JP2021520406A - Braf変異を有するがんのための組合せ治療 - Google Patents
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Abstract
本開示は、BRAF変異を有するがんを処置するための組合せ治療であって、被験体に、有効量の(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤と、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤と、(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤とを投与するステップを含む、組合せ治療を提供する。組合せ治療に関連する組成物およびキットも、提供される。一部の実施形態では、キットは、適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌、パッケージングされた製品と組み合わせられる他の医薬、および/またはそのような医薬の使用に関する警告に関する指示を含有する、添付文書を含む。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2018年4月8日に出願された国際出願第PCT/CN2018/082191号の利益を主張し、これは、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2018年4月8日に出願された国際出願第PCT/CN2018/082191号の利益を主張し、これは、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、概して、BRAF変異を有するがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための組合せ治療、ならびに関連する組成物およびキットに関する。
v−rafマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログB1(BRAF)は、細胞外シグナル伝達に応答して細胞の増殖、分化、および生存の制御に関与する、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)/細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)シグナル伝達経路の強力な活性化因子である。Cantwell−Dorris et al. (2011) Mol. Cancer Ther. 10, 385。この経路は、細胞外リガンドが、上皮増殖因子受容体(EGFR)を結合すると活性化され得、RAS GTPaseを通じてERKシグナル伝達のカスケードを開始する。RASが係合されると、それが、RAF(たとえば、ARAF、BRAF、およびCRAF)を動員および活性化し、これが、MAPK/ERKキナーゼ(MEK)をリン酸化し、下流のERK経路を開始させる。Oikonomou et al. (2014) Oncotarget 5, 11752。
BRAF変異は、悪性黒色腫の約59%、乳頭様甲状腺がんの約45%、結腸直腸がん(CRC)の約18%、卵巣がんの約4%、乳がんの約2%、および肺がんの約3%を含む、広範ながんにおいて検出されており、強力な治療標的となっている。Davies et al. (2002) Nature 417, 949、Xing et al. (2005) Endocr. Relat. Cancer 12, 245。BRAFにおける変異は、ヌクレオチド1976においてもっとも高頻度に生じ、バリン残基(V600)の変化をもたらす。Davies et al. (2002) Nature 417, 949。変異型BRAFは、MAPK/ERKキナーゼ(MEK)の構成的活性化を引き起こし得、これが、ERKをリン酸化し、任意の細胞外刺激の非存在下における腫瘍細胞の成長および生存を促進する標的遺伝子転写をもたらす。Hall et al. (2014) Cancer Control 21, 221、Cantwell−Dorris et al. (2011) Mol. Cancer Ther. 10, 385。
化学療法は、攻撃性の高いレジメンであっても、BRAF変異を有するがんの処置においては応答が不十分である。たとえば、臨床試験において、転移性CRCを有する患者に、攻撃性の高いレジメンであるFOLFOXIRIに加えてベバシズマブを受容させたが、BRAF変異体CRCを有する患者の生存は、野生型腫瘍を有する患者のものと比較して、半分にも満たなかった(メジアン全生存19.0カ月対41.7カ月)。Loupakis F, et al. (2014) N Engl J Med. 371, 1609。
単独およびMEK阻害剤と組み合わせたBRAF阻害剤が、BRAF変異を有する転移性黒色腫がんの処置に関して、米国食品医薬品局(FDA)に承認されている。Larkin et al. (2014) N. Engl. J. Med. 371, 1867、Robert et al. (2015) N. Engl. J. Med. 372, 30。現時点では、BRAF変異V600KまたはV600Eを有する黒色腫がんは、承認された標的治療があるBRAF変異を有する唯一のがん種である。しかしながら、応答の持続期間は、獲得および適応耐性の発生に起因して、限定されている。Manzano et al. (2016) Ann. Transl. Med. 4, 237、Barras (2015) Biomarkers in Cancer 7, 9。ERKは、RASおよびCRAFのEGFR媒介性活性化を通じて再活性化され得、BRAF阻害剤に対するがん細胞の耐性に寄与することが、研究により示されている。Barras (2015) Biomarkers in Cancer 7, 9。加えて、BRAF阻害剤の使用は、BRAF変異を有さない細胞におけるMAPK経路の逆説的活性化を起源とする二次的な皮膚腫瘍の発生をもたらし得ることが報告されているが、BRAF阻害剤をMEK阻害剤と組み合わせることにより、BRAF阻害剤誘導性皮膚腫瘍の発生率を減少させることができる。Chapman et al (2011) N. Engl. J. Med. 364, 2507、Robert et al. (2011) Curr. Opin. Oncol. 23, 177、Larkin et al. (2014) N. Engl. J. Med. 371, 1867。BRAF変異を有するがんにおける近年および現在の臨床試験は、通常、BRAF阻害剤と、EGFR、MEK、PI3Kなどの異なる経路を標的とする他の治療薬または候補、ならびに細胞毒性化学療法との組合せを含む。Morris et al. (2013) F1000Prime Rep. 5, 11、Hyman DM, et al. (2015) N. Engl. J. Med. 373, 726。
したがって、BRAF変異を有するがんを処置するための堅固な治療に対する必要性が残っている。
本明細書において参照されるすべての刊行物、特許、特許出願、および公開された特許出願の開示は、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書において参照されるすべての刊行物、特許、特許出願、および公開された特許出願の開示は、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Chapmanら、N.Engl.J.Med.(2011)364、2507
Robertら、Curr.Opin.Oncol.(2011)23、177
Larkinら、N.Engl.J.Med.(2014)371、1867
(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤と、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤と、(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤とを含む組成物であって、BRAF阻害剤を含まない、組成物が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、組成物は、(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤、および(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤からなる。
被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤、および(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤を投与するステップを含み、被験体は、BRAF変異を有するがんを有するか、またはBRAF変異を有するがんを発症する危険性がある、方法も、本明細書において提供される。一部の実施形態では、方法は、(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤、および(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤の投与中に、被験体に、BRAF阻害剤を投与するステップを含まない。一部の実施形態では、方法は、(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤、および(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤の投与中に、被験体に、追加の治療剤を投与するステップを含まない。
被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含み、被験体は、BRAF変異を有するがんを有するか、またはBRAF変異を有するがんを発症する危険性がある、方法も、本明細書において提供される。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の投与中に、被験体に、BRAF阻害剤を投与するステップを含まない。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の投与中に、被験体に、追加の治療剤を投与するステップを含まない。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物において投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、連続的に被験体に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブ(osimertibin)またはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、間欠的に被験体に投与される。
一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩は、約20〜160mgのオシメルチニブの1日用量で、被験体に投与される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩は、約20〜60mgのコビメチニブの1日用量で、被験体に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、約75〜125mgのパルボシクリブの1日用量で、被験体に投与される。一部の実施形態では、被験体は、ヒトである。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩は、約0.5〜3mg/kgのオシメルチニブの1日用量で、被験体に投与される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩は、約0.25〜1mg/kgのコビメチニブの1日用量で、被験体に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、約1〜2.5mg/kgのパルボシクリブの1日用量で、被験体に投与される。
被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含み、被験体は、BRAF変異を有するがんを有するか、またはBRAF変異を有するがんを発症する危険性がある、方法も、本明細書において提供される。一部の実施形態では、方法は、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の投与中に、被験体に、BRAF阻害剤を投与するステップを含まない。一部の実施形態では、方法は、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の投与中に、被験体に、追加の治療剤を投与するステップを含まない。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物において投与される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、連続的に被験体に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、間欠的に被験体に投与される。
一部の実施形態では、セツキシマブは、120分間にわたって注入される400mg/m2に続いて、毎週60分間にわたって注入される250mg/m2で、被験体に投与される。一部の実施形態では、最大注入速度は、約10mL/分である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩は、約20〜60mgのコビメチニブの1日用量で、被験体に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、約75〜125mgのパルボシクリブの1日用量で、被験体に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、被験体当たり約150〜400mg/m2の1週間用量で、被験体に投与される。一部の実施形態では、被験体は、ヒトである。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩は、約0.25〜10mg/kgのコビメチニブの1日用量で、被験体に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、約5〜30mg/kgのパルボシクリブの1日用量で、被験体に投与される。
一部の実施形態では、がんは、BRAF V600変異またはBRAF D581D変異を有する。一部の実施形態では、BRAF V600変異は、BRAF V600E、V600D、またはV600K変異である。一部の実施形態では、がんは、悪性上皮腫瘍または癌腫である。一部の実施形態では、がんは、結腸がん、胃がん、肺がん、乳がん、膵臓がん、口腔がん、前立腺がん、生殖系がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、乳頭様甲状腺がん、および卵巣がんの1つまたは複数から選択される癌腫である。一部の実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。一部の実施形態では、結腸直腸がんは、ステージIVの結腸直腸がんである。一部の実施形態では、結腸直腸がんは、BRAF V600EまたはD581V変異を有する。
一部の実施形態では、被験体は、以前の処置サイクルにおいて、BRAF阻害剤を受容していた。一部の実施形態では、被験体は、以前の処置サイクルにおいて、BRAF阻害剤を受容していない。
一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、平均腫瘍体積を低減させる。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤、または(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤単独の投与よりも、約20〜99%多く、がん細胞の成長を低減させ、かつ/またはがん細胞殺滅を増加させる。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、オシメルチニブもしくはその塩、コビメチニブもしくはその塩、またはパルボシクリブもしくはその塩単独の投与よりも、約20〜99%多く、がん細胞の成長を低減させ、かつ/またはがん細胞殺滅を増加させる。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、セツキシマブ、コビメチニブもしくはその塩、またはパルボシクリブもしくはその塩単独の投与よりも、約20〜99%多く、がん細胞の成長を低減させ、かつ/またはがん細胞殺滅を増加させる。一部の実施形態では、方法は、腫瘍体積を約20〜95%低減させる。方法は、本明細書に記載される任意の組成物またはキットを投与するステップを含み得る。
別の態様では、(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤と、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤と、(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤とを含む組成物が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、組成物は、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、BRAF阻害剤を含まない。一部の実施形態では、組成物は、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩からなる。一部の実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、被験体への経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、被験体は、BRAF変異を有するがんを有するか、またはBRAF変異を有するがんを発症する危険性がある。
別の態様では、(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤と、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤と、(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤とを含むキットであって、BRAF阻害剤を含まない、キットが、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤、および(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤からなる。
一部の実施形態では、キットは、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含む。一部の実施形態では、キットは、BRAF阻害剤を含まない。一部の実施形態では、キットは、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩からなる。一部の実施形態では、キットは、オシメルチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、コビメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩は、被験体への経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩は、被験体への経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、被験体への経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、被験体は、BRAF変異を有するがんを有するか、またはBRAF変異を有するがんを発症する危険性がある。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物において製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、連続的に被験体に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、間欠的に被験体に投与される。
一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、個別の組成物として製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびコビメチニブまたはその塩は、1つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、液体形態で製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、固体形態で製剤化される。
一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物として投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、別個に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、同時に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、連続的に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、間欠的に投与される。
一部の実施形態では、キットは、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含む。一部の実施形態では、キットは、BRAF阻害剤を含まない。一部の実施形態では、キットは、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩からなる。一部の実施形態では、キットは、セツキシマブと、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、コビメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、セツキシマブは、静脈内注入による被験体への投与用に製剤化される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩は、被験体への経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、被験体への経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、被験体は、BRAF変異を有するがんを有するか、またはBRAF変異を有するがんを発症する危険性がある。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、異なる組成物において製剤化される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物において製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、連続的に被験体に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、間欠的に被験体に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、異なる投薬頻度で被験体に投与される。
一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、個別の組成物として製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブおよびコビメチニブまたはその塩は、1つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブおよびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、液体形態で製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、固体形態で製剤化される。
一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物として投与される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、別個に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、同時に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、連続的に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、間欠的に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、異なる投薬頻度で投与される。
一部の実施形態では、キットは、適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌、パッケージングされた製品と組み合わせられる他の医薬、および/またはそのような医薬の使用に関する警告に関する指示を含有する、添付文書を含む。
本記述は、上皮増殖因子受容体阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)、およびサイクリン依存性キナーゼ4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)の組合せが、BRAF変異を有するがんを処置するかまたはその進行を遅延させる方法のための堅固な治療を提供することを示す本発明者のデータに基づく。特に、そのような組合せ治療は、BRAF阻害剤を必要としない。本明細書に記載される組合せ治療は、驚くべきことに、組合せ中の化合物のいずれもが変異体BRAFの阻害剤ではないという事実にもかかわらず、BRAF変異を有するがんに対する相乗効果、および十分に確立された動物モデルにおいて、腫瘍体積を最大約95%低減させることにおける堅固な有効性を示した。記述は、この組合せ治療を行うために使用することができる組成物およびキットも提供する。
I.定義
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書において参照されるすべての特許、出願、公開された出願、および他の刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。この節に記載されている定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、または他の刊行物に記載されている定義に反するか、またはそれ以外では矛盾する場合、この節に記載されている定義が、参照により本明細書に組み込まれる定義よりも優先される。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書において参照されるすべての特許、出願、公開された出願、および他の刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。この節に記載されている定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、または他の刊行物に記載されている定義に反するか、またはそれ以外では矛盾する場合、この節に記載されている定義が、参照により本明細書に組み込まれる定義よりも優先される。
明確さのために別個の実施形態の文脈において記載されている本開示のある特定の特性はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが認識される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈において記載されている本開示の様々な特性はまた、別個にまたは任意の好適な部分組合せで提供されてもよい。特定の方法ステップ、試薬、または条件に関係する実施形態のすべての組合せは、本開示によって具体的に包含され、ありとあらゆる組合せが個別かつ明白に開示されるように本明細書に開示される。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈により別途明確に示されない限り、複数形の参照物を含む。さらに、特許請求の範囲は、任意の必要に応じた要素を排除して起草することができることに留意される。そのため、本記載は、特許請求の範囲の要素の引用に関連して、「単独で」、「唯一の」などの排他的な用語法の使用、または「否定的な」制限の使用の先行詞として機能することを意図している。
本明細書で使用される場合、「含む(including)」、「含有する(containing)」、および「含む(comprising)」という用語は、その広い非限定的な意味で使用される。本明細書に記載される本発明の態様および実施形態は、態様および実施形態「からなること」および/またはそれら「から本質的になること」を含み得ることも理解される。
「約」という用語が明示的に使用されているかどうかに関係なく、本明細書に提供されるすべての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、当業者の技能に基づいて妥当に推測され得るそのような所与の値の近似値を指すことも意味し、そのような所与の値の実験および/または測定条件に起因する同等値および近似値を含むことが理解される。
本明細書で使用される場合、疾患を発症する「危険性がある」被験体は、検出可能な疾患または疾患の症状を有する場合も有さない場合もあり、本明細書に記載される処置方法の前に検出可能な疾患または疾患の症状を示している場合も示していない場合もある。「危険性がある」被験体は、本明細書に記載され、当該技術分野において公知である、疾患(たとえば、がん)の発症と相関性のある測定可能なパラメーターである1つまたは複数の危険因子を有する。「危険性がある」被験体は、1つまたは複数の危険因子を有し得る。1つまたは複数の危険因子を有する被験体は、1つまたは複数の危険因子を有さない被験体よりも、疾患を発症する確率が高い。
本明細書で使用される場合、「がん」および「がん性」とは、典型的には無制御な細胞成長によって特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指すか、またはそれを記載する。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより特定の例としては、扁平上皮細胞がん、肺がん(小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌を含む)、腹膜のがん、肝細胞がん、胃(gastric)または胃(stomach)がん(消化管がんを含む)、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓(kidney)または腎臓(renal)がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝臓癌、および様々な種類の頭頸部がん、ならびにB細胞性リンパ腫(低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、小リンパ球性(SL)NHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度びまん性NHL、高悪性度免疫芽球性NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度小型非分割細胞NHL、巨大病変性NHL、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、有毛細胞性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、および移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、ならびに母斑症、浮腫(脳腫瘍に関連するものなど)、およびメイグス症候群に関連する異常な血管増殖が挙げられるが、これらに限定されない。がんの例には、上述の種類のがんのいずれかの原発性腫瘍、または上述の種類のがんのいずれかに由来する第2の部位における転移性腫瘍が含まれ得る。この定義には、良性および悪性のがん、ならびに潜伏腫瘍または微小転移が含まれる。
単数形または複数形のいずれかで使用される「新生物細胞」、「腫瘍細胞」、または「がん細胞」という用語は、宿主生物に対して病的となる悪性の形質転換を受けた細胞を指す。原発性がん細胞(すなわち、悪性形質転換の部位の近傍から得られた細胞)は、十分に確立されている技法、特に、組織学的検査によって、非がん性細胞とは容易に区別することができる。がん細胞の定義には、本明細書で使用される場合、原発性がん細胞だけでなく、がん細胞の祖先に由来する任意の細胞も含まれる。これには、転移したがん細胞、ならびにがん細胞に由来するin vitro培養物および細胞株が含まれる。通常は固形腫瘍として現れるがんの種類に言及する場合、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、たとえば、CATスキャン、磁気共鳴画像法(MRI)、X線、超音波、または触診などの手技によって、腫瘍量に基づいて検出可能なものである。生物化学的または免疫学的所見単独では、この定義を満たすのには十分ではない場合がある。
本明細書で使用される場合、「担体」には、用いられる投薬量および濃度において、それに曝露される細胞または哺乳動物にとって非毒性である、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤が含まれる。生理学的に許容される担体は、pH緩衝水溶液であることが多い。生理学的に許容される担体の非限定的な例としては、緩衝液、たとえば、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸;アスコルビン酸を含む抗酸化剤;低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質、たとえば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン;親水性ポリマー、たとえば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、たとえば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、もしくはリシン;グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、および他の炭水化物;キレート剤、たとえば、EDTA;糖アルコール、たとえば、マンニトールもしくはソルビトール;塩形成対イオン、たとえば、ナトリウム;ならびに/または非イオン性界面活性剤、たとえば、TWEEN(登録商標)、ポリエチレングリコール(PEG)、およびPLURONICS(登録商標)が挙げられる。
本明細書で使用される場合、疾患の「進行を遅延させる」とは、疾患(たとえば、がん)の発症を、延期、阻止、減速、妨害、安定化、および/または留保することを意味する。この遅延は、処置されている疾患および/または個体の病歴に応じて、様々な時間長のものであり得る。当業者には明らかなように、十分なまたは大幅な遅延は、実際には、個体が、疾患を発症しないという点で、予防を包含し得る。たとえば、後期がん、たとえば、転移の発症が、遅延され得る。がんの発症を「遅延」する方法は、方法を使用しない場合と比較して、所与の時間フレームにおいて疾患の発症の確率を低減させ、かつ/または所与の時間フレームにおいて疾患の程度を低減させる方法である。そのような比較は、典型的に、統計学的に有意な数の被験体を使用する、臨床研究に基づく。がんの発症は、コンピュータ体軸断層撮影法(CATスキャン)、磁気共鳴画像法(MRI)、超音波、凝固試験、動脈造影法、生検、尿細胞検査、および膀胱鏡検査を含むがこれらに限定されない標準的な方法を使用して検出可能であり得る。発症は、初期には検出不可能であり得る、発生、再発、および発病を含む、がんの進行も指し得る。
本明細書で使用される場合、物質の「有効量」または「治療有効量」という用語は、少なくとも、特定の障害の測定可能な改善または予防を行うのに必要とされる最低濃度である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに物質が個体において所望の応答を誘起する能力などの因子に応じて、変動し得る。有効量はまた、処置の任意の毒性または有害効果を、治療上の有益な効果が上回るものである。がんに関して、有効量は、腫瘍の縮小を引き起こすおよび/または腫瘍の成長速度を減少させる(たとえば、腫瘍成長を抑制する)またはがんにおける他の望ましくない細胞増殖を防止もしくは遅延させるのに十分な量を含む。一部の実施形態では、有効量は、がんの発症を遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量は、再発を予防または遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量は、個体における再発率を低減させるのに十分な量である。有効量は、1回または複数の投与で投与され得る。薬物または組成物の有効量は、(i)がん細胞の数を低減させる、(ii)腫瘍のサイズを低減させる、(iii)がん細胞の末梢器官への浸潤をある程度阻害、妨害、減速し、好ましくはそれを停止させる、(iv)腫瘍の転移を阻害する(すなわち、ある程度減速し、好ましくはそれを停止させる)、(v)腫瘍成長を阻害する、(vi)腫瘍の発生および/もしくは再発を予防もしくは遅延させる、(vii)腫瘍の再発率を低減させる、ならびに/または(viii)がんと関連する症状の1つもしくは複数をある程度和らげることができる。有効量は、1回または複数の投与で投与され得る。本開示の目的で、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、直接的または間接的のいずれかで、予防的または治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床の文脈において理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物との併用で達成されてもよく、またはそうでなくてもよい。したがって、「有効量」は、1つまたは複数の治療剤を投与する文脈において考慮することができ、単一の薬剤は、1つまたは複数の薬剤との併用で、望ましい結果を得ることができるかまたは得られる場合に、有効量で与えられるとみなされ得る。
本明細書で使用される場合、「阻害剤」または「アンタゴニスト」という用語は、別の生物学的または化学分子の生理学的および/または生物化学的な作用を妨げるかまたはそうでなければそれを低減させる、生物学的または化学物質を指す。一部の実施形態では、阻害剤またはアンタゴニストは、他の分子に特異的に結合する。
「添付文書」とは、適応症に関する情報を含有する医薬の市販パッケージに慣例的に含まれる指示を指し、適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌、パッケージングされた製品と組み合わせる他の医薬、および/またはそのような医薬の使用に関する警告などに関する情報を含有する、医薬の市販パッケージに慣例的に含まれる。
「薬学的に許容される塩」は、被験体への投与に関して、非毒性、生物学的に許容できる、またはそうでなければ生物学的に好適である、塩形態である。概して、Berge et al.(1977) J. Pharm. Sci. 66, 1を参照されたい。特定の薬学的に許容される塩は、薬理学的に有効であり、過剰な毒性、刺激、またはアレルギー応答を伴うことなく、被験体の組織と接触させるのに好適なものである。薬学的に許容される塩には、限定することなく、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを用いて形成された、または有機酸、たとえば、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などを用いて形成された酸付加塩が挙げられる。これらの塩は、無機または有機酸に由来し得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、限定することなく、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキシン−1,6−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、親化合物中に存在している酸性プロトンが、金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、または有機塩基と配位結合すると、形成される。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩としては、限定することなく、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、たとえば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、トリメタルニン(trimetharnine)、ジシクロヘキシルアミン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N−エチルグルカミン、N−メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、アミノ酸、たとえば、リシン、アルギニン、ヒスチジンなどが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、無機塩基に由来するもの、たとえば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。一部の実施形態では、有機非毒性塩基は、L−アミノ酸、たとえば、L−リシンおよびL−アルギニン、トロメタミン、N−エチルグルカミンおよびN−メチルグルカミンである。許容される無機塩基としては、限定することなく、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985において見出される。
「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成される。好適な溶媒としては、たとえば、水およびアルコール(たとえば、エタノール)が挙げられる。溶媒和物としては、化合物の水に対する任意の比を有する水和物、たとえば、一水和物、二水和物、および半水和物が挙げられる。
「被験体」、「患者」、または「個体」は、哺乳動物、たとえば、ヒトまたは他の動物を含み、典型的には、ヒトである。一部の実施形態では、治療剤および組成物が投与される被験体、たとえば、患者は、哺乳動物、典型的には霊長類、たとえば、ヒトである。一部の実施形態では、霊長類は、サルまたは類人猿である。被験体は、雄性であっても雌性であってもよく、乳児、若年、青年、成体、および老年の被験体を含め、任意の好適な年齢であり得る。一部の実施形態では、被験体は、非霊長類の動物、たとえば、げっ歯類、イヌ、ネコ、家畜動物、たとえば、ウシまたはウマなどである。
本明細書で使用される場合、「組織試料」または「細胞試料」は、被験体または患者の組織から得られた類似の細胞の収集物を意味する。組織または細胞試料の供給源は、新鮮、凍結、および/もしくは保存された器官もしくは組織試料、または生検もしくは吸引から得られた固形組織;血液または任意の血液構成物質;体液、たとえば、脳脊髄液、羊水、腹膜液、または間質液;被験体の妊娠中または発生時の任意の時点からの細胞であり得る。組織試料はまた、初代もしくは培養細胞または細胞株であってもよい。必要に応じて、組織または細胞試料は、疾患組織/器官、たとえば、がんまたは腫瘍組織から得られる。組織試料は、本来は組織と天然に混ぜ合わされていない化合物、たとえば、保存剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養素、抗生物質などを含有してもよい。
本明細書で使用される場合、「処置」という用語は、臨床病理の過程中に、処置されている個体または細胞の自然経過に対して有益かつ所望の効果を有するように設計された、臨床介入を指す。本開示の目的で、処置の望ましい効果としては、限定することなく、疾患進行速度の減少、疾患状態の好転または軽減、ならびに寛解または予後の改善が挙げられる。たとえば、個体は、がん性細胞の増殖の低減(または破壊)、がん細胞殺滅の増加、疾患により生じる症状の減少、疾患の拡がりの予防、疾患の再発の予防、疾患を患うものの生活の質の向上、疾患を処置するために必要とされる他の薬物治療の用量の減少、疾患の進行の遅延、および/または個体の生存の延長を含むがこれらに限定されない、がんと関連する1つまたは複数の症状が緩和または排除された場合に、「処置」が成功する。
II.BRAF変異を有するがんを処置するおよびその進行を遅延させる方法
被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤、および(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤を投与するステップを含み、被験体は、BRAF変異を有するがんを有するか、またはBRAF変異を有するがんを発症する危険性がある、方法が、本明細書において提供される。
被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤、および(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤を投与するステップを含み、被験体は、BRAF変異を有するがんを有するか、またはBRAF変異を有するがんを発症する危険性がある、方法が、本明細書において提供される。
一部の実施形態では、(a)は、EGFRまたはそのリガンドに特異的に結合する小分子または抗体(またはその抗原結合性断片)であり、必要に応じて、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ブリガチニブ、およびイコチニブの1つまたは複数から選択される。一部の実施形態では、(b)は、MEK1/2またはそのリガンドに特異的に結合する小分子または抗体(またはその抗原結合性断片)であり、必要に応じて、トラメチニブ、セルメチニブ、TAK−733、CI−1040、PD0325901、MEK162、AZD8330、GDC−0623、レファメチニブ、ピマセルチブ、RO4987655、RO5126766、WX−554、HL−085、およびコビメチニブの1つまたは複数から選択される。Chen et al. (2017) Molecules 22, 1551を参照されたい。一部の実施形態では、(c)は、CDK4/6またはそのリガンドに特異的に結合する小分子または抗体(またはその抗原結合性断片)であり、必要に応じて、パルボシクリブ、リボシクリブ、およびアベマシクリブの1つまたは複数から選択される。一部の実施形態では、方法は、(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤、および(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤の投与中に、被験体に、BRAF阻害剤を投与するステップを含まない。一部の実施形態では、方法は、(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤、および(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤の投与中に、追加の治療剤を投与するステップを含まない。一部の実施形態では、被験体は、以前の処置サイクル中に、BRAF阻害剤を受容していた。一部の実施形態では、被験体は、以前の処置サイクル中に、BRAF阻害剤を受容していない。一部の実施形態では、被験体は、ヒトである。
一態様では、本明細書に開示される方法は、BRAF変異を有するがんを処置するかまたはその進行を遅延させるために使用することができる。BRAFは、セリン−スレオニンキナーゼであり、BRAF変異は、6個の原発性黒色腫、12個の黒色腫短期培養物、結腸直腸がん、卵巣がん、神経膠腫、肺がん、乳がん、肉腫などを含む、28個の原発性がんにおいて見出されている。理論に束縛されることを望むものではないが、BRAF変異は、構成的BRAFキナーゼ活性、MEKおよびERKキナーゼのリン酸化、およびMAPK経路のシグナル伝達の持続をもたらし、腫瘍細胞の増殖および生存をもたらすことが提唱されている。BRAFは、いくつかの部位において変異することが報告されているが、変異型BRAFの大半は、V600Eであり、ヌクレオチド1796におけるTからAへの転換型変異に対応する。BRAF変異V600K、V600D、およびD581Vも、観察されている。これらの変異の検出は、Lasota et al. (2015) Am. J. Surg. Pathol. 38, 1235に報告されている非限定的な例などの従来の方法を使用して行うことができる。一部の実施形態では、BRAF変異は、被験体に由来するがん細胞を含有する組織または細胞試料において検出される。一部の実施形態では、BRAF変異は、体細胞変異である。一部の実施形態では、方法は、BRAF V600E変異を有するがんを処置するかまたはその進行を遅延させるために使用される。一部の実施形態では、方法は、BRAF V600D変異を有するがんを処置するかまたはその進行を遅延させるために使用される。一部の実施形態では、方法は、BRAF V600K変異を有するがんを処置するかまたはその進行を遅延させるために使用される。一部の実施形態では、方法は、BRAF D581V変異を有するがんを処置するかまたはその進行を遅延させるために使用される。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の投与中に、被験体に、BRAF阻害剤を投与するステップを含まない。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の投与中に、追加の治療剤を投与するステップを含まない。一部の実施形態では、被験体は、以前の処置サイクル中に、BRAF阻害剤を受容していた。一部の実施形態では、被験体は、以前の処置サイクル中に、BRAF阻害剤を受容していない。
一部の実施形態では、がんは、腺癌、扁平上皮細胞癌、線扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、および小細胞癌である。一部の実施形態では、がんは、黒色腫および癌腫、たとえば、上皮新生物、扁平上皮細胞新生物、基底細胞新生物、移行上皮癌、腺癌、付属器新生物または皮膚付属器新生物、粘膜表皮新生物(nucoepidermoid neoplasm)、嚢胞性、粘液性、または漿液性新生物、管性、小葉性、または髄質性新生物、腺房細胞新生物、ならびに複合上皮新生物である。一部の実施形態では、癌腫は、結腸がん、胃がん、肺がん、乳がん、膵臓がん、口腔がん、前立腺がん、生殖系がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、および卵巣がんである。一部の実施形態では、がんは、後期がん、たとえば、ステージIVの結腸直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、進行性結腸直腸がんである。
被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含み、被験体は、BRAF変異を有するがんを有するか、またはBRAF変異を有するがんを発症する危険性がある、方法も、本明細書において提供される。別の態様では、被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含み、被験体は、BRAF変異を有するがんを有するか、またはBRAF変異を有するがんを発症する危険性がある、方法が、本明細書において提供される。別の態様では、被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の、セツキシマブ、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含み、被験体は、BRAF変異を有するがんを有するか、またはBRAF変異を有するがんを発症する危険性がある、方法が、本明細書において提供される。別の態様では、被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含み、被験体は、BRAF変異を有するがんを有するか、またはBRAF変異を有するがんを発症する危険性がある、方法が、本明細書において提供される。別の態様では、被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の、セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含み、被験体は、BRAF変異を有するがんを有するか、またはBRAF変異を有するがんを発症する危険性がある、方法が、本明細書において提供される。別の態様では、被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、被験体に、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含み、被験体は、BRAF変異を有するがんを有するか、またはBRAF変異を有するがんを発症する危険性がある、方法が、本明細書において提供される。
オシメルチニブは、米国FDAおよび欧州委員会(EC)によってEGFR変異を有する非小細胞肺がんを処置するために承認されている、第3世代の経口EGFR阻害剤である。オシメルチニブは、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)感作変異、特に、EGFR TKI療法治療に対する獲得耐性に寄与することの多いT790Mを標的とする。コビメチニブは、米国FDAによって、BRAF阻害剤であるベムラフェニブと組み合わせてBRAF V600EまたはV600K変異を有する転移性黒色腫を処置するために使用することが承認されている、MEK阻害剤である。コビメチニブおよびベムラフェニブは、MAPK/ERK経路の異なる構成要素、それぞれ、MEKおよびBRAFを標的とする。パルボシクリブは、米国FDAによって、閉経後の女性における初期の内分泌に基づく治療としてアロマターゼ阻害剤と組み合わせて、ホルモン受容体(HR)陽性、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)陰性の進行性または転移性乳がんを処置するために承認されている、CDK4/6阻害剤である。セツキシマブは、静脈内注入によって与えられるキメラモノクローナル抗体であり、2009年に米国FDAによって野生型KRASを有する結腸がんの処置のために承認された、EGFR阻害剤である。TAK−733は、フェーズI臨床研究が完了した、経口でバイオアベイラブルな非ATP競合的小分子MEK1/2阻害剤である。トラメチニブは、米国FDAによって、BRAF V600EまたはV600K変異を有する黒色腫を処置するために、単剤として、またはBRAF阻害剤であるダブラフェニブ(debrafebnib)と組み合わせて使用することが承認されている、MEK阻害剤である。オシメルチニブ、TAK−733、コビメチニブ、トラメチニブ、およびパルボシクリブの構造を、以下に示す。
一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブの塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、限定することなく、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキシン−1,6−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、メシル酸塩 プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、フマル酸塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、メシル酸塩である。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブのフマル酸塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブ、コビメチニブのフマル酸塩、およびパルボシクリブを投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブ、ならびにコビメチニブおよびパルボシクリブのフマル酸塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブのメシル酸塩、ならびにコビメチニブおよびパルボシクリブのフマル酸塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブ、または前述のもののいずれかの溶媒和物もしくは塩の投与を含む。
方法は、本明細書に記載される任意の組成物またはキットを投与するステップを含み得る。
別の態様では、方法は、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の1日投薬量は、約0.25〜0.5mg/kg、約0.5〜1mg/kg、約1〜1.5mg/kg、約1.5〜2mg/kg、約2〜2.5mg/kg、約2.5〜3mg/kg、約3〜3.5mg/kg、約3.5〜4mg/kg、または約0.5〜3mg/kgのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の1日投薬量は、約20mg、約40mg、約80mg、または約160mgのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の1日投薬量は、約20mg、約40mg、約80mg、または約160mg未満のオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の投薬量は、約20〜240mg、約20〜40mg、約40〜80mg、約80〜160mg、約160〜240mg、または約40〜160mgのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の1日投薬量は、約0.6〜2.7mg/kgのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブは、そのメシル酸塩形態にある。本明細書および明細書全体を通じて記載されている阻害剤の量は、阻害剤が塩形態で存在する場合の対イオンの重量を考慮していない阻害剤の量を指す。たとえば、「80mgのオシメルチニブ」という用語は、限定することなく、塩を含まない形態の80mgのオシメルチニブまたは95.4mgのオシメルチニブメシル酸塩を含み得る。
一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の1日投薬量は、約0.1〜0.25mg/kg、約0.25〜0.5mg/kg、約0.5〜0.75mg/kg、約0.75〜1mg/kg、約1〜1.25mg/kg、約1.25〜1.5mg/kg、約1.5〜1.75mg/kg、約1.75〜2mg/kg、または約0.25〜1mg/kgのコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の1日投薬量は、約10mg、約20mg、約40mg、または約60mgのコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の1日投薬量は、約10mg、約20mg、約40mg、または約60mg未満のコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の1日投薬量は、約3.5〜100mg、約3.5〜10mg、約10〜20mg、約20〜40mg、約40〜60mg、約20〜60mg、または約60〜100mgのコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の1日投薬量は、約0.3〜1mg/kgのコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブは、そのヘミフマル酸塩形態にある。
一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約0.5〜1mg/kg、約1.5〜2mg/kg、約2〜2.5mg/kg、約2.5〜3mg/kg、約3〜3.5mg/kg、約1〜2.5mg/kg、約1〜3mg/kg、または約3〜5mg/kgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約50mg、約75mg、約100mg、または約125mgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約50mg、約75mg、約100mg、または約125mg未満のパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約25〜225mg、約25〜50mg、約50〜75mg、約75〜125mg、約125〜150mg、約150〜200mg、または約200〜225mgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約1.25〜2.1mg/kgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブまたはその溶媒和物もしくは塩、コビメチニブまたはその溶媒和物もしくは塩、およびパルボシクリブまたはその溶媒和物もしくは塩の投与を含む。
一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の1日投薬量は、およそで、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブ、または前述のものの塩の合わせた1日投薬量の約20重量%よりも多い、または約25重量%よりも多い、または約30重量%よりも多い、または約35重量%よりも多い、または約40重量%よりも多い、または約45重量%よりも多い、または約50重量%よりも多い、または約55重量%よりも多い、または約60重量%よりも多い、または約65重量%よりも多い、または約70重量%よりも多い、または約75重量%よりも多い、または約80重量%よりも多い、または約85重量%よりも多い、または約90重量%よりも多い、または約95重量%よりも多い量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の1日投薬量は、およそで、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブ、または前述のものの塩の合わせた1日投薬量の20重量%未満、または約25重量%未満、または約30重量%未満、または約35重量%未満、または約40重量%未満、または約45重量%未満、または約50重量%未満、または約55重量%未満、または約60重量%未満、または約65重量%未満、または約70重量%未満、または約75重量%未満、または約80重量%未満、または約85重量%未満、または約90重量%未満、または約95重量%未満の量である。
一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の1日投薬量は、およそで、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブ、または前述のものの塩の合わせた1日投薬量の約20重量%よりも多い、または約25重量%よりも多い、または約30重量%よりも多い、または約35重量%よりも多い、または約40重量%よりも多い、または約45重量%よりも多い、または約50重量%よりも多い、または約55重量%よりも多い、または約60重量%よりも多い、または約65重量%よりも多い、または約70重量%よりも多い、または約75重量%よりも多い、または約80重量%よりも多い、または約85重量%よりも多い、または約90重量%よりも多い、または約95重量%よりも多い量である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の1日投薬量は、およそで、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブ、または前述のものの塩の合わせた1日投薬量の20重量%未満、または約25重量%未満、または約30重量%未満、または約35重量%未満、または約40重量%未満、または約45重量%未満、または約50重量%未満、または約55重量%未満、または約60重量%未満、または約65重量%未満、または約70重量%未満、または約75重量%未満、または約80重量%未満、または約85重量%未満、または約90重量%未満、または約95重量%未満の量である。
一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、およそで、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブ、または前述のものの塩の合わせた1日投薬量の約20重量%よりも多い、または約25重量%よりも多い、または約30重量%よりも多い、または約35重量%よりも多い、または約40重量%よりも多い、または約45重量%よりも多い、または約50重量%よりも多い、または約55重量%よりも多い、または約60重量%よりも多い、または約65重量%よりも多い、または約70重量%よりも多い、または約75重量%よりも多い、または約80重量%よりも多い、または約85重量%よりも多い、または約90重量%よりも多い、または約95重量%よりも多い量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、およそで、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブ、または前述のものの塩の合わせた1日投薬量の20重量%未満、または約25重量%未満、または約30重量%未満、または約35重量%未満、または約40重量%未満、または約45重量%未満、または約50重量%未満、または約55重量%未満、または約60重量%未満、または約65重量%未満、または約70重量%未満、または約75重量%未満、または約80重量%未満、または約85重量%未満、または約90重量%未満、または約95重量%未満の量である。
別の態様では、方法は、有効量の、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、セツキシマブの投薬量は、約0.1〜20mg/kg、約0.1〜0.5mg/kg、約0.5〜1mg/kg、約1〜2mg/kg、約2〜3mg/kg、約3〜5mg/kg、約5〜7.5mg/kg、約7.5〜10mg/kg、約10〜15mg/kg、約15〜20mg/kg、または約0.1〜10mg/kgの量である。一部の実施形態では、セツキシマブの投薬量は、約150〜200mg/m2、約200〜250mg/m2、約250〜300mg/m2、約300〜400mg/m2、約400〜500mg/m2、約500〜750mg/m2、約150〜250mg/m2、約250〜400mg/m2、または約400〜750mg/m2である。一部の実施形態では、セツキシマブは、30〜180分間、約30〜60分間、約60〜120分間、または約120〜180分間にわたって注入される。一部の実施形態では、最大注入速度は、約5mL/分または約10mL/分である。一部の実施形態では、セツキシマブは、約1日ごと、約1週間ごと、約2週間ごと、約3週間ごと、または約4週間ごとに投与される。一部の実施形態では、セツキシマブの投薬量は、2週間ごとに、60〜120分間にわたって注入される約500mg/m2である。一部の実施形態では、セツキシマブは、初回用量に続いて、数回の後続用量を含むスケジュールに従って投与される。一部の実施形態では、初回用量は、約250〜500mg/m2、約250〜300mg/m2、約300〜400mg/m2、または約400〜500mg/m2である。一部の実施形態では、初回用量は、約250mg/m2、約400mg/m2、または約500mg/m2である。一部の実施形態では、後続用量は、約50〜300mg/m2、約50〜150mg/m2、約150〜200mg/m2、または約200〜300mg/m2である。一部の実施形態では、後続用量は、約50mg/m2、約150mg/m2、または約250mg/m2である。一部の実施形態では、セツキシマブは、120分間にわたって注入される400mg/m2に続いて、毎週60分間にわたって注入される250mg/m2で投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、120分間にわたって注入される400mg/m2に続いて、毎週60分間にわたって注入される150mg/m2で投与される。
一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の1日投薬量は、約0.1〜0.25mg/kg、約0.25〜0.5mg/kg、約0.5〜0.75mg/kg、約0.75〜1mg/kg、約1〜1.25mg/kg、約1.25〜1.5mg/kg、約1.5〜1.75mg/kg、約1.75〜2mg/kg、または約0.25〜1mg/kgのコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の1日投薬量は、約10mg、約20mg、約40mg、または約60mgのコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の1日投薬量は、約10mg、約20mg、約40mg、または約60mg未満のコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の1日投薬量は、約3.5〜100mg、約3.5〜10mg、約10〜20mg、約20〜40mg、約40〜60mg、約20〜60mg、または約60〜100mgのコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩の1日投薬量は、約0.3〜1mg/kgのコビメチニブの量である。一部の実施形態では、コビメチニブは、そのヘミフマル酸塩形態にある。
一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約0.5〜1mg/kg、約1.5〜2mg/kg、約2〜2.5mg/kg、約2.5〜3mg/kg、約3〜3.5mg/kg、約1〜2.5mg/kg、約1〜3mg/kg、または約3〜5mg/kgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約50mg、約75mg、約100mg、または約125mgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約50mg、約75mg、約100mg、または約125mg未満のパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約25〜225mg、約25〜50mg、約50〜75mg、約75〜125mg、約125〜150mg、約150〜200mg、または約200〜225mgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約1.25〜2.1mg/kgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、方法は、セツキシマブ、コビメチニブまたはその溶媒和物もしくは塩、およびパルボシクリブまたはその溶媒和物もしくは塩の投与を含む。
別の態様では、方法は、有効量の、セツキシマブ、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、TAK−733またはその塩の1日投薬量は、約0.001〜1mg/kg、約0.001〜0.002mg/kg、約0.002〜0.005mg/kg、約0.005〜0.01mg/kg、約0.01〜0.05mg/kg、約0.05〜0.1mg/kg、約0.1〜0.2mg/kg、約0.2〜0.3mg/kg、約0.3〜0.4mg/kg、約0.4〜0.5mg/kg、約0.5〜0.6mg/kg、約0.6〜0.7mg/kg、約0.7〜0.8mg/kg、約0.8〜0.9mg/kg、または約0.9〜1mg/kgのTAK−733の量である。一部の実施形態では、TAK−733またはその塩の1日投薬量は、約10mg、約15mg、約20mg、または約25mgのTAK−733の量である。一部の実施形態では、TAK−733またはその塩の1日投薬量は、約10mg、約15mg、約20mg、または約25mg未満のTAK−733の量である。一部の実施形態では、TAK−733またはその塩の1日投薬量は、約0.1〜25mg、約0.1〜1mg、約1〜5mg、約5〜10mg、約8〜16mg、約10〜15mg、約15〜20mg、または約20〜25mgのTAK−733の量である。
一部の実施形態では、セツキシマブの投薬量は、約0.1〜20mg/kg、約0.1〜0.5mg/kg、約0.5〜1mg/kg、約1〜2mg/kg、約2〜3mg/kg、約3〜5mg/kg、約5〜7.5mg/kg、約7.5〜10mg/kg、約10〜15mg/kg、約15〜20mg/kg、または約0.1〜10mg/kgの量である。一部の実施形態では、セツキシマブの投薬量は、約150〜200mg/m2、約200〜250mg/m2、約250〜300mg/m2、約300〜400mg/m2、約400〜500mg/m2、約500〜750mg/m2、約150〜250mg/m2、約250〜400mg/m2、または約400〜750mg/m2である。一部の実施形態では、セツキシマブは、30〜180分間、約30〜60分間、約60〜120分間、または約120〜180分間にわたって注入される。一部の実施形態では、最大注入速度は、約5mL/分または約10mL/分である。一部の実施形態では、セツキシマブは、約1日ごと、約1週間ごと、約2週間ごと、約3週間ごと、または約4週間ごとに投与される。一部の実施形態では、セツキシマブの投薬量は、2週間ごとに、60〜120分間にわたって注入される約500mg/m2である。一部の実施形態では、セツキシマブは、初回用量に続いて、数回の後続用量を含むスケジュールに従って投与される。一部の実施形態では、初回用量は、約250〜500mg/m2、約250〜300mg/m2、約300〜400mg/m2、または約400〜500mg/m2である。一部の実施形態では、初回用量は、約250mg/m2、約400mg/m2、または約500mg/m2である。一部の実施形態では、後続用量は、約50〜300mg/m2、約50〜150mg/m2、約150〜200mg/m2、または約200〜300mg/m2である。一部の実施形態では、後続用量は、約50mg/m2、約150mg/m2、または約250mg/m2である。一部の実施形態では、セツキシマブは、120分間にわたって注入される400mg/m2に続いて、毎週60分間にわたって注入される250mg/m2で投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、120分間にわたって注入される400mg/m2に続いて、毎週60分間にわたって注入される150mg/m2で投与される。
一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約0.5〜1mg/kg、約1.5〜2mg/kg、約2〜2.5mg/kg、約2.5〜3mg/kg、約3〜3.5mg/kg、約1〜2.5mg/kg、約1〜3mg/kg、または約3〜5mg/kgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約50mg、約75mg、約100mg、または約125mgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約50mg、約75mg、約100mg、または約125mg未満のパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約25〜225mg、約25〜50mg、約50〜75mg、約75〜125mg、約125〜150mg、約150〜200mg、または約200〜225mgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約1.25〜2.1mg/kgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、方法は、セツキシマブ、TAK−733またはその溶媒和物もしくは塩、およびパルボシクリブまたはその溶媒和物もしくは塩の投与を含む。
別の態様では、方法は、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の1日投薬量は、約0.25〜0.5mg/kg、約0.5〜1mg/kg、約1〜1.5mg/kg、約1.5〜2mg/kg、約2〜2.5mg/kg、約2.5〜3mg/kg、約3〜3.5mg/kg、約3.5〜4mg/kg、または約0.5〜3mg/kgのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の1日投薬量は、約20mg、約40mg、約80mg、または約160mgのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の1日投薬量は、約20mg、約40mg、約80mg、または約160mg未満のオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の投薬量は、約20〜240mg、約20〜40mg、約40〜80mg、約80〜160mg、約160〜240mg、または約40〜160mgのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の1日投薬量は、約0.6〜2.7mg/kgのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブは、そのメシル酸塩形態にある。
一部の実施形態では、TAK−733またはその塩の1日投薬量は、約0.001〜1mg/kg、約0.001〜0.002mg/kg、約0.002〜0.005mg/kg、約0.005〜0.01mg/kg、約0.01〜0.05mg/kg、約0.05〜0.1mg/kg、約0.1〜0.2mg/kg、約0.2〜0.3mg/kg、約0.3〜0.4mg/kg、約0.4〜0.5mg/kg、約0.5〜0.6mg/kg、約0.6〜0.7mg/kg、約0.7〜0.8mg/kg、約0.8〜0.9mg/kg、または約0.9〜1mg/kgのTAK−733の量である。一部の実施形態では、TAK−733またはその塩の1日投薬量は、約10mg、約15mg、約20mg、または約25mgのTAK−733の量である。一部の実施形態では、TAK−733またはその塩の1日投薬量は、約10mg、約15mg、約20mg、または約25mg未満のTAK−733の量である。一部の実施形態では、TAK−733またはその塩の1日投薬量は、約0.1〜25mg、約0.1〜1mg、約1〜5mg、約5〜10mg、約8〜16mg、約10〜15mg、約15〜20mg、または約20〜25mgのTAK−733の量である。
一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約0.5〜1mg/kg、約1.5〜2mg/kg、約2〜2.5mg/kg、約2.5〜3mg/kg、約3〜3.5mg/kg、約1〜2.5mg/kg、約1〜3mg/kg、または約3〜5mg/kgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約50mg、約75mg、約100mg、または約125mgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約50mg、約75mg、約100mg、または約125mg未満のパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約25〜225mg、約25〜50mg、約50〜75mg、約75〜125mg、約125〜150mg、約150〜200mg、または約200〜225mgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約1.25〜2.1mg/kgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブまたはその溶媒和物もしくは塩、TAK−733またはその溶媒和物もしくは塩、およびパルボシクリブまたはその溶媒和物もしくは塩の投与を含む。
別の態様では、方法は、有効量の、セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩の1日投薬量は、約0.01〜1mg/kg、約0.01〜0.02mg/kg、約0.02〜0.03mg/kg、約0.03〜0.05mg/kg、約0.05〜0.08mg/kg、約0.08〜0.1mg/kg、約0.1〜0.2mg/kg、約0.2〜0.3mg/kg、約0.3〜0.4mg/kg、約0.4〜0.5mg/kg、約0.5〜0.6mg/kg、約0.6〜0.7mg/kg、約0.7〜0.8mg/kg、約0.8〜0.9mg/kg、または約0.9〜1mg/kgのトラメチニブの量である。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩の1日投薬量は、約0.5mg、約1mg、約2mg、または約4mgのトラメチニブの量である。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩の1日投薬量は、約0.5mg、約1mg、約2mg、または約4mg未満のトラメチニブの量である。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩の1日投薬量は、約0.1〜25mg、約0.1〜0.5mg、約0.5〜1mg、約1〜2mg、約2〜4mg、約4〜10mg、または約0.5〜2mgのトラメチニブの量である。
一部の実施形態では、セツキシマブの投薬量は、約0.1〜20mg/kg、約0.1〜0.5mg/kg、約0.5〜1mg/kg、約1〜2mg/kg、約2〜3mg/kg、約3〜5mg/kg、約5〜7.5mg/kg、約7.5〜10mg/kg、約10〜15mg/kg、約15〜20mg/kg、または約0.1〜10mg/kgの量である。一部の実施形態では、セツキシマブの投薬量は、約150〜200mg/m2、約200〜250mg/m2、約250〜300mg/m2、約300〜400mg/m2、約400〜500mg/m2、約500〜750mg/m2、約150〜250mg/m2、約250〜400mg/m2、または約400〜750mg/m2である。一部の実施形態では、セツキシマブは、30〜180分間、約30〜60分間、約60〜120分間、または約120〜180分間にわたって注入される。一部の実施形態では、最大注入速度は、約5mL/分または約10mL/分である。一部の実施形態では、セツキシマブは、約1日ごと、約1週間ごと、約2週間ごと、約3週間ごと、または約4週間ごとに投与される。一部の実施形態では、セツキシマブの投薬量は、2週間ごとに、60〜120分間にわたって注入される約500mg/m2である。一部の実施形態では、セツキシマブは、初回用量に続いて、数回の後続用量を含むスケジュールに従って投与される。一部の実施形態では、初回用量は、約250〜500mg/m2、約250〜300mg/m2、約300〜400mg/m2、または約400〜500mg/m2である。一部の実施形態では、初回用量は、約250mg/m2、約400mg/m2、または約500mg/m2である。一部の実施形態では、後続用量は、約50〜300mg/m2、約50〜150mg/m2、約150〜200mg/m2、または約200〜300mg/m2である。一部の実施形態では、後続用量は、約50mg/m2、約150mg/m2、または約250mg/m2である。一部の実施形態では、セツキシマブは、120分間にわたって注入される400mg/m2に続いて、毎週60分間にわたって注入される250mg/m2で投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、120分間にわたって注入される400mg/m2に続いて、毎週60分間にわたって注入される150mg/m2で投与される。
一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約0.5〜1mg/kg、約1.5〜2mg/kg、約2〜2.5mg/kg、約2.5〜3mg/kg、約3〜3.5mg/kg、約1〜2.5mg/kg、約1〜3mg/kg、または約3〜5mg/kgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約50mg、約75mg、約100mg、または約125mgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約50mg、約75mg、約100mg、または約125mg未満のパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約25〜225mg、約25〜50mg、約50〜75mg、約75〜125mg、約125〜150mg、約150〜200mg、または約200〜225mgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約1.25〜2.1mg/kgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、方法は、セツキシマブ、TAK−733またはその溶媒和物もしくは塩、およびパルボシクリブまたはその溶媒和物もしくは塩の投与を含む。
別の態様では、方法は、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の1日投薬量は、約0.25〜0.5mg/kg、約0.5〜1mg/kg、約1〜1.5mg/kg、約1.5〜2mg/kg、約2〜2.5mg/kg、約2.5〜3mg/kg、約3〜3.5mg/kg、約3.5〜4mg/kg、または約0.5〜3mg/kgのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の1日投薬量は、約20mg、約40mg、約80mg、または約160mgのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の1日投薬量は、約20mg、約40mg、約80mg、または約160mg未満のオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の投薬量は、約20〜240mg、約20〜40mg、約40〜80mg、約80〜160mg、約160〜240mg、または約40〜160mgのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩の1日投薬量は、約0.6〜2.7mg/kgのオシメルチニブの量である。一部の実施形態では、オシメルチニブは、そのメシル酸塩形態にある。
一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩の1日投薬量は、約0.01〜1mg/kg、約0.01〜0.02mg/kg、約0.02〜0.03mg/kg、約0.03〜0.05mg/kg、約0.05〜0.08mg/kg、約0.08〜0.1mg/kg、約0.1〜0.2mg/kg、約0.2〜0.3mg/kg、約0.3〜0.4mg/kg、約0.4〜0.5mg/kg、約0.5〜0.6mg/kg、約0.6〜0.7mg/kg、約0.7〜0.8mg/kg、約0.8〜0.9mg/kg、または約0.9〜1mg/kgのトラメチニブの量である。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩の1日投薬量は、約0.5mg、約1mg、約2mg、または約4mgのトラメチニブの量である。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩の1日投薬量は、約0.5mg、約1mg、約2mg、または約4mg未満のトラメチニブの量である。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩の1日投薬量は、約0.1〜25mg、約0.1〜0.5mg、約0.5〜1mg、約1〜2mg、約2〜4mg、約4〜10mg、または約0.5〜2mgのトラメチニブの量である。
一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約0.5〜1mg/kg、約1.5〜2mg/kg、約2〜2.5mg/kg、約2.5〜3mg/kg、約3〜3.5mg/kg、約1〜2.5mg/kg、約1〜3mg/kg、または約3〜5mg/kgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約50mg、約75mg、約100mg、または約125mgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約50mg、約75mg、約100mg、または約125mg未満のパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約25〜225mg、約25〜50mg、約50〜75mg、約75〜125mg、約125〜150mg、約150〜200mg、または約200〜225mgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩の1日投薬量は、約1.25〜2.1mg/kgのパルボシクリブの量である。一部の実施形態では、方法は、オシメルチニブまたはその溶媒和物もしくは塩、トラメチニブまたはその溶媒和物もしくは塩、およびパルボシクリブまたはその溶媒和物もしくは塩の投与を含む。
別の態様では、方法は、疾患の進行または許容できない毒性まで、有効量の、EGFR阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、MEK1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)、およびCDK4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)を投与するステップを提供する。一部の実施形態では、方法は、有効量の、EGFR阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、MEK1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)、およびCDK4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)を、少なくとも約1〜2週間、約2〜3週間、約3〜4週間、約4〜5週間、約5〜6週間、約6〜7週間、約7〜8週間、約8〜9週間、約9〜10週間、約2〜3カ月間、約3〜4カ月間、約4〜5カ月間、約5〜6カ月間、約6〜12カ月間、または約12〜24カ月間、投与するステップを提供する。一部の実施形態では、有効量の、EGFR阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、MEK1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)、およびCDK4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)は、21日間連続で投与された後、7日間の休薬があり、完全な28日間サイクルが構成される。一部の実施形態では、被験体に、有効量の、EGFR阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、MEK1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)、およびCDK4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10回、またはそれよりも多い28日間サイクルで投与される。一部の実施形態では、EGFR阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、MEK1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)、およびCDK4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)は、異なる持続期間、投与される。
別の態様では、有効量の、EGFR阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、MEK1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)、およびCDK4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)は、1つの組成物として製剤化される。別の態様では、有効量の、EGFR阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、MEK1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)、およびCDK4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)は、別個に製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物または別個の組成物として、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物または別個の組成物として、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物または別個の組成物として、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物または別個の組成物として、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、TAK−733またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物または別個の組成物として、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物または別個の組成物として、経口投与用に製剤化される。経口投与のために、方法は、化合物を固体形態、たとえば、錠剤もしくはカプセル剤で、または液剤、エマルジョン剤、もしくは懸濁剤として、製剤化するステップを含み得る。経口組成物を調製するために、化合物は、本明細書に記載される1日投薬量が得られるように製剤化され得る。一部の実施形態では、セツキシマブは、静脈内注入用に製剤化される。
一部の実施形態では、EGFR阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、MEK1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)、およびCDK4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)は、同じ形態で製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブもしくはその塩、コビメチニブもしくはその塩、および/またはパルボシクリブもしくはその塩は、固体形態、たとえば、錠剤またはカプセル剤で製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブもしくはその塩、TAK−733もしくはその塩、および/またはパルボシクリブもしくはその塩は、固体形態、たとえば、錠剤またはカプセル剤で製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブもしくはその塩、トラメチニブもしくはその塩、および/またはパルボシクリブもしくはその塩は、固体形態、たとえば、錠剤またはカプセル剤で製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブもしくはその塩、および/またはパルボシクリブもしくはその塩は、液体形態、たとえば、懸濁剤、液剤、エマルジョン剤、もしくはシロップ剤で製剤化されるか、または凍結乾燥されてもよい。一部の実施形態では、セツキシマブ、TAK−733もしくはその塩、および/またはパルボシクリブもしくはその塩は、液体形態、たとえば、懸濁剤、液剤、エマルジョン剤、もしくはシロップ剤で製剤化されるか、または凍結乾燥されてもよい。一部の実施形態では、セツキシマブ、トラメチニブもしくはその塩、および/またはパルボシクリブもしくはその塩は、液体形態、たとえば、懸濁剤、液剤、エマルジョン剤、もしくはシロップ剤で製剤化されるか、または凍結乾燥されてもよい。
別の態様では、EGFR阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、MEK1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)、およびCDK4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)は、同時または間欠的に投与される。一部の実施形態では、EGFR阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、MEK1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)、およびCDK4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)は、1つの組成物として製剤化され、1つの組成物として投与される。一部の実施形態では、EGFR阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、MEK1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)、およびCDK4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)は、別個に製剤化され、同時に投与される。一部の実施形態では、EGFR阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、MEK1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)、およびCDK4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)は、別個に製剤化され、間欠的に投与される。一部の実施形態では、EGFR阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、MEK1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)、およびCDK4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)は、別個に製剤化され、異なる投薬頻度で投与される。
別の態様では、方法は、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩は、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩は、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、オシメルチニブまたはその塩およびコビメチニブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびコビメチニブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。
別の態様では、方法は、有効量の、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、セツキシマブは、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩は、セツキシマブおよびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、セツキシマブおよびコビメチニブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブおよびコビメチニブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブおよびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩とは別個の組成物において投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、1週間ごとまたは2週間ごとに投与される一方、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、毎日投与される。
別の態様では、方法は、有効量の、セツキシマブ、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、セツキシマブは、TAK−733またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、TAK−733またはその塩は、セツキシマブおよびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、セツキシマブおよびTAK−733またはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブおよびTAK−733またはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブおよびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、TAK−733またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、TAK−733またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩とは別個の組成物において投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、1週間ごとまたは2週間ごとに投与される一方、TAK−733またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、毎日投与される。
別の態様では、方法は、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩は、TAK−733またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、TAK−733またはその塩は、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、オシメルチニブまたはその塩およびTAK−733またはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびTAK−733またはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、TAK−733またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。
別の態様では、方法は、有効量の、セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、セツキシマブは、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩は、セツキシマブおよびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、セツキシマブおよびトラメチニブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブおよびトラメチニブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブおよびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩とは別個の組成物において投与される。一部の実施形態では、セツキシマブは、1週間ごとまたは2週間ごとに投与される一方、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、毎日投与される。
別の態様では、方法は、有効量の、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩は、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩は、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、パルボシクリブまたはその塩は、オシメルチニブまたはその塩およびトラメチニブまたはその塩よりも前に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびトラメチニブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、同じかまたは別個の組成物において、一緒に投与される。
一部の実施形態では、間欠的投与は、約1〜30分間離れて、約30〜60分間離れて、約60〜120分間離れて、約120〜240分間離れて、約240〜480分間離れて、約480〜720分間離れて、約720〜960分間離れて、または約960〜1440分間離れている。一部の実施形態では、間欠的投与は、約1〜2日間離れて、2〜3日間離れて、3〜4日間離れて、4〜5日間離れて、5〜6日間離れて、または6〜7日間離れている。
別の態様では、被験体は、BRAF阻害剤で以前に処置されている。別の態様では、被験体は、BRAF阻害剤で以前に処置されていない。別の態様では、被験体は、BRAF阻害剤とMEK阻害剤との組合せで以前に処置されている。別の態様では、被験体は、BRAF阻害剤とMEK阻害剤との組合せで以前に処置されていない。一部の実施形態では、被験体は、BRAF阻害剤またはMEK阻害剤に対して獲得または適応耐性が発生している。一部の実施形態では、被験体は、BRAF阻害剤またはMEK阻害剤に対して獲得または適応耐性が発生していない。MEK阻害剤としては、限定することなく、MEK1/2またはそのリガンドに特異的に結合する小分子または抗体、たとえば、トラメチニブ、セルメチニブ、TAK−733、CI−1040、PD0325901、MEK162、AZD8330、GDC−0623、レファメチニブ、ピマセルチブ、RO4987655、RO5126766、WX−554、HL−085、およびコビメチニブが挙げられる。BRAF阻害剤としては、限定することなく、野生型もしくは変異型BRAFまたはそのリガンドに特異的に結合する小分子または抗体、たとえば、ベムラフェニブおよびダブラフェニブが挙げられる。
別の態様では、本明細書に記載される方法は、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩のみの1つまたは2つの投与よりも、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれよりも多く、がん細胞の成長を低減する、かつ/またはがん細胞殺滅を増加させる。別の態様では、本明細書に記載される方法は、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩のみの1つまたは2つの投与よりも、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれよりも多く、がん細胞の成長を低減する、かつ/またはがん細胞殺滅を増加させる。別の態様では、本明細書に記載される方法は、セツキシマブ、TAK−733、およびパルボシクリブまたはその塩のみの1つまたは2つの投与よりも、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれよりも多く、がん細胞の成長を低減する、かつ/またはがん細胞殺滅を増加させる。別の態様では、本明細書に記載される方法は、オシメルチニブまたはその塩、TAK−733、およびパルボシクリブまたはその塩のみの1つまたは2つの投与よりも、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれよりも多く、がん細胞の成長を低減する、かつ/またはがん細胞殺滅を増加させる。別の態様では、本明細書に記載される方法は、セツキシマブ、トラメチニブ、およびパルボシクリブまたはその塩のみの1つまたは2つの投与よりも、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれよりも多く、がん細胞の成長を低減する、かつ/またはがん細胞殺滅を増加させる。別の態様では、本明細書に記載される方法は、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブ、およびパルボシクリブまたはその塩のみの1つまたは2つの投与よりも、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%、またはそれよりも多く、がん細胞の成長を低減する、かつ/またはがん細胞殺滅を増加させる。
また、本明細書に記載される方法は、BRAF変異を有するがんの処置で、相乗効果を示している。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法の有効性は、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の個別投与の相加的有効性よりも、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%高い、または2000%を超えて高い。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法の有効性は、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の個別投与の相加的有効性よりも、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%高い、または2000%を超えて高い。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法の有効性は、セツキシマブ、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の個別投与の相加的有効性よりも、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%高い、または2000%を超えて高い。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法の有効性は、オシメルチニブまたはその塩、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の個別投与の相加的有効性よりも、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%高い、または2000%を超えて高い。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法の有効性は、セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の個別投与の相加的有効性よりも、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%高い、または2000%を超えて高い。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法の有効性は、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の個別投与の相加的有効性よりも、少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、2000%高い、または2000%を超えて高い。
別の態様では、本明細書に記載される方法は、平均腫瘍体積を低減させる。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、平均腫瘍体積を約20〜95%低減させる。一部の実施形態では、平均腫瘍体積は、少なくとも約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%低減される。
別の態様では、本明細書に記載される方法は、被験体において、約25%未満、約20%未満、約15%未満、または約5%未満の体重変化を引き起こす。一部の実施形態では、方法は、体重変化を引き起こさない。
さらに別の態様では、本明細書に記載される方法は、(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)、および(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)の組合せの負荷用量、続いて組合せの別個の複数回の維持用量の投与を含む。一部の実施形態では、3つの阻害剤の各負荷用量は、各維持用量よりも高い。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、長期投与および/または処置のためのより低い投薬量、安全性、および/または耐容性を提供する。
III.組成物
(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)と、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)と、(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)とを含む組成物であって、BRAF阻害剤を含まない、組成物も、本明細書において提供される。一部の実施形態では、組成物は、(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)、および(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)からなる。
(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)と、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)と、(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)とを含む組成物であって、BRAF阻害剤を含まない、組成物も、本明細書において提供される。一部の実施形態では、組成物は、(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤(たとえば、コビメチニブ、トラメチニブ、またはTAK−733)、および(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)からなる。
オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含む組成物も、本明細書において提供される。オシメルチニブまたはその塩、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含む組成物も、本明細書において提供される。オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含む組成物も、本明細書において提供される。これらの組成物は、本明細書に記載される方法において、BRAF変異を有するがんを処置するおよびその進行を遅延させるために使用することができる。一部の実施形態では、組成物は、BRAF阻害剤を含まない。
一態様では、組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤をさらに含み得る。薬学的に許容される賦形剤は、非毒性であり、かつ他の点で被験体への投与に生物学的に好適である、物質である。そのような賦形剤は、本明細書に記載される化合物の投与を容易にし、活性成分と適合性がある。薬学的に許容される賦形剤の例としては、安定剤、滑沢剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤、または味改変剤が挙げられる。一部の実施形態では、実施形態による医薬組成物は、滅菌組成物である。医薬組成物は、当業者に公知であるかまたは当業者に利用可能となる調合技法を使用して、調製することができる。滅菌組成物もまた、実施形態によって企図され、これには、そのような組成物を管理する国および地域の規制に従った組成物が含まれる。
本明細書に記載される医薬組成物および化合物は、様々な剤形の調製に関して当該技術分野において公知の従来の方法に従って、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、分散剤、もしくは封入複合体、たとえば、好適な薬学的溶媒もしくは担体中のシクロデキストリンとして、または丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖剤、顆粒剤、散剤、再構成用の散剤、もしくは固体担体を伴うカプセル剤として、製剤化され得る。本明細書に提供される医薬組成物は、好適な送達経路、たとえば、経口、非経口、直腸、鼻内、もしくは局所経路によって、または吸入によって、投与され得る。一部の実施形態では、組成物は、静脈内または経口投与用に製剤化される。
別の態様では、組成物は、経口投与用に製剤化される。経口投与のために、組成物は、固体形態、たとえば、錠剤もしくはカプセル剤、または液剤、エマルジョン剤、もしくは懸濁剤で製剤化され得る。経口錠剤は、適合性のある薬学的に許容される賦形剤、たとえば、希釈剤、崩壊剤、結合剤(binding agent)、滑沢剤(lubricating agent)、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および防腐剤と混合された活性成分を含み得る。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な液体経口賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニル−ピロリドン(PVP)、デンプングリコール酸ナトリウム、微晶質セルロース、およびアルギン酸は、例示的な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを挙げることができる。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。所望の場合、錠剤は、消化管での吸収を遅延させるためにモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングしてもよく、または腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
経口投与用のカプセル剤としては、硬または軟ゼラチンカプセル剤が挙げられる。硬ゼラチンカプセル剤を調製するために、活性成分を、固体、半固体、または液体の希釈剤と混合してもよい。軟ゼラチンカプセル剤は、活性成分を、水、油、たとえば、ピーナツ油もしくはオリーブ油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール400、またはプロピレングリコールと混合することによって調製することができる。
経口投与用の液体は、懸濁剤、液剤、エマルジョン剤、もしくはシロップ剤の形態であってもよく、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルを用いて再構成するために凍結乾燥させるかもしくは乾燥製品として提供してもよい。そのような液体組成物は、必要に応じて、薬学的に許容される賦形剤、たとえば、懸濁化剤(たとえば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど)、非水性ビヒクル、たとえば、油(たとえば、アーモンド油または分留ココナツ油)、プロピレングリコール、エチルアルコール、または水、保存剤(たとえば、p−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)、湿潤剤、たとえば、レシチン、ならびに所望の場合、矯味矯臭剤または着色剤を含有し得る。
別の態様では、組成物は、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、約20重量%よりも多い、または約25重量%よりも多い、または約30重量%よりも多い、または約35重量%よりも多い、または約40重量%よりも多い、または約45重量%よりも多い、または約50重量%よりも多い、または約55重量%よりも多い、または約60重量%よりも多い、または約65重量%よりも多い、または約70重量%よりも多いオシメルチニブまたはその塩を含む。
一部の実施形態では、組成物は、約20重量%よりも多い、または約25重量%よりも多い、または約30重量%よりも多い、または約35重量%よりも多い、または約40重量%よりも多い、または約45重量%よりも多い、または約50重量%よりも多いコビメチニブまたはその塩を含む。
一部の実施形態では、組成物は、約30重量%よりも多い、または約35重量%よりも多い、または約40重量%よりも多い、または約45重量%よりも多い、または約50重量%よりも多い、または約55重量%よりも多い、または約60重量%よりも多い、または約65重量%よりも多い、または約70重量%よりも多い、または約75重量%よりも多い、または約80重量%よりも多い、または約85重量%よりも多い、または約90重量%よりも多いパルボシクリブまたはその塩を含む。
一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約1:1:1、2:1:1、3:1:1、4:1:1、1:2:1、1:1:2、1:1:3、1:1:4、1:1:5、1:1:6、1:1:7、1:1:8、1:1:9、1:1:10、2:1:2、2:1:3、2:1:4、2:1:5、2:1:6、2:1:7、2:1:8、2:1:9、2:1:10、3:1:1、3:1:2、3:1:3、3:1:4、3:1:5、3:1:6、3:1:7、3:1:8、3:1:9、または3:1:10である。一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約2:1:4である。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびコビメチニブまたはその塩の重量比は、約2:3〜4:1の範囲内にある。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブ(palbocicli)またはその塩の重量比は、約40:125〜80:75の範囲内にある。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約20:125〜60:75の範囲内にある。
別の態様では、組成物は、オシメルチニブ、コビメチニブ、TAK−733、トラメチニブ、またはパルボシクリブの塩を含む。一部の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、限定することなく、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキシン−1,6−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、メシル酸塩 フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。一部の実施形態では、組成物は、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブのメシル酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、オシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブのフマル酸塩を含む。別の態様では、組成物は、オシメルチニブ、コビメチニブ、TAK−722、またはパルボシクリブの溶媒和物を含む。
別の態様では、組成物は、オシメルチニブまたはその塩、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、約20重量%よりも多い、または約25重量%よりも多い、または約30重量%よりも多い、または約35重量%よりも多い、または約40重量%よりも多い、または約45重量%よりも多い、または約50重量%よりも多い、または約55重量%よりも多い、または約60重量%よりも多い、または約65重量%よりも多い、または約70重量%よりも多いオシメルチニブまたはその塩を含む。
一部の実施形態では、組成物は、約20重量%よりも多い、または約25重量%よりも多い、または約30重量%よりも多い、または約35重量%よりも多い、または約40重量%よりも多い、または約45重量%よりも多い、または約50重量%よりも多いTAK−733またはその塩を含む。
一部の実施形態では、組成物は、約30重量%よりも多い、または約35重量%よりも多い、または約40重量%よりも多い、または約45重量%よりも多い、または約50重量%よりも多い、または約55重量%よりも多い、または約60重量%よりも多い、または約65重量%よりも多い、または約70重量%よりも多い、または約75重量%よりも多い、または約80重量%よりも多い、または約85重量%よりも多い、または約90重量%よりも多いパルボシクリブまたはその塩を含む。
一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約1:1:1、2:1:1、3:1:1、4:1:1、1:2:1、1:1:2、1:1:3、1:1:4、1:1:5、1:1:6、1:1:7、1:1:8、1:1:9、1:1:10、2:1:2、2:1:3、2:1:4、2:1:5、2:1:6、2:1:7、2:1:8、2:1:9、2:1:10、3:1:1、3:1:2、3:1:3、3:1:4、3:1:5、3:1:6、3:1:7、3:1:8、3:1:9、または3:1:10である。一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩およびTAK−733またはその塩の重量比は、約5:2〜10:1の範囲内にある。一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約40:125〜80:75の範囲内にある。一部の実施形態では、組成物中の、TAK−733またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約8:125〜16:75の範囲内にある。
別の態様では、組成物は、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、約20重量%よりも多い、または約25重量%よりも多い、または約30重量%よりも多い、または約35重量%よりも多い、または約40重量%よりも多い、または約45重量%よりも多い、または約50重量%よりも多い、または約55重量%よりも多い、または約60重量%よりも多い、または約65重量%よりも多い、または約70重量%よりも多いオシメルチニブまたはその塩を含む。
一部の実施形態では、組成物は、約20重量%よりも多い、または約25重量%よりも多い、または約30重量%よりも多い、または約35重量%よりも多い、または約40重量%よりも多い、または約45重量%よりも多い、または約50重量%よりも多いトラメチニブまたはその塩を含む。
一部の実施形態では、組成物は、約30重量%よりも多い、または約35重量%よりも多い、または約40重量%よりも多い、または約45重量%よりも多い、または約50重量%よりも多い、または約55重量%よりも多い、または約60重量%よりも多い、または約65重量%よりも多い、または約70重量%よりも多い、または約75重量%よりも多い、または約80重量%よりも多い、または約85重量%よりも多い、または約90重量%よりも多いパルボシクリブまたはその塩を含む。
一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約15:1:10、20:1:10、25:1:10、30:1:10、35:1:10、40:1:10、50:1:10、15:1:20、20:1:20、25:1:20、30:1:20、35:1:20、40:1:20、50:1:20、15:1:30、20:1:30、25:1:30、30:1:30、35:1:30、40:1:30、50:1:30、または40:1:50である。一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約15:1:12である。一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩およびトラメチニブまたはその塩の重量比は、約20:1〜160:1の範囲である。一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約40:125〜80:75の範囲である。一部の実施形態では、組成物中の、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約1:250〜2:75の範囲である。
IV.キット
(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)と、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤(たとえば、TAK−733、トラメチニブ、またはコビメチニブ)と、(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)とを含むキットであって、BRAF阻害剤を含まない、キットも、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤(たとえば、TAK−733、トラメチニブ、またはコビメチニブ)、および(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)からなる。キットは、本明細書に記載される方法において、BRAF変異を有するがんを処置するおよびその進行を遅延させるために使用することができる。一部の実施形態では、キットは、BRAF阻害剤を含まない。キットは、本明細書に記載される任意の組成物を含み得る。
(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)と、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤(たとえば、TAK−733、トラメチニブ、またはコビメチニブ)と、(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)とを含むキットであって、BRAF阻害剤を含まない、キットも、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤(たとえば、オシメルチニブまたはセツキシマブ)、(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤(たとえば、TAK−733、トラメチニブ、またはコビメチニブ)、および(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤(たとえば、パルボシクリブ)からなる。キットは、本明細書に記載される方法において、BRAF変異を有するがんを処置するおよびその進行を遅延させるために使用することができる。一部の実施形態では、キットは、BRAF阻害剤を含まない。キットは、本明細書に記載される任意の組成物を含み得る。
オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含むキットも、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、オシメルチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、コビメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。
一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、キット中の1つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、別個に製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブもしくはその塩、コビメチニブもしくはその塩、および/またはパルボシクリブもしくはその塩は、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、固体または液体形態など、同じ形態で製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブもしくはその塩、コビメチニブもしくはその塩、および/またはパルボシクリブもしくはその塩は、様々な剤形の調製に関して当該技術分野において公知の従来の方法に従って、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、分散剤、もしくは封入複合体、たとえば、好適な薬学的溶媒もしくは担体中のシクロデキストリンとして、または丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖剤、顆粒剤、散剤、再構成用の散剤、もしくは固体担体を伴うカプセル剤として、製剤化される。
一部の実施形態では、キットに提供される、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約1:1:1、2:1:1、3:1:1、4:1:1、1:2:1、1:1:2、1:1:3、1:1:4、1:1:5、1:1:6、1:1:7、1:1:8、1:1:9、1:1:10、2:1:2、2:1:3、2:1:4、2:1:5、2:1:6、2:1:7、2:1:8、2:1:9、2:1:10、3:1:1、3:1:2、3:1:3、3:1:4、3:1:5、3:1:6、3:1:7、3:1:8、3:1:9、または3:1:10である。一部の実施形態では、キット中の、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約2:1:4である。一部の実施形態では、キット中の、オシメルチニブまたはその塩およびコビメチニブまたはその塩の重量比は、約2:3〜4:1の範囲内にある。一部の実施形態では、キット中の、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約40:125〜80:75の範囲内にある。一部の実施形態では、キット中の、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約20:125〜60:75の範囲内にある。
セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含むキットも、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、セツキシマブと、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、コビメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。
一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、キット中の2つまたはそれよりも多い組成物として製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、別個に製剤化される。一部の実施形態では、コビメチニブもしくはその塩および/またはパルボシクリブもしくはその塩は、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、固体または液体形態など、同じ形態で製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、コビメチニブもしくはその塩、および/またはパルボシクリブもしくはその塩は、様々な剤形の調製に関して当該技術分野において公知の従来の方法に従って、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、分散剤、もしくは封入複合体、たとえば、好適な薬学的溶媒もしくは担体中のシクロデキストリンとして、または丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖剤、顆粒剤、散剤、再構成用の散剤、もしくは固体担体を伴うカプセル剤として、製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブは、静脈内注入による投与用に製剤化される。一部の実施形態では、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物として、経口投与用に製剤化される。
一部の実施形態では、キットに提供される、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約1:1:1、2:1:1、3:1:1、4:1:1、1:2:1、3:1:2、3:1:3、3:1:4、3:1:5、3:1:6、3:1:7、3:1:8、3:1:9、3:1:10、4:1:2、4:1:3、4:1:4、4:1:5、4:1:6、4:1:7、4:1:8、4:1:9、4:1:10、5:1:1、5:1:2、5:1:3、5:1:4、5:1:5、5:1:6、5:1:7、5:1:8、5:1:9、5:1:10、6:1:1、6:1:2、6:1:3、6:1:4、6:1:5、6:1:6、6:1:7、6:1:8、6:1:9、または6:1:10である。一部の実施形態では、キット中の、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約20:3:6である。一部の実施形態では、キット中の、セツキシマブおよびコビメチニブまたはその塩の重量比は、約85:60〜85:2の範囲である。一部の実施形態では、キット中の、セツキシマブおよびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約17:25〜34:3の範囲である。一部の実施形態では、キット中の、コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約20:125〜60:75の範囲である。
セツキシマブ、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含むキットも、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、セツキシマブと、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、TAK−733またはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。
一部の実施形態では、セツキシマブ、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、キット中の1つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、キット中の2つまたはそれよりも多い組成物として製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、別個に製剤化される。一部の実施形態では、TAK−733もしくはその塩および/またはパルボシクリブもしくはその塩は、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、TAK−733またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、固体または液体形態など、同じ形態で製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、TAK−733もしくはその塩、および/またはパルボシクリブもしくはその塩は、様々な剤形の調製に関して当該技術分野において公知の従来の方法に従って、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、分散剤、もしくは封入複合体、たとえば、好適な薬学的溶媒もしくは担体中のシクロデキストリンとして、または丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖剤、顆粒剤、散剤、再構成用の散剤、もしくは固体担体を伴うカプセル剤として、製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブは、静脈内注入による投与用に製剤化される。一部の実施形態では、TAK−733またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物として、経口投与用に製剤化される。
一部の実施形態では、キットに提供される、セツキシマブ、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約5:1:5、10:1:5、15:1:5、20:1:5、10:2:1、10:1:2、10:1:3、10:1:4、10:1:5、10:1:6、10:1:7、10:1:8、5:1:9、10:1:10、15:1:2、15:1:3、15:1:4、15:1:5、15:1:6、15:1:7、15:1:8、15:1:9、15:1:10、20:1:1、20:1:2、20:1:3、20:1:4、20:1:5、20:1:6、20:1:7、20:1:8、20:1:9、または20:1:10である。一部の実施形態では、キット中の、セツキシマブ、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約20:1:6である。一部の実施形態では、キット中の、セツキシマブおよびTAK−733またはその塩の重量比は、約85:16〜850:8の範囲内にある。一部の実施形態では、キット中の、セツキシマブおよびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約17:25〜34:3の範囲内にある。一部の実施形態では、キット中の、TAK−733またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約8:125〜16:75の範囲内にある。
オシメルチニブまたはその塩、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含むキットも、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、オシメルチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、TAK−733またはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。
一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、キット中の1つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、別個に製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブもしくはその塩、TAK−733もしくはその塩、および/またはパルボシクリブもしくはその塩は、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、固体または液体形態など、同じ形態で製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブもしくはその塩、TAK−733もしくはその塩、および/またはパルボシクリブもしくはその塩は、様々な剤形の調製に関して当該技術分野において公知の従来の方法に従って、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、分散剤、もしくは封入複合体、たとえば、好適な薬学的溶媒もしくは担体中のシクロデキストリンとして、または丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖剤、顆粒剤、散剤、再構成用の散剤、もしくは固体担体を伴うカプセル剤として、製剤化される。
一部の実施形態では、キットに提供される、オシメルチニブまたはその塩、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約1:1:1、2:1:1、3:1:1、4:1:1、1:2:1、1:1:2、1:1:3、1:1:4、1:1:5、1:1:6、1:1:7、1:1:8、1:1:9、1:1:10、2:1:2、2:1:3、2:1:4、2:1:5、2:1:6、2:1:7、2:1:8、2:1:9、2:1:10、3:1:1、3:1:2、3:1:3、3:1:4、3:1:5、3:1:6、3:1:7、3:1:8、3:1:9、または3:1:10である。一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約3:1:6である。一部の実施形態では、キット中の、オシメルチニブまたはその塩およびTAK−733またはその塩の重量比は、約5:2〜10:1の範囲内にある。一部の実施形態では、キット中の、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約40:125〜80:75の範囲内にある。一部の実施形態では、キット中の、TAK−733またはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約8:125〜16:75の範囲内にある。
セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含むキットも、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、セツキシマブと、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、トラメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。
一部の実施形態では、セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、キット中の1つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、キット中の2つまたはそれよりも多い組成物として製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、別個に製剤化される。一部の実施形態では、トラメチニブもしくはその塩および/またはパルボシクリブもしくはその塩は、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、固体または液体形態など、同じ形態で製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブ、トラメチニブもしくはその塩、および/またはパルボシクリブもしくはその塩は、様々な剤形の調製に関して当該技術分野において公知の従来の方法に従って、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、分散剤、もしくは封入複合体、たとえば、好適な薬学的溶媒もしくは担体中のシクロデキストリンとして、または丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖剤、顆粒剤、散剤、再構成用の散剤、もしくは固体担体を伴うカプセル剤として、製剤化される。一部の実施形態では、セツキシマブは、静脈内注入による投与用に製剤化される。一部の実施形態では、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩は、1つの組成物として、経口投与用に製剤化される。
オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を含むキットも、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、オシメルチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、トラメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む。
一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、キット中の1つの組成物として製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、別個に製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブもしくはその塩、トラメチニブもしくはその塩、および/またはパルボシクリブもしくはその塩は、経口投与用に製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩は、固体または液体形態など、同じ形態で製剤化される。一部の実施形態では、オシメルチニブもしくはその塩、トラメチニブもしくはその塩、および/またはパルボシクリブもしくはその塩は、様々な剤形の調製に関して当該技術分野において公知の従来の方法に従って、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、分散剤、もしくは封入複合体、たとえば、好適な薬学的溶媒もしくは担体中のシクロデキストリンとして、または丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖剤、顆粒剤、散剤、再構成用の散剤、もしくは固体担体を伴うカプセル剤として、製剤化される。
一部の実施形態では、キットに提供される、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約15:1:10、20:1:10、25:1:10、30:1:10、35:1:10、40:1:10、50:1:10、15:1:20、20:1:20、25:1:20、30:1:20、35:1:20、40:1:20、50:1:20、15:1:30、20:1:30、25:1:30、30:1:30、35:1:30、40:1:30、50:1:30、または40:1:50である。一部の実施形態では、組成物中の、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約15:1:12である。一部の実施形態では、キット中の、オシメルチニブまたはその塩およびトラメチニブまたはその塩の重量比は、約20:1〜160:1の範囲である。一部の実施形態では、キット中の、オシメルチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約40:125〜80:75の範囲である。一部の実施形態では、キット中の、トラメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩の重量比は、約1:250〜2:75の範囲である。
別の態様では、キットは、限定することなく、製剤の調製および投与、製剤の副作用、および任意の他の関連情報についての適切な指示を含む、添付文書をさらに含む。指示は、印刷物、ビデオテープ、コンピュータ可読ディスク、光学ディスク、またはインターネットに基づく指示への誘導を含むがこれらに限定されない、任意の好適な形式であり得る。
別の態様では、本明細書に記載される状態を罹患しているかまたはそれに罹患しやすい個体を処置するためのキットであって、本明細書に開示される組成物または製剤の投薬量を含む第1の容器と、使用のための添付文書とを含む、キットが提供される。容器は、当該技術分野において公知のもののいずれか、かつ静脈内用製剤の保管および送達に適したものであり得る。ある特定の実施形態では、キットは、個体に投与しようとする製剤の調製のための薬学的に許容される担体、希釈剤、佐剤などを含む第2の容器をさらに含む。
別の態様では、長期間、たとえば、1〜3日間、1〜5日間、1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、1サイクル、2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクル、またはそれよりも長く、有効な処置を個体に提供するのに十分な投薬量の本明細書に記載される組成物(その医薬組成物を含む)を含有する、キットも、提供され得る。
一部の実施形態では、キットはまた、複数回用量を含んでもよく、薬局、たとえば、院内薬局および調剤薬局における保管および使用に十分な分量でパッケージングされ得る。ある特定の実施形態では、キットは、本明細書に開示される少なくとも1つの組成物の投薬量を含み得る。
以下の実施例は、本発明を制限するのではなく、例示するために提供される。当業者であれば、以下の手順が、当業者に公知の方法を使用して修正され得ることを認識するであろう。
(実施例1 条件付き再プログラミング細胞プールを使用したex vivo薬物試験)
結腸直腸がん患者に由来する外科手術標本を、患者の同意を得た後に、北京の病院から得た。患者由来の異種移植片腫瘍標本を、患者由来の外科手術腫瘍標本を接種したNod/SCIDマウスから得た。
結腸直腸がん患者に由来する外科手術標本を、患者の同意を得た後に、北京の病院から得た。患者由来の異種移植片腫瘍標本を、患者由来の外科手術腫瘍標本を接種したNod/SCIDマウスから得た。
ex vivo薬物感受性アッセイのために、結腸直腸腫瘍細胞(CRC)を、患者の組織試料またはPDX異種移植片腫瘍組織から単離した。簡単に述べると、腫瘍組織を、鋏を使用して直径1mm未満の小片に切断した。腫瘍断片を、磁気撹拌子をロードした100mlの滅菌三角ガラスフラスコに移した。0.25U/ml Liberase DHを含有する10〜15mlの消化培地を、刻んだ腫瘍組織に添加して、酵素消化を開始させた。酵素混合物を、37℃で1〜2時間、穏やかに撹拌しながらインキュベートした。消化された腫瘍組織を、100μmの細胞ストレーナー(retainer)を通して濾過した。濾液を、40μmの細胞ストレーナー(restrainer)を通して再度濾過した。40μmの細胞ストレーナーに保持されたCRCクラスターを収集し、HBSSで2回洗浄し、次いで、いくつかの幹細胞増殖因子を補充した限定成長培地に再懸濁した。
40μmの細胞ストレーナーに保持されたCRCクラスターを収集し、HBSSで2回洗浄し、次いで、細胞増殖因子および小分子阻害剤を補充した限定成長培地に再懸濁した。CRCクラスターを、一晩、限定成長培地において回復させた。限定成長培地は、ニコチンアミド、Wnt3A、Noggin(骨形成タンパク質(BMP)阻害剤)、Rスポンジン−1(Wnt/β−カテニンシグナル伝達アゴニスト)、およびY27632(Rho関連、コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ(ROCK−1)阻害剤)を補充したStemPro(登録商標)hESC SFM(限定、血清およびフィーダー不含培地(SFM))であった。
条件付き再プログラミングのために、回復させたがん組織を起源とするスフェロイド(CTOS)を、単一細胞に解離し、細胞培養プレート中1ウェル当たり約3000個の細胞でフィーダー細胞/Rock阻害剤(Y27632)共培養系に播種し、37℃で3日間成長させた。
ex vivo薬物試験のために、播種したCRCを、オシメルチニブ(メシル酸塩)、コビメチニブ(フマル酸塩)、およびパルボシクリブ(フマル酸塩)の組合せに、72時間曝露した。組合せは、培地中0.1%の最終DMSO濃度でDMSO中に調製した。ex vivo薬物試験に使用される典型的な化合物濃度は、オシメルチニブについては0.1〜0.5μM、コビメチニブについては0.025〜0.2μM、およびパルボシクリブについては0.125〜1μMである。
薬物に曝露した後、CRCを、5−エチニル−2’−デオキシウリジン(Edu)で標識して、腫瘍細胞増殖速度を評価した。標識化は、薬物曝露の存在下において24時間継続した。対照群では、上皮腫瘍細胞には、培地交換による薬物曝露を受けさせなかったが、Eduで同様に標識した。標識したCRCを固定し、4℃で一晩、0.5% Triton(登録商標) X−100および3% BSAを含有するブロッキング緩衝液においてHoechst 33342で染色した。腫瘍細胞を、EpCAM抗体(1:4000)とともに室温で2時間インキュベートし、PBSTですすいだ。続いて、CRCを、Alexa Fluor(登録商標)647結合体化ヤギ抗マウス二次抗体とともに、室温で30分間インキュベートし、PBSTですすいだ。
組み込まれたEduを、固定した細胞を1倍Click−iT Edu反応緩衝液、CuSO4、およびアジド結合体化Alexa Fluor染料を含有する反応混合物とともに暗所でインキュベートする、Click−iT反応によって検出した。染色された細胞を、PBSで2回洗浄した後、画像取得および分析を行った。
画像取得および分析については、染色された腫瘍細胞を、ハイコンテントスクリーニング(HCS)プラットフォーム(Thermo Scientific CellomicsArrayScanXTi HCSリーダー)によって画像化した。10倍対物レンズを使用して、画像を収集した。各ウェルについて、25個の視野を分析のために画像化した。画像から、3つの蛍光シグナルを、HCSリーダーにより得た。青色蛍光シグナルにより、Hoechst 33342で染色された核シグナルが記録され、緑色蛍光シグナルにより、新しく合成されたDNAに組み込まれたEduが検出され、赤色蛍光シグナルにより、EpCAM陽性上皮細胞集団が検出された。代表的な画像を、図1に示す。
MI(最大阻害指数)を、EpCAMおよびEdu陽性読出しを使用して計算した(表1)。MI=対照におけるEdu陽性細胞/処置におけるEdu陽性細胞。表1に示されるように、組合せ治療は、BRAF V600EまたはD581V変異を有するCRCに対して最良の特異性を有する。
表1. 組合せ治療で処置したCRCの最大阻害指数(MI)
表1. 組合せ治療で処置したCRCの最大阻害指数(MI)
表2は、BRAF変異を有するまたは有さないCRCに対する組合せ治療の選択性を示す。選択性(%)=MIが1000以上であるCRCの数/CRCの総数×100%
表2 CRCにおけるBRAF変異に対する組合せ治療の選択性
表2 CRCにおけるBRAF変異に対する組合せ治療の選択性
表2に提示されているデータは、BRAF変異を有する結腸直腸がん細胞が、薬物の組合せに対して極めて選択的であり、4個の事例のうちの3つが、薬物なしの対照と比較して、細胞増殖に10,000倍よりも大きい低減を有することを示す。対照的に、BRAF変異を有さないかまたはKRAS/NRASに変異を有する結腸直腸がん細胞の11個の事例のうちの2つは、細胞増殖に1,000倍よりも大きい低減を有し、10,000倍よりも大きい低減を有するものはない。
(実施例2 患者NYL132によるPDXモデルにおける組合せ治療中のマウスにおける腫瘍体積低減の試験)
研究は、BRAFV600E−CRC患者NYL132に由来する外科手術腫瘍組織を用いて確立された異種移植片腫瘍PDXモデルにおいて行った。組合せ治療中の平均腫瘍体積を、表3および図2に示す。簡単に述べると、6〜8週齢の雌性NOD/SCIDマウスを、研究に使用した。患者から得られた腫瘍試料を、即座に、組織保存溶液中に移し、小さな断片に薄く切断した。マウスに、断片を、一方の側腹部に皮下接種して、継代1(P1)と呼ばれる異種移植片を作成した。異なる継代の連続異種移植片を、同じ手順を使用して生成した。平均腫瘍サイズが、マウスにおいておよそ250〜300mm3に達したときに、動物を、1群当たり5匹のマウスで異なる群にランダムに割り当てた。ランダム化の日を、研究0日目と定義した。腫瘍体積は、以下の式を使用してmm3で表す:V(体積)=(a×b2)/2(式中、aおよびbは、それぞれ腫瘍の長径および短径である)。腫瘍抑制は、式:TGI=(1−(Ti−T0)/(Vi−V0))×100%(式中、Tiは、測定日における処置群の平均腫瘍体積であり、T0は、D0における処置群の平均腫瘍体積であり、Viは、測定日における対照群の平均腫瘍体積であり、V0は、D0における対照群の腫瘍体積である)に従って計算される腫瘍成長阻害(TGI)として表した。組合せ治療のTGI値を、表4および図3に示す。
表3 組合せ治療中の平均腫瘍体積
表4 組合せ治療中の腫瘍成長阻害
研究は、BRAFV600E−CRC患者NYL132に由来する外科手術腫瘍組織を用いて確立された異種移植片腫瘍PDXモデルにおいて行った。組合せ治療中の平均腫瘍体積を、表3および図2に示す。簡単に述べると、6〜8週齢の雌性NOD/SCIDマウスを、研究に使用した。患者から得られた腫瘍試料を、即座に、組織保存溶液中に移し、小さな断片に薄く切断した。マウスに、断片を、一方の側腹部に皮下接種して、継代1(P1)と呼ばれる異種移植片を作成した。異なる継代の連続異種移植片を、同じ手順を使用して生成した。平均腫瘍サイズが、マウスにおいておよそ250〜300mm3に達したときに、動物を、1群当たり5匹のマウスで異なる群にランダムに割り当てた。ランダム化の日を、研究0日目と定義した。腫瘍体積は、以下の式を使用してmm3で表す:V(体積)=(a×b2)/2(式中、aおよびbは、それぞれ腫瘍の長径および短径である)。腫瘍抑制は、式:TGI=(1−(Ti−T0)/(Vi−V0))×100%(式中、Tiは、測定日における処置群の平均腫瘍体積であり、T0は、D0における処置群の平均腫瘍体積であり、Viは、測定日における対照群の平均腫瘍体積であり、V0は、D0における対照群の腫瘍体積である)に従って計算される腫瘍成長阻害(TGI)として表した。組合せ治療のTGI値を、表4および図3に示す。
表3 組合せ治療中の平均腫瘍体積
表3および表4に提示されているデータは、組合せ治療が、用量依存性様式で、腫瘍体積を低減させることを示す。データは、組合せ治療の臨界値を示し、確立された腫瘍を退縮させる能力(単に腫瘍成長速度を遅延させるのではなく)を実証するが、一方で結腸直腸がんの標準的な化学療法レジメンは、BRAF変異体結腸直腸腫瘍モデルにおいては完全に不活性であった。
(実施例3 患者NYL132によるPDXモデルにおける組合せ治療中のマウスにおける体重)
BRAFV600E−CRC患者NYL132により実施例2と同じ手順を続いて行った。マウスの平均体重を、表5および図4に示す。
表5 組合せ治療中のマウスの体重
BRAFV600E−CRC患者NYL132により実施例2と同じ手順を続いて行った。マウスの平均体重を、表5および図4に示す。
表5 組合せ治療中のマウスの体重
表4に提示されているデータは、組合せ治療が、特に、明らかなin vivo有効性を示した投薬量レベルにおいて、動物において耐容性であることを示す。
(実施例4 患者NYL−GZ−082によるPDXモデルにおける組合せ治療中のマウスにおける腫瘍体積低減および体重変化の試験)
様々な組合せを使用して、BRAFV600E−CRC患者NYL−GZ−082により実施例2および3と同じ手順を続いて行った。腫瘍体積値および体重変化を、図5および6に示す。オシメルチニブ+コビメチニブ+パルボシクリブおよびセツキシマブ+コビメチニブ+パルボシクリブの両方の組合せ治療が、腫瘍体積を低減させた。さらに、対照群(図5、三角形)では、処置なしで14日間の後、腫瘍体積が、900mm3よりも多く増加した。15日目から始めて、組合せ治療(セツキシマブ+コビメチニブ+パルボシクリブ)が投与され、腫瘍体積は、腫瘍が大きいサイズに成長した後であっても、急速に減少した。さらに、2回の処置サイクルを通じて、腫瘍退縮が維持された。
様々な組合せを使用して、BRAFV600E−CRC患者NYL−GZ−082により実施例2および3と同じ手順を続いて行った。腫瘍体積値および体重変化を、図5および6に示す。オシメルチニブ+コビメチニブ+パルボシクリブおよびセツキシマブ+コビメチニブ+パルボシクリブの両方の組合せ治療が、腫瘍体積を低減させた。さらに、対照群(図5、三角形)では、処置なしで14日間の後、腫瘍体積が、900mm3よりも多く増加した。15日目から始めて、組合せ治療(セツキシマブ+コビメチニブ+パルボシクリブ)が投与され、腫瘍体積は、腫瘍が大きいサイズに成長した後であっても、急速に減少した。さらに、2回の処置サイクルを通じて、腫瘍退縮が維持された。
(実施例5 患者NYL132によるPDXモデルにおける単剤治療および組合せ治療で処置したBRAFV600E−CRCの最大阻害指数(MI)および腫瘍成長阻害(TGI)の比較)
BRAFV600E−CRC患者NYL132により実施例2と同じ手順を続いて行った。MI(最大阻害指数)を、EpCAMおよびEdu陽性読出しを使用して計算した(表6)。MI=対照におけるEdu陽性細胞/処置におけるEdu陽性細胞。また、腫瘍成長阻害(TGI)は、式:TGI=(1−(Ti−T0)/(Vi−V0))×100%(式中、Tiは、測定日における処置群の平均腫瘍体積であり、T0は、D0における処置群の平均腫瘍体積であり、Viは、測定日における対照群の平均腫瘍体積であり、V0は、D0における対照群の腫瘍体積である)に従って計算する。
表6. 患者NYL132によるPDXモデルにおける単剤治療および組合せ治療で処置したBRAFV600E−CRCのMIおよびTGI値
BRAFV600E−CRC患者NYL132により実施例2と同じ手順を続いて行った。MI(最大阻害指数)を、EpCAMおよびEdu陽性読出しを使用して計算した(表6)。MI=対照におけるEdu陽性細胞/処置におけるEdu陽性細胞。また、腫瘍成長阻害(TGI)は、式:TGI=(1−(Ti−T0)/(Vi−V0))×100%(式中、Tiは、測定日における処置群の平均腫瘍体積であり、T0は、D0における処置群の平均腫瘍体積であり、Viは、測定日における対照群の平均腫瘍体積であり、V0は、D0における対照群の腫瘍体積である)に従って計算する。
表6. 患者NYL132によるPDXモデルにおける単剤治療および組合せ治療で処置したBRAFV600E−CRCのMIおよびTGI値
図7は、患者NYL132によるPDXモデルにおいて、様々な単剤治療および組合せ治療の処置の間の腫瘍体積変化を示す。試験した(1)セツキシマブ+コビメチニブ+パルボシクリブ、(2)オシメルチニブ+TAK−733+パルボシクリブ、および(3)セツキシマブ+TAK−733+パルボシクリブの3つの組合せすべてが、第1の処置サイクル(21日間)において85%よりも多く腫瘍体積を低減させた(表7も参照されたい)。単一(singlet)セツキシマブ処置は、腫瘍成長をわずかに阻害しただけであり(白三角形、開始から56日目までの2サイクルの処置)、単一セツキシマブで処置した腫瘍は、21日間、1週間当たりセツキシマブ1mg(i.p.)、コビメチニブ5mg/kgおよびパルボシクリブ20mg/kgを毎日(p.o.)の組合せの処置に対して感受性であった。
表7. BRAFV600E−CRC患者NYL132に由来するPDXモデルの腫瘍成長阻害
表7. BRAFV600E−CRC患者NYL132に由来するPDXモデルの腫瘍成長阻害
(実施例6 細胞株HT−29によるCDXモデルにおける単剤治療および組合せ治療で処置したBRAFV600E−CRCの最大阻害指数(MI)および腫瘍成長阻害(TGI)の比較)
細胞株HT−29に由来する異種移植片(CDX)のin vivo有効性研究を行った。実験手順を、以下に簡単に概説する。十分なドナー細胞(HT−29)を、培養し、接種用に調製した。最低3×106個の細胞を、Matrigelに懸濁し、雌性ヌードマウスの背側に注射した。マウスの腫瘍体積が100〜300mm3に成長したとき、不規則な腫瘍形状および状態不良を有するマウスを、マウスの体重および腫瘍成長に従って除外し、残りのマウスを、典型的には1群当たり3〜5匹のマウスで、ランダムに群に分けた。ランダム化の日を、研究0日目と定義した。腫瘍体積は、以下の式を使用してmm3で表す:V(体積)=(a×b2)/2(式中、aおよびbは、それぞれ腫瘍の長径および短径である)。腫瘍抑制は、式:TGI=(1−(Ti−T0)/(Vi−V0))×100%(式中、Tiは、測定日における処置群の平均腫瘍体積であり、T0は、D0における処置群の平均腫瘍体積であり、Viは、測定日における対照群の平均腫瘍体積であり、V0は、D0における対照群の腫瘍体積である)に従って計算される腫瘍成長阻害(TGI)として表した。
細胞株HT−29に由来する異種移植片(CDX)のin vivo有効性研究を行った。実験手順を、以下に簡単に概説する。十分なドナー細胞(HT−29)を、培養し、接種用に調製した。最低3×106個の細胞を、Matrigelに懸濁し、雌性ヌードマウスの背側に注射した。マウスの腫瘍体積が100〜300mm3に成長したとき、不規則な腫瘍形状および状態不良を有するマウスを、マウスの体重および腫瘍成長に従って除外し、残りのマウスを、典型的には1群当たり3〜5匹のマウスで、ランダムに群に分けた。ランダム化の日を、研究0日目と定義した。腫瘍体積は、以下の式を使用してmm3で表す:V(体積)=(a×b2)/2(式中、aおよびbは、それぞれ腫瘍の長径および短径である)。腫瘍抑制は、式:TGI=(1−(Ti−T0)/(Vi−V0))×100%(式中、Tiは、測定日における処置群の平均腫瘍体積であり、T0は、D0における処置群の平均腫瘍体積であり、Viは、測定日における対照群の平均腫瘍体積であり、V0は、D0における対照群の腫瘍体積である)に従って計算される腫瘍成長阻害(TGI)として表した。
MI(最大阻害指数)を、EpCAMおよびEdu陽性読出しを使用して計算した(表8)。MI=対照におけるEdu陽性細胞/処置におけるEdu陽性細胞。また、腫瘍成長阻害(TGI)は、式:TGI=(1−(Ti−T0)/(Vi−V0))×100%(式中、Tiは、測定日における処置群の平均腫瘍体積であり、T0は、D0における処置群の平均腫瘍体積であり、Viは、測定日における対照群の平均腫瘍体積であり、V0は、D0における対照群の腫瘍体積である)に従って計算する。
表8. 細胞株HT−29によるCDXモデルにおける単剤治療および組合せ治療で処置したBRAFV600E−CRCのMIおよびTGI値
表8. 細胞株HT−29によるCDXモデルにおける単剤治療および組合せ治療で処置したBRAFV600E−CRCのMIおよびTGI値
図8および9は、細胞株HT−29によるCDXモデルにおける様々な単一薬剤、二重および三重の組合せ治療の処置中の腫瘍体積の変化を示す。試験した(1)オシメルチニブ+コビメチニブ+パルボシクリブ、(2)セツキシマブ+コビメチニブ+パルボシクリブ、(3)オシメルチニブ+TAK−733+パルボシクリブ、および(4)セツキシマブ+TAK−733+パルボシクリブの4つの組合せすべてが、第1の処置サイクル(21日間)において50%よりも多く腫瘍体積を低減させた。化学療法剤カペシタビン(四角形)および5−FU(破線の丸形)は、有効性を示さず、腫瘍成長の傾向は、ビヒクル対照(三角形)のものと類似であった。セツキシマブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブの三重の組合せ、ならびにオシメルチニブ、コビメチニブ、およびパルボシクリブの三重の組合せは、単一処置(コビメチニブ)、コビメチニブおよびオシメルチニブならびにコビメチニブ(cobimetnib)およびパルボシクリブ(palbociclb)の二重の組合せよりも、優れた腫瘍成長阻害を示した(表9もまた参照されたい)。
表9. 細胞株HT−29によるCDXモデルの腫瘍成長阻害
表9. 細胞株HT−29によるCDXモデルの腫瘍成長阻害
(実施例7 組合せ治療の臨床研究)
いずれかのBRAFV600E変異を有する進行性結腸直腸がんを有する患者におけるフェーズ2非盲検臨床研究を行う。研究は、進行性結腸直腸がんを有する患者において組合せ治療(セツキシマブ+コビメチニブ+パルボシクリブ)の安全性および有効性を評価するように設計されている。研究対象集団には、いずれかのBRAFV600E変異を有する進行性結腸直腸がんの診断を受けており、予測される生存期間が12カ月間よりも長い、18〜75歳の成人男性および女性が含まれる。
いずれかのBRAFV600E変異を有する進行性結腸直腸がんを有する患者におけるフェーズ2非盲検臨床研究を行う。研究は、進行性結腸直腸がんを有する患者において組合せ治療(セツキシマブ+コビメチニブ+パルボシクリブ)の安全性および有効性を評価するように設計されている。研究対象集団には、いずれかのBRAFV600E変異を有する進行性結腸直腸がんの診断を受けており、予測される生存期間が12カ月間よりも長い、18〜75歳の成人男性および女性が含まれる。
Claims (64)
- (a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤と、
(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤と、
(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤と
を含む組成物であって、BRAF阻害剤を含まない、組成物。 - 前記EGFR阻害剤が、オシメルチニブまたはその塩であり、前記MEK1/2阻害剤が、コビメチニブ、トラメチニブ、TAK−733、または前述のもののいずれかの塩であり、前記CDK4/6阻害剤が、パルボシクリブまたはその塩である、請求項1に記載の組成物。
- (a)オシメルチニブまたはその塩と、(b)コビメチニブ、トラメチニブ、TAK−733、または前述のものの塩と、(c)パルボシクリブまたはその塩とを含む組成物。
- 薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤をさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 被験体への経口投与用に製剤化される、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させる方法であって、前記被験体に、有効量の、
(a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、
(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤、および
(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤を投与するステップを含み、
前記被験体は、BRAF変異を有するがんを有するか、またはBRAF変異を有するがんを発症する危険性がある、方法。 - BRAF阻害剤が、前記被験体に投与されない、請求項6に記載の方法。
- 前記EGFR阻害剤が、オシメルチニブもしくはその塩またはセツキシマブであり、前記MEK1/2阻害剤が、コビメチニブ、トラメチニブ、TAK−733、または前述のものの塩であり、前記CDK4/6阻害剤が、パルボシクリブまたはその塩である、請求項6または7に記載の方法。
- 有効量の、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む、請求項6から8のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量の、オシメルチニブまたはその塩、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を、前記被験体に投与するステップを含む、請求項6から8のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量の、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を、前記被験体に投与するステップを含む、請求項6から8のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量の、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を、前記被験体に投与するステップを含む、請求項6から8のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量の、セツキシマブ、TAK−733またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を、前記被験体に投与するステップを含む、請求項6から8のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量の、セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を、前記被験体に投与するステップを含む、請求項6から8のいずれか一項に記載の方法。
- オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、1つの組成物において投与される、請求項9に記載の方法。
- オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、同時に前記被験体に投与される、請求項9に記載の方法。
- オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、間欠的に前記被験体に投与される、請求項9に記載の方法。
- セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、2つまたはそれよりも多い組成物において投与される、請求項12に記載の方法。
- セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、間欠的に前記被験体に投与される、請求項12に記載の方法。
- コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、1つの組成物において投与される、請求項12に記載の方法。
- コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、経口投与用に製剤化される、請求項12に記載の方法。
- コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、同時に前記被験体に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記がんが、BRAF V600変異またはBRAF D581V変異を有する、請求項6から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BRAF V600変異が、V600E、V600D、またはV600Kである、請求項23に記載の方法。
- 前記がんが、悪性上皮腫瘍または癌腫である、請求項6から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌腫が、腺癌、扁平上皮細胞癌、線扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、および小細胞癌の1つまたは複数から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記癌腫が、上皮新生物、扁平上皮細胞新生物、基底細胞新生物、移行上皮癌、腺癌、付属器新生物または皮膚付属器新生物、粘膜表皮新生物、嚢胞性、粘液性、または漿液性新生物、管性、小葉性、または髄質性新生物、腺房細胞新生物、ならびに複合上皮新生物の1つまたは複数から選択される、請求項25または26に記載の方法。
- 前記がんが、結腸がん、胃がん、肺がん、乳がん、膵臓がん、口腔がん、前立腺がん、生殖系がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、乳頭様甲状腺がん、および卵巣がんの1つまたは複数から選択される癌腫である、請求項6から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、結腸直腸がんである、請求項6から28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、ステージIVの結腸直腸がんである、請求項29に記載の方法。
- 前記結腸直腸がんが、BRAF V600EまたはD581V変異を有する、請求項30に記載の方法。
- (a)前記EGFR阻害剤、(b)前記MEK1/2阻害剤、または(c)前記CDK4/6阻害剤単独の投与よりも、約20〜99%多く、がん細胞の成長を低減させる、かつ/またはがん細胞殺滅を増加させる、請求項7から31のいずれか一項に記載の方法。
- 平均腫瘍体積を、約20〜95%低減させる、請求項6から32のいずれか一項に記載の方法。
- オシメルチニブまたはその塩が、約40〜80mgの1日用量で、前記被験体に投与される、請求項9に記載の方法。
- コビメチニブまたはその塩が、約20〜60mgの1日用量で、前記被験体に投与される、請求項9に記載の方法。
- パルボシクリブまたはその塩が、約75〜125mgの1日用量で、前記被験体に投与される、請求項9に記載の方法。
- セツキシマブが、10mg/分の最大注入速度で120分間にわたって注入される約400mg/m2の1週間用量、続いて、10mg/分の最大注入速度で60分間にわたって注入される250mg/m2の1週間用量で、前記被験体に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項6から37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍体積を、少なくとも約85%低減させる、請求項6から38のいずれか一項に記載の方法。
- (a)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤と、
(b)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)1/2阻害剤と、
(c)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害剤と
を含むキットであって、BRAF阻害剤を含まない、キット。 - 前記EGFR阻害剤が、オシメルチニブもしくはその塩またはセツキシマブであり、前記MEK1/2阻害剤が、コビメチニブ、トラメチニブ、TAK−733、または前述のものの塩であり、前記CDK4/6阻害剤が、パルボシクリブまたはその塩である、請求項40に記載のキット。
- (a)オシメルチニブもしくはその塩またはセツキシマブと、(2)コビメチニブ、トラメチニブ、TAK−733、または前述のものの塩と、(3)パルボシクリブまたはその塩とを含むキット。
- オシメルチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む、請求項41または42に記載のキット。
- コビメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む、請求項41または42に記載のキット。
- パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む、請求項41または42に記載のキット。
- トラメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む、請求項41または42に記載のキット。
- TAK−733またはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む、請求項41または42に記載のキット。
- セツキシマブと、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む、請求項41または42に記載のキット。
- オシメルチニブまたはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化される、請求項41または42に記載のキット。
- コビメチニブまたはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化される、請求項41または42に記載のキット。
- パルボシクリブまたはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化される、請求項41または42に記載のキット。
- トラメチニブまたはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化される、請求項41または42に記載のキット。
- TAK−733またはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化される、請求項41または42に記載のキット。
- オシメルチニブまたはその塩と、コビメチニブまたはその塩と、パルボシクリブまたはその塩とを含む、請求項41または42に記載のキット。
- オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、1つの組成物において製剤化される、請求項54に記載のキット。
- オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、被験体への同時投与用に製剤化される、請求項54に記載のキット。
- オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、被験体への間欠的投与用に製剤化される、請求項54に記載のキット。
- セツキシマブと、コビメチニブまたはその塩と、パルボシクリブまたはその塩とを含む、請求項41または42に記載のキット。
- セツキシマブが、被験体への静脈内投与用に製剤化される、請求項58に記載のキット。
- セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、2つまたはそれよりも多い組成物において製剤化される、請求項58に記載のキット。
- コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、経口投与用に製剤化される、請求項58に記載のキット。
- コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、1つの組成物において投与される、請求項58に記載のキット。
- コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、経口投与用に製剤化される、請求項58に記載のキット。
- コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、同時に前記被験体に投与される、請求項58に記載のキット。
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