KR20210014108A - Parp7 억제제로서의 피리다지논 - Google Patents

Parp7 억제제로서의 피리다지논 Download PDF

Info

Publication number
KR20210014108A
KR20210014108A KR1020207034323A KR20207034323A KR20210014108A KR 20210014108 A KR20210014108 A KR 20210014108A KR 1020207034323 A KR1020207034323 A KR 1020207034323A KR 20207034323 A KR20207034323 A KR 20207034323A KR 20210014108 A KR20210014108 A KR 20210014108A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
aryl
Prior art date
Application number
KR1020207034323A
Other languages
English (en)
Inventor
멜리사 마리 배스빈더
로리 비. 쉔켈
케런 칼라이 스윙어
케빈 웨인 쿤츠
Original Assignee
리본 테라퓨틱스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리본 테라퓨틱스 인코포레이티드 filed Critical 리본 테라퓨틱스 인코포레이티드
Publication of KR20210014108A publication Critical patent/KR20210014108A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 PARP7 억제제이고 암 치료에 유용한 화학식 I의 피리다지논 및 관련 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00509

Description

PARP7 억제제로서의 피리다지논
본 발명은 PARP7의 억제제이고 암 치료에 유용한 피리다지논 및 관련 화합물에 관한 것이다.
폴리(ADP-리보스) 중합 효소 (PARP)는 유전자 발현, 단백질 분해 및 다중 세포 스트레스 반응을 포함한 기본적인 세포 과정을 조절하는 17가지 효소 계열의 구성원이다 (M. S. Cohen, P. Chang, Insights into the biogenesis, function, and Regulation of ADP-ribosylation. Nat Chem Biol 14, 236-243 (2018)). 스트레스 하에서 생존하는 암세포의 능력은 근본적인 암 메커니즘이며 신규 치료법에 대한 새로운 접근 방식이다. PARP 계열의 한 구성원인 PARP1은 유전자 돌연변이에 의해, 또는 세포독성 화학 요법으로 유도된 DNA 손상에 의해 유도된 세포 스트레스와 관련하여 효과적인 암 표적인 것으로 이미 입증되었으며, 임상 승인된 약물이 세 가지, 그리고 후기 개발 단계 중인 약물이 몇 가지 있다 (A. Ohmoto, S. Yachida, Current status of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and future directions. Onco Targets Ther 10, 5195-5208 (2017)).
PARP 계열의 17개 구성원이 이들의 촉매 도메인 내의 상동성을 기반으로 인간 게놈에서 확인되었다 (S. Vyas, M. Chesarone-Cataldo, T. Todorova, Y. H. Huang, P. Chang, A systematic analysis of the PARP protein family identifies new functions critical for cell physiology. Nat Commun 4, 2240 (2013)). 그러나 이들의 촉매 활성은 3가지 다른 범주로 분류된다 (S. Vyas et al., Family-wide analysis of poly(ADP-ribose) polymerase activity. Nat Commun 5, 4426 (2014)). 대부분의 PARP 계열 구성원은 모노-ADP-리보스 단위를 이들의 기질 (monoPARP)로 전달하는 것을 촉매하는 반면, 다른 것 (PARP1, PARP2, TNKS, TNKS2)은 폴리-ADP-리보스 단위를 기질 (polyPARP)로 전달하는 것을 촉매한다. 마지막으로, PARP13은 지금까지 시험관 내 또는 생체 내에서 촉매 활성을 입증할 수 없는 유일한 PARP이다.
아릴 탄화수소 수용체 (AHR)는 전염증 반응 (proinflammatory response) 및 생체이물 대사 (xenobiotic metabolism)를 포함한 다중 세포 기능 조절에 관여하는 리간드 활성화 전사 인자이다 (S. Feng, Z. Cao, X. Wang, Role of aryl hydrocarbon receptor in cancer. Biochim Biophys Acta 1836, 197-210 (2013); 및 B. Stockinger, P. Di Meglio, M. Gialitakis, J. H. Duarte, The aryl hydrocarbon receptor: multitasking in the immune system. Annu Rev Immunol 32, 403-432 (2014)). AHR은 키누레닌과 같은 내인성 트립토판 대사 산물 (C. A. Opitz et al., An endogenous tumour-promoting ligand of the human aryl hydrocarbon receptor. Nature 478, 197-203 (2011)), 및 2,3,7,8-테트라클로로벤조-p-디옥신 (TCDD)과 같은 특정 폴리사이클릭 방향족 탄화수소 (K. W. Bock, Toward elucidation of dioxin-mediated chloracne and Ah receptor functions. Biochem Pharmacol 112, 1-5 (2016))를 포함하는 광범위한 리간드에 의해 활성화될 수 있다. AHR의 활성화는 사이토크롬 P4501A1 및 P4501B1과 같은 대사에 관여하는 유전자를 포함하는 표적 유전자 발현을 유도한다. AHR의 활성화는 또한 AHR 표적 유전자인 TCDD-유도성 폴리(ADP-리보스)중합 효소 (TIPARP, PARP7이라고도 함)를 증가시키며, 이는 특정 AHR 전사 표적의 음성 조절자 역할을 한다 (L. MacPherson et al., Aryl hydrocarbon receptor repressor and TIPARP (ARTD14) use similar, but also distinct mechanisms to repress aryl hydrocarbon receptor signaling. Int J Mol Sci 15, 7939-7957 (2014); 및 L. MacPherson et al., 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin poly(ADP-ribose) polymerase (TIPARP, ARTD14) is a mono-ADP-ribosyltransferase and repressor of aryl hydrocarbon receptor transactivation. Nucleic Acids Res 41, 1604-1621 (2013)).
PARP7은 또한 안드로겐 수용체 (E. C. Bolton et al., Cell- and gene-specific regulation of primary target genes by the androgen receptor. Genes Dev 21, 2005-2017 (2007)), 혈소판 유래 성장 인자 (J. Schmahl, C. S. Raymond, P. Soriano, PDGF signaling specificity is mediated through multiple immediate early genes. Nat Genet 39, 52-60 (2007)) 및 저산소증 유도 인자 1 (N. Hao et al., Xenobiotics and loss of cell adhesion drive distinct transcriptional outcomes by aryl hydrocarbon receptor signaling. Mol Pharmacol 82, 1082-1093 (2012))을 포함한 다른 전사 인자 및 신호 전달 경로에 의해 조절될 수 있다. PARP7 유전자는 편평 조직 암에서 자주 증폭되는 영역의 3번 염색체 (3q25)에 있다 (http://www.cbioportal.org/index.do?session_id=5ae1bcde498eb8b3d565d8b2). 게놈 차원의 연관 연구에서 3q25를 난소암에 대한 감수성 유전자좌로 확인하였으며, 이는 이 암 유형에서 PARP7의 역할을 시사한다 (E. L. Goode et al., A genome-wide association study identifies susceptibility loci for ovarian cancer at 2q31 and 8q24. Nat Genet 42, 874-879 (2010)). PARP7에는 여러 세포 기능이 있다. AHR 신호 전달의 맥락에서 PARP7은 P4501A1 및 P4501B1의 발현을 조절하는 부정적인 피드백 메커니즘으로 작용한다 (L. MacPherson et al., Aryl hydrocarbon receptor repressor and TIPARP (ARTD14) use similar, but also distinct mechanisms to repress aryl hydrocarbon receptor signaling. Int J Mol Sci 15, 7939-7957 (2014), 및 L. MacPherson et al., 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin poly(ADP-ribose) polymerase (TIPARP, ARTD14) is a mono-ADP-ribosyltransferase and repressor of aryl hydrocarbon receptor transactivation. Nucleic Acids Res 41, 1604-1621 (2013)). PARP7은 그들의 전사 활성의 조절을 유도하는 ADP-리보실레이트 간 X 수용체에 대해서도 기술되었다 (C. Bindesboll et al., TCDD-inducible poly-ADP-ribose polymerase (TIPARP/PARP7) mono-ADP-ribosylates and co-activates liver X receptors. Biochem J 473, 899-910 (2016). 바이러스 감염시 PARP7은 신드비스바이러스 (SINV)에 결합하여 바이러스 RNA 분해를 촉진할 수 있다 (T. Kozaki et al., Mitochondrial damage elicits a TCDD-inducible poly(ADP-ribose) polymerase-mediated antiviral response. Proc Natl Acad Sci U S A 114, 2681-2686 (2017)). 또한 바이러스 감염의 맥락에서 AHR-유도 PARP7은 I형 인터페론 반응 및 항-바이러스 면역의 활성화로 이어지는 병원체 관련 분자 패턴 경로의 시작 동안 활성화되는 주요 키나아제인 TBK1과 상호 작용할 수 있다 (T. Yamada et al., Constitutive aryl hydrocarbon receptor signaling constrains Type I interferon-mediated antiviral innate defense. Nat Immunol 17, 687-694 (2016)). PARP7은 ADP-리보실레이트 TBK1에 나타났으며, 이는 활성화를 막아 I형 인터페론 반응을 억제한다.
바이러스 감염으로 인한 이러한 결과에 기초하여 암세포가 I형 인터페론의 억제를 통해 숙주 면역계를 회피하는 메커니즘으로 비정상적으로 발현 및/또는 활성화된 PARP7을 사용할 수 있고, 이에 따라 T 세포 매개 항-종양 면역을 사용할 수 있다는 가설을 세울 수 있다. 실제로, 최근 T 세포 활성화를 억제하는 종양 인자를 확인하기 위한 유전자 스크린에서 PARP7이 히트로 확인되었다 (D. Pan et al., A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing. Science 359, 770-775 (2018)). 마우스 흑색종 세포주에서 PARP7 녹아웃 (knockout)은 공동 배양된 T 세포의 증식 및 활성화를 증가시키는 것으로 나타났으며 이는 PARP7 억제가 T 세포 매개 종양 사멸을 활성화하는 실행 가능한 전략일 수 있음을 시사한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물:
Figure pct00001
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이고, 여기서 구성원은 하기 정의된다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 PARP7과 접촉시키는 것을 포함하는 PARP7의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 질환 또는 장애는 PARP7의 과발현 또는 증가된 활성을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염과 같이 PARP7 활성을 억제하는 제제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시 내용은 또한 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서 본원에 기재된 화합물의 용도를 제공한다. 본 개시 내용은 또한 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다.
도 1a는 TCGA 원발성 종양 샘플에 걸친 PARP7 증폭을 보여주고; 도1b에서 PARP7 카피 수 증폭은 TCGA (The Cancer Genome Atlas) 폐 편평 종양 샘플에서 증가된 수준의 PARP7 mRNA 발현 수준에 상응한다.
도 2는 PARP7 억제제 (실시예 18B, 39, 98 및 93A의 화합물)에 의한 암 세포 성장의 억제를 보여주고, NCI-H1373 폐암 세포의 성장에서 용량 의존적 감소를 나타낸다.
도 3은 CT26 마우스 결장암 세포 및 RAW264.7 마우스 대식세포에서 STING 작용제, DMXAA (또한 바디메잔(Vadimezan) 또는 ASA404로도 알려져 있음)의 존재하에 PARP7 억제제 (실시예 18B 및 98의 화합물)에 의한 인터페론-베타 (IFN-β) 수준의 유도를 보여준다.
그림 4는 CT26 마우스 결장암 세포 및 RAW264.7 마우스 대식세포에서 PARP7 억제제에 의한 STAT1 인산화 유도를 보여준다.
도 5는 PARP7 억제제 (실시예 18B의 화합물)의 존재하에 시험관 내 CT26 세포에서의 증식을 예시한다.
도 6a는 뮤린 동계 모델 CT26에서, 그리고 PARP7 억제제 (실시예 98 및 93A의 화합물)의 존재하에서의 종양 성장을 보여준다.
도 6b는 뮤린 동계 모델 4T1에서, 그리고 PARP7 억제제 (실시예 98 및 93A의 화합물)의 존재하에서의 종양 성장을 보여준다.
도 7a는 실시예 561의 PARP7 억제제의 1일 1회 투여가 인간 NCI-H1373 폐암 이종이식편에서 종양 성장을 상당히 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 7b는 실시예 561의 PARP7 억제제의 1일 1회 또는 2회 투여가 뮤린 CT26 결장암 동계 모델에서 종양 성장을 상당히 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 8은 실시예 561 형태 A의 화합물의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 보여준다.
도 9는 실시예 561 형태 A의 화합물의 시차 주사 열량 측정 (DSC) 및 열 중량 분석 (TGA) 서모그램을 보여준다.
도 10은 실시예 561 형태 A의 화합물의 동적 증기 수착 (DVS) 등온선을 보여준다.
본 발명은 화학식 I의 화합물:
Figure pct00002
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이고, 여기서:
X는 Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3, 에틸, 사이클로프로필, SCH3 또는 이소프로필이고;
A는 (A-1), (A-2) 및 (A-3)으로부터 선택된 화학식을 갖는 기이고:
Figure pct00003
Figure pct00004
Y1, Y2, 및 Y3은 각각 독립적으로 O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)2, S(=O)NRY, S(=O)2NRY 또는 NRYC(=O)NRY로부터 선택되고, 여기서 각각의 RY는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
L은 C1-3 알킬렌, O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)NRY, 또는 NRYC(=O)NRY이고;
Z는 H, CyZ, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd이고; 여기서 Z의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬은 각각 CyZ, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
CyZ는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, C2-6 알케닐, 및C2-6 알키닐은 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
고리 D는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 각각 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12는 각각 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R1 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R3 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R7 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R9 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R5 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y2와 함께, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 R1 및 R3은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 R3 및 R5는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 R7 및 R9는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 R9 및 R11은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 R9, R10, R11, 및 R12는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 삼중 결합을 형성하고;
R13, R14, 및 R15는 각각 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 R13, R14, 및 R15의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
고리 E는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리이고;
Q1, Q2, 및 Q3은 각각 화학식 (B-1)의 기이고:
Figure pct00005
Y4, Y5, 및 Y6은 각각 O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)2, S(=O)NRY, S(=O)2NRY 또는 NRYC(=O)NRY로부터 독립적으로 선택되고;
G1은 -C(RG)(RH)- 또는 화학식 (C-1), (C-2), 또는 (C-3)의 기이고:
Figure pct00006
G2는 -C(RI)(RJ)- 또는 화학식 (C-1), (C-2), 또는 (C-3)의 기이고;
RA, RB, RC, RD, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL, RM, 및 RN은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 RA, RB, RC, RD, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL, RM, 및 RN의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 RG 및 RI는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y5와 함께, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 RC 및 RE는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 RE 및 RG는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 RI 및 RK는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 RK 및 RM은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 RK, RL, RM, 및 RN은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 삼중 결합을 형성하고;
D1 및 D2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
D3, D4, D5, D6, D7, D8, 및 D9는 각각 N 및 CRX로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 RX는 H, 할로, 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
D10은 O, S, NH 또는 CH2이고;
고리 F는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리이고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 할로, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5, Rd5, Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5, Rd5, Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Rc1 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Rc3 및 Rd3은 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Rc4 및 Rd4는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Rc5 및 Rd5는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Rc6 및 Rd6은 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
Ra7, Rb7, Rc7, 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re2, Re3, Re4, Re5, Re6 및 Re7은 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0, 1, 2, 또는 3이고;
c는 0, 1, 또는 2이고;
d는 0, 1, 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이고;
s1은 0, 1, 또는 2이고;
s2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
t1은 0 또는 1이고;
t2는 0 또는 1이고;
t3은 0 또는 1이고;
u는 0, 1, 2, 또는 3이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
여기서 상기 언급된 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 기는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로 원자를 포함하고;
여기서 상기 언급된 임의의 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리-형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, A는 화학식 A-1을 갖는 기이다.
일부 실시 양태에서, 본원에는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서:
X는 Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3, 에틸, 사이클로프로필, SCH3, 또는 이소프로필이고;
A는 화학식 (A-1)을 갖는 기이고:
Figure pct00007
Y1, Y2, 및 Y3은 각각 O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)2, S(=O)NRY, S(=O)2NRY 또는 NRYC(=O)NRY로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 RY는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
L은 C1-3 알킬렌, O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)NRY, 또는 NRYC(=O)NRY이고;
Z는 H, CyZ, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd이고; 여기서 Z의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및C1-6 할로알킬은 각각 CyZ, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
CyZ는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
고리 D는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기이고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 각각 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12는 각각 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R1 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R3 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R7 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R9 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R5 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y2와 함께, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 R1 및 R3은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 R3 및 R5는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 R7 및 R9는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 R9 및 R11은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 R9, R10, R11, 및 R12는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 삼중 결합을 형성하고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Rc1 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Rc3 및 Rd3은 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
Ra7, Rb7, Rc7, 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re2, Re3, 및 Re7은 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이고;
여기서 상기 언급된 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리-형성 헤테로 원자를 포함하고;
여기서 상기 언급된 임의의 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리-형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, A는 화학식 (A-1a)를 갖는 기이다:
Figure pct00008
일부 실시 양태에서, A는 화학식 (A-1b)를 갖는 기이다:
Figure pct00009
일부 실시 양태에서, A는 화학식 (A-1c)를 갖는 기이고:
Figure pct00010
여기서 Z1 및 Z2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 CN, Cl, 또는 CF3이다.
일부 실시 양태에서, A는 화학식 (A-1d)를 갖는 기이고:
Figure pct00011
여기서 Z1 및 Z2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 CN, Cl, 또는 CF3이다.
일부 실시 양태에서, L은 NRY 또는 O이다. 일부 실시 양태에서, L은 NH2 또는 O이다. 일부 실시 양태에서, L은 NRY이다. 일부 실시 양태에서, L은 O이다. 일부 실시 양태에서, L은 NH2이다.
일부 실시 양태에서, X는 CF3, CH3, CN, Cl 또는 Br이다.
일부 실시 양태에서, Y1은 NRY 또는 O이다. 일부 실시 양태에서, Y1은 NRY이다. 일부 실시 양태에서, Y1은 O이다. 일부 실시 양태에서, Y1은 NRY, O, 또는 S이다. 일부 실시 양태에서, Y1은 S이다.
일부 실시 양태에서, Y2는 NRY 또는 O이다. 일부 실시 양태에서, Y2는 O이다. 일부 실시 양태에서, Y2는 NRY, O, 또는 S이다. 일부 실시 양태에서, Y2는 NRY이다. 일부 실시 양태에서, Y2는 S이다.
일부 실시 양태에서, Y3은 C(=O)이다. 일부 실시 양태에서, Y3은 C(=O) 또는 S(=O)2이다. 일부 실시 양태에서, Y3은 S(=O)2이다.
일부 실시 양태에서, RY는 H 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시 양태에서, RY는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RY는 H이다.
일부 실시 양태에서, Z는 H, CyZ, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, 및 NRcC(O)Rb이고; 여기서 Z의 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬은 각각 CyZ, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, 및 NRcC(O)Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Z는 CyZ이다.
일부 실시 양태에서, CyZ는 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬으로부터 선택되고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, CyZ는 CN, CF3, 또는 Cl에 의해 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, CyZ는 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 각각은 CN, CF3, 또는 Cl에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, CyZ는 CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 또는 NRc1Rd1에 의해 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-6알킬은 CN 또는 NRc1Rd1로 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, CyZ는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 각각은 CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 또는 NRc1Rd1에 의해 임의로 치환되고, 여기서 C1-6알킬은 CN 또는 NRc1Rd1로 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, CyZ는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 티아졸릴이고, 각각은 CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 또는 NRc1Rd1에 의해 임의로 치환되고, 여기서 C1-6알킬은 CN 또는 NRc1Rd1로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, 고리 D는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기이고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, NRc2Rd2, 및 NRc2C(O)Rb2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, 고리 D는 모노사이클릭 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기이다. 일부 실시 양태에서, 고리 D는 피페라지닐이다. 일부 실시 양태에서, 고리 D는 피페라지닐, 디하이드로피리다지닐, 디아제파닐, 피롤리디닐, 또는 헥사하이드로피롤로[3,2-b]피롤-1(2H)-일이다. 일부 실시 양태에서, 고리 D는 피페라지닐, 디하이드로피리다지닐, 디아제파닐, 피롤리디닐, 또는 헥사하이드로피롤로[3,2-b]피롤-1(2H)-일이고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, NRc2Rd2, 및 NRc2C(O)Rb2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, 고리 D는 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 피페라지닐이다. 일부 실시 양태에서, 고리 D는 1 내지 8개의 중수소 원자에 의해 임의로 치환된 피페라지닐이다. 일부 실시 양태에서, 고리 D는 피페라진-1-일-2,2,3,3,5,5,6,6-d8이다.
일부 실시 양태에서, R1은 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R1은 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R1은 C1-6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R1은 ORa3로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R1은 H이다. 일부 실시 양태에서, R1은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 실시 양태에서, R1은 메톡시메틸 또는 하이드록시메틸이다. 일부 실시 양태에서, R1은 페닐, 페닐메틸, 또는 피리디닐이다. 일부 실시 양태에서, R1은 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R1은 피리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 또는 모르폴리닐메틸이다. 일부 실시 양태에서, R1은 테트라하이드로푸라닐 또는 피페리디닐이다. 일부 실시 양태에서, R1은 페닐, 피리디닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 피페리디닐이다.
일부 실시 양태에서, R2는 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R2는 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R2는 ORa3이다. 일부 실시 양태에서, R2는 H이다.
일부 실시 양태에서, R3은 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R3은 H이다. 일부 실시 양태에서, R3은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 실시 양태에서, R3은 메톡시메틸 또는 하이드록시메틸이다. 일부 실시 양태에서, R3은 페닐, 페닐메틸, 또는 피리디닐이다.
일부 실시 양태에서, R4는 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R4는 H이다.
일부 실시 양태에서, R5는 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R5는 H이다. 일부 실시 양태에서, R5는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 실시 양태에서, R5는 메톡시메틸 또는 하이드록시메틸이다. 일부 실시 양태에서, R5는 페닐, 페닐메틸, 또는 피리디닐이다.
일부 실시 양태에서, R6은 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R6는 H이다.
일부 실시 양태에서, R7은 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R7은 C1-6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R7은 메틸이다.
일부 실시 양태에서, R8은 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R8은 H이다.
일부 실시 양태에서, R9는 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R9는 H이다.
일부 실시 양태에서, R10은 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R10은 H이다.
일부 실시 양태에서, R11은 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R11은 H이다.
일부 실시 양태에서, R12는 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R12는 H이다.
일부 실시 양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 각각 H이다.
일부 실시 양태에서, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12는 각각 H이다.
일부 실시 양태에서, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 H이다.
일부 실시 양태에서, R2, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 H이다.
일부 실시 양태에서, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 H이다.
일부 실시 양태에서, R3 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R3 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시 양태에서, R3 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 테트라하이드로푸라닐 고리를 형성한다.
일부 실시 양태에서, R3 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 고리를 형성한다.
일부 실시 양태에서, R5 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y2와 함께, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시 양태에서, R5 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y2와 함께, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시 양태에서, R5 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y2와 함께, 테트라하이드로푸라닐 고리 또는 테트라하이드로피라닐 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R5 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y2와 함께, 테트라하이드로푸라닐 고리, 테트라하이드로피라닐 고리, 또는 피롤리디닐 고리를 형성한다. 일부 실시 양태에서, R5 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y2와 함께, 피롤리디닐 고리를 형성한다.
일부 실시 양태에서, Ra3은 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, Ra3은 메틸이다. 일부 실시 양태에서, Ra3은 H이다.
일부 실시 양태에서, Rc3 및 Rd3은 각각 C1-6 알킬 및 H로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시 양태에서, Rc3은 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, Rd3은 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, Rc3 및 Rd3은 각각 메틸이다. 일부 실시 양태에서, Rc3 및 Rd3은 각각 H이다.
일부 실시 양태에서, m은 1이다.
일부 실시 양태에서, n은 0이다. 일부 실시 양태에서, n은 1이다.
일부 실시 양태에서, p는 0이다. 일부 실시 양태에서, p는 1이다.
일부 실시 양태에서, q는 0이다. 일부 실시 양태에서, q는 1이다.
일부 실시 양태에서, r은 0이다.
일부 실시 양태에서, a는 0이다.
일부 실시 양태에서, 본원에는 화학식 IIa를 갖는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00012
일부 실시 양태에서, 본원에는 화학식 IIb를 갖는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00013
일부 실시 양태에서, 본원에는 화학식 IIc를 갖는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되고:
Figure pct00014
여기서 Z1 및 Z2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 CN, Cl, 또는 CF3이다.
일부 실시 양태에서, 본원에는 화학식 IId를 갖는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되고:
Figure pct00015
여기서 Z1 및 Z2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 CN, Cl, 또는 CF3이다.
일부 실시 양태에서, A는 화학식 A-2를 갖는 기이다.
일부 실시 양태에서, 본원에는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서:
X는 Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3, 사이클로프로필, SCH3, 또는 이소프로필이고;
A는 화학식 (A-2)를 갖는 기이고:
Figure pct00016
L은 C1-3 알킬렌, O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)NRY, 또는 NRYC(=O)NRY이고;
Z는 H, CyZ, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd이고; 여기서 Z의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬은 각각 CyZ, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
CyZ는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R13, R14, 및 R15는 각각 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 R13, R14, 및 R15의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
Q1, Q2, 및 Q3은 각각 화학식 (B-1)의 기이고:
Figure pct00017
Y4, Y5, 및 Y6은 각각 O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)2, S(=O)NRY, S(=O)2NRY 또는 NRYC(=O)NRY로부터 독립적으로 선택되고;
G1은 -C(RG)(RH)- 또는 화학식 (C-1), (C-2), 또는 (C-3)의 기이고:
Figure pct00018
G2는 -C(RI)(RJ)- 또는 화학식 (C-1), (C-2), 또는 (C-3)의 기이고;
RA, RB, RC, RD, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL, RM, 및 RN은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 RA, RB, RC, RD, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL, RM, 및 RN의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 RG 및 RI는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y5와 함께, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 RC 및 RE는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 RE 및 RG는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 RI 및 RK는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 RK 및 RM은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 RK, RL, RM, 및 RN은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 삼중 결합을 형성하고;
D1 및 D2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
D3, D4, D5, D6, D7, D8, 및 D9는 각각 N 및 CRX로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 RX는 H, 할로, 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
D10은 O, S, NH 또는 CH2이고;
고리 F는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리이고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 할로, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5, Rd5, Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5, Rd5, Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Rc3 및 Rd3은 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Rc4 및 Rd4는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Rc5 및 Rd5는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Rc6 및 Rd6은 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
Ra7, Rb7, Rc7, 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re3, Re4, Re5, Re6 및 Re7는 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0, 1, 2, 또는 3이고;
c는 0, 1, 또는 2이고;
d는 0, 1, 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이고;
s1은 0, 1, 또는 2이고;
s2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
상기 언급된 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리-형성 헤테로 원자를 포함하고;
여기서 상기 언급된 임의의 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리-형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, Q1은 화학식 (B-1a)의 기이다:
Figure pct00019
일부 실시 양태에서, Q1은 화학식 (B-1b)의 기이다:
Figure pct00020
일부 실시 양태에서, Q1은 화학식 (B-1c)의 기이고:
Figure pct00021
여기서 Z1 및 Z2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 CN, Cl, 또는 CF3이다.
일부 실시 양태에서, X는 CF3, CH3, CN, Cl, 또는 Br이다.
일부 실시 양태에서, 고리 F는 C1-6 알킬로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 ORa6로 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, 고리 F는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고, 각각은 메틸로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, 고리 F는 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 2,8-디아자스피로[4.5]데카닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 1,4-디아제파닐, 아제티디닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.4]옥타닐, 옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤릴, 2,7-디아자스피로[4.4]노나닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 또는 2,7-디아자스피로[3.5]노나닐이다.
일부 실시 양태에서, 고리 F는 피페라지닐이다.
일부 실시 양태에서, 고리 F는 사이클로헥실이다.
일부 실시 양태에서, 고리 F는 옥소 (=O) 기로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시 양태에서, Z는 CyZ, C1-6 알킬, 또는 C(O)Rb이고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Z는 CF3이다.
일부 실시 양태에서, CyZ는 C1-6 알킬, CN 또는 CF3에 의해 임의로 치환된, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 C6-10 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 CN으로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, CyZ는 C1-6 알킬, CN, Cl, S(O)2Rb1, 또는 CF3에 의해 임의로 치환된, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이다.
일부 실시 양태에서, CyZ는 메틸, CN, Cl, CF3, 또는 S(O)2CH3에 의해 임의로 치환된, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이다.
일부 실시 양태에서, CyZ는 시아노메틸 또는 CN으로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시 양태에서, Rb는 C1-6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, Rb는 메틸이다.
일부 실시 양태에서, Y4는 O 또는 NRY이다. 일부 실시 양태에서, Y4는 O이다. 일부 실시 양태에서, Y4는 NRY이다.
일부 실시 양태에서, Y5는 O, NRY, 또는 C(=O)NRY이다.
일부 실시 양태에서, Y6은 C(=O) 또는 C(=O)NRY이다.
일부 실시 양태에서, RY는 H 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시 양태에서, RY는 H이다. 일부 실시 양태에서, RY는 메틸이다.
일부 실시 양태에서, L은 O 또는 NRY이다.
일부 실시 양태에서, G1은 -C(RG)(RH)-이다.
일부 실시 양태에서, G2는 C-1이다. 일부 실시 양태에서, D1 및 D2는 각각 CH이고 D10은 CH2이다. 일부 실시 양태에서, D1은 CH, D2는 N이고, D10은 CH2이다. 일부 실시 양태에서, D3은 CH이고, D4는 N이고, D5는 CH이다. 일부 실시 양태에서, D10은 CH2이다.
일부 실시 양태에서, b는 0이고, c는 1이고, d는 1이다. 일부 실시 양태에서, b는 0, c는 2이고, d는 0이다. 일부 실시 양태에서, b는 0이고, c는 0이고, d는 0이다. 일부 실시 양태에서, b는 0이고, c는 1이고, d는 0이다.
일부 실시 양태에서, G2는 C-2이다. 일부 실시 양태에서, D3, D4, 및 D5는 각각 CRX이고, 여기서 각각의 RX는 H, 할로, 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시 양태에서, G2는 C-3이다. 일부 실시 양태에서, D6, D7, 및 D9는 CRX이고, D8은 N이다. 일부 실시 양태에서, D6 및 D7은 각각 N이고, D8 및 D9는 각각 CRX이다. 일부 실시 양태에서, D6, D7, D8, 및 D9는 각각 CRX이다. 일부 실시 양태에서, D6, D8, 및 D9는 각각 CRX이고, D7은 N이다. 일부 실시 양태에서, D6, D7, 및 D8은 각각 CRX이고, D9는 N이다. 일부 실시 양태에서, D6 및 D8은 각각 N이고, D7 및 D9는 각각 CRX이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 RX는 H 또는 할로이다. 일부 실시 양태에서, RX는 H 또는 F이다. 일부 실시 양태에서, RX는 H이다.
일부 실시 양태에서, G2는 -C(RI)(RJ)-이다.
일부 실시 양태에서, R13은 C1-6 알킬, ORa4, CN, 또는 NRc4Rd4이고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로 및 ORa4 및 NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R13은 메틸이다. 일부 실시 양태에서, R13은 CN이다. 일부 실시 양태에서, R13은 CF3이다. 일부 실시 양태에서, R13은 아미노이다. 일부 실시 양태에서, R13은 아미노메틸이다.
일부 실시 양태에서, RA는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RA는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RA는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RA는 H이다.
일부 실시 양태에서, RB는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RB는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RB는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RB는 H이다.
일부 실시 양태에서, RC는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RC는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RC는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RC는 H이다.
일부 실시 양태에서, RD는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RD는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RD는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RD는 H이다.
일부 실시 양태에서, RE는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RE는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RE는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RE는 H이다.
일부 실시 양태에서, RF는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RF는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RF는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RF는 H이다.
일부 실시 양태에서, RG는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RG는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RG는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RG는 H이다.
일부 실시 양태에서, RH는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RH는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RH는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RH는 H이다.
일부 실시 양태에서, RI는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RI는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RI는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RI는 H이다.
일부 실시 양태에서, RJ는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RJ는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RJ는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RJ는 H이다.
일부 실시 양태에서, RK는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RK는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RK는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RK는 H이다.
일부 실시 양태에서, RL은 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RL은 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RL은 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RL은 H이다.
일부 실시 양태에서, RM은 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RM은 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RM은 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RM은 H이다.
일부 실시 양태에서, RN은 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RN은 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RN은 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RN은 H이다.
일부 실시 양태에서, RI 및 RK는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성한다.
일부 실시 양태에서, RK 및 RM은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성한다.
일부 실시 양태에서, RK, RL, RM, 및 RN은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 삼중 결합을 형성한다.
일부 실시 양태에서, RG 및 RI는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y5와 함께, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시 양태에서, RG 및 RI는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y5와 함께, 테트라하이드로푸라닐 고리를 형성한다.
일부 실시 양태에서, Ra6은 H이다.
일부 실시 양태에서, Rb1은 C1-6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, Rb1은 메틸이다.
일부 실시 양태에서, Ra4는 H 또는 C1-6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, Ra4는 메틸이다.
일부 실시 양태에서, Rc4 및 Rd4는 각각 H이다.
일부 실시 양태에서, Rc5 및 Rd5는 각각 H이다.
일부 실시 양태에서, RY는 H이다.
일부 실시 양태에서, a는 0이다. 일부 실시 양태에서, a는 1이다.
일부 실시 양태에서, s1은 0이다. 일부 실시 양태에서, s1은 1이다. 일부 실시 양태에서, s1은 2이다.
일부 실시 양태에서, s2는 0이다. 일부 실시 양태에서, s2는 1이다. 일부 실시 양태에서, s2는 2이다.
일부 실시 양태에서, v는 0이다. 일부 실시 양태에서, v는 1이다.
일부 실시 양태에서, w는 0이다. 일부 실시 양태에서, w는 1이다.
일부 실시 양태에서, m은 0이다. 일부 실시 양태에서, m은 1이다.
일부 실시 양태에서, n은 0이다. 일부 실시 양태에서, n은 1이다.
일부 실시 양태에서, p는 0이다. 일부 실시 양태에서, p는 1이다.
일부 실시 양태에서, q에서 0이다. 일부 실시 양태에서, q는 1이다.
일부 실시 양태에서, r은 0이다. 일부 실시 양태에서, r은 1이다.
일부 실시 양태에서, 본원에는 화학식 IIIa를 갖는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00022
일부 실시 양태에서, 본원에는 화학식 IIIb를 갖는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00023
일부 실시 양태에서, A는 화학식 A-3을 갖는 기이다.
일부 실시 양태에서, 본원에는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서:
X는 Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3, 에틸, 사이클로프로필, SCH3, 또는 이소프로필이고;
A는 화학식 (A-3)을 갖는 기이고:
Figure pct00024
Y1, Y2, 및 Y3은 각각 O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)2, S(=O)NRY, S(=O)2NRY 또는 NRYC(=O)NRY로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 RY는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
L은 C1-3 알킬렌, O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)NRY, 또는 NRYC(=O)NRY이고;
Z는 H, CyZ, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd이고; 여기서 Z의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬은 각각 CyZ, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
CyZ는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R13, R14, 및 R15는 각각 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 R13, R14, 및 R15의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
고리 E는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리이고;
Q2 및 Q3은 각각 화학식 (B-1)의 기이고:
Figure pct00025
Y4, Y5, 및 Y6은 각각 O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)2, S(=O)NRY, S(=O)2NRY 또는 NRYC(=O)NRY로부터 독립적으로 선택되고;
G1은 -C(RG)(RH)- 또는 화학식 (C-1), (C-2), 또는 (C-3)의 기이고:
Figure pct00026
G2는 -C(RI)(RJ)- 또는 화학식 (C-1), (C-2), 또는 (C-3)의 기이고;
RA, RB, RC, RD, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL, RM, 및 RN은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 RA, RB, RC, RD, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL, RM, 및 RN의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 RG 및 RI는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y5와 함께, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 RC 및 RE는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 RE 및 RG는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 RI 및 RK는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 RK 및 RM은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
또는 RK, RL, RM, 및 RN은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 삼중 결합을 형성하고;
D1 및 D2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
D3, D4, D5, D6, D7, D8, 및 D9는 각각 N 및 CRX로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 RX는 H, 할로, 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
D10은 O, S, NH 또는 CH2이고;
고리 F는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리이고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 할로, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5, Rd5, Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5, Rd5, Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Rc3 및 Rd3은 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Rc4 및 Rd4는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Rc5 및 Rd5는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
또는 Rc6 및 Rd6은 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
Ra7, Rb7, Rc7, 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re3, Re4, Re5, Re6 및 Re7은 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0, 1, 2, 또는 3이고;
c는 0, 1, 또는 2이고;
d는 0, 1, 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이고;
t1은 0 또는 1이고;
t2는 0 또는 1이고;
t3은 0 또는 1이고;
u는 0, 1, 2, 또는 3이고;
v는 0 또는 1이고;
w는 0 또는 1이고;
여기서 상기 언급된 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리-형성 헤테로 원자를 포함하고;
여기서 상기 언급된 임의의 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리-형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, Q2는 화학식 B-2a를 갖는 화합물이다:
Figure pct00027
일부 실시 양태에서, Q2는 화학식 B-2a를 갖는 화합물이고:
Figure pct00028
여기서 Z1 및 Z2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 CN, Cl, 또는 CF3이다.
일부 실시 양태에서, Q3은 화학식 B-3a를 갖는 화합물이다:
Figure pct00029
일부 실시 양태에서, Q3은 화학식 B-3b를 갖는 화합물이고:
Figure pct00030
여기서 Z1 및 Z2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 CN, Cl, 또는 CF3이다.
일부 실시 양태에서, X는 Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3, 에틸, 사이클로프로필, SCH3, 또는 이소프로필이다.
일부 실시 양태에서, 고리 E는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리이다. 일부 실시 양태에서, 고리 E는 C6-10 아릴로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리이다. 일부 실시 양태에서, 고리 E는 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리이다. 일부 실시 양태에서, 고리 E는 C3-7 사이클로알킬로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리이다. 일부 실시 양태에서, 고리 E는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리이다.
일부 실시 양태에서, 고리 E는 페닐이다. 일부 실시 양태에서, 고리 E는 피리디닐이다. 일부 실시 양태에서, 고리 E는 사이클로헥실이다. 일부 실시 양태에서, 고리 E는 피리딘-4(1H)-오닐, 4-피리도닐, 또는 피페리디닐이다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R14는 H, 할로, ORa4, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 CN, ORa7, NRc4Rd4, 또는 NRc4C(O)Rb4로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R14는 할로, 메틸, 에틸, 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 CN, ORa7, NRc4Rd4, 또는 NRc4C(O)Rb4로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, 각각의 R15은 H, 할로, CN, NRc4Rd4, ORa4, C(O)Rb4, NRc4C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 CN, ORa7, NRc4Rd4, 또는 NRc4C(O)Rb4로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R15는 F 또는 Cl이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R15는 할로 및 ORa4로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R15는 할로 및 NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R15는 할로, NRc4C(O)Rb4, C(O)Rb4, 및 C(O)NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시 양태에서, R15는 CN이다. 일부 실시 양태에서, R15는 할로이다. 일부 실시 양태에서, R15는 C1-6 알킬, NRc4Rd4 또는 C(O)Rb4로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시 양태에서, R15는 ORa4, NRc4Rd4 또는 C(O)Rb4로 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐이다.
일부 실시 양태에서, Ra4는 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되고, 각각은 C1-4 알킬, ORa7, NRc7Rd7, C(O)NRc7Rd7, C(O)Rb7, C(O)ORa7 또는 NRc7C(O)Rb7로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, Ra4는 H 또는 C1-6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, Ra4는 피리디닐이다. 일부 실시 양태에서, Ra4는 페닐이다. 일부 실시 양태에서, Ra4는 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 테트라하이드로피라닐메틸, 테트라하이드로푸라닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 모르폴리닐에틸, 피페라지닐에틸, 피롤리디닐메틸이다. 일부 실시 양태에서, Ra4는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 실시 양태에서, Ra4는 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐이고, 각각은 옥소 (=O) 기, C1-4 알킬, ORa7, NRc7Rd7, C(O)NRc7Rd7, C(O)Rb7, 또는 NRc7C(O)Rb7에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Ra4는 피리미디닐이다.
일부 실시 양태에서, Rb4는 C1-6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, Rb4는 메틸이다.
일부 실시 양태에서, Rc4는 H 또는 C1-6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, Rc4는 메틸이다.
일부 실시 양태에서, Rd4는 H, C1-6 알킬, C(O)Rb7, 및 C(O)ORa7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬이다. 일부 실시 양태에서, Rd4는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, Rd4는 테트레하이드로푸라닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 피리디닐이다.
일부 실시 양태에서, Ra7은 H 또는 C1-6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, Ra7은 메틸이다.
일부 실시 양태에서, Rb7은 H 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시 양태에서, Rc7은 H 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시 양태에서, Rd7은 H 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시 양태에서, Rb7은 H 또는 메틸이다.
일부 실시 양태에서, Rc7은 H 또는 메틸이다.
일부 실시 양태에서, Rd7은 H 또는 메틸이다.
일부 실시 양태에서, Y4는 O이다.
일부 실시 양태에서, Y5는 O, NRY, C(=O), 또는 C(=O)NRY이다.
일부 실시 양태에서, G1은 -C(RG)(RH)-이다. 일부 실시 양태에서, G1은 C-2이다.
일부 실시 양태에서, D3, D4, 및 D5는 각각 CRX이고, 여기서 각각의 RX는 H, 할로, 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시 양태에서, RX는 H이다.
일부 실시 양태에서, G2는 -C(RI)(RJ)-이다. 일부 실시 양태에서, G2는 C-3이다.
일부 실시 양태에서, D6, D7, 및 D9는 각각 CRX이고, D8은 N이다. 일부 실시 양태에서, D6 및 D7은 각각 N이고, D8 및 D9은 각각 CRX이다. 일부 실시 양태에서, D6, D7, D8, 및 D9는 각각 CRX이다. 일부 실시 양태에서, D6, D8, 및 D9는 각각 CRX이고, D7은 N이다. 일부 실시 양태에서, D6, D7, 및 D8은 각각 CRX이고, D9는 N이다. 일부 실시 양태에서, D6 및 D8은 각각 N이고, D7 및 D9은 각각 CRX이다. 일부 실시 양태에서, D6 및 D9는 각각 N이고, D7 및 D8은 각각 CRX이다.
일부 실시 양태에서, G2는 C-1이다.
일부 실시 양태에서, D1 및 D2는 각각 N이고, D10은 CH2이다.
일부 실시 양태에서, b는 0이고, c는 1이고, d는 1이다.
일부 실시 양태에서, 고리 F는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C3-7 사이클로알킬이고, 각각은 C1-6 알킬로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 ORa6로 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, 고리 F는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고, 각각은 메틸로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, 고리 F는 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 2,8-디아자스피로[4.5]데카닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 1,4-디아제파닐, 아제티디닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.4]옥타닐, 옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤릴, 2,7-디아자스피로[4.4]노나닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 2,7-디아자스피로[3.5]노나닐, 또는 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진이다.
일부 실시 양태에서, 고리 F는 피페라지닐이다. 일부 실시 양태에서, 고리 F는 사이클로헥실이다. 일부 실시 양태에서, 고리 F는 옥소 (=O) 기로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시 양태에서, Z는 CyZ, CN, C1-6 알킬, 또는 C(O)Rb이고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Z는 CF3, CH3, 또는 CN이다. 일부 실시 양태에서, Z는 H이다.
일부 실시 양태에서, Rb는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, Rb는 메틸이다.
일부 실시 양태에서, CyZ는 5 내지 10원 헤테로아릴 및 C6-10 아릴로부터 선택되고, 각각은 C1-6 알킬, 할로, CN 또는 CF3에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 CN으로 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, CyZ는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 각각은 C1-6 알킬, CN, Cl, F, S(O)2Rb1, 또는 CF3에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, CyZ는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐이고, 각각은 메틸, CN, Cl, F, CF3, 또는 S(O)2CH3에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시 양태에서, CyZ는 시아노메틸 또는 CN으로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시 양태에서, Rb1은 C1-6 알킬이다. 일부 실시 양태에서, Rb1은 메틸이다.
일부 실시 양태에서, RA는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RA는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RA는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RA는 H이다.
일부 실시 양태에서, RB는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RB는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RB는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RB는 H이다.
일부 실시 양태에서, RC는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RC는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RC는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RC는 H이다.
일부 실시 양태에서, RD는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RD는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RD는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RD는 H이다.
일부 실시 양태에서, RE는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RE는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RE는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RE는 H이다.
일부 실시 양태에서, RF는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RF는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RF는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RF는 H이다.
일부 실시 양태에서, RG는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RG는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RG는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RG는 H이다.
일부 실시 양태에서, RH는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RH는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RH는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RH는 H이다.
일부 실시 양태에서, RI는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RI는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RI는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RI는 H이다.
일부 실시 양태에서, RJ는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RJ는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RJ는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RJ는 H이다.
일부 실시 양태에서, RK는 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RK는 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RK는 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RK는 H이다.
일부 실시 양태에서, RL은 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RL은 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RL은 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RL은 H이다.
일부 실시 양태에서, RM은 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RM은 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RM은 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RM은 H이다.
일부 실시 양태에서, RN은 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, RN은 C1-6 알킬 또는 H이다. 일부 실시 양태에서, RN은 메틸이다. 일부 실시 양태에서, RN은 H이다.
일부 실시 양태에서, RK 및 RM은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성한다.
일부 실시 양태에서, RI 및 RK는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성한다.
일부 실시 양태에서, 각각의 RX는 H 또는 할로이다. 일부 실시 양태에서, RX는 H이다. 일부 실시 양태에서, RX는 F이다.
일부 실시 양태에서, Y6는 C(=O), NRY, 또는 C(=O)NRY이다.
일부 실시 양태에서, RY는 H 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시 양태에서, RY는 H이다. 일부 실시 양태에서, RY는 메틸이다.
일부 실시 양태에서, t1은 0이다. 일부 실시 양태에서, t1은 1이다.
일부 실시 양태에서, t2는 0이다. 일부 실시 양태에서, t2는 1이다.
일부 실시 양태에서, t3은 0이다. 일부 실시 양태에서, t3은 1이다.
일부 실시 양태에서, u는 0이다. 일부 실시 양태에서, u는 1이다. 일부 실시 양태에서, u는 2이다.
일부 실시 양태에서, a는 0이다.
일부 실시 양태에서, v는 0이다. 일부 실시 양태에서, v는 1이다.
일부 실시 양태에서, w는 0이다.
일부 실시 양태에서, w는 1이다.
일부 실시 양태에서, m은 0이다. 일부 실시 양태에서, m은 1이다.
일부 실시 양태에서, n은 0이다. 일부 실시 양태에서, n은 1이다.
일부 실시 양태에서, p는 0이다. 일부 실시 양태에서, p는 1이다.
일부 실시 양태에서, q는 0이다. 일부 실시 양태에서, q는 1이다.
일부 실시 양태에서, r은 1이다.
다른 실시 양태에서, 본원에는 화학식 IVa를 갖는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00031
다른 실시 양태에서, 본원에는 화학식 IVb를, 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00032
다른 실시 양태에서, 본원에는 화학식 IVc를 갖는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00033
다른 실시 양태에서, 본원에는 화학식 IVd를 갖는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00034
다른 실시 양태에서, 본원에서는 화학식 IVe를 갖는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00035
결정질 5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
일부 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온이다 (실시예 561 참조). 실시예 561의 화합물, 5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온은 다음으로도 지칭될 수 있다:
(S)-5-((1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온; 또는
(S)-5-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온.
일부 실시 양태에서, 5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온은 결정질이고 아래에 기술된 형태 A의 특성을 갖는다. 형태 A를 포함하여 5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성 및 특성화는 예를 들어 실시예 561에 기재되어 있다.
일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 5.8, 약 10.8, 약 11.9, 및 약 17.2도 2- 세타(theta)로부터 선택된 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 5.8, 약 10.8, 약 11.9, 및 약 17.2도 2-세타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 5.8, 약 10.8, 약 11.9, 및 약 17.2도 2-세타로부터 선택된 적어도 2개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 5.8도 2-세타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 10.8도 2-세타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 11.9도 2-세타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 17.2도 2-세타에서 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 5.8, 약 10.8, 약 11.9, 약 13.3, 약 13.5, 약 15.5, 및 약 17.2도 2-세타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 5.8, 약 10.8, 약 11.2, 약 11.9, 약 12.3, 약 13.3, 약 13.5, 약 15.5, 약 17.2, 약 17.7, 약 18.0, 약 18.4, 약 19.5, 약 21.0 및 약 21.6도 2-세타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 5.8, 약 10.8, 약 11.9, 약 13.3, 약 13.5, 약 15.5, 및 약 17.2도 2-세타로부터 선택된 적어도 2개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 5.8, 약 10.8, 약 11.2, 약 11.9, 약 12.3, 약 13.3, 약 13.5, 약 15.5, 약 17.2, 약 17.7, 약 18.0, 약 18.4, 약 19.5, 약 21.0 및 약 21.6도 2-세타로부터 선택된 적어도 2개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 5.8, 약 10.8, 약 11.9, 약 13.3, 약 13.5, 약 15.5 및 약 17.2도 2-세타로부터 선택된 적어도 3개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 5.8, 약 10.8, 약 11.2, 약 11.9, 약 12.3, 약 13.3, 약 13.5, 약 15.5, 약 17.2, 약 17.7, 약 18.0, 약 18.4, 약 19.5, 약 21.0 및 약 21.6도 2-세타로부터 선택된 적어도 3개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 5.8, 약 10.8, 약 11.9, 약 13.3, 약 13.5, 약 15.5 및 약 17.2도 2-세타로부터 선택된 적어도 4개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 5.8, 약 10.8, 약 11.2, 약 11.9, 약 12.3, 약 13.3, 약 13.5, 약 15.5, 약 17.2, 약 17.7, 약 18.0, 약 18.4, 약 19.5, 약 21.0 및 약 21.6도 2-세타로부터 선택된 적어도 4개의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시 양태에서, 형태 A는 실질적으로 도 8에 나타난 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 174℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 150℃로 가열될 때 약 0.5%의 중량 손실을 나타낸다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.
일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 5.8, 약 10.8, 약 11.9, 및 약 17.2도 2-세타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 가지며; 약 174℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 5.8, 약 10.8, 약 11.9, 및 약 17.2도 2-세타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 가지며; 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 5.8, 약 10.8, 약 11.9 및 약 17.2도 2-세타로부터 선택된 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 가지며; 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.
일부 실시 양태에서, 형태 A는 적어도 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 결정 순도로 단리될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 99%를 초과하는 결정 순도로 단리될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 약 99.9%를 초과하는 결정 순도로 단리될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 실질적으로 다른 결정질 형태가 없다. 일부 실시 양태에서, 형태 A는 실질적으로 무정형 형태가 없다.
일부 실시 양태에서, 화합물 및 S1을 포함하는 용액으로부터 5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온를 침전시킴으로써 제조된 형태 A를 제공하고, 여기서 S1은 용매이다. 일부 실시 양태에서, S1은 유기 용매이다. 일부 실시 양태에서, S1은 다음 용매 중 하나로부터 선택된다: 에틸 알코올, 메틸 이소부틸 케톤, 이소프로필 아세테이트, 메티 t-부틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 아세톤, 디클로로메탄, 및 물. 일부 실시 양태에서, S1은 유기 용매의 혼합물이다. 일부 실시 양태에서, S1은 아세토니트릴과 헵탄의 혼합물이다. 일부 실시 양태에서, S1은 이소프로필 알코올과 에틸 아세테이트의 혼합물이다. 일부 실시 양태에서, S1은 클로로포름과 에틸 아세테이트의 혼합물이다. 일부 실시 양태에서, S1은 1,4-디옥산과 메탄올의 혼합물이다. 일부 실시 양태에서, S1은 NMP와 톨루엔의 혼합물이다. 일부 실시 양태에서, S1은 석유 에테르와 헥산의 혼합물이다. 일부 실시 양태에서, 침전은 용액의 농축, 용매의 증발, 용액의 온도 하강, 반-용매의 첨가, 또는 이들의 조합에 의해 수행된다.
명확성을 위해 별도의 실시 양태의 맥락으로 설명된 본 발명의 특정 특징이 단일 실시 양태에서의 조합으로 제공될 수도 있다는 것이 또한 이해된다. 반대로, 간결함을 위해 단일 실시 양태의 맥락으로 설명된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로도 제공될 수 있다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 그룹 또는 범위로 개시된다. 본 발명은 구체적으로 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개별 하위 조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
본 명세서의 다양한 곳에서 다양한 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬 고리가 기재되어 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이들 고리는 원자가에 의해 허용되는 한 임의의 고리 구성원에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 예를 들어, 용어 "피리디닐", "피리딜" 또는 "피리딘 고리"는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일 고리를 지칭할 수 있다.
"n"이 정수인, 용어 "n-원"은 일반적으로 고리 형성 원자의 수가 "n"인 모이어티에서 고리 형성 원자의 수를 설명한다. 예를 들어, 피페리디닐은 6원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 피라졸릴은 5원 헤테로아릴 고리의 예이고, 피리딜은 6원 헤테로아릴 고리의 예이며, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10원 사이클로알킬 기의 예이다.
변수가 두 번 이상 나타나는 본 발명의 화합물의 경우, 각 변수는 변수를 정의하는 기로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물에 동시에 존재하는 2개의 R기를 갖는 구조가 기술된 경우, 2개의 R기는 R에 대해 정의된 기로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 "임의로 치환된"이라는 문구는 비치환 또는 치환을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 수소 원자가 비-수소기로 대체됨을 의미한다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한된다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 사용되는, i 및 j가 정수인, 용어 "Ci-j"는 화학기와 조합하여 사용되며, i-j가 범위를 정의하는 화학기의 탄소 원자 수의 범위를 지정한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 직쇄 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소기를 의미한다. 일부 실시 양태에서, 알킬기는 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, n-헵틸 등과 같은 화학기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시 양태에서, 알킬 기는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
본원에 사용된 "알케닐"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐기의 예는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "알키닐"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되며, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시 양태에서, 알키닐 모이어티는 2 내지 6 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 할로는 F 또는 Cl이다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자 치환기의 최대 원자가를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 일부 실시 양태에서, 알킬기는 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 할로 알킬 기의 예는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 화학식 -O-알킬의 기를 지칭한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 알킬 기는 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 "할로알콕시"는 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 화학식 -O-(할로알킬)의 기를 의미한다. 일부 실시 양태에서, 알킬기는 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알콕시기의 예는 -OCF3이다.
본원에 사용된 "아미노"는 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되며, NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 화학식 -NH(알킬)의 기를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 알킬아미노기는 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬아미노기의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 (예를 들어, n-프로필아미노 및 이소프로필아미노) 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "디알킬아미노"는 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 화학식 -N(알킬)2의 기를 지칭한다. 디알킬아미노기의 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 (예를 들어, 디(n-프로필)아미노 및 디(이소프로필)아미노) 등을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 고리화 알킬 및 알케닐 기를 포함하는 비방향족 사이클릭 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬 기는 모노-또는 폴리사이클릭 (예를 들어, 2, 3, 또는 4개의 융합, 가교, 또는 스피로 고리를 가짐) 고리 시스템을 포함할 수 있다. 또한 사이클로알킬의 정의에는 사이클로알킬 고리에 융합된 (즉, 공통된 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리 (예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 고리)를 갖는 모이어티, 예를 들어 사이클로펜탄, 사이클로헥센, 사이클로헥산 등의 벤조 유도체, 또는 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산의 피리도 유도체를 포함한다. 사이클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 기는 또한 사이클로알킬리덴을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 브릿지헤드 사이클로알킬 기 (예를 들어, 아드만탄-1-일과 같이, 적어도 하나의 브릿지헤드 탄소를 함유하는 비방향족 사이클릭 탄화수소 모이어티) 및 스피로사이클로알킬 기 (예를 들어, 스피로[2.5]옥탄 등과 같이, 단일 탄소 원자에 융합된 적어도 2개의 고리를 함유하는 비방향족 탄화수소 모이어티)를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 구성원, 또는 3 내지 7개의 고리 구성원을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다. 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 모노사이클릭이다. 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬 기이다. 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 옥타하이드로나프탈레닐, 인다닐 등을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 화학식 사이클로알킬-알킬-의 기를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 알킬 부분은 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 1개의 탄소 원자(들)를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 부분은 3 내지 10개의 고리 구성원 또는 3 내지 7개의 고리 구성원을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 기는 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다. 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 부분은 모노사이클릭이다. 일부 실시 양태에서, 사이클로알킬 부분은 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬 기이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 이는 질소, 황, 산소 및 인으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자 고리 구성원을 갖는 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 알케닐렌 또는 알키닐렌 기를 임의로 함유할 수 있는 비방향족 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 기는 모노- 또는 폴리사이클릭 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합, 가교 또는 스피로 고리를 가짐) 고리 시스템을 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 기이다. 또한 헤테로사이클로알킬의 정의에는 비방향족 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 (즉, 공통된 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리 (예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 고리)를 갖는 모이어티, 예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 또한 브릿지헤드 헤테로사이클로알킬 기 (예를 들어, 아자아드만탄-1-일 등과 같이, 적어도 하나의 브릿지헤드 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 모이어티) 및 스피로헤테로사이클로알킬 기 (예를 들어, [1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-N-일] 등과 같이, 단일 원자에 융합된 적어도 2개의 고리를 함유하는 헤테로사이클로알킬 모이어티)를 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 형성 원자, 4 내지 10개의 고리 형성 원자, 또는 약 3 내지 8개의 고리 형성 원자를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 2 내지 20개의 탄소 원자, 2 내지 15개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 또는 약 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 헤테로 사이클로알킬 기는 1 내지 5개의 헤테로 원자, 1 내지 4개의 헤테로 원자, 1 내지 3개의 헤테로 원자, 또는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는다. 헤테로 사이클로알킬 기의 고리(들)에서 탄소 원자 또는 헤테로 원자가 산화되어 카르보닐, N-옥사이드 또는 설포닐 기 (또는 다른 산화된 결합)를 형성할 수 있거나 질소 원자가 4차화될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 C2-7 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 기이다. 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 모르폴린 고리, 피롤리딘 고리, 피페라진 고리, 피페리딘 고리, 테트라하이드로피란 고리, 테트라하이로피리딘, 아제티딘 고리, 또는 테트라하이드로푸란 고리이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 화학식 헤테로사이클로알킬-알킬-의 기를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 알킬 부분은 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 1개의 탄소 원자(들)를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 3 내지 10개의 고리 구성원, 4 내지 10개의 고리 구성원, 또는 3 내지 7개의 고리 구성원을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다. 일부 실시 양태에서, 헤테로 사이클로알킬 부분은 모노사이클릭이다. 일부 실시 양태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 C2-7 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 기이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 페닐, 1-나프틸, 2- 나프틸 등과 같으나 이에 제한되지 않는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예를 들어, 융합 고리 시스템) 방향족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 아릴 기는 6 내지 10개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 아릴 기는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 기이다. 일부 실시 양태에서, 아릴 기는 페닐 또는 나프틸이다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 화학식 아릴-알킬-의 기를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 알킬 부분은 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 1개의 탄소 원자(들)를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 실시 양태에서, 아릴 부분은 페닐이다. 일부 실시 양태에서, 아릴 기는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 기이다. 일부 실시 양태에서, 아릴알킬 기는 벤질이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예를 들어, 융합된 고리 시스템) 방향족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 헤테로아릴 기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 기이다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 피롤릴, 아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이속사졸릴, 이미다조[1,2-b]티아졸릴 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 기의 고리(들)에 있는 탄소 원자 또는 헤테로 원자가 산화되어 카르보닐, N-옥사이드 또는 설포닐 기 (또는 다른 산화된 결합)를 형성할 수 있거나 질소 원자가 4차화될 수 있지만, 단 고리의 방향족 성질은 보존된다. 일부 실시 양태에서, 헤테로아릴 기는 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자, 또는 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 헤테로아릴 기는 3 내지 14, 4 내지 12, 4 내지 8, 9 내지 10, 또는 5 내지 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 일부 실시 양태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 4, 1 내지 3, 또는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 화학식 헤테로아릴-알킬-의 기를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 알킬 부분은 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 1개의 탄소 원자(들)를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 실시 양태에서, 헤테로아릴 부분은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 기이다. 일부 실시 양태에서, 헤테로아릴 부분은 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다 (예를 들어, 하나 이상의 입체 중심을 가짐). 달리 명시되지 않는 한, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체와 같은 모든 입체 이성질체가 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 불활성인 출발 물질로부터 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은 라세미 혼합물의 분해 또는 입체 선택적 합성과 같이 당 업계에 공지되어 있다. 올레핀의 기하 이성질체, C=N 이중 결합 등이 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체는 이성질체의 혼합물 또는 단리된 이성질체 형태로 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변 이성질체 형태를 포함한다. 호변 이성질체 형태는 양성자의 수반되는 이동과 함께 단일 결합을 인접한 이중 결합과 교환하여 생성된다. 호변 이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 프로토트로픽 (prototropic) 호변 이성질체를 포함한다. 프로토트로픽 호변 이성질체의 예에는 케톤-에놀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 에나민-이민 쌍, 및 양성자가 헤테로사이클릭 시스템의 두 개 이상의 위치를 차지할 수 있는 고리형 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변 이성질체 형태는 평형을 이루거나 적절한 치환에 의해 입체적으로 하나의 형태로 고정될 수 있다. 호변 이성질체 형태의 예, 피리다진-3(2H)-온 및 피리다진-3-올이 아래에 도시되어 있다.
Figure pct00036
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위 원소를 포함한다. 동위 원소는 원자 번호는 같지만 질량 번호는 다른 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위 원소에는 삼중수소와 중수소가 포함된다. 일부 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 달리 명시되지 않는 한, 도시된 구조의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 및 동위 원소를 포함하는 것을 의미한다.
모든 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 물 및 용매와 같은 다른 물질과 함께 (예를 들어, 수화물 및 용매화물 형태) 발견되거나 단리될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된 것을 의미한다. 부분적인 분리는 예를 들어 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50 중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량%, 또는 적어도 약 99중량%의 본 발명의 화합물, 또는 이의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리하는 방법은 당 업계에서 일상적이다.
본원에 사용된 용어 "결정질" 또는 "결정질 형태"는 단일 성분 또는 다중 성분 결정질 형태, 예를 들어 용매화물, 수화물, 클래트레이트 (clathrates), 및 공-결정을 포함하나 이에 제한되지 않는 화합물의 결정질 고체 형태를 지칭한다. 본원에 사용된 "결정질 형태"는 결정질 물질의 특정 격자 구성을 지칭하는 것을 의미한다. 동일한 물질의 다른 결정질 형태는 일반적으로 각 결정질 형태의 특징인 서로 다른 물리적 특성에 기인하는 서로 다른 결정 격자 (예를 들어, 단위 셀)를 가지고 있다. 경우에 따라 다른 격자 구성은 물 또는 용매 함량이 다르다. 다른 결정 격자는 X-선 분말 회절 (XRPD)과 같은 고체 상태 특성화 방법으로 식별할 수 있다. 시차 주사 열량계 (DSC), 열 중량 분석 (TGA), 동적 증기 수착 (DVS), 고체 상태 NMR 등과 같은 기타 특성화 방법은 결정질 형태를 식별하는 데 도움이 될 뿐만 아니라 안정성 및 용매/물 함량을 결정하는 데 도움이 된다.
물질의 결정질 형태는 용매화 (예를 들어, 수화) 및 비-용매화 (예를 들어, 무수) 형태를 모두 포함한다. 수화된 형태는 결정 격자에 물을 포함하는 결정질 형태이다. 수화된 형태는 화학양론적 수화물일 수 있으며, 여기서 물은 반수화물, 일수화물, 이수화물 등과 같이 특정 물/분자 비율로 격자에 존재한다. 수화된 형태는 비-화학양론적일 수도 있으며, 여기서 물 함량은 가변적이고 습도와 같은 외부 조건에 따라 달라진다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 결정질"은 본 발명의 샘플 또는 본 발명의 염 (또는 이의 수화물 또는 용매화물)의 제제의 중량의 대부분이 결정질이고 샘플의 나머지가 동일한 화합물의 비결정질 형태 (예를 들어, 무정형 형태)임을 의미한다. 일부 실시 양태에서, 실질적인 결정질 샘플은 적어도 약 95%의 결정도 (예를 들어, 동일한 화합물의 비결정질 형태 약 5%), 바람직하게는 적어도 약 96%의 결정도 (예를 들어, 동일한 화합물의 비결정질 형태 약 4%), 보다 바람직하게는 적어도 약 97%의 결정도 (예를 들어, 동일한 화합물의 비결정질 형태 약 3%), 더욱더 바람직하게는 적어도 약 98%의 결정도 (예를 들어, 동일한 화합물의 비결정질 형태 약 2%), 더욱더 바람직하게는 적어도 약 99%의 결정도 (예를 들어, 동일한 화합물의 비결정질 형태 약 1%), 가장 바람직하게는 약 100% 결정도 (예를 들어, 동일한 화합물의 비결정질 형태 약 0%)를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 용어 "완전 결정질"은 적어도 약 99% 또는 약 100% 결정도를 의미한다.
결정질 형태는 가장 일반적으로 XRPD에 의해 특징된다. 반사 (피크)의 XRPD 패턴은 일반적으로 특정 결정질 형태의 지문으로 간주된다. XRPD 피크의 상대적인 강도는 특히 샘플 준비 기술, 결정 크기 분포, 필터, 샘플 장착 절차 및 사용된 특정 기기에 따라 크게 달라질 수 있다는 것은 잘 알려져 있다. 경우에 따라 기기 유형 또는 설정 (예를 들어, Ni 필터 사용 여부)에 따라 새로운 피크가 관찰되거나 기존 피크가 사라질 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "피크"는 최대 피크 높이/강도의 적어도 약 4%의 상대 높이/강도를 갖는 반사를 지칭한다. 또한 기기 변동 및 기타 요인이 2-세타 값에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 본 명세서에 보고된 것과 같은 피크 할당은 +/- 약 0.2° (2-세타)만큼 변할 수 있으며, 본 명세서에서 XRPD의 맥락에서 사용되는 용어 "실질적으로"는 상기 언급된 변화를 포함하는 것을 의미한다.
같은 방식으로, DSC, TGA 또는 기타 열 실험과 관련된 온도 판독값은 기기, 특정 설정, 샘플 준비 등에 따라 약 ±3℃ 달라질 수 있다. 예를 들어 DSC에서, 관찰되는 온도가 온도 변화 속도와 샘플 준비 기술 및 사용된 특정 기기에 따라 달라지는 것으로 알려져 있다. 따라서, DSC 서모그램과 관련하여 본원에 보고된 값은 위에 제시한 바와 같이 ±3℃까지 달라질 수 있다. 따라서, "실질적으로" 임의의 도면에 표시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 본 명세서에 보고된 결정질은 이러한 변화를 수용하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약"은 특정 고체 형태를 설명하기 위해 제공되는 수치 또는 값 범위와 관련하여 사용될 때 (예를 들어, 용융, 탈수 또는 유리 전이를 기술하는 것과 같은 특정 온도 또는 온도 범위; 온도 또는 습도의 함수로서의 질량 변화와 같은 질량 변화; 예를 들어 질량 또는 백분율에 있어서 용매 또는 물 함량; 또는 예를 들어, 13C NMR, DSC, TGA 및 XRPD에 의한 분석에서와 같은 피크 위치), 값 또는 값의 범위는 특정 고체 형태를 여전히 기술하면서 당업자에게 합리적이라고 간주되는 정도로 편차가 있을 수 있음을 나타낸다.
"약제학적으로 허용 가능한"이라는 어구는 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제 또는 합병증을 갖지 않고 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본원에 사용된 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 기존 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환함으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 비-독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물에서 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
합성
그의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고 수많은 가능한 합성 경로 중 임의의 것에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 동결 온도에서 용매의 끓는 온도에 이르는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 숙련된 기술자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성, 그리고 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)에서 찾을 수 있다.
반응은 당 업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 핵 자기 공명 분광법 (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광 광도법 (예를 들어, UV-가시 광선), 또는 질량 분광법과 같은 분광 수단, 또는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
본원에서 사용된 "주변 온도", "실온" 및 "RT"라는 표현은 당 업계에서 이해되며, 예를 들어 반응 온도, 즉 반응이 수행되는 실내 온도, 예를 들어 약 20℃에서 약 30℃의 온도와 같은 온도를 일반적으로 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 문헌에 공지된 수많은 제조 경로에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 방법은 하기 반응식에 제공된다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
반응식 1에 도시된 공정에서, 화학식 (1-1)의, 적절하게 치환된 할로겐 함유 화합물 (즉, Xa = Cl 또는 Br)은 수소화나트륨 (NaH) 존재하에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 ("SEM-Cl")로 처리함으로써 화학식 (1-2)의 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 에테르 ("SEM") 화합물로 보호된다.
반응식 1
Figure pct00037
화학식 (1-2)의 화합물은 다양한 친핵체와 반응하여 반응식 2 내지 4에 나타낸 바와 같이 SEM 보호기의 탈보호 후에 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 2에 도시된 공정에서, 화학식 (1-2)의 화합물 (여기서 Ya는 O, NRY 또는 S임)을 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 Cs2CO3)의 존재하에 화학식 (1-3)을 갖는 화합물과 반응하여 화학식 (1-4)의 화합물을 제공한다. 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산 또는 염산)으로 탈보호하여 화학식 (IA)의 화합물을 제공한다.
반응식 2
Figure pct00038
반응식 3에 도시된 공정에서, 화학식 (1-2)의 화합물은 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 Cs2CO3)의 존재하에 화학식 (1-5)를 갖는 화합물과 반응하여 화학식 (1-6)의 화합물을 제공한다. 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산 또는 염산)으로 탈보호하여 화학식 (IB)의 화합물을 제공한다.
반응식 3
Figure pct00039
반응식 4에 도시된 공정에서, 화학식 (1-2)의 화합물은 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 Cs2CO3)의 존재하에 화학식 (1-7)을 갖는 화합물과 반응하여 화학식 (1-8)의 화합물을 제공한다. 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산 또는 염산)으로 탈보호하여 화학식 (IC)의 화합물을 제공한다.
반응식 4
Figure pct00040
사용 방법
본 발명의 화합물은 PARP7의 활성을 억제할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 억제량을 세포, 개체 또는 환자에게 투여함으로써 효소의 억제를 필요로 하는 세포, 또는 개체 또는 환자에서 PARP7의 활성을 억제하는데 사용될 수 있다.
PARP7 억제제로서, 본 발명의 화합물은 PARP7의 비정상적인 발현 또는 활성과 관련된 다양한 질환의 치료에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 암 치료에 유용하다. 일부 실시 양태에서, 본 발명에 따라 치료 가능한 암은 유방, 중추 신경계, 자궁내막, 신장, 대장, 폐, 식도, 난소, 췌장, 전립선, 위, 두경부 (상부 호기소화), 요로, 결장, 및 기타를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명에 따라 치료 가능한 암은 백혈병 및 림프종과 같은 조혈 악성 종양을 포함한다. 림프종의 예로는 호지킨 또는 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, B-세포 림프종 (예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)), 만성 림프구성 림프종 (CLL), T-세포 림프종, 털세포 림프종 및 버켓 림프종이 있다. 백혈병의 예로는 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 및 만성 골수성 백혈병 (CML)이 있다.
본 발명의 화합물의 투여에 의해 치료 가능한 다른 암은 간암 (예를 들어, 간세포 암종), 방광암, 골암, 신경아교종, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 자궁내막암, 상피암, 식도암, 유잉 육종, 췌장암, 담낭암, 위암, 위장 종양, 두경부암 (상부 호기소화암), 장암, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 간암 (예를 들어, 간세포 암종), 폐암, 전립선암, 직장암, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 및 자궁암을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명의 화합물의 투여에 의해 치료 가능한 암은 다발성 골수종, DLBCL, 간세포 암종, 방광암, 식도암, 두경부암 (상부 호기소화암), 신장암, 전립선암, 직장암, 위암, 갑상선암, 자궁암, 및 유방암이다.
본 발명의 PARP7 억제제는 또한 특히 질환이 PARP7의 과발현 또는 증가된 활성을 특징으로 하는 질환 영역, 예컨대 심장학, 바이러스학, 신경변성, 염증 및 통증에 있어서 PARP7 관련 장애에 치료적 유용성을 가질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "세포"는 시험관 내, 생체 외 또는 생체 내인 세포를 지칭하는 것으로 의도된다. 일부 실시 양태에서, 생체 외 세포는 포유 동물과 같은 유기체로부터 절제된 조직 샘플의 일부일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 시험관 내 세포는 세포 배양의 세포일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 생체 내 세포는 포유 동물과 같은 유기체 내에 살아있는 세포이다.
본원에 사용된 용어 "접촉"은 시험관 내 시스템 또는 생체 내 시스템에서 나타낸 모이어티를 모으는 것을 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 PARP7을 "접촉"시키거나 세포를 "접촉"시키는 것은 PARP7을 갖는 개체 또는 환자, 예컨대 인간에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것뿐만 아니라, 예를 들어, PARP7을 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 본 발명의 화합물을 도입하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "개체" 또는 "환자"는 상호교환적으로 사용되며 포유 동물, 특히 인간을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "치료적 유효량"이라는 문구는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상 의료인이 찾고 있는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 1) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환을 억제하는 것 (즉, 병리 및/또는 증상의 추가 발달을 저지함), 또는 2) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체의 질환을 개선하는 것 (즉, 병리 및/또는 증상의 반전)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 질환에 걸리기 쉬운 개체일 수 있지만 질환의 병리 또는 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질환을 예방하는 것을 지칭한다.
병용 요법
예를 들어 화학 요법제 또는 다른 항암제, 면역 증강제, 면역 억제제, 면역 요법, 방사선, 항종양 및 항바이러스 백신, 사이토카인 요법 (예를 들어, IL2, GM-CSF 등), 및/또는 키나제 (티로신 또는 세린/트레오닌), 후성 유전 또는 신호 전달 억제제와 같은 하나 이상의 추가 약제 또는 치료 방법이 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 제제는 단일 투여 형태로 본 화합물과 조합될 수 있거나, 제제는 별개의 투여 형태로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
암 치료를 위해 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 제제는 화학 요법제, 표적화된 암 요법, 면역 요법 또는 방사선 요법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 유방암 및 기타 종양의 치료를 위한 항호르몬제와 조합하여 효과적일 수 있다. 적합한 예는 타목시펜 및 토레미펜을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항-에스트로겐제, 레트로졸, 아나스트로졸 및 엑세메스탄을 포함하지만 이에 제한되지 않는 아로마타제 억제제, 아드레노코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴 (예를 들어, 메가스트롤 아세테이트), 및 에스트로겐 수용체 길항제 (예를 들어, 풀베스트란트)이다. 전립선 및 기타 암의 치료에 사용되는 적합한 항호르몬제 또한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 여기에는 플루타마이드, 비칼루타마이드 및 닐루타마이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 항안드로겐, 류프롤리드, 고세렐린, 트립토렐린 및 히스트렐린을 포함한 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 유사체, LHRH 길항제 (예를 들어, 데가렐릭스), 안드로겐 수용체 차단제 (예를 들어, 엔잘루타마이드) 및 안드로겐 생성을 억제하는 제제 (예를 들어, 아비라테론)가 포함된다.
혈관 신생 억제제는 FGFR 억제제와 조합하여 일부 종양에서 효과적일 수 있다. 여기에는 VEGF 또는 VEGFR에 대한 항체 또는 VEGFR의 키나제 억제제가 포함된다. VEGF에 대한 항체 또는 기타 치료 단백질에는 베바시주맙 및 애플리버셉트가 포함된다. VEGFR 키나제의 억제제 및 기타 항혈관형성 억제제에는 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 세디라닙, 파조파닙, 레고라페닙, 브리바닙 및 반데타닙이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 화학 요법제 또는 다른 항암제는 예를 들어 알킬화제 (비제한적으로, 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠 포함), 예컨대 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드 (CytoxanTM), 이포스파미드, 멜팔란, 클로르암부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 및 테모졸로미드를 포함한다.
다른 항암제(들)에는 각각 CTLA-4, PD-1, PD-L1 또는 4-1BB와 같은 체크 포인트 또는 공동 자극 분자에 대한 항체 치료제, 또는 사이토카인에 대한 항체 (IL-10, TGF-β 등)가 포함된다. 예시적인 암 면역 요법 항체는 펨브롤리주맙, 이필리무맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙 및 두르발루맙을 포함한다. 추가 항암제(들)는 오파투무맙, 리툭시맙 및 알렘투주맙과 같은 혈액 암의 표면 분자에 대한 항체 치료제를 포함한다.
대부분의 이러한 화학 요법제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 또한 그들의 투여는 표준 문헌에 설명되어 있다. 예를 들어, 많은 화학 요법제의 투여는 "Physicians' Desk Reference" (PDR, 예를 들어, 1996년판, Medical Economics Company, Montvale, NJ),에 설명되어 있으며, 이의 개시 내용은 그 전체가 기재된 것처럼 본원에 참고로 포함된다.
제약 제제 및 투여 형태
약제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 제약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체의 조합을 지칭한다. 이들 조성물은 제약 분야에서 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 바람직한 지 여부 및 치료될 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 경구, 국소 (안과 및 비강 내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막 포함), 폐 (예를 들어, 분무기 (nebulizer)를 포함하여 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 주입에 의한 것; 기관 내, 비강 내, 표피 및 경피), 안구, 또는 비경구일 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 상기 본 발명의 화합물 중 하나 이상을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조할 때, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들어 캡슐, 사셰, 종이 또는 기타 용기의 형태로 이러한 담체 내에 포함된다. 부형제가 희석제 역할을 하는 경우, 활성 성분의 비히클, 담체 또는 매질 역할을 하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장 분말을 함유하는, 정제, 환약, 분말, 로젠지, 사셰, 카슈, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 연고의 형태일 수 있다.
조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유 동물에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 일반적으로 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 반응, 환자 증상의 심각성 등을 포함하는 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비-제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비 제형 조성물이 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 일반적으로 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있다. 이어서, 이 고체 예비 제형은 예를 들어 0.1 내지 약 500 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.
본 발명의 정제 또는 환제는 코팅되거나 그렇지 않으면 배합되어, 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환약은 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 덮는 외피 형태이다. 두 성분은 위장에서의 붕해에 저항하고 내부 성분이 십이지장으로 온전히 통과하거나 방출을 지연시키는 역할을 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장용층 또는 코팅에는 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 중합체 산의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여 또는 주사 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절하게 향료가 첨가된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용유를 함유한 향미 에멀젼뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 제약 수단을 포함한다.
흡입 또는 주입용 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 전술한 바와 같이 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 내부의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무할 수 있다. 분무 용액을 분무 장치에서 직접 호흡할 수 있거나, 분무 장치를 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착할 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 무엇을 투여하는 지, 예방 또는 요법과 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 질환의 증상 및 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 이미 질병을 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료중인 질환 상태뿐만 아니라 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 요인에 따라 담당 임상의의 판단에 따라 달라진다.
환자에게 투여되는 조성물은 전술한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 살균 기술에 의해 살균될 수 있거나 살균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나 동결 건조될 수 있으며, 동결 건조된 제제는 투여 전에 멸균된 수성 담체와 조합된다.
본 발명의 화합물의 치료 용량은, 예를 들어 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 병태, 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 제약 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성 (예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여용 화합물 약 0.1 내지 약 10% w/v를 함유하는 생리학적 완충 수용액으로 제공될 수 있다. 일부 일반적인 용량 범위는 하루에 체중 kg 당 약 1 μg/kg에서 약 1 g/kg이다. 일부 실시 양태에서, 용량 범위는 하루에 체중 kg 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 투여량은 질환 또는 장애의 진행 유형 및 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택한 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 수 있다. 유효 용량은 시험관 내 또는 동물 모델 테스트 시스템에서 파생된 용량-반응 곡선에서 외삽할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 항바이러스제, 항암제, 백신, 항체, 면역 증강제, 면역 억제제, 항염증제 등과 같은 임의의 약제를 포함할 수 있는 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여 제형화될 수 있다.
실시예
장비: Bruker AVANCE 300 MHz/400 MHz 분광기를 사용하여 1H NMR 스펙트럼을 300 또는 400 MHz에서 기록하였다. NMR 해석은 Bruker Topspin 소프트웨어를 사용하여 수행되어 화학적 이동과 다중성을 할당하였다. 높이가 같거나 같지 않은 두 개의 인접한 피크가 관찰된 경우, 이 두 피크는 다중선 또는 이중선으로 표시될 수 있다. 이중선의 경우, 이 소프트웨어를 사용하여 결합 상수를 할당할 수 있다. 임의의 주어진 예에서, 하나 이상의 양성자가 물 및/또는 용매 피크에 의한 모호성으로 인해 관찰되지 않을 수 있다. LCMS 장비 및 조건은 다음과 같다:
1. LC (염기성 조건): Shimadzu LC-20AD, 바이너리 펌프, 다이오드 어레이 검출기. 컬럼: Kinetex 2.6 μm EVO C18 100A, 50*3.0 mm, 2.6 um. 이동상: A: 물/5 mM NH4HCO3, B: 아세토니트릴. 유속: 40℃에서 1.2 mL/분. 검출기: 254 nm, 220 nm. 구배 정지시간, 2.9분.
시간표:
Figure pct00041
2. LC (산성 조건): Shimadzu LC-20AD, 바이너리 펌프, 다이오드 어레이 검출기. 컬럼: Ascentis Express C18, 50*3.0 mm, 2.7 um. 이동상: A: 물/0.05%TFA, B: 아세토니트릴/0.05%TFA. 유속: 40℃에서 1.5 mL/분 검출기: 254 nm, 220 nm. 구배 정지시간, 2.9분.
시간표:
Figure pct00042
1. S: LCMS-2020, 사중극 LC/MS, 이온원: ES-API, TIC: 90 내지 900 m/z, 프래그멘터 (Fragmentor): 60, 건조 기체 유량: 15 L/분, 분무 기체 유량: 1.5 L/분, 건조 기체 온도: 250℃, Vcap: 1100V.
2. 시료 준비: 시료를 ACN 또는 메탄올에 1 내지 10 mg/mL로 녹인 다음 0.22 μm 필터 멤브레인을 통해 여과하였다. 주입량: 1 내지 10 μL.
XRPD 분석: XRPD 분석을 위해 PANalytical Empyrean/X' Pert3 X-ray 분말 회절계를 사용하였다. 사용된 XRPD 매개 변수는 다음과 같다:
Figure pct00043
용어 "2Th"는 2-세타를 의미한다. 용어 "FWIM"은 최대 절반에서의 전체 너비를 나타낸다. 용어 "rel. int." 상대 강도를 나타낸다.
DSC/TGA 분석: TGA 데이터는 TA Instruments의 TA Q5000/Q5500 TGA를 사용하여 수집하였다. DSC는 TA Instruments의 TA Q2000/Q2500 DSC를 사용하여 수행하였다. 사용된 자세한 매개 변수는 다음과 같다.
Figure pct00044
DVS 분석: DVS는 SMS (Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic을 통해 측정하였다. 25℃에서 상대 습도는 LiCl, Mg(NO3)2 및 KCl의 조해점에 대해 보정되었다. DVS 테스트를 위한 매개 변수는 다음과 같다.
Figure pct00045
정의: ACN (아세토니트릴); Ac2O (무수 아세트산); AIBN (2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴); BHMPO (N1,N2-비스(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)옥살아미드); Boc (tert-부톡시카르보닐); Boc2O (디-tert-부틸 디카르보네이트); CAN (세륨 (IV) 암모늄 니트레이트); CsF (불화세슘); CuI (요오드화구리); CCl4 (사염화탄소); CH3CN (아세토니트릴); CDCl3 (중수소화 클로로포름); CD3OD (중수소화 메탄올); Cu(acac)2 (구리(II) 아세틸아세토네이트); Dess Martin (1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오드옥솔-3-(1H)-온); DBU (1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔); DCM (디클로로메탄); DEA (디에틸아민); DEAD (디에틸 아조디카르복실레이트); DIAD (디이소프로필 아조디카르복실레이트); DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민); DMF (N,N-디메틸포름아미드); DMAP (4-디메틸 아미노피리딘); DMSO (디메틸설폭사이드); DMSO-d 6 (중수소화 디메틸설폭사이드); DPPA (디페닐포스포릴 아자이드); eq (당량); EDCl (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드); EtOAc (에틸 아세테이트); EtOH (에탄올); g (그램); h (시간); Grubbs 2세대 촉매 (1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄; (HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트); HOBT (하이드록시벤조트리아졸); 1H NMR (양성자 핵 자기 공명); HCl (염산); Hz (헤르츠); IPA (이소-프로필 알코올); K2CO3 (탄산칼륨); L (리터); LiCl (염화리튬); LCMS (액체 크로마토그래피-질량 분석); M (몰); MeOH (메탄올); mg (밀리그램); MHz (메가헤르츠); min (분); MtBE (메틸 tert-부틸 에테르); mL (밀리리터), mmol (밀리몰); Ms2O (메탄설폰산 무수물); NaCl (염화나트륨); NaH (수소화나트륨); NaHMDS (나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드); NH4Cl (염화암모늄); NaN3 (나트륨아자이드); NBS (N-브로모 숙신이미드); NMP (N-메틸-2-피롤리돈); Pd(allyl)Cl2 (비스(η3-알릴)디(μ-클로로)디팔라듐(II)); Pd(dppf)Cl2 ([1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)); prep-HPLC (분취 고성능 액체 크로마토그래피); ppm (백만분율); PMB (4-메톡시 벤질); Rockphos (2-디(tert-부틸)포스피노-2,4,6′-트리이소프로필-3-메톡시-6-메틸비페닐)); RT (실온); SEM (2-(트리메틸실릴)에톡시메틸); SEMCl (2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드); TBAF (테트라부틸 암모늄 플루오라이드); TEA (트리에틸 아민); THF (테트라하이드로푸란); TsCl (토실 클로라이드); tR (체류 시간); T3P (1-프로판포스폰산 무수물); TfOH (트리플루오로메탄설폰산); TFA (트리플루오로아세트산); TLC (박막 크로마토그래피); TMSI (요오도트리메틸 실란); v/v (부피/부피).
중간체의 합성
Int-A1: 2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 디하이드로클로라이드
Figure pct00046
단계 1: Tert-부틸 4-(5-시아노피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
NMP (80 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (5 g, 35.83 mmol, 1 equiv), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (6.7 g, 35.97 mmol, 1.00 equiv) 및 K2CO3 (9.9 g, 71.63 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 1L의 물로 희석하고, 고체를 여과로 수집하고 오븐으로 건조하여 8.4 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 290.15.
단계 2: 2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 디하이드로클로라이드
HCl/디옥산 (40 mL, 4M) 중 tert-부틸 4-(5-시아노피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (8.4 g, 29.03 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 6.4 g (76%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 190.10.
Int-A2: 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 디하이드로클로라이드
Figure pct00047
단계 1: Tert-부틸 4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
NMP (800 mL) 중 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (100 g, 550 mmol, 1.05 equiv), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (96.7 g, 520 mmol, 1 equiv), 및 K2CO3 (151.8 g, 1100 mmol, 2 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반한 후, 2.5 L의 H2O를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 190 g (94%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 333.16.
단계 2: 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
HCl/디옥산 (800 mL/4M) 중 tert-부틸 4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (190 g, 571.73 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 154 g (99%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+199.08.
Int-A3: 5-클로로-2-(피페라진-1-일)피리미딘 디하이드로클로라이드
Figure pct00048
단계 1: Tert-부틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
NMP (500 mL) 중 2,5-디클로로피리미딘 (19.4 g, 13.00 mmol, 1.05 equiv), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (23 g, 12.40 mmol, 1 equiv), 및 K2CO3 (34 g, 25.00 mmol, 2 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반한 후, 생성된 용액에 첨가하는 600 mL의 H2O를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 41 g의 조질의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻엇다. LCMS: [M+H]+ 299.13.
단계 2: 5-클로로-2-(피페라진-1-일)피리미딘 디하이드로클로라이드
HCl/디옥산 (500 mL/4M) 중 tert-부틸 4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (41 g, 14.00 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 26.7 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 199.08.
Int-A4: 6-(피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 디하이드로클로라이드
Figure pct00049
단계 1: Tert-부틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
NMP (500 mL) 중 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (90 g, 650 mmol, 1.05 equiv), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (114.3 g, 620 mmol, 1 equiv), 및K2CO3 (171.1 g, 124 mmol, 2 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반한 후, 생성된 용액에 첨가하는 1.5 L의 H2O를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 195 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 289.17.
단계 2: 6-(피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 디하이드로클로라이드
Tert-부틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (195 g, 680 mmol, 1 equiv) 및 HCl/디옥산 (800 mL/4M)을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 160 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 189.12.
Int-A5: 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진 디하이드로클로라이드
Figure pct00050
단계 1: Tert-부틸 4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (10 g, 53.69 mmol, 1.00 equiv), NMP (30 mL), 탄산칼륨 (13.4 g, 96.95 mmol, 1.80 equiv), 및 2,5-디클로로피리딘 (8.7 g, 58.79 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 20시간 동안 110℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 500 mL의 H2O를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 10.2 g (64%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 298.12.
Step2: 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진 디하이드로클로라이드
tert-부틸 4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (10.2 g, 34.25 mmol, 1.00 equiv) 및 HCl/디옥산 (50 mL/4M)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 7.4 g (80%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 198.07.
Int-A6: 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00051
단계 1: 4,5-디브로모-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DMF (30 L) 중 4,5-디브로모-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (3500 g, 13.78 mol, 1.00 equiv)의 용액에 수소화나트륨 (400 g, 16.56 mol, 1.20 equiv)을 배치로 0℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 [2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란 (2500 g, 15.2 mol, 1.10 equiv)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 30 L의 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 용액을 3 x 50 L의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하였다. 유기층을 3 x 30 L의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 4.2 kg의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 384.70.
단계 2: 4-브로모-5-클로로-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
NMP (6 L) 중 4,5-디브로모-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (2200 g, 5.73 mol, 1.00 equiv)의 용액에 클로로리튬 (231 g, 5.73 mol, 1.00 equiv)을 첨가하고 생성된 용액을 4시간 동안 95℃에서 교반하였다. 이 반응을 2000 g 규모 배치로 다시 반복하였다. 완료 후, 2개의 배치 반응물을 합한 다음 10 L의 물을 첨가하여 희석하고, 3 x 20 L의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 유기층을 3 x 20 L의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 1:50, v/v)로 정제하였다. 총, 4.2 kg의 4,5-디브로모-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 물질 출발 물질로부터, 2.2 kg (59% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ 340.90.
단계 3: 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
NMP (6 L) 중 4-브로모-5-클로로-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1100 g, 3.23 mol, 1.00 equiv)의 용액에 CuI (56 g, 0.64 mol, 0.20 equiv)를 실온에서 첨가한 후 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트 (1865 g, 9.7 mol, 3.00 equiv)를 적가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 10 L의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 3 x 10 L의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고 3 x 10 L의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르, 1/100, v/v)로 정제하여 1030 g (76%)의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 329.00. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 5.50 (d, J = 27.3 Hz, 2H), 3.74 (dt, J = 12.9, 8.2 Hz, 2H), 0.97 (td, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 0.01 (d, J = 2.1 Hz, 9H).
Int-A7: 4,5-디클로로-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00052
DMF (40 mL) 중 4,5-디클로로-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (10 g, 60.62 mmol, 1 equiv)의 용액을 0℃에서 교반하고 NaH (2.9 g, 121.23 mmol, 2 equiv)를 0℃에서 여러 배치로 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후 [2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란 (13 g, 78.80 mmol, 1.3 equiv)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 추가 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 100 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2 x 80 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 용액을 3 x 60 mL의 NaCl (aq)로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (4/96)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 9 g (50%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M-Cl]+ 295.04.
Int-A8: 4,5-디브로모-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00053
DMF (30 L) 중 4,5-디브로모-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (3500 g, 13.78 mol, 1.00 equiv)의 용액에 NaH (400 g, 16.56 mol, 1.20 equiv)를 배치로 0℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란 (2500 g, 15.2 mol, 1.10 equiv)을 0℃에서 적가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 30L의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 50 L의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 유기층을 3 x 30 L의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 4.2 kg의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 384.70.
Int-A9: 3-[2-[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로판산
Figure pct00054
단계 1: Tert-부틸 3-[2-[(5-클로로-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로파노에이트
ACN (15 mL) 중 tert-부틸 3-(2-하이드록시에톡시)프로파노에이트 (778.8 mg, 4.09 mmol, 1.00 equiv), CS2CO3 (2.66 g, 8.16 mmol, 2.00 equiv), 및 4,5-디클로로-2-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.2 g, 4.06 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 실리카겔 칼럼 크로마토그래로 정제하여 200 mg (11%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 449.01.
단계 2: 3-[2-[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로판산
TFA (2 mL) 및 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-[2-[(5-클로로-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로파노에이트 (10 mg, 0.02 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 조 생성물을 바로 감압 하에 농축하여 776 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 263.01.
Int-A10: 3-[2-[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]에톡시]프로판산
Figure pct00055
단계 1: 메틸 3-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시)프로파노에이트
THF (40 mL) 중 tert-부틸 N-(2-하이드록시에틸)카르바메이트 (6 g, 37.2 mmol, 1.00 equiv), 수소화나트륨 (2 g, 83.3 mmol, 1.50 equiv), 메틸 3-브로모프로파노에이트 (6.18 g, 37.0 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:3, v:v)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.6 g (17%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 248.14.
단계 2: 메틸 3-(2-아미노에톡시)프로파노에이트 하이드로클로라이드
HCl/디옥산 (20 mL/4M) 중 3 메틸 3-(2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]에톡시)프로파노에이트 (1.6 g, 6.47 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 900 mg (95%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 148.09.
단계 3: 메틸 3-[2-[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]에톡시]프로파노에이트
EtOH (20 mL) 중 메틸 3-(2-아미노에톡시)프로파노에이트 (955 mg, 6.5 mmol, 1.00 equiv), 4,5-디클로로-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.06 g, 6.43 mmol, 1.00 equiv), 및 TEA (1.95 g, 19.3 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 EtOAc/석유 에테르 (3:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.2 g (67%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 276.07.
단계 4: 3-[2-[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]에톡시]프로판산
물 (50 mL) 및 MeOH (50 mL) 중 메틸 3-[2-[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]에톡시]프로파노에이트 (1.2 g, 4.35 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH.H2O (488 mg, 11.6 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 밤새 50℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 800 mg (70%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 262.05.
Int-A11: 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)프로판산
Figure pct00056
단계 1: Tert-부틸 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)프로파노에이트
MeCN (20 mL) 중 Int-A6 (1.1 g, 3.4 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (2.2 g, 6.8 mmol, 2 equiv), tert-부틸 3-(2-하이드록시에톡시)프로파노에이트 (649.2 mg, 3.41 mmol, 1 equiv)의 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (16/84)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1 g (61%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 483.21.
단계 2: 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)프로판산
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)프로파노에이트 (450 mg, 0.93 mmol, 1 equiv) 및 TFA (1 mL)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 110 mg (40%)의 표제 화합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 297.06.
Int-A12: 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로판산
Figure pct00057
단계 1: 메틸 3-(2-아미노에톡시)프로파노에이트
HCl/디옥산 (10 mL) 중 메틸 3-(2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]에톡시)프로파노에이트 (800 mg, 3.24 mmol, 1 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 476 mg의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 148.09.
단계 2: 메틸 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로파노에이트
EtOH (10 mL) 중 메틸 3-(2-아미노에톡시)프로파노에이트 (476 mg, 3.23 mmol, 1 equiv), TEA (981.8 mg, 9.70 mmol, 3 equiv), 및 Int-A6 (1.06 g, 3.23 mmol, 1 equiv)의 용액을 60분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (28/72, v/v)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 259 mg (18%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 440.18.
단계 3: 메틸 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로파노에이트
HCl/디옥산 (10 mL/4M) 중 메틸 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로파노에이트 (259 mg, 0.59 mmol, 1 equiv)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 182 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 310.09.
단계 4: 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로판산
MeOH (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 메틸 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로파노에이트 (182 mg, 0.59 mmol, 1 equiv) 및 LiOH.H2O (123.5 mg, 2.94 mmol, 5 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 HCl로 용액의 pH 값을 7로 조정하였다. 생성된 용액을 3 x 3 mL의 DCM으로 추출하고 수성층을 합하고, 진공에서 농축하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 100 mg (58%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 296.08.
Int-A13: 3-[(2 S )-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로판산
Figure pct00058
단계 1: 5-[[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
EtOH (60 mL) 중 Int-A6 (8 g, 24 mmol, 1 equiv), TEA (2.463 g, 24 mmol, 1 equiv), 및 (2S)-2-아미노프로판-1-올 (1.829 g, 24 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 5.39 g (58%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 367.44.
단계 2: 3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트
MeCN (50 mL) 중 5-[[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (5.39 g, 15 mmol, 1 equiv), 메틸 프로프-2-에노에이트 (13.24 g, 147 mmol, 10 equiv), 및 Cs2CO3 (4.773 g, 15 mmol, 1 equiv)의 용액을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 3.12 g (42%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 454.53.
단계 3: 3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트
DCM (40 mL) 중 메틸 3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트 (3.12 g, 1 equiv) 및 TFA (10 mL)의 용액을 0.5시간 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 2.1 g (93%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로판산
MeOH (15 mL) 및 H2O (15 mL) 중 메틸 3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트 (2.12 g, 7 mmol, 1 equiv), LiOH.H2O (1.378 g, 33 mmol, 5 equiv)의 용액을 0.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. TFA로 용액의 pH 값을 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O/CH3CN (6:1)으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 2.1 g (90%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 310.25.
Int-A14: 3-[2-[(5-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로판산
Figure pct00059
단계 1: Tert-부틸 3-[2-[(5-브로모-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로파노에이트
MeCN (30 mL) 중 Int-A8 (4 g, 10.4 mmol, 1.0 equiv), tert-부틸 3-(2-하이드록시에톡시)프로파노에이트 (1.99 g, 10.4 mmol, 1.0 equiv) 및 Cs2CO3 (6.82 g, 20.9 mmol, 2 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반한 후, 고체를 여과하고 생성된 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.2 g (43%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 493.13, 495.13
단계 2: 3-[2-[(5-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로판산
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-[2-[(5-브로모-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로파노에이트 (1.66 g, 1 equiv) 및 TFA (2 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축하여 380 mg (37%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 307.10.
Int-A15: 3-[2-[(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로판산
Figure pct00060
단계 1: Tert-부틸 3-(2-((5-메틸-6-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)에톡시)프로파노에이트
디옥산 (15 mL) 및 H2O (3 mL) 중 tert-부틸 3-[2-[(5-브로모-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로파노에이트 (2 g, 4.05 mmol, 1 equiv), 메틸보론산 (485.2 mg, 8.11 mmol, 2 equiv), Pd(dppf)Cl2 (296.6 mg, 0.41 mmol, 0.1 equiv), 및 CsF (1847.0 mg, 12.16 mmol, 3 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.5 g (86%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 429.23.
단계 2: 3-[2-[(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로판산
HCl/디옥산 (30 mL/4M) 중 tert-부틸 3-[2-[(5-메틸-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로파노에이트 (1.5 g, 1 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 800 mg (94%)의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 243.09.
Int-A16: 3-[2-[(5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로판산
Figure pct00061
단계 1: 3-[2-[(5-브로모-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로파노에이트
DMF (40 mL) 중 Int-A8 (4 g, 10.41 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (10.14 g, 31.12 mmol, 2.99 equiv), 및 tert-부틸 3-(2-하이드록시에톡시)프로파노에이트 (3.97 g, 20.87 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 40 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 50 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/9)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 2.2 g (43%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 493.13, 495.13. 2 g의 4-브로모-5-(2-하이드록시에톡시)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온을 반응의 부산물로서 정제 중에 단리하고, Int-A19, 단계1의 합성을 위한 출발 물질로서 사용하였다. LCMS [M+H]+: 365.05, 367.05.
단계 2: Tert-부틸 3-[2-[(5-시아노-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로파노에이트
NMP (20 mL) 중 tert-부틸 3-[2-[(5-브로모-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로파노에이트 (2.2 g, 4.46 mmol, 1 equiv), 및 CuCN (800 mg, 8.93 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 23시간 동안 120℃에서 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 생성된 용액을 3 x 30 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 무수 염화칼슘 상에서 건조하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3/7)로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 800 mg (41%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 254.07.
단계 3: 3-[2-[(5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로판산
HCl/디옥산 (10 mL/4M) 중 tert-부틸 3-[2-[(5-시아노-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로파노에이트 (800 mg, 1.82 mmol, 1 equiv)의 용액을 18시간 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 350 mg (76%)의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 254.07.
Int-A17: 2-[5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에탄-1-온
Figure pct00062
단계 1: 1-(벤질옥시)헥스-5-엔-2-올
THF (20 mL) 중 브로모(프로프-2-엔-1-일)마그네슘 (27.4 mL, 1.50 equiv)의 용액에 2-[(벤질옥시)메틸]옥시란 (3 g, 18.27 mmol, 1.00 equiv)을 질소 하에서 -40℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 -40℃에서 교반하고 생성된 용액을 100 mL의 수성 NH4Cl로 켄칭하고 3 x 100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 1 x 100 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:5)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 2.16 g (57%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 207.13.
단계 2: 메틸 (2Z)-7-(벤질옥시)-6-하이드록시헵트-2-에노에이트
질소 하에서, DCM (25 mL) 중 1-(벤질옥시)헥스-5-엔-2-올 (2 g, 9.70 mmol, 1.00 equiv), 메틸 프로프-2-에노에이트 (4.17 g, 48.44 mmol, 5.00 equiv) 및 Grubbs 2세대 촉매 (82 mg, 0.01 equiv)의 용액을 4시간 동안 40℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.4 g (55%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 265.14.
단계 3: 메틸 2-[5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-일]아세테이트
THF (200 mL) 중 메틸 (2Z)-7-(벤질옥시)-6-하이드록시헵트-2-에노에이트 (46 g, 1 equiv) 및 NaH (0.7 g, 0.1 equiv)의 용액을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서 생성된 용액을 200 mL의 물로 켄칭하고, 3 x 200 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고 1 x 100 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 46 g의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 265.14.
단계 4: 2-[5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-일]아세트산
THF (200 mL) 및 H2O (200 mL) 중 메틸 2-[5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-일]아세테이트 (46 g, 174.03 mmol, 1 equiv) 및 LiOH.H2O (14.6 g, 350 mmol, 2 equiv)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 1 x 200 ml의 DCM으로 세척하고, 수성층을 합하고 HCl (1M)로 수성층의 pH 값을 4로 조정하였다. 농축 후, 잔류물을 100 mL의 EtOH에 용해시키고 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 40 g (92%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 251.12.
단계 5: 2-[5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-일]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에탄-1-온
DMF (50 mL) 중 2-[5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-일]아세트산 (3 g, 11.99 mmol, 1 equiv), 1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진 (1.7 g, 7.35 mmol, 0.61 equiv), HATU (4.6 g, 11.99 mmol, 1 equiv), 및 DIPEA (4.6 g, 35.96 mmol, 3 equiv)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 100 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 60 mL의 EtOAc로 추출하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3/2)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3.2 g (58%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 464.15.
단계 6: 2-[5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에탄-1-온
H2 (g) 분위기 하에서, MeOH (50 mL) 중 2-[5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-일]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에탄-1-온 (3.2 g, 6.90 mmol, 1 equiv), 탄소 상 팔라듐 10% (1 g, 9.40 mmol, 1.36 equiv)의 용액을 밤새 50℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 1.7 g (66%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 374.10.
Int-A18: 1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
Figure pct00063
이 화합물은 상업적 출처에서 구입하였다: CAS [132834-58-3].
Int-A19: 6-[4-(3-[2-[(5-브로모-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00064
단계 1: 6-[4-(3-[2-[(5-브로모-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (20 mL) 중 4-브로모-5-(2-하이드록시에톡시)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.0 g, 2.74 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (2.652 g, 8.14 mmol, 2.97 equiv), 및 Int-A25 (0.99 g, 4.09 mmol, 1.49 equiv)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 생성된 용액을 3 x 30 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (9/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 350 mg (21%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 609.16.
Int-A20: 5-클로로-2-(4-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00065
단계 1: 4,5-디브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DMF (2.5 L) 중 4,5-디브로모-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (250 g, 984.71 mmol, 1 equiv)의 용액에 NaH (59.1 g, 1477.07 mmol, 1.50 equiv, 60%)를 여러 배치로 0 내지 10℃에서 첨가하였다. 이어서 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (230.3 g, 1470.53 mmol, 1.49 equiv)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 5 L의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하고 2 x 2.5 L의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고 농축하였다. 고체를 MeOH (500 mL x 2)로 세척하여 290 g (79%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 378.00.
단계 2: 5-메톡시-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
MeOH (2.5 L) 중 4,5-디브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (290 g, 775.33 mmol, 1 equiv), 수산화칼륨 (130.5 g, 2326.00 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 500 mL로 농축하고 고체를 여과에 의해 수집하였다. 생성된 케이크를 1시간 동안 물 (1L)에서 슬러리화하여 232 g (92%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 326.90.
단계 3: 5-메톡시-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
NMP (1.2L) 중 4-브로모-5-메톡시-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (232 g, 713.49 mmol, 1 equiv), 메틸 2,2-디플루오로-2-설포아세테이트 (411.2 g, 2140.44 mmol, 3.00 equiv), 및 CuI (67.9 g, 356.52 mmol, 0.50 equiv)의 용액을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 이어서, 1.5L의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 1L의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고 농축하여 조질의 오일을 얻고, 여기에 1L의 물을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 100 mL의 MeOH로 세척하여 170 g (76%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 315.10.
단계 4: 5-하이드록시-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DMF (850 mL) 중 5-메톡시-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (170 g, 540.95 mmol, 1 equiv)의 용액에 TMSI (140 g, 699.67 mmol, 1.29 equiv)를 20℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 20시간 동안 85℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 850 mL의 물을 첨가하여 켄칭하고 생성된 용액을 3 x 850 mL의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 진공에서 농축하고 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 MtBE로 재결정하여 120 g (74%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 301.07.
단계 5: 5-클로로-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DMF (550 mL) 중 5-하이드록시-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (110 g, 366.38 mmol, 1 equiv)의 용액에 옥살산 디클로라이드 (93 g, 732.75 mmol, 2.00 equiv)를 0 내지 5℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 550 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 108 g (93%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 319.04 [M+H]+, 1H NMR (30 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
Int-A21: 1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로프-2-엔-1-온
Figure pct00066
MeOH (20 mL) 중 Int-A2 (2.2 g, 7 mmol, 1 equiv), TEA (2.924 g, 29 mmol, 4 equiv), 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (1.954 g, 11 mmol, 10.00 equiv)의 용액을 4.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 30 mL x 2의 EtOAc로 세척하였다. 이어서 유기층을 합하고, 농축한 후, 클로로포름/메탄올 (11/1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.83 g (58%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 287.25.
Int-A22: 1-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]프로프-2-엔-1-온
Figure pct00067
DCM (20 mL) 중 Int-A5 (2.4 g, 8.92 mmol, 1.00 equiv), TEA (4 g, 39.5 mmol, 4.00 equiv), 및 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트 (3.64 g, 28.9 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1280 mg (57%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 252.09.
Int-A23: 1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]프로프-2-엔-1-온
Figure pct00068
DCM (20 mL) 중 Int-A3 (1 g, 3.70 mmol, 1.00 equiv), TEA (1.5 g, 14.82 mmol, 4.00 equiv), 및 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트 (700 mg, 5.55 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 720 mg (77%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 253.07.
Int-A24: 2-[4-(프로프-2-에노일)피페라진-1-일]피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00069
DCM (40 mL) 중 Int-A1 (6.4 g, 33.82 mmol, 1 equiv), 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트 (5.1 g, 40.44 mmol, 1.20 equiv) 및 TEA (6.8 g, 67.20 mmol, 1.99 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (7:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 3.6 g (43.75%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+: 244.12.
Int-A25: 6-[4-(프로프-2-에노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00070
프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트 (17.42 g, 138.132 mmol, 1.30 equiv)를 DCM (500 mL) 중 Int-A4 (20 g, 106.251 mmol, 1 equiv), 및 TEA (32.25 g, 318.752 mmol, 3 equiv)의 용액에 -40℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 추가 1시간 동안 -40℃에서 교반하였다. 500 mL의 물로 반응을 켄칭하고 2 x 500 mL의 DCM으로 추출하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (70:30)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 16.4 g (64%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 243.13.
Int-A26: 5-(트리플루오로메틸)-2-(4-(비닐설포닐)피페라진-1-일)피리미딘
Figure pct00071
DCM (6 mL) 중 Int-A2, 2-클로로에탄-1-설포닐 클로라이드, 및 TEA (305.0 mg, 3.02 mmol, 3.50 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:5)로 실리카겔 컬럼 상에 용출하여 210 mg (75.7%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 323.07.
Int-A27: 1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 하이드로클로라이드
Figure pct00072
단계 1: Tert-부틸 4-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
NMP (20.0 mL) 중 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)티아졸 (3.00 g, 12.9 mmol, 1.00 equiv), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.41 g, 12.9 mmol, 1.00 equiv), 및 Cs2CO3 (8.43 g, 25.9 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 3 x 50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (15/85)로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.56 g (95%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 338.11.
단계 2: 1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]피페라진 하이드로클로라이드
1,4-디옥산 (20.0 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.50 g, 7.41 mmol, 1.00 equiv) 및 HCl (기체)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 2.26 g (95%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 274.03.
Int-A28: 5-(트리플루오로메틸)-2-(4-(비닐설포닐)피페라진-1-일)티아졸
Figure pct00073
DCM (30.0 mL) 중 Int-A27 (2.25 g, 9.48 mmol, 1.00 equiv), TEA (4.80 g, 0.047 mmol, 5 equiv), 및 2-클로로에탄-1-설포닐 클로라이드 (1.86 g, 0.011 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 물/얼음 조에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH를 첨가하여 켄칭한 후 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (18/82)로 실리카겔 컬럼으로 정제하여 1.74 g (54.9%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 328.03.
Int-A29: 5-머캅토-2-(4-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00074
EtOH (10 mL) 중 Int-A20 (2 g, 6.3 mmol, 1 equiv), NaHS (1.4 g, 25.1 mmol, 4 equiv), 및 TEA (1.9 g, 18.9 mmol, 3 equiv)의 용액을 40분 동안 70℃에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.8 g (90.7%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 317.06.
실시예 화합물의 합성
실시예 1: 5-[5-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-6-플루오로-2,3-디하이드로-1 H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00075
단계 1: 1-브로모-4,5-비스(브로모메틸)-2-플루오로벤젠의 합성
CCl4 (50 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4,5-디메틸벤젠 (5 g, 24.62 mmol, 1 equiv), NBS (10.85 g, 60.96 mmol, 2.476 equiv), AIBN (1.98 g, 12.06 mmol, 0.490 equiv)의 용액을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 5.4 g (61%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 360.80 [M+H]+ .
단계 2: 5-브로모-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌의 합성
NH3/MeOH (300 mL,1M) 중 1-브로모-4,5-비스(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (3 g, 8.31 mmol, 1 equiv)의 용액을 2시간 동안 5℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 2.8 g (조질)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 215.97 [M+H]+.
단계 3: 5-(5-브로모-6-플루오로-2,3-디하이드로-1 H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
EtOH (40 mL) 중 5-브로모-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 (1.2 g, 5.55 mmol, 1 equiv), Int-A6 (2.17 g, 6.60 mmol, 1.188 equiv), TEA (1.7 g, 16.80 mmol, 3.025 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (15/85)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 870 mg (30.81%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 510.06 [M+H]+.
단계 4: 5-(5-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DMSO (16 mL) 및 H2O (4 mL) 중 5-(5-브로모-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (850 mg, 1.67 mmol, 1 equiv), LiOH.H2O (154.6 mg, 3.68 mmol, 2.203 equiv), BHMPO (287 mg,0.84 mmol, 0.5 equiv), Cu(acac)2 (220 mg, 0.84 mmol, 0.5 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x30 ml의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (25/75)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 260 mg (35%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 446.14 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 4-([6-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (20 mL) 중 5-(5-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (260 mg, 0.58 mmol, 1 equiv), tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트 (362.6 mg, 1.17 mmol, 1.997 equiv), K2CO3 (126 mg, 0.91 mmol, 1.562 equiv)의 용액을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x30 ml의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (20/80)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 500 mg (조질)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 629.25 [M+H]+.
단계 6: 5-[5-플루오로-6-(피페리딘-4-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
HCl/디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-([6-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.80 mmol, 1 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 330 mg (조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 399.25 [M+H]+.
단계 7: 5-[5-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DCM (5 mL) 중 5-[5-플루오로-6-(피페리딘-4-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (330 mg, 0.83 mmol, 1 equiv), Ac2O (85.2 mg, 0.83 mmol, 1.007 equiv), TEA (372 mg, 3.68 mmol, 4.438 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 그 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (44 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 441.39 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ: 12.52 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 11.8, 9.4 Hz, 2H), 4.90 (br, 4H), 4.59 (dt, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.59-3.47(m,1H),3.39 - 3.13 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 5H), 1.88- 1.42 (m, 2H).
실시예 2: 5-[4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00076
단계 1: 2-벤질-4-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌의 합성
ACN (200 mL) 중 1-브로모-2,3-비스(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (2.2 g, 6.10 mmol, 1 equiv), 페닐메탄아민 (0.66 g, 6.16 mmol, 1.010 equiv), KHCO3 (1.5 g, 14.98 mmol, 2.457 equiv)의 용액을 3시간 동안 75℃에서 오일조에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (5/95)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 660 mg (35%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 306.02 [M+H]+.
단계 2: 2-벤질-4-플루오로-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌의 합성
톨루엔 (12 mL) 중 MeOH (5 mL), 2-벤질-4-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 (700 mg, 2.29 mmol, 1 equiv), Pd2(allyl)2Cl2 (56.0 mg, 0.15 mmol, 0.067 equiv), RockPhos (107.2 mg, 0.23 mmol, 0.100 equiv), Cs2CO3 (1492.1 mg, 4.58 mmol, 2.003 equiv)의 용액을 3시간 동안 80℃에서 오일조에서 질소의 분위기로 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (5/95)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 500 mg (85%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 258.12 [M+H]+.
단계 3: 2-벤질-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-올의 합성
DCM (5 mL) 중 2-벤질-4-플루오로-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 (500 mg, 1.94 mmol, 1 equiv)의 용액을 0℃에서 교반하였다. 여기에 BBr3 (5 mL, 52.89 mmol, 27.217 equiv)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 10 mL의 메탄올을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (15/85)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 456 mg (96.5%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 244.11 [M+H]+.
단계 4: 7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-올 하이드로클로라이드의 합성
2-벤질-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-올 (400 mg, 1.64 mmol, 1 equiv), Pd/C (40.1 mg), HCl (1M, 3 mL)의 용액. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 이는 210 mg (67%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 154.06 [M+H]+.
단계 5: 5-(4-플루오로-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
EtOH (3 mL) 중 7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-올 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.53 mmol, 1 equiv), Int-A6 (214 mg, 0.65 mmol, 1.234 equiv), TEA (194.7 mg, 1.92 mmol, 3.648 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 오일조에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 140 mg (60%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 446.14 [M+H]+.
단계 6: tert-부틸 4-([7-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (5 mL) 중 5-(4-플루오로-7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (400 mg, 0.90 mmol, 1 equiv), tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트 (558 mg, 1.79 mmol, 1.997 equiv), K2CO3 (193.8 mg, 1.40 mmol, 1.562 equiv)의 용액을 4일 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 5 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x30 ml의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (50/50)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 130 mg (23%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 629.27 [M+H]+.
단계 7: 5-[4-플루오로-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-([7-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 80 mg (96%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 399.14 [M+H]+.
단계 8: 5-[4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DCM (5 mL) 중 TEA (90 mg, 0.89 mmol, 3.00 equiv), 5-[4-플루오로-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (80 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv), Ac2O (20.65 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (18.5 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 441.39 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 12.56 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.68 (dt, J = 6.6, 3.4 Hz,1H), 3.74 - 3.57 (m, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 2H).
실시예 3: 5-[4-플루오로-6-(피페리딘-4-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온; 포름산
Figure pct00077
단계 1: 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)-6-플루오로벤조에이트의 합성
CCl4 (150 mL) 중 메틸 4-브로모-6-플루오로-2-메틸벤조에이트 (10 g, 40.48 mmol, 1.00 equiv), NBS (7.23 g, 40.62 mmol, 1.10 equiv) 및 AIBN (3.33 g, 20.28 mmol, 0.50 equiv)의 용액을 12시간 동안 80℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 10 g (76%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 324.88 [M+H]+.
단계 2: 5-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온의 합성
NH3(기체)/MeOH (40 mL, 7M) 중 4-브로모-2-(브로모메틸)-6-플루오로벤조에이트 (10 g, 30.68 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 40분 동안 40℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 9.1 g (조질)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 230.04 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 5-브로모-7-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트의 합성
THF (70 mL) 중 5-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (9.1 g, 39.56 mmol, 1.00 equiv) 및 DMAP (977 mg, 8.00 mmol, 0.20 equiv)의 용액에 (Boc)2O (12.99 g, 59.52 mmol, 1.50 equiv)를 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 5.7 g (44%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 330.15 [M+H]+.
단계 4: 6-브로모-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌의 합성
질소 하에서, THF (60 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-7-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트 (5.7 g, 17.26 mmol, 1.00 equiv) 및 NaBH4 (7.9 g, 208.83 mmol, 12.00 equiv)의 용액에 BF3/Et2O (36.9 g, 15.00 equiv, 1M)를 적가한 후, 생성된 용액을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 200 mL의 물을 첨가하여 켄칭하고, 3x200 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x200 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 DCM/메탄올 (2:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 2.05 g (55%)의 표제 화합물을 ndole 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 216.05 [M+H]+.
단계 5: 5-(6-브로모-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (20 mL) 중 6-브로모-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 (2.05 g, 9.49 mmol, 1.00 equiv), 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (3.12 g, 9.49 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (2.88 g, 28.46 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:5)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 2.1 g (44%)의 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 508.39 [M+H]+.
단계 6: 5-(4-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
5-(6-브로모-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (2 g, 3.93 mmol, 1.00 equiv), BHMPO (135 mg, 0.41 mmol, 0.10 equiv), Cu(acac)2 (103 mg, 0.39 mmol, 0.10 equiv) 및 LiOH.H2O (363 mg, 8.64 mmol, 2.20 equiv), DMSO (20 mL) 및 물(5 mL)의 용액을 12시간 동안 80℃에서 교반한 후, 고체를 여과하고 생성된 용액을 100 mL의 H2O로 희석하고, 3x100 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x100 mL의 염수로 세척하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 680 mg (39%)의 표제 화합물을 녹색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 446.14 [M+H]+.
단계 7: tert-부틸 4-([7-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (5 mL) 중 5-(4-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (300 mg, 0.67 mmol, 1.00 equiv), tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트 (629 mg, 2.02 mmol, 3.00 equiv) 및 탄산칼륨 (279 mg, 2.02 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 80℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 50 mL의 H2O로 희석하고, 3x50 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x50 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 153 mg (36%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 629.27 [M+H]+.
단계 8: 5-[4-플루오로-6-(피페리딘-4-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온; 포름산의 합성
HCl(기체)/디옥산 (6 mL, 4M) 중 tert-부틸 4-([7-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (135 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 조 생성물을 추가로 Pre-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (34.2 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 399.05 [M+H]+. 1HNMR (DMSO-d 6, 300MHz): δ 12.54 (s, 1H) ,8.32 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.91 (s, 1H),6.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 4.53 (dr, 1H), 3.05 (dr, 2H), 2.79 (dr, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 2H).
실시예 4: 5-[6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00078
DCM (20 mL) 중 5-[4-플루오로-6-(피페리딘-4-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온; 포름산 (110 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv), TEA (90 mg, 0.89 mmol, 3.00 equiv) 및 Ac2O (150 mg, 1.47 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (18.3 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 441.05 [M+H]+. 1HNMR (DMSO-d 6, 300MHz): δ 12.56 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 4.63 (dt, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 1H).
실시예 5: 5-[6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-5-플루오로-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00079
단계 1: 4-브로모-2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조에이트의 합성
CCl4 (100 mL) 중 메틸 4-브로모-5-플루오로-2-메틸벤조에이트 (9.5 g, 38.45 mmol, 1.00 equiv), AIBN (3.15 g, 19.18 mmol, 0.50 equiv), NBS (10.31 g, 57.93 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 하룻밤 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/50)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 12.5 g의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 324.88 [M+H]+.
단계 2: 5-브로모-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온의 합성
NH3/MeOH(150 mL, 7M) 중 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조에이트 (12.5 g, 38.35 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 40℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각한 후 고체를 여과하여 수집하였다. 이는 7.1 g (80%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 229.95 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 5-브로모-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트의 합성
THF (100 mL) 중 5-브로모-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 (7.1 g, 30.87 mmol, 1.00 equiv), 4-디메틸아미노피리딘 (759 mg, 6.21 mmol, 0.20 equiv), (Boc)2O (8 g, 36.66 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 100 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2x100 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 이는 9.8 g (96%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 330.01 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 5-브로모-6-플루오로-3-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트의 합성
THF (5 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.51 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 -70℃에서 교반하였다. 이어서, THF 중 NaHMDS (1.8 mL, 1.20 equiv, 1M)를 -70℃에서 교반하면서 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 -70℃에서 교반하였다. 여기에 요오도메탄 (213.7 mg, 1.51 mmol, 1.00 equiv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/15)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 210 mg (40%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 344.02 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 6-브로모-5-플루오로-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트의 합성
THF (5 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-6-플루오로-3-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트 (210 mg, 0.61 mmol, 1.00 equiv), NaBH4 (220 mg, 5.97 mmol, 10.00 equiv), BH3.Et2O (0.86 mL, 12.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 2x10 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이는 180 mg (89%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 330.04 [M+H]+.
단계 6: 6-브로모-5-플루오로-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 하이드로클로라이드의 합성
HCl/디옥산(5 mL, 4M) 중 tert-부틸 6-브로모-5-플루오로-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트 (180 mg, 0.55 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 130 mg (89%)의 표제 화합물을 황색 조질의 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 229.99 [M+H]+.
단계 7: 5-(6-브로모-5-플루오로-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (5 mL) 중 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (161 mg, 0.49 mmol, 1.00 equiv), TEA (100 mg, 0.99 mmol, 2.00 equiv), 6-브로모-5-플루오로-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 하이드로클로라이드 (130 mg, 0.49 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 40℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/6)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 114 mg (45%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 522.08 [M+H]+.
단계 8: 5-(5-플루오로-6-하이드록시-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DMSO (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 5-(6-브로모-5-플루오로-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.5 g, 2.87 mmol, 1.00 equiv), BHMPO (472 mg, 1.43 mmol, 0.50 equiv), Cu(acac)2 (376 mg, 1.44 mmol, 0.50 equiv), LiOH.H2O (241 mg, 5.74 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/3)로 용출(eiuting)하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 136 mg (10%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 460.19 [M+H]+.
단계 9: tert-부틸 4-([6-플루오로-3-메틸-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (10 mL) 중 5-(5-플루오로-6-하이드록시-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (136 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), 탄산칼륨 (81.6 mg, 0.59 mmol, 2.00 equiv), tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트 (276 mg, 0.89 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 3일 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/4)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 190 mg의 표제 화합물을 황색 조질의 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 643.29 [M+H]+.
단계 10: 5-[5-플루오로-1-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
HCl/디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-([6-플루오로-3-메틸-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.28 mmol, 1 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 200 mg (조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 11: 5-[6-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-5-플루오로-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DCM (5 mL) 중 5-[5-플루오로-1-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (120 mg, 0.29 mmol, 1 equiv), 아세트산 무수물 (30 mg, 0.29 mmol, 1.010 equiv), TEA (131 mg, 1.29 mmol, 4.449 equiv)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (9.9 mg, 7.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 455.42 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ: 12.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27(s, 1H), 5.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H),4.80 - 4.65 (br, 1H), 4.50 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 - 4.75 (m, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.72- 1.80 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m,3H).
실시예 6: 5-[2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00080
단계 1: 5-[2-클로로-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
EtOH (30 mL) 중 2-클로로-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일 하이드로클로라이드 (5 g, 26.31 mmol, 1.00 equiv), TEA (8 g, 79.06 mmol, 3.00 equiv), 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (14.3 g, 43.49 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/4)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 9.3 g (79%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 447.12 [M+H]+.
단계 2: 5-[2-하이드록시-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 5-[2-클로로-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.2 g, 2.69 mmol, 1.00 equiv), t-BuBrettphos (196 mg, 0.15 equiv), K3PO4 (1.711 g, 8.06 mmol, 3.00 equiv), Pd(OAc)2 (61 mg, 0.27 mmol, 0.10 equiv)의 용액을 질소 분위기 하에서 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM/메탄올 (9/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 700 mg (61%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 429.15 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 4-([6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (15 mL) 중 5-[2-하이드록시-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (500 mg, 1.17 mmol, 1.00 equiv), Ag2CO3 (640 mg, 2.00 equiv), tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 3.21 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 15 mL의 물로 희석하고 3x15 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하였다. 생성된 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/4)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 500 mg (73%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 612.28 [M+H]+.
단계 4: 5-[2-(피페리딘-4-일옥시)-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
HCl/디옥산 (20 mL, 4M) 중 tert-부틸 4-([6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.82 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 200 mg (64%)의 표제 화합물을 황색 조질의 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 382.14 [M+H]+.
단계 5: 5-[2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
MeOH (5 mL) 중 5-(2-(피페리딘-4-일옥시)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 (200 mg, 0.52 mmol, 1.00 equiv), (HCHO)n (45 mg, 3.00 equiv), 아세트산 (60 mg, 1.00 mmol, 2.00 equiv), NaBH3CN (95 mg, 1.51 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (27.8 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 396.16 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ: 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (dq, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.35 (m, 5H), 2.09 (dd, J = 11.9, 7.5 Hz, 2H), 1.86 (qd, J = 11.8, 10.1, 3.5 Hz, 2H).
실시예 7: 5-[3-(피페리딘-4-일옥시)-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00081
단계 1: 5-[3-브로모-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (5 mL), 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.6 g, 4.87 mmol, 1.15 equiv) 및 TEA (1.2 mL) 중 3-브로모-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘 하이드로클로라이드 (1 g, 4.25 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:2)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 1.5 g (72%)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 491.07 [M+H]+.
단계 2: 5-[3-하이드록시-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
디옥산/H2O (12.5 mL) 중 5-[3-브로모-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1 g, 2.04 mmol, 1.00 equiv), Pd(OAc)2 (92 mg, 0.41 mmol, 0.20 equiv), t-BuBrettphos (200 mg), K3PO4 (1.3 g, 6.12 mmol, 3.01 equiv)의 용액을 4시간 동안 80℃에서 질소의 불활성 분위기에서 교반하였다. 생성된 용액을 250 mL의 EtOAc로 추출하였다. 생성된 혼합물을 2x50 mL의 물 및 1x50 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/메탄올 (9:1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 680 mg (78%)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 429.16 [M+H]+.
단계 3: 오일로서 tert-부틸 4-([6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성.
DMF (5 mL) 중 5-[3-하이드록시-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸-실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (190 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), Ag2CO3 (370 mg) 및 tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 1.45 mmol, 3.26 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/메탄올 (95:5)을 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 60 mg (22%)의 표제 화합물을 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 612.28 [M+H]+.
단계 4: 5-[3-(피페리딘-4-일옥시)-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-([6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (13.1 mg, 35%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 382.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.49 (tt, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 2H).
실시예 8: 5-[3-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로-메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00082
피리딘 (5 mL) 중 5-[3-(피페리딘-4-일옥시)-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (150 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 Ac2O (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (50.4 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 424.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 2H), 3.61 - 3.44 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 2H).
실시예 9: 5-[4-(피페리딘-4-일옥시)-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00083
단계 1: 5-[4-브로모-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
EtOH (30 mL) 중 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (2.3 g, 7.00 mmol, 1.00 equiv), 4-브로모-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘 하이드로브로마이드 (1.95 g, 6.97 mmol, 1.00 equiv), TEA (3.6 g, 35.58 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/4)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.1 g (32%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 491.06 [M+H]+.
단계 2: 5-[4-하이드록시-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 5-[4-브로모-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (400 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv), Pd(OAc)2 (19 mg, 0.08 mmol, 0.10 equiv), K3PO4 (520 mg, 2.45 mmol, 3.00 equiv), t-BuBrettphos (60 mg, 0.15 equiv)의 용액을 질소 분위기 하에서 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM/메탄올 (19/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 215 mg (62%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 429.15 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 4-([6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (15 mL) 중 5-[4-하이드록시-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (250 mg, 0.58 mmol, 1.00 equiv), Ag2CO3 (322 mg, 2.00 equiv), tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트 (545 mg, 1.75 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 15 mL의 물로 희석하고 3x15 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하였다. 생성된 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/메탄올 (19/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 240 mg (67%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 612.28 [M+H]+.
단계 4: 5-[4-(피페리딘-4-일옥시)-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
디옥산/HCl (15 mL,4 M) 중 tert-부틸 4-([6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (240 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 하룻밤 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (31.5 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 382.14 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ: 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.07 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 11.7 Hz, 4H), 4.78 (dq, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 12.9, 4.6 Hz, 2H), 2.79 (ddd, J = 12.7, 9.2, 3.2 Hz, 2H), 2.39 - 1.85 (m, 2H), 1.75 (dtd, J = 13.0, 8.9, 3.8 Hz, 2H).
실시예 10: 5-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00084
단계 1: 5-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DMF (15 mL) 중 5-[4-하이드록시-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (200 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv), Ag2CO3 (387 mg, 3.00 equiv), NaI (140 mg, 2.00 equiv), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 (280 mg, 1.87 mmol, 4.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 15 mL의 물로 희석하고 3x15 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하였다. 생성된 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/메탄올 (9/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 200 mg (79%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 542.23 [M+H]+.
단계 2: 5-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
디옥산/HCl (15 mL,4 M) 중 5-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (80 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (22.6 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 412.15 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 11.1 Hz, 4H), 4.38 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.91 - 3.56 (m, 4H), 2.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.77 - 2.51 (m, 4H).
실시예 11: 5-[6-메톡시-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00085
단계 1: 5-[6-클로로-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (70 mL) 중 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (6 g, 18.25 mmol, 1.00 equiv), TEA (5.5 g, 54.35 mmol, 3.00 equiv), 6-클로로-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘 하이드로클로라이드 (3.5 g, 18.32 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (4/6)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 4.9 g (60%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 447.12 [M+H]+.
단계 2: 5-[6-메톡시-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
톨루엔 (10 mL) 중 5-[6-클로로-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (500 mg, 1.12 mmol, 1.00 equiv), [Pd(ally)Cl]2 (41 mg, 0.11 mmol, 0.10 equiv), Rockphos (53 mg, 0.11 mmol, 0.10 equiv), Cs2CO3 (730 mg, 2.24 mmol, 2.00 equiv), 메탄올 (76 mg, 2.37 mmol, 2.12 equiv)의 용액을 3시간 동안 질소 분위기 하에서 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3/7)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 336 mg (68%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 443.16 [M+H]+.
단계 3: 5-[6-메톡시-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL) 중 5-[6-메톡시-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (336 mg, 0.76 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (44.3 mg ,19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 313.25 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.56 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 4.98-4.93 (m, 4H), 3.86 (s, 3H).
실시예 12: 5-[6-(피페리딘-4-일옥시)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온.
Figure pct00086
단계 1: 5-[6-하이드록시-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
디옥산 (40 mL) 및 물 (4 mL) 중 5-[6-클로로-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (2.5 g, 5.59 mmol, 1.00 equiv), Pd(OAc)2 (125 mg, 0.56 mmol, 0.10 equiv), t-Bubrettphos (407 mg, 0.84 mmol, 0.15 equiv), K3PO4 (2.4 g, 11.31 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/메탄올 (9/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 890 mg (37%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 429.15 [M+H].
단계 2: tert-부틸 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (25 mL) 중 5-[6-하이드록시-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (870 mg, 2.03 mmol, 1.00 equiv), Ag2CO3 (1.13 g, 2.00 equiv), tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트 (1.27 g, 4.08 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 10시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 물로 희석하고 3x100 ml의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 3x100mL의 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3/7)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.21 g (97%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 612.28 [M+H].
단계 3: 5-[6-(피페리딘-4-일옥시)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
염화수소/디옥산 (20 mL) 중 5 tert-부틸 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.21 g, 1.98 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (17.3 mg, 2%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 382.35 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.14 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 5.02 (m, 4H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.79 (ddd, J = 12.7, 9.4, 3.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.72 (dtd, J = 13.0, 9.0, 3.8 Hz, 2H).
실시예 13: 5-[6-(피페리딘-4-일옥시)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00087
DCM (10 mL) 중 5-[6-(피페리딘-4-일옥시)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (290 mg, 0.76 mmol, 1.00 equiv), TEA (154 mg, 1.52 mmol, 2.00 equiv), Ac2O (93 mg, 0.91 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (100.1 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 424.39[M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ: 8.18 - 8.11 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.28 (dq, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 4.89 (m, 4H), 3.98 - 3.83 (m, 1H), 3.79 (ddd, J = 11.5, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 15.3, 6.4 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.65 (m, 2H).
실시예 14: 5-[5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온; 포름산
Figure pct00088
단계 1: 5-(5-플루오로-6-하이드록시이소인돌린-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온의 합성.
DMSO (4 mL) 중 5-(5-브로모-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (508 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), Cu(acac)2 (27 mg, 0.10 equiv), BHMPO (35 mg, 0.10 equiv), LiOH.H2O (89 mg, 3.72 mmol, 2.10 equiv), 물(1 mL)의 용액을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용액을 20 ml의 물로 켄칭한 후, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고, 유기층을 합하였다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (7:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 180 mg (40%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):446.15 [M+H]+.
단계 2: 5-[5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
톨루엔 (20 mL) 중 5-(5-브로모-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (254 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv), 2-(디메틸아미노)에탄-1-올 (222.5 mg, 2.50 mmol, 5.00 equiv), [Pd(allyl)Cl]2 (18.3 mg, 0.05 mmol, 0.10 equiv), Rockphos (23.4 mg, 0.05 mmol, 0.10 equiv), Cs2CO3 (326 mg, 1.00 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (5/95)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 97 mg (38%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 517.00 [M+H]+.
단계 3: 5-[5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온; 포름산의 합성
HCl/디옥산 (15 mL) 중 5-[5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (88 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (19.5 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 387.10 [M+H]+, 1HNMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 5.04 - 5.01 (m, 4H), 4.39 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 2.87 (s, 6H).
실시예 15: 5-[4-(피리딘-3-일메톡시)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00089
단계 1: 2-브로모-3,4-비스(브로모메틸)피리딘의 합성
CCl4 (40 mL) 중 2-브로모-3,4-디메틸피리딘 (5 g, 26.87 mmol, 1.00 equiv), NBS (10 g, 56.19 mmol, 2.00 equiv) 및 AIBN (2.22 g, 13.52 mmol, 0.50 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:98)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 5.7 g (62%)의 표제 화합물을 적색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 341.81 [M+H]+.
단계 2: 4-브로모-2-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘의 합성
DMF (20 mL) 중 2-브로모-3,4-비스(브로모메틸)피리딘 (2.7 g, 7.85 mmol, 1.00 equiv) 및 수소화나트륨 (380 mg, 15.83 mmol, 1.20 equiv)의 용액에 TosNH2 (1.485 g, 1.10 equiv)를 첨가한 후, 생성된 용액을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하고, 추가로 1시간 동안 25℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 50 mL의 물을 첨가하여 켄칭하고, 3x15 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3:7)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 2 g (72%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 353.23 [M+H]+.
단계 3: 4-브로모-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘 하이드로브로마이드의 합성
48% HBr/HOAc (5 mL) 및 아세트산 (10 mL) 중 4-브로모-2-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘 (2 g, 5.66 mmol, 1.00 equiv) 및 페놀 (3.2 g, 6.00 equiv)의 용액을 하룻밤 동안 90℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 조 생성물을 EtOAc로부터 재결정으로 정제하여 1.4 g (88%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 199.05 [M+H]+.
단계 4: (5-[4-브로모-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (15 mL) 중 4-브로모-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘 하이드로브로마이드 (1.4 g, 5.00 mmol, 1.00 equiv), 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (2.55 g, 7.76 mmol, 1.10 equiv) 및 TEA (2.15 g, 21.25 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (4:6)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 400 mg (16%)의 표제 화합물을 암록색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 491.38 [M+H]+.
단계 5: 5-[4-(피리딘-3-일메톡시)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
톨루엔 (5 mL) 중 5-[4-브로모-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (150 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv), (Pd(allyl)Cl)2 (14 mg, 0.10 equiv), Rockphos (11 mg, 0.10 equiv), 피리딘-3-일메탄올 (134 mg, 1.23 mmol, 4.00 equiv) 및 Cs2CO3 (200 mg, 0.61 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기 하에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (6:4)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 80 mg (50%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 520.19 [M+H]+.
단계 6: 5-[4-(피리딘-3-일메톡시)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
HCl/디옥산 (5 mL, 4M) 중 5-[4-(피리딘-3-일메톡시)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (200 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (2.7 mg, 2.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 390.15 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.71 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 4.8, 1.6Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 4.8Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.2Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.97 (d, J = 11.6Hz, 4H).
실시예 16: 5-[4-(피페리딘-4-일옥시)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00090
단계 1: 5-[4-브로모-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (20 mL, 1.00 equiv) 중 (4-브로모-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘 하이드로브로마이드 (700 mg, 2.50 mmol, 1.00 equiv), TEA (1.07 g, 10.57 mmol, 3.00 equiv), 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.25 g, 3.80 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (4/6)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 300 mg (24%)의 표제 화합물을 암록색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 493.06[M+H]+.
단계 2: 5-[4-하이드록시-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 5-[4-브로모-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (440 mg, 0.90 mmol, 1.00 equiv), t-BuBrettphos (65 mg, 0.15 equiv), K3PO4 (571 mg, 2.69 mmol, 3.00 equiv), Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol, 0.10 equiv)의 용액을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 DCM/메탄올 (95/5)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 125 mg (33%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 429.15 [M+H].
단계 3: tert-부틸 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (10 mL) 중 5-[4-하이드록시-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (115 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv), Ag2CO3 (149 mg, 0.54 mmol, 20.00 equiv), tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트 (168 mg, 0.54 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 48시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 물로 희석하고 3x20 ml의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 3x40 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 146 mg (89%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 612.28 [M+H].
단계 4: 5-[4-(피페리딘-4-일옥시)-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
메탄올 (2 mL) 및 염화수소/Et2O (10 mL) 중 5 tert-부틸 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (146 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 7%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 382.35 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.56(s,1H), 8.14 - 8.03 (m, 2H), 7.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.18 (dt, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.94 (dd, J = 12.5, 8.1 Hz, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H).
실시예 17: 5-(5-[[(피리딘-4-일)아미노]메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00091
단계 1: 5-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (50 mL) 중 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (3.29 g, 10.01 mmol, 1.00 equiv), 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 하이드로클로라이드 (2.35 g, 10.02 mmol, 1.00 equiv), TEA (2.02 g, 19.96 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 40℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/5)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 3.65 g (74%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 490.07 [M+H]+.
단계 2: 2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카르보니트릴의 합성
NMP (15 mL) 중 5-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.3 g, 2.65 mmol, 1 equiv), Pd(PPh3)4 (0.6 g, 0.52 mmol, 0.196 equiv), Zn(CN)2 (0.62 g, 5.28 mmol, 1.991 equiv)의 용액을 2시간 동안 120℃에서 오일조에서 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x30 ml의 EtOAc로 추출하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (25/75)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.8 g의 조질의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 437.15 [M+H]+.
단계 3: 5-[5-(아미노메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (20 mL) 중 2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카르보니트릴 (1 g, 2.29 mmol, 1.00 equiv), 팔라듐 탄소 (500 mg), 염화수소 (0.2 mL)의 용액을 2일 동안 30℃에서 30 atm 압력의 수소 분위기 하에서 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/메탄올 (96:4)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 700 mg (69%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 441.19 [M+H]+.
단계 4: 5-(5-[[(피리딘-4-일)아미노]메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
디옥산 (15 mL) 중 5-[5-(아미노메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (200 mg, 0.45 mmol, 1.00 equiv), Pd2(dba)3.CHCl3 (50 mg, 0.05 mmol, 0.10 equiv), Xantphos (28 mg, 0.05 mmol, 0.10 equiv), 4-브로모피리딘 (152 mg, 0.96 mmol, 2.00 equiv), Cs2CO3 (315 mg, 2.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 100℃에서 오일조에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 DCM/메탄올 (9:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 130 mg (55%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 518.21 [M+H]+.
단계 5 : 5-(5-[[(피리딘-4-일)아미노]메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
염화수소/디옥산 (20 mL) 중 5-(5-[[(피리딘-4-일)아미노]메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (130 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 포화 수성 중탄산나트륨으로 용액의 pH 값을 9로 조정하였다. 생성된 용액을 DCM으로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축 후, 잔류물을 DCM/메탄올 (9:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (35.7 mg 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 388.13 [M+H]+ , 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ: 12.52 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.25 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 2H), 4.95 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 4.36 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
실시예 18 이성질체 A: 6-[4-[(3-[[(1R)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 18 이성질체 B: 6-[4-[(3-[[(1S)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00092
단계 1: 5-[1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
에탄올 (100 mL) 중 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (Int-A6, 4.8 g, 14.60 mmol, 1.00 equiv), 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일메탄올 하이드로클로라이드 (2.7 g, 14.54 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (4.4 g, 43.48 mmol, 2.99 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (45:55)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 2.9 g (45%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 442.17.
단계 2: 메틸 3-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)벤조에이트
질소 하에서, 톨루엔 (100 mL) 중 5-[1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (2.93 g, 6.64 mmol, 1.00 equiv), 메틸 3-브로모벤조에이트 (2.84 g, 13.21 mmol, 1.99 equiv), Pd(allyl)Cl2 (243 mg), Rockphos (311 mg) 및 Cs2CO3 (4.3 g, 13.20 mmol, 1.99 equiv)의 용액을 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축한 후 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 3 g (79%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 576.21.
단계 3: 3-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)벤조산
THF (12 mL) 및 물 (3 mL) 중 메틸 3-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)벤조에이트 (1.15 g, 2.00 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH (240 mg, 10.02 mmol, 5.02 equiv)의 용액을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 10 mL의 H2O로 희석한 후, HCl (36.5%)로 용액의 pH 값을 5로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 1.1 g (98%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 562.19.
단계 4: 3-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)벤조산
HCl/디옥산 (20 mL, 4M) 중 3-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)벤조산 (1.1 g, 1.96 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 1 g의 표제 화합물을 조질의 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 432.11.
단계 5: 6-[4-[(3-[[(1R)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(3-[[(1S)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (5 mL) 중 3-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)벤조산 (500 mg, 1.16 mmol, 1.00 equiv), HATU (528 mg, 1.39 mmol, 1.20 equiv), DIPEA (449 mg, 3.47 mmol, 3.00 equiv) 및 Int-A4 (240 mg, 1.27 mmol, 1.1 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압으로 농축 후, 생성된 용액을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRAL Repaired IA, 5 μm, 0.46 x 10 cm 컬럼, (헥산:DCM = 3:1) (0.1%DEA):EtOH = 50:50의 구배로 용출, 유속 1 mL/min)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 절대 입체 화학은 (S)-절대 입체 화학을 확인하고 더 강력한 거울상 이성질체인 것으로 관찰된 실시예 18 이성질체 B에서 얻은 단백질 X-선 결정 구조를 기반으로 할당되었다.
실시예 18 이성질체 A: 153.2 mg, 22%, LCMS: [M+H]+ 602.05, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.43 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 4H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.33 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 3.91-3.44 (m, 8H). tR =4.369 min.
실시예 18 이성질체 B: 153.3 mg, 22%, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.43 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 4H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.32 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.41 (m, 8H). LCMS: [M+H]+ 602.05. tR = 5.955 min.
실시예 19: 5-[5-플루오로-6-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00093
단계 1: 5-[5-플루오로-6-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DMF (10 mL) 중 5-(5-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (200 mg, 0.45 mmol, 1 equiv), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드 (99.6 mg, 0.54 mmol, 1.192 equiv), K2CO3 (123.6 mg, 0.89 mmol, 1.992 equiv)의 용액을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 5 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x15 ml의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (90/10)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 180 mg (72%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 559.23 [M+H]+.
단계 2: 5-[5-플루오로-6-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
HCl/디옥산 (10 mL) 중 5-[5-플루오로-6-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (180 mg, 0.32 mmol, 1 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (52.1 mg, 37.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 429.38 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.55 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.91 (m, 4H), 4.18 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H).
실시예 20: 5-[5-플루오로-6-(피페리딘-4-일메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00094
단계 1: tert-부틸 4-[([6-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (15 mL) 중 5-(5-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1 g, 2.24 mmol, 1.00 equiv), 탄산칼륨 (3.1 g, 22.43 mmol, 10.00 equiv), tert-부틸 4-(요오도메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.4 g, 13.53 mmol, 6.00 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용액을 50 ml 물로 켄칭한 후, 생성된 용액을 EtOAc (3 x 60 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (5/95)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1 g (69%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 643.30 [M+H]+.
단계 2: 5-[5-플루오로-6-(피페리딘-4-일메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-[([6-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv), 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (24.2 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 413.10 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.98 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 4.90 - 4.88 (m, 4H), 3.87 (dd, J = 6.4, 3.9 Hz, 2H),3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.45 -2.44 (m, 2H), 1.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.22 -1.13 (m, 2H).
실시예 21: 5-[5-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시]-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00095
DCM (15 mL) 중 5-[5-플루오로-6-(피페리딘-4-일메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (325.35 mg, 0.79 mmol, 1.00 equiv), TEA (227.25 mg, 2.25 mmol, 4.00 equiv), Ac2O (45.9 mg, 0.45 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (68.2 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 455.05 [M+H]+, 1HNMR (메탄올- d 4, 300 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 2H), 5.00 - 4.99 (s, 4H), 4.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.84 (m, 3H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.80 - 2.56 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.12 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.50 - 1.22 (m, 2H).
실시예 22: 5-[5-플루오로-6-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00096
메탄올 (15 mL) 중 5-[5-플루오로-6-(피페리딘-4-일메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (150 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv), (HCHO)n (62.1 mg, 3.00 equiv), 아세트산 (0.5 mL), NaBH3CN (43.47 mg, 0.69 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (57.9 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 427.10 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d4, 300 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 2H),4.96 (s, 4H) 3.93 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 3H), 1.65 - 1.26 (m, 2H).
실시예 23: 5-(5-플루오로-6-[[(피페리딘-4-일)아미노]메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00097
단계 1: 6-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카르보니트릴의 합성
EtOH (15 mL) 중 6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카르보니트릴 (600 mg, 3.70 mmol, 1 equiv), 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.45 g, 4.41 mmol, 1.192 equiv), TEA (1.12 g, 11.07 mmol, 2.991 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (15/85)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.2 g (71%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 455.14 [M+H]+.
단계 2: 5-[5-(아미노메틸)-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
EtOH (30 mL) 중 6-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카르보니트릴 (3 g, 6.60 mmol, 1 equiv), Pd/C (300 mg, 2.82 mmol, 0.427 equiv)의 용액을 7일 동안 실온에서 수소 분위기로 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/메탄올 (93/7)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.58 g (52.2%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 459.18 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 4-[([6-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
MeOH (10 mL) 중 5-[5-(아미노메틸)-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (200 mg, 0.44 mmol, 1 equiv), tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (104.6 mg, 0.52 mmol, 1.204 equiv), NaBH3CN (137.34 mg, 2.19 mmol, 5.010 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 100 mg (35.7%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 642.30 [M+H]+.
단계 4: 5-(5-플루오로-6-[[(피페리딘-4-일)아미노]메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
HCl/디옥산 (12 mL) 중 tert-부틸 4-[([6-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.16 mmol, 1 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (20.4mg, 31.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 412.40 [M+H]+, 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.01 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 2.91 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 3H), 1.77 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.13 (m, 2H).
실시예 24: 5-(5-[[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]메틸]-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00098
단계 1: 5-(5-[[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]메틸]-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
MeOH (10 mL) 중 5-[5-(아미노메틸)-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (300 mg, 0.65 mmol, 1 equiv), 1-아세틸피페리딘-4-온 (110.6 mg, 0.78 mmol, 1.197 equiv), NaBH3CN (206 mg, 3.28 mmol, 5.01 equiv)의 용액을 2시간 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 250 mg (65.5%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 584.26 [M+H]+.
단계 2: 5-(5-[[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]메틸]-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
HCl/디옥산 (12 mL) 중 5-(5-[[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]메틸]-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (250 mg, 0.43 mmol, 1 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (70.3 mg, 36.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 454.43 [M+H]+, 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 4H), 4.14 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.05 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.56 (m, 2H), 2.38-2.22(m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.33 -1.12 (m, 2H).
실시예 25: 5-(5-플루오로-6-[[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00099
단계 1: 5-(5-플루오로-6-[[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
MeOH (10 mL) 중 5-[5-(아미노메틸)-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (300 mg, 0.65 mmol, 1 equiv), 1-메틸피페리딘-4-온 (89.4 mg, 0.79 mmol, 1.208 equiv), NaBH3CN (206.01 mg, 3.28 mmol, 5.010 equiv)의 용액을 2시간 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 200 mg (55%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 556.27 [M+H]+.
단계 2: 5-(5-플루오로-6-[[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
HCl/디옥산 (12 mL) 중 5-(5-플루오로-6-[[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (200 mg, 0.36 mmol, 1 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (41.0 mg, 26.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 426.42 [M+H]+, 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:12.52 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.66 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.89 - 1.70 (m, 5H), 1.34 - 1.16 (m, 2H).
실시예 26: 5-[5-플루오로-6-(모르폴린-4-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00100
단계 1: 5-[5-플루오로-6-(모르폴린-4-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
톨루엔 (10 mL) 중 5-(5-브로모-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (300 mg, 0.59 mmol, 1 equiv), 모르폴린 (62 mg, 0.71 mmol, 1.206 equiv), Pd2(dba)3 (108 mg, 0.12 mmol, 0.200 equiv), Xantphos (68.2 mg, 0.12 mmol, 0.200 equiv), t-BuOK (131.7 mg, 1.17 mmol, 1.989 equiv)의 용액을 12시간 동안 80℃에서 질소의 불활성 분위기로 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (25/75)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 170 mg (56%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 515.20 [M+H]+.
단계 2: 5-[5-플루오로-6-(모르폴린-4-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
HCl/디옥산 (10 mL) 중 5-[5-플루오로-6-(모르폴린-4-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (170 mg, 0.33 mmol, 1 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (20.7 mg , 16.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 385.33 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 12.54 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.22 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (br, 4H), 3.79 -3 .68 m, 4H), 3.04 - 2.94 (m, 4H).
실시예 27: 5-(4-[[1-(디페닐메틸)피페리딘-4-일]옥시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00101
단계 1: tert-부틸 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (30 mL) 중 5-(4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.1 g, 2.57 mmol, 1.00 equiv), 탄산칼륨 (1.8 g, 13.02 mmol, 5.00 equiv), tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트 (4.0 g, 12.86 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 3일 동안 80℃에서 오일조에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.3 g (83%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 611.28 [M+H]+.
단계 2: 5-[4-(피페리딘-4-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
염화수소/디옥산 (120 ml, 1M) 중 tert-부틸 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 0.98 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 DCM/메탄올 (2:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 270 mg (54%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 511.23 [M+H]+
단계 3: 5-(4-[[1-(디페닐메틸)피페리딘-4-일]옥시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
디옥산 (8 mL) 중 5-[4-(피페리딘-4-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (250 mg, 0.49 mmol, 1.00 equiv), TEA (99 mg, 0.98 mmol, 2.00 equiv), [브로모(페닐)메틸]벤젠 (241 mg, 0.98 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 2일 동안 100℃에서 오일조에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 154 mg (46%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 677.31 [M+H]+.
단계 4: 5-(4-[[1-(디페닐메틸)피페리딘-4-일]옥시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
염화수소/디옥산 (15 mL) 중 5-(4-[[1-(디페닐메틸)피페리딘-4-일]옥시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (154 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 DCM/메탄올 (2:1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하고 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (15.7 mg 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 547.22 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ: 12.51 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.31 - 7.15 (m, 7H), 6.97-6.90 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.53-4.49 (dr, 1H), 4.35 (s, 1H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.93-1.91 (dr, 2H), 1.74-1.68 (dr, 2H).
실시예 28: 5-(5-[[1-(디페닐메틸)피페리딘-4-일]옥시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00102
단계 1: 1-(디페닐메틸)피페리딘-4-올의 합성
THF (30 mL) 중 피페리딘-4-올 (5 g, 49.43 mmol, 1.00 equiv), TEA (5 g, 49.41 mmol, 1.00 equiv), [브로모(페닐)메틸]벤젠 (9 g, 36.42 mmol, 0.80 equiv)의 용액을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:2)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 3.8 g (29%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 268.16 [M+H]+.
단계 2: 1-(디페닐메틸)피페리딘-4-일 메탄설포네이트의 합성
DCM (20 mL) 중 1-(디페닐메틸)피페리딘-4-올 (3.8 g, 14.21 mmol, 1.00 equiv), MsCl (1.44 g, 1.10 equiv), TEA (1.52 g, 15.02 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 DCM으로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하여 3.2 g (65%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 346.14 [M+H]+ .
단계 3: 5-(5-[[1-(디페닐메틸)피페리딘-4-일]옥시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DMF (40 mL) 중 5-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (400 mg, 0.94 mmol, 1.00 equiv), 탄산칼륨 (1.3 g, 9.41 mmol, 10.00 equiv), 1-(디페닐메틸)피페리딘-4-일 메탄설포네이트 (649 mg, 1.88 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 2일 동안 80℃에서 오일조에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 200 mg (32%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 677.31 [M+H]+.
단계 4: 5-(5-[[1-(디페닐메틸)피페리딘-4-일]옥시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
염화수소/디옥산 (20 mL) 중 5-(5-[[1-(디페닐메틸)피페리딘-4-일]옥시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (200 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:2)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (14.3 mg 9%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 547.22 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4 , 300 MHz) δ: 8.02 (s, 1H), 7.45-7.42 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.31 - 7.14 (m, 7H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 4.97-4.94 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.41 (dr, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.72 (dr, 2H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H).
실시예 29: 6-(4-[[3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)페닐]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00103
단계 1: 5-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (14 mL) 중 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1 g, 3.04 mmol, 1.00 equiv), TEA (600 mg, 5.93 mmol, 2.00 equiv), 2-(메틸아미노)에탄-1-올 (1.1 g, 14.65 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 오일조에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (8:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.1 g (98%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 368.15 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)벤조에이트의 합성
톨루엔 (12 mL) 중 5-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (800 mg, 2.18 mmol, 1.00 equiv), [Pd(allyl)Cl]2 (80 mg, 0.22 mmol, 0.10 equiv), rockphos (102 mg, 0.22 mmol, 0.10 equiv), Cs2CO3 (1.4 g, 4.30 mmol, 2.00 equiv), 메틸 3-브로모벤조에이트 (466 mg, 2.17 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 85℃에서 오일조에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3:2)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 700 mg (64%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 502.19 [M+H]+.
단계 3: 메틸 3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)벤조에이트의 합성
염화수소/디옥산 (30 mL) 중 메틸 3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)벤조에이트 (700 mg, 1.40 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 600 mg의 조질의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):372.11 [M+H]+.
단계 4: 3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)벤조산의 합성
메탄올 (10 mL) 중 메틸 3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)벤조에이트 (700 mg, 1.89 mmol, 1 equiv), LiOH.H2O (553 mg, 13.18 mmol, 6.990 equiv)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 2x20 ml의 EtOAc로 추출하고 수성층을 합하였다. HCl (10%)로 용액의 pH 값을 2로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 380 mg (56.%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 358.09 [M+H]+.
단계 5: 6-(4-[[3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)페닐]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)벤조산 (100 mg, 0.28 mmol, 1 equiv), HATU (111 mg, 0.29 mmol, 1.043 equiv), DIPEA (108 mg, 0.84 mmol, 2.986 equiv), Int-A4 (58.1 mg, 0.31 mmol, 1.103 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (98.0 mg, 66.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 528.50 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.51 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.89 (m, 4H), 4.26 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 6H), 3.33 (m, 2H), 3.10 (d, J = 2.3 Hz, 3H).
실시예 30 이성질체 A: ( R )-4-(트리플루오로메틸)-5-(1-((3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)페녹시)메틸)이소인돌린-2-일)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 30 이성질체 B: ( S )-4-(트리플루오로메틸)-5-(1-((3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)페녹시)메틸)이소인돌린-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00104
DCM (2 mL) 중 3-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)벤조산 (300 mg, 0.70 mmol, 1.00 equiv), HATU (278 mg, 0.73 mmol, 1.05 equiv), DIPEA (269 mg, 2.08 mmol, 3.00 equiv), 및 Int-A18 (161 mg, 0.70 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK IA-3, 3 μm, 0.46 x 5 cm 컬럼, MtBE (10 mM NH3):EtOH=80:20의 구배로 용출, 유속 1 mL/min)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 절대 입체 화학은 (S)-절대 입체 화학을 확인하고 더 강력한 거울상 이성질체인 것으로 관찰된 실시예 18 이성질체 B에서 얻은 단백질 X-선 결정 구조를 기반으로 할당되었다 (표 A-1 참조).
실시예 30 이성질체 A: 76.1 mg, 42%, LCMS: [M+H]+ 645.20, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.40 - 8.39(d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.78 - 7.76 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 4H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.94 - 6.92 (m, 2H), 6.20 (dr, 1H), 5.33 - 5.29 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.64 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.50 (dd, J = 10.3, 3.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.25 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.53 (m, 8H). tR = 1.562 min.
실시예 30 이성질체 B: 76.1 mg, 42%, LCMS: [M+H]+ 645.20, tR = 1.562 min.
실시예 31: 6-[4-[(3-[[(2 R )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00105
단계 1: 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
EtOH (200 mL) 중 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (15 g, 45.62 mmol, 1 equiv), (2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (4.6 g, 45.48 mmol, 0.997 equiv), TEA (14 g, 138.35 mmol, 3.033 equiv)의 용액을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 재결정하여 8.6 g (47.9%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 394.17 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-[[(2R)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트의 합성
톨루엔 (100 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (8.6 g, 21.86 mmol, 1 equiv), 메틸 3-브로모벤조에이트 (5.2 g, 24.18 mmol, 1.106 equiv), Rockphos (1.02 g, 2.18 mmol, 0.100 equiv), Cs2CO3 (14.2 g, 43.58 mmol, 1.994 equiv), Pd2(allyl)2Cl2 (0.798 g, 2.18 mmol, 0.100 equiv)의 용액을 12시간 동안 80℃에서 질소의 불활성 분위기로 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (20/80)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 7.1 g (61.6%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 528.21 [M+H]+.
단계 3: 메틸 3-[[(2R)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트의 합성
HCl/디옥산 (100 mL) 중 3-[[(2R)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트 (9.1 g, 17.25 mmol, 1 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 9.5 g (조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 398.12 [M+H]+.
단계 4: 3-[[(2R)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산의 합성
MeOH (30 mL) 중 3-[[(2R)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트 (1.5 g, 3.78 mmol, 1 equiv), LiOH.H2O (0.795 g, 18.94 mmol, 5.0 equiv)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x30 ml의 EtOAc로 추출하였다. HCl (12 M)로 용액의 pH 값을 2로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 600 mg (41%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 384.11 [M+H]+.
단계 5: 6-[4-[(3-[[(2R)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 3-[[(2R)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산 (100 mg, 0.26 mmol, 1 equiv), HATU (103.7 mg, 0.27 mmol, 1.045 equiv), DIPEA (100.6 mg, 0.78 mmol, 2.984 equiv), Int-A4 (54 mg, 0.29 mmol, 1.100 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (76.9 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 554.54 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ: 12.44 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 18.8, 8.6 Hz, 4H), 4.83 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.3, 6.0 Hz, 1H), 3.67- 3.48 (m, 9H), 3.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 2H).
실시예 32: 6-[4-[(3-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00106
단계 1: 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
에탄올 (60 mL) 중 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (10 g, 30.41 mmol, 1.00 equiv), TEA (13.4 g, 132.42 mmol, 3.00 equiv), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (3.4 g, 33.61 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (26:74)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 5 g (42%)의 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 394.18 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트의 합성
톨루엔 (80 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1 g, 2.54 mmol, 1.00 equiv), [Pd(allyl)Cl]2 (93 mg, 0.10 equiv), Rockphos (119 mg, 0.10 equiv), Cs2CO3 (2.5 g, 7.67 mmol, 3.00 equiv), 메틸 3-브로모벤조에이트 (1.09 g, 5.07 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 20시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:1)으로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 969 mg (72%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 528.22 [M+H]+.
단계 3: 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산의 합성
메탄올 (20 mL) 중 메틸 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트 (969 mg, 1.84 mmol, 1.00 equiv), LiOH (220 mg, 9.19 mmol, 5.00 equiv), 물 (4 mL)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 염화수소로 용액의 pH 값을 5로 조정하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:1)으로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 900 mg (95%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 514.20 [M+H]+ .
단계 4: 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산의 합성
염화수소/디옥산 (30 mL) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산 (900 mg, 1.75 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 600 mg (89%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 384.12 [M+H]+.
단계 5: 6-[4-[(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (3 mL) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산 (200 mg, 0.52 mmol, 1.00 equiv), HATU (239.4 mg, 0.63 mmol, 1.20 equiv), DIPEA (205.11 mg, 1.59 mmol, 3.00 equiv), Int-A4 니트릴 (118.44 mg, 0.63 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (132.9 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 554.05 [M+H]+, 1HNMR (300 MHz, 메탄올- d 4) δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.84 (m, 2H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 10.3, 6.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.62 (m, 7H), 3.61 - 3.37 (m, 3H), 2.47 - 2.25 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 1.88 - 1.84 (m, 2H).
실시예 33: 6-[3-(하이드록시메틸)-4-[(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00107
단계 1: tert-부틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
NMP (15 mL) 중 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (780 mg, 3.61 mmol, 1.20 equiv), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (520 mg, 3.75 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (780 mg, 6.04 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 8시간 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 물로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 이후에 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 900 mg (75%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 319.18 [M+H]+.
단계 2: 6-[3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
염화수소/디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (900 mg, 2.83 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 600 mg의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 219.15 [M+H]+.
단계 3: 6-[3-(하이드록시메틸)-4-[(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (3 mL) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산 (114.9 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), HATU (136.8 mg, 0.36 mmol, 1.20 equiv), DIPEA (116.1 mg, 0.90 mmol, 3.00 equiv), 6-[3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (78.48 mg, 0.36 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (35.2 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 584.10 [M+H]+, 1HNMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.86 (m, 4H), 4.87 - 4.83 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.37 - 3.89 (m, 3H), 3.72 - 3.41 (m, 3H), 3.44 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.28 - 3.01 (m, 2H), 2.49 - 2.22 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.69 (m, 2H).
실시예 34: 6-[2-옥소-4-[(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00108
단계 1: tert-부틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 합성.
디옥산 (80 mL) 중 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (2.0 g, 10.00 mmol, 1.00 equiv), 인산 삼칼륨 (4.24 g, 20.00 mmol, 2.00 equiv), CuI (95.0 mg, 0.50 mmol, 0.05 equiv), 6-브로모피리딘-3-카르보니트릴 (1.82 g, 10.00 mmol, 1.00 equiv), (1R,2R)-1-N,2-N-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (142.0 mg, 1.00 mmol, 0.10 equiv)의 용액을 3시간 동안 110℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (6:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.2 g (40%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 303.15 [M+H]+.
단계 2: 6-(2-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
염화수소/디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.66 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 170 mg의 조질의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 203.10[M+H]+.
단계 3: 6-[2-옥소-4-[(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (3 mL, 3.00 equiv) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산 (300 mg, 0.78 mmol, 1.00 equiv), HATU (296.4 mg, 0.78 mmol, 1.20 equiv), DIPEA (251.55 mg, 1.95 mmol, 3.00 equiv), 6-(2-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (131.3 mg, 0.65 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (7.9 mg, 2%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 568.20 [M+H]+, 1HNMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.69 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.08 - 7.79 (m, 2H), 7.49 - 7.29 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 6.0, 4.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 9.8, 4.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.56 (m, 4H), 3.45 (dd, J = 10.9, 6.0 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 2H).
실시예 35: 6-[4-[(4-[[(1S)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(4-[[(1R)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00109
단계 1: 메틸 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)벤조에이트의 합성
톨루엔 (10 mL) 중 5-[1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (440 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), [Pd(allyl)Cl]2 (37 mg, 0.10 mmol, 0.10 equiv), Rockphos (47 mg, 0.10 mmol, 0.10 equiv), Cs2CO3 (970 mg, 2.98 mmol, 2.00 equiv), 및 메틸 4-브로모벤조에이트 (430 mg, 2.00 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 150 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/4)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 470 mg (82%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 576.21 [M+H]+.
단계 2: 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)벤조익의 합성
THF (8 mL) 중 메틸 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)벤조에이트 (470 mg, 0.82 mmol, 1.00 equiv), 물 (2 mL), 및 LiOH (100 mg, 4.18 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 하룻밤 동안 60℃에서 N2 (g) 분위기 하에서 교반하였다. 염화수소 (6 M)로 용액의 pH 값을 5 내지 6으로 조정하였다. 생성된 용액을 2x200 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하여 400 mg (87%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 562.19 [M+H]+.
단계 3: 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)벤조익의 합성
염화수소/디옥산 (20 mL) 중 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)벤조산 (400 mg, 0.71 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 하룻밤 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 300 mg (98%)의 표제 화합물을 흑색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 432.11 [M+H]+.
단계 4: 6-[4-[(4-[[(1S)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴, 및 6-[4-[(4-[[(1R)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성.
DMF (3 mL) 중 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)벤조산 (350 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv), Int-A4 (153 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (300 mg, 2.32 mmol, 3.00 equiv), 및 HATU (313 mg, 0.82 mmol, 1.01 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 키랄-Prep-HPLC로 (입체 화학의 임의 할당 후에) 각각의 표제 화합물을 수득하였다; 이성질체 A 54.1 mg (54%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z):602.20 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.44 - 8.39 (m, 2H), 7.79-7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43-7.37 (td, J = 5.5, 5.0, 2.0 Hz, 5H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.33-5.29(d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.55-4.52 (dd, J = 10.4, 3.5 Hz, 1H), 4.31-4.27 (dd, J = 10.3, 6.8 Hz, 1H), 3.79-3.50 (m, 8H). tR = 3.517 min (CHIRALPAK IG-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30, 1.0mL/min) 그리고 이성질체 B 48.6 mg (49%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 602.20 [M+H]+, tR = 3.515 min (CHIRALPAK IG-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30, 1.0mL/min).
실시예 36: 6-[4-[(2-[[(1R)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]피리딘-4-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(2-[[(1S)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]피리딘-4-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00110
단계 1: 메틸 2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-4-카르복실레이트의 합성
톨루엔 (10 mL) 중 5-[1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (441 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), [Pd(allyl)Cl]2 (36.6 mg, 0.10 mmol, 0.10 equiv), Rockphos (46.8 mg, 0.10 mmol, 0.10 equiv), Cs2CO3 (65.2 mg, 0.20 mmol, 2.00 equiv), 메틸 2-브로모피리딘-4-카르복실레이트 (430 mg, 1.99 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3:7)로 용출(eiluting)하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 420 mg (73%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 577.21 [M+H]+.
단계 2: 2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-4-카르복실산의 합성.
메탄올 (10 ml) 중 메틸 2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-4-카르복실레이트 (420 mg, 0.73 mmol, 1.00 equiv), LiOH (87.6 mg, 3.66 mmol, 5.00 equiv), 물 (2 ml)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 염화수소로 용액의 pH 값을 5로 조정하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 아세테이트/석유 에테르 (2:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 300 mg (73%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 563.20 [M+H]+.
단계 3: 2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-4-카르복실산의 합성.
염화수소/디옥산 (20 mL) 중 2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-4-카르복실산 (300 mg, 0.52 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 261 mg의 조질의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 433.11 [M+H]+.
단계 4: 6-[4-[(2-[[(1R)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]피리딘-4-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(2-[[(1S)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]피리딘-4-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (3 mL) 중 2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-4-카르복실산 (261 mg, 0.60 mmol, 1.00 equiv), HATU (277.4 mg, 0.73 mmol, 1.20 equiv), DIPEA (309.6 mg, 2.40 mmol, 4.00 equiv), Int-A4 (136.3 mg, 0.72 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 절대 입체 화학은 (S)-절대 입체 화학을 확인하고 더 강력한 거울상 이성질체인 것으로 관찰된 실시예 18 이성질체 B에서 얻은 단백질 X-선 결정 구조를 기반으로 할당되었다.
실시예 36 이성질체 A: (11 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득. LCMS (ESI, m/z): 603.10 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d4, 300 MHz) δ: 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.2 Hz 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 7.02 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.18 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 2H). tR = 2.208 min (CHIRALPAK IG-3, 0.46*5cm;3um, Hex : DCM= 1:1 (0.1%DEA):EtOH=30:70, 1.0 mL/min)
실시예 36 이성질체 B: (10.7 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득. LCMS (ESI, m/z): 603.10 [M+H]+. tR = 2.947 min(CHIRALPAK IG-3, 0.46*5cm;3um, Hex : DCM= 1:1 (0.1%DEA):EtOH=30:70, 1.0 mL/min).
실시예 37: 5-[[(2 S )-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)부탄-2-일]옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00111
단계 1: 3-[(2S)-2-하이드록시부톡시]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로판-1-온
MeCN (10 mL) 중 Int-20 (1 g, 3.49 mmol, 1 equiv), (2S)-부탄-1,2-디올 (1574.1 mg, 17.47 mmol, 5 equiv), 및 Cs2CO3 (2276.4 mg, 6.99 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 4시간 동안 75℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 300 mL의 DCM으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 45 mLx2의 H2O 및 45 mLx2의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 잔류물을 DCM/EtOAc (1/1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.16 g (81.2%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 377.37 [M+H]+
단계 2: 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)부탄-2-일]옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
MeCN (6 mL) 중 3-[(2S)-2-하이드록시부톡시]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로판-1-온 (0.37 g, 0.98 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (0.64 g, 1.96 mmol, 2 equiv), 및 5-클로로-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (0.939 g, 1.96 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 300 mL의 EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 45 mLx2의 물 및 45 mLx2의 포화 염화나트륨으로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2/3)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 0.28 g (32.0%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 721.85 [M+H]+
단계 3: 5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)부탄-2-일]옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
TFA (7 mL) 중 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)부탄-2-일]옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (0.27 g, 0.410 mmol, 1 equiv), 및 H2SO4 (0.402 g, 4.1 mmol, 10 equiv)의 용액을 3일 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 조로 냉각시켰다. 생성된 용액을 300 mL의 DCM으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 45 mL x 2의 물 및 45 mLx2의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (16.1 mg, 33.7%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 539.25 [M+H]+, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.22 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.76 - 3.58 (m, 3H), 3.54 - 3.50 (m, 5H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 38 이성질체 A: 6-[4-[(2-[[(1 S )-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]피리미딘-4-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 38 이성질체 B: 6-[4-[(2-[[(1 R )-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]피리미딘-4-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00112
단계 1: 메틸 2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리미딘-4-카르복실레이트
톨루엔 (10 mL) 중 5-[1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (500 mg, 1.13 mmol, 1.00 equiv), (Pd(allyl)Cl)2 (53 mg, 0.10 equiv), Rockphos (41 mg, 0.10 equiv), Cs2CO3 (1.1 mg, 3.00 equiv), 메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (292 mg, 1.69 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 질소 조건 하에서 밤새 85℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 420 mg (64%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 578.20 [M+H]+
단계 2: 메틸 2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리미딘-4-카르복실레이트의 합성
디옥산/HCl (20 mL, 4 M) 중 메틸 2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리미딘-4-카르복실레이트 (420 mg, 0.73 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하여 300 mg (92%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 448.12 [M+H]+
단계 3: 2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리미딘-4-카르복실산의 합성
MeOH (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리미딘-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.89 mmol, 1.00 equiv), LiOH.H2O (200 mg, 4.77 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 3 mL의 물로 희석하고, 이어서 염산으로 용액의 pH 값을 2로 조정하고, 고체를 여과하여 215 mg (55%)의 표제 화합물을 분홍색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 434.10 [M+H]+
단계 4: 6-[4-[(2-[[(1R)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]피리미딘-4-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(2-[[(1S)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]피리미딘-4-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (3 mL) 중 2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리미딘-4-카르복실산 (100 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv), HOBT (47 mg, 0.35 mmol, 1.50 equiv), EDCI (67 mg, 0.35 mmol, 1.50 equiv), DIPEA (90 mg, 0.70 mmol, 3.00 equiv), Int-A4 (87 mg, 0.46 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 절대 입체 화학은 (S)-절대 입체 화학을 확인하고 더 강력한 거울상 이성질체인 것으로 관찰된 실시예 18 이성질체 B에서 얻은 단백질 X-선 결정 구조를 기반으로 할당되었다.
백색 고체로서 이성질체 A (6.1 mg, 23%). LCMS (ESI, m/z): 604.20 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.57 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.04 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.41 (m, 2H), 3.97 - 3.55 (m, 6H), 3.40 (m, 2H). tR = 4.448 min (CHIRALPAK IC-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20, 1.0mL/min) 및 백색 고체로서 이성질체 B (6.4 mg, 25%). LCMS (ESI, m/z): 604.20 [M+H]+, tR = 5.550 min (CHIRALPAK IC-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20, 1.0mL/min).
실시예 39: 6-[4-([3-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)에톡시]페닐]카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00113
단계 1: 5-[4-(2-하이드록시에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DMF (30 mL, 5.00 equiv) 중 5-(4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (2 g, 4.68 mmol, 1.00 equiv), 탄산칼륨 (3.2 g, 23.15 mmol, 5.00 equiv), 2-브로모에탄-1-올 (2.9 g, 23.21 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 80℃에서 오일조에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (200 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 EtOAc (4x100 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:4)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.35 g (61%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 472.18 [M+H]+
단계 2: 메틸 3-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)에톡시]벤조에이트의 합성
질소 하에서, 톨루엔 (10 mL) 중 5-[4-(2-하이드록시에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (675 mg, 1.43 mmol, 1.00 equiv), [Pd(allyl)Cl]2 (67 mg, 0.10 equiv), Rockphos (52 mg, 0.10 equiv), CS2CO3 (932 mg, 2.86 mmol, 2.00 equiv), 메틸 3-브로모벤조에이트 (612 mg, 2.85 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 80℃에서 오일조에서 교반하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 624 mg (72%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 606.22 [M+H]+
단계 3: 메틸 4-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)에톡시]벤조에이트의 합성
염화수소/디옥산 (20 mL) 중 메틸 4-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)에톡시]벤조에이트 (624 mg, 1.03 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:2)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 400 mg (82%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 476.22 [M+H]+
단계 4: 4-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)에톡시]벤조산의 합성
MeOH (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 4-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)에톡시]벤조에이트 (400 mg, 0.84 mmol, 1.00 equiv), LiOH (120 mg, 5.01 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화수소로 용액의 pH 값을 3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 260 mg (67%)의 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 462.12 [M+H]+
단계 5: 6-[4-([3-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)에톡시]페닐]카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 3-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)에톡시]벤조산 (260 mg, 0.56 mmol, 1.00 equiv), HATU (232 mg, 0.61 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (315 mg, 2.44 mmol, 4.00 equiv), Int-A4 (115 mg, 0.61 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (89.8 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 632.22 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4 , 400 MHz) δ: 8.43 - 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 - 7.74 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (dt, J = 25.9, 7.9 Hz, 2H), 7.14 - 6.95 (m, 5H), 6.89 - 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 2H), 4.92 - 4.88 (m, 2H), 4.47 - 4.43 (m, 4H), 3.91 - 3.53 (m, 8H).
실시예 40: 6-(4-[[3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-2-일]메톡시)페닐]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00114
단계 1: 5-[2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (40 mL) 중 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (2 g, 6.08 mmol, 1.00 equiv), 피페리딘-2-일메탄올 (772.3 mg, 6.71 mmol, 1.10 equiv) 및 TEA (1.35796 g, 13.42 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 639 mg (26%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 408.19 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-2-일]메톡시)벤조에이트의 합성
톨루엔 (5 mL) 중 5-[2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (560 mg, 1.37 mmol, 1.00 equiv), Pd(allyl)Cl2 (50.3616 mg, 0.10 equiv), Rockphos (64.5344 mg, 0.10 equiv), Cs2CO3 (1.3457 g, 4.13 mmol, 3.00 equiv) 및 메틸 3-브로모벤조에이트 (586.176 mg, 2.73 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 80℃에서 질소 분위기 하에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:2)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 153 mg (21%)의 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 542.23 [M+H]+.
단계 3: 3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-2-일]메톡시)벤조산의 합성
메탄올 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-2-일]메톡시)벤조에이트 (153 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH (33.9 mg, 1.42 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 잔류물을 진공에서 농축하고 나서, 3 mL의 물로 희석한 후, HCl (1M)로 생성된 용액의 pH 값을 4로 조정하고, 이어서 잔류물 용액을 진공에서 농축하여 107 mg의 표제 화합물을 조질의 담황색 고체로서 얻었다. LCMS(ESI, m/z):528.21 [M+H]+
단계 4: 3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-2-일]메톡시)벤조산의 합성
염화수소/디옥산 (5 mL, 4M) 중 3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-2-일]메톡시)벤조산 (125 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 116 mg의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 398.12 [M+H]+
단계 5: 6-(4-[[3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-2-일]메톡시)페닐]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-2-일]메톡시)벤조산 (69 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv), HATU (66.0 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (67.4 mg, 0.52 mmol, 3.00 equiv) 및 Int-A4 (39.2 mg, 0.22 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 조 생성물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (26.7mg, 27.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z):568.25[M+H]+, 1HNMR (CD3OD-d 4, 300 MHz) δ 8.43 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.1Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.92-6.83 (m, 3H), 4.54 (t, J = 9.9Hz, 1H), 4.37 (d, J = 3.9Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.2, 3.6Hz, 1H), 3.92-3.50 (m, 9H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.03-1.59 (m, 6H) .
실시예 41: 6-(4-[[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)페닐]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00115
단계 1: 메틸 3-(2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]에톡시)벤조에이트의 합성
DMF (5 mL) 중 메틸 3-하이드록시벤조에이트 (760 mg, 5.00 mmol, 1 equiv), tert-부틸 N-(2-브로모에틸)카르바메이트 (1679.1 mg, 7.49 mmol, 1.500 equiv), K2CO3 (1380.7 mg, 9.99 mmol, 2 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x30 ml의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 NaCl(aq)로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (21/79)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.323 g (89.68%)의 표제 화합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 296.14 [M+H]+
단계 2: 3-(2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]에톡시)벤조산의 합성
메탄올 (5 mL) 중 메틸 3-(2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]에톡시)벤조에이트 (1.223 g, 4.14 mmol, 1.00 equiv), 수산화나트륨 (830 mg, 20.75 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 염화수소 (40%)로 용액의 pH 값을 6으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이는 531 mg (46%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 282.13 [M+H]+
단계 3: tert-부틸 N-[2-(3-[[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐]페녹시)에틸]카르바메이트의 합성
DMF (5 mL) 중 3-(2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]에톡시)벤조산 (531 mg, 1.89 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (731 mg, 5.66 mmol, 3.00 equiv), HATU (790 mg, 2.08 mmol, 1.10 equiv), Int-A4 (466 mg, 2.07 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 포화 수성 염화나트륨으로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 이는 1.142 g (조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 452.22 [M+H]+
단계 4: 6-(4-[[3-(2-아미노에톡시)페닐]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드의 합성
HCl/디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 N-[2-(3-[[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐]페녹시)에틸]카르바메이트 (1.142 g)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 0.980 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 352.17 [M+H]+
단계 5: 6-(4-[[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)페닐]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
EtOH (5 mL) 중 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (758 mg, 2.31 mmol, 1 equiv), 6-(4-[[3-(2-아미노에톡시)페닐]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 디하이드로클로라이드 (980 mg, 2.31 mmol, 1 equiv), TEA (700 mg, 6.93 mmol, 3 equiv)의 용액을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (93/7)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 615 mg (41.4%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 644.26 [M+H]+
단계 6: 6-(4-[[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)페닐]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (5 mL) 및 TFA (1 mL) 중 6-(4-[[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)페닐]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (300 mg)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 5 mL의 NaHCO3(aq)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x30 ml의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (61.9 mg, 25.9%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 514.17 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ :12.50 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.90 (m, 4H), 4.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.81-3.57 (m, 8H),3.51(m, 2H).
실시예 42: 6-(4-[[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)페닐]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00116
단계 1: 5-(2-브로모에톡시)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DMF (15 mL) 중 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (4 g, 12.17 mmol, 1.00 equiv), 2-브로모에탄-1-올 (1.66 g, 13.28 mmol, 1.10 equiv) 및 Cs2CO3 (7.95 g, 24.32 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 잔류물을 50 mL의 H2O에 용해시키고, 3x50 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x50 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (35/65)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 2.0 g (39%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):417.04 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)벤조에이트의 합성
DMF (25 mL) 중 5-(2-브로모에톡시)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1 g, 2.40 mmol, 1.00 equiv), 메틸 3-하이드록시벤조에이트 (730 mg, 4.80 mmol, 2.00 equiv) 및 Cs2CO3 (1.567 g, 4.79 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 60℃에서 교반한 후, 잔류물을 60 mL의 H2O에 용해시키고, 3x60 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x60 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (27/73)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 302 mg (26%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 489.16 [M+H]+.
단계 3: 메틸 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)벤조에이트의 합성
HCl/디옥산 (13 mL, 4M) 중 메틸 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)벤조에이트 (330 mg, 0.68 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 280 mg의 조질의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):359.08[M+H]+.
단계 4: 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)벤조산의 합성
물 (2 mL) 및 THF (10 mL) 중 메틸 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)벤조에이트 (300 mg, 0.84 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH (60.3 mg, 2.52 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 그 후, 잔류물을 10 mL의 H2O로 희석하고, 이어서 염화수소 (36%)로 용액의 pH 값을 4로 조정한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 255 mg의 표제 화합물을 조질의 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 345.06 [M+H]+.
단계 5: 6-(4-[[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)페닐]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (8 mL) 중 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)벤조산 (230 mg, 0.67 mmol, 1.00 equiv), HATU (254 mg, 0.67 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (258 mg, 2.00 mmol, 3.00 equiv) 및 Int-A4 (125 mg, 0.66 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 농축 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (11.8 mg 3%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 515.15 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6, 400 MHz,) δ 13.56 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.78-4.76 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 8H).
실시예 43: 6-[4-([4-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)에톡시]페닐]카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00117
단계 1: 메틸 4-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)에톡시]벤조에이트의 합성
질소 하에서, 톨루엔 (10 mL) 중 5-[4-(2-하이드록시에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (675 mg, 1.43 mmol, 1.00 equiv), [Pd(allyl)Cl]2 (67 mg, 0.10 equiv), Rockphos (52 mg, 0.10 equiv), CS2CO3 (932 mg, 2.86 mmol, 2.00 equiv), 메틸 4-브로모벤조에이트 (612 mg, 2.85 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 80℃에서 오일조에서 교반하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 430 mg (50%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 606.22 [M+H]+
단계 2: 메틸 4-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)에톡시]벤조에이트의 합성
염화수소/디옥산 (20 mL) 중 메틸 4-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)에톡시]벤조에이트 (430 mg, 0.71 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 300 mg (89%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 476.14 [M+H]+
단계 3: 4-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)에톡시]벤조산의 합성
MeOH (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 4-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)에톡시]벤조에이트 (300 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv), LiOH (76 mg, 3.17 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화수소로 용액의 pH 값을 3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 250 mg (86%)의 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 462.12 [M+H]+
단계 4: 6-[4-([4-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)에톡시]페닐]카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 4-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시)에톡시]벤조산 (270 mg, 0.59 mmol, 1.00 equiv), HATU (239 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (325 mg, 2.51 mmol, 4.00 equiv), Int-A4 (118 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (163.6 mg 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 632.22 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ: 12.52 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.87 (m, 5H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.43-4.40 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 3.73 (dr, 4H), 3.59 (dr, 4H).
실시예 44: 5-[5-플루오로-6-(피페리딘-3-일메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00118
단계 1: 5-(5-브로모-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (60 mL) 중 5-브로모-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 (6 g, 27.77 mmol, 1 equiv), 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (10.8 g, 32.85 mmol, 1.183 equiv), TEA (8 g, 79.06 mmol, 2.847 equiv)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2/8)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 2.8 g (19.8%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 510.06[M+H]+
단계 2: tert-부틸 3-[([6-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔 (8 mL) 중 5-(5-브로모-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1 g, 1.97 mmol, 1.00 equiv), Rockphos (92 mg, 0.20 mmol, 0.10 equiv), [Pd(ally)Cl]2, Cs2CO3 (72 mg, 0.20 mmol, 0.10 equiv), tert-부틸 3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (844 mg, 3.92 mmol, 2.00 equiv), Cs2CO3 (1.28 g, 3.93 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 질소 분위기 하에서 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3/7)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 920 mg (92%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 643.29 [M+H]+
단계 3: 5-[5-플루오로-6-(피페리딘-3-일메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 3-[([6-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (910 mg, 1.42 mmol, 1 equiv)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (29.4 mg, 5.04%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.98 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 4.90 (m, 4H), 3.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.28 (m, 1H), 1.92 - 1.6 (m, 2H), 1.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 1H).
실시예 45: 5-[5-[(1-아세틸피페리딘-3-일)메톡시]-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00119
DCM (10 mL) 중 5-[5-플루오로-6-(피페리딘-3-일메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (120 mg, 0.29 mmol, 1 equiv), TEA (88.3 mg, 0.87 mmol, 3.0 equiv), Ac2O (44.6 mg, 0.44 mmol, 1.5 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (31.2 mg, 23.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 455.42 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4, 300 MHz) δ: 8.04 (s, 1H), 7.15 (d, J = 10.4 Hz,2H), 5.11-4.90 (m, 4H), 4.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.11-3.87 (m, 3H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.04-2.78 (m, 1H), 2.12-1.82 (m, 5H),1.79-1.54 (s, 3H)
실시예 46: 6-(4-[[4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리미딘-2-일]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00120
단계 1: 메틸 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리미딘-2-카르복실레이트의 합성
톨루엔 (5 mL) 중 5-[1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (500 mg, 1.13 mmol, 1 equiv), 메틸 4-브로모피리미딘-2-카르복실레이트 (491 mg, 2.26 mmol, 2 equiv), Pd2(dba)3.CHCl3 (117 mg, 0.11 mmol, 0.1 equiv), xantphos (65.5 mg, 0.11 mmol, 0.1 equiv), Cs2CO3 (738 mg, 2.26 mmol, 2 equiv)의 용액을 질소의 불활성 분위기로 5시간 동안 85℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (69/31)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 478 mg (73.1%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 578.20 [M+H]+
단계 2: 4-((2-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)이소인돌린-1-일)메톡시)피리미딘-2-카르복실레이트의 합성
MeOH (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 메틸 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리미딘-2-카르복실레이트 (458 mg, 0.79 mmol, 1 equiv), LiOH.H2O (166 mg, 3.97 mmol, 5 equiv)의 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 6 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 이는 167 mg (37.3%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 564.18[M+H]+
단계 3: 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리미딘-2-카르복실산의 합성
HCl/디옥산 (4 mL) 중 4-((2-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)이소인돌린-1-일)메톡시)피리미딘-2-카르복실레이트 (157 mg)의 용액을 7시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이는 141 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 434.10 [M+H]+
단계 4: 6-(4-[[4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리미딘-2-일]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리미딘-2-카르복실산 (131 mg, 0.30 mmol, 1 equiv), DIPEA (117.2 mg, 0.91 mmol, 3 equiv), EDC.HCl (86.9 mg, 0.45 mmol, 1.5 equiv), HOBT (61.3 mg, 0.45 mmol, 1.5 equiv), Int-A4 (74.7 mg, 0.33 mmol, 1.1 equiv)의 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (8.5 mg, 4.66%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 604.20 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.61 (s, 1H), 8.61(d, J=7Hz, 1H), 8.58 (s,1H), 8.33 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.29 (m, 4H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.10 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.29(m, 2H).
실시예 47: N-[4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]사이클로헥실]-2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]아세트아미드
Figure pct00121
단계 1: tert-부틸 N-[4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]사이클로헥실]카르바메이트의 합성
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 N-(4-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트 (2 g, 9.29 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 수소화나트륨 (223 mg, 9.29 mmol, 2.00 equiv)을 0℃에서 첨가한 후, 생성된 용액을 10분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (1.3 g, 9.38 mmol, 1.00 equiv)을 첨가하고, 생성된 용액을 추가로 8시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 50 mL의 물로 희석하고, 2x50 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고 1x50 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.7 g (58%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 318.18 [M+H]+.
단계 2: 6-[(4-아미노사이클로헥실)옥시]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
염화수소/디옥산 (5 mL, 4M) 중 tert-부틸 N-[4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]사이클로헥실]카르바메이트 (700 mg, 2.21 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 100 mg의 표제 화합물을 조질의 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 218.12 [M+H]+.
단계 3: N-[4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]사이클로헥실]-2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]아세트아미드의 합성
DMF (4 mL) 중 2-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시아세트산 (72 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv), EDC.HCl (86 mg, 0.55 mmol, 2.00 equiv), DMAP (55 mg, 0.45 mmol, 2.00 equiv) 및 6-[(4-아미노사이클로헥실)옥시]피리딘-3-카르보니트릴 (58 mg, 0.27 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 20 ml의 H2O로 희석하고, 3x20 ml의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x20 mL의 염수로 세척하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 농축 후, 잔류물을 추가로 Pre-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (23 mg, 20%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z):521.20[M+H]+, 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.55 (dd, J = 2.4, 0.8Hz, 1H),8.27 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 0.8Hz, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 3.97 (d, J = 8.8Hz, 2H), 3.82-3.71 (m, 3H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 3H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H)
실시예 48: 5-[5-플루오로-6-(피롤리딘-2-일메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00122
단계 1: tert-부틸 2-[([6-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
질소 하에서, 톨루엔 (4 mL) 중 5-(5-브로모-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (800 mg, 1.57 mmol, 1.00 equiv), tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (952 mg, 4.73 mmol, 3.00 equiv), [Pd(allyl)Cl]2 (17 mg, 0.05 mmol, 0.03 equiv), Rockphos (37 mg, 0.08 mmol, 0.05 equiv), Cs2CO3 (1.03 mg, 2.00 equiv)의 용액을 5시간 동안 90℃에서 오일조에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (23:77)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 800 mg (81%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 629.27 [M+H]+
단계 2: 5-[5-플루오로-6-(피롤리딘-2-일메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
염화수소/디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 2-[([6-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 1.27 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 하룻밤 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (18.6 mg 4%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 399.14 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ: 12.50(s,1H), 7.93(s,1H), 7.28-7.20(m,2H), 4.90(s,4H), 3.88-3.85(m,2H), 3.37-3.33(m,1H), 2.83-2.78(m,2H), 1.87-1.80(m,1H), 1.73-1.66(m,2H), 1.49-1.41(m,1H).
실시예 49: 5-[5-플루오로-6-[(1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온; 포름산
Figure pct00123
메탄올 (20 mL) 중 5-[5-플루오로-6-(피롤리딘-2-일메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (150 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv), CH2O (20 mg, 0.67 mmol, 1.80 equiv), 수산화칼륨 (42 mg, 0.75 mmol, 2.00 equiv), NaBH4 (29 mg, 0.77 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (41.6 mg 24%)을 무색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 413.15 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz, ppm) δ: 12.50(s,1H), 7.97(s,1H), 7.22-7.28(m,2H), 4.89(s,4H), 4.04-3.91(m,2H), 2.99-2.95(m,1H), 2.67-2.62(m,1H), 2.38(s,3H), 2.23-2.19(m,1H), 2.00-1.92(s,1H), 1.73-1.66(m,2H), 1.59-1.56(m,1H).
실시예 50: 5-[5-[(1-아세틸피롤리딘-2-일)메톡시]-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00124
DCM (3 mL) 중 5-[5-플루오로-6-(피롤리딘-2-일메톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (100 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv), TEA (51 mg, 0.50 mmol, 2.00 equiv) 및 Ac2O (26 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고, 농축 후, 잔류물을 추가로 Pre-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 18.0%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 441.05 [M+H]+. 1HNMR (메탄올-d 4, 300 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.1, 3.0Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.87-4.97(d, J = 4.5Hz, 4H), 4.37 (d, J = 3.3Hz, 1H), 4.17 (t, J = 3.0Hz, 1H), 4.06 (d, J = 1.2Hz, 1H), 3.68-3.53 (m, 2H), 2.27- 1.92 (m, 7H).
실시예 51: 6-[4-(3-[[(2 S ,4 S )-4-하이드록시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00125
단계 1: 5-[(2S,4S)-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
에탄올 (50 mL) 중 (3S,5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드 (653 mg, 4.25 mmol, 1.00 equiv), Int-A6 (2.1 g, 6.39 mmol, 1.50 equiv) 및 TEA (1.3 g, 12.85 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (100:0)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.2 g (69%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 410.16 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-[[(2S,4S)-4-하이드록시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트의 합성
질소 하에서, 톨루엔 (25 mL) 중 5-[(2S,4S)-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (700 mg, 1.71 mmol, 1.00 equiv), [Pd(allyl)Cl]2 (63 mg, 0.10 equiv), Rockphos (80 mg, 0.10 equiv), Cs2CO3 (1.1 g) 및 메틸 3-브로모벤조에이트 (731 mg, 3.40 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 20시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 80 mL의 EtOAc로 희석하고, 3x60 mL의 H2O로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 390 mg (42%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 544.20 [M+H]+.
단계 3: 3-[[(2S,4S)-4-하이드록시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산의 합성
메탄올 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 3-[[(2S,4S)-4-하이드록시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트 (140 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH (31 mg, 1.29 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 10 mL의 H2O로 희석한 후, 염화수소 (36.5%)로 용액의 pH 값을 3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 127 mg (93%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 530.19 [M+H]+.
단계 4: 6-[4-[(3-[[(2S,4S)-4-하이드록시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (1 mL) 중 3-[[(2S,4S)-4-하이드록시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산 (120 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), HATU (87 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (59 mg, 0.46 mmol, 2.00 equiv) 및 Int-A4 (51 mg, 0.27 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 131 mg (62%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 700.28[M+H]+.
단계 5: 6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-하이드록시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
염화수소/디옥산 (5 mL, 4M) 중 6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-하이드록시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (130 g, 185.77 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 농축 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (18.9 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 570.10[M+H]+. 1HNMR (메탄올-d 4, 300 MHz) δ 8.45 (d, J = 2.1Hz, 1), 8.22 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 1.5Hz, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.96-4.91(m, 1H), 4.37-4.21 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 3.92-3.51 (m, 10H), 2.54 (dt, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 1.86 (dt, J = 12.6, 8.0 Hz, 1H).
실시예 52: 6-[4-[(4-[[(2 S ,4 R )-4-하이드록시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥실)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00126
단계 1: 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
DCM (50 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.5 g, 10.19 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 이미다졸 (1.5 g) 및 TBSCl (3 g)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 300 mL의 DCM으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 50 mL의 1M 염화수소 및 50 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 이는 3.5 g (조질)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 360.22 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (2S,4R)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
THF (30 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (3.5 g, 9.73 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 LiBH4 (20 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 10 mL의 메탄올을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 용액을 250 mL의 EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 2x50 mL의 물 및 1x50 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:3)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 3 g (93%)의 표제 화합물을 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 332.23 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 (2S,4R)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-[3-(메톡시카르보닐)페녹시-에틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔 (30 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 6.03 mmol, 1.00 equiv), 메틸 3-브로모벤조에이트 (2.8 g, 13.02 mmol, 2.16 equiv), Rockphos (300 mg), Pd(allyl)Cl2 (240 mg) 및 Cs2CO3 (5 g, 15.35 mmol, 2.54 equiv)의 용액을 밤새 90℃에서 질소의 불활성 분위기 하에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 250 mL의 EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 2x50 mL의 물 및 50 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:9)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 1.7 g (조질)의 표제 화합물을 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 466.26 [M+H]+.
단계 4: 메틸 3-[[(2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
염화수소/디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-[3-(메톡시카르보닐)페녹시메틸]-피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.6 g, 3.44 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이는 660 mg (67%)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 252.12 [M+H]+.
단계 5: 메틸 3-[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트의 합성
에탄올 (20 mL) 중 메틸 3-[[(2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트 하이드로클로라이드 (660 mg, 2.29 mmol, 1.00 equiv), Int-A6 (750 mg, 2.28 mmol, 0.99 equiv) 및 TEA (3 mL)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 550 mg (44%)의 표제 화합물을 오일로 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 544.21 [M+H]+.
단계 6: 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산의 합성
THF (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트 (550 mg, 1.04 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 LiOH (150 mg, 6.26 mmol, 6.01 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 염화수소 (1 M)로 용액의 pH 값을 1로 조정하였다. 생성된 용액을 250 mL의 EtOAc로 추출하고 50 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 이는 550 mg (조질)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 530.19 [M+H]+.
단계 7: 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피라진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산 (550 mg, 1.07 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이는 400 mg (조질)의 표제 화합물을 오일로 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 400.11 [M+H]+.
단계 8: 6-[4-[(4-[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥실)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (10 mL) 중 4-[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산-1-카르복실산 (400 mg, 0.99 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 Int-A4 (188 mg, 1.00 mmol, 1.01 equiv), DIPEA (1 mL) 및 HATU (500 mg, 1.31 mmol, 1.33 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (88.8 mg,16%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 570.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.46 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.84 (m, 4H), 5.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.4, 5.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.51 (m, 8H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.10 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H).
실시예 53: 5-(5-플루오로-6-(피롤리딘-3-일옥시)이소인돌린-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00127
단계 1: tert-부틸 3-([6-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (10 mL, 2.00 equiv) 중 5-(5-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (400 mg, 0.90 mmol, 1.00 equiv), 탄산칼륨 (248 mg, 1.79 mmol, 2.00 equiv), 및 tert-부틸 3-브로모피롤리딘-1-카르복실레이트 (447.6 mg, 1.79 mmol, 1.99 equiv)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/5)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 382 mg (69%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 615.25 [M+H]+.
단계 2: 5-[5-플루오로-6-(피롤리딘-3-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 하이드로클로라이드의 합성
디옥산 중 HCl (4 M) (10 mL) 중 tert-부틸 3-([6-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (382 mg, 0.62 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 385.15 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4 , 300 MHz) δ: 8.04 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz,2H), 5.05-4.99 (m, 5H),3.22 - 3.07 (m, 3H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H).
실시예 54: 5-(5-(1-아세틸피롤리딘-3-일옥시)-6-플루오로이소인돌린-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00128
DCM (10 mL) 중 5-[5-플루오로-6-(피롤리딘-3-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (135 mg, 0.35 mmol, 1.00 equiv), Ac2O (43.04 mg, 0.42 mmol, 1.20 equiv), 및 TEA (106.66 mg, 1.05 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 8.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (63.2 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 427.20 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d 4 , 300 MHz) δ: 8.05 (s, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 5.10 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 23.4 Hz, 4H), 3.92 - 3.65 (m, 3H), 3.68 - 3.45 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.10 (d, J = 12.4 Hz, 3H).
실시예 55: 5-[5-플루오로-6-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00129
메탄올 (10 mL) 중 5-[5-플루오로-6-(피롤리딘-3-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 하이드로클로라이드 (260 mg, 0.62 mmol, 1.00 equiv), 파라포름알데하이드 (33.3 mg, 1.11 mmol, 1.80 equiv), 및 수산화칼륨 (69.2 mg, 1.23 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. NaBH4 (46.9 mg, 1.24 mmol, 2.00 equiv)를 생성된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (20.2 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 399.10 [M+H]+ . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.27 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.90 (s, 5H), 2.77 (dd, J = 10.5, 5.9 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 18.8, 9.4, 3.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 1H).
실시예 56 이성질체 A: 6-(4-[[(3 S ,5 S )-5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피페리딘-3-일]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 56 이성질체 B: 6-(4-[[(3 R ,5 R )-5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피페리딘-3-일]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00130
단계 1: 메틸 5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-3-카르복실레이트의 합성
톨루엔 (20 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1 g, 2.54 mmol, 1.00 equiv), [Pd(allyl)Cl]2 (93 mg, 0.10 equiv), Rockphos (119.2 mg, 0.10 equiv), Cs2CO3 (2.48 g, 7.61 mmol, 3.00 equiv), 및 메틸 5-브로모피리딘-3-카르복실레이트 (656 mg, 3.04 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 15시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 350 mg (26%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 529.21 [M+H]+.
단계 2: 메틸 5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피페리딘-3-카르복실레이트의 합성
메탄올 (25 mL) 중 메틸 5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-3-카르복실레이트 (1 g, 1.89 mmol, 1.00 equiv), PtO2 (1 g), 아세트산 (4 mL)의 용액을 수소 분위기 하에서 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 1 g의 조질의 표제 화합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 535.26 [M+H]+.
단계 3: 1-tert-부틸 3-메틸 5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피페리딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
THF (20 mL) 중 메틸 5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피페리딘-3-카르복실레이트 (614 mg, 1.15 mmol, 1.00 equiv), (Boc)2O (250.6 mg, 1.15 mmol, 1.00 equiv), 및 4-디메틸아미노피리딘 (28.06 mg, 0.23 mmol, 0.20 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (30:70)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 370 mg (51%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 635.31[M+H]+.
단계 4: 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피페리딘-3-카르복실산의 합성.
메탄올 (10 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (370 mg, 0.58 mmol, 1.00 equiv), LiOH (70 mg, 2.92 mmol, 5.00 equiv), 물 (2 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 344 mg의 조질의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 621.30 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 3-[[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐]-5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (5 mL) 중 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피페리딘-3-카르복실산 (286 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv), HATU (262.2 mg, 0.69 mmol, 1.50 equiv), DIPEA (178 mg, 1.38 mmol, 3.00 equiv), Int-A4 (86.7 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 H2O로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (40:60)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 450 mg (조질)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 791.39 [M+H]+.
단계 6: 6-(4-[[(3S,5S)-5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피페리딘-3-일]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-[[(3R,5R)-5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피페리딘-3-일]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성.
염화수소-디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 3-[[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐]-5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피페리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 0.57 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC min (CHIRALPAK IE-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=50:50, 1.0mL/min)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 56의 이성질체 A 및 이성질체 B의 할당은 유도된 바와 같이 가정된 구조로 임의로 할당되었고 2개의 이성질체는 키랄-Prep-HPLC 동안 단리되었다.
실시예 56 이성질체 A: 7.8 mg, 2%, LCMS (ESI, m/z): 561.10 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.45 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.49 (m, 8H), 3.47 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 12.3, 4.1 Hz, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.65 - 2.62 (m, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 3H), 2.01 (q, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.68 (m, 1H). tR = 3.570.
실시예 56 이성질체 B: 2%, LCMS (ESI, m/z): 561.10 [M+H]+, (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.78 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.69 (d, J = 4.7 Hz, 5H), 3.46 (dd, J = 10.1, 7.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.18 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.74 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 12.5, 10.1 Hz, 1H), 2.40 - 2.15 (m, 2H), 2.01 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.74 (tt, J = 12.0, 7.0 Hz, 1H), 1.45 (q, J = 11.2 Hz, 1H).
실시예 57 이성질체 A: 6-[4-[(1 S ,3 S )-3-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 57 이성질체 B: 6-[4-[(1 R ,3 R )-3-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 57 이성질체 C: 6-[4-[(1 S ,3 R )-3-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 57 이성질체 D: 6-[4-[(1 R ,3 S )-3-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00131
단계 1: tert-부틸 (2S)-2-[3-(메톡시카르보닐)페녹시메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
THF (20 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.97 mmol, 1.00 equiv), 메틸 3-하이드록시벤조에이트 (1.14 g, 7.49 mmol, 1.50 equiv), PPh3 (1.97 g, 7.51 mmol, 1.50 equiv), 및 DEAD (1.3 g, 7.46 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (5:95)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 960 mg (58%)의 표제 화합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 336.18 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (2S)-2-([[3-(메톡시카르보닐)사이클로헥실]옥시]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성.
메탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[3-(메톡시카르보닐)페녹시메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 2.98 mmol, 1.00 equiv), Rh/Al2O3 (2 g), 아세트산 (3 mL)의 용액을 16시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 1.02 g의 조질의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 342.23 [M+H]+.
단계 3: 메틸 3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]사이클로헥산-1-카르복실레이트의 합성
염화수소/디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-([[3-(메톡시카르보닐)사이클로헥실]옥시]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.02 g, 2.99 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 723 mg의 조질의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 242.18[M+H]+.
단계 4: 메틸 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산-1-카르복실레이트의 합성
에탄올 (15 mL) 중 Int-A6 (1 g, 3.04 mmol, 1.00 equiv), 메틸 3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]사이클로헥산-1-카르복실레이트 (723 mg, 3.00 mmol, 1.00 equiv), TEA (900 mg, 8.89 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:4)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.2 g (74%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 534.26[M+H]+.
단계 5: 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산-1-카르복실산의 합성.
메탄올 (25 mL) 중 메틸 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산-1-카르복실레이트 (1.3 g, 2.44 mmol, 1.00 equiv), LiOH (180 mg, 7.52 mmol, 3.09 equiv), 물 (5 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 1.2 g의 조질의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 520.24[M+H]+.
단계 6: 6-[4-[(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥실)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (3 mL) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산-1-카르복실산 (400 mg, 0.77 mmol, 1.10 equiv), HATU (346 mg, 0.91 mmol, 1.30 equiv), DIPEA (180 mg, 1.39 mmol, 2.00 equiv), Int-A4 (132 mg, 0.70 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 40 ml 물로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 500 mg (94%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 690.34[M+H]+.
단계 7: 6-[4-[(1S,3S)-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴, 6-[4-[(1R,3R)-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴, 6-[4-[(1S,3R)-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(1R,3S)-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성.
HCl/디옥산 (15 mL) 중 6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (500 mg, 0.72 mmol, 1 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (Repaired IC, 0.46*10cm;5um, (Hex:DCM=1:1)(0.1%DEA):EtOH=70:30, 1.0mL/min)로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 57 이성질체 A: 28.4 mg, 7.12%, LCMS (ESI, m/z): 560.15 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.44 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.59 (q, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 10H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.72 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.60 (m, 5H), 1.56 - 0.85 (m, 5H). tR = 3.718 min.
실시예 57 이성질체 B: 31.2 mg, 7.69%, LCMS (ESI, m/z): 560.15 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.4, 3.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 10H), 3.47 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.75 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.66 (m, 4H), 1.48 - 1.24 (m, 4H), 1.08 (t, J = 11.5 Hz, 1H). tR = 4.396 min.
실시예 57 이성질체 C: 6.2 mg, 1.53%, LCMS (ESI, m/z): 560.15 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 7H), 3.77 - 3.58 (m, 3H), 3.57 - 3.43 (m, 3H), 2.79 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.59 (m, 7H), 1.58 - 1.21 (m, 4H). tR = 3.555 min.
실시예 57 이성질체 D: 4.7 mg, 1.16%, LCMS (ESI, m/z): 560.15 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 9H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.62 (m, 7H), 1.61 - 1.43 (m, 2H). tR = 4.035 min.
실시예 58: 5-[5-플루오로-6-(피페리딘-3-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00132
단계 1: tert-부틸 3-(메탄설포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (950 mg, 4.72 mmol, 1.00 equiv), TEA (955 mg, 9.44 mmol, 2.00 equiv), 메탄설포닐 메탄설포네이트 (1.64 g, 9.41 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 50 mL의 DCM으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x30 mL의 중탄산나트륨/H2O로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이는 826 mg (63%)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 280.10 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-([6-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성.
DMF (10 mL) 중 5-(5-플루오로-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (445 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (652 mg, 2.00 mmol, 2.00 equiv), tert-부틸 3-(메탄설포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (840 mg, 3.01 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 2일 동안 80℃에서 교반하였다. 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x10 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/4)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집한 분획을 합하고 진공에서 농축하였다. 이는 208 mg (33%)의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 629.27 [M+H]+.
단계 3: 5-[5-플루오로-6-(피페리딘-3-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온.
HCl/디옥산 (4 M) (10 mL) 중 tert-부틸 3-([6-플루오로-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (208 mg, 0.33 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (23.1 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 399.20 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.2-7.15 (m, 2H), 5.01 (s, 4H), 4.42 (s, 1H), 3.21 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.99-2.89 (m, 3H), 2.05~1.90 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H).
실시예 59: 4-클로로-5-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00133
4,5-디클로로-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (211 mg, 1.28 mmol, 1.00 equiv), 5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 하이드로클로라이드 (200 mg, 1.15 mmol, 1.00 equiv), 및 TEA (251 mg, 2.48 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 2 x 5 mL의 MeOH 및 2 x 5 mL의 H2O로 세척하여 139.9 mg (41%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 266.05, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.70 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.13 (s, 2H).
실시예 60: 4-클로로-5-(4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00134
EtOH (4 mL) 중 4,5-디클로로-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (212 mg, 1.29 mmol, 1.00 equiv), 4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 하이드로클로라이드 (200 mg, 1.15 mmol, 1.00 equiv), 및 TEA (249 mg, 2.46 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 2 x 10 mL의 MeOH 및 2 x 10 mL의 H2O로 세척하여 121.3 mg (36%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 266.05, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.72 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40 (td, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.5, 8.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 4H).
실시예 61: 6-(4-[[2-플루오로-5-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-3-일]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00135
단계 1: 메틸 2-플루오로-5-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-3-카르복실레이트의 합성
질소 하에서, 톨루엔 (20 mL) 중 5-[1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1 g, 2.26 mmol, 1.00 equiv), 메틸 5-브로모-2-플루오로피리딘-3-카르복실레이트 (2 g, 8.55 mmol, 4.00 equiv), [Pd(allyl)Cl]2 (125 mg, 0.34 mmol, 0.15 equiv), Rockphos (160 mg, 0.34 mmol, 0.15 equiv), Cs2CO3 (1.85 g, 5.68 mmol, 2.51 equiv)의 용액을 밤새 80℃에서 오일조에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 300 mg (22%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 595.19 [M+H]+.
단계 2: 2-플루오로-5-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-3-카르복실산의 합성
물 (1 mL) 및 메탄올 (40 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-3-카르복실레이트 (300 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv), LiOH (40 mg, 1.67 mmol, 1.70 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 염화수소 (6 M)로 용액의 pH 값을 5 내지 6으로 조정하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 290 mg (99%)의 표제 화합물을 적색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 581.18 [M+H]+
단계 3: 2-플루오로-5-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-3-카르복실산의 합성
디옥산 (2 mL) 중 2-플루오로-5-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-3-카르복실산 (290 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv) 및 염화수소/디옥산 (10 mL)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 200 mg (89%)의 표제 화합물을 조질의 적색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 451.10 [M+H]+.
단계 4: 6-(4-[[2-플루오로-5-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-3-일]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 2-플루오로-5-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-3-카르복실산 (130 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv), HATU (112 mg, 0.29 mmol, 1.02 equiv), DIPEA (112 mg, 0.87 mmol, 3.00 equiv), 및 Int-A4 (55 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (20.4 mg 11%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 621.19 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4 , 400 MHz) δ: 8.45-8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.93-7.91 (dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 7.79-7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 6.92-6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.34-5.30 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.69-4.67(d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.59-4.56 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 4.40-4.32(dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 3.87 (dr, 4H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.47-3.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
실시예 62: 2-(4-[[2-플루오로-5-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-3-일]카르보닐]피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00136
DMF (2 mL) 중 2-플루오로-5-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-3-카르복실산 (130 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (200 mg, 1.55 mmol, 6.00 equiv), HATU (180 mg, 0.47 mmol, 2.00 equiv), 및 Int-A1 (100 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (25.1 mg 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 622.19 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4 , 400 MHz) δ: 8.65 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.90-7.89(dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 5.32-5.28 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.53 (m, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.06-4.03(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.95-3.92 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.83-3.81 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.48-3.41(t, J = 5.2 Hz, 2H).
실시예 63: 3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]-N-[5-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-3-일]프로판아미드
Figure pct00137
단계 1: 5-(1-[[(5-니트로피리딘-3-일)옥시]메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
질소 하에서, 톨루엔 (10 mL) 중 5-[1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (500 mg, 1.13 mmol, 1.00 equiv), (Pd(allyl)Cl)2 (41 mg), Rockphos (53 mg), Cs2CO3 (1.1 g, 3.38 mmol, 2.98 equiv) 및 3-브로모-5-니트로피리딘 (465 mg, 2.29 mmol, 2.02 equiv)의 용액을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 500 mg (78%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 564.18[M+H]+.
단계 2: 5-(1-[[(5-아미노피리딘-3-일)옥시]메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
아세트산 (4 mL) 중 5-(1-[[(5-니트로피리딘-3-일)옥시]메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (500 mg, 0.89 mmol, 1.00 equiv) 및 Fe (149 mg, 3.00 equiv)의 용액을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 415 mg (88%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 534.21[M+H]+.
단계 3: 3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]-N-[5-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-3-일]프로판아미드의 합성
DMF (2.5 mL) 중 5-(1-[[(5-아미노피리딘-3-일)옥시]메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (300 mg, 0.56 mmol, 1.00 equiv), EDC.HCl (325 mg, 1.70 mmol, 3.00 equiv), 4-디메틸아미노피리딘 (122 mg, 3.00 equiv) 및 3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]프로판산 (215 mg, 1.12 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 10 mL의 H2O로 희석하고, 3x15 mL의 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 100 mg (25%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 707.27[M+H]+
단계 4: 3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]-N-[5-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-3-일]프로판아미드의 합성
DCM (2 mL) 중 3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]-N-[5-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-3-일]프로판아미드 (90 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (0.5 mL)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 577.15[M+H]+. 1HNMR (메탄올-d 4, 300 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7..88 (d, J =2.7Hz, 1H), 7.84 (dd, J =4.5, 2.4Hz, 1H),7.59-7.50 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 3H), 6.59 (d, J = 8.7, , 1H), 6.22 (s, 1H), 5.30 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 14.4, 3.0Hz, 1H),4.58 (dd, J = 10.2, 3.3Hz, 1H) 4.30 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
실시예 64 이성질체 A: ( R )-2-(4-(4-((2-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)이소인돌린-1-일)메톡시)피콜리노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 및
실시예 64 이성질체 B: ( S )-2-(4-(4-((2-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)이소인돌린-1-일)메톡시)피콜리노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00138
단계 1: 메틸 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-2-카르복실레이트의 합성
질소 하에서, 톨루엔 (40 mL) 중 5-[1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (500 mg, 1.13 mmol, 1.00 equiv), [Pd(allyl)Cl]2 (42 mg, 0.10 equiv), Rockphos (53 mg, 0.10 equiv), Cs2CO3 (1.1 g, 3.38 mmol, 3.00 equiv) 및 메틸 4-브로모피리딘-2-카르복실레이트 (488 mg, 2.26 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 233 mg (36%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 577.20 [M+H]+.
단계 2: 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-2-카르복실산의 합성
물 (0.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 중 메틸 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-2-카르복실레이트 (233 mg, 0.40 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH (48 mg, 2.00 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 염화수소 (12 M)로 용액의 pH 값을 2로 조정하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 271 mg (조질)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):563.19[M+H]+.
단계 3: 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-2-카르복실산 하이드로클로라이드의 합성
염화수소/디옥산 (5 mL, 4M) 중 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-2-카르복실산 (271 mg, 0.48 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 198 mg의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):433.10[M+H]+.
단계 4: (R)-2-(4-(4-((2-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)이소인돌린-1-일)메톡시)피콜리노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 및 (S)-2-(4-(4-((2-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)이소인돌린-1-일)메톡시)피콜리노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피리딘-2-카르복실산 하이드로클로라이드 (198 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv), HATU (174.116 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (177.653 mg, 1.37 mmol, 3.00 equiv) 및 Int-A1 (104.05 mg, 0.55 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK IG-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30, 1.0mL/min)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 절대 입체 화학은 (S)-절대 입체 화학을 확인하고 더 강력한 거울상 이성질체인 것으로 관찰된 실시예 18 이성질체 B에서 얻은 단백질 X-선 결정 구조를 기반으로 할당되었다.
실시예 64 이성질체 A: 12.8mg, 34.0%, LCMS (ESI, m/z): 604.45 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d 4, 300 MHz) δ 8.48 (s, 2H), 2.28-8.21(m, 2H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 3H), 6.99 (d, J =2.4Hz, 1H), 6.90-6.86 (b, 1H), 6.08 (s, 1H), 2.18-5.13 (m, 2H), 5.56-4.41 (m, 2H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.95-6.34 (m, 6H), 3.41-3.31 (m, 2H), tR =3.145 min.
실시예 64 이성질체 B: 14.5mg, 38%, LCMS (ESI, m/z): 604.45 [M+H]+, tR =3.844 min
실시예 65: 2-[4-[(5-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-3-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00139
단계 1: 메틸 5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-3-카르복실레이트의 합성.
질소 하에서, 톨루엔 (40 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.97 g, 5.01 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (3.25 g, 9.97 mmol, 2.00 equiv), [Pd(ally)Cl]2 (183 mg, 0.10 equiv), RockPhos (704 mg, 0.30 equiv) 및 메틸 5-브로모피리딘-3-카르복실레이트 (2.16 g, 10.00 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.28 g (48%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):529.20 [M+H]+.
단계 2: 메틸 5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-3-카르복실레이트의 합성
염화수소/디옥산 (40 mL, 4 M) 중 메틸 5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-3-카르복실레이트 (1.28 g, 2.42 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 1 g의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):399.12 [M+H]+.
단계 3: 5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-3-카르복실산의 합성
메탄올 (30 mL) 및 물 (3 mL) 중 메틸 5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-3-카르복실레이트 (1 g, 2.26 mmol, 1.00 equiv, 90%) 및 LiOH (480 mg, 20.04 mmol, 8.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 염화수소 (2 M)로 용액의 pH 값을 4로 조정하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 600 mg (69%)의 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):384.10 [M+H]+.
단계 4: 2-[4-[(5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-3-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리미딘-5-카르보니트릴의 합성
DMF (3 mL) 중 5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv), HATU (99 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (101 mg, 0.78 mmol, 3.00 equiv) 및 Int-A1 (49.2 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 10 mL의 H2O에 용해시키고, 3x20 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고 20 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 로 정제하였다. 농축 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (25.7 mg 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 556.05 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6, 400 MHz,) δ 12.44 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.28 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.42 (t, J = 2.4Hz, 1H), 4.82 (br, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.95-3.80 ( m, 4H), 3.78-3.61 (m, 3H), 3.54-3.39 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 2H).
실시예 66: 6-[4-[(4-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리미딘-2-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00140
단계 1: 메틸 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리미딘-2-카르복실레이트의 합성.
DMF (10 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (786 mg, 2.00 mmol, 1.00 equiv), 메틸 4-브로모피리미딘-2-카르복실레이트 (561 mg, 2.59 mmol, 1.30 equiv), 및 탄산칼륨 (1.1 g, 7.96 mmol, 4.00 equiv)의 용액을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 600 mg (57%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 530.21 [M+H]+.
단계 2: 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리미딘-2-카르복실산의 합성.
메탄올 (10 mL) 중 메틸 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리미딘-2-카르복실레이트 (529 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), LiOH (96 mg, 4.01 mmol, 4.00 equiv), 물 (5 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화수소로 용액의 pH 값을 6으로 조정하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 에틸 DCM/메탄올 (5:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 300 mg (58%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 516.19 [M+H]+.
단계 3: 6-[4-[(4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리미딘-2-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성.
DMF (3 mL) 중 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리미딘-2-카르복실산 (260 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv), Int-A4 (95 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv), EDC.HCl (288 mg, 3.00 equiv), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg, 2.00 mmol, 4.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 100 mg (29%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 686.29 [M+H]+.
단계 4: 6-[4-[(4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리미딘-2-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성.
염화수소/디옥산 (15 mL) 중 6-[4-[(4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리미딘-2-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (100 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (14.2 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 556.25 [M+H]+, 1HNMR (CD3OD-d4, 300 MHz) δ 8.57 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.92 ((d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 2H), 3.95 - 3.72 (m, 7H), 3.54 - 3.32 (m, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 1H).
실시예 67: 6-[4-[(2-플루오로-5-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00141
단계 1: 메틸 2-플루오로-5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트의 합성
톨루엔 (14 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (500 mg, 1.27 mmol, 1.00 equiv), [Pd(allyl)Cl]2 (443 mg, 1.21 mmol, 1.50 equiv), Rockphos (60 mg, 0.13 mmol, 0.10 equiv), Cs2CO3 (830 mg, 2.55 mmol, 2.00 equiv), 메틸 5-브로모-2-플루오로벤조에이트 (443 mg, 1.90 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 오일조에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3:7)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 400 mg (58%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 546.20 [M+H]+
단계 2: 메틸 2-플루오로-5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트의 합성
염화수소/디옥산 (20 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트 (400 mg, 0.73 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 320 mg의 조질의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 416.12 [M+H]+.
단계 3: 2-플루오로-5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산의 합성
메탄올 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 2-플루오로-5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트 (320 mg, 0.77 mmol, 1.00 equiv), LiOH.H2O (162 mg, 3.86 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 염화수소 (2 M)로 용액의 pH 값을 6으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 감압 하에 오븐에서 건조하였다. 이는 240 mg (78%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 402.10 [M+H]+.
단계 4: 6-[4-[(2-플루오로-5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (4 mL) 중 2-플루오로-5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산 (240 mg, 0.60 mmol, 1.00 equiv), Int-A4 (161 mg, 0.86 mmol, 1.20 equiv), DIPEA (232 mg, 1.80 mmol, 3.00 equiv), HATU (250 mg, 0.66 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 물 ACN/물로 용출하는 C18 역상 컬럼으로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (64.2 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 572.20 [M+H]+ 1, 1H NMR (메탄올-d 4, 300 MHz) δ: 8.42 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 10.2, 3.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.90 - 3.85 (m, 4H), 3.76 - 3.69 (m, 3H), 3.50 - 3.35 (m, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 2H).
실시예 68: 6-[4-[(2-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리미딘-4-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00142
단계 1: 메틸 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리미딘-4-카르복실레이트의 합성
톨루엔 (10 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (500 mg, 1.27 mmol, 1.00 equiv), (Pd(allyl)C)2 (47 mg, 0.10 equiv), Rockphos (60 mg, 0.10 equiv), Cs2CO3 (829 mg, 2.54 mmol, 2.00 equiv), 메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (547 mg, 3.17 mmol, 2.50 equiv)의 용액을 질소 분위기 하에서 밤새 85℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3/7)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 425 mg (63%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 530.20 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리미딘-4-카르복실레이트의 합성
디옥산/HCl (20 mL, 4 M) 중 메틸 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리미딘-4-카르복실레이트 (425 mg, 0.80 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하여 290 mg (91%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 400.12 [M+H]+
단계 3: 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리미딘-4-카르복실산의 합성
MeOH (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리미딘-4-카르복실레이트 (360 mg, 0.90 mmol, 1.00 equiv), LiOH.H2O (285 mg, 6.79 mmol, 10.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 3 mL의 물로 희석하고, 염화수소 (2M)로 용액의 pH 값을 3으로 조정하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 70 mg (20%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 386.10 [M+H]+.
단계 4: 6-[4-[(2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리미딘-4-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (3 mL) 중 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리미딘-4-카르복실산 (60 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv), HOBt (45 mg, 0.33 mmol, 1.50 equiv), EDCI (32 mg, 0.17 mmol, 1.50 equiv), DIPEA (60 mg, 0.46 mmol, 3.00 equiv), Int-A4 (70 mg, 0.37 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (16.5 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 556.20 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ: 12.43 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.88 - 3.57 (m, 7H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 1H).
실시예 69: 6-[4-[(2-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00143
단계 1: 메틸 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-카르복실레이트의 합성
톨루엔 (15 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (400 mg, 1.02 mmol, 1.00 equiv), 메틸 2-브로모피리딘-4-카르복실레이트 (328 mg, 1.52 mmol, 1.50 equiv), Pd[(allyl)Cl]2 (37.3 mg, 0.10 mmol, 0.10 equiv), Rockphos (95.5 mg, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (664 mg, 2.04 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 15시간 동안 80℃에서 오일조에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (31/69)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 237 mg (44%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):529.20 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL, 4M) 중 메틸 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-카르복실레이트 (237 mg, 0.45 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 195 mg의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 399.12 [M+H]+.
단계 3: 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-카르복실산의 합성
물 (2.5 mL) 및 THF (10 mL) 중 메틸 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-카르복실레이트 (175 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH (42.2 mg, 1.76 mmol, 4.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 10 mL의 H2O로 희석하고, 염화수소 (36%)로 용액의 pH 값을 4로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 138 mg (82%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):385.10[M+H]+.
단계 4: 6-[4-[(2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성.
DMF (4 mL) 중 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-4-카르복실산 (118 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv), HATU (116.7 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (118.9 mg, 0.92 mmol, 3.00 equiv) 및 Int-A4 (58 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O에 용해시키고 3x20 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공에서 농축하고, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (18.0 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 555.20 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 12.44 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.2, 1.2Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.74 (s ,1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.80-3.57 (m, 7H), 3.33-3.21 (m, 3H), 2.21-2.19 (m, 1H), 1.97-1.69 (m, 3H).
실시예 70: 6-[4-[(3-[[(2 S ,4 S )-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00144
단계 1: [(2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드의 합성
디옥산/HCl (8 mL) 중 tert-부틸 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.64 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 520 mg (조질)의 표제 화합물을 조질의 무색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 116.10 [M-Cl]+.
단계 2: 5-[(2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (10 mL) 및 TEA (5 mL) 중 Int-A6 (1 g, 3.04 mmol, 1.00 equiv), [(2S,4S)-4-메틸피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드 (520 mg, 3.43 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 60분 동안 60℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/2)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 900 mg (73%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 408.19 [M+H]+.
단계 3: 메틸 3-[[(2S,4S)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트의 합성
질소 하에서, 톨루엔 (50 mL) 중 5-[(2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (900 mg, 2.21 mmol, 1.00 equiv), 메틸 3-브로모벤조에이트 (946 mg, 4.40 mmol, 2.00 equiv), Pd(dba)CHCl3 (228 mg, 0.10 equiv), Rockphos (104 mg, 0.10 equiv), Cs2CO3 (2.16 g, 6.63 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2/3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 700 mg (59%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 542.22 [M+H]+.
단계 4: 메틸 3-[[(2S,4S)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트의 합성
디옥산/HCl (10 mL) 중 메틸 3-[[(2S,4S)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트 (700 mg, 1.29 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 6시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN (1/1)으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 300 mg (56%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 412.14 [M+H]+.
단계 5: 3-[[(2S,4S)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산의 합성
THF (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 3-[[(2S,4S)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트 (300 mg, 0.73 mmol, 1.00 equiv), LiOH (96 mg, 4.01 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 염화수소 (1 M)로 pH값을 3으로 조정하였다. 생성된 용액을 2x50 mL의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하여 100 mg (35%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 398.12 [M+H]+.
단계 6: 6-[4-[(3-[[(2S,4S)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 3-[[(2S,4S)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산 (100 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv), HATU (96 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (65 mg, 0.50 mmol, 2.00 equiv), Int-A4 (47 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (56.1 mg 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 568.22 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4 , 400 MHz) δ: 8.42 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77-7.74(dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 4.24-4.21 (dd, J = 10.3, 3.5 Hz, 1H), 4.07-4.03 (dd, J = 10.3, 6.8 Hz, 1H), 3.83(dr, 4H), 3.77-3.35 (m, 2H), 3.41-3.35 (m,2H), 2.43-2.40 (m, 3H), 2.21-2.19 (m, 1H), 1.55-1.47(m, 1H), 1.14-1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 71: 6-(4-[[3-([4-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]모르폴린-3-일]메톡시)페닐]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00145
단계 1: 5-[3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
EtOH (10 mL) 중 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1000 mg, 3.04 mmol, 1 equiv), 피페리딘-2-일메탄올 하이드로클로라이드 (922.4 mg, 6.08 mmol, 2 equiv), TEA (923.3 mg, 9.12 mmol, 3 equiv)의 용액을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (80/20)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 442 mg (35.49%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 410.16 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-([4-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]모르폴린-3-일]메톡시)벤조에이트의 합성
톨루엔 (5 mL) 중 5-[3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (420 mg, 1.03 mmol, 1 equiv), [Pd(allyl)Cl]2 (37 mg, 0.10 mmol, 0.099 equiv), Rockphos (48.1 mg, 0.10 mmol, 0.1 equiv), Cs2CO3 (668.4 mg, 2.05 mmol, 2 equiv), 메틸 3-브로모벤조에이트 (286.7 mg, 1.33 mmol, 1.3 equiv)의 용액을 질소의 불활성 분위기 하에서 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (43/57)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 427 mg (76.58%)의 표제 화합물을 적색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 544.20 [M+H]+.
단계 3: 메틸 3-([4-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]모르폴린-3-일]메톡시)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
HCl/디옥산 (5 mL) 중 메틸 3-([4-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]모르폴린-3-일]메톡시)벤조에이트 (427 mg)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이는 353 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 414.12 [M+H]+.
단계 4: 3-([4-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]모르폴린-3-일]메톡시)벤조산의 합성
MeOH (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 메틸 3-([4-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]모르폴린-3-일]메톡시)벤조에이트 (353 mg, 0.85 mmol, 1 equiv), LiOH.H2O (165.0 mg, 3.93 mmol, 4.604 equiv)의 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 5 mL의 H2O로 희석하고, HCl (40%)로 용액의 pH 값을 6으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이는 254 mg (74.48%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 400.10 [M+H]+.
단계 5: 6-(4-[[3-([4-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]모르폴린-3-일]메톡시)페닐]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (5 mL) 중 3-([4-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]모르폴린-3-일]메톡시)벤조산 (244 mg, 0.61 mmol, 1 equiv), DIPEA (236.9 mg, 1.83 mmol, 3 equiv), HATU (255.6 mg, 0.67 mmol, 1.1 equiv), Int-A4 (151.0 mg, 0.67 mmol, 1.1 equiv)의 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (137.2mg, 39.42%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 570.20 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ :12.72 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.44-4.33 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.93 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 11.2 Hz, 7H), 3.55 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 3.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H).
실시예 72 이성질체 A: 6-[4-[(6-[[(1 S )-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]피라진-2-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 72 이성질체 B: 6-[4-[(6-[[(1 R )-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]피라진-2-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00146
단계 1: 메틸 6-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피라진-2-카르복실레이트의 합성
톨루엔 (7 mL) 중 5-[1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (500 mg, 1.13 mmol, 1.00 equiv), [Pd(ally)Cl]2 (42 mg, 0.11 mmol, 0.10 equiv), Rockphos (53 mg, 0.11 mmol, 0.10 equiv), 메틸 6-브로모피라진-2-카르복실레이트 (490 mg, 2.26 mmol, 2.00 equiv), Cs2CO3 (740 mg, 2.27 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 5시간 동안 질소 분위기 하에서 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (4/6)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 555 mg (85%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 578.20 [M+H]+.
단계 2: 6-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피라진-2-카르복실산의 합성
THF (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 6-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피라진-2-카르복실레이트 (555 mg, 0.96 mmol, 1.00 equiv), LiOH 수화물 (202 mg, 4.81 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 염산 (1 M)으로 용액의 pH 값을 6으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 468 mg (86%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 564.18 [M+H]+.
단계 3: 6-(4-[[6-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피라진-2-일]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (3 mL) 중 6-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피라진-2-카르복실산 (220 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv), Int-A4 (88 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (151 mg, 1.17 mmol, 3.00 equiv), HATU (223 mg, 0.59 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 133 mg (46%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 734.28 [M+H]+
단계 4: 6-[4-[(6-[[(1S)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]피라진-2-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(6-[[(1R)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]피라진-2-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
염화수소/디옥산 (7 mL) 중 6-(4-[[6-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)피라진-2-일]카르보닐]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK IC-3, 0.46*5cm; 3um, (Hex:DCM=1:1) (0.1%DEA):(MeOH:EtOH=1:1)=30:70, 1.0mL/min)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 절대 입체 화학은 (S)-절대 입체 화학을 확인하고 더 강력한 거울상 이성질체인 것으로 관찰된 실시예 18 이성질체 B에서 얻은 단백질 X-선 결정 구조를 기반으로 할당되었다.
실시예 72 이성질체 A: 12 mg, 34%, LCMS (ESI, m/z): 604.55 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 8.48 - 8.38 (m, 3H), 8.27 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.23 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 2H), 3.89 (m, 4H), 3.76 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 5.3 Hz, 2H). tR = 3.172 min.
실시예 72 이성질체 B: 11.5 mg, 33%, LCMS (ESI, m/z): 604.55 [M+H]+, tR = 4.791 min.
실시예 73: 6-[4-[(4-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-2-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00147
단계 1: 메틸 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-2-카르복실레이트의 합성
톨루엔 (15 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (360 mg, 0.91 mmol, 1.00 equiv), [Pd(allyl)Cl]2 (35.519 mg, 0.10 equiv), Rockphos (42.94164 mg, 0.09 mmol, 0.10 equiv), 메틸 4-브로모피리딘-2-카르복실레이트 (393.649 mg, 1.82 mmol, 2.00 equiv) 및 Cs2CO3 (895.45 mg, 3.00 equiv)의 용액을 5시간 동안 80℃에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 210 mg (43%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 529.20[M+H]+.
단계 2: 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-2-카르복실산의 합성
물 (4 mL) 및 THF (16 mL) 중 메틸 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-2-카르복실레이트 (189 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH (25.7726 mg, 1.08 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화수소 (12 M)로 용액의 pH 값을 2로 조정하고 고체를 여과에 의해 수집하여 160 mg (87%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 515.19[M+H]+.
단계 3: 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-2-카르복실산의 합성
염화수소/디옥산 (5 mL, 4 M) 중 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-2-카르복실산 (160 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 85 mg (71%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 385.10[M+H]+.
단계 4: 6-[4-[(4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-2-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-2-카르복실산 (15 mg, 0.04 mmol, 1.00 equiv), HATU (14.82 mg, 1.00 equiv), DIPEA (15.12108 mg, 3.00 equiv) 및 Int-A4 (8.8125 mg, 0.05 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 농축한 후, 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (12mg, 3.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 555.10 [M+H]+ . 1HNMR (메탄올-d 4, 400 MHz) δ 8.44(dd, J = 8.8, 3.2Hz,, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.156(s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.76-3.74(m, 3H), 3.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.99-1.78 (m, 2H).
실시예 74: 6-[4-[(6-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피라진-2-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00148
단계 1: 6-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피라진-2-카르복실레이트의 합성
DMF (15 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (700 mg, 1.78 mmol, 1 equiv), K2CO3 (740 mg, 5.35 mmol, 3.010 equiv), 메틸 6-브로모피라진-2-카르복실레이트 (464 mg, 2.14 mmol, 1.202 equiv)의 용액을 12시간 동안 90℃에서 교반하였다. 5 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x20 ml의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (25/75)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 500 mg (53.07%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 530.20 [M+H]+.
단계 2: 6-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피라진-2-카르복실산의 합성
MeOH (20 mL) 중 메틸 6-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피라진-2-카르복실레이트 (500 mg, 0.94 mmol, 1 equiv), LiOH.H2O (198 mg, 4.72 mmol, 4.998 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 2x15 ml의 EtOAc로 추출하였다. HCl (35%)로 용액의 pH 값을 5로 조정하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 진공에서 농축하여 400 mg (조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 516.18 [M+H]+.
단계 3: 6-[4-[(6-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피라진-2-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 6-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피라진-2-카르복실산 (270 mg, 0.52 mmol, 1 equiv), Int-A4 (118.7 mg, 0.63 mmol, 1.204 equiv), DIPEA (202 mg, 1.56 mmol, 2.984 equiv), HATU (298 mg, 0.78 mmol, 1.497 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 300 mg (83.53%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 686.28 [M+H]+.
단계 4: 6-[4-[(6-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피라진-2-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
HCl/디옥산 (10ml) 중 6-[4-[(6-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피라진-2-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (300 mg, 0.44 mmol, 1 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (48.0 mg, 19.75%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 556.51 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ: 12.48 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 6H), 3.41-3.30 (m, 3H), 3.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 1H).
실시예 75: 6-[4-[(3-[[(2 S ,4 R )-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00149
단계 1: tert-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
THF (20 mL) 중 (2S,4R)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (1.8 g, 7.85 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 BH3 .THF (10 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 메탄올을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:3)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 1.4 g (83%)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 216.16 [M+H]+.
단계 2: [(2S,4R)-4-메틸피롤리딘-2-일]메탄올의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 6.50 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이는 1 g (조질)의 표제 화합물을 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 116.11 [M+H]+.
단계 3: 5-[(2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (15 mL) 중 [(2S,4R)-4-메틸피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드 (1 g, 6.59 mmol, 1.00 equiv), Int-A6 (2.1 g, 6.39 mmol, 0.97 equiv) 및 TEA (3 mL)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 1.5 g (56%)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 408.19 [M+H]+.
단계 4: 메틸 3-[[(2S,4R)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트의 합성
톨루엔 (10 mL) 중 5-[(2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸-실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (850 mg, 2.09 mmol, 1.00 equiv), 메틸 3-브로모벤조에이트 (900 mg, 4.19 mmol, 2.01 equiv), Pd2(dba)3 .CHCl3 (217 mg), Rockphos (200 mg) 및 Cs2CO3 (2 g, 6.14 mmol, 2.94 equiv)의 용액을 밤새 80℃에서 질소의 불활성 분위기 하에서 교반하였다. 생성된 용액을 200 mL의 EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 50 mL의 물 및 50 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 1 g (89%)의 표제 화합물을 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 542.23 [M+H]+.
단계 5: 3-[[(2S,4R)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산의 합성
THF (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 3-[[(2S,4R)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸-실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조에이트 (1 g, 1.85 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 LiOH (250 mg, 10.44 mmol, 5.65 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 염화수소 (1 M)를 사용하여 용액의 pH를 1로 조정하였다. 생성된 용액을 250 mL의 EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 50 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 이는 900 mg (92%)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 528.21 [M+H]+.
단계 6: 3-[[(2S,4R)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL) 중 3-[[(2S,4R)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산 (350 mg, 0.66 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이는 250 mg (조질)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 398.13 [M+H]+.
단계 7: 6-[4-[(3-[[(2S,4R)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (10 mL) 중 3-[[(2S,4R)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤조산 (250 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 DIPEA (0.5 mL), Int-A4 (154 mg, 0.82 mmol, 1.30 equiv) 및 HATU (310 mg, 0.82 mmol, 1.30 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (48.2 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 568.30 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.45 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 4H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 10.2, 4.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.52 (m, 8H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 2.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 76: 6-[4-(2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00150
단계 1: tert-부틸 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]아세테이트의 합성
DMF (150 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (10 g, 25.41 mmol, 1.00 equiv) 및 Cs2CO3 (41 g, 125.84 mmol, 5.00 equiv)의 용액에 tert-부틸 2-클로로아세테이트 (38 g, 252.32 mmol, 10.00 equiv)를 첨가하고, 생성된 용액을 20시간 동안 60℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 생성된 용액을 200 mL의 EtOAc로 희석하고, 3x200 mL의 물 및 2x200 mL의 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (18:82)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 4.5 g (35%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 508.24[M+H]+.
단계 2: 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]아세트산의 합성
DCM (15 mL) 중 tert-부틸 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]아세테이트 (1.5 g, 2.95 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (3 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 추가로 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 504 mg (53%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 322.09[M+H]+.
단계 4: 6-[4-(2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (1 mL) 중 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]아세트산 (115 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv), HATU (136 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (92 mg, 0.71 mmol, 2.00 equiv) 및 Int-A4 (80 mg, 0.43 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피 및 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (11mg, 6.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 492.15[M+H]+. 1H NMR (메탄올-d 4, 300 MHz) δ 8.41 (d, J = 2.4, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.77-3.64 (m, 8H), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.28 (t, J = 6.0Hz, 1H), 1.99 (d, J = 4.8Hz, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H).
실시예 77: 6-[4-(4-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00151
단계 1: 메틸 (2E)-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-에노에이트의 합성
톨루엔 (16 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (600 mg, 1.52 mmol, 1.00 equiv), 메틸 (2E)-4-브로모부트-2-에노에이트 (1.358 g, 7.59 mmol, 5.00 equiv), [Pd(allyl)Cl]2 (28 mg, 0.08 mmol, 0.05 equiv), Rockphos (71 mg, 0.15 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (995 mg, 3.05 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 400 mg (53%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 492.21 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노에이트의 합성
메탄올 (10 mL) 중 메틸 (2E)-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-에노에이트 (400 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv) 및 Pd/C (40 mg, 0.10 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하여 380 mg (95%)의 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 494.23 [M+H]+.
단계 3: 메틸 (S)-4-((1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메톡시)부타노에이트의 합성
DCM (5 mL) 중 메틸 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노에이트 (370 mg, 0.75 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (1 mL)의 용액을 45분 동안 실온에서 교반하고, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 357 mg의 표제 화합물을 조질의 담갈색 고체로서 얻었다. LCMS(ESI, m/z):364.14 [M+H]+.
단계 4: (S)-4-((1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메톡시)부탄산의 합성
물 (2 mL) 및 THF (8 mL) 중 메틸 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노에이트 (350 mg, 0.96 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH (115.70 mg, 4.83 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. HCl (1 M)로 용액의 pH 값을 4로 조정하였다. 생성된 용액을 3x10 ml의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하여 350 mg의 조질의 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다. LCMS(ESI, m/z):350.13 [M+H]+.
단계 3: 6-[4-(4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부탄산 (300 mg, 0.86 mmol, 1.00 equiv), Int-A4 (177.24 mg, 0.94 mmol, 1.10 equiv), HATU (325.698 mg, 0.86 mmol, 1.00 equiv) 및 DIPEA (332.31 mg, 2.57 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 물로 희석하고, 3x20 ml의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 20 ml의 염수로 세척하고 진공에서 농축하고, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (135 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 520.10 [M+H]+, 1HNMR (CD3OD-d 4, 300 MHz) δ 8.45 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 3.82-3.33 (m, 14H), 2.41 (td, J = 7.3, 2.4 Hz, 2H), 2.25 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.90-1.57 (m, 4H).
실시예 78: 6-[4-(3-[[(2 S ,4 S )-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00152
단계 1: 에틸 3-[[(2S,4S)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트의 합성
THF (25 mL) 중 5-[(2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.1 g, 2.70 mmol, 1.00 equiv), 수소화나트륨 (108 mg, 4.50 mmol, 1.00 equiv), 에틸 프로프-2-에노에이트 (2.7 g, 26.97 mmol, 10.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 얼음/염 조에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3:7)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1 g (73%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 508.24 [M+H]+.
단계 2: 에틸 3-[[(2S,4S)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트의 합성
디옥산 (2 mL) 중 에틸 3-[[(2S,4S)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트 (1 g, 1.97 mmol, 1.00 equiv) 및 염화수소/디옥산 (20 mL)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 물/CH3CN (65:35)으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 530 mg (71%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 378.16 [M+H]+.
단계 3: 3-[[(2S,4S)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산의 합성
메탄올 (25 mL) 중 에틸 3-[[(2S,4S)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트 (489 mg, 1.30 mmol, 1.00 equiv), LiOH (93 mg, 3.88 mmol, 3.00 equiv), 물 (25 mL)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 물/CH3CN (77:23)으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 234 mg (52%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 350.12 [M+H]+.
단계 4: 6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 3-[[(2S,4S)-4-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (234 mg, 0.67 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (173 mg, 1.34 mmol, 2.00 equiv), HATU (254 mg, 0.67 mmol, 1.00 equiv), Int-A4 (126 mg, 0.67 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (188.8 mg 54%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 520.22 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4 , 400 MHz) δ: 8.44 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79-7.76 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.89-6.88(dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 11H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.32-2.29(m, 1H), 2.20 - 2.03 (m,1H), 1.33-1.30 (td, J = 12.1, 9.0 Hz, 1H), 1.10-1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 79 이성질체 A: 6-[4-[(2 Z )-4-[[(1 S )-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]부트-3-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 79 이성질체 B: 6-[4-[(2 Z )-4-[[(1 R )-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]부트-3-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 79 이성질체 C: 6-[4-[(2 E )-4-[[(1 S )-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]부트-2-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 79 이성질체 D: 6-[4-[(2 E )-4-[[(1 R )-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]부트-2-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00153
단계 1: 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일메탄올 하이드로클로라이드의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL, 4 M) 중 tert-부틸 1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트 (1.05 g, 4.21 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 997 mg의 표제 화합물을 조질의 분홍색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 150.08 [M+H]+.
단계 2: 5-[1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (10 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일메탄올 하이드로클로라이드 (997 mg, 5.37 mmol, 1.00 equiv), TEA (1.08 g, 10.67 mmol, 2.00 equiv) 및 Int-A6 (1.77 g, 5.38 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하고 진공에서 농축하여 1.3 g (55%)의 표제 화합물을 분홍색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 442.17 [M+H]+.
단계 3: 메틸 (2E)-4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)부트-2-에노에이트의 합성
질소 하에서, 톨루엔 (30 mL) 중 5-[1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.3 g, 2.94 mmol, 1.00 equiv), 메틸 (2E)-4-브로모부트-2-에노에이트 (2.61 g, 14.58 mmol, 5.00 equiv), Pd2(dba)3 (60 mg, 0.07 mmol, 0.05 equiv), RuPhos (55 mg, 0.12 mmol, 0.10 equiv) 및 Cs2CO3 (1.91 g, 5.86 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:4)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.02 g (64%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 540.21 [M+H]+.
단계 4: (2E)-4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)부트-2-엔산의 합성
THF (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 (2E)-4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)부트-2-에노에이트 (1.02 g, 1.89 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH (397 mg, 16.58 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 3 mL의 물로 희석하고, 염화수소 (1 M)로 용액의 pH 값을 4로 조정하였다. 생성된 용액을 여과하고 고체를 수집하여 832 mg (84%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):525.19 [M+H]+.
단계 5: (2E)-4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)부트-2-엔산의 합성
DCM (5 mL) 중 (2E)-4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)부트-2-엔산 (110 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (1 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 100 mg 의 표제 화합물을 조질의 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 396.11 [M+H]+.
단계 6: 6-[4-[(2Z)-4-[[(1S)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]부트-2-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴, 6-[4-[(2Z)-4-[[(1R)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]부트-2-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴, 6-[4-[(2E)-4-[[(1S)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]부트-2-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(2E)-4-[[(1R)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]부트-2-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성.
DMF (5mL) 중 (2E)-4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)부트-2-엔산 (500 mg, 1.27 mmol, 1.00 equiv), Int-A4 (239 mg, 1.27 mmol, 1.00 equiv), HATU (386 mg, 1.01 mmol, 0.8 equiv) 및 DIPEA (492 mg, 3.81mmol, 3.0 equiv)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 물/CH3CN으로 용출하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 농축 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (Chiralpak Cellulose-SB, 0.46*15cm;3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20, 1.0mL/min)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 절대 입체 화학은 (S)-절대 입체 화학을 확인하고 더 강력한 거울상 이성질체인 것으로 관찰된 실시예 18b에서 얻은 단백질 X-선 결정 구조를 기반으로 할당되었다 (표 A-1 참조).
실시예 79 이성질체 A: 4.3mg, 0.60%, LCMS (ESI, m/z): 566.10 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ12.59 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.51-7.29 (m, 4H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 6.0Hz, 1H), 6.07 (d, J = 3.6Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 3.80-3.35 (m, 8H), 2.84 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 2H). tR = 4.876 min.
실시예 79 이성질체 B: 3.4mg, 0.37%, LCMS (ESI, m/z):566.10[M+H]+, 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ12.58 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.27 (m, 4H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.13 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.61-4.42 (m, 2H), 4.26 (dd, J = 11.0, 3.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.74-3.33 (m, 8H), 2.83 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 2H). tR = 9.413 min.
실시예 79 이성질체 C: 10.3 mg, 1.44%, LCMS (ESI, m/z): 566.10[M+H]+, 1H NMR(DMSO-d 6, 300MHz) δ12.58 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.25 (m, 4H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.69(dt, J = 15.1, 3.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 10.0, 3.4 Hz, 1H), 3.78-3.45 (m, 9H). tR = 6.804 min.
실시예 79 이성질체 D: 6.3 mg, 0.88%, 1H NMR(CD3OD, 400MHz) δ8.50-8.42 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.29 (m, 4H), 6.92 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 6.83 (dt, J = 15.2, 3.7 Hz, 1H), 6.45 (dt, J = 15.1, 2.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 9.9, 3.4 Hz, 1H), 3.82-3.56 (m, 9H). tR = 8.206 min.
실시예 80 이성질체 A: 2-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]-N-[(1 r ,4 r )-4-[(피리딘-2-일)아미노]사이클로헥실]아세트아미드 및
실시예 80 이성질체 B: 2-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]-N-[(1 s ,4 s )-4-[(피리딘-2-일)아미노]사이클로헥실]아세트아미드
Figure pct00154
단계 1: tert-부틸 N-[4-[(피리딘-2-일)아미노]사이클로헥실]카르바메이트의 합성
질소 하에서, 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 N-(4-아미노사이클로헥실)카르바메이트 (1 g, 4.67 mmol, 2.50 equiv), Pd2(dba)3CHCl3 (196 mg, 0.10 equiv), Xantphos, Cs2CO3 (2.19 g, 2.0 equiv), 2-클로로피리딘 (212 mg, 1.87 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 80℃에서 오일조에서 교반하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:4)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 330 mg (61%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 292.19 [M+H]+
단계 2: 1-N-(피리딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드의 합성
tert-부틸 N-[4-[(피리딘-2-일)아미노]사이클로헥실]카르바메이트 (330 mg, 1.13 mmol, 1.00 equiv), 염화수소/디옥산 (15 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이는 220 mg (조질)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 192.14 [M-Cl]+.
단계 3: 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]-N-[(1r,4r)-4-[(피리딘-2-일)아미노]사이클로헥실]아세트아미드 및 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]-N-[(1s,4s)-4-[(피리딘-2-일)아미노]사이클로헥실]아세트아미드의 합성
1-N-(피리딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드 (124 mg, 0.54 mmol, 1.00 equiv), HATU (178 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (243 mg, 1.88 mmol, 4.00 equiv), DMF (2 mL), 2-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시아세트산 (150 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 80 이성질체 A: 2.5 mg, 1%, LCMS (ESI, m/z): 495.23 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ: 12.41 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.7, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (ddd, J = 7.1, 5.0, 1.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 (dr, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (dr, 1H), 3.69 (dr, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.28-3.10( m, 2H), 2.10 (dr, 1H), 1.89 (dr, 1H), 1.63-1.55 (m, 10H).
실시예 80 이성질체 B: 4.3 mg, 2%, LCMS (ESI, m/z): 495.23 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ: 12.42 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.7, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 - 6.35 (m, 2H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.61 (dr, 1H), 3.83 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 5H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.10 (drs, 1H), 1.97-1.91 (m, 3H), 1.89-1.73 (m, 4H), 1.30-1.22 (m, 4H).
실시예 81 이성질체 A: 3-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]-N-[(1r,4r)-4-[(피리딘-2-일)아미노]사이클로헥실]프로판아미드 및
실시예 81 이성질체 B: 3-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]-N-[(1s,4s)-4-[(피리딘-2-일)아미노]사이클로헥실]프로판아미드
Figure pct00155
단계 1: 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]-N-[(1r,4r)-4-[(피리딘-2-일)아미노]사이클로헥실]프로판아미드 및 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]-N-[(1s,4s)-4-[(피리딘-2-일)아미노]사이클로헥실]프로판아미드의 합성.
DMF (2 mL) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (75 mg, 0.22 mmol, 1 equiv), DIPEA (115.6 mg, 0.89 mmol, 4.00 equiv), HATU (85.1 mg, 0.22 mmol, 1 equiv), N1-(피리딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드 (118.2 mg, 0.45 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 81 이성질체 A: 3.0 mg 2.42%, LCMS (ESI, m/z): 632.22 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ: 12.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H),7.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 6.51 - 6.39 (m, 2H), 6.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.50 (dr, 1H), 3.74 - 3.52 (m, 7H), 3.20 (dr, 1H), 2.30 - 2.26 (m, 2H), 2.07 -1.91(m, 1H), 1.87 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 1.71- 1.56 (m, 10H).
실시예 81 이성질체 B: 4.9 mg 3.95%, LCMS (ESI, m/z): 632.22 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ: 12.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 1H),7.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.42 - 6.38 (m, 2H), 6.27 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.50 (dr, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 7H), 3.23(dr, 1H), 2.27-2.25 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.62 (m, 7H), 1.23 - 1.16 (m, 4H).
실시예 82 이성질체 A: 6-[4-(1 S , 4 r )-[(4-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로-피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥실)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 82 이성질체 B: 6-[4-(1 R ,4 s )-[(4-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥실)-카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00156
단계 1: tert-부틸 (2S)-2-[4-(에톡시카르보닐)페녹시메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
THF (20 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.97 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 에틸 4-하이드록시벤조에이트 (1.2 g, 7.22 mmol, 1.45 equiv), 및 PPh3 (2 g, 7.63 mmol, 1.53 equiv)을 0℃에서 첨가하였다. 여기에 DEAD (1.2 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 250 mL의 EtOAc로 희석하고 50 mL의 NH4Cl 및 50 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:4)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 1.5 g (86%)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 350.20 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (2S)-2-([[4-(에톡시카르보닐)사이클로헥실]옥시]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
에탄올 (80 mL) 및 AcOH (4 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[4-(에톡시카르보닐)페녹시메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 4.01 mmol, 1.00 equiv) 및 Rh/Al2O3 (2 g)의 용액을 5시간 동안 실온에서 수소 하에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 용액을 250 mL의 EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 2x50 mL의 중탄산나트륨, 50 mL의 NH4Cl 및 50 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 이는 1.25 g (조질)의 표제 화합물을 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 356.24 [M+H]+.
단계 3: 에틸 4-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]사이클로헥산-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드의 합성
염화수소/디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-([[4-(에톡시카르보닐)사이클로헥실]옥시]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.25 g, 3.52 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이는 900 mg (조질)의 표제 화합물을 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 256.19 [M+H]+.
단계 4: 에틸 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산-1-카르복실레이트의 합성
에탄올 (15 mL) 중 에틸 4-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]사이클로헥산-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (900 mg, 3.08 mmol, 1.00 equiv), Int-A6 (1.15 g, 3.50 mmol, 1.13 equiv) 및 TEA (2 mL)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:3)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 1.2 g (71%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 548.28 [M+H]+.
단계 5: 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산-1-카르복실산의 합성
THF (12 mL) 및 물 (4 mL) 중 에틸 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산-1-카르복실레이트 (550 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 LiOH.물 (200 mg, 8.35 mmol, 8.32 equiv)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 염화수소 (1 M)로 용액의 pH 값을 1로 조정하였다. 생성된 용액을 250 mL의 EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 50 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 이는 550 mg (조질)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 520.24 [M+H]+.
단계 6: 고체로서 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산-1-카르복실산의 합성.
염화수소/디옥산 (10 mL) 중 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로-피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산-1-카르복실산 (550 mg, 1.06 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 170 mg (41%)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 390.16 [M+H]+.
단계 7: 6-[4-(1S, 4r)-[(4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥실)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-(1R,4s)-[(4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥실)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (5 mL) 중 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로헥산-1-카르복실산 (175 mg, 0.45 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 Int-A4 (90 mg, 0.48 mmol, 1.06 equiv), DIPEA (0.5 mL) 및 HATU (200 mg, 0.53 mmol, 1.17 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 (입체 이성질체의 임의 할당 후에) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 82 이성질체 A: 70.2 mg, 28%, LCMS (ESI, m/z): 560.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 3.77 - 3.42 (m, 11H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.49 (m, 5H), 1.48 - 1.31 (m, 4H).
실시예 82 이성질체 B: 1.8 mg, 0.7%, LCMS (ESI, m/z): 560.30 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 3.78 - 3.45 (m, 10H), 3.28 - 3.09 (m, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 3H), 1.73 - 1.54 (m, 4H), 1.42 - 1.25 (m, 2H), 1.21 - 1.03 (m, 2H).
실시예 83: 2-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]-N-[4-(피리딘-2-일옥시)사이클로헥실]아세트아미드
Figure pct00157
단계 1: tert-부틸 N-[4-(피리딘-2-일옥시)사이클로헥실]카르바메이트의 합성
질소 하에서, THF (10 mL) 중 tert-부틸 N-(4-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트 (1.2 g, 5.57 mmol, 1.00 equiv), 피리딘-2-올 (795 mg, 8.36 mmol, 1.50 equiv), PPh3 (2.19 g, 8.35 mmol, 1.50 equiv), 및 DIAD (1.69 g, 8.36 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (15:85)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 650 mg (40%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 293.18 [M+H]+.
단계 2: 4-(피리딘-2-일옥시)사이클로헥산-1-아민의 합성
염화수소/디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 N-[4-(피리딘-2-일옥시)사이클로헥실]카르바메이트 (650 mg, 2.22 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 0.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 수성 NaHCO3으로 반응 혼합물을 pH 7 내지 8로 조정하였다. 생성된 용액을 DCM (5x40 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 300 mg (59%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 193.13 [M+H]+.
단계 3: 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]-N-[4-(피리딘-2-일옥시)사이클로헥실]아세트아미드의 합성
DMF (2 mL) 중 2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]아세트산 (200 mg, 0.62 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (161 mg, 1.25 mmol, 2.00 equiv), HATU (237 mg, 0.62 mmol, 1.00 equiv), 4-(피리딘-2-일옥시)사이클로헥산-1-아민 (142 mg, 0.62 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (88.5 mg 29%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 496.21 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4 , 400 MHz) δ: 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.87-6.85(m, 1H), 5.14(s,1H),4.72 (s, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.85-3.74 (dr, 1H), 3.70-3.72 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.41(m,1H),2.28 (s, 1H), 2.05-2.01(m 3H), 1.76 - 1.67 (m, 8H).
실시예 84: 3-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]-N-[4-(피리딘-2-일옥시)사이클로헥실]프로판아미드
Figure pct00158
단계 1: 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]-N-[4-(피리딘-2-일옥시)사이클로헥실]프로판아미드의 합성
DMF (2 mL) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (140 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (108 mg, 0.84 mmol, 2.00 equiv), HATU (159 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv), 및 4-(피리딘-2-일옥시)사이클로헥산-1-아민 하이드로클로라이드 (95 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 40분 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (46.3 mg 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 510.22 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4 , 400 MHz) δ: 8.12 - 8.10 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.80 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 5.13(s,1H),4.50(m,1H), 3.77 - 3.60 (m, 5H), 3.48-3.44 (m, 1H),3.35-3.40(m,1H), 2.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.02 (dr, 3H), 1.72 (m, 8H).
실시예 85: 3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]-N-(3-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)프로판아미드
Figure pct00159
단계 1: 5-[(2S)-2-(3-니트로페녹시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
톨루엔 (10 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (500 mg, 1.27 mmol, 1.00 equiv), [Pd(allyl)Cl]2 (50 mg, 0.14 mmol, 0.10 equiv), Rockphos (120 mg, 0.26 mmol, 0.20 equiv), 1-브로모-3-니트로벤젠 (310 mg, 1.53 mmol, 1.20 equiv) 및 Cs2CO3 (830 mg, 2.55 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 364 mg (56%)의 표제 화합물을 담갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 515.19[M+H]+.
단계 2: 5-[(2S)-2-(3-아미노페녹시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
수소 분위기 하에서, MeOH (10 mL) 중 5-[(2S)-2-(3-아미노페녹시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (255 mg, 0.53 mmol, 1.00 equiv) 및 Pd/C (25mg)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하여 45 mg (24%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS(ESI, m/z): 485.22 [M+H]+.
단계 3: 3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]-N-[3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시)페닐]프로판아미드의 합성
DMF (5 mL) 중 3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]프로판산 (62 mg, 0.32 mmol, 1.20 equiv), EDC.HCl (104 mg, 0.67 mmol, 2.00 equiv), DMAP (66 mg, 0.54 mmol, 2.00 equiv) 및 5-[(2S)-2-(3-아미노페녹시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (131 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 물로 희석하고, 3x50ml의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, 50 ml의 염수로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 60 mg (34%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 658.27[M+H]+.
단계 4: 3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]-N-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)프로판아미드의 합성
DCM (10 mL) 중 3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]-N-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)프로판아미드 (300 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (2 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 농축 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (28.5mg, 12.00%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z):528.15[M+H]+, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.64-6.56(m, 2H),4.89-4.82 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 10.2, 5.9 Hz, 1H), 1.92-1.79 (m, 2H).
실시예 86: N -(3-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)프로프-2-엔아미드
Figure pct00160
단계 1: N-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)프로프-2-엔아미드의 합성
DCM (2.5 mL) 중 5-[(2S)-2-(3-아미노페녹시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (150 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (93 mg, 0.92 mmol, 2.00 equiv)의 용액에 프로프-2-에노일클로라이드 (31 mg, 0.34 mmol, 1.10 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 10 mL의 물로 켄칭하고 3x15 ml의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 10 ml의 염수로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 21 mg (13%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):539.23[M+H]+.
단계 2: N-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)프로프-2-엔아미드의 합성
DCM (5 mL) 중 N-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]페닐)프로프-2-엔아미드 (279 mg, 0.52 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (1 mL)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 농축 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 11.1mg (5.01%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z):409.15 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 12.35 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1Hz, 2H), 6.63 (td, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 2H).
실시예 87: 3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]-N-(5-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-3-일)프로판아미드
Figure pct00161
단계 1: 5-[(2S)-2-[[(5-니트로피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성.
톨루엔 (20 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1 g, 2.54 mmol, 1.00 equiv), [Pd(allyl)Cl]2 (92.96 mg, 0.10 equiv), Rockphos (119.03 mg, 0.10 equiv), Cs2CO3 (2.48 g, 7.61 mmol, 3.00 equiv), 3-브로모-5-니트로피리딘 (1.026 g, 5.05 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 600 mg (46%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 516.19 [M+H]+.
단계 2: 5-[(2S)-2-[[(5-아미노피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
아세트산 (5 mL) 중 5-[(2S)-2-[[(5-니트로피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (467 mg, 0.91 mmol, 1.00 equiv), Fe (253.9 mg, 5.00 equiv)의 용액을 15시간 동안 70℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 400 mg (91%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 486.22[M+H]+.
단계 3: 3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]-N-(5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-3-일)프로판아미드의 합성
DMF (4 mL) 중 5-[(2S)-2-[[(5-아미노피리딘-3-일)옥시]메틸]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (364 mg, 0.75 mmol, 1.00 equiv), EDC.HCl (360.5 mg, 1.88 mmol, 2.50 equiv), 4-디메틸아미노피리딘 (274.87 mg, 2.25 mmol, 3.00 equiv), 3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]프로판산 (172 mg, 0.90 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 40 ml 물로 켄칭하고 4x50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축한 후, 잔류물을 MeOH/CH2Cl2 (1:10)을 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 350 mg (71%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 659.28[M+H]+.
단계 4: 3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]-N-(5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-3-일)프로판아미드의 합성
DCM (5 mL) 중 3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]-N-(5-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리딘-3-일)프로판아미드 (134 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv), 트리플루오로아세트산 (1 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (39.1 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 529.25 [M+H]+, 1HNMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.3, 1.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87(s, 1H) 4.30 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 6.6, 7.5 Hz, 3H), 3.55 - 3.36 (m, 1H), 2.87 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.67 (m, 2H).
실시예 88: ( S )-6-(4-(2-(2-(1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)에톡시)아세틸)피페라진-1-일)니코티노니트릴
Figure pct00162
단계 1: (S)-tert-부틸 2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
THF (8 mL) 중 2-[(2S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]피롤리딘-2-일]아세트산 (460 mg, 2.01 mmol, 1.00 equiv), BH3/Me2S (2 mL)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 MeOH로 켄칭하였다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 210 mg (49%)의 표제 화합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 216.15 [M+H]+.
단계 2: (S)-2-(피롤리딘-2-일)에탄올 하이드로클로라이드의 합성
염화수소/디옥산 (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (210 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 150 mg의 조질의 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 116.10 [M+H]+.
단계 3: (S)-5-(2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온의 합성.
에탄올 (10 mL) 중 Int-A6 (360 mg, 1.09 mmol, 1.10 equiv), (S)-2-(피롤리딘-2-일)에탄올 하이드로클로라이드 (150 mg, 0.99 mmol, 1.00 equiv), TEA (1 mL)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 250 mg (62%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 408.20 [M+H]+.
단계 4: (S)-6-(4-(2-(2-(1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)에톡시)아세틸)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 합성.
DMF (5 mL) 중 (S)-5-(2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 (200 mg, 0.49 mmol, 1.00 equiv), 6-[4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (132 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv), 수소화나트륨 (30 mg, 1.25 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:10)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 80 mg (26%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 636.29 [M+H]+.
단계 5: (S)-6-(4-(2-(2-(1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)에톡시)아세틸)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL) 중 (S)-6-(4-(2-(2-(1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)에톡시)아세틸)피페라진-1-일)니코티노니트릴 (80 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (12.6 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 506.15 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d 4 , 300 MHz) δ: 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.55- 4.48 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.85 - 3.63 (m, 11H), 3.41- 3.32 (m, 1H), 2.39 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 1H), 2.03- 1.95 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H).
실시예 89: 6-[4-[2-([2-[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에틸]아미노)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00163
단계 1: 5-[(2S)-2-(2-아지도에틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성.
톨루엔 (10 mL) 중 5-[(2S)-2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.2 g, 2.94 mmol, 1.00 equiv), DPPA (1.32 g, 4.80 mmol, 1.60 equiv), DBU (730 mg, 4.80 mmol, 1.60 equiv)의 용액을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1 g (79%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 433.20 [M+H]+.
단계 2: 5-[(2S)-2-(2-아미노에틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성.
메탄올 (10 mL) 중 5-[(2S)-2-(2-아지도에틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (864 mg, 2.00 mmol, 1.00 equiv), 및 Pd/C (100 mg)의 용액을 2시간 동안 실온에서 H2 분위기 하에서 교반하였다. 고체를 여과한 후, 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 700 mg의 조질의 표제 화합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 407.21 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 N-[2-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에틸]카르바메이트의 합성
에탄올 (5 mL) 중 5-[(2S)-2-(2-아미노에틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (406 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), (Boc)2O (218 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 380 mg (75%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 507.26 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 N-[2-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]-N-[2-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에틸]카르바메이트의 합성
THF (10 mL) 중 6-[4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (158 mg, 0.6 mmol, 1.00 equiv), tert-부틸 N-[2-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에틸]카르바메이트 (300 mg, 0.6 mmol, 1.00 equiv), 및 수소화나트륨 (72 mg, 1.8 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 100 mg의 조질의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 5: 6-[4-[(4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피리미딘-2-일)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성.
염화수소/디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]-N-[2-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에틸]카르바메이트 (80 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (20.9 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 505.23 [M+H]+, 1HNMR(300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.30(m, 1H), 3.87 - 3.63 (m, 9H), 3.56 (s, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 3H).
실시예 90: ( S )-(6-[4-(3-[[1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로필)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴; 포름산
Figure pct00164
단계 1: 6-[4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (20 mL) 중 3-(피페라진-1-일)프로판-1-올 (1.44 g, 9.98 mmol, 1.00 equiv), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (1.38 g, 9.96 mmol, 1.00 equiv), 및 탄산칼륨 (2 g, 14.47 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 2.2 g (89%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 247.16 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (S)-2-([3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]프로폭시]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (150 mL) 중 (2S)-2-[(메탄설포닐옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 10.74 mmol, 1.00 equiv), 및 6-[4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (5.1 g, 20.71 mmol, 1.50 equiv)의 용액에 수소화나트륨 (1 g, 41.67 mmol, 2.00 equiv)을 여러 배치로 첨가하고, 생성된 용액을 6시간 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 2x100 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1 g (22%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 430.27 [M+H]+.
단계 3: (S)-6-[4-(3-[[피롤리딘-2-일]메톡시]프로필)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
디옥산/HCl (20 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-([3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]프로폭시]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 2.33 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 수집한 분획을 합하고 진공에서 농축하여 600 mg (78%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 330.22 [M+H]+.
단계 4: (S)-6-[4-(3-[[1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로필)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
에탄올 (20 mL) 중 Int-A6 (600 mg, 1.82 mmol, 1.00 equiv), (S)-6-[4-(3-[[피롤리딘-2-일]메톡시]프로필)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (600 mg, 1.82 mmol, 1.00 equiv), 및 TEA (5 mL)의 용액을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 600 mg (53%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 622.31 [M+H]+.
단계 5: (S)-(6-[4-(3-[[1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로필)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 포름산 염의 합성
디옥산 (20 mL) 중 6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로필)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (600 mg, 0.96 mmol, 1.00 equiv), 및 TBAF (2.2 g, 8.41 mmol, 10.00 equiv)의 용액을 3일 동안 70℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 포르메이트 염으로서의 표제 화합물 (21.8 mg, 4%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 492.20 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ: δ: 12.35 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.60-4.57 (s, 1 H), 3.62-3.19 (m, 10 H), 2.34 (t, 4 H), 2.24 (t, 2 H), 2.10-2.07 (m, 1 H), 1.87-1.91 (m, 1 H), 1.55-1.67 (m, 4 H).
실시예 91: 6-(4-[2-[메틸([2-[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에틸])아미노]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00165
단계 1: 6-[4-[2-([2-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에틸]아미노)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
MeCN (13 mL) 중 5-[(2S)-2-(2-아미노에틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (260 mg, 0.64 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (416 mg, 1.28 mmol, 2.00 equiv) 및 6-[4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (196 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 90 mg (22%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):635.31[M+H]+.
단계 2: 6-(4-[2-[메틸([2-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에틸])아미노]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
메탄올 (5 mL) 중 6-[4-[2-([2-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에틸]아미노)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (90 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv), 파라포름알데하이드 (19 mg, 0.21 mmol, 1.50 equiv), 수산화칼륨 (16 mg, 0.29 mmol, 2.00 equiv) 및 AcOH (0.1 mL)의 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 추가로 3시간 동안 60℃에서 교반하고, NaBH4 (10.7 mg, 0.28 mmol, 2.00 equiv) 첨가하고 생성된 용액을 추가로 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 10 mL의 물로 켄칭하고 3x10 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 1x10 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 90 mg (98%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):649.32[M+H]+.
단계 3: 6-(4-[2-[메틸([2-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에틸])아미노]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (5 mL) 중 6-(4-[2-[메틸([2-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에틸])아미노]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (80 mg, 0.12 mmol, 1 equiv) 및 TFA (1 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (11.4 mg, 17.83%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z):519.10 [M+H]+, 1HNMR (CD3OD-d 4, 300MHz,) δ 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.77-3.61 (m, 10H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.65-2.43 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 4H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 3H).
실시예 92: 6-[4-[(2E)-4-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)부트-2-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00166
단계 1: 5-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
EtOH (50 mL) 중 Int-A6 (5 g, 15.21 mmol, 1 equiv), TEA (4.6 g, 45.46 mmol, 2.989 equiv), 및 2-아미노에탄-1-올 (1.04 g, 17.03 mmol, 1.120 equiv)의 용액을 5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (70/30)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 3.7 g (68.84%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 354.14 [M+H]+.
단계 2: 메틸 (2E)-4-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)부트-2-에노에이트의 합성
톨루엔 (20 mL) 중 5-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (2 g, 5.66 mmol, 1 equiv), 메틸 (2E)-4-브로모부트-2-에노에이트 (1.106 g, 6.18 mmol, 1.092 equiv), Pd2(dba)3 (0.52 g, 0.57 mmol, 0.100 equiv), Ruphos (0.53 g, 1.14 mmol, 0.201 equiv), 및 Cs2CO3 (3.7 g, 11.36 mmol, 2.007 equiv)의 용액을 4시간 동안 80℃에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (40/60)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 130 mg (5.09%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 452.18 [M+H]+.
단계 3: (2E)-4-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)부트-2-엔산의 합성
MeOH (30 mL) 중 메틸 (2E)-4-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)부트-2-에노에이트 (1.6 g, 3.54 mmol, 1 equiv), 및 LiOH.물 (0.743 g, 17.71 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 3x30 ml의 EtOAc로 추출하였다. HCl (35%)로 용액의 pH 값을 6으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 300 mg (19.35%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 438.16 [M+H]+.
단계 4: 6-[4-[(2E)-4-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)부트-2-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (4 mL) 중 (2E)-4-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)부트-2-엔산 (300 mg, 0.69 mmol, 1 equiv), Int-A4 (168.3 mg, 0.89 mmol, 1.30 equiv), HATU (138.7 mg, 1.03 mmol, 1.50 equiv), 및 DIPEA (178 mg, 1.38 mmol, 2.01 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 140 mg (33.60%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 608.26 [M+H]+.
단계 5: 6-(4-(2-(4-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)모르폴린-3-일)아세틸)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 합성
DCM (8 mL) 중 6-[4-[(2E)-4-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)부트-2-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (150 mg, 0.25 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (9.5 mg, 8.06%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 478.44 [M+H]+, 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.84 - 3.62 (m, 13H), 3.13 - 2.94 (m, 2H), 2.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
실시예 93 이성질체 A: 6-[4-(3-[[(1 S )-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 93 이성질체 B: 6-[4-(3-[[(1 R )-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00167
단계 1: tert-부틸 1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트의 합성
THF (500 mL) 중 2-[(tert-부톡시)카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-카르복실산 (100 g, 379.81 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 BH3 .THF (1M, 800 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 2 L EtOAc로 추출하였다. 생성된 혼합물을 5x500 mL의 물 및 2x500 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 이는 95 g (조질)의 표제 화합물을 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 250.14 [M+H]+.
단계 2: (2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)메탄올 하이드로클로라이드의 합성
염화수소/디옥산 (800 mL) 중 tert-부틸 1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트 (95 g, 381.05 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이는 63 g (89%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 150.09 [M+H]+
단계 3: 5-[1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (500 mL) 중 (2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)메탄올 하이드로클로라이드 (63 g, 339.35 mmol, 1.00 equiv), Int-A6 (147 g, 80%) 및 TEA (104 mL)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 용액을 2 L의 EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 2x500 mL의 NH4Cl 및 2x500 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 500 mL의 EtOAc에 용해시키고 2.5 L 헥산을 0℃에서 적가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이는 115 g (조질)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 442.18 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 3-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)프로파노에이트의 합성
MeCN (1.2 L) 중 5-[1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (115 g, 260.46 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 Cs2CO3 (127 g, 389.79 mmol, 1.50 equiv) 및 tert-부틸 프로프-2-에노에이트 (67 g, 522.74 mmol, 2.01 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 24시간 동안 35℃에서 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 2 L의 EtOAc로 희석하고 2x500 mL의 물 및 500 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:3)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 77 g (52%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 570.26 [M+H]+.
단계 5: 3-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시) 프로판산의 합성
염화수소/디옥산 (1 L) 중 tert-부틸 3-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)프로파노에이트 (76 g, 133.40 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 400 mL의 NH3/MeOH에 용해시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이는 50 g (조질)의 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 384.12 [M+H]+.
단계 6: 6-[4-(3-[[(1S)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-(3-[[(1R)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]프로파노일)-피페라진-1일]-피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (1 L) 중 3-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시)프로판산 (50 g, 130.44 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 Int-A4 (45 g, 172.31 mmol, 1.32 equiv), DIPEA (116 mL) 및 T3P (125 mL, EtOAc 중 50%)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 30℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK IF-3, 0.46*5cm;3um, (Hex:DCM=5:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50, 1.0ml/min)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 절대 입체 화학은 (S)-절대 입체 화학을 확인하고 더 강력한 거울상 이성질체인 것으로 관찰된 실시예 18 이성질체 B에서 얻은 단백질 X-선 결정 구조를 기반으로 할당되었다.
실시예 93 이성질체 A: 20.5913 g, 85%, LCMS (ESI, m/z): 554.30 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.44 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.94 - 5.87 (m, 1H), 5.21 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 10.2, 3.5 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 8H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H). Rt = 2.690 min.
실시예 93 이성질체 B: 20.7982 g, 86%, LCMS (ESI, m/z): 554.30 [M+H]+. Rt = 3.263 min.
실시예 94 이성질체 A: 6-[4-[(2 R )-2-메틸-3-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 94 이성질체 B: 6-[4-[(2 S )-2-메틸-3-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00168
단계 1: 메틸 2-([[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]메틸)프로프-2-에노에이트의 합성
톨루엔 (16 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (500 mg, 1.27 mmol, 1.00 equiv) 및 NBu4I (93 mg, 0.25 mmol, 0.20 equiv)의 용액에 수소화나트륨 (91 mg, 3.79 mmol, 3.00 equiv)을 첨가하였다. 실온에서 30분 후에, 메틸 2-(브로모메틸)프로프-2-에노에이트 (2.24 g, 12.51 mmol, 10.00 equiv)를 적가하였다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 50 mL의 물로 켄칭하고, 2x50 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, 50 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (28/72)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 549 mg (88%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS(ESI,m/z):492.21[M+H]+.
단계 2: 메틸 2-메틸-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트의 합성
수소의 분위기 하에서, 메탄올 (20 mL) 중 메틸 2-([[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]메틸)프로프-2-에노에이트 (549 mg, 1.12 mmol, 1.00 equiv) 및 Pd/C (50 mg)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 300 mg (54%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 494.22[M+H]+.
단계 3: 2-메틸-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산의 합성
THF (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 2-메틸-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트 (200 mg, 0.41 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH (58 mg, 2.42 mmol, 4.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 5 mL의 물로 희석하고, 3x10 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하였다. 염화수소로 생성된 용액의 pH 값을 4로 조정한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 236 mg의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):480.21[M+H]+.
단계 4: 2-메틸-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산의 합성
DCM (10 mL) 중 2-메틸-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (236 mg, 0.49 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (2 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 30 mL의 EtOAc로 희석하고, 5 mL의 물로 추출하고, 수성층을 진공에서 농축하여 200 mg의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 350.12[M+H]+.
단계 5: 6-[4-[(2R)-2-메틸-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(2S)-2-메틸-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (10 mL) 중 2-메틸-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (280 mg, 0.8 mmol, 1.00 equiv), HATU (305mg,0.8 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (310 mg, 2.4 mmol, 3.00 equiv) 및 Int-A4 (151 mg, 0.8 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 10 mL의 물로 희석하고, 3x10 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 10 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 농축 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-HPLC로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 94 이성질체 A: 11.6 mg, 18.4%, LCMS (ESI, m/z): 520.30 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6, 400MHz,) δ 12.35 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.70-3.46 (m, 11H）3.40-3.34 (m, 2H), 3.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.00 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.68-1.52 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 94 이성질체 B: 18 mg, 28.5%, LCMS (ESI, m/z): 520.25[M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6, 400 MHz,) δ 12.34 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.69 -3.48 (m, 11H), 3.34 -3.15 (m, 2H), 2.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.71-1.54 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 95: 6-(4-((1R,3S)-3-(((S)-1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메톡시)사이클로부탄-1-카르보닐)피페라진-1-일)니코티노니트릴 및 6-(4-((1S,3R)-3-(((S)-1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메톡시)사이클로부탄-1-카르보닐)피페라진-1-일)니코티노니트릴
Figure pct00169
단계 1: Tert-부틸 (2S)-2-([[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 9.94 mmol, 1.00 equiv), TEA (2 g, 19.76 mmol, 2.00 equiv), DMAP (121 mg, 0.99 mmol, 0.10 equiv), TsCl (2.83 g, 14.8 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 생성된 용액에 20 mL의 포화 중탄산나트륨을 첨가하고 생성된 용액을 3 x 20 mL의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 용액을 3 x 20 mL의 포화 NH4Cl로 세척하고, 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 2.9 g (82%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 356.15.
단계 2: Tert-부틸 (2S)-2-[[3-(메톡시카르보닐)사이클로부톡시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (20 mL) 중 메틸 3-하이드록시사이클로부탄-1-카르복실레이트 (800 mg, 6.15 mmol, 1.00 equiv), NaH (492 mg, 20.50 mmol, 2.00 equiv), tert-부틸 (2S)-2-([[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.2 g, 6.19 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 70℃에서 교반하였다. 잔류물을 20 mL의 물로 켄칭하고, 3 x 20 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 용액을 3 x 20 mL의 포화 NH4Cl로 세척하고, 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 250 mg (13%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 314.19.
단계 3: 메틸 3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]사이클로부탄-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드
디옥산/HCl (15 mL, 4M) 중 tert-부틸 (2S)-2-[[3-(메톡시카르보닐)사이클로부톡시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.80 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 250 mg의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 250.11.
단계 4: 메틸 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로부탄-1-카르복실레이트
EtOH (15 mL) 중 Int-A6 (262 mg, 0.80 mmol, 1.00 equiv), TEA (242 mg, 2.39 mmol, 3.00 equiv), 메틸 3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]사이클로부탄-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (250 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/4)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 320 mg (79%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 506.22.
단계 5: 메틸 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로부탄-1-카르복실레이트
DCM (20 mL) 중 메틸 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로부탄-1-카르복실레이트 (320 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv), TFA (2 mL)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 에탄올아민으로 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 용액을 3 x 20 mL의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 260 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 376.16.
단계 6: 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로부탄-1-카르복실산
MeOH (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 메틸 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로부탄-1-카르복실레이트 (260 mg, 0.69 mmol, 1.00 equiv), LiOH.H2O (200 mg, 4.77 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. HCl (2M)로 용액의 pH 값을 4로 조정하였다. 생성된 용액을 여과하고 고체를 수집하여 115 mg (46%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 362.12.
단계 7: 6-(4-((1R,3S)-3-(((S)-1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메톡시)사이클로부탄-1-카르보닐)피페라진-1-일)니코티노니트릴 및 6-(4-((1S,3R)-3-(((S)-1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메톡시)사이클로부탄-1-카르보닐)피페라진-1-일)니코티노니트릴
DMF (8 mL) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]사이클로부탄-1-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (107 mg, 0.83 mmol, 3.00 equiv), Int-A4 (68 mg, 0.36 mmol, 1.10 equiv), HATU (116 mg, 0.31 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK IG-3, 3 μm, 0.46 x 10 cm 컬럼, MtBE (0.1% DEA):EtOH (50:50)의 구배로 용출, 유속 1 mL/min)로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 각각의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 이성질체 A LCMS: [M+H]+ 532.22; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ: 8.43 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.33 (m, 1H), 4.04 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 7H), 3.57 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.33 - 3.18 (m, 1H), 2.62 - 2.39 (m, 2H), 2.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.19 - 1.89 (m, 3H), 1.74 (tt, J = 17.3, 6.0 Hz, 2H). tR = 3.607 min 및 이성질체 B LCMS: [M+H]+ 532.22; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ: 8.43 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.84 - 4.31 (m, 1H), 4.05 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.61 (m, 7H), 3.56 (dt, J = 10.7, 4.0 Hz, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.06 - 2.85 (m, 1H), 2.70 - 2.43 (m, 2H), 2.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.18 - 1.80 (m, 3H), 1.74 (td, J = 11.3, 7.1 Hz, 2H). tR = 5.473 min.
실시예 96: 6-[4-[(3Z)-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-3-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(2E)-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00170
단계 1: 메틸 (2E)-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-에노에이트
톨루엔 (16 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (600 mg, 1.52 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (995 mg, 3.05 mmol, 2.00 equiv), [Pd(ally)Cl]2 (28 mg, 0.05 equiv), Rockphos (71 mg, 0.10 equiv), 메틸 (2E)-4-브로모부트-2-에노에이트 (1.36 g, 7.60 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 370 mg (49%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 492.21.
단계 2: (2E)-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-엔산
MeOH (1.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 메틸 (2E)-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-에노에이트 (350 mg, 0.71 mmol, 1.00 equiv), LiOH (30 mg, 1.25 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 200 mg의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 478.19.
단계 3: (2E)-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-엔산
TFA (2 mL) 및 DCM (10 mL) 중 (2E)-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-엔산 (200 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 90 mg (62%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 348.11.
단계 4: 6-[4-[(3Z)-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-3-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(3E)-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (2 mL) 중 (2E)-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-엔산 (80 mg, 0.23 mmol, 1 equiv), DIPEA (119.1 mg, 0.92 mmol, 4 equiv), HATU (87.6 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv), Int-A4 (43.4 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 각각의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 이성질체 A (4.2 mg, 3.5%). LCMS: [M+H]+ 518.20; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8.45 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.57 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.62 (m, 8H), 3.57 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 7.2,0.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.60 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 1H) 및 이성질체 B (604 mg, 5.4%), LCMS: [M+H]+ 518.20; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8.46 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 6.83 (dt, J = 15.2, 3.6 Hz, 1H), 6.47 (dt, J = 15.2, 2.1 Hz, 1H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 4.33 - 4.10 (m, 2H), 3.90 - 3.60 (m, 10H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.59 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 1H).
실시예 97: 6-[4-[4-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]메톡시)사이클로헥산카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00171
단계 1: 메틸 4-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]메톡시)벤조에이트
질소 하에서, 톨루엔 (3 mL) 중 5-[3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (300 mg, 0.76 mmol, 1.00 equiv), 메틸 4-브로모벤조에이트 (242 mg, 1.13 mmol, 1.50 equiv), Pd[(allyl)Cl2]2 (30 mg, 0.10 equiv), Rockphos (60 mg, 0.20 equiv) 및 Cs2CO3 (480 mg, 2.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 50 mL의 EtOAc로 희석하고 3 x 40 mL의 H2O로 세척하고, 이어서 유기층을 감압 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (46/54, v/v)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 330 mg (82%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 528.21.
단계 2: 메틸 4-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]메톡시)사이클로헥산-1-카르복실레이트
수소 분위기 하에서, MeOH (10 mL) 중 메틸 4-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]메톡시)벤조에이트 (295 mg, 0.56 mmol, 1.00 equiv) 및 Rh/Al2O3 (600 mg, 2.00 equiv)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 고체를 여과하고, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 310 mg의 조질의 표제 화합물을 황록색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 534.25.
단계 3: 4-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]메톡시)사이클로헥산-1-카르복실산
물 (0.5 mL) 및 THF (2.5 mL) 중 메틸 4-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]메톡시)사이클로헥산-1-카르복실레이트 (290 mg, 0.54 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH (136 mg)의 용액을 16시간 동안 40℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 145 mg (51%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 520.24.
단계 4: 4-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]메톡시)사이클로헥산-1-카르복실산
DCM (2.5 mL) 중 4-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]메톡시)사이클로헥산-1-카르복실산 (145 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (0.5 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 120 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 390.16.
단계 5: 6-[4-[4-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]메톡시)사이클로헥산카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (5 mL) 중 4-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]메톡시)사이클로헥산-1-카르복실산 (120 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv), Int-A4 (62 mg, 0.33 mmol, 1.10 equiv), HATU (114 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv) 및 DIPEA (77 mg, 0.60 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 감압으로 농축한 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (13.8 mg, 8%). LCMS: [M+H]+ 560.30. 1H NMR (메탄올-d 4, 300 MHz) δ 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 11H), 3.59 - 3.43 (m, 4H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.78 (m, 5H), 1.55 (t, J = 12.9 Hz, 4H).
실시예 98: 6-[4-(3-[[(2 S )-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00172
단계 1: 메틸 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트
THF (100 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (실시예 31, 단계 1; 1.97 g, 5.01 mmol, 1.00 equiv), NaH (2 g, 83.3 mmol, 10.0 equiv), 메틸 프로프-2-에노에이트 (1.72 g, 20.0 mmol, 4.00 equiv)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 200 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 150 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3/1, v/v)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 700 mg (29%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+480.21.
단계 2: 메틸 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트
HCl/디옥산 (30 mL) 중 메틸 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트 (700 mg, 1.46 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 500 mg의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 350.12.
단계 3: 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노익
MeOH (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트 (500 mg, 1.43 mmol, 1.00 equiv), LiOH (171 mg, 7.41 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 120 mg의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 336.11.
단계 4: 6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (2 mL) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (110 mg, 0.33 mmol, 1.00 equiv), HATU (125 mg, 0.33 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (170 mg, 1.32 mmol, 4.00 equiv), Int-A (62 mg, 0.33 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (77.7 mg 47%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 506.20, 1H NMR (메탄올-d 4 , 300 MHz) δ: 8.42-8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.86 - 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.55 (dd, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 12H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 2.64 - 2.59 (td, J = 5.9, 2.0 Hz, 2H), 2.22 - 2.18 (dr, 1H), 1.98 - 1.93 (p, J = 5.4, 4.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.63 (br s, 2H).
실시예 99: N-[4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]사이클로헥실]-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판아미드.
Figure pct00173
단계 1: tert-부틸 N-[4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]사이클로헥실]카르바메이트의 합성.
DMF (45 mL) 중 tert-부틸 N-(4-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트 (2.26 g, 10.50 mmol, 1.05 equiv), 수소화나트륨 (440 mg, 18.3 mmol, 1.10 equiv), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (1.38 g, 9.96 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 30 ml 물로 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:4)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 2 g (63%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 318.18 [M+H]+
단계 2: 6-(4-아미노사이클로헥실옥시)니코티노니트릴 염화수소의 합성
염화수소/디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]사이클로헥실]카르바메이트 (146 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 6분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 1.2 g 조질의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 218.13 [M+H]+
단계 3: N-[4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]사이클로헥실]-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판아미드의 합성
DMF (40 mL) 중 6-(4-아미노사이클로헥실옥시)니코티노니트릴 염화수소 (52 mg, 0.24 mmol, 1.20 equiv), 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (70 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv), HATU (100 mg, 0.26 mmol, 1.50 equiv), DIPEA (62 mg, 0.48 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 2시간 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (46.3 mg 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 535.30 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (s, 1H), 8.15（s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 5.09 - 4.91 (m, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 5H), 3.49 - 3.34(m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 3H), 2.06 - 1.97(m, 3H), 1.74 - 1.57(m, 4H), 1.44 - 1.39 (m, 2H).
실시예 100: 6-[(3R)-3-메틸-4-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[(3S)-3-메틸-4-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00174
단계 1: tert-부틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 5.37 mmol, 1.00 equiv), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (690 mg, 4.98 mmol, 1.00 equiv), 탄산칼륨 (1.4 g, 10.13 mmol, 2.00 equiv), NMP (20 mL)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 100 mL의 물로 켄칭하고 2x100 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하여 1.2 g (78%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 303.15 [M+H]+
단계 2: 6-(피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드의 합성
tert-부틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.2 g, 4.16 mmol, 1.00 equiv), 디옥산/HCl (10 mL)의 용액. 생성된 용액을 30분 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 800 mg (86%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 203.22 [M+H]+
단계 3: 6-[(3R)-3-메틸-4-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[(3S)-3-메틸-4-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
3-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시프로판산 (100 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), 6-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (60 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv), HATU (110 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (1 mL), DMF (2 mL)의 용액. 생성된 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 각각의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 이성질체 A (6.0 mg, 15%) LCMS (ESI, m/z): 520.30 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ: 12.07(s, 1 H), 8.42(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.81(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.60-4.30 (m, 2 H), 4.25-4.18(m, 2 H), 4.01-3.80(br, 1 H), 3.72-3.58(m, 2 H),3.50-3.10(m, 7H), 2.62-3.32(m, 2 H), 2.15-2.01(br, 1 H), 1.98-1.82(br, 1 H), 1.68-1.73(m, 2 H), 1.12-1.23(d, J = 8.8 Hz, 3 H). tR = 1.238 min (CHIRALPAK IG, 20*250mm,5 um, Hex(0.1%DEA):EtOH=80:20, 1.0mL/min) 그리고 이성질체 B (4.7 mg, 12%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 520.30 [M+H]+, tR = 1.233 min (CHIRAL Cellulose-SB, 0.46*15cm;5um, Hex(0.1%DEA):EtOH=80:20, 1.0mL/min). 1HTME-NMR (DMSO-d 6 , 353k, 400 MHz) δ: 12.07(s, 1 H), 8.42(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.81(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.60-4.30 (m, 2 H), 4.25-4.18(m, 2 H), 4.01-3.80(br, 1 H), 3.72-3.58(m, 2 H),3.50-3.10(m, 7H), 2.62-3.32(m, 2 H), 2.15-2.01(br, 1 H), 1.98-1.82(br, 1 H), 1.68-1.73(m, 2 H), 1.12-1.23(d, J = 8.8 Hz, 3 H).
실시예 101: 6-[5-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00175
단계 1: tert-부틸 5-(5-시아노피리딘-2-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트의 합성
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (1 g, 4.71 mmol, 1.00 equiv), 탄산칼륨 (1.3 g, 9.41 mmol, 2.00 equiv), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (651 mg, 4.70 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 오일조에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 940 mg (63%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 315.17 [M+H]+
단계 2: 6-[2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-일]피리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드의 합성
염화수소/디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 5-(5-시아노피리딘-2-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (300 mg, 0.95 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하여 180 mg (75%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 215.12 [M-Cl]+
단계 3: 6-[5-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (100 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), HATU (114 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (155 mg, 1.20 mmol, 4.00 equiv), 6-2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-일피리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (86 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (42.7 mg 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 532.22 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4 , 400 MHz) δ: 8.39 - 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (dt, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.55-6.65 (dr, 1H), 5.05 (dr, 1H), 4.56 - 4.49 (dr, 2H), 3.79 - 3.36 (m, 10H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.51 - 2.47 (m, 1H), 2.17 (dr, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 5H), 1.69 - 1.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
실시예 102: 6-[3-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00176
단계 1: tert-부틸 8-(5-시아노피리딘-2-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트의 합성
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 (1 g, 4.71 mmol, 1.00 equiv), 탄산칼륨 (1.3 g, 9.41 mmol, 2.00 equiv), 5-클로로피리딘-2-카르보니트릴 (651 mg, 4.67 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 오일조에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 에테르로 추출하고 유기층을 합하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:2)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1 g (68%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 315.17 [M+H]+
단계 2: 6-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일피리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드의 합성
디옥산/HCl (10 mL) 중 tert-부틸 8-(5-시아노피리딘-2-일)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 (300 mg, 0.95 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 170 mg (83%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 215.12 [M-Cl]+
단계 3: 6-[3-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (100 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), HATU (114 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (155 mg, 1.20 mmol, 4.00 equiv), 6-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일피리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (86 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (85.4 mg 54%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 532.22 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4 , 400 MHz) δ: 8.42 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H),4.85 (m,1H) 4.71 (dr, 2H), 4.55 (dr, 1H), 4.27-4.23 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 5H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 2.91-2.86 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.03-2.01 (dr, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.75 - 1.68 (m, 4H).
실시예 103: 6-[2-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00177
단계 1: tert-부틸 8-(5-시아노피리딘-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트의 합성
NMP (10 mL) 중 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 (300 mg, 1.25 mmol, 1.00 equiv), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (345 mg, 2.49 mmol, 2.00 equiv) 및 탄산칼륨 (345 mg, 2.50 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 45 mL의 물로 희석하고, 2x20 mL의 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 합하고 진공에서 농축하여 650 mg (조질)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 343.21 [M+H]+
단계 2: 6-[2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 8-(5-시아노피리딘-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 (640 mg, 1.87 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (1 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 1 g (조질)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 243.16 [M+H]+.
단계 3: 6-[2-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 6-[2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일]피리딘-3-카르보니트릴 (109 mg, 0.45 mmol, 1.50 equiv), 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (100 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), HATU (114 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv) 및 DIPEA (77 mg, 0.60 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 농축 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (97 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 560.30 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d 4, 300MHz) δ 8.44 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7Hz, 1H), 3.86-3.69 (m, 11H), 3.59-3.43 (m, 4H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.03-1.78 (m, 5H), 1.55 (t, J = 12.9 Hz, 4H).
실시예 104: 6-[8-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00178
단계 1: tert-부틸 2-(5-시아노피리딘-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 합성
NMP (20 mL) 중 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (300 mg, 1.25 mmol, 1.00 equiv), K2CO3 (345 mg, 2.50 mmol, 2.00 equiv) 및 6-브로모피리딘-3-카르보니트릴 (465 mg, 2.54 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 오일조에서 교반한 후, 생성된 용액을 200 mL의 H2O로 희석하고, 3x50 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x50 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 220 mg (51%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 343.21[M+H]+.
단계 2: 6-[2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (7 mL) 중 tert-부틸 2-(5-시아노피리딘-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (200 mg, 0.58 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (1.5 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 155 mg (57.5%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 243.16 [M+H]+.
단계 3: 6-[8-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (15 mL) 중 3-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시프로판산 (100 mg, 0.30 mmol, 1.20 equiv), HATU (100 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (67 mg, 0.52 mmol, 2.00 equiv) 및 6-[2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일]피리딘-3-카르보니트릴 (51 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 50 mL의 H2O로 희석하고, 3x50 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x50 mL의 염수로 세척하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (45.6 mg,45.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z):560.15 [M+H]+, 1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.82-3.36 (m, 14H), 2.61(d, J = 4.8Hz, 2H), 2.25-2.21 (m, 1H), 2.05-1.97 (m,3H), 1.76-1.57 (m,6H).
실시예 105: 6-[2-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00179
단계 1: tert-부틸 7-(5-시아노피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 합성
NMP (20 mL) 중 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 (300 mg, 1.33 mmol, 1.00 equiv), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (495 mg, 3.57 mmol, 2.00 equiv) 및 K2CO3 (375 mg, 2.71 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 200 mL의 H2O로 희석하고, 3x50 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x50 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 336 mg (77%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 329.19[M+H]+.
단계 2: 6-[2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (7 mL) 중 tert-부틸 7-(5-시아노피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 (316 mg, 0.96 mmol, 1 equiv) 및 TFA (1.5 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 농축하여 198 mg (90.14%)의 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 229.14 [M+H]+.
단계 3: 6-[2-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (15 mL) 중 3-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시프로판산 (100 mg, 0.30 mmol, 1.20 equiv), HATU (100 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (66 mg, 0.51 mmol, 2.00 equiv) 및 6-[2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]피리딘-3-카르보니트릴 (58 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 20 ml의 H2O로 희석하고, 3x20 ml의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x20 ml의 염수로 세척하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (73.5 mg, 53.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 546.15 [M+H]+, 1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.40 (d, J = 2.4, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.92(s, 2H), 3.80-3.61 (m, 10H), 3.43 (dd, J = 10.1, 7.7 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.23 (t, J = 5.4Hz, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.87-1.65 (m, 6H).
실시예 106: (S)-6-(4-(3-((1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로파노일)-1,4-디아제판-1-일)니코티노니트릴
Figure pct00180
단계 1: tert-부틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트의 합성
NMP (20 mL) 중 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (1.5 g, 7.49 mmol, 1.00 equiv), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (1.174 g, 8.47 mmol, 1.05 equiv), 탄산칼륨 (3.353 g, 24.26 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 30 ml H2O로 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 2 g (88%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 303.17 [M+H]+
단계 2: 6-(1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성.
염화수소/디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (1 g, 3.31 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 225 mg (34%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 203.12 [M+H]+
단계 3: (S)-6-(4-(3-((1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로파노일)-1,4-디아제판-1-일)니코티노니트릴의 합성
DMF (3 mL) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (100 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), 6-(1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (72.72 mg, 0.36 mmol, 1.20 equiv), HATU (171 mg, 0.45 mmol, 1.50 equiv), DIPEA (116.1 mg, 0.90 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (139 mg, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 520.15 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d 4 , 300 MHz) δ:8.41 (t, J = 3.2Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.1 Hz,5.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 2.4 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.63 (m, 9H), 3.62- 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 2.55- 2.54 (m, 2H), 2.05 (s, 1H),1.94 - 1.91 (m, 3H), 1.89 -1.68 (m, 2H).
실시예 107: 6-[[1-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)아제티딘-3-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00181
단계 1: tert-부틸 3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (1 g, 5.81 mmol, 1.00 equiv), 탄산칼륨 (1.6 g, 11.58 mmol, 2.00 equiv), 및 5-클로로피리딘-2-카르보니트릴 (801 mg, 5.74 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1))로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 300 mg (19%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 275.32 [M+H]+
단계 2: 6-[(아제티딘-3-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 3-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트 (264 mg, 0.96 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 170 mg (조질)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 175.20 [M+H]+
단계 3: 6-[[1-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)아제티딘-3-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (100 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), HATU (114 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (155 mg, 1.20 mmol, 4.00 equiv), 및 6-[(아제티딘-3-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (74 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 조 생성물을 플래시-Prep으로 정제하여 표제 화합물 (94.7 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 492.20 [M+H]+, 1H-NMR (CD3OD, 400MHz)δ: 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.47 (dt, J = 16.5, 8.5 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 17.8, 8.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.20 (m, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m,2H).
실시예 108: 6-[6-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00182
단계 1: tert-부틸 6-(5-시아노피리딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (500 mg, 2.52 mmol, 1.00 equiv), 탄산칼륨 (1.05 mg, 0.01 mmol, 3.00 equiv), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (383.3 mg, 2.77 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 50 ml 물로 켄칭하였다. 이어서, 용액을 (3x50 mL) EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (50:50)으로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 360 mg (48%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 301.17 [M+H]+
단계 2: 6-[2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 6-(5-시아노피리딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (300 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), TFA (2 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 180 mg의 조질의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 201.12 [M+H]+
단계 3: 6-[6-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (3 mL) 중 6-[2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]피리딘-3-카르보니트릴 (100 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv), HATU (136 mg, 0.36 mmol, 1.20 equiv), DIPEA (115 mg, 0.89 mmol, 3.00 equiv), 3-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시프로판산 (72 mg, 0.21 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (42.7 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 518.10 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 6H), 4.17 (s, 2H), 3.86 - 3.54 (m, 4H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 3.33 - 3.31 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 3H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H).
실시예 109: 6-[2-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00183
단계 1: tert-부틸 6-(5-시아노피리딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트의 합성
NMP (10 mL) 중 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (300 mg, 1.41 mmol, 1.00 equiv), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (390 mg, 2.81 mmol, 2.00 equiv) 및 K2CO3 (390 mg, 2.82 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 4시간 동안 80℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 200 mL의 H2O로 희석하고, 3x50 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x50 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (40/60)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 380 mg (86%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):315.17 [M+H]+.
단계 2: 6-[2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 6-(5-시아노피리딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (360 mg, 1.15 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (4 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 730 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 215.12 [M+H]+.
단계 3: 6-[2-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (8 mL) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (100 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), HATU (113 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (116 mg, 0.90 mmol, 3.00 equiv) 및 6-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일피리딘-3-카르보니트릴 (96 mg, 0.45 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 30 mL의 H2O로 희석하고, 3x30 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 2x30 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (22.6 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 532.10 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.36 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.06 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.68-3.49 (m, 8H), 3.38-3.36(m,1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.27-2.07 (m, 5H), 1.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 17.2, 5.9 Hz, 2H).
실시예 110: 6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00184
단계 1: tert-부틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)-옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤-1-카르복실레이트의 합성
NMP (10 mL) 중 tert-부틸 옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.94 mmol, 1.00 equiv), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (260 mg, 1.88 mmol, 2.00 equiv) 및 K2CO3 (260 mg, 1.88 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 200 mL의 H2O로 희석하고, 3x50 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x50 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 284 mg (96%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 315.18[M+H]+.
단계 2: 6-[옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)-옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤-1-카르복실레이트 (238 mg, 0.76 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (1 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 150 mg의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 215.13 [M+H]+.
단계 3: 6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (10 mL) 중 3-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시프로판산 (100 mg, 0.30 mmol, 1.50 equiv), HATU (113 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (77 mg, 0.60 mmol, 2.00 equiv) 및 6-[옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (100 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 20 ml의 H2O로 희석하고, 3x20 ml의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x20 ml의 염수로 세척하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (46.7 mg, 19.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z):532.10 [M+H]+, 1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.70-4.62 (m, 3H), 3.78 -3.36 (m, 10H), 2.59 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 2.40-1.97 (m, 6H), 1.82-1.69 (m, 2H).
실시예 111: 6-[7-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00185
단계 1: tert-부틸 7-(5-시아노피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트의 합성
DMF (30 mL) 중 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (610 mg, 4.40 mmol, 1.00 equiv), 탄산칼륨 (1.2 g, 8.68 mmol, 3.00 equiv), tert-부틸 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (1 g, 4.42 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 30 ml 물로 켄칭하였다. 이어서, 용액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:4)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.2g (83.1%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 329.20 [M+H]+
단계 2: 6-[2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
염화수소/디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 7-(5-시아노피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (118 mg, 0.36 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 100 mg의 조질의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 229.14 [M+H]+
단계 3: 6-[7-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (5 mL) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (100 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), HATU (148 mg, 0.39 mmol, 1.30 equiv), DIEA (77.4 mg, 0.60 mmol, 2.00 equiv), 6-[2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일]피리딘-3-카르보니트릴 (82 mg, 0.36 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (75.1 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 546.20 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.39 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.45(m, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.61(m, 6H), 3.57 - 3.49(m, 4H), 3.48 - 3.39(m, 3H), 2.53 - 2.50(m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.11 - 1.92(m, 5H), 1.83 - 1.53(m, 2H).
실시예 112: 6-((1S,4S)-5-(3-(((S)-1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로파노일)-2,5-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)니코티노니트릴 및 6-((1R,4R)-5-(3-(((S)-1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로파노일)-2,5-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)니코티노니트릴
Figure pct00186
단계 1: tert-부틸 5-(5-시아노피리딘-2-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (600 mg, 3.03 mmol, 1.00 equiv), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (460 mg, 3.32 mmol, 1.10 equiv), 탄산칼륨 (1.254 g, 17.16 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 40 ml 물로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 770 mg (85%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 301.16 [M+H]+
단계 2: 6-[2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
염화수소/디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 5-(5-시아노피리딘-2-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (740 mg, 2.46 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 0.5시간 동안 실온에서교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 480 mg의 조질의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 201.11 [M+H]+
단계 3: 6-((1S,4S)-5-(3-(((S)-1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로파노일)-2,5-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)니코티노니트릴 및 6-((1R,4R)-5-(3-(((S)-1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로파노일)-2,5-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)니코티노니트릴의 합성
DMF (3 mL) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (100 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), 6-[2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]피리딘-3-카르보니트릴 (72 mg, 0.36 mmol, 1.20 equiv), HATU (171 mg, 0.45 mmol, 1.50 equiv), DIEA (116.1 mg, 0.90 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 각각의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 이성질체 A (11.4 mg, 20%) LCMS (ESI, m/z): 518.15 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d 4 , 300 MHz) δ: 8.39 (s, 1H), 8.07 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.69 - 4.42 (m, 1H), 3.95 - 3.30 (m, 9H), 2.69 (d, J = 15 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.33 - 2.06 (m, 4H),1.97 (d, J = 10.0 Hz, 2H). tR = 5.199 min (CHIRAL Cellulose-SB,0.46*10cm;3um, Hex(20mMNH3):EtOH=60:40, 1.0mL/min) 및 이성질체 B (19 mg, 20%) LCMS (ESI, m/z): 518.15 [M+H]+, tR = 6.858 min ((CHIRAL Cellulose-SB, 0.46*10cm; 3um, Hex(20mMNH3):EtOH=60:40, 1.0mL/min)
실시예 113: (S)-6-[5-(3-[[1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00187
단계 1: tert-부틸 5-(5-시아노피리딘-2-일)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실레이트 (1 g, 4.71 mmol, 1.00 equiv), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (650 mg, 4.69 mmol, 1.00 equiv), 탄산칼륨 (1.3 g, 9.41 mmol, 2.00 equiv), NMP (20 mL)의 용액. 생성된 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 100 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하여 1.1 g (74%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 315.25 [M+H]+
단계 2: 6-[옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]피리딘-3-카르보니트릴 염화수소의 합성
tert-부틸 5-(5-시아노피리딘-2-일)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실레이트 (860 mg, 2.74 mmol, 1.00 equiv), 디옥산/HCl (10 mL)의 용액. 생성된 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 500 mg (85%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 215.22 [M+H]+
단계 3: (S)-6-[5-(3-[[1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
(S)-3-[[1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (170 mg, 0.51 mmol, 1.00 equiv), 6-[옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]피리딘-3-카르보니트릴 염화수소 (200 mg, 0.93 mmol, 1.00 equiv), HATU (190 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv), DIEA (1 mL), DMF (4 mL)의 용액. 생성된 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 조 생성물을 플래시-Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (49.3 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 510.15 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ: 12.35(s, 1 H), 8.47(s, 1 H), 8.00(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.54(d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.49-4.51(m, 1 H), 4.01-3.46(m, 12 H), 3.26-3.20(m, 2 H), 3.11-2.90(m, 2 H), 2.46-2.38(m, 2 H), 2.10-2.03(m, 1 H), 1.92-1.88(m, 1 H), 1.65-1.78(m, 2 H).. tR = 2.648 min (XBridge Prep OBD C18 컬럼 30*150mm 5um 물(NH4HCO3):CH3CN=70:30, 1.0mL/min)
실시예 114: N-[1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-3-일]-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판아미드
Figure pct00188
단계 1: tert-부틸 N-[1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일]카르바메이트의 합성
DMF (20 mL) 중 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (690 mg, 4.98 mmol, 1.00 equiv), 탄산칼륨 (1.38 g, 9.98 mmol, 2.00 equiv), tert-부틸 N-(피페리딘-4-일)카르바메이트 (1 g, 4.99 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 30 ml 물로 켄칭하였다. 이어서, 용액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:3)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.5 g (99%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 303.18 [M+H]+
단계 2: 6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 N-[1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-3-일]카르바메이트 (118 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 79 mg의 조질의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 203.13 [M+H]+
단계 3: N-[1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-3-일]-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판아미드의 합성
DMF (10 mL) 중 3-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시프로판산 (100 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), HATU (147 mg, 0.39 mmol, 1.30 equiv), DIEA (155 mg, 1.20 mmol, 4.00 equiv), 6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (79 mg, 0.39 mmol, 1.30 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (72.2 mg,47%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 520.15 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 4.61 - 4.48(m, 1H), 4.23 - 4.05 (m, 2H), 3.85 - 3.57 (m, 5H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 1H), 3.11 - 3.02(m, 1H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 - 2.10(m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.85(m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H),1.62 - 1.56(m, 2H).
실시예 115: N-[1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판아미드
Figure pct00189
단계 1: tert-부틸 N-[1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일]카르바메이트의 합성
DMF (20 mL) 중 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (1 g, 7.22 mmol, 1.00 equiv), 탄산칼륨 (2 g, 14.47 mmol, 2.00 equiv), tert-부틸 N-(피페리딘-4-일)카르바메이트 (1.45 g, 7.24 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 30 ml 물로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:3)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.7 g (78%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 303.18[M+H]+
단계 2: 6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 N-[1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일]카르바메이트 (118 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 79 mg의 조질의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):203.13[M+H]+
단계 3: N-[1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판아미드의 합성
DMF (10 mL) 중 6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (79 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv), HATU (148 mg, 0.39 mmol, 1.30 equiv), DIEA (155 mg, 1.20 mmol, 2.00 equiv), 3-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시프로판산 (100 mg, 0.30 mmol, 1.30 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (74.2 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 520.30 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 4H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.12 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.80 - 1.60 (m, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 2H).
실시예 116: 6-[[1-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)피페리딘-4-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00190
단계 1: tert-부틸 4-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (20 mL) 중 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (760 mg, 5.49 mmol, 1.00 equiv), 탄산칼륨 (1.52 g, 11.0 mmol, 2.00 equiv), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 5.49 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 50 ml 물로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:3)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 460 mg (28%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 303.18 [M+H]+
단계 2: 6-[(피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (118 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 79 mg의 조질의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 203.13 [M+H]+
단계 3: 6-[[1-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)피페리딘-4-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 6-[(피페리딘-4-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴 (79 mg, 0.39 mmol, 1.30 equiv), HATU (148 mg, 0.39 mmol, 1.30 equiv), DIEA (155 mg, 1.20 mmol, 2.00 equiv), 3-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시프로판산 (100 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (43.9 mg,28%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 520.15 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.42 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 4H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.22 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 12.1, 11.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.48 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H).
실시예 117: N-[1-(5-시아노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판아미드
Figure pct00191
단계 1: tert-부틸 N-[1-(5-시아노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카르바메이트의 합성
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 N-(피롤리딘-3-일)카르바메이트 (1 g, 5.37 mmol, 1.00 equiv), 탄산칼륨 (1.5 g, 10.85 mmol, 2.00 equiv), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (742 mg, 5.36 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 40 ml 물로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (4:1)으로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.37 g (88%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 289.17 [M+H]+
단계 2: 6-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
HCl/디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 N-[[1-(5-시아노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]메틸]카르바메이트 (112 mg, 0.37 mmol, 1 equiv)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하여 73 mg의 조질의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 189.11 [M+H]+
단계 3: N-[1-(5-시아노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판아미드의 합성
DMF (3 mL) 중 3-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시프로판산 (100 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), HATU (148 mg, 0.39 mmol, 1.30 equiv), DIEA (155 mg, 1.20 mmol, 4.00 equiv), 6-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (73 mg, 0.39 mmol, 1.30 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (59.6 mg,40%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 506.15 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 3.92 - 3.59 (m,7H), 3.6 - 3.32 (m, 3H), 2.39 (t, J = 6.3 Hz,2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 2H).
실시예 118: 6-[4-(3,3-디메틸-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00192
단계 1: 6-[4-(4-하이드록시-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
톨루엔 (5 mL) 중 Int-A4 (1.56 g, 5.97 mmol, 1.00 equiv), 4,4-디메틸옥솔란-2-온 (2.05 g, 18.0 mmol, 3.00 equiv), 및 Al(CH3)3 (12 mL, 2.00 equiv)의 용액을 밤새 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 2x15 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/메탄올 (1/1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.17 g (65%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 303.37 [M+H]+
단계 2: tert-부틸 (2S)-2-([4-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2,2-디메틸-4-옥소부톡시]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (15 mL) 중 6-[4-(4-하이드록시-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (970 mg, 3.21 mmol, 1.00 equiv), 수소화나트륨 (140 mg, 5.83 mmol, 1.10 equiv), 및 tert-부틸 (2S)-2-[(메탄설포닐옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (896 mg, 3.21 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 3일 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (200 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 3x150 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (4/6)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 125 mg (8%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 486.62 [M+H]+
단계 3: 6-[4-(3,3-디메틸-4-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
tert-부틸 (2S)-2-([4-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2,2-디메틸-4-옥소부톡시]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (125 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv)의 용액 및 디옥산 (5 mL) 중 염화수소/디옥산 (5 mL)의 용액을 0.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 99 mg (100%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 386.50 [M+H]+
단계 4: 6-[4-(3,3-디메틸-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
EtOH (2 mL) 중 6-[4-(3,3-디메틸-4-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (99 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv), Int-A6 (85 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv), 및 TEA (78 mg, 0.77 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (1/19)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 118 mg (68%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 678.83 [M+H]+
단계 5: 6-[4-(3,3-디메틸-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
TFA/DCM (12 mL) 중 6-[4-(3,3-디메틸-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (118 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. NH2CH2CH2OH로 용액의 pH 값을 8 내지 9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 2x100 mL의 H2O로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 60.3 mg (63%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 548.57 [M+H]+, 1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ: 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 6.90-6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71-4.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.75-3.62 (m, 10H), 3.43 - 3.33 (m,3H),3.23-3.21(m,1H), 2.34 (s, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 0.97 (d, J = 17.2 Hz, 6H).
실시예 119: 6-[4-(4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-이노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00193
단계 1: tert-부틸 (2S)-2-[(프로프-2-인-1-일옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
THF (100 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 24.84 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 수소화나트륨 (2 g, 83.33 mmol, 2.00 equiv)을 여러 배치로 0℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 여기에 3-브로모프로프-1-인 (8.8 g, 73.97 mmol, 3.00 equiv)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 50 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:15)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 5.3 g (89%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 240.15 [M+H]+
단계 2: 2-[(프로프-2-인-1-일옥시)메틸]피롤리딘의 합성
염화수소/디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 2-[(프로프-2-인-1-일옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 10.45 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 2 g의 조질의 표제 화합물을황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 140.10 [M+H]+
단계 3: 5-[(2S)-2-[(프로프-2-인-1-일옥시)메틸]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (40 mL) 중 (2S)-2-[(프로프-2-인-1-일옥시)메틸]피롤리딘 하이드로클로라이드 (2 g, 11.39 mmol, 1.00 equiv), TEA (3.4 g, 33.60 mmol, 3.00 equiv), Int-A6 (4.48 g, 13.63 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 오일조에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (5:95)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 3 g (61%)의 표제 화합물을 적색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 432.19 [M+H]+
단계 4: 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-인산의 합성
THF (100 mL) 중 5-[(2S)-2-[(프로프-2-인-1-일옥시)메틸]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (2 g, 4.63 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 n-BuLi (2.24 mL, 1.20 equiv)를 -70℃에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 -70℃에서 교반하였다. 여기에 CO2 (2 g, 10.00 equiv)를 여러 배치로 -70℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 염화수소 (2 M)로 용액의 pH 값을 6으로 조정하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 ACN/물로 용출하는 C18 역상 컬럼으로 정제하여 1.4 g (64%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 476.18 [M+H]+
단계 5 : 6-[4-(4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-이노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (5 mL) 중 Int-A4 (600 mg, 2.67 mmol, 1.00 equiv), 4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-인산 (340 mg, 0.71 mmol, 1.20 equiv), DIEA (488 mg, 3.78 mmol, 3.00 equiv), HATU (720 mg, 1.89 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 ACN/H2O로 용출하는 C18 역상 컬럼으로 정제하여 750 mg (43%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 646.27 [M+H]+
단계 6 : 6-[4-(4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-이노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (20 mL) 중 6-[4-(4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-이노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (200 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv), TFA (2 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 에탄올아민로 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축 후, 잔류물을 ACN/물로 용출하는 C18 역상 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (73.1 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 516.19 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ: 12.41 (s, 1H), 8.56 - 8.51 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 6H), 3.70-3.48 (m, 5H), 3.31 - 3.23(m,1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.64 (m,2H).
실시예 120: 6-[4-[3-(3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00194
단계 1: 5-[3-[2-(벤질옥시)에톡시]아제티딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DMF (20 mL) 중 5-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (300 mg, 0.82 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 수소화나트륨 (20 mg, 0.83 mmol, 2.00 equiv)을 0℃에서 첨가한 후, 생성된 용액을 5분 동안 교반하고 나서, [(브로모에톡시)메틸]벤젠 (331 mg, 1.65 mmol, 2.00 equiv)을 적가한 후, 생성된 용액을 추가로 3시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 생성된 용액을 50mL의 H2O로 켄칭하고, 3x50 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x 50 mL의 염수로 세척하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3:7)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 295 mg (72%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 500.21[M+H]+.
단계 2: 5-[3-(2-하이드록시에톡시)아제티딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
수소의 분위기 하에서, 메탄올 (20 mL) 중 5-[3-[2-(벤질옥시)에틸]아제티딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리딘-3-온 (265 mg, 0.55 mmol, 1.00 equiv) 및 팔라듐 탄소 (13.5 mg, 0.05 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하여 221 mg (98%)의 표제 화합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 410.17M+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-[2-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아제티딘-3-일]옥시)에톡시]프로파노에이트의 합성
THF (6 mL) 중 5-[3-(2-하이드록시에톡시)사이클로부틸]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (180 mg, 0.65 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 수소화나트륨 (21 mg, 0.88 mmol, 2.00 equiv)을 첨가하고, 생성된 용액을 20분 동안 실온에서 교반하고 나서, tert-부틸 프로프-2-에노에이트 (112 mg, 0.87 mmol, 2.00 equiv)을 적가한 후, 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 생성된 용액을 15 mL의 물로 켄칭하고, 15 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x15 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 80 mg (23%)의 표제 화합물을 담갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 538.25[M+H]+.
단계 4: 3-(2-(1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아제티딘-3-일옥시)에톡시)프로판산의 합성
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-[2-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아제티딘-3-일]옥시)에톡시]프로파노에이트 (180 mg, 0.34 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (2 mL)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 50 mg (28%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):352.11 [M+H]+.
단계 5: 6-(4-[3-[2-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]옥시)에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (20 mL) 중 3-[2-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]옥시)에톡시]프로판산 (50 mg, 0.14 mmol, 1 equiv), DIEA (35.4 mg, 0.27 mmol, 2.00 equiv), HATU (52.0 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv) 및 Int-A4 (30.9 mg, 0.16 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 20 ml의 H2O로 희석하고, 3x20 ml의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x20 ml의 염수로 세척하고 진공에서 농축하고, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (37.0 mg, 50.48%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z):522.05 [M+H]+, 1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.41 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 9.0, 0.9 Hz, 1H), 4.57 -4.40 (m, 3H),4.21-4.17 (m, 2H), 3.90-3.73 (m, 10H), 3.64 (s, 4H), 2.75 (t, J = 6.1 Hz, 2H)
실시예 121: 6-(4-((1R,3R)-3-((1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)메톡시)사이클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)니코티노니트릴 및 6-(4-((1S,3S)-3-((1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)메톡시)사이클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)니코티노니트릴
Figure pct00195
단계 1: (피롤리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.10 g, 10.44 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하여 1.3 g의 조질의 표제 화합물을 조질의 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 102.09 [M+H]+
단계 2: 5-[3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성.
에탄올 (20 mL) 중 (피롤리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드 (900 mg, 6.54 mmol, 1.00 equiv), Int-A6 (1.64 g, 4.99 mmol, 1.00 equiv), TEA (2 g, 19.76 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.1 g (43%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 394.18 [M+H]+
단계 3: [1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]메틸 4-메틸벤젠-1-설포네이트의 합성.
DCM (15 mL) 중 5-[3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (780 mg, 1.98 mmol, 1.00 equiv), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (570 mg, 2.99 mmol, 1.50 equiv), TEA (606 mg, 5.99 mmol, 3.00 equiv), 4-디메틸아미노피리딘 (50 mg, 0.41 mmol, 0.20 equiv)의 용액을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 500 mg (46%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 548.19 [M+H]+.
단계 4: 메틸 3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]메톡시)사이클로부탄-1-카르복실레이트의 합성.
DMF (10 mL) 중 [1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]메틸 4-메틸벤젠-1-설포네이트 (1.09 g, 1.99 mmol, 1.00 equiv), 메틸 3-하이드록시사이클로부탄-1-카르복실레이트 (390 mg, 3.00 mmol, 1.50 equiv), 수소화나트륨 (160 mg, 6.67 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 60 ml H2O로 켄칭하고 나서, 용액을 EtOAc (3 x 60 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:2)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 200 mg (20%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 506.23 [M+H]+
단계 5: 3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]메톡시)사이클로부탄-1-카르복실산의 합성.
MeOH (5 mL) 중 메틸 3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]메톡시)사이클로부탄-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.40 mmol, 1.00 equiv), LiOH (48 mg, 2.00 mmol, 5.00 equiv), 물 (1 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 염화수소로 용액의 pH 값을 5로 조정하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 130 mg (67%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 492.22 [M+H]+.
단계 6: 6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-페닐에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-페닐에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성.
DMF (2 mL) 중 3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]메톡시)사이클로부탄-1-카르복실산 (117 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv), HATU (117 mg, 0.31 mmol, 1.30 equiv), DIEA (61.5 mg, 0.48 mmol, 2.00 equiv), Int-A4 (5 mL, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 100 mg (63%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 662.31 [M+H]+.
단계 7: 6-(4-((1r,3r)-3-((1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)메톡시)사이클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)니코티노니트릴 및 6-(4-((1s,3s)-3-((1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)메톡시)사이클로부탄카르보닐)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 합성.
DCM (5 mL) 중 6-[4-[3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]메톡시)사이클로부탄카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (100 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv), TFA (1 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 각각의 표제 화합물을 수득하였다. 이성질체 A (12.9 mg, 16%)를 백색 고체로서 수득하고. LCMS (ESI, m/z): 532.30 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.44 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 9H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.40 (m, 3H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.54 (q, J = 8.4, 7.6 Hz, 3H), 2.23 - 2.02 (m, 3H), 1.84 - 1.79 (m, 1H) 그리고 이성질체 B (4.1 mg, 5%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 532.30 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.44 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.15 - 3.93 (m, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 9H), 3.66 -3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 3.39 -3.31 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 1H).
실시예 122: 6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-메톡시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00196
단계 1: 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
THF (50 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (5 g, 20.39 mmol, 1.00 equiv), 수소화나트륨 (1.63 g, 40.75 mmol, 2.00 equiv), 요오도메탄 (5.7 g, 40.16 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 50 mL 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x70 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3/7)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 2.48 mg (47%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 246.13[M+H]
단계 2: tert-부틸 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
THF (20 mL) 중 (2S,4S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실산 (1.1 g, 4.48 mmol, 1.00 equiv), B2H6/THF (10 mL)의 용액을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 20mL의 물로 희석하고 3x30ml의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 1.1g (조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 232.15[M+H]
단계 3: [(2S,4S)-4-메톡시피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 4.76 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 818 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 132.09[M+H]
단계 4: 5-[(2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
EtOH (10mL) 중 [(2S,4S)-4-메톡시피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드 (818 mg, 4.88 mmol, 1.00 equiv), Int-A6 (805 mg, 2.45 mmol, 0.50 equiv), TEA (959 mg, 9.48 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 460 mg (18%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 424.18 [M+H]+
단계 5: 메틸 3-[[(2S,4S)-4-메톡시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트의 합성
THF (10 mL) 중 5-[(2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (440 mg, 1.04 mmol, 1.00 equiv), 수소화나트륨 (42 mg, 1.05 mmol, 1.00 equiv), 메틸 프로프-2-에노에이트 (895 mg, 10.40 mmol, 10.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (4/6)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 80 mg (15%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 510.22 [M+H]+
단계 6: 3-[[(2S,4S)-4-메톡시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산의 합성
메탄올 (3 mL) 및 물(1 mL) 중 메틸 3-[[(2S,4S)-4-메톡시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트 (80 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv), LiOH.H2O (33 mg, 0.79 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화수소 (1 M)로 용액의 pH 값을 6으로 조정하고 고체를 여과에 의해 수집하여 70 mg (90%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 496.20 [M+H]+
단계 7: 6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-메톡시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (3 mL) 중 3-[[(2S,4S)-4-메톡시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (70 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv), HATU (80.6 mg, 0.21 mmol, 1.50 equiv), DIEA (54.7 mg, 0.42 mmol, 3.00 equiv), Int-A4 (31.7 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 45mg (48%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 666.30 [M+H]+
단계 8: 6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-메톡시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성.
DCM (3 mL) 및 TFA (0.3 mL) 중 6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-메톡시-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (40 mg, 0.06 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (15.6 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 536.52 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.40 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.90 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.90-3.63 (m, 6H), 3.61 - 3.51 (m, 5H), 3.51 - 3.43 (m, 3H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 2.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.31 (dt, J = 12.4, 7.4 Hz, 1H), 1.62 (dt, J = 12.5, 7.5 Hz, 1H).
실시예 123: 6-[4-[(3R)-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(3S)-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00197
단계 1: 메틸 3-(메탄설포닐옥시)부타노에이트의 합성
DCM (10 mL) 중 메틸 3-하이드록시부타노에이트 (980 mg, 8.30 mmol, 1.00 equiv), TEA (1.68 g, 16.60 mmol, 2.00 equiv), 메탄설포닐 메탄설포네이트 (2.17 g, 12.46 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하고, 이어서 생성된 혼합물을 3x20 mL의 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 1.51 g (93%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 197.04 [M+H]+
단계 2: 3-[[(2S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]피롤리딘-2-일]메톡시]부탄산의 합성
THF (15 mL) 중 메틸 3-(메탄설포닐옥시)부타노에이트 (1.51 g, 7.70 mmol, 1.00 equiv), 수소화나트륨 (616 mg, 15.40 mmol, 2.00 equiv), tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.54 g, 7.65 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 4x30 mL의 EtOAc로 추출하고 수층을 합하였다. 염화수소 (1 M)로 수층의 pH 값을 6으로 조정하였다. 생성된 용액을 5x20 mL의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하여 220 mg (9%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 288.17 [M+H]+
단계 3: 메틸 3-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]부타노에이트 하이드로클로라이드의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL) 중 3-[[(2S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]피롤리딘-2-일]메톡시]부탄산 (220 mg, 0.73 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 200 mg (조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 188.17 [M+H]+
단계 4: 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부탄산의 합성
EtOH (10 mL) 중 3-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]부탄산 하이드로클로라이드 (200 mg, 0.89 mmol, 1.00 equiv), Int-A6 (147 mg, 0.45 mmol, 0.50 equiv), TEA (181 mg, 1.79 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM/메탄올 (9/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 190 mg (44%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 480.21 [M+H]+
단계 5: 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부탄산의 합성
DCM (3 mL) 및 TFA (0.3 mL) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부탄산의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 45 mg (88%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 350.12 [M+H]+
단계 6: 6-[4-[(3R)-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(3S)-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (3 mL) 중 3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부탄산 (45 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv), HATU (73.5 mg, 0.19 mmol, 1.50 equiv), DIEA (50 mg, 0.39 mmol, 3.00 equiv), Int-A4 (28.8 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 각각의 표제 화합물을 수득하였다. 이성질체 A (14.4 mg, 22%) 백색 고체로서 수득하고. LCMS (ESI, m/z): 520.52 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.34 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.82 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.69-3.51 (m, 10H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 15.5, 5.7 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.87(s, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H) 그리고 이성질체 B (9 mg, 13%) 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 520.55[M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.34 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.82 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.69-3.51 (m, 10H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 15.5, 5.7 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.87(s, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 124: 6-(4-[2-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]메톡시)에톡시]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00198
단계 1: 6-[4-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에톡시]아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (10 mL) 중 2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에탄-1-올 (1111 mg, 6.30 mmol, 1 equiv)의 용액에 NaH (302.4 mg, 12.60 mmol, 2 equiv)를 여러 배치로 0도에서 첨가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 6-[4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (2001 mg, 7.56 mmol, 1.2 equiv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 NaCl (aq)로 세척하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (95/5)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 751 mg (29.5%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 405.22 [M+H]+
단계 2: 6-[4-[2-(2-하이드록시에톡시)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
THF (10 mL) 중 6-[4-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에톡시]아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (650 mg, 1.61 mmol, 1 equiv), TBAF (504.1 mg, 1.93 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x30 ml의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/메탄올 (95/5)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 222 mg (47.6%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 291.14 [M+H]+
단계 3: 6-(4-[2-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]메톡시)에톡시]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
THF (5 mL) 중 6-[4-[2-(2-하이드록시에톡시)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (100.6 mg, 0.35 mmol, 1.2 equiv)의 용액에 NaH (13.9 mg, 0.58 mmol, 2 equiv)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, [2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]메틸 메탄설포네이트 (150 mg, 0.29 mmol, 1 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/메탄올 (99/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 33 mg (16%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 714.30 [M+H]+
단계 4: 6-(4-[2-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]메톡시)에톡시]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (5 mL) 및 TFA (0.5 mL) 중 6-(4-[2-[2-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]메톡시)에톡시]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (33 mg, 0.05 mmol, 1equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (5.1 mg, 18.9%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 584.22 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ :12.49 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (q, J = 4.7 Hz, 3H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.61 (d, J = 4.2 Hz, 8H), 3.49 (m, 4H).
실시예 125: 6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]아제티딘-1-카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00199
단계 1: 4-니트로페닐 4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
DCM (20 mL) 중 Int-A4 (1 g, 5.31 mmol, 1 equiv), DIEA (1.38 g, 10.68 mmol, 2.01 equiv), 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (1.07 g, 5.31 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (70/30)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.7 g (90%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 354.33 [M+H]+
단계 2: 6-[4-(3-하이드록시아제티딘-1-카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
부탄-1-올 (20 mL) 중 4-니트로페닐 4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.7 g, 4.81 mmol, 1 equiv), DIEA (1.25 g, 9.67 mmol, 2.01 equiv), 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 (1.05 g, 9.58 mmol, 1.99 equiv)의 용액을 16시간 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 30 mL의 DCM에 용해시켰다. 유기층을 20 ml의 포화 수성 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/메탄올 (5/95)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 600 mg (43%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 288.32 [M+H]+
단계 3: tert-부틸 (2S)-2-[([1-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]아제티딘-3-일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
THF (30 mL) 중 6-[4-(3-하이드록시아제티딘-1-카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (600 mg, 2.09 mmol, 1.00 equiv), NaH (250 mg, 10.42 mmol, 4.99 equiv), tert-부틸 (2S)-2-[(메탄설포닐옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (583 mg, 2.09 mmol, 1 equiv)의 용액을 3일 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 30 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (90/10)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 250 mg (25%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 471.56 [M+H]+
단계 4: 6-[4-(3-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]아제티딘-1-카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[([1-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]아제티딘-3-일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.32 mmol, 1 equiv), TFA (0.3 mL)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 130 mg (조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 371.45 [M+H]+
단계 5: 6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]아제티딘-1-카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
EtOH (20 mL) 중 6-[4-(3-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]아제티딘-1-카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (120 mg, 0.32 mmol, 1 equiv), TEA (98 mg, 0.97 mmol, 2.99 equiv), Int-A6 (127.3 mg, 0.39 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 120 mg (56%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 663.78 [M+H]+
단계 6: 6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]아제티딘-1-카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (8 mL) 중 6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]아제티딘-1-카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (120 mg, 0.18 mmol, 1 equiv), TFA (0.8 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (35.0 mg, 36.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 532.52 [M+H]+, 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.36 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.44 (m, 10H), 3.32 - 3.15 (m, 4H), 2.36 - 2.11 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.67 (m, 2H).
실시예 126: 4-(5-시아노피리딘-2-일)-N-(2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]에틸)피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00200
단계 1: 5-[(2S)-2-[(2-하이드록시에톡시)메틸]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄-1,2-디올 (20 mL) 중 [(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메틸 메탄설포네이트 (900 mg, 1.91 mmol, 1.00 equiv), 및 Cs2CO3 (1.868 g, 5.73 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 150 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 300 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 400 mg (48%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 438.53 [M+H]+
단계 2: 5-[(2S)-2-[(2-아지도에톡시)메틸]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
톨루엔 (5 mL) 중 5-[(2S)-2-[(2-하이드록시에톡시)메틸]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (400 mg, 0.91 mmol, 1.00 equiv), DBU (278 mg, 1.83 mmol, 3.00 equiv), 및 DPPA (502 mg, 1.82 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. EtOAc 300 mL를 생성된 용액에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 2x100 mL의 탄산나트륨으로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3/7)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 320 mg (76%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 463.54 [M+H]+
단계 3: 5-[(2S)-2-[(2-아미노에톡시)메틸]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
메탄올 (20 mL) 중 5-[(2S)-2-[(2-아지도에톡시)메틸]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (320 mg, 0.69 mmol, 1.00 equiv), 및 팔라듐 탄소 (80 mg)의 용액을 5시간 60℃에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 260 mg (86%)의 표제 화합물을 녹색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 437.54 [M+H]+
단계 4: 4-니트로페닐 4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
DCM (50 mL) 중 Int-A4 (1 g, 3.83 mmol, 1.00 equiv), TEA (1.36 g, 13.44 mmol, 3.50 equiv), 및 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (773 mg, 3.84 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 25℃에서 교반하였다. 이어서, 5 mL EA를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 1 g (74%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 354.33 [M+H]+.
단계 5: 4-(5-시아노피리딘-2-일)-N-(2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]에틸)피페라진-1-카르복스아미드의 합성
DMF (4 mL) 중 5-[(2S)-2-[(2-아미노에톡시)메틸]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (250 mg, 0.57 mmol, 1.00 equiv), 탄산칼륨 (237 mg, 1.71 mmol, 3.00 equiv), 및 4-니트로페닐 4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (364 mg, 1.03 mmol, 1.80 equiv)의 용액을 5시간 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (200 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 EtOAc 3x150 mL로 추출하고, 이어서 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 322 mg (86%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 651.77 [M+H]+
단계 6: 4-(5-시아노피리딘-2-일)-N-(2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]에틸)피페라진-1-카르복스아미드의 합성
DCM (10 mL) 중 4-(5-시아노피리딘-2-일)-N-(2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]에틸)피페라진-1-카르복스아미드 (300 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv), 및 TFA/DCM (12 mL)의 용액을 1시간 25℃에서 교반하였다. NH3/CH3OH로 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 88.2 mg (37%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 521.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.43-8.42 (d, J = 1.6, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79-7.75 (m,1H), 7.21 - 6.86 (m, 1H), 4.62-4.59(d, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.66-3.64 (m,2H), 3.60 - 3.42 (m, 8H), 3.43 - 3.26 (m, 2H), 2.26-2.23 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.01-1.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.74-1.70 (m, 2H).
실시예 127: 4-(5-시아노피리딘-2-일)-N-(2-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]에틸)피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00201
단계 1: 4-브로모-5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (200 mL) 중 Int-A8 (5.6 g, 14.58 mmol, 1.00 equiv), TEA (2.95 g, 29.15 mmol, 2.00 equiv), 및 [(2S)-피롤리딘-2-일]메탄올 (1.47 g, 14.53 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc 3x50 mL로 추출하였다. 이어서, 유기층을 합하고 진공에서 농축하여 5 g (85%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 405.37 [M+H]+
단계 2: 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-4-카르보니트릴의 합성
NMP (10 mL) 중 4-브로모-5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (2 g, 4.95 mmol, 1.00 equiv), 및 CuCN (1.3 g, 3.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 에테르로 추출하고 유기층을 합하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/0)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 680 mg (39%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 351.49 [M+H]+
단계 3: 3-[[2-(5-시아노-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메톡시]프로파노에이트의 합성
CH3CN (20 mL) 중 5-[1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-3-옥소-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-4-카르보니트릴 (360 mg, 0.90 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (368 mg, 1.13 mmol, 1.10 equiv), 및 tert-부틸 프로프-2-에노에이트 (659 mg, 5.14 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 2일 동안 40℃에서 교반하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/2)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 130 mg (27%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 479.66 [M+H]+
단계 4: 3-[[(2S)-1-(5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산의 합성
염화수소/디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 3-[[(2S)-1-(5-시아노-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트 (130 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN (1/1)으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 70 mg (88%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 293.29 [M+H]+.
단계 5: 5-[(2S)-2-([3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카르보니트릴의 합성
DMF (2 mL) 중 3-[[(2S)-1-(5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (60 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv), HATU (80 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv), DIEA (108 mg, 0.84 mmol, 4.00 equiv), 및 Int-A4 (55 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 18.7 mg (20%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 463.19 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4 , 400 MHz) δ: 8.42 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.70 (dr, 1H), 4.03 (dr, 1H), 3.78-3.58 (dd, J = 6.3, 4.9 Hz, 13H), 2.67-2.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 4H).
실시예 128: 6-[4-[(3R)-메틸-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(3S)-메틸-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일]-피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00202
단계 1: 메틸 (2E)-4-브로모-3-메틸부트-2-에노에이트의 합성
CCl4 (200 mL) 중 메틸 3-메틸부트-2-에노에이트 (5 g, 43.80 mmol, 1.00 equiv), NBS (8.5 g, 47.76 mmol, 1.09 equiv) 및 BPO (1.1 g, 4.29 mmol, 0.10 equiv)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:10)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 6 g (71%)의 표제 화합물을 오일로서 생성하였다. GCMS (m/z): 190.
단계 2: (2E)-3-메틸-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-에노에이트의 합성
디옥산 (30 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.6 g, 4.07 mmol, 1.00 equiv), 메틸 (2E)-4-브로모-3-메틸부트-2-에노에이트 (870 mg, 4.51 mmol, 1.11 equiv), Rockphos (574 mg), Cs2CO3 (2.7 g, 8.29 mmol, 2.04 equiv) 및 Pd2(dba)3 .CHCl3 (870 mg)의 용액을 20시간 동안 100℃에서 질소의 불활성 분위기 하에서 교반하였다. 생성된 용액을 200 mL의 EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 2x50 mL의 물 및 1x50 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:2)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 1.3 g (조질)의 표제 화합물을 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 506.23 [M+H]+
단계 3: 3-메틸-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노에이트의 합성
DCM (30 mL) 및 메탄올 (30 mL) 중 메틸 (2E)-3-메틸-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-에노에이트 (1.3 g, 2.57 mmol, 1.00 equiv) 및 팔라듐 탄소 (200 mg)의 용액을 2시간 동안 실온에서 수소의 불활성 분위기 하에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:2)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 1 g (조질)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 508.24 [M+H]+.
단계 4: 3-메틸-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부탄산의 합성
THF (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 3-메틸-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노에이트 (330 mg, 0.65 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 LiOH.H2O (100 mg, 2.38 mmol, 3.67 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 염화수소 (1 M M)로 용액의 pH 값을 1로 조정하였다. 생성된 용액을 200 mL의 EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 2x50 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 이는 300 mg (조질)의 표제 화합물을 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 494.23 [M+H]+.
단계 5: 3-메틸-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부탄산의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL) 중 3-메틸-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부탄산 (300 mg, 0.61 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이는 200 mg (조질)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 364.15 [M+H]+.
단계 6: 6-[4-[(3R)-메틸-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(3S)-메틸-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (10 mL) 중 3-메틸-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부탄산 (200 mg, 0.55 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 Int-A4 (125 mg, 0.66 mmol, 1.21 equiv), DIPEA (0.5 mL) 및 HATU (280 mg, 0.74 mmol, 1.34 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 각각의 표제 화합물을 수득하였다. 이성질체 A (47.7 mg, 73%)를 백색 고체로서 수득하고. LCMS (ESI, m/z): 534.35 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.45 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 8H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 2.45 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H). Rt = 4.919 min (CHIRALPAK IG-3, 0.46*10cm; 3um, MtBE(0.1%DEA):MeOH = 90:10, 1.0 ml/min) 그리고 이성질체 B (41.3 mg, 64%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 534.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.45 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.68 (qd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 8H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.47 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.83 - 1.62 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H). Rt = 6.472 min (CHIRALPAK IG-3, 0.46*10cm; 3um, MtBE(0.1%DEA):MeOH = 90:10, 1.0 ml/min).
실시예 129: 6-[4-[(3R)-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피롤리딘-1-카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(3S)-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피롤리딘-1-카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00203
단계 1: 4-니트로페닐 4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
DCM (10 mL) 중 Int-A4 (500 mg, 2.23 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (676 mg, 6.68 mmol, 3.00 equiv)의 용액에 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (450 mg, 2.23 mmol, 1.00 equiv)를 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 10 mL의 물로 희석하고, 2x10 mL의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하고, 1x10 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 520 mg (66%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 354.11 [M+H]+.
단계 2: 6-[4-(3-하이드록시피롤리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (5 mL) 중 피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드 (175 mg, 1.42 mmol, 1.00 equiv), 4-니트로페닐 4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.42 mmol, 1.00 equiv) 및 탄산칼륨 (390 mg, 2.82 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 15 mL의 물로 희석하고, 3x15 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x15 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 280 mg (66%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 302.15 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 (2S)-2-[([1-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피롤리딘-3-일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (8 mL) 중 6-[4-(3-하이드록시피롤리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (400 mg, 1.33 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 수소화나트륨 (159 mg, 6.62 mmol, 3.00 equiv)을 첨가하고, 생성된 용액을 15분 동안 실온에서 교반한 후, tert-부틸 (2S)-2-[(메탄설포닐옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (556 mg, 1.99 mmol, 1.50 equiv)를 첨가하고, 생성된 용액을 12시간 동안 80℃에서 오일조에서 교반하고, 이어서 생성된 용액을 15 mL의 물을 첨가하여 켄칭하고, 3x15 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x15 mL의 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 85 mg (13%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 485.28 [M+H]+
단계 4: 6-[4-(3-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]피롤리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (1.0 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[([1-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피롤리딘-3-일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (85 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (0.2 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 56 mg의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 385.23 [M+H]+.
단계 5: 6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피롤리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
에탄올 (5 mL) 중 Int-A6 (47.7 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv), 6-[4-(3-[[(2S)-피롤리딘-2-일]메톡시]피롤리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (50 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (51.7 mg, 0.51 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 DCM/메탄올 (15:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 89 mg (91%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):677.31 [M+H]+.
단계 6: 6-[4-[(3R)-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피롤리딘-1-카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(3S)-3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피롤리딘-1-카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (5 mL) 중 6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]피롤리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (85 mg, 0.13 mmol, 1 equiv) 및 TFA (1mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고 나서 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 각각의 표제 화합물을 수득하였다. 이성질체 A (14.1 mg, 20.5%)를 백색 고체로서 수득하고. LCMS (ESI, m/z): 547.15 [M+H]+, 1HNMR(메탄올-d4, 300 MHz): δ 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.67- 4.61 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.80-3.65 (m, 6H), 3.57-3.35 (m, 7H), 3.33-3.26 (m, 3H), 2.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.03-1.82 (m, 3H), 1.81-1.56 (m, 2H); tR = 3.580 min (CHIRALPAK AS-3, 0.46*100mm; 3um, EtOH(0.1%DEA), 4.0mL/min) 그리고 이성질체 B (9.7 mg, 14.1%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 547.15 [M+H]+, 1HNMR(메탄올-d4, 300 MHz) :δ 8.43 (d, J = 2.4, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.81-3.66 (m, 6H), 3.57 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 1H), 3.47- 3.34 (m, 6H), 3.31-3.24 (m, 3H), 2.26 (dt, J = 13.8, 6.7 Hz, 1H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.93-1.55 (m, 3H). tR = 2.821 min (CHIRALPAK IA, 0.46*55cm;5um, EtOH(0.1%DEA), 4.0mL/min).
실시예 130: 6-[4-[3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-2-일]메톡시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴.
Figure pct00204
단계 1: 4-브로모-5-[2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성.
IPA (30 mL) 중 (피페리딘-2-일)메탄올 (2 g, 17.3 mmol, 1.00 equiv), DIEA (9 g, 69.6 mmol, 4.00 equiv), Int-A8 (6.6 g, 17.2 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:2)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 4.17 g (58%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 418.12 [M+H]+
단계 2: 메틸 3-[[1-(5-브로모-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피페리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트의 합성
DMF (15 mL) 중 4-브로모-5-[2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (830 mg, 2.00 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (1300 mg, 4 mmol, 2.00 equiv), 메틸 프로프-2-에노에이트 (720 mg, 8.00 mmol, 4.00 equiv)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 60 ml H2O로 켄칭한 후, 용액을 EtOAc (3 x 60 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (20:80)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 800 mg (95%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 504.16 [M+H]+
단계 3: 메틸 3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-2-일]메톡시)프로파노에이트의 합성.
DMF (10 mL) 중 메틸 3-[[1-(5-브로모-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피페리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트 (750 mg, 1.49 mmol, 1.00 equiv), CuI (30 mg, 0.16 mmol, 0.10 equiv), 에틸 2,2-디플루오로-2-sulfo아세테이트 (1.5 g, 7.28 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 30 ml H2O로 켄칭한 후, 용액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (30:70)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 750 mg (80%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 494.23 [M+H]+.
단계 4: 3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-2-일]메톡시)프로판산의 합성
THF (10 mL) 중 메틸 3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-2-일]메톡시)프로파노에이트 (750 mg, 1.52 mmol, 1.00 equiv), 물(2 mL), LiOH (180 mg, 7.52 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 500 mg (66%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 480.23 [M+H]+
단계 5: 6-[4-[3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-2-일]메톡시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성.
DMF (3 mL) 중 3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-2-일]메톡시)프로판산 (500 mg, 1.04 mmol, 1.00 equiv), HATU (520 mg, 1.37 mmol, 1.30 equiv), DIEA (270 mg, 2.09 mmol, 2.00 equiv), Int-A4 (200 mg, 1.06 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 20 ml H2O로 켄칭한 후, 용액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 550 mg (81%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 650.31 [M+H]+
단계 6: 6-[4-[3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-2-일]메톡시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성.
DCM (10 mL) 중 6-[4-[3-([1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-2-일]메톡시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (550 mg, 0.85 mmol, 1.00 equiv), TFA (2 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (57.0 mg, 13.1%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 520.30 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.53 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.79 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.42 (m, 12H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 3H), 1.71 - 1.52 (m, 3H).
실시예 131: 6-(4-(3-((1-(5-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피페리딘-2-일)메톡시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴.
Figure pct00205
단계 1: 3-((1-(5-브로모-6-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피페리딘-2-일)메톡시)프로판산.
THF (10 mL) 중 메틸 3-((1-(5-브로모-6-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피페리딘-2-일)메톡시)프로파노에이트 (503 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), 물 (2 mL), LiOH (120 mg, 5.00 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 395 mg (81%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 490.14 [M+H]+.
단계 2: 6-(4-(3-((1-(5-브로모-6-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피페리딘-2-일)메톡시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴.
DMF (3 mL) 중 3-((1-(5-브로모-6-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피페리딘-2-일)메톡시)프로판산 (395 mg, 0.80 mmol, 1.00 equiv), HATU (365 mg, 0.96 mmol, 1.20 equiv), DIEA (230 mg, 1.60 mmol, 2.00 equiv), Int-A4 (150 mg, 0.80 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 20 ml H2O로 켄칭한 후, 용액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 417 mg (79%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 660.24 [M+H]+.
단계 3: 6-(4-(3-((1-(5-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피페리딘-2-일)메톡시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴.
DCM (10 mL) 중 6-(4-(3-((1-(5-브로모-6-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피페리딘-2-일)메톡시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 (417 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv), TFA (2 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (32.5 mg, 30.1%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 532.25 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.68 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.83 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.68 -3.66 (m, 4H), 3.65 -3.40 (m, 8H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 1.84 - 1.52 (m, 6H).
실시예 132: N-[3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]-2-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]아세트아미드
Figure pct00206
단계 1: tert-부틸 N-[3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]카르바메이트의 합성
DMF (5 mL) 중 Int-A4 (500 mg, 2.23 mmol, 1.00 equiv), DIEA (863 mg, 6.68 mmol, 3.00 equiv), HATU (1.27 g, 3.34 mmol, 1.50 equiv), 3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로판산 (422 mg, 2.23 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 620 mg (78%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 360.20 [M+H]+
단계 2: 6-[4-(3-아미노프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드의 합성
염화수소/디옥산 (5 mL, 1.00 equiv) 중 tert-부틸 N-[3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]카르바메이트 (610 mg, 1.70 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 260 mg (52%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 260.14[M+H]+
단계 3: 2-[(2S)-피롤리딘-2-일]아세트산 하이드로클로라이드의 합성
염화수소/디옥산 (5 mL) 중 2-[(2S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]피롤리딘-2-일]아세트산 (200 mg, 0.87 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 160 mg (조질)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 130.08 [M+H]+
단계 4: 2-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]아세트산의 합성
에탄올 (5 mL) 중 2-(피롤리딘-2-일)아세트산 하이드로클로라이드 (160 mg, 0.97 mmol, 1.00 equiv), Int-A6 (319 mg, 0.97 mmol, 1.00 equiv), TEA (195 mg, 1.93 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 DCM/메탄올 (9/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 320 mg (79%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 422.16 [M+H]+
단계 5: 2-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]아세트산의 합성
염화수소/디옥산 (5 mL) 중 2-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]아세트산 (310 mg, 0.74 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 80 mg (37%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 292.08 [M+H]+
단계 6: N-[3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]-2-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]아세트아미드의 합성
DMF (2 mL) 중 2-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]아세트산 (60 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv), DIEA (80 mg, 0.62 mmol, 3.00 equiv), HOBT (42 mg, 0.31 mmol, 1.50 equiv), EDCI (59.4 mg, 0.31 mmol, 1.50 equiv), 6-[4-(3-아미노프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (122 mg, 0.41 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물아미드 (30.2 mg, 28%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 533.52 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.45 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 5H), 3.27 -3.20 (m, 3H), 2.51 - 2.41 (m, 3H), 2.26 (dd, J = 13.9, 7.9 Hz, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 2H).
실시예 133: 6-[4-(3-[[(2S,4S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00207
단계 1: tert-부틸 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
질소 하에서, THF (20 mL) 중 (2S,4S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (1.5 g, 5.30 mmol, 1.00 equiv) 및 BH3THF(7 mL, 4.00 equiv, 1M)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 4x20 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x20 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 1.35 g의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 270.12 [M+H]+.
단계 2: [(2S,4S)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드의 합성
염화수소/디옥산(15 mL, 4M) 중 tert-부틸 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.35 g, 5.01 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 1.2 g 의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 170.07 [M+H]+.
단계 3: 5-[(2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (15 mL) 중 [(2S,4S)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]메탄올 하이드로클로라이드 (1.1 g, 5.35 mmol, 1.00 equiv), TEA (1.08 g, 10.67 mmol, 2.00 equiv) 및 Int-A6 (1.76 g, 5.35 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1;3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.3 g (53%)의 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 462.16 [M+H]+.
단계 4: 메틸 3-[[(2S,4S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트의 합성
MeCN (15 mL) 중 5-[(2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (600 mg, 1.30 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (1.27 g, 3.90 mmol, 3.00 equiv) 및 메틸 프로프-2-에노에이트 (559 mg, 6.49 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 374 mg (53%) 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 548.19 [M+H]+.
단계 5: 메틸 3-[[(2S,4S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트의 합성
DCM (5 mL) 중 메틸 3-[[(2S,4S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트 (374 mg, 0.68 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (1 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 250 mg의 표제 화합물을 조질의 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 418.11 [M+H]+.
단계 6: 3-[[(2S,4S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산의 합성
THF (10 mL) 및 물(2 mL) 중 메틸 3-[[(2S,4S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트 (250 mg, 0.60 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH (76 mg, 3.17 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 3 mL의 물로 희석하고, 2x5 mL의 EtOAc로 추출하고 수층을 합하고, 염화수소 (1 M)를 사용하여 수성층의 pH 값을 4로 조정한 후, 생성된 수성층을 2x5 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 180 mg 의 표제 화합물을 조질의 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 404.10 [M+H]+.
단계 7: 6-[4-(3-[[(2S,4S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (10 mL) 중 3-[[(2S,4S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (170 mg, 0.42 mmol, 1 equiv), DIEA (163.4 mg, 1.26 mmol, 3.00 equiv), HATU (160.3 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv) 및 Int-A4 (87.3 mg, 0.46 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 3x50 ml의 EtOAc로 추출하고, 3x50 ml의 염수로 세척하고 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (25.1 mg, 10.38%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 574.05 [M+H]+. 1HNMR: (CD3OD, 400MHz): δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.74 (dt, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.79-3.61 (m, 12H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.08 (d, J = 7.6Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 11.6, 5.2Hz, 2H), 2.43-2.40 (m, 1H), 1.92 (td, J = 12.2, 8.3 Hz, 1H).
실시예 134: (S)-3-(4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일)-N-((1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메틸)프로판아미드
Figure pct00208
단계 1:에틸 3-(4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로파노에이트의 합성
에탄올 (10 mL) 중 에틸 프로프-2-에노에이트 (600 mg, 5.99 mmol, 1.20 equiv), Int-A4 (940 mg, 4.99 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 5.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 1.29 g의 조질의 표제 화합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 289.16 [M+H]+
단계 2: 3-(4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로판산의 합성
메탄올 (15 mL) 중 에틸 3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]프로파노에이트 (1.56 g, 5.41 mmol, 1.00 equiv), LiOH (648 mg, 27.06 mmol, 5.00 equiv), 물 (3 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화수소로 용액의 pH 값을 5로 조정하였다. 잔류물을 DCM/메탄올 (10:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 687 mg (49%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 261.13 [M+H]+
단계 3: 5-[(2S)-2-(아지도메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
톨루엔 (15 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1 g, 2.54 mmol, 1.00 equiv), DPPA (1.4 g, 5.09 mmol, 2.00 equiv), DBU (772.6 mg, 5.07 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 6시간 동안 100℃에서 교반하였다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1 g (94%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 419.18 [M+H]+
단계 4: 5-[(2S)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
메탄올 (15 mL) 중 5-[(2S)-2-(아지도메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1 g, 2.39 mmol, 1.00 equiv), 팔라듐 탄소 (200 mg)의 용액을 0.5시간 동안 실온에서 H2 분위기 하에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 864 mg의 조질의 표제 화합물을 흑색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 393.19 [M+H]+
단계 5: (S)-3-(4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일)-N-((1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메틸)프로판아미드의 합성
DMF (3 mL) 중 3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]프로판산 (220.22 mg, 0.85 mmol, 1.10 equiv), 5-[(2S)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (300 mg, 0.76 mmol, 1.00 equiv), HATU (441 mg, 1.16 mmol, 1.50 equiv), DIEA (298 mg, 2.31 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 224 mg (46%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 635.30 [M+H]+
단계 6: (S)-3-(4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일)-N-((1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메틸)프로판아미드의 합성
DCM (10 mL) 중 3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-N-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메틸]프로판아미드 (202 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv), TFA (2 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (105 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 505.10 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d 4 , 300 MHz) δ:8.41 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.2, 0.9 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.3 Hz,1H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 5H), 3.48 (dd, J = 13.8, 4.7 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.67 (m, 2H), 2.58 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 2H).
실시예 135: 6-[4-[3-([[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메틸]아미노)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00209
단계 1: 6-[4-[3-([[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메틸]아미노)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
i-프로판올 (10 mL) 중 5-[(2S)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (470 mg, 1.20 mmol, 1.00 equiv), DIEA (14.45 mg, 0.11 mmol, 0.10 equiv), 6-[4-(프로프-2-에노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (257.5 mg, 1.06 mmol, 0.95 equiv)의 용액을 20시간 동안 100℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 410 mg (54%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 635.31[M+H]+
단계 2: 6-[4-[3-([[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메틸]아미노)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (15 mL) 중 6-[4-[3-([[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메틸]아미노)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (400 mg, 0.63 mmol, 1.00 equiv), TFA (3 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (46 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 505.10 [M+H]+, 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.60 (m, 4H), 3.56 - 3.50 (m, 5H), 3.20 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.53 (m, 4H), 2.49 -2.43 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.67-1.60 (m, 2H).
실시예 136: (S)-6-(4-(3-(메틸((1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴.
Figure pct00210
단계 1: (S)-tert-부틸 2-((3-(4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
i-PrOH (10mL) 중 6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)니코티노니트릴 (500 mg, 2.07 mmol, 1.00 equiv), DIEA (26.7 mg, 0.21 mmol, 0.10 equiv), (S)-tert-부틸 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (454.5 mg, 2.27 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 15시간 동안 100℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 700 mg (76.7%)의 표제 화합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 443.28 [M+H]+
단계 2: (S)-tert-부틸 2-(((3-(4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성.
메탄올 (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((3-(4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (511 mg, 1.15 mmol, 1.00 equiv), (HCHO)n (312 mg, 3.00 equiv), 아세트산 (0.5 mL), NaBH3CN (218.6 mg, 3.48 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (40:60)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 500 mg (95%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 457.29 [M+H]+
단계 3: (S)-6-(4-(3-(메틸(피롤리딘-2-일메틸)아미노)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 합성.
염화수소-디옥산 (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(((3-(4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.10 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 400 mg 조질의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 357.24 [M+H]+
단계 4: (S)-6-(4-(3-(메틸((1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 합성.
에탄올 (20 mL) 중 (S)-6-(4-(3-(메틸(피롤리딘-2-일메틸)아미노)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 (400 mg, 1.12 mmol, 1.00 equiv), TEA (339.4 mg, 3.35 mmol, 3.00 equiv), Int-A6 (479 mg, 1.46 mmol, 1.30 equiv)의 용액을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(80:20)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 980 mg의 조질의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 649.33 [M+H]+
단계 5: (S)-6-(4-(3-(메틸((1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 합성
염화수소/디옥산 (20 mL) 중 (S)-6-(4-(3-(메틸((1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 (900 mg, 1.39 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (38 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 519.10 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.81 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 3.69 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 - 3.26 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.38 (m, 4H), 2.31 (s, 4H), 2.15 - 1.87 (m, 1H), 1.76 - 1.67(m, 1H), 1.66 - 1.61 (m, 1H).
실시예 137: 6-[4-(3-[[(7S)-6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-(3-[[(7R)-6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00211
단계 1: 메틸 2-[[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]아미노]아세테이트의 합성
메탄올 (200 mL) 중 메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드 (39.89 g, 317.71 mmol, 1.50 equiv), 2-클로로피리딘-3-카르브알데하이드 (30 g, 211.93 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (42.9 g, 423.95 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반한 후, NaBH4 (16.17 g, 427.44 mmol, 2.00 equiv) 첨가하고, 이어서 생성된 용액을 추가로 40분 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 250 mL의 물을 첨가하여 켄칭하고, 2x300 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1x300 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3:2)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 26.1 g (57%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 215.05 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-[[(tert-부톡시)카르보닐][(2-클로로피리딘-3-일)메틸]아미노]아세테이트의 합성
DCM (200 mL) 중 메틸 2-[[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]아미노]아세테이트 (26.6 g, 123.9 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (37.6 g, 371.6 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 10분 동안 실온에서 교반한 후, (Boc)2O (40.6 g, 186 mmol, 1.50 equiv)를 첨가하고 나서, 생성된 용액을 추가로 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:6)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 26.8 g (69%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 315.05 [M+H]+.
단계 3: 6-tert-부틸 7-메틸 5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6,7-디카르복실레이트의 합성
질소 하에서, DMF (75 mL) 중 메틸 2-[[(tert-부톡시)카르보닐][(2-클로로피리딘-3-일)메틸]아미노]아세테이트 (4 g, 12.71 mmol, 1.00 equiv), Pd(PPh3)4 (1.47 g, 1.27 mmol, 0.10 equiv), K3PO4 (8.1 g, 3.00 equiv) 및 PhOH (358 mg, 0.30 equiv)의 용액을 2.5시간 동안 90℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 100 mL의 EA로 희석하고, 3x80 mL의 H2O로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 620 mg (18%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 279.13 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 7-(하이드록시메틸)-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트의 합성
THF (60 mL) 중 6-tert-부틸 7-메틸 5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6,7-디카르복실레이트 (1.46 g, 5.25 mmol, 1.00 equiv) 및 LAH (597 mg, 17.6 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 2 mL의 물 및 2 mL의 20% 수성 NaOH을 첨가하여 생성된 용액을 켄칭한 후, 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 나서, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (7:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 210 mg (16%)의 표제 화합물을 주황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 251.13 [M+H]+.
단계 5: [5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-일]메탄올 하이드로클로라이드의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL, 4M) 중 tert-부틸 7-(하이드록시메틸)-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복실레이트 (210 mg, 0.84 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 156 mg (조질)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 151.08 [M+H]+.
단계 6: 5-[7-(하이드록시메틸)-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (25 mL) 중 [5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-일]메탄올 하이드로클로라이드 (500 mg, 3.33 mmol, 1.00 equiv), Int-A6 (1.08 g, 3.28 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (1 g, 9.88 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (8:2)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 464 mg (31%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 443.16 [M+H]+.
단계 7: 메틸 3-([6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-일]메톡시)프로파노에이트의 합성
MeCN (12 mL) 중 5-[7-(하이드록시메틸)-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (270 mg, 0.61 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (595 mg, 1.83 mmol, 3.00 equiv) 및 메틸 프로프-2-에노에이트 (157 mg, 1.82 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 20 mL의 EtOAc로 희석하고, 3x15 mL의 H2O로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (67:33)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 114 mg (35%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 529.20 [M+H]+.
단계 8: 3-([6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-일]메톡시)프로판산의 합성
메탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 3-([6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-일]메톡시)프로파노에이트 (540 mg, 1.02 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH.H2O (214 mg, 5.10 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 염화수소 (12 M)로 용액의 pH 값을 5로 조정한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 420 mg 의 표제 화합물을 조질의 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 515.19 [M+H]+.
단계 9: 3-([6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-일]메톡시)프로판산의 합성
DCM (20 mL) 중 3-([6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-일]메톡시)프로판산 (460 mg, 0.89 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (5 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 344 mg의 표제 화합물을 조질의 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 385.10 [M+H]+.
단계 10: 6-[4-(3-[[(7S)-6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-(3-[[(7R)-6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF(4 mL) 중 위치한 3-([6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-일]메톡시)프로판산 (344 mg, 0.90 mmol, 1.00 equiv), HATU (339 mg, 0.89 mmol, 1.00 equiv), DIEA (576 mg, 4.46 mmol, 5.00 equiv) 및 Int-A4 (232 mg, 0.89 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여, 농축 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 절대 입체 화학은 (S)-절대 입체 화학을 확인하고 더 강력한 거울상 이성질체인 것으로 관찰된 실시예 18 이성질체 B에서 얻은 단백질 X-선 결정 구조를 기반으로 할당되었다.
백색 고체로서 이성질체 A (39.8 mg, 30%). LCMS (ESI, m/z): 555.10 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d4, 300 MHz) δ 8.50 (d, J = 3.9Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.38(dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.78 (t, J = 3.0Hz, 1H), 5.28 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 3.87-3.54 (m, 11H), 2.61 (dd, J = 10.5, 5.4Hz, 2H). tR = 4.838 min (CHIRALPAK IC-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30, 1.0mL/min) 및 백색 고체로서 이성질체 B (38.1 mg, 29%). LCMS (ESI, m/z):555.10 [M+H]+,. tR = 5.930 min (CHIRALPAK IC-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30, 1.0mL/min).
실시예 138: 3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-N-메틸-N-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메틸]프로판아미드
Figure pct00212
단계 1: 5-[(2S)-2-[(메틸아미노)메틸]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
메탄올 (20 mL) 중 5-[(2S)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (570 mg, 1.45 mmol, 1.00 equiv), 수산화칼륨 (15 mg, 0.27 mmol, 0.20 equiv), CH2O (47 mg, 1.57 mmol, 1.20 equiv), NaBH4 (100 mg, 2.64 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 4시간 동안 50℃에서 오일조에서 교반하였다. 생성된 용액을 2x200 mL의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/메탄올 (96:4)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 380 mg (64%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 407.20 [M+H]+
단계 2: 3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-N-메틸-N-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메틸]프로판아미드의 합성.
DMF (3 mL) 중 3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]프로판산 (248 mg, 0.95 mmol, 1.00 equiv), DIEA (368 mg, 2.85 mmol, 3.00 equiv), HATU (365 mg, 0.96 mmol, 1.02 equiv), 5-[(2S)-2-[(메틸아미노)메틸]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (386 mg, 0.95 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN (15:85)으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 300 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 649.32 [M+H]+
단계 3: 3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-N-메틸-N-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메틸]프로판아미드의 합성
3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-N-메틸-N-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메틸]프로판아미드 (300 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv)의 용액, DCM (10 mL) 중 TFA/DCM (12 mL)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. NH2CH2CH2OH로 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 조 생성물 (150 mg)을 플래시-Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (97.9 mg 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 519.24 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4 , 400 MHz) δ: 8.41 (d, J =2.0Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H),4.63-4.60 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 6H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 6H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.06-2.05 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H)
실시예 139: 6-[4-(3-[[(2S)-4-(메톡시메틸)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00213
단계 1: 1-tert-부틸 2-메틸 (2S)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
THF (100 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S)-4-메틸리덴피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (5 g, 20.72 mmol, 1.00 equiv), BH3SMe2 (3.47 g, 2.20 equiv), 수산화나트륨 (1.05 g, 26.25 mmol, 1.25 equiv), 물 (20 mL), H2O2 (2.14 g, 3.00 equiv)의 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 H2O로 켄칭하였다. 생성된 용액을 5x20 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 2.5 g (47%)의 표제 화합물을 적색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 260.15 [M+H]+
단계 2: (2S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산의 합성
THF (25 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2S)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.5 g, 5.78 mmol, 1.00 equiv), 수소화나트륨 (461.6 g, 19.23 mol, 2.00 equiv), MeI (4.1 g, 5.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 H2O로 켄칭하고 생성된 용액을 5x20 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 잔류물을 DCM/메탄올 (15:85)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.1 g (73%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 260.15[M+H]+
단계 3: tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
디보란 (1.37 g, 15.94 mmol, 1.00 equiv), (2S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (15 mL)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 H2O로 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 1.3 g (33%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):246.17[M+H]+
단계 4: [(2S)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]메탄올의 합성
염화수소-1,4디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g, 5.30 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 1 g (조질)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):146.12 [M+H]+
단계 5: 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
에탄올 (15 mL) 중 [(2S)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-2-일]메탄올 (760 mg, 5.23 mmol, 1.00 equiv), TEA (1.69 g, 16.70 mmol, 3.00 equiv), Int-A6 (1.72 g, 5.23 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 H2O로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 375 mg (16%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 438.21 [M+H]+
단계 6: tert-부틸 3-[[(2S)-4-(메톡시메틸)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트의 합성
MeCN (15 mL) 중 Cs2CO3 (312.5 mg, 0.96 mmol, 1.50 equiv), 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)-4-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (280 mg, 0.64 mmol, 1.00 equiv), tert-부틸 프로프-2-에노에이트 (410 mg, 3.20 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 20시간 동안 40℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 152 mg (42%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 566.29 [M+H]+
단계 7: 3-[[(2S)-4-(메톡시메틸)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노익의 합성
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-[[(2S)-4-(메톡시메틸)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노에이트 (140 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv), TFA (2 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM/메탄올 (10:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 90 mg (96%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 380.15 [M+H]+
단계 8: 6-[4-(3-[[(2S)-4-(메톡시메틸)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (3 mL) 중 3-[[(2S)-4-(메톡시메틸)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]프로판산 (78 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv), EDC/HCl (99 mg, 2.50 equiv), 4-디메틸아미노피리딘 (50.3 mg, 0.41 mmol, 2.00 equiv), Int-A4 (46.4 mg, 0.25 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (6.1 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 550.20 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.60 (m, 11H), 3.54 - 3.40 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.58 - 1.39 (m, 3H)
실시예 140: 6-(4-[3-[(1R)-1-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-[3-[(1S)-1-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴.
Figure pct00214
단계 1: (2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-카르복실산의 합성
MeCN (20 mL) 중 Int-A6 (3.28 g, 9.98 mmol, 1 equiv), (2S)-피롤리딘-2-카르복실산 (1.15 g, 9.99 mmol, 1.00 equiv), TEA (2.02 g, 19.96 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각킨 후, 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축하였다. 이는 3.91 g (96.19%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 408.15 [M+H]+
단계 2: (2S)-N-메톡시-N-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
DCM (20 mL) 중 (2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-카르복실산 (3.91 g, 9.60 mmol, 1 equiv), SOCl2 (1.4 mL, 11.70 mmol, 2 equiv)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 농축하고 DCM (30 mL)에 용해시킨 후, 메톡시(메틸)아민 하이드로클로라이드 (1.9 g, 19.19 mmol, 2 equiv) 및 TEA (2.9 g, 28.79 mmol, 3 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하면서 추가로 1시간 동안 실온에서 반응하도록 하였다. 생성된 혼합물을 2 x 10의 H2O로 세척하였다. 이어서, 유기층을 합하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/2)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 2.02 g (46.7%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 451.19 [M+H]+
단계 3: 5-[(2S)-2-아세틸피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
THF (30 mL) 중 (2S)-N-메톡시-N-메틸-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-카르복스아미드 (2.02 g, 4.48 mmol, 1 equiv)의 용액을 질소의 불활성 분위기로 유지하였다. 여기에 THF ( mL) 중 브로모(메틸)마그네슘 (4.5 mL, 37.60 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x50 ml의 EtOAc로 추출하고 유기층을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/2)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 1.434 g (78.88%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 406.17 [M+H]+
단계 4: 5-[(2S)-2-(1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
THF (20 mL) 중 5-[(2S)-2-아세틸피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.434 g, 3.54 mmol, 1 equiv), CaCl2 (784 mg, 7.06 mmol, 2.00 equiv), NaBH4 (268 mg, 7.08 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2/3)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 1.02 g (70.8%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 408.19 [M+H]+
단계 5: tert-부틸 3-[1-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에톡시]프로파노에이트의 합성
MeCN (10 mL) 중 5-[(2S)-2-(1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (600 mg, 1.47 mmol, 1 equiv), tert-부틸 프로프-2-에노에이트 (941.7 mg, 7.35 mmol, 4.99 equiv), Cs2CO3 (479.7 mg, 1.47 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/4)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 190 mg (24.1%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 536.27 [M+H]+
단계 6: 3-[1-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에톡시]프로판산의 합성.
DCM (3 mL) 및 TFA (0.5 mL) 중 tert-부틸 3-[1-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에톡시]프로파노에이트 (180 mg, 0.34 mmol, 1 equiv)의 용액. 생성된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하였다. 생성된 용액을 MeOH 중 NH3(g) 5 mL에 용해시키고, 추가로 1시간 동안 교반하면서 실온에서 반응하도록 하였다. 생성된 혼합물을 다시 농축하였다. 이는 117 mg (99.7%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 350.12 [M+H]+
단계 7: 6-(4-[3-[(1R)-1-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-[3-[(1S)-1-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성.
위치한 DMF (10mL) 중 3-[1-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]에톡시]프로판산 (117 mg, 0.33 mmol, 1 equiv), Int-A4 (66.2 mg, 0.35 mmol, 1.05 equiv), HATU (127.4 mg, 0.33 mmol, 1 equiv), DIEA (129.9 mg, 1.01 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x10 ml의 EtOAc로 추출하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/2)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 각각의 표제 화합물을 수득하였다. 이성질체 A (15.3 mg, 8.79%)를 백색의 고체로서 수득하고. LCMS (ESI, m/z):520.10 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d4, 300 MHz) δ 8.44 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 3.78~3.63 (m, 7H), 3.67 - 3.48 (m, 3H), 3.37 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.21 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.98 (q, J = 5.1, 4.7 Hz, 1H), 1.81 - 1.52 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 3H). tR = 3.117 min (CHIRALPAK ID-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30, 1.0mL/min) 그리고 이성질체 B (4.6 mg, 2.64%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 520.10 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.44 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.60 (m, 12H), 3.42 (s, 2H), 2.65 (td, J = 6.0, 2.4 Hz, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 2.09 - 1.82 (m, 2H), 1.70 (dt, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H).tR = 3.770 min (CHIRALPAK ID-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30, 1.0mL/min).
실시예 141: 6-(4-[2-[(2S,5S)-5-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴, 6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴, 6-(4-[2-[(2S,5R)-5-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-[2-[(2R,5R)-5-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00215
단계 1: tert-부틸 (2S)-2-(1-하이드록시펜트-4-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
질소의 불활성 분위기로 유지하면서, THF (50 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 50.19 mmol, 1.00 equiv)의 용액, 이어서 THF (120 mL) (1M, 1.20 equiv) 중 브로모(부트-3-엔-1-일)마그네슘을 생성된 용액에 -10℃에서 첨가한 후, 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 7 g (55%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 256.18[M+H]+
단계 2: tert-부틸 (2S)-2-[(4E)-1-하이드록시-6-옥소헥스-4-엔-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(1-하이드록시펜트-4-엔-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.1 g, 19.97 mmol, 1.00 equiv), Grubbs 2세대 촉매 (0.85 g, 0.05 equiv), (2E)-부트-2-에날 (7 g, 99.87 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 밤새 50℃에서 오일조에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM으로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 2.85 g (50%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 284.18 [M+H]+
단계 3: tert-부틸 (2S)-2-[5-(2-옥소에틸)옥솔란-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
THF (30 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[(4E)-1-하이드록시-6-옥소헥스-4-엔-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.83 g, 9.99 mmol, 1.00 equiv), 수소화나트륨 (40 mg, 1.67 mmol, 0.10 equiv)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 2.83 g (조질)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 284.18 [M+H]+
단계 4: 2-[5-[(2S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세트산의 합성
메탄올 (20 mL) 및 물 (40 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[5-(2-옥소에틸)옥솔란-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.83 g, 9.99 mmol, 1.00 equiv), AgNO3 (7.2 g, 4.00 equiv), 수산화나트륨 (1.6 g, 40.00 mmol, 4.00 equiv)의 용액을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 수성 염화수소 (2 M)로 용액의 pH 값을 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 혼합물을 100 mLx3의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하였다. 이는 0.75 g (25%)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 300.17 [M+H]+
단계 5: tert-부틸 (2S)-2-(5-[2-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (10 mL) 중 2-[5-[(2S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세트산 (300 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), DIEA (645 mg, 4.99 mmol, 5.00 equiv), HATU (260 mg, 0.68 mmol, 2.00 equiv), Int-A4 (450 mg, 2.00 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 100 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 200 mg (43%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다(offoed). LCMS (ESI, m/z): 470.27 [M+H]+
단계 6: 6-[4-(2-[5-[(2S)-피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드의 합성
염화수소/디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(5-[2-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 2.34 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 0.9 g (95%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 370.22 [M-Cl]+
단계 7: 6-[4-(2-[5-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
에탄올 (20 mL) 중 6-[4-(2-[5-[(2S)-피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (900 mg, 2.22 mmol, 1.00 equiv), TEA (670 mg, 6.62 mmol, 3.00 equiv), Int-A6 (880 mg, 2.68 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 오일조에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 650 mg (44%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 662.30 [M+H]
단계 8: 6-(4-[2-[(2S,5S)-5-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴, 6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴, 6-(4-[2-[(2S,5R)-5-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-[2-[(2R,5R)-5-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (5 mL) 및 TFA (5 mL) 중 6-[4-(2-[5-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (650 mg, 0.98 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 이성질체 B의 절대 입체 화학은 보다 강력한 거울상 이성질체의 절대 입체 화학을 확인한 실시예 141 이성질체 B에서 얻은 단백질 X-선 결정 구조를 기반으로 할당되었다. 남은 부분 입체 이성질체 A, C, 및 D의 절대 입체 화학은 임의로 할당되었다.
백색 고체로서 이성질체 A (29.2 mg, 19%). LCMS (ESI, m/z): 532.30 [M+H]+, HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.82 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 3H), 3.52 (d, J = 10.2 Hz, 4H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 14.8, 6.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.8, 6.2 Hz, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.71 - 1.40 (m, 4H). tR = 6.92 min CHIRALPAK ID-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20, 1.0mL/min)
백색 고체로서 이성질체 B (26.9 mg, 18%). LCMS (ESI, m/z): 532.30 [M+H]+, HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.29 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 13.0, 6.0 Hz, 5H), 3.54 (d, J = 6.3 Hz, 7H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.90 (tt, J = 9.4, 4.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.47 (m, 4H).. tR = 3.95 min CHIRALPAK ID-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20, 1.0mL/min), 백색 고체로서 이성질체 C (0.6 mg). LCMS (ESI, m/z): 532.30 [M+H]+, HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.29 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.54 (s,5H), 3.19 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 13.1, 5.4 Hz, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.64 - 1.50 (m, 1H). tR = 8.23 min CHIRALPAK ID-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20, 1.0mL/min) 및 백색 고체로서 이성질체 D (1.6 mg). LCMS (ESI, m/z): 532.30 [M+H]+, HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.37 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.64 -3.46 (m, 9H), 3.24 (s, 1H), 2.42 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 15.5, 6.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.86 (m, 4H), 1.63-1.44 (m, 4H). tR = 4.27 min CHIRALPAK ID-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=80:20, 1.0mL/min)
실시예 142: 5-[(4aR,7aR)-1-아세틸-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00216
단계 1: tert-부틸 (4aR,7aR)-6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트의 합성
MeCN (30 mL) 중 tert-부틸 (4aR,7aR)-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.21 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (1439.6 mg, 4.42 mmol, 2.0 equiv) 및 Int-A6 (1086.3 mg, 3.31 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 50 ml의 H2O로 희석하고, 3x50 ml의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 1x50 ml의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 이어서, 진공에서, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (16/84)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 (85.96%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):518.25 [M+H]+.
단계 2: 5-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (4aR,7aR)-6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.96mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (2 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 200 mg의 표제 화합물을 조질의 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 289.12[M+H]+.
단계 3: 5-[(4aR,7aR)-1-아세틸-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DCM (30 mL) 중 5-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (190 mg, 0.66 mmol, 1 equiv), Ac2O (134.6 mg, 1.32 mmol, 2.00 equiv) 및 TEA (200.1 mg, 1.98 mmol, 3.0 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 30 mL의 DCM으로 희석하고, 3 x30 ml의 H2O로 세척하고, 유기층을 합하고 1x30 ml의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (86.4 mg, 39.69%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 331.20 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6, 300 MHz,) δ 7.87 (s, 1H), 4.84-4.71 (m, 1H), 3.84 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.53-3.20 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.78 -1.35 (m, 4H).
실시예 143: 5-[(4aS,7aS)-1-아세틸-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00217
단계 1: tert-부틸 (4aS,7aS)-6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트의 합성
EtOH (10 mL) 중 tert-부틸 (4aS,7aS)-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.21 mmol, 1 equiv), Int-A6 (726.4 mg, 2.21 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (670.7 mg, 6.63 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:5)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 678 mg (59.17%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 519.26[M+H]+.
단계 2: 5-[(4aS,7aS)-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
HCl/디옥산 (9 mL, 4M) 중 tert-부틸 (4aS,7aS)-6-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.58 mmol, 1 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 190 mg (63.33%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 289.12 [M+H]+.
단계 3: 5-[(4aS,7aS)-1-아세틸-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DCM (10 mL, 0.12 mmol) 중 5-[(4aS,7aS)-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (729 mg, 2.53 mmol, 1 equiv), Ac2O (516.3 mg, 5.06 mmol, 2.0 equiv) 및 TEA (767.7 mg, 7.59 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고, 농축 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (41.9 mg, 5.02%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z):331.15 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6,300 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 4.84-4.71 (m, 1H), 3.82 -3.20 (m, 6H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.76 -1.27 (m, 4H).
실시예 144: 6-[4-[2-([2-[(1R)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]에틸]아미노)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[2-([2-[(1S)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]에틸]아미노)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00218
단계 1: 5-[1-(2-아미노에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
THF (15 mL) 및 H2O (5 mL) 중 5-[1-(2-아지도에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (370 mg, 0.77 mmol, 1 equiv), PPh3 (242.3 mg, 0.92 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/메탄올 (94/6)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 217 mg (62.00%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 455.20 [M+H]+
단계 2: 6-[4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (10 mL) 중 Int-A4 (1100 mg, 4.90 mmol, 1 equiv), TEA (1486.2 mg, 14.69 mmol, 3 equiv)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드 (663.5 mg, 5.87 mmol, 1.2 equiv)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (56/44)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 752 mg (58.03%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 265.08[M+H]+
단계 3: 6-(4-[2-[(2-[2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]에틸)아미노]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴의 합성
EtOH (10 mL) 중 5-[1-(2-아미노에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (200 mg, 0.44 mmol, 1 equiv), TEA (89.0 mg, 0.88 mmol, 2 equiv), 6-[4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (116.5 mg, 0.44 mmol, 1 equiv)의 용액을 25시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/메탄올 (97/3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 96 mg (31.95%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 683.30 [M+H]+
단계 4: 6-[4-[2-([2-[(1S)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]에틸]아미노)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[2-([2-[(1R)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]에틸]아미노)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (1 mL) 및 TFA (0.05 mL) 중 6-(4-[2-[(2-[2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]에틸)아미노]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (80 mg, 0.12 mmol, 1 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 5 mL의 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x30 ml의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 각각의 표제 화합물을 수득하였다. 이성질체 A: (10.2 mg, 15.76%)를 백색 고체로서 수득하고. LCMS (ESI, m/z): 553.22 [M+H]+,1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 4H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 8H), 3.53 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 14.4 Hz, 2H). tR = 3.565 min (Chiralpak IG-3, 2*25cm, 5um, MtBE(0.1%TEA):MeOH=70:30, 1.0mL/min) 그리고 이성질체 B: (10.0 mg, 15.45%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 553.22 [M+H]+, tR = 4.753 min (Chiralpak IG-3, 2*25cm, 5um, MtBE(0.1%TEA):MeOH=70:30, 1.0mL/min)
실시예 145: 6-[4-[(3R)-3-아미노-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴; 포름산 및 6-[4-[(3S)-3-아미노-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴; 포름산
Figure pct00219
단계 1: 메틸 (2E)-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-에노에이트의 합성
N2 (g) 분위기 하에서, 톨루엔 (5 mL) 중 5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (2.0 g, 5.08 mmol, 1.00 equiv), Pd[(allyl)Cl]2 (93.0 mg, 0.25 mmol, 0.05 equiv), Rockphos (239 mg, 0.51 mmol, 0.10 equiv), Cs2CO3 (2.0 g, 6.14 mmol, 1.30 equiv), 메틸 (2E)-4-브로모부트-2-에노에이트 (4.6 mg, 0.03 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 밤새 80℃에서 오일조에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (27:73)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 800 mg (32%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 492.21 [M+H]+
단계 2: 메틸 3-(벤질아미노)-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노에이트의 합성
n-BuOH (15 mL) 중 메틸 (2E)-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부트-2-에노에이트 (650 mg, 1.32 mmol, 1.00 equiv), 1-페닐메탄아민 (700 mg, 6.53 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 100℃에서 오일조에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (61:39)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 630 mg (80%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 599.28 [M+H]+
단계 3: 메틸 3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노에이트의 합성
H2 하에서, 메탄올 (30 mL) 중 메틸 3-(벤질아미노)-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노에이트 (600 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), 팔라듐 탄소 (200 mg), (Boc)2O (700 mg, 3.21 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (30:70)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 200 mg (33%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 609.29 [M+H]+
단계 4: 3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부탄산의 합성
메탄올 (1 mL) 및 물(1 mL) 중 메틸 3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노에이트 (190 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv), LiOH.H2O (26 mg, 0.62 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 6시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 180 mg (97%)의 표제 화합물 d를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 595.27 [M+H]+
단계 5: tert-부틸 N-[4-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-4-옥소-1-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부탄-2-일]카르바메이트의 합성
DMF (4 mL) 중 3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부탄산 (180 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), DIEA (40 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv), HATU (115 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), Int-A4 (59 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 하룻밤 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (98:2)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 200 mg (86%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 766.37 [M+H]+
단계 6: 6-[4-[(3R)-3-아미노-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴; 포름산 및 6-[4-[(3S)-3-아미노-4-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴; 포름산의 합성
tert-부틸 N-[4-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-4-옥소-1-[[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]메톡시]부탄-2-일]카르바메이트 (200 mg, 0.26 mmol, 1.00 equiv)의 용액, DCM (10 mL) 중 TFA/DCM (12 mL)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이어서, NH2CH2CH2OH로 그의 pH를 8로 조정하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 각각의 표제 화합물을 수득하였다. 이성질체 A (10.5 mg 16%)를 백색 고체로서 수득하고. LCMS (ESI, m/z): 535.35 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d 4, 300 MHz) δ: 8.55 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81(dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.70 (dr, 1H), 3.81-3.74 (m, 10H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 4H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.58-2.55 ( m, 1H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.04-2.02(m, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H). tR = 4.088 min (CHIRALPAK ID-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30, 1.0mL/min) 그리고 이성질체 B (20.9 mg 32%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 535.30 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d 4,300 MHz) δ8.53(s, 1H),8.46(d, J=1.8Hz,1H), 8.18 (s, 1H), 7.82-7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93-6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.66 (dr, 1H), 3.84 - 3.60 (m, 11H), 3.58-3.40(m, 3H),3.45-3.38(m,1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H),2.30-2.28 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H). tR = 6.124 min (CHIRALPAK ID-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30, 1.0mL/min)
실시예 146: 6-[4-[3-([[(1S)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메틸]아미노)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[3-([[(1R)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메틸]아미노)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00220
단계 1: 5-[1-(아지도메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
톨루엔 (15 mL) 중 5-[1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (900 mg, 2.04 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 DBU (0.8 mL) 및 DPPA (1 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 10시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 200 mL의 EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 1x50 mL의 NH4Cl 및 1x50 mL의 NaHCO3로 세척하였다. 생성된 혼합물을 1x50 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:4)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 700 mg (조질)의 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 467.18 [M+H]+.
단계 2: 5-[1-(아미노메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
EtOAc (50 mL) 중 5-[1-(아지도메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (700 mg, 1.50 mmol, 1.00 equiv) 및 팔라듐 탄소 (100 mg)의 용액을 3시간 동안 실온에서 수소 하에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이는 500 mg (조질)의 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 441.19 [M+H]+
단계 3: tert-부틸 3-[([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메틸)아미노]프로파노에이트의 합성
에탄올 (10 mL) 중 5-[1-(아미노메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (500 mg, 1.13 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 프로프-2-에노에이트 (0.5 mL)의 용액을 밤새 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 200 mg (31%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 569.28 [M+H]+.
단계 4: 3-[([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메틸)아미노]프로판산의 합성
염화수소/디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 3-[([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메틸)아미노]프로파노에이트 (110 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이는 90 mg (조질)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 383.13 [M+H]+.
단계 5: 3-[[(tert-부톡시)카르보닐]([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메틸)아미노]프로판산의 합성
THF (5 mL) 및 물(5 mL) 중 3-[([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메틸)아미노]프로판산 (90 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액, 중탄산나트륨 (50 mg, 0.60 mmol, 2.53 equiv) 및 Boc2O (50 mg, 0.23 mmol, 0.97 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 염화수소 (1 M)로 용액의 pH 값을 2로 조정하였다. 생성된 용액을 100 mL의 EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 1x20 mL의 물 및 1x20 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 이는 100 mg (조질)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 483.18 [M+H]+.
단계 6: tert-부틸 N-[3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]-N-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메틸)카르바메이트의 합성
DMF (5 mL) 중 3-[[(tert-부톡시)카르보닐]([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메틸)아미노]프로판산 (100 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 Int-A4 (39 mg, 0.21 mmol, 1.0 equiv), DIPEA (0.3 mL) 및 HATU (79 mg, 0.21 mmol, 1.0 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 70 mg (52%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 653.28 [M+H]+.
단계 7: 6-[4-[3-([[(1S)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메틸]아미노)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[3-([[(1R)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메틸]아미노)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-[3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]-N-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]메틸)카르바메이트 (70 mg, 0.11 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 TFA (1.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 각각의 표제 화합물을 수득하였다. 이성질체 A (3.1 mg, 25%)를 백색 고체로서 수득하고. LCMS (ESI, m/z): 553.30 [M+H]+. 1HNMR (메탄올-d 4,400 MHz) δ 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 6.3, 3.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.57 (m, 8H), 3.15 (dd, J = 13.0, 4.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.0, 5.8 Hz, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H). Rt = 2.778 min (CHIRELPAK IF-3, 0.46*10cm; 3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30, 1.0mL/min) 그리고 이성질체 B (4.1 mg, 33%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 553.30 [M+H]+. Rt = 3.698 min (CHIRELPAK IF-3, 0.46*10cm; 3um, MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30, 1.0mL/min).
실시예 147: 5-[(2S)-2-[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온, 5-[(2S)-2-[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온, 5-[(2S)-2-[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 5-[(2S)-2-[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00221
단계 1: 5-[(2S)-2-(5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DMF (4 mL) 중 2-[5-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세트산 (400 mg, 0.81 mmol, 1 equiv), Int-A3 (161 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv), HATU (370.7 mg, 0.97 mmol, 1.20 equiv), DIEA (211.4 mg, 1.64 mmol, 2.01 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 450 mg (82.27%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 672.26[M+H]+
단계 2: 5-[(2S)-2-[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온, 5-[(2S)-2-[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온, 5-[(2S)-2-[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 5-[(2S)-2-[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DCM (10 mL) 중 5-[(2S)-2-(5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (450 mg, 0.67 mmol, 1 equiv), TFA (1 mL)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 각각의 표제 화합물을 수득하였다. 이성질체 A (14.4 mg, 3.97%)를 백색 고체로서 수득하고. LCMS (ESI, m/z): 542.95 [M+H]+, 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.23 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.13 - 8.03 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.32 - 3.91 (m, 2H), 3.78 - 3.35 (m, 9H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 1.85 (m, 4H), 1.72 - 1.37 (m, 4H). tR = 3.467 min (CHIRALPAK IG-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):MeOH=80:20, 1.0mL/min), 이성질체 B (71.1 mg, 19.60%)를 백색 고체로서 수득하고. LCMS (ESI, m/z): 542.95 [M+H]+, 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.23 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.83 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.40 (m, 7H), 3.20 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.7, 6.1 Hz, 1H),2.22 - 1.97 (m, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.44 (m, 4H). tR = 4.847 min (CHIRALPAK IG-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):MeOH=80:20, 1.0mL/min), 이성질체 C (6.8 mg, 1.87%)를 백색 고체로서 수득하고. LCMS (ESI, m/z): 542.95 [M+H]+, 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 4.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.88 - 3.63 (m, 3H), 3.62 - 3.41 (m, 7H),3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.7, 6.3 Hz, 1H), 2.23 - 1.97 (m, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 1H),1.71 - 1.47 (m, 4H). tR = 5.783 min (CHIRALPAK IG-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):MeOH=80:20, 1.0mL/min) 그리고 이성질체 D (23.5mg, 6.48%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 542.95 [M+H]+, 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 4.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 5H), 3.61 - 3.45 (m, 5H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.72 - 1.50 (m, 4H).tR = 6.854min (CHIRALPAK IG-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.1%DEA):MeOH=80:20, 1.0mL/min)
실시예 148: 5-[(2S)-2-[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온, 5-[(2S)-2-[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온, 5-[(2S)-2-[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 5-[(2S)-2-[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00222
단계 1: 2-[5-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세트산의 합성
메탄올 (20 mL) 중 2-[5-[(2S)-피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세트산 (980 mg, 4.92 mmol, 1.00 equiv), TEA (900 mg, 8.89 mmol, 3.00 equiv) 및 Int-A6 (600 mg, 1.82 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 60℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.0 g (41%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 492.21 [M+H]+
단계 2: 5-[(2S)-2-(5-[2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DMF (6 mL) 중 2-[5-[(2S)-1-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세트산 (400 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv), HATU (310 mg, 0.82 mmol, 1.00 equiv), DIEA (421 mg, 3.26 mmol, 4.00 equiv) 및 Int-A5 (219 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 10 mL의 EtOAc로 희석하고, 3x8 mL의 H2O로 세척하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 450 mg (82%)의 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 671.27[M+H]+
단계 3: 5-[(2S)-2-[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 5-[(2S)-2-[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 5-[(2S)-2-[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 5-[(2S)-2-[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DCM (5 mL) 중 5-[(2S)-2-(5-[2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일)피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (450 mg, 0.67 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (1 mL)의 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고, 농축 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 각각의 표제 화합물을 수득하였다. 이성질체 A (7.7 mg 2.10%)를 백색 고체로서 수득하고. LCMS (ESI, m/z):541.10[M+H]+, 1HNMR (메탄올-d 4, 400 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.56 (dd, J =10.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 3.81-3.52 (m, 9H), 3.39 (dd, J = 11.0, 5.9 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 14.2, 7.9 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 2.26-2.13(m, 3H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 4H). tR = 4.786min (CHIRALPAK IG-3, 0.46*10cm; 3um, MtBE(0.3%IP아민): EtOH = 80:20, 1.0mL/min), 이성질체 B (4.8 mg 1.32%)를 백색 고체로서 수득하고. LCMS (ESI, m/z): 541.10 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d4, 400 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 2.8Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.2, 0.7 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 3.81-3.36 (m, 10H), 2.48 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 3H), 1.59-1.46 (m, 1H). tR =5.588 min (CHIRALPAK IG-3, 0.46*10cm; 3um, MtBE(0.1%DEA): EtOH = 80:20, 1.0mL/min), 이성질체 C (67.1mg 18.5%)를 백색 고체로서 수득하고. LCMS (ESI, m/z): 541.10 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d4, 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 8.06(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.44-4.33 (m, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.71-3.35(m, 10H), 2.81 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.25-2.16 (m, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.82-1.58 (m, 4H). tR =2.182 min (Repaired IA-3, 0.46*10cm; 5um, (Hex:DCM=3:1)(10mmol NH3): MeOH=70:30, 1.0mL/min) 그리고 이성질체 D (25.1mg 6.90%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 541.10 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d4, 400 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4,1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 3.82-3.32 (m, 11H), 2.88 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.8, 5.2 Hz, 1H), 2.28-1.94 (m, 4H), 1.82-1.59 (m, 4H). tR =2.755 min (Repaired IA-3, 0.46*10cm; 5um, (Hex:DCM=3:1)(10mmol NH3): MeOHOH = 70:30, 1.0mL/min).
실시예 149: 5-[(2S)-2-[(2S,5S)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온, 5-[(2S)-2-[(2S,5R)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온, 5-[(2S)-2-[(2R,5S)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 5-[(2S)-2-[(2R,5R)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00223
단계 1: tert-부틸 (2S)-2-[5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF (15 mL) 중 2-[5-[(2S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]아세트산 (1.1 g, 3.67 mmol, 1.00 equiv), DEIA (1.42 g, 3.00 equiv), Int-A2 (1.12 g, 3.67 mmol, 1.10 equiv), HATU (1.54 g, 4.05 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.08 g (57%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 514.26 [M+H]+
단계 2: 2-[5-[(2S)-피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에탄-1-온 하이드로클로라이드의 합성
디옥산/HCl (50 mL, 4 M) 중 tert-부틸 (2S)-2-[5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.08 g, 2.10 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 900 mg (95%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 414.20[M+H]+
단계 3: 5-[(2S)-2-[5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
EtOH (20 mL) 중 2-[5-[(2S)-피롤리딘-2-일]옥솔란-2-일]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에탄-1-온 하이드로클로라이드 (870 mg, 1.93 mmol, 1.00 equiv), TEA (637 mg, 6.30 mmol, 3.00 equiv), Int-A6 (920 mg, 2.80 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3/2)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.23 g (90%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 706.29 [M+H]+
단계 4: 5-[(2S)-2-[(2S,5S)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온, 5-[(2S)-2-[(2S,5R)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온, 5-[(2S)-2-[(2R,5S)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 5-[(2S)-2-[(2R,5R)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 합성
DCM (20 mL) 중 5-[(2S)-2-[5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]피롤리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1 g, 1.42 mmol, 1.00 equiv), TFA (4 mL)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 에탄올아민으로 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 각각의 표제 화합물을 수득하였다. 이성질체 A (381.1 mg, 46.70%)를 백색 고체로서 수득하고. LCMS (ESI, m/z): 576.21 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 10.80(s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 4.45 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 3H), 3.72 - 3.43 (m, 7H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 14.7, 6.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.04 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 4H)..tR = 4.347 min (CHIRALPAK ID-3, 0.46*10cm;3um, MtBE (0.1%DEA):EtOH=80:20, 1.0mL/min, 이성질체 B (9.5 mg, 1.16%)를 백색 고체로서 수득하고. LCMS (ESI, m/z): 576.21 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 12.34 (s, 1H), 8.73 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 4H), 3.52 (d, J = 31.6 Hz, 5H), 3.23 (s, 1H), 2.66 (dd, J = 15.0, 6.8 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 14.9, 5.8 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 4H). tR = 3.343 min (CHIRALPAK ID-3, 0.46*10cm;3um, MtBE (0.1%DEA):EtOH=80:20, 1.0mL/min, 이성질체 C (75.2 mg, 9.21%)를 백색 고체로서 수득하고. LCMS (ESI, m/z): 576.21 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 12.30 (s, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.72 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.54 (q, J = 6.1, 5.7 Hz, 5H), 3.20 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 15.4, 6.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.90 (ddt, J = 17.2, 10.5, 4.7 Hz, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 4H). 1.60 (ddt, J = 34.2, 13.3, 6.5 Hz, 4H). tR = 8.697 min (CHIRALPAK ID-3, 0.46*10cm;3um, MtBE (0.1%DEA):EtOH=80:20, 1.0mL/min 그리고 이성질체 D (11.2 mg, 1.37%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 576.21 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ: 12.25 (s, 1H), 8.71 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 4.46 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 3H), 3.70 - 3.39 (m, 7H), 3.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.7, 6.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 4H). tR = 5.195 min (CHIRALPAK ID-3, 0.46*10cm;3um, MtBE (0.1%DEA):EtOH=80:20, 1.0mL/min.
실시예 150: 5-[5-(피페리딘-4-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00224
단계 1: 5-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
에탄올 (40 mL) 중 Int-A6 (2.8 g, 8.52 mmol, 1.00 equiv), 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-올 하이드로브로마이드 (4.27 g, 19.76 mmol, 1.00 equiv), 및 TEA (10 mL)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 2 x 100 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 감압 하에 농축하여 4.5 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 428.23.
단계 2: tert-부틸 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
5-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (4.5 g, 10.53 mmol, 1.00 equiv), tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g, 64.28 mmol, 8.00 equiv), 탄산칼륨 (15 g, 108.53 mmol, 10.00 equiv), 및 DMF (50 mL)의 용액을 2일 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 2 x 200 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 표제 화합물 (2 g, 31%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 611.15.
단계 3: 5-[5-(피페리딘-4-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
HCl/디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 45℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 381.28. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.05 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 5.00 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.11 - 2.08 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H).
본원에 기재된 방법에 의해 제조된 본 발명의 추가 예시 화합물은 표 E1에 제공된다.
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
실시예 499: 6-[4-[2-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00299
단계 1: 5-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
EtOH (100 mL) 중 Int-A6 (10 g, 30.4 mmol, 1 equiv), TEA (9.2 g, 90.9 mmol, 2.989 equiv), 2-아미노에탄-1-올 (2.1 g, 34.38 mmol, 1.130 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 조질의 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (60/40)로 용출하는 실리카겔 컬럼으로 정제하여 8.7 g (81%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 354.14.
단계 2: 에틸 2-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)아세테이트
DMF (30 mL) 중 5-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (3 g, 8.49 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (8.3 g, 25.47 mmol, 3.00 equiv), 에틸 2-브로모아세테이트 (4.2 g, 25.15 mmol, 2.96 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 30 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고 EtOAc/석유 에테르 (20/80)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1 g (27%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 440.18.
단계 3: 2-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)아세트산
MeOH (20 mL) 중 에틸 2-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)아세테이트 (1 g, 2.28 mmol, 1 equiv), LiOH.H2O (286 mg, 6.82 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을3 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. HCl (35%)를 사용하여 용액의 pH를 6으로 조정하고 고체를 여과에 의해 수집하여 160 mg의 표제 화합물 (17%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 412.14.
단계 4: 2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
DMF (4 mL) 중 2-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)아세트산 (160 mg, 0.40 mmol, 1 equiv), DIPEA (100.8 mg, 0.78 mmol, 1.94 equiv), EDCI (111.7 mg, 0.58 mmol, 1.45 equiv), HOBT (78.6 mg, 0.58 mmol, 1.44 equiv), Int-A4 (95.4 mg, 0.51 mmol, 1.26 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 70 mg (30.6%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+582.24.
단계 5: 6-[4-[2-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DCM (5 mL) 중 2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에틸 4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.12 mmol, 1 equiv), TFA (0.25 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 나서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 452.40. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.46 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.73 - 3.54 (m, 10H), 3.47 (m, 2H).
실시예 500: 6-[4-[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00300
DMF (5 mL) 중 Int-A12 (1000 mg, 3.39 mmol, 1 equiv), DIPEA (1313.4 mg, 10.16 mmol, 3 equiv), EDCI (974.0 mg, 5.08 mmol, 1.5 equiv), HOBT (686.6 mg, 5.08 mmol, 1.5 equiv), Int-A4 (837.2 mg, 3.73 mmol, 1.1 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (64.7 mg,4.1%). LCMS: [M+H]+ 466.17. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ :12.41 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 3.65 (m, 6H), 3.53 (d, J = 9.6 Hz, 8H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 501: 6-[4-[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00301
DMF (3 mL) 중 Int-A11 (67 mg, 0.23 mmol, 1 equiv), DIPEA (87.7 mg, 0.68 mmol, 3.00 equiv), EDCI (65.0 mg, 0.34 mmol, 1.5 equiv), HOBT (45.8 mg, 0.34 mmol, 1.5 equiv), Int-A4 (55.9 mg, 0.25 mmol, 1.1 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (16.5 mg, 15.6%). LCMS: [M+H]+ 467.16. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.30 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 2H), 3.77 - 3.51 (m, 12H), 2.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
실시예 502: 6-(4-[3-[(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에틸)아미노]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00302
단계 1: 6-(4-[3-[(2-하이드록시에틸)아미노]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Int-A25 (400 mg, 1.65 mmol, 1 equiv) 및 2-아미노에탄-1-올 (5 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 20 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 진공에서 농축하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 270 mg (53.9%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 304.17.
단계 2: 5-Tert-부틸 N-[3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]-N-(2-하이드록시에틸)카르바메이트
DCM (15 mL) 중 6-(4-[3-[(2-하이드록시에틸)아미노]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (270 mg, 0.89 mmol, 1 equiv), TEA (269.1 mg, 2.66 mmol, 2.99 equiv), 및 (Boc)2O (233.1 mg, 1.07 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 350 mg (97%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 304.22.
단계 3: Tert-부틸 N-[3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]-N-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에틸)카르바메이트
DMF (20 mL) 중 tert-부틸 N-[3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]-N-(2-하이드록시에틸)카르바메이트 (404 mg, 1.00 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (975 mg, 2.99 mmol, 2.99 equiv), Int-A6 (360.8 mg, 1.10 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM/MeOH 로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 550 mg (79%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 696.31.
단계 4: 6-(4-[3-[(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에틸)아미노]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 N-[3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로필]-N-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에틸)카르바메이트 (500 mg, 0.72 mmol, 1 equiv) 및 TFA (0.5 mL, 6.73 mmol, 9.37 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제한 후 Prep-HPLC로 추가 정제하여 표제 화합물 (39.3 mg, 12%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 466.43; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.48 (s,1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 6H), 3.55 (m, 6H), 3.44 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 503: 5-[(2-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]에틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00303
DMF (10 mL) 중 Int-A12 (200 mg, 0.68 mmol, 1 equiv), Int-A3 (201 mg, 0.74 mmol, 1.09 equiv), HATU (283.4 mg, 0.75 mmol, 1.1 equiv), DIPEA (262.7 mg, 2.03 mmol, 3 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제한 후 Prep-HPLC로 추가 정제하여 표제 화합물을 (82.4 mg, 26%) 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 476.13. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.70 (dt, J = 22.7, 5.8 Hz, 6H), 3.53 (dd, J = 10.6, 4.4 Hz, 8H), 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
표 E2의 하기 실시예는 실시예 503에 대해 기술된 방법에 따라 적절한 중간체로부터 유사하게 제조되었다.
Figure pct00304
실시예 507: 6-[4-(3-[2-[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]에톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00305
Int-A10 (100 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv), DMF (1 mL), DIPEA (148 mg, 1.15 mmol, 3.00 equiv), HATU (147 mg, 0.39 mmol, 1.01 equiv), 및 Int-A4 (72 mg, 0.38 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 DCM/MeOH (92:8, v:v)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용액을 진공에서 농축하고 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (84.5 mg, 51%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 432.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.54 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 6.94-6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.69-3.66 (m, 6H), 3.55 - 3.50 (m, 8H), 2.61-2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
표 E3의 하기 실시예는 실시예 507에 대해 기술된 방법에 따라 Int-A10 및 각각의 적절한 중간체 Int-A2 및 Int-A18로부터 유사하게 제조되었다.
Figure pct00306
실시예 510: 6-[4-[3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00307
단계 1: 5-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
EtOH (10 mL) 중 Int-A6 (2.0 g, 6.08 mmol, 1 equiv), TEA (1.2 g, 12.2 mmol, 2 equiv), 2-(메틸아미노)에탄-1-올 (456.9 mg, 6.08 mmol, 1 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (50/50, v/v)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1600 mg (72%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 368.15.
단계 2: 메틸 3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로파노에이트
ACN (100 mL) 중 5-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.6 g, 4.35 mmol, 1.00 equiv), 메틸 프로프-2-에노에이트 (750 mg, 8.71 mmol, 2.00 equiv), Cs2CO3 (2.8 g, 8.59 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:4)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 600 mg (30%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 454.19.
단계 3: 메틸 3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로파노에이트
DCM (5 mL) 및 TFA (0.5 mL) 중 메틸 3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로파노에이트 (660 mg, 1.46 mmol, 1 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 5 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 30 mL의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 489 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 324.11.
단계 4: 3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로판산
MeOH (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 메틸 3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로파노에이트 (489 mg, 1.51 mmol, 1 equiv), LiOH.H2O (317.4 mg, 7.56 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl (2M)로 용액의 pH 값을 7로 조정하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 469 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 310.09.
단계 5: 6-[4-[3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (2 mL) 중 3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로판산 (469 mg, 1.52 mmol, 1 equiv), Int-A4 (340.8 mg, 1.52 mmol, 1 equiv), HOBT (307.4 mg, 2.27 mmol, 1.5 equiv), EDCI (436.1 mg, 2.27 mmol, 1.5 equiv), 및 DIPEA (588.0 mg, 4.55 mmol, 3 equiv)의 용액을 2시간 동안 30℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (80.6 mg, 11%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 480.19. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.43 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 29.4, 20.2, 14.0 Hz, 14H), 3.02 (s, 3H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
실시예 511: 6-[4-(6-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]헥사노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00308
단계 1: Tert-부틸 N-[6-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-6-옥소헥실]카르바메이트
DMF (5 mL) 중 6-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]헥산산 (1 g, 4.32 mmol, 1.00 equiv), HATU (1.6 g, 4.21 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (2.2 g, 17.02 mmol, 4.00 equiv), Int-A4 (814 mg, 4.32 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 3 x 30 mL의 디에틸 에테르로 추출하고 유기층을 합하고 감압 하에 농축하여 1.5 g (86%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 402.24.
단계 2: 6-[4-(6-아미노헥사노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
HCl/디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 N-[6-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-6-옥소헥실]카르바메이트 (1.5 g, 3.74 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 1 g (89%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 302.19.
단계 3: 6-[4-(6-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]헥사노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
EtOH (10 mL) 중 6-[4-(6-아미노헥사노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (500 mg, 1.66 mmol, 1.00 equiv), TEA (335 mg, 3.31 mmol, 2.00 equiv), 및 Int-A6 (544 mg, 1.65 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1)로 용출하는 실리카겔 크로마트그래피로 정제하여 252 mg (26%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 594.28.
단계 4: 6-[4-(6-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]헥사노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DCM (12 mL) 중 6-[4-(6-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]헥사노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (252 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (3 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (94.4 mg, 48%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 464.19. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.42 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 6H), 3.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 4H), 1.44 (qd, J = 9.9, 9.1, 5.7 Hz, 2H).
실시예 512: 6-[4-(6-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]헥사노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00309
단계 1: 6-[4-(6-하이드록시헥사노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (10 mL) 중 6-하이드록시헥산산 (500 mg, 3.78 mmol, 1.00 equiv), HATU (1.43 g, 3.76 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (1.46 g, 11.30 mmol, 3.00 equiv) 및 Int-A4 (1.06 g, 5.63 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 30 mL의 H2O로 희석하고 3 x 30 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 1 x 20 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (7/3, v/v)로 용출하는 실리카겔 컬럼으로 정제하여 1.06 g (93%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 303.17.
단계 2: 6-[4-(6-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]헥사노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
ACN (10 mL) 중 6-[4-(6-하이드록시헥사노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (600 mg, 1.98 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (1.29 g, 3.96 mmol, 2.00 equiv) 및 Int-A6 (651 mg, 1.98 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 15시간 동안 40℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하고, 3 x 20 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1 x 20 mL의 염수로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (7/3, v/v)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 240 mg (20%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 595.26.
단계 3: 6-[4-(6-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]헥사노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DCM (10 mL) 중 6-[4-(6-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]헥사노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (370 mg, 0.62 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (2 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (68.5 mg, 24%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 465.00. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83-3.68 (m, 8H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93 (dt, J = 13.7, 6.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 2H).
실시예 513 이성질체 A: ( S )-6-(4-(3-(2-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일아미노)프로폭시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 및
실시예 513 이성질체 B: ( R )-6-(4-(3-(2-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일아미노)프로폭시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴
Figure pct00310
단계 1: 메틸 3-(2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]프로폭시)프로파노에이트
THF (40 mL) 중 tert-부틸 N-(1-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트 (3.15 g, 18.0 mmol, 1.00 equiv), Na (100 mg), 및 메틸 프로프-2-에노에이트 (1.7 g, 20.0 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM/석유 에테르 (1:10)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.5 g (32%)의 표제 화합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 262.16.
단계 2: 메틸 3-(2-아미노프로폭시)프로파노에이트 하이드로클로라이드
HCl/디옥산 (10 mL) 중 메틸 3-(2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]프로폭시)프로파노에이트 (1.38 g, 5.28 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하여 1 g (95%)의 표제 화합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 162.15
단계 3: 메틸 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노에이트
EtOH (10 mL) 중 메틸 3-(2-아미노프로폭시)프로파노에이트 하이드로클로라이드 (1 g, 5.06 mmol, 1.00 equiv), TEA (2 mL), 및 Int-A6 (1.64 g, 4.99 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:5)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1 g (44%)의 표제 화합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 454.19.
단계 4: 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로판산
MeOH (15 mL) 중 에틸 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노에이트 (400 mg, 0.86 mmol, 1.00 equiv), 물 (5 mL), 및 LiOH (103 mg, 4.30 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 460 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 440.18.
단계 5: 6-[4-[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (15 mL) 중 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로판산 (460 mg, 1.05 mmol, 1.00 equiv), HATU (520 mg, 1.37 mmol, 1.30 equiv), DIPEA (271 mg, 2.10 mmol, 2.00 equiv), 및 Int-A4 (197 mg, 1.05 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 350 mg (55%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 610.28.
단계 6: (S)-6-(4-(3-(2-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일아미노)프로폭시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 및 (R)-6-(4-(3-(2-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일아미노)프로폭시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴
DCM (5 mL) 중 6-[4-[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (350 mg, 0.57 mmol, 1.00 equiv), TFA (1 mL)의 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 (CHIRALPAK IG-3, 3 μm, 0.46 x 10 cm 컬럼, MtBE (0.1% DEA):EtOH=70:30의 구배로 용출, 유속 1 mL/min) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 절대 입체 화학은 보다 강력한 거울상 이성질체의 (S)-절대 입체 화학을 확인한 실시예 513A에서 얻은 단백질 X-선 결정 구조를 기반으로 할당되었다.
실시예 513 이성질체 A: 10.9 mg, 8%, LCMS: [M+H]+ 480.15. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.43 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 4H), 3.78 - 3.60 (m, 7H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H). tR = 2.492 min.
실시예 513 이성질체 B: 9.3 mg, 7%, LCMS: [M+H]+ 480.15. tR = 3.349 min.
실시예 514 이성질체 A: 6-(4-[3-[(2 R )-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-페닐에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 514 이성질체 B: 6-(4-[3-[(2 S )-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-페닐에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00311
단계 1: 메틸 3-(2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-2-페닐에톡시)프로파노에이트
ACN (20 mL) 중 tert-부틸 N-(2-하이드록시-1-페닐에틸)카르바메이트 (1 g, 4.21 mmol, 1.00 equiv), 메틸 프로프-2-에노에이트 (1.8 g, 20.91 mmol, 5.00 equiv) 및 Cs2CO3 (2.7 g, 8.29 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 150 mL의 H2O로 희석하고, 3 x 50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 1.3 g (95%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 324.7.
단계 2: 3-(2-[[(Tert-부톡시)카르보닐]아미노]-2-페닐에톡시)프로판산
THF (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 3-(2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-2-페닐에톡시)프로파노에이트 (324 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH (84 mg, 3.51 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축한 후, 잔류물을 20 mL의 H2O로 희석하고, 3 x 20 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 300 mg (97%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 310.16.
단계 3: Tert-부틸 N-(2-[3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-1-페닐에틸)카르바메이트
DMF (3 mL) 중 3-(2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-2-페닐에톡시)프로판산 (300 mg, 0.97 mmol, 1.00 equiv), HATU (366 mg, 0.96 mmol, 1.00 equiv), Int-A4 (180 mg, 0.96 mmol, 1.00 equiv) 및 DIPEA (249 mg, 1.93 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 60 mL의 EtOAc로 희석하고 3 x 20 mL의 H2O로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 560 mg의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 480.25.
단계 4: 6-[4-[3-(2-아미노-2-페닐에톡시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-(2-[3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-1-페닐에틸)카르바메이트 (560 mg, 1.17 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (1 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 380 mg (86%)의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 380.20.
단계 5: 6-[4-[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-페닐에톡시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
ACN (20 mL) 중 6-[4-[3-(2-아미노-2-페닐에톡시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (380 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv), Int-A6 (329 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv) 및 Cs2CO3 (652 mg, 2.00 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 120 mg (18%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 672.29.
단계 6: 6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-페닐에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-페닐에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DCM (2.5 mL) 중 6-[4-[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-페닐에톡시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (100 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (0.5 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 (CHIRAL Cellulose-SB, 3 μm, 0.46 x 15 cm 컬럼, MtBE (0.1% DEA):EtOH=50:50의 구배로 용출, 유속 1 mL/min) 표제 화합물을 각각 백색 고체로서 얻었다. 절대 입체 화학은 실시예 513A와 유사하게, 보다 강력한 거울상 이성질체의 PARP7 효능에 기초하고, 또한 실시예 513A X-선과 유사하게 할당하였다.
실시예 514 이성질체 A 10.7 mg, 35%, LCMS: [M+H]+ 542.25. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 5H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.08 - 5.06 (m, 1H), 3.91 - 3.72 (m, 12H), 2.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H). tR = 2.982 min.
실시예 514 이성질체 B 10.0 mg, 36%, LCMS: [M+H]+ 542.25. tR = 3.850 min.
실시예 515 이성질체 A: 6-(4-[3-[(2 R )-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-페닐에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 515 이성질체 B: 6-(4-[3-[(2 S )-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-페닐에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00312
단계 1: 메틸 3-(2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-페닐프로폭시)프로파노에이트
THF (30 mL) 중 tert-부틸 N-(1-하이드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트 (2.51 g, 9.99 mmol, 1.00 equiv), NaH (600 mg, 25.0 mmol, 1.10 equiv), 및 메틸 3-브로모프로파노에이트 (1.8 g, 10.8 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:5)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.2 g (36%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 338.20.
단계 2: 3-(2-[[(Tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-페닐프로폭시)프로판산
MeOH (20 mL) 중 메틸 3-(2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-페닐프로폭시)프로파노에이트 (1.2 g, 3.56 mmol, 1.00 equiv), LiOH (420 mg, 17.54 mmol, 5.00 equiv), 물 (2 mL)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl (36%)로 용액의 pH 값을 5로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 1 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 324.20.
단계 3: 3-(2-아미노-3-페닐프로폭시)프로판산 하이드로클로라이드
HCl/디옥산 (10 mL) 중 3-(2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-페닐프로폭시)프로판산 (1 g, 3.09 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 800 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 324.20.
단계 4: 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-3-페닐프로폭시)프로판산
EtOH (10 mL) 중 3-(2-아미노-3-페닐프로폭시)프로판산 하이드로클로라이드 (800 mg, 3.08 mmol, 1.00 equiv), TEA (2 mL), 및 Int-A6 (1 g, 3.04 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1 g (63%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 516.20.
단계 5: 6-[4-[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-3-페닐프로폭시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (3 mL) 중 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-3-페닐프로폭시)프로판산 (1.29 g, 2.50 mmol, 1.00 equiv), HATU (1.43 g, 3.76 mmol, 1.50 equiv), DIPEA (0.8 mL), 및 Int-A4 (470 mg, 2.50 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 430 mg (25%)의 표제 화합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 686.31.
단계 6: 6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-페닐에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-페닐에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DCM (12 mL) 중 6-[4-[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-페닐에톡시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (180 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (2 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 (CHIRALPAK IC-3, 3 μm, 0.46 x 10 cm 컬럼, MtBE (0.1% DEA):EtOH=50:50의 구배로 용출, 유속 1 mL/min) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 절대 입체 화학은 실시예 513A와 유사하게, 보다 강력한 거울상 이성질체의 PARP7 효능에 기초하고, 또한 실시예 513A X-선과 유사하게 할당하였다.
실시예 515 이성질체 A:. 10.0 mg, 6%, LCMS: [M+H]+ 556.10. 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d 4 ) δ 8.43 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 5H), 6.86 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 3.77 - 3.57 (m, 8H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m,1H), 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 2H). tR = 2.227 min.
실시예 515 이성질체 B: 16.6 mg, 9%, LCMS: [M+H]+: 556.10. tR = 4.973 min.
실시예 516: 6-(4-[3-[메틸(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에틸)아미노]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00313
단계 1: 6-(4-[3-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
EtOH (20 mL) 중 Int-A25 (2.3 g, 9.5 mmol, 1 equiv) 및 2-(메틸아미노)에탄-1-올 (1.4 g, 18.6 mmol, 1.96 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM/MeOH (9/1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.4 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 318.19.
단계 2: 6-(4-[3-[메틸(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에틸)아미노]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DMF (20 mL) 중 6-(4-[3-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (1.4 g, 4.4 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (2.86 g, 8.8 mmol, 1.99 equiv), 및 Int-A6 (1.7 g, 5.2 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 30 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (4/1)으로 희석하는 실리카겔 컬럼 크로마트그래피로 정제하여 640 mg (24%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 610.27.
단계 3: 6-(4-[3-[메틸(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에틸)아미노]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DCM (10 mL) 중 6-(4-[3-[메틸(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에틸)아미노]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (250 mg, 0.41 mmol, 1 equiv) 및 TFA (1 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제한 후 Prep-TLC로 추가 정제하여 표제 화합물 (11.0 mg, 5.6%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 480.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.28 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 8H), 2.78 - 2.61 (m, 4H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
실시예 517: 6-(4-(2-(3-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일옥시)프로폭시)아세틸)피페라진-1-일)니코티노니트릴
Figure pct00314
단계 1: 6-[4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DCM (15 mL) 중 2-브로모아세틸 브로마이드 (1 g, 4.95 mmol, 1.00 equiv), Int-A4 (945 mg, 5.02 mmol, 1.00 equiv), 및 TEA (1.275 g, 12.60 mmol, 2.50 equiv)의 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하여 1.5 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 309.03.
단계 2: 6-[4-[2-(3-하이드록시프로폭시)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (10 mL) 중 프로판-1,3-디올 (108.57 mg, 1.43 mmol, 2.00 equiv), 6-[4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (220 mg, 0.71 mmol, 1.00 equiv), 및 Cs2CO3 (692.3 mg, 2.12 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 81 mg (37%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 305.15.
단계 3: 6-[4-[2-(3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (5 mL) 중 6-[4-[2-(3-하이드록시프로폭시)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (76 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv), Int-A6 (98.4 mg, 0.30 mmol, 1.20 equiv), 및 Cs2CO3 (243.8 mg, 0.75 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 2.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:2)으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 적용하여 40 mg (27%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 597.24.
단계 4: 6-(4-(2-(3-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일옥시)프로폭시)아세틸)피페라진-1-일)니코티노니트릴
DCM (5 mL) 중 6-[4-[2-(3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (55 mg, 0.09 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (1 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (8.4 mg, 20%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 467.05. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 8H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 2H).
실시예 518 이성질체 A: ( R )-6-(4-(3-(3-메톡시-2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)프로폭시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 및
실시예 518 이성질체 B: ( S )-6-(4-(3-(3-메톡시-2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)프로폭시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴
Figure pct00315
단계 1: 3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로판산
EtOH (20 mL) 중 Int-A6 (3 g, 9.12 mmol, 1.00 equiv), 2-아미노-3-메톡시프로판-1-올 (1.2 g, 11.41 mmol, 1.00 equiv), 및 TEA (6 mL)의 용액을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하고 잔류물을 DCM/MeOH (3/1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.8 g (75%)의 표제 화합물을 적색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 412.25.
단계 2: 5-[(1-하이드록시-3-메톡시프로판-2-일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
B2H6 .THF (35 mL, 5.00 equiv) 중 3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로판산 (3 g, 7.29 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이어서, 20 mL의 MeOH을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3/2)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 800 mg (28%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 398.35.
단계 3: 메틸 3-(3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노에이트
ACN (20 mL) 중 5-[(1-하이드록시-3-메톡시프로판-2-일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (600 mg, 1.51 mmol, 1.00 equiv), 메틸 프로프-2-에노에이트 (600 mg, 7.0 mmol, 5.0 equiv), 및 Cs2CO3 (900 mg, 2.8 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 밤새 35℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 150 mg (21%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 484.15.
단계 4: 메틸 3-(3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노에이트
디옥산/HCl (4M, 4 mL) 중 메틸 3-(3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노에이트 (150 mg, 0.31 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 120 mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ 354.20.
단계 5: 3-(3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로판산
MeOH (5 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 3-(3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노에이트 (120 mg, 0.34 mmol, 1.00 equiv), 및 LiOH (100 mg, 4.18 mmol, 10.0 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 50 mg (43%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 340.20.
단계 6: (R)-6-(4-(3-(3-메톡시-2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)프로폭시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 및 (S)-6-(4-(3-(3-메톡시-2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)프로폭시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴
DMF (3 mL) 중 3-(3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로판산 (50 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv), Int-A4 (35 mg, 0.16 mmol, 1.00 equiv), HATU (56 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv), 및 DIPEA (1 mL)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 추가로 Prep-HPLC로 정제하였다. 거울상 이성질체를 키랄 Prep-HPLC (CHIRAL Cellulose-SB, 5 μm, 0.46 x 15 cm 컬럼, 헥산 (0.1% DEA):EtOH=50:50의 구배로 용출, 유속 1 mL/min)에 의해 분리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 절대 입체 화학은 실시예 513A와 유사하게, 보다 강력한 거울상 이성질체의 PARP7 효능에 기초하고, 또한 실시예 513A X-선과 유사하게 할당하였다.
실시예 518 이성질체 A: 3.5 mg, 23%, LCMS: [M+H]+ 510.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.90 - 7.87 (dd, J = 8.80, 2.20 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.23 - 6.22 (dd, J = 8.80, 4.80 Hz, 1H), 4.27 (s, 1 H), 3.69 - 3.53 (m, 14 H), 3.27 (s, 3 H), 2.60 - 2.57 (m, 2 H). tR = 1.080 min.
실시예 518 이성질체 B: 4.3 mg, 29%, LCMS: [M+H]+ 510.15, tR = 1.073 min.
실시예 519: 6-[4-[3-(2-메틸-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00316
단계 1: 3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로판산
HCl/디옥산 (40 mL) 중 tert-부틸 N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (3.78 g, 20.0 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (2.2 g, 68%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M-Cl]+ 90.08.
단계 2: 5-[(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DMF (4 mL) 중 Int-A6 (1 g, 3.04 mmol, 1.00 equiv), 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 디하이드로클로라이드 (1.4 g, 8.64 mmol, 3.00 equiv), 및 TEA (924 mg, 9.13 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 30분 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3:7)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 700 mg (60%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 382.17.
단계 3: 메틸 3-(2-메틸-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노에이트
ACN (10 mL) 중 5-[(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (537 mg, 1.41 mmol, 1.00 equiv), 메틸 프로프-2-에노에이트 (1.2 g, 13.9 mmol, 10.0 equiv), 및 Cs2CO3 (917 mg, 2.81 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하고 EtOAc/석유 에테르 (24:76)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 320 mg (49%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 468.21.
단계 4: 메틸 3-(2-메틸-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노에이트
DCM (10 mL) 중 메틸 3-(2-메틸-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노에이트 (300 mg, 0.64 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA/DCM (12 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 200 mg (92%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 338.12.
단계 5: 3-(2-메틸-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로판산
MeOH/H2O (4 mL) 중 메틸 3-(2-메틸-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노에이트 (220 mg, 0.65 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH.H2O (42 mg, 1.00 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. HCl을 사용하여 용액의 pH를 6으로 조정하고 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 200 mg (95%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: [M+H]+ 324.11.
단계 6: 6-[4-[3-(2-메틸-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (2 mL) 중 3-(2-메틸-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로판산 (200 mg, 0.62 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (239 mg, 1.85 mmol, 3.00 equiv), HATU (237 mg, 0.62 mmol, 1.01 equiv), 및 Int-A4 (116 mg, 0.62 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 15분 동안 실온에서 교반한 후 세 방울의 에탄올아민을 첨가하였다. 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 143.4 mg (47%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 494.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 6.88 - 6.85(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 2H), 3.83 - 3.82 (m, 2H), 3.74 - 3.72 (m, 6H), 3.51 (s, 2H), 2.78 - 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H).
실시예 520: 4-클로로-5-[2-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)에톡시]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00317
단계 1: 4-클로로-5-[2-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)에톡시]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DMF (3 mL) 중 Int-A9 (132.05 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv), HATU (229.9 mg, 0.60 mmol, 1.20 equiv), DIPEA (195.05 mg, 1.51 mmol, 3.00 equiv), 및 Int-A2 (140.4 mg, 0.60 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 477.05. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d 4 ) δ 8.53 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 4.45 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.95 - 3.76 (m, 8H), 3.82 - 3.45 (m, 4H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
표 E4의 하기 실시예는 실시예 520에 대해 기술된 방법에 따라 Int-A9 및 적절한 중간체로부터 유사하게 제조되었다.
Figure pct00318
실시예 524: 6-(4-[2-[(3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로필)아미노]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00319
단계 1: 6-(4-[2-[(3-하이드록시프로필)아미노]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
EtOH (20 mL) 중 6-[4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (1.5 g, 5.67 mmol, 1 equiv), TEA (1.14 g, 11.27 mmol, 1.99 equiv), 및 3-아미노프로판-1-올 (0.424 g, 5.64 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 DCM/MeOH (95/5)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.7 g (99%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 304.17.
단계 2: Tert-부틸 N-[2-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]-N-(3-하이드록시프로필)카르바메이트
THF (20 mL) 중 6-(4-[2-[(3-하이드록시프로필)아미노]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (1.7 g, 5.60 mmol, 1 equiv), TEA (1.1 g, 10.87 mmol, 1.94 equiv), 및 (Boc)2O (1.5 g, 6.87 mmol, 1.23 equiv)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (98/2)를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 800 mg (35%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 404.22.
단계 3: Tert-부틸 N-[2-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]-N-(3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로필)카르바메이트
ACN (20 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]-N-(3-하이드록시프로필)카르바메이트 (800 mg, 1.98 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (1.3 g, 3.99 mmol, 2.01 equiv), 및 Int-A6 (977 mg, 2.97 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 EtOAc/석유 에테르 (7/3)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 280 mg (20%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 696.31.
단계 4: 6-(4-[2-[(3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로필)아미노]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]-N-(3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로필)카르바메이트 (280 mg, 0.40 mmol, 1 equiv), 및 TFA (1 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제한 후 Prep-HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (31.7 mg, 17%). LCMS: [M+H]+ 466.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 3.42 (s, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.65 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.87 (q, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 525: 6-[4-[4-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00320
단계 1: 5-(2-하이드록시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
ACN (50 mL, 1.22 mmol, 0.08 equiv) 중 Int-A6 (5 g, 15.21 mmol, 1 equiv), TEA (3.07 g, 0.03 mmol) 및 에탄-1,2-디올 (945 mg, 15.23 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 5시간 동안 40℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 600 mg (11%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 355.15.
단계 2: 메틸 (2E)-4-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)부트-2-에노에이트
톨루엔 (12 mL) 중 5-(2-하이드록시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (510 mg, 1.44 mmol, 1 equiv), 메틸 (2E)-4-브로모부트-2-에노에이트 (1288.0 mg, 7.20 mmol, 5.00 equiv), Rockphos (101.2 mg, 0.22 mmol, 0.15 equiv), Cs2CO3 (937.7 mg, 2.88 mmol, 2.0 equiv) 및 Pd2(allyl)2Cl2 (26.3 mg, 0.07 mmol, 0.05 equiv)의 용액을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:2)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 200 mg (31%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 453.00.
단계 3: 메틸 4-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)부타노에이트
MeOH (10 mL) 중 메틸 (2E)-4-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)부트-2-에노에이트 (200 mg, 0.44 mmol, 1 equiv) 및 Pd/C (20 mg, 0.19 mmol, 0.43 equiv)의 용액을 수소 가스의 분위기 하에서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 160 mg (80%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 455.15.
단계 4: 메틸 4-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)부타노에이트
DCM (5 mL) 중 메틸 4-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)부타노에이트 (200 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 170 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 325.05.
단계 5: 4-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)부탄산
THF (5 mL) 중 메틸 4-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)부타노에이트 (178 mg, 0.55 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH (69 mg, 2.88 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl (1M)을 첨가하여 pH를 4로 조정하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 114.0 mg (67%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 311.00.
단계 6: 6-[4-[4-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (5 mL) 중 4-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)부탄산 (70 mg, 0.23 mmol, 1 equiv), HOBT (45.7 mg, 0.34 mmol, 1.50 equiv), EDCI (64.9 mg, 0.34 mmol, 1.50 equiv), 및 DIPEA (58.3 mg, 0.45 mmol, 2.00 equiv)의 용액, 및 Int-A4 (51.0 mg, 0.27 mmol, 1.20 equiv)을 첨가하고 20분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 추가로 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서 반응물을 10 mL의 물을 첨가하여 희석하고, 2 x 10 mL의 EtOAc로 추출하고, 1 x 10 mL의 염수로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 33.2 mg (31%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 481.05. 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d 4 ) δ 8.46 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 4H), 3.77 - 3.60 (m, 6H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (dd, J =8.1, 6.9 Hz, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H).
실시예 526: 6-[4-[3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로필]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00321
단계 1: 6-[4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
NMP (5 mL) 중 3-(피페라진-1-일)프로판-1-올 (1 g, 6.93 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (1.79 g, 13.85 mmol, 2.00 equiv), 및 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (958 mg, 6.91 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 3 x 30 mL의 DC로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.43 g (84%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 247.20.
단계 2: 3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]프로필 메탄설포네이트
DCM (15 mL) 중 6-[4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (1.1 g, 4.47 mmol, 1.00 equiv), TEA (904 mg, 8.93 mmol, 2.00 equiv), 및 메탄설포닐 메탄설포네이트 (1.17 g, 6.72 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. DCM/메탄올 (93:7)을 사용하는 실리카겔 컬럼 상에 잔류물을 적용하여 1.02 g (70%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 324.25.
단계 3: Tert-부틸 N-(2-[3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]프로폭시]에틸)-N-메틸카르바메이트
THF (10 mL) 중 tert-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸카르바메이트 (2.18 g, 12.44 mmol, 2.00 equiv)의 용액에 수소화나트륨 (250 mg, 6.25 mmol, 2.00 equiv)을 여러 배치로 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후 3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]프로필 메탄설포네이트 (1.02 g, 3.14 mmol, 1.00 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 15 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 30 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (7:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.6 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 404.25.
단계 4: 6-(4-[3-[2-(메틸아미노)에톡시]프로필]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드
HCl/디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 N-(2-[3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]프로폭시]에틸)-N-메틸카르바메이트 (500 mg, 1.24 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 500 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 304.25.
단계 5: 6-[4-[3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로필]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
EtOH (10 mL) 중 6-(4-[3-[2-(메틸아미노)에톡시]프로필]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (400 mg, 1.18 mmol, 1 equiv), TEA (238.2 mg, 2.35 mmol, 2 equiv), 및 Int-A6 (387.0 mg, 1.18 mmol, 1 equiv)의 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 DCM/MeOH (93/7)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 500 mg (71%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 596.29.
단계 6: 6-[4-[3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로필]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DCM (10 mL) 및 TFA (1 mL) 중 6-[4-[3-(2-[메틸[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)프로필]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (490 mg, 0.82 mmol, 1 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 생성된 용액을 3 x 30 mL의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (71.7 mg, 19%). LCMS: [M+H]+ 466.21. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.60 (m, 8H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.37 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H).
실시예 527 이성질체 A: 6-(4-[3-[(2 S )-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-(피리딘-4-일)에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 527 이성질체 B: 6-(4-[3-[(2 R )-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-(피리딘-4-일)에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00322
단계 1: 5-[[2-하이드록시-1-(피리딘-4-일)에틸]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
EtOH (21 mL) 중 2-아미노-2-(피리딘-4-일)에탄-1-올 (1 g, 7.24 mmol, 1.00 equiv), TEA (2.93 g, 28.96 mmol, 4.00 equiv), Int-A6 (2.85 g, 8.67 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2/1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1 g (32%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 431.17.
단계 2: 메틸 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-(피리딘-4-일)에톡시)프로파노에이트
DMF (15 mL) 중 5-[[2-하이드록시-1-(피리딘-4-일)에틸]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (730 mg, 1.70 mmol, 1.00 equiv), 메틸 프로프-2-에노에이트 (1.46 g, 16.96 mmol, 10.00 equiv), 및 Cs2CO3 (1.1 g, 3.38 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 50 mL의 물로 켄칭하고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출한 후, 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:2)를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 400 mg (46%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 517.21
단계 3: 메틸 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-(피리딘-4-일)에톡시)프로파노에이트
DCM/TFA (18 mL) 중 메틸 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-(피리딘-4-일)에톡시)프로파노에이트 (370 mg, 0.72 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 0.5시간 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 278 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 387.13.
단계 4: 메틸 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-(피리딘-4-일)에톡시)프로판산
MeOH (4.5 mL) 중 메틸 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-(피리딘-4-일)에톡시)프로파노에이트 (278 mg, 0.72 mmol, 1.00 equiv), LiOH (52 mg, 2.17 mmol, 3.00 equiv), 및 물 (4.5 mL)의 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl을 사용하여 용액의 pH를 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 260 mg의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 373.11.
단계 5: 6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-(피리딘-4-일)에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-(피리딘-4-일)에톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DMF (5 mL) 중 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2-(피리딘-4-일)에톡시)프로판산 (260 mg, 0.70 mmol, 1.00 equiv), HATU (319 mg, 0.84 mmol, 1.20 equiv), DIPEA (0.5 mL, 2.00 equiv), 및 Int-A4 (130 mg, 0.69 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제한 후 Prep-HPLC에 의해 추가 정제하였다. 거울상 이성질체를 키랄-Prep-HPLC (Repaired Chiral IA, 5 μm, 0.46 x 10 cm 컬럼, MtBE (1% DEA): EtOH = 70:30의 구배로 용출, 유속 1 mL/min)에 의해 분리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 절대 입체 화학은 실시예 513A와 유사하게, 보다 강력한 거울상 이성질체의 PARP7 효능에 기초하고, 또한 실시예 513A X-선과 유사하게 할당하였다.
실시예 527 이성질체 A: 31.2 mg, 8%, LCMS: [M+H]+ 543.21. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 8.44 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz,1H), 6.86 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.00 - 3.73 (m, 6H), 3.71 - 3.64 (m, 6H), 2.77 - 2.66 (m, 2H). tR = 2.156 min.
실시예 527 이성질체 B: 27.3 mg, 8%, LCMS: [M+H]+ 543.21. tR = 6.396 min.
실시예 528 이성질체 A: ( S )-6-(4-(3-(3-메톡시-2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)프로폭시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 및
실시예 528 이성질체 B: ( R )-6-(4-(3-(3-메톡시-2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)프로폭시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴
Figure pct00323
단계 1: Tert-부틸 3-(2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]에톡시)부타노에이트
ACN (20 mL) 중 tert-부틸 N-(2-하이드록시에틸)카르바메이트 (3.2 g, 19.85 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (1.5 g, 4.60 mmol, 2.00 equiv), (Z)- tert-부틸부트-2-에노에이트 (28 g, 196.9 mmol, 10.00 equiv)의 용액을 하룻밤 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 EtOAc/석유 에테르 (1:4)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 420 mg (7%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 304.39.
단계 2: 3-(2-아미노에톡시)부탄산
tert-부틸 3-(2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]에톡시)부타노에이트 (420 mg, 1.38 mmol, 1.00 equiv)의 용액, 디옥산 (15 mL) 중 HCl/디옥산 (15 mL)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 200 mg (98%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 148.18.
단계 3: 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)부탄산
EtOH (12 mL) 중 Int-A6 (400 mg, 1.22 mmol, 1.00 equiv), TEA (369 mg, 3.65 mmol, 3.00 equiv), EtOH (12 mL), 및 3-(2-아미노에톡시)부탄산 (180 mg, 1.22 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 40분 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 500 mg (94%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 440.18.
단계 4: 6-[4-[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (3 mL) 중 3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)부탄산 (500 mg, 1.14 mmol, 1.00 equiv), HATU (430 mg, 1.13 mmol, 1.01 equiv), DIPEA (294 mg, 2.27 mmol, 2.00 equiv), Int-A4 (200 mg, 1.06 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 30분 동안 25℃에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 300 mg (43%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 610.20.
단계 5: (S)-6-[4-[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 (R)- 6-[4-[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
6-[4-[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시)부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (300 mg, 0.49 mmol, 1.00 equiv)의 용액, 및 DCM (10 mL) 중 TFA/DCM (12 mL)의 용액을 30분 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (Chiralpak IA, 5 μm, 2 x 25 cm 컬럼, 헥산 (0.1% DEA): EtOH = 50:50의 구배로 용출, 유속 1 mL/min)로 정제하여 (입체 이성질체의 임의 할당 후에) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 528 이성질체 A: 61.7 mg, 32%, LCMS: [M+H]+ 480.15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.41 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.89 - 7.86 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 2 H), 6.94 - 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.83 - 6.82 (s, 1 H), 3.92 - 3.84 (m, 1 H), 3.69 - 3.51 (m, 12 H), 2.67 - 2.60 (dd, J = 15.7, 7.2 Hz, 1 H), 2.39 - 2.35 (dd, J = 15.7, 5.1 Hz, 1 H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3 H). tR = 1.03.
실시예 528 이성질체 B: 57.9 mg, 30%, LCMS: [M+H]+ 480.15. tR = 1.04 min.
실시예 529: 6-[4-[3-(3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00324
단계 1: Tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
THF (100 mL) 및 MeOH (20 mL) 중 3-tert-부틸 4-메틸 2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3,4-디카르복실레이트 (5 g, 19.28 mmol, 1.00 equiv) 및 CaCl2 (4.28 g, 2.00 equiv)의 용액, 이어서 NaBH4 (1.46 g, 38.59 mmol, 2.00 equiv)를 첨가하고 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 추가로 30분 실온에서 교반하였다. 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 3 x 100 mL의 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 4.3 g (96%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 232.15.
단계 2: Tert-부틸 4-[(3-메톡시-3-옥소프로폭시)메틸]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
ACN (25 mL) 중 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1 g, 4.32 mmol, 1.00 equiv) 및 Cs2CO3 (2.81 g, 8.62 mmol, 2.00 equiv)의 용액에 메틸 프로프-2-에노에이트 (1.88 g, 21.84 mmol, 5.00 equiv)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하고 생성된 용액을 추가로 3시간 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 잔류물을 감압 하에 농축하여 1.1 g (80%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ 318.18.
단계 3: 메틸 3-((2,2-디메틸옥사졸리딘-4-일)메톡시)프로파노에이트
HCl/디옥산 (10 mL, 4M) 중 tert-부틸 4-[(3-메톡시-3-옥소프로폭시)메틸]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1 g, 3.12 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 잔류물을 감압 하에 농축하여 920 mg의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 218.18.
단계 4: 메틸 3-(3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노에이트
IPA (10 mL) 중 메틸 3-[(2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-4-일)메톡시]프로파노에이트 (1.29 g, 5.94 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (1.01 g, 7.81 mmol, 2.00 equiv) 및 Int-A6 (860 mg, 2.62 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:3)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 570 mg (20%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 470.10.
단계 5: 메틸 3-(3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노에이트
DCM (10 mL) 중 메틸 3-(3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노에이트 (550 mg, 1.17 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (2 mL)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축하여 500 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 340.00.
단계 6: 3-(3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로판산
물 (3 mL) 및 THF (15 mL) 중 메틸 3-(3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노에이트 (550 mg, 1.62 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH.H2O (203 mg, 4.84 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 5 mL의 물로 희석하고, 10 mL의 EtOAc로 추출하고 수층을 합하였다. 수층의 pH를 4로 조정하고 감압 하에 농축하여 300 mg (57%, 약간의 염화리튬 함유)의 조질의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 326.09.
단계 7: 6-[4-[3-(3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (10 mL) 중 3-(3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로판산 (105 mg, 0.32 mmol, 1 equiv), HOBT (65.4 mg, 0.48 mmol, 1.5 equiv), EDCI (92.8 mg, 0.48 mmol, 1.5 equiv), DIPEA (83.4 mg, 0.65 mmol, 2.0 equiv) 및 Int-A4 (72.9 mg, 0.39 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반한 후 1 x 20 mL의 H2O로 세척하고, 3 x 20 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 1 x 20 mL의 염수로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 11.3 mg (7%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 496.10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.32 - 12.89 (br, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 6H), 3.55 - 3.50 (m, 8H), 2.64 - 2.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 530 이성질체 A: 6-(4-[3-[(2 S )-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 530 이성질체 B: 6-(4-[3-[(2 R )-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 530 이성질체 C: 6-[4-(3-[[(2 S )-1-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로판-2-일]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 530 이성질체 D: 6-[4-(3-[[(2 R )-1-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로판-2-일]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00325
단계 1: 6-[4-[3-(2-하이드록시프로폭시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-(3-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 혼합물
ACN (25 mL) 중 프로판-1,2-디올 (1.9 g, 25.0 mmol, 5.00 equiv), Cs2CO3 (3.25 g, 10.0 mmol, 2.00 equiv), 및 Int-A25 (1.21 g, 4.99 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.25 g (76%)의 표제 화합물의 혼합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 319.18.
단계 2: 6-[4-[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-(3-(1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일옥시)프로판-2-일옥시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 혼합물
DMF (20 mL) 중 6-[4-[3-(2-하이드록시프로폭시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-(3-(1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일옥시)프로판-2-일옥시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 (1.25 g, 3.93 mmol, 1.00 equiv)의 혼합물, Cs2CO3 (1.9 g, 5.83 mmol, 1.50 equiv), 및 Int-A6 (1.55 g, 4.71 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 물 (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.2 g (50%)의 표제 화합물의 혼합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 611.26.
단계 3: 6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴, 6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴, 6-[4-(3-[[(2S)-1-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로판-2-일]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-(3-[[(2R)-1-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로판-2-일]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
TFA/DCM (30 mL) 중 6-[4-[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-(3-(1-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일옥시)프로판-2-일옥시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 혼합물 (260 mg, 0.54 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 이성질체 A 및 B (CHIRALPAK IF-3, 3 μm, 0.46 x 5 cm 컬럼, 헥산 (0.1% DEA):DCM = 50:50의 구배로 용출, 유속 1 mL/min) 및 이성질체 C 및 D (CHIRALPAK IC-3, 3 μm, 0.46 x 5 cm 컬럼, 헥산:DCM (3:1) (0.1% DEA):EtOH = 50:50으로 용출, 유속 1 mL/min)를 분리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 거울상 이성질체인 이성질체 A 및 B의 절대 입체 화학은 보다 강력한 거울상 이성질체의 PARP7 효능에 기초하고 실시예 513A X-선과 유사하게 실시예 513A와 유사하게 할당되었다. 이성질체 C와 D의 입체 화학은 임의로 할당되었다. 메틸기의 위치는 1H-NMR로 확인하였다.
실시예 530 이성질체 A: 54.3 mg, 21%, LCMS: [M+H]+ 481.15. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 3.85 - 3.54 (m, 12H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H). tR = 1.453 min.
실시예 530 이성질체 B: 59.7 mg, 23%, LCMS: [M+H]+ 481.10, tR = 2.988 min.
실시예 530 이성질체 C: 18.2 mg, 7%, LCMS: [M+H]+ 481.10. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 6H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H). tR = 2.331 min.
실시예 530 이성질체 D: 38.2 mg, 15%, LCMS: [M+H]+ 481.15. tR = 2.810 min.
실시예 531: 6-[4-(3-[[(3 R ,4 S )-4-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]옥솔란-3-일]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00326
단계 1: 6-(4-(3-((3R,4S)-4-하이드록시-테트라하이드로푸란-3-일옥시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴
ACN (20 mL) 중 (3S,4R)-테트라하이드로푸란-3,4-디올 (1g, 9.61 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (6.3 g, 19.2 mmol, 2 equiv), 6-[4-(프로프-2-에노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (2.3 g, 9.6 mmol, 1 equiv)의 용액을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하고 잔류물을 DCM/MeOH (99/1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 100 mg (3%)의 표제 화합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 347.16.
단계 2: 6-(4-(3-((3R,4S)-4-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일옥시)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴
ACN (20 mL) 중 6-(4-(3-((3R,4S)-4-하이드록시-테트라하이드로푸란-3-일옥시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 (100 mg, 0.28 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (188 mg, 0.56 mmol, 2 equiv), Int-A6 (475 mg, 0.14 mmol, 5 equiv)의 용액을 하루 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 DCM/MeOH (95/5)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 50 mg (28%)의 표제 화합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 639.25.
단계 3: 6-[4-(3-[[(3R,4S)-4-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]옥솔란-3-일]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DCM (10 mL) 중 6-(4-(3-((3R,4S)-4-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일옥시)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 (50 mg, 0.078 mmol, 1 equiv), TFA (1 mL, 13.5 mmol, 43.0 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하고 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (16.6 mg, 43%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 509.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.35 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 7H), 3.50 - 3.48 (m, 4H), 2.46 (m, 2H).
실시예 532 이성질체 A: 6-(4-[3-[(2 S )-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 532 이성질체 B: 6-(4-[3-[(2 R )-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3- 카르보니트릴
Figure pct00327
단계 1: 6-[4-[3-(2-하이드록시-3-메톡시프로폭시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
ACN (30 mL) 중 Int-A25 (1.3 g, 5.37 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (3.49 g, 10.71 mmol, 2.00 equiv), 및 3-메톡시프로판-1,2-디올 (2.28 g, 21.48 mmol, 4.00 equiv)의 용액을 5시간 동안 70℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하고 잔류물을 클로로포름/MeOH (1:10)를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.41 g (75%)의 표제 화합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 349.00.
단계 2: 6-[4-[3-(3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
ACN (30 mL) 중 6-[4-[3-(2-하이드록시-3-메톡시프로폭시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (1.29 g, 3.70 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (1.8 g, 5.52 mmol, 1.50 equiv), 및 Int-A6 (1.46 g, 4.44 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 8시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.58 g (67%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 641.00.
단계 6: 6-(4-[3-[(2S)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-[3-[(2R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DCM (30 mL) 중 6-[4-[3-(3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시)프로파노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (1.56 g, 3.06 mmol, 1 equiv), TFA (6 mL)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK ID-3, 3 μm, 0.46 x 10 cm 컬럼, MTBE (0.1% DEA):EtOH=70:30으로 용출, 유속 1 mL/min)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 절대 입체 화학은 실시예 513A와 유사하게, 보다 강력한 거울상 이성질체의 PARP7 효능에 기초하고, 또한 실시예 513A X-선과 유사하게 할당하였다.
실시예 532 이성질체 A: 21.7 mg, LCMS: [M+H]+ 511.05. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d4) δ 11.22 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 7H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.69 - 2.51 (m, 2H). tR = 1.935 min
실시예 532 이성질체 B: 40.5 mg, LCMS [M+H]+ 511.05. tR = 2.359 min.
실시예 533: 5-(2-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]에톡시)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00328
DMF (1.5 mL) 중 Int-A11 (50 mg, 0.17 mmol, 1 equiv), DIPEA (65.5 mg, 0.51 mmol, 3 equiv), HOBT (34.2 mg, 0.25 mmol, 1.5 equiv), EDCI (48.5 mg, 0.25 mmol, 1.5 equiv), 및 Int-A3 (43.7 mg, 0.19 mmol, 1.1 equiv)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (21 mg, 26%). LCMS [M+H]+ 477.12. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 8H), 3.54 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
표 E5의 하기 실시예는 실시예 533에 대해 기술된 방법에 따라 유사하게 제조되었다.
Figure pct00329
실시예 537 이성질체 A: 6-[4-(3-[[(1 S ,2 S )-1-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 537 이성질체 B: 6-[4-(3-[[(1 R ,2 R )-1-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00330
단계 1: 5-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
에탄올 (12 mL) 중 Int-A6 (2.00 equiv), 1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 (226 mg, 1.51 mmol, 1.00 equiv), 및 TEA (308 mg, 3.04 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축한 후 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (35:65)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 356 mg (53%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-[(1-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시]프로파노에이트
ACN (10 mL) 중 5-[(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (340 mg, 0.77 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (752 mg, 2.31 mmol, 3.00 equiv) 및 메틸 프로프-2-에노에이트 (200 mg, 2.32 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 3일 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 80 mL의 EtOAc로 희석하고, 3 x 50 mL의 H2O로 세척하고, 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (35:65)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 152 mg (37%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 528.21.
단계 3: 메틸 3-[(1-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시]프로파노에이트 TFA 염
DCM (4 mL) 중 메틸 3-[(1-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시]프로파노에이트 (147 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (1 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 115 mg (83%)의 표제 화합물을 담갈색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 398.12.
단계 4: 3-[(1-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시]프로판산
MeOH (2.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 3-[(1-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시]프로파노에이트 TFA 염 (115 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH.H2O (122 mg, 10.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 30℃에서 교반한 후, HCl (36.5%)로 용액의 pH 값을 4로 조정하고, 이어서 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 110 mg (99%, 조 생성물, LiCl와 혼합되어 있음)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 384.11.
단계 5: 6-[4-(3-[[(1S,2S)-1-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-(3-[[(1R,2R)-1-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (2.5 mL) 중 3-[(1-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시]프로판산 (110 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv), HATU (87 mg, 0.23 mmol, 0.80 equiv), DIPEA (74 mg, 0.57 mmol, 2.00 equiv) 및 Int-A4 (53.7 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRAL Repaired IC, 5 μm, 0.46 x 10 cm 컬럼, MTBE (0.1% DEA):EtOH=70:30로 용출, 유속 1 mL/min)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 절대 입체 화학은 실시예 513A와 유사하게, 보다 강력한 거울상 이성질체의 PARP7 효능에 기초하고, 또한 실시예 513A X-선과 유사하게 할당하였다.
실시예(Examle) 537 이성질체 A: 5.9 mg, 19%, LCMS [M+H]+ 554.15. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 4H), 3.53 - 3.44 (m, 3H), 3.29 - 3.09 (m, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H). tR = 2.583 min.
실시예(Examle) 537 이성질체 B: 4.9 mg, 16%, LCMS [M+H]+ 554.15. tR = 3.468 min.
실시예 538 이성질체 A: 6-[4-[(3 R )-3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 538 이성질체 B: 6-[4-[(3 S )-3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00331
단계 1: 6-[4-[(2E)-부트-2-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DCM (20 mL) 중 (2E)-부트-2-에노일(2E)-부트-2-에노에이트 (1.05 g, 6.81 mmol, 1.30 equiv), TEA (1.5 g, 15.0 mmol, 3.00 equiv), 및 Int-A4 (1 g, 5.31 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.28 g (94%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 257.00.
단계 2: 6-[4-[3-(2-하이드록시에톡시)부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
ACN (30 mL) 중 6-[4-[(2E)-부트-2-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (1.3 g, 4.93 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (3.2 g, 9.82 mmol, 2.00 equiv), 및 에탄-1,2-디올 (1.5 g, 24.2 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 2일 동안 75℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 클로로포름/MeOH (1:10)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.01 g (64%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 319.
단계 3: 6-[4-[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (20 mL) 중 6-[4-[3-(2-하이드록시에톡시)부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (818 mg, 2.57 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (1 g, 3.07 mmol, 1.20 equiv), 및 Int-A6 (2.5 g, 7.60 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 50 mL의 물로 켄칭하고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 280 mg (18%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 611.
단계 4: 6-[4-[(3R)-3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(3S)-3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DCM (15 mL) 중 6-[4-[3-(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]에톡시)부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (250 mg, 0.52 mmol, 1.00 equiv), TFA (3 mL)의 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRAL PAK IG-3, 3 μm, 0.46 x 5 cm 컬럼, 헥산 (0.1% DEA):DCM=3:1로 용출, 유속 1 mL/min)로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 538 이성질체 A: 14.0 mg, 6%, LCMS [M+H]+ 481.30. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.1, 1H), 4.53 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 3.83 - 3.56 (m, 9H), 2.77 (dd, J = 15.1, 8.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.0, 4.4 Hz, 1H), 1.31 - 1.14 (m, 3H). tR = 2.027 min.
실시예 538 이성질체 B: 24.5 mg, 5%, LCMS [M+H]+ 481.25, tR = 2.848 min.
실시예 539 이성질체 A: ( S )-5-(1-(3-(4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 539 이성질체 B: ( S )-5-(2-(3-(4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 539 이성질체 C: ( R )-5-(2-(3-(4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 539 이성질체 D: ( R )-5-(1-(3-(4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00332
단계 1: 1-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-(2-하이드록시프로폭시)프로판-1-온 및 1-(4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)프로판-1-온
ACN (40 mL) 중 프로판-1,2-디올 (1.9g, 25.3 mmol, 5.00 equiv), Cs2CO3 (3.32 g, 10.2 mmol, 2.00 equiv), 및 Int-A22 (1.3 g, 5.1 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 6시간 동안 75℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 800 mg (48%)의 표제 화합물의 혼합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 328.14.
단계 2: 5-[(1-[3-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]프로판-2-일)옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 5-(2-(3-(4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온
DMF (30 mL) 중 1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-(2-하이드록시프로폭시)프로판-1-온 및 1-(4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)프로판-1-온 혼합물 (800 mg, 2.43 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (2.38 g, 7.32 mmol, 3 equiv), 및 Int-A6 (2.38 g, 7.32 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 6시간 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 EtOAc (3 x 60 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1 g (66%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 620.23.
단계 3: (S)-5-(1-(3-(4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및 (S)-5-(2-(3-(4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및 (R)-5-(2-(3-(4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및 (R)-5-(1-(3-(4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
DCM (20 mL) 중 5-[(1-[3-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]프로판-2-일)옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 5-(2-[3-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 혼합물 (750.0 mg, 1.21 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (4 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK ID-3, 3 μm, 0.46 x 10 cm 컬럼, MtBE (3% iPrNH2):MeOH=80:20으로 용출, 유속 1 mL/min)로 정제하여 이성질체 A 및 D를 얻고 Prep-HPLC 및 키랄-Prep HPLC (CHIRALPAK IG-3, 3 μm, 0.46 x 10 cm 컬럼, MtBE(3% iPrNH2):MeOH=80:20으로 용출, 유속 1.0 mL/min)로 정제하여 이성질체 B 및 C를 얻었다. 실시예 539 이성질체 A 및 D의 절대 입체 화학은 실시예 513A와 유사하게, 보다 강력한 거울상 이성질체의 PARP7 효능에 기초하고, 또한 실시예 513A X-선과 유사하게 할당되었다. 이성질체 B 및 C의 거울상 이성질체의 절대 화학은 임의로 할당되었다.
실시예 539 이성질체 A: 57.4 mg, 29%, LCMS [M+H]+ 490.20. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.13- 5.06 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.54 (m, 7H), 3.51 - 3.48 (m, 4H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H). tR = 2.064 min
실시예 539 이성질체 B: LCMS [M+H]+ 490.20, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 4H), 3.56 - 3.45 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H). tR = 2. 485 min.
실시예 539 이성질체 C: 28.2 mg, 14%, LCMS [M+H]+ 490.20, tR = 3.126 min.
실시예 539 이성질체 D: 26.7 mg, 14%, LCMS [M+H]+ 490.20, tR = 3.919 min.
실시예 540: 6-(4-[3-[(1-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00333
단계 1: 6-(4-[3-[(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
ACN (20 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-인덴-1,2-디올 (900 mg, 5.99 mmol, 3.00 equiv), Int-A25 (500 mg, 2.06 mmol, 1.00 equiv) 및 Cs2CO3 (4000 mg, 12.28 mmol, 6.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 35℃에서 교반한 후, 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축한 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 620 mg (77%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 393.19.
단계 2: 6-(4-[3-[(1-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
ACN (2 mL) 중 6-(4-[3-[(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (150 mg, 0.38 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (249.1 mg, 0.76 mmol, 2 equiv) 및 Int-A6 (188.5 mg, 0.57 mmol, 1.5 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 180 mg (69%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 685.27.
단계 3: 6-(4-[3-[(1-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DCM (2 mL) 중 6-(4-[3-[(1-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (80 mg, 0.16 mmol, 1 equiv) 및 TFA (0.5 mL)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 (3.7 mg, 6%) 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 555.15. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 6.83 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 5.63 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 8H), 3.36 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 16.3, 4.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.50 (m, 2H).
실시예 541: 6-(4-[3-[(1 S ,2 R )-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]사이클로부톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00334
단계 1: 5-[[(2S)-2-하이드록시사이클로부틸]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
EtOH (20 mL) 중 Int-A6 (1.3 g, 3.95 mmol, 1 equiv), (1R,2S)-2-아미노사이클로부탄-1-올 하이드로클로라이드 (0.5 g, 4.05 mmol, 1.02 equiv), TEA (0.8 g, 7.91 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/4)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 900 mg (60%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 380.15.
단계 2: 메틸 3-[(1S,2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]사이클로부톡시]프로파노에이트
ACN (20 mL) 중 5-[[(2S)-2-하이드록시사이클로부틸]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (900 mg, 2.37 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (1500 mg, 4.60 mmol, 1.94 equiv), 메틸 프로프-2-에노에이트 (412 mg, 4.79 mmol, 2.02 equiv)의 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/4)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 750 mg (68%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 466.19.
단계 3: 메틸 3-[(1S,2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]사이클로부톡시]프로파노에이트
DCM (10 mL) 중 메틸 3-[(1S,2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]사이클로부톡시]프로파노에이트 (750 mg, 1.61 mmol, 1 equiv), TFA (1 mL)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 770 mg의 조질의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 336.11.
단계 4: 3-[(1S,2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]사이클로부톡시]프로판산의 합성
MeOH (10 mL) 중 메틸 3-[(1S,2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]사이클로부톡시]프로파노에이트 (770 mg, 2.30 mmol, 1 equiv), LiOH.H2O (290 mg, 6.91 mmol, 3.01 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl (1 mol/L)로 용액의 pH 값을 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 340 mg (46%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 322.09.
단계 5: 6-(4-[3-[(1S,2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]사이클로부톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DMF (5 mL) 중 3-[(1S,2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]사이클로부톡시]프로판산 (300 mg, 0.93 mmol, 1 equiv), HATU (389.5 mg, 1.02 mmol, 1.10 equiv), Int-A4 (193.7 mg, 1.03 mmol, 1.10 equiv), DIPEA (242.3 mg, 1.87 mmol, 2.01 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (154.5 mg, 34%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 492.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 1H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.77 - 3.55 (m, 10H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 2.10 - 1.93 (m, 1H), 1.80 (m, 1H).
실시예 542: 6-(4-[3-[3-(디메틸아미노)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00335
단계 1: Tert-부틸 3-[3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로폭시]프로파노에이트
ACN (30 mL) 중 3-(디메틸아미노)프로판-1,2-디올 (2.38 g, 19.97 mmol, 1 equiv), tert-부틸 프로프-2-에노에이트 (2.6 g, 0.02 mmol, 1 equiv), 및 Cs2CO3 (9.8 g, 30.08 mmol, 1.51 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 혼합물을 농축하여 400 mg (8%)의 표제 화합물을 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 248.18.
단계 2: 3-[3-(디메틸아미노)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노에이트
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 3-[3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로폭시]프로파노에이트 (400 mg, 1.62 mmol, 1 equiv), Int-A6 (531.7 mg, 1.62 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (790.4 mg, 2.43 mmol, 1.5 equiv)의 용액을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 10 mL의 EtOA로 추출하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2/3)를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 116 mg (13%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 540.30.
단계 3: 3-[3-(디메틸아미노)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로판산
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 3-[3-(디메틸아미노)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노에이트 (116 mg, 0.21 mmol, 1 equiv), 2,2,2-트리플루오로아세트알데하이드 (1 mL)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 72 mg (95%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 354.05.
단계 4: 6-(4-[3-[3-(디메틸아미노)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DMF (3 mL) 중 3-[3-(디메틸아미노)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로판산 (72 mg, 0.20 mmol, 1 equiv), Int-A4 (38.4 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv), HATU (77.5 mg, 0.20 mmol, 1 equiv), DIPEA (79.0 mg, 0.61 mmol, 3 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 5 mL의 EtOA로 추출하였다. 유기층을 합하고 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (6/1)을 사용하는실리카겔 컬럼 상에 적용하고, 조 생성물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (7.1 mg, 7%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 524.10. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.83 - 3.58 (m, 12H), 2.79 - 2.60 (m, 3H), 2.57 (dd, J = 13.8, 3.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.30 (s, 6H).
실시예 543 이성질체 A: (S)-5-(1-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 543 이성질체 B: ( S)-5-(2-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 543 이성질체 C: (R)-5-(2-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 543 이성질체 D: (R)-5-(1-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00336
단계 2: 1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-(2-하이드록시프로폭시)프로판-1-온 및 1-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)프로판-1-온
ACN (40 mL) 중 Int-A23 (1.5 g, 5.94 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (3.9 g, 11.87 mmol, 2 equiv), 및 프로판-1,2-디올 (2.3 g, 30.21 mmol, 5.09 equiv)의 용액을 4시간 동안 75℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.4 g (72%)의 표제 화합물의 혼합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 329.12.
단계 3: 5-[(1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]프로판-2-일)옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 5-(2-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온
DMF (30 mL) 중 1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-(2-하이드록시프로폭시)프로판-1-온 및 1-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)프로판-1-온의 혼합물 (1.4 g, 4.26 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (4.2 g, 12.77 mmol, 3 equiv), 및 Int-A6 (4.2 g, 12.77 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 50 mL의 물로 켄칭하고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.07 g (40%)의 표제 화합물의 혼합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 621.22
단계 4: (S)-5-(1-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온, (S)-5-(2-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온, (R)-5-(2-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및 (R)-5-(1-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온의 혼합물
DCM (20 mL) 중 5-(2-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 5-[(1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]프로판-2-일)옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 혼합물 (1 g, 1.60 mmol, 1.00 equiv), TFA (4 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK ID-3, 3 μm, 0.46 x 10 cm 컬럼, MtBE (0.01M NH3):MeOH=80:20로 용출, 유속 1 mL/min)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 이성질체 A 및 이성질체 D의 입체 화학은 실시예 513A와 유사하게, 보다 강력한 거울상 이성질체의 PARP7 효능에 기초하고, 또한 실시예 513A X-선과 유사하게 할당되었다.
이성질체 B 및 C의 절대 입체 화학은 임의로 할당되었다. (메틸기의 위치는 1H-NMR에 의해 확인되었다).
실시예 543 이성질체 A: 102.8 mg, 26%, LCMS [M+H]+ 491.1 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.31 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 5.11 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.53 (m, 12H), 2.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H), tR = 2.283 min.
실시예 543 이성질체 B: 95.9 mg, 24%, LCMS [M+H]+ 491.1. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.30 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 5H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H). tR = 2.890 min.
실시예 543 이성질체 C: 87.6 mg, 21%, LCMS [M+H]+ 491.1, tR = 3.584 min.
실시예 543 이성질체 D: 91.8 mg, 23%, LCMS [M+H]+ 491.1, tR = 6.313 min.
실시예 544 이성질체 A: ( S )-5-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 544 이성질체 B: ( R )-5-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 544 이성질체 C: ( S )-5-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 544 이성질체 D: ( R )-5-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00337
단계 1: 3-(2-하이드록시프로폭시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 및 3-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온의 혼합물
ACN (30 mL) 중 Int-A21 (1 g, 3.49 mmol, 1.00 equiv), 프로판-1,2-디올 (1.33 g, 17.48 mmol, 5.00 equiv), 및 Cs2CO3 (2.3 g, 7.06 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 8시간 동안 75℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 930 mg (73%)의 표제 화합물의 혼합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 363.17.
단계 2: 5-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 및 5-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온의 혼합물
DMF (15 mL) 중 3-(2-하이드록시프로폭시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 및 3-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 혼합물 (1.3 g, 3.59 mmol, 1.00 equiv), Int-A6 (1.4 g, 4.26 mmol, 1.20 equiv), 및 Cs2CO3 (3.5 g, 10.74 mmol, 3.00 equiv)의 혼합물의 용액을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 물 (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3 x 60 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:1)으로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.6 g (68%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 655.25.
단계 3: (S)-5-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온, (R)-5-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온, (S)-5-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및 (R)-5-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
DCM (10 mL) 중 5-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 및 5-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 혼합물 (1.54 g, 2.35 mmol, 1 equiv), 및 TFA (2 mL)의 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (Lux Amylose-1, 3 μm, 4.6 x 100 mm 컬럼, EtOH (0.1% DEA)로 용출, 유속 4 mL/min)로 정제하였다. 이성질체 A 및 B의 절대 입체 화학은 실시예 513A와 유사하게, 보다 강력한 거울상 이성질체의 PARP7 효능에 기초하고, 또한 실시예 513A X-선과 유사하게 할당되었다. 이성질체 C 및 이성질체 D의 절대 입체 화학은 임의로 할당되었다. (메틸기의 위치는 1H-NMR에 의해 확인되었다). 이성질체 A 내지 D를 백색 고체로서 단리하였다.
실시예 544 이성질체 A: 102.5 mg, 8%, LCMS [M+H]+ 525.25. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.61 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 5.16 - 5.09 (m,1H), 3.99 - 3.78 (m, 4H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 6H), 2.71 - 2.61 (t, J = 5.7 Hz,2H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 3H). tR = 1.369 min.,
실시예 544 이성질체 B: 56.3 mg, 5%, LCMS [M+H]+ 525.20, tR = 1.636 min.
실시예 544 이성질체 C: 39 mg, 3%, LCMS [M+H]+ 525.25, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.60 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 4.00 - 3.75 (m, 7H), 3.70-3.68 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). tR = 2.835 min.
실시예 544 이성질체 D: 27.2 mg, 2%, LCMS [M+H]+ 525.25, tR = 2.039 min.
실시예 545 이성질체 A: 5-[[(2 S ,5 S )-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
실시예 545 이성질체 B: 5-[[(2S,5 R )-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
실시예 545 이성질체 C: 5-[[(2 R ,5 R )-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
실시예 545 이성질체 D: 5-[[(2 R ,5 S )-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00338
단계 1: 5-[[5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
ACN (10 mL) 중 Int-A17 (700 mg, 1.87 mmol, 1 equiv), Int-A6 (1849.2 mg, 5.62 mmol, 3.00 equiv), 및 Cs2CO3 (1.8 g, 5.62 mmol, 3 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (99/1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 788 mg (63%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 666.10.
단계 2: 5-[[(2S,5S)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온, 5-[[(2S,5R)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온, 5-[[(2R,5R)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 5-[[(2R,5S)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DCM (10 mL) 중 5-[[5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (888 mg, 1.33 mmol, 1 equiv) 및 TFA (2 mL)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK IA-3, 3 μm, 0.46 x 5 cm 컬럼, 헥산:DCM (5:1)/(0.1%TEA):EtOH=85:15로 용출, 유속 1 mL/min)로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 표제 화학물을 수득하였다.
실시예 545 이성질체 A: 18.4 mg, 3%, LCMS [M+H]+ 536.30. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.23 (m, 3H), 3.72 (tdd, J = 17.5, 13.2, 8.4 Hz, 8H), 2.78 (dd, J = 15.0, 7.7 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 14.9, 4.9 Hz, 1H), 2.27 - 1.90 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 1H). tR = 2.571 min.
실시예 545 이성질체 B: 17.2 mg, 2%, LCMS [M+H]+ 536.30. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.38 (dt, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 4H), 3.86 - 3.66 (m, 8H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 14.5, 7.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.5, 4.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.65 (m, 2H), tR = 3.197 min.
실시예 545 이성질체 C: 16.7 mg 2%, LCMS [M+H]+ 536.30, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.37 (dt, J = 2.8, 0.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.23 (m, 3H), 3.72 (tdd, J = 17.5, 13.2, 8.4 Hz, 8H), 2.78 (dd, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 14.9, 4.9 Hz, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 1H). 1.83 - 1.64 (m, 1H ), tR = 5.305 min.
실시예 545 이성질체 D: 18.4 mg, 3%, LCMS [M+H]+ 536.30, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.38 (dt, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 4H), 3.86 - 3.63 (m, 8H), 2.83 (dd, J = 14.6, 7.7 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.5, 4.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 2.01 - 1.65 (m, 2H), tR = 6.548 min.
실시예 546 이성질체 A: 5-([[(2S,5S)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메틸]아미노)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
실시예 546 이성질체 B: 5-([[(2R,5R)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메틸]아미노)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
실시예 546 이성질체 C: 5-([[(2S,5R)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메틸]아미노)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
실시예 546 이성질체 D: 5-([[(2R,5S)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메틸]아미노)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00339
단계 1: 2-[5-(아지도메틸)옥솔란-2-일]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에탄-1-온.
Int-A17 (1 g, 2.68 mmol, 1 equiv), DPPA (3.7 g, 13.44 mmol, 5.02 equiv), 및 DBU (1.2 g, 8.03 mmol, 3 equiv)의 용액을 2일 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2/3)를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 500 mg (47%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 399.17.
단계 2: 2-[5-(아미노메틸)옥솔란-2-일]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에탄-1-온
MeOH 중 2-[5-(아지도메틸)옥솔란-2-일]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에탄-1-온 (550 mg, 1.38 mmol, 1 equiv), Pd/C (100 mg, 0.94 mmol, 0.68 equiv)의 용액을 2시간 동안 실온에서 H2 (g) 분위기 하에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 360 mg (70%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 373.19.
단계 3: 5-([[5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메틸]아미노)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
EtOH (10 mL) 중 Int-A6 (317.8 mg, 0.97 mmol, 1.00 equiv), 2-[5-(아미노메틸)옥솔란-2-일]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에탄-1-온 (360 mg, 0.97 mmol, 1 equiv), TEA (195.6 mg, 1.93 mmol, 2 equiv)의 용액을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 DCM/MeOH (9/1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 520 mg (81%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 665.26.
단계 4: 5-([[(2S,5S)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메틸]아미노)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온, 5-([[(2R,5R)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메틸]아미노)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온, 5-([[(2S,5R)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메틸]아미노)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 5-([[(2R,5S)-5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메틸]아미노)-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DCM (8 mL) 중 5-([[5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메틸]아미노)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (520 mg, 0.78 mmol, 1 equiv), 및 2,2,2-트리플루오로아세트알데하이드 (2 mL, 0.02 mmol, 0.03 equiv)의 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK IE-3, 3 μm, 0.46 x 10 cm 컬럼, (Hex:DCM=5:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50으로 용출, 유속 1 mL/min)로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 546 이성질체 A: 16.4 mg, 4%, LCMS [M+H]+ 535.10, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.90 (m, 1H), 3.76 - 3.35 (m, 10H), 2.62 (dd, J = 15.3, 6.4 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.70 (dq, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 1H). tR = 2.294 min.
실시예 546 이성질체 B: 27.2 mg, 7%, LCMS [M+H]+ 535.10, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.85 - 3.45 (m, 10H), 2.69 (dd, J = 15.1, 6.5 Hz, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 11.2, 6.6 Hz, 1H), 2.18-1.90 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H). tR = 2.793 min.
실시예 546 이성질체 C: 40.6 mg, 10%, LCMS [M+H]+ 535.10, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.80 - 3.40 (m, 10H), 2.69 (dd, J = 15.2, 6.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 2H). tR = 3.208 min.
실시예 546 이성질체 D: 11.1 mg, 3%, LCMS [M+H]+ 535.10, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.90 (m, 1H), 3.69 - 3.36 (m, 10H), 2.62 (dd, J = 15.4, 6.4 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 15.4, 6.3 Hz, 1H), 2.11 - 1.85 (m, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 1H). tR = 4.088 min
실시예 547: 4-브로모-5-(2-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]에톡시)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00340
단계 1: 4-브로모-5-(2-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]에톡시)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DMF (7 mL, 0.10 mmol, 0.20 equiv) 중 Int-A14 (150 mg, 0.49 mmol, 1 equiv), HOBT (99.0 mg, 0.73 mmol, 1.5 equiv), EDCI (140.5 mg, 0.73 mmol, 1.5 equiv), DIPEA (189.4 mg, 1.47 mmol, 3 equiv) 및 Int-A3 (97.0 mg, 0.49 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (13.3 mg, 6%). LCMS [M+H]+ 489.10 [M+H], 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 4.47 - 4.50 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 8H), 3.60 - 3.52 (m, 4H), 2.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
표 E6의 하기 실시예는 실시예 547에 대해 기술된 방법에 따라 Int-A14 및 적절한 중간체 Int-A2로부터 유사하게 제조되었다.
Figure pct00341
실시예 549: 5-(2-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]에톡시)-4-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00342
단계 1: 5-(2-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]에톡시)-4-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DMF (8 mL) 중 Int-A15 (300 mg, 1.24 mmol, 1 equiv), Int-A3 (370.0 mg, 1.36 mmol, 1.1 equiv), DIPEA (480.2 mg, 3.72 mmol, 3 equiv), 및 HATU (518.0 mg, 1.36 mmol, 1.1 equiv)의 용액을 2시간 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (76.3 mg, 15%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 423.15, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.78 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 8H), 3.54 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H).
표 E7의 하기 실시예는 실시예 549에 대해 기술된 방법에 따라 Int-A15 및 적절한 중간체로부터 유사하게 제조되었다.
Figure pct00343
실시예 552: 5-(2-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]에톡시)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카르보니트릴
Figure pct00344
단계 1: 5-(2-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]에톡시)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카르보니트릴
DMF (15 mL) 중 Int-A16 (150 mg, 0.59 mmol, 1 equiv), EDCI (124.8 mg, 0.65 mmol, 1.10 equiv), HOBT (88 mg, 0.65 mmol, 1.10 equiv), 및 Int-A3 (130 mg, 0.65 mmol, 1.10 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 (34.8 mg, 14%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 433.85, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 8H), 3.34 (s, 4H), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
표 E8의 하기 실시예는 실시예 552에 대해 기술된 방법에 따라 Int-A16 및 적절한 중간체 Int-A2로부터 유사하게 제조되었다.
Figure pct00345
실시예 554: 5-(2-[3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]에톡시)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카르보니트릴
Figure pct00346
단계 1: 5-(2-[3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]에톡시)-3-옥소-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-4-카르보니트릴
NMP (10 mL) 중 Int-A19 (130 mg, 0.21 mmol, 1 equiv) 및 CuCN (40 mg, 0.45 mmol, 2.09 equiv)의 용액을 하루 동안 120℃에서 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 50 mg (42%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 554.25.
단계 2: 5-(2-[3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]에톡시)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카르보니트릴
HCl/디옥산 (2 mL) 중 5-(2-[3-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]에톡시)-3-옥소-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-4-카르보니트릴 (50 mg, 0.09 mmol, 1 equiv)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제한 후 Prep-HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물 (3.4 mg, 9%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 424.3, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H),4.59 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 8H), 3.56 (s, 4H), 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 555: 6-[4-(3-[2-[(5-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]에톡시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00347
DCM (7 mL) 중 Int-A19 (170 mg, 0.28 mmol, 1 equiv) 및 TFA (0.7 mL)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제한 후 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (38.5 mg, 29%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 477.31, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 5.2, 3.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.57 (m, 8H), 3.35-3.30 (m, 4H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
실시예 556: 5-[[(2 R )-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00348
단계 1: 5-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
EtOH (20 mL) 중 Int-A6 (1 g, 3.04 mmol, 1.00 equiv), (2R)-2-아미노프로판-1-올 (229 mg, 3.05 mmol, 1.00 equiv) 및 TEA (616 mg, 6.09 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.03 g (92%)의 표제 화합물을 담갈색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 368.15.
단계 2: 메틸 3-[(2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트
ACN (25 mL) 중 5-[[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1 g, 2.72 mmol, 1.00 equiv), 메틸 프로프-2-에노에이트 (1.17 g, 0.01 mmol, 5.00 equiv) 및 Cs2CO3 (2.65 g, 8.13 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3:7)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 604 mg (49%)의 표제 화합물을 담갈색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 454.53.
단계 3: 메틸 3-[(2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트
DCM (6 mL) 중 메틸 3-[(2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트 (600 mg, 1.32 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (1.5 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 MeOH (2 mL, 7M) 중 NH3 (g)에 용해시키고 15분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 400 mg (94%)의 표제 화합물을 담갈색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 324.11.
단계 4: 3-[(2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일 아미노 프로폭시 프로판산
MeOH (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 메틸 3-[(2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트 (400 mg, 1.24 mmol, 1 equiv) 및 LiOH (148.2 mg, 6.19 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, HCl (1 M)로 용액의 pH 값을 4로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 115 mg (30%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ 310.10.
단계 5: 5-[[(2R)-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DMF (4 mL) 중 3-[(2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로판산 (115 mg, 0.37 mmol, 1 equiv), Int-A3 (73.9 mg, 0.37 mmol, 1.00 equiv), HATU (141.4 mg, 0.37 mmol, 1.00 equiv) 및 DIPEA (96.1 mg, 0.74 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하고, 3 x 20 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고, 1 x 20 mL의 염수로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 490.05, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.29 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.74 -3.62 (m, 6H), 3.53 - 3.48 (m, 6H), 2.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 557: 5-[[(2 R )-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-3-메톡시프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00349
단계 1: (2R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로판산
EtOH (5 mL) 중 (2R)-2-아미노-3-메톡시프로판산 하이드로클로라이드 (310 mg, 1.99 mmol, 1.00 equiv), TEA (500 mg, 4.94 mmol, 2.00 equiv) 및 Int-A6 (800 mg, 2.43 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 1.2 g의 조질의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 412.15.
단계 2: 5-[[(2S)-1-하이드록시-3-메톡시프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
BH3.THF (1M, 20 mL) 중 (2R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로판산 (1.2 g, 2.92 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 100 mL의 물을 첨가하여 켄칭하고, 3 x 100 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 이어서 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 840 mg (72%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 398.17.
단계 3: 메틸 3-[(2R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)프로폭시)프로파노에이트
ACN (10 mL) 중 5-[[(2S)-1-하이드록시-3-메톡시프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (800 mg, 2.01 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (1967.4 mg, 6.04 mmol, 3 equiv) 및 메틸 프로프-2-에노에이트 (1732.8 mg, 20.13 mmol, 10 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 420 mg (43%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 484.20.
단계 4: 메틸 3-[(2R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트
DCM (5 mL) 중 메틸 3-[(2R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트 (400 mg, 0.83 mmol, 1 equiv) 및 TFA (1 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 500 mg의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 354.12.
단계 5: 메틸 3-[(2R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트
MeOH (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 메틸 3-[(2R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트 (500 mg, 1.42 mmol, 1 equiv) 및 LiOH (67.8 mg, 2.83 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, TFA를 사용하여 생성된 용액의 pH를 5로 조정하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 230 mg (48%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 340.11.
단계 6: 5-[[(2R)-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-3-메톡시프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DMF (2 mL) 중 3-[(2R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로판산 (200 mg, 0.59 mmol, 1 equiv), DIPEA (152.4 mg, 1.18 mmol, 2 equiv), HATU (224.1 mg, 0.59 mmol, 1 equiv) 및 Int-A3 (117.1 mg, 0.59 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (84.2 mg, 27%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 520.10, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.33 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 4.21 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.51 (m, 14H), 3.38 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 558: 5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-3-메톡시프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00350
단계 1: (2R)-2-아미노-3-메톡시프로판-1-올
BH3 .THF (20 mL, 1M) 중 (2S)-2-아미노-3-메톡시프로판산 (2 g, 16.79 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 반응을 MeOH (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 2.2 g의 표제 화합물을 조질의 무색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 106.08.
단계 2: 5-[[(2R)-1-하이드록시-3-메톡시프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
EtOH (10 mL) 중 (2R)-2-아미노-3-메톡시프로판-1-올 (500 mg, 4.76 mmol, 1 equiv), TEA (962.5 mg, 9.51 mmol, 2.0 equiv) 및 Int-A6 (1560 mg, 4.74 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 850 mg (45%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 398.17.
단계 3: 메틸 3-[(2S)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트
ACN (10 mL) 중 5-[[(2R)-1-하이드록시-3-메톡시프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (800 mg, 2.01 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (1967.4 mg, 6.04 mmol, 3 equiv) 및 메틸 프로프-2-에노에이트 (1732.8 mg, 20.13 mmol, 10 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 620 mg (64%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 484.20.
단계 4: 메틸 3-[(2S)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트
DCM (5 mL) 중 메틸 3-[(2S)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트 (600 mg, 1.24 mmol, 1 equiv) 및 TFA (1 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 650 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 354.12.
단계 5: 3-[(2S)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로판산
MeOH (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 메틸 3-[(2S)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트 (600 mg, 1.70 mmol, 1 equiv) 및 LiOH (406.7 mg, 16.98 mmol, 10 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 260 mg (45%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 340.11.
단계 6: 5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-3-메톡시프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DMF (2 mL) 중 3-[(2S)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로판산 (250 mg, 0.74 mmol, 1 equiv), HATU (280.2 mg, 0.74 mmol, 1.0 equiv), DIPEA (190.5 mg, 1.47 mmol, 2.0 equiv) 및 Int-A3 (146.4 mg, 0.74 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (121 mg, 32%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 520.05. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.33 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 4.21 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.84-3.55 (m, 14H), 3.38 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 559: 5-[[(2S)-1-메톡시-3-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00351
DMF (2 mL) 중 3-[(2S)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로판산 (실시예 558, 단계 5; 100 mg, 0.29 mmol, 1 equiv), HATU (112.1 mg, 0.29 mmol, 1.0 equiv), Int-A2 (68.4 mg, 0.29 mmol, 1 equiv) 및 DIPEA (76.2 mg, 0.59 mmol, 2.0 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (56.7 mg, 35%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 554.30. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.61 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.60 (m, 12H), 3.59 - 3.52 (m, 2H) 3.39 (s, 3H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
실시예 560 이성질체 A: 5-[(2 S )-2-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-3-메톡시프로폭시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
실시예 560 이성질체 B: 5-[(2 R )-2-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-3-메톡시프로폭시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
실시예 560 이성질체 C: 5-[[(2 S )-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-3-메톡시프로판-2-일]옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
실시예 이성질체 D: 5-[[(2 R )-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-3-메톡시프로판-2-일]옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00352
단계 1: 1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-(2-하이드록시-3-메톡시프로폭시)프로판-1-온 및 1-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-((1-하이드록시-3-메톡시프로판-2-일)옥시)프로판-1-온의 혼합물
ACN (30 mL) 중 Int-A23 (1 g, 3.96 mmol, 1 equiv), 3-메톡시프로판-1,2-디올 (5.0 g, 0.05 mmol, 12 equiv) 및 Cs2CO3 (2.6 g, 0.01 mmol, 2.0 equiv)의 용액을 15시간 동안 70℃에서 교반한 후, 고체를 여과하고 생성된 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 800 mg (56%)의 표제 화합물의 혼합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 359.14.
단계 2: 5-((1-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)-3-메톡시프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 및 5-(2-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)-3-메톡시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(6H)-온의 혼합물
ACN (15 mL) 중 1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-(2-하이드록시-3-메톡시프로폭시)프로판-1-온 및 1-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-((1-하이드록시-3-메톡시프로판-2-일)옥시)프로판-1-온 (0.72 g, 2.01 mmol, 1 equiv)의 혼합물, Cs2CO3 (0.98 g, 3.01 mmol, 1.50 equiv) 및 Int-A6 (2.4 g, 7.30 mmol, 3.64 equiv)을 4시간 동안 80℃에서 교반한 후, 고체를 여과하고 생성된 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 420 mg (32%)의 표제 화합물의 혼합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 651.15.
단계 3: 이성질체 A: 5-[(2S)-2-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-3-메톡시프로폭시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
이성질체 B: 5-[(2R)-2-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-3-메톡시프로폭시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
이성질체 C: 5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-3-메톡시프로판-2-일]옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
이성질체 D: 5-[[(2R)-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-3-메톡시프로판-2-일]옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DCM (10 mL) 중 5-((1-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)-3-메톡시프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 및 5-(2-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)-3-메톡시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(6H)-온의 혼합물 (400 mg, 0.61 mmol, 1 equiv) 및 TFA (2 mL)를 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제한 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하였다. 실시예 560 이성질체 A 및 실시예 560 이성질체 B의 절대 입체 화학은 보다 강력한 거울상 이성질체의 (S)-절대 입체 화학을 확인한 실시예 513A에서 얻은 단백질 X-선 결정 구조를 기반으로 할당되었다. 실시예 560 이성질체 C 및 D의 입체 화학은 임의로 할당되었다. (메틸기의 위치는 1H-NMR에 의해 확인되었다).
실시예 560 이성질체 A 및 B: 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK IE-3, 3 μm, 0.46 x 10 cm 컬럼, MtBE(0.1%DEA):EtOH=90:10의 구배로 용출, 유속 1 mL/min)에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 560 이성질체 A:
LCMS: [M+H]+ 521.05, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.23 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.50 (m, 14H), 3.31 (s, 3H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H). tR=3.682 min.
실시예 560 이성질체 B:
LCMS: [M+H]+ 521.05, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.23 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.49 (m, 14H), 3.31 (s, 3H), 2.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H). tR = 8.735 min.
실시예 560 이성질체 C 및 D: 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK IG-3, 3 μm, 0.46 x 10 cm 컬럼, MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30의 구배로 용출, 유속 1 mL/min)에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 560 이성질체 C:
LCMS: [M+H]+ 521.05, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.31 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.7, 5.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 11H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H). tR = 2.653 min.
실시예 560 이성질체 D:
LCMS: [M+H]+ 521.05, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.31 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 7H), 3.53 -3.46 (m, 4H), 3.45 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H). tR = 3.471 min.
실시예 561 : 5-[[(2 S )-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00353
DMF (2 mL) 중 Int-A13 (150 mg, 0.485 mmol, 1 equiv), HATU (184 mg, 0.484 mmol, 1 equiv), DIPEA (0.32 mL, 2 mmol, 4 equiv), 및 Int-A2 (148 mg, 0.487 mmol, 1 equiv)의 용액을 0.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물에 에탄올아민 (0.5 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 0.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (50.7 mg, 20%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 524.20, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.45 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 6.28 (dd, J =8.5,4.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.18 (m, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.63 - 3.73 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 6H), 2.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 561은 또한 아래에 요약된 절차에 따라서도 제조되었다.
단계 1: 1-(4-(5-트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
DCM (2.5 L) 중 Int-A2 (300 g, 1.1 mol, 1 equiv), 프로프-2-에노일프로프-2-에노에이트 (156 g, 1.24 mol, 1.1 equiv) 및 TEA (375 g, 3.71 mol, 3.3 equiv)의 용액을 30분 동안 -40℃에서 교반하였다. 반응을 완료한 후 생성된 용액에 2 L의 DCM을 첨가하고 생성된 용액을 2 x 1 L의 물로 추출하였다. 유기층을 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/4)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집한 분획을 합하고 농축하여 200 g (62.6%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 287.23.
단계 2: (S)-Tert-부틸 1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일카르바메이트
CH3CN (1.4 L) 중 tert-부틸 N-[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]카르바메이트 (244 g, 1.39 mol, 2 equiv), 1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (200 g, 699 mmol, 1 equiv), 및 Cs2CO3 (273 g, 838 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 257 g (80%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 462.27.
단계 3: (S)-3-(2-아미노프로폭시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온
1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (257 g, 557 mmol, 1 equiv) 및 디옥산/HCl (4 mol/L, 1 L)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. NaOH (수성)를 첨가하여 반응 혼합물의 pH 값을 7로 조정하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 167 g (83.0%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 362.34.
단계 4: (S)-2-(4-메톡시벤질)-5-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
CH3CN (1.2 L) 중 (S)-3-(2-아미노프로폭시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 (167 g, 462 mmol, 1 equiv), Int-A20 (161 g, 505 mmol, 1.1 equiv), 및 TEA (210 g, 2.08 mol, 4.5 equiv)의 용액을 6시간 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 합하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 230 g (77.3%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 644.41.
단계 5: 5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
TFA (1.0 L) 중 (S)-2-(4-메톡시벤질)-5-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 (230 g, 358 mmol, 1 equiv) 및 TfOH (115 mL)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 4.0 L의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2 x 1 L의 EtOAc로 추출하였다. K2CO3 수용액으로 유기층의 pH 값을 8로 조정하였다. 유기층을 합하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (4/1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 분획을 합하고 농축한 후 추가로 EtOAc로 세척하여 114g (61.2%)의 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 524.25[M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.45 (s, 1 H), 8.73 (s, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 6.29 - 6.26 (m, 1 H), 4.12 - 4.19 (m, 1 H), 3.81 - 3.85 (m, 4 H), 3.73 - 3.79 (m, 2H), 3.54 - 3.69 (m, 6 H), 2.60 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 12.4 Hz, 3 H).
결정 5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (형태 A)의 특성.
단계 5의 고체 생성물은 XRPD 분석에 따라 결정질 고체로 확인되었다. 결정질 5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 ("화합물 561 형태 A" 또는 "형태 A")의 XRPD 패턴은 도 8에 나타나 있으며 피크 데이터는 아래 표 X1에 나와 있다.
Figure pct00354
형태 A는 약 174℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 서모그램을 나타낸다. 형태 A는 150℃로 가열했을 때 약 0.5%의 중량 손실을 나타낸다. 도 9는 화합물 561 형태 A의 DSC 서모그램 및 TGA 서모그램을 도시한다. 도 10은 화합물 561 형태 A의 DVS 등온선을 보여준다. 데이터는 형태 A가 무수 결정질 형태일 수 있음을 시사한다.
표 E9의 하기 실시예는 실시예 561에 대해 기술된 방법에 따라 유사하게 제조되었다.
Figure pct00355
실시예 565 이성질체 A: 5-[[(2 S ,5 S )-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
실시예 565 이성질체 B: 5-[[(2 R ,5 R )-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
실시예 565 이성질체 C: 5-[[(2 S ,5 R )-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
실시예 565 이성질체 D: 5-[[(2 R ,5 S )-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00356
단계 1: 2-[5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-일]-1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-온
DMF (25 mL) 중 2-[5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-일]아세트산 (2 g, 7.99 mmol, 1 equiv), HATU (3949.7 mg, 10.39 mmol, 1.3 equiv), DIPEA (4130.9 mg, 31.96 mmol, 4 equiv), 및 Int-A3 (1587.3 mg, 7.99 mmol, 1 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 2.6 g (76%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 431.18.
단계 2: 1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-[5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]에탄-1-온
DCM (20 mL) 중 2-[5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-일]-1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-온 (2.17 g, 5 mmol, 1 equiv), TMSI (5 g, 25 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 밤새 40℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.6 g (94%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 341.14.
단계 3: 메틸 5-[(5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일)메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DMF (20 mL) 중 1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-[5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]에탄-1-온 (800 mg, 2.35 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (2294.4 mg, 7.04 mmol, 3 equiv), Int-A6 (1543.6 mg, 4.69 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 물 (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3 x 60 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 600 mg (40%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 633.22.
단계 4: 5-[[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온, 5-[[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온, 5-[[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 5-[[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DCM (20 mL) 중 5-[(5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일)메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (600 mg, 0.95 mmol, 1 equiv) 및 TFA (4 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK IA-3, 3 μm, 0.46 x 5 cm 컬럼, MtBE (10 mM NH3):IPA=85:15의 구배로 용출, 유속 1 mL/min)로 정제하여 (절대 입체 화학의 임의 할당 후에) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 565 이성질체 A: 46.5 mg, 10%, LCMS: [M+H]+ 503.20, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.29 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 3H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 4H), 3.56 - 3.53 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H). tR = 1.725 min.
실시예 565 이성질체 B: 46.3 mg, 10%, LCMS: [M+H]+ 503.20, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.29 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 4H), 3.90 - 3.56 (m, 8H), 2.80 (dd, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.18 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.72 (m, 1H). tR = 2.396 min.
실시예 565 이성질체 C: 34.5 mg 7%, LCMS: [M+H]+ 503.20, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.29 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 4H), 3.90 - 3.54 (m, 8H), 2.80 (dd, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.72 (m, 1H). tR = 3.189 min.
실시예 565 이성질체 D: 35.2 mg 7%, LCMS: [M+H]+ 503.20, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.29 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 3H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 4H), 3.56 - 3.55 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H). tR = 3.805 min.
실시예 566 이성질체 A: 4-클로로-5-[[(2 S ,5 S )-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]메톡시]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
실시예 566 이성질체 B: 4-클로로-5-[[(2 R ,5 R )-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]메톡시]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
실시예 566 이성질체 C: 4-클로로-5-[[(2 S ,5 R )-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]메톡시]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
실시예 566 이성질체 D: 4-클로로-5-[[(2 R ,5 S )-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]메톡시]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00357
단계 1: 4-클로로-5-[(5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일)메톡시]-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
ACN (20 mL) 중 1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-[5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]에탄-1-온 (840 mg, 2.46 mmol, 1 equiv), NaH (118.3 mg, 4.93 mmol, 2 equiv), 및 Int-A7 (2183.0 mg, 7.39 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 850 mg (58%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 599.20.
단계 2: 4-클로로-5-[[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]메톡시]-2,3-디하이드로피리다진-3-온, 4-클로로-5-[[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]메톡시]-2,3-디하이드로피리다진-3-온, 4-클로로-5-[[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]메톡시]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 4-클로로-5-[[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일]메톡시]-2,3-디하이드로피리다진-3-온.
DCM (20 mL) 중 4-클로로-5-[(5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일)메톡시]-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (800 mg, 1.33 mmol, 1 equiv) 및 TFA (4 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK IA-3, 3 μm, 0.46 x 15 cm 컬럼, MtBE (0.3% 이소프로필아민):IPA=75:25의 구배로 용출, 유속 1 mL/min)로 정제하여 (절대 입체 화학의 임의 할당 후에) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 566 이성질체 A: 49.1 mg, 8%, LCMS: [M+H]+ 469.10, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.28 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 3H), 3.86 - 3.62 (m, 6H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 2.79 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 14.7, 4.7 Hz, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.95 (m, 1H); tR = 2.184 min.
실시예 566 이성질체 B: 66.9 mg, 11%, LCMS: [M+H]+ 469.15, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.28 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 4H), 3.94 - 3.60 (m, 5H), 3.58 - 3.51 (m, 3H), 2.79 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 14.7, 4.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 1H). tR = 3.458 min
실시예 566 이성질체 C: 47.7 mg, 8%, LCMS: [M+H]+ 469.10, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.28 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 3H), 3.86 - 3.62 (m, 6H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 2.79 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 14.7, 4.7 Hz, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.95 (m, 1H). tR = 4.325 min
실시예 566 이성질체 D: 37.0 mg, 6%, LCMS: [M+H]+ 469.10, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.31 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 4H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.79 - 3.52 (m, 6H), 2.79 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 14.7, 4.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 1H). tR = 5.695 min.
실시예 567 이성질체 A: 5-((((2 S ,5 R )-5-(2-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 567 이성질체 B: 5-((((2 R ,5 S )-5-(2-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온,
실시예 567 이성질체 C: 5-((((2 S ,5 S )-5-(2-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 567 이성질체 D: 5-((((2 R ,5 R )-5-(2-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00358
단계 1: (5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일)메틸 메탄설포네이트
DCM (20 mL) 중 1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-[5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]에탄-1-온 (1 g, 2.93 mmol, 1 equiv), TEA (890.7 mg, 8.80 mmol, 3 equiv), 및 메탄설포닐 메탄설포네이트 (766.7 mg, 4.40 mmol, 1.5 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 용액에 20 mL의 수성 NaHCO3를 첨가하고, 생성된 용액을 3 x 20 mL의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 용액을 20 mL의 NH4Cl(aq)로 세척하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 1.1 g (90%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 419.11.
단계 2: 2-[5-(아지도메틸)옥솔란-2-일]-1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-온
DMF (20 mL) 중 (5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일)메틸 메탄설포네이트 (1.1 g, 2.63 mmol, 1 equiv), 및 NaN3 (0.2 g, 3.15 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 4시간 동안 90℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 30 mL의 물로 희석하고 3 x 20 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고 생성된 용액을 3 x 20 mL의 포화 염화나트륨로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 600 mg (62%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 366.14.
단계 3: 2-[5-(아미노메틸)옥솔란-2-일]-1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-온
THF (20 mL) 및 H2O (5 mL) 중 2-[5-(아지도메틸)옥솔란-2-일]-1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-온 (500 mg, 1.37 mmol, 1 equiv) 및 트리페닐포스핀 (537.7 mg, 2.05 mmol, 1.5 equiv)의 용액을 5시간 60℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 450 mg (97%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 340.15.
단계 4: 5-[[(5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일)메틸]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
EtOH (20 mL) 중 2-[5-(아미노메틸)옥솔란-2-일]-1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]에탄-1-온 (300 mg, 0.88 mmol, 1 equiv), Int-A6 (348.3 mg, 1.06 mmol, 1.2 equiv), 및 TEA (268.0 mg, 2.65 mmol, 3 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 480 mg (86%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 632.23.
단계 5: 5-((((2S,5R)-5-(2-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온, 5-((((2R,5S)-5-(2-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온, 5-((((2S,5S)-5-(2-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및 5-((((2R,5R)-5-(2-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
DCM (10 mL) 중 5-[[(5-[2-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일)메틸]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (470 mg, 0.74 mmol, 1 equiv) 및 TFA (2 mL)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
리패어드(Repaired) IA, 5 μm, 0.46 x 10 cm 컬럼, (헥산/DCM=3:1)(0.1%DEA):EtOH=95:5의 구배로 용출, 유속 1 mL/min)에 의한 이성질체 A 및 D의 키랄-Prep-HPLC 정제. CHIRALPAK IG-3, 3 μm, 0.46 x 10 cm 컬럼, (헥산/DCM=1:1)(0.1%DEA):MeOH=50:50의 구배로 용출, 유속 1 mL/min)에 의한 이성질체 B 및 C의 키랄 Prep-HPLC 정제.
실시예 567 이성질체 A: 41.6 mg, 11%, LCMS: [M+H]+ 502.15, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.39 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 4H), 3.61 - 3.33 (m, 6H), 2.58 (dd, J = 15.4, 6.4 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 15.4, 6.4 Hz, 1H), 2.09 - 1.83 (m, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.52 (d, J = 10.5 Hz, 1H). tR = 4.364 min
실시예 567 이성질체 B: (42.3 mg, 11.34%), LCMS: [M+H]+: 502.15, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.35 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.71 (m, 10H), 2.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.03 (d, J = 29.9 Hz, 2H), 1.56 (s, 2H). tR = 1.333 min.
실시예 567 이성질체 C: 42.2 mg, 11%, LCMS: [M+H]+ 502.15, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.35 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 6.99 - 6.81 (m, 1H), 4.25 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.38 (m, 10H), 2.66 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 14.9, 6.2 Hz, 1H), 2.12 - 1.91 (m, 2H), 1.68 - 1.47 (m, 2H). tR = 1.719 min.
실시예 567 이성질체 D: 31.8 mg, 9%, LCMS: [M+H]+ 502.15, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.39 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.15 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 4H), 3.61 - 3.33 (m, 6H), 2.58 (dd, J = 15.4, 6.5 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.80 (m, 2H), 1.65 (dd, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 1H). tR = 6.678 min.
실시예 568 이성질체 A 내지 D
실시예 567에 기재된 것과 동일한 반응 순서를 사용하되 2-(5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00359
실시예 569: 6-(4-[3-[(2 R )-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]부타노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00360
단계 1: 6-(4-[3-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]부타노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
ACN (30 mL) 중 6-[4-[(2E)-부트-2-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (2.5 g, 9.75 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (6.49 g, 19.92 mmol, 2.00 equiv), (2R)-프로판-1,2-디올 (3.7 g, 48.62 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 24시간 동안 75℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.3 g (40%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 333.00.
단계 2: 6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]부타노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
CAN (15 mL) 중 6-(4-[3-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]부타노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (350 mg, 1.05 mmol, 1 equiv), Int-A6 (1.0 g, 3.16 mmol, 3 equiv), 및 Cs2CO3 (686.1 mg, 2.11 mmol, 2 equiv)의 용액을 6시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 70 mg (11%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 625.00.
단계 6: 6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]부타노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴.
DCM (10 mL) 중 6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]부타노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (200 mg, 0.32 mmol, 1 equiv) 및 TFA (2 ml)의 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (18.6 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ 495.10, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.47 (m, 10H), 2.83 - 2.53 (m, 1H), 2.52 - 2.30 (m, 1H), 1.36 (dd, J = 6.3, 1.4 Hz, 3H), 1.33 - 1.07 (m, 3H).
실시예 570 이성질체 A: ( S )-5-(1-메톡시-3-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
실시예 570 이성질체 B: ( R )-5-(1-메톡시-3-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00361
단계 1: 3-(2-하이드록시-3-메톡시프로폭시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온
ACN (30 mL) 중 Int-A21 (1.4 g, 4.89 mmol, 1.00 equiv), 3-메톡시프로판-1,2-디올 (2.6 g, 24.50 mmol, 5.00 equiv), 및 Cs2CO3 (3.18 g, 9.76 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.45 g (76%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 393.17.
단계 2: 5-(1-메톡시-3-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온
ACN (20 mL) 중 3-(2-하이드록시-3-메톡시프로폭시)-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로판-1-온 (1.3 g, 3.31 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (2.2 g, 6.75 mmol, 2.04 equiv), 및 Int-A6 (6.5 g, 19.78 mmol, 5.97 equiv)의 용액을 1.3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:1)으로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.3 g (57%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 685.25.
단계 3: (S)-5-(1-메톡시-3-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및 (R)-5-(1-메톡시-3-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
DMF (20 mL) 중 5-[[1-메톡시-3-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.3 g, 1.90 mmol, 1 equiv) 및 TFA (4 mL, 49.37 mmol, 26.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK ID-3, 3 μm, 0.46 x 5 cm 컬럼, MtBE(10 mM NH3):EtOH=90:10의 구배로 용출, 유속 1 mL/min)으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 절대 입체 화학은 보다 강력한 거울상 이성질체의 (S)-절대 입체 화학을 확인한 실시예 513A에서 얻은 단백질 X-선 결정 구조를 기반으로 할당되었다.
실시예 570 이성질체 A: LCMS: [M+H]+ 555.30, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.61 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 5.13 - 5.11 (m,1H), 3.96 - 3.91 (m, 4H), 3.90 - 3.61 (m, 10H), 3.37 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H). tR = 1.439 min.
실시예 570 이성질체 B: LCMS: [M+H]+ 555.30.
실시예 571 이성질체 A: 6-[4-[(3 R )-3-[(2 R )-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 571 이성질체 B: 6-[4-[(3 S )-3-[(2 S )-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 571 이성질체 C: 6-[4-[(3 R )-3-[(2 R )-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 571 이성질체 D: 6-[4-[(3 R )-3-[(2 S )-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00362
단계 1: 6-[4-[3-(2-하이드록시-3-메톡시프로폭시)부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
ACN (20 mL) 중 6-[4-[(2E)-부트-2-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (1.5 g, 5.85 mmol, 1.00 equiv), 3-메톡시프로판-1,2-디올 (3.1 g, 29.21 mmol, 5.00 equiv) 및 Cs2CO3 (3.8 g, 11.66 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 2일 동안 70℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 668 mg (31%)의 표제 화합물을 담갈색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 363.20.
단계 2: 6-[4-[3-(3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시)부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
ACN (25 mL) 중 6-[4-[3-(2-하이드록시-3-메톡시프로폭시)부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (630 mg, 1.74 mmol, 1.00 equiv), Int-A6 (3.4 g, 10.34 mmol, 6.00 equiv) 및 Cs2CO3 (1.69 g, 5.19 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (85:15)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 170 mg (15%)의 표제 화합물을 담갈색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 655.28.
단계 3: 6-[4-[(3R)-3-[(2R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(3R)-3-[(2S)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(3S)-3-[(2R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(3S)-3-[(2S)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DCM (5 mL) 중 6-[4-[3-(3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시)부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (110 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (1.25 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 NH3 (gas)/MeOH (2 mL, 7 M)에 용해시키고 30분 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (Repaired IA, 5 μm, 0.46 x 10 cm 컬럼, 구배 용출 MtBE (10 mmol NH3): MeOH = 90:10, 유속 1 mL/min)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 절대 입체 화학은 표제 화합물에 대해 임의로 할당되었다.
실시예 571 이성질체 A: 2.1 mg, 4%, LCMS: [M+H]+ 525.30, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.55 (m, 12H), 3.36 (s, 3H), 2.76 (dd, J=15.3, 7.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.3 Hz, 4.2Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H). tR = 4.653 min
실시예 571 이성질체 B: 1.6 mg, 3%, LCMS: [M+H]+ 525.30, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.09 -5.07 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.87 - 3.55 (m, 12H), 3.36 (s, 3H), 2.76 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.3, 4.5 Hz, 1H), 1.26 (d, J= 6.3 Hz, 3H). tR = 5.481 min
실시예 571 이성질체 C: 6.0 mg, 12%, LCMS: [M+H]+ 525.30, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 12H), 3.37 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 15.3, 4.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H). tR = 7.604 min
실시예 571 이성질체 D: 5.3 mg, 11%), LCMS: [M+H]+ 525.30, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 - 5.09 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.81 - 3.56 (m, 12H), 3.37 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 15.3, 9.1 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 15.3, 4.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H). tR = 9.953 min
실시예 572 이성질체 A: 6-[4-(3-[[(1 S ,2 S )-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]사이클로펜틸]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 572 이성질체 B: 6-[4-(3-[[(1 R ,2 R )-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]사이클로펜틸]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00363
단계 1: 5-[(2-하이드록시사이클로펜틸)옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
ACN (20 mL) 중 Int-A6 (2.4 g), 사이클로펜탄-1,2-디올 (1.5 g, 1 equiv), 및 Cs2CO3 (2.4 g)의 용액을 6시간 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 용액을 합하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/3)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 500 mg (9%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 395.18.
단계 2: 메틸 3-[(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]사이클로펜틸)옥시]프로파노에이트
ACN (20 mL) 중 5-[(2-하이드록시사이클로펜틸)옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (500 mg, 1.27 mmol, 1 equiv), 메틸 프로프-2-에노에이트 (2.5 mL), 및 Cs2CO3 (300 mg, 0.92 mmol, 0.73 equiv)의 용액을 6시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용액을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/2)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 200 mg (33%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 481.27.
단계 3: 메틸 3-[(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]사이클로펜틸)옥시]프로파노에이트
DCM (5 mL) 및 TFA (1 mL) 중 메틸 3-[(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]사이클로펜틸)옥시]프로파노에이트 (200 mg, 0.42 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 150 mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 351.37.
단계 4: 3-[(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]사이클로펜틸)옥시]프로판산
MeOH (5 mL) 및 H2O (5 mL) 중 메틸 3-[(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]사이클로펜틸)옥시]프로파노에이트 (150 mg, 0.43 mmol, 1 equiv) 및 LiOH.H2O (60 mg, 1.43 mmol, 3.34 equiv)의 용액을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 100 mg (69%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 337.35.
단계 5: 6-[4-(3-[[(1S,2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]사이클로펜틸]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-(3-[[(1R,2R)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]사이클로펜틸]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴.
DMF (4 mL) 중 3-[(2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]사이클로펜틸)옥시]프로판산 (100 mg, 0.30 mmol, 1 equiv), Int-A4 (60 mg, 0.32 mmol, 1.07 equiv), HATU (115 mg, 0.30 mmol, 1.02 equiv), 및 DIPEA (0.3 mL)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 감압으로 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK IF, 5 μm, 2 x 25 cm 컬럼, 헥산 (0.1%DEA):EtOH=50:50의 구배로 용출, 유속 1 mL/min)로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 572 이성질체 A: 46.7 mg, 29%, LCMS: [M+H]+ 507.35, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.33(s, 1 H), 8.50(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.90 - 7.86 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz 1 H), 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.14 - 5.12 (m, 1 H), 3.98 - 3.96 (m, 1 H), 3.90 - 3.48(m, 10 H), 2.66 -2.60 (m, 2 H), 2.16 - 2.08 (m, 1 H), 1.98 - 1.92 (m, 1 H), 1.72 - 1.55 (m, 4H). tR = 2.982 min.
실시예 572 이성질체 B: 41.9 mg, 26%, LCMS: [M+H]+ 507.35, tR = 3.054 min.
실시예 573 이성질체 A: 6-[4-(3-[[(2 S )-1-하이드록시-3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로판-2-일]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 573 이성질체 B: 6-(4-[3-[(2 R )-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 573 이성질체 C: 6-(4-[3-[(2 S )-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 573 이성질체 D: 6-[4-(3-[[(2 R )-1-하이드록시-3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로판-2-일]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00364
단계 1: 6-(4-[3-[3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-(3-((1-(벤질옥시)-3-하이드록시프로판-2-일)옥시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 혼합물
ACN (10 mL) 중 6-[4-(프로프-2-에노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (1 g, 4.13 mmol, 1 equiv), 3-(벤질옥시)프로판-1,2-디올 (1.5 g, 8.23 mmol, 1.99 equiv) 및 Cs2CO3 (4.0 g, 12.28 mmol, 2.97 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:4)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 687 mg (39%)의 표제 화합물의 혼합물을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 425.21.
단계 2: 6-(4-[3-[3-(벤질옥시)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-(3-((1-(벤질옥시)-3-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-3,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)프로판-2-일)옥시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 혼합물
ACN (30 mL) 중 Int-A6 (482 mg, 1.47 mmol, 1 equiv), 684.5 mg (1.61 mmol, 1.1 equiv) 및 6-(4-[3-[3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-(3-((1-(벤질옥시)-3-하이드록시프로판-2-일)옥시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 혼합물, 및 Cs2CO3 (955.3 mg, 2.93 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:7)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 434 mg (41%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 717.30 [M+H]+
단계 3: 6-[4-(3-[[(2S)-1-하이드록시-3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로판-2-일]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴, 6-(4-[3-[(2R)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴, 6-(4-[3-[(2S)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-(3-[[(2R)-1-하이드록시-3-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로판-2-일]옥시]프로파노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 혼합물.
DCM (4 mL) 중 6-(4-[3-[3-(벤질옥시)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-(3-((1-(벤질옥시)-3-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-3,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)프로판-2-일)옥시)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 혼합물 (434 mg, 0.61 mmol, 1 equiv)의 용액에 BCl3 (70.8 mg, 0.61 mmol, 1.00 equiv)를 0℃에서 적가하고 생성된 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALCEL OJ-3, 3 μm, 0.46 x 50 cm 컬럼, EtOH(0.1% DEA)의 구배로 용출, 유속 1 mL/min)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 이성질체 A 및 B에 대한 절대 입체 화학은 실시예 513A와 유사하게, 보다 강력한 거울상 이성질체의 PARP7 효능에 기초하고, 또한 실시예 513A X-선과 유사하게 할당되었다. 실시예 573 이성질체 C 및 D의 입체 화학은 임의로 할당되었다. (메틸기의 위치는 1H-NMR에 의해 확인되었다).
실시예 573 이성질체 A: 5.1 mg, 2%, LCMS: [M+H]+ 497.10, 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ13.28 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 4.8 Hz,1H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 3.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 6H), 3.57 - 3.55 (m, 5H), 3.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H). tR = 2.06 min.
실시예 573 이성질체 B: 20.2 mg, 7%, LCMS: [M+H]+ 497.10, 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.30 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.3Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 5H), 3.59 - 3.47 (m, 6H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), tR = 1.19 min.
실시예 573 이성질체 C: 28.0 mg, 9%, LCMS: [M+H]+ 497.25, 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.24 (br, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.26 - 4.81 (br, 1H), 4.81 - 4.35 (m, 2H), 3.91 - 3.71 (m, 7H), 3.69 - 3.55 (m, 5H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.61 (dt, J = 11.9, 6.2 Hz, 2H). tR = 2.11 min.
실시예 573 이성질체 D: 38.8 mg, 13%, LCMS: [M+H]+ 497.25, 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.26 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1, 1H), 8.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.1Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 3.93 (dt, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 6H), 3.57 - 3.55 (m, 4H), 3.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H). tR = 2.14 min.
실시예 574 이성질체 A: 5-(((2 S ,5 S )-5-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 574 이성질체 B: 5-(((2 R ,5 R )-5-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 574 이성질체 C: 5-(((2 S ,5 R )-5-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 574 이성질체 D: 5-(((2 R ,5 S )-5-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00365
단계 1: 2-[5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-일]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에탄-1-온
DMF (20 mL) 중 2-[5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-일]아세트산 (2 g, 7.19 mmol, 1 equiv), HATU (3.344 g, 8.8 mmol, 1.22 equiv), DIPEA (5.3 mL, 32 mmol, 4.46 equiv), 및 Int-A2 (2.39 g, 8 mmol)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 150 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 2x150 mL의 DCM 및 2x15 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (9/11)로 실리카겔 컬럼 (80 g) 상에 적용하여 2.45 g (62.34%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 465.20 [M+H]+
단계 2: 2-[5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에탄-1-온
CH3OH (40 mL) 중 2-[5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-일]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에탄-1-온 (2.43 g, 5 mmol, 1 equiv, 85%), Pd/C (0.6 g)의 용액을 2일 동안 50℃에서 H2(g) 분위기 하에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 1.73 g (64%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 375.36 [M+H]+
단계 3: 5-[[5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
ACN (10 mL) 중 2-[5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에탄-1-온 (800 mg, 2.1 mmol, 1 equiv), Int-A6 (3.444 g, 10.5 mmol, 5 equiv), 및 Cs2CO3 (2.086 g, 6.3 mmol, 3 equiv)의 용액을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 15 mL x 2의 EtOAc로 세척하고, 유기층을 합하고 농축하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN (1/1)으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 0.88 g (69.49%)의 5-[[5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 667.25 [M+H]+
단계 4: 5-(((2S,5S)-5-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온, 5-(((2R,5R)-5-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온, 5-(((2S,5R)-5-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온, 및 5-(((2R,5S)-5-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온.
DCM (8 mL) 중 5-[[5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (0.86 g, 1.291 mmol), 및 TFA (2 mL)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 부분 입체 혼합물을 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK IA-3, 0.46*5cm;3um, MtBE (10mMNH3):EtOH=80:20, 1.0mL/min)로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 574 이성질체 A: 17.3 mg, 10%, LCMS: 537.05 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 4.48 - 4.56 (m, 1H), 4.36 - 4.40 (m, 1H), 4.19 - 4.25 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.83 - 3.89 (m, 4H), 3.65 - 3.44 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 6 Hz, 1H), 2.04 - 2.10 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.55 - 1.63 (m, 1H).tR = 1.56 min.
실시예 574 이성질체 B: 19.1 mg, 11%, LCMS (ESI, m/z): 537.05 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 4.25 - 4.31 (m, 2H), 3.95 - 3.68 (m, 3H), 3.65 - 3.45 (m, 4H), 2.73 (dd, J = 15.1, 6.6 Hz, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.18 - 2.00 (m, 1H), 1.68 - 1.77 (m, 1H), 1.54 - 1.64 (m, 1H). tR = 2.06 min.
실시예 574 이성질체 C: 15.6 mg, 9%, LCMS (ESI, m/z): 537.05 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 4.25 - 4.31 (m, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 4H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 2.73 (dd, J = 15.1, 6.6 Hz, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.68 - 1.77 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H). tR = 3.79 min.
실시예 574 이성질체 D: 19.1 mg, 11%, LCMS (ESI, m/z): 537.05 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.25 (m, 1H), 4.12 - 4.17 (m, 1H), 3.91 - 3.67 (m, 4H), 3.66 - 3.45 (m, 4H), 2.66 - 2.74 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 15.2, 6.1 Hz, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.55 - 1.63 (m, 1H). tR = 4.41 min.
실시예 575 이성질체 A: 4-클로로-5-(((2 S ,5 S )-5-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 575 이성질체 B: 4-클로로-5-(((2 R ,5 R )-5-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 575 이성질체 C: 4-클로로-5-(((2 S ,5 R )-5-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 575 이성질체 D: 4-클로로-5-(((2 R ,5 S )-5-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00366
단계 1: 4-클로로-5-((5-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온
ACN (15 mL) 중 2-[5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에탄-1-온 (900 mg, 2.40 mmol, 1 equiv), NaH (115.4 mg, 4.81 mmol, 2 equiv), Int-A7 (2.1 g, 7.11 mmol, 2.96 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/헥산 에테르 (2:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 920 mg (60.44%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 633 [M+H]+
단계 2: 4-클로로-5-(((2S,5S)-5-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피리다진-3(2H)-온, 4-클로로-5-(((2R,5R)-5-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피리다진-3(2H)-온, 4-클로로-5-(((2S,5R)-5-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피리다진-3(2H)-온 및 4-클로로-5-(((2R,5S)-5-(2-옥소-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피리다진-3(2H)-온
DCM (20 mL) 중 4-클로로-5-[[5-(2-옥소-2-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]에틸)옥솔란-2-일]메톡시]-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (570 mg, 0.90 mmol, 1 equiv), TFA (4 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK IA-3,0.46*5cm;3um, (Hex:DCM=3:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50, 1.0mL/min)로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 575 이성질체 A: 14.8 mg, 3.27%, LCMS (ESI, m/z): 503.30 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d 4 , 300 MHz) δ: 8.58 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 3H), 4.09 - 3.91 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 4H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 14.7, 8.0 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H). tR = 2.199 min.
실시예 575 이성질체 B: 11.4 mg, 2.52%, LCMS (ESI, m/z): 503.10 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d 4 , 300 MHz) δ: 8.60 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 4.52 - 4.28 (m, 4H), 4.19 - 3.91 (m, 2H),, 3.96 - 3.73 (m, 4H), 3.71 - 3.51 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H). tR = 4.243 min.
실시예 575 이성질체 C: 31.9 mg, 7.05%, LCMS (ESI, m/z): 503.10 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d 4 , 300 MHz) δ: 8.58 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 3H), 4.09 - 3.91 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 4H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 14.7, 8.0 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.05 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H). tR = 5.652 min.
실시예 575 이성질체 D: 13.5 mg, 2.98%, LCMS (ESI, m/z): 503.10 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d 4 , 300 MHz) δ: 8.60 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 4.52 - 4.28 (m, 4H), 4.19 - 3.91 (m, 2H),, 3.96 - 3.73 (m, 4H), 3.71 - 3.51 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H). tR = 8.327 min.
실시예 576 이성질체 A: 6-[4-[(3 R )-3-[(2 S )-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 576 이성질체 B: 6-[4-[(3 S )-3-[(2 S )-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00367
단계 1: (E)-6-[4-[부트-2-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DCM (20 mL) 중 (2E)-부트-2-에노일(E)-부트-2-에노에이트 (1.05 g, 6.81 mmol, 1.30 equiv), TEA (1.515 g), Int-A4 (1 g, 5.31 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.28 g (94%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 257.33 [M+H]+
단계 2: (S)-6-(4-[3-[2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
(S)-프로판-1,2-디올 (10 mL) 중 (E)-6-[4-[부트-2-에노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (3 g, 11.70 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (7.6 g)의 용액을 3일 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 800 mg (20.56%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 333.27[M+H]+
단계 3: (S)-6-(4-[3-[2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]부타노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
ACN (40 mL) 중 (S)-6-(4-[3-[2-하이드록시프로폭시]부타노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (800 mg, 2.41 mmol, 1 equiv), Int-A6 (8 g, 24.33 mmol, 10.11 equiv), Cs2CO3 (1.6 g, 4.91 mmol, 2.04 equiv)의 용액을 5시간 동안 70℃에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 300 mg (19.95%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 625.34[M+H]+
단계 4: 6-[4-[(3R)-3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[4-[(3S)-3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]부타노일]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
TFA (1 mL) 및 DCM (5 mL) 중 (S)-6-(4-[3-[2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]부타노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (300 mg, 0.48 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK IE, 2*25cm,5um; Hex(0.1%DEA):EtOH=50:50, 1.0mL/min)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 576 이성질체 A: 13.8 mg, 5.81%, LCMS (ESI, m/z): 495.15 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 13.19 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.90 - 7.86 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 5.11-5.10 (m, 1 H), 3.89 - 3.83 (m, 1 H), 3.69 - 3.48 (m, 10 H), 2.66 - 2.64(m, 1 H), 2.35 - 2.28(m, 1 H), 1.25 (d, J = 12.4 Hz, 3 H), 1.12(d, J = 12.4 Hz, 3 H). tR = 1.486 min.
실시예 576 이성질체 B: 12.3 mg, 5.18%, LCMS (ESI, m/z): 495.15 [M+H]+, tR = 2.479 min.
실시예 577 이성질체 A: 4-클로로-5-[[(2 S )-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]프로판-2-일]옥시]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
실시예 577 이성질체 B: 4-클로로-5-[(2 S )-2-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]프로폭시]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00368
단계 1: (S)-1-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-(2-하이드록시프로폭시)프로판-1-온 및 (S)-1-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)프로판-1-온
CH3CN (20 mL) 중 1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]프로프-2-엔-1-온 (1.2 g, 4.75 mmol, 1 equiv), (2S)-프로판-1,2-디올 (1806.8 mg, 23.74 mmol, 5 equiv), Cs2CO3 (3094.5 mg, 9.50 mmol, 2 equiv)의 용액을 2일 동안 75℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 650 mg (41.63%)의 표제 화합물의 혼합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 329.00 [M+H]+
단계 2: (S)-4-클로로-5-(1-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일옥시)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 및 (S)-4-클로로-5-(2-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로폭시)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온의 혼합물
ACN (15 mL) 중 (S)-1-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-(2-하이드록시프로폭시)프로판-1-온 및 (S)-1-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)프로판-1-온 혼합물 (630 mg, 1.92 mmol, 1 equiv), Int-A7 (1.7 g, 5.76 mmol, 3.01 equiv), Cs2CO3 (1.2 g, 3.83 mmol, 2 equiv)의 용액을 2일 동안 80℃에서 교반하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 480 mg (42.64%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 588.00 [M+H]+
단계 3: 4-클로로-5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]프로판-2-일]옥시]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 4-클로로-5-[(2S)-2-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]프로폭시]-2,3-디하이드로피리다진-3-온의 혼합물
DCM (10 mL) 중 (S)-4-클로로-5-(1-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일옥시)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 및 (S)-4-클로로-5-(2-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로폭시)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 혼합물 (470 mg, 0.80 mmol, 1 equiv), TFA (2 mL)의 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물백색 고체로서 수득하였다.
실시예 577 이성질체 A: 54.2 mg, 14.82%, LCMS (ESI, m/z): 457.15 [M+H]+, 1HNMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.32 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 5.02 (qd, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.69 (m, 6H), 3.74 - 3.53 (m, 6H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H).
실시예 577 이성질체 B: 30.1 mg, 8.23%, LCMS (ESI, m/z): 457.15 [M+H]+, 1HNMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 4.46 - 4.22 (m, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.91 - 3.74 (m, 5H), 3.66 (dt, J = 7.3, 3.3 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.28 (dd, J = 76.8, 6.0 Hz, 3H).
실시예 578 이성질체 A: (S)-4-클로로-5-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일옥시)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 578 이성질체 B: (S)-4-클로로-5-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로폭시)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00369
단계 1: (S)-3-(2-하이드록시프로폭시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 및 (S)-3-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온
ACN (20 mL) 중 1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로프-2-엔-1-온 (1.2 g, 4.19 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (2.7 g, 8.29 mmol, 1.98 equiv), (2S)-프로판-1,2-디올 (1.6 g, 21.03 mmol, 5.02 equiv)의 용액을 9시간 동안 75℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.1 g (71.42%)의 표제 화합물의 혼합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 363.16 [M+H]+
단계 2: (S)-4-클로로-5-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일옥시)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 및 (S)-4-클로로-5-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로폭시)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온의 혼합물
ACN (15 mL) 중 (S)-3-(2-하이드록시프로폭시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 및 (S)-3-(1-하이드록시프로판-2-일옥시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 (700 mg, 1.93 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (1255.7 mg, 3.86 mmol, 2 equiv)의 혼합물, Int-A7 (1711.0 mg, 5.80 mmol, 3 equiv)의 용액을 28시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 생성된 용액을 EtOAc (3 x 60 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (2:1)으로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 670 mg (55.84%)의 표제 화합물의 혼합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 621.22 [M+H]+
단계 3: (S)-4-클로로-5-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일옥시)피리다진-3(2H)-온 및 (S)-4-클로로-5-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로폭시)피리다진-3(2H)-온의 혼합물
DCM (10 mL) 중 (S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]옥시]-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 (S)-4-클로로-5-(2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로폭시)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 혼합물 (480 mg, 0.77 mmol, 1 equiv), TFA (2 mL)의 혼합물의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK IA-3,0.46*10cm;5um, MtBE(10mMNH3):EtOH=80:20, 1.0mL/min)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 578 이성질체 A: 84.6 mg, 22.30%, LCMS (ESI, m/z): 491.20[M+H]+, 1HNMR (메탄올-d 4 , 300 MHz) δ: 8.60 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 5.08-5.00 (m, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 4H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.80 - 3.62 (m, 6), 2.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H). tR = 2.125 min.
실시예 578 이성질체 B: 51.5 mg,13.58%, LCMS (ESI, m/z): 491.05 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4 , 300 MHz) δ: 8.60 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 7H), 3.70 - 3.67 (m, 4H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). tR = 3.775 min.
실시예 579: 2-(4-[3-[(2 S )-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00370
단계 1: 2-[4-(프로프-2-에노일)피페라진-1-일]피리미딘-5-카르보니트릴
DCM (40 mL) 중 Int-A1 (6.4 g, 33.82 mmol, 1 equiv), 프로프-2-에노일프로프-2-에노에이트 (5.1 g, 40.44 mmol, 1.20 equiv) 및 TEA (6.8 g, 67.20 mmol, 1.99 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (7:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 3.6 g (43.75%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 244.12 [M+H]+.
단계 2: 2-(4-[3-[(2S)-2-하이드록시프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
ACN (10 mL) 중 2-[4-(프로프-2-에노일)피페라진-1-일]피리미딘-5-카르보니트릴 (1 g, 4.11 mmol, 1 equiv), (2S)-프로판-1,2-디올 (0.3 g, 3.94 mmol, 0.96 equiv) 및 Cs2CO3 (2.7 g, 8.29 mmol, 2.02 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 오일조에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3:2)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 594 mg (45.25%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z):320.16 [M+H]+.
단계 3: (S)-2-(4-(3-(2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)프로폭시)프로파노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
ACN (10 mL) 중 메틸 2-(4-[3-[(2S)-2-하이드록시프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (674 mg, 2.11 mmol, 1 equiv), Int-A6 (1.4g, 4.22 mmol, 2.00 equiv) 및 Cs2CO3 (2.1g, 6.33 mmol, 3.00 equiv)의 용액. 생성된 용액을 1시간 동안 60℃에서 오일조에서 교반한 후, 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 144 mg (11.15%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 612.25[M+H]+.
단계 4: 2-(4-[3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
DCM (10 mL) 중 2-(4-[3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (144 mg, 0.24 mmol, 1 equiv) 및 TFA (2 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (27.9 mg, 24.62%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 482.05 [M+H]+, 1 H NMR (CD3OD-d4, 300 MHz) δ8.63 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 4H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 6H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 580 이성질체 A: 6-(4-[2-[(2S,5S)-5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 580 이성질체 B: 6-(4-[2-[(2R,5R)-5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 580 이성질체 C: 6-(4-[2-[(2R,5S)-5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 580 이성질체 D: 6-(4-[2-[(2S,5R)-5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00371
단계 1: 1-(벤질옥시)헥스-5-엔-2-올
THF (20 mL) 중 브로모(프로프-2-엔-1-일)마그네슘 (27.4 mL, 1.50 equiv)의 용액에 2-[(벤질옥시)메틸]옥시란 (3 g, 18.27 mmol, 1.00 equiv)을 질소 하에서 -40℃에서 적가한 후, 생성된 용액을 1시간 동안 -40℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 100 mL의 수성 NH4Cl로 켄칭하고 3 x 100 mL의 EtOAc로 추출하였다 . 유기층을 합하고, 1x100 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:5)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 2.16 g (57%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 207.13 [M+H]+.
단계 2: 메틸 (2Z)-7-(벤질옥시)-6-하이드록시헵트-2-에노에이트
질소 하에서, DCM (25 mL) 중 1-(벤질옥시)헥스-5-엔-2-올 (2 g, 9.70 mmol, 1.00 equiv), 메틸 프로프-2-에노에이트 (4.17 g, 48.44 mmol, 5.00 equiv) 및 Grubbs 2세대 촉매 (82 mg, 0.01 equiv)의 용액을 4시간 동안 40℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.4 g (55%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 265.14 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-[5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-일]아세테이트
THF (200 mL) 중 메틸 (2Z)-7-(벤질옥시)-6-하이드록시헵트-2-에노에이트 (46 g, 1 equiv) 및 NaH (0.7 g, 0.1 equiv)의 용액을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 200 mL의 물로 켄칭하고, 3 x 200 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고 1x100 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 46 g의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 265.14 [M+H]+
단계 4: 2-[5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-일]아세트산
THF (200 mL) 및 H2O (200 mL) 중 메틸 2-[5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-일]아세테이트 (46 g, 174.03 mmol, 1 equiv) 및 LiOH.H2O (14.6 mg, 0.35 mmol, 2 equiv)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 1 x 200 ml의 DCM으로 세척하고, 수성층을 합하고 HCl (1 M)로 수층의 pH 값을 4로 조정하였다. 생성된 용액을 1x200 mL EtOH로 추출하고, 유기층을 합하고 진공에서 농축하여 40 g (91.83%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 251.12 [M+H]+.
단계 5: 6-[4-(2-[5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-일]아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
DMF (10 mL) 중 2-[5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-일]아세트산 (1 g, 4.00 mmol, 1.00 equiv), Int-A4 (752 mg, 4.00 mmol, 1.00 equiv), HATU (1.52 g, 4.00 mmol, 1.00 equiv) 및 DIPEA (1.55 g, 11.99 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 50 mL의 EtOAc로 희석하고 3x40 mL의 H2O로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (6:4)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.28 g (76%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 421.22 [M+H]+.
단계 6: 6-(4-[2-[5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DCM (120 mL) 중 6-[4-(2-[5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-일]아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (1.28 g, 3.04 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 BCl3/DCM (9.1 mL, 1M)를 적가한 후, 생성된 용액을 20분 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 10 mL의 MeOH으로 켄칭하고 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 600 mg (60%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 331.17 [M+H]+.
단계 7: 6-(4-[2-[5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
ACN (8 mL) 중 6-(4-[2-[5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (160 mg, 1.00 equiv), Int-A6 (480 mg, 3.00 equiv) 및 Cs2CO3 (480 mg, 3.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 30 mL의 EtOAc로 희석하고, 2 x 20 ml의 H2O 및 20 ml의 염수로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 EtOAc로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 120 mg의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 623.25 [M+H]+
단계 8: 6-(4-[2-[(2S,5S)-5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-[2-[(2R,5R)-5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 -(4-[2-[(2R,5S)-5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-[2-[(2S,5R)-5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DCM (5 mL) 중 6-(4-[2-[5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (730 mg, 1.17 mmol, 1 equiv) 및 TFA (1.25 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. Rhe 생성된 용액을 진공에서 농축하고,잔류물을 NH3(gas)/MeOH (2 mL, 7 M)에 용해시키고 20분 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALAPK ID-3, 0.46*10cm;3um, MtBE(0.2%IP아민):EtOH=70:30, 1.0mL/min)로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 580 이성질체 A: 69 mg, 16.43%, LCMS (ESI, m/z): 493.10 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4, 300 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 4.39-4.25 (m, 3H), 3.80-3.62 (m, 8H), 2.81 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 15.0, 4.8 Hz, 1H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 1H). tR = 2.526 min.
실시예 580 이성질체 B: 45.4 mg, 10.81%, LCMS (ESI, m/z): 493.10 [M+H]+, 1H NMR8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.48-4.37 (m, 4H), 3.81-3.62 (m, 8H), 2.86 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 14.7, 4.8 Hz, 1H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H). tR = 4.043 min.
실시예 580 이성질체 C: 49 mg, 11.67%, LCMS (ESI, m/z): 493.10 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4, 300 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.3, 0.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 4.43-4.26 (m, 3H), 3.80-3.62 (m, 8H), 2.81 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 15.0, 4.8 Hz, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 1H). tR = 3.168 min.
실시예 580 이성질체 D: 55.5 mg, 13.21%, (ESI, m/z): 493.10 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4, 300 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J =9.3, 0.8 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 4H), 3.85-3.62 (m, 8H), 2.86 (dd, J = 14.7, 7.8 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 14.7, 4.8 Hz, 1H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H). tR = 4.930 min.
실시예 581 이성질체 A: 6-(4-[2-[(2 R ,5 S )-5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 581 이성질체 B: 6-(4-[2-[(2 S ,5 S )-5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 581 이성질체 C: 6-(4-[2-[(2 R ,5 R )-5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 581 이성질체 D: 6-(4-[2-[(2 S ,5 R )-5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00372
단계 1: (5-[2-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일)메틸 메탄설포네이트
DCM (20 mL) 중 6-(4-[2-[5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (1.5 g, 4.54 mmol, 1 equiv), TEA (0.9 g, 8.89 mmol, 1.96 equiv), Ms2O (0.95 g)의 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 물로 희석하고 3x20 mL DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 2.3 g (조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 409.15[M+H]+
단계 2: 6-(4-[2-[5-(아지도메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DMF (20 mL) 중 (5-[2-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일)메틸 메탄설포네이트 (1.85 g, 4.53 mmol, 1 equiv), NaN3 (442 mg, 6.80 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 1.8 g (조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 356.18 [M+H]+
단계 3: 6-(4-[2-[5-(아미노메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
THF (20 mL) 및 H2O (5 mL) 중 6-(4-[2-[5-(아지도메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (1.6 g, 4.50 mmol, 1 equiv), 트리페닐포스핀 (1.4 g, 5.34 mmol, 1.19 equiv)의 용액을 3시간 80℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.1 g (74.18%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 330.19[M+H]+
단계 4: 6-(4-[2-[5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
EtOH (20 mL) 중 6-(4-[2-[5-(아미노메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (400 mg, 1.21 mmol, 1 equiv), TEA (242.4 mg, 2.40 mmol, 1.97 equiv), 및 Int-A6 (434 mg, 1.32 mmol, 1.09 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 800 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 622.27[M+H]+
단계 5: 6-(4-[2-[(2R,5S)-5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴, 6-(4-[2-[(2S,5S)-5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴, 6-(4-[2-[(2R,5R)-5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-[2-[(2S,5R)-5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DCM (10 mL) 중 6-(4-[2-[5-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (800 mg, 1.29 mmol, 1 equiv), TFA (1 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (Repaired IC, 0.46*10cm;3um, (Hex:DCM=1:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50, 1.0mL/min)로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 581 이성질체 A: 27.4 mg, 4.33%, LCMS (ESI, m/z): 491.47 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.35 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 6.92 - 6.89 (m, 2H), 4.24 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.69 - 3.32 (m, 10H), 2.87-2.65 (m, 1H), 2.51- 2.42 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.69 - 1.45 (m, 2H). tR = 3.364 min.
실시예 581 이성질체 B: 24.7 mg, 3.91%, LCMS (ESI, m/z): 491.47 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.35 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.69 - 3.36 (m, 10H), 2.59 (dd, J = 15.4, 6.6 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.4, 6.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 2H), 1.66 (dt, J = 12.3, 5.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 1H). tR = 4.177 min.
실시예 581 이성질체 C: 33.6 mg, 5.31%, LCMS (ESI, m/z): 491.47 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.42 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.67 - 3.34 (m, 10H), 2.62 (dd, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 15.3, 6.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.53 (s, 1H). tR = 7.477 min.
실시예 581 이성질체 D: 39.6 mg, 6.26%, LCMS (ESI, m/z): 491.47 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.39 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.67 -3.34 (m, 10H), 2.69 (dd, J = 15.1, 6.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.0, 6.3 Hz, 1H), 2.11 -2.00 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H). tR = 10.970 min.
실시예 582 이성질체 A: 6-(4-[2-[(2S,5S)-5-[[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]메틸]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 582 이성질체 B: 6-(4-[2-[(2R,5R)-5-[[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]메틸]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및,
실시예 582 이성질체 C: 6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]메틸]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 582 이성질체 D: 6-(4-[2-[(2S,5R)-5-[[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]메틸]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00373
단계 1: 6-[4-[2-(5-[[(5-클로로-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]메틸]옥솔란-2-일)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
ACN (10 mL) 중 Int-A7 (1.3 g, 4.5 mmol, 3 equiv), 6-(4-[2-[5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (500 mg, 1.5 mmol, 1 equiv), NaH (121 mg, 3.0 mmol, 2 equiv, 60%)의 용액을 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 420 mg (47.10%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 589.24 [M+H]+
단계 2: 6-(4-[2-[(2S,5S)-5-[[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]메틸]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴, 6-(4-[2-[(2R,5R)-5-[[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]메틸]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴, 6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]메틸]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-[2-[(2S,5R)-5-[[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]메틸]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DCM (10 mL) 중 6-[4-[2-(5-[[(5-클로로-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시]메틸]옥솔란-2-일)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (410 mg, 0.70 mmol, 1 equiv), 및 TFA (2 mL)의 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-HPLC로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 582 이성질체 A: 12.6 mg, 3.95%, LCMS (ESI, m/z): 459.30 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 3H), 3.86 - 3.59 (m, 8H), 2.80 (dd, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.7, 4.7 Hz, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H). tR = 3.894 min.
실시예 582 이성질체 B: 3.0 mg, 4.07%, LCMS (ESI, m/z): 459.30 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 3H), 3.86 - 3.59 (m, 8H), 2.80 (dd, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.8, 4.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H). tR = 4.613 min.
실시예 582 이성질체 C: 24.4 mg, 7.64%, LCMS (ESI, m/z): 459.30 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.1Hz, 1H), 4.50 - 4.28 (m, 4H), 3.94 - 3.55 (m, 8H), 2.83 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 2.35 - 2.13 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H). tR = 8.158 min.
실시예 582 이성질체 D: 18.5 mg, 5.79%, LCMS (ESI, m/z): 459.30 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.43 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 4H), 3.94 - 3.55 (m, 8H), 2.83 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 2H). tR = 5.253 min.
실시예 583 이성질체 A: 6-(4-[2-[(2 S ,6 S )-6-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]메틸)옥산-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 583 이성질체 B: 6-(4-[2-[(2 R ,6 R )-6-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]메틸)옥산-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00374
단계 1: 1-(벤질옥시)헵트-6-엔-2-올
THF (40 mL) 중 CuI (234 mg, 1.23 mmol, 0.10 equiv)의 용액에 브로모(부트-3-엔-1-일)마그네슘 (18.3 mL, 114.68 mmol, 1.5 equiv)을 -40℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 10분 동안 -40℃에서 교반하였다. 2-[(벤질옥시)메틸]옥시란 (2 g, 12.18 mmol, 1 equiv)을 적가한 후, 생성된 용액을 추가로 1.5시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 50 mL의 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 3 x 50 ml의 EtOAc로 추출하고, 1 x 50ml의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:5)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.17 g (43.60%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 221.10 [M+H]+
단계 2: 메틸 (2Z)-8-(벤질옥시)-7-하이드록시옥트-2-에노에이트
DCM (32 mL) 중 1-(벤질옥시)헵트-6-엔-2-올 (1.6 g, 7.26 mmol, 1 equiv), 메틸 프로프-2-에노에이트 (3.12 g, 0.04 mmol) 및 Grubbs 2세대 촉매 (61.7 mg, 0.07 mmol, 0.01 equiv)의 용액을 12시간 동안 50℃에서 오일조에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.57 g (77.67%)의 표제 화합물을 담갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 279.05 [M+H]+
단계 3: 메틸 2-[6-[(벤질옥시)메틸]옥산-2-일]아세테이트
THF (10 mL) 중 메틸 (2Z)-8-(벤질옥시)-7-하이드록시옥트-2-에노에이트 (1.4 g, 5.03 mmol, 1 equiv)의 용액에 NaH (241 mg, 10.04 mmol, 2.00 equiv)를 여러 배치로 첨가하였다. 생성된 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 3x30 ml의 EtOAc로 추출하고, 20 ml의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 560 mg (40.0%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 279.05 [M+H]+
단계 4: 2-[6-[(벤질옥시)메틸]옥산-2-일]아세트산
THF (10 mL) 중 H2O (2 mL) 중 메틸 2-[6-[(벤질옥시)메틸]옥산-2-일]아세테이트 (510 mg, 1.83 mmol, 1 equiv) 및 NaOH (220 mg, 5.50 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 1 M HCl을 첨가하여 pH를 4로 조정하고, 용액을 3x5 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 이는 410 mg (84.66%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 265.10 [M+H]+
단계 5: 6-[4-(2-[6-[(벤질옥시)메틸]옥산-2-일]아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
DMF (5 mL) 중 2-[6-[(벤질옥시)메틸]옥산-2-일]아세트산 (400 mg, 1.51 mmol, 1 equiv), HATU (575 mg, 1.51 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (587 mg, 4.54 mmol, 3.00 equiv) 및 Int-A4의 용액을 40분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 15 mL의 물로 희석하고, 3x15 mL의 EtOAc로 추출하고, 1x15 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (10:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 490 mg (71.53%)의 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 435.15 [M+H]+
단계 6: 6-(4-[2-[6-(하이드록시메틸)옥산-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DCM (200 mL) 중 6-[4-(2-[6-[(벤질옥시)메틸]옥산-2-일]아세틸)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (2.1 g, 4.83 mmol, 1 equiv)의 용액에 0℃에서 BCl3 (7.2 mL, 1.5 equiv)를 적가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 0℃에서 물/얼음 조에서 교반하였다. 100 mL의 MeOH를 첨가하여 반응을 켄칭하고, HCl (1 M)로 용액의 pH 값을 4로 조정하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 680 mg (40.85%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 345.10 [M+H]+
단계 7: 6-(4-[2-[6-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]메틸)옥산-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
ACN (20 mL) 중 6-(4-[2-[6-(하이드록시메틸)옥산-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (680 mg, 1.97 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (1.93 g, 0.01 mmol) 및 Int-A6 (1.94 g, 0.01 mmol)의 용액을 3시간 동안 70℃에서 오일조에서 교반하였다. 고체를 여과하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:4)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 860 mg의 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 720 mg (57.27%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 637.25 [M+H]+
단계 8: 6-(4-[2-[(2S,6S)-6-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]메틸)옥산-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-[2-[(2R,6R)-6-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]메틸)옥산-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DCM (30 mL) 중 6-(4-[2-[6-([[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]메틸)옥산-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (720 mg, 1.13 mmol, 1 equiv) 및 TFA (6 mL, 0.05 mmol, 0.05 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하고 조 생성물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 조 생성물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (CHIRALCEL OJ-3,4.6*50mm,3um; MeOH(0.1% DEA), 2.0ml/min)로 정제하여 (입체 화학의 임의 할당 후에) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 583 이성질체 A: 80.3 mg, 43.8%, LCMS (ESI, m/z): 507.30 [M+H]+, 1H NMR (CD3OD-d 4 , 300 MHz) δ: 8.38 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 6H), 3.65-3.57 (m,4H), 2.76 (dd, J = 14.5, 8.7 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 14.4, 3.8 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 3H), 1.56 - 1.28 (m, 2H). tR = 2.027 min.
실시예 583 이성질체 B: 78.1 mg, 42.6%, LCMS (ESI, m/z): 507.30 [M+H]+, 1H NMR (CD3OD-d4, 300 MHz) δ 8.38 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 2H), 3.90 - 3.74 (m, 6H), 3.65 -3.56 (m, 4H), 2.76 (dd, J =14.5, 8.7 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 14.4, 3.8 Hz, 1H), 1.97 (d, J =13.3 Hz, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 3H), 1.56 - 1.28 (m, 2H). tR = 2.408 min.
실시예 584: 5-[[(2 S )-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00375
단계 1: 1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]프로프-2-엔-1-온
DCM (50 mL) 중 Int-A18 (1 g, 4.32 mmol, 1 equiv), 프로프-2-에노일프로프-2-에노에이트 (600 mg, 4.76 mmol, 1.10 equiv) 및 TEA (1.3 g, 12.85 mmol, 2.97 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 750 mg (60.79%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 286.11[M+H]+
단계 2: 3-[(2S)-2-하이드록시프로폭시]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]프로판-1-온
ACN (50 mL) 중 1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]프로프-2-엔-1-온 (750 mg, 1.0 equiv), (2S)-프로판-1,2-디올 (600 mg, 3.0 equiv) 및 Cs2CO3 (2.5 g, 3.0 equiv)의 용액을 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:98)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하고, 잔류물을 추가로 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 276 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 362.16[M+H]+
단계 3: 5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
ACN (8 mL) 중 3-[(2S)-2-하이드록시프로폭시]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]프로판-1-온 (225 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), Int-A6 (1.2 g, 3.65 mmol, 5.86 equiv) 및 Cs2CO3 (506 mg, 1.55 mmol, 2.49 equiv)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (88:12)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 70 mg (17.20%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 654.25 [M+H]+
단계 4: 5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DCM (5 mL) 중 5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (125 mg, 0.19 mmol, 1 equiv) 및 TFA (2 mL)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (11.8 mg, 11.79%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 524.10 [M+H]+. 1H NMR (메탄올-d4, 300 MHz) δ 8.38 (dt, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 3.87-3.58 (m, 12H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 585: 5-[[(2 S )-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00376
단계 1: 5-[[(2S)-1-하이드록시부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
EtOH (20 mL) 중 (2S)-2-아미노부탄-1-올 (534 mg, 5.99 mmol, 1 equiv), TEA (1212.4 mg, 11.98 mmol, 2 equiv) 및 Int-A6 (1969.7 mg, 5.99 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (4/6)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.1 g (48.13%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 382.17 [M+H]+
단계 2: 메틸 3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트
ACN (20 mL) 중 5-[[(2S)-1-하이드록시부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.0g, 2.62 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (2562.3 mg, 7.86 mmol, 3 equiv) 및 메틸 프로프-2-에노에이트 (2256.8 mg, 26.21 mmol, 10 equiv)의 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 450 mg (36.71%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 468.21 [M+H]+.
단계 3: 메틸 3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트
DCM (3 mL) 중 메틸 3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트 (450 mg, 0.96 mmol, 1 equiv) 및 TFA (0.6 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 340 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 338.13 [M+H]+.
단계 4: 3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로판산
MeOH (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 메틸 3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트 (340 mg, 1.01 mmol, 1 equiv) 및 LiOH (241.4 mg, 10.08 mmol, 10 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 220 mg (67.51%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 324.11 [M+H]+.
단계 5: 5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DMF (5 mL) 중 3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로판산 (200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), HATU (235.2 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), DIPEA (159.9 mg, 1.24 mmol, 2 equiv) 및 Int-A2 (143.7 mg, 0.62 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고 생성된 용액을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (43.2 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 538.30 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4, 300 MHz) δ: 8.61 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 4.01-3.91 (m, 5H), 3.86 - 3.52 (m, 8H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75 - 1.55 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
표 E10의 하기 실시예는 3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로판산 및 적합한 중간체로부터 실시예 585와 유사하게 제조되었다.
Figure pct00377
실시예 589: 6-(4-[3-[(2 S )-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]부톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00378
단계 1: 6-(4-[3-[(2S)-2-하이드록시부톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
ACN (10 mL) 중 (2S)-부탄-1,2-디올 (1080 mg, 3 equiv), Cs2CO3 (2600 mg, 2 equiv) 및 6-[4-(프로프-2-에노일)피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (968 mg, 1 equiv)의 용액을 6시간 동안 60℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 400 mg (30.12%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 333.19 [M+H]+
단계 2: 6-(4-[3-[(2S)-2-([1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시)부톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
ACN (10 mL, 0.24 mmol, 0.20 equiv) 중 6-(4-[3-[(2S)-2-하이드록시부톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (400 mg, 1.20 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (784.2 mg, 2.41 mmol, 2 equiv) 및 Int-A20 (575.2 mg, 1.81 mmol, 1.5 equiv)의 용액을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 320 mg (43.27%)의 표제 화합물을 적색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 625.27 [M+H]+.
단계 3: 6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]부톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
TFA (5 mL, 0.04 mmol, 0.09 equiv) 중 6-(4-[3-[(2S)-2-([1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시)부톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 (300 mg, 0.49 mmol, 1 equiv) 및 H2SO4 (95.7 mg, 0.98 mmol, 2 equiv)의 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 얼음/물 (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (5 mL)로 추출하고, 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제한 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (58.1 mg, 24.07%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 495.15 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4, 300 MHz) δ 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 3.89-3.59 (m, 12H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.79 (td, J = 8.3, 7.8, 5.9 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 590: 2-(4-(3-(2-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일옥시)에톡시)프로파노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00379
단계 1: 2-(4-(3-(2-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일옥시)에톡시)프로파노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
DMF (5 mL) 중 Int-A11 (310 mg, 1.05 mmol, 1.00 equiv), HOBt (212.0 mg, 1.57 mmol, 1.5 equiv), EDCI (300.7 mg, 1.57 mmol, 1.5 equiv), Int-A1 (197.9 mg, 1.05 mmol, 1 equiv)의 용액을 4.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 22.4 mg (4.58%)의 표제 화합물 (22.4 mg, 4.58%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 468.15 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4 , 300 MHz) δ: 8.63 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 4.56 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 4H), 3.86 - 3.82 (m,4H), 3.70 - 3.69 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 591 이성질체 A: 5-[[(2 S )-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]부탄-2-일]옥시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및
실시예 591 이성질체 B: 5-[(2 S )-2-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]부톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00380
단계 1: 1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-[(2S)-2-하이드록시부톡시]프로판-1-온 및 (S)-1-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-(1-하이드록시부탄-2-일옥시)프로판-1-온
ACN (20 mL) 중 (2S)-부탄-1,2-디올 (1426.5 mg, 15.83 mmol, 4 equiv), Cs2CO3 (2578.7 mg, 7.91 mmol, 2.00 equiv), 1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]프로프-2-엔-1-온 (1 g, 3.96 mmol, 1 equiv)의 용액을 5시간 동안 75℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 820 mg (60.44%)의 표제 화합물의 혼합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 343.15 [M+H]+
단계 2: 5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]부탄-2-일]옥시]-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 (S)-5-(2-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)부톡시)-2-(4-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
DMF (20 mL) 중 혼합물 1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-[(2S)-2-하이드록시부톡시]프로판-1-온 및 (S)-1-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-(1-하이드록시부탄-2-일옥시)프로판-1-온 (290 mg, 0.85 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (551.2 mg, 1.69 mmol, 2 equiv), 및 Int-A20 (808.7 mg, 2.54 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 400 mg (75.65%)의 표제 화합물의 혼합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 625.21 [M+H]+
단계 3: 5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]부탄-2-일]옥시]-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 5-[(2S)-2-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]부톡시]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
TFA (10 mL) 중 5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]부탄-2-일]옥시]-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 및 (S)-5-(2-(3-(4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)부톡시)-2-(4-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 혼합물 (336 mg, 0.53 mmol, 1 equiv), 및 H2SO4 (525.0 mg, 5.35 mmol, 10 equiv)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 591 이성질체 A: 34.7 mg, 32.10%, LCMS (ESI, m/z): 505.25 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.31 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 7H), 3.64 - 3.53(m, 5H), 2.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.72 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 및 실시예 591 이성질체 B: 24.4 mg, 22.57%, LCMS (ESI, m/z): 505.25 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.31 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 6H), 3.68 - 3.54 (m, 5H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.64 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 592: 2-(4-[3-[(2 S )-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]부톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00381
단계 1: 2-(4-[3-[(2S)-2-하이드록시부톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
ACN (16 mL) 중 2-[4-(프로프-2-에노일)피페라진-1-일]피리미딘-5-카르보니트릴 (1.5 g, 6.17 mmol, 1 equiv), (2S)-부탄-1,2-디올 (2.8 g, 31.07 mmol, 5.04 equiv) 및 Cs2CO3 (4.0 g, 12.28 mmol, 1.99 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 오일조에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3:2)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.25 g (60.81%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 334.18 [M+H]+.
단계 2: 2-(4-[3-[(2S)-2-([1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시)부톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
ACN (17.5 mL) 중 2-(4-[3-[(2S)-2-하이드록시부톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (684 mg, 2.05 mmol, 1 equiv), Int-A20 (980.7 mg, 3.08 mmol, 1.50 equiv) 및 Cs2CO3 (1336.9 mg, 4.10 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 6시간 동안 80℃에서 오일조에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.04 g (82.34%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 616.25 [M+H]+.
단계 3: 2-(4-[3-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시]부톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
TFA (16mL) 중 2-(4-[3-[(2S)-2-([1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시)부톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (1.04 g, 1.69 mmol, 1 equiv) 및 H2SO4 (1.7 g, 16.89 mmol, 10 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (25.2 mg,3.01%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 496.10 [M+H]+, 1 H NMR (CD3OD-d 4 , 300 MHz,) δ 8.64 (s, 2H), 8.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 4H), 3.84 - 3.68 (m, 8H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 593: 5-[[(2 S )-1-[3-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]-3-메톡시프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00382
DMF (3 mL) 중 3-[(2S)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로판산 (180 mg, 0.53 mmol, 1 equiv), HATU (242.1 mg, 0.64 mmol, 1.2 equiv), DIPEA (205.7 mg, 1.59 mmol, 3 equiv), 및 Int-A5 (125.8 mg, 0.64 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (28.2 mg, 10.24%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 519.25 [M+H]+, 1HNMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.35 - 4.13 (m, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 6H), 3..61 - 3.51 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 594: 5-[[(2 S )-1-메톡시-3-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00383
5-[[(2S)-1-메톡시-3-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DMF (3 mL) 중 3-[(2S)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로판산 (180 mg, 0.53 mmol, 1 equiv), HATU (242.1 mg, 0.64 mmol, 1.2 equiv), DIPEA (205.7 mg, 1.59 mmol, 3 equiv), Int-A4 (147.2 mg, 0.64 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (45.5 mg, 15.52%). LCMS (ESI, m/z): 553.30 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4, 300 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 3.92 - 3.58 (m, 12H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 6.0, 6.3 Hz, 2H).
실시예 595: 6-(4-[3-[(2 S )-3-메틸-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00384
단계 1: 5-[[(2S)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
EtOH (30 mL) 중 Int-A6 (1 g, 3.04 mmol, 1 equiv), TEA (613.8 mg, 6.07 mmol, 1.99 equiv), 및 (2S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올 (347.7 mg, 3.37 mmol, 1.11 equiv)의 용액을 15.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/4)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 600 mg (49.88%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 396.19 [M+H]+
단계 2: 메틸 3-[(2S)-3-메틸-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트
ACN (20 mL) 중 5-[[(2S)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.2 g, 3.03 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (1.97 g, 2 mmol), 및 메틸 프로프-2-에노에이트 (395.4 mg, 4.59 mmol, 1.51 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3/17)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 470 mg (32.17%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 482.22 [M+H]+
단계 3: 메틸 3-[(2S)-3-메틸-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트
DCM (10 mL) 중 메틸 3-[(2S)-3-메틸-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트 (470 mg, 0.98 mmol,1 equiv), TFA (1 mL)의 용액을 2시간 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 400 mg의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 352.14 [M+H]+
단계 4: 3-[(2S)-3-메틸-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로판산
MeOH (10 mL) 중 메틸 3-[(2S)-3-메틸-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트 (400 mg, 1.14 mmol, 1 equiv), 및 LiOH.H2O (143 mg, 3.41 mmol, 2.99 equiv)의 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl (1 M)로 용액의 pH 값을 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 130 mg (33.85%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 338.12 [M+H]+
단계 5: 6-(4-[3-[(2S)-3-메틸-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DMF (4 mL) 중 3-[(2S)-3-메틸-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로판산 (100 mg, 0.30 mmol, 1 equiv), HATU (123.9 mg, 0.33 mmol, 1.10 equiv), DIPEA (77 mg, 0.60 mmol, 2.01 equiv), Int-A4 (62 mg, 0.33 mmol, 1.11 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (106.5 mg, 70.78%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 508.2 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.39 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.08 (m,1H), 3.84 (s, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 12H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 0.87 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 6H).
실시예 596: 6-(4-[3-[(2 R ,3 R )-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00385
단계 1: (2R,3R)-2-아미노-3-메톡시부탄-1-올
THF (15 mL) 중 (2S,3R)-2-아미노-3-메톡시부탄산 (1 g, 7.51 mmol, 1 equiv), 디보란 수소 (15.0 mL, 1 mol/L, 2 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 15 mL의 메탄올을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 15 mL의 물로 희석하고 2 x 30 ml의 DCM으로 세척하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 2.2 g (조질)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 120.09 [M+H]+
단계 2: 5-[[(2R,3R)-1-하이드록시-3-메톡시부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
EtOH (10 mL, 1.00 equiv) 중 (2R,3R)-2-아미노-3-메톡시부탄-1-올 (2.18 g, 18.29 mmol, 1 equiv), Int-A6 (2.46 g, 7.48 mmol, 0.41 equiv), 및 TEA (3.7 g, 36.56 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3/7)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.63 g (21.6%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 412.18 [M+H]+
단계 3: 메틸 3-[(2R,3R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트
ACN (10 mL) 중 5-[[(2R,3R)-1-하이드록시-3-메톡시부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.62 g, 3.94 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (2.6 g, 7.87 mmol, 2.00 equiv), 및 메틸 프로프-2-에노에이트 (1.7 g, 19.68 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3/7)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 870 mg (44.4%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 498.22[M+H]+
단계 4: 메틸 3-[(2R,3R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트
DCM (10 mL) 및 TFA (1 mL) 중 메틸 3-[(2R,3R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트 (850 mg, 1.71 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 에탄올아민으로 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 용액을 20 mL의 물로 희석하고 4 x 20 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 640 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 368.14 [M+H]+
단계 5: 3-[(2R,3R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로판산
MeOH (15 mL) 및 물 (5 mL, 277.54 mmol, 164.43 equiv) 중 메틸 3-[(2R,3R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트 (620 mg, 1.69 mmol, 1 equiv), 및 LiOH.H2O (354.2 mg, 8.44 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, HCl (1 M)로 용액의 pH 값을 5로 조정하였다. 생성된 용액을 5 x 25 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 500 mg (84%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 354.12 [M+H]+
단계 6: 6-(4-[3-[(2R,3R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DMF (4 mL) 중 3-[(2R,3R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로판산 (200 mg, 0.57 mmol, 1 equiv), DIPEA (219.5 mg, 1.70 mmol, 3.0 equiv), Int-A4 (127.2 mg, 0.57 mmol, 1.00 equiv), 및 HATU (322.9 mg, 0.85 mmol, 1.5 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (58.4 mg, 19.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 524.51 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ: 8.44 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.87 - 3.54 (m, 13H), 3.37 (s, 3H), 2.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 597: 6-(4-[3-[(2S)-2-[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00386
단계 1: 4-클로로-5-[[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
EtOH (30 mL) 중 Int-A7 (3 g, 10.16 mmol, 1 equiv), TEA (3.1 g, 30.48 mmol, 3 equiv), 및 (2S)-2-아미노프로판-1-올 (2.3 g, 30.48 mmol, 3 equiv)의 용액을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 2 g (58.95%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 334.13 [M+H]+
단계 2: (S)-에틸 3-(2-(5-클로로-6-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일아미노)프로폭시)프로파노에이트
ACN (30 mL) 중 4-클로로-5-[[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (2 g, 5.99 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (3.9 g, 11.98 mmol, 2 equiv), 및 에틸 프로프-2-에노에이트 (6.0 g, 59.90 mmol, 10 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 2.3 g (88.47%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 434.18 [M+H]+
단계 3: (S)-에틸 3-(2-(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일아미노)프로폭시)프로파노에이트
DCM (30 mL) 중 (S)-에틸 3-(2-(5-클로로-6-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일아미노)프로폭시)프로파노에이트 (5.3 g, 12.21 mmol, 1 equiv), 및 TFA (6 mL, 80.78 mmol, 6.61 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 3.34 g 조질의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 304.10 [M+H]+
단계 4: 3-[(2S)-2-[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]프로폭시]프로판산
MeOH (30 mL) 중 (S)-에틸 3-(2-(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일아미노)프로폭시)프로파노에이트 (5.2 g, 17.12 mmol, 1 equiv), LiOH (3.6 g, 85.60 mmol, 5 equiv), H2O (10 mL)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl (1 M)로 용액의 pH 값을 5로 조정하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 2.14 g (45.34%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 276.07 [M+H]+
단계 5: 6-(4-[3-[(2S)-2-[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DMF (1 mL) 중 3-[(2S)-2-[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]프로폭시]프로판산 (209 mg, 0.76 mmol, 1 equiv), DIEA (285 mg, 2.27 mmol, 3 equiv), HATU (275 mg, 0.76 mmol, 1 equiv), Int-A4 (135 mg, 0.76 mmol, 1 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2-아미노에탄-1-올 (0.2 mL)을 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (121.1 mg 35.45%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 446.15 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ: 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 6H), 3.56 - 3.54 (ddd, J = 12.9, 7.1, 4.1 Hz, 4H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 2.63 - 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 598: 4-클로로-5-[[(2 S )-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]프로판-2-일]아미노]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00387
DMF (0.5 mL) 중 3-[(2S)-2-[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]프로폭시]프로판산 (198 mg, 0.72 mmol, 1 equiv), DIEA (491 mg, 3.80 mmol, 5 equiv), HATU (275 mg, 0.72 mmol, 1 equiv)의 용액 및 DMF (0.5 mL) 중 Int-A3 (199 mg, 1.00 mmol, 1 equiv)을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (171.8 mg 52.32%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 456.05 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ: 12.48 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.09 - 4.00 (dt, J = 15.3, 6.5 Hz, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 6H), 3.53 - 3.45 (m, 6H), 2.59 - 2.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 599: ( S )-4-클로로-5-(1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00388
DMF (3 mL) 중 3-[(2S)-2-[(5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]프로폭시]프로판산 (200 mg, 0.73 mmol, 1 equiv), HATU (413.8 mg, 1.09 mmol, 1.5 equiv), DIEA (281.3 mg, 2.18 mmol, 3 equiv), Int-A2 (202.1 mg, 0.87 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (174.6 mg, 49.13%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 490.25 [M+H]+, 1HNMR (메탄올-d 4 , 300 MHz) δ: 8.60 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 5H), 3.52 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 600: 6-(4-[3-[(2 S )-2-[(5-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00389
단계 1: 4-브로모-5-[[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
EtOH (50 mL) 중 Int-A8 (6 g, 15.62 mmol, 1 equiv), (2S)-2-아미노프로판-1-올 (3519.5 mg, 46.86 mmol, 3.00 equiv) 및 TEA (4741.5 mg, 46.86 mmol, 3 equiv)의 용액을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 4.2 g (71.07%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 378.08 [M+H]+
단계 2: Tert-부틸 3-[(2S)-2-[(5-브로모-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]프로폭시]프로파노에이트
ACN (80 mL) 중 4-브로모-5-[[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]아미노]-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (4.1 g, 10.84 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (7061.7 mg, 21.67 mmol, 2 equiv) 및 tert-부틸 프로프-2-에노에이트 (13889.6 mg, 108.37 mmol, 10 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 40℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 4.2 g (76.4%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 506.17 [M+H]+
단계 3: 3-[(2S)-2-[(5-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]프로폭시]프로판산
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 3-[(2S)-2-[(5-브로모-6-옥소-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]프로폭시]프로파노에이트 (2.7 g, 5.33 mmol, 1 equiv) 및 TFA (6 mL)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 2 g의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 320.02 [M+H]+
단계 4: 6-(4-[3-[(2S)-2-[(5-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]프로폭시]프로파노일]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
DMF (4 mL) 중 3-[(2S)-2-[(5-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]프로폭시]프로판산 (200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), HOBT (126.6 mg, 0.94 mmol, 1.5 equiv), EDCI (179.6 mg, 0.94 mmol, 1.5 equiv), DIPEA (242.2 mg, 1.87 mmol, 3.0 equiv) 및 Int-A4 (117.6 mg, 0.62 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 농축 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (36.1 mg, 11.78%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 492.10 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 12.50 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.73-3.44 (m, 12H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 601: 4-브로모-5-[[(2 S )-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00390
DMF (4 mL) 중 3-[(2S)-2-[(5-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]프로폭시]프로판산 (200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), HOBT (126.6 mg, 0.94 mmol, 1.5 equiv), EDCI (179.6 mg, 0.94 mmol, 1.5 equiv), DIPEA (242.2 mg, 1.87 mmol, 3.0 equiv) 및 Int-A2 (144.4 mg, 0.62 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 농축 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (14.9 mg, 4.46%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 536.10 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 12.50 (s, 1H), 8.73 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 5.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.87 - 3.47 (m, 12H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 602: 4-브로모-5-[[(2 S )-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00391
DMF (4 mL) 중 3-[(2S)-2-[(5-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노]프로폭시]프로판산 (200 mg, 0.62 mmol, 1 equiv), HOB＼T (126.6 mg, 0.94 mmol, 1.5 equiv), EDCI (179.6 mg, 0.94 mmol, 1.5 equiv), DIPEA (242.2 mg, 1.87 mmol, 3.0 equiv) 및 Int-A3 (124.1 mg, 0.62 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 농축 후, 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (15.3mg, 4.89%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 500.05 [M+H]+, 1HNMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 12.48 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 5.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.71 - 3.47 (m, 12H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 603: 5-[[(2 S )-1-하이드록시-3-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00392
단계 1: Tert-부틸 (4R)-4-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
THF (150 mL) 중 3-tert-부틸 4-메틸 (4S)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3,4-디카르복실레이트 (10 g, 38.565 mmol, 1.00 equiv), NaBH4 (2.92 g, 77.130 mmol, 2.00 equiv), MeOH (30 mL), 및 CaCl2 (12.84 g, 115.695 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 30 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 3 x 100 mL의 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 9.38 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 232.15 [M+H]+.
단계 2: Tert-부틸 (4R)-4-[(3-메톡시-3-옥소프로폭시)메틸]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트
ACN (80 mL) 중 tert-부틸 (4R)-4-(하이드록시메틸)-2-메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (9.38 g, 43.17 mmol, 1.00 equiv), Cs2CO3 (28.1 g, 86.24 mmol, 2.00 equiv), 및 메틸 프로프-2-에노에이트 (18.6 g, 216.05 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 잔류물을 진공에서 농축하여 9.92 g의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 318.18 [M+H]+
단계 3: 메틸 3-[[(4R)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-4-일]메톡시]프로파노에이트
HCl/디옥산 (100 mL) 중 tert-부틸 (4R)-4-[(3-메톡시-3-옥소프로폭시)메틸]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (9.92 g, 31.26 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 9.6 g의 표제 화합물을 조질의 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 218.14 [M+H]+.
단계 4: 메틸 3-[(2S)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트
IPA (80 mL) 중 메틸 3-[[(4R)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-4-일]메톡시]프로파노에이트 (9.6 g, 44.19 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (11421.4 mg, 88.37 mmol, 2.00 equiv), Int-A6 (14527.8 mg, 44.19 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 5.5 g (26.51%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): LCMS (ESI, m/z): 470.10 [M+H]+.
단계 5: 메틸 3-[(2S)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트
DCM (25 mL) 중 메틸 3-[(2S)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트 (5.5 g, 11.71 mmol, 1.00 equiv), 및 TFA (5 mL)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 570 mg (14.34%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 340.00 [M+H]+.
단계 6: 메틸 3-[(2S)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로판산
THF (15 mL) 중 메틸 3-[(2S)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]프로파노에이트 (570 mg, 1.68 mmol, 1.00 equiv), LiOH (120.70 mg, 5.04 mmol, 3.00 equiv), 및 H2O (3 mL)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 5 mL의 물로 희석하고, 10 mL의 EtOAc로 추출하였다. 수층을 합하고, HCl (1M)을 사용하여 pH를 4로 조정하고, 진공에서 농축하여 380 mg (69.54%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 326.09 [M+H]+.
단계 7: 5-[[(2S)-1-하이드록시-3-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DMF (3 mL) 중 3-(3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로판산 (100 mg, 0.31 mmol, 1 equiv), DIPEA (80 mg, 0.62 mmol, 2.00 equiv), EDCl (89.8 mg, 0.47 mmol, 1.50 equiv), HOBt (62.8 mg, 0.47 mmol, 1.50 equiv), 및 Int-A2 (69.4 mg, 0.37 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (28.1 mg, 16.94%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 540.30 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 4.09 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 4H), 3.84 (dd, J = 5.2, 3 Hz, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 8H), 2.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
실시예 604: 5-[[(2 S )-1-하이드록시-3-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00393
DMF (3 mL) 중 3-(3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시)프로판산 (100 mg, 0.31 mmol, 1 equiv), DIEA (80 mg, 0.62 mmol, 2.00 equiv), EDCl (89.8 mg, 0.47 mmol, 1.50 equiv), HOBt (62.8 mg, 0.47 mmol, 1.50 equiv), 및 Int-A18 (69.4 mg, 0.37 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (27.9 mg, 16.85%) 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 539.30 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.38 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 12H), 2.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 605: ( S )-6-[4-[3-[2-사이클로프로필-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시]프로파노일]피페라진-1-일]니코티노니트릴
Figure pct00394
단계 1: 5-[[(1S)-1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
EtOH (15 mL) 중 (2S)-2-아미노-2-사이클로프로필에탄-1-올 하이드로클로라이드 (1 g, 7.27 mmol, 1 equiv), Int-A6 (2.45 g, 7.45 mmol, 1.03 equiv) 및 TEA (1.7 mL)의 용액을 밤새 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 200 mL의 EtOAc로 희석하고 50 mL의 NH4Cl 및 50 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:2)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 2.2 g (76.94%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 394.18 [M+H]+.
단계 2: 에틸 3-[(2S)-2-사이클로프로필-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시]프로파노에이트
ACN (15 mL) 중 5-[[(1S)-1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (2.1 g, 5.34 mmol, 1 equiv), 에틸 프로프-2-에노에이트 (0.8 mL) 및 Cs2CO3 (2 g, 6.14 mmol, 1.15 equiv)의 용액을 밤새 35℃에서 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 이는 580 mg (조질)의 표제 화합물을 고체로서 생성하였다. LCMS (ESI, m/z): 494.23 [M+H]+
단계 3: 에틸 3-[(2S)-2-사이클로프로필-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시]프로파노에이트
HCl/디옥산 (20 mL) 중 에틸 3-[(2S)-2-사이클로프로필-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시]프로파노에이트 (550 mg, 1.11 mmol, 1 equiv)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 300 mg (74.10%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 364.15 [M+H]+.
단계 4: 3-[(2S)-2-사이클로프로필-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시]프로판산
THF (9 mL) 및 H2O (3 mL) 중 에틸 3-[(2S)-2-사이클로프로필-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시]프로파노에이트 (300 mg, 0.83 mmol, 1 equiv)의 교반한 용액에 LiOH.H2O (140 mg, 3.5 mmol, 4.21 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl (1 M)로 용액의 pH 값을 1로 조정하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 260 mg (조질)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 336.12 [M+H]+.
단계 5: (S)-6-[4-[3-[2사이클로프로필-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시]프로파노일]피페라진-1-일]니코티노니트릴
DMF (10 mL) 중 3-[(2S)-2-사이클로프로필-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시]프로판산 (130 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 Int-A4 (80 mg, 0.43 mmol, 1.09 equiv), DIPEA (0.5 mL) 및 HATU (180 mg, 0.47 mmol, 1.2 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (75.9 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 506.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.81 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.50 - 6.37 (m, 1H), 3.74 - 3.49 (m, 13H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.12 - 1.00 (m, 1H), 0.53 - 0.39 (m, 2H), 0.37 - 0.27 (m, 2H).
실시예 606: (S)-5-[(1-사이클로프로필-2-[3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일] 프로폭시]-에틸]아미노]-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00395
DMF (10 mL) 및 Int-A2 (80 mg, 0.43 mmol, 1.09 equiv) 중 3-[(2S)-2-사이클로프로필-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]에톡시]프로판산 (130 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv)의 교반한 용액에 DIPEA (0.5 mL) 및 HATU (180 mg, 0.47 mmol, 1.2 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (79.3 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 550.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 6.51 - 6.38 (m, 1H), 3.94 - 3.44 (m, 13H), 2.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.15 - 1.01 (m, 1H), 0.55 - 0.40 (m, 2H), 0.38 - 0.25 (m, 2H).
실시예 607: 5-[[(2 R ,3 R )-3-메톡시-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00396
단계 1: (2R,3R)-2-아미노-3-메톡시부탄-1-올
THF (15 mL) 중 (2S,3R)-2-아미노-3-메톡시부탄산 (1 g, 7.51 mmol, 1 equiv), 디보란 (15.0 mL, 1 M, 2 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 15 mL의 메탄올을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 농축하고, 15 mL의 물로 희석하고 2x30 ml의 DCM으로 세척하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 2.2 g (조질)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 120.09 [M+H]+
단계 2: 5-[[(2R,3R)-1-하이드록시-3-메톡시부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
에탄올 (10 mL, 1.00 equiv) 중 (2R,3R)-2-아미노-3-메톡시부탄-1-올 (2.18 g, 18.29 mmol, 1 equiv), Int-A6 (2.46 g, 7.48 mmol, 0.41 equiv), 및 TEA (3.7 g, 36.56 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3/7)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.63 g (21.6%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 412.18[M+H]+
단계 3: 메틸 3-[(2R,3R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트
ACN (10 mL) 중 5-[[(2R,3R)-1-하이드록시-3-메톡시부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1.62 g, 3.94 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (2.6 g, 7.87 mmol, 2.00 equiv), 메틸 프로프-2-에노에이트 (1.7 g, 19.68 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (3/7)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 870 mg (44.4%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 498.22[M+H]+
단계 4: 메틸 3-[(2R,3R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트
DCM (10 mL) 및 TFA (1 mL) 중 메틸 3-[(2R,3R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트 (850 mg, 1.71 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 에탄올아민으로 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 용액을 20 mL의 물로 희석하고 4 x 20 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 640 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 368.14 [M+H]+
단계 5: 3-[(2R,3R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로판산
메탄올 (15 mL) 및 물 (5 mL, 277.54 mmol, 164.43 equiv) 중 메틸 3-[(2R,3R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트 (620 mg, 1.69 mmol, 1 equiv), LiOH.H2O (354.2 mg, 8.44 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, HCl (1 M)로 용액의 pH 값을 5로 조정하였다. 생성된 용액을 5x25 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 500 mg (84%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI, m/z): 354.12 [M+H]+
단계 6: 5-[[(2R,3R)-3-메톡시-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DMF (3 mL) 중 3-[(2R,3R)-3-메톡시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로판산 (100 mg, 0.28 mmol, 1 equiv), DIPEA (109.7 mg, 0.85 mmol, 3 equiv), Int-A2 (76.0 mg, 0.28 mmol, 1 equiv),　HATU (161.4 mg, 0.42 mmol, 1.5 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 H2O/ACN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (44.5 mg, 27.70%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 568.47 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.49 (s, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.01 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 19.5, 5.5 Hz, 4H), 3.70 (tt, J = 9.3, 4.8 Hz, 2H), 3.54 (ddt, J = 12.8, 6.3, 3.6 Hz, 7H), 3.27 (s, 3H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 608: 4-브로모-5-[[(2 S )-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]옥시]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00397
단계 1: 1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로프-2-엔-1-온
DCM (80 mL) 중 Int-A2 (5 g), 프로프-2-에노일프로프-2-에노에이트 (3 g), 및 TEA (6.7 g)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축하고 이어서 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (38:62)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 4.2 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 287.10.
단계 2: 3-[(2S)-2-(벤질옥시)프로폭시]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로판-1-온
ACN (50 mL) 중 1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로프-2-엔-1-온 (Int-A21; 1 g, 3.49 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (3.4 g, 10.44 mmol, 2.99 equiv), 및 (2S)-2-(벤질옥시)프로판-1-올 (1.74 g, 0.01 mmol)의 용액을 36시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 나서 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 480 mg (30%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 453.20.
단계 3: 3-[(2S)-2-하이드록시프로폭시]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로판-1-온
DCM (10 mL) 중 3-[(2S)-2-(벤질옥시)프로폭시]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로판-1-온 (460 mg, 1.02 mmol, 1 equiv)의 용액을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. DCM (3 mL, 3.0 equiv) 중 BCl3를 첨가하고 생성된 용액을 추가로 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 하기 조건 (IntelFlash-1)을 갖는 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 25분 내에 ACN:H2O=5:95에서 ACN:H2O=47:53으로 증가; 검출기, UV 254 nm. 표제 화합물을 감압 하에 농축하여 190 mg (52%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 363.16.
단계 4: 4-브로모-5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]옥시]-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
3-[(2S)-2-하이드록시프로폭시]-1-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로판-1-온 (170 mg, 0.47 mmol, 1 equiv), ACN (8 mL, 152.20 mmol, 324.41 equiv), Cs2CO3 (458 mg, 1.41 mmol, 3.00 equiv), 및 Int-A8 (538 mg, 1.40 mmol, 2.99 equiv)의 용액을 10시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 나서 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:3)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 150 mg (48%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 665.17[M+H]+, 667.17[M+H]+.
단계 5: 4-브로모-5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]옥시]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
4-브로모-5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]옥시]-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (120 mg, 0.18 mmol, 1 equiv), DCM (3 mL), 및 TFA (0.6 mL, 8.08 mmol, 44.80 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다. 조 생성물을 추가로 키랄-Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (10.8 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ 535.10, 537.10. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.58 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 5.02 (td, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 5.6, 5.2 Hz, 4H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 7H), 2.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 609: 4-브로모-5-[[(2 S )-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]프로판-2-일]옥시]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00398
단계 1: 3-[(2S)-2-(벤질옥시)프로폭시]-1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]프로판-1-온
ACN (10 mL) 중 1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]부트-3-엔-1-온 (1 g, 3.75 mmol, 1 equiv), (2S)-2-(벤질옥시)프로판-1-올 (1.2 g, 7.50 mmol, 2.0 equiv), 및 Cs2CO3 (2.4 g, 7.50 mmol, 2.0 equiv)의 용액을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:3)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 894 mg (57%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 419.20.
단계 2: 1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-[(2S)-2-하이드록시프로폭시]프로판-1-온
DCM (3 mL) 중 3-[(2S)-2-(벤질옥시)프로폭시]-1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]프로판-1-온 (874 mg, 2.09 mmol, 1 equiv)의 용액에 BCl3 (10 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.04 g (53%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 329.15.
단계 3: 4-브로모-5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]프로판-2-일]옥시]-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
ACN (10 mL) 중 1-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-[(2S)-2-하이드록시프로폭시]프로판-1-온 (406 mg, 1.23 mmol, 1 equiv), Int-A8 (948.7 mg, 2.47 mmol, 2.0 equiv), 및 Cs2CO3 (804.6 mg, 2.47 mmol, 2.0 equiv)의 용액을 8시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 생성된 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 260 mg (33%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 631.14, 633.14.
단계 4: 4-브로모-5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]프로판-2-일]옥시]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
4-브로모-5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-3-옥소프로폭시]프로판-2-일]옥시]-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (260 mg, 0.41 mmol, 1 equiv), DCM (10 L), 및 TFA (2 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (39.9 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ 500.95, 502.95. 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d 4 ) δ 8.32 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 5.03 (td, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.57 (m, 12H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 610: 5-[[(2 R ,3 R )-3-하이드록시-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00399
단계 1: (2S,3R)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부탄산
EtOH (20 mL) 중 (2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시부탄산 (1190 mg, 9.99 mmol, 1 equiv), TEA (2021.8 mg, 19.98 mmol, 2 equiv), 및 Int-A6 (3284.6 mg, 9.99 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 조질의 물질을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 900 mg (22%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 411.45.
단계 2: 5-[[(2R,3R)-1,3-디하이드록시부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
BH3-THF (10 mL) 중 (2S,3R)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부탄산 (900 mg, 2.19 mmol, 1 equiv)의 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 100 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하고 생성된 용액을 3 x 100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축한 후, 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 776 mg (89%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 397.47.
단계 3: 메틸 3-[(2R,3R)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트
5-[[(2R,3R)-1,3-디하이드록시부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (776 mg, 1.95 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (1272.2 mg, 3.90 mmol, 2.0 equiv), 메틸 프로프-2-에노에이트 (336.2 mg, 3.90 mmol, 2.0 equiv) 및 ACN (10 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 450 mg (48%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 483.55.
단계 4: 메틸 3-[(2R,3R)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트
DCM (5 mL) 중 메틸 3-[(2R,3R)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트 (450 mg, 0.93 mmol, 1 equiv) 및 TFA (1 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 650 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 353.29.
단계 5: 3-[(2R,3R)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로판산
H2O (1 mL):MeOH (5 mL) 중 메틸 3-[(2R,3R)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트 (650 mg, 1.84 mmol, 1 equiv), LiOH (220.3 mg, 9.20 mmol, 5.0 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl (1 M)로 용액의 pH 값을 2로 조정한 후 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 120 mg (19%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 339.27.
단계 6: 5-[[(2R,3R)-3-하이드록시-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DMF (2 mL) 중 3-[(2R,3R)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로판산 (120 mg, 0.35 mmol, 1 equiv), HATU (134.5 mg, 0.35 mmol, 1.0 equiv), Int-A2 (82.1 mg, 0.35 mmol, 1 equiv), 및 DIPEA (91.4 mg, 0.71 mmol, 2.0 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (56.7 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ 554.25. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.62 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 4.08 - 3.80 (m, 6H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.55 (m, 6H), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 611: 5-[[(2 R ,3 S )-3-하이드록시-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
Figure pct00400
단계 1: (2S,3S)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부탄산
EtOH (50 mL) 중 (2S,3S)-2-아미노-3-하이드록시부탄산 (2.38 g, 0.02 mmol, 1 equiv), TEA (4.0 g, 0.04 mmol, 2 equiv), Int-A6 (6.6 g, 0.02 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 조질의 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 2.1 g (26%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 411.45.
단계 2: 5-[[(2R,3S)-1,3-디하이드록시부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
BH3-THF (50 mL) 중 (2S,3S)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부탄산 (2 g, 4.86 mmol, 1 equiv)의 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 100 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하고 생성된 용액을 3 x 100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 이어서 생성된 용액을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 1.5 g (78%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 397.47.
단계 3: 메틸 3-[(2R,3S)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트
MeCN (50 mL) 중 5-[[(2R,3S)-1,3-디하이드록시부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1500 mg, 3.774 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (2459.20 mg, 7.548 mmol, 2.0 equiv), 및 메틸 프로프-2-에노에이트 (487.34 mg, 5.661 mmol, 1.5 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 720 mg (39%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 483.55.
단계 4: 메틸 3-[(2R,3S)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트
DCM (5 mL) 중 메틸 3-[(2R,3S)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트 (720 mg, 1.489 mmol, 1 equiv) 및 TFA (1 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 1 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 353.29.
단계 5: 3-[(2R,3S)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로판
H2O (1 mL)/MeOH (5 mL) 중 메틸 3-[(2R,3S)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로파노에이트 (1000 mg, 2.830 mmol, 1 equiv), 및 LiOH (338.92 mg, 14.152 mmol, 5 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl (1M)로 용액의 pH 값을 2로 조정한 후, 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 190 mg (20%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 339.27.
단계 6: 5-[[(2R,3S)-3-하이드록시-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)부탄-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
DMF (2 mL) 중 3-[(2R,3S)-3-하이드록시-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]부톡시]프로판산 (120 mg, 0.35 mmol, 1 equiv), HATU (134.5 mg, 0.35 mmol, 1.0 equiv), Int-A2 (82.1 mg, 0.35 mmol, 1 equiv), 및 DIPEA (91.4 mg, 0.71 mmol, 2.0 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ 554.25. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.61 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 6H), 3.97 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.59 (m, 5H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H),1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 612 이성질체 A: 6-(4-[2-[(2 R ,5 S )-5-[(1 R )-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 612 이성질체 B: 6-(4-[2-[(2 R ,5 S )-5-[(1 S )-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 612 이성질체 C: 6-(4-[2-[(2 R ,5 R )-5-[(1 S )-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및
실시예 612 이성질체 D: 6-(4-[2-[(2 S ,5 S )-5-[(1 R )-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00401
단계 1: Tert-부틸 1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
THF (40 mL) 중 2-[(tert-부톡시)카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-카르복실산 (3.6 g, 13.67 mmol, 1 equiv) 및 B2H6/THF (27 mL)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 30 mL의 NH4Cl 용액을 첨가하여 켄칭하고 3 x 50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 3.9 g의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 250.14.
단계 2: Tert-부틸 1-포르밀-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
DCM (40 mL) 중 tert-부틸 1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트 (3.9 g, 15.64 mmol, 1 equiv) 및 Dess-Martin (10.1 g, 23.81 mmol, 1.52 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 40 mL의 Na2SO3/H2O를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 50 mL의 DCM으로 추출하고 유기층을 합하고, 2 x 50 mL의 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/9)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 830 mg (21%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 248.12.
단계 3: Tert-부틸 1-(1-하이드록시펜트-4-엔-1-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
THF (20 mL) 중 tert-부틸 1-포르밀-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트 (830 mg, 3.36 mmol, 1 equiv), 브로모(부트-3-엔-1-일)마그네슘 (5.0 mL, 5.00 mmol, 1.49 equiv)의 용액을 1시간 동안 질소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 물을 첨가하여 켄칭하고 3 x 30 mL의 EtOAc로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 945 mg (93%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 304.18.
단계 4: Tert-부틸 1-[(4Z)-1-하이드록시-6-메톡시-6-옥소헥스-4-엔-1-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
DCM (25 mL) 중 tert-부틸 1-(1-하이드록시펜트-4-엔-1-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트 (945 mg, 3.11 mmol, 1 equiv), 메틸 프로프-2-에노에이트 (1340.7 mg, 15.57 mmol, 5.00 equiv), 및 Grubbs 2세대 촉매 (26.4 mg, 0.03 mmol, 0.01 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 질소 분위기 하에서 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/9)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 930 mg (83%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 362.19.
단계 5: Tert-부틸 1-[5-(2-메톡시-2-옥소에틸)옥솔란-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
THF (20 mL) 중 tert-부틸 1-[(4Z)-1-하이드록시-6-메톡시-6-옥소헥스-4-엔-1-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트 (930 mg, 2.57 mmol, 1 equiv) 및 수소화나트륨 (185.2 mg, 7.72 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 생성된 용액을 4 x 50 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (15/85)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 630 mg (68%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 362.19.
단계 6: 2-(5-[2-[(Tert-부톡시)카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]옥솔란-2-일)아세트산
MeOH (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 tert-부틸 1-[5-(2-메톡시-2-옥소에틸)옥솔란-2-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트 (610 mg, 1.69 mmol, 1 equiv) 및 LiOH.H2O (354.1 mg, 8.44 mmol, 5.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하고 HCl (1M)로 용액의 pH를 6으로 조정하고 5 x 30 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 520 mg (89%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 348.17.
단계 7: Tert-부틸 1-(5-[2-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트
DMF (5 mL) 중 2-(5-[2-[(tert-부톡시)카르보닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]옥솔란-2-일)아세트산 (500 mg, 1.44 mmol, 1 equiv), DIPEA (558.0 mg, 4.32 mmol, 3.00 equiv), Int-A4 (323.4 mg, 1.44 mmol, 1 equiv), HATU (820.9 mg, 2.16 mmol, 1.5 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 670 mg (90%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 518.27.
단계 8: 6-(4-[2-[5-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드
HCl/디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 1-(5-[2-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]옥솔란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트 (620 mg, 1.20 mmol, 1 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 520 mg (96%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 418.22.
단계 9: 6-[4-[2-(5-[2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]옥솔란-2-일)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
EtOH (20mL) 중 6-(4-[2-[5-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (520 mg, 1.15 mmol, 1 equiv), Int-A6 (376.6 mg, 1.15 mmol, 1 equiv) 및 TEA (231.8 mg, 2.29 mmol, 2 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (6/4)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 730 mg (90%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 710.30.
단계 10: 6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[(1R)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴, 6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[(1S)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴, 6-(4-[2-[(2R,5R)-5-[(1S)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 6-(4-[2-[(2S,5S)-5-[(1R)-2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]옥솔란-2-일]아세틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴
TFA (2 mL) 및 DCM (10 mL) 중 6-[4-[2-(5-[2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]옥솔란-2-일)아세틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (710 mg, 1.00 mmol, 1 equiv)의 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄-Prep-HPLC (Chiralpak Cellulose-SB, 3 μm, 0.46 x 15 cm 컬럼, MtBE (0.1%DEA):EtOH=80:20의 구배로 용출, 유속 1 mL/min)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 이의 입체 화학은 임의로 할당되었다.
실시예 612 이성질체 A: LCMS: [M+H]+ 580.57, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.48 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.91 - 5.89 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.05 - 5.02 (m, 1H), 4.45 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.17 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.68 (m, 4H), 3.63 - 3.53 (m, 4H), 2.69 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 15.4, 6.8 Hz, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.88 (dq, J = 13.8, 7.0, 6.6 Hz, 1H), 1.71 (dq, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H). tR = 4.821 min
실시예 612 이성질체 B: LCMS: [M+H]+ 580.57 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.45 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.62 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 6H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 14.9, 5.7 Hz, 1H), 2.07 - 2.05 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.76 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H). tR = 6.334 min.
((R,R)-Whelk, 3.5 μm, 0.46 x 15 cm 컬럼, MtBE(0.1%DEA):EtOH=90:10의 구배로 용출, 유속 1 mL/min)에 의한 키랄-Prep-HPLC 정제로 입체 화학이 임의로 할당된 이성질체 C 및 이성질체 D를 얻었다.
실시예 612 이성질체 C: LCMS: [M+H]+ 580.57, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.48 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.17 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.69 (dd, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 15.5, 6.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.88 (dq, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.71 (dq, J = 15.7, 7.7 Hz, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H). tR = 2.826 min.
실시예 612 이성질체 D: LCMS: [M+H]+ 580.57, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.48 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.17 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.69 (dd, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 15.5, 6.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.88 (dq, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.71 (dq, J = 15.7, 7.7 Hz, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H). tR = 3.640 min.
실시예 613: ( S )-5-((1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00402
단계 1: Tert-부틸 4-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
NMP (15 mL) 중 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진 (1.5 g, 8.22 mmol, 1 equiv), K2CO3 (2.27 g, 16.4 mmol, 2 equiv), 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.53 g, 8.22 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반한 후 50 mL의 물을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 2.5 g (91.5%)의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: [M+H]+ 332.
단계 2: 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피라진
1,4-디옥산 (20 mL) 중 HCl (기체) 중에서 tert-부틸 4-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (2.5 g, 7.52 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 1 g (57.3%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 232.
단계 3: (S)-5-((1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
DMF (2 mL) 중 Int-A13 (151.4 mg, 0.490 mmol, 1.4 equiv), DIPEA (180.8 mg, 1.40 mmol, 4 equiv), HATU (172.9 mg, 0.455 mmol, 1.3 equiv), 및 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피라진 (81.2 mg, 0.350 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 (YMC-Actus Triart C18, 5 μm, 30 x 250 cm 컬럼, ACN 중 물 10 mmol/L NH4HCO3의 구배로 용출) 73.9 mg (40.4%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 524.24. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.18 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 10H), 3.64 (dd, J = 9.7, 3.9 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 9.7, 6.8 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 614 이성질체 A: 5-((( S )-2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)-1-(( S )-테트라하이드로푸란-3-일)에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 614 이성질체 B: 5-((( R )-2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)-1-(( R )-테트라하이드로푸란-3-일)에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 614 이성질체 C: 5-((( S )-2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)-1-(( R )-테트라하이드로푸란-3-일)에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 614 이성질체 D: 5-((( R )-2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)-1-(( S )-테트라하이드로푸란-3-일)에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00403
단계 1: 5-((2-하이드록시-1-(테트라하이드로푸란-3-일)에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온
EtOH (20 mL) 중 2-아미노-2-(테트라하이드로푸란-3-일)에탄-1-올 (2 g, 15.25 mmol, 1 equiv), Int-A6 (5.0 g, 15.25 mmol, 1.0 equiv), 및 TEA (3.1 g, 30.5 mmol, 2.0 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2.5 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 424.18.
단계 2: 메틸 3-(2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)에톡시)프로파노에이트
CH3CN (10 mL) 중 5-((2-하이드록시-1-(테트라하이드로푸란-3-일)에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 (1.3 g, 3.07 mmol, 1 equiv), Cs2CO3 (2.0 g, 6.14 mmol, 2.0 equiv), 및 메틸 아크릴레이트 (0.5 g, 6.14 mmol, 2.0 equiv)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 조질의 잔류물을 물/CH3CN으로 용출하는 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 128 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 510.22.
단계 3: 3-(2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)에톡시)프로판산
DCM (5 mL) 중 메틸 3-(2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)에톡시)프로파노에이트 (128 mg, 0.25 mmol, 1 equiv) 및 TFA (1 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 감압 하에 농축하여 메틸 3-(2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)에톡시)프로파노에이트 (68 mg, 0.18 mmol, 1 equiv)를 얻고, 여기에 MeOH (2 mL) 중 LiOH (21.5 mg, 0.90 mmol, 5.0 equiv), 및 물 (0.4 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 농축하고 HCl (1 mol/mL)로 용액의 pH 값을 5로 조정하였다. 조 생성물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 40 mg의 표제 화합물을 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 366.12.
단계 4: 5-(((S)-2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)-1-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
5-(((R)-2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)-1-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
5-(((S)-2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)-1-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
5-(((R)-2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)-1-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
DMF (2 mL) 중 3-(2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)에톡시)프로판산 (40 mg, 0.109 mmol, 1 equiv), DIPEA (28.3 mg, 0.219 mmol, 2.0 equiv), HATU (41.63 mg, 0.109 mmol, 1.0 equiv), 및 Int-A2 (30.51 mg, 0.131 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 5 mL의 물로 희석하고, 3 x 10 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하였다. 감압 하에 농축한 후, 조 생성물을 물/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서 라세미 화합물을 키랄-Prep-HPLC (CHIRALPAK IC, 5 μm, 2 x 25 cm 컬럼, 유속 20 mL/min에서 10 mM NH3/EtOH 이동상 중 헥산:DCM (3:1)의 구배로 용출)로 분리하였다. 4개의 거울상 이성질체의 입체 화학은 임의로 할당되었다.
실시예 614 이성질체 A 내지 C: LCMS: [M+H]+ 580.10
실시예 614 이성질체 D: 5-((( R )-2-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)-1-(( S )-테트라하이드로푸란-3-일)에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 LCMS: [M+H]+ 580.10, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.65 - 8.58 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 6H), 3.88 - 3.54 (m, 11H), 2.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H).
실시예 615: ( S )-5-((1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)아미노)프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00404
단계 1: (S)-3-((2-하이드록시프로필)아미노)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온
MeOH (50 mL) 중 (S)-1-아미노프로판-2-올 (1 g, 13.3 mmol, 1 equiv) 및 Int-A21 (3.81 g, 13.3 mmol, 1 equiv)의 용액을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 Prep-HPLC에 의해 정제하여 3.2 g (69.2%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 362.17.
단계 2: Tert-부틸 (S)-(2-하이드록시프로필)(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)카르바메이트
DCM (50 mL) 중 (S)-3-((2-하이드록시프로필)아미노)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 (3.2 g, 8.855 mmol, 1 equiv), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.93 g, 8.86 mmol, 1 equiv) 및 TEA (1.79 g, 17.7 mmol, 2.0 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 Prep-HPLC로 정제하여 4.1 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 462.22.
단계 3: Tert-부틸 (S)-(2-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)프로필)(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)카르바메이트
DCM (100 mL) 중 tert-부틸 (S)-(2-하이드록시프로필)(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)카르바메이트 (4 g, 8.7 mmol, 1 equiv), Int-A20 (2.76 g, 8.7 mmol, 1.0 equiv) 및 tert-BuONa (1.25 g, 13.0 mmol, 1.5 equiv)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 200 mL의 물로 희석하고, 3 x 100 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 Prep-HPLC로 정제하여 4 g (62.1%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 744.29.
단계 4: (S)-5-((1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)아미노)프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
TFA (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-(2-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)프로필)(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)카르바메이트 (500 mg, 0.672 mmol, 1 equiv) 및 H2SO4 (1 mL)의 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하고 생성된 용액을 20 mL의 얼음 물로 켄칭하고, 3 x 20 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 Prep-HPLC로 정제하여 33.7 mg (9.58%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 524.20. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 4.11-3.74 (m, 6H), 3.64 (dq, J = 5.8, 3.2, 2.7 Hz, 5H), 3.49 (dd, J = 14.5, 3.9 Hz, 1H), 3.41-3.27 (m, 1H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 616: ( S )-5-((1-(메틸(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)아미노)프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00405
단계 1: (S)-2-(4-메톡시벤질)-5-((1-(메틸(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)아미노)프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
MeOH (5 mL) 중 (S)-2-(4-메톡시벤질)-5-((1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)아미노)프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 (500 mg, 0.777 mmol, 1 equiv), 폴리옥시메틸렌 (93.23 mg, 3.108 mmol, 4 equiv) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (96.33 mg, 1.554 mmol, 2 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 H2O/MeOH로 용출하는 Prep-HPLC로 정제하여 350 mg (68.5%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 658.25.
단계 2: (S)-5-((1-(메틸(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)아미노)프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
TFA (5 mL) 중 (S)-2-(4-메톡시벤질)-5-((1-(메틸(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)아미노)프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온(300 mg, 0.456 mmol, 1 equiv) 및 H2SO4 (1 mL)의 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 Prep-HPLC로 정제하여 (68.9 mg, 28.1%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 538.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 8.72 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.81 (d, J = 19.2 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.67- 2.49 (m, 4H), 2.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 617 이성질체 A: 5-((( S )-1-(( R )-2-아미노-4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부톡시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 617 이성질체 B: 5-((( S )-1-(( S )-2-아미노-4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부톡시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00406
단계 1: (S)-5-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온
EtOH (60 mL) 중 Int-A6 (8 g, 24 mmol, 1 equiv), TEA (2.463 g, 24 mmol, 1 equiv), 및 (S)-2-아미노프로판-1-올 (1.829 g, 24 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 5.39 g (58.5%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 367.44.
단계 2: 에틸 (S,E)-4-(2-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일아미노)프로폭시)부트-2-에노에이트
톨루엔 (30 mL) 중 (S)-5-(1-하이드록시프로판-2-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 (1.7 g, 4.63 mmol, 1 equiv), Pd2(allyl)2Cl2 (85 mg, 0.23 mmol, 0.05 equiv), 디이소프로필(2',4',6'-트리이소프로필-3-메톡시-6-메틸비페닐-2-일)포스핀 (217 mg, 0.46 mmol, 0.10 equiv), Cs2CO3(4.5 g, 13.81 mmol, 2.99 equiv), 및 에틸 (E)-4-브로모부트-2-에노에이트 (2.7 g, 13.99 mmol, 3.02 equiv)의 용액을 15시간 동안 80℃에서 교반하고 질소의 불활성 분위기로 유지하였다. 고체를 여과하고 용매를 감압 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (30:70)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.13 g (50.9%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 368.17.
단계 3: 에틸 3-(벤질아미노)-4-((S)-2-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일아미노)프로폭시)부타노에이트
부탄-1-올 (30 mL) 중 에틸 (S,E)-4-(2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)프로폭시)부트-2-에노에이트 (1.11 g, 2.315 mmol, 1 equiv), 및 페닐메탄아민 (1.24 g, 0.012 mmol, 5 equiv)의 용액을 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (61:39)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 725 mg (53.4%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 587.30.
단계 4: 에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((S)-2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)프로폭시)부타노에이트
MeOH (30 mL) 중 에틸 3-(벤질아미노)-4-((S)-2-(6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일아미노)프로폭시)부타노에이트 (594 mg, 1.012 mmol, 1 equiv), Pd/C (76.13 mg, 0.202 mmol, 0.20 equiv), H2 (기체), 및 (Boc)2O (662.86 mg, 3.037 mmol, 3 equiv)의 용액을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 용매를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (30:70)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 594 mg (98.3%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 597.31.
단계 5: 3-((Tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((S)-2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)프로폭시)부탄산
THF (15 mL) 중 에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-((S)-2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)프로폭시)부타노에이트 (550 mg, 0.922 mmol, 1 equiv), LiOH (44.15 mg, 1.843 mmol, 2 equiv), 및 H2O (3 mL)의 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl (10 mmol/L)로 용액의 pH 값을 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 170 mg (32.4%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 569.27.
단계 6: Tert-부틸 (4-옥소-1-((S)-2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)프로폭시)-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-2-일)카르바메이트
DMF (3 mL) 중 3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-[(2S)-2-[[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]아미노]프로폭시]부탄산 (150 mg, 0.264 mmol, 1 equiv), Int-A18 (73.5 mg, 0.317 mmol, 1.20 equiv), HATU (120.4 mg, 0.317 mmol, 1.2 equiv), 및 DIPEA (102.3 mg, 0.791 mmol, 3 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 158 mg (76.5%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 783.36.
단계 7: 5-(((S)-1-((R)-2-아미노-4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부톡시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및 5-(((S)-1-((S)-2-아미노-4-옥소-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부톡시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (4-옥소-1-((S)-2-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)프로폭시)-4-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄-2-일)카르바메이트 (148 mg, 0.189 mmol, 1 equiv), 및 TFA (2 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압으로 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 추가로 Prep-HPLC 및 키랄 Prep-HPLC (CHIRALPAK ID-3, 3 μm, 0.46 x 5 cm 컬럼, MtBE (0.1%DEA):EtOH=70:30의 구배로 용출, 유속 1 mL/min)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 이의 입체 화학은 임의로 할당되었다.
실시예 617 이성질체 A: (6.4 mg, 6.1%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ 553.22, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.62 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 3.75 - 3.57 (m, 5H), 3.57 - 3.37 (m, 4H), 2.62 (dd, J = 16.1, 4.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 16.4, 8.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H). tR = 1.245 min.
실시예 617 이성질체 B: (7.0 mg, 6.7%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ 553.22, tR = 1.639 min.
실시예 618: ( S )-5-((1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)티오)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00407
단계 1: (R)-3-(2-(벤질옥시)프로폭시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온
1-메톡시-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (2.5 mL) 중 (R)-2-(벤질옥시)프로판-1-올 (1.66 g, 10 mmol, 2 equiv), Int-A21 (1.43 g, 5 mmol, 1 equiv), 및 NaH (20 mg, 0.1 mmol, 0.1 equiv)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O (30 mL)로 켄칭하고 생성된 용액을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용매를 감압 하에 농축하고 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (45:65)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 2.1 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 453.22.
단계 2: (R)-3-(2-하이드록시프로폭시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온
DCM (1M, 8.2 mL) 중 BCl3의 용액 및 DCM (10 mL, 157.300 mmol, 57.87 equiv) 중 (R)-3-(2-(벤질옥시)프로폭시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 (1.23 g, 2.718 mmol, 1 equiv)의 용액을 3시간 동안 -10℃에서 교반하였다. MeOH (20 mL)로 반응을 켄칭하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 370 mg (37.6%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 363.18.
단계 3: (S)-2-(4-메톡시벤질)-5-((1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)티오)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
THF (1 mL) 및 톨루엔 (5 mL) 중 (R)-3-(2-하이드록시프로폭시)-1-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-온 (225 mg, 0.621 mmol, 1 equiv), Int-A29 (294 mg, 0.929 mmol, 1.50 equiv), 디벤질 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트 (1.07 g, 4.647 mmol, 20%), 및 트리페닐포스핀 (244 mg, 0.930 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 300 mg (73.1%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 661.22.
단계 4: (S)-5-((1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)티오)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
TFA (10 mL) 중 (S)-2-(4-메톡시벤질)-5-((1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)티오)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 (530 mg, 0.802 mmol, 1 equiv), 및 TfOH (1 mL)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고 유기층을 합하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제한 후 추가로 물/MeCN을 사용하는 Prep-HPLC (YMC-Actus Triart C18 컬럼)로 정제하여 표제 화합물을 (24.7 mg, 5.7%) 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 541.16, 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 4H), 3.88 - 3.62 (m, 7H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 619 이성질체 A: 5-((( S )-1-(3-(( S )-2-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
실시예 619 이성질체 B: 5-((( S )-1-(3-(( R )-2-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및
Figure pct00408
단계 1: Tert-부틸 2-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
NMP (20 mL) 중 tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.5 g, 7.49 mmol, 1 equiv), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1.37 g, 7.50 mmol, 1.00 equiv), 및 K2CO3 (2.07 g, 15.0 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 16시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하였다. 생성된 고체를 침전시키고 여과에 의해 수집한 후, 물로 세척하고 진공에서 건조하여 2.5 g의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 347.
단계 2: 2-(3-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
1,4-디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 2-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.34 g, 1 equiv) 및 HCl의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 687 mg (31.8%)의 표제 화합물을 주황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 247.
단계 3: 5-(((S)-1-(3-((S)-2-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및 5-(((S)-1-(3-((R)-2-메틸-4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
DMF 중 Int-A13 (200.4 mg, 0.648 mmol, 1 equiv), 2-(3-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (280 mg, 1.14 mmol, 1.20 equiv), DIPEA (250 mg, 1.944 mmol, 3.00 equiv), 및 HATU (295 mg, 1.001 mmol, 1.20 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제한 후 키랄 크로마토그래피 정제 (CHIRALPAK IA-3, 5 μm, 2 x 25 cm 컬럼, 헥산 (0.1%DEA):EtOH 구배의 구배로 용출, 유속 20 mL/min)로 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 이의 입체 화학은 임의로 할당되었다.
실시예 619 이성질체 A: 29.4 mg, 8.4%; LCMS: [M+H]+ 538.29, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.45 (s, 1H), 8.70 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.8 - 4.5 (m, 3H), 4.4 - 4.1 (m, 2H), 3.9 - 3.8 (m, 1H), 3.80 - 3.6 (m, 2H), 3.35 (s, 2 H), 3.36 - 3.00 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.9 - 2.7 (m, 1H), 2.8 - 2.6 (m, 2H), 1.2 (s, 3H), 1.1 - 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 619 이성질체 B: 26.7 mg,7.7%; LCMS: [M+H]+ 538.29, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.45 (s, 1H), 8.70 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.80 - 4.50 (m, 3H), 4.50 - 4.00 (m, 2 H), 3.9 - 3.8 (m, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 2 H), 3.55 (s, 2H), 3.30 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 2.90 (m, 1H), 2.80 - 2.60 (m, J = 6.4 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.1 - 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 620: ( S )-4-(트리플루오로메틸)-5-((1-(2-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)설포닐)에톡시)프로판-2-일)아미노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00409
단계 1: (S)-5-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-2-(4-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
EtOH (5 mL) 중 Int-A20 (300 mg, 0.94 mmol, 1 equiv), (S)-2-아미노프로판-1-올 (77.8 mg, 1.04 mmol, 1.10 equiv) 및 TEA (286 mg, 2.82 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 350 mg의 표제 화합물을 조질의 무색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 358.13.
단계 2: (S)-2-(4-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)-5-((1-(2-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)설포닐)에톡시)프로판-2-일)아미노)피리다진-3(2H)-온
MeCN (4 mL) 중 (S)-5-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-2-(4-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 (200 mg, 0.56 mmol, 1 equiv), Int-A26 (180.4 mg, 0.56 mmol, 1.00 equiv), 및 Cs2CO3 (359.3 mg, 1.10 mmol, 1.97 equiv)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고 이를 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 실리카겔 컬럼 상에서 용출시켜 120 mg (31.6%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 680.20.
단계 3: (S)-4-(트리플루오로메틸)-5-((1-(2-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)설포닐)에톡시)프로판-2-일)아미노)피리다진-3(2H)-온
TFA (4 mL) 중 (S)-2-(4-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)-5-((1-(2-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)설포닐)에톡시)프로판-2-일)아미노)피리다진-3(2H)-온 (110 mg, 0.162 mmol, 1 equiv) 및 TfOH (0.4 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 19.1 mg (21.1%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 560.14. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.46 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 6.27 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.92 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 621 이성질체 A: ( S )-5-((1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)티오)프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및 실시예 621 이성질체 B: ( R )-5-((1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)티오)프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00410
단계 1: 메틸 3-((2-옥소프로필)티오)프로파노에이트
DCM (20 mL) 중 3-머캅토프로파노에이트 (2 g, 16.6 mmol, 1 equiv), 1-브로모프로판-2-온 (2.28 g, 16.6 mmol, 1.00 equiv), 및 TEA (2.53 g, 25.0 mmol, 1.5 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 생성된 용액을 3 x 50 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 2.9 g (98.9%)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 2: 메틸 3-((2-하이드록시프로필)티오)프로파노에이트
MeOH (50 mL) 중 메틸 3-((2-옥소프로필)티오)프로파노에이트 (2.9 g, 16.5 mmol, 1 equiv) 및 NaBH4 (934 mg, 24.7 mmol, 1.5 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3 x 50 mL의 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 (2.67 g, 91.0%) 무색 오일로서 얻었다.
단계 3: 메틸 3-((2-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)프로필)티오)프로파노에이트
THF (5 mL) 중 Int-A20 (804.5 mg, 2.53 mmol, 0.9 equiv), 메틸 3-((2-하이드록시프로필)티오)프로파노에이트 (500 mg, 2.805 mmol, 1.0 equiv), 및 나트륨 금속 (168.3 mg, 4.21 mmol, 1.5 equiv)의 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL HCl (1 M)에 붓고 생성된 용액을 3 x 50 mL의 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:1)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 850 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 461.31.
단계 4: 3-((2-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)프로필)티오)프로판산
THF (12 mL) 중 메틸 3-((2-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)프로필)티오)프로파노에이트 (850 mg, 1.85 mmol, 1 equiv), 수산화리튬 (309 mg, 7.36 mmol, 3.99 equiv), 및 H2O (4 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 DCM으로 추출하였다. HCl로 수층의 pH 값을 5로 조정한 후 3 x 30 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 150 mg (18.2%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 447.11.
단계 5: 2-(4-메톡시벤질)-5-((1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)티오)프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
DMF (3 mL) 중 3-[[2-([1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시)프로필]설파닐]프로판산 (200 mg, 0.448 mmol, 1.0 equiv), Int-A2 (114.4 mg, 0.492 mmol, 1.1 equiv), DIPEA (202.5 mg, 1.57 mmol, 3.5 equiv), 및 HATU (204.5 mg, 0.538 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 30 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 생성된 용액을 3 x 30 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:1)로 실리카겔 컬럼 상에서 용출시켜 230 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 661.20.
단계 6: (S)-5-((1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)티오)프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 및 (R)-5-((1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)티오)프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
TFA (3 mL) 중 2-(4-메톡시벤질)-5-((1-((3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)티오)프로판-2-일)옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 (210 mg, 0.318 mmol, 1.0 equiv), 및 TfOH (381.6 mg, 2.54 mmol, 8.00 equiv)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 이어서 반응 혼합물을 20 mL의 NH3 (MeOH 중 7 M)을 첨가하여 켄칭하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고 이어서 키랄 HPLC (CHIRALPAK IC, 5 μm, 2 x 25 cm 컬럼,헥산 (0.1% 포름산):EtOH 구배의 구배로 용출, 유속 20 mL/min)로 단리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 절대 입체 화학은 보다 강력한 거울상 이성질체의 (S)-절대 입체 화학을 확인한 실시예 513A에서 얻은 단백질 X-선 결정 구조를 기반으로 할당되었다.
실시예 621 이성질체 A: 8.6 mg, 10.0%, LCMS: [M+H]+ 541.14, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.29 (s, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 5.14 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 17.2, 5.7 Hz, 4H), 3.57 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 4H), 2.95 - 2.62 (m, 6H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 621 이성질체 B: 8.9 mg,10.4%, LCMS: [M+H]+ 541.14, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.29 (s, 1H), 8.74 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 5.14 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 17.5, 5.7 Hz, 4H), 3.57 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 4H), 3.04 - 2.60 (m, 6H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 622: ( S )-5-((1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00411
단계 1: (S)-2-(4-메톡시벤질)-5-((1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
DMF (2 mL) 중 (S)-3-(2-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)프로폭시)프로판산 (200 mg, 0.466 mmol, 1 equiv), Int-A27 (140 mg, 0.590 mmol, 1.27 equiv), DIPEA (181 mg, 1.400 mmol, 3.01 equiv), 및 HATU (266 mg, 0.700 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 256 mg (84.7%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 648.20.
단계 2: (S)-5-((1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
TFA (3 mL) 중 (S)-2-(4-메톡시벤질)-5-((1-(3-옥소-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 (240 mg, 0.370 mmol, 1 equiv), 및 TfOH (0.3 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 NaHCO3 (aq)로 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 용액을 3 x 30 mL의 DCM으로 추출하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 추가로 Prep-HPLC로 정제하여 표제(ttile) 화합물 (48.5 mg, 24.8%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 529.14. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.44 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 4.2,3.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 3.56 - 3.45 (m, 6H), 2.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 623: ( S )-5-((1-(3-(4-(5-( Tert -부틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00412
단계 1: 2-(Tert-부틸)말론알데하이드
톨루엔 (70 mL) 중 2-(tert-부틸)말로노니트릴 (3.66 g, 30.0 mmol, 1 equiv) 및 디이소부틸알루미늄 수화물 (60 mL, 90 mmol, 1.5 M)의 용액을 1시간 동안 -60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 추가로 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 1M HCl을 첨가하여 반응을 켄칭하고 HCl로 용액의 pH 값을 5로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 감압 하에 농축하여 2 g (52.1%)의 표제 화합물을 백색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 129.10.
단계 2: 5-(Tert-부틸)피리미딘-2(1H)-온
EtOH (40 mL) 중 우레아 (1,124.5 mg, 18.7 mmol, 1.2 equiv) 및 HCl (4 mL, 47 mmol, 3 equiv)의 용액을 10분 동안 실온에서 교반한 후 2-(tert-부틸)말론알데하이드 (2 g, 15.6 mmol, 1 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 75℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 3.5 g의 표제 화합물을 조질의 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 153.11.
단계 3: 5-(Tert-부틸)-2-클로로피리미딘
5-(tert-부틸)피리미딘-2(1H)-온 (3.5 g, 23.0 mmol, 1 equiv) 및 포스포릴 트리클로라이드 (40 mL)의 용액을 5시간 동안 160℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 첨가하여 켄칭하고, 수성 NaOH (1M)로 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 용액을 DCM으로 추출하고 유기층을 합하고 감압 하에 농축하여 2 g (51.0%)의 표제 화합물을 암갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 171.08.
단계 4: Tert-부틸 4-(5-(tert-부틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
NMP (30 mL) 중 5-(tert-부틸)-2-클로로피리미딘 (2 g, 11.7 mmol, 1 equiv), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (4366.0 mg, 23.4 mmol, 2 equiv), 및 K2CO3 (4049.6 mg, 29.3 mmol, 2.5 equiv)의 용액을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (1:10)로 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 1.1 g (29.3%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 321.24.
단계 5: 5-(Tert-부틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘
1,4-디옥산 (20 mL) 중 HCl (기체) 중의 tert-부틸 4-(5-(tert-부틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.1 g, 3.43 mmol, 1 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 10 mL의 물에 용해시켰다. 수성 NaOH (1 mol/L)로 용액의 pH 값을 7로 조정하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 170 mg (22.5%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 221.19.
단계 6: (S)-5-((1-(3-(4-(5-(Tert-부틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일)아미노)-2-(4-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
DMF (4 mL) 중 5-(tert-부틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘 (80 mg, 0.363 mmol, 1 equiv), (S)-3-(2-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아미노)프로폭시)프로판산 (187.10 mg, 0.436 mmol, 1.2 equiv), HATU (165.68 mg, 0.436 mmol, 1.2 equiv), 및 DIPEA (140.79 mg, 1.089 mmol, 3 equiv)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 210 mg (91.6%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 632.33.
단계 7: (S)-5-((1-(3-(4-(5-(Tert-부틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
TFA (10 mL) 중 (S)-5-((1-(3-(4-(5-(tert-부틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)프로판-2-일)아미노)-2-(4-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 (200 mg, 0.317 mmol, 1 equiv) 및 TfOH (1 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고 유기층을 합하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 조 생성물을 추가로 Prep-HPLC (YMC-Actus Triart C18, 5 μm, 20 x 250 mm 컬럼, 물 (10 mmol/L NH4HCO3)/ACN의 구배로 용출, 유속 60 mL/min)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (73.5 mg, 45.4%). LCMS: [M+H]+ 512.27, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.46 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 6.28 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 6H), 3.49 - 3.47 (m, 6H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 624: ( S )-5-((1-메톡시-3-(2-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)설포닐)에톡시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00413
단계 1: (R)-5-((1-하이드록시-3-메톡시프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온
EtOH (10.0 mL) 중 (R)-2-아미노-3-메톡시프로판-1-올 하이드로클로라이드 (300.0 mg, 2.12 mmol, 1.00 equiv), Int-A6 (696.6 mg, 2.12 mmol, 1.00 equiv), 및 TEA (643.2 mg, 6.36 mmol, 3.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 460 mg (54.6%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 398.18.
단계 2: (S)-5-((1-메톡시-3-(2-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)설포닐)에톡시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온
CH3CN (10.00 mL) 중 Cs2CO3 (288.6 mg, 0.886 mmol, 0.80 equiv), (R)-5-((1-하이드록시-3-메톡시프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 (440.0 mg, 1.107 mmol, 1.00 equiv) 및 Int-A26 (356.8 mg, 1.107 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고 이를 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 450 mg (56.5%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ 720.26.
단계 3: (S)-5-((1-메톡시-3-(2-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)설포닐)에톡시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
DCM (10.0 mL) 중 (S)-5-((1-메톡시-3-(2-((4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)설포닐)에톡시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 (430.0 mg, 0.597 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (2.0 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 수성 NaOH (1mol/L)로 용액의 pH 값을 7로 조정하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고 추가로 Prep-HPLC (Xselect CSH F-페닐 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm 컬럼, 물 (10 mmol/L NH4HCO3)/ACN의 구배로 용출, 유속 25 mL/min)로 정제하여 표제 화합물 (193.8 mg, 55.0%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 590.17, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.50 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 3.6, 3.0 Hz, 1H), 3.93-3.90 (m, 4H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.59 (d, J = 5.7, 2H), 3.44 (dd, J =6.3, 5.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 5H). 3.27 - 3.26 (m, 4H).
실시예 625: ( S )-4-(트리플루오로메틸)-5-((1-(2-((4-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-일)설포닐)에톡시)프로판-2-일)옥시)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00414
단계 1: (S)-2-(4-((2-(2-(벤질옥시)프로폭시)에틸)설포닐)피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)티아졸
CH3CN (10.0 mL) 중 Int A-28 (1.10 g, 3.36 mmol, 1.00 equiv), (S)-2-(벤질옥시)프로판-1-올 (0.56 g, 3.36 mmol, 1.00 equiv), 및 Cs2CO3 (2.19 g, 6.72 mmol, 2.00 equiv)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 생성된 용액을 감압 하에 농축하고 생성된 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (27/73)를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.5 g (85.0%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 494.13.
단계 2: (S)-1-(2-((4-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-일)설포닐)에톡시)프로판-2-올
DCM (5.00 mL) 중 (S)-2-(4-((2-(2-(벤질옥시)프로폭시)에틸)설포닐)피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)티아졸 (300.0 mg, 0.405 mmol, 1.00 equiv), 및 BCl3 (0.50 mL,1 M, 1.00 equiv)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 물/얼음 조에서 교반하였다. NaOH/H2O로 용액의 pH 값을 7로 조정한 후 생성된 용액을 3 x 20 mL의 DCM로 추출하였다. 유기층을 합하고 감압 하에 농축하여 200 mg (97.9%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 404.08.
단계 3: (S)-2-(4-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)-5-((1-(2-((4-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-일)설포닐)에톡시)프로판-2-일)옥시)피리다진-3(2H)-온
DCM (5.0 mL) 중 (S)-1-(2-((4-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-일)설포닐)에톡시)프로판-2-올 (140.0 mg, 0.347 mmol, 1.00 equiv), Int-A20 (110.6 mg, 0.347 mmol, 1.00 equiv), 및 t-BuONa (6.67 mg, 0.069 mmol, 0.20 equiv)의 용액을 4시간 동안 0℃에서 물/얼음 조에서 교반하였다. 이어서 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 생성된 용액을 3 x 30 mL의 EtOAC로 추출하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 80 mg (31.3%)의 표제 화합물을 얻었다. LCMS [M+H]+ 686.15.
단계 4: (S)-4-(트리플루오로메틸)-5-((1-(2-((4-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-일)설포닐)에톡시)프로판-2-일)옥시)피리다진-3(2H)-온
TfOH (5.0 mL) 중 (S)-2-(4-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)-5-((1-(2-((4-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-일)설포닐)에톡시)프로판-2-일)옥시)피리다진-3(2H)-온 (75.0 mg, 0.109 mmol, 1.00 equiv), 및 H2SO4 (0.75 mL)의 용액을 30분 동안 0℃에서 물/얼음 조에서 교반하였다. 이어서 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 NaOH/H2O로 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 용액을 3 x 30 mL의 EtOAc로 추출하였다. 농축 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 27.2 mg (41.8%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 566.00. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.21 (s, 1H), 7.58 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 5.11 (td, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.57 (m, 6H), 3.39 (dd, J = 6.3, 4.0 Hz, 4H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 626: 5-(((2 S )-1-(2-하이드록시-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00415
단계 1: Tert-부틸 ((2S)-1-(옥시란-2-일메톡시)프로판-2-일)카르바메이트
DMF (5.00 mL) 중 2-(클로로메틸)옥시란 (0.52 g, 10.8 mmol, 1.00 equiv), tert-부틸 (S)-(1-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트 (1g, 0.011 mmol, 1.00 equiv), 및 NaH (274 mg, 13.0 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 물/얼음 조에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 생성된 용액을 3 x 30 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 900 mg (70%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 232.25.
단계 2: Tert-부틸 ((2S)-1-(2-하이드록시-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)카르바메이트
EtOH (10.0 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-1-(옥시란-2-일메톡시)프로판-2-일)카르바메이트 (860 mg, 3.70 mmol, 1.00 equiv), Int-A3 (860 mg, 3.70 mmol, 1.00 equiv), 및 DIPEA (1.99 g, 0.432 mmol, 5 equiv)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 오일조에서 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc/석유 에테르 (50:50)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 300 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 364.24.
단계 3: 1-((S)-2-아미노프로폭시)-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-2-올
1,4-디옥산 (2.00 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-1-(2-하이드록시-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)카르바메이트 (300.0 mg, 0.647 mmol, 1.00 equiv) 및 HCl (기체)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 200 mg (90%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 364.19.
단계 4: 5-(((2S)-1-(2-하이드록시-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)아미노)-2-(4-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
1-((S)-2-아미노프로폭시)-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-2-올 (256 mg, 0.70 mmol, 1.5 equiv), Int-A20 (150 mg, 0.47 mmol, 1.00 equiv), TEA (95 mg, 0.94 mmol, 2 equiv), 및 EtOH (5 mL)의 용액을 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 감압 하에서 반응 혼합물의 농축 후, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (95/5)로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 200 mg (65.8%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 646.25.
단계 5: 5-(((2S)-1-(2-하이드록시-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
TfOH (5.00 mL) 중 5-(((2S)-1-(2-하이드록시-3-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)프로판-2-일)아미노)-2-(4-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 (190.0 mg, 0.294 mmol, 1.00 equiv) 및 H2SO4 (0.50 mL)의 용액을 1시간 동안 -10℃에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 3 x 20 mL의 EtOAc로 추출하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (29.3mg, 19%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS [M+H]+ 526.25. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.77 (m, 6H), 3.5-3.26 (m, 4H), 2.42 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
본원에 기재된 방법에 의해 제조된 본 발명의 추가 예시 화합물은 표 E11에 제공된다.
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
실시예 A. PARP7의 억제를 위한 효소 분석
TIPARP 활성 부위에 결합하는 비오틴화된 프로브인 프로브 A의 변위는 시간 분해 형광 에너지 전달 (TR-FRET) 분석을 사용하여 측정되었다. Mosquito (TTP Labtech)를 사용하여 각 테스트 화합물의 20 nL 용량 반응 곡선을 검은 색 384-웰 폴리스티렌 프록시플레이트 (proxiplate) (Perkin Elmer)에서 발견했다. 분석 완충액 (20 mM HEPES pH = 8, 100 mM NaCl, 0.1% 소 혈청 알부민, 2 mM DTT 및 0.002% Tween20)에 6 μL의 TIPARP 및 프로브 A를 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 테스트 화합물과 함께 배양한 후, 2 μL의 ULight-anti 6xHis 및 LANCE Eu-W1024 표지된 스트렙트아비딘 (streptavidin) (Perkin Elmer)을 첨가하여 8 μL 부피로 반응을 수행하였다. TIPARP 및 프로브 A의 최종 농도는 각각 6 nM 및 2 nM이었다. ULight-anti 6xHis 및 LANCE Eu-W1024 표지된 스트렙트아비딘의 최종 농도는 각각 4 nM 및 0.25 nM이었다. 반응물을 25℃에서 추가로 30분 동안 배양한 다음, 320 nm의 여기, 및 90 μs 지연을 둔 615 nm 및 665 nM의 방출을 하여 LANCE/DELFIA 상단 거울 (top mirror) (Perkin Elmer)이 장착된 Envision 플레이트리더 (platereader)에서 판독했다. 665/615 nm 방출의 비율은 각 웰에서 TIPARP 및 프로브 A의 복합체 양을 결정하기 위해 각 웰에 대해 계산되었다. 0.25% DMSO 비히클의 음성 대조군 또는 100 μM 실시예 190의 양성 대조군을 함유하는 대조군 웰을 사용하여 아래에 기재된 바와 같이 억제율 %를 계산했다:
Figure pct00443
여기서 TRFcmpd는 화합물 처리된 웰의 TR-FRET 비율이고, TRFmin은 실시예 190-처리된 양성 대조군 웰의 TR-FRET 비율이고, TRFmax는 DMSO 처리된 음성 대조군 웰의 TR-FRET 비율이다.
억제율 % 값을 화합물 농도의 함수로서 플롯하고 다음 4-매개변수 맞춤 (4-parameter fit)을 적용하여 IC50 값을 도출했다:
Figure pct00444
여기서 일반적으로 상단과 하단은 부동이 허용되지만 3-매개변수 맞춤에서 각각 100 또는 0으로 고정될 수 있다. 힐 상수 (Hill Coefficient)는 일반적으로 부동이 허용되지만 3-매개변수 맞춤에서 1로 고정될 수도 있다. Y는 억제율 %이고 X는 화합물 농도이다.
프로브 A의 합성
Figure pct00445
단계 1: 5-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
에탄올 (40 mL) 중 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (2.8 g, 8.52 mmol, 1.00 equiv), 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-올 하이드로브로마이드 (4.27 g, 19.76 mmol, 1.00 equiv), 및 TEA (10 mL)의 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 2 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 감압 하에 농축하여 4.5 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 428.23.
단계 2: tert-부틸 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
5-(5-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (4.5 g, 10.53 mmol, 1.00 equiv), tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g, 64.28 mmol, 8.00 equiv), 탄산칼륨 (15 g, 108.53 mmol, 10.00 equiv), 및 DMF (50 mL)의 용액을 2일 동안 80℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 2 x 200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 표제 화합물 (2 g, 31%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 611.15.
단계 3: 5-[5-(피페리딘-4-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온
tert-부틸 4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 3.27 mmol, 1.00 equiv), 디옥산/HCl (5 mL), 및 디옥산 (45 mL)의 용액을 6시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출하여 1 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 511.28.
단계 4: tert-부틸 2-[4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피페리딘-1-일]아세테이트
5-[5-(피페리딘-4-일옥시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-4-(트리플루오로메틸)-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (1 g, 1.96 mmol, 1.00 equiv), tert-부틸 2-클로로아세테이트 (450 mg, 2.99 mmol, 3.00 equiv), DIPEA (5 mL), 및 디클로로메탄 (10 mL)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (540 mg, 44%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 625.20.
단계 5: 2-[4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피페리딘-1-일]하이드로클로라이드
tert-부틸 2-[4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피페리딘-1-일]아세테이트 (540 mg, 0.86 mmol, 1.00 equiv) 및 디옥산/HCl (8 mL)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 200 mg (53%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 439.31.
단계 6: Tert-부틸 N-(6-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-옥소-헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸리딘-4-일]펜탄아미도]헥실)카르바메이트
DMF (15 mL) 중 5-[(3aS,4S,6aR)-2-옥소-헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸리딘-4-일]펜탄산 (시약은 Beijing Dragon Rui Trading Company로부터 구매, 976 mg, 3.99 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (1.55 g, 11.99 mmol, 3.00 equiv), HATU (1.82 g, 4.79 mmol, 1.20 equiv), tert-부틸 N-(6-아미노헥실)카르바메이트 (864 mg, 3.99 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 1.5 g (85%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 443.26.
단계 7: 5-[(3aS,4S,6aR)-2-옥소-헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸리딘-4-일]-N-(6-아미노헥실)펜탄아미드 하이드로클로라이드
염화수소/디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 N-(6-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-옥소-헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸리딘-4-일]펜탄아미도]헥실)카르바메이트 (800 mg, 1.81 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 600 mg (88%)의 표제 화합물을 조질의 회색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]+ 343.21.
단계 8: 5-[(3aS,4S,6aR)-2-옥소-헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸리딘-4-일]-N-(6-[2-[4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피페리딘-1-일]아세트아미도]헥실)펜탄아미드
DMF (3 mL) 중 2-[4-([2-[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시)피페리딘-1-일]하이드로클로라이드 (175 mg, 0.40 mmol, 1.00 equiv), DIPEA (258 mg, 2.00 mmol, 5.00 equiv), HATU (228 mg, 0.60 mmol, 1.50 equiv), 5-[(3aS,4S,6aR)-2-옥소-헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸리딘-4-일]-N-(6-아미노헥실)펜탄아미드 하이드로클로라이드 (228 mg, 0.60 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 조 생성물을 H2O/CH3CN으로 용출하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (118.3 mg, 39%). LCMS: [M+H]+ 763.35.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ: 12.52 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.91 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 4.45 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.14 - 2.96 (m, 5H), 2.91 (s, 2H), 2.82 (dd, J = 12.4, 5.1 Hz, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J = 11.8, 9.4, 3.1 Hz, 2H), 2.11 - 1.90 (m, 4H), 1.76 - 1.54 (m, 3H), 1.57 - 1.20 (m, 13H).
실시예 화합물들의 IC50 데이터는 하기 표 A-1에 제공된다 ("+"는 < 0.1 μM이고; "++" 는 ≥ 0.1 μM < 1 μM이고; "+++"는 ≥ 1 μM이다).
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
실시예 B: 다양한 암 유형에서 PARP7 증폭
도 1은 PARP7 증폭이 폐, 식도, 난소, 자궁 경부 및 두경부 (상부 호기 소화성)의 암에서 가장 높은 빈도로 발생함을 보여준다. 도 1a는 TCGA 원발성 종양 샘플에 걸친 PARP7 증폭을 보여준다. 여기의 전체 또는 일부 결과는 TCGA Research Network: https://www.cancer.gov/tcga에서 생성한 공개적으로 사용 가능한 데이터를 기반으로 한다. Cancer Genome Atlas 프로그램으로 11,000개 이상의 원발성 암에서 얻은 암 샘플을 수집, 특성화 및 분석했으며 33가지 암 유형에 걸친 정상 샘플과 일치했다. PARP7 유전자는 편평 조직학 암에서 자주 증폭되는 영역의 3번 염색체 (3q25)에 있다 (Gao et al. 2013, Cerami et al. 2012). 추가 참조: Gao et al., Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal. Sci. Signal. 6, pl1 (2013); 및 Cerami et al., The cBio Cancer Genomics Portal: An Open Platform for Exploring Multidimensional Cancer Genomics Data. Cancer Discov　2, 401-4 (2012).
그림 1b는 PARP7 카피 수 증폭이 TCGA 폐 편평 종양 샘플에서 증가된 수준의 PARP7 mRNA 발현 수준에 해당함을 보여준다. 환자 샘플은 이배체를 갖는 198개 샘플, 234 증폭 이득 > 1, 및 증폭 이득 > 2를 갖는 92개 샘플을 포함했다.
실시예 C: PARP7 억제제 처리에 의한 암세포 성장 억제
도 2는 NCI-H1373 폐암 세포의 성장에 있어서 용량 의존적 감소를 예시한다. 표 A-2 및 표 A-3 (아래)은 화합물 18B 및 화합물 561이 암 세포주의 패널에서 50% 성장 억제 (GI50)를 유발하는 농도를 나타낸다. 세포는 태아 소 혈청 함유 배지 중에서 소정의 밀도로 384-웰 플레이트에 플레이팅되었다. 세포를 화합물 또는 비히클 (DMSO)로 24시간 후 처리하고 분석을 위해 제0일 플레이트를 수집했다. 테스트 화합물 플레이트를 72시간 (표 A-2) 또는 144 시간 (표 A-3) 동안 연속적으로 배양하고, 발광 세포 생존력 분석 (CellTiter-Glo, Promega)을 사용하여 세포 성장을 평가했다. GI50은 시간 0 (처리 시간)에서의 세포 수를 수정하고 비히클 처리된 세포에 대한 성장률로 데이터를 플로팅하여 결정되었다.
실시예 화합물들의 IC50 데이터는 하기 표 A-2에 제공된다 ("+"는 < 0.1 μM이고; "++" 는 ≥ 0.1 μM < 1 μM이고; "+++"는 ≥ 1 μM이다).
Figure pct00471
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
실시예 D: PARP7 억제제 처리에 의한 인터페론 베타 수준 유도
도 3은 STING 작용제, DMXAA의 존재하에 CT26 마우스 결장암 세포 및 RAW264.7 마우스 대식세포에서 PARP7 억제제에 의한 인터페론-베타 (IFN-β) 수준의 유도를 예시한다. CT26 세포를 96-웰 플레이트에 플레이팅하고 밤새 부착되도록 두었다. 세포를 24시간 동안 PARP7 억제제 및 50 μg/mL DMXAA의 용량 적정으로 공동 처리하고 상층액을 수확하고 키트 지침에 따라 ELISA (Invivogen, luex-mifnb)로 즉시 처리했다. 검출의 분석 한계는 표준 곡선 (LOD = 16 pg/mL)의 가장 낮은 농도의 2배로 정의되었다. 표준 곡선 및 비선형 회귀 분석에서 보간된 IFN-β 농도는 GraphPad Prism에서 4-매개변수 (가변 기울기) 맞춤을 사용하여 수행되었다.
실시예 E: PARP7 억제제 처리에 의한 STAT1 인산화 유도
도 4는 CT26 마우스 결장암 세포 및 RAW264.7 마우스 대식세포에서 PARP7 억제제에 의한 STAT1 인산화 유도를 예시한다. CT26 세포를 6-웰 접시에 플레이팅하고 밤새 부착되도록 두었다. 세포를 RIPA 용해 완충액 (Millipore, 20-188)에서 HALT 프로테아제 및 포스파타아제 억제제 (Thermo, 78444)를 사용하여 얼음 위에서 긁어 수확하기 전 24 시간 동안 PARP7 억제제 (5 μM 최고 용량, 1:3 연속 희석) 또는 인터페론-베타 (10 ng/mL)로 처리했다. 용해물 (30 μg)을 1:1000으로 희석된 1차 항체 (Cell Signaling Technologies, 9167, 9172 및 5174)를 사용하여 웨스턴 면역 블롯팅을 수행했다. TBST로 세척한 후, 블롯을 차단 완충액에서 1:15,000으로 희석한 2차 항체 (Licor, 926-32211)와 함께 배양한 다음 Licor Odyssey CLx Imager를 사용하여 스캔했다.
실시예 F: PARP7 억제제의 존재하에 CT26 세포의 증식
도 5는 PARP7 억제제가 시험관 내 CT26 세포에서 증식을 억제하지 않음을 예시한다. CT26 세포를 384-웰 플레이트에 플레이팅하고 화합물 18B로 처리하기 전에 몇 시간 동안 부착되도록 두었다. CellTiter-Glo 시약 (Promega)으로 처리하기 전에 세포를 화합물과 함께 4일 동안 배양했다. Perkin Elmer Envision으로 발광을 측정하고 0% 억제의 비히클 (DMSO) 평균을 사용하여 억제율을 계산했다. GraphPad Prism에서 4-매개변수 (가변 기울기) 맞춤을 사용하여 비선형 회귀 분석을 수행했다.
실시예 G: PARP7 억제제 치료에 의한 종양 성장 억제
도 6은 PARP7 억제제가 뮤린 동계 모델 (A) CT26 및 (B) 4T1에서 종양 성장을 상당히 감소시킨다는 것을 보여준다. CT26 연구를 위해, BALB/c 마우스는 종양 발달용 CT26 세포를 오른쪽 옆구리에 피하로 접종했다. 종양 접종 4일 후, 종양 크기가 40 내지 55 mm3 (평균 종양 크기 47 mm3)인 36마리의 마우스를 선택하고 종양 부피를 기준으로 각 그룹에 12마리의 마우스씩 계층화된 무작위화를 사용하여 3개의 그룹으로 할당했다. 치료는 무작위화 후 다음 날 (무작위화 일을 제0일로 정의)부터 시작하고 각각 비히클 (0.5% 메틸셀룰로오스 + 0.2% Tween 80), 화합물 98 (500 mg/kg S.C. QD*21일), 화합물 93A (100 mg/kg S.C. BID*21일)로 치료하였다. 종양 크기는 치료 동안 주당 3회 측정하였다. 전체 연구는 제21일에 종료하였다.
4T1 연구를 위해, 암컷 BALB/c 마우스는 종양 발달용 4T1-luc2-1A4 세포를 유방 지방 패드에 동소로 접종했다. 종양 접종 8일 후, 종양 크기가 63 내지 88 mm3 (평균 종양 크기 67 mm3)인 45마리의 마우스를 선택하고 종양 부피를 기준으로 각 그룹에 15마리의 마우스씩 계층화된 무작위화를 사용하여 3개의 그룹으로 할당했다. 치료는 무작위화 후 다음 날 (무작위화 일을 D0으로 정의)부터 시작하고 각각 비히클 (0.5% 메틸셀룰로오스 + 0.2% Tween 80), 화합물 98 (500 mg/kg S.C. QD*21 일), 화합물 93A (100 mg/kg S.C. BID*21일)로 치료하였다. 종양 크기는 치료 동안 주당 3회 측정하였다. 전체 연구는 D20에 종료하였다.
두 연구에 대한 평균 종양 부피 및 SEM을 플롯하였다. 각 치료 그룹을 비히클 대조군과 비교한 양측 비대응 t-검정을 사용하여 계산된 통계적 유의성은 별표로 표시하였다. 동물 손실이 20% 미만인 그룹에 대해 통계를 수행했다 (CT26의 경우 D21, 4T1의 경우 D17).
실시예 H: PARP7 억제제의 경구 투여에 의한 종양 성장 억제
종양 성장에 대한 화합물 561의 효과는 인간 NCI-H1373 폐암 이종 이식 및 뮤린 CT26 결장암 동계 모델에서 연구되었다.
NCI-H1373 연구를 위해, SCID 마우스는 종양 발달용 NCI-H1373 세포를 오른쪽 옆구리에 피하로 접종했다. 종양 성장 5일 후, 89 내지 148 mm3 종양을 가진 마우스를 평균 종양 부피가 121 mm3인 치료 그룹으로 무작위로 분류했다. 치료는 무작위화 후 다음 날 (무작위화 일을 제0일로 정의)부터 시작하고 28일 동안 하루에 한 번 구강 위관 영양법으로 비히클 (50% Labrasol) 또는 화합물 561 (62.5, 125, 250 및 500 mg/kg)로 치료했다. 종양 부피는 2 내지 3 일마다 수동 캘리퍼스로 결정하였다. 평균 종양 부피 및 SEM을 플롯하였다. QD: 하루에 한 번; PO: 경구 투여 당. 통계적 유의성은 양방향 ANOVA에 이어서 치료 그룹을 비히클 대조군 (**** P < 0.0001)과 비교하는 Bonferroni 사후 테스트를 사용하여 계산된다. 도 7a는 PARP7 억제제 화합물 561의 1일 1회 투여가 인간 NCI-H1373 폐암 이종 이식에서 종양 성장을 상당히 감소시킨다는 것을 보여준다. 마우스 NCI-H1373 인간 폐암 세포 모델에서, 화합물 561을 62.5 내지 500 mg/kg 용량으로 28일 동안 1일 1회 투여했을 때 모든 용량 수준에서 완전한 종양 퇴행을 야기하였다.
CT26 연구를 위해, BALB/c 마우스는 종양 발생용 CT26 세포를 오른쪽 옆구리에 피하로 접종했다. 세포 접종 5일 후, 36 내지 79 mm3 종양을 가진 마우스를 평균 종양 부피가 54 mm3인 치료 그룹으로 무작위로 분류했다. 치료는 무작위화 후 다음 날 (무작위화 일을 제0일로 정의)부터 시작하고, 비히클 (25 또는 50% Labrasol) 또는 화합물 561 BID (12시간마다 하루 2회)을 21일 동안 경구 위관 영양법 또는 피하 주사로 125 내지 500 mg/kg 범위의 용량으로, 또는 500 mg/kg로 QD (하루 1회)로 처리했다. 종양 부피는 2 내지 3일마다 수동 캘리퍼스로 결정하였다. 평균 종양 부피 및 SEM을 플롯하였다. BID: 하루에 두 번; PO: 경구 투여 당; QD: 하루에 한 번; SC: 피하 투여 당. QD 그룹에서 비히클 및 화합물 561 500 mg/kg에 대한 처음 2회 용량은 피하 주사로 전달되었다. 종양 성장 억제 (TGI)에 대한 통계적 분석은 10 마리의 마우스 중 적어도 8 마리가 비히클 그룹에 남아있을 때 수행되었다 (제16일). 통계적 유의성은 양방향 ANOVA에 이어서 치료 그룹을 비히클 대조군 (**** P < 0.0001)과 비교하는 Bonferroni 사후 테스트를 사용하여 계산된다. 도 7b는 PARP7 억제제 화합물 561의 1일 1회 또는 2회 투여가 뮤린 CT26 결장암 동계 모델에서 종양 성장을 상당히 감소시킨다는 것을 보여준다.
본원에 기재된 것들에 추가하여 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함한 각 참고 문헌은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.

Claims (443)

  1. 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00475

    또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서:
    X는 Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3, 에틸, 사이클로프로필, SCH3 또는 이소프로필이고;
    A는 (A-1), (A-2) 및 (A-3)으로부터 선택된 화학식을 갖는 기이고:
    Figure pct00476

    Figure pct00477

    Y1, Y2, 및 Y3은 각각 O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)2, S(=O)NRY, S(=O)2NRY 또는 NRYC(=O)NRY로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 RY는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
    L은 C1-3 알킬렌, O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)NRY, 또는 NRYC(=O)NRY이고;
    Z는 H, CyZ, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd이고; 여기서 Z의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬은 각각 CyZ, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    CyZ는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    고리 D는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 각각 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12는 각각 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 R1 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 R3 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 R7 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 R9 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 R5 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y2와 함께, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
    또는 R1 및 R3은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 R3 및 R5는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 R7 및 R9는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 R9 및 R11은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 R9, R10, R11, 및 R12는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 삼중 결합을 형성하고;
    R13, R14, 및 R15는 각각 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 R13, R14, 및 R15의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    고리 E는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리이고;
    Q1, Q2, 및 Q3은 각각 화학식 (B-1)의 기이고:
    Figure pct00478

    Y4, Y5, 및 Y6은 각각 O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)2, S(=O)NRY, S(=O)2NRY 또는 NRYC(=O)NRY로부터 독립적으로 선택되고;
    G1은 -C(RG)(RH)- 또는 화학식 (C-1), (C-2), 또는 (C-3)의 기이고:
    Figure pct00479

    G2는 -C(RI)(RJ)- 또는 화학식 (C-1), (C-2), 또는 (C-3)의 기이고;
    RA, RB, RC, RD, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL, RM, 및 RN은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 RA, RB, RC, RD, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL, RM, 및 RN의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    또는 RG 및 RI는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y5와 함께, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
    또는 RC 및 RE는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 RE 및 RG는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 RI 및 RK는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 RK 및 RM은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 RK, RL, RM, 및 RN은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 삼중 결합을 형성하고;
    D1 및 D2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
    D3, D4, D5, D6, D7, D8, 및 D9는 각각 N 및 CRX로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 RX는 H, 할로, 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    D10은 O, S, NH 또는 CH2이고;
    고리 F는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리이고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 할로, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5, Rd5, Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5, Rd5, Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Rc1 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Rc3 및 Rd3은 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Rc4 및 Rd4는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Rc5 및 Rd5는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Rc6 및 Rd6은 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    Ra7, Rb7, Rc7, 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Re, Re1, Re2, Re3, Re4, Re5, Re6 및 Re7은 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    c는 0, 1, 또는 2이고;
    d는 0, 1, 또는 2이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    q는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이고;
    s1은 0, 1, 또는 2이고;
    s2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    t1은 0 또는 1이고;
    t2는 0 또는 1이고;
    t3은 0 또는 1이고;
    u는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    v는 0 또는 1이고;
    w는 0 또는 1이고;
    여기서 상기 언급된 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 기는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로 원자를 포함하고;
    여기서 상기 언급된 임의의 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리-형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기로 임의로 치환된, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, A가 화학식 A-1을 갖는 기인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X는 Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3, 에틸, 사이클로프로필, SCH3, 또는 이소프로필이고;
    A는 화학식 (A-1)을 갖는 기이고:
    Figure pct00480

    Y1, Y2, 및 Y3은 각각 O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)2, S(=O)NRY, S(=O)2NRY 또는 NRYC(=O)NRY로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 RY는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
    L은 C1-3 알킬렌, O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)NRY, 또는 NRYC(=O)NRY이고;
    Z는 H, CyZ, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd이고; 여기서 Z의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬은 각각 CyZ, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    CyZ는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    고리 D는 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 각각 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12는 각각 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 R1 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 R3 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 R7 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 R9 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 R5 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y2와 함께, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
    또는 R1 및 R3은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 R3 및 R5는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 R7 및 R9는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 R9 및 R11은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 R9, R10, R11, 및 R12는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 삼중 결합을 형성하고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, 및 Rd3의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Rc1 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Rc3 및 Rd3은 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    Ra7, Rb7, Rc7, 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Re, Re1, Re2, Re3, 및 Re7은 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    q는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이고;
    여기서 상기 언급된 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리-형성 헤테로 원자를 포함하고;
    여기서 상기 언급된 임의의 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리-형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 (A-1a)를 갖는 기인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00481
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 (A-1b)를 갖는 기인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00482
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 (A-1c)를 갖는 기이고:
    Figure pct00483

    여기서 Z1 및 Z2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 CN, Cl, 또는 CF3인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 (A-1d)를 갖는 기이고:
    Figure pct00484

    여기서 Z1 및 Z2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 CN, Cl, 또는 CF3인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L이 NRY 또는 O인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CF3, CH3, CN, Cl 또는 Br인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 NRY 또는 O인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 NRY, O, 또는 S인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 NRY인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 O인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 NRY 또는 O인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 NRY, O, 또는 S인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 O인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Y3이 C(=O)인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Y3이 C(=O) 또는 S(=O)2인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, RY가 H 또는 C1-4 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, RY가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, RY가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 H, CyZ, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, 및 NRcC(O)Rb이고; 여기서 Z의 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬은 각각 CyZ, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, 및 NRcC(O)Rb로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CyZ인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, CyZ가 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, CyZ가 CN, CF3, 또는 Cl에 의해 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, CyZ가 CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, 또는 NRc1Rd1에 의해 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-6알킬은 CN 또는 NRc1Rd1로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, CyZ가 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 각각은 CN, CF3, 또는 Cl에 의해 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 D가 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기이고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, NRc2Rd2, 및 NRc2C(O)Rb2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 D가 모노사이클릭 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 D가 피페라지닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 D가 피페라지닐, 디하이드로피리다지닐, 디아제파닐, 피롤리디닐, 또는 헥사하이드로피롤로[3,2-b]피롤-1(2H)-일인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 ORa3로 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메톡시메틸 또는 하이드록시메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐, 페닐메틸, 또는 피리디닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 ORa3인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  45. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  46. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메톡시메틸 또는 하이드록시메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  47. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 페닐, 페닐메틸, 또는 피리디닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  49. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  50. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  51. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  52. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  53. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메톡시메틸 또는 하이드록시메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  54. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 페닐, 페닐메틸, 또는 피리디닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  56. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  58. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  59. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  61. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  63. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  64. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  65. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  67. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 H, 할로, ORa3, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa3 또는 NRc3Rd3로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  69. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  70. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8이 각각 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  71. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12가 각각 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  72. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10이 각각 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  73. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10이 각각 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  74. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10이 각각 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  75. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  76. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5-10 사이클로알킬 고리 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  77. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 테트라하이드로푸라닐 고리를 형성하는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  78. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 고리를 형성하는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  79. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R7이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y2와 함께, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  80. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R7이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y2와 함께, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  81. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R7이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y2와 함께, 테트라하이드로푸라닐 고리 또는 테트라하이드로피라닐 고리를 형성하는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  82. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R7이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y2와 함께, 테트라하이드로푸라닐 고리, 테트라하이드로피라닐 고리, 또는 피롤리디닐 고리를 형성하는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, Ra3이 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  84. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, Ra3이 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  85. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, Ra3이 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, Rc3 및 Rd3이 각각 C1-6 알킬 및 H로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  87. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, Rc3이 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  88. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, Rd3이 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  89. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, Rc3 및 Rd3이 각각 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  90. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, Rc3 및 Rd3이 각각 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  93. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  95. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  96. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, q가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  97. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  98. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, r이 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  99. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, a가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  100. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIa를 갖는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00485
  101. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIb를 갖는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00486
  102. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIc를 갖고:
    Figure pct00487

    여기서 Z1 및 Z2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 CN, Cl, 또는 CF3인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  103. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IId를 갖고:
    Figure pct00488

    여기서 Z1 및 Z2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 CN, Cl, 또는 CF3인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  104. 제1항에 있어서, A가 화학식 A-2를 갖는 기인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  105. 제1항 또는 제104항에 있어서,
    X는 Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3, 사이클로프로필, SCH3, 또는 이소프로필이고;
    A는 화학식 (A-2)를 갖는 기이고:
    Figure pct00489

    L은 C1-3 알킬렌, O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)NRY, 또는 NRYC(=O)NRY이고;
    Z는 H, CyZ, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd이고; 여기서 Z의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬은 각각 CyZ, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    CyZ는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R13, R14, 및 R15는 각각 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 R13, R14, 및 R15의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Q1, Q2, 및 Q3은 각각 화학식 (B-1)의 기이고:
    Figure pct00490

    Y4, Y5, 및 Y6은 각각 O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)2, S(=O)NRY, S(=O)2NRY 또는 NRYC(=O)NRY로부터 독립적으로 선택되고;
    G1은 -C(RG)(RH)- 또는 화학식 (C-1), (C-2), 또는 (C-3)의 기이고:
    Figure pct00491

    G2는 -C(RI)(RJ)- 또는 화학식 (C-1), (C-2), 또는 (C-3)의 기이고;
    RA, RB, RC, RD, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL, RM, 및 RN은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 RA, RB, RC, RD, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL, RM, 및 RN의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 RG 및 RI는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y5와 함께, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
    또는 RC 및 RE는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 RE 및 RG는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 RI 및 RK는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 RK 및 RM은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 RK, RL, RM, 및 RN은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 삼중 결합을 형성하고;
    D1 및 D2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
    D3, D4, D5, D6, D7, D8, 및 D9는 각각 N 및 CRX로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 RX는 H, 할로, 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    D10은 O, S, NH 또는 CH2이고;
    고리 F는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리이고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 할로, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5, Rd5, Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5, Rd5, Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Rc3 및 Rd3은 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Rc4 및 Rd4는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Rc5 및 Rd5는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Rc6 및 Rd6은 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    Ra7, Rb7, Rc7, 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Re, Re1, Re3, Re4, Re5, Re6 및 Re7은 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    c는 0, 1, 또는 2이고;
    d는 0, 1, 또는 2이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    q는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이고;
    s1은 0, 1, 또는 2이고;
    s2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    v는 0 또는 1이고;
    w는 0 또는 1이고;
    상기 언급된 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리-형성 헤테로 원자를 포함하고;
    여기서 상기 언급된 임의의 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리-형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  106. 제1항, 제104항 및 제105항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 화학식 (B-1a)의 기인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00492
  107. 제1항, 제104항 및 제105항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 화학식 (B-1b)의 기인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00493
  108. 제1항, 제104항 및 제105항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 화학식 (B-1c)의 기이고:
    Figure pct00494

    여기서 Z1 및 Z2은 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 CN, Cl, 또는 CF3인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  109. 제1항, 제104항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CF3, CH3, CN, Cl, 또는 Br인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  110. 제1항, 제104항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 F가 C1-6 알킬로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 ORa6로 임의로 치환된, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  111. 제1항, 제104항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 F가 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고, 각각은 메틸로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  112. 제1항, 제104항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 F가 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 2,8-디아자스피로[4.5]데카닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 1,4-디아제파닐, 아제티디닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.4]옥타닐, 옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤릴, 2,7-디아자스피로[4.4]노나닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 또는 2,7-디아자스피로[3.5]노나닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  113. 제1항, 제104항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 F가 피페라지닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  114. 제1항, 제104항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 F가 사이클로헥실인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  115. 제1항, 제104항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 F가 옥소 (=O)기에 의해 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  116. 제1항, 제104항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CyZ, C1-6 알킬, 또는 C(O)Rb이고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로에 의해 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  117. 제1항, 제104항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CF3인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  118. 제1항, 제104항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, CyZ가 C1-6 알킬, CN 또는 CF3에 의해 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 C6-10 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 CN으로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  119. 제1항, 제104항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, CyZ가 C1-6 알킬, CN, Cl, S(O)2Rb1, 또는 CF3에 의해 임의로 치환된, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  120. 제1항, 제104항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, CyZ가 메틸, CN, Cl, CF3, 또는 S(O)2CH3에 의해 임의로 치환된, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  121. 제1항, 제104항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, CyZ가 시아노메틸 또는 CN으로 임의로 치환된 페닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  122. 제1항, 제104항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, Rb가 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  123. 제1항, 제104항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, Rb가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  124. 제1항, 제104항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, Y4가 O 또는 NRY인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  125. 제1항, 제104항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, Y4가 O인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  126. 제1항, 제104항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, Y4가 NRY인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  127. 제1항 및 제104항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, Y5가 O, NRY, 또는 C(=O)NRY인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  128. 제1항 및 제104항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, Y6이 C(=O) 또는 C(=O)NRY인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  129. 제1항 및 제104항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, RY가 H 또는 C1-4 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  130. 제1항 및 제104항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, RY가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  131. 제1항 및 제104항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, RY가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  132. 제1항 및 제104항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, L이 O 또는 NRY인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  133. 제1항 및 제104항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, G1이 -C(RG)(RH)-인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  134. 제1항 및 제104항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, G2가 C-1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  135. 제1항 및 제104항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, D1 및 D2가 각각 CH이고, D10이 CH2인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  136. 제1항 및 제104항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, D1이 CH이고, D2가 N이고, D10이 CH2인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  137. 제1항 및 제104항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, D3이 CH이고, D4가 N이고, D5가 CH인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  138. 제1항 및 제104항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, D10이 CH2인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  139. 제1항 및 제104항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, b가 0이고, c이 1이고, d가 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  140. 제1항 및 제104항 내지 제0138항 중 어느 한 항에 있어서, b가 0이고, c가 2이고, d가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  141. 제1항 및 제104항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, b가 0이고, c가 0이고, d가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  142. 제1항 및 제104항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, b가 0, c가 1이고, d가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  143. 제1항 및 제104항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, G2가 C-2인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  144. 제1항 및 제104항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, D3, D4, 및 D5가 각각 CRX이고, 여기서 각각의 RX는 H, 할로, 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  145. 제1항 및 제104항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, G2가 C-3인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  146. 제1항 및 제104항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, D6, D7, 및 D9가 CRX이고, D8가 N인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  147. 제1항 및 제104항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, D6 및 D7이 각각 N이고, D8 및 D9이 각각 CRX인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  148. 제1항 및 제104항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, D6, D7, D8, 및 D9가 각각 CRX인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  149. 제1항 및 제104항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, D6, D8, 및 D9가 각각 CRX이고, D7이 N인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  150. 제1항 및 제104항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, D6, D7, 및 D8이 각각 CRX이고 D9가 N인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  151. 제1항 및 제104항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, D6 및 D8이 각각 N이고, D7 및 D9가 각각 CRX인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  152. 제1항 및 제104항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, RX가 H 또는 할로인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  153. 제1항 및 제104항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, RX가 H 또는 F인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  154. 제1항 및 제104항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, RX가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  155. 제1항 및 제104항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, G2가 -C(RI)(RJ)-인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  156. 제1항 및 제104항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 C1-6 알킬, ORa4, CN, 또는 NRc4Rd4이고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로 및 ORa4 및 NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  157. 제1항 및 제104항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  158. 제1항 및 제104항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 CN인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  159. 제1항 및 제104항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 CF3인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  160. 제1항 및 제104항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 아미노인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  161. 제1항 및 제104항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 아미노메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  162. 제1항 및 제104항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  163. 제1항 및 제104항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  164. 제1항 및 제104항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  165. 제1항 및 제104항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  166. 제1항 및 제104항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  167. 제1항 및 제104항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  168. 제1항 및 제104항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  169. 제1항 및 제104항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  170. 제1항 및 제104항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  171. 제1항 및 제104항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  172. 제1항 및 제104항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  173. 제1항 및 제104항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  174. 제1항 및 제104항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, RD가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  175. 제1항 및 제104항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, RD가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  176. 제1항 및 제104항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, RD가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  177. 제1항 및 제104항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, RD가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  178. 제1항 및 제104항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, RE가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  179. 제1항 및 제104항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, RE가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  180. 제1항 및 제104항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, RE가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  181. 제1항 및 제104항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, RE가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  182. 제1항 및 제104항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, RF가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  183. 제1항 및 제104항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, RF가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  184. 제1항 및 제104항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, RF가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  185. 제1항 및 제104항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, RF가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  186. 제1항 및 제104항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, RG가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  187. 제1항 및 제104항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, RG가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  188. 제1항 및 제104항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, RG가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  189. 제1항 및 제104항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, RG가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  190. 제1항 및 제104항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, RH가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  191. 제1항 및 제104항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, RH가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  192. 제1항 및 제104항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, RH가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  193. 제1항 및 제104항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, RH가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  194. 제1항 및 제104항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, RI가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  195. 제1항 및 제104항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, RI가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  196. 제1항 및 제104항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, RI가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  197. 제1항 및 제104항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, RI가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  198. 제1항 및 제104항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, RJ가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  199. 제1항 및 제104항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, RJ가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  200. 제1항 및 제104항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, RJ가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  201. 제1항 및 제104항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, RJ가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  202. 제1항 및 제104항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, RK가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  203. 제1항 및 제104항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, RK가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  204. 제1항 및 제104항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, RK가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  205. 제1항 및 제104항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, RK가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  206. 제1항 및 제104항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, RL이 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  207. 제1항 및 제104항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, RL이 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  208. 제1항 및 제104항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, RL이 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  209. 제1항 및 제104항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, RL이 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  210. 제1항 및 제104항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, RM이 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  211. 제1항 및 제104항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, RM이 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  212. 제1항 및 제104항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, RM이 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  213. 제1항 및 제104항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, RM이 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  214. 제1항 및 제104항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서, RN이 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  215. 제1항 및 제104항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서, RN이 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  216. 제1항 및 제104항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서, RN이 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  217. 제1항 및 제104항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서, RN이 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  218. 제1항 및 제104항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, RI 및 RK가 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  219. 제1항 및 제104항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, RK 및 RM이 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  220. 제1항 및 제104항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, RK, RL, RM, 및 RN이 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 삼중 결합을 형성하는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  221. 제1항 및 제104항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, RG 및 RI가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y5와 함께, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  222. 제1항 및 제104항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, RG 및 RI가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y5와 함께, 테트라하이드로푸라닐 고리를 형성하는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  223. 제1항 및 제104항 내지 제222항 중 어느 한 항에 있어서, Ra6이 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  224. 제1항 및 제104항 내지 제223항 중 어느 한 항에 있어서, Rb1이 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  225. 제1항 및 제104항 내지 제223항 중 어느 한 항에 있어서, Rb1이 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  226. 제1항 및 제104항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서, Ra4가 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  227. 제1항 및 제104항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서, Ra4가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  228. 제1항 및 제104항 내지 제227항 중 어느 한 항에 있어서, Rc4 및 Rd4가 각각 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  229. 제1항 및 제104항 내지 제228항 중 어느 한 항에 있어서, Rc5 및 Rd5가 각각 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  230. 제1항 및 제104항 내지 제229항 중 어느 한 항에 있어서, RY가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  231. 제1항 및 제104항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서, a가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  232. 제1항 및 제104항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서, a가 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  233. 제1항 및 제104항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, s1이 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  234. 제1항 및 제104항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, s1이 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  235. 제1항 및 제104항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, s1이 2인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  236. 제1항 및 제104항 내지 제235항 중 어느 한 항에 있어서, s2가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  237. 제1항 및 제104항 내지 제235항 중 어느 한 항에 있어서, s2가 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  238. 제1항 및 제104항 내지 제235항 중 어느 한 항에 있어서, s2가 2인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  239. 제1항 및 제104항 내지 제238항 중 어느 한 항에 있어서, v가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  240. 제1항 및 제104항 내지 제238항 중 어느 한 항에 있어서, v가 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  241. 제1항 및 제104항 내지 제240항 중 어느 한 항에 있어서, w가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  242. 제1항 및 제104항 내지 제240항 중 어느 한 항에 있어서, w가 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  243. 제1항 및 제104항 내지 제242항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  244. 제1항 및 제104항 내지 제242항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  245. 제1항 및 제104항 내지 제244항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  246. 제1항 및 제104항 내지 제244항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  247. 제1항 및 제104항 내지 제246항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  248. 제1항 및 제104항 내지 제246항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  249. 제1항 및 제104항 내지 제248항 중 어느 한 항에 있어서, q가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  250. 제1항 및 제104항 내지 제248항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  251. 제1항 및 제104항 내지 제250항 중 어느 한 항에 있어서, r이 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  252. 제1항 및 제104항 내지 제250항 중 어느 한 항에 있어서, r이 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  253. 제1항 및 제104항 내지 제252항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIIa를 갖는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00495
  254. 제1항 및 제104항 내지 제252항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIIb를 갖는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00496
  255. 제1항에 있어서, A가 화학식 A-3를 갖는 기인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  256. 제1항 또는 제255항에 있어서,
    X는 Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3, 에틸, 사이클로프로필, SCH3, 또는 이소프로필이고;
    A는 화학식 (A-3)를 갖는 기이고:
    Figure pct00497

    Y1, Y2, 및 Y3은 각각 O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)2, S(=O)NRY, S(=O)2NRY 또는 NRYC(=O)NRY로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 RY는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
    L은 C1-3 알킬렌, O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)NRY, 또는 NRYC(=O)NRY이고;
    Z는 H, CyZ, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd이고; 여기서 Z의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬은 각각 CyZ, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    CyZ는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R13, R14, 및 R15는 각각 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 R13, R14, 및 R15의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    고리 E는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리이고;
    Q2 및 Q3은 각각 화학식 (B-1)의 기이고:
    Figure pct00498

    Y4, Y5, 및 Y6은 각각 O, S, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)2, S(=O)NRY, S(=O)2NRY 또는 NRYC(=O)NRY로부터 독립적으로 선택되고;
    G1은 -C(RG)(RH)- 또는 화학식 (C-1), (C-2), 또는 (C-3)의 기이고:
    Figure pct00499

    G2는 -C(RI)(RJ)- 또는 화학식 (C-1), (C-2), 또는 (C-3)의 기이고;
    RA, RB, RC, RD, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL, RM, 및 RN은 각각 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 RA, RB, RC, RD, RE, RF, RG, RH, RI, RJ, RK, RL, RM, 및 RN의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 RG 및 RI는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 그리고 Y5와 함께, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
    또는 RC 및 RE는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 RE 및 RG는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 RI 및 RK는 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 RK 및 RM은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하거나;
    또는 RK, RL, RM, 및 RN은 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 삼중 결합을 형성하고;
    D1 및 D2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
    D3, D4, D5, D6, D7, D8, 및 D9는 각각 N 및 CRX로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 RX는 H, 할로, 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    D10은 O, S, NH 또는 CH2이고;
    고리 F는 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리이고, 여기서 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 할로, CN, NO2, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5, Rd5, Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5, Rd5, Ra6, Rb6, Rc6, 및 Rd6의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Rc3 및 Rd3은 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Rc4 및 Rd4는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Rc5 및 Rd5는 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하거나;
    또는 Rc6 및 Rd6은 이들이 부착된 N 원자와 함께, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)NRc7Rd7, NRc7C(O)ORa7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc3Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    Ra7, Rb7, Rc7, 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Re, Re1, Re3, Re4, Re5, Re6 및 Re7은 H, C1-4 알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    c는 0, 1, 또는 2이고;
    d는 0, 1, 또는 2이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    q는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이고;
    t1은 0 또는 1이고;
    t2는 0 또는 1이고;
    t3은 0 또는 1이고;
    u는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    v는 0 또는 1이고;
    w는 0 또는 1이고;
    상기 언급된 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리-형성 헤테로 원자를 포함하고;
    여기서 상기 언급된 임의의 헤테로사이클로알킬 기의 하나 이상의 고리-형성 C 또는 N 원자는 옥소 (=O) 기로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  257. 제1항 및 제255항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, Q2가 화학식 B-2a를 갖는 화합물인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00500
  258. 제1항 및 제255항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, Q2가 화학식 B-2a를 갖는 화합물이고:
    Figure pct00501

    여기서 Z1 및 Z2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 CN, Cl, 또는 CF3인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  259. 제1항 및 제255항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, Q3이 화학식 B-3a를 갖는 화합물인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00502
  260. 제1항 및 제255항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, Q3이 화학식 B-3b를 갖는 화합물이고:
    Figure pct00503

    여기서 Z1 및 Z2는 각각 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R은 CN, Cl, 또는 CF3인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  261. 제1항 및 제255항 내지 제260항 중 어느 한 항에 있어서, X가 Cl, Br, CH3, CF3, CN, OCH3, 에틸, 사이클로프로필, SCH3, 또는 이소프로필인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  262. 제1항 및 제255항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 E가 C6-10 아릴, C3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  263. 제1항 및 제255항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 E가 C6-10 아릴로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  264. 제1항 및 제255항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 E가 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  265. 제1항 및 제255항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 E가 C3-7 사이클로알킬로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  266. 제1항 및 제255항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 E가 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 모노- 또는 폴리사이클릭 고리인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  267. 제1항 및 제255항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 E가 페닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  268. 제1항 및 제255항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 E가 피리디닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  269. 제1항 및 제255항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 E가 사이클로헥실인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  270. 제1항 및 제255항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 E가 피리딘-4(1H)-오닐, 4-피리도닐, 또는 피페리디닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  271. 제1항 및 제255항 내지 제270항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R14가 H, 할로, ORa4, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 CN, ORa7, NRc4Rd4, 또는 NRc4C(O)Rb4로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  272. 제1항 및 제255항 내지 제270항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R14가 할로, 메틸, 에틸, 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 CN, ORa7, NRc4Rd4, 또는 NRc4C(O)Rb4로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  273. 제1항 및 제255항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R15가 H, 할로, CN, NRc4Rd4, ORa4, C(O)Rb4, NRc4C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 CN, ORa7, NRc4Rd4, 또는 NRc4C(O)Rb4로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  274. 제1항 및 제255항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 F 또는 Cl인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  275. 제1항 및 제255항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R15가 할로 및 ORa4로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  276. 제1항 및 제255항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서,각각의 R15가 할로 및 NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  277. 제1항 및 제255항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서,각각의 R15가 할로, NRc4C(O)Rb4, C(O)Rb4, 및 C(O)NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  278. 제1항 및 제255항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 CN인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  279. 제1항 및 제255항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 할로인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  280. 제1항 및 제255항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 C1-6 알킬, NRc4Rd4 또는 C(O)Rb4로 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  281. 제1항 및 제255항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 ORa4, NRc4Rd4 또는 C(O)Rb4로 임의로 치환된, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  282. 제1항 및 제255항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, Ra4가 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로부터 선택되고, 각각은 C1-4 알킬, ORa7, NRc7Rd7, C(O)NRc7Rd7, C(O)Rb7, C(O)ORa7 또는 NRc7C(O)Rb7로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  283. 제1항 및 제255항 내지 제282항 중 어느 한 항에 있어서, Ra4가 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  284. 제1항 및 제255항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, Ra4가 피리디닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  285. 제1항 및 제255항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, Ra4가 페닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  286. 제1항 및 제255항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, Ra4가 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 테트라하이드로피라닐메틸, 테트라하이드로푸라닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 모르폴리닐에틸, 피페라지닐에틸, 피롤리디닐메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  287. 제1항 및 제255항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, Ra4가 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  288. 제1항 및 제255항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, Ra4가 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐이고, 각각은 옥소 (=O)기, C1-4 알킬, ORa7, NRc7Rd7, C(O)NRc7Rd7, C(O)Rb7, 또는 NRc7C(O)Rb7에 의해 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  289. 제1항 및 제255항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, Ra4가 피리미디닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  290. 제1항 및 제255항 내지 제289항 중 어느 한 항에 있어서, Rb4가 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  291. 제1항 및 제255항 내지 제289항 중 어느 한 항에 있어서, Rb4가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  292. 제1항 및 제255항 내지 제291항 중 어느 한 항에 있어서, Rc4가 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  293. 제1항 및 제255항 내지 제291항 중 어느 한 항에 있어서, Rc4가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  294. 제1항 및 제255항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, Rd4가 H, C1-6 알킬, C(O)Rb7, 및 C(O)ORa7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  295. 제1항 및 제255항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, Rd4가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  296. 제1항 및 제255항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, Rd4가 테트레하이드로푸라닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 피리디닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  297. 제1항 및 제255항 내지 제296항 중 어느 한 항에 있어서, Ra7이 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  298. 제1항 및 제255항 내지 제296항 중 어느 한 항에 있어서, Ra7이 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  299. 제1항 및 제255항 내지 제298항 중 어느 한 항에 있어서, Rb7이 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  300. 제1항 및 제255항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서, Rc7이 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  301. 제1항 및 제255항 내지 제300항 중 어느 한 항에 있어서, Rd7이 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  302. 제1항 및 제255항 내지 제301항 중 어느 한 항에 있어서, Rb7이 H 또는 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  303. 제1항 및 제255항 내지 제302항 중 어느 한 항에 있어서, Rc7이 H 또는 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  304. 제1항 및 제255항 내지 제303항 중 어느 한 항에 있어서, Rd7이 H 또는 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  305. 제1항 및 제255항 내지 제304항 중 어느 한 항에 있어서, Y4가 O인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  306. 제1항 및 제255항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서, Y5가 O, NRY, C(=O), 또는 C(=O)NRY인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  307. 제1항 및 제255항 내지 제306항 중 어느 한 항에 있어서, G1이 -C(RG)(RH)-인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  308. 제1항 및 제255항 내지 제307항 중 어느 한 항에 있어서, G1이 C-2인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  309. 제1항 및 제255항 내지 제308항 중 어느 한 항에 있어서, D3, D4, 및 D5가 각각 CRX이고, 여기서 각각의 RX는 H, 할로, 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  310. 제1항 및 제255항 내지 제309항 중 어느 한 항에 있어서, RX가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  311. 제1항 및 제255항 내지 제310항 중 어느 한 항에 있어서, G2가 -C(RI)(RJ)- 인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  312. 제1항 및 제255항 내지 제310항 중 어느 한 항에 있어서, G2가 C-3인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  313. 제1항 및 제255항 내지 제312항 중 어느 한 항에 있어서, D6, D7, 및 D9가 각각 CRX이고, D8이 N인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  314. 제1항 및 제255항 내지 제312항 중 어느 한 항에 있어서, D6 및 D7이 각각 N이고, D8 및 D9가 각각 CRX인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  315. 제1항 및 제255항 내지 제312항 중 어느 한 항에 있어서, D6, D7, D8, 및 D9가 각각 CRX인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  316. 제1항 및 제255항 내지 제312항 중 어느 한 항에 있어서, D6, D8, 및 D9가 각각 CRX이고, D7이 N인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  317. 제1항 및 제255항 내지 제312항 중 어느 한 항에 있어서, D6, D7, 및 D8이 각각 CRX이고 D9가 N인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  318. 제1항 및 제255항 내지 제312항 중 어느 한 항에 있어서, D6 및 D8이 각각 N이고, D7 및 D9가 각각 CRX인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  319. 제1항 및 제255항 내지 제312항 중 어느 한 항에 있어서, D6 및 D9가 각각 N이고, D7 및 D8이 각각 CRX인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  320. 제1항 및 제255항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, G2가 C-1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  321. 제1항 및 제255항 내지 제320항 중 어느 한 항에 있어서, D1 및 D2가 각각 N이고, D10이 CH2인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  322. 제1항 및 제255항 내지 제321항 중 어느 한 항에 있어서, b가 0이고, c가 1이고, d가 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  323. 제1항 및 제255항 내지 제322항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 F가 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C3-7 사이클로알킬이고, 각각은 C1-6 알킬로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 ORa6로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  324. 제1항 및 제255항 내지 제323항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 F가 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고, 각각은 메틸로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  325. 제1항 및 제255항 내지 제323항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 F가 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 2,8-디아자스피로[4.5]데카닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 1,4-디아제파닐, 아제티디닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.4]옥타닐, 옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤릴, 2,7-디아자스피로[4.4]노나닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 2,7-디아자스피로[3.5]노나닐, 또는 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  326. 제1항 및 제255항 내지 제323항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 F가 피페라지닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  327. 제1항 및 제255항 내지 제323항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 F가 사이클로헥실인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  328. 제1항 및 제255항 내지 제323항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 F가 옥소 (=O) 기에 의해 임의로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  329. 제1항 및 제255항 내지 제328항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CyZ, CN, C1-6 알킬, 또는 C(O)Rb이고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 할로에 의해 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  330. 제1항 및 제255항 내지 제328항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CF3, CH3, 또는 CN인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  331. 제1항 및 제255항 내지 제328항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  332. 제1항 및 제255항 내지 제331항 중 어느 한 항에 있어서, Rb가 CN으로 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  333. 제1항 및 제255항 내지 제331항 중 어느 한 항에 있어서, Rb가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  334. 제1항 및 제255항 내지 제333항 중 어느 한 항에 있어서, CyZ가 5 내지 10원 헤테로아릴 및 C6-10 아릴로부터 선택되고, 각각은 C1-6 알킬, 할로, CN 또는 CF3에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 CN으로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  335. 제1항 및 제255항 내지 제333항 중 어느 한 항에 있어서, CyZ가 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 각각은 C1-6 알킬, CN, Cl, F, S(O)2Rb1, 또는 CF3에 의해 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  336. 제1항 및 제255항 내지 제333항 중 어느 한 항에 있어서, CyZ가 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐이고, 각각은 메틸, CN, Cl, F, CF3, 또는 S(O)2CH3에 의해 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  337. 제1항 및 제255항 내지 제333항 중 어느 한 항에 있어서, CyZ가 시아노메틸 또는 CN으로 임의로 치환된 페닐인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  338. 제1항 및 제255항 내지 제337항 중 어느 한 항에 있어서, Rb1이 C1-6 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  339. 제1항 및 제255항 내지 제337항 중 어느 한 항에 있어서, Rb1이 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  340. 제1항 및 제255항 내지 제339항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  341. 제1항 및 제255항 내지 제339항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  342. 제1항 및 제255항 내지 제339항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  343. 제1항 및 제255항 내지 제339항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  344. 제1항 및 제255항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  345. 제1항 및 제255항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  346. 제1항 및 제255항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  347. 제1항 및 제255항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  348. 제1항 및 제255항 내지 제347항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  349. 제1항 및 제255항 내지 제347항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  350. 제1항 및 제255항 내지 제347항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  351. 제1항 및 제255항 내지 제347항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  352. 제1항 및 제255항 내지 제351항 중 어느 한 항에 있어서, RD가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  353. 제1항 및 제255항 내지 제351항 중 어느 한 항에 있어서, RD가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  354. 제1항 및 제255항 내지 제351항 중 어느 한 항에 있어서, RD가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  355. 제1항 및 제255항 내지 제351항 중 어느 한 항에 있어서, RD가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  356. 제1항 및 제255항 내지 제355항 중 어느 한 항에 있어서, RE가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  357. 제1항 및 제255항 내지 제355항 중 어느 한 항에 있어서, RE가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  358. 제1항 및 제255항 내지 제355항 중 어느 한 항에 있어서, RE가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  359. 제1항 및 제255항 내지 제355항 중 어느 한 항에 있어서, RE가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  360. 제1항 및 제255항 내지 제359항 중 어느 한 항에 있어서, RF가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  361. 제1항 및 제255항 내지 제359항 중 어느 한 항에 있어서, RF가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  362. 제1항 및 제255항 내지 제359항 중 어느 한 항에 있어서, RF가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  363. 제1항 및 제255항 내지 제359항 중 어느 한 항에 있어서, RF가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  364. 제1항 및 제255항 내지 제363항 중 어느 한 항에 있어서, RG가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  365. 제1항 및 제255항 내지 제363항 중 어느 한 항에 있어서, RG가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  366. 제1항 및 제255항 내지 제363항 중 어느 한 항에 있어서, RG가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  367. 제1항 및 제255항 내지 제363항 중 어느 한 항에 있어서, RG가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  368. 제1항 및 제255항 내지 제367항 중 어느 한 항에 있어서, RH가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  369. 제1항 및 제255항 내지 제367항 중 어느 한 항에 있어서, RH가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  370. 제1항 및 제255항 내지 제367항 중 어느 한 항에 있어서, RH가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  371. 제1항 및 제255항 내지 제367항 중 어느 한 항에 있어서, RH가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  372. 제1항 및 제255항 내지 제371항 중 어느 한 항에 있어서, RI가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  373. 제1항 및 제255항 내지 제371항 중 어느 한 항에 있어서, RI가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  374. 제1항 및 제255항 내지 제371항 중 어느 한 항에 있어서, RI가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  375. 제1항 및 제255항 내지 제371항 중 어느 한 항에 있어서, RI가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  376. 제1항 및 제255항 내지 제375항 중 어느 한 항에 있어서, RJ가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  377. 제1항 및 제255항 내지 제375항 중 어느 한 항에 있어서, RJ가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  378. 제1항 및 제255항 내지 제375항 중 어느 한 항에 있어서, RJ가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  379. 제1항 및 제255항 내지 제375항 중 어느 한 항에 있어서, RJ가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  380. 제1항 및 제255항 내지 제379항 중 어느 한 항에 있어서, RK가 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  381. 제1항 및 제255항 내지 제379항 중 어느 한 항에 있어서, RK가 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  382. 제1항 및 제255항 내지 제379항 중 어느 한 항에 있어서, RK가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  383. 제1항 및 제255항 내지 제379항 중 어느 한 항에 있어서, RK가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  384. 제1항 및 제255항 내지 제383항 중 어느 한 항에 있어서, RL이 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  385. 제1항 및 제255항 내지 제383항 중 어느 한 항에 있어서, RL이 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  386. 제1항 및 제255항 내지 제383항 중 어느 한 항에 있어서, RL이 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  387. 제1항 및 제255항 내지 제383항 중 어느 한 항에 있어서, RL이 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  388. 제1항 및 제255항 내지 제387항 중 어느 한 항에 있어서, RM이 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  389. 제1항 및 제255항 내지 제387항 중 어느 한 항에 있어서, RM이 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  390. 제1항 및 제255항 내지 제387항 중 어느 한 항에 있어서, RM이 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  391. 제1항 및 제255항 내지 제387항 중 어느 한 항에 있어서, RM이 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  392. 제1항 및 제255항 내지 제391항 중 어느 한 항에 있어서, RN이 H, 할로, ORa5, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬은 ORa5 또는 NRc5Rd5로 임의로 치환된, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  393. 제1항 및 제255항 내지 제391항 중 어느 한 항에 있어서, RN이 C1-6 알킬 또는 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  394. 제1항 및 제255항 내지 제391항 중 어느 한 항에 있어서, RN이 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  395. 제1항 및 제255항 내지 제391항 중 어느 한 항에 있어서, RN이 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  396. 제1항 및 제255항 내지 제395항 중 어느 한 항에 있어서, RK 및 RM이 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  397. 제1항 및 제255항 내지 제395항 중 어느 한 항에 있어서, RI 및 RK가 함께 이들이 부착된 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  398. 제1항 및 제255항 내지 제397항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RX가 H 또는 할로인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  399. 제1항 및 제255항 내지 제397항 중 어느 한 항에 있어서, RX가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  400. 제1항 및 제255항 내지 제397항 중 어느 한 항에 있어서, RX가 F인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  401. 제1항 및 제255항 내지 제400항 중 어느 한 항에 있어서, Y6이 C(=O), NRY, 또는 C(=O)NRY인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  402. 제1항 및 제255항 내지 제401항 중 어느 한 항에 있어서, RY가 H 또는 C1-4 알킬인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  403. 제1항 및 제255항 내지 제401항 중 어느 한 항에 있어서, RY가 H인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  404. 제1항 및 제255항 내지 제401항 중 어느 한 항에 있어서, RY가 메틸인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  405. 제1항 및 제255항 내지 제401항 중 어느 한 항에 있어서, t1이 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  406. 제1항 및 제255항 내지 제405항 중 어느 한 항에 있어서, t1이 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  407. 제1항 및 제255항 내지 제406항 중 어느 한 항에 있어서, t2가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  408. 제1항 및 제255항 내지 제407항 중 어느 한 항에 있어서, t3이 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  409. 제1항 및 제255항 내지 제408항 중 어느 한 항에 있어서, u가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  410. 제1항 및 제255항 내지 제408항 중 어느 한 항에 있어서, u가 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  411. 제1항 및 제255항 내지 제408항 중 어느 한 항에 있어서, u가 2인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  412. 제1항 및 제255항 내지 제411항 중 어느 한 항에 있어서, a가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  413. 제1항 및 제255항 내지 제412항 중 어느 한 항에 있어서, t2가 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  414. 제1항 및 제255항 내지 제413항 중 어느 한 항에 있어서, t3이 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  415. 제1항 및 제255항 내지 제414항 중 어느 한 항에 있어서, v가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  416. 제1항 및 제255항 내지 제414항 중 어느 한 항에 있어서, v가 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  417. 제1항 및 제255항 내지 제416항 중 어느 한 항에 있어서, w가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  418. 제1항 및 제255항 내지 제416항 중 어느 한 항에 있어서, w가 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  419. 제1항 및 제255항 내지 제418항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  420. 제1항 및 제255항 내지 제418항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  421. 제1항 및 제255항 내지 제420항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  422. 제1항 및 제255항 내지 제420항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  423. 제1항 및 제255항 내지 제422항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  424. 제1항 및 제255항 내지 제422항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  425. 제1항 및 제255항 내지 제424항 중 어느 한 항에 있어서, q가 0인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  426. 제1항 및 제255항 내지 제424항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  427. 제1항 및 제255항 내지 제426항 중 어느 한 항에 있어서, r이 1인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  428. 제1항 및 제255항 내지 제427항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IVa를 갖는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00504
  429. 제1항 및 제255항 내지 제427항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IVb를 갖는, 화학식, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00505
  430. 제1항 및 제255항 내지 제427항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IVc를 갖는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00506
  431. 제1항 및 제255항 내지 제427항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IVd를 갖는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00507
  432. 제1항 및 제255항 내지 제427항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IVe를 갖는, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00508
  433. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 5-[[(2S)-1-(3-옥소-3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로폭시)프로판-2-일]아미노]-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온인, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  434. 제433항에 있어서, 상기 화합물이 결정질인, 화합물.
  435. 제433항 또는 제434항에 있어서, 상기 화합물이 약 5.8, 약 10.8, 약 11.9, 및 약 17.2도 2-세타로부터 선택되는 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 화합물.
  436. 제433항 또는 제434항에 있어서, 상기 화합물이 약 5.8, 약 10.8, 약 11.9, 약 13.3, 약 13.5, 약 15.5, 및 약 17.2도 2-세타로부터 선택되는 적어도 하나의 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 화합물.
  437. 제433항 또는 제434항에 있어서, 상기 화합물이 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는, 화합물.
  438. 제433항 내지 제437항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 약 174℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 DSC 서모그램을 갖는, 화합물.
  439. 제433항 내지 제437항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는, 화합물.
  440. 제1항 내지 제439항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  441. 제1항 내지 제439항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 PARP7과 접촉시키는 단계를 포함하는, PARP7의 활성을 억제하는 방법.
  442. 치료적 유효량의, 제1항 내지 제439항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법.
  443. 제442항에 있어서, 상기 암이 유방암, 중추 신경계의 암, 자궁내막암, 신장암, 대장암, 폐암, 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위암, 두경부암 (상부 호기소화암), 요로암, 또는 결장암인, 방법.
KR1020207034323A 2018-04-30 2019-04-29 Parp7 억제제로서의 피리다지논 KR20210014108A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862664544P 2018-04-30 2018-04-30
US62/664,544 2018-04-30
PCT/US2019/029582 WO2019212937A1 (en) 2018-04-30 2019-04-29 Pyridazinones as parp7 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210014108A true KR20210014108A (ko) 2021-02-08

Family

ID=66476851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207034323A KR20210014108A (ko) 2018-04-30 2019-04-29 Parp7 억제제로서의 피리다지논

Country Status (34)

Country Link
US (5) US10550105B2 (ko)
EP (2) EP4234551A3 (ko)
JP (2) JP6942896B2 (ko)
KR (1) KR20210014108A (ko)
CN (1) CN112424188A (ko)
AR (1) AR121419A1 (ko)
AU (2) AU2019262927B2 (ko)
BR (1) BR112020022006A2 (ko)
CA (1) CA3098585A1 (ko)
CL (1) CL2020002821A1 (ko)
CO (1) CO2020013599A2 (ko)
CR (1) CR20200518A (ko)
CY (1) CY1126132T1 (ko)
DK (1) DK3788040T3 (ko)
EA (1) EA202092590A1 (ko)
EC (1) ECSP20069404A (ko)
ES (1) ES2949538T3 (ko)
FI (1) FI3788040T3 (ko)
HR (1) HRP20230458T1 (ko)
HU (1) HUE062096T2 (ko)
IL (2) IL308983A (ko)
LT (1) LT3788040T (ko)
MA (1) MA52486B1 (ko)
MD (1) MD3788040T2 (ko)
MX (2) MX2020011465A (ko)
PE (1) PE20211382A1 (ko)
PH (1) PH12020551760A1 (ko)
PL (1) PL3788040T3 (ko)
PT (1) PT3788040T (ko)
RS (1) RS64283B1 (ko)
SG (1) SG11202010183XA (ko)
SI (1) SI3788040T1 (ko)
TW (2) TWI811353B (ko)
WO (1) WO2019212937A1 (ko)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20230458T1 (hr) 2018-04-30 2023-07-21 Ribon Therapeutics Inc. Piridazinoni kao inhibitori parp7
WO2019212946A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Ribon Therapeutics Inc. Screening methods for parp modulators
WO2019241131A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Pipeline Therapeutics, Inc. Muscarinic acetylcholine m1 receptor antagonists
US20220162196A1 (en) * 2019-04-29 2022-05-26 Ribon Therapeutics, Inc. Solid forms of a parp7 inhibitor
IL291951A (en) * 2019-10-07 2022-06-01 Pipeline Therapeutics Inc Muscarinic m1 acetylcholine receptor antagonists
WO2021087018A1 (en) * 2019-10-30 2021-05-06 Ribon Therapeutics, Inc. Pyridazinones as parp7 inhibitors
US11691969B2 (en) 2019-10-30 2023-07-04 Ribon Therapeutics, Inc. Pyridazinones as PARP7 inhibtors
US11752149B2 (en) 2019-12-02 2023-09-12 Pipeline Therapeutics, Inc. Muscarinic acetylcholine M1 receptor antagonists
WO2021248231A1 (en) * 2020-06-09 2021-12-16 Relive Therapeutics Inc. Compounds comprising a three ring core as pd-1/pd-l1 blockers
WO2022001767A1 (zh) * 2020-07-03 2022-01-06 武汉朗来科技发展有限公司 一种杂环化合物及其应用
CN116157396A (zh) * 2020-11-27 2023-05-23 成都百裕制药股份有限公司 哒嗪酮衍生物及其在医药上的应用
WO2022156708A1 (en) * 2021-01-20 2022-07-28 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Parp7 enzyme inhibitor
EP4289845A1 (en) * 2021-02-03 2023-12-13 Shanghai Apeiron Therapeutics Company Limited Triheterocyclic compound, preparation method therefor, and application thereof
WO2022166817A1 (zh) * 2021-02-07 2022-08-11 武汉朗来科技发展有限公司 一种杂环化合物、其中间体、其制备方法及其应用
KR20230167755A (ko) * 2021-02-09 2023-12-11 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Parp7 억제제로서 유용한 트리시클릭 유도체
JP2024506684A (ja) 2021-02-16 2024-02-14 ライボン・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｐａｒｐ７阻害物質の投与レジメン
CN115028648A (zh) * 2021-03-03 2022-09-09 武汉誉祥医药科技有限公司 三并环化合物及其药物组合物和应用
CN117425648A (zh) * 2021-03-12 2024-01-19 杭州英创医药科技有限公司 作为parp7抑制剂的化合物
IL305956A (en) 2021-03-31 2023-11-01 Duke Street Bio Ltd Pharmaceutical material
WO2022223022A1 (zh) * 2021-04-23 2022-10-27 四川海思科制药有限公司 一种并环杂环衍生物及其在医药上的应用
KR20240012534A (ko) 2021-05-21 2024-01-29 청두 바이위 파머수티컬 씨오., 엘티디 피페라진 유도체 및 이의 의학적 용도
WO2022247839A1 (zh) * 2021-05-25 2022-12-01 山东轩竹医药科技有限公司 Parp7抑制剂
CN115477640A (zh) * 2021-05-31 2022-12-16 由理生物医药（上海）有限公司 作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物
WO2023001247A1 (zh) * 2021-07-21 2023-01-26 南京明德新药研发有限公司 哒嗪酮类化合物
CN115677664A (zh) * 2021-07-23 2023-02-03 武汉人福创新药物研发中心有限公司 作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物
CN117279907A (zh) * 2021-08-06 2023-12-22 成都百裕制药股份有限公司 吡咯烷酮衍生物及其在医药上的应用
CN117377665A (zh) * 2021-08-16 2024-01-09 北京华森英诺生物科技有限公司 Parp7抑制剂及其应用
WO2023020457A1 (en) * 2021-08-17 2023-02-23 InventisBio Co., Ltd. Pyridazinone or pyridinone compounds, preparation methods and uses thereof
WO2023076983A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
CN115745971A (zh) * 2021-12-20 2023-03-07 重庆华森制药股份有限公司 Parp7抑制剂及其应用
CN116375688A (zh) * 2021-12-23 2023-07-04 中国药科大学 哒嗪酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用
WO2023143236A1 (zh) * 2022-01-26 2023-08-03 中国药科大学 2h-吲唑-7-甲酰胺类化合物、制备方法、药物组合物和应用
CN116535395A (zh) * 2022-01-26 2023-08-04 中国药科大学 2h-吲唑-7-甲酰胺类化合物、制备方法、药物组合物和应用
EP4338737A1 (en) * 2022-04-01 2024-03-20 Novostar Pharmaceuticals, Ltd. Parp7 inhibitor and use thereof
TW202346294A (zh) * 2022-04-21 2023-12-01 大陸商四川海思科製藥有限公司 吡嗪酮衍生物及其在醫藥上的應用
WO2024032410A1 (zh) * 2022-08-09 2024-02-15 成都百裕制药股份有限公司 哌嗪类化合物和pd-1抑制剂或pd-l1抑制剂的组合物以及其治疗肿瘤的用途
WO2024032409A1 (zh) * 2022-08-09 2024-02-15 成都百裕制药股份有限公司 哌嗪类化合物在联合放疗治疗肿瘤中的用途
WO2024037558A1 (en) * 2022-08-17 2024-02-22 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Solid forms of compound i or salts thereof
GB202213819D0 (en) 2022-09-22 2022-11-09 Duke Street Bio Ltd Pharmaceutical compound
CN117342983B (zh) * 2023-12-05 2024-02-06 康羽生命科学技术(苏州)有限公司 过乙酰化GalNAc-L96合成方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE317122T1 (de) 1997-09-05 2006-02-15 Matsushita Electric Ind Co Ltd Fluoreszierende polarisation
US6794158B2 (en) 2001-04-09 2004-09-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Fluorescence polarization assay
HU227237B1 (en) * 2001-09-27 2010-12-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them
GB0301628D0 (en) 2002-09-19 2003-02-26 Aventis Pharma Inc Method for assaying compounds that decrease the activity of poly (ADP-ribose) - polymerase (PARP)
ATE498613T1 (de) * 2004-06-30 2011-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinazolinonderivate als parp-hemmer
GB0610680D0 (en) * 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
MX2009000884A (es) 2006-07-25 2009-06-05 Cephalon Inc Derivados de piridizinona.
MX2010005070A (es) * 2007-11-15 2010-05-24 Angeletti P Ist Richerche Bio Derivados de piridazinona como inhibidores de parp.
WO2009118382A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors
MX353747B (es) * 2009-08-17 2018-01-26 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Star Compuesto de union a proteina de choque termico, composiciones, y metodos para producir y usar los mismos.
CN103570725B (zh) * 2012-08-01 2017-03-22 中国科学院上海药物研究所 哌嗪并三唑类化合物及其制备方法和用途
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
EP2970289A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2016116602A1 (en) * 2015-01-23 2016-07-28 Astrazeneca Ab Treatment of cancer
CN106749261A (zh) * 2015-11-23 2017-05-31 中国科学院上海药物研究所 一类取代三唑并哌嗪类parp抑制剂及其制备方法和用途
TWI785022B (zh) 2017-03-28 2022-12-01 美商富曼西公司 新穎噠嗪酮類除草劑
CA3075727A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof
GB201717080D0 (en) 2017-10-18 2017-11-29 Syngenta Participations Ag Chemical process
HRP20230458T1 (hr) 2018-04-30 2023-07-21 Ribon Therapeutics Inc. Piridazinoni kao inhibitori parp7
WO2019212946A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Ribon Therapeutics Inc. Screening methods for parp modulators
US20220162196A1 (en) 2019-04-29 2022-05-26 Ribon Therapeutics, Inc. Solid forms of a parp7 inhibitor
US11691969B2 (en) 2019-10-30 2023-07-04 Ribon Therapeutics, Inc. Pyridazinones as PARP7 inhibtors
WO2021087018A1 (en) 2019-10-30 2021-05-06 Ribon Therapeutics, Inc. Pyridazinones as parp7 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
LT3788040T (lt) 2023-06-26
TW202344505A (zh) 2023-11-16
MX2023005804A (es) 2023-05-29
EP3788040B1 (en) 2023-04-12
CY1126132T1 (el) 2023-11-15
ES2949538T3 (es) 2023-09-29
WO2019212937A1 (en) 2019-11-07
CO2020013599A2 (es) 2020-12-21
US20190330194A1 (en) 2019-10-31
JP2022017221A (ja) 2022-01-25
US20210024502A1 (en) 2021-01-28
FI3788040T3 (fi) 2023-06-13
US20200123134A1 (en) 2020-04-23
EP4234551A2 (en) 2023-08-30
PT3788040T (pt) 2023-07-12
JP2021523104A (ja) 2021-09-02
AU2024200566A1 (en) 2024-02-15
SI3788040T1 (sl) 2023-07-31
PE20211382A1 (es) 2021-07-27
EA202092590A1 (ru) 2021-04-08
RS64283B1 (sr) 2023-07-31
CL2020002821A1 (es) 2021-02-19
IL278116A (en) 2020-11-30
US11566020B1 (en) 2023-01-31
US11014913B2 (en) 2021-05-25
HRP20230458T1 (hr) 2023-07-21
CN112424188A (zh) 2021-02-26
MX2020011465A (es) 2020-12-07
MA52486B1 (fr) 2023-04-28
ECSP20069404A (es) 2021-01-29
AR121419A1 (es) 2022-06-08
TW202014416A (zh) 2020-04-16
PL3788040T3 (pl) 2023-08-07
SG11202010183XA (en) 2020-11-27
MD3788040T2 (ro) 2023-10-31
EP3788040A1 (en) 2021-03-10
IL308983A (en) 2024-01-01
HUE062096T2 (hu) 2023-09-28
MA52486A (fr) 2021-03-10
PH12020551760A1 (en) 2021-06-28
IL278116B1 (en) 2023-12-01
IL278116B2 (en) 2024-04-01
AU2019262927A1 (en) 2020-11-12
CA3098585A1 (en) 2019-11-07
EP4234551A3 (en) 2023-10-11
CR20200518A (es) 2021-03-22
BR112020022006A2 (pt) 2021-01-26
AU2019262927B2 (en) 2023-11-02
US10550105B2 (en) 2020-02-04
US10870641B2 (en) 2020-12-22
US20230192664A1 (en) 2023-06-22
JP6942896B2 (ja) 2021-09-29
DK3788040T3 (da) 2023-05-08
TWI811353B (zh) 2023-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019262927B2 (en) Pyridazinones as PARP7 inhibitors
JP7346565B2 (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
US11420968B2 (en) Bcl-2 inhibitors
TW202128653A (zh) 作為parp7抑制劑的嗒酮
US11197858B2 (en) Substituted amines for treating cardiac diseases
JP2023509956A (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
JP2023553492A (ja) アザキナゾリン汎ＫＲａｓ阻害剤
RU2815003C2 (ru) Гетероциклическое соединение
US20240034731A1 (en) Aza-quinazoline compounds and methods of use
US20240092761A1 (en) Quinazoline compounds and methods of use
TW202412784A (zh) 氮-喹唑啉化合物及使用方法