JP2024506684A - Ｐａｒｐ７阻害物質の投与レジメン - Google Patents
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Abstract
本発明は、癌の処置のためのPARP7阻害物質の用量、投与レジメン、製剤、単位投与剤形、および関連するものに関する。本発明はまた、PD-1に結合する抗体と組み合わせてPARP7阻害物質を投与することによって癌を処置する方法にも関する。
Description
本発明は、癌を処置するためのPARP7阻害物質の用量、投与レジメン、製剤、単位投与剤形、およびそれに関連するものに関する。本発明はまた、PARP7阻害物質を、PD-1に結合する抗体と組み合わせて投与することによって癌を処置する方法にも関する。
ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)は、遺伝子発現、タンパク質分解、および複数の細胞ストレス応答などの基本的な細胞プロセスを調節する17種類の酵素ファミリーのメンバーである(M. S. Cohen, P. Chang, Insights into the biogenesis, function, and regulation of ADP-ribosylation. Nat Chem Biol 14, 236-243 (2018))。PARP7は、ストレス応答の重要な調節物質であるタンパク質のmonoPARPファミリーのメンバーである。癌細胞では、遺伝的不安定性により細胞質内の核酸が漏出する。PARP7の過剰発現は、多くの癌種の特徴であり、核酸感知の抑制につながる。これにより、癌細胞は増殖性を保持し、免疫系を回避することができる。
PARP7阻害物質は癌の処置に有用であると報告されている。例えば、米国特許第10,550,105号を参照のこと。PARP7の過剰発現が癌の発症と進行に果たす役割を考慮すると、癌の処置のために患者にPARP7阻害物質を投与するための適切かつ効果的な投与レジメンが必要であることは明らかである。本明細書に記載の投与レジメン、単位投与剤形、および関連する実施態様は、この必要性に対処するのに役立つ。
本発明は、対象において癌を処置する方法であって、該対象に化合物5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(式Iで示される化合物)またはその薬学的に許容できる塩を、特定の1日総用量で投与することを含む方法に関する。
本発明はさらに、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を特定量で含む単位投与剤形を提供する。
本発明はさらに、ヒト対象において癌を処置する方法であって、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を、特定の値の平均Cmax、平均Cmin、平均Tmaxまたは平均AUC0-12hの定常状態で提供するのに十分な量で含む医薬組成物を該対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、微粒子化としている、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩の固形調製物を提供する。
本発明はさらに、特定の量の前記式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩、および少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤を含む固形医薬製剤を提供する。
本発明はさらに、対象において癌を処置する方法であって、
(i)化合物5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、
またはその薬学的に許容できる塩;および
(ii)ヒトPD-1に結合する抗体、
を該対象に投与することを含む方法を提供する。
(i)化合物5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、
またはその薬学的に許容できる塩;および
(ii)ヒトPD-1に結合する抗体、
を該対象に投与することを含む方法を提供する。
詳細な説明
投与レジメン
本本発明は、特に、式I：
で示されるPARP7阻害物質またはその薬学的に許容できる塩の投与によって癌を処置するための投与レジメンに関する。式Iで示される化合物の化学名称は、5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オンである。この化合物およびその薬学的に許容できる塩は、U.S. Pat. No. 10,550,105に記載されている(その開示はその全体が引用により包含される)。
投与レジメン
本本発明は、特に、式I：
式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、対象においてPARP7関連障害様、例えば、癌を処置するための、本明細書に記載の投与レジメンによって投与され得る。したがって、本発明は、対象において癌を処置する方法であって、該対象に式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を、遊離塩基として測定して約50mg～約1000mgの1日総用量で投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施態様において、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩は、遊離塩基として測定して約50mg、約100mg、約200mg、約400mg、約600mg、約800mgまたは約1000mgの1日総用量で投与される。いくつかの実施態様において、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約50mg、約100mg、約200mg、約400mg、約600mg、約800mgまたは約1000mgの1日総用量で投与される。いくつかの実施態様において、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩は、遊離塩基として測定して約50mgの1日総用量で投与される。いくつかの実施態様において、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩は、遊離塩基として測定して約100mgの1日総用量で投与される。いくつかの実施態様において、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩は、遊離塩基として測定して約200mgの1日総用量で投与される。いくつかの実施態様において、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩は、遊離塩基として測定して約300mgの1日総用量で投与される。いくつかの実施態様において、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩は、遊離塩基として測定して約400mgの1日総用量で投与される。いくつかの実施態様において、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩は、遊離塩基として測定して約500mgの1日総用量で投与される。いくつかの実施態様において、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩は、遊離塩基として測定して約600mgの1日総用量で投与される。いくつかの実施態様において、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩は、遊離塩基として測定して約700mgの1日総用量で投与される。いくつかの実施態様において、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩は、遊離塩基として測定して約800mgの1日総用量で投与される。いくつかの実施態様において、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩は、遊離塩基として測定して約900mgの1日総用量で投与される。いくつかの実施態様において、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩は、遊離塩基として測定して約1000mgの1日総用量で投与される。
いくつかの実例において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、1日1回投与される。他の実例において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、1日2回投与される。
いくつかの例において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、連続的な投与スケジュールに従って投与される。例えば、前記連続的な投与スケジュールは、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に、2日間またはそれ以上連続投与することを含む。いくつかの実施態様において、前記連続的な投与スケジュールは、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に、5日間またはそれ以上連続投与することを含む。他の実施態様において、前記連続的な投与スケジュールは、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に、10日間またはそれ以上連続投与することを含む。いくつかの実施態様において、前記連続的な投与スケジュールは、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に、15日間またはそれ以上連続投与することを含む。いくつかの例において、前記連続的な投与スケジュールは、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に、20日間またはそれ以上連続投与することを含む。いくつかの実施態様において、前記連続的な投与スケジュールは、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に、21日間またはそれ以上連続投与することを含む。
いくつかの実施態様において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、断続的な投与スケジュールによって投与される。いくつかの例において、前記断続的な投与スケジュールは、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に、処置期間として2日間またはそれ以上連続投与すること、その後少なくとも1日の期間前記化合物またはその薬学的に許容できる塩で処置しないこと、を含む。いくつかの実例において、前記処置期間は少なくとも7日間連続である。いくつかの例において、前記処置期間は7～21日間連続である。いくつかの実例において、前記処置期間は14日間連続である。いくつかの実施態様において、前記処置しない期間は、少なくとも2日間連続である。いくつかの実例において、前記処置しない期間は、少なくとも4日間連続である。他の実例において、前記処置しない期間は、4～10日間連続である。いくつかの実施態様において、前記処置しない期間は、7日間連続である。いくつかの実施態様において、前記断続的な投与スケジュールは、少なくとも2回の処置期間を含み、全ての処置期間は、処置しない期間と分離されている。
いくつかの実施態様において、前記患者は、遊離塩基として測定して約25mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mgまたは約500mgの式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日2回投与される。いくつかの実施態様において、前記患者は、遊離塩基として測定して約200mgまたは約300mgの式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日2回投与される。いくつかの実施態様において、前記患者は、遊離塩基として測定して約200mgの式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日2回投与される。いくつかの実施態様において、前記患者は、遊離塩基として測定して約300mgの式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日2回投与される。いくつかの実施態様において、前記患者は、遊離塩基として測定して約100mgの式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日2回投与される。
いくつかの実施態様において、前記患者は、遊離塩基として測定して約25mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mgまたは約500mgの式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日1回投与される。いくつかの実施態様において、前記患者は、遊離塩基として測定して約200mgまたは約300mgの式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日1回投与される。いくつかの実施態様において、前記患者は、遊離塩基として測定して約100mgの式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日1回投与される。いくつかの実施態様において、前記患者は、遊離塩基として測定して約200mgの式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日1回投与される。
医薬単位投与剤形、製剤およびキット
本明細書ではまた、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を、遊離塩基として測定して約25mg～約500mg、約100mg～約400mgまたは約200mg～約300mgの量で含有する単位投与剤形が提供される。いくつかの実例において、前記単位投与剤形は、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を、遊離塩基として測定して約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mgまたは約500mgの量で含む。いくつかの実例において、前記単位投与剤形は、錠剤またはカプセルの形態などの経口投与に適したものである。
本明細書ではまた、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を、遊離塩基として測定して約25mg～約500mg、約100mg～約400mgまたは約200mg～約300mgの量で含有する単位投与剤形が提供される。いくつかの実例において、前記単位投与剤形は、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を、遊離塩基として測定して約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mgまたは約500mgの量で含む。いくつかの実例において、前記単位投与剤形は、錠剤またはカプセルの形態などの経口投与に適したものである。
式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩の単位投与剤形の調製のための製剤、および式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩の医薬の投与のための製剤は、約30～50％、約35～45％または約40％w/wの式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を含むことができる。
用語「単位投与剤形」とは、ヒト患者および他の哺乳動物に対する単位投与量として適した物理的に別個の単位を意味し、各単位は、適当な薬学的に許容できる担体と関連して、所望の治療効果を生み出すように計算されたあらかじめ決められた量の活性材料を含む。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容できる塩」とは、以前に知られているか将来発見されるかにかかわらず、当業者によって使用される、医薬品としての使用に適した無毒の有機または無機付加塩である任意の塩に適用することを意図している。「薬学的に許容できる塩」とは、既存の酸または塩基部分をその塩の形態に変換することによって親化合物が修飾されている、開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容できる塩の例としては、塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、例えばアミン；アルカリまたは酸性残基の有機酸塩、例えばカルボン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容できる塩には、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容できる塩は、従来の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中または有機溶媒中、あるいは両者の混合物中で化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製できる。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)(それぞれの内容は、引用によりその全体が本明細書に包含される)で見出すことができる
いくつかの実施態様において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容できる担体と一緒に製剤化される。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる担体」には、生理学的に適合するあらゆる全ての溶媒、分散媒、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。担体は、経口、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、直腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または注入による)に適し得る。本明細書に記載の担体/賦形剤の正確な割合は、活性化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的な製薬慣行によって決定される。
錠剤などの固体組成物を調製するために、重要な活性成分を薬学的に許容できる賦形剤または担体と混合し、本開示の化合物の均一混合物を含む固体の予備処方組成物を形成する。本明細書で使用される語句「薬学的に許容できる賦形剤」とは、薬学的に許容できる材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体の増量剤、希釈剤、溶媒、またはカプセル化を意味る。賦形剤は、一般に安全で無毒であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、それには、獣医学的使用ならびにヒトの医薬的使用に許容される賦形剤が含まれる。これらの予備処方組成物について均質であると称する場合、活性成分は典型的には、組成物全体に均一に分散され、得られた組成物は錠剤、丸薬およびカプセル剤などの等しく有効な単位投与剤形に容易に細分化され得る。次に、この固体の予備処方物は、上記のタイプの単位投与剤形に細分される。
また、本明細書に記載の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩、組成物、または単位投与剤形を含むキットも本開示の範囲内である。キットは、以下の一つまたはそれ以上の他の要素を含むことができる：使用説明書(例えば、本明細書に記載の投与レジメンのとおり)；他の試薬、例えば、標識、治療剤、または抗体を標識もしくは治療薬または放射線防護組成物にキレート化するか、結合させるのに有用な剤；投与用抗体を調製するための装置または他の材料；薬学的に許容できる担体；および対象に投与するための装置または他の材料。
粒子径および微粒子化
式Iで示される化合物は、微粒子化形態および非微粒子化形態で調製できる。いくつかの実施態様において、本発明の剤形に使用される式Iで示される化合物は微粒子化としている。微粒子化原薬(micronized drug substance)は、例えば、ジェットミリング(jet milling)で調製できる。粒子径は、レーザ回折法(例えば、USP 42 <429>光回折による粒子径測定)で測定できる。非微粒子化化合物は、約30μmまたはそれ以上の粒子径[d90]を有し得る。いくつかの実施態様において、非微粒子化化合物は、約30μm～約500μm、約50μm～約400μm、約100μm～約350μmまたは約150μm～約300μmの粒子径[d90]を有する。微粒子化化合物は、約30μm未満の粒子径[d90]を有し得る。いくつかの実施態様において、微粒子化化合物は、約1μm～約20μm、約2μm～約18μm、約5μm～約15μm、または約7μm～約12μmの粒子径[d90]を有し得る。いくつかの実施態様において、微粒子化化合物は、約8μm、9μm、10μmまたは11μmの粒子径[d90]を有し得る。
式Iで示される化合物は、微粒子化形態および非微粒子化形態で調製できる。いくつかの実施態様において、本発明の剤形に使用される式Iで示される化合物は微粒子化としている。微粒子化原薬(micronized drug substance)は、例えば、ジェットミリング(jet milling)で調製できる。粒子径は、レーザ回折法(例えば、USP 42 <429>光回折による粒子径測定)で測定できる。非微粒子化化合物は、約30μmまたはそれ以上の粒子径[d90]を有し得る。いくつかの実施態様において、非微粒子化化合物は、約30μm～約500μm、約50μm～約400μm、約100μm～約350μmまたは約150μm～約300μmの粒子径[d90]を有する。微粒子化化合物は、約30μm未満の粒子径[d90]を有し得る。いくつかの実施態様において、微粒子化化合物は、約1μm～約20μm、約2μm～約18μm、約5μm～約15μm、または約7μm～約12μmの粒子径[d90]を有し得る。いくつかの実施態様において、微粒子化化合物は、約8μm、9μm、10μmまたは11μmの粒子径[d90]を有し得る。
いくつかの実施態様において、本発明の剤形および製剤に使用される式Iで示される化合物は、微粒子化されていないが、約30μm未満の粒子径[d90]を有するような小さな粒子径をもたらす方法で調製される。いくつかの実施態様において、非微粒子化化合物は、約1μm～約20μm、約2μm～約18μm、約5μm～約15μmまたは約7μm～約12μmの粒子径[d90]を有し得る。いくつかの実施態様において、非微粒子化化合物は、約8μm、9μm、10μmまたは11μmの粒子径[d90]を有し得る。
いくつかの実施態様において、(微粒子化によるかどうかにかかわらず)小さな粒子径を有する式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載の医薬製剤および固体剤形を調製するために使用される。いくつかの実施態様において、患者は、小さな粒子径を有する、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与される。いくつかの実施態様において、患者は、遊離塩基として測定して約100mg～約300mg、約150～約250mgまたは約200mgの、約30μm未満の粒子径[d90]を有する式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日2回投与される。いくつかの実施態様において、投与される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約1μm～約20μm、約2μm～約18μm、約5μm～約15μmまたは約7μm～約12μmの粒子径[d90]を有し得る。いくつかの実施態様において、投与される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約8μm、9μm、10μmまたは11μmの粒子径[d90]を有し得る。投与される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、小さな粒子径を達成するように微粒子化され得る。
本発明はさらに、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩の調製物の粒子径を低減する方法であって、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩の非微粒子化調製物を微粒化することを含む方法を提供する。いくつかの実施態様において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩の前記非微粒子化調製物は、約30μmまたはそれ以上の粒子径[d90]を有する。いくつかの実施態様において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩の非微粒子化調製物は、約30μm～約500μm、約50μm～約400μm、約100μm～約350μmまたは約150μm～約300μmの粒子径[d90]を有する。いくつかの実施態様において、得られた微粒子化化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約30μm未満、例えば、約1μm～約20μm、約2μm～約18μm、約5μm～約15μmまたは約7μm～約12μmの粒子径[d90]を有し得る。いくつかの実施態様において、得られた微粒子化化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約8μm、9μm、10μmまたは11μmの粒子径[d90]を有し得る。本発明はさらに、上記のプロセスのいずれかによって調製される微粒子化製品を提供する。
本発明はさらに、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩のバイオアベイラビリティを向上させる方法であって、対象に投与する前に式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を微粒子化することを含み、ここで、前記バイオアベイラビリティの向上は、同じ量の式Iで示される非微粒子化化合物またはその薬学的に許容できる塩のバイオアベイラビリティと比較したものである。向上されたバイオアベイラビリティは、平均Cmaxまたは平均AUCの向上によって測定できる。例えば、平均Cmaxは、約1.5～約3倍、約2～約3倍または約2.4倍向上され得る。さらには、平均AUCは、約1.2～約2倍、約1.3～約1.8倍または約1.5倍向上され得る。
薬物動態
また、本明細書では、対象において癌を処置する方法であって、下記の定常状態で提供するのに十分な量の、微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を該患者に投与することを含む方法が提供される：
(a)約140ng/mL～約1600ng/mLの平均Cmax;
(b)少なくとも約50ng/mL～700ng/mLの平均Cmin;
(c)約1時間～5時間の平均Tmax;または
(d)約800hr*ng/mL～10500hr*ng/mLの平均AUC0-12h。
また、本明細書では、対象において癌を処置する方法であって、下記の定常状態で提供するのに十分な量の、微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を該患者に投与することを含む方法が提供される：
(a)約140ng/mL～約1600ng/mLの平均Cmax;
(b)少なくとも約50ng/mL～700ng/mLの平均Cmin;
(c)約1時間～5時間の平均Tmax;または
(d)約800hr*ng/mL～10500hr*ng/mLの平均AUC0-12h。
いくつかの実施態様において、前記方法は、下記の定常状態で提供するのに十分な量の、微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む：
(a)約200ng/mL～約800ng/mLの平均Cmax;
(b)少なくとも約200ng/mL～500ng/mLの平均Cmin;
(c)約2時間～4時間の平均Tmax;または
(d)約1000hr*ng/mL～5000hr*ng/mLの平均AUC0-12h。
(a)約200ng/mL～約800ng/mLの平均Cmax;
(b)少なくとも約200ng/mL～500ng/mLの平均Cmin;
(c)約2時間～4時間の平均Tmax;または
(d)約1000hr*ng/mL～5000hr*ng/mLの平均AUC0-12h。
いくつかの実施態様において、前記方法は、下記の定常状態で提供するのに十分な量の、微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む：
(a)約400ng/mL～約700ng/mLの平均Cmax;
(b)少なくとも約300ng/mL～500ng/mLの平均Cmin;
(c)約2時間～3時間の平均Tmax;または
(d)約2000hr*ng/mL～5000hr*ng/mLの平均AUC0-12h。
(a)約400ng/mL～約700ng/mLの平均Cmax;
(b)少なくとも約300ng/mL～500ng/mLの平均Cmin;
(c)約2時間～3時間の平均Tmax;または
(d)約2000hr*ng/mL～5000hr*ng/mLの平均AUC0-12h。
いくつかの実施態様において、前記方法は、下記の定常状態で提供するのに十分な量の、微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む：
(a)約500ng/mL～約700ng/mLの平均Cmax;
(b)少なくとも約300ng/mL～500ng/mLの平均Cmin;
(c)約2時間～3時間の平均Tmax;または
(d)約3000hr*ng/mL～4200hr*ng/mLの平均AUC0-12h。
(a)約500ng/mL～約700ng/mLの平均Cmax;
(b)少なくとも約300ng/mL～500ng/mLの平均Cmin;
(c)約2時間～3時間の平均Tmax;または
(d)約3000hr*ng/mL～4200hr*ng/mLの平均AUC0-12h。
いくつかの実施態様において、前記方法は、下記の定常状態で提供するのに十分な量の、微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む：
(a)約500ng/mL～約700ng/mLの平均Cmax、または
(d)約3000hr*ng/mL～4200hr*ng/mLの平均AUC0-12h。
(a)約500ng/mL～約700ng/mLの平均Cmax、または
(d)約3000hr*ng/mL～4200hr*ng/mLの平均AUC0-12h。
いくつかの実施態様において、前記微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約200ng/mL～約800ng/mLの平均Cmaxの定常状態で提供するのに十分な量で投与される。いくつかの実施態様において、前記微粒子化または非微粒子化形態の、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約300ng/mL～約800ng/mLの平均Cmaxの定常状態で提供するのに十分な量で投与される。いくつかの実施態様において、前記微粒子化または非微粒子化形態の、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約400ng/mL～約700ng/mLの平均Cmaxの定常状態を提供するのに十分な量で投与される。いくつかの実施態様において、前記微粒子化または非微粒子化形態の、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約500ng/mL～約700ng/mLの平均Cmaxの定常状態で提供するのに十分な量で投与される。いくつかの実施態様において、前記微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約600ng/mL～約700ng/mLの平均Cmaxの定常状態で提供するのに十分な量で投与される。
いくつかの実施態様において、前記微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約200ng/mL～約500ng/mLの平均Cminの定常状態で提供するのに十分な量で投与される。いくつかの実施態様において、前記微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約300ng/mL～約500ng/mLの平均Cminの定常状態を提供するのに十分な量で提供される。いくつかの実施態様において、前記微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約300ng/mL～約400ng/mLの平均Cminの定常状態で提供するのに十分な量で投与される。
いくつかの実施態様において、前記微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約2時間～4時間の平均Tmaxの定常状態で提供するのに十分な量で投与される。いくつかの実施態様において、前記微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約2時間～3時間の平均Tmaxの定常状態で提供するのに十分な量で投与される。
いくつかの実施態様において、前記微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約1000hr*ng/mL～5000hr*ng/mLの平均AUC0-12hの定常状態で提供するのに十分な量で投与される。いくつかの実施態様において、前記微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約2000hr*ng/mL～5000hr*ng/mLの平均AUC0-12hの定常状態で提供するのに十分な量で投与される。いくつかの実施態様において、前記微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約2500hr*ng/mL～4500hr*ng/mLの平均AUC0-12hの定常状態で提供するのに十分な量で投与される。いくつかの実施態様において、前記微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約3000hr*ng/mL～4200hr*ng/mLの平均AUC0-12hの定常状態で提供するのに十分な量で投与される。いくつかの実施態様において、前記微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約1400hr*ng/mL～4500hr*ng/mLの平均AUC0-12hの定常状態で提供するの十分な量で投与される。いくつかの実施態様において、前記微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、約1200hr*ng/mL～4000hr*ng/mLの平均AUC0-12hの定常状態で提供するのに十分な量で投与される。
処置方法
本明細書では、処置を必要とする対象において癌を処置する方法であって、該対象に微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を、本明細書に開示されているように単位投与剤形で、および/または本明細書に開示されている投与レジメン、例えば連続的な投与スケジュールまたは断続的な投与スケジュールによって投与することを含む方法が提供される。本明細書に記載されているように、連続的な投与スケジュールとは、前記対象が、処置全体にわたって対象に用量が連続的に、例えば実質的に中断されずに、例えば、2日間またはそれ以上連続、または5日間またはそれ以上連続、または10日間またはそれ以上連続、または15日間またはそれ以上連続、または20日間またはそれ以上連続、または21日間またはそれ以上連続的に、またはそれ以上投与されることを意味する。連続的な投与スケジュールにおける処置期間は、数日、数週間、または数か月の範囲であり得る。本明細書に記載されるように、断続的な投与スケジュールとは、対象が用量を化合物による処置が行われない1回またはそれ以上の期間中断される期間の間に投与されることを意味する。別の言い方をすると、断続的な投与スケジュールとは、前記対象に式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を2日間またはそれ以上連続投与し、その後、少なくとも1日の期間前記化合物またはその薬学的に許容できる塩で処置しないことを意味する。前記処置期間は、7日間連続～21日間連続の範囲、例えば少なくとも2日間連続、少なくとも7日間連続または少なくとも14日間連続であり得る。処置しない期間は、4～10日間連続の範囲、例えば少なくとも2日間連続、少なくとも4日間連続、少なくとも7日間連続であり得る。
本明細書では、処置を必要とする対象において癌を処置する方法であって、該対象に微粒子化または非微粒子化形態の式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を、本明細書に開示されているように単位投与剤形で、および/または本明細書に開示されている投与レジメン、例えば連続的な投与スケジュールまたは断続的な投与スケジュールによって投与することを含む方法が提供される。本明細書に記載されているように、連続的な投与スケジュールとは、前記対象が、処置全体にわたって対象に用量が連続的に、例えば実質的に中断されずに、例えば、2日間またはそれ以上連続、または5日間またはそれ以上連続、または10日間またはそれ以上連続、または15日間またはそれ以上連続、または20日間またはそれ以上連続、または21日間またはそれ以上連続的に、またはそれ以上投与されることを意味する。連続的な投与スケジュールにおける処置期間は、数日、数週間、または数か月の範囲であり得る。本明細書に記載されるように、断続的な投与スケジュールとは、対象が用量を化合物による処置が行われない1回またはそれ以上の期間中断される期間の間に投与されることを意味する。別の言い方をすると、断続的な投与スケジュールとは、前記対象に式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を2日間またはそれ以上連続投与し、その後、少なくとも1日の期間前記化合物またはその薬学的に許容できる塩で処置しないことを意味する。前記処置期間は、7日間連続～21日間連続の範囲、例えば少なくとも2日間連続、少なくとも7日間連続または少なくとも14日間連続であり得る。処置しない期間は、4～10日間連続の範囲、例えば少なくとも2日間連続、少なくとも4日間連続、少なくとも7日間連続であり得る。
本明細書で使用される場合、「処理する(treat)」、「処置(treatment)」および「処置(treating)」という用語は、障害、例えば増殖性障害の進行、重症度および/または持続期間の軽減または改善、あるいは1つまたはそれ以上の療法の投与による障害の1つもしくはそれ以上の症状(好ましくは、1つまたはそれ以上の認識できる症状)の改善を意味する。特定の実施態様において、「処理する(treat)」、「処置(treatment)」および「処置(treating)」という用語とは、必ずしも患者が認識できるわけではない、増殖性障害、例えば腫瘍の成長の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善を意味する。他の実施態様において、「処理する(treat)」、「処置(treatment)」および「処置(treating)」という用語とは、例えば認識できる症状の安定化による物理的の、例えば物理的なパラメーターの安定化による生理学的の、またはその両方の増殖性障害の進行を阻害することを意味する。他の実施態様において、「処理する(treat)」、「処置(treatment)」および「処置(treating)」という用語とは、腫瘍サイズまたは癌性細胞数の減少または安定化を意味する。
本明細書に記載する場合、「対象」または「患者」という用語とは、特定の疾患、障害または状態に罹患している哺乳動物などの温血動物を意味する。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジおよびヒトが、この用語の意味の範囲内の動物の例であることが明確に理解される。
用語「癌」とは、異常な細胞の急速かつ制御不能な成長を特徴とする疾患を意味する。癌細胞は局所的に広がることもあれば、血流やリンパ系を通って体の他の部分に広がることもある。「腫瘍」および「癌」という用語は、本明細書では互換的に使用され、例えば、両方の用語は、固体および液体、例えば、びまん性または循環性の腫瘍を包含する。本明細書で使用される場合、「癌」または「腫瘍」という用語には、前癌性癌および悪性癌および腫瘍が含まれる。本明細書で使用される場合、用語「癌」とは、組織病理学的タイプまたは侵襲性段階に関係なく、あらゆる全ての種類の癌性成長または発癌性過程、転移組織または悪性形質転換した細胞、組織または臓器を含むことを意味する。癌性障害の例よして、乳房癌、中枢神経系の癌、子宮内膜癌、腎臓癌、大腸癌、肺癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、頭頸部(上部気道消化管)癌、尿路癌、結腸癌、PARP7の発現が増幅されている癌などがあるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、本発明に従って処置可能な癌には、造血悪性腫瘍、例えば白血病およびリンパ腫が含まれる。リンパ腫の例としては、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、B-細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B-細胞リンパ腫(DLBCL))、慢性リンパ性リンパ腫(CLL)、T-細胞リンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫(Burkett's lymphoma)がある。白血病の例としては、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)および慢性骨髄性白血病(CML)がある。
本発明の化合物の投与により処置可能な他の癌には、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)、膀胱癌、骨癌、神経膠腫、乳癌、頸部癌、結腸癌、子宮内膜癌、上皮性癌、食道癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、胆嚢癌、胃癌、消化器腫瘍、頭頸部癌(上気道消化管癌)、腸癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)、肺癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌および子宮癌が含まれる。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物の投与により処置可能な他の癌は、多発性骨髄腫、DLBCL、肝細胞癌、膀胱癌、食道癌、頭頸部癌(上気道消化管癌)、腎臓癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、甲状腺癌、子宮癌および乳癌である。
本明細書に開示される式Iで示される化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその単位投与剤形を使用してその成長を阻害することができる例示的な癌には、固形腫瘍が含まれる。例えば、いくつかの実施態様において、前記癌は肺癌、例えば肺扁平上皮癌(squamous cell carcinoma of the lung(SCCL)またはNSCLC)である。いくつかの実施態様において、前記癌は進行扁平上皮非小細胞肺癌である。いくつかの実施態様において、前記癌は頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)である。いくつかの実施態様において、前記癌は食道癌である。他の実施態様において、前記癌は乳癌、例えばHR+乳癌である。いくつかの実施態様において、前記癌は卵巣癌である。他の実施態様において、前記癌は膵臓癌である。特定の実施態様において、前記癌はPARP7の発現が増幅されている癌である。
いくつかの実施態様において、対象は、癌が進行するまで、本明細書に開示されている投与レジメンで投与される。いくつかの実施態様において、対象は、副作用が許容されなくなるまで、本明細書に開示されている投与レジメンで投与される。いくつかの実施態様において、対象は、連続的な処置に対する同意を撤回するまで、本明細書に開示されている投与レジメンで投与される。いくつかの実施態様において、対象は、癌が寛解していると判定されるまで、本明細書に開示されている投与レジメンで投与される。「寛解」とは、癌の徴候や症状の軽減または消失と定義される。いくつかの実施態様において、対象は、約21日の1回またはそれ以上の処置サイクル、本明細書に開示されている投与レジメンで投与される。
組み合わせ療法
式Iで示される化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含有する剤形は、癌性腫瘍の成長を阻害するために単独で使用されてもよく、または以下の1つまたはその以上と組み合わせて使用されてもよい：標準ケア処置(例えば、処置される癌の種類に典型的なもの)、抗体またはその抗原結合断片、免疫調節剤(例えば、副刺激分子のアクティベーターまたは阻害性分子の阻害物質)；ワクチン、例えば、治療用癌ワクチン；または他の形態の細胞免疫療法。
式Iで示される化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含有する剤形は、癌性腫瘍の成長を阻害するために単独で使用されてもよく、または以下の1つまたはその以上と組み合わせて使用されてもよい：標準ケア処置(例えば、処置される癌の種類に典型的なもの)、抗体またはその抗原結合断片、免疫調節剤(例えば、副刺激分子のアクティベーターまたは阻害性分子の阻害物質)；ワクチン、例えば、治療用癌ワクチン；または他の形態の細胞免疫療法。
「組み合わせ」または「と組み合わせて」とは、これらの送達方法は本明細書に記載の範囲内であるが、療法または治療剤を同時に投与しなければならない、および/または一緒に送達するために製剤化しなければならないことを意味することを意図したものではない。組み合わせにおける治療剤は、1つまたはそれ以上の他の追加の療法または治療剤と同時に、その前に、またはその後にされてもよい。治療剤または治療プロトコルは、任意の順序で投与されてもよい。一般に、各剤は、その剤に対して決定された用量および/または時間スケジュールで投与される。さらに、この組み合わせで利用される追加の治療剤は、単一の組成物中で一緒に投与されてもよく、異なる組成物中で別々に投与されてもよいことが理解されるであろう。一般に、組み合わせて利用される追加の治療剤は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施態様において、組み合わせて利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低い。
さらに本明細書では、処置を必要とする対象において癌を処置する方法であって、(i)式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩、および(ii)ヒトPD-1に結合する抗体を、該対象に投与することによる方法が提供される。
いくつかの実施態様において、前記抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施態様において、前記抗体はペンブロリズマブである。ペンブロリズマブは、黒色腫、非小細胞性肺癌(NSCLC)、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、古典的ホジキンリンパ腫(cHL)、原発性縦隔大細胞型B-細胞リンパ腫(PMBCL)、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)またはミスマッチ修復機能欠損(dMMR)固形腫瘍である癌、結腸癌または直腸癌、胃癌または食道胃接合部(GEJ)腺癌、食道癌または特定の食道胃接合部(GEJ)癌、頸部癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌(MCC)、腎臓細胞癌(RCC)、有棘細胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC)および三種陰性乳癌(TNBC)を処置するための、米国食品医薬品局によって承認されているヒト化抗体である。
前記抗体は、対象、例えば、それを必要とする対象、例えば、ヒト対象に、様々な方法によって投与され得る。多くの適用において、投与の経路は、以下の1つである:静脈内注射または注入(IV)、皮下注射(SC)、腹腔内(IP)注射、または筋肉内注射。関節内送達を使用することも可能である。他の非経腸投与方式も使用され得る。このような方式の例として、動脈内注射、髄腔内注射、関節内注射、眼窩内注射、心臓内注射、皮内注射、経気管注射、表皮下注射、関節内注射、被膜下注射、クモ膜下注射、脊髄内注射および硬膜外注射および胸骨内注射がある。いくつかの実施態様において、前記抗体は注入によって投与される。いくつかの実施態様において、前記抗体は、1時間未満の期間にわたって注入により投与される。いくつかの実施態様において、前記抗体は、約10分～約1時間の期間にわたって注入により投与される。いくつかの実施態様において、前記抗体は、約15分～約45分の時間の期間にわたって注入により投与される。いくつかの実施態様において、前記抗体は、約30分の期間にわたって注入により投与される。
いくつかの実施態様において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩および前記抗体は、同時に投与される。いくつかの実施態様において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩および前記抗体は、同時にまたは順次に投与される。いくつかの実施態様において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩および前記抗体は、同時に投与される。いくつかの実施態様において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩および前記抗体は、順次に投与される。
式Iで示される化合物およびその薬学的に許容できる塩は、対象、例えば、それを必要とする対象、例えば、ヒト対象に、様々な方法によって投与され得る。いくつかの実施態様において、投与の経路は経口である。いくつかの実施態様において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、医薬組成物として投与される。
いくつかの実施態様において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、1日1回投与される。いくつかの実施態様において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、1日2回投与される。
いくつかの実施態様において、前記患者は、遊離塩基として測定して約25mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mgまたは約500mgの式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日2回投与される。いくつかの実施態様において、前記患者は、遊離塩基として測定して約100mgまたは約200mgの式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日2回投与される。いくつかの実施態様において、前記患者は、遊離塩基として測定して約200mgの式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日2回投与される。いくつかの実施態様において、前記患者は、遊離塩基として測定して約100mgの式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日2回投与される。
いくつかの実施態様において、前記患者は、遊離塩基として測定して約25mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mgまたは約500mgの式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日1回投与される。いくつかの実施態様において、前記患者は、遊離塩基として測定して約100mgまたは約200mgの式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日1回投与される。いくつかの実施態様において、前記患者は、遊離塩基として測定して約100mgの式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日1回投与される。いくつかの実施態様において、前記患者は、遊離塩基として測定して約200mgの式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日1回投与される。
いくつかの例において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容できる塩は、連続的な投与スケジュールに従って投与される。例えば、前記連続的な投与スケジュールは、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に2日間またはそれ以上連続投与することを含む。いくつかの実施態様において、前記連続的な投与スケジュールは、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に5日間またはそれ以上連続投与することを含む。他の実施態様において、前記連続的な投与スケジュールは、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に10日間またはそれ以上連続投与することを含む。いくつかの実施態様において、前記連続的な投与スケジュールは、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に15日間またはそれ以上連続投与することを含む。いくつかの例において、前記連続的な投与スケジュールは、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に20日間またはそれ以上連続投与することを含む。いくつかの実施態様において、前記連続的な投与スケジュールは、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に21日間またはそれ以上連続投与することを含む。
前記抗PD-1抗体は、対象、例えば、それを必要とする対象、例えば、ヒト対象に、様々な方法によって投与され得る。多くの適用において、投与経路は以下の1つである:静脈内注射または注入(IV)、皮下注射(SC)、腹腔内(IP)注射、または筋肉内注射。関節内送達を使用することも可能である。他の非経腸投与様式も使用され得る。このような様式の例として、動脈内注射、髄腔内注射、関節内注射、眼窩内注射、心臓内注射、皮内注射、経気管注射、表皮下注射、関節内注射、被膜下注射、クモ膜下注射、脊髄内注射および硬膜外注射および胸骨内注射がある。
抗体の投与経路および/または投与様式は、例えば、腫瘍を視覚化するために、例えば、断層撮影を用いて対象をモニタリングすることによって、個々の症例に適合することもできる。
前記抗体は固定用量として、またはmg/kgの用量で投与できる。用量は、抗PD-1抗体に対する抗体の産生を低減または回避するように選択することもできる。投与レジメンは、所望の応答、例えば、治療的な応答または組み合わせ治療効果を提供するように調整される。一般に、抗PD-1抗体(および任意に第2の物質)の用量は、生物学的に利用可能な量の物質を対象に提供するように使用することができる。
本明細書で使用される投与単位剤形または「固定用量」または「一定用量」は、処置される対象に対する単位投与量として適した物理的に別個の単位を意味し、各単位は、必要な薬学的担体と合併して、および任意に他の薬剤と合併して、所望の治療効果を生み出すように計算されたあらかじめ決められた量の活性化合物を含む。単回または複数回の用量を与えてもよい。あるいは、またはさらに、前記抗体は連続的に注入によって投与されてもよい。例示的な固定用量には、200mgが含まれる。
抗PD-1抗体の用量は、例えば、少なくとも2回用量、3回用量、5回用量、10回用量、またはそれ以上を包含するのに十分な期間(処置コース)にわたって周期的な間隔で、例えば、1日1回または2回、または1週間あたり約1～4回、または好ましくは週1回、2週1回(2週間ごと)、3週間ごと、月1回投与され得る。いくつかの実施態様において、前記抗体は3週1回投与される。対象を効果的に処置するのに必要な投与量およびタイミングに影響を与え得る因子としては、例えば、疾患または障害の重症度、製剤、送達経路、以前の処置、対象の一般的な健康状態および/または年齢、および存在する他の疾患が挙げられる。さらに、治療有効量の化合物による対象の処置は、単一の処置を含み得るか、または好ましくは、一連の処置を含み得る。
例示的な投与レジメンは、抗PD-1抗体を200mgの固定用量で3週に1回投与することを含む。いくつかの実施態様において、投与レジメンは、抗PD-1抗体を約200mgの固定用量で3週に1回投与することを含む。
いくつかの実施態様において、用語「約」とは、値のプラスまたはマイナス10％を意味する。当業者であれば、本明細書に提示される値が、データ収集または機器のばらつきなどの実験条件によって変動する可能性があることを理解するであろう。
いくつかの実施態様において、前記癌は、乳癌、中枢神経系の癌、子宮内膜癌、腎臓癌、大腸癌、肺癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、頭頸部癌、尿路癌、結腸癌、またはPARP7の発現が増幅されている癌である。いくつかの実施態様において、肺癌は、肺扁平上皮癌である。
いくつかの実施態様において、対象は癌に対して以前に処置を受けている。いくつかの実施態様において、以前の処置は、プラチナダブレット化学療法または免疫チェックポイント遮断阻害物質である。いくつかの実施態様において、以前の処置はプラチナダブレット化学療法(platinum doublet chemotherapy)である。いくつかの実施態様において、以前の処置は免疫チェックポイント阻害物質である。
いくつかの実施態様において、以前の処置は、プラチナダブレット化学療法(platinum doublet chemotherapy)および免疫チェックポイント阻害物質である。いくつかの実施態様において、前記対象は、プラチナダブレット化学療法(platinum doublet chemotherapy)および免疫チェックポイント阻害物質で順次に処置された。いくつかの実施態様において、前記対象は、プラチナダブレット化学療法(platinum doublet chemotherapy)および免疫チェックポイント阻害物質の組み合わせで処置された。
例示的な免疫チェックポイント阻害物質には、抗PD-1/抗PD-L1および抗細胞毒性T-リンパ球-関連抗原4(CTLA-4)阻害物質が含まれる。いくつかの実施態様において、前記免疫チェックポイント阻害物質には、抗PD-1/抗PD-L1または抗細胞毒性T-リンパ球-関連抗原4(CTLA-4)阻害物質が含まれる。いくつかの実施態様において、前記免疫チェックポイント阻害物質には、抗PD-1/抗PD-L1および抗細胞毒性T-リンパ球-関連抗原4(CTLA-4)阻害物質が含まれる。
いくつかの実施態様において、前記対象は、少なくとも1回の以前の処置に失敗している。いくつかの実施態様において、癌は難治性である。
いくつかの実施態様において、前記対象は中枢神経系転移を有し、前記対象は、進行の証拠を示さないCNS指向性療法後のベースラインMRIを有し、前記対象は神経学的に安定しており、前記対象はコルチコステロイド療法を受けていない。いくつかの実施態様において、前記対象は、処置後28日以内にベースラインMRIを有する。
具体的な実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。以下の実施例は例示を目的として提供されており、いかなる形でも本発明を限定することを意図するものではない。当業者であれば、本質的に同じ結果をもたらすために変更または修正できる様々な非重要なパラメーターを容易に認識するであろう。明確にするために別個の実施形態に関連して説明される本発明の特定の特徴は、単一の実施態様において組み合わせて提供することもできることが理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施態様に関連して説明される本発明の様々な特徴は、個別に、または任意の適切なサブコンビネーションで提供することもできる。
実施例A：式Iで示される化合物の用量エスカレーション試験
方法論
このプロトコルは、単剤POとして投与した式Iで示される化合物の用量制限毒性(DLT)および(最大耐量)MTDを含む安全性プロファイルを評価し、式Iで示される化合物の推奨第2相用量(RP2D)を設定するために設計した、ヒト初第1相多施設非盲検試験である。本試験には、相対的バイオアベイラビリティ評価を含む用量エスカレーション相と、その後の選択された腫瘍の種類の患者における用量拡大相がある。
方法論
このプロトコルは、単剤POとして投与した式Iで示される化合物の用量制限毒性(DLT)および(最大耐量)MTDを含む安全性プロファイルを評価し、式Iで示される化合物の推奨第2相用量(RP2D)を設定するために設計した、ヒト初第1相多施設非盲検試験である。本試験には、相対的バイオアベイラビリティ評価を含む用量エスカレーション相と、その後の選択された腫瘍の種類の患者における用量拡大相がある。
本試験の用量エスカレーション相において、標準療法では難治性である、組織学的または細胞学的に確認された固形腫瘍の種類(固形リンパ腫［例えばマントル細胞腫］を含み得る)有しており、治療的または臨床的有用性をもたらす可能性のある療法が存在せず、実験的療法が妥当な選択肢である患者を対象とする。本試験の用量拡大相において、以下の癌の類型においてRP2Dを検討する：肺扁平上皮癌(SCCL)、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、ホルモン受容体陽性(HR+)乳癌、PARP7増幅癌。
副次的目的には、式Iで示される化合物の安全性およびPKプロファイルの特徴付け、式Iで示される化合物の非微粒子化形態(標準錠剤)と比較した、微粒子化形態の式Iで示される化合物を用いて製造した錠剤のバイオアベイラビリティ、および予備的な抗腫瘍活性の同定が含まれる。バイオマーカーおよび、それと式Iで示される化合物に対する応答および他の結果との相関性を検査する。
式Iで示される化合物の標準錠剤は、非微粒子化形態の式Iで示される化合物ので製造し、標準錠剤に対する微粒子化錠剤の相対的バイオアベイラビリティの評価の前に、すべての用量エスカレーションコーホートにおいて使用する。微粒子化錠剤は、相対的バイオアベイラビリティの評価が完了した後、試験の用量拡大相において使用する。
用量エスカレーション相
これには、微粒子化錠剤と非微粒子化錠剤の相対的バイオアベイラビリティを評価するために、3～6人の患者のコーホートおよび別個のコーホートにおける式Iで示される化合物のエスカレーション用量レベルを評価することが含まれる。
用量エスカレーション相には2つのスケジュールを利用する：
・スケジュール1では、式Iで示される化合物を25mg、50mg、100mg、200mg、300mgおよび500mgの用量で14日間BID投与し、その後に休息期間を設ける21日サイクルについて検査する。
・スケジュール2では、100mg、200mg、300mgおよび400mg用量でBIDの21日間連続投与サイクルについて検査する。
・スケジュール1では、式Iで示される化合物を25mg、50mg、100mg、200mg、300mgおよび500mgの用量で14日間BID投与し、その後に休息期間を設ける21日サイクルについて検査する。
・スケジュール2では、100mg、200mg、300mgおよび400mg用量でBIDの21日間連続投与サイクルについて検査する。
コーホートは伝統的な3＋3の設計に従う。
第一の患者コーホートをスケジュール1に割り当て、式Iで示される化合物を25mgの用量で14日間1日2回(BID)投与する。
スケジュール2は、安全性検討委員会(SRC)の決定に従い、スケジュール1で少なくとも1回の用量エスカレーション後に開始する。スケジュール2の患者に、式Iで示される化合物をアクティブスケジュール1コーホートで検討されている用量より少なくとも1用量レベル低い用量で21日間BID投与する。用量は、スケジュール1および2の所見に従って段階的にエスカレーションする。
正確なPK推定値を得るために、スケジュール1では、式Iで示される化合物を第1サイクル1日目(C1D1)に1日1回(QD)投与し、次に、C1D14までBIDスケジュールで投与し、C1D15にクリニックで単回投与して8時間のPK評価を行う(スキップされたC1D1の夜用量を置き換える)。スケジュール2では、式Iで示される化合物をC1D1にQD投与し、次に、C1D21までBIDスケジュールで投与し、C1D15に8時間のPK評価を行う。この試験の目的について、処置サイクルは21日である。(C1D21はC1の最終日であり；C2の初日はC2D1であり、試験の22日目に相当する)。この試験におけるBID用量コーホートからのPKデータに基づいて、QD、1日3回(TID)投与(断続的または連続的)、またはその他のスケジュールも検討できる。
第一の試験薬の用量は、C1D1に投与し、ただし、後述する相対的バイオアベイラビリティコーホートでは、第一の試験薬の用量はC1D1の7日(±3日)前に投与する。用量コーホートにおける各患者は、処置関連毒性(デフォルトではDLT)による場合ではない限り、C1期間中に定められた式Iで示される化合物の用量の少なくとも85％を投与され、C2D1まで追跡安全性評価を受けることで、DLTの評価の対象となる。DLTの評価に適格でない患者は置き換える。
相対的バイオアベイラビリティ
約6～8人の患者の相対的バイオアベイラビリティコーホートを登録し、式Iで示される化合物の非微粒子化錠剤(標準錠剤)に対する、式Iで示される化合物を微粒子化形態で製造した錠剤(微粒子化錠剤)の相対的バイオアベイラビリティを評価する。患者は、C1D1の7日(±3日)前に、100mgの微粒子化錠剤として投与される試験薬の第一の用量を受ける。最低4日間の洗い流し期間の後、患者は、C1D1に100mgの標準(非微粒化)錠剤として投与される試験薬の第二の用量を受ける。C1D1後に実施する評価は、スケジュール2に続く用量エスカレーションコーホートの患者について説明したものと同じである。新たなPKデータに基づいて、追加の相対的バイオアベイラビリティコーホートを追加の用量レベルで検討してもよい。相対的バイオアベイラビリティコーホートのPKおよび安全性の結果を検討した後、微粒化錠剤をその後の用量エスカレーションコーホートおよび/または用量確認コーホートに使用し得る。微粒子化錠剤は、相対的バイオアベイラビリティ評価が完了した後、本試験の用量拡大相において使用する。
約6～8人の患者の相対的バイオアベイラビリティコーホートを登録し、式Iで示される化合物の非微粒子化錠剤(標準錠剤)に対する、式Iで示される化合物を微粒子化形態で製造した錠剤(微粒子化錠剤)の相対的バイオアベイラビリティを評価する。患者は、C1D1の7日(±3日)前に、100mgの微粒子化錠剤として投与される試験薬の第一の用量を受ける。最低4日間の洗い流し期間の後、患者は、C1D1に100mgの標準(非微粒化)錠剤として投与される試験薬の第二の用量を受ける。C1D1後に実施する評価は、スケジュール2に続く用量エスカレーションコーホートの患者について説明したものと同じである。新たなPKデータに基づいて、追加の相対的バイオアベイラビリティコーホートを追加の用量レベルで検討してもよい。相対的バイオアベイラビリティコーホートのPKおよび安全性の結果を検討した後、微粒化錠剤をその後の用量エスカレーションコーホートおよび/または用量確認コーホートに使用し得る。微粒子化錠剤は、相対的バイオアベイラビリティ評価が完了した後、本試験の用量拡大相において使用する。
相対的バイオアベイラビリティコーホートに登録した患者は、C1D1の7日(±3日)前に追加の来院がある。患者は、C1D-7に微粒子化錠剤として投与される第一の試験薬の用量の投与前に試験センターに来院し、第一の試験薬の用量の投与後少なくとも12時間まで試験センターに留まる。C1D-7に、患者に約24時間連続稼働するホルターモニターを装着させる(すなわち、患者が翌日、C1D-6に24-hr PK試料採取のために戻ってくるまで)。患者は、C1D1に標準錠剤として投与される試験薬の第二の用量の投与のために試験センターに戻り、第二の試験薬の用量の投与後少なくとも12時間まで試験センターに留まる。C1D1に、患者に約24時間連続稼働するホルターモニターを装着させる(すなわち、C1D2に試験薬投与の直前)。患者は、翌日(C1D2)に戻り、C1D1に試験薬投与の24時間(±1時間)後、かつ24時間のPK試料採取の直後に試験薬(標準錠剤として投与)を受ける。相対的バイオアベイラビリティの評価は、C1D-7およびC1D1の投与後24時間以内に収集したPKデータの比較に基づいて行う。C1D2後に収集したサンプルは、相対的バイオアベイラビリティデータセットの一部とはみなされない。患者はその後のすべての用量で標準錠剤を連続的に受け、C1D1後に実施した評価は、スケジュール2に従う用量エスカレーションコーホートの患者に対して記載されたものと同じである。
用量拡大相
約20人の患者からなる4つのコーホートをそれぞれ、RP2Dの式Iで示される化合物の安全性、PK、薬力学および抗腫瘍活性の追加の検査に登録する。非臨床データおよび本試験の用量エスカレーション相から得られた臨床データに基づき、用量エスカレーション相への患者登録は以下の特定の腫瘍型に限定する：SCCL、HNSCC、HR+乳癌、およびPARP7増幅癌。各コーホートには約20人の患者を登録し、その群で20人中少なくとも3人の患者でRECIST 1.1による客観的奏効(PRまたはCR)が認められた場合、試料サイズは約40人まで拡大させることがある。これらのコーホートのいずれかに20人の患者を登録することが論理的に不可能な場合、そのコーホートはいつでも登録を締め切ってもよい。
約20人の患者からなる4つのコーホートをそれぞれ、RP2Dの式Iで示される化合物の安全性、PK、薬力学および抗腫瘍活性の追加の検査に登録する。非臨床データおよび本試験の用量エスカレーション相から得られた臨床データに基づき、用量エスカレーション相への患者登録は以下の特定の腫瘍型に限定する：SCCL、HNSCC、HR+乳癌、およびPARP7増幅癌。各コーホートには約20人の患者を登録し、その群で20人中少なくとも3人の患者でRECIST 1.1による客観的奏効(PRまたはCR)が認められた場合、試料サイズは約40人まで拡大させることがある。これらのコーホートのいずれかに20人の患者を登録することが論理的に不可能な場合、そのコーホートはいつでも登録を締め切ってもよい。
試験薬の供給
式Iで示される化合物を、経口投与のための25mg、100mgおよび200mgの標準錠剤として供給する。式Iで示される化合物を微粒子化形態で製造する錠剤は、経口投与のための100mgの錠剤として供給する。微粒子化化合物の粒子径[d90]は、5～15μmとする。
式Iで示される化合物を、経口投与のための25mg、100mgおよび200mgの標準錠剤として供給する。式Iで示される化合物を微粒子化形態で製造する錠剤は、経口投与のための100mgの錠剤として供給する。微粒子化化合物の粒子径[d90]は、5～15μmとする。
データ
初回のヒトPKデータは、式Iで示される非微粒子化化合物の投与に関して得られており(d［90］228.474μｍ)、これを図1および2に示す。
初回のヒトPKデータは、式Iで示される非微粒子化化合物の投与に関して得られており(d［90］228.474μｍ)、これを図1および2に示す。
式Iで示される微粒子化(d[90] 10.851μm)化合物と非微粒子化(d[90] 228.474μm)化合物を比較した追加のPKデータが得られた。患者に微粒子化錠剤としての100mgの式Iで示される化合物を投与した。投与後0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間および24時間で血漿試料を採取した。7日間の洗い流し期間の後、患者に非微粒化錠剤としての100mgの式Iで示される化合物を投与した。投与後0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間および24時間で血漿試料を採取した。微粒化および非微粒化投与群について、ノンコンパートメント解析を介して曲線下面積および最高血漿中濃度データを得た。以下の表を参照。平均AUCは約1.5倍、平均Cmaxは約2.4倍増加した。
実施例B：雄のビーグル犬における式Iで示される化合物の錠剤およびカプセルの経口投与後の薬物動態
目的
この試験の目的は、経口投与後の雄のビーグル犬における式Iで示される化合物の血漿薬物動態プロファイルを決定し、錠剤およびカプセル製剤の曝露を評価することであった。
この試験の目的は、経口投与後の雄のビーグル犬における式Iで示される化合物の血漿薬物動態プロファイルを決定し、錠剤およびカプセル製剤の曝露を評価することであった。
動物
雄のビーグル犬をJiangsu Johnsen Bioresource CO., Ltd.から購入した。動物は投与日の年齢が1～2.5年であった。動物は全て、12時間明/12時間暗のサイクル環境で飼育した。経口(PO)群の動物は、投与前に一晩絶食させ、投与後約2時間で給餌した。この試験は、ファーマロン機関動物管理使用委員会(Pharmaron Institutional Animal Care and Use Committee)によって承認された。
雄のビーグル犬をJiangsu Johnsen Bioresource CO., Ltd.から購入した。動物は投与日の年齢が1～2.5年であった。動物は全て、12時間明/12時間暗のサイクル環境で飼育した。経口(PO)群の動物は、投与前に一晩絶食させ、投与後約2時間で給餌した。この試験は、ファーマロン機関動物管理使用委員会(Pharmaron Institutional Animal Care and Use Committee)によって承認された。
試験設計
合計5匹の雄のビーグル犬に、以下の表1に示す設計に従って投与した。式Iで示される化合物を用量製剤および標準原液の調製に使用した。式Iで示される化合物を、錠剤およびカプセル用量として投与した。PO群の動物については、ペンタガストリン(6.0μg/kg、筋肉内)を、PO製剤を投与する20分前および初回のペンタガストリン投与の1.5時間後に投与した。投与容量は0.024mL/kgとし、濃度はDMSO/1N NaOH/PBS中250μg/mLとした。ペンタガストリンの投与容量、詳細な投与時間を記録した。0.001NのHCl 10mLのを用いて、各動物の強制経口カテーテル(gavage catheter)を洗浄した。
合計5匹の雄のビーグル犬に、以下の表1に示す設計に従って投与した。式Iで示される化合物を用量製剤および標準原液の調製に使用した。式Iで示される化合物を、錠剤およびカプセル用量として投与した。PO群の動物については、ペンタガストリン(6.0μg/kg、筋肉内)を、PO製剤を投与する20分前および初回のペンタガストリン投与の1.5時間後に投与した。投与容量は0.024mL/kgとし、濃度はDMSO/1N NaOH/PBS中250μg/mLとした。ペンタガストリンの投与容量、詳細な投与時間を記録した。0.001NのHCl 10mLのを用いて、各動物の強制経口カテーテル(gavage catheter)を洗浄した。
製剤の調製
ペンタガストリン筋肉内製剤(6.0μg/kg)の調製をDMSO/1N NaOH/生理緩衝食塩水(1/2/300、v/v/v)に250μg/mLの濃度で溶解した。式Iで示される化合物を含有する各カプセル用量の重量を記録し、ペンタガストリンおよび1-ABTの重量を記録した。それぞれ25mgの式Iで示される化合物を含有する錠剤を治験依頼者(sponsor)に代わって供給した。
ペンタガストリン筋肉内製剤(6.0μg/kg)の調製をDMSO/1N NaOH/生理緩衝食塩水(1/2/300、v/v/v)に250μg/mLの濃度で溶解した。式Iで示される化合物を含有する各カプセル用量の重量を記録し、ペンタガストリンおよび1-ABTの重量を記録した。それぞれ25mgの式Iで示される化合物を含有する錠剤を治験依頼者(sponsor)に代わって供給した。
カプセルに、適切な量および種類(非微粒子化および微粒子化)の式Iで示される化合物を充填した。
試料の採取
PO(25mg、50mg、100mg、100mg、100mg/イヌ)投与の場合、投与前、投与後の15分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間、24時間で各動物から血液試料を採取した。血液試料(0.5mL)を各動物から頸静脈を介して採取した。これらの血液試料を、エチレンジアミン四酢酸二カリウムを含むチューブに配置し、次に、4℃で、2000gで10分間遠心分離して血漿を生成した。すべての試料は分析まで-75±15℃で保存した。
PO(25mg、50mg、100mg、100mg、100mg/イヌ)投与の場合、投与前、投与後の15分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間、24時間で各動物から血液試料を採取した。血液試料(0.5mL)を各動物から頸静脈を介して採取した。これらの血液試料を、エチレンジアミン四酢酸二カリウムを含むチューブに配置し、次に、4℃で、2000gで10分間遠心分離して血漿を生成した。すべての試料は分析まで-75±15℃で保存した。
LC-MS/MS分析のための標準液の調製
式Iで示される化合物を、標準ストック溶液として、ボルテックスを用いてジメチルスルホキシド中で1mg/mL(遊離形態)で調製した。校正標準作業溶液は、水中の50％アセトニトリルによる標準原液の段階希釈によって、5ng/mL、10ng/mL、20ng/mL、50ng/mL、100ng/mL、500ng/mL、1000ng/mL、5000ng/mL、10000ng/mLおよび20000ng/mLの濃度で調製した。10ng/mL、20ng/mL、50ng/mL、1000ng/mL、8000ng/mLおよび16000ng/mLの濃度の品質管理作業溶液は、水中の50％アセトニトリルによる標準原液の段階希釈によって調製した。これらのQC試料は、分析当日に校正標準と同じ方法で調製した。
式Iで示される化合物を、標準ストック溶液として、ボルテックスを用いてジメチルスルホキシド中で1mg/mL(遊離形態)で調製した。校正標準作業溶液は、水中の50％アセトニトリルによる標準原液の段階希釈によって、5ng/mL、10ng/mL、20ng/mL、50ng/mL、100ng/mL、500ng/mL、1000ng/mL、5000ng/mL、10000ng/mLおよび20000ng/mLの濃度で調製した。10ng/mL、20ng/mL、50ng/mL、1000ng/mL、8000ng/mLおよび16000ng/mLの濃度の品質管理作業溶液は、水中の50％アセトニトリルによる標準原液の段階希釈によって調製した。これらのQC試料は、分析当日に校正標準と同じ方法で調製した。
試料の処理
各校正標準作業溶液(5ng/mL、10ng/mL、20ng/mL、50ng/mL、100ng/mL、500ng/mL、1000ng/mL、5000ng/mL、10000ng/mLおよび20000ng/mL)5μLを50μLのブランクのビーグル犬血漿に添加することで、0.5～2000ng/mL(0.5ng/mL、1ng/mL、2ng/mL、5ng/mL、10ng/mL、50ng/mL、100ng/mL、500ng/mL、1000ng/mL、2000ng/mL)の総容量55μLの校正標準を達成した。校正曲線に使用したものとは別に、ブランクの血漿中の1ng/mL(低い-1)、2ng/mL(低い-2)、5ng/mL(低い-3)、100ng/mL(中間)、800ng/mL(高い-1)、1600ng/mL(高い-2)の品質管理(QC)試料を調製した。これらのQC試料は、分析当日に校正標準と同じ方法で調製した。標準試料55μL、QC試料55μLまたは未知の試料55μL(50％アセトニトリル水溶液5μLを含む血漿試料50μL)を、IS(内部標準、デキサメタゾン)を含むアセトニトリル200μLと混合して、タンパク質を沈殿させた。次に、試料を30秒間ボルテックス処理した。4℃、3900rpmで15分間遠心分離した後、上清を水で7倍に希釈し、1μLの上清をLC-MS/MSシステムに注入して定量分析した。
各校正標準作業溶液(5ng/mL、10ng/mL、20ng/mL、50ng/mL、100ng/mL、500ng/mL、1000ng/mL、5000ng/mL、10000ng/mLおよび20000ng/mL)5μLを50μLのブランクのビーグル犬血漿に添加することで、0.5～2000ng/mL(0.5ng/mL、1ng/mL、2ng/mL、5ng/mL、10ng/mL、50ng/mL、100ng/mL、500ng/mL、1000ng/mL、2000ng/mL)の総容量55μLの校正標準を達成した。校正曲線に使用したものとは別に、ブランクの血漿中の1ng/mL(低い-1)、2ng/mL(低い-2)、5ng/mL(低い-3)、100ng/mL(中間)、800ng/mL(高い-1)、1600ng/mL(高い-2)の品質管理(QC)試料を調製した。これらのQC試料は、分析当日に校正標準と同じ方法で調製した。標準試料55μL、QC試料55μLまたは未知の試料55μL(50％アセトニトリル水溶液5μLを含む血漿試料50μL)を、IS(内部標準、デキサメタゾン)を含むアセトニトリル200μLと混合して、タンパク質を沈殿させた。次に、試料を30秒間ボルテックス処理した。4℃、3900rpmで15分間遠心分離した後、上清を水で7倍に希釈し、1μLの上清をLC-MS/MSシステムに注入して定量分析した。
データおよび統計分析
データ取得は、Sciex Analyst 1.6.3ソフトウェア(AB Sciex, Forster City, CA)によって行った。薬物動態パラメーターは、ノンコンパートメント解析(Phoenix TM WinNonlin(登録商標)6.1)によって計算した。AUCの計算には線形台形アルゴリズム(linear trapezoidal algorithm)を使用した。
データ取得は、Sciex Analyst 1.6.3ソフトウェア(AB Sciex, Forster City, CA)によって行った。薬物動態パラメーターは、ノンコンパートメント解析(Phoenix TM WinNonlin(登録商標)6.1)によって計算した。AUCの計算には線形台形アルゴリズム(linear trapezoidal algorithm)を使用した。
薬物動態分析/概要
式Iで示される化合物の薬物動態は、雄のビーグル犬において経口(PO)投与後に評価した。PO投与は、錠剤として製剤化した式Iで示される化合物、およびゼラチンカプセルとして製剤化した微粒子化/非微粒子化の式Iで示される化合物を用いて行った。
式Iで示される化合物の薬物動態は、雄のビーグル犬において経口(PO)投与後に評価した。PO投与は、錠剤として製剤化した式Iで示される化合物、およびゼラチンカプセルとして製剤化した微粒子化/非微粒子化の式Iで示される化合物を用いて行った。
A群、B群およびC群のイヌの経口曝露は、線形ではないが、用量レベルとともに増加させた。E群のイヌの曝露は、それぞれ微粒子化および非微粒子化の式Iで示される化合物のカプセルを投与したD群のイヌよりもはるかに高かった。PK結果の概要を以下の表2に示す。
式Iで示される化合物の微粒子化により、イヌにおける曝露が改善された。式Iで示されるの化合物の微粒子化により、AUCが2.8倍増加し、Cmaxが4.7倍増加した。データを以下の表3および図3に示す。
実施例C：式Iで示される化合物を含む錠剤
実施例に記載の臨床研究における経口投与のための錠剤。式Iで示される化合物を含有するAを湿式造粒によって調製した。以下の表4は、それに応じて調製した例示的な錠剤組成を提供する。100mgの錠剤は、微粒子化または非微粒子化の式Iで示される化合物のいずれかを用いて調製した。
実施例に記載の臨床研究における経口投与のための錠剤。式Iで示される化合物を含有するAを湿式造粒によって調製した。以下の表4は、それに応じて調製した例示的な錠剤組成を提供する。100mgの錠剤は、微粒子化または非微粒子化の式Iで示される化合物のいずれかを用いて調製した。
実施例D:微粒子化の式Iで示される化合物
式Iで示される化合物の微粒子化バッチは、窒素ガス供給を使用するジェットミリング(jet milling)によって調製した。非微粒子化出発物質は、米国特許第10,550,105号に記載の結晶性の式Iで示される化合物を調製するプロセスと同様の方法で調製した。粒子径は、Hydro MV湿式分散試料ユニットを備えたMalvern Mastersizer 3000を用いて、USP 42 <429>に従ってレーザ回折によって測定した。2つの異なるロットの粒子径[d90]は、それぞれ10.851および8.715μmと測定された。
実施例E：肺扁平上皮癌(SCCL)患者におけるペムブロリズマブと組み合わせた式Iで示される化合物の第1b/2相多施設単一群試験の臨床試験プロトコル
目的
第1b相のSafety Run-inにおけるこの試験の目的は、ペムブロリズマブと組み合わせた式Iで示される化合物(RP2D)の推奨第2相用量を決定することである。
第1b相のSafety Run-inにおけるこの試験の目的は、ペムブロリズマブと組み合わせた式Iで示される化合物(RP2D)の推奨第2相用量を決定することである。
第2相におけるこの試験の目的は、以前の免疫チェックポイント阻害物質(ICI)処置に対して二次抵抗性を有するSCCL患者においてペムブロリズマブと組み合わせた式Iで示される化合物の抗腫瘍活性を評価することである。
副次的目的には、抗腫瘍活性の追加の尺度を評価すること、ペムブロリズマブと組み合わせた式Iで示される化合物の安全性プロファイルおよび忍容性を評価すること、および式Iで示される化合物の薬物動態(PK)特性を特徴付けることが含まれる。
探索的目的には、応答と相関し得る予測バイオマーカーを評価すること、およびペンブロリズマブと組み合わせた式Iで示される化合物の薬物動態学(Pd)効果を特徴付けることが含まれる。
試験集団
本試験では、プラチナダブレットを含む以前の処置と承認されたICIを順次または組み合わせて投与された、扁平上皮細胞組織学の進行非小細胞肺癌(NSCLC)と確定診断された18歳以上の男女患者を登録する。
本試験では、プラチナダブレットを含む以前の処置と承認されたICIを順次または組み合わせて投与された、扁平上皮細胞組織学の進行非小細胞肺癌(NSCLC)と確定診断された18歳以上の男女患者を登録する。
患者数(予定)
この試験には約50人の患者を登録する予定：第1b相のSafety Run-in:最大10人の患者；2相:約40人の患者。
研究設計
これは、以前の療法を受けた、扁平上皮細胞組織学の進行性NSCLCと確定診断された患者においてペムブロリズマブと組み合わせた式Iで示される化合物の安全性および抗腫瘍活性を評価する非盲検多施設第1b/2相単群試験である。この試験は、第1b相のSafety Run-inおよび第2相からなる。第1b相のSafety Run-inおよび第2相には、スクリーニング期間、処置期間、試験終了の期間(30日間の安全性追跡期間)、および追跡期間(免疫関連有害事象[irAE]および疾患の進行の評価のための90日間の追跡)といった4つの研究実施期間が含まれる
これは、以前の療法を受けた、扁平上皮細胞組織学の進行性NSCLCと確定診断された患者においてペムブロリズマブと組み合わせた式Iで示される化合物の安全性および抗腫瘍活性を評価する非盲検多施設第1b/2相単群試験である。この試験は、第1b相のSafety Run-inおよび第2相からなる。第1b相のSafety Run-inおよび第2相には、スクリーニング期間、処置期間、試験終了の期間(30日間の安全性追跡期間)、および追跡期間(免疫関連有害事象[irAE]および疾患の進行の評価のための90日間の追跡)といった4つの研究実施期間が含まれる
第1b相のSafety Run-inの間、スクリーニング中に処置に適格であると判断された最大10人の患者を3+3方式で登録し、式Iで示される化合物200mgを1日2回(BID)の固定承認用量の静脈内(IV)ペムブロリズマブ(3週間ごと[Q3W]200mg)と組み合わせて、連続経口投与する処置を開始する。治験責任医師、メディカルモニターおよび治験依頼者(sponsor)で構成される安全性審査委員会は、全ての処置した患者の安全性データおよび利用可能なPKデータを評価し、組み合わせ処置の第1サイクル中に発生した用量制限毒性(DLT)を確認する。新たな安全性プロファイルに基づいて用量デ・エスカレーションコーホートを開始することで、ペムブロリズマブと組み合わせた式Iで示される化合物の連続用量レベルの忍容性を確認し、RP2Dを確認し得る。
第2相の間、スクリーニング中に処置に適格であると判定された約40人の患者について、RP2Dの式Iで示される化合物を固定承認用量のIVペムブロリズマブと組み合わせてBID連続経口投与による処置を開始する。RP2Dで処置した第1b相Safety Run-inの患者も第2相の試料サイズに寄与する。
第1b相のSafety Run-inおよび第2相の両方において、処置サイクルは21日間と定義している。各処置サイクルの1日目に、式Iで示される化合物を経口投与し、次いで承認された現地製品ラベルに従ってペムブロリズマブを固定承認用量でIV注入する。21日間の処置サイクルの残りの日数の間は、式Iで示される化合物のみをBID投与する。処置サイクルは、疾患の進行、許容できない処置関連の毒性、または同意の撤回が起こるまで継続する。
患者が式Iで示される化合物による処置を中止した場合、該患者について試験を中止し、安全性および無増悪生存期間(PFS)について追跡する。
ペムブロリズマブの投与によるirAEがある場合、患者は式Iで示される化合物単剤による処置を維持する。進行性疾患(PD)が発生する前に組み合わせ処置を中止した患者は、PDが記録されるまで、患者がさらなる追跡の同意を撤回するか、または新たな抗新生物療法を開始するまで処置をやめる。
研究者と治験依頼者(sponsor)との間の議論の後、患者が療法を継続することで利益が得られると確定された場合、組み合わせまたは式Iで示される化合物の単剤による処置は、X線撮影進行の存在下で維持してもよい。
定期的な安全性評価には、常規の安全性実験室評価、身体検査、12誘導心電図(ECG)およびバイタルサインが含まれる。処置-緊急有害事象(TEAE)、irAEおよび併用薬の安全性評価を継続的に実施する。コンピュータ断層撮影(CT)および/または磁気共鳴断層撮影(MRI)を用いて、処置に対する疾患の応答を評価する。定期的な血液サンプリングは、PdおよびPKパラメーターを特徴付けるのに使用する。探索的バイオマーカーについては、血液および生検試料を通じて評価する。
適格基準
本試験に適格であるためには、患者は次の基準をすべて満たす必要がある：
1．(i)18歳以上、かつ(ii)99歳以下の男性または女性の患者。
2．ローカルテスト実践(local testing practice)によって決定される、扁平上皮細胞組織学の進行性/転移性NSCLCの確定診断:
ａ．患者は、プラチナダブレットおよび、抗PD-1/抗PD-L1、抗細胞毒性Tリンパ球関連抗原4(CTLA-4)阻害物質を含むICI、を含む以前の処置を、順次にまたは化学療法+チェックポイント阻害物質の組み合わせで受けているべき。
そして
b．本試験に登録する前の最後のレジメンは、承認されたチェックポイント阻害物質含有レジメンであり、最良の奏効が疾患安定、部分奏効または完全奏効でなければならない。
注:抗PD-1/抗PD-L1と抗CTLA-4との組み合わせは1つの療法とみなされる。
3．患者は、最新の処置レジメン中または処置レジメンの後に研究者によって判断されたPDを経験した。PDに関するサポート情報を文書化しなけらばならない。
本試験に適格であるためには、患者は次の基準をすべて満たす必要がある：
1．(i)18歳以上、かつ(ii)99歳以下の男性または女性の患者。
2．ローカルテスト実践(local testing practice)によって決定される、扁平上皮細胞組織学の進行性/転移性NSCLCの確定診断:
ａ．患者は、プラチナダブレットおよび、抗PD-1/抗PD-L1、抗細胞毒性Tリンパ球関連抗原4(CTLA-4)阻害物質を含むICI、を含む以前の処置を、順次にまたは化学療法+チェックポイント阻害物質の組み合わせで受けているべき。
そして
b．本試験に登録する前の最後のレジメンは、承認されたチェックポイント阻害物質含有レジメンであり、最良の奏効が疾患安定、部分奏効または完全奏効でなければならない。
注:抗PD-1/抗PD-L1と抗CTLA-4との組み合わせは1つの療法とみなされる。
3．患者は、最新の処置レジメン中または処置レジメンの後に研究者によって判断されたPDを経験した。PDに関するサポート情報を文書化しなけらばならない。
4．患者は、試験手順を開始する前に、署名と日付の記載された告知に基づく同意を提供している。
5．患者は、生検を取得する手順が有意でないリスクを伴う手順であり、かつ安全に実行できるとみなされ場合に限り、新鮮な組織試料を採取するために生検を受けることに同意する。腫瘍生検採取(スクリーニング中)に対する患者の同意は必須である。
a．スクリーニング前の12週間以内に採取したアーカイブの生検試料は、ベースライン生検として許容される。
b．新鮮な生検の採取が医学的に実行不可能な場合、または新鮮な生検が評価できないとみなされる場合(例えば、腫瘍が存在しない)、スクリーニングの12週間超の前に採取したアーカイブ試料の提出が要求されることがある。
6．米国東海岸癌臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (ECOG)の活動指標が0～1。
5．患者は、生検を取得する手順が有意でないリスクを伴う手順であり、かつ安全に実行できるとみなされ場合に限り、新鮮な組織試料を採取するために生検を受けることに同意する。腫瘍生検採取(スクリーニング中)に対する患者の同意は必須である。
a．スクリーニング前の12週間以内に採取したアーカイブの生検試料は、ベースライン生検として許容される。
b．新鮮な生検の採取が医学的に実行不可能な場合、または新鮮な生検が評価できないとみなされる場合(例えば、腫瘍が存在しない)、スクリーニングの12週間超の前に採取したアーカイブ試料の提出が要求されることがある。
6．米国東海岸癌臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (ECOG)の活動指標が0～1。
7．試験処置前28日以内にCTまたはMRI撮影を受けており、固形腫瘍における治療効果判定のためのガイドライン(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)バージョン1.1に従う少なくとも1つの測定可能な標的病変を有する。
8．患者は、以下の検査値によって特定される適切な臓器機能を有している：
a．患者は適切な腎機能(クレアチニン≦1.5×正常[ULN]の上限)または糸球体濾過量(GFR)≧60mL/分/1.73m2)を有している。
b．患者は、腫瘍による肝臓の関与が原因の場合、総ビリルビン≦1.5×ULN(総ビリルビン＞3.0×ULNおよび直接ビリルビン＞1.5×ULNの場合は、ギルバート症候群による原因でない限り除外)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)および/またはアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)≦2.5×ULNまたは≦5×ULNとして証明される適切な肝機能を有している。
c．患者は、過去72時間以内に輸血がなかった場合のヘモグロビン≧9.0g/dL、血小板数≧100×109細胞/Lおよび絶対好中球数(ANC)≧1.5×109細胞/Lによって証明される適切な骨髄機能を有している。ANC≧1.5×109/Lの要件は、最近の増殖因子サポート(例えば、過去7日以内)とは独立していなければならない。
8．患者は、以下の検査値によって特定される適切な臓器機能を有している：
a．患者は適切な腎機能(クレアチニン≦1.5×正常[ULN]の上限)または糸球体濾過量(GFR)≧60mL/分/1.73m2)を有している。
b．患者は、腫瘍による肝臓の関与が原因の場合、総ビリルビン≦1.5×ULN(総ビリルビン＞3.0×ULNおよび直接ビリルビン＞1.5×ULNの場合は、ギルバート症候群による原因でない限り除外)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)および/またはアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)≦2.5×ULNまたは≦5×ULNとして証明される適切な肝機能を有している。
c．患者は、過去72時間以内に輸血がなかった場合のヘモグロビン≧9.0g/dL、血小板数≧100×109細胞/Lおよび絶対好中球数(ANC)≧1.5×109細胞/Lによって証明される適切な骨髄機能を有している。ANC≧1.5×109/Lの要件は、最近の増殖因子サポート(例えば、過去7日以内)とは独立していなければならない。
9．患者とそのパートナーは、次のとおり、書面による告知に基づく同意を提供した後、最後の試験薬投与後4か月まで適切な避妊を行うことに同意する：
a．女性の場合：スクリーニング中の妊娠検査が陰性であり、処置期間中および処置期間後4か月間の医学的に承認された避妊レジメンに準拠しているか、外科的に無菌であるか閉経後であることが文書化されている。式Iで示される化合物がホルモンを基礎とする避妊の有効性を妨げる可能性があるため、ホルモン避妊(経口または埋め込み)の使用は医学的に承認されたレジメンとはみなされない。
b．男性の場合:処置期間中および処置期間後4か月間、医学的に承認された避妊レジメンを遵守しているか、外科的に無菌であることが文書化されている。
10．患者は、試験に積極的に参加し、すべての試験要件に従うことができる。
a．女性の場合：スクリーニング中の妊娠検査が陰性であり、処置期間中および処置期間後4か月間の医学的に承認された避妊レジメンに準拠しているか、外科的に無菌であるか閉経後であることが文書化されている。式Iで示される化合物がホルモンを基礎とする避妊の有効性を妨げる可能性があるため、ホルモン避妊(経口または埋め込み)の使用は医学的に承認されたレジメンとはみなされない。
b．男性の場合:処置期間中および処置期間後4か月間、医学的に承認された避妊レジメンを遵守しているか、外科的に無菌であることが文書化されている。
10．患者は、試験に積極的に参加し、すべての試験要件に従うことができる。
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、この試験から除外する：
1．非扁平上皮組織型NSCLC(non-squamous histology NSCLC)を有する。腫瘍の組織型が混合型である患者は対象外。
2．患者は、SCCLに対する他の治験の全身療法を受けていない必要がある。
3．抗PD-1/抗PD-L1、抗CTLA-4阻害物質を含むICIによる以前の療法を2ライン以上、および化学療法二重処置による以前の療法を1ライン以上受けていてはいけない。
以下の基準のいずれかを満たす患者は、この試験から除外する：
1．非扁平上皮組織型NSCLC(non-squamous histology NSCLC)を有する。腫瘍の組織型が混合型である患者は対象外。
2．患者は、SCCLに対する他の治験の全身療法を受けていない必要がある。
3．抗PD-1/抗PD-L1、抗CTLA-4阻害物質を含むICIによる以前の療法を2ライン以上、および化学療法二重処置による以前の療法を1ライン以上受けていてはいけない。
4．患者は経口薬を飲み込むことができなく、消化器(GI)機能の障害、または薬物の吸収を有意に変える可能性のあるGI疾患(例えば、活動性炎症性腸疾患、制御されない悪心、嘔吐、下痢、または吸収不良症候群)を有している。
5．第1サイクルの1日目(C1D1)から2週間以内に、限定された領域に対する緩和的放射線療法を除いた以前の放射線照射がある。患者は放射線に関連するすべての毒性から回復しており、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎に罹患したことない。非CNS疾患に対する緩和的放射線照射(≦2週間の放射線療法)の場合は、1週間の洗い流しが許可される。
6．以下の場合、CNS転移を有する患者は除外される：
-試験処置前28日以内に処置を必要とする活動性のCNS転移(新規病変または以前の画像検査からの進行)がある、および/またはコルチコステロイド療法を継続している。
-症候性または未処置の軟髄膜疾患を有する。
5．第1サイクルの1日目(C1D1)から2週間以内に、限定された領域に対する緩和的放射線療法を除いた以前の放射線照射がある。患者は放射線に関連するすべての毒性から回復しており、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎に罹患したことない。非CNS疾患に対する緩和的放射線照射(≦2週間の放射線療法)の場合は、1週間の洗い流しが許可される。
6．以下の場合、CNS転移を有する患者は除外される：
-試験処置前28日以内に処置を必要とする活動性のCNS転移(新規病変または以前の画像検査からの進行)がある、および/またはコルチコステロイド療法を継続している。
-症候性または未処置の軟髄膜疾患を有する。
7．患者は、irAEの原因でICIによる以前の処置を中止している。
8．悪性腫瘍の病歴がある。ただし、治癒的に処置を受け、試験処置前2年以内に再発しなかった悪性腫瘍；完全に切除された基底細胞癌および皮膚扁平上皮癌；無痛性であり、処置を必要としたことがないとみなされるいずれかの悪性腫瘍；およびあらゆる種類の完全切除された上皮内癌、を除く。
9．処置開始予定日から30日以内に生ウイルスワクチン接種を受けている。生ウイルスを含まないワクチンは可。
8．悪性腫瘍の病歴がある。ただし、治癒的に処置を受け、試験処置前2年以内に再発しなかった悪性腫瘍；完全に切除された基底細胞癌および皮膚扁平上皮癌；無痛性であり、処置を必要としたことがないとみなされるいずれかの悪性腫瘍；およびあらゆる種類の完全切除された上皮内癌、を除く。
9．処置開始予定日から30日以内に生ウイルスワクチン接種を受けている。生ウイルスを含まないワクチンは可。
10．過去6ヵ月以内に以下のいずれかに該当した者：心筋梗塞、またはニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスIIIまたはIVの心不全の現病歴、制御されていない狭心症、制御されていない重度の心室性貧血、または急性虚血の心電図所見。
11．QT延長症候群または多形性心室頻拍の病歴がある、および/またはQT延長症候群の家族歴がある。
12．患者が、チトクロームP450[CYP]介在代謝の強力な阻害物質または誘導剤であるか、あるいはCYP 2B6、3A4または2C19、2C9、またはCYP遺伝子のIICサブファミリーの他のメンバーによって代謝される、投与量が不足した場合に患者に重大なリスクをもたらす併用薬を服用している。個々の症例については、メディカルモニターに相談することができる。
11．QT延長症候群または多形性心室頻拍の病歴がある、および/またはQT延長症候群の家族歴がある。
12．患者が、チトクロームP450[CYP]介在代謝の強力な阻害物質または誘導剤であるか、あるいはCYP 2B6、3A4または2C19、2C9、またはCYP遺伝子のIICサブファミリーの他のメンバーによって代謝される、投与量が不足した場合に患者に重大なリスクをもたらす併用薬を服用している。個々の症例については、メディカルモニターに相談することができる。
13．スクリーニング前3週間以内の漢方薬の摂取、およびスクリーニング前1週間以内のグレープフルーツ、グレープフルーツジュース、ザクロジュース、スターフルーツ、またはオレンジで作ったマーマレード(セビルオレンジを使用)の摂取。(これらの食料品によるCYP3A薬物-薬物相互作用の症例がよく報告されていることに注意すること)。
14．過去12ヵ月間に全身処置を必要とする活動性の自己免疫性疾患を有している(すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用)。補充療法(例えば、1日10mg以下のプレドニゾロンまたは同等のステロイド、チロキシン、インスリン、または副腎もしくは下垂体機能不全に対するコルチコステロイド補充療法など)は、全身処置の一形態とはみなされない。白斑症患者、小児喘息/アトピーが消散した患者、I型糖尿病患者、自己免疫状態による甲状腺機能低下症が残存する患者、ホルモン補充のみが必要な患者は除外されない。
15．慢性のステロイド全身投与を受けている(例えば、プレドニゾロン1日10mg超またはステロイド相当量を6ヵ月を超えて投与)。気管支拡張剤、吸入ステロイド、局所ステロイド注射を断続的に必要とする喘息対象は試験から除外されない。
14．過去12ヵ月間に全身処置を必要とする活動性の自己免疫性疾患を有している(すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用)。補充療法(例えば、1日10mg以下のプレドニゾロンまたは同等のステロイド、チロキシン、インスリン、または副腎もしくは下垂体機能不全に対するコルチコステロイド補充療法など)は、全身処置の一形態とはみなされない。白斑症患者、小児喘息/アトピーが消散した患者、I型糖尿病患者、自己免疫状態による甲状腺機能低下症が残存する患者、ホルモン補充のみが必要な患者は除外されない。
15．慢性のステロイド全身投与を受けている(例えば、プレドニゾロン1日10mg超またはステロイド相当量を6ヵ月を超えて投与)。気管支拡張剤、吸入ステロイド、局所ステロイド注射を断続的に必要とする喘息対象は試験から除外されない。
16．治療を必要とする活動性の全身性感染症(例えば、細菌性、真菌性、ウイルス性)を有する。
17．既知の活動性B型肝炎またはC型肝炎を有する。活動性B型肝炎とは、既知のHBsAg陽性の結果に定義される。活動性C型肝炎とは、既知のC型肝炎抗体陽性の結果、および既知の定量的C型肝炎ウイルスリボ核酸(RNA)の結果がアッセイの検出下限値より大きいことと定義される。
18．試験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または物質濫用障害を有する。
17．既知の活動性B型肝炎またはC型肝炎を有する。活動性B型肝炎とは、既知のHBsAg陽性の結果に定義される。活動性C型肝炎とは、既知のC型肝炎抗体陽性の結果、および既知の定量的C型肝炎ウイルスリボ核酸(RNA)の結果がアッセイの検出下限値より大きいことと定義される。
18．試験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または物質濫用障害を有する。
19．管理を助けるために経口または静脈内ステロイドを必要とする間質性肺疾患を有するかまたは肺炎の病歴がある。NSCLCのリンパ管性の広がりは除外されない。
20．試験薬投与中および試験薬の最終投与後必要な避妊期間中に妊娠または授乳中であるか、あるいは妊娠または出産を予期している。
21．米国国立癌研究所(National Cancer Institute, NCI)有害事象共通評価基準(CTCAE)グレード2以上の、以前の癌療法による急性臨床AEが継続している(ただし、脱毛症、末梢ニューロパチー、中毒性難聴はグレード3以上の場合は除外)。
20．試験薬投与中および試験薬の最終投与後必要な避妊期間中に妊娠または授乳中であるか、あるいは妊娠または出産を予期している。
21．米国国立癌研究所(National Cancer Institute, NCI)有害事象共通評価基準(CTCAE)グレード2以上の、以前の癌療法による急性臨床AEが継続している(ただし、脱毛症、末梢ニューロパチー、中毒性難聴はグレード3以上の場合は除外)。
22．過去6ヵ月以内に、脳血管障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症、出血(CTCAEグレード3または4)、慢性肝疾患(チャイルド・ピュー(Child Pugh)クラスBまたはCの基準を満たす)、臓器移植の1つまたはそれ以上の事象が発生している。
23．1日目の前2週間以内に、治療量のコルチコステロイドを全身投与している(例えば、プレドニゾロン1日10mg超またはステロイド相当量)。局所用吸入経鼻および眼科用ステロイドは急性状態(例えば：喘息、ツタウルシ接触皮膚炎)の短期処置には使用可；その他の免疫抑制剤については、メディカルモニターと相談の上、除外用量と期間を決定する。
24．研究者の見解により、患者の安全性またはコンプライアンスを損なう可能性がある、あるいは患者が臨床試験を成功的に完了することを妨げる可能性がある、その他の医学的または個人的な状態である。
23．1日目の前2週間以内に、治療量のコルチコステロイドを全身投与している(例えば、プレドニゾロン1日10mg超またはステロイド相当量)。局所用吸入経鼻および眼科用ステロイドは急性状態(例えば：喘息、ツタウルシ接触皮膚炎)の短期処置には使用可；その他の免疫抑制剤については、メディカルモニターと相談の上、除外用量と期間を決定する。
24．研究者の見解により、患者の安全性またはコンプライアンスを損なう可能性がある、あるいは患者が臨床試験を成功的に完了することを妨げる可能性がある、その他の医学的または個人的な状態である。
処置期間および試験参加期間
第1b相のSafety Run-inの評価期間の予想期間は1サイクル(3週間)であり、患者は事象のスケジュールに従って試験を保持する。第1b相のSafety Run-inおよび第2相の全患者は、疾患の進行、忍容できない毒性、同意の撤回、または研究者の臨床的判断によるその他の理由が生じるまで処置を保持する。疾患の進行を経験する前に処置を中止する患者は、PDが発生するまで、あるいは患者がさららる追跡に対する同意を撤回するまで、あるいは新たな抗新生物療法が開始されるまで、処置をやめる。メディカルモニターと協議の上、PDの基準を満たしたが、研究者の所見では有益であると判断された患者には、式Iで示される化合物を患者に単剤またはペムブロリズマブとの組み合わせとして継続投与してもよい。
第1b相のSafety Run-inの評価期間の予想期間は1サイクル(3週間)であり、患者は事象のスケジュールに従って試験を保持する。第1b相のSafety Run-inおよび第2相の全患者は、疾患の進行、忍容できない毒性、同意の撤回、または研究者の臨床的判断によるその他の理由が生じるまで処置を保持する。疾患の進行を経験する前に処置を中止する患者は、PDが発生するまで、あるいは患者がさららる追跡に対する同意を撤回するまで、あるいは新たな抗新生物療法が開始されるまで、処置をやめる。メディカルモニターと協議の上、PDの基準を満たしたが、研究者の所見では有益であると判断された患者には、式Iで示される化合物を患者に単剤またはペムブロリズマブとの組み合わせとして継続投与してもよい。
試験の終了は、すべての患者が、何らかの理由で試験中に処置を中止した場合、30日間または90日間の安全性追跡期間が終了した場合、疾患進行の追跡期間が終了した場合、または試験が早期に終了した場合に起こる。
用量調査：第1b相のSafety Run-in
第1b相のSafety Run-inの間、3+3の用量設定デザインで3人の患者の群の患者を登録して、3週間ごとに200mgの固定用量のペムブロリズマブのIVと組み合わせた式Iで示される化合物の忍容性を確認する。最初の3人の患者は、後述するように試験薬受ける(各患者で用量を選択)。第1サイクルが終了後、安全性審査委員会は、DLT基準(表5)、安全性データおよびPKデータに従って組み合わせでの忍容性を評価する。組み合わせでの忍容性に応じて、式Iで示される化合物を同一用量またはデ・エスカレーション用量での3人の患者の群を追加登録し、第1サイクルの後の忍容性をさらに評価し、RP2Dを決定する。第1b相のSafety Run-inの間、DLT(表2)の発生により、ペムブロリズマブと組み合わせた式Iで示される化合物のRP2Dを以下のように決定する：
第1b相のSafety Run-inの間、3+3の用量設定デザインで3人の患者の群の患者を登録して、3週間ごとに200mgの固定用量のペムブロリズマブのIVと組み合わせた式Iで示される化合物の忍容性を確認する。最初の3人の患者は、後述するように試験薬受ける(各患者で用量を選択)。第1サイクルが終了後、安全性審査委員会は、DLT基準(表5)、安全性データおよびPKデータに従って組み合わせでの忍容性を評価する。組み合わせでの忍容性に応じて、式Iで示される化合物を同一用量またはデ・エスカレーション用量での3人の患者の群を追加登録し、第1サイクルの後の忍容性をさらに評価し、RP2Dを決定する。第1b相のSafety Run-inの間、DLT(表2)の発生により、ペムブロリズマブと組み合わせた式Iで示される化合物のRP2Dを以下のように決定する：
第1サイクルの後、SRC評価および結果に基づいて最初の3人の患者のうち1人以下でDLTが判定された場合、追加の3人の患者を200mgの式Iで示される化合物のBID用量をペムブロリズマブと組み合わせて処置する。第1サイクルの後、SRC評価および結果に基づいてその用量で処置した6人の患者のうち1人以下でDLTが判定された場合、200mgの式Iで示される化合物のBID容量の組合せレジメンはRP2Dと宣言し、第1b相のSafety Run-inは完了したとみなし、第2相に登録する。
第1サイクルの後、SRC評価および結果に基づいて3人の患者のうち2人以上でDLTが判定された場合、追加の3人の患者を、ペムブロリズマブと組み合わせたデ・エスカレーション用量の100mgの式Iで示される化合物BID登録する。
第1サイクルの後、SRC評価および結果に基づいて新たに登録した3人の患者のうち1人以下でDLTが決定された場合、追加の3人の患者を、ペムブロリズマブと組み合わせた100mgの式Iで示される化合物のBID用量で処置する。第1サイクルの後、SRC評価および結果に基づいてその用量で処置した6人の患者のうち1人以下でDLTが決定される場合、ペムブロリズマブと組み合わせた式Iで示される化合物100mgのBID用量はRP2Dと宣言し、第1b相のSafety Run-inは完了し、第2相に登録するとみなる。SRC評価および結果に基づいてその用量で処置した6人の患者のうち2人以上でDLTが決定される場合、ペンブロリズマブと組み合わせた100mgの式Iで示される化合物のBID用量は忍容性がないと判断し、試験は続行しない。
第1サイクルの後、SRC評価および結果に基づいて新たに登録された3人の患者のうち2人以上でDLTが判定された場合、ペムブロリズマブと組み合わせた100mgの式Iで示される化合物のBID用量は忍容性がないと宣言し、試験は続行しない。
用量制限毒性
試験の間、式Iで示される化合物の用量エスカレーションは許可されない。式Iで示される化合物の開始用量は、DLTの発生率に基づいて、第1b相のSafety Run-inの間に100mg PO BIDまでデ・エスカレーションしてもよい(表5)。
現在進行中の第1相のエスカレーション試験における処置関連AEの最も頻繁な式Iで示される化合物はそれぞれ、味覚障害(dysgeusia disorder)または味覚障害(taste disorder)(36％)、食欲減退(15％)、疲労(14％)、悪心(12％)、および貧血、便秘、下痢および体重減少(10％)。
ペムブロリズマブ単剤で観察された最も頻繁な処置関連AE(20％超と報告)には、疲労、筋骨格痛、食欲減退、掻痒、下痢、悪心、発疹、発熱、咳、呼吸困難、便秘、痛みおよび腹痛が含まれる(Merck 2021)。Keynote-010研究で第2選択または第3選択の治療としてペムブロリズマブを受けたNSCLC患者(n=682)の安全性プロファイルには、下痢、疲労、食欲減退、肝酵素の上昇、肺炎、肺臓炎(pneumonitis)が含まれていた。中止に至った副作用は患者の8％で発生し、最も一般的なのは肺臓炎(1.8％)であった。
ペムブロリズマブと式Iで示される化合物は異なるクリアランス機構を有しており、薬物相互作用(DDI)はないと予想されるが、入手可能なデータに基づくと、重複する可能性のある毒性には、疲労、食欲減退およびGI症状、例えば悪心、便秘および下痢が含まれる。
DLTは表5に示しており、少なくとも式Iで示される化合物および/またはペムブロリズマブに関連している可能性があると研究者によって考えられる、第1サイクルにおける以下の事象のいずれかとして定義する。国立癌研究所の有害事象に関する共通用語基準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse 事象)バージョン5.0(NCI CTCAE v5.0)を使用する。
群内に以前のDLTがあり、その後に同じコーホートまたは以前のコーホートでグレード3のirAEが発生した場合、グレード3のirAEの結果を待つ間、コーホート内の患者のさらなる登録および処置は最大21日間保留するべきである。グレード3のirAEが21日以内に≦グレード1に回復しない場合、DLTとみなし、このコーホートへの登録は止めるべきである。
処置の組み合わせ：式Iで示される化合物およびペンブロリズマブ
非臨床試験は、PD-1阻害物質と組み合わせた式Iで示される化合物の臨床評価を裏付ける。非臨床結果に基づくと、式Iで示される化合物にペムブロリズマブを加えると、I型インターフェロンシグナル伝達抑制の破壊の解除を誘発することにより、PD-1阻害物質による処置に対して二次抵抗性が発生した患者の再感作を増強し得る。この組み合わせで生成された非臨床データは、新しい処置レジメンの基礎を形成し、二次抵抗性が発生した進行性転移性SCCL患者が新しい処置選択肢にアクセスする機会となる。
安全性の点では、式Iで示される化合物は進行中のヒト初第1相試験において50人の患者に投与し、良好な安全性プロファイルを有することが実証された。全体として、式Iで示される化合物の安全性プロフィールは、ペムブロリズマブとの組み合わせに関してRP2Dで管理可能であるとみなされる。
irAEを含むモノクローナル抗体としてのペムブロリズマブの毒性プロフィールはよく知られており、観察された式Iで示される化合物の新たなプロフィールとは異なる。しかし、式Iで示される化合物が免疫モジュレーターとしても作用するという事実を考慮すると、その組み合わせによる重複毒性の可能性が発生した場合、クリニックで常規の臨床観察、臨床検査、および必要に応じて臨床病理学的評価によって臨床でモニターすることができることが予想される。
ペムブロリズマブに関する利用可能なデータと、ペムブロリズマブが異化によって除去されるという知識を考慮すると、組み合わせによりDDIが発生することはないと予想される。しかし、式Iで示される化合物のPKおよび曝露応答に対する組み合わせ処置の影響を排除することはできないため、まばらサンプリングを行う。
試験薬の包装およびラベル付け
式Iで示される化合物の各ボトルは、経口投与用の100mg錠剤30個含む。
ペムブロリズマブ注射液の各バイアルには、4mLの溶液中の100mgのペムブロリズマブが含まれている(25mg/mL)。各1mLの溶液には25mgのペムブロリズマブが含まれており、L-ヒスチジン(1.55mg)、ポリソルベート80(0.2mg)、スクロース(70mg)、およびUSPの注射用水で製剤化されている。
試験薬の供給、受領および保管
式Iで示される化合物を資格のある担当者により受領したら、室温(15～30℃、59～86°F)で保存する。
ペムブロリズマブを資格のある担当者により受領したら、光を避けて元の箱に入れて2℃～8℃(36°F～46°F)で冷蔵保存すべきである。ペムブロリズマブは凍結または振盪してはいけない。
試験薬の調製および投与
式Iで示される化合物とペムブロリズマブによる処置が重なる日には、式Iで示される化合物はペムブロリズマブの注入前に摂取させる。
式Iで示される化合物は、経口投与用の100mg錠剤として供給し、調製を必要としない。式Iで示される化合物は、BIDで経口投与する。式Iで示される化合物の各用量は、絶食条件下で毎日同じ時間に(すなわち、最後の食物摂取の少なくとも2時間後、次の食物摂取の少なくとも1時間前に)、各用量を12時間(±4時間)間隔で摂取する。患者がこの±4時間の枠を逃した場合は、投与を省略し、投与漏れとして記録すべきである。式Iで示される化合物は丸ごと飲み込むべきであり、切ったり、砕いたり、噛んだりすべきではない。処置中に嘔吐が起こった場合、次回の予定投与まで患者に再投与することはできない。
ペムブロリズマブは、メーカーの製品ラベルに記載されている特定の方法で調製して投与する。患者に、200mgのペムブロリズマブをQ3WにIV注入する。ペムブロリズマブは、30分間かけてIV投与すべきである。研究者は、注入のタイミングをできるだけ30分に近づけるようにあらゆる努力を払うべきである。ただし、部位ごとの注入ポンプのばらつきを考慮して、-5分～+10分のの枠が許容される(すなわち、注入時間は30分:-5分/+10分である)。したがって、プロトコルで指定された注入期間を遵守するには、注入の開始時間と終了時間の記録を必要とする。ペムブロリズマブは、管理上の理由のみにより、各処置サイクルの1日目から3日後まで投与し得る。
各患者の用量の選択
式Iで示される化合物は、式Iで示される化合物試験のヒト初第1相エスカレーション部分において良好な忍容性を示し、そこから得られたデータは、第1b相のSafety Run-inにおける最初の200mg BID用量を裏付けるものであった。表6に示されるように、試験中に観察された毒性により、用量をデ・エスカレーションすることがある。
式Iで示される化合物は、式Iで示される化合物試験のヒト初第1相エスカレーション部分において良好な忍容性を示し、そこから得られたデータは、第1b相のSafety Run-inにおける最初の200mg BID用量を裏付けるものであった。表6に示されるように、試験中に観察された毒性により、用量をデ・エスカレーションすることがある。
一般に、グレード1の事象が発生した場合は、式Iで示される化合物を継続するが、患者をより注意深くモニターする。グレード2またはそれ以上の場合、式Iで示される化合物をはホールドするか、または中止してもよい。ペムブロリズマブの投与によるirAEがある場合、患者について式Iで示される単剤化合物による処置を保持する。
統合された一連の証拠により、さまざまな腫瘍タイプにおけるペムブロリズマブの200mg IV Q3Wレジメンの承認が裏付けられた。有効性と安全性に関する曝露-応答の関係は維持され、このレジメンは承認され、メーカーのラベルに従って広く使用されている。
固定用量のペムブロリズマブを使用すると、式Iで示される化合物と組み合わせて使用した場合に、投与レジメンが簡素化され、投与ミスの可能性が減少する。
表7は、式Iで示される化合物またはペムブロリズマブによるirAEのモニタリングおよび用量変更ガイドラインを示す。
ペムブロリズマブの用量減少は許可されていない。ペムブロリズマブによる処置は、毒性により中断または中止されるか、医療/外科的事象または研究療法に関係のない物流上の理由(例えば、待機手術、無関係な医療事象、患者の休暇、および/または休み)の場合に中断されることがある。治験依頼者と別途協議しない限り、患者は予定中断後3週間以内に試験療法に復帰すべきである。中断の理由は患者の研究記録に記録すべきである。
組み合わせ療法に関連する毒性のためにペムブロリズマブの投与を保留した場合、患者は次の予定された投与予約時に、または表8に記載されているように毒性が改善したときに投与を再開できる。
ペムブロリズマブは、組み合わせ療法に関連するグレード4の血液学的毒性、非血液毒性≧グレード3(検査所見の異常を含む、および重度または生命を脅かすAEの場合には保留 )(表8)。
ペムブロリズマブの用量は、キイトルーダ(ペムブロリズマブ)のFDA処方情報、参照ID: 4308423に記載されているようにさらに変更できる。
(https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/125514s046lbl.pdf).
(https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/125514s046lbl.pdf).
最後の注入後12週間以内に毒性がグレード0～1に回復しない場合は、治験依頼者と相談した後、ペムブロリズマブの投与を中止すべきである。薬物関連の有害事象を管理するためにコルチコステロイドを必要とする患者がペムブロリズマブの投与を再開するには、プレドニゾンの同等用量が1日あたり10mg以下でなければならない。さらに、ペムブロリズマブの最後の投与から12週間以内に、薬物関連の有害事象を管理するためにコルチコステロイドの用量を1日あたり≦10mgプレドニゾンの同等量に減らすことができない場合は、患者が処置を継続できるかどうかについて試験中に研究者と治験依頼者の間で議論を促すべきである。研究者および治験依頼者の合意により、12週間後も検査所見のAEがグレード2に留まる患者は、無症状でコントロールされている場合に限り、試験での処置を継続することができる。グレード2の甲状腺機能低下症またはグレード2の甲状腺機能亢進症を管理するためにグルココルチコイドではない支持薬物療法が患者に処方されている場合、患者が無症状であり、支持薬物療法で臨床的に安定している限り、該患者は試験薬の投与を継続してもよい。
グレード3、グレード4、または持続的(＞4週間)グレード2の薬物関連AEを経験しており、ペムブロリズマブの投与を継続している患者では、患者がAEからグレード0～1に回復すると、次のサイクルの開始が3週間遅れることがある(すなわち、1処置サイクル遅れ)。ただし、グレード3または4の肺臓炎、または以前の持続的(＞4週間)グレード2の薬物関連肺臓炎からの再チャレンジ後に再発した持続的(＞4週間)のグレード2の薬物関連肺炎を経験した患者では、ペムブロリズマブを永久に中止する。
ペムブロリズマブの再チャレンジにより同じグレード以上の同じAEの再発を経験した患者の場合、治験依頼者と研究者との間で協議を行って、患者が試験を継続すべきかどうかを決定すべきである。ただし、ペムブロリズマブの再チャレンジにより同じグレード以上の同じSAEが再発した患者の場合、患者は試験薬を中止すべきである。
ペムブロリズマブ曝露に関連する有害事象(非重篤および重篤の両方)は、免疫学的病因を表し得る。これらの有害事象は、処置の最初の投与直後、または最後の投与から数か月後に発生することがある。
薬物動態および疾患評価のための臨床検査評価
連続血液試料を採取して、血漿中の式Iで示される化合物の濃度を評価する。試料は、指定された枠内の任意の時点で採取できる。採取の時刻を記録する。
PK分析のための血液試料は、次の時点(サイクル(C)、日(D))で取得する。
●第1b相のSafety Run-in:
○C1D1
■式Iで示される化合物の投与後
■投与後1～2時間(±5分)
■投与後4時間(-30分/+2時間)
○C1D8
○式Iで示される化合物の投与前
○式Iで示される化合物の投与後
■投与後1～2時間(±5分)
○C1D15
○式Iで示される化合物の投与前
■式Iで示される化合物の投与後
■投与後1～2時間(±5分)
○C2D1
○式Iで示される化合物の投与前
○C1D1
■式Iで示される化合物の投与後
■投与後1～2時間(±5分)
■投与後4時間(-30分/+2時間)
○C1D8
○式Iで示される化合物の投与前
○式Iで示される化合物の投与後
■投与後1～2時間(±5分)
○C1D15
○式Iで示される化合物の投与前
■式Iで示される化合物の投与後
■投与後1～2時間(±5分)
○C2D1
○式Iで示される化合物の投与前
●第2相
○C1D1
○式Iで示される化合物の投与後
■投与後1～2時間(±5分)
■投与後4時間(-30分/+2時間)
○C1D15
○式Iで示される化合物の投与前
■式Iで示される化合物の投与後
■投与後1～2時間(±5分)
○C2D1
○式Iで示される化合物の投与前
○C1D1
○式Iで示される化合物の投与後
■投与後1～2時間(±5分)
■投与後4時間(-30分/+2時間)
○C1D15
○式Iで示される化合物の投与前
■式Iで示される化合物の投与後
■投与後1～2時間(±5分)
○C2D1
○式Iで示される化合物の投与前
血液試料と新鮮な腫瘍試料を採取して、探索的なバイオマーカー分析を行う。投与前に採取したこのような血液試料および腫瘍組織を、式Iで示される化合物に対する応答と相関する可能性のある遺伝的パラメーターまたは生化学的パラメーターについて分析して評価する(例えば、循環腫瘍デオキシリボ核酸［DNA］、PARP7 mRNAまたはタンパク質レベル、および潜在的なリボ核酸[RNA]発現プロファイリング、または十分な組織試料が利用可能な場合は他の分析)。
関連する癌遺伝子の腫瘍特異的遺伝子型判定および/または発現レベル検査は、そのようなデータがまだ入手できない患者に対しても実施してもよい。
スクリーニングの間の腫瘍生検採取に対する患者の同意は必須である。患者の臨床現場および操作を完成する施設において、死亡率または主要な罹患率のリスクが2％以上である生検を採取する手順は利用してはいけない。スクリーニング前の12週間以内に採取したアーカイブ生検試料は、ベースライン生検として許容される。新鮮な生検の採取が医学的に実行不可能な場合、または新鮮な生検が評価できないとみなされる場合(腫瘍が存在しないなど)、スクリーニングの12週間以上前に採取したアーカイブサンプルの提出が要求されることがある。
I型IFN応答(例えば、ISG発現)に関連する腫瘍微小環境における薬力学的(Pd)変化と適応免疫応答(例えば、CD8+T細胞、グランザイムBの発現)への影響を調査するために、C2D1(±1週間)で処置中の生検をオプションで採取することが強く推奨される。
すべての試料は、適切な分析が開発/特定されるまで保管する(最長15年間)。
探索的Pd分析のための末梢血試料は、次の時点で採取する：
第1b相のSafety Run-in:
C1D1
○式Iで示される化合物の投与前
○式Iで示される化合物の投与後
■投与後1～2時間(±5分)
■投与後4時間(±30分)
C1D8
○式Iで示される化合物の投与前
C1D15
○式Iで示される化合物の投与前
C2D1
○式Iで示される化合物の投与前
第2相：
C1D1
○式Iで示される化合物の投与前
C1D15
○式Iで示される化合物の投与前
C2D1
○式Iで示される化合物の投与前
第1b相のSafety Run-in:
C1D1
○式Iで示される化合物の投与前
○式Iで示される化合物の投与後
■投与後1～2時間(±5分)
■投与後4時間(±30分)
C1D8
○式Iで示される化合物の投与前
C1D15
○式Iで示される化合物の投与前
C2D1
○式Iで示される化合物の投与前
第2相：
C1D1
○式Iで示される化合物の投与前
C1D15
○式Iで示される化合物の投与前
C2D1
○式Iで示される化合物の投与前
臨床活性の測定
臨床活性は、X線検査によって測定して、予定された時点での腫瘍の測定値と疾患の応答を決定。
臨床活性は、X線検査によって測定して、予定された時点での腫瘍の測定値と疾患の応答を決定。
X線撮影による評価は、治験依頼者が指定したCROによって一元的に収集および保管する。治験依頼者は、憲章で定義されているように、中央読み取りによってスキャンを独立してレビューすることを選択することがある。
スクリーニングの間、腫瘍病変は以下のように測定可能か測定不能か、標的か非標的かに分類される。
測定可能と測定不可能
測定可能：臨床検査によるCTスキャンまたはノギス測定により少なくとも1次元で≧10mm、または胸部X線撮影により≧20mmとして正確に測定できる病変;最長の直径を記録する。
測定不可能：小さな病変(最長直径＜10mm、または短軸が≧10～＜15mmの病的リンパ節)および真に測定不可能な病変を含む、その他のすべての病変。
標的と非標的
標的：関係するすべての臓器を代表する、臓器あたり最大2個の病変、合計5個の病変までのすべての測定可能な病変が標的病変として定義され、スクリーニング時に測定および記録する。標的病変は、そのサイズ(すなわち、最も長い直径を持つ病変)と正確な繰り返し測定への適合性に基づいて選択する。すべての標的病変の最長直径の合計を計算し、ベースライン合計最長直径としてeCRFに記録する。
標的：関係するすべての臓器を代表する、臓器あたり最大2個の病変、合計5個の病変までのすべての測定可能な病変が標的病変として定義され、スクリーニング時に測定および記録する。標的病変は、そのサイズ(すなわち、最も長い直径を持つ病変)と正確な繰り返し測定への適合性に基づいて選択する。すべての標的病変の最長直径の合計を計算し、ベースライン合計最長直径としてeCRFに記録する。
非標的：標的病変(または疾患部位)として分類されない他のすべての病変は、非標的病変として定義され、eCRFに記録する。非標的病変の測定は必要としない。
測定可能な疾患を有する患者の場合、疾患応答評価はC1D1の前の28日以内に実施し、C3D1から始まる隔サイクルで最初の試験薬投与前5日から投与後7日までに繰り返る。1年後、疾患応答評価を9週間ごとに実施する。
標的病変および非標的病変における疾患応答は、表9に記載されているカテゴリーおよび基準に従って、RECISTガイドラインバージョン1.1を用いて評価する。各患者の最良の全奏効は、表10のカテゴリーと基準を用いて記録した一連の客観的状態にわたって文書化された最良の奏効として報告する。非典型的な画像応答が観察された場合(例えば、反応の遅延、一過性の腫瘍拡大とその後の縮小、安定したサイズ、または新しい病変の最初の出現とその後の安定性または反応)、治験依頼者は追加の計画外のirRECIST評価を実施することがある。
CRまたはPRの患者は、奏効を確認するために初回の評価から4週間後に再評価を受けなければならない。
安全性
有害事象(AE)とは、国際医薬品規制調和理事会(International Council for Harmonisation, ICH)の優良臨床試験基準(GCP)ガイドラインにおいて、「医薬品を投与された患者または臨床試験対象に発生した医学上の不都合な事象であって、その治療との因果関係が必ずしもないもの」と定義されている(ICH E6:1.2)。
有害事象(AE)とは、国際医薬品規制調和理事会(International Council for Harmonisation, ICH)の優良臨床試験基準(GCP)ガイドラインにおいて、「医薬品を投与された患者または臨床試験対象に発生した医学上の不都合な事象であって、その治療との因果関係が必ずしもないもの」と定義されている(ICH E6:1.2)。
初回投与後の前から存在する医学的状態(例えば、糖尿病、片頭痛、痛風)の悪化は、重症度、頻度またはその状態の期間が増加したが、または有意に悪い結果と関連した場合にAEとみなす。
試験登録前に計画された処置前の状態に対する介入(例えば、待機的美容整形手術)または医療処置は、有害事象とはみなさない。
死亡の場合は、死亡の原因となった事象についてのみ「致命的」と記録する。試験終了時または死亡時に進行中のAEは「継続中」と記録する。
研究者は、臨床検査結果を検討し、個々の患者における異常値がベースラインからの有意な変化であるか否かを判断する責任を有する。一般に、臨床的意義のない(研究者の判断に基づく)臨床検査所見の異常は、AEとして記録すべきではないが、療法または前療法の調整を必要とする検査値の変化は、AEとみなす。
本試験では、死亡および疾患の進行(すなわち、PD)はAEとはみなされず、そのように報告するべきではない。死亡は、1つまたはそれ以上の主要なAEの結果とみなし、疾患の進行は基礎疾患の悪化とみなし、試験薬中止の基準である。PDはAEとして記録しない。
副作用の疑いとは、薬物がそのAEを引き起こしたという合理的な可能性があるいずれかの事象である。新薬治験開始申請(IND)の安全性報告において、「合理的な可能性」および/または「少なくとも関連する可能性がある」とは、薬物とAEとの間の因果関係を示唆する証拠があることを意味する。「副作用の疑い」は、薬物によって引き起こされたあらゆる事象を意味する「副作用」よりも、因果関係についての確実性の程度が低いことを意味する。
研究者または治験依頼者の見解において、AEまたは副作用の疑いは、以下のいずれかの結果をもたらす場合、「重篤」とみなす：
・致命的である。
・生命を脅かす(すなわち、患者が直ちに死亡する危険性がある)。
・入院(一晩泊まり)を必要とする、または既存の入院の延長を必要とする。
・持続的または重大な障害/就労不能をもたらす。
・試験患者の子孫に先天異常/出生異常が生じる。
・重要な医療事象である；重要な医療事象とは、死に至らず、生命を脅かすこともなく、または入院を必要としないが、適切な医学的判断に基づき、患者を危険にさらすことがあり、SAEの定義に列挙された結果のいずれかを予防するために医学的または外科的介入を必要とする場合に、SAEとみなされることがある。このような医療事象の例としては、救急治療室や自宅での集中治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、入院には至らない血液疾患もしくは痙攣、または薬物依存症または薬物乱用の発症などが挙げられる。
・致命的である。
・生命を脅かす(すなわち、患者が直ちに死亡する危険性がある)。
・入院(一晩泊まり)を必要とする、または既存の入院の延長を必要とする。
・持続的または重大な障害/就労不能をもたらす。
・試験患者の子孫に先天異常/出生異常が生じる。
・重要な医療事象である；重要な医療事象とは、死に至らず、生命を脅かすこともなく、または入院を必要としないが、適切な医学的判断に基づき、患者を危険にさらすことがあり、SAEの定義に列挙された結果のいずれかを予防するために医学的または外科的介入を必要とする場合に、SAEとみなされることがある。このような医療事象の例としては、救急治療室や自宅での集中治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣、入院には至らない血液疾患もしくは痙攣、または薬物依存症または薬物乱用の発症などが挙げられる。
「重篤」の定義を満たす入院とは、医療施設での最低一晩(≧24時間)の入院を含むいずれかの入院である。重篤の定義のいずれかを満たさないAE(例えば、救急外来受診、外来手術、または緊急調査が必要なもの)について、研究者はSAEとして分類するための「重要な医療事象」の基準を満たすとみなすことができる。
AEまたは副作用の疑いは、IBに列挙されていない、または過去に観察された特異度または強度で列挙されていない場合、あるいはIBが要求されていない、または入手できない場合、一般的な治験計画書または現行の申請書の他の箇所に記載されたリスク情報と一致しない場合、「予想外」とみなされる。
AEまたは副作用の疑いは、IBに列挙されていない、または過去に観察された特異度または強度で列挙されていない場合、あるいはIBが要求されていない、または入手できない場合、一般的な治験計画書または現行の申請書の他の箇所に記載されたリスク情報と一致しない場合、「予想外」とみなされる。
重篤かつ予想外の副作用の疑い(SUSAR)とは、以下の3つの定義をすべて満たす事象のことである：
1.副作用の疑い；
2.重篤なもの；および
3.予想外のもの。
1.副作用の疑い；
2.重篤なもの；および
3.予想外のもの。
試験薬とAEの関係は、表11に示す以下のカテゴリーのいずれかを使用して説明する。
各AEの強度は、研究者がNCI CTCAE, version 5.0 (National Cancer Institute 2017)を用いて評価する。
NCI CTCAEに列挙されていないAEは、研究者が表12のカテゴリーに従って評価する。
各AEの結果は、表13のカテゴリーを用いて説明する。
各AEについて、研究者は、表14のカテゴリーごとに試験薬(式Iで示される化合物またはペムブロリズマブ)の投与に関してとられた措置を示す。
式Iで示される化合物および/またはペムブロリズマブを受ける参加者において検出された、または式Iで示される化合物および/またはペムブロリズマブを受けた参加者においてベースラインに比べて有意に悪化した、臨床的に有意な異常検査所見またはその他の異常診断評価(例えば、ECG、バイタルサインなど)は、AEとして報告する。臨床的意義は研究者の判断に基づくが、一般に、積極的な医学的管理を必要とする、または臨床徴候を伴う所見を含む。
患者が試験薬を受けている間、または患者の最後の試験薬投与後30日以内に発生した妊娠(女性の試験患者または男性の試験患者のパートナー)は、重篤とはみなさないが、上記のSAEと同じ手順で報告する。
本試験では、試験薬初回投与時から試験薬最終投与後30日までAEを収集して記録する。irAEsの収集と記録は、試験薬の最終投与から90日後まで継続する。直接の接触により事象を収集し記録するようあらゆる努力を払う。
本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な変更は、前述の説明から当業者には明らかであろう。このような変更もまた、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。全ての特許、特許出願、および刊行物を含む、本開示において引用される各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に包含される。
Claims (109)
- 対象において癌を処置する方法であって、該対象に化合物5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、またはその薬学的に許容できる塩を、遊離塩基として測定して約50mg～約1000mgの1日総用量で投与することを含む方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、遊離塩基として測定して約50mgの1日総用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、遊離塩基として測定して約100mgの1日総用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、遊離塩基として測定して約200mgの1日総用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、遊離塩基として測定して約400mgの1日総用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、遊離塩基として測定して約600mgの1日総用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、遊離塩基として測定して約800mgの1日総用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、1日1回投与される、請求項1～7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、1日2回投与される、請求項1～7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、連続的な投与スケジュールに従って投与される、請求項1～9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記連続的な投与スケジュールが、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に、2日間またはそれ以上連続投与することを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記連続的な投与スケジュールが、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に、5日間またはそれ以上連続投与することを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記連続的な投与スケジュールが、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に、10日間またはそれ以上連続投与することを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記連続的な投与スケジュールが、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に、15日間またはそれ以上連続投与することを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記連続的な投与スケジュールが、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に、20日間またはそれ以上連続投与することを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記連続的な投与スケジュールが、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に、21日間またはそれ以上連続投与することを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、断続的な投与スケジュールに従って投与される、請求項1～9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記断続的な投与スケジュールが、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に、処置期間として2日間またはそれ以上連続投与すること、その後、少なくとも1日の期間、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩で処置しないこと、を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記処置期間が、少なくとも7日間連続である、請求項18に記載の方法。
- 前記処置期間が、7～21日間連続である、請求項18に記載の方法。
- 前記処置期間が、14日間連続である、請求項18に記載の方法。
- 前記処置しない期間が、少なくとも2日間連続である、請求項18～21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置しない期間が、少なくとも4日間連続である、請求項18～21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置しない期間が、4～10日間連続である、請求項18～21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置しない期間が、7日間連続である、請求項18～21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記断続的な投与スケジュールが少なくとも2回の処置期間を含み、ここで、処置期間の全ては処置しない期間と分離されている、請求項18～24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、遊離塩基として測定して50mgの用量の前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日2回投与される、請求項9～26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、遊離塩基として測定して100mgの用量の前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日2回投与される、請求項9～26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、遊離塩基として測定して200mgの用量の前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日2回投与される、請求項9～26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、遊離塩基として測定して300mgの用量の前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日2回投与される、請求項9～26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、遊離塩基として測定して400mgの用量の前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日2回投与される、請求項9～26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、遊離塩基として測定して500mgの用量の前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を1日2回投与される、請求項9～26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、中枢神経系の癌、子宮内膜癌、腎臓癌、大腸癌、肺癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、頭頸部癌、尿路癌、結腸癌、またはPARP7の発現が増幅されている癌である、請求項1～32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、経口投与される、請求項1～33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、経口単位投与剤形として投与される、請求項34に記載の方法。
- 前記経口単位投与剤形が、カプセルまたは錠剤の剤形である、請求項35に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、約30μm未満の粒子径[d90]を有する、請求項36に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、約1μm～約20μmの粒子径[d90]を有する、請求項36に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、約5μm～約15μmの粒子径[d90]を有する、請求項36に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、約7μm～約12μmの粒子径[d90]を有する、請求項36に記載の方法。
- 前記微粒子化化合物またはその薬学的に許容できる塩が、約8μm、9μm、10μmまたは11μmの粒子径[d90]を有する、請求項36に記載の方法。
- 化合物5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、またはその薬学的に許容できる塩を、遊離塩基として測定して約25mg～約500mgの量で含む、単位投与剤形。
- 経口投与に適した、請求項42に記載の単位投与剤形。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を、遊離塩基として測定して約25mgの量で含む、請求項42に記載の単位投与剤形。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を、遊離塩基として測定して約50mgの量で含む、請求項42に記載の単位投与剤形。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を、遊離塩基として測定して約75mgの量で含む、請求項42に記載の単位投与剤形。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を、遊離塩基として測定して約100mgの量で含む、請求項42に記載の単位投与剤形。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を、遊離塩基として測定して約150mgの量で含む、請求項42に記載の単位投与剤形。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を、遊離塩基として測定して約200mgの量で含む、請求項42に記載の単位投与剤形。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を、遊離塩基として測定して約250mgの量で含む、請求項42に記載の単位投与剤形。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を、遊離塩基として測定して約300mgの量で含む、請求項42に記載の単位投与剤形。
- カプセルまたは錠剤の形態である、請求項42～51のいずれか一項に記載の単位投与剤形。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の粒子径[d90]が、約30μm未満である、請求項52に記載の単位投与剤形。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の粒子径[d90]が、約1μm～約20μmである、請求項52に記載の単位投与剤形。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の粒子径[d90]が、約5μm～約15μmである、請求項52に記載の単位投与剤形。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の粒子径[d90]が、約7μm～約12μmである、請求項52に記載の単位投与剤形。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の粒子径[d90]が、約8μm、9μm、10μmまたは11μmである、請求項52に記載の単位投与剤形。
- 対象において癌を処置する方法であって、化合物5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、またはその薬学的に許容できる塩を、
(a)約140ng/mL～約1600ng/mLの平均Cmax;
(b)少なくとも約50ng/mL～700ng/mLの平均Cmin;
(c)約1時間～5時間の平均Tmax;または
(d)約800hr*ng/mL～10500hr*ng/mLの平均AUC0-12
の定常状態で提供するのに十分な量で含む医薬組成物を、該対象に投与することを含む方法。 - 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、約200ng/mL～約800ng/mLの平均Cmaxの定常状態で提供するのに十分な量で投与される、請求項58に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、約300ng/mL～約800ng/mLの平均Cmaxの定常状態で提供するのに十分な量で投与される、請求項58に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、約400ng/mL～約700ng/mLの平均Cmaxの定常状態で提供するのに十分な量で投与される、請求項58に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、約500ng/mL～約700ng/mLの平均Cmaxの定常状態を提供するのに十分な量で投与される、請求項58に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、約200ng/mL～約500ng/mLの平均Cminの定常状態で提供するのに十分な量で投与される、請求項58に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、約300ng/mL～約500ng/mLの平均Cminの定常状態で提供するのに十分な量で投与される、請求項58に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、約300ng/mL～約400ng/mLの平均Cminの定常状態で提供するのに十分な量で投与される、請求項58に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、約2時間～4時間の平均Tmaxの定常状態で提供するのに十分な量で投与される、請求項58に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、約2時間～3時間の平均Tmaxの定常状態で提供するのに十分な量で投与される、請求項58に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、約1000hr*ng/mL～5000hr*ng/mLの平均AUC0-12hの定常状態で提供するのに十分な量で投与される、請求項58に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、約1400hr*ng/mL～4500hr*ng/mLの平均AUC0-12hの定常状態で提供するのに十分な量で投与される、請求項58に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、約1200hr*ng/mL～4000hr*ng/mLの平均AUC0-12hの定常状態で提供するのに十分な量で投与される、請求項58に記載の方法。
- 化合物5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、またはその薬学的に許容できる塩の固形調製物であって、該化合物またはその薬学的に許容できる塩の粒子径[d90]は約30μm未満である、固形調製物。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の粒子径[d90]が、約1μm～約20μmである、請求項71に記載の固形調製物。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の粒子径[d90]が、約5μm～約15μmである、請求項71に記載の固形調製物。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の粒子径[d90]が、約7μm～約12μmである、請求項71に記載の固形調製物。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の粒子径[d90]が、約8μm、9μm、10μmまたは11μm、請求項71に記載の固形調製物。
- 約30％～約50％w/wの量の化合物5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、またはその薬学的に許容できる塩、および少なくとも一つの薬学的に許容できる賦形剤、を含む固形医薬製剤。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、約40％w/wの量で存在する、請求項76に記載の固形医薬製剤。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の粒子径[d90]が、約30μm未満である、請求項77に記載の医薬製剤。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の粒子径[d90]が、約1μm～約20μmである、請求項77に記載の医薬製剤。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の粒子径[d90]が、約5μm～約15μmである、請求項77に記載の医薬製剤。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の粒子径[d90]が、約7μm～約12μmである、請求項77に記載の医薬製剤。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の粒子径[d90]が、約8μm、9μm、10μmまたは11μmである、請求項77に記載の医薬製剤。
- 対象において癌を処置する方法であって、
(i)化合物5-[[(2S)-1-(3-オキソ-3-[4-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ)プロパン-2-イル]アミノ]-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン、
またはその薬学的に許容できる塩;および
(ii)ヒトPD-1に結合する抗体、
を、該対象に投与することを含む、方法。 - 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩および前記抗体が、同時に投与される、請求項83に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩および前記抗体が、順次に投与される、請求項83に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、経口投与される、請求項83～85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、静脈内投与を介して投与される、請求項83～86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、1日2回投与される、請求項83～87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、1日1回投与される、請求項83～87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、遊離塩基として測定して約200mgの用量で1日2回投与される、請求項83～88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、遊離塩基として測定して約100mgの用量で1日2回投与される、請求項83～88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、遊離塩基として測定して約100mgの用量で1日1回投与される、請求項83～87または89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、3週間に1回投与される、請求項83～92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、約200mgの量で3週間に1回投与される、請求項83～93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒト化抗体である、請求項83～94のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、ペンブロリズマブである、請求項83～95のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、連続的な投与スケジュールに従って投与される、請求項83～96のいずれか一項に記載の方法。
- 前記連続的な投与スケジュールが、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に2日間またはそれ以上連続投与することを含む、請求項97に記載の方法。
- 前記連続的な投与スケジュールが、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に5日間またはそれ以上連続投与することを含む、請求項97に記載の方法。
- 前記連続的な投与スケジュールが、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に10日間またはそれ以上連続投与することを含む、請求項97に記載の方法。
- 前記続的な投与スケジュールが、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に15日間またはそれ以上連続投与することを含む、請求項97に記載の方法。
- 前記連続的な投与スケジュールが、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に20日間またはそれ以上連続投与することを含む、請求項97に記載の方法。
- 前記連続的な投与スケジュールが、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に21日間またはそれ以上連続投与することを含む、請求項97に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、中枢神経系の癌、子宮内膜癌、腎臓癌、大腸癌、肺癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、頭頸部癌、尿路癌、結腸癌、またはPARP7の発現が増幅されている癌である、請求項83～103のいずれか一項に記載の方法。
- 肺癌が、肺扁平上皮癌である、請求項104に記載の方法。
- 前記対象が、癌に対して以前に処置を受けている、請求項83～105のいずれか一項に記載の方法。
- 前記以前の処置が、プラチナダブレット化学療法(platinum doublet chemotherapy)または免疫チェックポイント阻害物質である、請求項106に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害物質が、抗PD-1/抗PD-L1または抗細胞毒性T-リンパ球-関連抗原4(CTLA-4)阻害物質である、請求項107に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも1回、過去の処置に失敗している、請求項83～108のいずれか一項に記載の方法。
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