JPWO2019196764A5

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Publication number: JPWO2019196764A5
Application number: JP2021503193A
Authority: JP
Publication date: 2022-04-15

Description

一部の実施形態では、キットは、適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌、パッケージングされた製品と組み合わせられる他の医薬、および／またはそのような医薬の使用に関する警告に関する指示を含有する、添付文書を含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目１)
（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と、
（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤と、
（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤と
を含む組成物であって、ＢＲＡＦ阻害剤を含まない、組成物。
(項目２)
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、オシメルチニブまたはその塩であり、前記ＭＥＫ１／２阻害剤が、コビメチニブ、トラメチニブ、ＴＡＫ－７３３、または前述のもののいずれかの塩であり、前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブまたはその塩である、項目１に記載の組成物。
(項目３)
（ａ）オシメルチニブまたはその塩と、（ｂ）コビメチニブ、トラメチニブ、ＴＡＫ－７３３、または前述のものの塩と、（ｃ）パルボシクリブまたはその塩とを含む組成物。
(項目４)
薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤をさらに含む、項目１から３のいずれか一項に記載の組成物。
(項目５)
被験体への経口投与用に製剤化される、項目１から４のいずれか一項に記載の組成物。
(項目６)
被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅延させる方法であって、前記被験体に、有効量の、
（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、
（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤、および
（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤を投与するステップを含み、
前記被験体は、ＢＲＡＦ変異を有するがんを有するか、またはＢＲＡＦ変異を有するがんを発症する危険性がある、方法。
(項目７)
ＢＲＡＦ阻害剤が、前記被験体に投与されない、項目６に記載の方法。
(項目８)
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、オシメルチニブもしくはその塩またはセツキシマブであり、前記ＭＥＫ１／２阻害剤が、コビメチニブ、トラメチニブ、ＴＡＫ－７３３、または前述のものの塩であり、前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブまたはその塩である、項目６または７に記載の方法。
(項目９)
有効量の、オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与するステップを含む、項目６から８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０)
有効量の、オシメルチニブまたはその塩、ＴＡＫ－７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を、前記被験体に投与するステップを含む、項目６から８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１)
有効量の、オシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を、前記被験体に投与するステップを含む、項目６から８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２)
有効量の、セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を、前記被験体に投与するステップを含む、項目６から８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３)
有効量の、セツキシマブ、ＴＡＫ－７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を、前記被験体に投与するステップを含む、項目６から８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４)
有効量の、セツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を、前記被験体に投与するステップを含む、項目６から８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１５)
オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、１つの組成物において投与される、項目９に記載の方法。
(項目１６)
オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、同時に前記被験体に投与される、項目９に記載の方法。
(項目１７)
オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、間欠的に前記被験体に投与される、項目９に記載の方法。
(項目１８)
セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、２つまたはそれよりも多い組成物において投与される、項目１２に記載の方法。
(項目１９)
セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、間欠的に前記被験体に投与される、項目１２に記載の方法。
(項目２０)
コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、１つの組成物において投与される、項目１２に記載の方法。
(項目２１)
コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、経口投与用に製剤化される、項目１２に記載の方法。
(項目２２)
コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、同時に前記被験体に投与される、項目１２に記載の方法。
(項目２３)
前記がんが、ＢＲＡＦＶ６００変異またはＢＲＡＦＤ５８１Ｖ変異を有する、項目６から２２のいずれか一項に記載の方法。
(項目２４)
前記ＢＲＡＦＶ６００変異が、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、またはＶ６００Ｋである、項目２３に記載の方法。
(項目２５)
前記がんが、悪性上皮腫瘍または癌腫である、項目６から２４のいずれか一項に記載の方法。
(項目２６)
前記癌腫が、腺癌、扁平上皮細胞癌、線扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、および小細胞癌の１つまたは複数から選択される、項目２５に記載の方法。
(項目２７)
前記癌腫が、上皮新生物、扁平上皮細胞新生物、基底細胞新生物、移行上皮癌、腺癌、付属器新生物または皮膚付属器新生物、粘膜表皮新生物、嚢胞性、粘液性、または漿液性新生物、管性、小葉性、または髄質性新生物、腺房細胞新生物、ならびに複合上皮新生物の１つまたは複数から選択される、項目２５または２６に記載の方法。
(項目２８)
前記がんが、結腸がん、胃がん、肺がん、乳がん、膵臓がん、口腔がん、前立腺がん、生殖系がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、乳頭様甲状腺がん、および卵巣がんの１つまたは複数から選択される癌腫である、項目６から２７のいずれか一項に記載の方法。
(項目２９)
前記がんが、結腸直腸がんである、項目６から２８のいずれか一項に記載の方法。
(項目３０)
前記がんが、ステージＩＶの結腸直腸がんである、項目２９に記載の方法。
(項目３１)
前記結腸直腸がんが、ＢＲＡＦＶ６００ＥまたはＤ５８１Ｖ変異を有する、項目３０に記載の方法。
(項目３２)
（ａ）前記ＥＧＦＲ阻害剤、（ｂ）前記ＭＥＫ１／２阻害剤、または（ｃ）前記ＣＤＫ４／６阻害剤単独の投与よりも、約２０～９９％多く、がん細胞の成長を低減させる、かつ／またはがん細胞殺滅を増加させる、項目７から３１のいずれか一項に記載の方法。
(項目３３)
平均腫瘍体積を、約２０～９５％低減させる、項目６から３２のいずれか一項に記載の方法。
(項目３４)
オシメルチニブまたはその塩が、約４０～８０ｍｇの１日用量で、前記被験体に投与される、項目９に記載の方法。
(項目３５)
コビメチニブまたはその塩が、約２０～６０ｍｇの１日用量で、前記被験体に投与される、項目９に記載の方法。
(項目３６)
パルボシクリブまたはその塩が、約７５～１２５ｍｇの１日用量で、前記被験体に投与される、項目９に記載の方法。
(項目３７)
セツキシマブが、１０ｍｇ／分の最大注入速度で１２０分間にわたって注入される約４００ｍｇ／ｍ ^２の１週間用量、続いて、１０ｍｇ／分の最大注入速度で６０分間にわたって注入される２５０ｍｇ／ｍ ^２の１週間用量で、前記被験体に投与される、項目１２に記載の方法。
(項目３８)
前記被験体が、ヒトである、項目６から３７のいずれか一項に記載の方法。
(項目３９)
前記腫瘍体積を、少なくとも約８５％低減させる、項目６から３８のいずれか一項に記載の方法。
(項目４０)
（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と、
（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤と、
（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤と
を含むキットであって、ＢＲＡＦ阻害剤を含まない、キット。
(項目４１)
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、オシメルチニブもしくはその塩またはセツキシマブであり、前記ＭＥＫ１／２阻害剤が、コビメチニブ、トラメチニブ、ＴＡＫ－７３３、または前述のものの塩であり、前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブまたはその塩である、項目４０に記載のキット。
(項目４２)
（ａ）オシメルチニブもしくはその塩またはセツキシマブと、（２）コビメチニブ、トラメチニブ、ＴＡＫ－７３３、または前述のものの塩と、（３）パルボシクリブまたはその塩とを含むキット。
(項目４３)
オシメルチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む、項目４１または４２に記載のキット。
(項目４４)
コビメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む、項目４１または４２に記載のキット。
(項目４５)
パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む、項目４１または４２に記載のキット。
(項目４６)
トラメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む、項目４１または４２に記載のキット。
(項目４７)
ＴＡＫ－７３３またはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む、項目４１または４２に記載のキット。
(項目４８)
セツキシマブと、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含む、項目４１または４２に記載のキット。
(項目４９)
オシメルチニブまたはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化される、項目４１または４２に記載のキット。
(項目５０)
コビメチニブまたはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化される、項目４１または４２に記載のキット。
(項目５１)
パルボシクリブまたはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化される、項目４１または４２に記載のキット。
(項目５２)
トラメチニブまたはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化される、項目４１または４２に記載のキット。
(項目５３)
ＴＡＫ－７３３またはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化される、項目４１または４２に記載のキット。
(項目５４)
オシメルチニブまたはその塩と、コビメチニブまたはその塩と、パルボシクリブまたはその塩とを含む、項目４１または４２に記載のキット。
(項目５５)
オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、１つの組成物において製剤化される、項目５４に記載のキット。
(項目５６)
オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、被験体への同時投与用に製剤化される、項目５４に記載のキット。
(項目５７)
オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、被験体への間欠的投与用に製剤化される、項目５４に記載のキット。
(項目５８)
セツキシマブと、コビメチニブまたはその塩と、パルボシクリブまたはその塩とを含む、項目４１または４２に記載のキット。
(項目５９)
セツキシマブが、被験体への静脈内投与用に製剤化される、項目５８に記載のキット。
(項目６０)
セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、２つまたはそれよりも多い組成物において製剤化される、項目５８に記載のキット。
(項目６１)
コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、経口投与用に製剤化される、項目５８に記載のキット。
(項目６２)
コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、１つの組成物において投与される、項目５８に記載のキット。
(項目６３)
コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、経口投与用に製剤化される、項目５８に記載のキット。
(項目６４)
コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、同時に前記被験体に投与される、項目５８に記載のキット。

Claims

被験体におけるがんを処置するかまたはその進行を遅らせる方法において、
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤およびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤と組み合わせて使用するための、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤を含む組成物；または
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤およびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤と組み合わせて使用するための、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤を含む組成物；または
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤およびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤と組み合わせて使用するための、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤を含む組成物、であって、
前記被験体は、ＢＲＡＦ変異を有するがんを有するか、またはＢＲＡＦ変異を有するがんを発症する危険性があり、
必要に応じて、前記被験体がヒトである、組成物。
ＢＲＡＦ阻害剤は前記被験体に投与されない、請求項１に記載の組成物。
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、オシメルチニブもしくはその塩、またはセツキシマブであり、前記ＭＥＫ１／２阻害剤が、コビメチニブ、トラメチニブ、ＴＡＫ－７３３、または前述のもののいずれかの塩であり、前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブまたはその塩である、請求項２に記載の組成物。
前記方法が、治療有効量のオシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与することを含み、必要に応じて、
（ｉ）オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、１つの組成物として投与されるか；
（ｉｉ）オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、同時に前記被験体に投与されるか；または
（ｉｉｉ）オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、間欠的に前記被験体に投与されるものである、請求項２または請求項３に記載の組成物。
前記方法が、前記被験体に治療有効量のセツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与することを含み、必要に応じて、
（ｉ）セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、２つまたはそれよりも多い組成物として投与されるか；
（ｉｉ）セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、間欠的に前記被験体に投与されるか；
（ｉｉｉ）コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、１つの組成物として投与されるか；
（ｉｖ）コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、経口投与用に製剤化されるか；
（ｖ）コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、同時に前記被験体に投与されるか；または
（ｖｉ）セツキシマブが、１０ｍｇ／分の最大注入速度で１２０分間にわたって注入される約４００ｍｇ／ｍ ^２の１週間用量、続いて、１０ｍｇ／分の最大注入速度で６０分間にわたって注入される２５０ｍｇ／ｍ ^２の１週間用量で、被験体に投与されるものである、請求項２または請求項３のいずれか一項に記載の組成物。
（ａ）前記方法が、前記被験体に治療有効量のオシメルチニブまたはその塩、ＴＡＫ－７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与することを含むか；
（ｂ）前記方法が、前記被験体に治療有効量のオシメルチニブまたはその塩、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与することを含むか；
（ｃ）前記方法が、前記被験体に治療有効量のセツキシマブ、ＴＡＫ－７３３またはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与することを含むか；または
（ｄ）前記方法が、前記被験体に治療有効量のセツキシマブ、トラメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩を投与することを含むものである、請求項２または請求項３に記載の組成物。
前記がんが、ＢＲＡＦＶ６００変異またはＢＲＡＦＤ５８１Ｖ変異を有し、必要に応じて、前記ＢＲＡＦＶ６００変異が、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、またはＶ６００Ｋである、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
前記がんが、悪性上皮腫瘍または癌腫であり、必要に応じて、
（ｉ）前記癌腫が、腺癌、扁平上皮細胞癌、線扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、および小細胞癌の１つまたは複数から選択され；
（ｉｉ）前記癌腫が、上皮新生物、扁平上皮細胞新生物、基底細胞新生物、移行上皮癌、腺癌、付属器新生物または皮膚付属器新生物、粘膜表皮新生物、嚢胞性、粘液性、または漿液性新生物、管性、小葉性、または髄質性新生物、腺房細胞新生物、ならびに複合上皮新生物の１つまたは複数から選択され；そして／または
（ｉｉｉ）前記がんが、結腸がん、胃がん、肺がん、乳がん、膵臓がん、口腔がん、前立腺がん、生殖系がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、乳頭様甲状腺がん、および卵巣がんの１つまたは複数から選択される癌腫である、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
前記がんが、直腸結腸がんであり、必要に応じて、
（ｉ）前記がんが、ステージＩＶの結腸直腸がんであり；そして／または
（ｉｉ）前記直腸結腸がんが、ＢＲＡＦＶ６００ＥまたはＤ５８１Ｖ変異を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
前記方法が、（ａ）前記ＥＧＦＲ阻害剤単独の投与、（ｂ）前記ＭＥＫ１／２阻害剤単独の投与、または（ｃ）前記ＣＤＫ４／６阻害剤単独の投与よりも、約２０～９９％分がん細胞の成長を低減させる、かつ／または約２０～９９％分がん細胞殺滅を増加させ、必要に応じて、
前記方法が、約２０～９５％分、または少なくとも約８５％分、平均腫瘍体積を低減させるものである、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
（ａ）オシメルチニブまたはその塩が、約４０～８０ｍｇの１日用量で、前記被験体に投与されるか；
（ｂ）コビメチニブまたはその塩が、約２０～６０ｍｇの１日用量で、前記被験体に投与されるか；または
（ｃ）パルボシクリブまたはその塩が、約７５～１２５ｍｇの１日用量で、前記被験体に投与されるものである、請求項４に記載の組成物。
（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と、
（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤と、
（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤と
を含む組成物であって、
前記組成物はＢＲＡＦ阻害剤を含まず、必要に応じて、
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、オシメルチニブまたはその塩であり、前記ＭＥＫ１／２阻害剤が、コビメチニブ、トラメチニブ、ＴＡＫ－７３３、または前述のもののいずれかの塩であり、前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブまたはその塩である、組成物。
（ａ）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と、
（ｂ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）１／２阻害剤と、
（ｃ）サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４／６阻害剤と
を含むキットであって、ＢＲＡＦ阻害剤を含まない、キット。
前記ＥＧＦＲ阻害剤が、オシメルチニブもしくはその塩またはセツキシマブであり、前記ＭＥＫ１／２阻害剤が、コビメチニブ、トラメチニブ、ＴＡＫ－７３３、または前述のものの塩であり、前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブまたはその塩であり、必要に応じて、
（ａ）前記キットが、オシメルチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含むか；
（ｂ）前記キットが、コビメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含むか；
（ｃ）前記キットが、パルボシクリブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含むか；
（ｄ）前記キットが、トラメチニブまたはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含むか；
（ｅ）前記キットが、ＴＡＫ－７３３またはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含むか；
（ｆ）前記キットが、セツキシマブと、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を含むか；
（ｇ）オシメルチニブまたはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化されているか；
（ｈ）コビメチニブまたはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化されているか；
（ｉ）パルボシクリブまたはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化されているか；
（ｊ）トラメチニブまたはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化されているか；または
（ｋ）ＴＡＫ－７３３またはその塩が、被験体への経口投与用に製剤化されている、請求項１３に記載のキット。
（ａ）前記キットが、オシメルチニブまたはその塩と、コビメチニブまたはその塩と、パルボシクリブまたはその塩とを含み、必要に応じて、
（ｉ）オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、１つの組成物に製剤化されているか；
（ｉｉ）オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、被験体への同時投与用に製剤化されているか；または
（ｉｉｉ）オシメルチニブまたはその塩、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、被験体への間欠的投与用に製剤化されているか；あるいは
（ｂ）前記キットが、セツキシマブと、コビメチニブまたはその塩と、パルボシクリブまたはその塩とを含み、必要に応じて、
（ｉ）セツキシマブが、被験体への静脈内投与用に製剤化されているか；
（ｉｉ）セツキシマブ、コビメチニブまたはその塩、およびパルボシクリブまたはその塩が、２つまたはそれよりも多い組成物に製剤化されているか；
（ｉｉｉ）コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、経口投与用に製剤化されているか；
（ｉｖ）コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、１つの組成物において投与されるものであるか；
（ｖ）コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、経口投与用に製剤化されているか；または
（ｖｉ）コビメチニブまたはその塩およびパルボシクリブまたはその塩が、同時に前記被験体に投与されものである、請求項１３に記載のキット。