TW202245777A - Parp7抑制劑之給藥方案 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於用於治療癌症之PARP7抑制劑的給藥、給藥方案、調配物、單位劑型及相關實施例。本發明亦係關於藉由投與該PARP7抑制劑以及結合於PD-1之抗體來治療癌症的方法。

Description

PARP7抑制劑之給藥方案
本發明係關於用於治療癌症之PARP7抑制劑的給藥、給藥方案、調配物、單位劑型及相關實施例。本發明亦係關於藉由投與該PARP7抑制劑以及結合於PD-1之抗體來治療癌症的方法。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)為調節包括基因表現、蛋白質降解及多細胞應激反應之基本細胞過程的十七種酶家族之成員(M. S. Cohen, P. Chang, Insights into the biogenesis, function, and regulation of ADP-ribosylation. Nat Chem Biol14, 236-243 (2018))。PARP7為monoPARP蛋白質家族之成員，其為應激反應之關鍵調節因子。在癌細胞中，遺傳不穩定性造成細胞質中之核酸洩漏。作為許多癌症類型之特徵的PARP7過度表現引起核酸感測受抑制。此使得癌細胞能夠保持增殖且避開免疫系統。
PARP7抑制劑已描述為適用於治療癌症。參見例如美國專利第10,550,105號。鑒於PARP7過度表現在癌症發展及進展中所具有之作用，顯而易見，需要一種用於向患者投與PARP7抑制劑以用於治療癌症之適合及有效的給藥方案。本文中所描述之給藥方案、單位劑型及相關實施例有助於解決此需求。
本發明係關於一種用於治療個體之癌症的方法，其中該方法包含以指定每日總劑量向該個體投與化合物5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫噠𠯤-3-酮(式I化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供一種單位劑型，其包含呈指定量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供一種用於治療人類個體之癌症的方法，其中該方法包含以足以在穩態下提供呈指定值之平均C max、平均C min、平均T max或平均AUC 0-12h的量向該個體投與包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
本發明進一步提供一種經微粉化的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之固體製劑。
本發明進一步提供一種固體醫藥調配物，其包含呈指定量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明進一步提供一種用於治療個體之癌症的方法，其中該方法包含向該個體投與： (i)該化合物5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫噠𠯤-3-酮， 或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)結合於人類PD-1之抗體。
給藥方案本發明尤其係關於用於藉由投與式I之PARP7抑制劑：
Figure 02_image001
或其醫藥學上可接受之鹽來治療癌症的給藥方案。式I化合物之化學名稱為5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫噠𠯤-3-酮。此化合物及其醫藥學上之鹽描述於美國專利第10,550,105號中，其之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可根據本文中所描述之給藥方案投與，以治療PARP7相關病症，如(例如)個體之癌症。因此，本發明提供一種用於治療個體之癌症的方法，其中該方法包括以按游離鹼形式量測的約50 mg至約1000 mg之每日總劑量向個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼形式量測的約50 mg、約100 mg、約200 mg、約400 mg、約600 mg、約800 mg或約1000 mg之每日總劑量投與。
在一些情況下，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係每日一次投與。在其他情況下，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係每日兩次投與。
在一些實例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係根據連續給藥排程投與。舉例而言，連續給藥排程包括向個體投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續兩個或更多個連續日。在一些實施例中，連續給藥排程包括向個體投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續五個或更多個連續日。在其他實施例中，連續給藥排程包括向個體投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續十個或更多個連續日。在一些實施例中，連續給藥排程包括向個體投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續十五個或更多個連續日。在一些實例中，連續給藥排程包括向個體投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續二十個或更多個連續日。在一些實施例中，連續給藥排程包括向個體投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續二十一個或更多個連續日。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係根據間歇給藥排程投與。在一些實例中，間歇給藥排程包括向個體投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續兩個或更多個連續日的治療時段，隨後為不用化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行治療的至少一天之時段。在一些情況下，治療時段為至少七個連續日。在一些實例中，治療時段為7至21個連續日。在一些情況下，治療時段為14個連續日。在一些實施例中，不治療之時段為至少2個連續日。在一些情況下，不治療之時段為至少4個連續日。在其他情況下，不治療之時段為4至10個連續日。在一些實施例中，不治療之時段為7個連續日。在一些實施例中，間歇給藥排程包括至少兩個治療時段，其中所有治療時段均由不治療之時段隔開。
在一些實施例中，每日兩次向患者投與按游離鹼形式量測的約25 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg或約500 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日兩次向患者投與按游離鹼形式量測的約200 mg或約300 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日兩次向患者投與按游離鹼形式量測的約200 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日兩次向患者投與按游離鹼形式量測的約300 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日兩次向患者投與按游離鹼形式量測的約100 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，每日一次向患者投與按游離鹼形式量測的約25 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg或約500 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日一次向患者投與按游離鹼形式量測的約200 mg或約300 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日一次向患者投與按游離鹼形式量測的約100 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日一次向患者投與按游離鹼形式量測的約200 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
醫藥單位劑型、調配物及套組本文中亦提供一種單位劑型，其含有按游離鹼形式量測的呈約25 mg至約500 mg、約100 mg至約400 mg或約200 mg至約300 mg之量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些情況下，單位劑型包括按游離鹼形式量測的呈約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約400 mg或約500 mg之量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些情況下，單位劑型適用於經口投與，諸如呈錠劑或膠囊之形式。
用於製備單位劑型及用於醫藥投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的調配物可包含約30-50%、約35-45%或約40% w/w之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「單位劑型」係指適合作為用於人類患者及其他哺乳動物之單位劑量的物理離散單位，各單位含有經計算以與適合的醫藥學上可接受之載劑結合產生所要治療作用之預定量的活性材料。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲適用於熟習此項技術者所使用的先前已知或未來發現之任何鹽，其為無毒有機或無機加成鹽，其適用作醫藥品。「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式來改質母體化合物。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如自無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物的無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使游離酸或鹼形式之此等化合物與化學計算量之適當鹼或酸於水或有機溶劑中或於兩者之混合物中反應來製備。適合鹽之清單見於 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁及 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑一起調配。如本文中所使用，「醫藥學上可接受之載劑」包括生理學上相容的任何及所有溶劑、分散介質、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。載劑可適用於經口、靜脈內、肌內、皮下、非經腸、經直腸、脊柱或表皮投與(例如，藉由注射或輸注)。如本文中所描述，藉由活性化合物之溶解度及化學特性、所選投與途徑以及標準醫藥慣例來確定載劑/賦形劑之精確比例。
為製備諸如錠劑之固體組合物，將主要活性成分與醫藥學上可接受之賦形劑或載劑混合以形成含有本發明之化合物之均質混合物的固體預調配組合物。如本文中所使用，片語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑一般為安全、無毒的，且既不為生物學上或其他方面均不為不合需要的，且包括可接受用於獸醫學用途以及人類醫藥用途之賦形劑。在將此等預調配組合物稱為均質時，活性成分通常均勻分散在整個組合物中，使得組合物可容易地再分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。此固體預調配物接著再分成上文所描述之類型之單位劑型。
包括本文中所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、組合物或單位劑型的套組亦在本發明之範疇內。套組可包括一或多個其他元件，包括：使用說明書(例如，根據本文中所描述之給藥方案)；其他試劑，例如標記、治療劑或適用於使抗體與標記或治療劑螯合或以其他方式偶合之藥劑，或放射防護組合物；用於製備投與用抗體之裝置或其他材料；醫藥學上可接受之載劑；以及用於向個體投與之裝置或其他材料。
粒子大小及微粉化式I化合物可以微粉化及非微粉化形式製備。在一些實施例中，用於本發明之劑型中的式I化合物經微粉化。微粉化藥物物質可例如藉由噴射研磨來製備。粒子大小可藉由雷射繞射方法(例如，USP 42 ＜429＞粒子大小之光繞射量測)來量測。非微粉化化合物可具有約30 μm或更大之粒子直徑大小[d90]。在一些實施例中，非微粉化化合物具有約30至約500 μm、約50至約400 μm、約100至約350 μm或約150至約300 μm之粒子直徑大小[d90]。微粉化化合物可具有小於約30 μm之粒子直徑大小[d90]。在一些實施例中，微粉化化合物可具有約1至約20 μm、約2至約18 μm、約5至約15 μm或約7至約12 μm之粒子直徑大小[d90]。在一些實施例中，微粉化化合物可具有約8、9、10或11 μm之粒子直徑大小[d90]。
在一些實施例中，用於本發明之劑型及調配物中的式I化合物未經微粉化，但以產生諸如具有小於約30 μm之粒子直徑大小[d90]的小粒子大小之方式來製備。在一些實施例中，非微粉化化合物可具有約1至約20 μm、約2至約18 μm、約5至約15 μm或約7至約12 μm之粒子直徑大小[d90]。在一些實施例中，非微粉化化合物可具有約8、9、10或11 μm之粒子直徑大小[d90]。
在一些實施例中，具有小粒子大小(經由或不經由微粉化)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備本文中所描述之醫藥調配物及固體劑型。在一些實施例中，向患者投與具有小粒子大小之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日兩次向患者投與約100 mg至約300 mg、約150至約250 mg或約200 mg具有按游離鹼形式量測的小於約30 μm之粒子直徑[d90]的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，所投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽可具有約1至約20 μm、約2至約18 μm、約5至約15 μm或約7至約12 μm之粒子直徑大小[d90]。在一些實施例中，所投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽可具有約8、9、10或11 μm之粒子直徑大小[d90]。所投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽可已經微粉化以實現小粒子大小。
本發明進一步提供一種減小式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的製劑之粒子大小的方法，其包含使式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之非微粉化製劑微粉化。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之非微粉化製劑具有約30 μm或更大之粒子直徑[d90]。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之非微粉化製劑具有約30 μm至約500 μm、約50 μm至約400 μm、約100 μm至約350 μm或約150 μm至約300 μm之粒子直徑[d90]。在一些實施例中，所得微粉化化合物或其醫藥學上可接受之鹽可具有小於約30 μm，例如約1至約20 μm、約2至約18 μm、約5至約15 μm或約7至約12 μm之粒子直徑大小[d90]。在一些實施例中，所得微粉化化合物或其醫藥學上可接受之鹽可具有約8、9、10或11 μm之粒子直徑大小[d90]。本發明進一步提供藉由上文所描述之方法中之任一者製備的微粉化產物。
本發明進一步提供一種增加式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用性的方法，其包含在向個體投與前使式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽微粉化，其中增加的生物可用性係相對於相同量之非微粉化式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之生物可用性。增加的生物可用性可藉由平均C max或平均AUC之增加來量測。舉例而言，平均C max可增加約1.5至約3倍、約2至約3倍或約2.4倍。另外，平均AUC可增加約1.2至約2倍、約1.3至約1.8倍或約1.5倍。
藥物動力學本文中亦提供用於治療個體之癌症的方法，其中該方法包括以微粉化或非微粉化形式、足以在穩態下提供以下之量向個體投與包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物： (a)約140 ng/mL至約1600 ng/mL之平均C max； (b)至少約50 ng/mL至700 ng/mL之平均C min； (c)約1小時至5小時之平均T max；或 (d)約800 hr*ng/mL至10500 hr*ng/mL之平均AUC 0-12h。
在一些實施例中，該方法包括以微粉化或非微粉化形式、足以在穩態下提供以下之量向個體投與包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物： (a)約200 ng/mL至約800 ng/mL之平均C max； (b)至少約200 ng/mL至500 ng/mL之平均C min； (c)約2小時至4小時之平均T max；或 (d)約1000 hr*ng/mL至5000 hr*ng/mL之平均AUC 0-12h。
在一些實施例中，該方法包括以微粉化或非微粉化形式、足以在穩態下提供以下之量向個體投與包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物： (a)約400 ng/mL至約700 ng/mL之平均C max； (b)至少約300 ng/mL至500 ng/mL之平均C min； (c)約2小時至3小時之平均T max；或 (d)約2000 hr*ng/mL至5000 hr*ng/mL之平均AUC 0-12h。
在一些實施例中，該方法包括以微粉化或非微粉化形式、足以在穩態下提供以下之量向個體投與包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物： (a)約500 ng/mL至約700 ng/mL之平均C max； (b)至少約300 ng/mL至500 ng/mL之平均C min； (c)約2小時至3小時之平均T max；或 (d)約3000 hr*ng/mL至4200 hr*ng/mL之平均AUC 0-12h。
在一些實施例中，該方法包括以微粉化或非微粉化形式、足以在穩態下提供以下之量向個體投與包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物： (a)約500 ng/mL至約700 ng/mL之平均C max，或 (d)約3000 hr*ng/mL至4200 hr*ng/mL之平均AUC 0-12h。
在一些實施例中，以足以在穩態下提供約200 ng/mL至約800 ng/mL之平均C max的量投與呈微粉化或非微粉化形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以足以在穩態下提供約300 ng/mL至約800 ng/mL之平均C max的量投與呈微粉化或非微粉化形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以足以在穩態下提供約400 ng/mL至約700 ng/mL之平均C max的量投與呈微粉化或非微粉化形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以足以在穩態下提供約500 ng/mL至約700 ng/mL之平均C max的量投與呈微粉化或非微粉化形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以足以在穩態下提供約600 ng/mL至約700 ng/mL之平均C max的量投與呈微粉化或非微粉化形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以足以在穩態下提供約200 ng/mL至約500 ng/mL之平均C min的量投與呈微粉化或非微粉化形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以足以在穩態下提供約300 ng/mL至約500 ng/mL之平均C min的量投與呈微粉化或非微粉化形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以足以在穩態下提供約300 ng/mL至約400 ng/mL之平均C min的量投與呈微粉化或非微粉化形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以足以在穩態下提供約2小時至4小時之平均T max的量投與呈微粉化或非微粉化形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以足以在穩態下提供約2小時至3小時之平均T max的量投與呈微粉化或非微粉化形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，以足以在穩態下提供約1000 hr*ng/mL至5000 hr*ng/mL之平均AUC 0-12h的量投與呈微粉化或非微粉化形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以足以在穩態下提供約2000 hr*ng/mL至5000 hr*ng/mL之平均AUC 0-12h的量投與呈微粉化或非微粉化形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以足以在穩態下提供約2500 hr*ng/mL至4500 hr*ng/mL之平均AUC 0-12h的量投與呈微粉化或非微粉化形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以足以在穩態下提供約3000 hr*ng/mL至4200 hr*ng/mL之平均AUC 0-12h的量投與呈微粉化或非微粉化形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以足以在穩態下提供約1400 hr*ng/mL至4500 hr*ng/mL之平均AUC 0-12h的量投與呈微粉化或非微粉化形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以足以在穩態下提供約1200 hr*ng/mL至4000 hr*ng/mL之平均AUC 0-12h的量投與呈微粉化或非微粉化形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
治療方法本文中提供用於藉由以微粉化或非微粉化形式、以如本文中所揭示之單位劑型及/或根據本文中所揭示之給藥方案，諸如藉由連續給藥排程或間歇給藥排程向個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽來治療有需要之個體之癌症的方法。如本文中所描述，連續給藥排程係指連續(例如實質上不間斷)向個體投與一劑量，持續整個治療，例如持續兩個或更多個連續日或持續五個或更多個連續日，或持續十個或更多個連續日，或持續十五個或更多個連續日，或持續二十個或更多個連續日，或持續二十一個或更多個連續日或更久。連續給藥排程之治療時段可為幾日、幾週或幾個月任何時間。如本文中所描述，間歇給藥排程係指在間雜有不用化合物進行治療之一或多個時段的時段期間向個體投與一劑量的情況。換言之，間歇給藥排程係指其中向個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續兩個或更多個連續日之治療時段，隨後為不用化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行治療的至少一天之時段的給藥時程。治療時段可為7個連續日至21個連續日之任何時間，例如至少兩個連續日、至少七個連續日或至少十四(14)個連續日。不治療之時段可為4至10個連續日之任何時間，例如至少2個連續日、至少4個連續日、至少7個連續日。
如本文中所使用，術語「治療(treat/treatment/treating)」係指由投與一或多種療法促使減少或改善病症(例如，增生性病症)之進展、嚴重程度及/或持續時間，或改善病症之一或多種症狀(較佳地，一或多種可辨別症狀)。在特定實施例中，術語「治療(treat/treatment/treating)」係指改善患者未必可辨別的增生性病症之至少一個可量測物理參數，諸如腫瘤生長。在其他實施例中，術語「治療」係指在物理上藉由例如穩定可辨別症狀、在生理學上藉由例如穩定物理參數或此兩者來抑制增生性病症之進展。在其他實施例中，術語「治療(treat/treatment/treating)」係指減少或穩定腫瘤大小或癌細胞計數。
如本文中所描述，術語『個體』或『患者』係指罹患特定疾病、病症或病狀之溫血動物，諸如哺乳動物。應明確理解，天竺鼠、犬、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、綿羊及人類為在術語之含義之範疇內的動物之實例。
術語「癌症」係指以異常細胞之快速及不受控的生長為特徵的疾病。癌細胞可局部擴散或經由血流及淋巴系統擴散至身體之其他部分。術語「腫瘤」與「癌症」在本文中可互換使用，例如兩個術語皆涵蓋固體及液體，例如彌漫性或循環腫瘤。如本文中所使用，術語「癌症」或「腫瘤」包括惡化前以及惡性癌症及腫瘤。如本文中所使用，術語「癌症」意欲包括所有類型之癌性生長或致癌過程、轉移性組織或惡性轉型細胞、組織或器官，而無論組織病理類型或侵襲階段如何。癌性病症之實例包括但不限於乳癌、中樞神經系統癌症、子宮內膜癌、腎癌、大腸癌、肺癌、食道癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、胃癌、頭頸(上呼吸消化道)癌、泌尿道癌、結腸癌、其中PARP7表現擴增之癌症及其他癌症。在一些實施例中，可根據本發明治療之癌症包括造血性惡性病，諸如白血病及淋巴瘤。實例淋巴瘤包括霍奇金氏(Hodgkin's)或非霍奇金氏(non-Hodgkin's)淋巴瘤、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤(例如，彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))、慢性淋巴球性淋巴瘤(CLL)、T細胞淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)。實例白血病包括急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)及慢性骨髓性白血病(CML)。
可藉由投與本發明之化合物治療的其他癌症包括肝癌(例如，肝細胞癌)、膀胱癌、骨癌、神經膠質瘤、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、上皮癌、食道癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、胰臟癌、膽囊癌、胃癌(gastric cancer)、胃腸道腫瘤、頭頸癌(上呼吸消化道癌)、腸癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、腎癌、喉癌、肝癌(例如，肝細胞癌)、肺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌(stomach cancer)、睾丸癌、甲狀腺癌及子宮癌。
在一些實施例中，可藉由投與本發明之化合物治療的癌症為多發性骨髓瘤、DLBCL、肝細胞癌、膀胱癌、食道癌、頭頸癌(上呼吸消化道癌)、腎癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌、甲狀腺癌、子宮癌及乳癌。
其生長可使用如本文中所揭示之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其單位劑型進行抑制的例示性癌症包括實體腫瘤。舉例而言，在一些實施例中，癌症為肺癌，例如肺鱗狀細胞癌(SCCL或NSCLC)。在一些實施例中，癌症為晚期鱗狀非小細胞肺癌。在一些實施例中，癌症為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。在一些實施例中，癌症為食道癌。在其他實施例中，癌症為乳癌，例如HR+乳癌。在一些實施例中，癌症為卵巢癌。在其他實施例中，癌症為胰臟癌。在某些實施例中，癌症為其中PARP7表現擴增之癌症。
在一些實施例中，向個體投與本文中所揭示之給藥方案直至癌症已進展。在一些實施例中，向個體投與本文中所揭示之給藥方案直至不再耐受不良作用為止。在一些實施例中，向個體投與本文中所揭示之給藥方案直至個體撤回繼續治療之同意書為止。在一些實施例中，向個體投與本文中所揭示之給藥方案直至已確定癌症得到緩解為止。「緩解」定義為癌症之病徵及症狀的減少或消失。在一些實施例中，向個體投與本文中所揭示之給藥方案持續一或多個約21天之治療週期。
組合療法式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或含有其之劑型可單獨用於抑制癌性腫瘤之生長，或可與以下中之一或多者組合使用：標準照護治療(例如，對於正在治療之癌症類型係典型的)、抗體或其抗原結合片段、免疫調節劑(例如，共刺激分子之活化劑或抑制分子之抑制劑)；疫苗，例如治療性癌症疫苗；或其他形式之細胞免疫療法。
「組合」或「與…組合」不意欲暗示療法或治療劑必須同時投與及/或經調配以供一起遞送，但此等遞送方法在本文中所描述之範疇內。組合中之治療劑可與一或多種其他額外療法或治療劑同時、在其之前或在其之後投與。治療劑或治療方案可以任何次序投與。一般而言，各藥劑將以針對彼藥劑所確定之劑量及/或排程投與。將進一步瞭解，此組合中所利用之額外治療劑可在單一組合物中一起投與或在不同組合物中單獨投與。一般而言，預期組合中所利用之額外治療劑的用量不超過其在個別利用時的含量。在一些實施例中，組合中之用量將低於個別用量。
本文中進一步提供用於藉由向個體投與以下來治療有需要之個體之癌症的方法：(i)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)結合於人類PD-1之抗體。
在一些實施例中，抗體為人源化抗體。在一些實施例中，抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)。帕博利珠單抗為由美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)審批通過用以治療以下之人源化抗體：黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma；cHL)、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBCL)、尿道上皮癌、微隨體不穩定性高(MSI-H)或失配修復缺陷型(dMMR)實體腫瘤之癌症、結腸或直腸癌、胃癌或胃食管結合部癌(GEJ)腺癌、食道癌或某些胃食管結合部癌(GEJ)癌瘤、子宮頸癌、肝細胞癌、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma；MCC)、腎細胞癌(RCC)、皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)及三陰性乳癌(TNBC)。
可藉由多種方法向個體，例如有需要之個體，例如人類個體投與抗體。對於許多應用，投與途徑為以下中之一者：靜脈內注射或輸注(IV)、皮下注射(SC)、腹膜內(IP)或肌內注射。亦有可能使用關節內遞送。亦可使用其他非經腸投與模式。此模式之實例包括：動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、真皮內、經氣管、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內及硬膜外及胸骨內注射。在一些實施例中，抗體係藉由輸注投與。在一些實施例中，抗體係歷經小於一小時之時段藉由輸注投與。在一些實施例中，抗體係歷經約10分鐘至約一小時之時段藉由輸注投與。在一些實施例中，抗體係歷經約15分鐘至約45分鐘之時段藉由輸注投與。在一些實施例中，抗體係歷經約30分鐘之時段係藉由輸注投與。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗體係同時投與。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗體係同時或依序投與。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗體係同時投與。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗體係依序投與。
可藉由多種方法向個體，例如有需要之個體，例如人類個體投與式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，投與途徑為經口。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以醫藥組合物形式投與。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係每日一次投與。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係每日兩次投與。
在一些實施例中，每日兩次向患者投與按游離鹼形式量測的約25 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg或約500 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日兩次向患者投與按游離鹼形式量測的約100 mg或約200 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日兩次向患者投與按游離鹼形式量測的約200 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日兩次向患者投與按游離鹼形式量測的約100 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，每日一次向患者投與按游離鹼形式量測的約25 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg或約500 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日一次向患者投與按游離鹼形式量測的約100 mg或約200 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日一次向患者投與按游離鹼形式量測的約100 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日一次向患者投與按游離鹼形式量測的約200 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係根據連續給藥排程投與。舉例而言，連續給藥排程包括向個體投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續兩個或更多個連續日。在一些實施例中，連續給藥排程包括向個體投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續五個或更多個連續日。在其他實施例中，連續給藥排程包括向個體投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續十個或更多個連續日。在一些實施例中，連續給藥排程包括向個體投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續十五個或更多個連續日。在一些實例中，連續給藥排程包括向個體投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續二十個或更多個連續日。在一些實施例中，連續給藥排程包括向個體投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續二十一個或更多個連續日。
可藉由多種方法向個體，例如有需要之個體，例如人類個體投與抗PD-1抗體。對於許多應用，投與途徑為以下中之一者：靜脈內注射或輸注(IV)、皮下注射(SC)、腹膜內(IP)或肌內注射。亦有可能使用關節內遞送。亦可使用其他非經腸投與模式。此模式之實例包括：動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、真皮內、經氣管、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內及硬膜外及胸骨內注射。
對抗體之投與途徑及/或模式亦可針對個別病例進行調適，例如藉由例如使用斷層掃描成像例如使腫瘤可視覺化來監測個體。
抗體可以固定劑量形式或以mg/kg劑量形式投與。劑量亦可經選擇以減少或避免針對抗PD-1抗體的抗體之產生。給藥方案經調整以提供所要反應，例如治療反應或組合治療作用。一般而言，可使用抗PD-1抗體(及視情況選用之第二藥劑)之劑量以便為個體提供呈生物可用量之藥劑。
如本文中所使用之單位劑型或「固定劑量」或「均一劑量」係指適合作為用於待治療個體之單位劑量的物理離散單位；各單位含有經計算以與所需醫藥載劑結合且視情況與另一藥劑結合產生所要治療作用之預定量的活性化合物。可給予單次或多次劑量。替代地或另外，抗體可經由連續輸注投與。例示性固定劑量包括200 mg。
抗PD-1抗體劑量可例如歷經足以涵蓋以下之時段(治療時程)以週期性間隔進行投與：至少2次劑量、3次劑量、5次劑量、10次劑量或更多次劑量，例如每日一次或兩次，或每週約一至四次，或較佳地每週一次、兩週一次(每兩週一次)、每三週一次、每月一次。在一些實施例中，抗體係每三週一次投與。可影響有效治療個體所需之劑量及時間的因素包括例如疾病或病症之嚴重程度、調配物、遞送途徑、先前治療、個體之一般健康及/或年齡以及所存在之其他疾病。此外，使用治療有效量之化合物治療個體可包括單一治療，或較佳地，可包括一系列治療。
例示性給藥方案包含以200 mg之固定劑量每3週一次投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，給藥方案包含以約200 mg之固定劑量每3週一次投與抗PD-1抗體。
在一些實施例中，術語「約」係指值之±10%。熟習此項技術者將知曉，本文中所呈現之值可歸因於諸如資料收集或儀器之可變性的實驗條件而變化。
在一些實施例中，癌症為乳癌、中樞神經系統癌症、子宮內膜癌、腎癌、大腸癌、肺癌、食道癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、胃癌、頭頸癌、泌尿道癌、結腸癌或其中PARP7表現擴增之癌症。在一些實施例中，肺癌為肺鱗狀細胞癌。
在一些實施例中，個體已接受針對癌症之先前治療。在一些實施例中，先前治療為鉑雙重化學療法或免疫檢查點阻斷抑制劑。在一些實施例中，先前治療為鉑雙重化學療法。在一些實施例中，先前治療為免疫檢查點阻斷抑制劑。
在一些實施例中，先前治療為鉑雙重化學療法及免疫檢查點阻斷抑制劑。在一些實施例中，依序使用鉑雙重化學療法及免疫檢查點阻斷抑制劑治療個體。在一些實施例中，以組合形式使用鉑雙重化學療法及免疫檢查點阻斷抑制劑治療個體。
例示性免疫檢查點阻斷抑制劑包括抗PD-1/抗PD-L1及抗細胞毒性T淋巴球相關抗原4 (CTLA-4)抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點阻斷抑制劑包含抗PD-1/抗PD-L1或抗細胞毒性T淋巴球相關抗原4 (CTLA-4)抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點阻斷抑制劑包含抗PD-1/抗PD-L1及抗細胞毒性T淋巴球相關抗原4 (CTLA-4)抑制劑。
在一些實施例中，個體已在至少一種先前治療下失敗。在一些實施例中，癌症為難治性的。
在一些實施例中，個體患有中樞神經系統轉移，其中個體在CNS定向療法之後具有未展示進展之證據的基線MRI，個體在神經學上穩定，且個體未進行皮質類固醇治療。在一些實施例中，個體在治療28天內具有基線MRI。
本發明將藉助於特定實例更詳細地描述。以下實例係出於說明之目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別出可改變或修改以產生基本上相同結果之各種非關鍵參數。應瞭解，為清楚起見而在單獨實施例之上下文中所描述的本發明之某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。相反，為簡潔起見而在單一實施例之上下文中描述的本發明之各種特徵亦可單獨或以任何適合的子組合形式提供。
實例
實例 A ： 式 I 化合物之劑量遞增研究 方法此方案為首次用於人類之1期多中心開放標記研究，其經設計以評估安全概況，包括以單一藥劑PO形式投與之式I化合物的任何劑量限制性毒性(DLT)及(最大耐受劑量) MTD，且建立式I化合物之所推薦2期劑量(RP2D)。該研究具有劑量遞增階段，其包括相對生物可用性評定，隨後為具有所選腫瘤類型之患者中的劑量擴增階段。
在研究之劑量遞增階段中，具有難以用標準療法治療的任何組織學或細胞學上確認之實體腫瘤類型(其可包括「實體」淋巴瘤[例如，套細胞])且對於其不存在將為治癒性或可提供臨床益處的療法且因此對於其實驗療法為合理選項的患者為符合條件的。在研究之劑量擴增階段中，將在以下癌症類型中研究RP2D：肺鱗狀細胞癌(SCCL)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、激素受體陽性(HR+)乳癌及PARP7擴增之癌症。
次要目標包括表徵式I化合物之安全性及PK概況、相對於非微粉化形式之式I化合物(標準錠劑)評估使用微粉化形式之式I化合物製造的錠劑之生物可用性及鑑別初步抗腫瘤活性。將檢查生物標記物及其與對式I化合物之反應的相關性以及其他結果。
式I化合物之標準錠劑係使用非微粉化形式之式I化合物製造且將在評估微粉化錠劑相比於標準錠劑之相對生物可用性之前用於所有劑量遞增群體中。在已完成相對生物可用性評定之後，微粉化錠劑將用於研究之劑量擴增階段中。
劑量遞增階段 此包括評估式I化合物在3至6名患者群體及單獨群體中之遞增劑量以評定微粉化及非微粉化錠劑之相對生物可用性。
在劑量遞增階段中採用兩個排程： ●  排程1將檢查21天週期，其中14天以25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、300 mg及500 mg BID之劑量投與式I化合物，隨後為休息期。 ●  排程2將以100 mg、200 mg、300 mg及400 mg BID之劑量檢查21天連續給藥週期。
群體將遵循傳統3+3設計。
初始患者群體將指派至排程1且以25 mg之劑量每日兩次(BID)接受式I化合物持續14天。
排程2將在排程1中之至少一次劑量遞增之後開始，如由安全性審查委員會(Safety Review Committee；SRC)所確定。排程2患者將以低於在活性排程1群體中研究之至少一個劑量的劑量接受式I化合物BID持續21天。劑量將遞增，如藉由排程1及2發現所確定。
為獲得準確PK估計，在排程1中，式I化合物將在週期1第1天(C1D1)時每日一次(QD)投與，且接著按BID排程投與直至C1D14，在C1D15時在臨床中投與單一劑量以用於8小時PK評定(代替跳過的C1D1夜間劑量)。對於排程2，式I化合物將在C1D1時QD投與，且接著按BID排程投與直至C1D21，在C1D15時進行8小時PK評定。出於此研究之目的，治療週期為21天。(C1D21為C1之最後一天；C2之第一天為C2D1，此相當於研究第22天)。基於此研究中來自BID劑量群體之PK資料，亦可探索QD、每日三次(TID)給藥(間歇或連續)或其他排程。
第一研究藥物劑量將在C1D1時投與，但下文所描述的相對生物可用性群體除外，其中第一研究藥物劑量將在C1D1前7天(±3天)給與。在C1期間，除非歸因於治療相關毒性(預設，DLT)，否則劑量群體中之各患者必須已接受至少85%的其所開處之式I化合物劑量，其中直至C2D1之隨訪安全性評估符合DLT評定的條件。不符合DLT評定的條件之患者將經替換。
相對生物可用性將登記大約6至8名患者之相對生物可用性群體以評估與非微粉化形式之式I化合物(標準錠劑)相比使用微粉化形式之式I化合物製造的錠劑(微粉化錠劑)之相對生物可用性。患者將在C1D1前7天(±3天)接受以100 mg之微粉化錠劑形式投與的第一劑研究藥物。在4天之最小清除期之後，患者將在C1D1接受以100 mg之標準(未微粉化)錠劑形式投與的第二劑量之研究藥物。在C1D1之後進行的評定將與針對在排程2後的劑量遞增群體中之患者所描述的相同。基於新出現的PK資料，可探索額外劑量下之額外相對生物可用性群體。在審查來自相對生物可用性群體之PK及安全性結果之後，微粉化錠劑可用於後續劑量遞增及/或劑量確認群體中。在已完成相對生物可用性評定之後，微粉化錠劑將用於研究之劑量擴增階段中。
登記於相對生物可用性群體中之患者將在C1D1前7天(±3天)時進行額外訪診。患者將在C1D-7在以微粉化錠劑形式投與之第一研究藥物劑量之前呈遞至研究中心，且將在第一研究藥物劑量之後在研究中心處留待直至至少12小時。在C1D-7，患者將連接至將連續運行約24小時(亦即直至患者在第二天返回以在C1D-6進行24小時PK樣本收集)之動態心電圖監測儀(Holter monitor)。患者將在C1D1返回至研究中心以進行以標準錠劑形式投與之第二研究藥物劑量，且將在第二研究藥物劑量之後在研究中心留待直至至少12小時。在C1D1，患者將連接至將連續運行約24小時(亦即，緊接著在C1D2之研究藥物劑量之前)之動態心電圖監測儀。患者將在第二天(C1D2)返回以在C1D1的研究藥物劑量之後24小時(±1小時)且緊接著在24小時PK樣本收集之後接受研究藥物(以標準錠劑形式投與)。將基於對在C1D-7及C1D1給藥之後的24小時時段中收集到的PK資料之比較來進行相對生物可用性之評定。在C1D2之後收集到的樣本不被視為相對生物可用性資料集合之部分。患者將繼續接受所有後續劑量之標準錠劑，且在C1D1之後進行的評定將與針對在排程2後的劑量遞增群體中之患者所描述的相同。
劑量擴增階段將登記大約20名患者之四個群體各自以進一步檢查式I化合物在RP2D下之安全性、PK、藥效學及抗腫瘤活性。基於非臨床資料以及自此研究之劑量遞增階段獲得的臨床資料，劑量擴增階段中患者之登記將限於以下特定腫瘤類型：SCCL、HNSCC、HR+乳癌及PARP7擴增之癌症。各群體將登記大約20名患者，且若彼組中20名所治療患者中之至少3名患者具有根據RECIST 1.1之目標反應(PR或CR)，則樣本大小可擴增至大約40名患者。若使20名患者登記至此等群體中之任一者中在邏輯上不可行，則可彼群體可在任何時間關閉登記。
研究藥物供應式I化合物將以25 mg、100 mg及200 mg標準錠劑形式供應以用於經口投與。使用微粉化形式之式I化合物製造的錠劑將以100 mg錠劑形式供應以用於經口投與。對於微粉化化合物，粒子直徑大小[d90]將為5-15 μm。
資料已相對於給藥非微粉化式I化合物(d[90] 228.474 μm)獲得初始人類PK資料，該資料展示於圖1至圖2中。
已獲得將微粉化(d[90] 10.851 μm)與非微粉化(d[90] 228.474 μm)式I化合物進行比較之額外PK資料。以微粉化錠劑形式向患者投與100 mg之式I化合物。在給藥後0.5、1、2、4、6、8、12及24小時收集血漿樣本。在七天清除期之後，以非微粉化錠劑形式向患者投與100 mg之式I化合物。在給藥後0.5、1、2、4、6、8、12及24小時收集血漿樣本。經由微粉化及非微粉化給藥隊組之非隔室分析來推導曲線下面積及最大血漿濃度資料。參見下表。平均AUC增加約1.5倍，且平均C max增加約2.4倍。
AUC last C max
h*ng/mL ng/mL
治療劑 劑量 N 幾何平均值 幾何SD 幾何平均值 幾何SD
微粉化 100 mg 7 4471 1.92 803 1.91
非微粉化 100 mg 7 3007 1.83 337 1.62
實例 B ： 在雄性米格魯犬 (Beagle Dog) 中經口投與錠劑及膠囊後式 I 化合物之藥物動力學 目標此研究之目標為測定在經口投與之後式I化合物在雄性米格魯犬中之血漿藥物動力學概況，且評定錠劑及膠囊調配物之暴露量。
動物雄性米格魯犬係購自Jiangsu Johnsen Bioresource CO., Ltd。動物在給藥日為1-2.5歲。所有動物均圈養於12小時亮/12小時暗週期環境中。經口(PO)組之動物在給藥前禁食整夜，且在給藥之後大約2小時攝食。此研究由藥學機構動物照護及使用委員會(Pharmaron Institutional Animal Care and Use Committee)審批通過。
研究設計總共五隻雄性米格魯犬經由如下表1中所展示之設計給藥。式I化合物用於劑量調配物及標準儲備溶液製劑。式I化合物係以錠劑及膠囊劑量形式投與。對於PO組中之動物，在給藥PO調配物之前20分鐘且在第一五肽胃泌素給藥之後1.5小時投與五肽胃泌素(6.0 μg/kg，肌內)。給藥體積為0.024 mL/kg，濃度在DMSO/1 N NaOH/PBS中為250 μg/mL。記錄五肽胃泌素之給藥體積、詳細給藥時間。使用10 mL之0.001 N HCl來洗滌各動物之管飼導管。 表 1 ：給藥資訊
組 治療劑 劑量( 毫克/ 犬) 給藥途徑 動物數目
A 錠劑 25 PO 5隻雄性
B 錠劑 50
C 錠劑 100
D 膠囊：非微粉化 100
E 膠囊：微粉化 100
調配物製備將五肽胃泌素肌內調配物(6.0 μg/kg)五肽胃泌素之製劑以250 μg/mL之濃度溶解於DMSO/1 N NaOH/生理學緩衝鹽水(1/2/300，v/v/v)中。記錄含有式I化合物的各膠囊劑量之重量，記錄五肽胃泌素及1-ABT之重量。代表發起人(Sponsor)供應各自含有25 mg式I化合物之錠劑。
膠囊填充有適當量及種類(非微粉化及微粉化)之式I化合物。
樣本收集對於PO (25、50、100、100、100毫克/犬)投與，在給藥前、給藥後15 min、30 min、1、2、4、8、24小時自各動物收集血液樣本。經由頸靜脈自各動物收集血液樣本(0.5 mL)。將此等血液樣本置於含有二鉀乙二胺四乙酸之試管中且接著在4℃下以2000 g離心10分鐘以產生血漿。將所有樣本儲存在-75±15℃下直至分析。
製備用於 LC-MS/MS 分析之標準溶液在二甲亞碸中藉由以1 mg/mL渦動(游離形式)將式I化合物製備為標準儲備溶液。藉由用50%乙腈/水連續稀釋標準儲備溶液而以5、10、20、50、100、500、1000、5000、10000及20000 ng/mL之濃度製備校準標準工作溶液。藉由用50%乙腈/水連續稀釋標準儲備溶液來製備呈10、20、50、1000、8000及16000 ng/mL之濃度的品質對照工作溶液。在分析當天以與校準標準物相同的方式製備此等QC樣本。
樣本治療將5 μL各校準標準工作溶液(5、10、20、50、100、500、1000、5000、10000及20000 ng/mL)添加至50 μL空白組米格魯犬血漿中以獲得呈55 μL之總體積的0.5-2000 ng/mL (0.5、1、2、5、10、50、100、500、1000、2000 ng/mL)之校準標準物。獨立於用於校準曲線之彼等樣本來製備在空白組血漿中呈1 ng/mL (低-1)、2 ng/mL (低-2)、5 ng/mL (低-3)、100 ng/mL (中)、800 ng/mL (高-1)、1600 ng/mL (高-2)之品質對照(QC)樣本。在分析當天以與校準標準物相同的方式製備此等QC樣本。將55 μL標準物、55 μL QC樣本或55 μL未知樣本(具有5 μL 50%乙腈/水之50 μL血漿樣本)與含有IS (內部標準物，地塞米松(dexamethasone))之200 μL乙腈混合以沈澱蛋白質。接著使樣本渦動30秒。在4℃、3900 rpm下離心15 min之後，將上清液用水稀釋7次，將1 μL上清液注射至LC-MS/MS系統中以用於定量分析。
資料及統計分析藉由Sciex Analyst 1.6.3軟體進行資料獲取(AB Sciex, Forster City, CA)。藉由非隔室分析(Phoenix TM WinNonlin ®6.1)來計算藥物動力學參數。線性梯形演算法用於AUC計算。
藥物動力學分析 / 概述在經口(PO)投與後，在雄性米格魯犬中評估式I化合物之藥物動力學。使用調配為錠劑之式I化合物及調配為明膠膠囊之微粉化/非微粉化式I化合物進行PO投與。
組A、B及C中犬之經口暴露量隨劑量而增加，但並非線性的。E組中犬之暴露量遠高於組D中犬之暴露量，該等犬分別投與有微粉化及非微粉化式I化合物膠囊。PK結果之概述展示於下表2中。 表 2 ： 在 PO (25 、 50 、 100 、 100 、 100 毫克 / 犬 ) 投與錠劑及膠囊後式 I 化合物之平均血漿藥物動力學參數
組 治療劑 劑量 ( 毫克/ 犬) t 1/2 (h) T max # (h) C max (ng/mL) AUC (0-24h) (h*ng/mL) AUC (0-∞) (h*ng/mL) MRT inf (h) AUC (0-24h)/D (h*mg/mL)
A 錠劑 25 3.9 1.0 371 1983 2015 5.0 836
B 錠劑 50 4.8 1.0 489 3120 2968 5.5 664
C 錠劑 100 4.0 2.0 691 4214 4371 5.1 444
D 膠囊：標準化 100 4.2 2.0 356 3398 3415 6.1 360
E 膠囊：微粉化 100 4.3 2.0 1671 9565 9772 5.5 1001
NA-不適用 #T max中值聚集。 NV=無值，因為中值結果不在所定義取樣時間點處。
式I化合物之微粉化改良犬中之暴露量。式I化合物之微粉化引起AUC之2.8倍增加及C max之4.7倍增加。資料展示於下表3及圖3中。 表 3 ： 微粉化式 I 化合物在犬中之表徵
粒子大小 (d90:d50 µm) C max(ng/mL) AUC (ng*h/mL)
228:108 356 3398
18:5 1671 9565
實例 C ： 包含式 I 化合物之錠劑藉由濕式粒化來製備用於在描述於實例A中之臨床研究中經口投與的含有式I化合物之錠劑。下表4提供因此製備之例示性錠劑組合物。使用微粉化或非微粉化式I化合物製備100 mg錠劑。 表 4 ：
組分 25 mg ( 毫克/ 錠劑) 100 mg ( 毫克/ 錠劑 ) 200 mg ( 毫克/ 錠劑 ) 功能
式I化合物 25.0 100.0 200.0 活性成分
微晶纖維素 12.5 50.0 100.0 填充劑/稀釋劑
甘露糖醇 20.0 80.0 160.0 填充劑/稀釋劑
交聯聚維酮XL 2.6 10.0 20.0 崩解劑
羥丙基纖維素 1.3 5.0 10.0 黏合劑
硬脂醯反丁烯二酸鈉 1.3 5.0 10.0 潤滑劑
總計 62.5 250 500   
實例 D ： 微粉化式 I 化合物藉由噴射研磨使用氮氣進料來製備式I化合物之微粉化批次。以與描述於美國專利第10,550,105號中的用於製備式I之結晶化合物之方法類似的方式製備非微粉化起始材料。藉由雷射繞射根據USP 42＜429＞使用裝配有Hydro MV濕潤分散樣本單位之馬爾文(Malvern)粒度分析儀3000來量測粒子大小。兩個不同批次之粒子大小直徑[d90]分別經量測為10.851 μm及8.715 μm。
實例 E ： 式 I 化合物與帕博利珠單抗組合在患有肺鱗狀細胞癌 (SCCL) 之 患者中的 1b/2 期 多中心單隊組研究的臨床研究方案 目標此研究在1b期安全性磨合中之目標為測定式I化合物與帕博利珠單抗組合之所推薦2期劑量(RP2D)。
此研究在2期中之目標為評估式I化合物與帕博利珠單抗組合在對先前免疫檢查點阻斷抑制劑(ICI)治療具有繼發性耐藥性之SCCL患者中的抗腫瘤活性。
次要目標包括評定抗腫瘤活性之額外措施，評估式I化合物與帕博利珠單抗組合之安全概況及耐受性，以及表徵式I化合物之藥物動力學(PK)特性。
探索性目標包括評估可與反應相關之預測性生物標記物且表徵式I化合物與帕博利珠單抗組合之藥效學(Pd)作用。
研究群體研究將登記確診鱗狀細胞組織學之晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的≥18歲之男性及女性患者，該等患者已依序或以組合形式接受先前療法，包括鉑雙重療法及經批准之ICI。
患者數目 ( 計劃 )大約50名患者計劃登記於此研究中：1b期安全性磨合：至多10名患者；2期：大約40名患者。
研究設計此為開放標記多中心1b/2期單隊組研究，該研究將評估式I化合物與帕博利珠單抗組合在確診鱗狀細胞組織學之晚期NSCLC的已接受先前療法之患者中的安全性及抗腫瘤活性。研究由1b期安全性磨合及2期組成。1/b期安全性磨合及2期將涉及4個研究實施期：篩選期、治療期、研究結束期(30天安全性隨訪)及隨訪期(用於評定免疫相關不良事件[irAEs]及疾病進展之90天隨訪)。
在1b期安全性磨合期間，將以3+3方式登記在篩選期間確定為符合治療的條件之至多10名患者，且將開始藉由用每日兩次(BID) 200 mg式I化合物與固定批准劑量之靜脈內(IV)帕博利珠單抗(每3週200 mg [Q3W])組合連續經口給藥進行治療。由首席研究者、醫學監測者及發起人構成之安全性審查委員會將評估來自所有經治療患者之所有安全性資料及任何可用的PK資料以確認在組合治療之週期1期間發生的任何劑量限制性毒性(DLT)。劑量遞減群體可基於新出現的安全概況而開啟，以確認式I化合物與帕博利珠單抗組合之連續劑量之耐受性且確認RP2D。
在2期期間，在篩選期間確定為符合治療的條件之大約40名患者將開始藉由用RP2D之式I化合物BID與固定批准劑量之IV帕博利珠單抗組合連續經口給藥進行治療。來自1b期安全性磨合的以RP2D治療之患者亦將有助於2期樣本大小。
在1b期安全性磨合及2期兩者中，將治療週期定義為21天。在各治療週期之第1天，將經口投與式I化合物，且隨後根據所批准之局部產品標記以固定批准劑量IV輸注帕博利珠單抗。在21天治療週期之剩餘天數間，將僅投與式I化合物BID。治療週期將繼續直至疾病進展、不可接受之治療相關毒性或同意書撤回。
若患者停止用式I化合物治療，則患者將自研究停止且將針對安全性及無進展生存期(PFS)進行隨訪。
若由於投與帕博利珠單抗而存在irAE，則患者將保持用式I化合物單一藥劑進行治療。在進展性疾病(PD)出現之前停止組合治療之患者將在治療結束後進行隨訪，直至記載PD、患者撤回進一步隨訪之同意書或開始新的抗腫瘤治療。
若在研究者與發起人之間的討論之後，確定患者將得益於繼續治療，則可在放射性進展之存在下繼續使用組合或使用式I化合物單一藥劑之治療。
週期性安全性評定將包括常規安全性實驗室評定、身體檢查、12導聯心電圖(ECG)及生命體徵。將進行治療引發的不良事件(TEAE) irAE及合併用藥之連續安全性評定。電腦斷層攝影術(CT)及/或磁共振成像(MRI)將用於評定疾病對治療之反應。週期性血液取樣將用於表徵Pd及PK參數。將經由血液及生檢樣本評定探索性生物標記物。
合格標準患者必須滿足符合此研究的條件之所有以下標準： 1.    男性或女性患者(i) 18歲或更大及(ii) 99歲或更小。 2.    如藉由局部測試慣例所確定之鱗狀細胞組織學之晚期/轉移性NSCLC之確診： a.   患者應已依序或以化療+檢查點抑制劑之組合形式接受先前療法，包括鉑雙重療法及ICI，包括抗PD-1/抗PD-L1、抗細胞毒性T淋巴球相關抗原4 (CTLA-4)抑制劑。 及 b. 在登記於研究中之前的最後方案必須為經批准的含檢查點抑制劑之方案，其中最佳反應為穩定疾病、部分反應或完全反應。 注意：將抗PD-1/抗PD-L1與抗CTLA-4之組合視為一條治療線。 3.  患者經歷如由研究者在其最近治療方案期間或之後所確定的PD。必須記載關於PD之支援資訊。 4.  患者在開始任何研究程序前將已提供有經簽署及註明日期之知情同意書。 5.  患者同意經歷生檢以進行新鮮組織樣本收集，其限制條件為獲得生檢之程序被視為無重大風險的程序且如此進行係安全的。同意腫瘤生檢收集(在篩選期間)之患者為必選的。 a.   在篩選前12週內收集到的存檔生檢樣本可接受作為基線生檢。 b. 在收集新鮮生檢在醫療上不可行之情況下或在新鮮生檢被視為不可評估(例如，不存在腫瘤)之情況下，可請求提交在篩選前＞12週收集到的存檔樣本。 6.  東部腫瘤協作小組(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)體能狀態為0至1。 7.  在研究治療前28天內完成CT或MRI成像，且根據實體腫瘤之反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor；RECIST)版本1.1具有至少一個可量測目標病灶。 8.  患者具有如由以下實驗室值所指定之足夠器官功能： a.  患者具有足夠的腎功能(肌酐≤1.5×正常上限[ULN]或≥60 mL/min/1.73 m 2之腎小球濾過率(GFR))。 b. 患者具有足夠的肝臟功能，如由≤1.5×ULN之總膽紅素(除非歸因於吉伯特氏症候群(Gilbert's Syndrome)，其在總膽紅素＞3.0×ULN且直接膽紅素＞1.5×ULN之情況下排除)、≤2.5×ULN或≤5×ULN之天冬胺酸胺基轉移酶(AST)及/或丙胺酸胺基轉移酶(ALT) (在因腫瘤所致之肝臟受累之情況下)所證明。 c.  患者具有足夠的骨髓功能，如由在前72小時內不存在輸血之情況下≥9.0 g/dL的紅血球蛋白、≥100×10 9個細胞/公升之血小板計數及≥1.5×10 9個細胞/公升的絕對嗜中性球計數(ANC)所證明。對ANC≥1.5×10 9個/公升之要求必須獨立於最近的生長因子支援(例如，在過去7天內)。 9.  患者及其配偶同意在直至最後一次研究藥物劑量之後4個月在提供書面知情同意書之後使用適當的避孕，如下： a.  對於女性：在篩選期間妊娠測試陰性，且在治療期期間及在治療期之後4個月內符合醫療批准的避孕方案，或記載為以手術方式絕育或停經後。使用激素避孕(經口或植入)不被視為醫療批准的方案，因為式I化合物可能干擾基於激素之避孕之功效。 b. 對於男性：在治療期期間及在治療期之後4個月內符合醫療批准的避孕方案，或記載為以手術方式絕育。 10.   患者願意且能夠參與研究且遵循所有研究要求。
排除標準符合以下標準中之任一者的患者將自此研究中排除： 1.  患有非鱗狀組織學NSCLC。其腫瘤具有混合組織學之患者不符合條件。 2.  患者必須尚未接受針對SCCL之任何其他研究性全身性治療。 3.  患者不應已接受超過兩條使用ICI之先前治療線(包括抗PD-1/抗PD-L1、抗CTLA-4抑制劑)及一條先前化學療法雙重治療線。 4.  患者不能吞咽經口藥物，患有胃腸道(GI)功能受損或可顯著改變藥物吸收之GI疾病(例如，活動性發炎性腸病、不受控的噁心、嘔吐、腹瀉或吸收障礙症候群)。 5.  在週期1第1天(C1D1)之2週內的先前放射，有限區域的姑息性放射治療除外。患者必須已自所有放射相關毒性中恢復，不需要皮質類固醇，且不具有放射性肺炎。對於對非CNS疾病之姑息性射性(≤2週放射治療)，准許1週的清除期。 6.  在以下情況下排除患有CNS轉移之患者： ●  具有需要在研究治療及/或進行中的皮質類固醇治療前28天內進行治療的活動性CNS轉移(新病灶或自先前成像研究之進展)。 ●  具有症狀性或未經治療之軟腦膜疾病。 7.  歸因於irAE而停止使用ICI進行先前治療的患者。 8.  具有已知的先前惡性病病史。以下除外：經治療性治療且在研究治療前2年內尚未復發之惡性病；完全切除的基底細胞及鱗狀細胞皮膚癌；被視為頑固性且從未需要治療之任何惡性病；及完全切除的任何類型之原位癌。 9.  在計劃治療開始之30天內已接受活病毒疫苗接種。准許不含活病毒之疫苗。 10.   在先前6個月中出現以下中之任一者：心肌梗塞或當前紐約心臟協會(New York heart Association；NYHA)第III類或第IV類心衰竭病史、不受控的心絞痛、嚴重不受控的心室貧血或急性局部缺血之心電圖證據。 11.  患者具有長期QT症候群或扭轉型心動過速(Torsades de pointes)病史，及/或具有長期QT症候群家族病史。 12.  患者正在服用伴隨藥物，該伴隨藥物為細胞色素P450 [CYP]介導之代謝之強抑制劑或誘導劑，或由CYP 2B6、3A4或2C19、2C9或CYP基因之IIC亞科的其他成員代謝，且若劑量不足，則將對患者構成重大風險。個別病例可與醫學監測者一起論述。 13.   在篩選之前3週內攝取草本藥品，且在篩選前1週內攝取葡萄柚、葡萄柚汁、石榴汁、楊桃或橙子果膠(由塞維利亞橙(Seville orange)製成)。(應注意，存在充分報導的與此等食品之CYP3A藥物-藥物相互作用的病例。) 14.   在過去12月內患有需要全身性治療之活動性自體免疫疾病(亦即使用疾病調節劑、皮質類固醇或免疫抑制藥物)。替代療法(例如，每日≤10 mg普賴蘇穠(prednisolone)或類固醇等效物、甲狀腺素、胰島素或用於腎上腺或腦垂體功能不全之皮質類固醇替代療法等)不被視為全身性治療之一種形式。不排除患有白斑病、緩解兒童哮喘/特異性、I型糖尿病及歸因於自體免疫病狀且僅需要激素替換之殘留甲狀腺功能減退的患者。 15.   長期服用全身性類固醇(例如，每日＞10 mg普賴蘇穠或類固醇等效物，持續＞6個月)。將不自研究中排除患有需要間歇性使用支氣管擴張劑、吸入類固醇或局部類固醇注射之哮喘的個體。 16.   具有需要治療之活動性全身性感染(例如：細菌、真菌、病毒)。 17.   具有已知的活動性B型或C型肝炎。將活動性B型肝炎定義為已知的陽性HBsAg結果。活動性C型肝炎係由大於分析之偵測下限的已知的陽性C型肝炎抗體結果及已知的定量C型肝炎病毒核糖核酸(RNA)結果定義。 18.   具有將干擾與試驗之要求合作的已知精神或藥物濫用病症。 19.   具有需要經口或靜脈內類固醇以輔助管理之間質性肺病或肺炎病史。NSCLC淋巴管擴散不排除在外。 20.   在服用研究藥品時以及在最後一劑研究藥品後所需的避孕持續時間內懷孕或哺乳或預期懷孕或生下孩子。 21.   由於先前的癌症治療(脫髮、周邊神經病變及耳毒性除外，如果≥ 3級，則除外)，具有國家癌症研究所(National Cancer Institute；NCI)不良事件通用術語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Event；CTCAE) ≥ 2級的持續急性臨床AE。 22.   在過去6個月內發生以下事件中之一或多者：腦血管事故、深靜脈血栓形成、肺栓塞、出血(CTCAE 3級或4級)、慢性肝病(符合B類或C類肝功能分級(Child-Pugh)之標準)、器官移植。 23.   在第1天之前的2週內已接受全身性治療性劑量之皮質類固醇(例如，每日＞10 mg普賴蘇穠或類固醇等效物)。局部、吸入、經鼻及經眼類固醇允許用於短期治療急性病狀(例如：哮喘、毒常春藤接觸性皮炎)；對於其他免疫抑制劑，排除劑量及持續時間將與醫學監測者協商確定。 24.   具有任何其他醫學或個人病狀，在研究者看來該病狀可能潛在地損害患者之安全性或遵從性，或可能妨礙患者成功完成臨床研究。
治療及研究參與之持續時間1b期安全性磨合評定期之預期持續時間為1個週期(3週)，且患者將保持按照事件排程進行研究。1b期安全性磨合及2期中之所有患者將保持治療直至疾病進展、不耐受的毒性、同意書撤回或根據研究者之臨床判斷的任何其他原因。在經歷疾病進展前停止治療之患者將在治療結束後進行隨訪，直至發生PD，直至患者撤回進一步隨訪之同意書或開始新的抗腫瘤治療。在與醫學監測者協商之後，式I化合物作為單一藥劑或與帕博利珠單抗組合可繼續用於已滿足PD標準但在研究者看來正在受益的患者。
研究將在所有患者因任何原因停止研究治療、已完成30天或90天安全性隨訪期、已完成疾病進展期隨訪時或在研究提前終止時結束。
劑量發現 ： 1b 期 安全性磨合在1b期安全性磨合期間，3名患者之組將登記於3+3劑量發現設計中以確認式I化合物與帕博利珠單抗(以每3週200 mg IV之固定劑量)組合的耐受性。前3名患者將接受如下文所描述之研究藥物(為各患者選擇劑量)。在週期1完成時，安全性審查委員會將根據DLT標準(表5)、安全性資料及PK資料來評定組合之耐受性。視組合之耐受性而定，3名患者之額外組將以相同或遞減劑量之式I化合物登記以用於進一步評定週期1之後的耐受性且確定RP2D。在1b期安全性磨合期間，DLT之出現(表5)將如下確定式I化合物與帕博利珠單抗組合之RP2D。
在週期1之後，若基於SRC評估及最終結果確定前3名患者中≤1名DLT，則額外3名患者將以200 mg之式I化合物BID劑量與帕博利珠單抗組合進行治療。在週期1之後，若基於SRC評估及最終結果確定6名患者中≤1名DLT以彼劑量進行治療，則200 mg之式I化合物BID劑量組合方案將被宣佈為RP2D，且1b期安全性磨合將被視為完成，且2期將登記。
在週期1之後，若基於SRC評估及最終結果確定3名患者中≥2名DLT，則額外3名患者將以100 mg之遞減劑量之式I化合物BID與帕博利珠單抗組合進行登記。
在週期1之後，若基於SRC評估及最終結果確定3名最新登記患者中≤1名DLT，則額外3名患者將以100 mg之式I化合物BID劑量與帕博利珠單抗組合進行治療。在週期1之後，若基於SRC評估及最終結果確定6名患者中≤1名DLT以彼劑量進行治療，則式I化合物100 mg BID劑量與帕博利珠單抗組合將被宣佈為RP2D，且1b期安全性磨合將被視為完成，且2期將登記。若基於SRC評估及最終結果確定6名患者中≥2名DLT以彼劑量進行治療，則100 mg之式I化合物BID劑量與帕博利珠單抗組合將被宣佈為不可耐受的且研究將不繼續進行。
在週期1之後，若基於SRC評估及最終結果確定3名最新登記患者中≥2名DLT，則100 mg之式I化合物BID劑量與帕博利珠單抗組合將被宣佈為不可耐受的且研究將不繼續進行。
劑量限制性毒性在研究期間將不准許式I化合物之劑量遞增。式I化合物之起始劑量可在1b期安全性磨合期間基於DLT之發生率遞減至100 mg PO BID (表5)。
進行中的1期遞增研究中最常見的式I化合物治療相關AE為味覺障礙或味覺病症(36%)、食慾減少(15%)、疲乏(14%)、噁心(12%)及貧血、便秘、腹瀉及體重減輕(10%)。
使用帕博利珠單抗作為單一藥劑觀測到的最常見的治療相關AE (以＞20%報導)包括疲乏、肌肉骨骼痛、食慾減少、搔癢、腹瀉、噁心、皮疹、發熱、咳嗽、呼吸困難、便秘、疼痛及腹痛(Merck 2021)。患有NSCLC的接受帕博利珠單抗作為Keynote-010研究(n=682)中之第二或第三治療線的患者中之安全概況包括腹瀉、疲乏、食慾減少、肝酶升高、肺炎及局部肺炎。在患有局部肺炎之8%的患者中出現的引起停藥之不良反應為最常見的(1.8%)。
即使帕博利珠單抗及式I化合物具有不同清除機制且預期無藥物-藥物相互作用(DDI)，但基於可用的資料，潛在的重疊毒性亦包括疲乏、食慾減少及GI症狀，諸如噁心、便秘及腹瀉。
DLT呈現於表5中，且定義為研究者認為至少有可能與式I化合物及/或帕博利珠單抗有關的週期1中之以下事件中之任一者。將使用國家癌症研究所不良事件通用術語標準版本5.0 (NCI CTCAE v5.0)。 表 5 ： 劑量限制性毒性( 式 I 化合物)
毒性 以下 標準 中之任一者
血液學 3級嗜中性球減少症，發熱≥38.5℃ (101.3℉)。
4級嗜中性球減少症，持續＞5天
4級血小板減少症或3級血小板減少症，伴有臨床上顯著的出血或需要劑量中斷≥5天
肝膽 ≥CTCAE 3級總膽紅素
CTCAE 2級總膽紅素及CTCAE 2級ALT或AST
≥CTCAE 3級ALT或AST
ECG QT間隔 校正的QT間隔(QTcF間隔)≥501毫秒，或在相同訪診時進行的≥2 ECG上，自彼日之給藥前基線的QTcF變化＞60毫秒。
胃腸道 ≥CTCAE 3級噁心或嘔吐持續≥72小時，儘管進行最佳止吐或支援治療
≥CTCAE 3級腹瀉持續≥72小時，儘管進行最佳抗腹瀉或支援治療
   ≥CTCAE 3級噁心、嘔吐或腹瀉，無論持續時間或最佳止吐/支援治療如何
免疫相關毒性  2級局部肺炎持續＞7天，儘管進行最佳治療
3級局部肺炎
 3級免疫相關毒性持續＞7天，儘管用皮質類固醇進行治療
任何持續時間之4級免疫相關毒性
其他AE ≥CTCAE 3級毒性，除下文所提及之排除項以外
任何其他≥2級毒性，在研究者看來且與醫學監測者一致認為係臨床上不可接受之風險
   任何AE，在起始週期2中引起長期延遲(＞14天)或在起始週期2前引起永久性停藥
   任何5級毒性
DLT標準之例外情況   
3級疲乏，其在5天內改善至≤1級
3級電解質紊亂，其在藥物中斷7天內消退至＜1級或基線(允許補充)
縮寫 ：ALT=丙胺酸轉胺酶；AST=天冬胺酸轉胺酶；CTCAE=不良事件通用術語標準；DLT=劑量限制毒性；ECG=心電圖；QTcF=用弗里德里恰氏公式(Fridericia's formula)校正之QT間隔
若組中存在先前DLT，隨後在相同或先前群體中存在3級irAE，則在等待3級irAE之最終結果時，群體中患者之進一步登記及治療應保持至多21天。若3級irAE並未在21天內消退至≤1級，則其將被視為DLT，且此群體中之登記應停止。
治療組合 ： 式 I 化合物及帕博利珠單抗非臨床研究支援式I化合物與PD-1抑制劑組合之臨床評估。基於非臨床結果，將帕博利珠單抗添加至式I化合物中可藉由觸發I型干擾素傳訊抑制之中斷的解除來增強對用PD-1抑制劑進行治療產生繼發性耐藥性的患者之再敏化。使用此組合產生的非臨床資料形成新治療方案之基礎且為已產生繼發性耐藥性的晚期轉移性SCCL患者獲得新的治療選項提供了機會。
就安全性而言，式I化合物已在進行中的首次用於人類之1期試驗中投與至50名患者且已證實具有有利的安全概況。總體而言，式I化合物之安全概況在供與帕博利珠單抗組合之RP2D下被視為可管理的。
帕博利珠單抗作為單株抗體之毒性概況(包括irAE)為熟知的且其不同於所觀測之式I化合物新出現的概況。然而，鑒於式I化合物亦充當免疫調節劑之事實，預期使毒性與組合重疊(若其將出現)之任何潛力可在臨床中視需要藉由常規臨床觀測、實驗室測試及臨床病理學評定進行監測。
鑒於帕博利珠單抗之可用資料及其藉由代謝清除之知識，預期組合不會出現DDI。然而，不能排除組合治療對PK之影響及式I化合物之暴露反應，且因此將進行稀疏取樣。
研究藥物封裝及標記各瓶式I化合物含有用於經口投與之三十(30)粒100 mg錠劑。
各小瓶帕博利珠單抗注射液含有含100 mg帕博利珠單抗之4 mL溶液(25 mg/mL)。各1 mL溶液含有25 mg帕博利珠單抗，且按以下調配：L-組胺酸(1.55 mg)、聚山梨醇酯80 (0.2 mg)、蔗糖(70 mg)及注射用水(USP)。
研究藥物供應、接收及儲存在合格的人員接收後，式I化合物應在室溫(15-30℃，59-86℉)下儲存。
在合格的現場人員接收後，帕博利珠單抗應在2℃至8℃ (36℉至46℉)之冷凍下儲存於其原始紙箱中以避光。帕博利珠單抗不應冷凍或振盪。
研究藥物製備及投與在式I化合物與帕博利珠單抗治療重合當天，將在帕博利珠單抗輸注之前服用式I化合物。
式I化合物係以100 mg錠劑形式供應以用於經口投與且不需要製備。式I化合物將經口BID投與。各劑量之式I化合物應每日在禁食條件下同時服用(亦即在最後一次食物攝取之後至少2小時及在下一次食物攝取之前至少1小時)，其中各劑量間隔12小時(±4小時)。若患者錯過此±4小時窗口，則必須省略該劑量且記載為錯過的劑量。式I化合物應完整吞咽且不應進行切割、壓碎或咀嚼。若在治療時程期間出現嘔吐，則在下一次經排程劑量之前不允許對患者再給藥。
帕博利珠單抗將以製造商之產品標記中所描述之特定方式來製備及投與。患者將藉由IV輸注Q3W接受200 mg帕博利珠單抗。帕博利珠單抗應歷經30分鐘之時段IV投與。研究者應盡一切努力將輸注時間設定為儘可能接近30分鐘。然而，鑒於輸注泵之位點間可變性，准許-5分鐘及+10分鐘之窗口(亦即輸注時間為30分鐘：-5 min/+10 min)。因此，需要記錄輸注開始及停止時間以供遵守方案指定之輸注持續時間。可僅歸因於投與原因而在各治療週期之第1天後至多3天投與帕博利珠單抗。
各患者之劑量選擇式I化合物在式I化合物試驗之首次用於人類之1期遞增部分中良好耐受，且來自該試驗之資料支援1b期安全性磨合中之初始200 mg BID劑量。劑量可歸因於在研究期間所觀測到之毒性而遞減，如表6中所展示。 表 6 ：劑量減少排程
式 I 化合物劑量 劑量 途徑及頻率
0 (起始劑量) 200 mg PO BID
-1 100 mg PO BID
-2 100 mg PO QD
縮寫 ：BID=每日兩次；PO=口服(經口)；QD=每日
一般而言，若發生1級事件，則繼續使用式I化合物，但更密切地監測患者。對於2級或更高的級別，式I化合物可保持或停用。若由於投與帕博利珠單抗而存在irAE，則患者將保持用單一藥劑式I化合物進行治療。
綜合證據支援批准在不同腫瘤類型中將200 mg IV Q3W方案用於帕博利珠單抗。維持功效及安全性之暴露-反應關係，且方案經批准且按照製造商之標記適用於廣泛用途。
使用固定劑量之帕博利珠單抗簡化了給藥方案，且在與式I化合物組合使用時降低給藥誤差之可能性。
表7顯示因式I化合物或帕博利珠單抗所致之irAE的監測及劑量修改指南。 表 7 ： 因式 I 化合物及帕博利珠單抗所致之免疫相關不良事件的監測及劑量修改指南
不良反應 嚴重程度 治療修改
結腸炎 2級或3級腹瀉或結腸炎 撤銷*
4級腹瀉或結腸炎 永久性停藥
局部肺炎 1級局部肺炎 繼續但密切監測
2級局部肺炎 撤銷*
3級或4級局部肺炎 永久性停藥
肝炎 1級：AST、ALT、總膽紅素＞ULN-1.5×ULN 繼續；每週監測1-2次
2級：AST或ALT ＞ 3.0至≤5 × ULN及/或總膽紅素＞ 1.5至≤ 3 × ULN 撤銷*   將監測頻率增加至每3天。若增加或有症狀，則開始類固醇。或停藥
3級或4級：AST或ALT ＞ 5 × ULN及/或總膽紅素＞ 3 × ULN 永久性停藥
垂體炎 2級或3級垂體炎 撤銷*
4級垂體炎 永久性停藥
腎上腺不足 2級腎上腺不足 撤銷*
3級或4級腎上腺不足 永久性停藥
I型糖尿病 3級高血糖症 撤銷*
4級高血糖症 永久性停藥
腎炎/腎臟功能障礙 血清肌酐＞ 1.5×至多6× ULN 撤銷*
血清肌酐＞ 6 × ULN 永久性停藥
皮膚 3級皮疹或疑似史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson Syndrome；SJS)或中毒性表皮壞死溶解(toxic epidermal necrolysis；TEN) 撤銷*
4級皮疹或已確診SJS或TEN 永久性停藥
腦炎 新發作的中等或嚴重神經病症或症狀 撤銷*
免疫介導之腦炎 永久性停藥
*在皮質類固醇逐漸減少之後具有完全或部分消退(0級至1級)之患者中，以減少的劑量恢復式I化合物。若在開始類固醇之21天內無完全或部分消退，或不能在開始類固醇之21天內將普賴松(prednisone)減少至10毫克/天或更少(或等效)，則永久性停用式I化合物。 縮寫 ：ALT=丙胺酸轉胺酶；AST=天冬胺酸轉胺酶；SJS=史蒂芬斯-強森症候群；TEN=中毒性表皮壞死溶解；ULN=正常上限
不准許帕博利珠單抗劑量減少。帕博利珠單抗治療可歸因於毒性而中斷或停用或在醫學/手術事件或與研究治療無關的邏輯原因(例如，選擇性手術、不相關醫學事件、患者休假(patient vacation)及/或假期(holiday))之情況下中斷。除非與發起人另外論述，否則患者應在經排程中斷之3週內重新接受研究治療。中斷之原因應記載於患者之研究記錄中。
若因組合治療相關毒性而撤銷帕博利珠單抗之劑量，則患者可在以下經排程給藥預約時或在毒性得到改善時恢復給藥，如表8中所描述。
帕博利珠單抗將因組合治療相關4級血液學毒性而撤銷，≥3級之非血液學毒性包括實驗室異常及嚴重或危及生命的AE (表8)。 表 8 ： 組合治療相關不良事件之帕博利珠單抗劑量修改指南
毒性 等級 保持治療 重新開始治療之 時間 重新開始治療之 排程 使患者 停藥( 在與發起人協商之後)
血液學毒性 1、2、3 否 N/A N/A N/A
4 是 毒性消退至0級或1級    毒性未在最後一次輸注之12週內消退
非血液學毒性 1 否 N/A N/A N/A
2 因持續症狀而考慮撤銷 毒性消退至0級或1級 臨床AE 在4 週 內 消退：按照排程重新啟動    臨床AE 未在4 週 內 消退：考慮延緩開始下一週期 毒性未在最後一次輸注之12週內消退
3、4 是 毒性消退至0級或1級 將下一週期開始延遲3週(亦即1個治療週期延遲) 毒性未在最後一次輸注之12週內消退
永久性停藥應被視為任何嚴重或危及生命事件 縮寫 ：N/A=不適用
帕博利珠單抗之劑量可進一步如可瑞達(Keytruda) (帕博利珠單抗) (參考ID：4308423)之FDA處方資訊中所闡述進行修改。(https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/125514s046lbl.pdf)。
若毒性未在最後一次輸注之後的12週內消退至0級至1級，則帕博利珠單抗應在與發起人協商之後停用。需要皮質類固醇來管理藥物相關不良事件之患者必須處於每日≤10 mg普賴松之等效劑量以恢復用帕博利珠單抗給藥。此外，不能在最後一次帕博利珠單抗劑量之12週內將用於管理藥物相關不良事件之皮質類固醇劑量減少至每日≤10 mg普賴松的等效量應促使研究者與發起人關於患者在試驗中繼續進行治療之能力進行討論。在研究者與發起人達成一致之情況下，在12週之後實驗室AE仍處於2級的患者可僅在無症狀且受控之情況下在試驗中繼續治療。若為患者開處不為糖皮質激素之支援性藥物來管理2級甲狀腺功能減退或2級甲狀腺高能症，只要患者無症狀且在服用支援性藥物時臨床上穩定，則患者可繼續接受研究藥品。
在繼續服用帕博利珠單抗的已經歷3級、4級或持續性(＞4週) 2級藥物相關AE的患者中，一旦患者已自AE恢復至0-1級，則下一週期開始可延遲3週(亦即1個治療週期延遲)。然而，在自持續性(＞4週) 2級藥物相關局部肺炎之先前發作再次給藥(rechallenge)之後經歷3級或4級局部肺炎或復發性持續性(＞4週) 2級藥物相關局部肺炎的患者中，帕博利珠單抗必須永久性停用。
對於在再次給藥帕博利珠單抗之情況下經歷相同級別或更大級別之相同AE復發的患者，發起人與研究者之間應進行協商以確定患者是否應在試驗中繼續。然而，對於在再次給藥帕博利珠單抗之情況下經歷相同級別或更大級別之相同SAE復發的患者，患者必須停用研究藥品。
與帕博利珠單抗暴露相關之不良事件(非嚴重及嚴重兩者)可代表免疫病因學。此等不良事件可在第一劑治療之後不久或在最後一劑治療之後若干個月發生。
藥物動力學及疾病評估之實驗室評定將抽取連續血液樣本以用於評定血漿中之式I化合物濃度。可在指定窗口期間之任何時間點處收集樣本。將記錄收集當日之時間。
將在以下時間點處獲得用於PK分析之血液樣本(週期(C)；天(D))： ●  1b期安全性磨合： ○   C1D1 ■  在用式I化合物給藥之後 ■  給藥後1-2小時(±5分鐘) ■  給藥後4小時(-30分鐘/+2小時) ○   C1D8 ○   在用式I化合物給藥之前 ○   在用式I化合物給藥之後 ■  給藥後1-2小時(±5分鐘) ○   C1D15 ○   在用式I化合物給藥之前 ■  在用式I化合物給藥之後 ■  給藥後1-2小時(±5分鐘) ○   C2D1 ○   在用式I化合物給藥之前 ●  2期： ○   C1D1 ○   在用式I化合物給藥之後 ■  給藥後1-2小時(±5分鐘) ■  給藥後4小時(-30分鐘/+2小時) ○   C1D15 ○   在用式I化合物給藥之前 ■  在用式I化合物給藥之後 ■  給藥後1-2小時(±5分鐘) ○   C2D1 ○   在用式I化合物給藥之前
收集血液樣本及新鮮腫瘤樣本以用於探索性生物標記物分析。將分析給藥前收集到之此類血液樣本及腫瘤組織以評定可與對式I化合物之反應相關的遺傳或生化參數(例如，循環性腫瘤去氧核糖核酸[DNA]、PARP7 mRNA或蛋白質含量及潛在核糖核酸[RNA]表現剖析或有足夠的組織樣本可用之情況下的其他分析)。
對於尚未獲得此資料之患者，亦可進行相關癌症基因的腫瘤特異性基因分型及/或表現量測試。
在篩選期間進行腫瘤生檢收集的患者同意書為必選的。在患者之臨床環境及完成程序的機構中，不得利用收集生檢的程序，其死亡或主要發病率之風險為2%或更高。在篩選前12週內收集到的存檔生檢樣本可接受作為基線生檢。在收集新鮮生檢在醫療上不可行之情況下或在新鮮生檢被視為不可評估(例如，不存在腫瘤)之情況下，可請求提交在篩選前＞12週收集到的存檔樣本。
高度鼓勵在C2D1 (±1週)視情況收集治療中的生檢，以探究腫瘤微環境中關於I型IFN反應(例如，ISG表現)之藥效學(Pd)變化及對適應性免疫反應之影響(例如，CD8+ T細胞、顆粒酶B表現)。
所有樣本將儲存直至研發/鑑別適當分析之時間(最長至多15年)。
將在以下時間點處收集探索性Pd分析之周邊血液樣本： 1b期安全性磨合： C1D1 ○  在用式I化合物給藥之前 ○  在用式I化合物給藥之後 ■ 給藥後1-2小時(±5分鐘) ■ 給藥後4小時(±30分鐘) C1D8 ○  在用式I化合物給藥之前 C1D15 ○  在用式I化合物給藥之前 C2D1 ○  在用式I化合物給藥之前 2期： C1D1 ○  在用式I化合物給藥之前 C1D15 ○  在用式I化合物給藥之前 C2D1 ○  在用式I化合物給藥之前
臨床活性量測臨床活性將藉由放射評定來量測以確定在經排程時間點處之腫瘤量測值及疾病反應。
放射評定將由發起人指定之CRO集中收集及儲存。發起人可選擇按照章程藉由集中閱讀來獨立審查掃描。
在篩選期間，腫瘤病灶將如下分類為可量測與不可量測及目標與非目標。
可量測與非可量測可量測：可藉由CT掃描或臨床檢查之測徑規量測以至少1個維度準確量測為≥10 mm或藉由胸部X射線量測為≥20 mm之病灶；記錄最長直徑。
不可量測：所有其他病灶，包括小病灶(最長直徑＜10 mm或具有≥10至＜15 mm短軸之病理學淋巴結)及真正不可量測的病灶。
目標與非目標目標：將代表所有所涉及器官的所有可量測病灶(每個器官至多2個病灶且總共5個病灶)鑑別為目標病灶，且在篩選時進行量測及記錄。應基於其大小(亦即具有最長直徑之目標病灶)及適用性來選擇目標病灶以用於準確重複量測。應計算所有目標病灶的最長直徑之和且在eCRF中記錄為基線總和最長直徑。
非目標：將未分類為目標病灶(或疾病位點)之所有其他病灶鑑別為非目標病灶且應在eCRF中進行記錄。不需要量測非目標病灶。
對於患有可量測疾病之患者，疾病反應評定應在C1D1前的28天內進行，且在自C3D1開始的每隔一個週期的第一次研究藥物劑量之前的5天至之後的7天內重複進行。在1年之後，每9週一次進行疾病反應評定。
目標及非目標病灶中之疾病反應將根據表9中所描述之類別及標準使用RECIST指南版本1.1來評定。各患者之最佳整體反應將報導為使用表10中之類別及標準記錄的目標狀態序列中記載的最佳反應。若觀測到非典型成像反應(例如，延遲反應、短暫的腫瘤增大隨後縮小、穩定大小或開始出現新病灶隨後穩定或反應)，則發起人可進行額外的非計劃irRECIST評定。
患有CR或PR之任何患者將在初始評定之後4週進行重複評定以確認反應。 表 9 ：實體腫瘤中之反應評估標準 (RECIST) 腫瘤反應指南
目 標 及非目 標 病灶之疾病反應 標準
目 標 病灶之評估
完全反應(CR)： 所有目標病灶消失。
部分反應(PR)： 目標病灶之LD之總和減小至少30%，採用基線總和LD作為參考。
穩定疾病(SD)： 既不足夠縮小以符合PR亦不足夠增加以符合PD，採用自治療開始起之最小總和LD作為參考。
進展性疾病(PD)： 目標病灶之LD之總和增加至少20%，採用自治療開始或出現一或多種新病灶起所記錄之最小總和LD作為參考。
非目 標 病灶之評估
完全反應(CR)： 所有非目標病灶消失及腫瘤標記物含量標準化。
不完全反應/穩定疾病(SD)： 一或多個非目標病灶持續存在或/及腫瘤標記物含量維持高於正常限值。
進展性疾病(PD)： 出現一或多個新病灶及/或現有非目標病灶明確進展。
Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R等人, New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (版本1.1). Eur J Cancer 2009;45(2):228-47。可獲於：http://www.eortc.be/recist/documents/RECISTGuidelines.pdf 縮寫 ：CR=完全反應；PD=進展性疾病；PR=部分反應；SD=穩定疾病；LD=最長直徑。
表 10 ：整體反應標準
具有目 標 及非目 標 病灶之患者
目 標 病灶 非目 標 病灶 新病灶 整體反應
CR CR 否 CR
CR 非CR/非PD 否 PR
CR 未評估 否 PR
PR 非PD或未全部評估 否 PR
SD 非PD或未全部評估 否 SD
未評估 非PD 否 NE
PD 任意 是或否 PD
任意 PD 是或否 PD
任意 任意 是 PD
僅具有非目 標 病灶之患者
非目 標 病灶 新病灶 整體反應
CR 否 CR
非CR/非PD 否 非CR/非PD
未全部評估 否 NE
明確PD 是或否 PD
任意 是 PD
Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R等人, New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline 版本1.1).Eur J Cancer 2009;45(2):228-47。可獲於：http://www.eortc.be/recist/documents/RECISTGuidelines.pdf 縮寫 ：CR=完全反應；NE=不可評估；PD=進展性疾病；PR=部分反應；SD=穩定疾病
安全性不良事件(AE)在國際協調委員會(International Council for Harmonisation；ICH)良好臨床規範(Good Clinical Practice；GCP)指南中定義為「在投與醫藥產品之患者或臨床研究個體中且不必與此治療具有因果關係的任何不良醫學事件」(ICH E6:1.2)。
若病狀之嚴重程度、頻率或持續時間增加或與顯著惡化的結果相關聯，則在第一劑之後預先存在的醫學病狀(例如，糖尿病、偏頭痛、痛風)之惡化被視為AE。
治療前病狀之干預(例如，選擇性美容手術)或在研究登記之前計劃之醫學程序不被視為AE。
在死亡之情況下，僅記錄造成死亡之事件的「致死性」。在研究結束或在死亡時持續存在之AE應標註為「持續的」。
研究者負責審查實驗室測試結果且確定個別患者中之異常值是否表示自基線之顯著變化。一般而言，不應將無臨床意義(基於研究者之判斷)之異常實驗室發現記錄為AE；然而，將需要治療或先前治療之調整的實驗室值變化視為AE。
出於此研究之目的，不將死亡及疾病進展(亦即PD)不視為AE且不應如此報導。將死亡視為一或多個主要AE之結果，且將疾病進展視為潛在疾病之惡化且為研究藥物停用之標準。不將PD記錄為AE。
疑似不良反應為存在藥物引起AE之合理可能性的任何AE。出於研究性新藥應用(Investigational New Drug Application；IND)安全性報導之目的，「合理可能性」及/或至少有可能相關意謂存在表明藥物與AE之間的因果關係的證據。「疑似不良反應」暗示對因果關係之確定程度低於由藥物引起之任何AE的「不良反應」。
在研究者或發起人看來，若AE或疑似不良反應產生以下結果中之任一者，則將AE或疑似不良反應視為「嚴重」： ●  為致死的。 ●  為危及生命的(亦即使患者處於立即死亡之風險下)。 ●  需要住院治療(整夜停留)或延長現有住院治療。 ●  導致持續或嚴重的殘疾/失能。 ●  導致研究患者之後代的先天性異常/出生缺陷。 ●  為重要醫學事件；重要醫學事件為可能不導致死亡、危及生命或需要住院治療但在基於適當醫學判斷時可能被視為SAE的事件，其可能危及患者且可能需要醫學或手術干預，以預防針對SAE之定義中所列出的結果中之一者。此類醫學事件之實例包括需要在急診室中或在家進行密集治療的過敏性支氣管痙攣、不會導致住院治療的惡血質或痙攣，或產生藥物依賴性或藥物濫用。
符合「嚴重」監管定義的住院治療為包括在健康照護機構中停留最少整夜(≥24小時)的任何住院入院許可。研究者可將不滿足嚴重定義中之一者的任何AE (例如，急診室訪診、門診手術或需要緊急研究)視為滿足分類為SAE之「重要醫學事件」標準。
若AE或疑似不良反應未在IB中列出或未在先前已觀測到之特異性或強度方面列出；或若IB不需要或不可用，不與一般研究計劃中或如所修正的當前申請案中之別處所描述的風險資訊一致，則將AE或疑似不良反應視為「出人意料的」。
嚴重且出人意料的疑似不良反應(serious and unexpected suspected adverse reaction；SUSAR)為滿足以下定義中之全部3者的任何事件： 1.    疑似不良反應； 2.    嚴重；及 3.    出人意料的。
研究藥物與AE之間的關係將使用如表11中所呈現之以下類別中之一者來描述。 表 11 ： 用於確定不良事件與研究藥物 ( 式 I 化合物及 / 或帕博利珠單抗 [ 個別地或以組合形式 ]) 之 關係的標準
關 係 定義
相關 研究藥物比其他因素更有可能為AE之原因
有可能相關 存在研究藥物為AE之原因的合理可能性，包括研究藥物及其他因素同等有可能為AE之原因
不太可能相關 另一因素被視為比研究藥物更有可能為AE之原因
不相關 另一因素被視為AE之原因
縮寫：AE=不良事件
各AE之強度將由研究者使用NCI CTCAE版本5.0 (國家癌症研究所2017)來評定。
未在NCI CTCAE上列出之AE將由研究者根據表12中之類別進行評級。 表 12 ： 用於確定不良事件強度之標準
強度 定義
輕度(1級)： 無症狀或輕度症狀：僅臨床或診斷觀測；未指示干預。
中度(2級) 指示最小的、局部的或非侵入性的干預；限制年齡適當的日常生活工具性活動。
重度(3級)： 嚴重或具有醫學意義但並不會立即危及生命：指示住院治療或延長住院治療；失能；限制日常生活之自我照護活動；不工作或無法進行正常的日常活動之失能。
危及生命(4級)： 後果：指示緊急干預。
致死(5級) AE導致死亡
縮寫：AE=不良事件
各AE之結果將使用表13中之類別來描述。 表 13 ： 用於確定不良事件結果之標準
結果 定義
消退不伴隨後遺症： 事件消退且患者恢復至基線
消退伴隨後遺症： 事件消退，但患者留有殘餘問題(例如，功能缺陷、疼痛)
消退 在最後一次觀測時，事件得到改善
未消退 在最後一次觀測時，事件未改變
死亡(致死) 用於一個AE，根據研究者之判斷，該AE為主要死亡原因
未知 在事件開始(初始觀測或報導)之後未觀測到
縮寫：AE=不良事件；例如(e.g.)=例如(for example)
對於各AE，研究者將根據表14中之類別指示關於投與研究藥物(式I化合物或帕博利珠單抗)所採取之行動。 表 14 ： 由於不良事件而採取的研究藥物行動
行動 定義
停藥(撤回) 研究藥物歸因於AE而永久性停止
給藥中斷 藉由暫時停止(亦即不投與一或多個劑量)來修改研究藥物方案，但藥物並不永久性停止
劑量減少 藉由減除(亦即藉由減小頻率、強度或量)來修改研究藥物方案
     
無 研究藥物之投與無變化
縮寫：AE=不良事件；亦即=換言之
在接受式I化合物及/或帕博利珠單抗之參與者中偵測到或相對於接受式I化合物及/或帕博利珠單抗之參與者中的基線顯著惡化的臨床上顯著的異常實驗室發現或其他異常診斷評定(例如，ECG、生命體徵等)將報導為AE。臨床意義係基於研究者之判斷，但通常將包括需要積極醫學管理或與臨床病徵相關之發現。
在患者接受研究藥物時或在患者之最後一次研究藥物劑量之後30天內發生妊娠(在女性研究患者或男性研究患者之配偶中)將不被視為嚴重的，但使用與針對上文所描述之SAE相同的程序進行報導。
將在此研究中自第一劑研究藥物投與之時間直至在最後一劑研究藥物之後30天收集且記錄AE。irAE之收集及記錄將繼續直至在最後一劑研究藥物之後90天。將盡一切努力經由直接接觸來收集且記錄事件。
除本文中所描述之修改以外，根據前述描述，本發明之各種修改對熟習此項技術者將顯而易見。此類修改亦意欲屬於所附申請專利範圍之範疇內。本發明中所引用之各參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)以全文引用之方式併入本文中。
圖 1A為展示在投與式I化合物之第1天時25 mg至500 mg BID之劑量在人類中的平均血漿分佈的曲線圖。 圖 1B為展示在投與式I化合物之第15天時25 mg至500 mg BID之劑量在人類中的平均血漿分佈的曲線圖。 圖 2為展示來自圖1A至圖1B之資料的表。 圖 3為展示用100 mg微粉化及非微粉化形式之式I化合物治療的犬之平均血漿分佈的曲線圖。
Figure 111105389-A0101-11-0002-1

Claims (109)

  1. 一種用於治療個體之癌症的方法，其中該方法包含以按游離鹼形式量測的約50 mg至約1000 mg之每日總劑量向該個體投與化合物5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫噠𠯤-3-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼形式量測的約50 mg之每日總劑量投與。
  3. 如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼形式量測的約100 mg之每日總劑量投與。
  4. 如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼形式量測的約200 mg之每日總劑量投與。
  5. 如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼形式量測的約400 mg之每日總劑量投與。
  6. 如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約600 mg之每日總劑量投與。
  7. 如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約800 mg之每日總劑量投與。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係每日一次投與。
  9. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係每日兩次投與。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係根據連續給藥排程投與。
  11. 如請求項10之方法，其中該連續給藥排程包含向該個體投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續兩個或更多個連續日。
  12. 如請求項10之方法，其中該連續給藥排程包含向該個體投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續五個或更多個連續日。
  13. 如請求項10之方法，其中該連續給藥排程包含向該個體投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續十個或更多個連續日。
  14. 如請求項10之方法，其中該連續給藥排程包含向該個體投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續十五個或更多個連續日。
  15. 如請求項10之方法，其中該連續給藥排程包含向該個體投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續二十個或更多個連續日。
  16. 如請求項10之方法，其中該連續給藥排程包含向該個體投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續二十一個或更多個連續日。
  17. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係根據間歇給藥排程投與。
  18. 如請求項17之方法，其中該間歇給藥排程包含向該個體投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續兩個或更多個連續日的治療時段，隨後為不用該化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行治療的至少一天之時段。
  19. 如請求項18之方法，其中該治療時段為至少七個連續日。
  20. 如請求項18之方法，其中該治療時段為7至21個連續日。
  21. 如請求項18之方法，其中該治療時段為14個連續日。
  22. 如請求項18至21中任一項之方法，其中不治療之該時段為至少2個連續日。
  23. 如請求項18至21中任一項之方法，其中不治療之該時段為至少4個連續日。
  24. 如請求項18至21中任一項之方法，其中不治療之該時段為4至10個連續日。
  25. 如請求項18至21中任一項之方法，其中不治療之該時段為7個連續日。
  26. 如請求項18至24中任一項之方法，其中該間歇給藥排程包含至少兩個治療時段，其中所有治療時段均由不治療之時段隔開。
  27. 如請求項9至26中任一項之方法，其中每日兩次向該患者投與按游離鹼形式量測的50 mg劑量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項9至26中任一項之方法，其中每日兩次向該患者投與按游離鹼形式量測的100 mg劑量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項9至26中任一項之方法，其中每日兩次向該患者投與按游離鹼形式量測的200 mg劑量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 如請求項9至26中任一項之方法，其中每日兩次向該患者投與按游離鹼形式量測的300 mg劑量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 如請求項9至26中任一項之方法，其中每日兩次向該患者投與按游離鹼形式量測的400 mg劑量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  32. 如請求項9至26中任一項之方法，其中每日兩次向該患者投與按游離鹼形式量測的500 mg劑量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項1至32中任一項之方法，其中該癌症為乳癌、中樞神經系統癌症、子宮內膜癌、腎癌、大腸癌、肺癌、食道癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、胃癌、頭頸癌、泌尿道癌、結腸癌或其中PARP7表現擴增之癌症。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
  35. 如請求項34之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以經口單位劑型投與。
  36. 如請求項35之方法，其中該經口單位劑型係呈膠囊或錠劑之形式。
  37. 如請求項36之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有小於約30 μm之粒子直徑[d90]。
  38. 如請求項36之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有約1至約20 μm之粒子直徑[d90]。
  39. 如請求項36之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有約5至約15 μm之粒子直徑[d90]。
  40. 如請求項36之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有約7至約12 μm之粒子直徑[d90]。
  41. 如請求項36之方法，其中微粉化化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有約8、9、10或11 μm之粒子直徑[d90]。
  42. 一種單位劑型，其包含化合物5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫噠𠯤-3-酮， 或其醫藥學上可接受之鹽，按游離鹼形式量測，其量呈約25 mg至約500 mg。
  43. 如請求項42之單位劑型，其適用於經口投與。
  44. 如請求項42之單位劑型，其包含按游離鹼形式量測的呈約25 mg之量的該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  45. 如請求項42之單位劑型，其包含按游離鹼形式量測的呈約50 mg之量的該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  46. 如請求項42之單位劑型，其包含按游離鹼形式量測的呈約75 mg之量的該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  47. 如請求項42之單位劑型，其包含按游離鹼形式量測的呈約100 mg之量的該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  48. 如請求項42之單位劑型，其包含按游離鹼形式量測的呈約150 mg之量的該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  49. 如請求項42之單位劑型，其包含按游離鹼形式量測的呈約200 mg之量的該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  50. 如請求項42之單位劑型，其包含按游離鹼形式量測的呈約250 mg之量的該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  51. 如請求項42之單位劑型，其包含按游離鹼形式量測的呈約300 mg之量的該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  52. 如請求項42至51中任一項之單位劑型，其中該單位劑型係呈膠囊或錠劑之形式。
  53. 如請求項52之單位劑型，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之粒子大小直徑[d90]小於約30 μm。
  54. 如請求項52之單位劑型，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之粒子大小直徑[d90]為約1至約20 μm。
  55. 如請求項52之單位劑型，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之粒子大小直徑[d90]為約5至約15 μm。
  56. 如請求項52之單位劑型，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之粒子大小直徑[d90]為約7至約12 μm。
  57. 如請求項52之單位劑型，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之粒子大小直徑[d90]為約8、9、10或11 μm。
  58. 一種用於治療個體之癌症的方法，其中該方法包含以足以在穩態下提供以下之量向該個體投與包含化合物5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫噠𠯤-3-酮或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物： (a)約140 ng/mL至約1600 ng/mL之平均C max； (b)至少約50 ng/mL至700 ng/mL之平均C min； (c)約1小時至5小時之平均T max；或 (d)約800 hr*ng/mL至10500 hr*ng/mL之平均AUC 0-12。
  59. 如請求項58之方法，其中以足以在穩態下提供約200 ng/mL至約800 ng/mL之平均C max的量投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  60. 如請求項58之方法，其中以足以在穩態下提供約300 ng/mL至約800 ng/mL之平均C max的量投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  61. 如請求項58之方法，其中以足以在穩態下提供約400 ng/mL至約700 ng/mL之平均C max的量投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  62. 如請求項58之方法，其中以足以在穩態下提供約500 ng/mL至約700 ng/mL之平均C max的量投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  63. 如請求項58之方法，其中以足以在穩態下提供約200 ng/mL至約500 ng/mL之平均C min的量投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  64. 如請求項58之方法，其中以足以在穩態下提供約300 ng/mL至約500 ng/mL之平均C min的量投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  65. 如請求項58之方法，其中以足以在穩態下提供約300 ng/mL至約400 ng/mL之平均C min的量投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  66. 如請求項58之方法，其中以足以在穩態下提供約2小時至4小時之平均T max的量投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  67. 如請求項58之方法，其中以足以在穩態下提供約2小時至3小時之平均T max的量投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  68. 如請求項58之方法，其中以足以在穩態下提供約1000 hr*ng/mL至5000 hr*ng/mL之平均AUC 0-12h的量投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  69. 如請求項58之方法，其中以足以在穩態下提供約1400 hr*ng/mL至4500 hr*ng/mL之平均AUC 0-12h的量投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  70. 如請求項58之方法，其中以足以在穩態下提供約1200 hr*ng/mL至4000 hr*ng/mL之平均AUC 0-12h的量投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  71. 一種化合物5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫噠𠯤-3-酮或其醫藥學上可接受之鹽的固體製劑，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之粒子大小直徑[d90]小於約30 μm。
  72. 如請求項71之固體製劑，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之粒子大小直徑[d90]為約1至約20 μm。
  73. 如請求項71之固體製劑，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之粒子大小直徑[d90]為約5至約15 μm。
  74. 如請求項71之固體製劑，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之粒子大小直徑[d90]為約7至約12 μm。
  75. 如請求項71之固體製劑，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之粒子大小直徑[d90]為約8、9、10或11 μm。
  76. 一種固體醫藥調配物，其包含呈約30%至約50% w/w之量的化合物5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫噠𠯤-3-酮或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  77. 如請求項76之醫藥調配物，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約40% w/w之量存在。
  78. 如請求項77之醫藥調配物，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之粒子大小直徑[d90]小於約30 μm。
  79. 如請求項77之醫藥調配物，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之粒子大小直徑[d90]為約1至約20 μm。
  80. 如請求項77之醫藥調配物，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽的該粒子大小直徑[d90]為約5至約15 μm。
  81. 如請求項71之醫藥調配物，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之粒子大小直徑[d90]為約7至約12 μm。
  82. 如請求項71之醫藥調配物，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽之粒子大小直徑[d90]為約8、9、10或11 μm。
  83. 一種用於治療個體之癌症的方法，其中該方法包含向該個體投與： (i)化合物5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌𠯤-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫噠𠯤-3-酮， 或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)結合於人類PD-1之抗體。
  84. 如請求項83之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該抗體係同時投與。
  85. 如請求項83之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該抗體係依序投與。
  86. 如請求項83至85中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
  87. 如請求項83至86中任一項之方法，其中該抗體係經由靜脈內投與投與。
  88. 如請求項83至87中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係每日兩次投與。
  89. 如請求項83至87中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係每日一次投與。
  90. 如請求項83至88中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼形式量測的約200 mg之劑量每日兩次投與。
  91. 如請求項83至88中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼形式量測的約100 mg之劑量每日兩次投與。
  92. 如請求項83至87或89中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以按游離鹼形式量測的約100 mg之劑量每日一次投與。
  93. 如請求項83至92中任一項之方法，其中該抗體係每3週一次投與。
  94. 如請求項83至93中任一項之方法，其中該抗體係以約200 mg之劑量每3週一次投與。
  95. 如請求項83至94中任一項之方法，其中該抗體為人源化抗體。
  96. 如請求項83至95中任一項之方法，其中該抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)。
  97. 如請求項83至96中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係根據連續給藥排程投與。
  98. 如請求項97之方法，其中該連續給藥排程包含向該個體投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續兩個或更多個連續日。
  99. 如請求項97之方法，其中該連續給藥排程包含向該個體投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續五個或更多個連續日。
  100. 如請求項97之方法，其中該連續給藥排程包含向該個體投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續十個或更多個連續日。
  101. 如請求項97之方法，其中該連續給藥排程包含向該個體投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續十五個或更多個連續日。
  102. 如請求項97之方法，其中該連續給藥排程包含向該個體投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續二十個或更多個連續日。
  103. 如請求項97之方法，其中該連續給藥排程包含向該個體投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續二十一個或更多個連續日。
  104. 如請求項83至103中任一項之方法，其中該癌症為乳癌、中樞神經系統癌症、子宮內膜癌、腎癌、大腸癌、肺癌、食道癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、胃癌、頭頸癌、泌尿道癌、結腸癌或其中PARP7表現擴增之癌症。
  105. 如請求項104之方法，其中該肺癌為肺鱗狀細胞癌。
  106. 如請求項83至105中任一項之方法，其中該個體已接受針對癌症之先前治療。
  107. 如請求項106之方法，其中該先前治療為鉑雙重化學療法或免疫檢查點阻斷抑制劑。
  108. 如請求項107之方法，其中該免疫檢查點阻斷抑制劑包含抗PD-1/抗PD-L1或抗細胞毒性T淋巴球相關抗原4 (CTLA-4)抑制劑。
  109. 如請求項83至108中任一項之方法，其中該個體已在至少一種先前治療中失敗。
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