EA036711B1 - 3-алкил-4-амидобициклические [4,5,0] гидроксамовые кислоты в качестве ингибиторов hdac - Google Patents

3-алкил-4-амидобициклические [4,5,0] гидроксамовые кислоты в качестве ингибиторов hdac Download PDF

Info

Publication number
EA036711B1
EA036711B1 EA201791747A EA201791747A EA036711B1 EA 036711 B1 EA036711 B1 EA 036711B1 EA 201791747 A EA201791747 A EA 201791747A EA 201791747 A EA201791747 A EA 201791747A EA 036711 B1 EA036711 B1 EA 036711B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxazepine
hydroxy
tetrahydrobenzo
carboxamide
carbonyl
Prior art date
Application number
EA201791747A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791747A1 (ru
Inventor
Сяочжан Чжэн
Пуи Йи Нг
Бинсун Хан
Дженнифер Р. Томасон
Мэри-Маргарет Заблоцки
Цуйсянь Лю
Хитер Дэвис
Александра Рудницкая
мл. Дэвид Р. Лансия
Кеннет В. Бэйр
Дэвид С. Миллан
Мэттью В. Мартин
Original Assignee
Форма Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Форма Терапьютикс, Инк. filed Critical Форма Терапьютикс, Инк.
Publication of EA201791747A1 publication Critical patent/EA201791747A1/ru
Publication of EA036711B1 publication Critical patent/EA036711B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к ингибиторам цинкзависимых гистондеацетилаз (HDAC), подходящим для применения для лечения заболеваний или нарушений, связанных с HDAC, например HDAC6, имеющим формулу Iгде R, L, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3 и Y4 описаны в настоящем документе.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к ингибиторам цинк-зависимых гистондеацетилаз (англ. zincdependent histone deacetylases, HDAC), подходящим для применения в лечении заболеваний или нарушений, связанных с HDAC, включая заболевания, связанные с клеточной пролиферацией (например, рак), неврологические и воспалительные заболевания. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям и композициям, ингибирующим HDAC, способам лечения заболеваний, связанных с HDAC, и способам синтеза таких соединений.
Уровень техники
Многим членам семейства HDAC для нормального функционирования необходим цинк (Zn). Например, изоферментная гистондеацетилаза 6 (HDAC6) представляет собой цинкзависимую гистондеацетилазу, которая обладает гистондеацетилазной активностью. Другие члены семейства включают HDAC 1-5 и 7-11. (De Ruijter et al., Biochem. J. 2003. 370; 737-749).
Известно, что HDAC6 деацетилирует и связывается с α-тубулином, кортактином, белком теплового шока 90, β-катенином, регулируемым глюкозой белком 78 кДа, тяжелой цепью миозина 9, белком, родственным белку теплового шока 70, и гомологом dnaJ члена 1 подсемейства А (описано в Li et al, FEBS J. 2013, 280: 775-93; Zhang et al, Protein Cell. 2015, 6(1): 42-54). Заболевания, при которых ингибирование HDAC6 может иметь возможный положительный эффект, включают рак (описано в Aldana-Masangkay et al., J. Biomed. Biotechnol. 2011, 875824), а именно: множественную миелому (Hideshima et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102(24):8567-8572); рак легкого (Kamemura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 374 (1):84-89); рак яичников (Bazzaro et al., Clin. Cancer Res. 2008, 14(22):7340-7347); рак молочной железы (Lee et al., Cancer Res. 2008, 68(18):7561-7569; Park et al., Oncol. Rep. 2011, 25: 1677-81; Rey et al., Eur. J. Cell Biol. 2011, 90: 128-35); рак предстательной железы (Seidel et al., Biochem. Pharmacol. 2015 (15)00714-5); рак поджелудочной железы (Nawrocki et al., Cancer Res. 2006, 66(7):3773- 3781); рак почки (Cha et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15(3): 840-850); гепатоклеточный рак (Ding et al., FEBS Lett. 2013, 587:880-6; Kanno et al., Oncol. Rep. 2012, 28: 867-73); лимфомы (Ding et al., Cancer Cell Int. 2014, 14:139; Amengual et al., Clin Cancer Res. 2015, 21(20):4663-75); и лейкозы, такие как острый миелоидный лейкоз (AML) (Fiskus et al., Blood 2008, 112(7):2896-2905) и острый лимфобластный лейкоз (ALL) (RodriguezGonzalez et al., Blood 2008, 112(11): Abstract 1923)).
Ингибирование HDAC6 также может играть роль в сердечно-сосудистом заболевании, включая перегрузку давлением, хроническую ишемию и инфаркт- реперфузионное повреждение (Tannous et al., Circulation 2008, 117(24):3070-3078); бактериальной инфекции, включая инфекции, вызванные уропатогенными Escherichia coli (Dhakal и Mulve, J. Biol. Chem. 2008, 284(1):446-454); неврологических заболеваниях, вызванных накоплением внутриклеточных белковых агрегатов, таких как болезни Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона (описано в Simoes-Pires et al., Mol. Neurodegener. 2013, 8: 7), или травмах центральной нервной системы, вызванных травмой тканей, нейронной или аксональной дегенерацией, вызванной окислительным стрессом (Rivieccio et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106(46):19599-195604); и воспалительных и аутоиммунных заболеваниях посредством усиленной иммунной толерантности, опосредованной Т-клетками, по меньшей мере отчасти посредством влияния на регуляторные Т-клетки, включая ревматоидный артрит, псориаз, спондилоартрит, псориатический артрит, рассеянный склероз, волчанку, колит и болезнь трансплантат против хозяина (описано в Wang et al., Nat. Rev. Drug Disc. 2009 8(12):969-981; Vishwakarma et al., Int. Immunopharmacol. 2013, 16:72-8; Kalin et al., J. Med. Chem. 2012, 55:639-51); и фиброзном заболевании, включая фиброз почки (Choi et al., Vascul. Pharmacol. 2015 72:130-140).
Четыре ингибитора HDAC на данный момент одобрены для лечения некоторых раковых заболеваний. Это суберанилогидроксамовая кислота (Вориностат; Zolinza ®) для лечения Т-клеточной лимфомы кожи и множественной миеломы; Ромидепсин (FK228; FR901228; Istodax ®) для лечения периферической Т-клеточной лимфомы; Панобиностат (LBH-589; Farydak ®) для лечения множественной миеломы; и белиностат (PXD101; Beleodaq ®) для лечения периферической Т-клеточной лимфомы. Тем не менее, указанные лекарственные средства обладают ограниченной эффективностью и могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Таким образом, существует потребность в лекарственных средствах с улучшенным профилем безопасности и эффективности.
Учитывая комплексную функцию HDAC6, а также их потенциальную применимость для лечения пролиферативных заболеваний, неврологических заболеваний и воспалительных заболеваний, существует потребность в ингибиторах HDAC (например, ингибиторах HDAC6) с хорошими терапевтическими свойствами.
- 1 036711
Краткое описание изобретения
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы I
R-----L (1) и их фармацевтически приемлемым солям, где X1 представляет собой О;
каждый X2 и X4 независимо представляет собой CR1R2, C=O, S(О) или SO2;
X3 представляет собой CR1 R2;
Y1 и Y4 не связаны с -C(O)NHOH и каждый независимо представляет собой N или CR1;
каждый Y2 и Y3 независимо представляет собой N или CR1, когда не связан с -C(O)NHOH, и Y2 и Y3 представляют собой С, когда связаны с -C(O)NHOH;
L представляет собой -С(О)-, -С(О)(CR1R2)m- или С(О)(CR1R2)mO-, где L связан с атомом азота кольца через карбонильную группу;
R независимо представляет собой -Н, -C1-C6-алкил, -С2-С6-алкенил, -С4-С8-циклоалкенил, -С2-С6алкинил, -С3-С8-циклоалкил, -С5-С12-спироцикл, 3-24-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, 3-12 членный спирогетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, С6-C10-арил или гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О, где каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил, спироцикл, гетероциклил, спирогетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более -ОН, галогеном, оксо, -NO2, -CN, -R1, -R2, -OR3, -NHR3, -NR3R4, -S(O)2NR3R4, -S(O)2R1, -C(O)R1, -CO2R1, -NR3S(O)2R1, -S(O)R1, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R1, 3-24-членным гетероциклом, содержащим 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, C6-C10арилом или 5-24-членным гетероарилом, содержащим 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О, при условии что R не связан с L через атом азота;
R1 и R2 независимо в каждом случае представляют собой -Н, -R3, -R4, -C1-C6-алкил, -С2-С6-алкенил, -С3-С8-циклоалкенил, -С2-С6-алкинил, -С3-С8-циклоалкил, 3-24-членный гетероциклил,, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, С6-C10-арил, 5-24-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О, -ОН, галогена, -NO2, -CN, -NHC1-C6-алкила, -N(C1-C6-алкил)2, -S(O)2N(C1-C6-алкил)2, -N(C1-C6-алкил)S(O)2R5, -S(O)2(C1-C6-алкил), -(C1-C6-алкил)S(O)2R5, -C(O)C1-C6-алкила, -CO2C1-C6-алкила, -N(C1-C6-алкил)S(O)2C1-C6-алкила или (CHR5)nNR3R4, где каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из -ОН, галогена, -NO2, оксо, -CN, -R5, -OR3, -NHR3, NR3R4, -S(O)2N(R3)2-, -S(O)2R5, -C(O)R5, -CO2R5, -NR3S(O)2R5, -S(O)R5, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R5, 3-24-членного гетероцикла, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, С6-C10-арила или 5-24-членного гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О;
или R1 и R2 могут объединяться с атомом углерода, к которому они оба присоединены, с образованием C3-C12-спироцикла, 3-12 членного спирогетероцикла, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О или C3-C12-спироциклоалкенила;
или R1 и R2, когда находятся на смежных атомах, могут объединяться с образованием 3-24-членного гетероцикла, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, С3-С8циклоалкила, С6-C10-арила, 5-24-членного гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О, или С3-С8-циклоалкенила;
или R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, могут объединяться с образованием мостикового C3-C8-циклоалкила или 3-24-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О;
R1 и R2 независимо в каждом случае представляют собой -Н, -C1-C6-алкил, -С2-С6-алкенил, -С3-С8циклоалкенил, -С2-С6-алкинил, -С3-C8-циклоалкил, 3-24-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, -ОН, галоген, -NO2, -CN, -NHC1-C6-алкил, -N(C1-C6алкил)2, -S(О)2N(C1-C6-алкил)2, -N(C1-C6-αлкил)S(O)2R5, -S(O)2(C1-C6-алкил), -(C1-C6-алкил)S(O)2R5, -C(O)C1-C6-алкил, -CO2C1-C6-алкил, -N(C1-C6-алкил)S(O)2C1-C6-алкил или (CHR5)nNR3R4, где каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из -ОН, галогена, -NO2, оксо, -CN, -R5,- OR3, -NHR3, NR3R4, -S(O)2N(R3)2-, -S(O)2R5, -C(O)R5, -CO2R5, -NR3S(O)2R5, -S(O)R5, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R5, 3-24-членного гетероцикла, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, C6-C10-арила или 5-24-членного гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О;
- 2 036711 или R1 и R2 могут объединяться с атомом углерода, к которому они оба присоединены, с образованием С3-С12-спироцикла, 3-12-членного спирогетероцикла, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, или C3-C12-спироциклоалкенила;
или R1 и R2 могут объединяться с R1 или R2 на смежных атомах с образованием C3-C12-гетероцикла, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, С3-С8-циклоалкила, 05-^()арила, 5-24-членного гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О, или циклоалкенила;
или R1 и R2 могут объединяться с R1 или R2 на несмежных атомах с образованием мостикового С3С8-циклоалкила или 3-24-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О;
R3 и R4 независимо в каждом случае представляют собой -Н, -С1-С6-алкил, -С2-С6-алкенил, -С3-С8циклоалкенил, -С2-С6-алкинил, -С3-С8-циклоалкил, 3-24-членный гетероциклил,, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, С6-С10-арил, 5-24-членый гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О, -S(О)2N(C1-C6-алкил)2, -S(О)2(C1С6-алкил), -(C1-C6-алкил)S(О)2R5, -С(О)С1-С6-алкила, -СО2С1-С6-алкила или -(CHR5)nN(C1-C6-алкил)2, где каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из -ОН, галогена, -NO2, оксо, -CN, -R5, -О(С1-С6-алкил), -ИН(С1-С6-алкил), N(C1-C6-алкил)2, -S(О)2N(C1-C6-алкил)2, -S(О)2NHC1-C6-алкила, -С(О)С1-С6-алкила, -СО2С1-С6-алкила, -N(C1-C6-алкил)S(О)2C1-C6-алкила, -S(O)R5, -S(O)N(C1-C6-алкил)2, -N(C1-C6-алкил)S(О)R5, 3-24-членного гетероцикла,, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, С6-С10-арила или 5-24-членного гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О;
R5 независимо в каждом случае представляет собой -Н,- С1-С6-алкил, -С2-С6-алкенил, -С3-С8циклоалкенил, -С2-С6-алкинил, -С3-С8-циклоалкил, 3-24-членный гетероциклил,, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, С6-С10-арил, 5-24-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О, -ОН, галогена, -NO2, -CN, -ИН(С1-С6-алкил), -N(C1-C6-алкил)2, -S(О)2NH(C1-C6-алкил), -S(О)2N(C1-C6-алкил)2, -S(О)2C1-C6-алкила, -С(О)С1-С6-алкила, -СО2С1-С6-алкила, -N(C1-C6-алкил)SO2C1-C6-алкила, -S(О)(C1-C6-алкил), -S(O)N(C1С6-алкил)2, -N(C1-C6-алкил) S(О)(C1-C6-алкил) или (СН2)nN(C1-C6-алкил)2;
каждый n независимо равен и в каждом случае представляет собой целое число от 0 до 6; и каждый m независимо равен и в каждом случае представляет собой целое число от 1 до 6.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Указанный фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно включать вспомогательное вещество, разбавитель или поверхностно-активное вещество. Фармацевтическая композиция может быть эффективна для лечения заболевания или нарушения, связанного с HDAC, например, модуляцией HDAC6, у субъекта, нуждающегося в этом. Фармацевтические композиции могут содержать по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящем изобретении также предложены соединения, которые подходят для ингибирования цинк-зависимых ферментов HDAC, например, HDAC6.
В настоящем изобретении дополнительно предложены соединения, которые могут ингибировать HDAC, например HDAC6. В некоторых вариантах реализации профиль эффективности и безопасности соединений согласно настоящему изобретению может быть улучшен относительно других известных ингибиторов HDAC (например, HDAC6). Кроме того, методика согласно настоящему изобретению имеет преимущество в том, что подходит для применения при разных типах заболеваний, включая рак и нераковые заболевания. Дополнительные признаки и преимущества методики согласно настоящему изобретению будут очевидны специалисту в данной области по прочтении подробного описания изобретения, приведенного ниже.
Подробное описание изобретения
HDAC6 представляет собой цинкзависимую гистондеацетилазу, содержащую два каталитических домена. HDAC6 может взаимодействовать с негистонными белками, включая HSP90 и α-тубулин, и деацетилировать их. Ацетилирование HSP90 связано с потерей функции HSP90. HDAC6 также участвует в разрушении неправильно свернутых белков в качестве части агресомы. Соответственно, ингибирование HDAC6 может оказывать воздействие ниже по каскаду взаимодействий, что может играть роль в развитии конкретных заболеваний, таких как рак. В настоящем изобретении предложены ингибиторы HDAC, например HDAC6, и способы применения таких ингибиторов для лечения заболевания.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения описаны соединения формулы I
- 3 036711
R-----L (I) и их фармацевтически приемлемые соли, где R, L, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3 и Y4 описаны выше.
Детали настоящего изобретения изложены в прилагаемом описании ниже. Несмотря на то, что возможно использование способов и материалов, сходных или эквивалентных описанным в настоящем документе, приведено описание иллюстративных способов и материалов. Другие признаки, объекты и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и формулы изобретения. В описании и приложенной формуле изобретения формы единственного числа также включают формы множественного числа, если контекст явным образом не указывает на иное. При отсутствии других определений все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимает средний специалист в области, к которой относится изобретение. Все патенты и публикации, упомянутые в настоящем описании, включены в него посредством ссылки во всей полноте.
Определения
Использование терминов в единственном числе (соотв. артиклям а и an в исходном тексте на английском языке) в настоящем документе относится к одному или более чем одному (т.е. по меньшей мере одному) объекту, обозначаемому этим термином. В качестве примера, элемент обозначает один элемент или более одного элемента.
Термин и/или в настоящем документе используют в значении и или или, если не указано иное.
Понимают, что термин необязательно замещенный означает, что конкретный химический фрагмент (например, алкильная группа) может (но не обязательно) быть связан с другими заместителями (например, гетероатомами). Например, алкильная группа, являющаяся необязательно замещенной, может представлять собой полностью насыщенную алкильную цепь (например, чистый углеводород). В качестве альтернативы, та же необязательно замещенная алкильная группа может иметь заместители, отличные от водорода. Например, она может, в любом месте на протяжении цепи, быть связана с атомом галогена, гидроксильной группой или любым другим заместителем, описанным в настоящем документе. Таким образом, термин необязательно замещенный означает, что конкретный химический фрагмент потенциально может содержать другие функциональные группы, но необязательно содержит какие-либо дополнительные функциональные группы.
Термин арил относится к циклическим, ароматическим углеводородным группам, которые содержат 1-2 ароматических кольца, включая моноциклические или бициклические группы, такие как фенил, бифенил или нафтил. При наличии двух ароматических колец (бициклических и т.д.) ароматические кольца арильной группы могут быть соединены в одном положении (например, бифенил) или могут быть конденсированы (например, нафтил). Арильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, например, 1-5 заместителями, в любом месте присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, -Н, -галоген, -O-C1-C6-алкил, -C1-C6-алкил, -ОС2-С6-алкенил, -ОС2-С6-алкинил, -С2-С6-алкенил, -С2-С6 алкинил, -ОН, -ОР(О)(ОН)2, -OC(O)C1-C6-aлкил, -C(O)C1-C6алкил, -ОС(О)OC1-C6-алкил, -NH2, -NH(C1-C6-алкил), -N(C1-C6-алкил)2, -S(O)2-C1-C6-алкил, -S(O)NHCr C6-алкил и -S(O)N(C1-C6-алкил)2. Заместители в свою очередь могут быть необязательно замещены. Кроме того, при наличии двух конденсированных колец арильные группы, определенные в настоящем документе, могут содержать ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, конденсированное с полностью насыщенным кольцом. Примеры систем колец таких арильных групп включают инданил, инденил, тетрагидронафталенил и тетрагидробензоаннуленил.
Если конкретно не дано другое определение, гетероарил обозначает моновалентный моноциклический ароматический радикал, состоящий из 5-24 атомов кольца, или полициклический ароматический радикал, содержащий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из N, S, Р и О, причем остальные атомы кольца представляют собой С. Гетероарил, определенный в настоящем документе, также обозначает бициклическую гетероароматическую группу, в которой гетероатом выбран из N, S, Р и О. Ароматический радикал необязательно замещен независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе. Примеры включают, но не ограничиваются ими, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиразинил, индолил, тиофен-2-ил, хинолил, бензопиранил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазол, индазол, бензимидазол, тиено[3,2-b]тиофен, триазолил, триазинил, имидазо[1,2-b]пиразолил, фуро[2,3ю]пиридинил, имидазо[1,2а]пиридинил, индазолил, пирроло[2,3ю]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил, пиразоло[3,4с]пиридинил, тиено[3,2-c]пиридинил, тиено[2,3-c]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, бензотиазолил, индолил, индолинил, индолинонил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуранил, бензофуран, хроманил, тиохроманил, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиазин, дигидробензоксанил, хинолинил, изохинолинил, 1,6-нафтиридинил, бензо[de]изохинолинил, пиридо[4,3-b][1,6]нафтиридинил, тиено[2,3
- 4 036711
Ь]пиразинил, хиназолинил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, изоиндолил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил, пирроло[3,4-Ь]пиридинил, пирроло[3,2-Ь]пиридинил, имидазо[5,4Ь]пиридинил, пирроло[1,2-а]пиримидинил, тетрагидропирроло[1,2-а]пиримидинил, 3,4-дигидро-2Н-1λ2пирроло[2,1-Ь]пиримидин, дибензо[b,d]тиофен, пиридин-2-он, фуро[3,2-с]пиридинил, фуро[2,3с]пиридинил, 1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]тиазинил, бензооксазолил, бензоизоксазолил, фуро[2,3-Ь]пиридинил, бензотиофенил, 1,5-нафтиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридин, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, бензо[1,2,3]триазолил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазинил, бензо[с][1,2,5]тиадиазолил, бензо[с][1,2,5]оксадиазол, 1,3-дигидро-2Н-бензо[d]имидaзол-2-он, 3,4-дигидро2Н-пиразоло [1,5-Ь][1,2]оксазинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, тиазоло[5,4-d]тиαзолил, имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазолил, тиено[2,3-Ь]пирролил, 3Н-индолил и их производные. Более того, при наличии двух конденсированных колец гетероарильные группы, определенные в настоящей заявке, могут содержать ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, конденсированное с полностью насыщенным кольцом. Примеры систем колец таких гетероарильных групп включают индолинил, индолинонил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуран, хроманил, тиохроманил, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиазин, 3,4-дигидро-1Н--изохинолинил, 2,3-дигидробензофуран, индолинил, индолил и дигидробензоксанил.
Алкил относится к насыщенному углеводороду с прямой или разветвленной цепью. C1-C6алкильные группы содержат 1-6 атомов углерода. Примеры C1-C6-алкильной группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, бутил, пентил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, изопентил и неопентил.
Термин алкенил обозначает алифатическую углеводородную группу, содержащую углеродуглеродную двойную цепь, которая может быть прямой или разветвленной и содержать от примерно 2 до примерно 6 атомов углерода в цепи. Алкенильные группы могут содержать от 2 до примерно 4 атомов углерода в цепи. Разветвленный обозначает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкенильной цепи. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил и изобутенил. C2-C6-алкенильнαя группа представляет собой алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода.
Термин алкинил обозначает алифатическую углеводородную группу, содержащую углеродуглеродную тройную связь, причем указанная группа может быть прямой или разветвленной и содержать от примерно 2 до примерно 6 атомов углерода в цепи. Алкинильные группы могут содержать от 2 до примерно 4 атомов углерода в цепи. Разветвленный обозначает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкинильной цепи. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил и н-пентинил. С2-С6-алкинильная группа представляет собой алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода.
Термин циклоалкил обозначает моноциклические или полициклические насыщенные углеродные кольца, содержащие 3-18 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил, норборанил, норборенил, бицикло[2.2.2]октанил или бицикло[2.2.2]октенил. С3-С8-циклоалкил представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Циклоалкильная группа может быть конденсированной (например, декалин) или мостиковой (например, норборнан).
Термин циклоалкенил обозначает моноциклические неароматические ненасыщенные углеродные кольца, содержащие 3-18 атомов углерода. Примеры циклоалкенильных групп включают, без ограничения, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и норборенил. С3-С8-циклоалкенил представляет собой циклоалкенильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода.
Термины гетероциклил, или гетероциклоалкил, или гетероцикл относятся к моноциклическим или полициклическим 3-24-членным кольцам, содержащим углерод и гетероатомы, выбранные из кислорода, азота или серы, в которых нет делокализованных π-электронов (ароматичность), общих для атомов углерода кольца или гетероатомов. Гетероциклильные кольца включают, но не ограничиваются ими, оксетанил, азетадинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинила S-оксид, тиоморфолинила S-диоксид, пиперазинил, азепинил, оксепенил, диазепинил, тропанил и гомотропанил. Гетероциклильное или гетероциклоалкильное кольцо также может быть конденсированным или мостиковым, например, может представлять собой бициклическое кольцо.
В контексте настоящего документа галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Термин карбонил относится к функциональной группе, содержащей атом углерода, связанный с атомом кислорода при помощи двойной связи. В настоящем документе он может быть сокращен как оксо, как С(О) или как С=О.
Спироцикл или спироциклический обозначает бициклические системы колец на основе углерода, в которых оба кольца соединены через один атом. Кольцо может быть различным по размеру и природе или идентичным по размеру и природе. Примеры включают спиропентан, спирогексан, спирогеп- 5 036711 тан, спирооктан, спирононан или спиродекан. Одно или оба кольца в спироцикле могут быть конденсированы с другим карбоциклическим, гетероциклическим, ароматическим или гетероароматическим кольцом. Один или более атомов углерода в спироцикле могут быть замещены гетероатомом (например,
О, N, S или Р). С3-С12-спироцикл представляет собой спироцикл, содержащий от 3 до 12 атомов углерода.
Один или более атомов углерода могут быть замещены гетероатомом.
Понимают, что термин спироциклический гетероцикл или спирогетероцикл обозначает спироцикл, в котором по меньшей мере одно из колец представляет собой гетероцикл (например, по меньшей мере одно из колец представляет собой фуранил, морфолинил или пиперадинил).
В настоящее изобретение также включены фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, например, водорастворимые и водонерастворимые соли, такие как ацетат, амсонат (4,4-диаминостилбен-2,2-дисульфонат), бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, кальциевые соли, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавулариат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, сетионат, лактат, лактобионат, лаурат, магниевые соли, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, соль N-метилглюкаминаммония, 3-гидрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1,1-метен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат, эйнбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, пикрат, полигалактуронат, пропионат, п-толуолсульфонат, салицилат, стеарат, основный ацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триетиодид и валерат.
Термин стереоизомеры относится к группе соединений, которые содержат одинаковое количество и тип атомов и обладают одинаковыми типами связей между этими атомами, но отличаются по трехмерной структуре. Термин стереоизомер относится к любому члену указанной группы соединений.
Термин диастереомеры относится к группе стереоизомеров, которые не могут совпасть при наложении путем вращения вокруг одиночных связей. Например, цис- и транс- двойные связи, эндо- и экзозамещение на бициклических системах колец и соединения, содержащие множественные стереогенные центры с различными относительными конфигурациями считаются диастереомерами. Термин диастереомер относится к любому члену указанной группы соединений. В некоторых представленных примерах путем синтеза может быть получен одиночный диастереомер или смесь диастереомеров. В некоторых случаях указанные диастереомеры были разделены, и в других случаях использована волнистая связь для обозначения структурного элемента, конфигурация которого может варьироваться.
Термин энантиомеры относится к паре стереоизомеров, которые не совпадают при наложении зеркальными отображениями друг друга. Термин энантиомер относится к одному члену такой пары стереоизомеров. Термин рацемический относится к 1:1 смеси пары энантиомеров.
Термин таутомеры относится к группе соединений, которые содержат одинаковое количество и тип атомов, но отличаются по типам связей и находятся в равновесии относительно друг друга. Таутомер является одним членом такой пары стереоизомеров. Обычно изображают один таутомер, но понимают, что такая одиночная структура отображает все возможные таутомеры, которые могут существовать. Примеры включают енол-кетонную таутомерию. Когда изображен кетон, понимают, что и енольная, и кетонная формы являются частью настоящего описания.
Эффективное количество, когда этот термин используют в связи с соединением, представляет собой количество, являющееся эффективным для лечения или предотвращения заболевания у субъекта, как описано в настоящем документе.
Термин носитель, используемый в настоящем изобретении, включает носители, вспомогательные вещества и разбавители, и обозначает вещество, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или материал для инкапсулирования, вовлеченный в перенос или транспортировку фармацевтического агента от одного органа или части тела к другому органу или части тела субъекта. организме субъекта.
В другом варианте реализации настоящего изобретения описаны соединения формулы IA
и их фармацевтически приемлемые соли; где R, L, X1, X2, X3, X4, Y1, Y3 и Y4 такие, как определено выше для формулы I.
В одном варианте реализации соединений формулы IA X4 представляет собой CR1R2.
В другом варианте реализации соединений формулы IA X1 представляет собой О и X4 представляет
- 6 036711 собой CR1R2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения формулы IA могут иметь формулу IA-1
Например, в некоторых вариантах реализации формулы IA-1, соединения могут иметь формулу IA1а, формулу IA-1b, формулу 1А-1с, формулу IA-1d, формулу IA-1е или формулу IA-1f:
- 7 036711
В других вариантах реализации соединений формулы IA соединение имеет формулу IA-2
В других вариантах реализации соединений формулы IA соединение имеет формулу IA-3
В других вариантах реализации соединений формулы IA соединение имеет формулу IA-4
В других вариантах реализации соединений формулы IA соединение имеет формулу IA-5
- 8 036711
В других вариантах реализации соединений формулы IA соединение имеет формулу IA-6
В других вариантах реализации соединений формулы IA соединение имеет формулу IA-7
В дополнительном варианте реализации соединений формулы IA соединение имеет формулу IA-9
В другом варианте реализации соединений формулы IA соединение имеет формулу IA-11
В одном варианте реализации настоящего изобретения также раскрыты соединения формулы IB
- 9 036711
и их фармацевтически приемлемые соли, где R, L, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2 и Y4 такие, как определено выше для формулы I.
В одном варианте реализации соединений формулы IB X4 представляет собой CR1R2.
В другом варианте реализации соединений формулы IB X1 представляет собой О и X4 представляет собой CR1R2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения формулы IB могут иметь формулу IB-1
В других вариантах реализации соединений формулы IB соединение также может иметь формулу IB-3
В других вариантах реализации соединений формулы IB соединение имеет формулу (IB-4)
В некоторых вариантах реализации формулы (I) X1 представляет собой О. В другом варианте реализации X1 представляет собой О и X2 представляет собой CR1R2. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, и X3 представляет собой CR1 R2. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CR1R2, и X4 представляет собой CR1R2 В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CR1R2, X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CR1R2, X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CR1R2, X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1 и Y4
- 10 036711 представляет собой CR1. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, и Y2 представляет собой С. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CR'R2'. X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, и L представляет собой -С(О)-. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, и L представляет собой -С(О)(CR1R2)m-. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)(CR1R2)m-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)(CR1R2)m-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, и L представляет собой -С(О)(CR1R2)mO-. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)(CR1R2)mO-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)(CR1R2)mO-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, и Y3 представляет собой С. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, и Y4 представляет собой CR1. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой CR1, и Y2 представляет собой CR1. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой CR1, и L представляет собой -С(О)-. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -С(О)-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой CR1, и L представляет собой -С(О)(CR1R2)m-. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -С (О) (CR1R2)m-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой CR1, L представля- 11 036711 ет собой -C(O)(CR1R2)m-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой CR1, и L представляет собой -С(О)(CR1R2)mO-. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -С(О)(CR1R2)mO-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CyR2'. X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -C(O)(CR1R2)mO-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, и Y1 представляет собой N. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, и Y3 представляет собой CR1. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, и Y4 представляет собой CR1. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, и Y2 представляет собой С. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, и L представляет собой -С(О)-. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, L представляет собой С(О)-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, и L представляет собой -С(О)(CR1R2)m-. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)(CR1R2)m-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)(CR1R2)m-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, и L представляет собой -С(О)(CR1R2)mO-. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)(CR1R2)mO-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)(CR1R2)mO-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой CR1, и L представляет собой -С(О)(CR1R2)-. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -С(О)(CR1R2)m-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N1, Y3 пред- 12 036711 ставляет собой С, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой
-C(O)(CR1R2)m-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CR1'R2', X4 представляет собой CR'R2. Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой CR1, и L представляет собой -C(O)(CR1R2)mO-. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CR1'R2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -C(O)(CR1R2)mO-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой CR1, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -C(O)(CR1R2)mO-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, и Y4 представляет собой N. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CR1'R2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, и Y2 представляет собой С. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CR1'R2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой С, и L представляет собой -С(О)-. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой С, и L представляет собой -С(О)(CR1R2)m-. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)(CR1R2)m-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)(CR1R2)m-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой С, и L представляет собой -С(О)(CR1R2)mO-. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)(CR1R2)mO-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CR1'R2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)(CR1R2)mO-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, и Y4 представляет собой N. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CR1'R2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, и Y2 представляет собой CR1. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой CR1, и L представляет собой -С(О)-. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -С(О)-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте
- 13 036711 реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой
N, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -С(О)-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой CR1, и L представляет собой -С(О)(CR1R2)m-. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -С (О) (CR1R2)m-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CR1'R2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -С(ОχCR1R2)m-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой CR1, и L представляет собой -С(О)(CR1R2)mO-. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -С (О) (CR1R2)mO-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой CR1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -С(О)(CR1R2)mO-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, и Y4 представляет собой N. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, и Y2 представляет собой С. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой С, и L представляет собой -С(О)-. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой С, и L представляет собой -С(О)(CR1R2)m-. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)(CR1R2)m-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N1, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)(CR1R2)m-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой С, и L представляет собой -С(О)(CR1R2)mO-. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой С, L представляет собой -C(О)(CR1R2)mO-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-aлкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой CR1, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой С, L представляет собой -С(О)(CR1R2)mO-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мости- 14 036711 кового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой С, и Y4 представляет собой N. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CR1R2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, и Y2 представляет собой CR1. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CR1'R2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой CR1, и L представляет собой -С(О)-. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CR1'R2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -С(О)-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CR1'R2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -С(О)-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой CR1, и L представляет собой -С(О)(CR1R2)m-. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -С(О)(CR1R2)m-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N1, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -С(О)(CR1R2)m-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой CR1, и L представляет собой -С(О)(CR1R2)mO-. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -С(О)(CR1R2)mO-, и R1 представляет собой Н или -C1-C6-алкил. В другом варианте реализации X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2, X3 представляет собой CRrR2', X4 представляет собой CR1R2, Y1 представляет собой N, Y3 представляет собой С, Y4 представляет собой N, Y2 представляет собой CR1, L представляет собой -С(О)(CR1R2)mO-, и R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах реализации формулы (I) X2 представляет собой CR1R2; R1 представляет собой -Н или -C1-C6-алкил; и R2 представляет собой -Н, -R3, арил или -C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из оксо, -OR3, и -NR3R4.
В некоторых вариантах реализации формулы (I) X3 представляет собой CR1 R2; R1 представляет собой -Н, или -C1-C6-алкил; и R2 представляет собой -Н, гетероциклил или -C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, арила и -OR3.
В некоторых вариантах реализации формулы (I) R1 и R2 объединяются с атомом, к которому они оба присоединены, с образованием спироцикла. В другом варианте реализации R1 и R2 объединяются с атомом, к которому они оба присоединены, с образованием спирогетероцикла. В другом варианте реализации R1 и R2 объединяются с атомом, к которому они оба присоединены, с образованием спироциклоалкенила.
В некоторых вариантах реализации формулы (I) R1 и R2, когда находятся на смежных атомах, объединяются с образованием гетероцикла. В другом варианте реализации R1 и R2, когда находятся на смежных атомах, объединяются с образованием циклоалкила. В еще одном варианте реализации R1 и R2, когда находятся на смежных атомах, объединяются с образованием циклоалкенила. В другом варианте реализации R1 и R2, когда находятся на смежных атомах, объединяются с образованиемп арила. В еще одном варианте реализации R1 и R2, когда находятся на смежных атомах, объединяются с образованием гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О.
В некоторых вариантах реализации формулы (I) R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкила. В другом варианте реализации R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием мостикового циклоалкенила. В еще одном варианте реализации R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, объединяются с образованием гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах реализации формулы (I) R1 и R2 объединяются с атомом углерода, к кото- 15 036711 рому они оба присоединены, с образованием спироцикла. В другом варианте реализации R1 и R2 объединяются с атомом углерода, к которому они оба присоединены, с образованием спирогетероцикла. В еще одном варианте реализации R1 и R2 объединяются с атомом углерода, к которому они оба присоединены, с образованием спироциклоалкенила.
В некоторых вариантах реализации формулы (I) R1 и R2 объединяются с R1 или R2 на смежных атомах с образованием гетероцикла. В другом варианте реализации R1 и R2 объединяются с R1 или R2 на смежных атомах с образованием циклоалкила. В еще одном варианте реализации R1 и R2 объединяются с R1 или R2 на смежных атомах с образованиемп арила. В другом варианте реализации R1 и R2 объединяются с R1 или R2 на смежных атомах с образованием гетероарила, содержащего 1 -5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р или О. В другом варианте реализации R1 и R2 объединяются с R1 или R2 на смежных атомах с образованием циклоалкенила.
В некоторых вариантах реализации формулы (I) R1 и R2 объединяются с R1 или R2 на несмежных атомах с образованием мостикового циклоалкила. В другом варианте реализации R1 и R2 объединяются с R1 или R2 на несмежных атомах с образованием мостикового гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах реализации формулы (I) n имеет значение от 1 до 6. В другом варианте реализации n имеет значение от 0 до 5. В еще одном варианте реализации n имеет значение от 0 до 4. В еще одном варианте реализации n имеет значение от 1 до 4. В другом варианте реализации n имеет значение от 0 до 3. В еще одном варианте реализации n имеет значение от 0 до 2. В еще одном варианте реализации n равен 0 или 1. В другом варианте реализации n равен 1 или 2.
В некоторых вариантах реализации формулы (I) m имеет значение от 1 до 6. В другом варианте реализации m имеет значение от 1 до 5. В еще одном варианте реализации m имеет значение от 1 до 4. В еще одном варианте реализации m имеет значение от 1 до 3. В другом варианте реализации m равен 1 или 2. В еще одном варианте реализации m равен 2 или 3. В еще одном варианте реализации m имеет значение от 2 до 4.
В некоторых вариантах реализации формулы (I) X4, X2 и X1 не являются все одновременно CR1R2.
В некоторых вариантах реализации формулы (I) X1 представляет собой О, X2 представляет собой CR1R2 и X4 представляет собой CR1R2. В другом варианте реализации X2 представляет собой C=O, X4 представляет собой C=O и X1 представляет собой CR1R2. В еще одном варианте реализации X1 представляет собой NR3, X2 представляет собой C=O и X4 представляет собой CR1R2.
В иллюстративном варианте реализации соединение формулы I представляет собой:
- (2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-N-гидрокси2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-метил-2-(пиридин-2-ил)пропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(2, 6-диметилбензоил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
N-гидрокси-4-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)-N-гидрокси2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(3-(пропиламино)бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(3-(диметиламино)бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)-N-гидрокси2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
трет-бутил-7-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-5-окса-2азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;
трет-бутил-7-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5- 16 036711 тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-4-карбонил)-5-тиа-2азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат 5,5-диоксид;
(S)-Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5 тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(R)-Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5 тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(R)-Ы-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-бензоил-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-пивалоил-2,3,4,5тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-ацетил-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-формил-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
трет-бутил-3-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-ЗНспиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат;
N-гидрокси-4-(8-азаспиро[4.5]декан-2-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
трет-бутил-8-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-4-карбонил)-2азаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат;
Ы-гидрокси-4-(2-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
трет-бутил-6-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-2азаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат;
N-гидрокси-4-(2-азаспиро[4.4]нонан-6-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(ЗН-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-3карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
- 17 036711 трет-бутил-2-(8-( гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-2Нспиро[бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат;
Ы-гидрокси-4-(2Н-спиро[бензофуран-3,4'-пиперидин]-2карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
трет-бутил-3-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-4-карбонил)-2,3дигидроспиро [инден-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат;
4-(2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-3-карбонил)-Nгидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид трет-бутил-9-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-3азаспиро[5.5]ундекан-3-карбоксилат;
трет-бутил-2-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-8азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат;
Ы-гидрокси-4-(3-азаспиро[5.5]ундекан-9-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(5-азаспиро[2.5]октан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
N-гидрокси-4-(5-азаспиро[2.4]гептан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(6-азаспиро[2.5]октан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
трет-бутил-1-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-4-карбонил)- 6азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат;
(R)-Ы-гидрокси-2-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(R)-4-формил-Ы-гидрокси-2-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(R)-4-ацетил-Ы-гидрокси-2-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-ацетил-Ы-гидрокси-2-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
- 18 036711 (S)-Ы-гидрокси-2-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-формил-М-гидрокси-2-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
N-гидрокси-З,З-диметил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-ацетил-Ы-гидрокси-3,З-диметил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(R)-4-ацетил-М-гидрокси-3-изопропил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(R)-Ы-гидрокси-3-изопропил-4-(1-метилциклобутан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-4-ацетил-М-гидрокси-3-изопропил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-3-изопропил-4-(1-метилциклобутан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(R)-4-формил-М-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(R)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(R)-4-ацетил-М-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонил)-Nгидрокси-З-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-(1-метоксициклопентан-1-карбонил)-3-метил· 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(3S)-4-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-З-карбонил)-Nгидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-(1-метоксициклобутан-1-карбонил)-3-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
- 19 036711 (S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(З-метилоксетан-З-карбонил) 2, 3, 4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(оксетан-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо [ f] [1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-(1,1-диоксидотиетан-З-карбонил)-N-гидрокси-З-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-(1-метоксициклопропан-1-карбонил)-3-метил· 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-(2-метокси-2-метилпропаноил)-3-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-(4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил) 3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-(1-метоксициклогексан-1-карбонил)-3-метил· 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(3S)-4-(8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)-N-гидрокси-З метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(3S)-4-(2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-Nгидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-4-формил-М-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-ацетил-М-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-(1-ацетилпиперидин-4-карбонил)-N-гидрокси-З-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(3S)-4-(1-ацетилпирролидин-З-карбонил)-N-гидрокси-З-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(R)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-карбоксамид;
- 20 036711 (R)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил) 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил) 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-карбоксамид;
4-(циклогексанкарбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидропиридо[2,3 — f] [1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(циклогексанкарбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидропиридо[3,2 — f] [1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(циклогексанкарбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(4-метоксибензоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(4-метоксибензоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-карбоксамид;
N-гидрокси-4-(2-(4-метоксифенил)ацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
N-гидрокси-4-(2-(4-метоксифенил)ацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(4-(трифторметил)бензоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1Н-индол-5-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-фенилциклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-(4-метоксифенокси)ацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(4-(дифторметокси)бензоил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(4-феноксибензоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(2,З-дигидробензофуран-5-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
- 21 036711
4-(2,4-диметоксибензоил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-метил-б-оксо-1,6-дигидропиридин-Зкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-8карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(бензофуран-5-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(4-морфолинобензоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(циклопропанкарбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(циклобутанкарбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-метилциклогексан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-фенилбутаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(2-циклогексил-2-фенилацетил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-карбонил)-Nгидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Ы-гидрокси-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-(2-фенилпропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(R)-Ы-гидрокси-4-(2-фенилпропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(3-фенилпропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)ацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(2-(1,1-диоксидотиоморфолино)пропаноил)-N-гидрокси2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-(4-(трифторметил)фенил)ацетил)-2,3,4,5- 22 036711 тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
N-гидрокси-4-(2-(2-феноксифенил)ацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(2-(3-хлорфенокси)ацетил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
N-гидрокси-4-(4,4,4-трифторбутаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(циклопентанкарбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-изобутирил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
N-гидрокси-4-(2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)ацетил) 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
N-гидрокси-4-(2-(2-метилтиазол-4-ил)ацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(2-(1,1-диоксидотиоморфолино)ацетил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5 тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
N-гидрокси-4-(2-морфолиноацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
N-гидрокси-4-(2-метокси-2-фенилацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(2-(4-фторфенил)пропаноил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
N-гидрокси-4-(3-фенилбутаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
N-гидрокси-4-(2-феноксипропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(1-ацетилпиперидин-З-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
N-гидрокси-4-(2-феноксибутаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
N-гидрокси-4-(2-фенилциклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
N-гидрокси-4-(2-(2-оксо-З-(трифторметил)пиридин-1 (2Н)- 23 036711 ил)ацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-изобутоксиацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(4,4-дифторциклогексан-1-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(Ы-метил-N-(метилсульфонил)глицил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-(2,2-диметилциклопропан-1-карбонил)-N-гидрокси2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(3,З-дифторциклобутан-1-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо [ f] [1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(2-циклопропилацетил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(3-гидроксипропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-гидроксициклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетил)-N-гидрокси2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-(3-метоксифенил)-2-метилпропаноил)-2,3,4,5 тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(2-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропаноил)-N-гидрокси· 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(2-циклогексил-2-метилпропаноил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(2-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпропаноил)-N-гидрокси2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропаноил)-N-гидрокси2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-метил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)пропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-метил-2-(нафталин-2-ил)пропаноил)-2,3,4,5- 24 036711 тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-(2-метоксифенил)-2-метилпропаноил)-2,3,4,5 тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-метил-2-(пиридин-3-ил)пропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропаноил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(2-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилпропаноил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-метил-2-(тиофен-2-ил)пропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(3-(4-метоксифенил)-2-фенилпропаноил)-2,3,4,5 тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-(5-метил-1Н-тетразол-1-ил)-2-фенилацетил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-фенил-2-(1Н-тетразол-1-ил)ацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-фенил-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)ацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-гидрокси-3-метил-2-фенилбутаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-фенилацетил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-фенил-2-(2,2,2-трифторэтокси)ацетил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(2-(трет-бутокси)-2-фенилацетил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-фенил-2-(1Н-пиразол-1-ил)ацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-метокси-2-фенилпропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-фенокси-2-фенилацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-(2-оксопиперидин-1-ил)-2-фенилацетил)- 25 036711
2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-метил-2-фенилпропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-(4-изобутоксифенил)-2-метилпропаноил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонил)-Nгидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Ы-гидрокси-4-(4-метоксициклогексан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-(пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(4-фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-(пиридин-3-ил)пропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(4-метокси-2-(пиридин-2-ил)бутаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(3,З-дифторциклопентан-1-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-метилциклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-(метоксиметил)циклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(1-((1Н-имидазол-1-ил)метил)циклопропан-1-карбонил)-Nгидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Ы-гидрокси-4-(1-(метоксиметил)циклопропан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-метил-З-фенилпропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(1-ацетилпирролидин-З-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-метилциклопентан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-(2-(трифторметил)фенил)циклопропан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
- 26 036711
N-гидрокси-4-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
N-гидрокси-4-(1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-фенилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(1-бензилциклопропан-1-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-метоксициклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-(фенилсульфонил)циклопропан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4- (1-(4-фторфенил)циклопропан-1-карбонил)-N-гидрокси2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(1-(4-хлорфенил)циклопропан-1-карбонил)-N-гидрокси2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-(4-метоксифенил)циклопропан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(1-(3-хлорфенил)циклопропан-1-карбонил)-N-гидрокси2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(1-(2-хлорфенил)циклопропан-1-карбонил)-N-гидрокси2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-(3-метоксифенил)циклопропан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-(пиридин-4-ил)циклопропан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-(пиразин-2-ил)циклопропан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-феноксициклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(1-( (1Н-пиразол-1-ил)метил)циклопропан-1-карбонил)-Nгидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
- 27 036711
Ы-гидрокси-4-(1-(тиофен-2-ил)циклопропан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(оксетан-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(З-метилоксетан-З-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-6,7,8,9тетрагидропиразино[2,3 — f] [1,4]оксазепин-3-карбоксамид;
8-(циклогексанкарбонил)-N-гидрокси-б,7,8,9тетрагидропиразино[2,3 — f] [1,4]оксазепин-3-карбоксамид;
(R)-М-гидрокси-2-изопропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(R)-М-гидрокси-2-изопропил-4-(1-метилциклобутан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(R)-4-формил-М-гидрокси-2-изопропил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(R)-Ы-гидрокси-2-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(R)-Ы-гидрокси-2-(метоксиметил)-4-(1-метилциклобутан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(R)-4-формил-Ы-гидрокси-2-(метоксиметил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-2-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-2-(метоксиметил)-4-(1-метилциклобутан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-4-формил-Ы-гидрокси-2-(метоксиметил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(R)-Ы-гидрокси-2-фенил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил) 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
- 28 036711 (R)-Ы-гидрокси-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2-фенил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(R)-4-формил-М-гидрокси-2-фенил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-2-фенил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2-фенил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-формил-М-гидрокси-2-фенил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(R)-Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-3(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(R)-Ы-гидрокси-4-(оксетан-3-карбонил)-3-(трифторметил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-4,5-дигидро2Н-спиро[бензо[f][1,4]оксазепин-3,1'-циклопропан]-8-карбоксамид (S)-3-этил-М-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-3-изопропил-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)ацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-3-изопропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-((Is,4R)-4-метоксициклогексан-1-карбонил) 3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-((lr,4S)-4-метоксициклогексан-1-карбонил) 3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-(1-формилпиперидин-4-карбонил)-N-гидрокси-З-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-(3-(метоксиметил)оксетан-3-карбонил)-3метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
- 29 036711 (S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((S)-тетрагидро-2Н-пиран-3карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((R)-тетрагидрофуран-3-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((S)-тетрагидрофуран-3-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)ацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-(4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-4-(З-этилоксетан-З-карбонил)-N-гидрокси-З-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-(3-(4-фторфенокси)пропаноил)-N-гидрокси-З-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-N-гидрокси-3-метил-4-( (Is,4R)-4(трифторметокси)циклогексан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-N-гидрокси-3-метил-4-((lr,4S)-4(трифторметокси)циклогексан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-((Is,3R)-З-метоксициклобутан-1-карбонил)3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-((lr,3S)-З-метоксициклобутан-1-карбонил)3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-(3-(бензилокси)циклобутан-1-карбонил)-N-гидрокси-Зметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(3S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)ацетил) 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-(циклогексанкарбонил)-Ы-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-(3-метоксипропаноил)-З-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-(4-фторбензоил)-Ы-гидрокси-3-метил-2,3,4,5- 30 036711 тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-и-гидрокси-3-метил-4-пропионил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-(циклопропанкарбонил)-Ы-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-(циклобутанкарбонил)-Ы-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-(циклопентанкарбонил)-Ы-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-и-гидрокси-4-изобутирил-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-(З-гидрокси-З-метилбутаноил)-3-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-(З-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)-3-метил· 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-(З-метокси-З-метилбутаноил)-3-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-N-гидрокси-Зметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(3S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(оксепан-4-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((S)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2 карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2 карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(3S)-Ы-гидрокси-4-(2-изопропилтетрагидрофуран-З-карбонил)3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(3S)-4-(5,5-диметилтетрагидрофуран-2-карбонил)-N-гидрокси3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(3S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(2-метилтетрагидрофуран-2карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(3S)-4 - ( (2R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)-Nгидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8- 31 036711 карбоксамид;
(3S)-4 - ( (2S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)-Nгидрокси-З-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-N-гидрокси-4-(1-(метоксиметил)циклобутан-1-карбонил)-3 метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-М-гидрокси-3-метил-4-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)пропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-N-гидрокси-4-(1-(метоксиметил)циклопропан-1-карбонил)3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-М-гидрокси-3-метил-4-((lr,3S)-З-феноксициклобутан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-М-гидрокси-3-метил-4-((Is,3R)-З-феноксициклобутан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-М-гидрокси-3-метил-4-((2R,3S)-2-метилтетрагидро-2Нпиран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-N-гидрокси-3-метил-4-(3-(2,2,2трифторэтокси) пропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-М-гидрокси-4-((2S,4S)-2-изопропилтетрагидро-2Н-пиран-4 карбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-4-бензоил-Ы-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропаноил)-N-гидрокси-Зметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4-(3-(4-фторфенил)-2,2-диметилпропаноил)-N-гидрокси-3метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-4- ( (S)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-Nгидрокси-З-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-4- ( (R)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-N- 32 036711 гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(R)-N-гидрокси-З-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-N-гидрокси-З-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-метоксициклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(З-этилоксетан-З-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-метил-1Н-пиррол-2-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-метил-1Н-индол-2-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)ацетил)-N-гидрокси2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
4-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы-гидрокси-4-(2-мезитилацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
Ы8-гидрокси-Ы2,N2-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-2,8дикарбоксамид;
(R)-Ы-гидрокси-5-изопропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(R)-Ы-гидрокси-5-изопропил-4-(оксетан-3-карбонил)-2,3,4,5 тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-5-изопропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8- 33 036711 карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-5-изопропил-4-(оксетан-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1, 4]оксазепин-8-карбоксамид;
(R)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(R)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[ f ][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(З-метилоксетан-З-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(оксетан-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-(3-(метоксиметил)оксетан-3-карбонил)-5метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-((S)-тетрагидро-2Н-пиран-3карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-((S)-тетрагидрофуран-3-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-((R)-тетрагидрофуран-3-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-((Is,4R)-4-метоксициклогексан-1-карбонил) 5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-((Ir,4S)-4-метоксициклогексан-1-карбонил) 5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-((R)-З-метилтетрагидрофуран-Зкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((S)-З-метилтетрагидрофуран-Зкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-3-бензил-Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид; или
Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид.
- 34 036711 карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-((S)-З-метилтетрагидрофуран-Зкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-((R)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-((S)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-4-(4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(2R,5R)-Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанобензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(2S,5S)-Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанобензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(2-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(2-метил-2-(пиридин-3ил)пропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-4-(1Н-бензо[d]имидазол-2-карбонил)-N-гидрокси-3-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((S)-тетрагидро-2Н-пиран-2карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-2карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((R)-З-метилтетрагидрофуран-Зкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
В иллюстративном варианте реализации соединение формулы I представляет собой: (R)-N-rugpoKси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-3-((трифторметокси)метил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид.
В другом варианте реализации настоящего изобретения соединения формулы I представляют собой энантиомеры. В некоторых вариантах реализации соединения представляют собой (S)-энантиомер. В других вариантах реализации соединения представляют собой (R)-энантиомер. В некоторых вариантах реализации (R)- или (S)-энантиомерная конфигурация может быть присвоена каждой молекуле. В других вариантах реализации (R)- или (S)-энантиомерная конфигурация не может быть присвоена молекулам, несмотря на энантиомерную очистку или разделение молекул. В других вариантах реализации соединения формулы I могут представлять собой (+) или (-) энантиомеры.
Следует понимать, что все изомерные формы включены в настоящее изобретение, включая их смеси. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может находиться в Е- или Z-конфигурации
- 35 036711 или цис- или транс-конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, указанный циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Также предполагается, что включены все таутомерные формы. В некоторых вариантах реализации цис- или транс-конфигурация может быть присвоена каждой молекуле. В других вариантах реализации цис- или транс-конфигурация не может быть присвоена молекулам, несмотря на химическую очистку или разделение диастереомеров.
Способы синтеза раскрытых соединений
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены при помощи ряда способов, включая стандартную химию. Подходящие пути синтеза изображены на схемах, приведенных ниже.
Соединения формулы I могут быть получены при помощи способов, известных в области органического синтеза, как частично изложено при помощи следующих схем синтеза и примеров. На схемах, опи санных ниже, очевидно, что использованы защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп там, где это необходимо, в соответствии с общими принципами или химической структурой. Защитные группы используют в соответствии со стандартными способами органического синтеза (Т. W. Greene и P. G. М. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, третье издание, Wiley, New York 1999). Такие группы удаляют на удобной стадии синтеза соединения при помощи способов, которые очевидны специалистам в данной области. Процессы отбора, а также условия реакций и порядок их проведения должны соответствовать получению соединений формулы I.
Специалистам в данной области будет понятно, если в соединениях формулы I содержится стереоцентр. Соответственно, в настоящее изобретение включены оба возможных стереоизомера (если не указано в синтезе) и включены не только рацемические соединения, но и отдельные энантиомеры и/или диастереомеры. Когда желательно, чтобы соединение находилось в форме единичного энантиомера или диастереомера, оно может быть получено путем стереоспецифичного синтеза или путем разделения конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного вещества может быть осуществлено при помощи любого подходящего способа, известного в данной области. См., например, Stereochemistry of Organic Compounds авторов E. L. Eliel, S. H. Wilen и L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены из исходных веществ, дос тупных из коммерческих источников, или синтезированы при помощи известных органических, неорганических и/или ферментативных процессов.
Получение соединений
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены при помощи ряда способов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы при помощи способов, описанных ниже, а также способов синтеза, известных в области синтетической органической химии или их вариаций, которые будут очевидны специалистам в данной области. Такие способы включают способы, описанные ниже, но не ограничиваются ими. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы путем следования стадиям, обозначенным на Общих схемах 1, 2, 3, 4 и 5, которые включают различные последовательности сборки промежуточных соединений 2а, 2b, 2c, 2d, 2е, 2f, 2g, 2h, 2i, 2j, 2k, 2m, 2n, 2o, 2p, 2q, 2r, 2s, 2t, 2u, 2v, 2w, 2x, 2y, 2z, 2aa, 2bb и 2сс. Исходные вещества либо доступны из коммерческих источников, либо получены при помощи известных методик, приведенных в литературных источниках или проиллюстрированных в настоящем документе.
Схема 1. Общий синтез сложных эфиров, тиоэфиров или сульфонов, описанных в настоящем документе.
где L, R, R1, R2, R1', R2', Y1 и Y2 такие, как определено для формулы (I).
Общий путь получения целевых молекул формулы (I) с использованием промежуточных соедине- 36 036711 ний 2а, 2b, 2c, 2d и 2е обозначен на Общей схеме 1. Нуклеофильное присоединение спирта 2b к Промежуточному соединению 2a с использованием основания, например, карбоната калия (K2CO3), в растворителе, например ацетонитриле (MeCN), приводит к получению Промежуточного соединения 2с. Циклизация Промежуточного соединения 2с в присутствии каталитического количества металлического катализатора, например йодида меди (CuI), ацетата палладия (Pd(OAc)2) и т.д., и основания, например карбоната калия (K2CO3), в растворителе, например изопропаноле (i-PrOH), необязательно при повышенной температуре приводит к получению Промежуточного соединения 2d. Ацилирование Промежуточного соединения 2d с ацилгалогенидом в присутствии основания, например гидрида натрия (NaH), и необязательно при повышенных температурах приводит к получению Промежуточного соединения 2е. В качестве альтернативы, сочетание карбоновой кислоты с Промежуточным соединением 2d в стандартных условиях реакции сочетания с применением реагента сочетания, например 1-[бис(диметиламино)метилен] -1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния3 -оксид-гексафторфосфата (HATU) или O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония-гексафторфосфата (HBTU), и основания, например триэтиламина или N,N-диизопропилэтиламина (DIPEA), в растворителе, например дихлорметане или ДМФА, приводит к получению Промежуточного соединения 2е. Промежуточное соединение 2е также может быть получено путем проведения реакции между 2d и карбоновой кислотой и активирующим агентом, например хлоридом 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMTMM), в растворителе, например диметилформамиде (ДМФА). Обработка Промежуточного соединения 2е гидроксиламином и основанием, например водным раствором гидроксида натрия (вод. NaOH) в растворителе, например тетрагидрофуране (ТГФ) и/или метаноле (МеОН), приводит к получению соединений формулы (I).
Схема 2. Общий синтез амидов, описанных в настоящем документе.
где L, R, R1 и R2' такие, как определено для формулы (I).
Общий путь получения целевых молекул формулы (I) с использованием промежуточных соединений 2f, 2g, 2h, 2i, 2j и 2k обозначен на Общей схеме 2. Нуклеофильное присоединение амина 2g к Промежуточному соединению 2f с использованием основания, например N,N-диизопропилэтиламина (DIEA), и в растворителе, например MeCN, дихлорметане (ДХМ) или ДМФА, приводит к получению Промежуточного соединения 2h. Защита аминной группы в промежуточном соединении 2h при помощи обычной кислото-неустойчивой защитной группы (например, трет-бутоксикарбонила (Boc)) с использованием алкилхлорида и 4-диметиламинопиридина (DMAP), в растворителе, например ДХМ или тетрагидрофуране (ТГФ), с последующим гидрованием в присутствии металлического катализатора, например палладиевого катализатора на углеродном носителе, и газообразного водорода (Н2) в растворителе, например ДХМ, приводит к получению Промежуточного соединения 2i. Циклизация Промежуточного соединения 2i в присутствии основания, например карбоната калия (K2CO3), и в растворителе, например изопропаноле (i-PrOH), необязательно при повышенной температуре приводит к получению Промежуточного соединения 2j. Ацилирование Промежуточного соединения 2j с ацилгалогенидом в присутствии основания, например гидрида натрия (NaH), и необязательно при повышенных температурах приводит к получению Промежуточного соединения 2k. В качестве альтернативы, сочетание карбоновой кислоты с Промежуточным соединением 2j в стандартных условиях сочетания с применением реагента сочетания, например 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния3-оксид гексафторфосфата (HATU) или О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония-гексафторфосфата (HBTU), и основания, например триэтиламина или N,N-диизопропилэтиламина (DIPEA), в растворителе, например дихлорметане или ДМФА приводит к получению Промежуточного соединения 2k. Промежуточное соединение 2k также может быть получено путем проведения реакции между 2j и карбоновой кислотой и активирующим агентом, например хлоридом 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMTMM), в растворителе, например диметилформамиде (ДМФА). Обработка Промежуточного соединения 2k гидроксиламином и основанием, например водным раствором гидроксида натрия (вод. NaOH) в растворителе,
- 37 036711 например тетрагидрофуране (ТГФ) и/или метаноле (МеОН), приводит к получению соединений формулы (I).
Схема 3. Общий синтез сульфонамидов, описанных в настоящем документе.
где L, R, R1 и R2 такие, как определено в формуле (I).
Общий путь получения целевых молекул формулы (I) с использованием промежуточных соединений 2m, 2n, 2o, 2p и 2q обозначен на Общей схеме 3. Сульфонилирование спирта 2n с Промежуточным соединением 2m в присутствии оксида металла, например MgO, и в растворителе, например ТГФ и или воде (H2O), приводит к получению Промежуточного соединения 2o. Циклизация Промежуточного соединения 2o в присутствии основания, например метоксида натрия (NaOMe), и в растворителе, например метаноле (МеОН), i-PrOH и т.д., приводит к получению Промежуточного соединения 2р. Ацилирование Промежуточного соединения 2р с ацилгалогенидом в присутствии основания, например гидрида натрия (NaH), и необязательно при повышенных температурах приводит к получению Промежуточного соединения 2q. В качестве альтернативы, сочетание карбоновой кислоты с Промежуточным соединением 2р в стандартных условиях сочетания с применением реагента сочетания, например 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния3-оксид-гексафторфосфата (HATU) или О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония-гексафторфосфата (HBTU), и основания, например триэтиламина или N,N-диизопропилэтиламина (DIPEA), в растворителе, например дихлорметане или ДМФА приводит к получению Промежуточного соединения 2q. Промежуточное соединение 2q также может быть получено путем проведения реакции между 2р и карбоновой кислотой и активирующим агентом, например хлоридом 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMTMM), в растворителе, например диметилформамиде (ДМФА). Обработка Промежуточного соединения 2q гидроксиламином и основанием, например водным раствором гидроксида натрия (вод. NaOH), в растворителе, например тетрагидрофуране (ТГФ) и/или метаноле (МеОН), приводит к получению соединений формулы (I).
Схема 4. Общий синтез амидов, описанных в настоящем документе.
где L, R, R1 и R2 такие, как определено для формулы (I).
Общий путь получения целевых молекул формулы (I) с использованием промежуточных соединений 2r, 2s, 2t, 2u и 2v обозначен на Общей схеме 4. Промежуточное соединение 2t может быть получено путем алкилирования 2s с фенолом 2r с использованием реагента Мицунобу (например, диэтилазодикарбоксилата (DEAD) или диизопропилазодикарбоксилата (DIAD)) и трифенилфосфина в растворителе, на- 38 036711 пример тетрагидрофуране (ТГФ), дихлорметане (ДХМ). Снятие защиты с промежуточного соединения 2t при помощи сильной кислоты, такой как трифторуксусная кислота (ТФУ) в растворителе, например дихлорметане (ДХМ), с последующей циклизацией в присутствии основания, например триэтиламина (Et3N), и необязательно в растворителе, например ТГФ, МеОН и т.д., при повышенной температуре приводит к получению Промежуточного соединения 2u. Ацилирование Промежуточного соединения 2u с ацилгалогенидом в присутствии основания, например гидрида натрия (NaH), и необязательно при повышенных температурах приводит к получению Промежуточного соединения 2v. В качестве альтернативы, сочетание карбоновой кислоты с Промежуточным соединением 2u в стандартных условиях сочетания с применением реагента сочетания, например 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния3-оксид-гексафторфосфата (HATU) или О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония-гексафторфосфата (HBTU), и основания, например триэтиламина или N,N-диизопропилэтиламина (DIPEA), в растворителе, например дихлорметане или ДМФА, приводит к получению Промежуточного соединения 2v. Промежуточное соединение 2v также может быть получено путем проведения реакции между 2u и карбоновой кислотой и активирующим агентом, например хлоридом 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2ил)-4-метилморфолиния (DMTMM), в растворителе, например диметилформамиде (ДМФА). Обработка Промежуточного соединения 2v гидроксиламином и основанием, например водным раствором гидроксида натрия (вод. NaOH) в растворителе, например тетрагидрофуране (ТГФ) и/или метаноле (МеОН), приводит к получению соединений формулы (I).
Схема 5. Общий синтез хиральных соединений, описанных в настоящем документе.
где L, R, R1' и R2' такие, как определено в формуле (I).
Общий путь получения целевых молекул формулы (I) с использованием промежуточных соединений 2w, 2х, 2у, 2z, 2aa, 2bb и 2сс обозначен на Общей схеме 5. Алкилирование фенола 2w с Промежуточным соединением 2x с использованием йодида калия (KI) и основания, например карбоната калия (K2CO3), в растворителе, например MeCN, ТГФ и т.д., приводит к получению Промежуточного соединения 2у. Снятие защиты с Промежуточного соединения 2у при помощи сильной кислоты, такой как трифторуксусная кислота (ТФУ), в растворителе, например дихлорметане (ДХМ) с последующей циклизацией путем внутримолекулярного восстановительного аминирования в присутствии борогидрида натрия или цианоборогидрида натрия в растворителе, например ТГФ, МеОН и т.д., приводит к получению Промежуточного соединения 2z. Защита аминной группы в промежуточном соединении 2z при помощи обычной кислото-неустойчивой защитной группы (например, трет-бутоксикарбонила (Boc)) с использованием алкилхлорида и необязательно 4-DMAP в растворителе например ДХМ или тетрагидрофуране (ТГФ), с последующим карбонилированием в присутствии металлического катализатора, например дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П), и газообразной моноокиси углерода (СО) в растворителе, например ДХМ, приводит к получению Промежуточного соединения 2аа. Снятие защиты с промежуточного соединения 2аа при помощи сильной кислоты, такой как трифторуксусная кислота (ТФУ), в растворителе, например дихлорметане (ДХМ), приводит к получению Промежуточного соединения 2bb. Ацилирование Промежуточного соединения 2bb с ацилгалогенидом в присутствии основания, например гидрида натрия (NaH), и необязательно при повышенных температурах приводит к получению Промежуточного соединения 2сс. В качестве альтернативы, сочетание карбоновой кислоты с Промежуточным соединением 2bb в стандартных условиях сочетания с применением реагента сочетания, например 1[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния3-оксид-гексафторфосфата (HATU) или О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония-гексафторфосфата (HBTU), и основания, например триэтиламина или N,N-диизопропилэтиламина (DIPEA), в растворителе, например дихлорметане или ДМФА приводит к получению Промежуточного соединения 2сс. Промежуточное соединение 2сс также может быть получено путем проведения реакции между 2bb и карбоновой кислотой и активирующим агентом, например хлоридом 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMTMM), в растворителе, например диметилформамиде (ДМФА). Обработка Промежуточного соединения 2сс гид- 39 036711 роксиламином и основанием, например водным раствором гидроксида натрия (вод. NaOH), в растворителе, например тетрагидрофуране (ТГФ) и/или метаноле (МеОН), приводит к получению соединений формулы (I). Способы применения раскрытых соединений Настоящее изобретение относится к композициям, способным модулировать активность (например, ингибировать) HDAC, например HDAC6. Также настоящее изобретение относится к терапевтическому применению таких соединений.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения для лечения или предотвращения заболевания, связанного с модуляцией HDAC6. В некоторых вариантах реализации указанное заболевание представляет собой раковое заболевание, нейродегенеративное заболевание, нарушение нервно-психического развития, воспалительное или аутоиммунное заболевание, инфекцию, нарушение метаболизма, гематологическое заболевание или сердечнососудистое заболевание. В некоторых вариантах реализации указанное соединение ингибирует гистондеацетилазу. В другом варианте реализации указанное соединение ингибирует цинкзависимую гистондеацетилазу. В другом варианте реализации указанное соединение ингибирует изоферментную цинк-зависимую гистондеацетилазу HDAC6.
В некоторых вариантах реализации указанное соединение ингибирует гистондеацетилазу. В другом варианте реализации указанное соединение ингибирует цинк-зависимую гистондеацетилазу. В другом варианте реализации указанное соединение ингибирует изоферментную цинк-зависимую гистондеацетилазу HDAC6.
Раскрытое в настоящем документе соединение можно вводить в эффективных количествах для лечения или предотвращения нарушения и/или предотвращения его развития у субъектов.
Введение раскрытых в настоящем документе соединений можно осуществлять при помощи любого способа введения терапевтических агентов. Такие способы включают системное или местное введение, например пероральный, назальный, парентеральный, чрескожный, подкожный, вагинальный, буккальный, ректальный или местный способы введения.
В зависимости от способа введения, раскрытые композиции могут находиться в твердой, полутвердой или жидкой лекарственной форме, такой как, например, лекарственные формы для инъекций, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы с замедленным высвобождением, эликсиры, настойки, эмульсии, сиропы, порошки, растворы, суспензии или подобные, иногда в единичных дозировках, и находятся в соответствии со стандартными фармацевтическими практиками. Сходным образом их также можно вводить во внутривенной (болюсной и инфузионной), интраперитонеальной, подкожной или внутримышечной форме, все из которых хорошо известны специалистам в области фармацевтики.
Иллюстративными фармацевтическими композициями являются таблетки и желатиновые капсулы, содержащие Соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, такой как а) разбавитель, например, очищенную воду, триглицеридные масла, такие как гидрогенизированное или частично гидрогенизированное растительное масло, или их смеси, кукурузное масло, оливковое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, рыбий жир, такой как ЕРА или DHA, или их сложные эфиры или триглицериды, или их смеси, омега-3 жирные кислоты или их производные, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, натрий, сахарин, глюкозу и/или глицин; б) смазывающее вещество, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также в) связующее вещество, например алюмосиликат магния, крахмальную пасту, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбонат магния, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, натуральные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, воски и/или поливинилпирролидон, если требуется; г) разрыхлитель, например крахмалы, агар, метилцеллюлозу, бентонит, ксантановую камедь, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси; д) абсорбент, краситель, ароматизатор и подсластитель; е) эмульгатор или диспергирующий агент, такой как Твин 80, Лабрасол, НРМС, DOSS, капроил 909, лабрафак, лабрафил, пецеол, транскутол, капмул МСМ, капмул PG-12, каптекс 355, гелуцир, витамин Е TGPS или другой приемлемый эмульгатор; и/или ж) агент, усиливающий абсорбцию соединения, такой как циклодекстрин, гидроксипропил- циклодекстрин, PEG400, PEG200.
Жидкие, особенно инъецируемые, композиции могут быть приготовлены, например, путем разбавления, диспергирования и т.д. Например, раскрытое в настоящем документе соединение растворяют или смешивают с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как, например, вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и подобными, с тем, чтобы таким образом сформировать изотонический раствор или суспензию для инъекций. Белки, такие как альбумин, хиломикронные частицы или сывороточные белки могут быть использованы для солюбилизации соединений, раскрытых в настоящем документе.
Соединения, раскрытые в настоящем документе, также могут быть составлены в форме суппозитория, который может быть приготовлен из жирных эмульсий или суспензий; с применением полиалкиленгликолей, таких как пропиленгликоль, в качестве носителя.
Соединения, раскрытые в настоящем документе, также могут быть введены в форме липосомных
- 40 036711 систем доставки, таких как малые моноламеллярные везикулы, крупные моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть составлены из ряда фосфолипидов, включая холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. В некоторых вариантах реализации пленку, состоящую из липидных компонентов, гидрируют водным раствором лекарственного средства с образованием липидного слоя, заключающего в себе лекарственное средство, как описано в патенте США № 5262564.
Соединения, раскрытые в настоящем документе, также могут быть доставлены в организм с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены соединения, раскрытые в настоящем документе. Указанные соединения также могут быть присоединены к растворимым полимерам, которые используют в качестве наводимого носителя лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтиласпанамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Более того, соединения, раскрытые в настоящем документе, могут быть присоединены к классу биоразлагаемых полимеров, которые подходят для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислоте, полиэпсилонкапролактону, полигидроксимасляной кислоте, полиортоэфирам, полиацеталям, полидигидропиранам, полицианоакрилатам и поперечно-сшитым или амфипатическим блок-сополимерам гидрогелей. В одном варианте реализации соединения, раскрытые в настоящем документе, не связаны с полимером, например полимером поликарбоновой кислоты или полиакрилатом, при помощи ковалентной связи.
Парентеральное введение путем инъекции в целом используют для подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций и инфузий. Лекарственные формы для инъекций могут быть приготовлены в обычных формах, либо в форме жидких растворов или суспензий, либо в твердых формах, подходящих для растворения в жидкости перед инъекцией.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Указанный фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно включать вспомогательное вещество, разбавитель или поверхностно-активное вещество.
Композиции могут быть приготовлены согласно общепринятым способам смешивания, гранулирования или покрытия оболочкой, соответственно, и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать от примерно 0,1% до примерно 99%, от примерно 5% до примерно 90% или от примерно 1% до примерно 20% раскрытого в настоящем документе соединения по массе или объему.
Режим дозирования с применением соединения, раскрытого в настоящем документе, выбирают, исходя из ряда факторов, включая тип, вид, возраст, массу тела, пол и медицинское состояние пациента, тяжести состояния, которое подвергают лечению, пути введения, почечной или печеночной функции пациента и конкретного раскрытого соединения, которое применяют. Лечащий врач или ветеринар, являющийся средним специалистом в своей области, сможет легко определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимого для предотвращения, противодействия или остановки прогрессирования патологического состояния.
Эффективные величины дозы соединений, раскрытых в настоящем документе, при применении для достижения указанных эффектов, варьируют от примерно 0,5 мг до примерно 5000 мг раскрытого соединения, необходимого для лечения состояния. Композиции для применения in vivo или in vitro могут содержать примерно 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 или 5000 мг соединения, раскрытого в настоящем документе, или в диапазоне от одного количества до другого количества в перечне доз. В одном варианте реализации композиции находятся в форме таблетки, на которую может быть нанесена риска.
Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, считают, что соединения согласно настоящему изобретению могут ингибировать HDAC, такие как HDAC6, путем взаимодействия с ионом цинка (Zn2+) на активном участке белка через группу гидроксамовой кислоты, связанную с ароматическим кольцом соединения. Связывание может предотвратить взаимодействие иона цинка с его естественными субстратами, что таким образом ингибирует фермент.
Примеры
Настоящее описание далее проиллюстрировано при помощи следующих примеров и примеров синтеза, которые не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение в объеме или сущности конкретными методиками, описанными в настоящем документе. Следует понимать, что примеры приведены в целях иллюстрирования конкретных вариантов реализации, и что не предполагается какоелибо ограничение объема настоящего изобретения указанными примерами. Также следует понимать, что можно прибегнуть к различным другим вариантам реализации, модификациям и эквивалентам указанных примеров, которые могут представиться специалистам в данной области, без отступления от сущности настоящего изобретения и/или объема охраны прилагаемой формулы изобретения.
Настоящее изобретение включает ряд уникальных признаков и преимуществ по сравнению с другими ингибиторами ферментов HDAC, например HDAC6. Например, в настоящее изобретение включен уникальный класс низкомолекулярных терапевтических агентов формулы I. Соединения были разрабо- 41 036711 таны с использованием информации о кристаллической структуре комплексов лиганд-белок HDAC, а также усовершенствованных компьютерных химических инструментов. Такие методики позволили разработать новые химические остовы, которые были улучшены в несколько раз для оптимизации ключевых средств распознавания между лигандом и рецептором, которые, как известно, необходимы для активности.
Определения, использованные в следующих примерах и других частях настоящего документа: Boc: трет-бутоксикарбонил
ВОР: (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат
CCl4: тетрахлорметан
CDCl3: дейтерированный хлороформ
CH2Cl2: метиленхлорид, дихлорметан
СО (газ): газообразный монооксид углерода
Cs2CO3: карбонат цезия
CuI: йодид меди (I)
DIEA: диизопропилэтиламин
ДМА: диметилацетамид
DMC: 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния хлорид
ДМФА: N,N-диметилформамид
ДМСО: диметилсульфоксид
DMTMM: 4-(4,6-Диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид
Et3N: триэтиламин
Et2O: диэтиловый эфир
EtOAc: этилацетат ч: часы
H2O: вода
HATU: 1-[бис(диметиламино)метилен] -1Н-1,2,3-триазоло [4.5-Ь|пиридиния 3 -оксид-гексафторфосфат
HBTU: N,N,N',N'-тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат
HCl: хлористоводородная кислота
H4NHCO3: бикарбонат аммония
Johnphos: (2-бифенил)ди-трет-бутилфосфин
K2CO3: карбонат калия m-CPBA: 3-хлорпербензойная кислота
MeCN: ацетонитрил
МеОН: метанол
MgSO4: сульфат магния мин: минуты
Na(CN)BH3: цианоборогидрид натрия
Na2SO4: сульфат натрия
NaHCO3: бикарбонат натрия
NaHSO4: гидросульфат натрия
NaOH: гидроксид натрия
NBS: N-бромсукцинимид
NH2OH: гидроксиламин
NH4Cl: хлорид аммония
NH4HCO3: бикарбонат аммония
Pd(dppf)Cl2: [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)
Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2: аддукт [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П)-дихлорметана Pd(OAc)2: ацетат палладия(П) пет. эфир: петролейный эфир t-BuOK: трет-бутоксид калия преп-ВЭЖХ: препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография преп-СЖХ: препаративная сверхкритическая жидкостная хроматография преп-ТСХ: препаративная тонкослойная хроматография ТФУ: трифторуксусная кислота ТГФ: тетрагидрофуран
- 42 036711
Пример 1. Получение 4-[(2,2-диметилоксан-4-ил)карбонил]-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-3-бром-4-(бромметил)бензоат
Метил-3-бром-4-метилбензоат (25 г, 109,14 ммоль, 1 экв), NBS (21,5 г, 120,80 ммоль, 1,11 экв), бензоилпероксид (146 мг, 0,57 ммоль, 0,01 экв) и СС14 (120 мл) помещали в круглодонную колбу вместимостью 250 мл. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 85°C на масляной бане. Полученную смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:10) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (20 г) и использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 2. Метил-3-бром-4-((2-гидроксиэтиламино)метил)бензоат
Метил-3-бром-4-(бромметил)бензоат (20 г, 64,94 ммоль, 1 экв), карбонат калия (26,9 г, 194,63 ммоль, 3 экв), MeCN (100 мл) и 2-аминоэтан-1-ол (4,76 г, 77,93 ммоль, 1,20 экв) помещали в круглодонную колбу вместимостью 250 мл. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при -5°C. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, промывали водой (50 мл) и EtOAc (50 мл). Органический слой концентрировали под вакуумом и помещали в круглодонную колбу вместимостью 250 мл. (МеОН/СН2С12, 1:20) с получением титульного соединения в виде светло-желтого масла (16 г, выход 56% за 2 стадии). МС: (ES, m/z): 288 [М+Н]+.
Стадия 3. Метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Метил-3-бром-4-[[(2-гидроксиэтил)амино]метил]бензоат (7 г, 2 4,29 ммоль, 1 экв), карбонат калия (6,6 г, 47,75 ммоль, 1,97 экв), CuI (912 мг, 4,79 ммоль, 0,20 экв) и изопропанол (100 мл) помещали в круглодонную колбу вместимостью 250 мл. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 110°C на масляной бане. Раствор охлаждали и твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:1) с получением титульного соединения в виде желтого масла (3 г, выход 60%). 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (ppm): 7,70-7,68 (t, 2H), 7,26-7,22 (t, 1H), 4,13-4,09 (t, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,50 (s, 1H), 3,30-3,28 (t, 2H). MC: (ES, m/z): 208 [M+H]+.
Стадия 4. Метил-4-[(2,2-диметилоксан-4-ил)карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-8карбоксилат
- 43 036711
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали 2,2-диметилоксан-4-карбоновую кислоту (31 мг, 0,19596 ммоль, 1 экв), метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-8-карбоксилат (40 мг, 0,19303 ммоль, 1 экв), ВОР (130 мг, 0,29647 ммоль, 1,50 экв), Et3N (30 мг, 0,29647 ммоль, 1,50 экв) и ДМФА (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при 45°C на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до 10°C с помощью водно-ледяной бани. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ.
NH4Cl/H2O. Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x30 мл) и высушивали над безводным Na2SO4. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:5) с получением титульного соединения в виде желтого масла (60 мг). МС: (ES, m/z): 348 [М+Н]+.
Стадия 5. 4-[(2,2-Диметилоксан-4-ил)карбонил]-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин8-карбоксамид
В круглодонную колбу вместимостью 10 мл помещали метил-4-[(2,2-диметилоксан-4-ил)карбонил]2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-8-карбоксилат (60 мг, 0,17 ммоль, 1 экв), NH2OH (50% в воде, 343 мг, 30 экв), вод. 1 н. NaOH (0,346 мл, 2 экв) и МеОН/ТГФ (1:4, 2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 25°C. Значение рН раствора доводили до 6 при помощи HCl (3 н.). Неочищенный про дукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/10 ммоль HN4HCO3; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от
5% В до 47% В за 7 мин.; Detector, УФ 254 нм) с получением титульного соединения в виде твердого бе лого вещества (32 мг, выход 53%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ (ppm): 11,18 (s, 1Н), 7,37-7,49 (m, 1Н), 7,30-7,32 (t, 2Н), 4,68-4,89 (m, 1Н), 4,59-4,61 (d, 1Н), 4,20-4,24 (t, 1Н), 4-4,05 (m, 1Н), 3,92-3,94 (d, 1Н),
3,62-3,68 (m, 1Н), 3,57-3,59 (t, 2H), 3-3,13 (t, 1H), 1,26-1,44 (m, 4Н), 1,18-1,19 (d, 3H), 1,04-1,12 (t, 3H). МС: (ES, m/z): 349 [М+Н]+.
Пример 2. Получение 2-метил-2-(пиридин-2-ил)пропановой кислоты
Стадия 1. Этил-2-метил-2-(пиридин-2-ил)пропаноат
Во флакон вместимостью 40 мл, продуваемый и содержащийся в инертной атмосфере азота, помещали этил-2-(пиридин-2-ил)ацетат (500 мг, 3,03 ммоль, 1 экв), ТГФ (10 мл) и t-BuOK (7,5 мл, 2,50 экв, 1М). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 20°C. После этого по каплям добавляли йодметан (3,4 г, 23,95 ммоль, 8 экв) при перемешивании при 0°C в течение 10 мин. Смесь оставляли для прохождения реакции еще на 3 ч при 20°C. Затем реакционную смесь гасили добавлением воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x20 мл), промывали солевым раствором (2x20 мл) и высушивали над безводным Na2SO4. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде желтого масла (500 мг, выход 85%). МС: (ES, m/z): 194 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-2-(пиридин-2-ил)пропановая кислота
- 44 036711
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали метил-2-метил-2-(пиридин-2-ил)пропаноат (4 г, 22,32 ммоль, 1 экв), МеОН (50 мл), воду (15 мл) и NaOH (4,1 г, 102,50 ммоль, 5 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при 20°C. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Значение рН раствора доводили до 2 при помощи 2 н. HCl. Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x50 мл), промывали солевым раствором (2x50 мл) и высушивали над безводным Na2SO4. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 166 [М+Н]+.
Таблица 1. Следующее соединение было получено согласно способам, описанным в примерах 1 и 2
Структура Обнаруж. Μ+Η Щ-ЯМР (300 МГц, HMCO-d£) δ (ppm)
О Λ A ( ΓιΓ ΝΗ0Η Ν^ΧΧ χ^ (ES, m/z): 356 [Μ+Η]+ 11,13-11,20 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H), 7,27 (m, 5H), 4,24 (s, 2H), 3,273,34 (s, 2H) , 2,82 (s, 2H), 1,66 (s, 6H)
Пример 3. Получение 4-[(2,6-диметилфенил)карбонил]-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-8-карбоксамида
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин8-карбоксилат (72,45 мг, 0,35 ммоль, 1 экв) и CH2Cl2 (8 мл). После этого добавляли DIEA (124,24 мг, 0,96 ммоль, 2 экв) и DMC (97,98 мг, 1,20 экв) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. К смеси по каплям добавляли 2,6-диметилбензойную кислоту (100 мг, 0,67 ммоль, 1 экв) при перемешивании. Полученный раствор перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили добавлением воды (2 мл). Полученный раствор экстрагировали CH2Cl2 (3x10 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:1) с получением титульного соединения в виде светло-желтого масла (86 мг, выход 72%). МС: (ES, m/z): 340 [М+Н]+.
Стадия 2. 4-[(2,6-Диметилфенил)карбонил]-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-8карбоксамид
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали метил-4-[(2,6-диметилфенил)карбонил]2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-8-карбоксилат (86 мг, 0,25 ммоль, 1 экв), МеОН/ТГФ (1:4, 1,5 мл), NH2OH (50% в воде, 418 мг, 12,68 ммоль, 50 экв), вод. 1 н. NaOH (0,51 мл, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°C с помощью водно-ледяной бани. Значение рН раствора доводили до 6 при помощи HCl (6 н.). Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: HSS C18 OBD, 1,8 мкм, 2,1x50 мм; Подвижная фаза А:Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN/0,05% ТФУ; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: от 5% В до 95% В за 2 мин, удержание 0,6 мин; Детектор, УФ 254 нм) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (36 мг, выход 31%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,21 (s, 1Н), 7,05-7,42 (m, 5Н), 4,89 (s, 1Н), 3,95-4,31 (m, 4Н), 3,47-3,49 (m, 1Н), 2,04 (s, 4H), 1,86 (s, 2Н). МС: (ES, m/z): 341 [М+Н]+.
- 45 036711
Таблица 2. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 3.
Структура Обнаруж. М+Н 11-ЯМ Р (400 МГц, ДМСО-с1б) й(ррш)
О Λ γ*γ ΝΗΟΗ МеО'/'Ч (ES, m/z): 323 [М+Н]+ 11,17 (s, 1Н), 7,28-7,39 (т, ЗН), 4,62 (s, 2Н), 4,174,20 (т, 2Н), 3,96-3,97 (т, 2Н), 3,33 (s, 2Н), 3,15 (s, ЗН), 1,14 (s, 6Н)
О -М А Г Yy ΝΗΟΗ / Р/М (ES, m/z): 347 [М+Н]1 11,17 (т, 1Н), 9,04 (s, Ш), 7,21-7,48 (т, ЗН), 4,78 (s, 1Н), 4,58 (s, 1Н), 4,11-4,26 (т, 4Н), 3,84-3,91 (т, 2Н), 2,99-3,16 (т, 1Н), 1,80-1,82 (т, 4Н), 1,611,68 (т, 2Н), 1,34-1,36 (т, 1Н), 1,12-1,15 (т, 1Н)
Пример 4. Получение N-гидрокси-4-[[3-(пропиламино)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-4-[[3-(пропиламино)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-8-карбоксилат
Смесь метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-8-карбоксилата (30 мг, 0,14 ммоль, 1 экв), 3(пропиламино)бензо[b]тиофен-2-карбоксилата лития (36 мг, 0,15 ммоль, 1 экв), HATU (66 мг, 0,17 ммоль, 1,20 экв), DIEA (57 мг, 0,44 ммоль, 3 экв) и ДМФА (2 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили добавлением воды (2 мл). Полученный раствор экстрагировали CH2Cl2 (5x5 мл) и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде желтого масла (15 мг, выход 24%), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 425 [М+Н]+.
Стадия 2. N-Гидрокси-4-[[3-(пропиламино)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-8-карбоксамид
В круглодонную колбу вместимостью 8 мл помещали метил-4-[[3-(пропиламино)-1-бензотиофен-2ил]карбонил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-8-карбоксилат (13 мг, 0,03 ммоль, 1 экв), МеОН/ТГФ (1:4, 0,5 мл), вод. 1 н. NaOH (0,062 мл, 2 экв), NH2OH (50% в воде, 243 мг, 120 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: HSS C18 OBD, 1,8 мкм, 2,1x50 мм; Подвижная фаза А:Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN/0,05% ТФУ; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: от 5% В до 95% В за 2 мин, удержание 0,6 мин; Детектор, УФ 254 нм) с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (8 мг, выход 48%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,20 (s, 1H), 8,05-8,07 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,80-7,82 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,34-7,47 (m, 4Н), 7,12-7,15 (m, 1Н), 4,80 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,93 (s, 1Н), 2,85-2,88 (t, J1=7,2 Гц, J2=14,4 Гц, 2Н), 1,35-1,44 (m, 2Н), 0,64-0,67 (t, J1=7,2 Гц, J2=14,4 Гц, 3H). МС: (ES, m/z): 426 [М+Н]+.
Пример 5. Получение 3-(пропиламино)бензо[b]тиофен-2-карбоксилата лития
- 46 036711
Стадия 1. Метил 3-амино-1-бензотиофен-2-карбоксилат
NH2
В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор 2-фторбензонитрила (10 г, 82,57 ммоль, 1 экв), метил-2-сульфанилацетата (17,5 г, 164,87 ммоль, 2 экв) в ДМФА (30 мл). После этого по каплям добавляли раствор t-BuOK (18,51 г, 164,96 ммоль, 2 экв) в ДМФА (50 мл) при перемешивании при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и выливали в воду со льдом. Твердое вещество собирали путем фильтрации и высушивали с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (13,5 г), которое использовали без какой-либо очистки. МС: (ES, m/z): 208 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-3-(пропиламино)-1-бензотиофен-2-карбоксилат
NH
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали метил-3-амино-1-бензотиофен-2карбоксилат (1 г, 4,83 ммоль, 1 экв), ДМФА (10 мл), гидрид натрия (193 мг, 8,04 ммоль, 1 экв), после перемешивания в течение 0,5 ч добавляли 1-йодпропан (740 мг, 4,35 ммоль, 0,90 экв). Полученную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл). Полученный раствор экстрагировали CH2Cl2 (5x20 мл), промывали солевым раствором (3x20 мл) и высушивали над безводным Na2SO4. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Градиент 0-20% EtOAc/петролейный эфир) с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (0,8 г, выход 66%). МС: (ES, m/z): 250 [М+Н]+.
Стадия 3. 3-(пропиламино)бензо[b]тиофен-2-карбоксилат лития
NH
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали метил-3-(пропиламино)-1-бензотиофен-2карбоксилат (200 мг, 0,80 ммоль, 1 экв), МеОН/Н2О (10 мл, 1:1) и гидроксид лития (193 мг, 8,06 ммоль, 10 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 70°C на масляной бане. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (0,39 г), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 236 [M-Li+H]+.
Пример 6. Получение 3-(диметиламино)бензо[b]тиофен-2-карбоксилата лития
Стадия 1. Метил-3-(диметиламино)-1-бензотиофен-2-карбоксилат
В запаянную пробирку вместимостью 20 мл помещали метил-3-амино-1-бензотиофен-2карбоксилат (400 мг, 1,93 ммоль, 1 экв), ДМФА (5 мл), гидрид натрия (77 мг, 1,93 ммоль, 2 экв, 60%) и йодметан (0,8 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 15 мин при 150°C в микроволновом реакторе. Затем реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл). Полученный раствор экстрагиро- 47 036711 вали CH2C12 (3x5 мл) и высушивали над безводным Na2SO4. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:1) с получением титульного соединения в виде желтого масла (0,13 г, выход
29%). МС: (ES, m/z): 236 [М+Н]+.
Стадия 2. 3-(Диметиламино)бензо[b]тиофен-2-карбоксилат лития
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали метил-3-(диметиламино)-1-бензотиофен-2карбоксилат (130 мг, 0,55 ммоль, 1 экв), LiOH (130 мг, 5,43 ммоль, 10 экв) и МеОН/Н2О (5 мл/2 мл). Смесь перемешивали в течение 5 ч при 70°C на масляной бане. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (0,1 г), которое использовали без очистки. МС: (ES, m/z): 222 [M-Li+H]+.
Пример 7. Получение натриевой соли 2-[(трет-бутокси)карбонил]-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-7карбоновой кислоты
Стадия 1. 2-трет-Бутил-7-метил 5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2,7-дикарбоксилат 0—\ /\7 \ О
Вос N
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали метил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-7карбоксилат (248 мг, 1,45 ммоль, 1 экв), Et3N (439,44 мг, 4,34 ммоль, 3 экв), ди-трет-бутил-дикарбоксилат (316,2 мг, 3,17 ммоль, 1 экв) и CH2Cl2 (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (МеОН/CH2Cl2, 1:20) с получением титульного соединения в виде твердого светложелтого вещества (205 мг, выход 52%). МС: (ES, m/z): 216 [М+Н]+.
Стадия 2. Натриевая соль 2-[(трет-бутокси)карбонил]-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-7-карбоновой кислоты
О—I /^J \ /° воеN
О Na
В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали 2-трет-бутил-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2,7-дикарбоксилат (100 мг, 0,37 ммоль, 1 экв), ТГФ/Н2О (2 мл/2 мл) и NaOH (0,74 мл, 2 экв, 1 н.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (110 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z) : 258 [M+H-Na+]+.
Пример 8. Получение 5,5-диоксида 2-(трет-бутоксикарбонил)-5-тиа-2-азаспиро[3.4]октан-7карбоновой кислоты
- 48 036711
Стадия 1. трет-Бутил-7-[[(4-метилбензол)сульфонил]окси]-5-тиа-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 250 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали трет-бутил-7-гидрокси-5-тиа-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (8 г, 32,61 ммоль, 1 экв), м-толуолсульфонилхлорид (6,8 г, 35,67 ммоль, 1,10 экв), CH2Cl2 (100 мл) и 4-диметиламинопиридин (7,9 г, 64,66 ммоль, 2 экв). Раствор перемешивали в течение 4 ч при 20°C. Раствор разбавляли CH2Cl2 (100 мл) и промывали 0,5 М HCl (2x50 мл) и солевым раствором (3x50 мл). Смесь высушивали над безводным Na2SO4. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (8,5 г, выход 65%), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 400 [М+Н]+.
Стадия 2. трет-Бутил-7-циано-5-тиа-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 250 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали трет-бутил-7-[[(4-метилбензол)сульфонил]окси]-5-тиа-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (8,5 г, 21,28 ммоль, 1 экв), ДМСО (100 мл) и цианид калия (2 г, 30,71 ммоль, 1,50 экв). Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч при 90°C на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили добавлением 200 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали EtOAc (4x100 мл), промывали солевым раствором (2x100 мл) и высушивали над безводным Na2SO4. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:5) с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (3 г, выход 55%). МС: (ES, m/z): 255 [М+Н]+.
Стадия 3. Гидрохлорид 5-тиа-2-азаспиро[3.4]октан-7-карбоновой кислоты
В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали трет-бутил-7-циано-5-тиа-2азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (3 г, 11,79 ммоль, 1 экв) и конц. HCl (30 мл). Вышеуказанный раствор перемешивали в течение 12 ч при 60°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде светло-желтого масла (2,8 г), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 174 [М+Н]+.
Стадия 4. Гидрохлорид метил-5-тиа-2-азаспиро[3.4]октан-7-карбоксилата
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали МеОН (50 мл). После этого по каплям добавляли тионилхлорид (2,37 г, 20,08 ммоль, 1,50 экв) при перемешивании при 0°C в течение 10 мин. После завершения добавления раствор перемешивали в течение еще 30 мин при 20°C. К раствору по каплям добавляли раствор гидрохлорида 5-тиа-2- 49 036711 азаспиро[3.4]октан-7-карбоновой кислоты (2,8 г, 13,35 ммоль, 1 экв) в МеОН (5 мл) при 0°C в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение еще 2 ч при 70°C на масляной бане. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде желтого масла (2,5 г, выход 84%), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 188 [М+Н]+.
Стадия 5. 2-трет-Бутил-7-метил 5-тиа-2-азаспиро[3.4]октан-2,7-дикарбоксилат S'> Вос—N 1
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали метил-5-тиа-2-азаспиро[3.4]октан-7карбоксилат (2,5 г, 13,35 ммоль, 1 экв), ди-трет-бутилдикарбонат (2,9 г, 13,29 ммоль, 1,20 экв), CH2Cl2 (50 мл) и Et3N (3,4 г, 33,60 ммоль, 3 экв). Вышеуказанную смесь перемешивали в течение 3 ч при 20°C и затем разбавляли CH2Cl2 (100 мл). Смесь промывали солевым раствором (3x50 мл) и высушивали над безводным Na2SO4. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 8:1) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (2,6 г, 68% выход). МС: (ES, m/z): 288 [М+Н]+.
Стадия 6. 5,5-Диоксид 2-(трет-бутил)-7-метил 5-тиа-2-азаспиро[3.4]октан-2,7-дикарбоксилата
О Z0
Вос—Ν Y
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали 2-трет-бутил-7-метил-5-тиа-2-азаспиро[3.4]октан-2,7-дикарбоксилат (2,6 г, 9,05 ммоль, 1 экв), CH2Cl2 (50 мл) и m-CPBA (4,6 г, 26,66 ммоль, 3 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 20°C.
Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (100 мл), промывали насыщ. вод. раствором NaHCO3 (50 мл), насыщ. вод. раствором NaHSO4 (50 мл) и солевым раствором (2x50 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:2) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (2,2 г, выход 76%). МС: (ES, m/z): 320 [М+Н]+.
Стадия 7. 5,5-Диоксид 2-(трет-бутоксикарбонил)-5-тиа-2-азаспиро[3.4]октан-7-карбоновой кислоты
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали 5,5-диоксид 2-(трет-бутил)-7-метил-5-тиа-2азаспиро[3.4]октан-2,7-дикарбоксилата (500 мг, 1,57 ммоль, 1 экв), ТГФ/Н2О (10 мл, 1:1) и NaOH (125,4 мг, 3,14 ммоль, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Значение рН раствора доводили до 6 при помощи 1 н. HCl, затем концентрировали под вакуумом. Осадок промывали CH2Cl2 (3x10 мл), и органический слой концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде твердого светло-желтого вещества (560 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 206 [М+Н-Вос]+.
Таблица 3. Следующие соединения получали согласно способам, описанным в примерах 4-8
- 50 036711
О (ES, m/z) : 11,17-11,19 (m, 1H) , 8,40-9,35 (br, 1H) ,
Λ νγ-ΝΗΟΗ 447 [M+H]+ 7,30-7,54 (m, 3H), 4,60-4,73 (m, 2H), 3,44-
N—
О=/ 4,17 (m, 11H), 2,09-2,04 (m, 2H), 1,34 (s,
v^o 9H)
hT
Вос
О .___. A (ES, m/z) : 11,18-11,21 (m, 1H), 9,06 (br, 1H), 7,33-
C NH0H 496 [M+H]+ 7,56 (m, 3H), 4,61-4,78 (m, 2H), 3,84-4,16
Ν—А-чИ
О=/ (m, 8H), 3,26-3,38 (m, 3H), 2,40-2,57 (m,
1H), 2,20-2,28 (m, 1H), 1,37 (s, 9H)
<5 ° hT
Boc
Пример 9. Получение (S)-N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-8-карбоксамида и (R)-N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г] [1,4] оксазепин-8-карбоксамида хиральное разделение
Стадия 1. Метил-(S)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксилат и метил-(R)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f'][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Смесь метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-8-карбоксилата (250 мг, 1,21 ммоль, 1 экв), тетрагидро-2Н-пиран-3-карбоновой кислоты (157 мг, 1,21 ммоль, 1 экв), DIEA (469 мг, 3,63 ммоль, 3 экв) и HATU (552 мг, 1,45 ммоль, 1,2 экв) в ДМФА (4 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили добавлением воды (2 мл). Полученный раствор экстрагировали CH2Cl2 (3x10 мл) и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенную рацемическую смесь очищали при помощи хиральной преп-ВЭЖХ (Колонка: Chiralpak IA 2x25см, 5 мкм; Подвижная фаза А: гексаны; Подвижная фаза В: EtOH; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: 30% В в течение 26 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением одиночных изомеров титульного соединения. Первый элюирующий изомер выделяли в виде твердого белого вещества (55 мг, выход 14%). МС: (ES, m/z): 320 [М+Н]+. Второй элюирующий изомер выделяли в виде в виде твердого белого вещества (55 мг, выход 14%). МС: (ES, m/z): 320 [М+Н]+.
Стадия 2. (S)-N-Гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид и (R)-N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
- 51 036711
Раствор метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-3 -карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[£] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксилата (55 мг, 0,17 ммоль, 1 экв) в МеОН/ТГФ (1:4, 2 мл), вод. 1 н. NaOH (0,35 мл, 2 экв), NH2OH (50% в воде, 569 мг, 50 экв) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°C при помощи водно-ледяной бани. Значение рН раствора доводили до 6 при помощи вод. 6 н. HCl. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: HSS C18 OBD, 1,8 мкм, 2,1x50 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN/0,05% ТФУ; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: от 5% В до 95% В за 2 мин, удержание 0,6 мин; Детектор, УФ 254 нм). Реакция с первым элюирующим изомером со Стадии 1 позволила получить титульное соединение в виде твердого розового вещества (15,2 мг, выход 28%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,17 (s, 1H), 9,00 (br, 1H), 7,26-7,52 (m, 3H), 4,76 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,11-4,18 (m, 2H), 3,31-3,91 (m, 4H), 3,203,29 (m, 2H), 2,80-2,98 (m, 1H), 1,44-1,79 (m, 4H). MC: (ES, m/z): 321 [M+H]+. Реакция со вторым элюирующим изомером со Стадии 1 позволила получить титульное соединение в виде твердого розового вещества (15,8 мг, выход 29%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,17 (s, 1H), 9,00 (br, 1H), 7,26-7,52 (m, 3H), 4,76 (s, 1Н), 4,57 (s, 1Н), 4,06-4,18 (m, 2Н), 3,56-3,91 (m, 4Н), 3,20-3,31 (m, 2Н), 2,82-2,98 (m, 1Н), 1,43-1,79 (m, 4Н). МС: (ES, m/z): 321 [М+Н]+.
Таблица 4. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 9.
Структура Обнаруж. М+Н Щ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ (ppm)
о (R)/(S) изомер (ES, m/z) : 307 [М+Н]+ 11,18-11,16 (m, 1Н), 9,01 (br, 1H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,18-4,12 (m, 2H), 3,92-3,78 (m, 3H), 3,68-3,60 (m, 3H), 3,53-3,50 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 1H) , 2,01-1,84 (m, 2H)
о-рэУ™ о (R)/(S) изомер (ES, m/z) : 307 [М+Н]+ 11,18-11,16 (m, 1H), 9,01 (br, 1H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,18-4,12 (m, 2H), 3,92-3,78 (m, 3H), 3,68-3,60 (m, 3H), 3,53-3,50 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 1H) , 2,01-1,84 (m, 2H)
Соединения из табл. 4 разделяли на промежуточном соединении метилового эфира при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Chiralpak IA-3 0,46x5 см, 3 мкм; Подвижная фаза А: гексаны; Подвижная фаза В: EtOH; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: 50% В в течение 25 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм)
Пример 10. Получение N-гидрокси-4-(1-метоксициклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-4-(1-метоксициклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксилат
К раствору 1-метоксициклопропан-1-карбоновой кислоты (50 мг, 0,43 ммоль, 1 экв) в ДМФА (2 мл) добавляли HATU (197 мг, 0,52 ммоль, 1,2 экв) по порциям при 0°C и затем метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-8-карбоксилат (138 мг, 0,43 ммоль, 1 экв) и DIEA (167 мг, 1,29 ммоль, 3 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл). Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Органический слой промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтрова ли и концентрировали под вакуумом.
Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:1) с полу- 52 036711 чением титульного соединения в виде светло-желтого масла (20 мг, выход 15%). МС: (ES, m/z): 306
[М+Н]+.
Стадия 2. N-Гидрокси-4-(1-метоксициклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
К раствору метил-4-( 1 -метоксициклопропан-1 -карбонил)-2,3,4,5 -тетрагидробензо[f] [ 1,4]оксазепин8-карбоксилата (20 мг, 0,07 ммоль, 1 экв) в МеОН/ТГФ (1:4, 1 мл) добавляли одновременно вод. 6 н. NaOH (0,13 мл, 2 экв), NH2OH (50% в воде, 0,12 мл, 50 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка Sunfire C18 5 мкм, 19x100 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 6% В до 48% В за 8 мин, удержание 0,6 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого оранжевого вещества (7,9 мг, выход 39%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,17 (br, 1H), 9,01 (br, 1H), 7,47-7,25 (m, 3H), 5,03-4,53 (m, 2Н), 4,66-4,29 (m, 3H), 3,95-3,78 (m, 1Н), 3,20-2,80 (m, 3H), 0,98-0,75 (m, 4Н). МС: (ES, m/z): 307 [М+Н]+.
Таблица 5. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 10.
Структура Обнаруж. М+Н Щ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ (ppm)
ooOqV ' о (ES, т/ζ) : 335 [М+Н] + 11,15 (br, 1Н), 9,03 (br, 1H), 7,39-7,34 (m, 2H) , 7,28 (s, 1H) , 4,64 (s, 2H) , 4,20-4,18 (m, 2H), 3,98-3,95 (m, 2H) , 3,59-3,54 (m, 2H), 3,41-3,32 (m, 2H) , 1,97-1, 93 (m, 2H) , 1,47-1,44 (m, 2H), 1,21 (s, 3H)
ΓΐΛ / ° (ES, т/ζ) : 321 [М+Н] + 11,18 (br, 1H), 9,03 (br, 1H), 7,46-7,27 (m, 3H) , 4,78-4,60 (m, 3.5H), 4,45-4,35 (m, 0.5H), 4,36-4,21 (m, 3H), 4,22-4,13 (m, 1.5H), 3,92-3,83 (m, 0.5H), 3,46-3,37 (m, 1H) , 2,02-1,87 (m, 2H) , 0,81-0,66 (m, 3H)
о J1 С ΊΓη >н Он О (ES, т/ζ) : 316 [М+Н] + 11,20 (s, 1H), 7,42-7,41 (m, 1H), 7,40-7,39 (m, 1H), 7,33-7,23 (br, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,23 (s, 1H), 6,04-6,02 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,26-4,25 (m, 2H), 4,00-3,99 (m, 2H), 3,58 (s, 3H)
ч С он (ES, т/ζ) : 366 [М+Н] + 11,28 (br, 1H), 8,79-8,467.72-7,69 (m, 1H), 7,61-7,59 (m, 2H) , 7,49-43 (m, 2H) , 7,28-7,20 (m, 1H) , 7,12-7,09 (m, 1H) , 6, 92-6, 46 (m, 1H), 5,04-5,00 (m, 2H) , 4,65-4,62 (m, 2H) , 4,05-3,90 (m, 2H), 3,64 (s, 3H)
о (ES, m/z): 463 [М+Н]+ 11,19 (br,lH), 9,06-9,04 (br, 1H), 7,95-7,87 (m, 3H), 7,48-7,28 (m, 3H), 4,83 (s, 1H), 4,64 (s, 1H) , 4,24-4,23 (m, 1H) , 4,16-4,14 (m, 1H), 4,05 (s, 1H), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,913,90 (m, 1H)
F3C 0 (ES, m/z): 449 [М+Н]+ 11,20 (br, 1H), 9,07 (br, 1H) , 8,27-8,22 (m, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H), 7,44-7,32, 6,82-6,80 (m, 3H), 4,82 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,73 (m, 1H)
- 53 036711
ч С T# О (ES, т/ζ) : 317 [М+Н]+ 11,17 (br, 1Н), 9,04 (br, 1Н), 7,76-7,74 (т, 1Н) , 7,42-7,22 (т, ЗН) , 6,52-6,51 (d, J=4,0 Гц, 1Н) , 5,17 (s, 1Н) , 4,74 (т, 1Н) , 4,334,32 (т, 1Н) , 4,20-4,17 (т, 2Н) , 3,99-3,96 (т, 2Н), 3,89-3,86 (т, 2Н)
ОУ £1° (ES, т/ζ) : 3 69 [М+Н]+ 11,21 (br, 1Н), 9,05 (br, 1Н), 7,56-7,24 (т, ЗН) , 6, 74-6, 72 (d, J=8,0 Гц, 2Н) , 4,84 (s, 1Н), 4,62 (s, 1Н), 4,23-4,22 (т, 1Н), 4,154,13 (т, 1Н) , 4,05-4,04 (т, 1Н) , 3,88-3,87 (т, 1Н) , 3,66-3,63 (т, 2Н) , 2,17-2,16 (т, ЗН), 2,01 (т, 2Н), 1,85 (т, 4Н)
Пример 11. Получение N-гидрокси-4-пивалоил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-4-пивалоил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали раствор метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-8-карбоксилата (80 мг, 0,39 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (2 мл) и Et3N (118 мг, 1,17 ммоль, 3 экв). После этого по каплям добавляли 2,2-диметилпропаноилхлорид (46,6 мг, 0,39 ммоль, 1 экв) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили добавлением воды (2 мл). Смесь экстрагировали CH2Cl2 (3x10 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:1) с получением титульного соединения в виде твердого светло-желтого вещества (90 мг, 80% выход). МС: (ES, m/z): 292 [М+Н]+.
Стадия 2. N-Гидрокси-4-пивалоил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали раствор метил-4-пивалоил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (90 мг, 0,31 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2 мл), вод. 1 н. NaOH (0,62 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в воде, 510 мг, 15,46 ммоль, 50 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Значение рН раствора доводили до 6 при помощи вод. 6 н. HCl при 0 °. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: HSS С18 OBD, 1,8 мкм, 2,1x50 мм; Подвижная фаза А:Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN/0,05% ТФУ; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: от 5% В до 95% В за 2 мин, удержание 0,6 мин; Детектор, УФ 254 нм) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (34,2 мг, выход 27%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,17 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 3H), 4,61 (s, 2Н), 4,18-4,20 (t, Jj=4,8 ГЦ, J2=9,2 Гц, 2Н), 3,97-3,99 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 1,16 (s, 9Н). МС: (ES, m/z): 293 [М+Н]+.
- 54 036711
Таблица 6. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 11
Структура Обнаруж. M+H Щ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dJ δ (ppm)
qOZ” О (ES, m/z): 313 [M+H]+ 11,20 (s, 1H), 7,13-7,45 (m, 8H), 4,79 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,15-4,29 (m, 3H), 3,99 (s, 1H)
о ϊ ζ (ES, m/z) : 251 [M+H]+ 11,16-11,18 (d, 1H) , 10,10 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 7,29-7,44 (m, 3H), 4,57-4,64 (d, 2H), 4,15-4,17 (t, 1H), 4,07-4,09 (t, 1H), 3,43 (m, 2H), 1,98-2,03 (m, 3H)
Пример 12. Получение 4-формил-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид 2,2,2-трифторацетата
Стадия 1. Метил-4-формил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-8-карбоксилат (150 мг, 0,47 ммоль, 1 экв) и этилформиат (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 60°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде желтого масла, которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 236 [М+Н]+.
Стадия 2. 4-Формил-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-4-формил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-8карбоксилат (100 мг, 0,43 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2 мл), вод. 1 н. NaOH (0,85 мл, 0,85 ммоль, 2 экв) и NH2OH (50% в воде, 0,85 мл, 12,72 ммоль, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А:Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 4% В до 58% В за 7 мин.; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого розового вещества (15 мг, выход 10%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ (ppm): 11,19 (s, 1H), 10-10,11 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,20 (s, 0.4H), 8,04 (s, 0.6H), 7,33-7,43 (m, 3H), 4,61-4,64 (d, 0.9H), 4,52-4,55 (d, 1.2Н), 4,10-4,14 (m, 2Н), 3,76-3,78 (m, 2Н). МС: (ES, m/z): 237 [М+Н]+.
Пример 13. Получение трет-бутил-3-[8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин4-карбонил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата и N-гидрокси-4-(3H-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
- 55 036711
Стадия 1. трет-Бутил-3-(8-(метоксикарбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)3H-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин] -1 '-карбоксилат
В сцинтилляционный флакон вместимостью 20 мл помещали метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (21 мг, 0,1 ммоль), 1'-(трет-бутоксикарбонил)-3H-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-3-карбоновую кислоту (33 мг, 0,1 ммоль) и хлороформ (3 мл). После этого добавляли DIEA (0,052 мл, 0,3 ммоль) и DMC (20 мг, 0,12 ммоль) при температуре воздуха. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (10 мл) и промывали 75% водным солевым раствором (20 мл). Полученный раствор пропускали через фазовый разделитель Isolute®, затем концентрировали досуха. Осадок дал количественный выход титульного соединения в виде желтого полутвердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 523 [М+Н]+.
Стадия 2. трет-Бутил-3-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-3H-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
В сцинтилляционном флаконе вместимостью 20 мл трет-бутил-3-(8-(метоксикарбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[Ц [1,4] оксазепин-4-карбонил)-3H-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин] -1 '-карбоксилат (52 мг, 0,1 ммоль) растворяли в МеОН/ТГФ (1:1, 1 мл), NH2OH (50% в воде, 0,5 мл, 7,57 ммоль) и вод. 1 н. NaOH (0,5 мл, 0,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при температуре воздуха, затем концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А:Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN/0,05% муравьиная кислота; Скорость потока: 23 мл/мин; Градиент: от 0% В до 35% В за 8 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения. МС: (ES, m/z): 524 [М+Н]+.
Стадия 3. N-Г идрокси-4-(3H-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [ 1,4] оксазепин-8-карбоксамид
В сцинтилляционный флакон вместимостью 20 мл трет-бутил-3-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[Г] [1,4] оксазепин-4-карбонил)-3H-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин] -1 '-карбоксилат
- 56 036711 (40 мг, 0,19 ммоль) смешивали с CH2C12 (2 мл), затем добавляли ТФУ (1 мл). Полученный раствор перемешивали при температуре воздуха в течение 1 ч, затем концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А:Вода/0,1% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN/0,1% муравьиная кислота; Скорость потока: 23 мл/мин; Градиент: от 0% В до 35% В за 8 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в форме соли муравьиной кислоты в виде твердого белого вещества (9 мг, выход 28%). 1НЯМР (400 МГц, ДМСОХ) δ (ppm): 6,93-7,63 (m, 7H) 5,97-6,30 (m, 1H) 4,46-4,81 (m, 1H) 3,92-4,45 (m, 4Н) 2,57-3,18 (m, 6H) 1,49-2,05 (m, 4 Н). МС: (ES, m/z): 424 [М+Н]+.
Таблица 7. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 13
Структура Обнаруж. Щ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dJ δ (ppm)
М+Н
х° YvX/ о \=~/\ NH но' (ES, m/z): 374 [М+Н]+
О д 0 (ES, m/z) : 474 [М+Н]+ 10,88-11,41 (m, 1 Η) 8,88-9,27 (m, 1 Η) 7,24-7,55 (m, 3 Η) 4,53-4,79 (m, 2 Η) 3,99-4,27 (m, 2 Η) 3,87 (br d, J=15,54 Гц, 1 Η) 3,24 (br s, 3 H) 2,96 (br d, J=8,79 Гц, 2 H) 1,66 (q, J=6,94 Гц, 2 H) 1,34-1,49 (m, 18 H)
- 57 036711
__ о HN—/4--' /* Ύ^Ι ОН ОЦт” о (ES, m/z): 374 [Μ+Η]+
о (ES, m/z) : 460 [Μ+Η]+ 11,16 (br s, 1 Η) 9,02 (br s, 1 Η) 7,197,58 (m, 3 Η) 4,73 (br s, 1 Η) 4,03 (br s, 3 Η) 3,65 (s, 1 Η) 2,98-3,28 (m, 6 Η) 1,67 (br d, J=9,97 Гц, 5 H) 1,47-1,60 (m, 3 H) 1,28-1,46 (m, 9 H)
о (ES, m/z) : 360 [Μ+Η]+
( ) u /^\ ΗΝ-ΟΗ cP40 (ES, m/z) : 524 [Μ+Η]+
н N--. С / Ц. -/=4 ΗΝ~ΟΗ / V У i (ES, m/z) : 424 [Μ+Η]+ 8,31 (s, 1 H) 7,21-7,60 (m, 4 H) 7,15 (td, J=7,33, 3,52 Гц, 1 H) 6,89 (td, J=7,33, 3,52 Гц, 1 H) 6,72-6,83 (m, 1 H) 5,535,60 (m, 1 H) 4,65-5,01 (m, 2 H) 4,194,58 (m, 4 H) 3,87-4,19 (m, 4 H) 2,80- 3,26 (m, 4 H) 1,74-2,05 (m, 4 H)
/рл* (ES, m/z) : 522 [Μ+Η]+
,__ ____ι /^\ г z о=\ О Λ=ό ΙΣ δ τ (ES, m/z) : 422 [Μ+Η]+ 8,40 (br s, 1 H) 6,69-7,62 (m, 7 H) 4,545,03 (m, 2 H) 3,98-4,31 (m, 3 H) 3,033,23 (m, 3 H) 2,62-3 (m, 3 H) 2,20-2,44 (m, 1 H) 1,83-2,18 (m, 2 H) 1,49-1,78 (m, 3 H)
ο (ES, m/z) : 488 [Μ+Η]+ 11,17 (br s, 1 H) 9,05 (br s, 1 H) 7,197,51 (m, 3 H) 4,72 (s, 1 H) 4,58 (s, 1 H) 4,03-4,25 (m, 2 H) 3,86 (br d, J=14,07 Гц, 2 H) 3,18-3,31 (m, 4 H) 2,71 (br d, J=12,31 Гц, 1 H) 1,61 (br d, J=10,55 Гц, 2 H) 1,32-1,51 (m, 14 H) 1,06-1,27 (m, 5 H)
ο 4=/ X h но (ES, т/ζ) : 474 [Μ+Η]+ 11,15 (br s, 1 H) 9,06 (br s, 1 H) 7,287,51 (m, 3 H) 4,73 (s, 1 H) 4,59 (s, 1 H) 4,06-4,19 (m, 2 H) 3,88 (br d, J=14,95 Гц, 2 H) 3,12-3,29 (m, 4 H) 1,56-1,83 (m, 3 H) 1,28-1,49 (m, 17 H)
HN ( I414 но Ο (ES, m/z): 388 [Μ+Η]+
Пример 14. Получение )Ы-гидрокси-4-(5-азаспиро[2.5]октан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[£][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
- 58 036711
Стадия 1. Метил-4-(5-(трет-бутоксикарбонил)-5-азаспиро[2.5]октан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидро6eH3o[f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксилат.
Во флакон объемом 1 драхма помещали метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксилат (15 мг, 0,072 ммоль, 1 экв), 5-(трет-бутоксикарбонил)-5-азаспиро[2.5]октан-1-карбоновую кислоту (27,7 мг, 0,109 ммоль, 1,5 экв) и дихлорэтан (1 мл). После этого добавляли Et3N (18,3 мг, 0,181 ммоль, 2,50 экв) и DMC (18,36 мг, 0,109 ммоль, 1,5 экв) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили добав лением воды (1 мл). Полученный раствор экстрагировали CH2Cl2 (2x1 мл). Органический слой концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде светло-желтого масла (16 мг, выход 50%), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 445 [М+Н]+.
Стадия 2. N-Гидрокси-4-(5-азаспиро[2.5]октан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
О
Метил-4-(5-(трет-бутоксикарбонил)-5-азаспиро[2.5]октан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (16 мг, 0,036 ммоль, 1 экв) растворяли в EtOAc (0,5 мл). После этого добавляли HCl (4М в диоксане, 90 мкл, 0,36 ммоль, 10 экв) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали под вакуумом. Полученное грязно-белое твердое вещество растворяли в МеОН/ТГФ (1:4, 0,5 мл), NH2OH (50% в воде, 24 мг, 0,36 ммоль, 10 экв) и вод. 1 н. NaOH (0,072 мл, 2 экв). Согласно измерениям, рН реакции составила ~11. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А:Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN/0,05% муравьиная кислота; Скорость потока: 23 мл/мин; Градиент: от 5% В до 35% В за 6,6 мин, удержание 0,9 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (1,8 мг, выход 15%). МС: (ES, m/z): 346 [М+Н]+.
Таблица 8. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 14
Структура Обнаруж. М+Н
о о (ES, m/z): 332 [М+Н]+
о о (ES, m/z): 346 [М+Н]+
Пример 15. Получение трет-бутил-1-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ц[1,4]оксазепин-4-карбонил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата
- 59 036711
Стадия 1. Метил-4-(6-(трет-бутоксикарбонил)-6-азаспиро[2.5]октан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон объемом 1 драхма помещали метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8 карбоксилат (32 мг, 0,072 ммоль, 1 экв), 5-(трет-бутоксикарбонил)-5-азаспиро[2.5]октан-1-карбоновую кислоту (22,1 мг, 0,086 ммоль, 1,2 экв) и дихлорэтан (1 мл). После этого добавляли Et3N (18,2 мг, 0,18 ммоль, 2,50 экв) и DMC (14,6 мг, 0,086 ммоль, 1,2 экв) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили добавлением воды (1 мл). Полученный раствор экстрагировали CH2Cl2 (2x2 мл). Органический слой концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде желтого масла (24 мг, выход 34%), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 445 [М+Н]+.
Стадия 2. трет-Бутил-1-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат
4-(6-(трет-Бутоксикарбонил)-6-азаспиро[2.5]октан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (24 мг, 0,053 ммоль, 1 экв) растворяли в МеОН/ТГФ (1:4, 0,5 мл), NH2OH (50% в воде, 35 мг, 0,53 ммоль, 10 экв) и вод. 1 н. NaOH (0,106 мл, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А:Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN/0,05% муравьиная кислота; Скорость потока: 23 мл/мин; Градиент: от 25% В до 65% В за 6,6 мин, удержание 0,9 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (2,4 мг, выход 10%). МС: (ES, m/z): 446 [М+Н]+.
Пример 16. Получение (R)-N-гидрокси-2-метил-4-(1-метилциkлобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(R)-3-бром-4-(((2-гидроксипропил)амино)метил)бензоат
- 60 036711
В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор метил-3-бром-4(бромметил)бензоата (7 г, 22,73 ммоль, 1 экв) в MeCN (80 мл), карбонат калия (4,69 г, 33,93 ммоль, 1,50 экв) и (2R)-1-аминопропан-2-ола (1,7 г, 22,63 ммоль, 1 экв). Полученную смесь перемешивали в течение ч при комнатной температуре и затем концентрировали под вакуумом. Осадок разбавляли EtOAc (80 мл), и полученный раствор промывали водой (3x30 мл). Органическую фазу концентрировали под ва куумом с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (3 г), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 302 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-(R)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали раствор метил-(R)-3-бром-4-(((2-гидроксипропил)амино)метил)бензоата (2,75 г, 9,10 ммоль, 1 экв) в изопропаноле (32 мл), карбонате калия (2,53 г, 18,31 ммоль, 2 экв) и CuI (520 мг, 2,73 ммоль, 0,30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 21 ч при 110°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, и осадок разбавляли EtOAc (100 мл). Полученную смесь промывали водой (3x150 мл) и органическую фазу концентрировали, затем осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (CH2Cl2/MeOH, 99:1) с получением титульного соединения в виде коричневого масла (1,1 г, выход 55%). МС: (ES, m/z): 222 [М+Н]+.
Стадия 3. Метил-(R)-2-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали 1-метилциклобутан-1-карбоновую кислоту (52 мг, 0,46 ммоль, 1 экв), ДМФА (4 мл), HATU (205 мг, 0,54 ммоль, 1,20 экв), метил-(R)-2-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (100 мг, 0,4 5 ммоль, 1 экв) и DIEA (174 мг, 1,35 ммоль, 3 экв). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и затем разбавляли водой (20 мл). Полученный раствор экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Органические слои объединяли и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:3) с получением титульного соединения в виде желтого масла (88 мг, выход 61%). МС: (ES, m/z): 318 [М+Н]+.
Стадия 4. (R)-N-Г идрокси-2-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(R)-2-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (88 мг, 0,28 ммоль, 1 экв) и ТГФ/МеОН (4:1, 2 мл). После этого добавляли NH2OH (50% в воде, 0,55 мл, 30 экв.) и вод. 1 н. NaOH (0,55 мл, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка XBridge XP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А:Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN/0,05% ТФУ; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: от 5% В до 40% В за 7 мин.; Детектор, УФ 254 нм) с получением титульного соединения в виде грязнобелого твердого вещества (53 мг, выход 60%). 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ (ppm): 11,17 (br, 1Н), 7,397,37 (m, 1Н), 7,31 (m, 2Н), 4,82-4,60 (m, 1Н), 4,49-4,21 (m, 2Н), 4,11-4,00 (s, 1Н), 3,51-3,36 (m, 2Н), 2,21 (m, 2Н), 1,95-1,75 (m, 3H), 1,57-1,54 (m, 1Н), 1,33 (m, 6Н). МС: (ES, m/z): 319 [М+Н]+.
- 61 036711
Таблица 9. Следующее соединение получали согласно способу, описанному в примере 16, с использованием (2S)-1 -аминопропан-2-ола
Структура Обнаруж. М+Н Щ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ (ppm)
о А' (ES, т/ζ): 319 [М+Н]+ 11,16 (br, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H) , 7,31-7,29 (m, 2H), 4,82-4-62 (m, 1H), 4,43-4,27 (m, 1H), 4,19-4,08 (m, 1H) , 3,80-3,60 (m, 1H) , 3,453,35 (m, 1H), 2,43-2,33 (m, 2H), 1,96-1,80 (m, 2H) , 1,79-1,54 (m, 1H) , 1,53-1,44 (m, 1H) , 1,23 (m, 3H)
Пример 17. Получение (R)-4-формил-N-гидрокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(R)-4-формил-2-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(R)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин8-карбоксилат (80 мг, 0,36 ммоль, 1 экв) и этилформиат (2 мл, 1 экв). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде желтого масла, которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 250 [М+Н]+.
Стадия 2. (R)-4-формил-N-гидрокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбокса мид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(R)-4-формил-2-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (100 мг, 0,40 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2 мл). К вышеуказанному раствору добавляли вод. 1 н. NaOH (0,8 мл, 0,80 ммоль, 2 экв) и NH2OH (50% в воде, 0,8 мл, 0,80 ммоль, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Waters XBridge XP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: от 5% В до 53% В за 7 мин.; Детектор, УФ 254 нм) с получением титульного соединения в виде твердого коричневого вещества (7,5 мг, выход 7%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,18 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,43-7,32 (m, 3H), 4,73-4,67 (m, 1Н), 4,32-4,28 (d, J=14,4 Гц, 1Н), 4,06-3,81 (m, 2Н), 3,49-3,40 (m, 1Н), 1,28-1,26 (m, 3H). МС: (ES, m/z): 251 [М+Н]+.
Таблица 10. Следующее соединение получали согласно способу, описанному в примере 17, с использованием метил-(S)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-8-карбоксилата.
Структура Обнаруж. М+Н Щ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ (ppm)
о Η (ES, m/z) : 2 51 [М+Н]+ 11,17 (s, 1Н) , 9,01 (br, 1H) , 7,43-7,32 (m, 3H) , 4,73-4,71 (m, 1H) , 4,32-4,28 (m, 1H) , 4,11-3,80 (m, 3H), 3,68 (m, 1H), 1,26-1,29 (m, 3H)
Пример 18. Получение (R)-4-ацетил-N-гидрокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамида
- 62 036711
Стадия 1. Метил-(R)-4-ацетил-2-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(R)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин-8-карбоксилата (80 мг, 0,36 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (2 мл) и триэтиламин (110 мг, 1,09 ммоль, 3 экв). После этого по каплям добавляли раствор ацетилхлорида (31 мг, 0,39 ммоль, 1,10 экв) в CH2Cl2 (0,5 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде зеленого масла, которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 264 [М+Н]+.
Стадия 2. (R)-4-Ацетил-N-гидрокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбокса мид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(R)-4-ацетил-2-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (90 мг, 0,34 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2 мл). Добавляли вод. 1 н. NaOH (0,68 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в воде, 0,67 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Sunfire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 4% В до 18% В за 6 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде зеленого масла (12,5 мг, выход 10%). 1HЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,18-11,16 (br, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,42-7,25 (m, 3H), 4,76-4,68 (m, 1H), 4,53-4,49 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,12-3,86 (m, 2H), 3,42-3,41 (m, 1H), 2,01-1,98 (d, J=12,8 Гц, 3H), 1,31-1,25 (m, 3H). MC: (ES, m/z): 265 [M+H]+.
Таблица 11. Следующее соединение получали согласно способу, описанному в примере 18, с использованием метил-(S)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-8-карбоксилата
Структура Обнаруж. М+Н ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ (ppm)
О (ES, т/z) : 2 65 [М+Н]+ 11,17-11,15 (br, 1Н), 9,03 (s, 1H), 7,44-7,28 (m, 3H), 4,77-4,72 (m, 1H), 4,68-4,34 (m, 1H), 4,15-3,98 (m, 2H) , 3, 67-3,39 (m, 1H) , 2,07-1,98 (d, J=12,8 Гц, ЗН) , 1,31-1,26 (m, ЗН)
Пример 19. Получение (R)-N-гидрокси-2-изопропил-4-(теmрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
- 63 036711
Стадия 1. Метuл-(R)-3-бром-4-(((2-гидрокси-3-метилбутuл)амино)метил)бензоат
В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали (R)-1-амино-3-метилбутан-2-ол (6,41 г, 62,13 ммоль, 2 экв), MeCN (100 мл) и K2CO3 (6,44 г, 46,60 ммоль, 1,5 экв). После этого добавляли метил 3-бром-4-(бромметил)бензоат (9,52 г, 30,91 ммоль, 1 экв) несколькими партиями. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в EtOAc (200 мл) и промывали H2O (2x100 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 3:2) с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (6,48 г, выход 63%). МС: (ES, m/z): 330 [М+Н]+.
Стадия 2. Метuл-(R)-2-изопропuл-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепuн-8-карбоксилат
В реактор с баком высокого давления вместимостью 100 мл, продуваемый и содержащийся в инертной атмосфере азота, помещали метил-(R)-3-бром-4-(((2-гидрокси-3-метилбутил)амино)метил)бензоат (4,91 г, 14,87 ммоль, 1 экв), изопропанол (50 мл), K2CO3 (3,09 г, 22,36 ммоль, 1,5 экв) и CuI (1,42 г, 7,46 ммоль, 0,5 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 110°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в CH2Cl2 (200 мл) и промывали Н2О (3x100 мл). Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи С18-хроматографии (MeCN/H2O+0, 05% ТФУ, 1:3) с получением ТФУ соли титульного соединения в виде твердого зеленого вещества (1,5 г, выход 40%). МС: (ES, m/z): 250 [М+Н]+.
Стадия 3. Метил-(R)-2-изоnроnил-4-(тетрагидро-2Н-пuран-4-карбонuл)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(R)-2-изо пропил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат·ТФУ (100 мг, 0,40 ммоль, 1 экв) и ДМФА (10 мл). После этого добавляли тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновую кислоту (62,4 мг, 0,48 ммоль, 1,2 экв), HATU (183 мг, 0,76 ммоль, 1,2 экв) и DIEA (155 мг, 1,20 ммоль, 3 экв) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и затем разбавляли EtOAc (50 мл). Полученную смесь промывали Н2О (5x50 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения в виде желтого масла (150 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 362 [М+Н]+.
- 64 036711
Стадия 4. (R)-N-гидрокси-2-изопропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4] оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(R)-2-изопропил-4-(тетрагидро-2Н-пирαн-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (150 мг, 0,42 ммоль, 1 экв) и ТГФ/МеОН (4:1, 1,5 мл). Затем одновременно добавляли NH2OH (50% в воде, 0,84 мл, 12,73 ммоль, 30 экв) и вод. 1 н. NaOH (0,84 мл, 0,82 ммоль, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Sunfire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 10% В до 30% В за 8 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (21,6 мг, выход 13%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,20 (br, 1Н), 7,52-7,50 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,44-7,42 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,39-7,36 (m, 1Н), 7,31-7,27 (m, 1Н), 4,92-4,88 (d, J=16,4 Гц, 0.5Н), 4,80-4,76 (d, J=14,8 Гц, 0.4Н), 4,61-4,57 (d, J=16,0 Гц, 0.5H), 4,40-4,36 (d, J=15,2 Гц, 0.4Н), 4,15-4,12 (d, J=11,6 Гц, 0.5Н), 3,99-3,96 (d, J=11,6 Гц, 0.5Н), 3,80-3,78 (m, 2H), 3,70-3,68 (m, 1H), 3,54-3,48 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 2H), 2,98 (m, 0.5H), 2,88-2,86 (m, 0.4H), 1,981,86 (m, 1H), 1,57-1,48 (m, 2H), 1,41-1,33 (m, 1H), 1,22-1,19 (d, J=13,6 Гц, 1H), 1,08-1,02 (m, 6H). MC: (ES, m/z): 363 [M+H]+.
Таблица 12. Следующее соединение получали согласно способу, описанному в примере 19
Структура Обнаруж. М+Н ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-0к) δ (ppm)
(ES, m/z) : 347 [М+Н]+ 11,19 (br, 1Н), 7,39-7,28 (m, ЗН), 4,78-4,64 (m, 1H), 4,44-4,36 (t, 1H), 3,90-3,64 (m, 2H), 3,53-3,47 (m, 1H), 2,39-2,32 (m, 2H), 1,941,89 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 1H) , 1,59-1,56 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,08-1,03 (m, 6H)
Пример 20. Получение (R)-4-формил-N-гидрокси-2-изопропил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(R)-4-формил-2-изопропил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(R)-2-изопропил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-кaрбоксилaт·ТФУ (80 мг, 0,32 ммоль, 1 экв) и этилформиат (1,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 60°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде желтого масла (90 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 278 [М+Н]+.
Стадия 2. (R)-4-Формил-N-гидрокси-2-изопропил-2,3,4,5-тетрaгидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
- 65 036711
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(R)-4-формил-2-изопропил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (89 мг, 0,32 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 1,5 мл). Затем одновременно добавляли NH2OH (50% в воде, 0,64 мл, 9,70 ммоль, 30 экв) и вод. 1 н. NaOH (0,64 мл, 0,65 ммоль, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Sunfire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 5% В до 36% В за 7 мин.; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (11,3 мг, выход 11%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,20 (br, 1H), 8,20 (s, 4H), 8,06 (s, 0.6H), 7,45-7,32 (m, 3H), 4,81-4,72 (m, 1Н), 4,54-4,50 (d, J=16,0 Гц, 0.4Н), 4,30-4,27 (d, J=14,8 Гц, 0.6Н), 4,09-4,05 (d, J=13,2 Гц, 0.4Н), 3,90-3,83 (m, 0.6H), 3,61-3,49 (m, 1.5H), 3,43-3,37 (m, 0.5H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,09-1,03 (m, 6H). MC: (ES, m/z): 279 [M+H]+.
Пример 21. Получение (R)-N-гидрокси-2-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(R)-3-бром-4-(((2-гидрокси-3-метоксипропил)амино)метил)бензоат
В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали раствор (R)-1-амино-3-метоксипропан-2ола (5,7 г, 54,22 ммоль, 1,1 экв) в MeCN (150 мл) и K2CO3 (10 г, 72,46 ммоль, 1,5 экв). После этого по каплям добавляли раствор метил-3-бром-4-(бромметил)бензоата (15,2 г, 49,36 ммоль, 1 экв) в MeCN (100 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Органический слой промывали Н2О (2x100 мл) и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:4) с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (6,4 г, выход 39%). МС: (ES, m/z): 332 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-(R)-2-(метоксиметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В реактор с баком высокого давления вместимостью 150 мл, продуваемый и содержащийся в инертной атмосфере азота, помещали раствор метил-(R)-3-бром-4-(((2-гидрокси-3-метоксипропил)амино)метил)бензоата (6,4 г, 19,27 ммоль, 1 экв) в изопропаноле (130 мл), K2CO3 (4,01 г, 29,06 ммоль, 1,5 экв) и CuI (1,47 г, 7,74 ммоль, 0,4 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 110°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3x100 мл). Органический слой промывали Н2О (2x100 мл) и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи С18-хроматографии (MeCN/H2O+0,05% ТФУ, 88:12) с получением ТФУ соли титульного соединения в виде твердого желтого вещества (3,5 г, выход 50%). МС: (ES, m/z): 252 [М+Н]+.
- 66 036711
Стадия 3. Метил-(R)-2-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробен3o[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(R)-2-(метоксиметил)-2,3,4,5-тетрагид робензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата·ТФУ (100 мг, 0,2 7 ммоль, 1 экв) в ДМФА (2 мл) и HATU (125 мг, 0,33 ммоль, 1,20 экв). После этого по каплям добавляли раствор тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (43 мг, 0,33 ммоль, 1,2 экв) в ДМФА (0,5 мл) при перемешивании при 0°C. К раствору добавляли DIEA (106 мг, 0,82 ммоль, 3 экв) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и затем разбавляли Н2О (10 мл). Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Органический слой промывали Н2О (2x20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 2:1) с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (94 мг, выход 94%). МС: (ES, m/z): 364 [М+Н]+.
Стадия 4. (R)-N-Гидрокси-2-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(R)-2-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (94 мг, 0,26 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 3 мл). Затем одновременно добавляли вод. 1 н. NaOH (0,52 мл, 2,00 экв) и NH2OH (50% в Н2О, 0,51 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 23 мл/мин; Градиент: от 5% В до 30% В за 7 мин.; Детектор, УФ 254 нм) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (27,7 мг, выход 29%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,15 (br, 1H), 9,08 (br, 1H), 7,53-7,29 (m, 3H), 4,91-4,43 (m, 2Н), 4,18-4,01 (m, 1Н), 3,98-3,93 (m, 1Н), 3,80-3,49 (m, 5Н), 3,40-3,32 (m, 5Н), 2,98-2,85 (m, 1Н), 1,57-1,41 (m, 3H), 1,30-1,27 (m, 1Н). МС: (ES, m/z): 365 [М+Н]+.
Таблица 13. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 21, с использованием (S)-1-амино-3-метоксипропан-2-ола при необходимости.
Структура Обнаруж. М+Н Щ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-0.й) δ (ppm)
\ z ° (ES, т/z) : 34 9 [М+Н]+ 11,18 (br, 1Н) , 9,02 (br, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H) , 4,81-4,68 (m, 1H) , 4,38-4,13 (m, 2H) , 3,76-3,47 (m, 4H) , 3,35-3,32 (d, J=12,0 Гц, ЗН) , 2,35-2,33 (m, 2H) , 1,94-1,75 (m, 3H) , 1,58-1,55 (m, 1H), 1,33 (s, 3H)
о ох ч. о (ES, т/z) : 3 65 [М+Н]+ 11,18 (br, 1H) , 9,03 (br, 1H), 7,53-7,29 (m, 3H) , 4,91-4,43 (m, 2H) , 4,19-4,09 (m, 1H) , 4,01-3,96 (m, 1H) , 3,93-3,51 (m, 5H) , 3,413,32 (m, 5H), 2,99-2,87 (m, 1H), 1,54-1,45 (m, 3H), 1,30-1,27 (d, J=12,8 Гц, 1H)
\ о (ES, т/z) : 34 9 [М+Н]+ 11,18 (br, 1H) , 9,03 (br, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H) , 4,81-4,68 (m, 1H) , 4,44-4,13 (m, 2H) , 3,76-3,48 (m, 4H), 3,35-3,33 (d, 7=8,0Гц, ЗН), 2,35-2,33 (m, 2H) , 1,94-1,75 (m, 3H) , 1,581,55 (m, 1H), 1,33 (s, 3H)
- 67 036711
Пример 22. Получение (R)-4-формил-N-гидрокси-2-(метоксиметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(R)-4-формил-2-(метоксиметил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Метил-(R)-2-(метоксиметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат-ТФУ (100 мг, 0,27 ммоль, 1 экв) растворяли в CH2Cl2 (2 мл) и добавляли Et3N (28 мг, 0.27 ммоль, 1 экв). Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок и этилформиат (2,5 мл) добавляли в запаянную пробирку вместимостью 10 мл. Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при 60°C на масляной бане. Смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде светло-желтого масла (70 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 280 [М+Н]+.
Стадия 2. (R)-4-Формил-N-гидрокси-2-(метоксиметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(R)-4-формил-2-(метоксиметил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (70 мг, 0,25 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2 мл). Затем одновременно добавляли вод. 1 н. NaOH (0,50 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в H2O, 0,50 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А:Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 5% В до 15% В за 7 мин.; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого коричневого вещества (7,5 мг, выход 11%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,13 (br, 1Н), 9,059,04 (br, 1H), 8,20-8,04 (d, 1H), 7,45-7,33 (m, 3H), 4,78-4,73 (m, 1H), 4,55-4,31 (m, 1H), 4,09-3,83 (m, 2H), 3,61-3,43 (m, 3H), 3,34-3,33 (d, 3H). MC: (ES, m/z): 281 [M+H]+.
Таблица 14. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 22, с использованием метил-(S)-2-(метоксиметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксилата-ТФУ.
Структура Обнаруж. М+Н Ш-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ) δ (ppm)
\ [ 11 NH0H о=/ (ES, m/z) : 281 [М+Н]+ 11,18 (br, 1Н), 9,08 (br, 1H), 8,21-8,04 (d, 1H) , 7,45-7,34 (m, 3H) , 4,78-4,73 (m, 1H) , 4,56-4,32 (m, 1H), 4,09-3,84 (m, 2H), 3,623,44 (m, 3H), 3,34-3,33 (d, J=3,60 Гц, ЗН)
Пример 23. Получение (R)-N-гидрокси-2-фенил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
- 68 036711
Стадия 1. Метил-(R)-3-бром-4-(((2-гидрокси-2-фенилэтил)амино)метил)бензоат
В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали раствор (R)-2-амино-1-фенилэтан-1-ола (10 г, 72,90 ммоль, 1,5 экв) в MeCN (100 мл), затем добавляли K2CO3 (8,7 г, 62,49 ммоль, 1,3 экв). После этого медленно добавляли раствор метил-3-бром-4-(бромметил) бензоата (15 г, 48,71 ммоль, 1 экв) в MeCN (120 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в EtOAc (350 мл) и промывали Н2О (3x100 мл). Органический слой концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:3) с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (9,7 г, выход 57%). МС: (ES, m/z): 364 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-(R)-2-фенил-2,3,4,5 -тетрагидробензо[f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В запаянную пробирку вместимостью 100 мл помещали раствор метил-(R)-3-бром-4-(((2-гидрокси2-фенилэтил)амино)метил)бензоата (4,0 г, 10,98 ммоль, 1 экв) в изопропаноле (80 мл), затем добавляли K2CO3 (3,1 г, 22,43 ммоль, 2 экв). После этого добавляли CuI (630 мг, 3,31 ммоль, 0,3 экв). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 110°C на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в EtOAc (300 мл) и промывали Н2О (3x150 мл). Органический слой концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в ДМФА и очищали при помощи С18-хроматографии (MeCN/H2O+0,05% ТФУ, от 5% до 20% за 15 мин) с получением ТФУ соли титульного соединения в виде твердого белого вещества (1,9 г, выход 61%). МС: (ES, m/z): 284 [М+Н]+.
Стадия 3. Метил-(R)-2-фенил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(R)-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата·ТФУ (100 мг, 0,77 ммоль, 1 экв) в ДМФА (2,0 мл), затем добавляли HATU (114,8 мг, 0,30 ммоль, 1,2 экв) и тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновую кислоту (39,3 мг, 0,10 ммоль, 1,2 экв). К раствору добавляли DIEA (97,2 мг, 0,75 ммоль, 3 экв) при 0°C.
Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали Н2О (3x15 мл). Органический слой концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 3:2) с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (90 мг, 30% выход). МС: (ES, m/z): 396 [М+Н]+.
- 69 036711
Стадия 4. (К)-К-Гидрокси-2-фенил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(R)-2-фенил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (90 мг, 0,23 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2 мл), затем одновременно добавляли вод. 1 н. NaOH (0,48 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в Н2О, 0,48 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А:Вода/0,1% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 30% В до 70% В за 7 мин.; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (60,9 мг, выход 67%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,16 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,61-7,35 (m, 8Н), 5,15-5,03 (m, 1Н), 4,95-4,90 (m, 1Н), 4,74-4,48 (m, 1Н), 4,29-4,08 (m, 1Н), 3,94-3,66 (m, 3H), 3,45-3,32 (m, 2Н), 3,27-2,87 (m, 1Н), 1,54-1,49 (m, 4Н). МС: (ES, m/z): 397 [М+Н]+.
Таблица 15. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 23
Пример 24. Получение (R)-4-формил-N-гидрокси-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(R)-4-формил-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(R)-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата·ТФУ (110 мг, 1,48 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (2,0 мл). После этого добавляли Et3N (27,6 мг, 1 экв). Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Затем добавляли этилформиат (3,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 3:1) с получением титульного соединения в виде желтого масла (140 мг, выход 30%). МС: (ES, m/z): 312 [М+Н]+.
Стадия 2. (R)-4-Формил-N-гидрокси-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
- 70 036711
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(R)-4-формил-2-фенил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (140 мг, 0,45 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2,5 мл), затем одновременно добавляли вод. 1 н. NaOH (0,88 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в Н2О, 0,88 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А:Вода/0,1% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 30% В до 70% В за 7 мин.; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (60,9 мг, 67% выход). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ (ppm): 11,14 (br, 1H), 9,03 (s, 1Н), 8,27-8,15 (m, 1Н), 7,57-7,38 (m, 8Н), 4,99-4,86 (m, 2Н), 4,66-4,37 (m, 1Н), 4,33-4,02 (m, 1Н), 3,81-3,57 (m, 1Н). МС: (ES, m/z): 313 [М+Н]+.
Пример 25. Получение (S)-N-гидрокси-2-фенил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(S)-3-бром-4-(((2-гидрокси-2-фенилэтил)амино)метил)бензоат
В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали раствор (S)-2-амино-1-фенилэтан-1-ола (10 г, 72,90 ммоль, 1,5 экв) в MeCN (150 мл), затем добавляли K2CO3 (8,7 г, 62,49 ммоль, 1,3 экв). После этого медленно добавляли раствор метил-3-бром-4-(бромметил) бензоата (15 г, 48,71 ммоль, 1 экв) в MeCN (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали под вакуумом. Раствор разбавляли Н2О (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3x200 мл). Органический слой промывали Н2О (2x200 мл) и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:2) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (7,9 г, выход 45%). МС: (ES, m/z): 364 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-(S)-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В запаянную пробирку вместимостью 100 мл помещали раствор метил-(S)-3-бром-4-(((2-гидрокси2-фенилэтил)амино)метил)бензоата (7,9 г, 21,69 ммоль, 1 экв) в изопропаноле (180 мл), затем добавляли K2CO3 (4,49 г, 32,54 ммоль, 1,5 экв). После этого добавляли CuI (1,24 г, 6,53 ммоль, 0,3 экв). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 110°C на масляной бане. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и разбавляли Н2О (150 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3x100 мл). Органический слой концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:1) с получением титульного соединения в виде коричневого масла (2,9 г, выход 47%). МС: (ES, m/z): 284 [М+Н]+.
Стадия 3. Метил-(S)-2-фенил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксилат
- 71 036711
Во флакон вместимостью 8 мл добавляли раствор метил-(S)-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (100 мг, 0,35 ммоль, 1 экв) в ДМФА (2,0 мл), HATU (161 мг, 0,42 ммоль, 1,2 экв) и тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоте (46 мг, 0,35 ммоль, 1 экв) и DIEA (13 6 мг, 1,05 ммоль, 3 экв) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.
Реакционную смесь разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Органический слой промывали Н2О (3x10 мл) и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:3) с получением титульного соединения в виде желтого масла (100 мг, выход 72%). МС: (ES, m/z): 396 [М+Н]+.
Стадия 4. (S)-N-Г идрокси-2-фенил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(S)-2-фенил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (100 мг, 0,25 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2 мл), затем одновременно добавляли вод. 1 н. NaOH (0,42 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в Н20, 0,42 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 30% В до 70% В за 10 мин; Детектор, УФ 2 54 нм) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (54,3 мг, выход 54%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,16 (s, 1Н), 9,03 (s, 1Н), 7,61-7,52 (m, 2Н), 7,51-7,32 (m, 6Н), 5,15-5,03 (m, 1Н), 4,95-4,86 (m, 1Н), 4,814,46 (m, 1Н), 4,33-4,06 (m, 1Н), 3,98-3,89 (m, 0.5Н), 3,88-3,77 (m, 2Н), 3,76-3,66 (m, 0.5Н), 3,48-3,35 (m, 2Н), 3,13-2,98 (m, 0.5Н), 2,97-2,84 (m, 0.5Н), 1,65-1,37 (m, 3H), 1,31-1,20 (m, 1Н). МС: (ES, m/z): 397 [М+Н]+.
Таблица 16. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 25
Структура Обнаруж. М+Н ΧΗ-ΗΜΡ (400 МГц, ДМСО-dJ δ (ppm)
0 % (ES, m/z): 381 [М+Н]+ 11,16 (s, 1Н) , 9,02 (s, 1H) , 7,51-7,35 (m, 8H), 5,26-5,08 (m, 1H), 5,03-4,79 (m, 1H), 4,56-4,41 (m, 1H), 4,11-3,62 (m, 2H) , 2,49-2,18 (m, 2H) , 1,98-1,53 (m, 4H), 1,41-1,28 (s, 3H)
Пример 26. Получение (S)-4-формил-N-гидрокси-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(S)-4-формил-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
- 72 036711
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(S)-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-
бензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (100 мг, 0,35 ммоль, 1 экв) и этилформиат (3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 61°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:3) с получением титульного соединения в виде желтого масла (50 мг, выход 46%). МС: (ES, m/z): 312 [М+Н]+.
Стадия 2. (S)-4-Формил-N-гидрокси-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(S)-4-формил-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (50 мг, 0,16 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 1,5 мл), затем одновременно добавляли вод. 1 н. NaOH (0,32 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в Н2О, 0,31 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,1% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 30% В до 70% В за 10 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (3,8 мг, выход 8%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ (ppm): 11,38-10,89 (br, 1H), 9,23-8,89 (br, 1Н), 8,27-8,13 (m, 1Н), 7,57-7,49 (m, 3H), 7,48-7,38 (m, 5Н), 5,01-4,86 (m, 2Н), 4,66-4,33 (m, 1Н), 4,234,03 (m, 1Н), 3,81-3,58 (m, 1Н). МС: (ES, m/z): 313 [М+Н]+.
Пример 27. Получение N8-гидрокси-N2,N2-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-2,8-дикарбоксамида
Стадия 1. трет-Бутил-(3-(диметиламино)-2-гидрокси-3-оксопропил)карбамат
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали раствор 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2гидроксипропановой кислоты (1 г, 4,87 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (24 мл), диметиламингидрохлорида (800 мг, 9,81 ммоль, 2 экв) и 4-диметиламинопиридина (1,49 г, 12,21 ммоль, 2,5 экв). После этого по каплям добавляли раствор Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида (1,51 г, 7,33 ммоль, 1,5 экв) в CH2Cl2 (5 мл) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивали при указанной температуре в течение 3 дней. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, и осадок заново растворяли в Et2O (20 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом.
Осадок заново растворяли в EtOAc (20 мл) и полученную смесь промывали вод. NH4Cl (3x10 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением титульного соединения в виде коричневого масла (800 мг неочищ.), которое использовали
- 73 036711 без дальнейшей очистки.
Стадия 2. 3-Амино-2-гидрокси-У№диметилпропанамид
О
- А/N у NH2 1 ОН
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали раствор трет-бутил-(3-(диметиламино)-2гидрокси-3-оксопропил)карбамата (800 мг, 3,44 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (8 мл). После этого добавляли ТФУ (3 мл) по каплям при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и осадок заново растворяли в Н2О (2 мл). Добавляли водный 2 н. NaOH добавляли для доведения значения рН до 7 и полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в EtOAc (20 мл) и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде светло-желтого масла (500 мг неочищ.), которое использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 3. Метил-3-бром-4-(((3-(диметиламино)-2-гидрокси-3-оксопропил)амино)метил)бензоат
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали раствор 3-амино-2-гидрокси-N,Nдиметилпропанамида (500 мг, 3,78 ммоль, 2 экв) в MeCN (8 мл) и K2CO3 (389 мг, 2,82 ммоль, 1,5 экв). После этого добавляли раствор метил-3-бром-4-(бромметил)бензоата (618 мг, 2,01 ммоль, 1 экв) в MeCN (5 мл) по каплям при комнатной температуре и полученный раствор перемешивали при указанной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и осадок заново растворяли в Н2О (10 мл).
Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x10 мл) и органический слой промывали Н2О (2x10 мл). Растворитель удаляли под вакуумом и осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (МеОН/СН2С12, 1:13) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (80 мг, выход 11%). МС: (ES, m/z): 359 [М+Н]+.
Стадия 4. Метил-2-(диметилкарбамоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В запаянную пробирку вместимостью 8 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали смесь метил-3-бром-4-(((3-(диметиламино)-2-гидрокси-3-оксопропил)амино)метил)бензоата (80 мг, 0,22 ммоль, 1 экв) в изопропаноле (4 мл), K2CO3 (46 мг, 0,33 ммоль, 1,5 экв) и CuI (13 мг, 0,07 ммоль, 0,3 экв). Полученный раствор перемешивали при 120°C в течение 17 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь концентрировали под вакуумом. Добавляли воду и полученный раствор экстрагировали CH2Cl2 (3x10 мл). Органический слой промывали Н2О (2x10 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом и осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (МеОН/CH2Cl2, 1:13) с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (30 мг, выход 48%). МС: (ES, m/z): 279 [М+Н]+.
Стадия 5. Метил-2-(диметилкарбамоил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор оксан-4-карбоновой кислоты (13 мг, 0,10 ммоль, 1 экв) в ДМФА (1,5 мл) и HATU (45 мг, 0,12 ммоль, 1,2 экв). После этого добавляли раствор метил-2(диметилкарбамоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (30 мг, 0,11 ммоль, 1,00 экв) в ДМФА (0,5 мл) и DIEA (38 мг, 0,29 ммоль, 3 экв). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Добавляли воду и полученный раствор экстрагировали EtOAc (2x10
- 74 036711 мл). Органический слой промывали Н2О (2x10 мл) и солевым раствором (2x10 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом и осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:3) с получением титульного соединения в виде желтого масла (15 мг, выход 36%). МС: (ES, m/z): 391 [М+Н]+.
Стадия 6. N8Tидрокси-N2,N2-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4] оксазепин-2,8-дикарбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-2-(диметилкарбамоил)-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[£][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (15 мг, 0,04 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 1,5 мл), затем одновременно добавляли NH2OH (50% в воде, 0,1 мл, 30 экв) и вод. 1 н. NaOH (0,1 мл, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Sunfire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 5% В до 30% В за 8 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде коричневого масла (3,7 мг, выход 25%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,4111,11 (Ьг, 1Н), 7,61-7,42 (m, 1Н), 7,40-7,32 (m, 2Н), 5,01-4,91 (m, 1Н), 4,89-4,72 (m, 1Н), 4,69-4,42 (m, 1Н), 4,19-4,16 (m, 1Н), 4,02-3,99 (m, 1Н), 3,82-3,75 (m, 3H), 3,41-3,30 (m, 2Н), 3,12-3,05 (m, 3H), 2,92-2,86 (m, 3H), 1,61-1,24 (m, 4Н). МС: (ES, m/z): 392 [М+Н]+.
Пример 28. Получение N-гидрокси-3,3-диметил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-3-бром-4-[[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)амино]метил]бензоат
В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали раствор 2-амино-2-метилпропан-1-ола (11,52 г, 129,24 ммоль, 2 экв) в MeCN (150 мл), K2CO3 (13,40 г, 97,10 ммоль, 1,5 экв). После этого по каплям добавляли раствор метил-3-бром-4-(бромметил)бензоата (20 г, 64,94 ммоль, 1 экв) в MeCN (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Осадок разбавляли Н2О (200 мл). Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x200 мл) и органические слои объединяли, промывали Н2О (3x200 мл) и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:4) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (8,7 г, выход 42%). МС: (ES, m/z): 316 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксилат
В реактор с баком высокого давления инертной атмосфере азота, помещали вместимостью 250 мл, продуваемый и содержащийся в раствор метил-3-бром-4-[[(1-гидрокси-2-метилпропан-2
- 75 036711 ил)амино]метил]бензоата (8,7 г, 27,52 ммоль, 1 экв) в изопропаноле (150 мл), K2CO3 (5,7 г, 41,30 ммоль, 1,5 экв) и CuI (1,57 г, 8,26 ммоль, 0,3 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 110°C на масляной бане, затем концентрировали под вакуумом. Осадок разбавляли Н2О (200 мл). Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x200 мл) и объединенные органические слои промывали Н2О (3x200 мл) и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:2) с получением титульного соединения в виде зеленого масла (3,9 г, выход 60%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 7,63-7,60 (d, J=12,8 Гц, 1Н), 7,54-7,52 (s, 1Н), 7,25-7,23 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 4,01 (s, 2Н), 3,94-3,89 (m, 5Н), 1,23 (s, 6Н). МС: (ES, m/z): 236 [М+Н]+.
Стадия 3. Метил-3,3-диметил-4-(1 -метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (200 мг, 0,85 ммоль, 1 экв) в ТГФ (3 мл) и пиридин (336 мг, 4,25 ммоль, 5 экв). После этого по каплям добавляли раствор 1-метилциклобутан-1-карбонилхлорида (120 мг, 0,91 ммоль, 1 экв) в ТГФ (1 мл) при перемешивании. Полученный раствор перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Осадок разбавляли Н2О (10 мл). Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x10 мл) и объединенные органические слои промывали Н2О (3x10 мл) и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:3) с получением титульного соединения в виде желтого масла (54 мг, выход 19%). МС: (ES, m/z): 332 [М+Н]+.
Стадия 4. N-гидрокси-3,3-диметил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид
В запаянную пробирку вместимостью 8 мл помещали раствор метил-3,3-диметил-4-(1метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (54 мг, 0,16 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2 мл). После этого добавляли NH2OH (50% в воде, 0,33 мл, 30 экв). К раствору добавляли вод. 1 н. NaOH (0,33 мл, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 15% В до 41% В за 10 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде светло-розового твердого вещества (13 мг, выход 24%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,13 (s, 1H), 7,26-7,19 (m, 3H), 4,51-4,22 (m, 4Н),2,13-2,10 (s, 2Н), 1,88-1,83 (s, 3H), 1,51-1,45 (m, 7Н), 1,34 (s, 1Н). МС: (ES, m/z): 333 [М+Н]+.
Пример 29. Получение 4-ацетил-N-гидрокси-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-4-ацетил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
- 76 036711
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксилата (100 мг, 0,43 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (2 мл) и Et3N (172 мг, 1,70 ммоль, 4 экв). После этого по каплям добавляли раствор ацетилхлорида (37 мг, 0,47 ммоль, 1,1 экв) в CH2Cl2 (0,5 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в CH2Cl2 (30 мл) и промывали H2O (3x20 мл). Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения в виде зеленого масла (80 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 278 [М+Н]+.
Стадия 2. 4-Ацетил-N-гидрокси-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-4-ацетил-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (171 мг, 0,62 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2,5 мл) и затем вод. 1 н. NaOH (1,23 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в H2O, 1,22 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 4% В до 23% В за 6 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого коричневого вещества (41 мг, выход 24%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,13 (br, 1H), 9,01 (br, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,44 (s, 6H). МС: (ES, m/z): 279 [М+Н]+.
Пример 30. Получение N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-nиран-4-карбонил)-4,5-дигидро-2Н-спиро[бензо[f][1,4]оксαзепин-3,1'-циkлоnропан]-8-карбоксамида
стадия 3
О
,ΟΗ
Стадия 1. Метил-3-бром-4-(((1 -(гидроксиметил)циклопропил)амино)метил)бензоат
В круглодонную колбу вместимостью
500 мл помещали гидрохлорид (1-амино циклопропил)метанола (6 г, 48,55 ммоль, 2 экв), K2CO3 (11 г, 79,59 ммоль, 3,5 экв) в MeCN (120 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. После этого добавляли раствор метил-3-бром-4-(бромметил)бензоата (15 г, 48,71 ммоль, 1 экв) в MeCN (150 мл) по каплям при перемешивании при 0°C за 2 ч. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:3) с получением титульного соединения в виде желтого масла (7 г, выход 46%). МС: (ES, m/z): 314,316 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-4,5-дигидро-2Н-сnиро[бензо[f][1,4]оксαзепин-3,1'-циkлоnропан]-8-карбоксилат
В запаянную пробирку вместимостью 40 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере
- 77 036711 азота, помещали раствор метил-3-бром-4-(((1-(гидроксиметил)циклопропил)амино)метил)бензоата (1,5 г, 4,77 ммоль, 1 экв), CuI (273 мг, 1,43 ммоль, 0,3 экв), K2CO3 (992 мг, 7,18 ммоль, 1,5 экв) в изопропаноле (28 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 110°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и осадок разбавляли CH2Cl2 (150 мл). Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи С18-хроматографии (MeCN/H2O+0,05% ТФУ, 1:4) с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (0,8 г, выход 72%). МС: (ES, m/z): 234 [М+Н]+.
Стадия 3. Метил-4-(тетрагидро-2Н-nиран-4-карбонил)-4,5-дигидро-2Н-спиро[бензо[f][1,4]оксазепин-3,1'-циклопропан]-8-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор метил-4,5-дигидро-2Н спиро[бензо[f][1,4]оксазепин-3,1'-циклопропан]-8-карбоксилата (130 мг, 0,56 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (10 мл) и пиридин (1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли оксан-4-карбонилхлорид (400 мг, 2,69 ммоль, 4,83 экв). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:1) с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (60 мг, выход 31%). МС: (ES, m/z): 346 [М+Н]+.
Стадия 4. N-Гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-4,5-дигидро-2Н-спиро[бензо[f][1,4]оксазепин-3,1'-циклопропан]-8-карбоксамид
В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)4,5-дигидро-2Н-спuро[бензо[f][1,4]оксазеnuн-3,1'-циклоnропан]-8-карбоксилат (60 мг, 0,17 ммоль, 1 экв), NH2OH (50% в воде, 0,50 мл, 44,56 экв), вод. 1 н. NaOH (1,5 мл, 8,82 экв) и ТГФ/МеОН (4:1, 3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 12% В до 34% В за 9 мин; Детектор, УФ 254 нм) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (21,5 мг, выход 32%). 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,18 (br, 1Н), 7,57-7,29 (m, 3H), 4,61 (s, 2Н), 3,82-3,76 (m, 4Н), 3,57-3,24 (m, 2Н), 3,23-2,75 (m, 1Н), 1,48-0,85 (m, 8Н). МС: (ES, m/z): 347 [М+Н]+.
Пример 31. Получение (R)-4-ацетил-N-гидрокси-3-изоnроnuл-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(R)-3-бром-4-((( 1 -гидрокси-3 -метилбутан-2-ил)амино)метил)бензоат
- 78 036711
В круглодонную колбу вместимостью 1 л помещали раствор (R)-2-амино-3-метилбутан-1-ола (23,33 г, 226,15 ммоль, 2 экв) в MeCN (300 мл). После этого по каплям добавляли раствор метил-3-бром-4(бромметил)бензоата (35 г, 113,65 ммоль, 1 экв) в MeCN (200 мл) при перемешивании. Полученный раствор перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом.
Осадок разбавляли H2O (300 мл), экстрагировали EtOAc (3x200 мл) и объединенные органические слои концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:4) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (22 г, выход 59%). МС: (ES, m/z): 330 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-(R)-3-изопропил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В реактор с баком высокого давления вместимостью 500 мл, продуваемый и содержащийся в инертной атмосфере азота, помещали раствор метил-(R)-3-бром-4-(((1-гидрокси-3-метилбутан-2ил)амино)метил)бензоата (13 г, 39,37 ммоль, 1 экв) в изопропаноле (260 мл), K2CO3 (8,16 г, 59,13 ммоль, 1,5 экв) и CuI (2,25 г, 11,84 ммоль, 0,3 экв). Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч при 110°C на масляной бане и затем концентрировали под вакуумом. Осадок разбавляли Н2О (300 мл), экстрагиро вали CH2Cl2 (3x300 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (3x300 мл) и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:1) с получением титульного соединения в виде желтого масла (4,9 г, выход 50%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ (ppm): 7,66-7,64 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,57 (s, 1H), 7,30-7,28 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,52-4,22 (m, 1H), 4,07-3,94 (m, 2H), 3,94-3,84 (m, 3H), 3,81-3,62 (m, 1H), 1,92-1,72 (m, 1H) 1,09-0,91 (m, 6H). MC: (ES, m/z): 250 [M+H]+.
Стадия 3. Метил-(R)-4-ацетил-3-изопропил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(R)-3-изопропил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (150 мг, 0,60 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (3 мл) и Et3N (243 мг, 2,40 ммоль, 4 экв). После этого по каплям добавляли раствор ацетилхлорида (52 мг, 0,66 ммоль, 1,1 экв) в CH2Cl2 (0,5 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и затем концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в CH2Cl2 (30 мл), промывали Н2О (3x20 мл), высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения в виде желтого масла (120 мг, выход 68%). МС: (ES, m/z): 292 [М+Н]+.
Стадия 4. (R)-4-Ацетил-N-гидрокси-3-изопропил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(R)-4-ацетил-3-изопропил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (120 мг, 0,41 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2 мл) с последующим добавлением вод. 1 н. NaOH (0,82 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в H2O, 0,82 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка Sunfire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 5% В до 40% В за 7 мин.; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (81 мг, выход 67%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,14 (br, 1H), 7,37-7,19 (m, 3H),
- 79 036711
4,95-4,90 (d, J=15,0 Гц, 0.3H), 4,80-4,75 (d, J=15,0 Гц, 0.6H), 4,58- 4,47 (m, 1.4Н), 4,36-4,22 (m, 2Н), 3,883,81 (m, 0.7Н), 2,08-2,01 (m, 1Н), 1,95-1,83 (m, 3H), 1-0,98 (m, 6Н). МС: (ES, m/z): 293 [М+Н]+.
Таблица 17. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 31, с использованием (S)-2-амино-3 -метилбутан-1 -ола.
Структура Обнаруж. М+Н ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ (ppm)
у (ES, m/z): 293 [М+Н]+ 11,13 (s,lH), 7,41-7,11 (m, ЗН), 4,98-4,72 (m, 1H) , 4,62-4,41 (m, 2H) , 4,39-4,17 (m, 2H) , 2,11-1,88 (m, 4H), 1,08-0,81 (m, 6H)
НгУ” 0=/ '-Ό (ES, m/z): 363 [М+Н]+ 11,17 (br, 1H) , 9,01 (br, 1H), 7,43-7,17 (m, 3H), 4,92-4,77 (m, 2H), 4,57-4,55 (m, 0.6H), 4,38-4,28 (m, 2.4H), 4,08-4,01 (m, 0.4H), 3,853,83 (m, 1H), 3,81-3,65 (m, 1H), 3,43-3,33 (m, 1H), 3,14-3,11 (m, 0.6H), 2,95-2,92 (m, 0.4H), 2,76 (m, 0.6H), 2,01-1,72 (m, 1H) , 1,70-1,23 (m, 3H), 1,02-0,81 (m, 6H), 0,71-0,68 (m, 1H)
Пример 32. Получение (R)-N-гидрокси-3-изопропил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[Щ1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Метил-(R)-3 -изопропил-4-(1-метилциклобутан-1 -карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробенСтадия 1.
o[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(R)-3-изопропил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Щ1,4]оксазепин-8-карбоксилата (100 мг, 0,40 ммоль, 1 экв) в ДМФА (2 мл), HATU (184 мг, 0,48 ммоль, 1,20 экв), 1-метилциклобутан-1-карбоновую кислоту (46 мг, 0,40 ммоль, 1 экв) и DIEA (156 мг, 1,21 ммоль, 3 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 19 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (3x10 мл) и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:4) с получением титульного соединения в виде коричневого масла (75 мг, выход 54%). МС: (ES, m/z): 346 [М+Н]+.
Стадия 2. (R)-N-гидрокси-3-изопропил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Щ1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(R)-3-изопропил-4-(1-метилциклобутан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Щ1,4]оксазепин-8-карбоксилата (75 мг, 0,22 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2 мл) с последующим добавлением NH2OH (50% в воде, 0,43 мл, 30 экв) и вод. 1 н. NaOH (0,44 мл, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка Sunfire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25
- 80 036711 мл/мин; Градиент: от 5% В до 70% В за 7 мин.; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого розового вещества (45 мг, выход 60%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm):
11,39-10,80 (br, 1Н), 7,40-7,09 (m, 3H), 4,80-4,63 (m, 1Н), 4,41-4,29 (m, 2Н), 4,25-4,15 (m, 1Н), 2,35-2,22 (m,
1Н), 1,98-1,60 (m, 5Н), 1,57-1,43 (m, 1Н), 1,39-1,21 (m, 3H), 1,08-0,72 (m, 6Н). МС: (ES, m/z): 347 [М+Н]+.
Таблица 18. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 32, с использованием метил-(S)-3-изопропил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата
Структура Обнаруж. М+Н Щ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ) δ (ppm)
(ES, m/z): 347 [М+Н]+ 11,15 (br, 1Н), 7,39-7,19 (m, ЗН), 4,754,71 (d, J=17,6 Гц, 1H) , 4,66-4,53 (m, 1H), 4,41-4,29 (m, 2H), 4,23-4,17 (m, 1H), 2,372,27 (m, 1H), 2,01-1,59 (m, 5H), 1,59-1,42 (m, 1H), 1,39-1,22 (m, 3H), 0,99-0,89 (m, 3H), 0,87-0,72 (m, 3H)
их/™ о==/ о-У (ES, m/z) : 378 [М+Н]+ 11,13 (br, 1H), 7,71 (br, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 1H), 4,98-4,89 (m, 0.3H), 4,81-4,55 (m, 2H), 4,34-4,28 (m, 2H), 3,983,87 (m, 0.3H), 3,76-3,72 (m, 1.3H), 3,663,63 (m, 0.7H), 3,20-3,12 (m, 2H), 2,49-2,30 (m, 1H) , 2,27-2,09 (m, 0.3H), 1,89-1,79 (m, 2.7H), 1,54-1,38 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 1H), 1,14-1,09 (m, 1H), 0,99-0,90 (m, 4H) , 0,860,80 (m, 3H)
Пример 33. Получение (R)-4-формил-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(R)-3-бром-4-(((1-гидроксипропан-2-ил)амино)метил)бензоат
В круглодонную колбу вместимостью 250 ммоль, 1 экв), MeCN (120 мл), K2CO3 (10,05 мл г, помещали (R)-2-аминопропан-1-ол (3,64 г, 48,46 72,72 ммоль, 1,5 экв) и метил-3-бром-4-(бромметил)бензоат (15 г, 48,71 ммоль, 1 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и разбавляли водой (200 мл).
Полученный раствор экстрагировали EtOAc (2x300 мл), высушивали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:5) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (6,5 г, выход 44%). МС: (ES, m/z): 302 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-(R)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В реактор с баком высокого давления вместимостью 100 мл, продуваемый и содержащийся в инертной атмосфере азота, помещали метил-(R)-3-бром-4-(((1-гидроксипропан-2-ил)амино)метил)бензоат (4 г, 13,24 ммоль, 1 экв), изопропанол (80 мл), K2CO3 (2,67 г, 19,32 ммоль, 1,5 экв) и CuI (760 мг, 3,99
- 81 036711 ммоль, 0,3 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 110°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и разбавляли водой (200 мл). Полученный раствор экстрагировали CH2Cl2 (2x200 мл), высушивали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:2) с получением титульного соединения в виде желтого масла (2,1 г, выход 72%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 9,30-9,15 (br, 1Н), 7,74-7,72 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,62-7,57 (m, 2Н), 4,47-4,36 (m, 3H), 3,85-3,79 (s, 3H), 3,77-3,75 (m, 2Н), 1,23-1,22 (d, J=6,0 Гц, 2Н). МС: (ES, m/z): 222 [М+Н]+.
Стадия 3. Метил-(R)-4-формил-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(R)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[£][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (94 мг, 0,42 ммоль, 1 экв) и этилформиат (2 мл, 1 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 20 ч при 57°C на масляной бане. Смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде желтого масла (100 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 250 [М+Н]+.
Стадия 4. (R)-4-Формил-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(R)-4-формил-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро бензо[£][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (100 мг, 0,40 ммоль, 1 экв) и ТГФ/МеОН (4:1, 2,5 мл). К раствору добавляли вод. 1 н. NaOH (0,8 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в Н2О, 0,8 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Sunfire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: от 5% В до 24% В за 6 мин; Детектор: УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (66 мг, выход 45%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ (ppm): 11,14 (br, 1H), 8,15-8,13 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,34-7,21 (m, 3H), 4,91-4,79 (q, 1H), 4,68-4,43 (m, 2H), 4,39-4,11 (m, 3H), 1,23-1,09 (m, 3H). MC: (ES, m/z): 251 [M+H]+.
Пример 34. Получение (R)-N-гидрокси-3-метил-4-(1-метилциkлобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[£][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(R)-3-метил-4-(1-метилциkлобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 20 мл помещали раствор метил-(R)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[£][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (100 мг, 0,45 ммоль, 1 экв) в ДМФА (13 мл), 1-метилциклобутан-1-карбоновую кислоту (80 мг, 0,70 ммоль, 1,2 экв), HATU (150 мг, 0,39 ммоль, 1,2 экв) и DIEA (150 мг, 1,16 ммоль, 3 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:5) с получением титульного соединения в виде светложелтого масла (80 мг, выход 56%). МС: (ES, m/z): 318 [М+Н]+.
Стадия 2. (R)-N-гидрокси-3-метил-4-(1 -метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробен- 82 036711 зоЩ[1,4]оксазепин-8-карбоксамид
В круглодонную колбу вместимостью 10 мл помещали раствор метил-(R)-3-метил-4-(1метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (80 мг, 0,25 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2,5 мл). После этого добавляли вод. 1 н. NaOH (0,50 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в воде, 0,50 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge XP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: от 12% В до 47% В за 12 мин; Детектор: УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого светло-желтого вещества (41 мг, выход 51%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ (ppm): 11,13 (br, 1H), 9,01 (br, 1H), 7,32-7,18 (m, 3H), 4,85-4,68 (m, 1,5H), 4,41-4,37 (m, 0.5H), 4,28-4,06 (m, 3H), 2,50-2,43 (m, 0,6H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,96-1,73 (m, 3H), 1,59-1,47 (m, 1H), 1,34 (s, 1,4 H), 1,27 (s, 1,5 H), 1,21-1,20 (m, 1,4H), 1-0,99 (m, 1,5 H). MC: (ES, m/z): 319 [M+H]+.
Пример 35. Получение (R)-4-ацетил-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзеnин8-карбоксамида
о о
Стадия 1. Метил-(R)-4-ацетил-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [£][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
О
О
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(R)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[£][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (80 мг, 0,24 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (2 мл) и Et3N (96 мг, 0,95 ммоль, 4 экв) с последующим добавлением раствора ацетилхлорида (20 мг, 0,25 ммоль, 1,1 экв) в CH2Cl2 (1 мл) по каплям при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде коричневого масла (60 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 264 [М+Н]+.
Стадия 2. (R)-4-Ацетил-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазеnин-8-карбоксамид
О
.....ι н н
Ν-ΜΜ
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(R)-4-ацетил-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[£][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (60 мг, 0,23 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 1,5 мл) с последующим добавлением вод. 1 н. NaOH (0,45 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в воде, 0,44 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Sunfire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 4% В до 18% В за 6 мин; Детектор: УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде коричневого масла (12 мг, выход 20%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d;) δ (ppm): 11,17 (br, 1Н), 9 (s, 1H), 7,32-7,16 (m, 4H), 4,96-4,79 (m, 2H), 4,53-4,42 (m, 1H), 4,36-4,12 (m, 3H), 2,03 (s, 1H), 1,20 (s, 2H), 1,21-1,19 (m, 1H), 1,18-1,08 (m, 2H). MC: (ES, m/z): 265 [M+H]+.
Пример 36. Получение (S)-N-гидрокси-3-метил-4-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазеnин-8-карбоксамида
- 83 036711
Стадия 1. Метил-(S)-3-бром-4-(((1-гидроксипропан-2-ил)амино)метил)бензоат
В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали раствор метил-3-бром-4(бромметил)бензоата (10 г, 32,47 ммоль, 1 экв) в ТГФ (150 мл), (S)-2-аминопропан-1-ол (2,4 г, 31,95 ммоль, 1 экв) и K2CO3 (6,7 г, 1,5 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Осадок промывали EtOAc/петролейным эфиром (1:10, 20 мл) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (5 г, выход 51%). МС: (ES, m/z): 302 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-(S)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали раствор метил-(S)-3-бром-4-(((1-гидроксипропан-2-ил)амино)метил)бензоата (3,2 г, 10,59 ммоль, 1 экв) в изопропаноле (35 мл), K2CO3 (2,20 г, 15,92 ммоль, 1,5 экв) и CuI (610 мг, 3,20 ммоль, 0,3 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 19 ч при 110°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, разбавляли EtOAc (300 мл) и промывали Н2О (3x100 мл). Органическую фазу концентрировали, и осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:4) с получением титульного соединения в виде светло-желтого масла (1 г, выход 43%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ (ppm): 7,57-7,50 (m, 1Н), 7,45 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 1Н), 4,274,19 (m, 1Н), 3,99-3,81 (m, 5Н), 3,37-3,21 (m, 2Н), 3,17-3,10 (s, 1H), 1,05-0,94 (d, J=6,4 Гц, 3H). МС: (ES, m/z): 222 [М+Н]+.
Стадия 3. Метил-(S)-3-метил-4-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-8-карбоксилат
О
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(S)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксилат (100 мг, 0,45 ммоль, 1 экв) в ДМФА (2,0 мл), HATU (205 мг, 0,54 ммоль, 1,2 экв), 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновую кислоту (77,8 мг, 0,54 ммоль, 1,2 экв) и DIEA (174 мг, 1,35 ммоль, 3 экв). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл).
Органический слой промывали H2O (3x20 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 2:3) с получением титульного соединения в виде оранжевого масла (52 мг, выход 33%). МС: (ES, m/z): 348 [М+Н]+.
Стадия 4. (S)-N-Г идрокси-3-метил-4-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксамид
- 84 036711
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(S)-3-метил-4-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-теΊрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (52 мг, 0,15 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2,0 мл). Затем одновременно добавляли вод. 1 н. NaOH (0,3 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в Н2О, 0,3 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Sunfire C18, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 5% В до 35% В за 8 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого оранжевого вещества (20,7 мг, выход 30%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ (ppm): 11,13 (s, 1H), 9,028,93 (br, 1H), 7,31-7,25 (s, 2H), 7,21-7,17 (s, 1Н), 4,80-4,87 (m, 3H), 4,25-4,10 (m, 2Н), 3,59-3,55 (m, 2Н), 3,41-3,36 (m, 2Н), 1,96-1,93 (d, 2Н), 1,47-1,35 (m, 2Н), 1,210 (s, 3H), 1,11 (s, 3H). МС: (ES, m/z): 349 [М+Н]+.
Таблица 19. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 36, с такими модификациями: (1) На Стадии 3 растворитель может представлять собой ДМФА, DMA или CH2Cl2; (2) На Стадии 3 основание может представлять собой DIEA или Et3N; (3) На Стадии 4 колонка для преп-ВЭЖХ может представлять собой Sunfire C18, 5 мкм, 19x150 мм с использованием ТФУ, муравьиной кислоты или NH4HCO3 в качестве вспомогательных веществ к воде Подвижной фазы А; или колонку XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм с использованием ТФУ, муравьиной кислоты или NH4HCO3 в качестве вспомогательного вещества к воде Подвижной фазы А.
- 85 036711
Структура Обнаруж. М+Н ^-ЯМР (300 или 400 МГц, ДМСО-dJ δ (ppm)
(ES, m/z): 319 [М+Н]+ 11,14 (s, 1Н) , 7,32-7,19 (m, ЗН) , 4,854,77 (m, 2Η), 4,42-4,37 (m, 1H), 4,29-4,07 (m, ЗН) , 2,29-2,26 (d, J=9 Гц 1H), 1,961,90 (m, 4H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,49-1,46 (m, 3H), 1,34-1,27 (m, 2H), 1,01-0,98 (m, 2H)
о=/ (ES, m/z) : 383 [М+Н]+ 11,15 (br,lH), 9,50-8,47 (br, 1H), 7,447,16 (m, 3H), 4,94-4,87 (m, 1H), 4,67-4,63 (m, 1H), 4,52-4,48 (m, 1H), 4,30-4,16 (m, 2H) , 3,28-2,92 (m, 5H) , 2,11-1,97 (m, 2.5H), 1,87-1,76 (m, 1H) , 1,30-1,27 (m, 0.5H), 1,21-1,05 (m, 3H)
+с+”н (ES, m/z) : 349 [М+Н]+ 11,14 (br, 1H), 9,01 (br, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H) , 7,38-7,19 (m, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 5,14-4,93 (m, 1H), 4,85-4,49 (m, 2H), 4,27-4,10 (m, 2H) , 3,02 (s, 1.4H), 2,61 (s, 1.6H), 2,11-1,78 (m, 3H) , 1,69-1,39 (m, 5H), 1,21 (m, 1.4H), 1,05 (m, 1.6H)
-£χ/ί“ о=/ °'о (ES, m/z) : 369 [М+Н]+ 11,23-11,03 (m, 1H), 9,21-8,76 (br, 1H), 7,49-7,12 (m, 3H), 5,01-4,79 (m, 2H), 4,77-4,43 (m, 1H), 4,38-4,09 (m, 2H), 3,79-3,61 (m, 1H), 3,41-3,29 (m, 1H), 3,27-3,05 (m, 2H), 2,97-2,81 (m, 1H), 2,39-2,01 (m, 1H), 1,89-1,52 (m, 1H), 1,29-1,01 (m, 3H)
+XrVH (ES, m/z) : 335 [М+Н]+ 11,15 (br, 1H), 7,34-7,16 (m, 3H), 4,854,67 (m, 2H), 4,53-4,49 (m, 1H), 4,25-4,12 (m, 2H), 2,97 (s, 1H), 2,68-2,54 (m, 2H) , 2,50-2,33 (m, 1H), 2,22-2,15 (m, 2H), 2,02-1,89 (m, 1H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,49-1,44 (m, 1H) , 1,19-1,06 (m, 3H)
-€£рн (ES, m/z) : 321 [М+Н]+ 11,16-11,14 (br,lH), 9,29-8,71 (br, 1H) , 7,34-7,27 (m, 2H), 7,21-7,20 (m, 1H) , 4,94-4,71 (m, 3H), 4,48-4,44 (d, J=16,0 Гц, 1H), 4,35-4,06 (m, 4H), 3,79-3,75 (d, J=16,0 Гц, 1H), 1,54-1,50 (d, J=16, 0 Гц, ЗН) , 1,20-1,05 (m, ЗН)
- 86 036711
О —\<s) JI J h T о (ES, m/z): 307 [M+H]+ 11,21-10,95 (s, 1H), 9,31-8,65 (br, 1H), 7,39-7,25 (m, 2H), 7,24-7,12 (s, 1H), 4,98-4,81 (m, 2H), 4,78-4,61 (m, 2H), 4,58-4,34 (m, 1H) , 4,31-4,13 (m, 3H), 4,11-3,85 (m, 2H) , 1,19-1,01 (m, 3H)
-£ϊ/= °=/ V'O о (ES, m/z): 355 [M+H]+ 11,23-10,98 (s, 1H) , 9,39-8,63 (br, 1H) , 7,52-7,26 (m, 2H), 7,23-7,13 (m, 1H), 4,98-4,73 (m, 1H), 4,62-4,29 (m, 4H), 4,25-4,17 (m, 1H), 4,09-3,87 (m, 2H), 3,77-3,63 (m, 1H), 3,59-3,45 (m, 1H), 1,31-1,02 (m, 3H)
-+χΛ0=^° (ES, m/z): 321 [M+H]+ 11,13 (br, 1H), 8,97 (br, 1H), 7,39-7,10 (m, 3H), 5,03-4,51 (m, 3H), 4,32-4,10 (m, 2H) , 3,18 (s, 1.8H), 2,69 (s, 1.2H), 1,340,96 (m, 5H), 0,85-0,60 (m, 2H)
<χΰ о ==/ ^οζ (ES, m/z): 335 [M+H]+ 11,02 (br, 1H), 9,37-8,41 (br, 1H), 7,427,15 (m, 3H), 4,92-4,70 (m, 2H), 4,48-4,44 (m, 1H), 4,28-4,18 (m, 2H) , 3,86-3,83 (m, 2H) , 3,67-3,64 (m, 1H) , 3,41-3,35 (m, 1.5H), 3,15-3,09 (m, 0.5H), 2,87-2,77 (m, 1H), 1,72-1,58 (m, 1H), 1,56-1,49 (m, 1H), 1,42-1,35 (m, 1H), 1,21-1,19 (m, 1H), 1,04-1,03 (m, 2H)
.yoV 0 / (ES, m/z): 323 [M+H]+ 11,31-10,88 (s, 1H), 7,38-7,29 (m, 1H) , 7,27-7,12 (m, 2H), 5,35-5,09 (m, 1H) , 4,92-4,45 (m, 2H), 4,28-4,09 (m, 2H), 3,21-2,98 (m, 1H), 2,87-2,67 (m, 2H), 1,39-1,27 (m, 4H), 1,25-1,19 (m, 1H), 1,17-1,11 (m, 2H) , 1,09-0,99 (m, 2H)
q 9#o 0 (ES, m/z): 365 [M+H]+ 11,15-11,21 (d, 2H), 9,05 (br, 1H), 7,347,17 (m, 3H), 5,36-5,22 (m, 1H), 4,87-4,49 (m, 2H) , 4,22-4,09 (m, 2H), 3,61-3,46 (m, 4H), 2,68-2,50 (m, 3H), 1,93-1,56 (m, 4H), 1,23-1,06 (m, 3H)
-€сЛон о=/ /Ο<ύ (ES, m/z): 363 [M+H]+ 11,15 (m, 1H) , 8,96 (br, 1H) , 7,37-7,14 (m, 3H) , 5,42-5,21 (m, 1H), 4,84-4,45 (m, 2H) , 4,23-4,10 (m, 2H) , 3,06 (s, 1.4H), 2,67 (s, 1.6H), 1,99-1,58 (m, 3H), 1,571,29 (m, 6H) , 1,23 (d, J=6,4 Гц, 1.4H), 1,22-1,11 (m, 1H), 1,03 (d, J=6,4 Гц, 1.6H)
- 87 036711
+X Оа/ (ES, m/z): 361 [M+H]+ 11,16 (br, 1H), 7,43-7,15 (m, 3H), 4,914,71 (m, 2H), 4,47-4,43 (m, 1H), 4,31-4,14 (m, 4H), 4,07-4,06 (d, J=4,0 Гц, 1H), 2,96 (m, 1H), 1,92-1,72 (m, 4H) , 1,49-1,34 (m, 3H) , 1,21-1,19 (d, J=8,0 Гц, 1H) , 1,031,02 (d, J=4,0 Гц, 1H), 0,56-0,55 (m, 1H)
О A0 IZ b I (ES, m/z): 363 [M+H]+ 11,15 (br, 1H), 7,39-7,16 (m, 3H), 4,924,86 (m, 1.5H), 4,72-4,67 (m, 0.6H), 4,484,44 (m, 1H), 4,29-4,14 (m, 2H), 3,65-3,64 (m, 1H), 3,51-3,48 (m, 1H), 2,98-2,79 (m, 1H), 1,67-1,39 (m, 2H), 1,20-1,18 (m, 2H), 1,17-1,01 (m, 6H), 0,98-0,95 (m, 1H), 0,88-0,83 (m, 2H)
X= / ( о oX (ES, m/z): 349 [M+H]+ 11,12 (br, 1H), 7,35-7,15 (m, 3H), 4,954,83 (m, 2H), 4,61-4,56 (d, 7=8,7 0 Гц, 1H) , 4,47-4,42 (m, 1H), 4,25-4,14 (m, 2H), 3,78-3,61 (m, 2H), 3,22-3,07 (m, 2H), 2,34-2,19 (m, 1H), 1,99-1,70 (m, 2H), 1,50-1,46 (m, 1H), 1,39-1,26 (m, 1H), 1,17-1,09 (m, 2H) , 1,04-1,1.02 (d, J=3,30 Гц, 2H) , 0,85-0,80 (m, 1H)
r° СХчХ IZ b T (ES, m/z): 335 [M+H]+ 11,20-10,00 (br, 1H) , 9,50-8,45 (br, 1H) , 7,34-7,19 (m, 3H), 4,93-4,77 (m, 2H), 4,69-4,67 (m, 1H), 4,48-4,08 (m, 5H), 3,81-3,31 (m, 1H), 2,01-1,88 (m, 2H), 1,20-1,02 (m, 3H) , 0,77-0,66 (m, 3H)
ΧϊΛ” /Х7^ F (ES, m/z): 389 [M+H]+ 11,25 (s, 1H), 9,08 (s, 1H) , 7,35-7,20 (m, 3H), 7,18-7,02 (m, 2H), 6,92-6,79 (m, 2H), 4,99-4,85 (m, 2H) , 4,67-4,61 (d, J=17,7 Гц, 1H) , 4,54-4,48 (d, J=15,9 Гц, 1H) , 4,31-4,05 (m, 4H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,85-2,71 (m, 1H), 2,38-2,22 (m, 1H), 1,22-11,05 (m, 3H)
.Xf 0 цис-изомер (ES, m/z): 335 [M+H]+ 11,10 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 1.5H), 7,24-7,22 (d, J=8 Гц, 0.5H), 7,167,14 (m, 1H) , 4,89-4,78 (m, 1.5H), 4,464,42 (d, J=16,4 Гц, 1H) , 4,26-4,13 (m, 2.4H), 3,75-3,65 (m, 1H) , 3,07-3,03 (d, J=15,2 Гц, ЗН), 2,91-2,82 (m, 0.5H), 2,732,65 ( m, 0.6H), 2,40-2,29 (m, 1H) , 2,00-
- 88 036711
1,88 (m, 1.5H), 1,80-1,72 (m, 0.5H), 1,68- 1,61 (m, 0.6H), 1,15-1,01 (m, 3H)
,^7%= 0 транс-изомер (ES, m/z): 335 [M+H]+ 11,13 (s, 1H), 9,02 (s, 1H) , 7,32-7,23 (m, 2H) , 7,16 (s, 1H), 4,93-4,81 (m, 2H), 4,494,13 (m, 3H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,27 (s, 0.5H), 3,13-3,04 (m, 3.5H), 2,49-1,76 (m, 4H), 1,15-1,02 (m, 3H)
ΐώ 5 (ES, m/z): 335 [M+H]+ 11,12 (s, 1H), 9,04 (s, 1H) , 7,33-7,17 (m, 3H), 4,91-4,35 (m, 3H), 4,33-3,95 (m, 3H), 3,75-3,42 (m, 2H) , 2,74-2,56 (m, 1H), 2,49-2,18 (m, 1H), 2,07-1,64 (m, 3H), 1,47-1,45 (m, 1H), 1,18-1,17 (d, J=8,7 Гц, 1H), 1,05-1,03 (d, J=6,6 Гц, 2H)
О (ES, m/z): 353 [M+H]+ 11,12 (br, 1H), 9,00 (br, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 4,90-4,83 (m, 1H), 4,74-4,59 (m, 2H), 4,31-4,18 (m, 2H), 3,75-3,42 (m, 4H), 2,18-1,82 (m, 3H), 1,73-1,42 (m, 1H) , 1,21-1,05 (m, 3H)
yxd~ οχ /~~ζ ' ' о (ES, m/z): 349 [M+H]+ 11,15 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,40-7,22 (m, 2H), 7,19-7,15 (t, 7=9,3 Гц, 1H),4,92-4,50 (m, 2H), 4,44-4,16 (m, 3H), 3,71-3,43 (m, 4H), 2,80-2,75 (d, J=13,2 Гц, 1H) , 1,801,61 (m, 4H), 1,46-1,22 (m, 2H), 1,20-1,02 (m, 3H)
ИДУ L ° (ES, m/z): 363 [M+H]+ 11,16 (s, 1H), 9,04 (s, 1H) , 7,45-7,15 (m, 3H), 4,98-4,81 (m, 2H), 4,64-4,52 (m, 1H), 4,30-4,19 (m, 2H), 3,87-3,50 (m, 3H), 3,14-3,03 (m, 0.5H), 2,92-2,86 (m, 0.1H), 2,67-2,61 (m, 0.4H), 2,42-2,32 (m, 0.4H), 2,23-2,12 (m, 0.3H), 1,90-1,83 (m, 0.2H), 1,79-1,52 (m, 1.2H), 1,47-1,38 (m, 0.3H), 1,25-1,18 (m, 1.8H), 1,05-1,02 (t, J=7,4 Гц, 2H) , 0,91-0,88 (t, J=5,6 Гц, 1.6H), 0,82-0,78 (m, 2H), 0,65-0,63 (d, J=6,8 Гц, 0.6H), 0,51-0,49 (d, J=6,8 Гц, 1H), 0,250,23 (d, J=8 Гц, 1H)
- 89 036711
-0У- 0=/ / 0 (ES, m/z) : 349 [М+Н]+ 7,33-7,24 (т, ЗН), 5,00-4,92 (т, 2Н), 4,86-4,68 (т, 2Н), 4,62-4,48 (т, 1Н), 4,29-4,22 (т, 2Н), 2,29-1,71 (т, 4Н), 1,37-1,26 (т, 4.7Н), 1,23 (s, 0.5Н), 1,191,12 (т, ЗН), 0,89 (s, 1Н)
о =/ /о (ES, m/z) : 335 [М+Н]+ 11,14 (s, 1Н), 9,00 (s, 1Н) , 7,31-7,23 (т, ЗН), 5,59-5,54 (d, 0=20,0 Гц, О.ЗН), 5,094,85 (т, 0.7Н), 4,84-4,74 (т, 0.8Н), 4,724,68 (т, 0.7Н), 4,53-4,43 (т, 0.5Н), 4,304,10 (т, 2Н), 3,93-3,76 (т, 1Н), 3,74-3,56 (т, 0.8Н), 3,45-3,35 (т, 0.2Н), 2,60-2,50 (т, 1Н), 1,89-1,75 (т, 1Н) , 1,72-1,60 (т, 0.5Н), 1,57-1,46 (т, 0.5Н), 1,44-1,30 (т, 2.5Н), 1,29-1,18 (т, 1.5Н), 1,15-0,97 (т, ЗН)
^°хт^он о7 \ (ES, m/z) : 349 [М+Н]+ 11,15 (s, 1Н), 9,05 (s, 1Н), 7,35-7,22 (т, ЗН), 4,84-4,09 (т, 5Н), 3,63-3,34 (т, 2Н), 3,21-3,14 (т, ЗН), 2,42-1,78 (т, 5Н), 1,53-1,50 (т, 1Н) , 1,25-0,99 (т, ЗН)
±Ч= о о—/ (ES, m/z) : 379 [М+Н]+ 11,10 (s, 1Н), 9,00 (s, 1Н), 7,28-7,25 (т, 2Н), 7,18-7,15 (т, 1Н), 4,89-4,44 (т, ЗН), 4,28-4,17 (т, 2Н), 3,74-3,60 (т, 4Н), 3,58-3,52 (т, 1Н), 3,28-3,24 (т, 2Н), 2,80-2,10 (т, 2Н), 1,72-1,68 (т, 2Н), 1,31-1,26 (т, 2Н) , 1,23-1,02 (т, ЗН)
0=^7 /° (ES, m/z) : 335 [М+Н]+ 11,13 (s, 1Н), 9,01 (s, 1Н), 7,33-7,19 (d, 0=52,8 Гц, ЗН) , 5,02-4,39 (т, ЗН) , 4,19 (s, 2Н), 3,60-3,49 (d, 0=44 Гц, 1Н) , 3,183,01 (d, 0=68 Гц, 4Н), 1,27-1,02 (т, ЗН), 0,93-0,61 (т, 4Н)
°ρι (ES, m/z) : 349 [М+Н]+ 11,16 (s, 1Н), 7,37-7,16 (т, ЗН), 5,83 (br, 1Н), 4,95-4,78 (т, 2Н), 4,71-4,39 (т, 1Н), 4,28-4,17 (т, 2Н), 3,97-3,75 (т, 1Н), 3,62-3,56 (т, 1Н), 3,34-3,31 (т, 1Н), 2,75-2,51 (т, 1Н), 1,74-1,55 (т, ЗН), 1,21-1,01 (т, 5Н), 0,79-0,77 (d, 0=6,6 Гц, 1Н) , 0,56-0,54 (d, 0=6,6 Гц, 1Н)
- 90 036711
0 7 о Vf fA F (ES, m/z): 377 [M+H]+ 10,70 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,31-7,16 (m 3H), 4,96-4,32 (m, 3H) , 4,28-4,14 (m 2H) , 4,06-3,90 (m, 2H), 3,82-3,68 (m, 2H), 2,90-2,12 (m, 2H) , 1,19-1,03 (m, 3H)
о -У ΥΤ^ ~~\ ~~ '° (ES, m/z) : 377 [M+H]+ 10,97 (s, 0.3H), 9,02 (s, 0.4H), 7,34-7,16 (m, 3H), 4,91-4,69 (m, 2H) , 4,68-4,35 (m, 1H), 4,27-4,20 (m, 2H), 4,00-3,40 (m, 2H), 3,28-2,96 (m, 1H), 2,94-2,69 (m, 1H), 1,82-1,42 (m, 3H), 1,40-1,18 (m, 2H), 1,17-1,02 (m, 2H), 0,87-0,78 (m, 4H), 0,77-0,64 (m, 2H) , 0,55-0,35 (m, 1H)
-. • л (ES, m/z) : 411 [M+H]+ 10,88 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,37-7,23 (m, 7H), 7,17 (m, 1H), 4,91-4,78 (m, 1H), 4,484,39 (m, 1H), 4,34-4,30 (m, 2H), 4,25-4,17 (m, 2H), 3,99-3,86 (m, 1H) , 3,15-2,79 (m, 1H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,27-2,09 (m, 2H), 1,98-1,70 (m, 2H), 1,16-1,14 (d, 7=6,0Гц, 1H), 1,04-1,02 (d, J=6,3 Гц, 2H)
цис/транс (ES, m/z) : 417 [M+H]+ 7,39-7,26 (m, 3H), 5,06-4,92 (m, 2H), 4,76-4,59 (m, 1H), 4,56-4,50 (m, 2H), 2,78- 2,22 (m, 2H) , 2,18-1,43 (m, 5H) , 1,37-1,32 (m, 2H), 1,19-0,99 (m, 2H)
-2 W Г цис/транс (ES, m/z) : 417 [M+H]+ 7,38-7,26 (m, 3H), 5,03-4,92 (m, 2H), 4,75-4,69 (m, 1H), 4,56-4,50 (m, 1H), 4,29-4,19 (m, 3H), 2,78-2,54 (m, 1H), 2,18-2,05 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 1,38-1,31 (m, 2H), 1,18-1,16 (m, 2H)
о ^°\х^Ам'ОН / Τι Ν —ys; J| Ί н / \ °*Ο цис/транс (ES, m/z) : 349 [M+H]+ 11,09 (br s, 1H), 9,02 (br s, 1H), 7,327,16 (m, 3H), 5,18-5,12 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,78-4,50 (m, 2H), 4,25-4,09 (m, 2H), 3,45-3,43 (m, 1H), 2,73-2,15 (m, 2H), 1,55-1,44 (m, 2H), 1,37-1,33 (m, 4H), 1,27-1,22 (m, 2H), 1,20-1,12 (m, 2H), 1,12-1,09 (m, 2H)
- 91 036711
/Z·· цис/транс (ES, m/z) : 349 [M+H]+ 11,14-11,10 (br s, 1H), 9,03-9,01 (br s, 1H), 7,32-7,14 (m, 3H), 5,75-5,69 (d, 0=17,4 Гц, 1H), 4,98-4,88 (m, 2H), 4,324,15 (m, 2H), 3,87-3,65 (m, 1H), 3,24-3,17 (m, 1H), 2,27-2,07 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 3H), 1,35 (s, 2H), 1,25-1,23 (d, 7=6,6 Гц, 1H) , 1,19-1,17 (d, 0=6,6 Гц, 1H) , 1,171,09 (m, 2H), 0,95 (s, 2H)
О / Ιι Ν \iSJ Ji J н d ° цис/транс (ES, m/z) : 397 [M+H]+ 11,16 (s, 1H), 9,02 (s, 1H) , 7,40-7,16 (m, 5H), 6,93-6,77 (m, 3H), 4,92-4,86 (d, 1H), 4,86-4,19 (m, 5H), 3,11-1,9 (m, 5H), 1,191,03 (m, 3H)
О / Τι ^^1 Ν VSJ Ji J H цис/транс (ES, m/z) : 397 [M+H]+ 11,12 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,36-7,21 (m, 4H), 7,17 (s, 1H) , 6,91-6,87 (t, 0=7,2 Гц, 1H) , 6, 76-6, 72 (t, 0=8,6 Гц, 2H) , 4,944,85 (m, 1.5H), 4,64-4,61 (m, 1H), 4,504,36 (m, 1H), 4,26-4,17 (m, 2H), 3,28-2,00 (m, 5H) , 1,15-1,04 (m, 3H)
О Г°\^ДкГ он / ii Ν ~~\S) II J н (ES, m/z) : 367 [M+H]+ 13,13 (br s, 3H), 8,37 (br s, 2H), 7,247,45 (m, 7H), 7,16-7,24 (m, 2H), 6,51 (br d, 0=16,7 Гц, 2H) , 5,69 (br dd, 0=10,0, 5,3 Гц, 2H), 4,92-5,29 (m, 4H), 4,66-4,92 (m, 2H) , 4,18-4,53 (m, 4H) , 4,08 (q, 0=7,0 Гц, 2H), 1,41 (d, 0=6,4 Гц, ЗН), 1,10-1,35 (m, 4H)
Пример 37. Получение (S)-N-гидрокси-3-метил-4-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида и (S)-N-гидрокси-3-метил-4-((S)-тетрагидро-2Н-пиран3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
N'OH хиральное разделение
Стадия 1. Метил-(S)-3-метил-4-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат и метил-(S)-3-метил-4-((S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор тетрагидро-2Н-пиран-3-карбоновой кислоты (106 мг, 0,81 ммоль, 1 экв) в ДМФА (3 мл), HATU (371 мг, 0,98 ммоль, 1,2 экв), метил-(S)-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (180 мг, 0,81 ммоль, 1 экв) и DIEA (315 мг, 2,44 ммоль, 3 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакцион- 92 036711 ную смесь гасили добавлением Н2О (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (2x10 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:1). Смесь продуктов разделяли при помощи хиральной преп-ВЭЖХ (Колонка Chiralpak IB, 5мкм, 2x25 см; Подвижная фаза А:гексаны; Подвижная фаза В: EtOH; Градиент: 40% В в течение 22 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульных соединений в виде твердых грязно-белых веществ (первый элюирующий изомер: 60 мг, выход 22%; второй элюирующий изомер: 86 мг, выход 32%). МС: (ES, m/z): 334 [М+Н]+.
Стадия 2. (S)-N-Г идрокси-3-метил-4-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид и (S)-N-гидрокси-3-метил-4-((S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флаконы вместимостью 8 мл помещали каждый из разделенных изомеров со Стадии 1 (60 мг, 0,18 ммоль; и 86 мг, 0,26 ммоль; 1 экв) в ТГФ/МеОН (4;1, 2 мл). Затем одновременно добавляли вод. 1 н. NaOH (2 экв) и NH2OH (50% в H2O, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Неочищенные продукты очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Xbridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 5% В до 40% В за 7 мин.; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульных соединений в виде твердых грязно-белых веществ. Продукт реакции с первым элюирующим изомером со Стадии 1: (30,3 мг, выход 50%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,16 (br s, 1Н), 7,50-7,10 (m, 3H), 4,96-4,72 (m, 2Н), 4,56-4,41 (m, 1Н), 4,32-4,15 (m, 2Н), 3,92-3,75 (m, 2Н), 3,373,31 (m, 1Н), 3,27-3,16 (m, 1Н), 2,95-2,75 (m, 1Н), 1,90-1,52 (m, 2Н), 1,42-1,32 (m, 2Н), 1,25-1,18 (m, 1Н), 1,13-0,95 (m, 2Н). МС: (ES, m/z): 335 [М+Н]+.
Продукт реакции со вторым элюирующим изомером со Стадии 1: (31,3 мг, выход 36%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,17 (br s, 1Н), 7,46-7,13 (m, 3H), 4,96-4,84 (m, 1Н), 4,85-4,76 (m, 0.5Н), 4,71-4,65 (m, 0.5Н), 4,51-4,44 (m, 1Н), 4,33-4,15 (m, 2Н), 3,85-3,71 (m, 1.5Н), 3,42-3,35 (m, 0.5Н), 3,30-3,07 (m, 2Н), 2,87-2,65 (m, 1Н), 1,97-1,76 (m, 1Н), 1,70-1,34 (m, 3H), 1,20 (d, J=6,4 Гц, 1.4Н), 1,03 (d, J=6,4 Гц, 1.6Н). МС: (ES, m/z): 335 [М+Н]+.
Таблица 20. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 37, с такими модификациями: (1) На Стадии 1 реакционный растворитель может представлять собой ДМФА или CH2Cl2; (2) На Стадии 1 хиральное разделение можно проводить при помощи преп-ВЭЖХ с использованием колонки Chiralpak IB, 5мкм, 2x25 см или колонки Chiralpak IC, 5мкм, 2x25 см; при помощи преп-СЖХ с использованием колонки Chiralpak AS-H, 5мкм, 5x25; Подвижная фаза: 50% СО2, 50% МеОН; Детектор, УФ 220 нм; или при помощи преп-ТСХ на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:1); (3) На Стадии 2 колонка для преп-ВЭЖХ может представлять собой XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм с использованием муравьиной кислоты в качестве вспомогательного вещества для воды Подвижной фазы А; или колонку Sunfire C18, 5 мкм, 19x150 мм с использованием NH4HCO3 в качестве вспомогательного вещества для воды Подвижной фазы А.
- 93 036711
Структура Обнаруж. М+Н ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^) δ (ppm)
-ОСА ОМе цис/транс (ES, m/z) : 363 [М+Н]+ 11,14 (br s, 1H) , 9,02 (br s, 1H) , 7,47 7,11 (m, 3H), 4,94-4,62 (m, 2H), 4,50-4,37 (m, 1H), 4,33-4,10 (m, 2H) , 3,22-3,19 (d, 3H), 3,09-2,94 (m, 1H), 2,42-2,39 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 1H), 1,84-1,60 (m, 2H), 1,551,30 (m, 1H), 1,30-1,07 (m, 4H), 1,06-0,81 (m, 3H)
ОМе цис/транс (ES, m/z) : 363 [М+Н]+ 11,13 (br, 1H), 9,02 (br s, 1H), 7,45-7,12 (m, 3H) , 4,95-4,61 (m, 2H), 4,51-4,38 (m, 1H), 4,35-4,11 (m, 2H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,16-3,15 (d, 3H), 2,65-2,55 (m, 1H), 1,921,55 (m, 3H), 1,53-1,25 (m, 4H) , 1,19 (m, 1,5 H), 1,18-1,10 (m, 0.5H), 1,03 (m, 1.5H), 0,75-0,62 (m, 0.5H)
о=/ (ES, m/z) : 321 [М+Н]+ 11,18 (br s, 1H), 7,49-7,14 (m, 3H), 4,954,82 (m, 1.5H), 4,74-4,41 (m, 1.5H), 4,354,13 (m, 2H), 4,06-3,89 (m, 1H), 3,78-3,18 (m, 4H), 2,12-1,90 (m, 1H), 1,67-1,45 (m, 1H), 1,20-1,04 (m, 3H)
(ES, m/z) : 321 [М+Н]+ 11,12 (br s, 1H) , 9,01 (br s, 1H), 7,387,22 (m, 2H), 7,16-7,15 (m, 1H), 4,92-4,71 (m, 1.5H), 4,66-4,50 (m, 0.5H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,26-4,18 (m, 2H) , 3,84-3,82 (m, 0.5H), 3,74-3,73 (m, 0.5H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,34-3,31 (m, 1H), 3,20-3,19 (m, 1H),
- 94 036711
2,17-2,06 (m, 1Н) , 2,00-1,95 (т, 0.5Н), 1,75-1,70 (т, 0.5Н), 1,17-1,02 (т, ЗН)
+»у о =/ (R)/(S) изомер (ES, m/z) : 347 [М+Н]+ 10,90 (br s, 1Н), 9,10 (br s, 1Н), 7,367,16 (т, ЗН), 4,91-4,17 (т, 7Н), 2,85-2,82 (т, 1Н), 1,70-1,39 (т, 6Н), 1,22-1,04 (т, ЗН)
УгА о=/ (R)/(S) изомер (ES, m/z) : 347 [М+Н]+ 11,15 (br s, 1Н), 9,00 (br s, 1Н) , 7,487,17 (т, ЗН), 4,96-4,90 (т, 2Н), 4,72-4,66 (т, 2Н) , 4,51-4,16 (т, 2Н) , 3,84-2,70 (т, 2Н), 2,00-1,79 (т, 1Н), 1,52-1,03 (т, 8Н)
УУ!” о=/ ^(Э (R)/(S) изомер (ES, m/z) : 363 [М+Н]+ 11,11 (br s, 1Н), 9,05 (br s, 1Н), 7,407,25 (т, 2Н), 7,18-7,15 (т, 1Н), 4,92-4,49 (т, ЗН), 4,32-4,15 (т, 2Н), 3,64-3,56 (т, 2Н), 3,02-2,99 (т, 1Н), 1,49-1,42 (т, 2Н), 1,32-1,78 (т, 3.5Н), 1,12-1,03 (т, 4Н) , 0,96 (s, 2Н), 0,88 (s, 0.5Н)
УсА” 0=/ ^о7 (R)/(S) изомер (ES, m/z) : 363 [М+Н]+ 11,09 (br s, 1Н), 9,06 (br s, 1Н), 7,34 (s, 1H), 7,31-7,19 (m, 1H), 7,16-1,15 (d, J=l,5 Гц, 1H), 4,94-4,58 (m, 2H), 4,50-4,16 (m, 3H), 3,63-3,62 (m, 1H), 3,42-3,41 (m, 1H), 3,13-2,73 (m, 1H), 1,59-1,45 (m, 1H), 1,291,23 (m, 1.5H), 1,21-1,17 (m, 5H), 1,13 (s, 2H), 1,04-0,82 (m, 3H), 0,86-0,82 (m, 0.5H)
уУ= О=/ / ° (R)/(S) изомер (ES, m/z) : 335 [М+Н]+ 11,15 (br s, 1H), 9,02 (br s, 1H) , 7,187,33 (m, 3H), 4,93-3,78 (m, 7H), 3,52-3,45 (m, 1H), 1,74-1,38 (m, 5.5H), 1,38-1,02 (m, 3.5H)
Уо1= о=/ / ° (R)/(S) изомер (ES, m/z) : 335 [М+Н]+ 11,15 (br s, 1H), 9,02 (br s, 1H) , 7,187,33 (m, 3H), 4,93-4,12 (m, 6H), 3,82-3,78 (m, 0.5H), 3,52-3,24 (m, 1.5H), 1,74-1,20 (m, 6H) , 1,20-1, 02 (m, 3H)
УсА' о=/ (R)/(S) изомер (ES, m/z) : 335 [М+Н]+ 11,07-11,12 (br s, 1H) , 9,02 (br s, 1H) , 7,42-7,18 (m, 3H), 4,94-4,43 (m, 3H), 4,244,15 (m, 2H), 4,12-3,67 (m, 4H), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,28-1,17 (m, 6H)
УсА о=/ (R)/(S) изомер (ES, m/z) : 335 [М+Н]+ 11,09 (br s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 7,167,40 (m, 3H), 4,90-4,43 (m, 3H), 4,21-4,12 (m, 2H), 3,79-3,72 (m, 2H), 3,57-3,48 (m, 2H) , 2,48-2,26 (m, 0.5H), 1,86-1,84 (m, 1H) , 1,83-1,60 (m, 0.5H), 0,89-1,32 (m, 6H)
- 95 036711
Пример 38. Получение (S)-4-(1-ацетилпиперидин-4-карбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[£][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(S)-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (311 мг, 1,36 ммоль, 1,2 экв). Затем добавляли HATU (516 мг, 1,36 ммоль, 1,2 экв), метил-(S)-3метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (250 мг, 1,13 ммоль, 1 экв) в ДМФА (0,5 мл) и DIEA (438 мг, 3,39 ммоль, 3 экв) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре.
Реакционную смесь разбавляли H2O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали Н2О (3x20 мл) и солевым раствором (2x20 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде твердого коричневого вещества (400 мг, выход 82%). МС: (ES, m/z): 433 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-(S)-3-метил-4-(пиперидин-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(S)-4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4карбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (400 мг, 0,92 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (1,5 мл). После этого по каплям добавляли ТФУ (1,5 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в Н2О (30 мл) и рН доводили до 9 при помощи вод. 1 н. NaOH. Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали Н2О (2x20 мл) и солевым раствором (2x20 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде коричневого масла (290 мг, выход 94%). МС: (ES, m/z): 333 [М+Н]+.
Стадия 3. Метил-(S)-4-(1-ацетилпиперидин-4-карбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксзепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(S)-3-метил-4-(пиперидин-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (100 мг, 0,30 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (2 мл). К раствору по каплям добавляли Et3N (121 мг, 1,20 ммоль, 4 экв) и раствор ацетилхлорида (26 мг, 0,33 ммоль, 1,1 экв) в CH2Cl2 (0,5 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в CH2Cl2 (30 мл) и промывали Н2О (3x30 мл). Органическую фазу высушивали над безводным MgSO4,
- 96 036711 фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде твердого коричневого вещества (100 мг, выход 89%). МС: (ES, m/z): 375 [М+Н]+.
Стадия 4. (S)-4-(1-Ацетилпиперидин-4-карбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид
О
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(S)-4-(1-ацетилпиперидин-4-карбонил)-3метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (100 мг, 0,27 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2 мл), затем одновременно добавляли вод. 1 н. NaOH (0,53 мл, 2 экв) и вод. NH2OH (50% в Н2О, 0,53 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Sunfire C18, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 5% В до 40% В за 8 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (36,7 мг, выход 28%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,15 (br s, 1Н), 9,18-8,62 (m, 1Н), 7,44-7,16 (m, 3H), 4,92-4,76 (m, 2Н), 4,49-4,45 (m, 1Н), 4,34-4,14 (m, 3H), 3,82-3,61 (m, 1Н), 3,113,09 (m, 1Н), 2,88-2,79 (m, 1Н), 2,60-2,57 (m, 1Н), 1,97-1,91 (m, 3H), 1,64-1,56 (m, 2Н), 1,40-1,29 (m, 1Н), 1,24-1,03 (m, 3H), 0,92 (m, 1Н). МС: (ES, m/z): 376 [М+Н]+.
Таблица 21. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 38.
Структура Обнаруж. М+Н т-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ (ppm)
-есР· о=/ о (ES, m/z): 362 [М+Н]+ 11,16 (br s, 1H), 9,32-8,55 (br s, 1H), 7,417,17 (m, 3H) , 4,92-4,73 (m, 2H) , 4,53-4,49 (m, 1H), 4,24-4,20 (m, 2H), 3,65-3,53 (m, 1H), 3,52-3,36 (m, 3H) , 3,29-3,25 (m, 1H) , 2, ΙΟΙ,98 (m, 1H) , 1,94-1,92 (m, 1H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,69-1,47 (m, 1H), 1,23-1,04 (m, 3H)
Пример 39. Получение (S)-4-(1-формилпиперидин-4-карбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(S)-4-(1-формилпиперидин-4-карбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали метил-(S)-3-метил-4-(пиперидин-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (170 мг, 0,51 ммоль, 1 экв) в этилформиате (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 20 ч при 60°C на масляной бане, затем концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в EtOAc (20 мл) и промывали H2O (2x20 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (МеОН/CH2Cl2, 1:20) с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (79 мг, выход 43%). МС: (ES, m/z): 361 [М+Н]+.
Стадия 2. (S)-4-(1-Формилпиперидин-4-карбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид
- 97 036711
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(S)-4-(1-формилпиперидин-4-карбонил)-3метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Щ1,4]оксазепин-8-карбоксилата (79 мг, 0,22 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2 мл), затем одновременно добавляли вод. NH2OH (50% в Н2О, 0,43 мл, 30 экв) и вод. 1 н. NaOH (0,44 мл, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Sunfire C18, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 5% В до 23% В за 7 мин.; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде светло-розового твердого вещества (11,2 мг, выход 14%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,15 (br s, 1H), 9,09 (br s, 1H), 7,94-7,88 (m, 1Н), 7,44-7,16 (m, 3H), 4,93-4,71 (m, 2н), 4,50-4,46 (m, 1Н), 4,30-4,14 (m, 3H), 3,75-3,54 (m, 1Н), 3,13-3,10 (m, 1Н), 2,92-2,70 (m, 2Н), 1,79-1,61 (m, 2Н), 1,45-1,30 (m, 1Н), 1,27-1,20 (m, 4Н). МС: (ES, m/z): 362 [М+Н]+.
Пример 40. Получение (S)-N-гидрокси-4-(3-(метоксиметил)оксетан-3-карбонил)-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(S)-4-(1-(гидроксиметил)циkлобутан-1-карбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 10 мл помещали раствор 3-(гидроксиметил)оксетан-3-карбоновой кислоты (36 мг, 0,27 ммоль, 1 экв) в ДМФА (2 мл), HATU (155 мг, 0,41 ммоль, 1,50 экв), метил-(S)-3-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (60 мг, 0,27 ммоль, 1 экв) и DIEA (175 мг, 1,35 ммоль, 5 экв) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили добавлением Н2О (5 мл). Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали Н2О (10 мл) и солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 2:1) с получением титульного соединения в виде желтого масла (50 мг, выход 55%). МС: (ES, m/z): 336 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-(S)-4-(1-(метоксиметил)циkлобутан-1-карбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 10 мл помещали раствор метил-(S)-4-(1-(гидроксиметил)циkлобутан-1карбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (40 мг, 0,12 ммоль, 1 экв) в ТГФ (1 мл). После этого по порциям добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 7 мг, 0,17 ммоль, 1,5 экв) при 0°C. К раствору по каплям добавляли йодметан (27 мг, 0,19 ммоль, 1,6 экв) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили добавлением NH4Cl вод. (2 мл). Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали Н2О (10 мл) и солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:1) с получением ти- 98 036711 тульного соединения в виде желтого масла (25 мг, выход 60%). МС: (ES, m/z): 350 [М+Н]+.
Стадия 3. (S)-N-Гидрокси-4-(3-(метоксиметил)оксетан-3-карбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Щ1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 10 мл помещали раствор метил-(S)-4-(1-(метоксиметил)циклобутан-1карбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (25 мг, 0,07 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2 мл), одновременно добавляли вод. 1 н. NaOH (0,14 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в Н2О, 0,14 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Sunfire C18, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 8% В до 60% В за 8 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (7,8 мг, выход 31%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,15 (br s, 1H), 9,03 (br s, 1H), 7,36-7,24 (m, 2Н), 7,23 (s, 1Н), 4,86 (d, J=18,0 Гц, 1Н), 4,80-4,70 (m, 1Н), 4,70-4,59 (m, 1Н), 4,49-4,32 (m, 3H), 4,29-4,19 (m, 1Н), 4,10 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 3,95-3,71 (m, 2Н), 3,66-3,48 (m, 1Н), 3,26 (s, 1.5Н), 3,16 (s, 1H), 1,24 (d, J=6,0 Гц, 1.5Н), 1,04 (d, J=6,4 Гц, 1.5H). MC: (ES, m/z): 351 [M+H]+.
Пример 41. Получение (S)-4-формил-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(S)-4-формил-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(S)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Щ1,4]оксазепин-8-карбоксилат (100 мг, 0,45 ммоль, 1 экв) и этилформиат (2,5 мл, 1 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 57°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде светло-желтого масла, которое использовали без очистки. МС: (ES, m/z): 250 [М+Н]+.
Стадия 2. (S)-4-Формил-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(S)-4-формил-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (100 мг, 0,40 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2,5 мл). К раствору добавляли вод. 1 н. NaOH (0,8 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в Н2О, 0,8 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Xbridge XP C18, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: от 5% В до 46% В за 7 мин.; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (50,6 мг, выход 35%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ (ppm): 11,15 (br s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 8,15-8,13 (d, J =7,5 Гц, 1H), 7,35-7,22 (m, 3H), 4,91-4,79 (q, 1H), 4,69-4,10 (m, 4H), 1,23-1,09 (m, 3H). MC: (ES, m/z): 251 [M+H]+.
Пример 42. Получение (S)-4-ацетил-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамида
- 99 036711
Стадия 1. Метил-(S)-4-ацетил-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(S)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (80 мг, 0,36 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (2 мл) и Et3N (110 мг, 1,09 ммоль, 3 экв). После этого добавляли ацетилхлорид (31 мг, 0,39 ммоль, 1,1 экв) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде коричневого масла (90 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 264 [М+Н]+.
Стадия 2. (S)-4-Ацетил-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(S)-4-ацетил-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (90 мг, 0,34 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2 мл). Затем одновременно добавляли вод. 1 н. NaOH (0,68 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в воде, 0,67 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Sunfire C18, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 4% В до 18% В за 6 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (12,3 мг, выход 10%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ (ppm): 11,15 (br s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 8,158,13 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,35-7,22 (m, 3H), 4,91-4,79 (q, 1H), 4,69-4,10 (m, 4Н), 1,23-1,09 (m, 3H). МС: (ES, m/z): 265 [М+Н]+.
Таблица 22. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 42.
Структура Обнаруж. М+Н Щ-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Щ) δ (ppm)
+θ+' (ES, m/z): 305 [М+Н]+ 11,11 (br s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H) , 7,16 (s, 1H) , 4,86-4,79 (m, 2H) , 4,46-4,17 (m, 3H), 3,36-3,32 (m, 2H), 2,181,70 (m, 6H), 1,15-1,01 (m, 3H)
о=/ о (ES, m/z) : 327 [М+Н]+ 11,17-11,16 (br s, 1H) , 9,03 (br s, 1H), 7,45-7,22 (m, 7H), 7,05-7,04 (d, J=3,9 Гц, 1H), 5,02-4,63 (m, 2H), 4,31-4,29 (t, J=5,4 Гц, 1H) , 4,24-4,04 (m, 2H) , 1,20-1,18 (d, J=6,3 Гц, ЗН)
Пример 43. Получение (S)-N-гидрокси-4-(4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-3метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
- 100 036711
Стадия 1. Метил-(S)-4-(1-(метоксиметил)циклогексан-1-карбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробен3o[f][1,4] оксазепин-8-карбоксилат
О
О
В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 25 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали раствор 4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,57 ммоль, 1,3 экв) в CH2Cl2 (5 мл) и кат. ДМФА (1 капля). После этого по каплям добавляли оксалилхлорид (110 мг, 0,87 ммоль, 1,9 экв) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в CH2Cl2 (2 мл) с образованием Раствора А. В другой флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(S)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (100 мг, 0,45 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (4 мл) и Et3N (136 мг, 1,34 ммоль, 3 экв). После этого по каплям добавляли Раствор А при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Полученную смесь затем разбавляли CH2Cl2 (20 мл) и промывали Н2О (2x15 мл). Органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде светло-коричневого масла (160 мг, выход 94%). МС: (ES, m/z): 378 [М+Н]+.
Стадия 2. (S)-N-Гидрокси-4-(4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
О
О \
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор метил-(S)-4-(1-(метоксиметил)циkлогексан-1карбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Щ1,4]оксазепин-8-карбоксилата (100 мг, 0,26 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 2,5 мл). Затем одновременно добавляли NH2OH (50% в Н2О, 0,5 мл, 30 экв) и вод. 1 н. NaOH (0,53 мл, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Gemini-NX C18 110А, AXIA Packed, 5 мкм, 21,2x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 5% В до 52% В за 8 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (8,8 мг, выход 9%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,13 (br s, 1H), 8,98 (br s, 1Н), 7,30 (s, 2Н), 7,16 (s, 1Н), 4,89-4,76 (m, 2Н), 4,634,57 (m, 1Н), 4,21-4,09 (m, 2Н), 3,59-3,44 (m, 4Н), 3,42-3,23 (m, 2Н), 3,19-3,02 (m, 3H), 2,00-1,96 (m, 2Н), 1,51-1,45 (m, 2Н), 1,08-1,07 (d, J=2,6 Гц, 3H). МС: (ES, m/z): 379 [М+Н]+.
Таблица 23. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 43, с такими модификациями: На Стадии 2 колонка для преп-ВЭЖХ может представлять собой XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм или колонку Sunfire C18, 5 мкм, 19x150 мм, с использованием муравьиной кислоты в качестве вспомогательного вещества для воды Подвижной фазы А.
- 101 036711
Структура Обнаруж. M+H Щ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ (ppm)
3r^OH (ES 387 m/z) : [M+H]+ 11,10 (br, 1H), 8,99 (br, 1H), 7,31-6,98 (m, 6.5H), 6,41-6,39 (d, J=7,6 Гц, 0.5H), 4,84-
о= 4,81 (d, J=13,7 Гц, 1H), 4,46-4,32 (m, 1H),
7=7 4,21-3,82 (m, 3H), 1,41-1,37 (d, J=17,5 Гц,
F 4H) , 1,22 (s, 2H), 1,01-0,99 (d, J=6,4 Гц, 2H), 0,57 (s, 1H)
—(iS) JC о /хон J H (ES 401 m/z) : [M+H]+ 11,09 (br s, 1H), 9,01 (br s, 1H), 7,32-7,31 (m, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 7,11-7,07 (m, 2H) ,
N- О=/ 6,98-6,95 (d, J=9,7 Гц, 2H), 4,86-4,81 (m,
3H) , 4,28-4,16 (m, 2H) , 2,99-2,96 (d, J=13,6
о Гц, 1H) , 2,76-2,73 (d, 7=13,6Гц, 1H) , 1,20-
F S) Y XOH (ES 377 m/z) : [M+H]+ 1,07 (m, 9H) 11,12 (br s, 1H), 8,98 (br s, 1H) , 7,33-7,15 (m, 3H), 4,80-4,76 (m, 3H) , 4,23-4,09 (m,
О=/ — X 2H), 3,74-3,72 (m, 2H), 3,08-3,02 (m, 1H),
2,21-1,71 (m, 1H), 1,50-0,62 (m, 14H)
оХ
—i si Y XOH (ES 370 m/z) : [M+H]+ 11,03 (br s, 1H), 8,98 (br s, 1H) , 8,46-8,29 (m, 2H), 7,42-7,04 (m, 4.5H), 6,31-6,30 (d,
о=/ J=5,2 Гц, 0.5H), 4,85-4,81 (m, 1H) , 4,51-
4,33 (m, 1H), 4,21-4,18 (m, 0.5H), 4,05-3,82
УХ (m, 2.5H), 1,49-1,22 (m, 6H) , 1,08-1,01 (m,
2H) , 0,52 (s, 1H)
Пример 44. Получение (R)-N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-кαрбонил)-3-(трифторметил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(R)-3-бром-4-(((1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил)амино)метил)бензоат
В круглодонную колбу вместимостью мл помещали раствор метил-3-бром-4 (бромметил)бензоата (1,13 г, 3,67 ммоль, 1 экв) в MeCN/H2O (1:1, 10 мл) и гидрохлорида (2R)-2-aMUHO3,3,3-трифторпропан-1-ола (600 мг, 3,62 ммоль, 1 экв). После этого по каплям добавляли раствор K2CO3 (1,5 г, 10,87 ммоль, 3 экв) в H2O (4 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре и затем концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи преп-ТСХ (EtOAc/петролейный эфир, 1:3) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (200 мг). МС: (ES, m/z): 356 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-(R)-3-(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксилат
- 102 036711
В запаянную пробирку вместимостью 25 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали раствор метил-(R)-3-бром-4-(((1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил)амино)метил)бензоата (200 мг, 0,56 ммоль, 1 экв) в изопропаноле (10 мл), K2CO3 (117 мг, 0,85 ммоль, 1,5 экв) и CuI (43 мг, 0,23 ммоль, 0,4 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 19 ч при 110°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3x20 мл). Органическую фазу промывали Н2О (2x20 мл) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 3:10) с получением титульного соединения в виде зеленого масла (170 мг). МС: (ES, m/z): 276 [М+Н]+.
Стадия 3. Метил-(R)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-3-(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
О
А / / η V о f3c—ую 1| J
0=/
О
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(R)-3-(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (25 мг, 0,09 ммоль, 1 экв), CH2Cl2 (1,5 мл), Et3N (28 мг, 0,28 ммоль, 3 экв) и тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонилхлорид (16 мг, 0,11 ммоль, 1,2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ТСХ (EtOAc/петролейный эфир, 1:1) с получением титульного соединения в виде желтого масла (35 мг, выход 99%). МС: (ES, m/z): 388 [М+Н]+.
Стадия 4. (R)-N-Гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-3-(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(R)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-3(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (35 мг, 0,09 ммоль, 1 экв) и ТГФ/МеОН (4:1, 1,5 мл). Затем одновременно добавляли NH2OH (50% в воде, 0,18 мл, 30 экв) и вод. 1 н. NaOH (0,18 мл, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Xbridge C18, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 5% В до 45% В за 7 мин.; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (15,4 мг, выход 44%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,15 (br s, 1H), 9,06 (br s, 1H), 7,49-7,23 (m, 3H), 5,70-5,50 (m, 1Н), 5,11-5,04 (m, 1.7Н), 4,88-4,76 (m, 1Н), 4,60-4,53 (m, 1.3Н), 3,90-3,61 (m, 2Н), 3,48-3,39 (m, 1.3Н), 3,16-3,05 (m, 0.7Н), 2,99-2,90 (m, 1Н), 1,75-1,48 (m, 2Н), 1,37-1,20 (m, 2Н). МС: (ES, m/z): 389 [М+Н]+.
Пример 45. Получение (R)-N-гидрокси-4-(оксетан-3-карбонил)-3-(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [ 1,4] оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(R)-4-(оксетан-3-карбонил)-3-(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
- 103 036711
Во флакон вместимостью 10 мл (флакон А), продуваемый и содержащийся в инертной атмосфере азота, помещали раствор циклобутанкарбоновой кислоты (25 мг, 0,2 5 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (5 мл), затем добавляли оксалилхлорид (13,1 мг, 0,5 экв) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Во флакон В добавляли метил-(R)-3-(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (30 мг, 0,11 ммоль, 1 экв) и Et3N (50 мг, 0,49 ммоль, 6 экв), затем раствор из флакона А по каплям переносили во флакон В. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:1) с получением титульного соединения в виде желтого масла (25 мг, выход 28%). МС: (ES, m/z): 360 [М+Н]+.
Стадия 2. (R)-N-Гидрокси-4-(оксетан-3-карбонил)-3-(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 10 мл помещали метил-(R)-4-(оксетан-3-карбонил)-3-(трифторметил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (35 мг, 0,09 ммоль, 1 экв) и ТГФ/МеОН (4:1, 3 мл). Затем одновременно добавляли NH2OH (50% в воде, 0,14 мл, 30 экв) и вод. 1 н. NaOH (0,14 мл, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Sunfire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 5% В до 68% В за 10 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде коричневого масла (12,3 мг, выход 49%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,21 (br s, 1Н), 9,06 (br s, 1Н), 7,37-7,36 (m, 1Н), 7,35-7,34 (m, 1Н), 7,18-7,16 (m, 1Н), 6,08 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,71-4,68 (m, 1Н), 4,60-4,56 (m, 1Н), 4,46-4,44 (m, 1Н), 4,02-3,96 (m, 1Н), 3,78-3,74 (m, 1Н), 3,46 (s, 3H). МС: (ES, m/z): 361 [М+Н]+.
Пример 46. Получение (S)-3-этил-N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(S)-3-бром-4-(((1-гидроксибутан-2-ил)амино)метил)бензоат
В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали раствор (2S)-2-аминобутан-1-ола (7 г, 78,53 ммоль, 1,8 экв) в MeCN (150 мл), K2CO3 (9 г, 65,22 ммоль, 1,5 экв) и раствор метил-3-бром-4(бромметил)бензоата (13,5 г, 43,84 ммоль, 1 экв) в MeCN (100 мл). Полученную смесь перемешивали в
- 104 036711 течение 14 ч при комнатной температуре и затем концентрировали под вакуумом. Осадок разбавляли
Н2О (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2x200 мл).
Объединенные органические слои промывали Н2О (2x200 мл) и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:9) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (6,9 г, выход 50%). МС: (ES, m/z): 316 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-(S)-3-этил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В реактор с баком высокого давления вместимостью 150 мл, продуваемый и содержащийся в инертной атмосфере азота, помещали раствор метил-(S)-3-бром-4-(((1-гидроксибутан-2-ил)амино)метил)бензоата (6,9 г, 21,82 ммоль, 1 экв) в изопропаноле (130 мл), K2CO3 (5,14 г, 37,25 ммоль, 1,7 экв) и CuI (2,08 г, 10,95 ммоль, 0,5 экв). Полученную смесь перемешивали в течение 20 ч при 110°C на масляной бане, затем концентрировали под вакуумом. Осадок разбавляли Н2О (1 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3x100 мл).
Объединенные органические слои промывали Н2О (3x100 мл) и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:3) с получением титульного соединения в виде зеленого масла (2,1 г), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 236 [М+Н]+.
Стадия 3. Метил-(S)-3-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор оксан-4-карбоновой кислоты (56 мг, 0,43 ммоль, 1 экв) в ДМФА (2,5 мл), HATU (120 мг, 0,32 ммоль, 1,2 экв), метил-(S)-3-этил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (100 мг, 0,43 ммоль, 1 экв), и DIEA (164 мг, 1,2 7 ммоль, 3 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (2x10 мл) и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:2) с получением титульного соединения в виде желтого масла (100 мг, выход 68%). МС: (ES, m/z): 348 [М+Н]+.
Стадия 4. (S)-3-Этил-N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(S)-3-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (100 мг, 0,29 ммоль, 1 экв) и ТГФ/МеОН (4:1, 2 мл). Затем одновременно добавляли NH2OH (50% в воде, 0,57 мл, 30 экв) и вод. 1 н. NaOH (0,58 мл, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Xbridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 30 мл/мин; Градиент: от 15% В до 60% В за 12 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (25,5 мг, выход 25%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,19 (s, 1H), 7,43-7,17 (m, 3H), 4,91-4,87 (m, 0.3H), 4,78-4,75 (m, 1.7Н), 4,39-4,18 (m, 3H), 3,85 (m, 1Н), 3,82 (m, 1Н), 3,41-3,36 (m, 1Н), 3,14-3,13 (m, 1Н), 2,93-2,89 (m, 0.3H), 2,87-2,75 (m, 0.7Н), 1,67-1,82 (m, 0.2Н), 1,631,62 (m, 1.8Н), 1,60-1,25 (m, 3H), 0,96 (m, 1Н), 0,85-0,83 (m, 2Н), 0,77-0,71 (m, 1Н). МС: (ES, m/z): 349 [М+Н]+.
- 105 036711
Пример 47. Получение (S)-3-этил-N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(S)-3-бром-4-(((1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил)амино)метил)бензоат
В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали гидрохлорид (2S)-2-амино-3метоксипропан-1-ола (8,5 г, 27,60 ммоль, 1 экв), раствор K2CO3 (20,0 г, 144,71 ммоль, 5 экв) в MeCN (150 мл). После этого по каплям добавляли раствор метил-3-бром-4-(бромметил)бензоата (15,0 г, 105,93 ммоль, 2 экв) в MeCN (100 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:1) с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (6,5 г, выход 71%). МС: (ES, m/z): 332, 334 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-(R)-3-(метоксиметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В запаянную пробирку вместимостью 120 мл помещали раствор метил-(S)-3-бром-4-(((1-гидрокси3-метоксипропан-2-ил)амино)метил)бензоата (5,0 г, 15,05 ммоль, 1 экв) в изопропаноле (120 мл), K2CO3 (3,13 г, 22,48 ммоль, 1,5 экв) и CuI (0,86 г, 4,52 ммоль, 0,3 экв). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 110°C на масляной бане, затем концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:1) с получением титульного соединения в виде желто-зеленого масла (1 г, выход 26%). МС: (ES, m/z): 252 [М+Н]+.
Стадия 3. Метил-(R)-3-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазеnин-8-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 10 мл помещали раствор оксан-4-карбоновой кислоты (120 мг, 0,92 ммоль, 1,5 экв) в ДМФА (3 мл), DMTMM (332 мг, 1,20 ммоль, 2 экв) и метил-(R)-3(метоксиметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (150 мг, 0,60 ммоль, 1 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-преп-ВЭЖХ (Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ, Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 45 мл/мин; Градиент: от 5% В до 50% В за 25 мин; Детектор: 220, 254 нм) с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (60 мг, выход 28%). МС: (ES, m/z): 364 [М+Н]+.
Стадия 4. (R)-N-Гидрокси-3-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
- 106 036711
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-(R)-3-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (60 мг, 0,17 ммоль, 1 экв) и ТГФ/МеОН (3:1, 4 мл). Затем одновременно добавляли NH2OH (50% в воде, 1,0 мл, 100 экв) и вод. 1 н. NaOH (1,0 мл, 6 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Xbridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 12% В до 34% В за 9 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (22,7 мг, выход 34%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,15 (br s, 1Н), 7,40- 7,20 (m, 3H), 4,98-4,83 (m, 2Н), 4,51-4,27 (m, 3H), 3,85-3,29 (m, 7Н), 3,28-3,12 (m, 2Н), 3,01-2,80 (m,1Н), 1,72-0,80 (m, 4Н). МС: (ES, m/z): 365 [М+Н]+.
Таблица 24. Следующее соединение получали согласно способу, описанному в примере 47, с использованием гидрохлорида (2R)-2-амино-3-метоксипропан-1-ола на Стадии 1.
Структура Обнаруж. М+Н ^-ЯМР (400 МГц, HMCO-ds) δ (ppm)
.уда1· о=/ ''О7 (ES, m/z} : 365 [М+Н]+ 11,15 (br s, 1H), 7,94 (br, 1H), 7,42-7,18 (m, 3H) , 4,99-4,79 (m, 2H) , 4,61-4,20 (m, 3H), 3,86-3,68 (m, 2H), 3,67-3,16 (m, 7H) , 2,93-2,78 (m, 1H), 1,77-0,78 (m, 4H)
Пример 48. Получение (S)-3-бензил-N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(S)-3-бром-4-(((1-гидрокси-3-фенилпропан-2-ил)амино)метил)бензоат
В сцинтилляционный флакон вместимостью 40 мл помещали (S)-2-амино-3-фенилпропан-1-ол (271 мг, 1,79 ммоль, 1,30 экв), K2CO3 (572 мг, 4,14 ммоль, 3,00 экв) и MeCN (15 мл). Полученную смесь охлаждали до 0°C в ледяной ванне. Далее раствор метил-3-бром-4-(бромметил)бензоата (425 мг, 1,380 ммоль, 1,00 экв) в MeCN (3 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин при сохранении внутренней температуры при 0°C. Ледяную ванну удаляли и полученную смесь оставляли для медленного нагревания до комнатной температуры. Продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением для удаления большей части MeCN. Концентрированную смесь разделяли между EtOAc (10 мл) и Н2О (5 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (5 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения в виде желтого масла (628 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 379 [М+Н]+.
- 107 036711
Стадия 2. Метил-(S)-3-бензил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В сцинтилляционный флакон вместимостью 40 мл помещали гидрохлорид метил-(S)-3-бром-4- (((1гидрокси-3-фенилпропан-2-ил)амино)метил)бензоата (522 мг, 1,39 ммоль, 1 экв) в изопропаноле (5 мл). Добавляли K2CO3 (381 мг, 2,76 ммоль, 2 экв) и затем CuI (52,6 мг, 0,276 ммоль, 0,2 экв). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Полученную смесь фильтровали через слой целита и промывали изопропанолом (10 мл). Уменьшали объем фильтрата до ~5 мл, и к фильтрату добавляли по каплям 10 н. HCl (1,1 экв) при перемешивании. Полученную смесь охлаждали в ледяной ванне в течение 30 мин, после чего фильтровали с получением титульного соединения в форме соли HCl в виде твердого желтого вещества (252 мг, выход 49,3%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 7,687,77 (m, 1Н), 7,58-7,66 (m, 1Н), 7,54 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,23-7,45 (m, 4Н), 4,36-4,58 (m, 2Н), 4,26 (br d, J=11,4 Гц, 1Н), 3,74-4,05 (m, 4Н), 3,42 (s, 1Н), 3,07-3,27 (m, 2Н), 2,90 (br dd, J=13,6, 9,2 Гц, 1Н), 1,03 (d, J=6,2 Гц, 1Н). MC: (ES, m/z): 298 [M+H]+.
Стадия 3. Метил-(S)-3-бензил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4] оксазепин-8-карбоксилат
О
Во флакон вместимостью 4 мл помещали гидрохлорид метил-(S)-3-бензил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Б|[1,4]оксазепин-8-карбоксилата (50 мг, 0,150 ммоль, 1 экв), Et3N (0,063 мл, 0,449 ммоль, 3 экв), тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновую кислоту (23,4 мг, 0,180 ммоль, 1,2 экв) и дихлорэтан (3 мл). Далее добавляли DMC (30,4 мг, 0,180 ммоль, 1,2 экв) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали вод. 1 н. NaOH (1 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением титульного соединения (61,4 мг, выход 99%). МС: (ES, m/z): 410 [М+Н]+.
Стадия 4. (S)-3-Бензил-N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4] оксазепин-8-карбоксамид
О
Во флакон вместимостью 4 мл помещали метил-(S)-3-бензил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксилат (61,4 мг, 0,150 ммоль, 1 экв), NH2OH (50% в воде, 0,198 мл, 3 ммоль, 20 экв) и вод. 1 н. NaOH (0,3 мл, 0,3 ммоль, 2 экв) в растворе ТГФ/МеОН (4:1, 1,5 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Xbridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x50 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,1% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN/0,1% муравьиная кислота; Скорость потока: 23 мл/мин; Градиент: от 0% В до 35% В за 8 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения (16 мг, 26% выход). МС: (ES, m/z): 411 [М+Н]+.
Пример 49. Получение N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксамида
- 108 036711
В сцинтилляционный флакон вместимостью 40 мл помещали 2-амино-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этанол (102 мг, 0,705 ммоль, 1,3 экв), K2CO3 (225 мг, 1,63 ммоль, 3 экв) и MeCN (10 мл). Полученную смесь охлаждали до 0°C в ледяной ванне. Далее добавляли по каплям раствор метил-3-бром-4(бромметил)бензоата (167 мг, 0,542 ммоль, 1 экв) в MeCN (3 мл) в течение 10 мин при сохранении внутренней температуры 0°C. Ледяную ванну удаляли, и полученную смесь оставляли для медленного нагревания до комнатной температуры. Продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением для удаления большей части MeCN. Концентрированную смесь разделяли между EtOAc (10 мл) и Н2О (5 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (5 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения в виде бледно-желтого масла (265 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 373 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксилат
В сцинтилляционный флакон вместимостью 40 мл помещали метил-3-бром-4-(((2-гидрокси-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)амино)метил)бензоат (202 мг, 0,542 ммоль, 1 экв) в изопропаноле (5 мл). Добавляли K2CO3 (150 мг, 1,08 ммоль, 2 экв) и затем CuI (20,6 мг, 0,108 ммоль, 0,2 экв). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 18ч. Полученную смесь фильтровали через слой целита и промывали изопропанолом (10 мл). Уменьшали объем фильтрата до ~5 мл и к фильтрату по каплям добавляли 10 н. HCl (1,1 экв) при перемешивании. Полученную смесь охлаждали в ледяной ванне в течение 30 мин, после чего фильтровали с получением титульного соединения в форме соли HCl в виде твердого желтого вещества (63,3 мг, выход 36%). МС: (ES, m/z): 292 [М+Н]+.
Стадия 3. Метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 4 мл помещали гидрохлорид метил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,5тетрагидробензо[й[1,4]оксазепин-8-карбоксилата (20 мг, 0,061 ммоль, 1 экв), Et3N (0,024 мл, 0,183 ммоль, 3 экв), тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновую кислоту (9,5 мг, 0,073 ммоль, 1,2 экв) и дихлорэтан (3 мл). Далее добавляли DMC (12,3 мг, 0,073 ммоль, 1,2 экв), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали вод. 1 н. NaOH (1 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением титульного соединения (24,6 мг, выход 99%). МС: (ES, m/z): 404 [М+Н]+.
Стадия 4. N-Гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,5
- 109 036711 тетрагидробензоЩ[1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 4 мл помещали метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-3-(тетрагидро-2Н-пирαн-4-ил)-2,3,4,5-тетрαгидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-кαрбоксилαт (24,6 мг, 0,061 ммоль, 1 экв), NH2OH (50% в воде, 0,198 мл, 3 ммоль, 49 экв) и вод. 1 н. NaOH (0,3 мл, 0,3 ммоль, 4,92 экв) в растворе ТГФ/МеОН (4:1, 1,5 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Xbridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x50 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,1% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN/0,1% муравьиная кислота; Скорость потока: 23 мл/мин; Градиент: от 0% В до 35% В за 8 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения (16 мг, выход 26%). МС: (ES, m/z): 405 [М+Н]+.
Пример 50. Получение (R)-N-гидрокси-5-изопропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. трет-Бутил-(2-(5-бром-2-изобутирилфенокси)этил)карбамат
ВОС. , _Вг н
В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали 1-(4-бром-2-гидроксифенил)-2-метилпропан-1-он (5 г, 20,57 ммоль, 1 экв) в ДМФА (30 мл), K2CO3 (9,2 г, 66,57 ммоль, 3 экв), йодид калия (3,7 г, 1 экв) и трет-бутил-N-(2бромэтил) карбамат (6 г, 26,77 ммоль, 1,2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 50°C на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили добавлением H2O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:5) с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (3,5 г, выход 44%). МС: (ES, m/z): 286 [М-Вос+Н]+.
Стадия 2. 8-Бром-5-изопропил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали трет-бутил-(2-(5-бром-2-изобутирилфенокси)этил)карбамат (3 г, 7,77 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (10 мл) и ТФУ (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в МеОН (20 мл). Значение рН раствора доводили до 7 при помощи насыщенного рас
- 110 036711 твора ацетата натрия, затем концентрировали под вакуумом. К осадку добавляли МеОН (50 мл) и Na(CN)BH3 (2,6 г, 41,37 ммоль, 3 экв). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Добавляли Н2О (50 мл) и раствор экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде желтого масла (3,5 г, выход 87%). МС: (ES, m/z): 270 [М+Н]+.
Стадия 3. трет-Бутил-8-бром-5-изопропил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксαзепин-4(5Н)-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали 8-бром-5-изопропил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин (3,5 г, 12,95 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (30 мл), Et3N (4 г, 39,53 ммоль, 3 экв) и ди-трет-бутилдикарбонат (5,5 г, 25,20 ммоль, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили добавлением Н2О (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:5) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (2 г, выход 42%). МС: (ES, m/z): 370 [М+Н]+.
Стадия 4. 4-(трет-Бутил)-8-метил-(R)-5-изопропил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксαзепин-4,8(5Н)-дикарбоксилат и 4-(трет-бутил)-8-метил-(S)-5-изопропил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксaзепин-4,8(5Н)-дикарбоксилат
В реактор с баком высокого давления вместимостью 100 мл помещали трет-бутил-8-бром-5(пропан-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-4-карбоксилат (1 г, 2,70 ммоль, 1 экв) в МеОН (60 мл), Et3N (820 мг, 8,10 ммоль, 3 экв) и Pd(dppf)Cl2 (330 мг, 0,15 экв). В вышеуказанную реакционную смесь вводили СО (газ) (60 атм.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 130°C, затем концентрировали под вакуумом. Затем реакционную смесь гасили добавлением Н2О (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:5) с получением титульных соединений в виде рацемической смеси. Затем рацемат очищали при помощи преп-СЖХ (Колонка: Phenomenex Lux Cellulose-4, 5 мкм, 50x250 мм; Подвижная фаза А: 85% СО2, 15% МеОН; Скорость потока: 150 мл/мин; Детектор, УФ 220 нм) с получением отдельных изомеров в виде белых твердых веществ (первый элюирующий изомер: 200 мг, выход 21%; второй элюирующий изомер: 300 мг, выход 32%). МС: (ES, m/z): 350 [М+Н]+.
Стадия 5. Метил-(R)-5-изопропил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксaзепин-8-карбоксилат
О
В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали первый элюирующий изомер со Стадии 4 (4(трет-бутил)-8-Метил-(R)-5-изопропил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксαзепин-4,8(5Н)-дикарбоксилат) (200 мг, 0,57 ммоль, 1 экв), CH2Cl2 (8 мл) и ТФУ (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в форме соли ТФУ в виде желтого масла (200 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 250 [М+Н]+.
Стадия 6. Метил-(R)-5-изопропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксилат
- 111 036711
В круглодонную колбу вместимостью 10 мл помещали метил-(R)-5-изопропил-2,3,4,5-
тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат·ТФУ (100 мг, 0,40 ммоль, 1 экв), CH2Cl2 (2 мл), Et3N (100 мг, 0,99 ммоль, 4 экв) и оксан-4-карбонилхлорид (83 мг, 0,56 ммоль, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили Н2О (30 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде желтого масла (100 мг, выход 69%). МС: (ES, m/z): 362 [М+Н]+.
Стадия 7. (R)-N-Гидрокси-5-изопропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксамид
В круглодонную колбу вместимостью 10 мл помещали метил-(R)-5-изопропил-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (100 мг, 0,28 ммоль, 1 экв), МеОН/ТГФ (1:4, 2 мл), NH2OH (50% в воде, 1,4 г, 60 экв), вод. 1 н. NaOH (0,6 мл, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали.
Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Sunfire C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 15% В до 39% В за 6 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (21,2 мг, выход 19%). 1Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ (ppm): 11,20 (s, 1H), 7,51-7,22 (m, 3H), 5,14-5,11 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 4,62-4,58 (d, J=11,1 Гц, 1Н), 4,43-4,39 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 4,12-3,66 (m, 3H), 3,63-3,27 (m, 3H), 3,21-2,91 (m, 1Н), 2,50-2,49 (m, 1Н), 1,65-1,18 (m, 4Н), 0,93-0,82 (m, 3H), 0,67-0,60 (m, 3H). МС: (ES, m/z): 363 [М +Н]+.
Таблица 25. Следующее соединение получали согласно способу, описанному в примере 50, с использованием второго элюирующего изомера продукта со Стадии 4 на Стадии 5.
Обнаруж.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-dJ δ (ppm)
11,13 (s, 1Н), 7,51-7,23 (m, ЗН), 5,145,11 (d, /=11,1 Гц, 1H), 4,62-4,58 (d, /=10,8 Гц, 1H), 4,43-4,39 (d, /=15,6 Гц, 1H), 4,13-3,71 (m, 3H), 3,66-3,32 (m, 3H), 3,29-2,91 (m, 1H), 2,52-2,50 (m, 1H),
1,65-1,17 (m, 4H), 0,93-0,91 (d, /=6,3 Гц, 1H) , 0,84-0,82 (d, /=6,3 Гц, 2H) , 0,670,60 (m, 3H)
Пример 51. Получение (R)-N-гидрокси-5-изопропил-4-(оксетан-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-(R)-5-изопропил-4-(оксетан-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин8-карбоксилат
- 112 036711
В круглодонную колбу вместимостью 10 мл помещали продукт из примера 45, Стадия 5 (метил-(R)5-изопропил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат·ТФУ) (50 мг, 0,20 ммоль, 1 экв) в ДМФА (3 мл), DIEA (103 мг, 0,8 0 ммоль, 4 экв), HATU (115 мг, 0,30 ммоль, 1,5 экв) и оксетан-3карбоновую кислоту (24 мг, 0,24 ммоль, 1,2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили Н2О (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде желтого масла (60 мг, выход 90%). МС: (ES, m/z): 334 [М+Н]+.
Стадия 2. (R)-N-Гидрокси-5-изопропил-4-(оксетан-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
В круглодонную колбу вместимостью 10 мл помещали метил-(R)-5-изопропил-4-(оксетан-3карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (60 мг, 0,18 ммоль, 1 экв), МеОН/ТГФ (1:4, 1 мл), NH2OH (50% в воде, 711 мг, 60 экв), вод. 1 н. NaOH (0,4 мл, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Sunfire C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 5% В до 60% В за 8 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (6,6 мг, выход 11%). 1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ (ppm): 11,20 (br s, 1H), 9,06-9,05 (br s, 1H), 7,40-7,28 (m, 3H), 5,15-5,12 (d, J=11,2 Гц, 0.5Н), 4,90-4,87 (m, 0.5Н), 4,76-4,55 (m, 4н), 4,49-4,15 (m, 3H), 3,92-3,89 (d, J=10,8 Гц, 0.5Н), 3,62-3,37 (m, 2.5Н), 0,88-0,86 (m, 3H), 0,64-0,60 (t, J=7 Гц, 3H). МС: (ES, m/z): 335 [М+Н]+.
Таблица 26. Следующее соединение получали согласно способу, описанному в примере 51, с использованием второго элюирующего изомера продукта со Стадии 4 примера 45.
Структура Обнаруж. М+Н Щ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dJ δ (ppm)
О -ОН / η Ν \ Л J н о / (R)/(S) изомер (ES, m/z): 335 [М+Н]+ 11,19 (br s, 1H), 9,06-9,05 (br s, 1H), 7,43-7,28 (m, 3H) , 5,15-5,12 (d, J=ll,6 Гц, 0.5H), 4,90-4,87 (m, 0.5H), 4,77-4,55 (m, 4H) , 4,49-4,15 (m, 3H), 3,92-3, 89 (d, J=10,8 Гц, 0.5H), 3,64-3,38 (m, 2.5H), 0,88-0,86 (m, 3H), 0,64-0,60 (t, J=7 Гц, ЗН)
Пример 52. Получение (R)-N-гидрокси-5-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f][1,4] оксазепин-8-карбоксамида
- 113 036711
Стадия 1. трет-Бутил-(2-(2-ацетил-5-бромфенокси)этил)карбамат
Вос-_ ,0..,. ^>.,Вг N у -γ Н
В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали 1-(4-бром-2-гидроксифенил)этан-1-он (30 г, 139 ммоль, 1 экв) в ДМФА (150 мл), K2CO3 (29 г, 2 09 ммоль, 1,5 экв), йодид калия (23,2 г, 1 экв) и трет-бутил-N-(2-бромэтил) карбамат (47 г, 209 ммоль, 1,5 экв). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат гасили Н2О (50 мл) и экстрагировали EtOAc (5x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x50 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок растирали с раствором EtOAc/петролейного эфира (1:10, 100 мл) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (42 г, выход 84%). МС: (ES, m/z): 358 [М+Н]+.
Стадия 2. 8-Бром-5-метил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин
В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали трет-бутил-2-(2-ацетил-5-бромфенокси)этилкарбамат (23 г, 64,20 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (100 мл) и ТФУ (25 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (15,4 г), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 240 [М+Н]+.
Стадия 3. 8-Бром-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин /-Οχ/ΐκ,βΓ( I J
В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали раствор 8-бром-5-метил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепина (15,4 г, 64,14 ммоль, 1 экв) в МеОН (200 мл). Значение рН раствора доводили до 7 при помощи безводного NaOAc при 0°C. Затем добавляли Na(CN)BH3 (18,1 г, 288 ммоль, 4,5 экв) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. К осадку добавляли Н2О (50 мл), и твердые вещества собирали путем фильтрации с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (15 г). МС: (ES, m/z): 242 [М+Н]+.
Стадия 4. трет-Бутил-8-бром-5-метил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4(5Н)-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали трет-бутил-8-бром-5-метил-2,3дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4(5Н)-карбоксилат (9 г, 37,17 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (80 мл), Et3N (11,25 г, 111 ммоль, 3 экв) и ди-трет-бутилдикарбонат (12,1 г, 55,44 ммоль, 1,5 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Неочищен- 114 036711 ный продукт очищали при помощи флэш-преп-ВЭЖХ (Колонка: силикагель; Подвижная фаза А: петролейный эфир, Подвижная фаза В: EtOAc; Градиент: от 0% В до 10% В за 50 мин; Детектор: 254 нм) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (11 г, выход 86%). МС: (ES, m/z): 342
[М+Н]+.
Стадия 5. 4-(трет-Бутил)-8-этил-(R)-5-метил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4,8(5Н)-дикарбоксилат и 4-(трет-бутил)-8-этил-(S)-5-метил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4,8(5Н)-дикарбоксилат
В запаянную пробирку вместимостью 50 мл помещали трет-бутил-8-бром-5-метил-2,3дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4(5Н)-карбоксилат ((2,5 г, 7,33 ммоль, 1 экв) в EtOH (25 мл), Et3N (2,22 г, 22 ммоль, 3 экв) и Pd(dppf)Cl2 (0,534 г, 0,73 ммоль, 0,1 экв). В вышеуказанную реакционную смесь вводили СО (газ) (60 атм.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 120°C, затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-преп-ВЭЖХ (Колонка: силикагель; Подвижная фаза А: петролейный эфир, Подвижная фаза В: EtOAc; Градиент: от 0% В до 10% В за 30 мин; Детектор: 254 нм) с получением титульных соединений в виде рацемической смеси. Затем рацемат очищали при помощи преп-СЖХ (Колонка: (R,R) WHELK-01 Kromasil, 10 мкм, 21,1x250 мм; Подвижная фаза А: 75% CO2, 25% изопропанол (0,2% Ν,Ν-диэтиланилин); Скорость потока: 45 мл/мин; Детектор, УФ 254 нм) с получением отдельных изомеров в виде светло-желтого масла (первый элюирующий изомер: 540 мг, выход 21,9%; второй элюирующий изомер: 680 мг, выход 27,7%). МС: (ES, m/z): 336 [М+Н]+.
Стадия 6. Этил-(R)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали первый элюирующий изомер со Стадии 5 (4(трет-бутил)-8-этил-(R)-5-метил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4,8(5Н)-дикарбоксилат) (540 мг, 1,61 ммоль, 1 экв), CH2Cl2 (5 мл) и ТФУ (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-преп-ВЭЖХ (Колонка: С18 силикагель; Подвижная фаза А: Н2О/0,05% ТФУ, Подвижная фаза В: MeCN; Градиент: от 5% В до 50% В за 30 мин; Детектор: 254 нм) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (450 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 236 [М+Н]+.
Стадия 7. Этил-(R)-5-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали этил-(R)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (100 мг, 0,43 ммоль, 1 экв), ДМФА (2 мл), HATU (194 мг, 0,51 ммоль, 1,2 экв), DIEA (165 мг, 1,28 ммоль, 3 экв) и 1-метилциклобутан-1-карбоновую кислоту (48,6 мг, 0,43 ммоль, 1 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили Н2О (2 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x5 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-преп-ВЭЖХ (Колонка: С18 силикагель; Подвижная фаза А: петролейный эфир, Подвижная фаза В: EtOAc; Градиент: от 0% В до 30% В за 25 мин; Детектор: 254 нм) с получением титульного соединения в виде желтого масла (90 мг, 64% выход). МС: (ES, m/z): 332 [М+Н]+.
Стадия 8. (R)-N-Гидрокси-5-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
- 115 036711
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали этил-(R)-5-метил-4-(1-метилциkлобутан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (90 мг, 0,27 ммоль, 1 экв), МеОН/ТГФ (1:4, 1,5 мл), NH2OH (50% в воде, 1,077 г, 16,2 ммоль, 60 экв), вод. 1 н. NaOH (0,54 мл, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Значение рН раствора доводили до 6 при помощи 6 н. HCl при 0°C. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Sunfire С18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 10% В до 40% В за 12 мин; Детектор, УФ 254 нм) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (44,8 мг, выход 52%). 1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ (ppm): 11,15 (br s, 1Н), 9,04 (br s, 1Н), 7,42-7,32 (m, 3H), 5,72-4,84 (m, 1Н), 4,60-4,38 (m, 1Н), 3,83-3,56 (m, 2Н), 2,40-2,23 (m, 2Н), 1,92-1,76 (m, 3H), 1,61-1,20 (m, 7Н). МС: (ES, m/z): 319 [М+Н]+.
Таблица 27. Следующее соединение получали согласно способу, описанному в gримере 52.
Структура Обнаруж. М+Н Щ-ЯМР (300 МГц, ДМСО-dJ δ (ppm)
О JI .ОН \ ΝΗ °Omn о (R)/(S) изомер (ES, m/z): 335 [М+Н]+ 11,14 (br, 1Н), 9,05 (brs, 1H), 7,56-7,30 (m, 3H), 5,74-5,38 (m, 1H), 4,56-4,06 (m, 2H), 3,88-3,33 (m, 4H), 3,11-2,87 (m, 1H), 1,62-1,19 (m, 7H)
Таблица 28. Следующее соединение получали согласно способу, описанному в gримере 52, с использованием второго элюирующего изомера продукта Стадии 5.
Структура Обнаруж. М+Н Щ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ) δ (ppm)
О А .OH ( nh 1 о (R)/(S) изомер (ES, m/z) : 319 [M+H]+ 11,15 (br s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 7,427,32 (m, 3H), 5,72-4,37 (m, 1H), 4,39-4,37 (m, 2H), 3,80-3,56 (m, 2H), 2,50-2,22 (m, 2H), 1,92-1,76 (m, 3H), 1,61-1,30 (m, 7H)
О JI .он ( ίΓ nh °Ohn о (R)/(S) изомер (ES, m/z) : 335 [M+H]+ 11,14 (s, 1H), 9,07 (s, 1H) , 7,56-7,30 (m, 3H), 5,74-5,38 (m, 1H), 4,56-4,06 (m, 2H), 3,88-3,50 (m, 4H) , 3,11-2,86 (m, 1H) , 1,63-1,20 (m,7H)
О ОН ( II NH οζΛ/Ν 1 о (R)/(S) изомер (ES, m/z) : 349 [M+H]+ 11,16 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,39-7,29 (m, 3H), 5,60-5,56 (m, 1H), 4,39-4,30 (m, 2H), 3,81-3,36 (m, 6H) , 1,99-1,94 (m, 2H), 1,50-1,41 (m, 5H), 1,14 (s, 3H)
О °0wNA^ ο (R)/(S) изомер (ES, m/z) : 321 [M+H]+ 11,17 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 3H) , 5,74-5,72 (m, 0.5H), 4,81-4,72 (m, 1.5H), 4,62-4,58 (m, 1H) , 4,45-4,33 (m, 2H) , 4,26-4,21 (m, 1.5H), 3,87-3,70 (m, 1.5H), 3,36-3,01 (m, 1H), 1,56-1,48 (m, 6H)
Ο Г°ТТ^Н°Н ο (R)/(S) изомер (ES, m/z) : 307 [M+H]+ 11,30-10,60 (br s, 1H), 9,40-8,60 (br s, 1H), 7,46-7,31 (m, 3H), 5,77-5,71 (m, 0.5H), 4,87-4,84 (m, 0.5H), 4,73-4,10 (m, 6.5H), 3,76-3,60 (m, 1.5H), 3,45-3,38 (m, 1H), 1,51-1,47 (m, 3H)
- 116 036711
Пример 53. Получение (S)-N-гидрокси-4-(3-(метоксиметил)оксетан-3-карбонил)-5-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Этил-(S)-4-(3-(гидроксиметил)оксетан-3-карбонил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью мл помещали этил-(S)-5-метил-2,3,4,5-тетрагид робензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (из второго элюирующего изомера из примера 47, Стадия 5) (150 мг, 0,64 ммоль, 1 экв) в ДМФА (5 мл), HATU (269 мг, 0,71 ммоль, 1,5 экв), DIEA (413 мг, 3,20 ммоль, 5 экв) и 3-(гидроксиметил)оксетан-3-карбоновую кислоту (84 мг, 0,64 ммоль, 1 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x5 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:4) с получением титульного соединения в виде желтого масла (160 мг, выход 72%). МС: (ES, m/z): 350 [М+Н]+.
Стадия 2. Этил-(S)-4-(3-(метоксиметил)оксетан-3-карбонил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 8 мл помещали этил-(S)-4-(3-(гидроксиметил)оксетан-3карбонил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (100 мг, 0,29 ммоль, 1 экв), ТГФ (2 мл) и гидрид натрия (17,2 мг, 0,72 ммоль, 2,5 экв). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляли йодметан (65 мг, 0,46 ммоль, 1,6 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили вод. NH4Cl при 0°C. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-преп-ВЭЖХ (Колонка: С18 силикагель; Подвижная фаза А: Н2О/0,05% ТФУ, Подвижная фаза В: MeCN; Градиент: от 0% В до 50% В за 30 мин; Детектор: 254 нм) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (80 мг, выход 83%). МС: (ES, m/z): 364 [М+Н]+.
Стадия 3. (S)-N-гидрокси-4-(3-(метоксиметил)оксетан-3-карбонил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]окс азепин- 8 -карбоксамид
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали этил-(S)-4-(3-(метоксиметил)оксетан-3карбонил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (80 мг, 0,24 ммоль, 1 экв) в DMA (1 мл), изопропилхлорформиат (36,5 мг, 1 экв), 4-метилморфолин (30,2 мг, 0,30 ммоль, 1 экв), NH2OH-HCl (20,6 мг, 1 экв). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Xbridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x50 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость по
- 117 036711 тока: 23 мл/мин; Градиент: от 5% В до 48% В за 7 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (5,9 мг, выход 7%). 1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ (ppm): 11,18 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,43-7,32 (m, 3H), 5,72-5,70 (m, 0.6Н), 4,74-4,31 (m, 6Н), 3,88-3,69 (m, 3.4Н), 3,40-3,05 (m, 4Н), 1,50-1,48 (d, 3H). МС: (ES, m/z): 351 [М+Н]+.
Пример 54. Получение (S)-N-гидрокси-5-метил-4-((S)-3-метилтетрагидрофуран-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида и (S)-N-гидрокси-5-метил-4-((R)-3-метилтетрагидрофуран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Этил-(S)-5-метил-4-((S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат и этил-(S)-5-метил-4-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 8 мл помещали этил-(S)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (из второго элюирующего изомера из п римера 47, Стадия 5) (200 мг, 0,85 ммоль, 1 экв) в ДМФА (4 мл), HATU (388 мг, 1,02 ммоль, 1,2 экв), DIEA (330 мг, 2,55 ммоль, 3 экв) и оксан-3-карбоновую кислоту (166 мг, 1,28 ммоль, 1,5 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой. Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x5 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:3) с получением рацемической смеси титульных соединений в виде желтого масла (150 мг). Рацемат отделяли при помощи хиральной преп-ВЭЖХ (Колонка Chiralpak IC, 5 мкм, 2x25 см; Подвижная фаза А: гексаны; Подвижная фаза В: EtOH; Градиент: 30% В в течение 21 мин; Скорость потока: 20 мл/мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением отдельных изомеров титульных соединений в виде желтых масел (первый элюирующий изомер: 20 мг, выход 7%; второй элюирующий изомер: 20 мг, выход 7%). МС: (ES, m/z): 348 [М+Н]+.
Стадия 2. (S)-N-Гидрокси-5-метил-4-((S)-3-метилтетрагидрофуран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид и (S)-N-гидрокси-5-метил-4-((R)-3-метилтетрагидрофуран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Во флаконы вместимостью 8 мл помещали каждый из разделенных изомеров со Стадии 1 (20 мг, 0,06 ммоль; и 20 мг, 0,06 ммоль; 1 экв) в ТГФ/МеОН (4;1, 1 мл). Затем добавляли вод. 1 н. NaOH (0,12 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в Н2О, 475 мг, 3,6 ммоль, 60 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Значение рН растворов доводили до 6 при помощи 6 н. HCl при 0°C. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенные продукты очищали при помощи флэш-преп-ВЭЖХ (Колонка: С18 силикагель, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,1% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: от 5% В до 60% В за 7 мин.; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульных соединений в виде твердых грязно-белых веществ. Продукт реакции с первым элюирующим изомером со Стадии 1: (7,8 мг, 41% выход). 'H-ЯМР (400 МГц, ДМСО d6) δ (ppm): 11,15 (br s, 1H), 9,05-9,04 (br s, 1H), 7,56-7,29 (m, 3H), 5,71-5,31 (m, 1Н), 4,52-4,02 (m, 2Н), 4,07-3,24 (m, 6Н), 2,97-2,83 (m, 1Н), 1,97-1,44 (m, 7Н). МС: (ES, m/z): 335 [М+Н]+. Продукт реакции со вторым элюирующим изомером со Стадии 1: (12 мг, выход 66%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,15 (br s, 1Н), 9,05 (br s, 1H), 7,53-7,29 (m, 3H), 5,72-5,40 (m, 1H), 4,53-4,02 (m, 2H), 3,89-3,23 (m, 6H), 3,11-2,80 (m, 1H), 1,89-1,43 (m, 7H). MC: (ES, m/z): 335 [M+H]+.
- 118 036711
Таблица 29. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 54
Структура Обнаруж. М+Н ^-ЯМР (400 МГц, flMCO-df) δ (ppm)
О <°ХХ^АЫ--ОН / н ίΓ ν \ 1 J н О^/ \ Vo (R)/(S) изомер (ES, m/z): 321 [М+Н]+ 11,12 (br s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 7,56- 7,31 (m, 3H), 5,74-5,36 (m, 1H), 4,57- 4,02 (m, 2H) , 3,93-3,33 (m, 7H) , 2,23- 1,90 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, 3H)
О он / h Ν \ Л J н Оа/ \ (R)/(S) изомер (ES, m/z): 321 [М+Н]+ 11,13 (br s, 1H), 9,06 (br s, 1H), 7,56- 7,31 (m, 3H) , 5,75-5,32 (m, 1H) , 4,53- 3,53 (m, 8H) , 3,35-3,33 (m, 1H) , 2,08- 1,79 (m, 2H), 1,56-1,47 (m, 3H)
о r°V%AM'OH / π ίΓ ν \ Л J н ОМе (R)/(S) изомер; цис/транс (ES, m/z): 363 [М+Н]+ 11,14 (br s, 1H) , 7,54-2,29 (m, 3H) , 5,73-5,33 (m, 1H) , 4,54-4,01 (m, 2H) , 3,80-3,76 (m, 1H) , 3,53-3,21 (m, 1H) , 3,22-3,21 (m, 3H) , 3,08-3,02 (m, 1H) , 2,78-2,50 (m, 1H) , 2,01-1,91 (m, 2H) , 1,75-1,70 (m, 1H), 1,58-1,10 (m, 8H)
о <О\х^Ам'ОН / 11 ΊΓ N \ 1 А н ОМе (R)/(S) изомер; цис/транс (ES, m/z): 363 [М+Н]+ 11,16 (br s, 1H), 8,99 (br s, 1H), 7,537,30 (m, 3H) , 5,73-5,32 (m, 1H) , 4,544,01 (m, 2H), 3,80-3,36 (m, 3H), 3,17 (s, 1H) , 2,83-2,62 (m, 1H) , 1,83-1,76 (m, 2H), 1,63-1,38 (m, 8H), 1,26-1,03 (m, 1H)
О / η ίΓ ν \ Л J н Оа/ \ (R)/(S) изомер (ES, m/z): 335 [М+Н]+ 11,16 (br s, 1H) , 9,05 (br, 1H) , 7,427,32 (m, 3H) , 5,80-5,00 (m, 1H) , 4,424,39 (m, 1H) , 3,88-3,56 (m, 7H) , 2,23 (br, 1H) , 1,89 (br,lH), 1,52-1,50 (d, 3H), 1,28 (s, 3H)
О / Η Ν \ Л J Н O=Z \ Уо (R)/(S) изомер (ES, m/z): 335 [М+Н]+ 11,12 (br s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 7,517,28 (m, 3H) , 5,61-5,22 (m, 1H) , 4,41- 4,39 (m, 1H) , 3,90-3,55 (m, 7H), 2,33- 1,95 (m, 1H), 1,52-1,26 (m, 6H)
о хОН / V^r N \ Л J н Ν— \__О (R)/(S) изомер (ES, m/z): 349 [М+Н]+ 11,20 (br s, 1H) , 7,42-7,31 (m, 3H) , 5,60-5,55 (m, 1H) , 4,41-4,26 (m, 2H) , 3,78-3,60 (m, . 4H), 3,38-3,29 (m, 2H) , 1,79-1,73 (m, 2H) , 1,65-1,57 (m, 1H) , 1,47-1,39 (m, 4H), 1,22 (s, 3H)
- 119 036711
о -ОН Г L N ( II Л н (ES, 349 m/z) : [М+Н]+ 11 7, ,18 (br 42-7,31 S г (m, 1H), 8,80-7,50 (br 53 S r (m, 1H) , 1H) ,
3H), 5, 59-5,
Оу X 4, 41-4,25 (m, 2H), 3, 80-3, 75 (m, 1H) ,
\ ° 3, 68-3,58 (m, 3H) , 3, 37-3, 31 (m, 2H) ,
(R)/(S) изомер 1, 1, 86-1,80 22 (s, (m, 3H) 2H), 1, 63-1, 36 (m, 5H) ,
Пример 55. Получение (S)-N-гидрокси-4-(4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-5метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Этил-(S)-4-(4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали 1-(метоксиметил)циклогексан-1-карбоновую кислоту (147 мг, 0,85 ммоль, 2 экв), CH2Cl2 (2 мл), ДМФА (1 капля), затем добавляли оксалилхлорид (2 мл) при 0°C и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали с получением 1-(метоксиметил)циклогексанкарбонилхлорида. В другую трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 50 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали 4-диметиламинопиридин (51,7 мг, 0,85 ммоль, 1 экв), Et3N (172 мг, 1,70 ммоль, 4 экв), этил-(S)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (из второго элюирующего изомера из примера 47, Стадия 5) (100 мг, 0,43 ммоль, 1 экв) и CH2Cl2 (2 мл). Затем по каплям добавляли раствор 1-(метоксиметил)циклогексанкарбонилхлорида в CH2Cl2 (2 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение еще 4 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-преп-ВЭЖХ (Колонка: С18 силикагель; Подвижная фаза А: петролейный эфир, Подвижная фаза В: EtOAc; Градиент: от 0% В до 20% В за 30 мин; Детектор: 254 нм) с получением титульного соединения в виде желтого масла (90 мг, выход 54%). МС: (ES, m/z): 392 [М+Н]+.
Стадия 2. (S)-N-Гидрокси-4-(4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-5-метил-2,3,4,5тетрагидро бензо [f][1,4] оксазепин- 8 -кар боксамид
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали этил-(S)-4-(4-(метоксиметил)тетрагидро-2Нпиран-4-карбонил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (90 мг, 0,23 ммоль, 1 экв), ТГФ/МеОН (4:1,.5 мл), NH2OH (50% в воде, 910 мг, 13,8 ммоль, 60 экв), вод. 1 н. NaOH (0,46 мл,0,46 ммоль, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Значение рН раствора доводили до 6 при помоши 6 н. HCl при 0°C. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Gemini-NX С18 110А, AXIA Packed, 5 мкм, 21,2x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 5% В до 57% В за 8 мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (19,7 мг, выход 23%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,17 (s, 1H), 9,02 (br S,1H), 7,42-7,30 (m, 3H), 5,58-5,56 (m, 1Н), 4,40-4,31 (m,2Н), 3,75-3,53 (m, 5Н), 3,46-3,29 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,70-1,96 (m, 2Н), 1,62-1,55 (m, 5Н). МС: (ES, m/z): 379 [М+Н]+.
- 120 036711
Пример 56. Получение (R)-N-гидрокси-5-метил-4-(1-метилциклобутaн-1-кaрбонил)-2,3,4,5-тетрaгидробензо [f][1,4] оксазепин-7-карбоксамида
В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали раствор 1-(5-бром-2гидроксифенил)этан-1-она (30 г, 13 9,51 ммоль, 1 экв), K2CO3 (29 г, 209,83 ммоль, 3 экв), йодида калия (23,2 г, 1 экв) и трет-бутил-N-(2-бромэтил)карбамата (37,5 г, 167,34 ммоль, 1,2 экв) в ДМФА (150 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 50°C на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили H2O (50 мл). Полученный раствор экстрагировали CH2Cl2 (2x100 мл), промывали солевым раствором (5x100 мл) и высушивали над безводным Na2SO4. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под вакуумом.
Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Градиент 0-50% EtOAc/петролейный эфир за 50 мин) с получением титульного соединения в виде твердого светложелтого вещества (39 г, выход 78%). МС: (ES, m/z): 358 [М+Н]+.
Стадия 2.: 7-Бром-5-метил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин
В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали трет-бутил-N-[2-(2-ацетил-4-бромфенокси)этил]карбамат (20 г, 55,83 ммоль, 1 экв), CH2Cl2 (100 мл) и ТФУ (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде твердого красного вещества (20 г), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 240 [М+Н]+.
Стадия 3. 7-Бром-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин
В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали раствор 7-бром-5-метил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепина (10 г, 38,74 ммоль, 1 экв) в МеОН (100 мл), значение рН раствора доводили до 7 при помощи безводного ацетата натрия при 0°C. Затем добавляли Na(CN)BH3 (7,9 г, 113,52 ммоль, 3 экв) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и добавляли 20 мл воды. Твердые вещества собирали путем фильтрации с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (7 г, выход 75%), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 242 [М+Н]+.
Стадия 4. трет-Бутил-7-бром-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-4-карбоксилат
- 121 036711
В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали 7-бром-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензоксазепин (2 г, 8,26 ммоль, 1 экв), CH2Cl2 (20 мл), Et3N (2,51 г, 24,80 ммоль, 3 экв), ди-третбутилдикарбонат (2,71 г, 12,42 ммоль, 1,5 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Градиент 0-30% EtOAc/петролейный эфир за 20 мин) с получением титульного соединения в виде светло-желтого масла (2,4 г, 85% выход). МС: (ES, m/z): 342 [М+Н]+.
Стадия 5. 4-(трет-Бутил)-7-этил-(R)-5 -метил-2,3-дигидробензо[f] [1,4] оксазепин-4,7(5Н)дикарбоксилат
В реактор с баком высокого давления вместимостью 50 мл помещали трет-бутил-7-бром-5-метил2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-4-карбоксилат (2,4 г, 7,01 ммоль, 1 экв), этанол (40 мл), Et3N (2,1 г, 20,75 ммоль, 3 экв) и Pd(dppf)Cl2 (515,1 мг, 0,70 ммоль, 0,1 экв). Вводили СО (газ) (60 атм.) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при 120°C. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Градиент 0-10% EtOAc/петролейный эфир за 30 мин) с получением рацемической смеси титульных соединений, которую разделяли при помощи преп-СЖХ (Колонка Chiralpak IC OBD, 5мкм, 5x250 мм; Подвижная фаза: 75% СО2, 25% Изопропанол; Скорость потока: 170 мл/мин; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением отдельных изомеров титульных соединений в виде светло-желтых масел (первый элюирующий изомер: 440 мг, выход 19%; второй элюирующий изомер: 500 мг, выход 21%). МС: (ES, m/z): 336 [М+Н]+.
Стадия 6. Этил-(R)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксaзепин-7-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали первый элюирующий изомер со Стадии 5 (4(трет-бутил)-7-этил-(R)-5-метил-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4,7(5Н)-дикарбоксилат) (440 мг, 1,31 ммоль, 1 экв), CH2Cl2 (5 мл) и ТФУ (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Градиент 10-50% EtOAc/петролейный эфир за 30 мин) с получением титульного соединения в виде светло-желтого масла (300 мг, выход 97%). МС: (ES, m/z): 236 [М+Н]+.
Стадия 7. Этил-(R)-5-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7 -карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали 1-метилциклобутан-1-карбоновую кислоту (48,6 мг, 0,43 ммоль, 1 экв), ДМФА (2 мл), этил-(R)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7карбоксилат (100 мг, 0,43 ммоль, 1 экв), HATU (194,4 мг, 0,51 ммоль, 1,2 экв) и DIEA (165,2 мг, 1,28 ммоль, 3 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили Н2О (2 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x5 мл) и высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Градиент 030% EtOAc/петролейный эфир за 25 мин) с получением титульных соединений в виде желтого масла (80 мг, выход 57%). МС: (ES, m/z): 332 [М+Н]+.
Стадия 8. (R)-N-гидрокси-5-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4] оксазепин-7 -карбоксамид
- 122 036711
В круглодонную колбу вместимостью 8 мл помещали этил-(R)-5-метил-4-(1-метилциклобутαн-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[й[1,4]оксазепин-7-карбоксилат (40 мг, 0,12 ммоль, 1 экв) и
ТГФ/МеОН (4:1, 1,5 мл). После этого добавляли вод. 1 н. NaOH (0,24 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в воде,
478 мг, 60 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Значение рН раствора доводили до 6 при помощи 6 н. HCl. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-
ВЭЖХ (Колонка: Sunfire Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 25 мл/мин; Градиент: от 5% В до 35% В за 7 мин.; Детектор: УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (11 мг, выход 22%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ (ppm): 11,22-11,10 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58-7,56 (d, 1H), 7-6,92 (d, 2Н), 5,73-5,70 (d,2H), 4,94-4,83 (d, 1H), 4,67-4,60 (d, 1H), 4,40-4,37 (d, 2H), 3,86-3,57 (m, 2H), 2,40-2,24 (m, 2H), 1,92-1,78 (m, 3H), 1,63-1,1.45 (m, 4H), 1,36-1,33 (m, 3H). MC: (ES, m/z): 319 [M+H]+.
Таблица 30. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 56.
Структура Обнаруж. М+Н Щ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ (ppm)
\ Y 1 н Λ__* о (R)/(S) изомер (ES, m/z) : 335 [М+Н]+ 11,25-11,12 (s, 1Н), 8,99-8,94 (s, 1H) , 7,877,67 (m, 1H), 7,67-7,55 (d, 1H) , 7-6,98 (d, 1H) , 5, 78-5,37 (m, 1H) , 4,55-4,09 (m, 2H) , 3, 88-3,70 (m, 4H) , 3,50-3,37 (m, 2H), 3,172,87 (m,1H), 1,63-1,19 (m, 7H)
Таблица 31. Следующие соединения были получены согласно способу, описанному в примере 56, с использованием второго элюирующего изомера продукта со Стадии 5
Структура Обнаруж. М+Н Щ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dJ 5 (ppm)
Π ΟΟγ° * ΝΗ ' О он (R)/( S) изомер (ES, m/z) : 319 [М+Н]+ 11,22-11,10 (s, 1Н) , 7,68 (s, 1H), 7,58-7,56 (d, 1H), 7-6,92 (d, 1H), 5,73-5,70 (m, 1H) , 4,94-4,83 (d, 0.5H), 4,67-4,60 (m, 0.5H), 4,40-4,37 (m, 1H) , 3,86-3,27 (m, 2H) , 2,512,22 (m, 2H), 1,92-1,77 (m, 3H), 1,63-1,45 (m, 4H), 1,36-1,24 (m, 3H)
( Υ ι н oJ-T^V'OH * 0 'Ci (R)/(S) изомер (ES, m/z) : 335 [М+Н]+ 11,25-11,12 (s, 1H), 9,50-8,50 (br, 1H) , 7,877,67 (d, 1H), 7,67-7,55 (d,lH), 7,01-6,98 (d, 1H), 5,76-5,37 (m, 1H) , 4,55-4,05 (m, 2H) , 3,84-3,30 (m, 6H), 3,11-2,86 (m, 1H) , 1,631,20 s(m, 7H)
Пример 57. Получение (2R,5R)-N-Гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанобензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
- 123 036711
Стадия 1. Этил-7-гидрокси-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 1000 мл помещали этанол (300 мл). После этого по порциям добавляли натрий (18 г, 783 ммоль, 6 экв) и перемешивали при комнатной температуре до полного растворения натрия. К раствору по порциям добавляли 1-(2,4-дигидроксифенил) этан-1-он (20 г, 131 ммоль, 1 экв). К смеси добавляли диэтилоксалат (56 г, 383 ммоль, 3 экв) по каплям при перемешивании. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 85°C на масляной бане. Затем добавляли 6 н. HCl (вод.) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Полученную смесь экстрагировали CH2Cl2 (3x150 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в этаноле (200 мл). К раствору добавляли конц. HCl (6 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 85°C на масляной бане. Продукт выпадал в осадок после добавления EtOAc (50 мл). Твердые вещества собирали путем фильтрации с получением титульного соединения в виде твердого светло-желтого вещества (21 г, выход 68%). МС: (ES, m/z): 235 [М+Н] .
Стадия 2. Этил-7-гидрокси-4-оксохроман-2-карбоксилат
В реактор с баком высокого давления вместимостью 1000 мл (10 атм.) помещали раствор этил-7гидрокси-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилата (10 г, 42,7 ммоль, 1 экв) в этаноле (600 мл) и никелевом катализаторе Ренея (2 г). Вводили газообразный водород, и полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/ петролейный эфир, 1:3) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (6 г, выход 59%). МС: (ES, m/z): 237 [М+Н]+.
Стадия 3. 7-Гидрокси-4-оксохроман-2-карбоновая кислота
В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор этил-7-гидрокси-4-оксохроман-2карбоксилата (12 г, 50,8 ммоль, 1 экв) в ТГФ (50 мл). После этого по каплям добавляли раствор NaOH (6,1 г, 152 ммоль, 3 экв) в воде (50 мл) при перемешивании. Полученный раствор перемешивали в тече- 124 036711 ние 4 ч при комнатной температуре. Значение рН раствора доводили до 1 при помощи 3 н. HCl. Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x 100 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде твердого светло-желтого вещества (10,5 г, выход 99%). МС: (ES, m/z): 209 [М+Н]+.
Стадия 4. N-Бензил-7-гидрокси-4-оксохроман-2-карбоксамид
В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали раствор 7-гидрокси-4-оксохроман-2карбоновой кислоты (10,5 г, 50 ммоль, 1 экв) в ДМФА (90 мл). После этого по порциям добавляли HATU (23 г, 60 ммоль, 1,2 экв). К раствору по каплям добавляли фенилметанамина (5,9 г, 55 ммоль, 1,1 экв) и DIEA (19,5 г, 150 ммоль, 3 экв) при перемешивании. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили добавлением воды (300 мл). Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x400 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 2:1) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (11 г, выход 73%). МС: (ES, m/z): 298 [М+Н]+.
Стадия 5. 4-Бензил-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанобензо[f][1,4]оксαзепин-8-ол
В круглодонную колбу вместимостью 500 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали раствор натрия бис(2-метоксиэтокси)алюминия гидрида (Red-Al®) (14,6 г, 51 ммоль, 3 экв, 70% в толуоле). После этого добавляли раствор N-бензил-7-гидрокси-4-оксохроман-2-карбоксамида (5 г, 17 ммоль, 1 экв) в ТГФ (100 мл) по каплям при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 70°C на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора тетрагидрата тартрата калия-натрия (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x150 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:2) с получением титульного соединения в виде твердого светло-желтого вещества (1 г, выход 22%). МС: (ES, m/z): 268 [М+Н]+.
Стадия 6. 4-Бензил-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанобензо[f][1,4]оксαзепин-8-ил трифторметансульфонат
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 4-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-2,5метанобензо[f][1,4]оксαзепин-8-ола (1,5 г, 5,61 ммоль, 1 экв) в CH2Cl2 (50 мл) и триэтиламин (1,1 г, 10,89 ммоль, 2 экв). После этого по каплям добавляли (трифторметан)сульфонил трифторметансульфонат (2,4 г, 8,51 ммоль, 1,5 экв) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°C. Затем реакционную смесь гасили добавлением воды (20 мл). Полученную смесь промывали водой (2x30 мл), высушивали над безводным MgSO4, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/ петролейный эфир, 1:5) с получением титульного соединения в виде светло-желтого масла (1,2 г, выход 54%). МС: (ES, m/z): 400 [М+Н]+.
Стадия 7. Этил-(2R,5R)-4-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанобензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксилат и этил-(2S,5S)-4-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанобензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксилат
В реактор с баком высокого давления вместимостью 250 мл (50 атм.), продуваемый и содержащийся в атмосфере моноокиси углерода, помещали смесь трифторметансульфоната 4-бензил-2,3,4,5тетрагидро-2,5-метанобензо[f][1,4]оксазепин-8-ила (2,2 г, 5,51 ммоль, 1 экв) в этаноле (180 мл), триэти- 125 036711 ламин (1,7 г, 16,80 ммоль, 3 экв) и Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,45 г, 0,1 экв). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 120°C на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в EtOAc (100 мл), промывали водой (2x100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/ петролейный эфир, 1:5) с получением рацемической смеси титульных соединений в виде светло-желтого масла (1,2 г, выход 67%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 7,55-7,42 (m, 2H), 7,36-7,24 (m, 5H), 6,94-6,81 (m, 1H), 4,93-4,82 (m, 1H), 4,36 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,99-3,83 (m, 1H), 3,66-3,55 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 1H), 2,35-2,11 (m, 2H), 1,38 (t, J=7,2 Гц, 3H). MC: (ES, m/z): 324 [M+H]+.
800 мг рацемической смеси разделяли при помощи преп-СЖХ (Колонка: Chiralpak AD-H, 5 мкм, 5x25 см; Подвижная фаза А: СО2, Подвижная фаза В: МеОН (0,2% N,N-диэтиланилин); Скорость потока: 150 мл/мин; Детектор, УФ 254 нм) с получением отдельных изомеров титульных соединений в виде светло-желтых масел (первый элюирующий изомер: 360 мг; второй элюирующий изомер: 430 мг). MC: (ES, m/z): 324 [М+Н]+.
Стадия 8. Этил-(2R,5R)-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанобензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
О
AFj 0
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл, продуваемую и содержащуюся в атмосфере водорода, помещали раствор первого элюирующего изомера со Стадии 7 (этил-(2R,5R)-4-бензил-2,3,4,5тетрагидро-2,5-метанобензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат) (80 мг, 0,25 ммоль, 1 экв) в МеОН (5 мл) и палладиевого катализатора на углеродном носителе. Вводили газообразный водород и полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре.
Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде светло-желтого масла (50 мг, выход 87%). МС: (ES, m/z): 234 [М+Н]+.
Стадия 9. Этил-(2R,5R)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанобензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор оксан-4-карбоновой кислоты (28 мг, 0,22 ммоль, 1 экв) в ДМФА (2 мл), HATU (98 мг, 0,26 ммоль, 1,2 экв), этил-(2R,5R)-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанобензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (50 мг, 0,21 ммоль, 1 экв) и DIEA (89 мг, 0,69 ммоль, 3 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/ петролейный эфир, 2:1) с получением титульного соединения в виде светло-желтого масла (45 мг, выход 61%). МС: (ES, m/z): 346 [М+Н]+.
Стадия 10. (2R,5R)-N-Гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанобензо[f] [ 1,4] оксазепин-8-карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор этил-(2R,5R)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метанобензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (45 мг, 0,13 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (4:1, 1 мл). А. Одновременно добавляли 1 н. NaOH (0,26 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в воде,
- 126 036711
0,24 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,1% муравьиная кислота, Подвижная фаза В: MeCN; Градиент: от 5% В до 26% В за 8 мин; Детектор: УФ, 254 нм, 220нм) с получением титульного соединения в виде грязнобелого твердого вещества (7,8 мг, выход 18%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,05 (br s, 1H), 9,01 (br s, 1Н), 7,45-7,28 (m, 1Н), 7,26-7,00 (m, 2Н), 5,38-4,97 (m, 2Н), 3,93-3,74 (m, 3H), 3,62-3,36 (m, 2Н), 3,29-2,91 (m, 2Н), 2,32-1,99 (m, 2Н), 1,71-1,13 (m, 4Н). МС: (ES, m/z): 333 [М+Н]+.
Таблица 32. Следующее соединение получали согласно способу, описанному в примере 57, с использованием второго элюирующего изомера продукта со Стадии 7.
Структура Обнаруж. М+Н ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ (ppm)
О А (Ч NHOH о=/ '—о7 (R)/(S) изомер (ES, m/z) : 333 [М+Н]+ 11,10 (br s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,39-7,20 (m, 2H), 7,18-7,01 (m, 2H) , 5,30-5,07 (m, 2H) , 3,88-3,76 (m, 3H), 3,64-3,43 (m, 2H) , 3,433,01 (m, 1H) , 2,31-2,02 (m, 2H) , 1,64-1,16 (m, 4H)
1,4]окПример 58. Получение 4-(циклогексанкарбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3-f] сазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил 5-бром-6-йодпиридин-3-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 1000 мл помещали метил 5-бром-6-хлорпиридин-3карбоксилат (11 г, 43,92 ммоль, 1 экв), MeCN (330 мл), триметилсилилйодид (8,767 г, 1 экв) и йодид натрия (19,7 г, 3 экв). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при 25°C и затем концентрировали. Осадок разбавляли Н2О (300 мл). Значение рН раствора доводили до 7 при помощи 2 н. NaOH. Твердые вещества собирали путем фильтрации с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (16 г), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 250 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-5-бром-6-метилпиридин-3-карбоксилат
В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали метил-5-бром-6-йодпиридин-3-карбоксилат (6 г, 17,55 ммоль, 1 экв), 1,4диоксан (60 мл), триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (15 мл, 50% в ТГФ, 3 экв), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (1,44 г, 0,1 экв) и карбонат калия (7,34 г, 53,10 ммоль, 3 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 72 ч при 75°C на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат разбавляли EtOAc (100 мл), промывали солевым раствором (3x30
- 127 036711 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:10) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (3 г, выход 74%). МС: (ES, m/z): 230 [М+Н]+.
Стадия 3. Метил-5-бром-6-(бромметил)пиридин-3-карбоксилат
В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали метил-5-бром-6-метилпиридин-3-карбоксилат (3 г, 13,04 ммоль, 1 экв), CCl4 (60 мл), NBS (2,435 г, 13,68 ммоль, 1,05 экв) и бензоилпероксид (158 мг, 0,62 ммоль, 0,05 экв). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и разбавляли EtOAc (150 мл), промывали солевым раствором (3x50 мл). Органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения в виде коричневого масла (2,5 г), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 310 [М+Н]+.
Стадия 4. Метил-5-бром-6-[[(2-гидроксиэтил)амино]метил]пиридин-3-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали MeCN (50 мл), 2-аминоэтан-1-ол (990 мг, 16,21 ммоль, 2 экв) и карбонат калия (2,26 г, 16,32 ммоль, 2 экв). После этого по каплям добавляли раствор метил-5-бром-6-(бромметил)пиридин-3-карбоксилата (2,5 г, 4,86 ммоль, 1 экв 60%) в MeCN (20 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение еще 2 ч при 0°C. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (CH2Cl2/MeOH, 20:1) с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (0,7 г, выход 50%). МС: (ES, m/z): 289 [М+Н]+.
Стадия 5. Метил-5 -бром-6-(((трет-бутоксикарбонил)(2-гидроксиэтил)амино)метил)никотинат
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали метил-5-бром-6-[[(2-гидроксиэтил)амино]метил]пиридин-3-карбоксилат (500 мг, 1,73 ммоль, 1 экв), ТГФ (10 мл), ди-третбутилдикарбонат (416 мг, 1,91 ммоль, 1,10 экв) и Et3N (350 мг, 3,47 ммоль, 2 экв). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°C и затем концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:3) с получением титульного соединения в виде желто-зеленого масла (0,55 г, выход 82%). МС: (ES, m/z): 389 [М+Н]+.
Стадия 6. 4-(трет-Бутил)-8-метил 2,3-дигидропиридо[2,3-£][1,4]оксазепин-4,8(5Н)-дикарбоксилат
В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали Pd(OAc)2 (87 мг, 0,39 ммоль, 0,05 экв), Johnphos (0,184 г, 0,08 экв), Cs2CO3 (3,784 г, 11,61 ммоль, 1,5 экв) и 1,4-диоксан (30 мл). После этого добавляли раствор метил-5бром-6-(((трет-бутоксикарбонил)(2-гидроксиэтил)амино)метил)никотината (3 г, 7,71 ммоль, 1 экв) в 1,4диоксане (20 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 95°C на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (50 мл) и Н2О (50 мл). Получен ный раствор промывали солевым раствором (3x50 мл). Органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (CH2Cl2/MeOH, 20:1) с получением титульного соединения в виде твердого оранжевого вещества (1,2 г, выход 50%). МС: (ES, m/z): 309 [М+Н]+.
Стадия 7. Метил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3-£][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
- 128 036711
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали 4-(трет-бутил) 8-метил 2,3дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4,8(5Н)-дикарбоксилат (1,2 г, 3,89 ммоль, 1 экв), CH2Cl2 (40 мл) и ТФУ (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 25°C. Значение рН раствора доводили до 7-8 при помощи бикарбоната натрия. Раствор высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (CH2Cl2/MeOH, 10:1) с получением титульного соединения в виде твердого оранжевого вещества (0,6 г, выход 74%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ (ppm): 8,88 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,12-4,08 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,30-3,17 (t, 2H). МС: (ES, m/z): 209 [М+Н]+.
Стадия 8. Метил-4-(циклогексанкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3-£][1,4]оксазепин-8карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл помещали метил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3
f][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (50 мг, 0,24 ммоль, 1 экв), CH2Cl2 (2 мл), циклогексанкарбонилхлорид (38 мг, 0,26 ммоль, 1,1 экв) и Et3N (72 мг, 0,71 ммоль, 3 экв). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°C и концентрировали. Осадок разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3x10 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:3) с получением титульного соединения в виде светло-желтого масла (60 мг, выход 78%). МС: (ES, m/z): 319 [М+Н]+.
Стадия 9. 4-(Циклогексанкарбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
В круглодонную колбу вместимостью 10 мл помещали метил-4-(циклогексанкарбонил)-2,3,4,5 тетрагидропиридо[2,3-£][1,4]оксазепин-8-карбоксилат (68 мг, 0,21 ммоль, 1 экв), ТГФ/МеОН (4:1, 2,5 мл), вод. 1 н. NaOH (0,428 мл, 2 экв) и NH2OH (50% в воде, 0,212 мл, 30 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 25°C. Значение рН раствора доводили до 6 при помощи 1 н. HCl. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: HSS C18 OBD, 1,8 мкм, 2,1x50 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN/0,05% ТФУ; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: от 5% В до 95% В за 2 мин, удержание 0,6 мин; Детектор: УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (47 мг, выход 70%). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,34 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,48 (d, 1Н), 4,84 (d, 2Н), 4,64 (t, 1Н), 4,54 (t, 1Н), 3,88 (m, 2Н), 2,62 (s, 1Н), 1,52 (s, 4Н), 1,37 (s, 1Н), 1,06-1,26 (m, 5Н). МС: (ES, m/z): 320 [М+Н]+.
Пример 59. Получение 4-(циклогексанкарбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
- 129 036711
Стадия 1. 2-(Метоксикарбонил)-5-метилпиридин 1-оксид
В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 3 л помещали метил-5-метилпиколинат (43,7 г, 289 ммоль, 1 экв) и CH2Cl2 (1 л). После этого добавляли 3-хлорбензол-1-карбопероксовую кислоту (106 г, 614 ммоль, 2 экв) несколькими партиями при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили насыщ. вод. Na2SO3 (500 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3x100 мл) Объединенные органические слои промывали насыщ. вод. раствором NaHCO3 (400 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из петролейного эфира:CH2Cl2 (20:1) с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (40 г, выход 83%). МС: (ES, m/z): 168 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-6-хлор-5-метилпиридин-2-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали 2-(метоксикарбонил)-5-метилпиридин-1оксид (10 г, 59,82 ммоль, 1 экв) и хлороформ (50 мл) с последующим добавлением фосфороилтрихлорида (42,2 мл, 9 экв) по каплям при перемешивании. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и затем гасили водой (20 мл). Значение рН раствора доводили до 7 при помощи K2CO3 (10% в воде) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (3x20 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Градиент 0-10% МеОН/CH2Cl2) с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (7 г, выход 57%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ (ppm): 7,96-8,02 (m, 2Н), 3,88 (s, 1H), 2,41-2,51 (m, 3H). МС: (ES, m/z): 186 [М+Н]+.
Стадия 3. Метил-5-(бромметил)-6-хлорпиридин-2-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали метил-6-хлор-5-метилпиридин-2-карбоксилат (4,2 г, 22,63 ммоль, 1 экв), бензоилпероксид (549,9 мг, 2,27 ммоль, 0,1 экв), NBS (4,04 г, 22,70 ммоль, 1 экв) и CCl4 (35 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C на масляной бане. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и гасили водой (20 мл), затем экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (3x20 мл) и высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Градиент 0-10% МеОН/СН2С12) с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (2,5 г, выход 38%). МС: (ES, m/z): 265 [М+Н]+.
Стадия 4. Метил-6-хлор-5-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)пиколинат
- 130 036711
В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор 2-аминоэтан-1-ола (1,4 г, 22,89 ммоль, 2 экв) в MeCN (20 мл) и K2CO3 (4,74 г, 34,03 ммоль, 3 экв). После этого по каплям добавляли раствор метил-5-(бромметил)-6-хлорпиридин-2-карбоксилата (3 г, 11,34 ммоль, 1 экв) в MeCN (10 мл) при перемешивании. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Градиент 0-10% МеОН/CH2Cl2) с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (1,5 г, выход 49%). МС: (ES, m/z): 245 [М+Н]+.
Стадия 5. Изопропил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-£][1,4]оксазепин-8-карбоксилат
В запаянную пробирку вместимостью 20 мл помещали метил-6-хлор-5-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)пиколинат (1 г, 4,09 ммоль, 1 экв), K2CO3 (1,103 г, 7,98 ммоль, 2 экв), изопропанол (10 мл) и CuI (156 мг, 0,82 ммоль, 0,2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 110°C на мас ляной бане. Затем реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (3x10 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Градиент 0-10% МеОН/CH2Cl2) с получением титульного соединения в виде твердого зеленого вещества (148 мг, выход 14%). МС: (ES, m/z): 237 [М+Н]+.
Стадия 6. Изопропил-4-(циклогексанкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксαзепин-8карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 10 мл помещали изопропил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2f][1,4]оксaзепин-8-карбоксилат (38 мг, 0,16 ммоль, 1 экв), циклогексанкарбонилхлорид (24,88 мг, 0,17 ммоль, 1,05 экв), CH2Cl2 (10 мл) и Et3N (18 мг, 0,18 ммоль, 1,1 экв). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C. Затем реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (3x20 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Градиент 0-10% МеОН/CH2Cl2) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (20 мг, выход 32%). МС: (ES, m/z): 347 [М+Н]+.
Стадия 7. 4-(Циклогексанкарбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксαзепин-8карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали раствор изопропил-4-(циклогексанкарбонил)-2,3,4,5тетрагидропиридо[3,2-£][1,4]оксазепин-8-карбоксилата (18 мг, 0,05 ммоль, 1 экв) в ТГФ/МеОН (2 мл, 4:1), NH2OH (50% в воде, 604 мг, 9,15 ммоль, 176 экв), вод. 1 н. NaOH (0,104 мл, 2 экв). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем охлаждали до 0°C и значение рН раствора доводили до 6 при помощи 6 н. HCl. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка HSS C18 OBD, 1,8 мкм, 2,1x50 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФУ; Подвижная фаза В: MeCN/0,05% ТФУ; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: от 5% В до 95% В за 2 мин, удержание 0,6 мин; Детектор: УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого розового вещества (8 мг, выход 37%). 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ (ppm): 11,21 (s, 1H), 8,96-9,02 (br s, 1H), 8,03-8,05 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,64-7,62 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,60-7,66 (dd, J1=8 Гц, J2=16 Гц, 1Н), 4,80 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,36- 131 036711
4,39 (d, J=8 Гц, 2Н), 3,84-3,94 (d, J=8 ГЦ, 2H), 2,61-2,67 (m, 1H), 1,60-1,65 (m, 4H), 1,04-1,38 (m, 6H). MC:
(ES, m/z): 320 [M+H]+.
Пример 60. Получение N-гидрокси-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино [2,3-f ][1,4] оксазепин-3 -карбоксамида
Стадия 1. 2-(Бензил((3,5-дихлорпиразин-2-ил)метил)амино)этан-1-ол
В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали 3,5-дихлорпиразин-2-карбальдегид (8 г, 45,20 ммоль, 1 экв), 2-(бензиламино)этан-1-ол (6,85 г, 45,32 ммоль, 1 экв), уксусную кислоту (13 мл) и ТГФ (200 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К раствору добавляли триацетоксиборогидрид натрия (19,25 г, 2 экв) по порциям при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили Н2О (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x50 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 4:1) с получением титульного соединения в виде красного масла (6,71 г, выход 48%). МС: (ES, m/z): 312 [М+Н]+.
Стадия 2. 8-Бензил-3-хлор-6,7,8,9-тетрагидропирαзино[2,3-f][1,4]оксαзепин
В круглодонную колбу вместимостью 250 мл помещали 2-(бензил((3,5-дихлорпиразин-2ил)метил)амино)этан-1-ол (6,7 г, 21,46 ммоль, 1 экв) в ТГФ (200 мл). После этого добавляли t-BuOK (2,88 г, 1,2 экв) по порциям при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 0°C в ледяной ванне. Затем реакционную смесь гасили Н2О (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x50 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:3) с получением титульного соединения в виде коричневого масла (3,2 г, выход 54%). МС: (ES, m/z): 276 [М+Н]+.
Стадия 3. Метил-8-бензил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Щ1,4]оксазепин-3-карбоксилат
В реактор с баком высокого давления вместимостью 20 мл помещали 8-бензил-3-хлор-6,7,8,9тетрагидропиразино[2,3-Щ1,4]оксазепин (2 г, 7,25 ммоль, 1 экв) в МеОН (10 мл), Et3N (2,2 г, 21,74 ммоль, 3 экв) и Pd(dppf)Cl2 (520 мг, 0,71 ммоль, 0,1 экв). В вышеуказанную смесь вводили СО (газ) (30 атм.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 90°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле
- 132 036711 (EtOAc/петролейный эфир, 1:2) с получением титульного соединения в виде желтого масла (1,7 г, выход
78%). МС: (ES, m/z): 300 [М+Н]+.
Стадия 4. Метил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-f][1,4]оксазепин-3-карбоксилат
В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали метил-8-бензил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-f][1,4]оксазепин-3карбоксилат (800 мг, 2,67 ммоль, 1 экв) в 1,2-дихлорэтане (30 мл). После этого медленно добавляли хлор(1-хлорэтокси)метанон (800 мг, 5,60 ммоль, 2,09 экв) при 0°C в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 80°C на масляной бане. Смесь концентрировали под вакуумом. Затем к раствору добавляли МеОН (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 80°C на масляной бане. Твердые вещества собирали путем фильтрации. Неочищенный продукт очищали путем перекристаллизации из МеОН с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (500 мг, выход 89%). МС: (ES, m/z): 210 [М+Н]+.
Стадия 5. Метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-Г][1,4]оксазепин-3 -карбоксилат
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-f][1,4]оксазепин-3карбоксилат (100 мг, 0,48 ммоль, 1 экв), Et3N (144,8 мг, 1,43 ммоль, 2,98 экв), CH2Cl2 (2 мл). К раствору по каплям добавляли оксан-4-карбонилхлорид (141,6 мг) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:3) с получением титульного соединения в виде твердого зеленого вещества (80 мг, выход 52%). МС: (ES, m/z): 322 [М+Н]+.
Стадия 6. N-Гидрокси-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидропираЗино[2,3-f][1,4] оксазепин-3-карбоксамид
Во флакон вместимостью 8 мл помещали метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-6,7,8,9тетрагидропиразино[2,3-f][1,4]оксазепин-3-карбоксилат (80 мг, 0,25 ммоль, 1 экв), ТГФ/МеОН (4:1, 1,5 мл), NH2OH (50% в воде, 1,97 г, 29,85 ммоль, 120 экв), вод. 1 н. NaOH (0,50 мл, 0,50 ммоль, 2 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Значение рН раствора доводили до 6 при помощи 6 н. HCl при 0°C. Неочищенный продукт очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка: Xbridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x50 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,05% муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN; Скорость потока: 0,7 мл/мин; Градиент: от 5% В до 20% В за 7 мин.; Детектор, УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (34 мг, выход 38%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 11,45 (br s, 1Н), 9,19 (br s,1B),8,71-8,68 (m, 1Н), 5,02 (s, 1H), 4,91 (s, 1Н), 4,63-4,57 (m, 2Н), 4,03-4,00 (m, 1Н), 3,93-3,90 (m, 1Н), 3,84-3,77 (m, 2Н), 3,41-3,31 (m, 1Н), 3,28-3,25 (m, 1Н), 2,99-2,82 (m, 1Н), 1,56-1,45 (m, 3H), 1,28-1,25 (m, 1Н). МС: (ES, m/z): 323 [М+Н]+.
Таблица 33. Следующее соединение получали согласно способу, описанному в примере 60.
Структура Обнаруж. М+Н Щ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dJ δ (ppm)
ссР ъ (ES, m/z) : 321 [М+Н]+ 11,52 (br s, 1H), 8,71-8,67 (d,lH), 4,97 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,63-4,56 (m, 2H), 3,993,89 (m, 2H), 2,66-2,62 (m, 1H), 1,69-1,60 (m, 4H), 1,35-1,11 (m, 6H)
- 133 036711
Пример 61. Получение N-гидрокси-4-(4-метоксибензоил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-7 -карбоксамида
Стадия 1. Метил-3-(((2-метокси-2-оксоэтил)амино)метил)-4-нитробензоат
В круглодонную колбу вместимостью 250 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали метил-2-аминоацетат (12 г, 135 ммоль, 1,5 экв), метил-3-(бромметил)-4-нитробензоат (12 г, 26 ммоль, 1 экв), DIEA (32 мл, 3 экв) и ДМФА (120 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x100 мл), и объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл). Органическую смесь высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Градиент от 1:10 до 1:1 EtOAc/гексаны) с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (4,9 г, выход 66%). МС: (ES, m/z): 283 [М+Н]+.
Стадия 2. Метил-3-(((трет-бутоксикарбонил)(2-метокси-2-оксоэтил)амино)метил)-4-нитробензоат
MeO2C^N Вос
СО2Ме
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали метил-3-(((2-метокси-2-оксоэтил)амино)метил)-4-нитробензоат (4,7 г, 16,8 ммоль, 1 экв), CH2Cl2 (100 мл), ди-трет-бутилдикарбонат (4,4 г, 20,2 ммоль, 1,2 экв) и 4-диметиламинопиридин (82 мг, 0,67 ммоль, 0,04 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Градиент от 1:10 до 1:1 EtOAc/петролейный эфир) с получением титульного соединения в виде желтого масла (2,8 г, выход 44%). МС: (ES, m/z): 283 [М-Вос+Н]+.
Стадия 3. Метил-4-амино-3-(((трет-бутоксикарбонил)(2-метокси-2-оксоэтил)амино)метил)бензоат Н
MeO2C^N Вос
СО2Ме
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали метил-3-(((трет-бутоксикарбонил)(2метокси-2-оксоэтил)амино)метил)-4-нитробензоат (2,8 г, 7,3 ммоль, 1 экв), МеОН (30 мл) и палладиевый катализатор на углеродном носителе (280 мг). Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре под давлением Н2. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением титульного соединения в виде коричневого масла (1,9 г, выход 74%). МС: (ES, m/z): 253 [М-Вос+Н]+.
Стадия 4. 4-(трет-Бутил)-7-метил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-бензо[е][1,4]диазепин-4,7-дикарбоксилат
- 134 036711
В круглодонную колбу вместимостью 250 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали метил-4-амино-3-(((трет-бутоксикарбонил)(2-метокси-2-оксоэтил)амино)метил)бензоат (1,9 г, 7,5 ммоль, 1 экв), ТГФ (100 мл) и гидрид натрия (239 мг, 10 ммоль, 1,3 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали EtOAc (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из диэтилового эфира с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (0,5 г, выход 21%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 10,34-10,41 (m, 1Н), 7,76-7,79 (m, 2Н), 7,17-7,20 (m, 1Н), 4,27-4,53 (m, 4Н), 3,82 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,20 (s, 6H).
Стадия 5. Метил-2-оксо-2,3,4,5 -тетрагидро- 1Н-бензо[е][1,4]диазепин-7-карбоксилат
В круглодонную колбу вместимостью 500 мл, продуваемую и содержащуюся в инертной атмосфере азота, помещали 4-(трет-бутил)-7-метил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-бензо[е][1,4]диазепин-4,7дикарбоксилат (12 г, 37 ммоль, 1 экв) и 4 н. HCl в диоксане (360 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и промывали диэтиловым эфиром (300 мл) с получением титульного соединения в форме соли HCl в виде твердого белого вещества (9,5 г, выход 99%). МС: (ES, m/z): 221 [М+Н]+.
Стадия 6. Метил-4-(4-метоксибензоил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-7карбоксилат.
К раствору 4-метоксибензойной кислоты (20 мг, 0,136 ммоль, 1 экв) в 1,2-дихлорэтане (1,4 мл) добавляли DMC (27,7 мг, 0,164 ммоль, 1,2 экв), DIEA (60 мкл, 0,341 ммоль, 2,5 экв) и гидрохлорид метил-2оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-7-карбоксилата (35 мг, 0,136 ммоль, 1 экв).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре ночи. Реакционную смесь разделяли между CH2Cl2 и водой. Слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, и высушивали над безводным Na2SO4. Раствор фильтровали и концентрировали. Указанное неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Градиент 20-80% EtOAc/гексаны) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (29,7 мг, выход 62%). МС: (ES, m/z): 355 [М+Н]+.
Стадия 7. N-Гидрокси-4-(4-метоксибензоил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-7карбоксамид
К раствору метил-4-(4-метоксибензоил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-7карбоксилата (29 мг, 0,082 ммоль, 1 экв.) в МеОН/ТГФ (1:4, 1,6 мл) добавляли NH2OH (50% в Н2О, 200 мкл, 3,27 ммоль, 40 экв) и вод. 2 н. NaOH (82 мкл, 0,164 ммоль, 2 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре ночи. Добавляли еще NH2OH (50% в Н2О, 90 мкл) и вод. 2 н. NaOH (90 мкл), и реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 2 дней. Реакционную смесь подкисляли при помощи 2 н. HCl. Смесь концентрировали, и осадок очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка XBridge RP C18 OBD, 5 мкм, 19x50 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,1% Муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN/0,1% Муравьиная кислота; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 5% В до 70% В за 7 мин; Детектор: УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (4,9 мг, выход 17%). 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ (ppm): 11,10 (br s, 1H), 10,40 (br s, 1Н), 9,02 (br s, 1Н), 7,76 (br s, 1H), 7,56-7,66 (m, 1H), 7,31 (br d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,11 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,95 (br d, J=8,8 Гц,
- 135 036711
2H), 4,65 (s, 2H), 4,28 (br s, 2H), 3,76 (s, 3H). MC: (ES, m/z): 356 [M+H]+.
Таблица 34. Следующее соединение получали согласно способу, описанному в примере 61
Структура Обнаруж. М+Н Щ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ) δ (ppm)
V о θ ° —о7 (ES, m/z): 370 [М+Н]+ 11,15 (br s, 1H) , 10,26 (br s, 1H) , 9 (br s, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,51-7,65 (m, 1H) , 6,94-7,14 (m, 3H), 6,72-6,79 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,42 (s, 1H) , 4,35 (s, 1H) , 3,67 (s, 3H) , 3,58-3,64 (m, 2H)
1 о (ES, m/z) : 318 [М+Н]+
Пример 62. Получение 4-Циклогексанкарбонил-N-гидрокси-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-7-карбоксамида
Стадия 1. карбоксилат
Метил-4-(циклогексанкарбонил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-7-
К раствору метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-7-карбоксилата (62,5 мг,
0,284 ммоль, 1 экв) в ДМФА (1,5 мл) добавляли циклогексанкарбоновую кислоту (38,2 мг, 0,298 ммоль, 1,05 экв), DIEA (149 мкл, 0,851 ммоль, 3 экв) и HBTU (124 мг, 0,326 ммоль, 1,1 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли воду и образовавшийся осадок собирали путем фильтрации с получением титульного соединения (94 мг), которое использовали без дальнейшей очистки. МС: (ES, m/z): 331 [М+Н]+.
Стадия 2. 4-Циклогексанкарбонил-N-гидрокси-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-7 карбоксамид
К раствору метил-4-(циклогексанкарбонил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-7карбоксилата (94 мг, 0,285 ммоль) в МеОН (750 мкл) и ТГФ (3 мл) добавляли NH2OH (50% в H2O, 1,48 мл, 24,2 ммоль, 85 экв) и вод. 2 н. NaOH (285 мкл, 0,569 ммоль, 2 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и напрямую очищали при помощи преп-ВЭЖХ (Колонка
XBridge RP C18 OBD, 5мкм, 19x50 мм; Подвижная фаза А: Вода/0,1% Муравьиная кислота; Подвижная фаза В: MeCN/0,1% Муравьиная кислота; Скорость потока: 20 мл/мин; Градиент: от 2% В до 50% В за 7 мин.; Детектор: УФ 254, 220 нм) с получением титульного соединения (1,7 мг, выход 2% за 2 стадии). МС: (ES, m/z): 332 [М+Н]+.
Пример 63. Получение 4-(циклогексанкарбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамида
Стадия 1. Метил-4-(циклогексанкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f] [1,4]оксазепин-8-карбоксилат
- 136 036711
В реакционный флакон вместимостью 2 мл помещали метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксилат (0.2 М в 1,2-дихлорэтане, 150 мкл, 30 мкмоль) и циклогексанкарбоновую кислоту (0.2 М в N,N-диметилацетамиде/10% Et3N, 165 мкл, 33 мкмоль). Раствор DMC (0.2 М в 1,2-дихлорэтане, 165 мкл, 33 мкмоль) добавляли и флакон запечатывали и встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором (500 мкл) и экстрагировали EtOAc (2x600 мкл). Объединенные органические слои выпаривали досуха под пониженным давлением.
Стадия 2. 4-(Циклогексанкарбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксамид
Смешанный растворитель ТГФ/МеОН (3:1, 180 мкл) добавляли во флакон с метил-4-(циклогексанкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-кαрбоксилатом, и его встряхивали при 50°C в течение 15 мин для растворения осадка. Добавляли NH2OH (50% в воде, 125 мкл) и затем вод. 1 н. NaOH (85 мкл) и флакон запечатывали и встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и осадок растворяли в ДМСО (500мкл), затем очищали при помощи ВЭЖХ с получением титульного соединения (1,9 мг, выход 30%). МС: (ES, m/z): 319 [М+Н]+.
- 137 036711
Таблица-35. Следующие соединения были получены при помощи метода параллельного синтеза из примера 63.
Структура Обнаруж. М+Н (ES)
УАУ 4 о 343
/==\ о S УЛХ 4 О 343
*±0 о·—' 357
0 # \___ 0 0 о- 357
Ах )Ά/ν 0 381
XX /А? 357
Yu \ / —NH О 352
Xc+ oJL о 353
Х-СЪ 373
Асю 0 343
Αχ УХГ V 0 F 379
Структура Обнаруж. М+Н (ES)
Χχ УХГ Уд 0 X / 405
”\хх XX о ^^х/ 355
0 / —0 373
о НСУ zxL· ✓θ-'Ά N II \ / Η ) ' о 344
АСд 0 321
'“Ζχχ XvA 3 353
но'йЛОО Х-^Х---Ν /^\—N Р 0 398
О 277
Ύ^> 0 291
Хю о 333
О 355
- 138 036711
- 139 036711
'Axyg 357
Усц 0 (А F 359
о 353
'Асо _ οΑχΟ 355
АО , Н-о 357
Ух// 0 362
о но. Л /¾. н || jT \ '.V 370
”'ЯА) 0><D 353
Ао „ $ ZF Vf 412
у—о / \ 0 \ /*Х X\/N. / У*Л J О [Г N-OH । О 323
Au \—( /Т о 355
Уп . \--\ U И ν-'Ό'—~ о / || / о 358
УХ) ι. о 305
'Ас> . Υ— О 327
Ухо 291
%Х) \—он 0 281
но^ЛсО НО О 293
•χ \__^-он о 295
УХК> /но ) у 411
“Ао 0 \А°\ 385
°~ΒΑκ ° 'N-V Ν,^Λ-CI 379
- 140 036711
Xx 0 /~\ 361
X'X χ¥°\ о- 415
-Ух хХ рр 431
‘X Ο-Ν 359
-Ух °GK 405
О НО. JL N II \ н [ Д / Χ'^Χ--Ν \ / χ) 385
ох л\ Ч J Ν— 356
Хх 0 \3 F 373
’όΧΚ XpX о— 413
Χκ 0 /Л Ss> 361
'X 447
0 HO. JL /¾. /°> N^kl в χοχ '’X 409
0 HO. A /Х N^. B uCX °/3 395
Уоо 427
'дссю 385
0 OH ~’=Хой °^θ 426
Х^'^ДУ;'0- F О 425
Χθ£ 399
- 141 036711
- 142 036711
- 143 036711
- 144 036711
Пример 64. Получение метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-карбоксилата
Стадия 1. Метил-4-бром-3-(бромметил)бензоат
Метил-4-бром-3-метилбензоат (11,4 г, 0,05 моль) добавляли к четыреххлористому углероду (80 мл) в круглодонной трехгорлой колбе вместимостью 250 мл. К полученному раствору последовательно и в единых порциях добавляли N-бромсукцинимид (9,3 г, 0,053 моль) и дибензоилпероксид (0,6 г, 5 моль%). Затем полученную суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до температуры воздуха реакционную смесь фильтровали, и фильтровальный осадок промывали несколькими порциями четыреххлористого углерода. Фильтрат затем удаляли под пониженным давлением, и полученное полутвердое вещество разделяли между EtOAc и водным 1/2 насыщенным раствором карбоната натрия. Органический слой промывали водой и солевым раствором и затем высушивали над сульфатом магния. Раствор фильтровали, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением 15,5 г грязно-белого твердого вещества, которое очищали при помощи хроматографии на силикагеле (от 0% до 6% EtOAc/гексаны) с получением титульного соединения (9,5 г, выход 61%).
Стадия 2. Метил-4-бром-3-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)бензоат
О
Этаноламин (7,7 мл, 0,125 моль) добавляли к ацетонитрилу (80 мл) в трехгорлой круглодонной колбе вместимостью 500 мл. К полученному прозрачному раствору добавляли порошок карбоната калия (3,5 г, 0,025 моль) одной порцией, промывая дополнительным количеством ацетонитрила (10 мл). Полученную суспензию охлаждали в бане с ацетоном и льдом. При помощи ультразвуковой ванны метил-4-бром3-(бромметил)бензоат (7,7 г, 0,025 моль) растворяли в ацетонитриле (100 мл) и переносили в дополнительную воронку. Указанный раствор в течение 1 ч добавляли в суспензию при перемешивании, сохраняя температуру ниже 0°C в течение всего процесса. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре льда, после чего оставляли для нагревания до 10°C. Всю реакционную смесь выпаривали, и полученный осадок разделяли между EtOAc и водой. Органический слой трижды промывали водой и затем один раз солевым раствором. После высушивания над сульфатом магния и фильтрования растворитель удаляли под пониженным давлением с получением прозрачного масла, которое затвердевало после отстаивания. Его помещали под высоким вакуумом с получением титульного соединения (5,8 г, выход 80%), которое использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 3. Метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-карбоксилат
Метил-4-бром-3-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)бензоат (1,0 г, 0,0035 моль), карбонат калия (1,0 г, 0,007 моль) и йодид меди (I) (0,13 г, 20 моль %) помещали в трубку для микроволнового реактора вместимостью 80 мл вместе с магнитной мешалкой. Добавляли ранее дегазированный 2-пропанол (25 мл), и полученную суспензию нагревали при 125°C в течение 2,5 ч. Этот процесс повторяли еще два раза. Три реакционные смеси объединяли, суспензию фильтровали, и фильтровальный осадок промывали дополнительным 2-пропанолом. Фильтрат предварительно абсорбировали напрямую в силикагель, который потом очищали при помощи хроматографии на силикагеле (от 0% до 10% EtOH+5% NH4OH/CH2Cl2) с
- 145 036711 получением зеленоватого масла (1,4 г). Это вещество дополнительно очищали при помощи хроматографии на силикагеле (от 60% до 100% EtOAc+5% Et3N/гексаны) с получением титульного соединения в виде янтарно-желтого масла (1,0 г, выход 46%). Ή-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (ppm): 7,81-7,87 (m, 2Н),
7,00-7,06 (m, 1Н), 4,05-4,11 (m, 2Н), 3,99 (s, 2Н), 3,87 (s, 3Н), 3,20-3,26 (m, 2Н). МС: (APCI, m/z): 208
[М+Н]+.
Пример 65. Анализ гистодеацетилазы in vitro
Ферментный анализ HDAC6 проводили с использованием метода сдвига электрофоретической подвижности. Полноразмерный рекомбинантный белок HDAC6 человека экспрессировали в системе бакуловируса и очищали при помощи аффинной хроматографии. Ферментные реакции собирали в 384луночных планшетах в общем объеме 25 мкл в реакционном буфере, состоящем из 100 мм HEPES, рН 7.5, 25 мм KCl, 0,1% альбумина бычьей сыворотки, 0,01% Triton X-100, 1% ДМСО (из соединений) 2 мкм флуоресцентно-меченого белкового субстрата и фермента. Фермент добавляли в конечной концентрации 1 нм. Использовали белковый субстрат RHKK(Ac)-NH2. Соединения тестировали при 12 концентрациях, разделенными 3-кратными интервалами разбавления. Образцы с отрицательным контролем (0% ингибирования в отсутствие ингибитора) и образцы с положительным контролем (100% ингибирование) собирали в четырех повторностях в каждом аналитическом планшете. Реакционные смеси инкубировали при 25°C и гасили путем добавления 45 мкл стоп-буфера (100 мм HEPES, рН 7,5, 0,01% Triton Х-100, 0,05% SDS).
Аналитические планшеты с остановленными реакциями анализировали на инструменте для микрофлюидного электрофореза LabChip® 3000 (Perkin Elmer/Caliper Life Sciences). Измеряли интенсивность флуоресценции электрофоретически отделенного деацетилированного продукта и субстратного белка. Активность в каждом образце определяли как результат соотношения сумм (PSR): Р/(S+P), где Р является пиковой высотой белкового продукта и S является пиковой высотой белкового субстрата. Процент ингибирования (Pinh) определяют с использованием следующего уравнения:
Pinh=(PSR0%-PSRinh)/(PSR0%-PSR100%)x100, где PSRinh является соотношением сумм продуктов в присутствии ингибитора, PSRo% является средним соотношением сумм продуктов в отсутствии ингибитора и PSR100% является средним соотношением сумм продуктов в контрольных образцах со 100% ингибированием. Значения IC50 ингибиторов определяли путем совмещения кривых % ингибирования с 4-параметрической моделью доза-ответ с использованием программного обеспечения XLfit 4.
Как изложено ниже в табл. 36, значения IC50 определены таким образом: IC50 < 0,1 мкм (+++); IC50 > 0,1 мкм и < 0,5 мкм (++); IC50 > 0,5 мкм (+).
Таблица 36. Значения ингибирующей концентрации (IC50) для примеров соединений в отношении HDAC6.
Название по IUPAC, созданное при помощи ChemDraw Диапазон активности
4-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-N-гидрокси- 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Ы-гидрокси-4-(2-метил-2-(пиридин-2-ил)пропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид ++
4-(2,6-диметилбензоил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид ++
Ы-гидрокси-4-(З-метокси-2,2-диметилпропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
4-(8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(3-(пропиламино)бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
4-(3-(диметиламино)бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)-N-гидрокси2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
трет-бутил-7-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5- тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-5-окса-2азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат ++
- 146 036711
трет-бутил-7-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-5-тиа-2азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат 5,5-диоксид
(S)-Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(R)-Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(R)-Ы-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
4-бензоил-Ы-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамид + + +
N-гидрокси-4-пивалоил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
4-ацетил-Ы-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамид + + +
4-формил-Ы-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамид + + +
трет-бутил-3-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-ЗНспиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
Ы-гидрокси-4-(8-азаспиро[4.5]декан-2-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
трет-бутил-8-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-2азаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат +++
Ы-гидрокси-4-(2-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
трет-бутил-6-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-2азаспиро[4,4]нонан-2-карбоксилат
Ы-гидрокси-4-(2-азаспиро[4,4]нонан-6-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
Ы-гидрокси-4-(ЗН-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-3карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
- 147 036711
трет-бутил-2-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-2Нспиро[бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
Ы-гидрокси-4-(2Н-спиро[бензофуран-3,4'-пиперидин]-2-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
трет-бутил-3-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-2,3дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
4-(2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-3-карбонил)-Nгидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
трет-бутил-9-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-3азаспиро[5.5]ундекан-3-карбоксилат
трет-бутил-2-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-8азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат
Ы-гидрокси-4-(3-азаспиро[5.5]ундекан-9-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
Ы-гидрокси-4-(5-азаспиро[2.5]октан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(5-азаспиро[2.4]гептан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(6-азаспиро[2.5]октан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
трет-бутил-1-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-6азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат
(R)-Ы-гидрокси-2-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
(R)-4-формил-Ы-гидрокси-2-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
(R)-4-ацетил-Ы-гидрокси-2-метил-2,3,4,5- тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
(S)-4-ацетил-Ы-гидрокси-2-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
(S)-Ы-гидрокси-2-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
- 148 036711
(S)-4-формил-Ы-гидрокси-2-метил-2,3,4,5- тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
N-гидрокси-З,З-диметил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
4-ацетил-Ы-гидрокси-3,3-диметил-2,3,4,5- тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
(R)-4-ацетил-Ы-гидрокси-3-изопропил-2,3,4,5- тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
(R)-Ы-гидрокси-3-изопропил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)- 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
(S)-4-ацетил-Ы-гидрокси-3-изопропил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
(S)-Ы-гидрокси-3-изопропил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(R)-4-формил-Ы-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(R)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
(R)-4-ацетил-Ы-гидрокси-3-метил-2,3,4,5- тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-4-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонил)-Nгидрокси-З-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-4-(1-метоксициклопентан-1-карбонил)-3-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(3S)-4-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-карбонил)-N-гидрокси-3метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-4-(1-метоксициклобутан-1-карбонил)-3-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(З-метилоксетан-З-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(оксетан-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-4- (1,1-диоксидотиетан-З-карбонил)-N-гидрокси-З-метил- 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
- 149 036711
(S)-Ы-гидрокси-4-(1-метоксициклопропан-1-карбонил)-3-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-4-(2-метокси-2-метилпропаноил)-З-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-4-(4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-3метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-4-(1-метоксициклогексан-1-карбонил)-3-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(3S)-4-(8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)-N-гидрокси-3метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(3S)-4-(2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-N-гидрокси3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-4-формил-Ы-гидрокси-3-метил-2,3,4,5- тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
( S)-4-ацетил-N-гидрокси-З-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
(S)-4-(1-ацетилпиперидин-4-карбонил)-N-гидрокси-З-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
( 3S)-4- (1-ацетилпирролидин-З-карбонил)-N-гидрокси-З-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(R)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-карбоксамид + +
(R)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-карбоксамид +
4-(циклогексанкарбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5- тетрагидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
4-(циклогексанкарбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5- тетрагидропиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
- 150 036711
Ы-гидрокси-4-(2-(4-метоксифенил)ацетил)-2-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-7-карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(4-метоксибензоил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[е][1,4]диазепин-7-карбоксамид +
4-(циклогексанкарбонил)-Ы-гидрокси-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[е][1,4]диазепин-7-карбоксамид +
4-(циклогексанкарбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(4-метоксибензоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
Ы-гидрокси-4-(4-метоксибензоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(2-(4-метоксифенил)ацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(2-(4-метоксифенил)ацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(4-(трифторметил)бензоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
Ы-гидрокси-4-(1Н-индол-5-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(1-фенилциклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(2-(4-метоксифенокси)ацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
4-(4-(дифторметокси)бензоил)-N-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
Ы-гидрокси-4-(4-феноксибензоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
4-(2,З-дигидробензофуран-5-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
4-(2,4-диметоксибензоил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
- 151 036711
Ы-гидрокси-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
4-(бензофуран-5-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
Ы-гидрокси-4-(4-морфолинобензоил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
4-(циклопропанкарбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
4-(циклобутанкарбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(1-метилциклогексан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(2-фенилбутаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
4-(2-циклогексил-2-фенилацетил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
4-(бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-карбонил)-N-гидрокси- 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-4-(2-фенилпропаноил)-2,3,4,5- тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
(R)-Ы-гидрокси-4-(2-фенилпропаноил)-2,3,4,5- тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(3-фенилпропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)ацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
4-(2-(1,1-диоксидотиоморфолино)пропаноил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(2-(4-(трифторметил)фенил)ацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(2-(2-феноксифенил)ацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
- 152 036711
4-(2-(3-хлорфенокси)ацетил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
Ы-гидрокси-4-(4,4,4-трифторбутаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
4-(циклопентанкарбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-изобутирил-2,3,4,5- тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)ацетил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(2-(2-метилтиазол-4-ил)ацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
4-(2-(1,1-диоксидотиоморфолино)ацетил)-N-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(2-морфолиноацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(2-метокси-2-фенилацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
4-(2-(4-фторфенил)пропаноил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
4-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(3-фенилбутаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Ы-гидрокси-4-(2-феноксипропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
4-(1-ацетилпиперидин-З-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(2-феноксибутаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
Ы-гидрокси-4-(2-фенилциклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(2-(2-оксо-З-(трифторметил)пиридин-1 (2Н)ил)ацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
Ы-гидрокси-4-(2-изобутоксиацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
- 153 036711
4-(4,4-дифторциклогексан-1-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
Ы-гидрокси-4-(Ы-метил-Ы-(метилсульфонил)глицил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
(S)-4-(2,2-диметилциклопропан-1-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
4-(3,З-дифторциклобутан-1-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
4-(2-циклопропилацетил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(3-гидроксипропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(1-гидроксициклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
4-(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(2-(3-метоксифенил)-2-метилпропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
4-(2-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропаноил)-N-гидрокси- 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
4-(2-циклогексил-2-метилпропаноил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
4-(2-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпропаноил)-N-гидрокси2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
4-(2-( [1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропаноил)-N-гидрокси- 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
Ы-гидрокси-4-(2-метил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пропаноил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(2-метил-2-(нафталин-2-ил)пропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
Ы-гидрокси-4-(2-(2-метоксифенил)-2-метилпропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(2-метил-2-(пиридин-3-ил)пропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
- 154 036711
4-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропаноил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
4-(2-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилпропаноил)Ы-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
Ы-гидрокси-4-(2-метил-2-(тиофен-2-ил)пропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(3-(4-метоксифенил)-2-фенилпропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Ы-гидрокси-4-(2-(5-метил-1Н-тетразол-1-ил)-2-фенилацетил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Ы-гидрокси-4-(2-фенил-2-(1Н-тетразол-1-ил)ацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Ы-гидрокси-4-(2-фенил-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)окси)ацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(2-гидрокси-3-метил-2-фенилбутаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
Ы-гидрокси-4-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-фенилацетил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
Ы-гидрокси-4-(2-фенил-2-(2,2,2-трифторэтокси)ацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
4-(2-(трет-бутокси)-2-фенилацетил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Ы-гидрокси-4-(2-фенил-2-(1Н-пиразол-1-ил)ацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Ы-гидрокси-4-(2-метокси-2-фенилпропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Ы-гидрокси-4-(2-фенокси-2-фенилацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Ы-гидрокси-4-(2-(2-оксопиперидин-1-ил)-2-фенилацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
Ы-гидрокси-4-(2-метил-2-фенилпропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
Ы-гидрокси-4-(2-(4-изобутоксифенил)-2-метилпропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
4-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонил)-N-гидрокси- 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
- 155 036711
Ы-гидрокси-4-(4-метоксициклогексан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
N-гидрокси-4-(1-(пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
Ы-гидрокси-4-(4-фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
Ы-гидрокси-4-(2-(пиридин-3-ил)пропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
Ы-гидрокси-4-(4-метокси-2-(пиридин-2-ил)бутаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
4-(3,З-дифторциклопентан-1-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
N-гидрокси-4-(1-метилциклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
N-гидрокси-4-(1-(метоксиметил)циклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
4-(1-((1Н-имидазол-1-ил)метил)циклопропан-1-карбонил)-Nгидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
Ы-гидрокси-4-(1-(метоксиметил)циклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(2-метил-З-фенилпропаноил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
4-(1-ацетилпирролидин-З-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
N-гидрокси-4-(1-метилциклопентан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
N-гидрокси-4-(1-(2-(трифторметил)фенил)циклопропан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
Ы-гидрокси-4-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
Ы-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
Ы-гидрокси-4-(1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
- 156 036711
Ы-гидрокси-4-(1-фенилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
4-(1-бензилциклопропан-1-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
N-гидрокси-4-(1-метоксициклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(1-(фенилсульфонил)циклопропан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
4-(1-(4-фторфенил)циклопропан-1-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
4-(1-(4-хлорфенил)циклопропан-1-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(1-(4-метоксифенил)циклопропан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
4-(1-(3-хлорфенил)циклопропан-1-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
4-(1-(2-хлорфенил)циклопропан-1-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(1-(3-метоксифенил)циклопропан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(1-(пиридин-4-ил)циклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
N-гидрокси-4-(1-(пиразин-2-ил)циклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
N-гидрокси-4-(1-феноксициклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
4-(1-((1Н-пиразол-1-ил)метил)циклопропан-1-карбонил)-Nгидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(1-(тиофен-2-ил)циклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(оксетан-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(З-метилоксетан-З-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
N-гидрокси-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-6,7,8,9тетрагидропиразино[2,3-f][1,4]оксазепин-3-карбоксамид
- 157 036711
8-(циклогексанкарбонил)-N-гидрокси-б,7,8,9- тетрагидропиразино[2,3-f][1,4]оксазепин-3-карбоксамид +++
(R)-Ы-гидрокси-2-изопропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)- 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
(R)-Ы-гидрокси-2-изопропил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)- 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
(R)-4-формил-Ы-гидрокси-2-изопропил-2,3,4,5- тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
(R)-Ы-гидрокси-2-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
(R)-Ы-гидрокси-2-(метоксиметил)-4-(1-метилциклобутан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
(R)-4-формил-Ы-гидрокси-2-(метоксиметил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-2-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
(S)-Ы-гидрокси-2-(метоксиметил)-4-(1-метилциклобутан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид +++
(S)-4-формил-Ы-гидрокси-2-(метоксиметил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
(R)-Ы-гидрокси-2-фенил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
(R)-Ы-гидрокси-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2-фенил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
(R)-4-формил-Ы-гидрокси-2-фенил-2,3,4,5- тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-2-фенил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2-фенил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-4-формил-Ы-гидрокси-2-фенил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(R)-Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-3- (трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8- +++
- 158 036711
карбоксамид
(R)-Ы-гидрокси-4-(оксетан-3-карбонил)-3-(трифторметил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-4,5-дигидро-2Нспиро[бензо[f][1,4]оксазепин-3,1'-циклопропан]-8-карбоксамид +++
(S)-3-этил-Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-3-изопропил-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)ацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
(S)-Ы-гидрокси-3-изопропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)- 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-N-гидрокси-4-( (Is ,4R)-4-метоксициклогексан-1-карбонил)-3метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-N-гидрокси-4-((Ir,4S)-4-метоксициклогексан-1-карбонил)-3метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-4-(1-формилпиперидин-4-карбонил)-N-гидрокси-З-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-4-(3-(метоксиметил)оксетан-3-карбонил)-3-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((R)-тетрагидрофуран-3-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((S)-тетрагидрофуран-3-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
(S)-Ы-гидрокси-4-(4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид +++
(S)-4-(З-этилоксетан-З-карбонил)-Ы-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-4-(3-(4-фторфенокси)пропаноил)-Ы-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
- 159 036711
(S)-N-гидрокси-3-метил-4-( (Is ,4R)-4- (трифторметокси)циклогексан-1-карбонил)-2,3,4,5- тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-N-гидрокси-3-метил-4-((lr,4S)-4- (трифторметокси)циклогексан-1-карбонил)-2,3,4,5- тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-4-( (Is ,3R)-З-метоксициклобутан-1-карбонил)-3метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-4-((lr,3S)-З-метоксициклобутан-1-карбонил)-3метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-4-(3-(бензилокси)циклобутан-1-карбонил)-N-гидрокси-Зметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(3S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)ацетил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-4-(циклогексанкарбонил)-Ы-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-4-(3-метоксипропаноил)-З-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-4-(4-фторбензоил)-Ы-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-N-гидрокси-3-метил-4-пропионил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-4-(циклопропанкарбонил)-Ы-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-4-(циклобутанкарбонил)-Ы-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-4-(циклопентанкарбонил)-Ы-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-N-гидрокси-4-изобутирил-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-4-(З-гидрокси-З-метилбутаноил)-З-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-4-(З-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)-3-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
(S)-Ы-гидрокси-4-(З-метокси-З-метилбутаноил)-З-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-4-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-N-гидрокси-Зметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
- 160 036711
(3S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(оксепан-4-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((S)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
(3S)-Ы-гидрокси-4-(2-изопропилтетрагидрофуран-З-карбонил)-3метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(3S)-4-(5,5-диметилтетрагидрофуран-2-карбонил)-N-гидрокси-Зметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(3S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(2-метилтетрагидрофуран-2-карбонил)- 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(3S)-4- ( (2R)-7-оксабицикло[2,2.1]гептан-2-карбонил)-Nгидрокси-З-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид +++
(3S)-4- ( (2S)-7-оксабицикло[2,2.1]гептан-2-карбонил)-Nгидрокси-З-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
(S)-Ы-гидрокси-4-(1-(метоксиметил)циклобутан-1-карбонил)-3метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)окси)пропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
(S)-Ы-гидрокси-4-(1-(метоксиметил)циклопропан-1-карбонил)-3метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((lr,3S)-З-феноксициклобутан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-( (Is ,3R)-З-феноксициклобутан-1карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
(S)-N-гидрокси-3-метил-4-((2R,3S)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(3-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноил)- 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
- 161 036711
(S)-Ы-гидрокси-4-((2S,4S)-2-изопропилтетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-З-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
(S)-4-бензоил-Ы-гидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-4-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропаноил)-N-гидрокси-З-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-4-(3-(4-фторфенил)-2,2-диметилпропаноил)-N-гидрокси-Зметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
( S)-4- ( (S)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-Nгидрокси-З-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид +++
(S)-4- ( (R)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-Nгидрокси-З-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
(R)-N-гидрокси-З-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид +
(S)-N-гидрокси-З-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид +++
N-гидрокси-4-(1-метоксициклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
Ы-гидрокси-4-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
4-(З-этилоксетан-З-карбонил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
N-гидрокси-4-(1-метил-1Н-пиррол-2-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
N-гидрокси-4-(1-метил-lH-индол-2-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
4-(2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)ацетил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
4-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-Ы-гидрокси-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + +
N-гидрокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
- 162 036711
Ы-гидрокси-4-(2-мезитилацетил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы8-гидрокси-Ы2,Ы2-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-2,8-дикарбоксамид
(R)-Ы-гидрокси-5-изопропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)- 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
(R)-Ы-гидрокси-5-изопропил-4-(оксетан-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
(S)-Ы-гидрокси-5-изопропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)- 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
(S)-Ы-гидрокси-5-изопропил-4-(оксетан-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
(R)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
(R)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(З-метилоксетан-З-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-(оксетан-3-карбонил)-2,3,4,5тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-4-(3-(метоксиметил)оксетан-3-карбонил)-5-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-((S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-((S)-тетрагидрофуран-3-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-((R)-тетрагидрофуран-3-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
- 163 036711
(S)-N-гидрокси-4-( (Is ,4R)-4-метоксициклогексан-1-карбонил)-5метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
( S)-N-гидрокси-4-( (lr,4S)-4-метоксициклогексан-1-карбонил)-5метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-((R)-З-метилтетрагидрофуран-Зкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-((S)-З-метилтетрагидрофуран-Зкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-((R)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-5-метил-4-((S)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
(S)-Ы-гидрокси-4-(4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
(2R,5R)-Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5тетрагидро-2,5-метанобензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид
(2S,5S)-Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5тетрагидро-2,5-метанобензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(2-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-(2-метил-2-(пиридин-3-ил)пропаноил)- 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид + + +
(S)-4-(1Н-бензо[d]имидазоле-2-карбонил)-N-гидрокси-З-метил2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((S)-тетрагидро-2Н-пиран-2-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-2-карбонил)- 2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((R)-З-метилтетрагидрофуран-Зкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид
(S)-Ы-гидрокси-3-метил-4-((S)-З-метилтетрагидрофуран-Зкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8- +++
карбоксамид Ы-гидрокси-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-7-карбоксамид (S)-3-бензил-Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид +++
Ы-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид +
Эквиваленты
Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано вместе с конкретными вариантами реализации, изложенными выше, их многочисленные альтернативы, модификации и вариации будут очевидны средним специалистам в данной области. Предполагается, что все такие альтернативы, модификации и вариации входят в сущность и объем настоящего изобретения.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    или его фармацевтически приемлемая соль, где X1 представляет собой О;
    каждый X2 и X4 независимо представляет собой CR1R2;
    X3 представляет собой CR1R2';
    Y1 и Y4 не связаны с -C(O)NHOH и каждый независимо представляет собой N или CR1;
    каждый Y2 и Y3 независимо представляет собой N или CR1, когда не связан с -C(O)NHOH, и Y2 и Y3 представляют собой С, когда связаны с -C(O)NHOH;
    L представляет собой -С(О)-, -С(О)(CR1R2)m- или -С(О)(CR1R2)mO-, где L связан с атомом азота кольца через карбонильную группу;
    R независимо представляет собой -Н, -C1-C6-алкил, -С3-С8-циклоалкил, -3-24-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, 3-12 членный спирогетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, С6-C10-арил и 5-24-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, спирогетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более -ОН, галогеном, оксо, -R1, -R2, -OR3, -NHR3, -NR3R4, -S(O)2R1, -C(O)R1, -CO2R1, -NR3S(O)2R1, -3-24-членным гетероциклом, содержащим 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, C6-C10-арилом или 5-24-членным гетероарилом, содержащим 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О, при условии, что R не связан с L через атом азота;
    R1 и R2, независимо в каждом случае, представляют собой -Н, -C1-C6-алкил, -С3-С8-циклоалкил, C6C10-арил, 5-24-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О или -ОН, где каждый алкил, циклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR3, и NR3R4;
    или R1 и R2, когда находятся на смежных атомах, могут объединяться с образованием 3-24-членного гетероцикла, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, С3-С8циклоалкила или С6-C10-арила;
    или R1 и R2, когда находятся на несмежных атомах, могут объединяться с образованием мостикового 3-24-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О;
    R1 и R2, независимо в каждом случае, представляют собой -Н, -C1-C6-алкил или 3-24-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, где каждый алкил или гетероциклил необязательно замещен одним или более галогеном, -OR3 или С6-C10-арилом;
    или R1' и R2' могут объединяться с атомом углерода, к которому они оба присоединены, с образованием C3-C12-спироцикла;
    R3 и R4, независимо в каждом случае, представляют собой -Н, -C1-C6-алкил или С6-C10-арил, где каждый алкил или арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена и C6-C10-арила; и каждый m независимо и в каждом случае представляет собой 1 или 2.
  2. 2. Соединение по п.1, где X4 представляет собой СН2.
  3. 3. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу IA:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.3, где X4 представляет собой СН2.
  5. 5. Соединение по п.1, где R1 представляет собой -Н или -С1-С6-алкил.
  6. 6. Соединение по п.1, где R1 представляет собой -Н или -C1-C6-алкил; и R2' представляет собой -Н, 3-24-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и
    - 165 036711
    О, или -С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, С6-С10-арила и -OR3.
  7. 7. Соединение по п.1, где X2 представляет собой CR1R2; R1 представляет собой -Н или -С1-С6-алкил;
    и R2 представляет собой -Н, -С6-C10-арил или -C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из оксо, -OR3 и -NR3R4.
  8. 8. Соединение по п.3, где указанное соединение выбрано из соединений формулы IA-1 - IA-7:
    - 166 036711
  9. 9. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу IB или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.9, где X4 представляет собой СН.
  11. 11. Соединение по п.9, где указанное соединение выбрано из соединений формулы IB-1
  12. 12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
    4-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    - 167 036711
    N-гидрокси-4-(2-метил-2-(пиридин-2-ил)пропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    4-(2,6-диметилбензоил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    4-(8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(3-(пропиламино)бензо[b]тиофен-2-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-(3-(диметиламино)бензо[b]тиофен-2-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    трет-бутил-7-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5-тетрагидробензоН[1,4|оксазепин-4-карбонил)-5-окса2-азаспиро [3.4]октан-2-карбоксилат;
    трет-бутил-7-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г|[1,4|оксазепин-4-карбонил)-5-тиа2-азаспиро [3.4] октан-2-карбоксилат 5,5 -диоксид;
    (S)-N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-2,3,4,5-теΊрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-2,3,4,5-теΊрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    4-бензоил-N -гидрокси-2,3,4,5 -тетрагидробензо [f][1,4] оксазепин-8 -карбоксамид;
    N-гидрокси-4-пивалоил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-ацетил-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-формил-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    трет-бутил-3-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г|[1,4]оксазепин-4-карбонил)-3Нспиро [изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат;
    N-гидрокси-4-(8-азаспиро[4.5]декан-2-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    трет-бутил-8-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-4-карбонил)-2азаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат;
    N-гидрокси-4-(2-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    трет-бутил-6-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-4-карбонил)-2азаспиро[4,4]нонан-2-карбоксилат;
    N-гидрокси-4-(2-азаспиро[4,4]нонан-6-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(3H-спиро [изобензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [Г] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    трет-бутил-2-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-4-карбонил)-2Нспиро [бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат;
    N-гидрокси-4-(2Н-спиро[бензофуран-3,4'-пиперидин]-2-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    трет-бутил-3-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-4-карбонил)-2,3дигидроспиро [инден-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат;
    4-(2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-3-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    трет-бутил-9-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f|[1,4]оксазепин-4-карбонил)-3азаспиро [5.5]ундекан-3 -карбоксилат;
    трет-бутил-2-(8-(гидроксикарбамоил)-2.3.4.5-тетрагидробензо[Г|[1.4|оксазепин-4-карбонил)-8азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат;
    N-гидрокси-4-(3-азаспиро[5.5]ундекан-9-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(5-азаспиро[2.5]октан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(5-азаспиро[2.4]гептан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(6-азаспиро[2.5]октан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    трет-бутил-1-(8-(гидроксикарбамоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин-4-карбонил)-6- 168 036711 азаспиро [2.5]октан-6-карбоксилат;
    (R)-N-гидрокси-2-метил-4-( 1 -метилциклобутан-1 -карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-4-формил-N-гидрокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксамид;
    (R)-4-ацетил-N-гидрокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-4-ацетил-N-гидрокси-2-метил-2,3,4,5-тетрαгидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксαмид;
    (S)-N-гидрокси-2-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрαгидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-4-формил-N-гидрокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-3,3-диметил-4-( 1 -метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-ацетил-N-гидрокси-3,3-диметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-4-ацетил-N-гидрокси-3 -изопропил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-3-изопропил-4-(1-метилциклобутαн-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрαгидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-4-ацетил-N-гидрокси-3-изопропил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3 -изопропил-4-( 1 -метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-4-формил-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-3 -метил-4-( 1 -метилциклобутан-1 -карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-4-ацетил-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрαгидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-4-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-( 1 -метоксициклопентан-1-карбонил)-3 -метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (3S)-4-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-карбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрαгидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-( 1 -метоксициклобутан-1-карбонил)-3 -метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3 -метил-4-(3 -метилоксетан-3 -карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-(оксетан-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксaзепин-8карбоксамид;
    (S)-4-(1,1 -диоксидотиетан-3 -карбонил)-N-гидрокси-3 -метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]ок\сазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-( 1 -метоксициклопропан-1 -карбонил)-3 -метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-(2-метокси-2-метилпропаноил)-3-метил-2,3,4,5-теmрαгидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-(4-метилтетрαгидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-(4-метокситетрαгидро-2Н-пuран-4-карбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-( 1 -метоксициклогексан-1 -карбонил)-3 -метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (3S)-4-(8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрαгидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (3S)-4-(2,6-диметилтетрaгидро-2Н-пирaн-4-карбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрaгидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-4-формил-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-4-ацетил-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрαгидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксαмид;
    (S)-4-( 1 -ацетилпиперидин-4-карбонил)-N-гидрокси-3 -метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (3S)-4-(1 -ацетилпирролидин-3 -карбонил) -N -гидрокси-3 -метил-2,3,4,5 -тетрагидробензо [f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-5-метил-4-( 1 -метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-7 -карбоксамид;
    - 169 036711 (S)-N-гидрокси-5-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7 -карбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-5-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7 -карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-5-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-карбоксамид;
    4-(циклогексанкарбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидропиридо [2,3-f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-(циклогексанкарбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидропиридо [3,2-f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-(циклогексанкарбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(4-метоксибензоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(4-метоксибензоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-(4-метоксифенил)ацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-(4-метоксифенил)ацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(4-(трифторметил)бензоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1Н-индол-5-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1-фенилциклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-(4-метоксифенокси)ацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-(4-(дифторметокси)бензоил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагuдробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(4-феноксибензоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-(2,3-дигидробензофуран-5-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    4-(2,4-диметоксибензоил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    4-(бензофуран-5-карбонил)-N-гuдрокси-2,3,4,5-тетрагuдробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(4-морфолинобензоил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-(циклопропанкарбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-(циклобутанкарбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1-метилциклогексан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-фенилбутаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-(2-циклогексил-2-фенилацетил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    4-(бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-(2-фенилпропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-4-(2-фенилпропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(3-фенилпропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)ацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    4-(2-(1,1-диоксидотиоморфолино)пропаноил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-(4-(трифторметил)фенил)ацетил)-2,3,4,5-тетрагuдробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-(2-феноксифенил)ацетил)-2,3,4,5-тетрагuдробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-(2-(3-хлорфенокси)ацетил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(4,4,4-трифторбутаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-(циклопентанкарбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-изобутирил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-( 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)ацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    - 170 036711
    N-гидрокси-4-(2-(2-метилтиазол-4-ил)ацетил)-2,3,4,5-тетрагuдробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    4-(2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)ацетил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-морфолиноацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-метокси-2-фенилацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-(2-(4-фторфенил)пропаноил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    4-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-rugpoKCu-4 -(3 -фенилбутаноил) -2,3,4,5 -тетрагидробензо [f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-феноксипропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-(1 -ацетилпиперидин-3 -карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагuдробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-феноксибутаноил)-2,3,4,5-теmрагuдробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-фенилциклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-(2-оксо-3-(трифторметил)пиридин-1(2Н)-ил)ацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-изобутоксиацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-(4,4-дифторциклогексан-1-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(N-метил-N-(метилсульфонил)глицил)-2,3,4,5-теmрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    (S)-4-(2,2-диметилциклопропан-1-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамид;
    4-(3,3-дифторциклобутан-1-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-теmрагuдробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    4-(2-циклопропилацетил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(3-гидроксипропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1-гидроксициклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5-теmрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    4-(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-(3-метоксифенил)-2-метилпропаноил)-2,3,4,5-теmрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    4-(2-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропаноил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-(2-циклогексил-2-метилпропаноил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    4-(2-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпропаноил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-(2-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропаноил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-метил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-метил-2-(нафталин-2-ил)пропаноил)-2,3,4,5-теmрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-(2-метоксифенил)-2-метилпропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-метил-2-(пиридин-3-ил)пропаноил)-2,3,4,5-тетрагuдробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    4-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропаноил)-N-гидрокси-2,3,4,5-теmрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    4-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилпропаноил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо [f][1,4] оксазепин-8 -карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-метил-2-(тиофен-2-ил)пропаноил)-2,3,4,5-теmрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(3-(4-метоксифенил)-2-фенилпропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    - 171 036711
    N-гидрокси-4-(2-(5-метил-1Н-тетразол-1-ил)-2-фенилαцетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8 -карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-фенил-2-(1Н-тетрαзол-1-ил)αцетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-фенил-2-((тетрагидро-2Н-пирαн-4-ил)окси)ацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-гидрокси-3-метил-2-фенилбутаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-фенилацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-фенил-2-(2,2,2-трифторэтокси)ацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    4-(2-(трет-бутокси)-2-фенилацетил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-фенил-2-(1Н-пиразол-1 -ил)ацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-метокси-2-фенилпропаноил)-2,3,4,5-тетрагuдробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-фенокси-2-фенилацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-(2-оксопиперидин-1-ил)-2-фенилацетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-метил-2-фенилпропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-(4-изобутоксифенил)-2-метилпропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамид;
    4-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(4-метоксициклогексан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-( 1 -(пиридин-2-ил)циклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(4-фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-(пиридин-3-ил)пропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(4-метокси-2-(пиридин-2-ил)бутаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    4-(3,3-дифторциклопентан-1 -карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-( 1 -метилциклопропан-1 -карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1-(метоксиметил)циклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамид;
    4-(1 -((1Н-имидазол-1-ил)метил)циклопропан-1 -карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1-(метоксиметил)циклопропαн-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-метил-3-фенилпропаноил)-2,3,4,5-тетрагuдробензо[f][1,4]оксαзепин-8карбоксамид;
    4-(1 -ацетилпирролидин-3 -карбонил)-N -гидрокси-2,3,4,5 -тетрагидробензо [f][1,4] оксазепин-8 карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1-метилциклопентан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1-(2-(mрифторметил)фенил)циклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(тетрагидрофуран-3 -карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-( 1 -(4-(трифторметил)фенил)циклопропан-1 -карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4 -(1 -фенилциклобутан-1 -карбонил)-2,3,4,5 -тетрагидробензо [f][1,4] оксазепин-8 - 172 036711 карбоксамид;
    4-(1-бензилциkлопропан-1-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1-метоксициkлобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1-(фенилсульфонил)циkлопропан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-(1-(4-фторфенил)циклопропан-1-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамид;
    4-(1-(4-хлорфенил)циклопропан-1-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1-(4-метоксифенил)циклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    4-(1-(3-хлорфенил)циклопропан-1-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамид;
    4-(1-(2-хлорфенил)циклопропан-1-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-( 1 -(3 -метоксифенил)циклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-( 1 -(пиридин-4-ил)циклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4 -(1 -(пиразин-2 -ил)циклопропан-1 -карбонил)-2,3,4,5 -тетрагидробензо [f][1,4] оксазепин8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-( 1 -феноксициклопропан-1 -карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    4-(1-((1Н-пиразол-1-ил)метил)циkлопропан-1-карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-теmрагuдробензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1-(тиофен-2-ил)циклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(оксетан-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(3 -метилоксетан-3 -карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-б,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-f][1,4]оксазепин3-карбоксамид;
    8-(циkлогексанкарбонил)-N-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидропиразино[2,3-f][1,4]оксазепин-3карбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-2-изопропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-2-изопропил-4-(1-метилциkлобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-теmрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-4-формил-N-гидрокси-2-изопропил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-2-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-2-(метоксиметил)-4-(1-метилциkлобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-теmрагидробензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-4-формил-N-гидрокси-2-(метоксиметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-2-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-2-(метоксиметил)-4-(1-метилциkлобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-4-формил-N-гидрокси-2-(метоксиметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-2-фенил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-теmрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-4-формил-N-гидрокси-2-фенил-2,3,4,5-теmрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-2-фенил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2-фенил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    - 173 036711 (S)-4-формил-N-гидрокси-2-фенил-2, 3,4,5-тетрагидробензо[П[1,4|оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-4-(тетрaгидро-2Н-пирaн-4-кaрбонил)-3-(трифторметил)-2,3,4,5-тетрaгидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-N-rugpoKCu-4-(oKcemaH-3 -карбонил)-3 -(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(тетрaгидро-2Н-пирaн-4-кaрбонил)-4,5-дигидро-2Н-спиро [бензо [f] [ 1,4]оксазепин-3,1 'циклопропан] -8-карбоксамид;
    (S)-3-этил-N-гидрокси-4-(тетрaгидро-2Н-пирaн-4-кaрбонил)-2,3,4,5-тетрaгидробензо[f][1,4]оксaзепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-изопропил-4-(2-(тетрaгидро-2Н-пирaн-4-ил)aцетил)-2,3,4,5-тетрaгидробензо[Ц[1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-изопропил-4-(тетрaгидро-2Н-пирaн-4-кaрбонил)-2,3,4,5-тетрaгидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-((Is,4R)-4-метоксициклогексaн-1-кaрбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрaгидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-((lr,4S)-4-метоксициклогексaн-1-кaрбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрaгидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-4-( 1 -формилпиперидин-4-кaрбонил)-N-гидрокси-3 -метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-(3 -(метоксиметил)оксетан-З -карбонил)-3 -метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-((R)-тетрaгидро-2Н-пирaн-3-кaрбонил)-2,3,4,5-теΊрaгидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-((S)-тетрaгидро-2Н-пирaн-3-кaрбонил)-2,3,4,5-теΊрaгидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3 -метил-4-((R)-тетрaгидрофурaн-3 -карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-((S)-тетрaгидрофурaн-3-кaрбонил)-2,3,4,5-тетрaгидробензо[f][1,4]оксaзепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-(2-(тетрaгидро-2Н-пирaн-4-ил)aцетил)-2,3,4,5-тетрaгидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-(4-(метоксиметил)тетрaгидро-2Н-пирaн-4-кaрбонил)-3-метил-2,3,4,5-теΊрaгидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-4-(3-этилоксетaн-3-кaрбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрaгидробензо[f][1,4]оксaзепин-8карбоксамид;
    (S)-4-(3-(4-фторфенокси)пропaноил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрaгидробензо[f][1,4]оксaзепин8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-((Is,4R)-4-(трифторметокси)циклогексaн-1-кaрбонил)-2,3,4,5-теΊрaгидробензо [f][ 1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-((lr,4S)-4-(трифторметокси)циклогексaн-1-кaрбонил)-2,3,4,5-тетрaгидробензо [f][ 1,4] оксазепин-8 -карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-((Is,3R)-3-метоксициклобутaн-1-кaрбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрaгидробензо[f][1,4]оксaзепин-8-кaрбоксaмид;
    (S)-N-гидрокси-4-((lr,3S)-3 -метоксициклобутан-1-карбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксaзепин-8-кaрбоксaмид;
    (S)-4-(3 -(бензилокси)циклобутан-1 -кaрбонил)-N-гидрокси-3 -метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксaзепин-8-кaрбоксaмид;
    (3S)-N-гидрокси-3-метил-4-(2-(тетрaгидрофурaн-2-ил)aцетил)-2,3,4,5-тетрaгидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-4-(циклогексaнкaрбонил)-N-гидрокси-3 -метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-(3-метоксипропaноил)-3-метил-2,3,4,5-тетрaгидробензо[f][1,4]оксaзепин-8карбоксамид;
    (S)-4-(4-фторбензоил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрaгидробензо[f][1,4]оксaзепин-8карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-пропионил-2,3,4,5-тетрaгидробензо[f][1,4]оксaзепин-8-кaрбоксaмид;
    (S)-4-(циклопропaнкaрбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрaгидробензо[f][1,4]оксaзепин-8карбоксамид;
    (S)-4-(циклобутaнкaрбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрaгидробензо[f][1,4]оксaзепин-8карбоксамид;
    (S)-4-(циклопентaнкaрбонил)-N-гидрокси-3 -метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    - 174 036711 (S)-N-гидрокси-4-изобутирил-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)-3-метил-2,3,4,5-тетрαгидробензо[f][1,4]оксαзепин8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)-3 -метил-2,3,4,5-тетрагвдробензо[Щ1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-(3-метокси-3-метилбутаноил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    (S)-4-(4-фтортетрагидро-2Н-пирαн-4-карбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-теΊрαгидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (3S)-N-гидрокси-3-метил-4-(оксепан-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-((S)-2-метилгетрαгидро-2Н-пиран-2-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-((R)-2-метилтетрагидро-2Н-пирαн-2-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (3S)-N-гидрокси-4-(2-изопропилтетрагидрофурαн-3-карбонил)-3-метил-2,3,4,5-теΊрαгидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (3S)-4-(5,5-диметилтетрагидрофуран-2-карбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (3S)-N-гидрокси-3-метил-4-(2-метилтетрагидрофуран-2-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (3S)-4-((2R)-7-оксабицикло[2,2.1]гептαн-2-карбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (3S)-4-((2S)-7-оксабицикло[2,2.1]гептан-2-карбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-(1-(метоксиметил)циклобутан-1-карбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрαгидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-(3-((тетрαгидро-2Н-пирαн-4-ил)окси)пропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-(1-(метоксиметил)циклопропан-1-карбонил)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-((1r,3S)-3-феноксициклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-((1s,3R)-3-феноксициклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-((2R,3S)-2-метилтетрагидро-2Н-пирαн-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-(3-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-((2S,4S)-2-изопропилтетрαгидро-2Н-пирαн-4-карбонил)-3-метил-2,3,4,5тетрагидробензо [f][1,4] оксазепин-8 -карбоксамид;
    (S)-4-бензоил-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-4-(2-(4-фторфенил)-2-метилпропаноил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагuдробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-4-(3-(4-фторфенил)-2,2-диметилпропаноил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-4-((S)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-4-((R)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-3-(метоксиметил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-(метоксиметил)-4-(тетрαгидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1-метоксициклопропан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрαгидробензо[f][1,4]оксαзепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагuдробензо[f][1,4]оксазепин8-карбоксамид;
    4-(3 -этилоксетан-3 -карбонил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1-метил-1Н-пиррол-2-карбонил)-2,3,4,5-тетрαгидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1-метил-1Н-индол-2-кαрбонил)-2,3,4,5-тетрαгидробензо[f][1,4]оксαзепин-8- 175 036711 карбоксамид;
    4-(2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)ацетил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8карбоксамид;
    4-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-N-гидрокси-2,3,4,5-тетрαгидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрαгидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    N-гидрокси-4-(2-мезитилαцетил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    N8-гидрокси-N2,N2-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-2,8-дикарбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-5-изопропил-4-(тетрαгидро-2Н-пирαн-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрαгидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-5-изопропил-4-(оксетан-3-карбонил)-2,3,4,5-теΊрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-5-изопропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-5-изопропил-4-(оксетан-3-карбонил)-2,3,4,5-теΊрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-5-метил-4-( 1 -метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (R)-N-гидрокси-5-метил-4-(тетрαгидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-5-метил-4-(1-метилциклобутан-1-карбонил)-2,3,4,5-тетрαгидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-5-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-5-метил-4-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-5-метил-4-(3-метилоксетан-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрαгидробензо[f][1,4]оксазепин-8карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-5-метил-4-(оксетан-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксαзепин-8карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-(3-(метоксиметил)оксетан-3-карбонил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-5-метил-4-((S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-5-метил-4-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-5-метил-4-((S)-тетрагидрофуран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-5-метил-4-((R)-тетрагидрофурαн-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрαгuдробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-((Is,4R)-4-метоксициkлогексαн-1-карбонил)-5-метил-2,3,4,5-тетрαгидробензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-((lr,4S)-4-метоксициклогексaн-1-карбонил)-5-метил-2,3,4,5-тетрaгидробензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-5-метил-4-((R)-3-метилтетрагидрофурaн-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-5-метил-4-((S)-3-метилтетрагидрофуран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-5-метил-4-((R)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрαгидробензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-5-метил-4-((S)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрaгидробензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-4-(4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-5-метил-2,3,4,5-тетрaгидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (2R,5R)-N-гидрокси-4-(тетрагuдро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-метaнобензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    (2S,5S)-N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пирaн-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагuдро-2,5-метaнобензо[f][1,4] оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-(2-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    - 176 036711 (S)-N-rugpoKCu-3 -метил-4-(2-метил-2-(пиридин-3 -ил)пропаноил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-4-(1Н-бензо[d]имидазол-2-карбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-теmрαгидробензо[f][1,4]оксазепин-8 -карбо ксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-((S)-тетрагидро-2Н-пиран-2-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-((R)-тетрагидро-2Н-пиран-2-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазетин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-((R)-3-метилтетрαгидрофуран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрαгидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-N-гидрокси-3-метил-4-((S)-3-метилmетрαгидрофуран-3-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид;
    (S)-3-бензил-N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид; и
    N-гидрокси-4-(тетрαгидро-2Н-пирαн-4-карбонил)-3-(тетрαгидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,5-тетрαгидробензо [f][1,4] оксазепин-8 -карбоксамид.
  13. 13. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (R)-N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран4-карбонил)-3-((трифторметокси)метил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид.
  14. 14. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (S)-N-гидрокси-3-метил-4-(4метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-8-карбоксамид.
  15. 15. Соединение по п.1, где соединение представляет собой N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-8-карбоксамид.
  16. 16. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (S)-4-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4карбонил)-N-гидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо [1][1,4]оксазепин-8-карбоксамид.
  17. 17. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (S)-N-гидрокси-3-метил-4-(тетрагидро2Н-пиран-4-карбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[1][1,4]оксазепин-8-карбоксамид.
  18. 18. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей HDAC6 активностью, содержащая соединение по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемый носитель.
EA201791747A 2015-02-02 2016-02-02 3-алкил-4-амидобициклические [4,5,0] гидроксамовые кислоты в качестве ингибиторов hdac EA036711B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562110716P 2015-02-02 2015-02-02
US201562205438P 2015-08-14 2015-08-14
PCT/US2016/016201 WO2016126725A1 (en) 2015-02-02 2016-02-02 3-alkyl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791747A1 EA201791747A1 (ru) 2018-01-31
EA036711B1 true EA036711B1 (ru) 2020-12-10

Family

ID=55353351

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792673A EA201792673A1 (ru) 2015-02-02 2016-02-02 3-арил-4-амидобициклические [4,5,0] гидроксамовые кислоты в качестве ингибиторов hdac
EA201791747A EA036711B1 (ru) 2015-02-02 2016-02-02 3-алкил-4-амидобициклические [4,5,0] гидроксамовые кислоты в качестве ингибиторов hdac

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792673A EA201792673A1 (ru) 2015-02-02 2016-02-02 3-арил-4-амидобициклические [4,5,0] гидроксамовые кислоты в качестве ингибиторов hdac

Country Status (27)

Country Link
US (32) US10214501B2 (ru)
EP (3) EP3253747B1 (ru)
JP (1) JP6668362B2 (ru)
KR (1) KR102633628B1 (ru)
CN (3) CN107801396B (ru)
AU (4) AU2016215432B2 (ru)
BR (1) BR112017016493B1 (ru)
CA (2) CA2975605C (ru)
CL (1) CL2017001968A1 (ru)
CO (1) CO2017007863A2 (ru)
DK (1) DK3292116T3 (ru)
EA (2) EA201792673A1 (ru)
EC (1) ECSP17055491A (ru)
ES (2) ES2903523T3 (ru)
HK (2) HK1251550A1 (ru)
HU (1) HUE057623T2 (ru)
IL (4) IL279830B (ru)
MA (1) MA42032A (ru)
MX (2) MX2020003488A (ru)
MY (1) MY191591A (ru)
PH (1) PH12017501383A1 (ru)
PL (1) PL3292116T3 (ru)
PT (1) PT3292116T (ru)
SA (1) SA517382027B1 (ru)
SG (4) SG10202100915RA (ru)
TW (6) TW201629026A (ru)
WO (4) WO2016126725A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016126725A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. 3-alkyl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors
US10183934B2 (en) 2015-02-02 2019-01-22 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
KR20170124602A (ko) 2015-03-13 2017-11-10 포르마 세라퓨틱스 인크. Hdac8 억제제로서의 알파-신나미드 화합물 및 조성물
TW201711999A (zh) 2015-09-03 2017-04-01 佛瑪治療公司 ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑
WO2017218950A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
AU2018269743B2 (en) 2017-05-17 2024-01-11 Denali Therapeutics Inc. Kinase inhibitors and uses thereof
EP3668844A1 (en) * 2017-08-15 2020-06-24 Bayer Aktiengesellschaft 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepine-7-carboxamides
WO2020096916A2 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase useful for the treatment or prevention of hiv infection
CN111848591B (zh) * 2019-04-25 2022-03-18 成都先导药物开发股份有限公司 Hdac抑制剂及其制备方法和用途
KR20220070465A (ko) 2019-09-27 2022-05-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Hdac6 억제제로서 유용한 2-이소인돌-1,3,4-옥사디아졸 유도체
CN113527206B (zh) * 2020-04-17 2022-12-30 上海中泽医药科技有限公司 一种苯并氮杂环类化合物、其制备方法及用途
UY39484A (es) 2020-11-02 2022-06-30 Novartis Ag Inhibidores de interleucina-17
CN112691706A (zh) * 2020-12-23 2021-04-23 中触媒新材料股份有限公司 一种乙醇制乙腈催化剂的再生方法
IL307883A (en) 2021-04-23 2023-12-01 Tenaya Therapeutics Inc HDAC6 inhibitors for use in the treatment of dilated myocardial disease
EP4333841A1 (en) 2021-05-04 2024-03-13 Tenaya Therapeutics, Inc. 2-fluoroalkyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-thiazol, hdac6 inhibitors for use in the treatment of metabolic disease and hfpef
WO2023035005A2 (en) * 2021-09-06 2023-03-09 Taipei Medical University Dual inhibitor of histone deacetylase 6 and heat shock protein 90
WO2023081328A1 (en) * 2021-11-04 2023-05-11 Valo Health, Inc. Histone deacetylase 6 inhibitor compounds and uses thereof
WO2024104822A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Basf Se Substituted tetrahydrobenzodiazepine as fungicides
WO2024104823A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Basf Se New substituted tetrahydrobenzoxazepine

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007022638A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Methylgene Inc. Benzodiazepine and benzopiperazine analog inhibitors of histone deacetylase
WO2010151318A1 (en) * 2009-06-22 2010-12-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof

Family Cites Families (209)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2557425A1 (de) 1975-12-19 1977-06-30 Boehringer Sohn Ingelheim Chinazolonderivate
DE3704203A1 (de) 1987-02-11 1988-08-25 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von oxochinazolinderivaten bei der behandlung der hyperurikaemie
US5244911A (en) 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5153185A (en) 1991-04-16 1992-10-06 Merck & Co., Inc. 2-phenanthridonyl carbapenems
US5294610A (en) 1992-10-15 1994-03-15 Merck & Co. Inc. 2-(aza-9-fluorenonyl)carbapenem antibacterial agents
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
KR0126300B1 (ko) 1992-12-28 1997-12-26 나이토 하루오 레티노이드 수용체(rar)에 결합하는 헤테로고리 탄산유도체
WO1994015906A1 (en) 1993-01-15 1994-07-21 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hiv protease inhibitors and their preparation
US5384317A (en) 1993-08-02 1995-01-24 Merck & Co., Inc. Bridged biphenyl carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US6420127B1 (en) 1994-11-18 2002-07-16 Washington University Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment and prophylaxis of bacterial infections
DK0730601T3 (da) 1993-11-18 2005-06-06 Univ Washington Forbindelser og farmaceutiske præparater til behandling af profylakse af bakterieinfektioner
US6872542B1 (en) 1993-11-18 2005-03-29 Siga Pharmaceuticals, Inc. Treatment or prophylaxis of diseases caused by pilus-forming bacteria
US6110913A (en) 1994-01-04 2000-08-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US5532261A (en) 1994-12-12 1996-07-02 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibiotics, compositions containing such compounds and methods of use
US5719144A (en) 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ATE198593T1 (de) 1995-08-02 2001-01-15 Uriach & Cia Sa J Pyrimidonderivate mit antifungaler wirkung
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
EP0845026A1 (de) 1996-06-19 1998-06-03 CALL, Hans-Peter Dr. Mehrkomponentensystem zur verwendung mit waschaktiven substanzen
DE19726241A1 (de) 1997-06-20 1998-12-24 Call Krimhild Erweitertes enzymatisches Multikomponentensystem zur Behandlung von Abwässern, zur Herstellung von Holzverbundstoffen, zum Deinken von Altpapier, Colour stripping von Altpapier, zum Einsatz als Oxidationssystem bei der organischen Synthese und zum Einsatz bei der Kohleverflüssigung
IL121748A0 (en) 1997-09-11 1998-02-22 Yeda Res & Dev Vanadium complexes of hydroxamates and pharmaceutical compositions comprising them
US6403632B1 (en) 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
US6180640B1 (en) 1998-06-25 2001-01-30 Sepracor, Inc. Di- and tetra-hydroquinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
JP2000044562A (ja) 1998-07-31 2000-02-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピロロフタルイミド誘導体
US6288099B1 (en) 1998-12-04 2001-09-11 American Home Products Corporation Substituted benzofuranoindoles and indenoindoles as novel potassium channel openers
AU2163600A (en) 1998-12-04 2000-06-26 American Home Products Corporation Substituted benzofuranoindoles and indenoindoles as novel potassium channel openers
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
JP2000357809A (ja) 1999-06-15 2000-12-26 Fuji Photo Film Co Ltd 光電変換材料、光電変換素子及びポリメチン色素
JP4162106B2 (ja) 1999-06-17 2008-10-08 富士フイルム株式会社 光電変換素子および光電気化学電池ならびに金属錯体色素
AU6525300A (en) 1999-08-13 2001-03-13 Sepracor, Inc. Spirocyclic ligands for sigma receptors, and libraries and methods of use thereof
JP2001226269A (ja) 2000-02-18 2001-08-21 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
FR2809391B1 (fr) 2000-05-29 2003-05-09 Rhodia Chimie Sa Nouveau mortier phosphomagnesien, procede d'obtention de ce mortier
ES2572332T3 (es) 2000-10-31 2016-05-31 Rensselaer Polytech Inst 2,6-metano-3-benzazocinas sustituidas en posición 8 y morfinanos sustituidos en posición 3 como ligandos de receptores opioides
WO2002036066A2 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising organic vanadium complexes for treatment of ischemia
EP1332131A2 (en) 2000-11-07 2003-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
US7214690B2 (en) 2001-02-23 2007-05-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic quinolinone and tricyclic quinoline androgen receptor modulator compounds and methods
IN192526B (ru) 2001-09-25 2004-04-24 Ranbaxy Lab
FR2832711B1 (fr) 2001-11-26 2004-01-30 Warner Lambert Co Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
OA12792A (en) 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase.
WO2003087059A2 (en) 2002-04-08 2003-10-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited (e)-oxime ether derivative of 5,6-dihydro-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-one
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
JP2006512313A (ja) 2002-10-31 2006-04-13 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤
WO2004056182A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Basf Aktiengesellschaft Pesticidal dibenzo(hetero)azepine derivatives
JP2004210716A (ja) 2002-12-27 2004-07-29 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ジアミド誘導体
WO2004063156A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Biovitrum Ab Novel indole derivates as fabp-4 inhibitors
US7704756B2 (en) 2003-01-21 2010-04-27 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Fluorogenic dyes
US7241775B2 (en) 2003-03-24 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Composition, process of making, and medical use of substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines
ES2563304T3 (es) 2003-04-24 2016-03-14 Incyte Holdings Corporation Derivados azaespiro alcano como inhibidores de metaloproteasas
GB0313766D0 (en) 2003-06-13 2003-07-23 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
WO2005028478A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Gilead Sciences, Inc. Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds
JP4993374B2 (ja) * 2004-04-05 2012-08-08 メルク エイチディーエーシー リサーチ エルエルシー ヒストン脱アセチル化酵素インヒビタープロドラッグ
US7705017B2 (en) 2004-05-03 2010-04-27 En Vivo Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
US7622582B2 (en) 2004-05-17 2009-11-24 Tibotec Bvba Derivatives of 1-phenyl-benzofuro[3,2]pyridin-2(1H)-one
ATE374774T1 (de) 2004-06-09 2007-10-15 Nycomed Gmbh Substituierte tricyclische benzimidazole
WO2005123089A2 (en) 2004-06-10 2005-12-29 Kalypsys, Inc. Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
AR051041A1 (es) 2004-10-04 2006-12-13 Altana Pharma Ag Bencimidazoles triciclicos condensados
UY29198A1 (es) 2004-11-09 2006-05-31 Cancer Rec Tech Ltd Derivados sustituidos de quinazolinona y derivados sustituidos de quinazolina-2, 4-diona, composiciones conteniéndolos, procedimientos de preparación y aplicaciones
WO2006065842A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Synta Pharmaceuticals Corp. 5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds and uses thereof
US8318699B2 (en) 2005-01-31 2012-11-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Tumor necrosis factor inhibitors
CN101495116A (zh) 2005-03-22 2009-07-29 哈佛大学校长及研究员协会 蛋白降解病症的治疗
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
AR057061A1 (es) 2005-06-16 2007-11-14 Altana Pharma Ag Espiro-bencimidazoles farmaceuticamente activos y su uso en la fabricacion de medicamentos
MX2007015772A (es) 2005-06-17 2008-02-22 Wyeth Corp Compuestos utiles como inhibidores de serotonina y agonistas y antagonistas de 5-ht-1a.
EA200702587A1 (ru) 2005-06-22 2008-06-30 Никомед Гмбх Способ синтеза промежуточных продуктов, предназначенных для получения трициклических бензимидазолов
ES2337831T3 (es) 2005-06-24 2010-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de fenilglicinamida y piridilclicinamida utiles como agentes anticoagulantes.
JP2009504798A (ja) 2005-08-22 2009-02-05 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 同位体置換されたベンゾイミダゾール誘導体
GB0518237D0 (en) 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
GB0522881D0 (en) 2005-11-10 2005-12-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007061764A2 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
US20090221589A1 (en) 2005-12-19 2009-09-03 Thomas Trieselmann Use of aminoalcohol derivatives for the treatment of overactive bladder
DE102005061655A1 (de) 2005-12-22 2007-06-28 Merck Patent Gmbh Diazepinone
AR059036A1 (es) 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
WO2008091349A1 (en) 2006-02-14 2008-07-31 The President And Fellows Of Harvard College Bifunctional histone deacetylase inhibitors
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
WO2007109178A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Pharmacyclics, Inc. Indole derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2652307A1 (en) 2006-04-10 2007-10-18 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
CA2654726A1 (en) 2006-06-12 2008-03-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-hydrolase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
TW200808707A (en) 2006-06-14 2008-02-16 Methylgene Inc Sulfamide and sulfamate derivatives as histone deacetylase inhibitors
CN101108859A (zh) 2006-07-17 2008-01-23 上海恒瑞医药有限公司 长春碱类化合物、其制备方法及其在医药上的用途
KR20090046872A (ko) 2006-07-26 2009-05-11 노파르티스 아게 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소의 억제제
US20100173332A1 (en) 2006-09-07 2010-07-08 Auckland Uniservices Limited Method for the Fluorescent Detection of Nitroreductase Activity Using Nitro-Substituted Aromatic Compounds
WO2008048648A2 (en) 2006-10-17 2008-04-24 Acadia Pharmaceuticals Inc. Cb1-modulating compounds and their use
WO2008046155A1 (en) 2006-10-20 2008-04-24 Dia-B Tech Limited Methods for regulating glucose homeostasis and agents therefor
WO2008055068A2 (en) 2006-10-28 2008-05-08 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EA017198B1 (ru) 2006-10-30 2012-10-30 Хрома Терапьютикс Лтд. Гидроксаматы в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы
US7820711B2 (en) 2006-11-14 2010-10-26 Pharmacyclics Inc. Uses of selective inhibitors of HDAC8 for treatment of T-cell proliferative disorders
WO2008061160A1 (en) 2006-11-14 2008-05-22 Pharmacyclics, Inc. Uses of selective inhibitors of hdac8 for treatment of inflammatory conditions
WO2008073251A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Merck & Co., Inc. Constrained spirocyclic compounds as cgrp receptor antagonists
WO2008071765A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Nycomed Gmbh Pharmaceutically active spiro-substituted benzimidazole derivatives
WO2008074858A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Nycomed Gmbh Intermediates and process for the production of 5-substituted tricyclic benzimidazoles
WO2008100800A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Forest Laboratories Holdings Limited Bioavailable formulations of heterocyclic compounds
WO2008101186A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 The J. David Gladstone Institutes Inhibitors for hdac8
DE102007013855A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydrochinoline
DE102007013856A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydropyrrolochinoline
DE102007013854A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinoline
US20090105283A1 (en) 2007-04-11 2009-04-23 Dmitry Koltun 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
US20080255161A1 (en) 2007-04-11 2008-10-16 Dmitry Koltun 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
MX2009012847A (es) 2007-06-13 2009-12-08 Bristol Myers Squibb Co Analogos dipeptidicos como inhibidores de factores de coagulacion.
EP2200440B1 (en) 2007-07-23 2017-07-19 Crestone, Inc. Antibacterial amide and sulfonamide substituted heterocyclic urea compounds
JP5512545B2 (ja) 2008-01-09 2014-06-04 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としてのピリミジルシクロペンタン類
WO2009100045A1 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Translational Genomics Research Institute Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use of hydroxamic acid derivatives
US20110098267A1 (en) 2008-02-07 2011-04-28 Synta Pharmaceuticals Corporation Topical formulations for the treatment of psoriasis
JP2009191041A (ja) 2008-02-18 2009-08-27 Univ Of Tokyo ヒドロキシメチルケトン誘導体
EP2100879A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 4Sc Ag Novel N-substituted tetrahydroisoquinoline/isoindoline hydroxamic acid compounds
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
EP2311840A1 (en) 2009-10-13 2011-04-20 DAC S.r.l. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
US8980877B2 (en) 2008-04-15 2015-03-17 Dac S.R.L. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2110377A1 (en) 2008-04-15 2009-10-21 DAC S.r.l. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009137492A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Abbott Laboratories Heteroaryl-fused macrocyclic pyrimidine derivatives
WO2009137503A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors and uses thereof
WO2009152210A2 (en) 2008-06-12 2009-12-17 National Health Research Institutes Coumarin compounds and their use for treating cancer
WO2009151561A2 (en) 2008-06-12 2009-12-17 President And Fellows Of Harvard College Methods and compounds for antimicrobial intervention
WO2010028192A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Repligen Corporation Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
MY148558A (en) 2008-09-11 2013-04-30 Amgen Inc Spiro-tetracyclic ring compounds as betasecretase modulators and methods of use
AR073630A1 (es) 2008-10-07 2010-11-17 Schering Corp Analogos de espiroaminooxazolina como moduladores de los receptores adrenergicos alfa2c
EA201100613A1 (ru) 2008-10-14 2011-12-30 Астразенека Аб Конденсированные, спироциклические гетероароматические соединения для лечения бактериальных инфекций
US9040528B2 (en) 2008-10-14 2015-05-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds 542
WO2010056230A1 (en) 2008-10-15 2010-05-20 Cv Therapeutics, Inc. 3-hydroquinazolin-4-one derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
WO2010054278A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
US8815891B2 (en) 2008-11-11 2014-08-26 Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic derivative or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US20110319416A1 (en) 2009-01-28 2011-12-29 Emory University Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
SG10201402969QA (en) 2009-03-27 2014-09-26 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis c virus replication
EA201101397A1 (ru) 2009-04-09 2012-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
WO2010125469A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Pyrimidinedione-fused heterocyclic compounds as trpa1 modulators
US8624040B2 (en) 2009-06-22 2014-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
EP2445345B1 (en) 2009-06-23 2014-08-27 The Translational Genomics Research Institute Benzamide derivatives
EP2266985A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Tricyclic Pyrimidine Derivatives as Wnt antagonists
WO2011002520A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of parp activity
EP2456757B1 (en) 2009-07-22 2019-05-01 The Board of Trustees of the University of Illionis Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
KR20120104180A (ko) 2009-09-16 2012-09-20 사일린 파마슈티칼스, 인크 신규한 트리시클릭 단백질 키나제 조절제
BR112012006802A2 (pt) 2009-09-28 2020-08-18 F.Hoffmann-La Roche Ag composto, composição farmacêutica, método para tratar câncer, usos de um composto, kit e invenção
NZ597833A (en) 2009-09-28 2014-01-31 Hoffmann La Roche Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use
EP2305643A1 (en) 2009-10-02 2011-04-06 Ikerchem, S.L. New histone deacetylase inhibitors based simultaneously on trisubstituted 1h-pyrroles and aromatic and heteroaromatic spacers
WO2011079036A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 The Translational Genomics Research Institute Benzamide derivatives
US8198290B2 (en) 2009-12-23 2012-06-12 Berry And Associates, Inc. Methoxatin derivatives
EP2638009A4 (en) 2010-01-08 2014-06-11 Harvard College FLUORINATED HDAC HEMMER AND USES THEREOF
WO2011088181A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
JP2011148714A (ja) 2010-01-19 2011-08-04 Nippon Soda Co Ltd 病害防除方法
LT2526093T (lt) 2010-01-22 2016-10-10 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Grįžtamieji amido junginiai kaip baltymo deacetilazės inhibitoriai ir jų panaudojimo būdai
US8519122B2 (en) 2010-02-12 2013-08-27 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modification of biomolecules
US20110212969A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2011106627A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US8946223B2 (en) 2010-04-12 2015-02-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
JO3131B1 (ar) 2010-04-27 2017-09-20 Glaxosmithkline Llc مركبات كيميائية
US8513421B2 (en) 2010-05-19 2013-08-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2011159857A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
WO2012012322A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US20120015942A1 (en) 2010-07-19 2012-01-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US20130210899A1 (en) 2010-07-30 2013-08-15 The Regents Of The University Of California Method and Therapeutic for the Treatment and Regulation of Memory Formation
US8471026B2 (en) 2010-08-26 2013-06-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
BR112013005609A2 (pt) 2010-09-09 2019-09-24 Hoffmann La Roche composto de fórmula (i), composição, uso de um composto e novos compostos, processos, método e usos
EP2624832B1 (en) 2010-10-08 2017-09-27 Vib Vzw Hdac inhibitors to treat charcot-marie-tooth disease
WO2012045194A1 (en) 2010-10-09 2012-04-12 Abbott Laboratories Benzodiazepinones as fak inhibitors for treatment of cancer
WO2012054332A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
RU2013122898A (ru) 2010-10-22 2014-11-27 Университы До Страсбур Похоксимовые конъюгаты, применимые для лечения связанных с hsp90 патологий, композиция и способ лечения с их помощью
PL2640709T3 (pl) 2010-11-16 2016-10-31 Związki pirymidynohydroksyamidowe jako inhibitory deacetylazy białkowej oraz sposoby ich stosowania”
CN102558200A (zh) 2010-12-21 2012-07-11 复旦大学 长春碱类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
US8778931B2 (en) 2010-12-22 2014-07-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012085003A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D 2-hydroxyisoquinoline-1,3(2h,4h)-diones and related compounds useful as hiv replication inhibitors
US8980909B2 (en) 2011-01-12 2015-03-17 Crystal Biopharmaceutical Llc HDAC inhibiting derivatives of camptothecin
US9029391B2 (en) 2011-01-24 2015-05-12 Viiv Healthcare Uk Limited Isoquinoline compounds and methods for treating HIV
USRE47009E1 (en) 2011-02-01 2018-08-28 The Children's Hospital Of Philadelphia HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same
EP2670750B1 (en) 2011-02-02 2016-09-14 Fibrogen, Inc. Naphthyridine derivatives as inhibitors of hypoxia inducible factor
EP2673279A1 (en) 2011-02-07 2013-12-18 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
AU2012217903A1 (en) 2011-02-14 2013-08-15 Alkermes, Inc. Peripherially acting mu opioid antagonists
EP2675810A1 (en) 2011-02-15 2013-12-25 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2012110860A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Glenmark Pharmaceuticals S.A. TRICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
WO2012117421A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 Orchid Research Laboratories Ltd Histone deacetylase inhibitors
MX340013B (es) 2011-03-21 2016-06-22 Hoffmann La Roche Compuestos de benzoxazepina selectivos para fosfatidilinositol 3-cinasa (pi3k) p110 delta y metodos de uso.
CN102838625B (zh) 2011-06-22 2015-04-15 中国科学院上海药物研究所 四氢吡啶并噻唑类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途
EP2723338A2 (en) 2011-06-24 2014-04-30 The Trustees of Stevens Institute of Technology Selective inhibitors of histone deacetylase isoform 6 and methods thereof
WO2013006408A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
JP6047563B2 (ja) 2011-07-08 2016-12-21 ノバルティス アーゲー 新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体および疾患の治療におけるその使用
WO2013009827A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
WO2013013113A2 (en) 2011-07-20 2013-01-24 The General Hospital Corporation Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease
HUE034802T2 (en) 2011-08-30 2018-02-28 Chdi Foundation Inc Kinurenin-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical preparations and methods of use
WO2013044092A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Amgen Inc. Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US20140241990A1 (en) 2011-09-30 2014-08-28 Tufts University Methods of using adenosine a1 receptor activation for treating depression
AU2012319188B2 (en) 2011-10-03 2016-11-24 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel molecules that selectively inhibit histone deacetylase 6 relative to histone deacetylase 1
KR101871027B1 (ko) 2011-10-18 2018-06-25 에꼴 뽈리떼끄닉 뻬데랄 드 로잔느 (으뻬에프엘) 전기화학 및/또는 광전자 소자를 위한 화합물
WO2013059582A2 (en) 2011-10-20 2013-04-25 Nupotential, Inc. Small molecule inhibitors of histone deacteylases
EA025437B1 (ru) 2011-12-11 2016-12-30 Ваймет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты
ES2692771T3 (es) 2011-12-15 2018-12-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Samidorfano (ALKS 33) en combinación con buprenorfina para el tratamiento de trastornos depresivos
WO2013134467A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Selective histone deactylase 6 inhibitors
GB2503789A (en) 2012-05-15 2014-01-08 Syngenta Participations Ag Quinazoline derivatives as antifungal agents
EP2872474B1 (en) 2012-07-10 2022-01-19 Georgia State University Research Foundation, Inc. Anthraquinone analogs and methods of making and using thereof
WO2014011902A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2014011911A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2014018919A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 The Regents Of The University Of California Seriniquinones, melanoma-specific anticancer agents
US20150216171A1 (en) 2012-09-05 2015-08-06 Bayer Cropscience Ag Herbicidally active bicycloaryl carboxylic acid amides
CN104781259B (zh) 2012-09-28 2018-06-01 拜耳制药股份公司 抑制bet蛋白的5-芳基三唑并氮杂*
WO2014110442A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
CA2902080A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Merck Patent Gmbh 2-amino-3,4-dihydroquinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin d inhibitors
US9580400B2 (en) 2013-02-26 2017-02-28 Northeastern University Cannabinergic nitrate esters and related analogs
US9878986B2 (en) 2013-04-29 2018-01-30 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same
JP6353032B2 (ja) 2013-04-30 2018-07-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ジアミノピラジン化合物、前記化合物を含有する医薬、その使用、およびその調製方法
ES2862126T3 (es) 2013-10-10 2021-10-07 Acetylon Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirimidín-hidroxiamida como inhibidores de histona desacetilasa
EP3116859B1 (en) 2014-03-12 2018-08-01 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2016126725A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. 3-alkyl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors
US10183934B2 (en) 2015-02-02 2019-01-22 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
GB201505133D0 (en) * 2015-03-26 2015-05-06 Egerton Charles E And Scott Harden Simon Self-propelled water board apparatus
WO2016168598A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Forma Therapeutics, Inc. 3-spirocyclic-6-hydroxamic acid tetralins as hdac inhibitors
PL3362445T3 (pl) 2015-10-12 2023-08-07 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Związki będące pochodnymi oksadiazoloamin jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 oraz kompozycja farmaceutyczna obejmujące takie związki
WO2017218950A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007022638A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Methylgene Inc. Benzodiazepine and benzopiperazine analog inhibitors of histone deacetylase
WO2010151318A1 (en) * 2009-06-22 2010-12-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTOPHER BLACKBURN, CYNTHIA BARRETT, JANICE CHIN, KRIS GARCIA, KENNETH GIGSTAD, ALEXANDRA GOULD, JUAN GUTIERREZ, SEAN HARRISON,: "Potent Histone Deacetylase Inhibitors Derived from 4-(Aminomethyl)- N -hydroxybenzamide with High Selectivity for the HDAC6 Isoform", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 56, no. 18, 26 September 2013 (2013-09-26), pages 7201 - 7211, XP055191896, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm400385r *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201636333A (zh) 2016-10-16
JP6668362B2 (ja) 2020-03-18
TW202110813A (zh) 2021-03-16
US10112915B2 (en) 2018-10-30
TWI712591B (zh) 2020-12-11
US20210009539A1 (en) 2021-01-14
US20160222022A1 (en) 2016-08-04
EA201791747A1 (ru) 2018-01-31
US10494354B2 (en) 2019-12-03
TW201629026A (zh) 2016-08-16
AU2016215431A1 (en) 2018-01-18
IL255111A (en) 2018-02-28
PL3292116T3 (pl) 2022-02-21
CL2017001968A1 (es) 2018-04-13
MX2020003488A (es) 2022-05-24
US11891365B2 (en) 2024-02-06
EA201792673A1 (ru) 2018-04-30
US20190112279A1 (en) 2019-04-18
US10414738B2 (en) 2019-09-17
BR112017016493B1 (pt) 2023-12-12
SA517382027B1 (ar) 2021-06-15
CN107873023B (zh) 2021-07-23
IL280856B (en) 2022-09-01
US10377726B2 (en) 2019-08-13
TWI768557B (zh) 2022-06-21
MA42032A (fr) 2018-03-14
US10214500B2 (en) 2019-02-26
US20190119231A1 (en) 2019-04-25
JP2018503674A (ja) 2018-02-08
US20190119233A1 (en) 2019-04-25
AU2016215432B2 (en) 2020-07-30
WO2016126722A1 (en) 2016-08-11
US20190119227A1 (en) 2019-04-25
US20220363651A1 (en) 2022-11-17
IL279830A (en) 2021-01-31
US20160221973A1 (en) 2016-08-04
BR112017016493A2 (pt) 2018-04-10
US20190112280A1 (en) 2019-04-18
ECSP17055491A (es) 2017-11-30
WO2016126725A1 (en) 2016-08-11
AU2016215432A1 (en) 2017-08-17
TWI776156B (zh) 2022-09-01
HK1253322A1 (zh) 2019-06-14
US20190119232A1 (en) 2019-04-25
DK3292116T3 (da) 2022-01-10
US10829461B2 (en) 2020-11-10
US20190112282A1 (en) 2019-04-18
US10501424B2 (en) 2019-12-10
IL255111B (en) 2021-01-31
US20190119228A1 (en) 2019-04-25
KR20170122759A (ko) 2017-11-06
US20200048212A1 (en) 2020-02-13
US10494352B2 (en) 2019-12-03
US10428031B2 (en) 2019-10-01
US20160222028A1 (en) 2016-08-04
US20190119230A1 (en) 2019-04-25
US20200048211A1 (en) 2020-02-13
US20190062288A1 (en) 2019-02-28
SG11201708622UA (en) 2017-11-29
US20210009540A1 (en) 2021-01-14
US20190016692A1 (en) 2019-01-17
US10239845B2 (en) 2019-03-26
CN107873023A (zh) 2018-04-03
US10421731B2 (en) 2019-09-24
IL253652A0 (en) 2017-09-28
EP3292116A1 (en) 2018-03-14
US10494353B2 (en) 2019-12-03
US20200055830A1 (en) 2020-02-20
US10464909B2 (en) 2019-11-05
HUE057623T2 (hu) 2022-05-28
US10472337B2 (en) 2019-11-12
US10421732B2 (en) 2019-09-24
US10513501B2 (en) 2019-12-24
EP3292116B8 (en) 2021-11-24
US10988450B2 (en) 2021-04-27
AU2020257136A1 (en) 2020-11-19
TW201643145A (zh) 2016-12-16
US10464910B2 (en) 2019-11-05
EP4015514A1 (en) 2022-06-22
CN107801396A (zh) 2018-03-13
TWI697486B (zh) 2020-07-01
ES2770123T3 (es) 2020-06-30
WO2016126724A1 (en) 2016-08-11
EP3292116B1 (en) 2021-10-20
CA2975605C (en) 2023-12-12
PH12017501383A1 (en) 2018-01-08
EP3253747A1 (en) 2017-12-13
US10479772B2 (en) 2019-11-19
TW201636334A (zh) 2016-10-16
PT3292116T (pt) 2022-01-14
US20190112281A1 (en) 2019-04-18
US10214501B2 (en) 2019-02-26
US20190119234A1 (en) 2019-04-25
US20200002298A1 (en) 2020-01-02
US10457652B2 (en) 2019-10-29
EP3253747B1 (en) 2019-11-27
ES2903523T3 (es) 2022-04-04
US20190119235A1 (en) 2019-04-25
US11274084B2 (en) 2022-03-15
US11279681B2 (en) 2022-03-22
SG11201706146UA (en) 2017-08-30
US10442776B2 (en) 2019-10-15
AU2016215431B2 (en) 2020-07-23
MY191591A (en) 2022-06-30
US20160221972A1 (en) 2016-08-04
TW202136220A (zh) 2021-10-01
US20190119229A1 (en) 2019-04-25
IL279830B (en) 2022-08-01
US11274085B2 (en) 2022-03-15
CA2975605A1 (en) 2016-08-11
KR102633628B1 (ko) 2024-02-02
AU2020260523A1 (en) 2020-11-26
SG10202100915RA (en) 2021-02-25
IL253652B (en) 2021-03-25
US10450284B2 (en) 2019-10-22
CN107801396B (zh) 2021-10-22
US20190127339A1 (en) 2019-05-02
US10494351B2 (en) 2019-12-03
CA2990165A1 (en) 2016-08-11
US20220204461A1 (en) 2022-06-30
US10450283B2 (en) 2019-10-22
MX2017009950A (es) 2017-11-23
US10822316B2 (en) 2020-11-03
US10829462B2 (en) 2020-11-10
CN114057765A (zh) 2022-02-18
CO2017007863A2 (es) 2017-10-20
SG10202100916PA (en) 2021-02-25
IL280856A (en) 2021-04-29
US20190016693A1 (en) 2019-01-17
US20190112283A1 (en) 2019-04-18
WO2016126721A1 (en) 2016-08-11
HK1251550A1 (zh) 2019-02-01
US20210009538A1 (en) 2021-01-14
CA2990165C (en) 2023-12-12
US20190112284A1 (en) 2019-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11891365B2 (en) 3-alkyl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
KR20210014108A (ko) Parp7 억제제로서의 피리다지논
US11787803B2 (en) Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as CBP/P300 inhibitors
JP2022538019A (ja) ＨＰＫ１阻害剤としてのピロロ［２，３－ｂ］ピラジン及びその使用
JP2020529393A (ja) 複素環化合物
CN103764658A (zh) 化合物、其药物组合物及其作为用于治疗癌症的idh1突变体抑制剂的用途
CN110799190A (zh) 杂环化合物