JP6678585B2 - Erk阻害剤およびraf阻害剤の組み合わせを使用するがん処置 - Google Patents
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Description
本願は、2013年12月20日に出願した米国特許出願第61/919,347号の利益を主張する。この出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明はとりわけ、がんの作用を処置または改善するために(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)ダブラフェニブなどの1型RAF阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を使用して、被験体におけるがんの作用を処置または改善するための方法、キット、および医薬組成物を提供する。
本出願は、2014年12月19日に作成された、ファイルサイズ255KBの「0375604.txt」という配列表テキストファイルとして、本明細書と同時に提出された、アミノ酸配列および/または核酸配列に対する言及を含有する。前述の配列表は、37 C.F.R.§1.52(e)(5)に従い、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる。
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)シグナル伝達経路の構成要素を標的とする阻害薬は、様々ながん、特に、BRAFタンパク質キナーゼに変異を保有するがんにおいて、臨床有効性を示す。RAFキナーゼ阻害剤およびMEKキナーゼ阻害剤のいずれも、進行期転移性BRAF変異黒色腫における単剤使用について承認されており、ダブラフェニブとトラメチニブとの組合せは現在、この適応症について、米国食品医薬品局(FDA)の審査を受けている。単独または組合せによるBRAF阻害剤およびMEK阻害剤は、他のがんでも多様な活性を示し、BRAF変異甲状腺がんおよびBRAF変異肺がんで有望な有効性を示すほか、BRAF変異結腸直腸がんでも十分とは言えないが可能な活性を示す。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)1型RAF阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
(項目2)
前記被験体が、哺乳動物である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記1型RAF阻害剤が、
、ダブラフェニブ、GDC−0879(Genentech)、L−779450 B−Raf(Merck)、PLX3202(Plexxikon)、PLX4720(Plexxikon)、SB−590885(GlaxoSmithKline)、SB−699393(GlaxoSmithKline)、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記1型RAF阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目1に記載の方法。
(項目7)
がんを有する前記被験体が、体細胞BRAF変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目1に記載の方法。
(項目8)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記さらなる治療剤が、PI3K/Akt経路の阻害剤である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目1に記載の方法。
(項目12)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩、および(ii)ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
(項目13)
前記被験体が、哺乳動物である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記BVD−523または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する、項目12に記載の方法。
(項目17)
前記ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する、項目12に記載の方法。
(項目18)
がんを有する前記被験体が、MAPK経路阻害剤による処置に対して不応性であるBRAF変異を有する、項目12に記載の方法。
(項目19)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目12に記載の方法。
(項目20)
前記さらなる治療剤が、PI3K/Akt経路の阻害剤である、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目12に記載の方法。
(項目23)
がん細胞死をもたらす方法であって、該がん細胞を、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)1型RAF阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤と接触させるステップを含む方法。
(項目24)
前記がん細胞が、哺乳動物がん細胞である、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記哺乳動物がん細胞が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記哺乳動物がん細胞が、ヒトがん細胞である、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記1型RAF阻害剤が、
、ダブラフェニブ、GDC−0879(Genentech)、L−779450 B−Raf(Merck)、PLX3202(Plexxikon)、PLX4720(Plexxikon)、SB−590885(GlaxoSmithKline)、SB−699393(GlaxoSmithKline)、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目23に記載の方法。
(項目28)
前記1型RAF阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目23に記載の方法。
(項目29)
がんを有する前記被験体が、体細胞BRAF変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目23に記載の方法。
(項目30)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目23に記載の方法。
(項目31)
前記さらなる治療剤が、PI3K/Akt経路の阻害剤である、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hyderabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記がん細胞を、前記第1および第2の抗がん剤と接触させることにより、該がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす、項目23に記載の方法。
(項目34)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットであって、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)1型RAF阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含むキット。
(項目35)
前記被験体が、哺乳動物である、項目34に記載のキット。
(項目36)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目35に記載のキット。
(項目37)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目35に記載のキット。
(項目38)
前記1型RAF阻害剤が、
、ダブラフェニブ、GDC−0879(Genentech)、L−779450 B−Raf(Merck)、PLX3202(Plexxikon)、PLX4720(Plexxikon)、SB−590885(GlaxoSmithKline)、SB−699393(GlaxoSmithKline)、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目34に記載のキット。
(項目39)
前記1型RAF阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目34に記載のキット。
(項目40)
がんを有する前記被験体が、体細胞BRAF変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目34に記載のキット。
(項目41)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、項目34に記載のキット。
(項目42)
前記さらなる治療剤が、PI3K/Akt経路の阻害剤である、項目41に記載のキット。
(項目43)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目42に記載のキット。
(項目44)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、項目34に記載のキット。
(項目45)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)1型RAF阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤とを含み、該第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす医薬組成物。
(項目46)
前記被験体が、哺乳動物である、項目45に記載の医薬組成物。
(項目47)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目46に記載の医薬組成物。
(項目48)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目46に記載の医薬組成物。
(項目49)
前記1型RAF阻害剤が、
、ダブラフェニブ、GDC−0879(Genentech)、L−779450 B−Raf(Merck)、PLX3202(Plexxikon)、PLX4720(Plexxikon)、SB−590885(GlaxoSmithKline)、SB−699393(GlaxoSmithKline)、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目45に記載の医薬組成物。
(項目50)
前記1型RAF阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目45に記載の医薬組成物。
(項目51)
がんを有する前記被験体が、体細胞BRAF変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目45に記載の医薬組成物。
(項目52)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、項目45に記載の医薬組成物。
(項目53)
前記さらなる治療剤が、PI3K/Akt経路の阻害剤である、項目52に記載の医薬組成物。
(項目54)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目53に記載の医薬組成物。
(項目55)
両方の抗がん剤を含む単位剤形である、項目45に記載の医薬組成物。
(項目56)
前記第1の抗がん剤が、第1の単位剤形であり、前記第2の抗がん剤が、該第1とは別個の第2の単位剤形である、項目45に記載の医薬組成物。
(項目57)
前記第1および第2の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、項目45に記載の医薬組成物。
(項目58)
前記第1および第2の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、項目45に記載の医薬組成物。
(項目59)
前記第1の抗がん剤が、前記第2の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目58に記載の医薬組成物。
(項目60)
前記第2の抗がん剤が、前記第1の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目58に記載の医薬組成物。
(項目61)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、ならびに(ii)AAL881(Novartis);AB−024(Ambit Biosciences)、ARQ−736(ArQule)、ARQ−761(ArQule)、AZ628(Axon Medchem BV)、BeiGene−283(BeiGene)、BIIB−024(MLN 2480)(Sunesis & Takeda)、b−raf阻害剤(Sareum)、BRAFキナーゼ阻害剤(Selexagen Therapeutics)、BRAF siRNA 313(tacaccagcaagctagatgca)およびBRAF siRNA 253(cctatcgttagagtcttcctg)、CTT239065(Institute of Cancer Research)、DP−4978(Deciphera Pharmaceuticals)、HM−95573(Hanmi)、GW−5074(Sigma Aldrich)、ISIS 5132(Novartis)、LErafAON (NeoPharm,Inc.)、LBT613(Novartis)、LGX−818(Novartis)、パゾパニブ(GlaxoSmithKline)、PLX5568(Plexxikon)、RAF−265(Novartis)、RAF−365(Novartis)、レゴラフェニブ(Bayer Healthcare Pharmaceuticals,Inc.)、RO5126766(Hoffmann−La Roche)、TAK 632(武田薬品工業株式会社)、TL−241(Teligene)、XL−281(Exelixis)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるRAF阻害剤である第2の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
(項目62)
前記被験体が、哺乳動物である、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目62に記載の方法。
(項目65)
前記第2の抗がん剤が、レゴラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目61に記載の方法。
(項目66)
がんを有する前記被験体が、体細胞BRAF変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目61に記載の方法。
(項目67)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目61に記載の方法。
(項目68)
前記さらなる治療剤が、PI3K/Akt経路の阻害剤である、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目61に記載の方法。
(項目71)
がん細胞死をもたらす方法であって、該がん細胞を、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、ならびに(ii)AAL881(Novartis);AB−024(Ambit Biosciences)、ARQ−736(ArQule)、ARQ−761(ArQule)、AZ628(Axon Medchem BV)、BeiGene−283(BeiGene)、BIIB−024(MLN 2480)(Sunesis & Takeda)、b−raf阻害剤(Sareum)、BRAFキナーゼ阻害剤(Selexagen Therapeutics)、BRAF siRNA 313(tacaccagcaagctagatgca)およびBRAF siRNA 253(cctatcgttagagtcttcctg)、CTT239065(Institute of Cancer Research)、DP−4978(Deciphera Pharmaceuticals)、HM−95573(Hanmi)、GW−5074(Sigma Aldrich)、ISIS 5132(Novartis)、LErafAON (NeoPharm,Inc.)、LBT613(Novartis)、LGX−818(Novartis)、パゾパニブ(GlaxoSmithKline)、PLX5568(Plexxikon)、RAF−265(Novartis)、RAF−365(Novartis)、レゴラフェニブ(Bayer Healthcare Pharmaceuticals,Inc.)、RO5126766(Hoffmann−La Roche)、TAK 632(武田薬品工業株式会社)、TL−241(Teligene)、XL−281(Exelixis)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるRAF阻害剤である第2の抗がん剤と接触させるステップを含む方法。
(項目72)
前記がん細胞が、哺乳動物がん細胞である、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記哺乳動物がん細胞が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる、項目72に記載の方法。
(項目74)
前記哺乳動物がん細胞が、ヒトがん細胞である、項目73に記載の方法。
(項目75)
がんを有する前記被験体が、体細胞BRAF変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目71に記載の方法。
(項目76)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目71に記載の方法。
(項目77)
前記さらなる治療剤が、PI3K/Akt経路の阻害剤である、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記がん細胞を、前記第1および第2の抗がん剤と接触させることにより、該がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす、項目71に記載の方法。
(項目80)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットであって、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、ならびに(ii)AAL881(Novartis);AB−024(Ambit Biosciences)、ARQ−736(ArQule)、ARQ−761(ArQule)、AZ628(Axon Medchem BV)、BeiGene−283(BeiGene)、BIIB−024(MLN 2480)(Sunesis & Takeda)、b−raf阻害剤(Sareum)、BRAFキナーゼ阻害剤(Selexagen Therapeutics)、BRAF siRNA 313(tacaccagcaagctagatgca)およびBRAF siRNA 253(cctatcgttagagtcttcctg)、CTT239065(Institute of Cancer Research)、DP−4978(Deciphera Pharmaceuticals)、HM−95573(Hanmi)、GW−5074(Sigma Aldrich)、ISIS 5132(Novartis)、LErafAON (NeoPharm,Inc.)、LBT613(Novartis)、LGX−818(Novartis)、パゾパニブ(GlaxoSmithKline)、PLX5568(Plexxikon)、RAF−265(Novartis)、RAF−365(Novartis)、レゴラフェニブ(Bayer Healthcare Pharmaceuticals,Inc.)、RO5126766(Hoffmann−La Roche)、TAK 632(武田薬品工業株式会社)、TL−241(Teligene)、XL−281(Exelixis)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるRAF阻害剤である第2の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含むキット。
(項目81)
前記被験体が、哺乳動物である、項目80に記載のキット。
(項目82)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目81に記載のキット。
(項目83)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目81に記載のキット。
(項目84)
前記第2の抗がん剤が、レゴラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目80に記載のキット。
(項目85)
がんを有する前記被験体が、体細胞BRAF変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目80に記載のキット。
(項目86)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、項目80に記載のキット。
(項目87)
前記さらなる治療剤が、PI3K/Akt経路の阻害剤である、項目86に記載のキット。
(項目88)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目87に記載のキット。
(項目89)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目80に記載のキット。
(項目90)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、ならびに(ii)AAL881(Novartis);AB−024(Ambit Biosciences)、ARQ−736(ArQule)、ARQ−761(ArQule)、AZ628(Axon Medchem BV)、BeiGene−283(BeiGene)、BIIB−024(MLN 2480)(Sunesis & Takeda)、b−raf阻害剤(Sareum)、BRAFキナーゼ阻害剤(Selexagen Therapeutics)、BRAF siRNA 313(tacaccagcaagctagatgca)およびBRAF siRNA 253(cctatcgttagagtcttcctg)、CTT239065(Institute of Cancer Research)、DP−4978(Deciphera Pharmaceuticals)、HM−95573(Hanmi)、GW−5074(Sigma Aldrich)、ISIS 5132(Novartis)、LErafAON (NeoPharm,Inc.)、LBT613(Novartis)、LGX−818(Novartis)、パゾパニブ(GlaxoSmithKline)、PLX5568(Plexxikon)、RAF−265(Novartis)、RAF−365(Novartis)、レゴラフェニブ(Bayer Healthcare Pharmaceuticals,Inc.)、RO5126766(Hoffmann−La Roche)、TAK 632(武田薬品工業株式会社)、TL−241(Teligene)、XL−281(Exelixis)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるRAF阻害剤である第2の抗がん剤とを含み、該第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす医薬組成物。
(項目91)
前記被験体が、哺乳動物である、項目90に記載の医薬組成物。
(項目92)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目91に記載の医薬組成物。
(項目93)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目91に記載の医薬組成物。
(項目94)
前記第2の抗がん剤が、レゴラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目90に記載の医薬組成物。
(項目95)
がんを有する前記被験体が、体細胞BRAF変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目90に記載の医薬組成物。
(項目96)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、項目90に記載の医薬組成物。
(項目97)
前記さらなる治療剤が、PI3K/Akt経路の阻害剤である、項目96に記載の医薬組成物。
(項目98)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目97に記載の医薬組成物。
(項目99)
両方の抗がん剤を含む単位剤形である、項目90に記載の医薬組成物。
(項目100)
前記第1の抗がん剤が、第1の単位剤形であり、前記第2の抗がん剤が、該第1とは別個の第2の単位剤形である、項目90に記載の医薬組成物。
(項目101)
前記第1および第2の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、項目90に記載の医薬組成物。
(項目102)
前記第1および第2の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、項目90に記載の医薬組成物。
(項目103)
前記第1の抗がん剤が、前記第2の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目102に記載の医薬組成物。
(項目104)
前記第2の抗がん剤が、前記第1の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目102に記載の医薬組成物。
本発明の一実施形態は、それを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。この方法は、被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)1型RAF阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を投与して、がんの作用を処置または改善するステップを含む。
材料および方法
がん細胞株は、標準的な培地条件下および血清条件下の細胞培養物中で維持した。用量漸増研究のために、A375細胞を分割し、約40〜60%コンフルエンスまで成長させ、次いで、初期用量の指定薬物で処置した。表4は、漸増させた薬物処置についての概要を示す。
用量漸増および増殖アッセイ:1カ月目
用量漸増の進行:1カ月目
BVD−523、ダブラフェニブ、およびトラメチニブを、単剤または組合せとしてのいずれかで使用して、A375細胞を用量漸増にかけた。1カ月目の間には、用量を小さな増分で増大させた。成長速度の顕著な低減以外、細胞は一般に、漸増を十分に忍容したので、2カ月目には、より大きな増分を使用して、用量をより積極的に漸増させるように計画した。図1A〜Cは、用量漸増研究についての1カ月目の進行を示す。
増殖アッセイを実施して、漸増にかけた細胞株の、BVD−523、ダブラフェニブ、およびトラメチニブ処置に対する応答を、親細胞株と対比して評価した。
用量漸増および増殖アッセイ:2カ月目
用量漸増の進行:2カ月目
研究の2カ月目には、用量を初期のなだらかな漸増フェーズと比較してより大きな増分(1.5倍)で増加させるフェーズへと、大半の処置を移行させた。ダブラフェニブおよびトラメチニブの単剤による漸増は、最も急速であり、細胞は、親細胞のIC50の100倍と同等の濃度でも成長した(図3A、B)。BVD−523の単剤による漸増は、ダブラフェニブおよびトラメチニブと比較してより緩徐に進行した(図3C)。単剤による漸増の比較については、図3Dを参照されたい。BVD−523の漸増にかけられた細胞は、より「脆弱」な外見を有し、ダブラフェニブおよびトラメチニブの漸増にかけた集団と比較して、より多数の浮遊細胞が存在した。
単剤による漸増にかけられたダブラフェニブ細胞集団およびトラメチニブ細胞集団についての増殖アッセイにより、用量反応曲線のわずかなシフトが明らかにされたことから、さらなる期間にわたり漸増がなされれば、耐性細胞のさらなる富化に有利であることが示唆された。興味深いことに、増殖アッセイでは、BVD−523へと曝露された細胞の成長が、阻害剤を中断しても不良なことを示唆する証拠が存在したことから、おそらく、あるレベルの中毒が指し示される。
用量漸増および増殖アッセイ:3カ月目
用量漸増の進行:3カ月目
図6A〜Cは、単剤および組合せによる薬剤の漸増を、研究の3カ月目について示す。図6Dは、単剤による漸増についての比較を示す。
図7は、DMSO対照ウェルにおける増殖アッセイ中の成長についての評価を示す。図8A〜Dは、研究の3カ月目による結果を示す。図9A〜Dは、研究の3カ月目による結果を、単剤処置の細胞株に焦点を当てて示す。
組合せ研究の結果
予測される通り、BRAF(V600E)変異を保有するA375細胞は、ダブラフェニブに対して感受性であった。Alamar Blueを使用して計算された、単剤によるIC50値(図10、12、14)は一般に、ダブラフェニブおよびBVD−523について、CellTiter−Gloを使用して得られたIC50値(図11、13、15)と比較して、わずかに低値であった。ダブラフェニブおよびトラメチニブについて公表された、72時間にわたるCellTiter−GloアッセイにおけるIC50値は、それぞれ、28±16nMおよび5±3nMであった(Gregerら、2012年;Kingら、2013年)(本明細書で報告される単剤結果は、これらの値と符合する)。全ての処置において、相乗性域について、幾分かの証拠が得られた。三連間の変動は小さかったが、一部の処置において観察される、薬物なしの対照と対比した、成長の見かけの増強(例えば、特に、トラメチニブ/BVD−523の組合せにおいて明らかな)を説明する可能性があるエッジエフェクトについて、幾分かの証拠が存在した。一部の処置では、ブリス解析により、アーチファクトによる相乗性レベルの上昇が結果としてもたらされた可能性があるので、これは、ブリス解析についての解釈を一層難しくする。
BVD−523は、MAPKキナーゼの活性およびエフェクター機能についてのマーカーを変化させた
ウェスタンブロット研究のために、HCT116細胞(5×106個)を、10%のFBSを含むMcCoy’s 5Aが入った10cmのディッシュへと播種した。A375細胞(2.5×106個)を、10%のFBSを含むDMEMが入った10cmのディッシュへと播種した。細胞は、表示量の被験化合物(BVD−523)またはビヒクル対照を添加する前に、終夜付着させた。細胞は、全細胞タンパク質溶解物を単離する4または24時間前に、下記で指定される通りに処置した。細胞は、トリプシン処理により採取し、ペレット化させ、瞬時凍結させた。溶解物は、RIPA(ラジオイムノ沈殿アッセイ)緩衝液を用いて調製し、遠心分離により清明化させ、ビシンコニン酸アッセイ(BCAアッセイ)により定量した。20〜50μgのタンパク質を、SDS−PAGE電気泳動により分離し、PVDF膜へとブロッティングし、下記の表13(4時間にわたる処置)および表14(24時間にわたる処置)で詳述される抗体を使用してプローブした。
in vivoにおけるアッセイ
マウス
雌無胸腺ヌードマウス(Crl:NU(Ncr)−Foxn/nu、Charles River)は、研究の1日目において、9週齢であり、体重(BW)は約17.5〜約26.2グラムの範囲であった。動物には、水(逆浸透法、1ppmのCl)、ならびに18.0%の粗タンパク質、5.0%の粗脂肪、および5.0%の粗線維からなる、NIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet(登録商標)を自由に摂取させた。マウスは、静的マイクロアイソレーター内の、照射されたEnrich−o’cobs(商標)Laboratory Animal Bedding上、12時間の光周期、20〜22℃(68〜72°F)および40〜60%の湿度で飼育した。拘束、飼育、手術手順、飼料および流体の調節、ならびに獣医科ケアに関する、the Guide for Care and Use of Laboratory Animalsによる推奨を遵守した。
腫瘍異種移植は、A375ヒト黒色腫を用いて、無胸腺ヌードマウスにおける継代皮下移植により開始した。腫瘍植込み日には、各被験マウスに、1mm3のA375断片を右脇腹の皮下に植え込み、平均サイズが、80〜120mm3の標的範囲に近づく間、腫瘍の成長をモニタリングした。腫瘍は、カリパーを使用して2つの寸法で測定し、体積は、式:
BVD−523およびダブラフェニブは、乾燥粉末として供給し、室温で光から保護して保存した。
研究の1日目、マウスを、各々15匹ずつのマウスからなる9つの群(群1〜9)と、10匹のマウスからなる1つの群(群10)とに分け、投与(dosing)を、下記の表15にまとめられる処置計画に従い開始した。各用量(dose)は、各個々の動物の体重に照らして増減される、10mL/kg(体重20グラム当たり0.2mL)の投与体積における強制経口投与(p.o.)により施した。ビヒクルおよびダブラフェニブの用量は、研究の終了まで毎日1回(once daily)(終了まで毎日1回(qd))施すものとするのに対し、BVD−523の用量は、研究の終了まで毎日2回(twice daily)(終了まで毎日2回(bid))施すものとした。毎日2回(bid)の投与では、1回の用量を初日(「初日1回用量」)に施すように、投与を、1日目の午後に開始した。
群1には、1%CMCビヒクルを施し、TGD%を計算するための対照群として用いた。群10には、テモゾロミドを、150mg/kgで、5日間にわたり1日1回(qd×5)施し、基準群として用いた。
群6および7には、それぞれ、50および100mg/kgのダブラフェニブを施した。群8および9には、それぞれ、50および100mg/kgのBVD−523を施した。
群2および3には、50mg/kgのダブラフェニブの、それぞれ、50または100mg/kgのBVD−523との組合せを施した。群4および5には、100mg/kgのダブラフェニブの、それぞれ、50または100mg/kgのBVD−523との組合せを施した。組合せ処置に対する顕著な応答のために、群2〜5における投与は、腫瘍の再成長についてモニタリングするために、20日目に停止した。平均腫瘍負荷が、1000mm3に達した群では、投与を再開するものとした。いずれの組合せ群でも、42日目までに、1000mm3の平均腫瘍負荷に達することはなかった。最終回用量後の、薬物動態解析のための血清および腫瘍のサンプリングを可能とするために、投与を再開した。42日目に始めて、群2〜5には、4日間にわたり1日1回施されるダブラフェニブおよび3日間にわたり1日2回施されるBVD−523に続いて、45日目の午前における、1回用量のBVD−523を与えた。最終的な投与スケジュールを、下記の表16に示す。
腫瘍は、カリパーを使用して、週当たり2回測定し、各動物は、その腫瘍が所定の腫瘍体積エンドポイント(tumor volume endpoint)である2000mm3に達するか、または最終日に到達した場合、それらのどちらが先になっても、安楽死させた。腫瘍体積エンドポイントのために研究から外す動物は、腫瘍進行(TP)のために安楽死させたと、安楽死の日付と共に記録した。解析のための、エンドポイントまでの時間(TTE)は、各マウスについて、以下の等式:
TGD=T−C
であって、日数で表されるTGD、または対照群のTTE中央値の百分率として定義されるTGD:
T=処置群についてのTTE中央値であり、
C=指定された対照群についてのTTE中央値である]
から評価する。
処置有効性は、研究中に観察される退縮応答の発生および大きさから決定することができる。処置により、動物における腫瘍の部分退縮(PR)または完全退縮(CR)をもたらすことができる。PR応答では、腫瘍体積は、研究の経過中の3回連続の測定値について、その1日目の体積の50%またはこれ未満であり、かつ、これらの3回の測定値のうちの1または複数について、135mm3と等しいかまたはこれを超えた。CR応答では、腫瘍体積は、研究の経過中の3回連続の測定値について、135mm3未満であった。研究の終了時においてCR応答を伴う動物は、加えて、無腫瘍生存動物(TFS)としても分類した。動物は、退縮応答についてモニタリングした。
動物は、1〜5日目には毎日、次いで、研究の完了まで週当たり2回体重測定した。マウスを、任意の有害な処置関連(TR)副作用の明白な徴候について頻繁に観察し、臨床徴候は、観察されたときに記録した。個々の体重減少をプロトコールに従いモニタリングし、その体重が、許容可能なBW減少についての限界を超える任意の動物は、安楽死させた。また、群平均体重減少も、プロトコールに従いモニタリングした。投与は、許容可能な平均体重減少についての限界を超える任意の群では中断するものとした。平均体重が回復した場合は、投与を、低投与量であるか、または低頻度の投与スケジュールにおいてであるが、その群内で再開するものとした。
可能な場合は、群当たりマウス5匹ずつを、最終回投与の3、6、および12時間後において、二酸化炭素麻酔下の最終心穿刺により安楽死させ、各動物の全血液容量を回収した。血清を分離し、送付するまで、−80℃で凍結させて保存した。加えて、これらのマウスの腫瘍を採取し、2つの部分へと分けた。一方の部分は瞬時凍結させて、−80℃で保存した。他の部分は、10%の中性緩衝ホルマリン中で、16〜24時間にわたり固定し、次いで、70%のエタノールへと移した。検出可能な腫瘍を有さないマウスを伴う群では、皮膚および筋肉の全層を含む植込み部位を、群当たりマウス3匹ずつから回収した。
Prism(GraphPad) for Windows(登録商標) 3.03を、グラフ表示および統計学的解析のために使用した。
A375 in vivo研究の群は、表15で開示される改変プロトコールに従い処置した。実験は、45日目に終了した。表16は、処置に対する応答についての概要を、各群について提示する。図26は、個別のTTEを、各群について示す散布図である。図27は、平均腫瘍成長(図27A)およびカプラン−マイヤー生存率(図27B)のプロットを、研究における各群について提示する。図28A〜Dは、平均腫瘍成長プロットを4つの組合せについて、それらのそれぞれの単剤療法と比較して提示する。図29は、1日目からの平均体重変化パーセントのプロットを各群について提示する。
群1では、1匹の対照マウスは、4日目に死亡していることが見出されたが、剖検不能(beyond necropsy)であり、死亡はNTRuと評価された。他の14例の対照腫瘍は、2000mm3のエンドポイントへと、急速かつ均一に進行し、TTE中央値は9.2日であったことから、45日間にわたる研究で可能な最大TGDは、35.8日(389%)である(表15)ことが確立された。散布図は、対照TTEのクラスターを示す(図26)。群1についての平均腫瘍成長プロットにより、急速な対照腫瘍の成長が例証された(図27Aおよび図28A〜D)。
群6および7には、単剤療法としてのダブラフェニブを、p.o.により、それぞれ、50および100mg/kgで、終了まで毎日1回施した。群6および7についてのTTE中央値は、それぞれ、16.1および28.5日であり、6.9日(75%)および19.3日(210%)の用量関連TGDに対応し、各群について、対照と比較して有意な生存差が認められた(群1対6または7、P<0.001)。100mg/kgダブラフェニブ群では、1例のPRが記録された(表16)。群6の腫瘍が全例、2000mm3のエンドポイント腫瘍体積に達したのに対し、群7の15例中13例の腫瘍はエンドポイントに達したが、2例のMTVは、45日目においても、依然として282mm3のままであった(表16)。いずれの群における腫瘍も、処置中には進行したが、群6および7についての平均腫瘍成長プロットにより、用量関連遅延が例証された(図27A)。
群8および9には、単剤療法としてのBVD−523を、p.o.により、それぞれ、50および100mg/kgで、終了まで毎日2回施した。群8および9についてのTTE中央値は、それぞれ、8.6および18.5日であり、これは、50mg/kg BVD−523群について、TGDが認められず、100mg/kg BVD−523群についてのTGDが9.3日(101%)であることに対応した(表16)。ログランク解析では、100mg/kgのBVD−523だけについて、対照と比較して有意な生存差が検出された(群1対8、P>0.05;群1対9、P<0.001)。群8では、45日目においても依然としてTFSである1例のCRが見られる一方、群9でも、2例のCR/TFSが見られたが、これらの2つの群における他の全ての腫瘍は、2000mm3のエンドポイント腫瘍体積に達した(表16)。50mg/kg BVD−523群についての平均腫瘍成長プロットが、対照についての平均腫瘍成長プロットと同等であったのに対し、100mg/kg BVD−523群は、処置中には進行した腫瘍について、わずかな遅延を示した(図27A)。
群2および3には、50mg/kgのダブラフェニブを、それぞれ、50または100mg/kgのBVD−523と共に施したのに対し、群4および5には、100mg/kgのダブラフェニブを、それぞれ、50または100mg/kgのBVD−523と共に施した。表16に指し示される通り、組合せレジメンは、20日目の後で投与を終え、次いで、42日目に再開するように改変した(表16)。
テモゾロミドによる基準処置は、10.5日のTTE中央値を結果としてもたらしたが、これは、無視しうるTGD(1.3日、14%)に対応し、退縮は認められなかった(表16)。ログランク解析では、テモゾロミド群について、対照と比較して有意な生存差は検出されなかった(群1対10、P=0.052)。この群についての平均腫瘍成長プロットは、群1の対照についてのプロットと比較して無視しうる遅延を示した(図27A)。
表16は、最大平均BW減少、TR死亡、およびNTR死亡についての概要を提示する。図29は、1日目からの平均BW変化パーセントについてのプロットを、各群について提示する。
in vivo研究では、BVD−523の、ダブラフェニブとの組合せを、A375ヒト黒色腫の異種移植ヌードマウスモデルにおける有効性について評価した。単独および組合せで、BVD−523は、毎日2回のスケジュールにおいて、50または100mg/kgで経口投与し、ダブラフェニブは、毎日のスケジュールにおいて(on a daily schedule)、50または100mg/kgを経口で施した。組合せ処置に対する顕著な応答のために、組合せ群における投与は、20日目に停止して、腫瘍の再成長についてモニタリングし、45日目の研究の終了時における試料の回収のために、42日目に再開した。
さらなる組合せ研究
単剤増殖アッセイ
細胞を、表17に表示の密度および培地条件で、96ウェルプレート内に播種し、終夜付着させてから、化合物またはビヒクル対照を添加した。化合物は、DMSOストックから調製して、所望の最終濃度をもたらした。最終DMSO濃度は、0.1%で一定とした。被験化合物は、加湿雰囲気中、37℃および5%のCO2で、細胞と共に、72時間にわたりインキュベートした。CellTiter−Glo(登録商標)試薬(Promega、Madison、WI)を、製造元の指示に従い添加し、BMG FLUOstarプレートリーダー(BMG Labtech、Ortenberg、Germany)を使用して、発光を検出した。培地だけによるバックグラウンド値の平均を差し引き、4パラメータのロジスティック等式を、GraphPad Prism(GraphPad Software、La Jolla、CA)において使用して、データを解析した。
細胞を、表17に表示の密度および培地条件で、三連の96ウェルプレートに播種し、終夜付着させてから、化合物またはビヒクル対照を添加した。化合物は、DMSOストックから調製して、所望の最終濃度をもたらした。最終DMSO濃度は、0.2%で一定とした。組合せは、10×8用量行列を使用して調べた。被験化合物は、加湿雰囲気中、37℃および5%のCO2で、細胞と共に、72時間にわたりインキュベートした。CellTiter−Glo(登録商標)試薬(Promega、Madison、WI)を、製造元の指示に従い添加し、BMG FLUOstarプレートリーダー(BMG Labtech、Ortenberg、Germany)を使用して、発光を検出した。培地だけによるバックグラウンド値の平均を差し引き、データを解析した。
本研究の目的は、ERK阻害剤を、I型RAF阻害剤と組み合わせる効果を評価することであった。2種のBRAF V600E変異黒色腫細胞株であるA375およびG−361における、1つの新規のERK阻害剤であるBVD−523の、2つのI型RAF阻害剤であるダブラフェニブ(GSK2118436)およびベムラフェニブ(PLX4032)、ならびにII型阻害剤であるTAK−632との組合せである。また、第2の、機構的に顕著に異なるERK阻害剤(SCH772984)も、ダブラフェニブ(GSK2118436)およびベムラフェニブ(PLX4032)と組み合わせて調べた。
ERK阻害剤間の組合せ相互作用
RAF変異黒色腫細胞株であるA375細胞は、10%のFBSを伴うDMEM中で培養し、三連の96ウェルプレートへと、ウェル当たりの細胞2000個の初期密度で播種した。ERK阻害剤であるBVD−523とSCH772984との間の組合せ相互作用は、上記の実施例8で記載した通り、72時間後に解析した。生存率は、製造元の指示に従い、CellTiter−Glo(登録商標)試薬(Promega、Madison、WI)を使用して決定し、発光は、BMG FLUOstarプレートリーダー(BMG Labtech、Ortenberg、Germany)を使用して検出した。
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Claims (62)
- がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための組合せ物であって、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)1型RAF阻害剤である第2の抗がん剤を含み、該1型RAF阻害剤が、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される組合せ物。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項1に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項2に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項2に記載の組合せ物。
- 前記1型RAF阻害剤が、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるその塩、およびその組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の組合せ物。
- 前記1型RAF阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の組合せ物。
- がんを有する前記被験体が、体細胞BRAF変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項1に記載の組合せ物。
- 抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項1に記載の組合せ物。
- 前記さらなる治療剤が、PI3K/Akt経路の阻害剤である、請求項8に記載の組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項9に記載の組合せ物。
- 前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項1に記載の組合せ物。
- がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための組合せ物であって、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩、および(ii)ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を含む組合せ物。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項12に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項13に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項13に記載の組合せ物。
- 前記BVD−523または薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与される、請求項12に記載の組合せ物。
- 前記ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与される、請求項12に記載の組合せ物。
- がんを有する前記被験体が、BRAF変異を有するか、または、MAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項12に記載の組合せ物。
- 抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項12に記載の組合せ物。
- 前記さらなる治療剤が、PI3K/Akt経路の阻害剤である、請求項19に記載の組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項20に記載の組合せ物。
- 前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項12に記載の組合せ物。
- がん細胞死をもたらすための組合せ物であって、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)1型RAF阻害剤である第2の抗がん剤を含み、該1型RAF阻害剤が、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される組合せ物。
- 前記がん細胞が、哺乳動物がん細胞である、請求項23に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物がん細胞が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる、請求項24に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物がん細胞が、ヒトがん細胞である、請求項24に記載の組合せ物。
- 前記1型RAF阻害剤が、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるその塩、およびその組合せからなる群から選択される、請求項23に記載の組合せ物。
- 前記1型RAF阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項23に記載の組合せ物。
- 前記がん細胞が、がんを有する被験体から単離され、がんを有する該被験体が、体細胞BRAF変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項23に記載の組合せ物。
- 抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項23に記載の組合せ物。
- 前記さらなる治療剤が、PI3K/Akt経路の阻害剤である、請求項30に記載の組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hyderabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項31に記載の組合せ物。
- 前記がん細胞を、前記第1および第2の抗がん剤と接触させることにより、該がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用がもたらされる、請求項23に記載の組合せ物。
- がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するためのキットであって、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)1型RAF阻害剤である第2の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含み、該1型RAF阻害剤が、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるキット。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項34に記載のキット。
- 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項35に記載のキット。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項35に記載のキット。
- 前記1型RAF阻害剤が、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるその塩、およびその組合せからなる群から選択される、請求項34に記載のキット。
- 前記1型RAF阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項34に記載のキット。
- がんを有する前記被験体が、体細胞BRAF変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項34に記載のキット。
- 抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項34に記載のキット。
- 前記さらなる治療剤が、PI3K/Akt経路の阻害剤である、請求項41に記載のキット。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項42に記載のキット。
- 前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項34に記載のキット。
- がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための医薬組合せ物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)1型RAF阻害剤である第2の抗がん剤とを含み、該第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされ、該1型RAF阻害剤が、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される医薬組合せ物。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項45に記載の医薬組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項46に記載の医薬組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項46に記載の医薬組合せ物。
- 前記1型RAF阻害剤が、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるその塩、およびその組合せからなる群から選択される、請求項45に記載の医薬組合せ物。
- 前記1型RAF阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項45に記載の医薬組合せ物。
- がんを有する前記被験体が、体細胞BRAF変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項45に記載の医薬組合せ物。
- 抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項45に記載の医薬組合せ物。
- 前記さらなる治療剤が、PI3K/Akt経路の阻害剤である、請求項52に記載の医薬組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項53に記載の医薬組合せ物。
- 両方の抗がん剤を含む単位剤形である、請求項45に記載の医薬組合せ物。
- 前記第1の抗がん剤が、第1の単位剤形であり、前記第2の抗がん剤が、該第1とは別個の第2の単位剤形である、請求項45に記載の医薬組合せ物。
- 前記第1および第2の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、請求項45に記載の医薬組合せ物。
- 前記第1および第2の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、請求項45に記載の医薬組合せ物。
- 前記第1の抗がん剤が、前記第2の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、請求項58に記載の医薬組合せ物。
- 前記第2の抗がん剤が、前記第1の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、請求項58に記載の医薬組合せ物。
- がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための医薬組合せ物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)ベムラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤とを含む医薬組合せ物。
- がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するためのキットであって、有効量の請求項61に記載の医薬組合せ物を含む、キット。
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