시켰다.
종결된 검정 플레이트를 랩칩(LabChip)(등록상표) 3000 미세유체 전기 영동 장치(퍼킨 엘머사(Perkin Elmer)/칼리퍼 라이프 사이언스즈사(Caliper Life Sciences)) 상에서 분석하였다. 전기 영동으로 분리된 탈아세틸화 생성물 및 기질 펩타이드의 형광 강도를 측정하였다. 각 샘플에서의 활성은 생성물 대 합계 비 (PSR): P/(S+P)로서 결정하였으며, 여기서 P는 생성물 펩타이드의 피크 높이이고, 그리고 S는 기질 펩타이드의 피크 높이이다. 퍼센트 저해(Pinh)는 다음 방정식을 사용하여 결정된다:
Pinh = (PSR0 % - PSRinh)/(PSR0 % - PSR100 %)*100, 여기서 PSRinh은 저해제의 존재에서 생성물 합계비이고, PSR0 %는 저해제의 부재에서 평균 생성물 합계 비율이며, 그리고 PSR100 %는 100%-저해 대조 샘플에서의 평균 생성물 합계비이다. 저해제의 IC50 값은 XLfit 4 소프트웨어를 이용해서 %-저해 곡선을 4 파라미터 용량-반응 모델과 적합화시킴으로써 결정되었다.
이하의 표 36에 제시된 바와 같이, IC50 값은 다음과 같이 정의된다: IC50 ≤ 0.1μM (+++); IC50 > 0.1μM 그리고 ≤ 0.5μM (++); IC50 > 0.5μM (+).
표-36: HDAC6에 대항한 대표적인 화합물에 대한 저해 농도(IC50)값.
등가물
본 개시내용이 상기 기재된 특정 실시형태와 함께 기재되더라도, 그의 많은 대안, 변형 및 다른 변화가 당업자에게 분명할 것이다. 모든 그러한 대안, 변형 및 변화는 본 개시내용의 사상 및 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

    식 중,
    X1은 O이고;
    X2 및 X4는 각각 독립적으로 CR1R2이며;
    X3은 CR1'R2'이고;
    Y1 및 Y4는 -C(O)NHOH에 결합되지 않고 그리고 각각 독립적으로 N 또는 CR1이고;
    Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 -C(O)NHOH에 결합되지 않은 경우 N 또는 CR1이고 그리고 Y2 및 Y3은 -C(O)NHOH에 결합된 경우 C이며;
    L은 -C(O)-, -C(O)(CR1R2)m-, 또는 -C(O)(CR1R2)mO-이되, L은 카보닐기를 통해서 고리 질소에 결합되고;
    R은 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C4-C8 사이클로알켄일, -C2-C6 알킨일, -C3-C8 사이클로알킬, -C5-C12 스피로사이클, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 스피로사이클릴, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, 옥소, -NO2, -CN, -R1, -R2, -OR3, -NHR3, -NR3R4, -S(O)2NR3R4, -S(O)2R1, -C(O)R1, 또는 -CO2R1, -NR3S(O)2R1, -S(O)R1, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R1, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 단 R은 질소 원자를 통해서 L에 결합되지 않으며;
    R1 및 R2는 독립적으로, 각 경우에, -H, -R3, -R4, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C3-C8 사이클로알켄일, -C2-C6 알킨일, -C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2R5, -S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)2R5, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, 및 -(CHR5)nNR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR3, -NHR3, NR3R4, -S(O)2N(R3)2-, -S(O)2R5, -C(O)R5, -CO2R5, -NR3S(O)2R5, -S(O)R5, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R5, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
    R1' 및 R2'는 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C3-C8 사이클로알켄일, -C2-C6 알킨일, -C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2R5, -S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)2R5, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, 및 -(CHR5)nNR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR3, -NHR3, NR3R4, -S(O)2N(R3)2-, -S(O)2R5, -C(O)R5, -CO2R5, -NR3S(O)2R5, -S(O)R5, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R5, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
    또는 R1' 및 R2'는 이들이 둘 다 부착되는 탄소 원자와 조합되어 스피로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 또는 스피로사이클로알켄일을 형성할 수 있거나;
    또는 R1' 및 R2'는, 인접 원자들 상의 R1 또는 R2와 조합되어 헤테로사이클, 사이클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, 또는 사이클로알켄일을 형성할 수 있거나;
    또는 R1' 및 R2'는 비-인접 원자들 상의 R1 또는 R2와 조합되어, 가교 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R3 및 R4는 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C3-C8 사이클로알켄일, -C2-C6 알킨일, -C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)S(O)2R5, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2C1-C6 알킬, 및 -(CHR5)nN(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -O(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2NHC1-C6 알킬, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)R5, -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)R5, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R5는 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, -C3-C8 사이클로알켄일, -C2-C6 알킨일, -C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2C1-C6 알킬, -C(O)C1-C6 알킬, -CO2C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)SO2C1-C6 알킬, -S(O)(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬) 또는 -(CH2)nN(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각각의 n은 독립적으로 그리고 각 경우에 0 내지 6의 정수이고; 그리고
    각각의 m은 독립적으로 그리고 각 경우에 1 내지 6의 정수이며;
    아릴기는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라센일, 페날렌일, 페난트렌일, 인단일, 인덴일, 테트라하이드로나프탈렌일, 및 테트라하이드로벤조안눌렌일로부터 선택된 고리계를 갖고;
    헤테로아릴기는 푸릴, 티엔일, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미딘일, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피라진일, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피란일, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸, 인다졸, 벤즈이미다졸릴, 티에노[3,2-b]티오펜, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 이미다조[1,2-b]피라졸릴, 퓨로[2,3-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 인다졸릴, 피롤로[2,3-c]피리딘일, 피롤로[3,2-c]피리딘일, 피라졸로[3,4-c]피리딘일, 티에노[3,2-c]피리딘일, 티에노[2,3-c]피리딘일, 티에노[2,3-b]피리딘일, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인돌린일, 인돌리논일, 다이하이드로벤조티오페닐, 다이하이드로벤조퓨란일, 벤조퓨란, 크로만일, 티오크로만일, 테트라하이드로퀴놀린일, 다이하이드로벤조티아진, 다이하이드로벤조옥산일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 1,6-나프티리딘일, 벤조[de]아이소퀴놀린일, 피리도[4,3-b][1,6]나프티리딘일, 티에노[2,3-b]피라진일, 퀴나졸린일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘일, 아이소인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리딘일, 피롤로[3,4-b]피리딘일, 피롤로[3,2-b]피리딘일, 이미다조[5,4-b]피리딘일, 피롤로[1,2-a]피리미딘일, 테트라하이드로 피롤로[1,2-a]피리미딘일, 3,4-다이하이드로-2H-1λ2-피롤로[2,1-b]피리미딘, 다이벤조[b,d] 티오펜, 피리딘-2-온, 퓨로[3,2-c]피리딘일, 퓨로[2,3-c]피리딘일, 1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진일, 벤조옥사졸릴, 벤조아이소옥사졸릴, 퓨로[2,3-b]피리딘일, 벤조티오페닐, 1,5-나프티리딘일, 퓨로[3,2-b]피리딘, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘일, 벤조 [1,2,3]트라이아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일, 벤조[c][1,2,5]티아다이아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸, 1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온, 3,4-다이하이드로-2H-피라졸로[1,5-b][1,2]옥사진일, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘일, 티아졸로[5,4-d]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸릴, 티에노[2,3-b]피롤릴, 및 3H-인돌릴로부터 선택된 고리계를 갖고;
    헤테로사이클릴기는 옥세탄일, 아제타딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 피란일, 티오피란일, 테트라하이드로피란일, 다이옥살린일, 피페리딘일, 몰폴린일, 티오몰폴린일, 티오몰폴린일 S-옥사이드, 티오몰폴린일 S-다이옥사이드, 피페라진일, 아제핀일, 옥세틴일, 다이아제핀일, 트로판일, 옥사졸리디논일, 및 호모트로판일로부터 선택된 고리계를 갖고;
    스피로헤테로사이클릴기는 고리들 중 적어도 하나가 퓨란일, 몰폴린일, 또는 피페라딘일인 고리계를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    .
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IA-5, IA-6, 또는 IA-7의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    ;
    ;

    ;
    ;
    ;
    ; 또는
    .
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    .
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IB-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    .
  6. 제1항에 있어서, R1'는 -H 또는 -C1-C6 알킬이고; R2'는 -H, 또는 할로겐, 아릴 및 -OR3로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 -C1-C6 알킬인, 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R1'는 -H 또는 -C1-C6 알킬이고; R2'는 -H, 또는 할로겐, 아릴 및 -OR3로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 -C1-C6 알킬인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1' 및 R2' 중 적어도 하나는 -H인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1' 및 R2' 중 하나는 -C1-C6 알킬이고, -C1-C6 알킬은 할로겐 및 -OR3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, L은 -C(O)-이고; R은 -C3-C8 사이클로알킬, -C5-C12 스피로사이클, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R은 -C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 스피로헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R은 임의로 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
  13. 제2항에 있어서, L은 -C(O)-이고; R은 -C3-C8 사이클로알킬, -C5-C12 스피로사이클, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R은 임의로 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
  15. 제4항에 있어서, L은 -C(O)-이고; R은 -C3-C8 사이클로알킬, -C5-C12 스피로사이클, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R은 임의로 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R3은 임의로 치환된 -C1-C6 알킬인, 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    4-(2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-메틸-2-(피리딘-2-일)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2,6-다이메틸벤조일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(3-메톡시-2,2-다이메틸프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(3-(프로필아미노)벤조[b]티오펜-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(3-(다이메틸아미노)벤조[b]티오펜-2-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    tert-부틸 7-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트;
    tert-부틸 7-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-5-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트 5,5-다이옥사이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-4-(테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-벤조일-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-피발로일-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-아세틸-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-폼일-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    tert-부틸 3-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-3H-스피로[아이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트;
    N-하이드록시-4-(8-아자스피로[4.5]데칸-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    tert-부틸 8-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트;
    N-하이드록시-4-(2-아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    tert-부틸 6-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-2-아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트;
    N-하이드록시-4-(2-아자스피로[4.4]노난-6-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(3H-스피로[아이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    tert-부틸 2-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-2H-스피로[벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트;
    N-하이드록시-4-(2H-스피로[벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    tert-부틸 3-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트;
    4-(2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    tert-부틸 9-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트;
    tert-부틸 2-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트;
    N-하이드록시-4-(3-아자스피로[5.5]운데칸-9-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(5-아자스피로[2.5]옥탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(5-아자스피로[2.4]헵탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    tert-부틸 1-(8-(하이드록시카바모일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트;
    (R)-N-하이드록시-2-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-4-폼일-N-하이드록시-2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-4-아세틸-N-하이드록시-2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-아세틸-N-하이드록시-2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-2-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-폼일-N-하이드록시-2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-3,3-다이메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-아세틸-N-하이드록시-3,3-다이메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-4-아세틸-N-하이드록시-3-아이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-3-아이소프로필-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-아세틸-N-하이드록시-3-아이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-아이소프로필-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-4-폼일-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-3-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-4-아세틸-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(1-메톡시사이클로펜탄-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (3S)-4-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(1-메톡시사이클로부탄-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(3-메틸옥세탄-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(옥세탄-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-(1,1-다이옥사이도티에탄-3-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(1-메톡시사이클로프로판-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(2-메톡시-2-메틸프로파노일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(1-메톡시사이클로헥산-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (3S)-4-(8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (3S)-4-(2,6-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-폼일-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-아세틸-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-(1-아세틸피페리딘-4-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (3S)-4-(1-아세틸피롤리딘-3-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-5-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-5-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-5-메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-5-메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카복스아마이드;
    4-(사이클로헥산카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로피리도[2,3-f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(사이클로헥산카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(사이클로헥산카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(4-메톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(4-메톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-(4-메톡시페닐)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-(4-메톡시페닐)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-7-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1H-인돌-5-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-페닐사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-(4-메톡시페녹시)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(3-메톡시벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(4-(다이플루오로메톡시)벤조일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(4-페녹시벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2,4-다이메톡시벤조일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(벤조퓨란-5-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(4-몰폴리노벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(사이클로프로판카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(사이클로부탄카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-메틸사이클로헥산-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-페닐부타노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2-사이클로헥실-2-페닐아세틸)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔-7-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(2-페닐프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-4-(2-페닐프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(3-페닐프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2-(1,1-다이옥사이도티오몰폴리노)프로파노일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-(2-페녹시페닐)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2-(3-클로로페녹시)아세틸)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(4,4,4-트라이플루오로부타노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(사이클로펜탄카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-아이소부티릴-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-(2-메틸티아졸-4-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2-(1,1-다이옥사이도티오몰폴리노)아세틸)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-몰폴리노아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2-(4-플루오로페닐)프로파노일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(3-페닐부타노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-페녹시프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(1-아세틸피페리딘-3-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-페녹시부타노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-페닐사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-(2-옥소-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-아이소부톡시아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(4,4-다이플루오로사이클로헥산-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(N-메틸-N-(메틸설포닐)글라이실)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-(2,2-다이메틸사이클로프로판-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(3,3-다이플루오로사이클로부탄-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2-사이클로프로필아세틸)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(3-하이드록시프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세틸)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2-(3,4-다이메톡시페닐)-2-메틸프로파노일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-2-메틸프로파노일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-메틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-메틸-2-(나프탈렌-2-일)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-(2-메톡시페닐)-2-메틸프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-메틸-2-(피리딘-3-일)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로파노일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-2-메틸프로파노일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-메틸-2-(티오펜-2-일)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(3-(4-메톡시페닐)-2-페닐프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)-2-페닐아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-페닐-2-(1H-테트라졸-1-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-페닐-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-하이드록시-3-메틸-2-페닐부타노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-페닐아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2-(tert-부톡시)-2-페닐아세틸)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-페닐-2-(1H-피라졸-1-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-메톡시-2-페닐프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-페녹시-2-페닐아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-(2-옥소피페리딘-1-일)-2-페닐아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-메틸-2-페닐프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-(4-아이소부톡시페닐)-2-메틸프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(4-메톡시사이클로헥산-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-(피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(4-페닐테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-(피리딘-3-일)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(4-메톡시-2-(피리딘-2-일)부타노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(3,3-다이플루오로사이클로펜탄-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-메틸사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-(메톡시메틸)사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(1-((1H-이미다졸-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-(메톡시메틸)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-메틸-3-페닐프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(1-아세틸피롤리딘-3-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-메틸사이클로펜탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-페닐사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(1-벤질사이클로프로판-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-메톡시사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-(페닐설포닐)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(1-(3-클로로페닐)사이클로프로판-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(1-(2-클로로페닐)사이클로프로판-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-(3-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-(피리딘-4-일)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-(피라진-2-일)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-페녹시사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(1-((1H-피라졸-1-일)메틸)사이클로프로판-1-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-(티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(옥세탄-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(3-메틸옥세탄-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-8-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-카복스아마이드;
    8-(사이클로헥산카보닐)-N-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,3-f][1,4]옥사제핀-3-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-2-아이소프로필-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-2-아이소프로필-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-4-폼일-N-하이드록시-2-아이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-2-(메톡시메틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-2-(메톡시메틸)-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-4-폼일-N-하이드록시-2-(메톡시메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-2-(메톡시메틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-2-(메톡시메틸)-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-폼일-N-하이드록시-2-(메톡시메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-2-페닐-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-4-폼일-N-하이드록시-2-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-2-페닐-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-폼일-N-하이드록시-2-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-3-(트라이플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-4-(옥세탄-3-카보닐)-3-(트라이플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-4,5-다이하이드로-2H-스피로[벤조[f][1,4]옥사제핀-3,1'-사이클로프로판]-8-카복스아마이드;
    (S)-3-에틸-N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-아이소프로필-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-아이소프로필-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-((1s,4R)-4-메톡시사이클로헥산-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-((1r,4S)-4-메톡시사이클로헥산-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-(1-폼일피페리딘-4-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(3-(메톡시메틸)옥세탄-3-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((R)-테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((S)-테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-(3-에틸옥세탄-3-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-(3-(4-플루오로페녹시)프로파노일)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((1s,4R)-4-(트라이플루오로메톡시)사이클로헥산-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((1r,4S)-4-(트라이플루오로메톡시)사이클로헥산-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-((1s,3R)-3-메톡시사이클로부탄-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-((1r,3S)-3-메톡시사이클로부탄-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-(3-(벤질옥시)사이클로부탄-1-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (3S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(2-(테트라하이드로퓨란-2-일)아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-(사이클로헥산카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(3-메톡시프로파노일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-(4-플루오로벤조일)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-프로피오닐-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-(사이클로프로판카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-(사이클로부탄카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-(사이클로펜탄카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-아이소부티릴-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(3-하이드록시-3-메틸부타노일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로파노일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(3-메톡시-3-메틸부타노일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (3S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(옥세판-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (3S)-N-하이드록시-4-(2-아이소프로필테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (3S)-4-(5,5-다이메틸테트라하이드로퓨란-2-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (3S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (3S)-4-((2R)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (3S)-4-((2S)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(1-(메톡시메틸)사이클로부탄-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(1-(메톡시메틸)사이클로프로판-1-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((1r,3S)-3-페녹시사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((1s,3R)-3-페녹시사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((2R,3S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-((2S,4S)-2-아이소프로필테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-벤조일-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로파노일)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-(3-(4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸프로파노일)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-((S)-2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-((R)-2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-3-(메톡시메틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-(메톡시메틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-메톡시사이클로프로판-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(3-에틸옥세탄-3-카보닐)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-메틸-1H-피롤-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-메틸-1H-인돌-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(2-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)아세틸)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    4-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일)-N-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N-하이드록시-4-(2-메시틸아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    N8-하이드록시-N2,N2-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-2,8-다이카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-5-아이소프로필-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-5-아이소프로필-4-(옥세탄-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-5-아이소프로필-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-5-아이소프로필-4-(옥세탄-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-5-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-5-메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-5-메틸-4-(1-메틸사이클로부탄-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-5-메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-5-메틸-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-5-메틸-4-(3-메틸옥세탄-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-5-메틸-4-(옥세탄-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(3-(메톡시메틸)옥세탄-3-카보닐)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-5-메틸-4-((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-5-메틸-4-((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-5-메틸-4-((S)-테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-5-메틸-4-((R)-테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-((1s,4R)-4-메톡시사이클로헥산-1-카보닐)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-((1r,4S)-4-메톡시사이클로헥산-1-카보닐)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-5-메틸-4-((R)-3-메틸테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-5-메틸-4-((S)-3-메틸테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-5-메틸-4-((R)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-5-메틸-4-((S)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-4-(4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (2R,5R)-N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2,5-메타노벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (2S,5S)-N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-2,5-메타노벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(2-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(2-메틸-2-(피리딘-3-일)프로파노일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카보닐)-N-하이드록시-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((S)-테트라하이드로-2H-피란-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((R)-테트라하이드로-2H-피란-2-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((R)-3-메틸테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-((S)-3-메틸테트라하이드로퓨란-3-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-3-벤질-N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드; 및
    N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항에 있어서,
    (R)-N-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-3-((트라이플루오로메톡시)메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (R)-N-하이드록시-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-3-((트라이플루오로메톡시)메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (3S)-N-하이드록시-3,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (3S)-N-하이드록시-3,5-다이메틸-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드;
    (S)-6-플루오로-N-하이드록시-3-메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드; 및
    (S)-6-플루오로-N-하이드록시-3-메틸-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제18항에 있어서, (S)-N-하이드록시-3-메틸-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-카복스아마이드인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, HDAC6 조절과 연관된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 질환은 암, 신경변성 질환, 신경발달 장애, 염증성 또는 자가 면역 질환, 감염, 대사성 질환, 혈액 질환 또는 심혈관 질환이고,
    상기 신경변성 질환은 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 또는 척수성 근위축증이고,
    상기 신경발달 장애는 레트 증후군이고,
    상기 염증성 또는 자가 면역 질환은 류마티스 관절염, 척추염 관절염, 건선성 관절염, 건선, 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 염증성 장질환, 이식편 대 숙주 질환, 이식 거부 또는 섬유증 질환이고,
    상기 대사성 질환은 대사성 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압 또는 심부전이고,
    상기 혈액 질환은 빈혈, 림프종 또는 백혈병이고,
    상기 심혈관 질환은 심혈관 스트레스, 압력 과부하, 만성 허혈, 경색-재관류 손상, 고혈압, 죽상 동맥경화증, 말초 동맥 질환 또는 심부전인 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 암은 피부 T-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 폐암, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 간세포암 또는 신장암인 약제학적 조성물.
  23. 삭제
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016126725A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. 3-alkyl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors
US10183934B2 (en) 2015-02-02 2019-01-22 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
KR20170124602A (ko) 2015-03-13 2017-11-10 포르마 세라퓨틱스 인크. Hdac8 억제제로서의 알파-신나미드 화합물 및 조성물
TW201711999A (zh) 2015-09-03 2017-04-01 佛瑪治療公司 ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑
WO2017218950A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
AU2018269743B2 (en) 2017-05-17 2024-01-11 Denali Therapeutics Inc. Kinase inhibitors and uses thereof
EP3668844A1 (en) * 2017-08-15 2020-06-24 Bayer Aktiengesellschaft 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepine-7-carboxamides
WO2020096916A2 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase useful for the treatment or prevention of hiv infection
CN111848591B (zh) * 2019-04-25 2022-03-18 成都先导药物开发股份有限公司 Hdac抑制剂及其制备方法和用途
KR20220070465A (ko) 2019-09-27 2022-05-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Hdac6 억제제로서 유용한 2-이소인돌-1,3,4-옥사디아졸 유도체
CN113527206B (zh) * 2020-04-17 2022-12-30 上海中泽医药科技有限公司 一种苯并氮杂环类化合物、其制备方法及用途
UY39484A (es) 2020-11-02 2022-06-30 Novartis Ag Inhibidores de interleucina-17
CN112691706A (zh) * 2020-12-23 2021-04-23 中触媒新材料股份有限公司 一种乙醇制乙腈催化剂的再生方法
IL307883A (en) 2021-04-23 2023-12-01 Tenaya Therapeutics Inc HDAC6 inhibitors for use in the treatment of dilated myocardial disease
EP4333841A1 (en) 2021-05-04 2024-03-13 Tenaya Therapeutics, Inc. 2-fluoroalkyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-thiazol, hdac6 inhibitors for use in the treatment of metabolic disease and hfpef
WO2023035005A2 (en) * 2021-09-06 2023-03-09 Taipei Medical University Dual inhibitor of histone deacetylase 6 and heat shock protein 90
WO2023081328A1 (en) * 2021-11-04 2023-05-11 Valo Health, Inc. Histone deacetylase 6 inhibitor compounds and uses thereof
WO2024104822A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Basf Se Substituted tetrahydrobenzodiazepine as fungicides
WO2024104823A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Basf Se New substituted tetrahydrobenzoxazepine

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007022638A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Methylgene Inc. Benzodiazepine and benzopiperazine analog inhibitors of histone deacetylase
WO2010151318A1 (en) * 2009-06-22 2010-12-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012117421A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Orchid Research Laboratories Ltd Histone deacetylase inhibitors

Family Cites Families (208)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2557425A1 (de) 1975-12-19 1977-06-30 Boehringer Sohn Ingelheim Chinazolonderivate
DE3704203A1 (de) 1987-02-11 1988-08-25 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von oxochinazolinderivaten bei der behandlung der hyperurikaemie
US5244911A (en) 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5153185A (en) 1991-04-16 1992-10-06 Merck & Co., Inc. 2-phenanthridonyl carbapenems
US5294610A (en) 1992-10-15 1994-03-15 Merck & Co. Inc. 2-(aza-9-fluorenonyl)carbapenem antibacterial agents
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
KR0126300B1 (ko) 1992-12-28 1997-12-26 나이토 하루오 레티노이드 수용체(rar)에 결합하는 헤테로고리 탄산유도체
WO1994015906A1 (en) 1993-01-15 1994-07-21 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hiv protease inhibitors and their preparation
US5384317A (en) 1993-08-02 1995-01-24 Merck & Co., Inc. Bridged biphenyl carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US6420127B1 (en) 1994-11-18 2002-07-16 Washington University Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment and prophylaxis of bacterial infections
DK0730601T3 (da) 1993-11-18 2005-06-06 Univ Washington Forbindelser og farmaceutiske præparater til behandling af profylakse af bakterieinfektioner
US6872542B1 (en) 1993-11-18 2005-03-29 Siga Pharmaceuticals, Inc. Treatment or prophylaxis of diseases caused by pilus-forming bacteria
US6110913A (en) 1994-01-04 2000-08-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US5532261A (en) 1994-12-12 1996-07-02 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibiotics, compositions containing such compounds and methods of use
US5719144A (en) 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ATE198593T1 (de) 1995-08-02 2001-01-15 Uriach & Cia Sa J Pyrimidonderivate mit antifungaler wirkung
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
EP0845026A1 (de) 1996-06-19 1998-06-03 CALL, Hans-Peter Dr. Mehrkomponentensystem zur verwendung mit waschaktiven substanzen
DE19726241A1 (de) 1997-06-20 1998-12-24 Call Krimhild Erweitertes enzymatisches Multikomponentensystem zur Behandlung von Abwässern, zur Herstellung von Holzverbundstoffen, zum Deinken von Altpapier, Colour stripping von Altpapier, zum Einsatz als Oxidationssystem bei der organischen Synthese und zum Einsatz bei der Kohleverflüssigung
IL121748A0 (en) 1997-09-11 1998-02-22 Yeda Res & Dev Vanadium complexes of hydroxamates and pharmaceutical compositions comprising them
US6403632B1 (en) 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
US6180640B1 (en) 1998-06-25 2001-01-30 Sepracor, Inc. Di- and tetra-hydroquinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
JP2000044562A (ja) 1998-07-31 2000-02-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピロロフタルイミド誘導体
US6288099B1 (en) 1998-12-04 2001-09-11 American Home Products Corporation Substituted benzofuranoindoles and indenoindoles as novel potassium channel openers
AU2163600A (en) 1998-12-04 2000-06-26 American Home Products Corporation Substituted benzofuranoindoles and indenoindoles as novel potassium channel openers
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
JP2000357809A (ja) 1999-06-15 2000-12-26 Fuji Photo Film Co Ltd 光電変換材料、光電変換素子及びポリメチン色素
JP4162106B2 (ja) 1999-06-17 2008-10-08 富士フイルム株式会社 光電変換素子および光電気化学電池ならびに金属錯体色素
AU6525300A (en) 1999-08-13 2001-03-13 Sepracor, Inc. Spirocyclic ligands for sigma receptors, and libraries and methods of use thereof
JP2001226269A (ja) 2000-02-18 2001-08-21 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
FR2809391B1 (fr) 2000-05-29 2003-05-09 Rhodia Chimie Sa Nouveau mortier phosphomagnesien, procede d'obtention de ce mortier
ES2572332T3 (es) 2000-10-31 2016-05-31 Rensselaer Polytech Inst 2,6-metano-3-benzazocinas sustituidas en posición 8 y morfinanos sustituidos en posición 3 como ligandos de receptores opioides
WO2002036066A2 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising organic vanadium complexes for treatment of ischemia
EP1332131A2 (en) 2000-11-07 2003-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
US7214690B2 (en) 2001-02-23 2007-05-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic quinolinone and tricyclic quinoline androgen receptor modulator compounds and methods
IN192526B (ko) 2001-09-25 2004-04-24 Ranbaxy Lab
FR2832711B1 (fr) 2001-11-26 2004-01-30 Warner Lambert Co Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
OA12792A (en) 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase.
WO2003087059A2 (en) 2002-04-08 2003-10-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited (e)-oxime ether derivative of 5,6-dihydro-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-one
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
JP2006512313A (ja) 2002-10-31 2006-04-13 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤
WO2004056182A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Basf Aktiengesellschaft Pesticidal dibenzo(hetero)azepine derivatives
JP2004210716A (ja) 2002-12-27 2004-07-29 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ジアミド誘導体
WO2004063156A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Biovitrum Ab Novel indole derivates as fabp-4 inhibitors
US7704756B2 (en) 2003-01-21 2010-04-27 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Fluorogenic dyes
US7241775B2 (en) 2003-03-24 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Composition, process of making, and medical use of substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines
ES2563304T3 (es) 2003-04-24 2016-03-14 Incyte Holdings Corporation Derivados azaespiro alcano como inhibidores de metaloproteasas
GB0313766D0 (en) 2003-06-13 2003-07-23 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
WO2005028478A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Gilead Sciences, Inc. Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds
JP4993374B2 (ja) * 2004-04-05 2012-08-08 メルク エイチディーエーシー リサーチ エルエルシー ヒストン脱アセチル化酵素インヒビタープロドラッグ
US7705017B2 (en) 2004-05-03 2010-04-27 En Vivo Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
US7622582B2 (en) 2004-05-17 2009-11-24 Tibotec Bvba Derivatives of 1-phenyl-benzofuro[3,2]pyridin-2(1H)-one
ATE374774T1 (de) 2004-06-09 2007-10-15 Nycomed Gmbh Substituierte tricyclische benzimidazole
WO2005123089A2 (en) 2004-06-10 2005-12-29 Kalypsys, Inc. Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
AR051041A1 (es) 2004-10-04 2006-12-13 Altana Pharma Ag Bencimidazoles triciclicos condensados
UY29198A1 (es) 2004-11-09 2006-05-31 Cancer Rec Tech Ltd Derivados sustituidos de quinazolinona y derivados sustituidos de quinazolina-2, 4-diona, composiciones conteniéndolos, procedimientos de preparación y aplicaciones
WO2006065842A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Synta Pharmaceuticals Corp. 5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds and uses thereof
US8318699B2 (en) 2005-01-31 2012-11-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Tumor necrosis factor inhibitors
CN101495116A (zh) 2005-03-22 2009-07-29 哈佛大学校长及研究员协会 蛋白降解病症的治疗
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
AR057061A1 (es) 2005-06-16 2007-11-14 Altana Pharma Ag Espiro-bencimidazoles farmaceuticamente activos y su uso en la fabricacion de medicamentos
MX2007015772A (es) 2005-06-17 2008-02-22 Wyeth Corp Compuestos utiles como inhibidores de serotonina y agonistas y antagonistas de 5-ht-1a.
EA200702587A1 (ru) 2005-06-22 2008-06-30 Никомед Гмбх Способ синтеза промежуточных продуктов, предназначенных для получения трициклических бензимидазолов
ES2337831T3 (es) 2005-06-24 2010-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de fenilglicinamida y piridilclicinamida utiles como agentes anticoagulantes.
JP2009504798A (ja) 2005-08-22 2009-02-05 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 同位体置換されたベンゾイミダゾール誘導体
GB0518237D0 (en) 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
GB0522881D0 (en) 2005-11-10 2005-12-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007061764A2 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
US20090221589A1 (en) 2005-12-19 2009-09-03 Thomas Trieselmann Use of aminoalcohol derivatives for the treatment of overactive bladder
DE102005061655A1 (de) 2005-12-22 2007-06-28 Merck Patent Gmbh Diazepinone
AR059036A1 (es) 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
WO2008091349A1 (en) 2006-02-14 2008-07-31 The President And Fellows Of Harvard College Bifunctional histone deacetylase inhibitors
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
WO2007109178A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Pharmacyclics, Inc. Indole derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2652307A1 (en) 2006-04-10 2007-10-18 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
CA2654726A1 (en) 2006-06-12 2008-03-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-hydrolase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
TW200808707A (en) 2006-06-14 2008-02-16 Methylgene Inc Sulfamide and sulfamate derivatives as histone deacetylase inhibitors
CN101108859A (zh) 2006-07-17 2008-01-23 上海恒瑞医药有限公司 长春碱类化合物、其制备方法及其在医药上的用途
KR20090046872A (ko) 2006-07-26 2009-05-11 노파르티스 아게 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소의 억제제
US20100173332A1 (en) 2006-09-07 2010-07-08 Auckland Uniservices Limited Method for the Fluorescent Detection of Nitroreductase Activity Using Nitro-Substituted Aromatic Compounds
WO2008048648A2 (en) 2006-10-17 2008-04-24 Acadia Pharmaceuticals Inc. Cb1-modulating compounds and their use
WO2008046155A1 (en) 2006-10-20 2008-04-24 Dia-B Tech Limited Methods for regulating glucose homeostasis and agents therefor
WO2008055068A2 (en) 2006-10-28 2008-05-08 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EA017198B1 (ru) 2006-10-30 2012-10-30 Хрома Терапьютикс Лтд. Гидроксаматы в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы
US7820711B2 (en) 2006-11-14 2010-10-26 Pharmacyclics Inc. Uses of selective inhibitors of HDAC8 for treatment of T-cell proliferative disorders
WO2008061160A1 (en) 2006-11-14 2008-05-22 Pharmacyclics, Inc. Uses of selective inhibitors of hdac8 for treatment of inflammatory conditions
WO2008073251A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Merck & Co., Inc. Constrained spirocyclic compounds as cgrp receptor antagonists
WO2008071765A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Nycomed Gmbh Pharmaceutically active spiro-substituted benzimidazole derivatives
WO2008074858A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Nycomed Gmbh Intermediates and process for the production of 5-substituted tricyclic benzimidazoles
WO2008100800A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Forest Laboratories Holdings Limited Bioavailable formulations of heterocyclic compounds
WO2008101186A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 The J. David Gladstone Institutes Inhibitors for hdac8
DE102007013855A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydrochinoline
DE102007013856A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydropyrrolochinoline
DE102007013854A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinoline
US20090105283A1 (en) 2007-04-11 2009-04-23 Dmitry Koltun 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
US20080255161A1 (en) 2007-04-11 2008-10-16 Dmitry Koltun 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
MX2009012847A (es) 2007-06-13 2009-12-08 Bristol Myers Squibb Co Analogos dipeptidicos como inhibidores de factores de coagulacion.
EP2200440B1 (en) 2007-07-23 2017-07-19 Crestone, Inc. Antibacterial amide and sulfonamide substituted heterocyclic urea compounds
JP5512545B2 (ja) 2008-01-09 2014-06-04 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としてのピリミジルシクロペンタン類
WO2009100045A1 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Translational Genomics Research Institute Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use of hydroxamic acid derivatives
US20110098267A1 (en) 2008-02-07 2011-04-28 Synta Pharmaceuticals Corporation Topical formulations for the treatment of psoriasis
JP2009191041A (ja) 2008-02-18 2009-08-27 Univ Of Tokyo ヒドロキシメチルケトン誘導体
EP2100879A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 4Sc Ag Novel N-substituted tetrahydroisoquinoline/isoindoline hydroxamic acid compounds
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
EP2311840A1 (en) 2009-10-13 2011-04-20 DAC S.r.l. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
US8980877B2 (en) 2008-04-15 2015-03-17 Dac S.R.L. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2110377A1 (en) 2008-04-15 2009-10-21 DAC S.r.l. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009137492A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Abbott Laboratories Heteroaryl-fused macrocyclic pyrimidine derivatives
WO2009137503A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors and uses thereof
WO2009152210A2 (en) 2008-06-12 2009-12-17 National Health Research Institutes Coumarin compounds and their use for treating cancer
WO2009151561A2 (en) 2008-06-12 2009-12-17 President And Fellows Of Harvard College Methods and compounds for antimicrobial intervention
WO2010028192A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Repligen Corporation Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
MY148558A (en) 2008-09-11 2013-04-30 Amgen Inc Spiro-tetracyclic ring compounds as betasecretase modulators and methods of use
AR073630A1 (es) 2008-10-07 2010-11-17 Schering Corp Analogos de espiroaminooxazolina como moduladores de los receptores adrenergicos alfa2c
EA201100613A1 (ru) 2008-10-14 2011-12-30 Астразенека Аб Конденсированные, спироциклические гетероароматические соединения для лечения бактериальных инфекций
US9040528B2 (en) 2008-10-14 2015-05-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds 542
WO2010056230A1 (en) 2008-10-15 2010-05-20 Cv Therapeutics, Inc. 3-hydroquinazolin-4-one derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
WO2010054278A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
US8815891B2 (en) 2008-11-11 2014-08-26 Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic derivative or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US20110319416A1 (en) 2009-01-28 2011-12-29 Emory University Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
SG10201402969QA (en) 2009-03-27 2014-09-26 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis c virus replication
EA201101397A1 (ru) 2009-04-09 2012-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
WO2010125469A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Pyrimidinedione-fused heterocyclic compounds as trpa1 modulators
US8624040B2 (en) 2009-06-22 2014-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
EP2445345B1 (en) 2009-06-23 2014-08-27 The Translational Genomics Research Institute Benzamide derivatives
EP2266985A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Tricyclic Pyrimidine Derivatives as Wnt antagonists
WO2011002520A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of parp activity
EP2456757B1 (en) 2009-07-22 2019-05-01 The Board of Trustees of the University of Illionis Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
KR20120104180A (ko) 2009-09-16 2012-09-20 사일린 파마슈티칼스, 인크 신규한 트리시클릭 단백질 키나제 조절제
BR112012006802A2 (pt) 2009-09-28 2020-08-18 F.Hoffmann-La Roche Ag composto, composição farmacêutica, método para tratar câncer, usos de um composto, kit e invenção
NZ597833A (en) 2009-09-28 2014-01-31 Hoffmann La Roche Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use
EP2305643A1 (en) 2009-10-02 2011-04-06 Ikerchem, S.L. New histone deacetylase inhibitors based simultaneously on trisubstituted 1h-pyrroles and aromatic and heteroaromatic spacers
WO2011079036A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 The Translational Genomics Research Institute Benzamide derivatives
US8198290B2 (en) 2009-12-23 2012-06-12 Berry And Associates, Inc. Methoxatin derivatives
EP2638009A4 (en) 2010-01-08 2014-06-11 Harvard College FLUORINATED HDAC HEMMER AND USES THEREOF
WO2011088181A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
JP2011148714A (ja) 2010-01-19 2011-08-04 Nippon Soda Co Ltd 病害防除方法
LT2526093T (lt) 2010-01-22 2016-10-10 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Grįžtamieji amido junginiai kaip baltymo deacetilazės inhibitoriai ir jų panaudojimo būdai
US8519122B2 (en) 2010-02-12 2013-08-27 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modification of biomolecules
US20110212969A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2011106627A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US8946223B2 (en) 2010-04-12 2015-02-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
JO3131B1 (ar) 2010-04-27 2017-09-20 Glaxosmithkline Llc مركبات كيميائية
US8513421B2 (en) 2010-05-19 2013-08-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2011159857A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
WO2012012322A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US20120015942A1 (en) 2010-07-19 2012-01-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US20130210899A1 (en) 2010-07-30 2013-08-15 The Regents Of The University Of California Method and Therapeutic for the Treatment and Regulation of Memory Formation
US8471026B2 (en) 2010-08-26 2013-06-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
BR112013005609A2 (pt) 2010-09-09 2019-09-24 Hoffmann La Roche composto de fórmula (i), composição, uso de um composto e novos compostos, processos, método e usos
EP2624832B1 (en) 2010-10-08 2017-09-27 Vib Vzw Hdac inhibitors to treat charcot-marie-tooth disease
WO2012045194A1 (en) 2010-10-09 2012-04-12 Abbott Laboratories Benzodiazepinones as fak inhibitors for treatment of cancer
WO2012054332A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
RU2013122898A (ru) 2010-10-22 2014-11-27 Университы До Страсбур Похоксимовые конъюгаты, применимые для лечения связанных с hsp90 патологий, композиция и способ лечения с их помощью
PL2640709T3 (pl) 2010-11-16 2016-10-31 Związki pirymidynohydroksyamidowe jako inhibitory deacetylazy białkowej oraz sposoby ich stosowania”
CN102558200A (zh) 2010-12-21 2012-07-11 复旦大学 长春碱类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
US8778931B2 (en) 2010-12-22 2014-07-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012085003A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D 2-hydroxyisoquinoline-1,3(2h,4h)-diones and related compounds useful as hiv replication inhibitors
US8980909B2 (en) 2011-01-12 2015-03-17 Crystal Biopharmaceutical Llc HDAC inhibiting derivatives of camptothecin
US9029391B2 (en) 2011-01-24 2015-05-12 Viiv Healthcare Uk Limited Isoquinoline compounds and methods for treating HIV
USRE47009E1 (en) 2011-02-01 2018-08-28 The Children's Hospital Of Philadelphia HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same
EP2670750B1 (en) 2011-02-02 2016-09-14 Fibrogen, Inc. Naphthyridine derivatives as inhibitors of hypoxia inducible factor
EP2673279A1 (en) 2011-02-07 2013-12-18 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
AU2012217903A1 (en) 2011-02-14 2013-08-15 Alkermes, Inc. Peripherially acting mu opioid antagonists
EP2675810A1 (en) 2011-02-15 2013-12-25 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2012110860A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Glenmark Pharmaceuticals S.A. TRICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
MX340013B (es) 2011-03-21 2016-06-22 Hoffmann La Roche Compuestos de benzoxazepina selectivos para fosfatidilinositol 3-cinasa (pi3k) p110 delta y metodos de uso.
CN102838625B (zh) 2011-06-22 2015-04-15 中国科学院上海药物研究所 四氢吡啶并噻唑类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途
EP2723338A2 (en) 2011-06-24 2014-04-30 The Trustees of Stevens Institute of Technology Selective inhibitors of histone deacetylase isoform 6 and methods thereof
WO2013006408A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
JP6047563B2 (ja) 2011-07-08 2016-12-21 ノバルティス アーゲー 新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体および疾患の治療におけるその使用
WO2013009827A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
WO2013013113A2 (en) 2011-07-20 2013-01-24 The General Hospital Corporation Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease
HUE034802T2 (en) 2011-08-30 2018-02-28 Chdi Foundation Inc Kinurenin-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical preparations and methods of use
WO2013044092A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Amgen Inc. Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US20140241990A1 (en) 2011-09-30 2014-08-28 Tufts University Methods of using adenosine a1 receptor activation for treating depression
AU2012319188B2 (en) 2011-10-03 2016-11-24 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel molecules that selectively inhibit histone deacetylase 6 relative to histone deacetylase 1
KR101871027B1 (ko) 2011-10-18 2018-06-25 에꼴 뽈리떼끄닉 뻬데랄 드 로잔느 (으뻬에프엘) 전기화학 및/또는 광전자 소자를 위한 화합물
WO2013059582A2 (en) 2011-10-20 2013-04-25 Nupotential, Inc. Small molecule inhibitors of histone deacteylases
EA025437B1 (ru) 2011-12-11 2016-12-30 Ваймет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты
ES2692771T3 (es) 2011-12-15 2018-12-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Samidorfano (ALKS 33) en combinación con buprenorfina para el tratamiento de trastornos depresivos
WO2013134467A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Selective histone deactylase 6 inhibitors
GB2503789A (en) 2012-05-15 2014-01-08 Syngenta Participations Ag Quinazoline derivatives as antifungal agents
EP2872474B1 (en) 2012-07-10 2022-01-19 Georgia State University Research Foundation, Inc. Anthraquinone analogs and methods of making and using thereof
WO2014011902A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2014011911A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2014018919A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 The Regents Of The University Of California Seriniquinones, melanoma-specific anticancer agents
US20150216171A1 (en) 2012-09-05 2015-08-06 Bayer Cropscience Ag Herbicidally active bicycloaryl carboxylic acid amides
CN104781259B (zh) 2012-09-28 2018-06-01 拜耳制药股份公司 抑制bet蛋白的5-芳基三唑并氮杂*
WO2014110442A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
CA2902080A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Merck Patent Gmbh 2-amino-3,4-dihydroquinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin d inhibitors
US9580400B2 (en) 2013-02-26 2017-02-28 Northeastern University Cannabinergic nitrate esters and related analogs
US9878986B2 (en) 2013-04-29 2018-01-30 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same
JP6353032B2 (ja) 2013-04-30 2018-07-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ジアミノピラジン化合物、前記化合物を含有する医薬、その使用、およびその調製方法
ES2862126T3 (es) 2013-10-10 2021-10-07 Acetylon Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirimidín-hidroxiamida como inhibidores de histona desacetilasa
EP3116859B1 (en) 2014-03-12 2018-08-01 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2016126725A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. 3-alkyl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors
US10183934B2 (en) 2015-02-02 2019-01-22 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
GB201505133D0 (en) * 2015-03-26 2015-05-06 Egerton Charles E And Scott Harden Simon Self-propelled water board apparatus
WO2016168598A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Forma Therapeutics, Inc. 3-spirocyclic-6-hydroxamic acid tetralins as hdac inhibitors
PL3362445T3 (pl) 2015-10-12 2023-08-07 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Związki będące pochodnymi oksadiazoloamin jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 oraz kompozycja farmaceutyczna obejmujące takie związki
WO2017218950A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007022638A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Methylgene Inc. Benzodiazepine and benzopiperazine analog inhibitors of histone deacetylase
WO2010151318A1 (en) * 2009-06-22 2010-12-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012117421A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Orchid Research Laboratories Ltd Histone deacetylase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Blackburn, C. 등, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 제56권, 페이지 7201-7211

Also Published As

Publication number Publication date
TW201636333A (zh) 2016-10-16
JP6668362B2 (ja) 2020-03-18
TW202110813A (zh) 2021-03-16
US10112915B2 (en) 2018-10-30
TWI712591B (zh) 2020-12-11
EA036711B1 (ru) 2020-12-10
US20210009539A1 (en) 2021-01-14
US20160222022A1 (en) 2016-08-04
EA201791747A1 (ru) 2018-01-31
US10494354B2 (en) 2019-12-03
TW201629026A (zh) 2016-08-16
AU2016215431A1 (en) 2018-01-18
IL255111A (en) 2018-02-28
PL3292116T3 (pl) 2022-02-21
CL2017001968A1 (es) 2018-04-13
MX2020003488A (es) 2022-05-24
US11891365B2 (en) 2024-02-06
EA201792673A1 (ru) 2018-04-30
US20190112279A1 (en) 2019-04-18
US10414738B2 (en) 2019-09-17
BR112017016493B1 (pt) 2023-12-12
SA517382027B1 (ar) 2021-06-15
CN107873023B (zh) 2021-07-23
IL280856B (en) 2022-09-01
US10377726B2 (en) 2019-08-13
TWI768557B (zh) 2022-06-21
MA42032A (fr) 2018-03-14
US10214500B2 (en) 2019-02-26
US20190119231A1 (en) 2019-04-25
JP2018503674A (ja) 2018-02-08
US20190119233A1 (en) 2019-04-25
AU2016215432B2 (en) 2020-07-30
WO2016126722A1 (en) 2016-08-11
US20190119227A1 (en) 2019-04-25
US20220363651A1 (en) 2022-11-17
IL279830A (en) 2021-01-31
US20160221973A1 (en) 2016-08-04
BR112017016493A2 (pt) 2018-04-10
US20190112280A1 (en) 2019-04-18
ECSP17055491A (es) 2017-11-30
WO2016126725A1 (en) 2016-08-11
AU2016215432A1 (en) 2017-08-17
TWI776156B (zh) 2022-09-01
HK1253322A1 (zh) 2019-06-14
US20190119232A1 (en) 2019-04-25
DK3292116T3 (da) 2022-01-10
US10829461B2 (en) 2020-11-10
US20190112282A1 (en) 2019-04-18
US10501424B2 (en) 2019-12-10
IL255111B (en) 2021-01-31
US20190119228A1 (en) 2019-04-25
KR20170122759A (ko) 2017-11-06
US20200048212A1 (en) 2020-02-13
US10494352B2 (en) 2019-12-03
US10428031B2 (en) 2019-10-01
US20160222028A1 (en) 2016-08-04
US20190119230A1 (en) 2019-04-25
US20200048211A1 (en) 2020-02-13
US20190062288A1 (en) 2019-02-28
SG11201708622UA (en) 2017-11-29
US20210009540A1 (en) 2021-01-14
US20190016692A1 (en) 2019-01-17
US10239845B2 (en) 2019-03-26
CN107873023A (zh) 2018-04-03
US10421731B2 (en) 2019-09-24
IL253652A0 (en) 2017-09-28
EP3292116A1 (en) 2018-03-14
US10494353B2 (en) 2019-12-03
US20200055830A1 (en) 2020-02-20
US10464909B2 (en) 2019-11-05
HUE057623T2 (hu) 2022-05-28
US10472337B2 (en) 2019-11-12
US10421732B2 (en) 2019-09-24
US10513501B2 (en) 2019-12-24
EP3292116B8 (en) 2021-11-24
US10988450B2 (en) 2021-04-27
AU2020257136A1 (en) 2020-11-19
TW201643145A (zh) 2016-12-16
US10464910B2 (en) 2019-11-05
EP4015514A1 (en) 2022-06-22
CN107801396A (zh) 2018-03-13
TWI697486B (zh) 2020-07-01
ES2770123T3 (es) 2020-06-30
WO2016126724A1 (en) 2016-08-11
EP3292116B1 (en) 2021-10-20
CA2975605C (en) 2023-12-12
PH12017501383A1 (en) 2018-01-08
EP3253747A1 (en) 2017-12-13
US10479772B2 (en) 2019-11-19
TW201636334A (zh) 2016-10-16
PT3292116T (pt) 2022-01-14
US20190112281A1 (en) 2019-04-18
US10214501B2 (en) 2019-02-26
US20190119234A1 (en) 2019-04-25
US20200002298A1 (en) 2020-01-02
US10457652B2 (en) 2019-10-29
EP3253747B1 (en) 2019-11-27
ES2903523T3 (es) 2022-04-04
US20190119235A1 (en) 2019-04-25
US11274084B2 (en) 2022-03-15
US11279681B2 (en) 2022-03-22
SG11201706146UA (en) 2017-08-30
US10442776B2 (en) 2019-10-15
AU2016215431B2 (en) 2020-07-23
MY191591A (en) 2022-06-30
US20160221972A1 (en) 2016-08-04
TW202136220A (zh) 2021-10-01
US20190119229A1 (en) 2019-04-25
IL279830B (en) 2022-08-01
US11274085B2 (en) 2022-03-15
CA2975605A1 (en) 2016-08-11
AU2020260523A1 (en) 2020-11-26
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