CN113018269B - 复合颗粒物、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及纳米制药技术领域,具体公开了复合颗粒物、其制备方法及其应用。复合颗粒物,包括瑞格非尼与两亲性分子,且两者通过分子间作用力结合。复合颗粒物制备方法,包括以下步骤:瑞格非尼溶于二甲基亚砜中,得溶液Ⅰ;取两亲性分子药物溶于水中,得溶液Ⅱ;将溶液Ⅰ与溶液Ⅱ进行混合,制得纳米颗粒物;将所得纳米颗粒物进行离心洗涤后重悬冻干。本发明无需引入外部载体,大大降低了潜在的毒副作用;瑞格非尼纳米药物不仅可以增加药物在血液中的循环时间,提高药物利用率,并且能够增加药物在肿瘤部位富集。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域,尤其涉及复合颗粒物、其制备方法及其应用。
背景技术
瑞格非尼(Regorafenib)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,主要作用涉及肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖以及肿瘤微环境的多个磷酸激酶抑制。2017年5月获CFDA批准用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗的转移性结直肠癌(mCRC)患者。在临床试验中瑞格非尼为难治性结直肠癌患者带来数月的的总体生存获益,这可能是由瑞格非尼的疏水性和口服后生物利用率较低导致。
瑞格非尼的疏水性以及采取口服给药的方式大大限制了瑞格非尼的吸收和药物利用率。现有的技术存在制备条件苛刻,载药效率和载药量低等不足。
发明内容
针对上述问题,本发明提供复合颗粒物、其制备方法及其应用,解决了现有瑞格非尼药物利用率低,制备步骤繁琐、条件苛刻、载药效率和载药量低等问题。
为了解决上述问题,本发明采用如下技术方案:
复合颗粒物,包括瑞格非尼与两亲性分子,且两者通过分子间作用力结合。
一种方式,所述两亲性分子包括但不限于替拉扎明、吲哚菁绿和IR780中一种或多种,并且其他与瑞格非尼作用后具有相同作用的两亲性分子也应当落入本发明保护范围。
一种方式,还包括与两亲性分子通过分子间作用力结合的疏水性化合物。
一种方式,所述瑞格非尼为无水瑞格非尼;所述瑞格非尼与两亲性分子通过分子间作用力自组装成联合分子颗粒物。
一种方式,所述复合颗粒物粒径在130-260nm。
复合颗粒物制备方法,包括以下步骤
瑞格非尼溶于二甲基亚砜中(其他具有相似性质的溶剂也应当落入本发明保护范围内),得溶液Ⅰ;
取两亲性分子药物溶于水中,得溶液Ⅱ;
将溶液Ⅰ与溶液Ⅱ进行混合,制得颗粒物;
将所得颗粒物进行离心洗涤后重悬冻干。
瑞格非尼作为药物的主要成分发挥疏水特性,与为主要成分与两亲性的小分子化合物自组装而成稳定瑞格非尼药物。
药物颗粒呈圆球型,粒径均一,载药量达到90%以上,分散性较好,无需载体,批次间差异小。
一种方式,所述溶液Ⅰ浓度为1mg/mL-50mg/mL,
所述溶液Ⅱ浓度为1mg/mL-20mg/mL;
溶液Ⅱ与溶液Ⅰ混合质量比3/10-6/10。
一种方式,溶液Ⅰ与溶液Ⅱ混合方式为,将溶液Ⅰ逐滴加入溶液Ⅱ中;
颗粒物进行离心洗涤后重悬冻干具体步骤为,将颗粒物分散均一,离心,洗涤,冷冻冻干得粉末。
复合颗粒物在制备治疗肿瘤疾病药物中应用。
所述肿瘤疾病包括结直肠癌。
一种方式,所述应用为复合颗粒物在制备治疗肿瘤疾病药物中作为结直肠肿瘤细胞增殖抑制剂的应用。
一种方式,所述应用为复合颗粒物在制备治疗肿瘤疾病药物中作为抑制血管形成有效组分的应用。
本发明的有益效果是:
无需引入外部载体,降低了潜在的毒副作用;瑞格非尼联合药物颗粒不仅可以增加药物在血液中的循环时间,提高药物利用率,并且能够增加药物在肿瘤部位富集。
附图说明
图1为本发明实施例1于4℃离心并洗涤至上清无色,制得的瑞格非尼药物分散于1mL去离子水中,肉眼观;
图2为本发明实施例1于4℃离心并洗涤至上清无色,制得的瑞格非尼药物分散于1mL去离子水中,动态光散射检测粒径图;
图3为本发明实施例2中一实验组肉眼观结果图;
图4为本发明实施例2中一实验组动态光散射检测粒径图;
图5为本发明实施例2中一实验组扫描电镜形貌图;
图6为本发明实施例2中一实验组透射电镜形貌图;
图7为本发明实施例3中一实验组连续7天评估粒径大小及分散性;
图8为本发明实施例3中一实验组连续7天评估表面电势;
图9为本发明实施例4于4℃离心并洗涤至上清无色,制得的瑞格非尼药物分散于1mL去离子水中,冻干检测瑞格非尼药物中载药量;
图10为瑞格非尼纳米药物对血液中的红细胞的影响结果;
图11为瑞格非尼纳米药物对结直肠肿瘤细胞活力的影响结果;
图12为瑞格非尼纳米药物对血管内皮细胞成管效果的影响结果;
图13为瑞格非尼纳米药物的小动物活体成像图;
图14为瑞格非尼纳米药物治疗多重耐药荷瘤小鼠模型的效果;
图15为图14的定量统计图;
图16-18为不同剂量瑞格非尼纳米药物治疗肿瘤效果示意图。
具体实施方式
为了使本发明的技术方案及优点更加清楚,以下结合附图及实施例,对本发明进行进一步的详细说明。此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。为了使公众对本发明有更好的了解,在下文对本发明的细节描述中详尽描述了一些特定的细节部分。
复合颗粒物,包括瑞格非尼与两亲性分子,且两者通过分子间作用力结合。
所述两亲性分子包括替拉扎明、吲哚菁绿和IR780。
还包括与两亲性分子通过分子间作用力结合的疏水性化合物。
所述瑞格非尼为无水瑞格非尼,所述瑞格非尼与两亲性分子通过分子间作用力自组装成联合分子颗粒物;联合分子颗粒物中的多个分子空间上没有包纳关系,多分子间并列共存,一种共存方式如图6。
复合颗粒物粒径在130-260nm。
复合颗粒物制备方法,包括以下步骤
瑞格非尼溶于二甲基亚砜中,得溶液Ⅰ;
取两亲性小分子药物溶于水中,得溶液Ⅱ;
将溶液Ⅰ与溶液Ⅱ进行混合,制得颗粒物;
将所得联合分子颗粒物进行离心洗涤后重悬冻干。
所述溶液Ⅰ浓度为1mg/mL-50mg/mL,
所述溶液Ⅱ浓度为1mg/mL-20mg/mL;
溶液Ⅱ与溶液Ⅰ混合质量比3:10-6:10。
溶液Ⅰ与溶液Ⅱ混合方式为,将溶液Ⅰ逐滴加入溶液Ⅱ中,每次20ul油相(5mg/ml,10mg/ml,20mg/ml)共5次,加入到水相600ul(1mg/ml)中进行制备。
联合分子颗粒物进行离心洗涤后重悬冻干具体步骤为,将颗粒物分散均一,离心,洗涤,冷冻冻干得粉末。
复合颗粒物在制备治疗肿瘤疾病药物中应用。
所述肿瘤疾病包括结直肠癌。
所述应用为复合颗粒物在制备治疗肿瘤疾病药物中作为结直肠肿瘤细胞增殖抑制剂的应用;主要用于抑制直肠肿瘤细胞增殖。
所述应用为复合颗粒物在制备治疗肿瘤疾病药物中作为抑制血管形成有效组分的应用。
下面结合实施例对本发明做进一步的说明:
下述实施例中所用的瑞格非尼为无水的,其余所用试剂均为分析纯。
实施例1:瑞格非尼与替拉扎明自组装
(1)称取瑞格非尼溶于二甲基亚砜中,浓度为10mg/mL;
(2)称取替拉扎明溶于双蒸水中配成浓度为1mg/mL;
(3)取步骤(2)中溶液600μL,将步骤(1)中所得溶液边涡旋边滴加瑞格非尼,滴加瑞格非尼溶液总体积为100μL;
(4)将步骤(3)中所得20000rpm离心30min得到纳米药物,并用双蒸水洗涤两次,最后双蒸水重悬速冻会至于冻干机冻干得到纳米药物。
结果如图1-2所示,自组装形成纳米药物能较好分散在水溶液中,粒径分布均一。
实施例2:不同浓度的瑞格非尼对纳米药物合成的影响
(1)称取瑞格非尼溶于二甲基亚砜中,配成不同浓度为10-30mg/mL;
(2)称取吲哚菁绿溶于双蒸水中配成浓度为1mg/mL;
(3)取步骤(2)中溶液600μL,将步骤(1)中所得溶液边涡旋边滴加瑞格非尼,滴加瑞格非尼溶液总体积为100μL;
(4)将步骤(3)中所得20000rpm离心30min得到药物,并用双蒸水洗涤两次,最后双蒸水重悬速冻会至于冻干机冻干得到药物。
结果如图3-6所示,取其中一组实验:
以瑞格非尼浓度为10mg/mL,替拉扎明浓度为1mg/mL,体积比1:6,
边涡旋边滴加瑞格非尼,
滴加瑞格非尼溶液总体积为100μL,
于4℃离心并洗涤至上清无色,
制得的瑞格非尼药物分散于1mL去离子水中。
制备的瑞格非尼药物为形貌规则的圆球形,粒径均一,在水中分散良好。
实施例3:药物的稳定性
(1)称取瑞格非尼溶于二甲基亚砜中,配成浓度10mg/mL;
(2)称取吲哚菁绿溶于双蒸水中配成浓度为1mg/mL;
(3)取步骤(2)中溶液600μL,将步骤(1)中所得溶液边涡旋边滴加瑞格非尼,滴加瑞格非尼溶液总体积为100μL;
(4)将步骤(3)中所得20000g*30min离心得到药物,并用双蒸水洗涤两次,最后双蒸水重悬速冻会至于冻干机冻干得到药物;
(5)取(4)制备所得纳米药物加入双蒸水中稀释一定倍数后通过动态光散射粒度测定仪(DLS)连续检测纳米药物的粒径及表面电势。
结果如图7-8所示,取一组实验:
以瑞格非尼浓度为10mg/mL,吲哚菁绿浓度为1mg/mL,体积比1:6,
边涡旋边滴加瑞格非尼,滴加瑞格非尼溶液总体积为100μL,
于4℃离心并洗涤至上清无色,制得的瑞格非尼纳米药物分散于1mL去离子水中。
采用涡旋制备的瑞格非尼纳米药物在水中分散良好,粒径均一且稳定。
实施例4:药物中瑞格非尼及吲哚菁绿载药量
称取10mg/mL瑞格非尼与1mg/mL的吲哚菁绿,瑞格非尼溶液与吲哚菁绿体积比为1:6,滴加瑞格非尼溶液总体积为100μL,制备而成的瑞格非尼纳米药物冻干后的粉末1mg,溶于乙腈:水混合溶剂(体积比9:1)中,利用紫外分光光度计检测吲哚菁绿的含量,从而得出瑞格非尼的含量。
结果如图9所示,制备的瑞格非尼纳米药物制备工艺稳定且载药量高。
实施例5:瑞格非尼纳米药物的血液相容性
(1)将瑞格非尼纳米药物配置程不同浓度的的溶液,以PBS缓冲液作为阴性对照,0.2%的TritonX-100溶液作为阳性对照;
(2)用抗凝管收集小鼠外周血标本,3000rpm离心5分钟,弃上清,洗涤直至上无色透明,收集下层细胞,配成2%的红细胞悬液;
(3)将所得红细胞悬液与不同浓度的纳米药物混合,置于37℃摇床,100rpm,孵育4h,8000rpm离心10分钟,收集上清;
(4)利用酶标仪检测所得上清在545nm波长的吸光度。
结果如图10所示,可见纳米药物并不会导致红细胞破裂,表明其具有良好的血液相容性。
实施例6:瑞格非尼纳米药物对肿瘤细胞的抑制增殖作用
(1)将瑞格非尼纳米药物配成不同浓度梯度的溶液;
(2)将游离瑞格非尼和瑞格非尼纳米药物与多种结直肠癌细胞系共孵育48h后采用MTT法检测肿瘤细胞的活力。
结果如图11所示,分别为细胞与瑞格非尼纳米药物共孵育48h后的结果,表明瑞格非尼纳米药物对结直肠肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。
实施例7:瑞格非尼纳米药物对血管内皮细胞成管效果的影响
(1)将瑞格非尼纳米药物配成6.25μg/mL溶液;
(2)取50μLMatrigel均匀铺在96孔板中至于37℃培养箱45min,30000个HUVEC细胞与6.25μg/mL游离瑞格非尼或瑞格非尼纳米药物共孵育4h,置于普通显微镜下观察成管情况。
结果如图12所示,瑞格非尼纳米药物能有效抑制血管形成。
实施例8:瑞格非尼纳米药物在小动物活体分布情况
(1)选取5周龄雌性BABL/c小鼠构建CT26荷瘤小鼠模型模型;
(2)肿瘤体积达300mm3时,分3组(每组3只);
(3)3组分别接受PBS,吲哚菁绿(0.12mg/mL)和瑞格非尼纳米药物(3mg/mL,等同0.12mg/ml的吲哚菁绿)治疗,在不同时间点进行小动物活体成像;
(4)在接受治疗后24h,取小鼠的肿瘤及主要组织器官进行荧光成像并定量分析。
结果如图13-15所示,瑞格非尼纳米药物血液循环时间显著延长,在肿瘤及肝脏中的富集显著增高。
实施例9:瑞格非尼纳米药物在多重耐药荷瘤小鼠模型中的应用。
(1)HCT116/L-OHP(耐受奥沙利铂和5-Fu的人源性结直肠肿瘤细胞系),构建荷瘤小鼠模型,
(2)待肿瘤体积达50mm3将小鼠分成5组,每组6只;
(3)分别接受对照,口服瑞格非尼10mg/kg,瑞格非尼纳米药物10mg/kg,口服瑞格非尼30mg/kg,瑞格非尼纳米药物30mg/kg,每三天一次,共4次,观察小鼠肿瘤体积变化情况。
结果如图16-18,低剂量瑞格非尼纳米药物治疗组肿瘤大小和质量均显著小于高剂量口服药物组。
本领域的技术人员可以明确,在不脱离本发明的总体精神以及构思的情形下,可以做出对于以上实施例的各种变型。其均落入本发明的保护范围之内。本发明的保护方案以本发明所附的权利要求书为准。
Claims (8)
1.复合颗粒物,其特征在于:包括瑞格非尼与两亲性分子,且两者通过分子间作用力结合;
所述两亲性分子包括替拉扎明、吲哚菁绿中一种或多种。
2.根据权利要求1所述的复合颗粒物,其特征在于:所述瑞格非尼为无水瑞格非尼;所述瑞格非尼与两亲性分子通过分子间作用力自组装成联合分子颗粒物。
3.根据权利要求1所述的复合颗粒物,其特征在于:所述复合颗粒物粒径在130-260nm。
4.复合颗粒物制备方法,其特征在于:包括以下步骤
瑞格非尼溶于二甲基亚砜中,得溶液Ⅰ;
取两亲性分子药物溶于水中,得溶液Ⅱ;
将溶液Ⅰ与溶液Ⅱ进行混合,制得联合分子颗粒物;
其中,两亲性分子包括替拉扎明、吲哚菁绿中一种或多种。
5.根据权利要求4所述的复合颗粒物制备方法,其特征在于:
所述溶液Ⅰ浓度为1mg/mL-50mg/mL,
所述溶液Ⅱ浓度为1mg/mL-20mg/mL;
溶液Ⅱ与溶液Ⅰ混合质量比0.3-0.6。
6.根据权利要求5所述的复合颗粒物制备方法,其特征在于:溶液Ⅰ与溶液Ⅱ混合方式为,将溶液Ⅰ缓慢加入溶液Ⅱ中;
联合分子颗粒物进行离心洗涤后重悬冻干具体步骤为,将联合分子颗粒物分散均一,离心,洗涤,冷冻冻干得粉末。
7.权利要求1-3任一所述复合颗粒物在制备治疗直肠癌药物中应用。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于:所述应用为复合颗粒物在制备治疗直肠癌药物中作为直肠肿瘤细胞增殖抑制剂的应用,和/或
所述应用为复合颗粒物在制备治疗直肠癌药物中作为抑制血管形成有效组分的应用。
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"Cyclodextrin-based host-guest complexes loaded with regorafenib for colorectal cancer treatment",;Hongzhen Bai et al,;《NATURE COMMUNICATIONS》;20210203;第12卷(第1期);文献号759 * |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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