JP6727127B2 - Pi3k/aktシグナル経路阻害剤およびerk阻害剤の組み合わせを使用するがん処置 - Google Patents
Pi3k/aktシグナル経路阻害剤およびerk阻害剤の組み合わせを使用するがん処置 Download PDFInfo
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Description
本願は、2013年12月20日に出願した米国特許出願第61/919,638号の利益を主張する。この出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本出願は、2014年12月19日に作成された、ファイルサイズ447KBの「0375601.txt」という配列表テキストファイルとして、本明細書と同時に提出された、アミノ酸配列および/または核酸配列に対する言及を含有する。前述の配列表は、37 C.F.R.§1.52(e)(5)に従い、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる。
(a)体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、がんを有する被験体を同定するステップと、
(b)体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップとを含む。
(a)RAF阻害剤治療、MEK阻害剤治療、およびRAF/MEK阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性である、がんを有する被験体を同定するステップと、
(b)ステップ(a)で同定された該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップとを含む。
本発明の一実施形態は、それを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。方法は、被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を投与して、がんの作用を処置または改善するステップを含む。
(a)体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、がんを有する被験体を同定するステップと、
(b)体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を投与して、がんの作用を処置または改善するステップと
を含む方法である。
(a)生体試料を被験体から得ることと、
(b)試料をスクリーニングして、被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有するのかどうかを決定することと
を含む。
(a)RAF阻害剤治療、MEK阻害剤治療、およびRAF/MEK阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性である、がんを有する被験体を同定するステップと、
(b)ステップ(a)で同定された被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を投与して、がんの作用を処置または改善するステップとを含む。
(a)生体試料を被験体から得ることと、
(b)試料をスクリーニングして、被験体が、体細胞BRAF変異を有するのかどうかを決定することと
を含む。
in vivo研究のための材料および方法
マウス
雌無胸腺ヌードマウス(Crl:NU(Ncr)−Foxn1nu、Charles River)は、研究の1日目において、8週齢であり、体重(BW)は14.6〜25.7グラムの範囲であった。動物には、水(逆浸透法、1ppmのCl)、ならびに18.0%の粗タンパク質、5.0%の粗脂肪、および5.0%の粗線維からなる、NIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet(登録商標)を自由に摂取させた。マウスは、静的マイクロアイソレーター内の、照射されたEnrich−o’cobs(商標)Laboratory Animal Bedding上、12時間の光周期、20〜22℃(68〜72°F)および40〜60%の湿度で飼育した。
HCT116ヒト結腸癌細胞は、10%のウシ胎仔血清、2mMのグルタミン、100単位/mLのペニシリンGナトリウム、100μg/mLのストレプトマイシン硫酸塩、および25μg/mLのゲンタマイシンを補充したRPMI−1640培地中で培養した。腫瘍細胞は、加湿式インキュベーター内、37℃、5%のCO2および95%の空気による雰囲気中の組織培養フラスコ内で成長させた。
植込みのために使用されるHCT116細胞は、指数関数的成長の間に採取し、50%のMatrigel(BD Biosciences):50%のリン酸緩衝食塩液中の細胞2.5×107個/mLの濃度で再懸濁させた。腫瘍植込み日には、各被験マウスの右脇腹の皮下に、細胞5×106個(0.2mLの細胞懸濁液)を注射し、平均サイズが、100〜150mm3の標的範囲に近づく間、腫瘍の成長をモニタリングした。腫瘍は、カリパーを使用して2つの寸法で測定し、体積は、式:
腫瘍体積(mm3)=(w2×l)/2
[式中、w=mm単位の腫瘍の幅であり、l=mm単位の腫瘍の長さである]を使用して計算した。腫瘍重量は、1mgが、1mm3の腫瘍体積と同等であるという仮定により推定することができる。
BVD−523およびGDC−0941は、乾燥粉末として供給し、室温で保存した。
研究の1日目、マウスを、各々15匹ずつのマウスからなる9つの群(群1〜9)と、10匹のマウスからなる1つの群(群10)と分け、投与(dosing)を、下記の表4にまとめられる処置計画に従い開始した。全ての用量(dose)は、i.v.で施されるパクリタキセルを除き、強制経口投与(p.o.)により施した。各薬剤について、10mL/kg(BW 20グラム当たり0.2mL)の投与体積は、個々の動物のBWに照らして増減させた。GDC−0941の用量は、研究の終了まで毎日1回(qd)(終了までqd)施すものとするのに対し、ビヒクルおよびBVD−523の用量は、研究終了まで毎日2回(bid)(終了までbid)施すものとした。毎日2回の投与では、1回の用量を初日(「初日1回用量」)に施すように、投与を、1日目の午後に開始した。毒性のために、100mg/kgのBVD−523の組合せ群における投与は、下記で記載される通り、研究中に改変した。
群1には、1%のCMCビヒクルを、終了まで毎日2回、p.o.で施し、TGD%を計算するための対照群として用いた。群10には、パクリタキセルを、隔日1回(qod)、30mg/kgで、i.v.により、5回の用量(5回にわたり隔日1回)を施し、モデルのための陽性対照として用いた。
群2および3には、それぞれ、60および120mg/kgのGDC−0941を、p.o.により、終了まで毎日1回施した。群4および5には、それぞれ、50および100mg/kgのBVD−523を、p.o.により、終了まで毎日2回施した。
群6および7には、50mg/kgのBVD−523の、それぞれ、60または120mg/kgのGDC−0941との組合せを施した。群8および9には、100mg/kgのBVD−523の、それぞれ、60または120mg/kgのGDC−0941との組合せを施すようにスケジュールした。しかし、毒性の出現のために、群9における投与は、29日目に終え、群8では、31および32日目に休薬日を設けた。最終的な投与スケジュールを、表5に示す。
腫瘍は、カリパーを使用して、週に2回測定し、各動物は、その腫瘍が所定の腫瘍体積エンドポイントである2000mm3に達するか、または最終日になったら、それらのどちらが先になっても、安楽死させた。腫瘍体積エンドポイントのために研究から外した動物は、腫瘍進行(TP)のために安楽死させたと、安楽死の日付と共に記録した。解析のための、エンドポイントまでの時間(TTE)は、各マウスについて、以下の等式:
TTE=[log10(エンドポイント体積)−b]/m
[式中、TTEは、日数で表され、エンドポイント体積は、mm3で表され、bは、切片であり、mは、対数変換された腫瘍成長データセットの線形回帰により得られる直線の傾きである]により計算した。データセットは、解析において使用されるエンドポイント体積を超えた最初の観察と、このエンドポイント体積への到達の直前になされた3回連続の観察とからなる。計算によるTTEは通例、腫瘍サイズのために動物を安楽死させる日であるTPの日より少ない。エンドポイント体積に達しなかった腫瘍を伴う動物には、研究の最終日までの日数と等しいTTE値を割り当てた。事故に起因するNTR(処置に関連しない)原因(NTRa)または未知の病因に起因するNTR原因(NTRu)により死亡したと分類される任意の動物は、TTEの計算(および全てのさらなる解析)から除外した。TR(処置関連)死亡またはNTRm(転移に起因する処置に関連しない死亡)と分類される動物には、死亡日までの日数と等しいTTE値を割り当てた。
TGD=T−C
であって、日単位で表されるTGD、または対照群のTTE中央値の百分率として定義されるTGD:
TGD%=[(T−C)/C]×100
[式中、
T=処置群についてのTTE中央値であり、
C=指定された対照群についてのTTE中央値である]
から評価した。
処置有効性は、研究中に観察される退縮応答の発生および大きさから決定することができる。処置により、動物における腫瘍の部分退縮(PR)または完全退縮(CR)をもたらすことができる。PR応答では、腫瘍体積は、研究の経過中の3回連続の測定値について、その1日目の体積の50%またはこれ未満であり、かつ、これらの3回の測定値のうちの1または複数について、13.5mm3と等しいかまたはこれを超えた。CR応答では、腫瘍体積は、研究の経過中の3回連続の測定値について、13.5mm3未満であった。研究の終了時においてCR応答を伴う動物は、加えて、無腫瘍生存動物(TFS)としても分類した。動物は、退縮応答についてモニタリングした。
動物は、1〜5日目には毎日、次いで、研究の完了まで週当たり2回体重測定した。マウスを、任意の有害なTR副作用の明白な徴候について頻繁に観察し、臨床徴候は、観察されたときに記録した。個々のBW減少は、プロトコールに従いモニタリングし、その体重が、許容可能なBW減少についての限界を超えた任意の動物は、安楽死させた。また、群平均BW減少も、プロトコールに従いモニタリングした。投与は、許容可能な平均BW減少についての限界を超えた任意の群では中断するものとした。平均BWが回復した場合は、投与を、低投与量であるか、または低頻度の投与スケジュールにおいてであるが、その群内で再開するものとした。最大耐量(MTD)についての許容可能な毒性は、研究中の群平均BW減少が20%未満であり、TR死亡が10%以下であるとして定義した。死亡は、臨床徴候および/または剖検により証拠立てられる通り、処置副作用に帰せられる場合、TRと分類したが、投与期間中もしくは最終回投与の14日以内における未知の原因に起因する場合もまた、TRと分類する場合がある。死亡は、死亡が処置副作用と関連するという証拠が存在しない場合、NTRと分類した。NTR死亡は、死因に基づきさらに特徴付けることができる。死亡は、それが事故または人為的な過誤から生じた場合、NTRaと分類した。死亡は、剖検により、それが、浸潤および/または転移による腫瘍の播種から生じた可能性があることが指し示された場合、NTRmと分類した。死亡は、処置副作用に起因する死亡も除外することはできないが、死因が未知であり、処置副作用、転移、事故、または人為的過誤と関連する、利用できる死亡の証拠がない場合、NTRuと分類した。
利用可能な場合は、群当たりのマウス5匹ずつを、最終回投与の3、6、および12時間後において、二酸化炭素麻酔下の最終心穿刺により安楽死させ、全血液容量を回収した。各試料について、血清を分離し、送付するまで、−80℃で凍結させて保存した。加えて、これらのマウスの腫瘍を採取し、2つの部分へと分けた。一方の部分は、瞬時凍結させて、−80℃で保存した。他の部分は、10%の中性緩衝ホルマリン中で、16〜24時間にわたり固定し、次いで、70%のエタノールへと移した。
Prism(GraphPad) for Windows(登録商標) 3.03を、グラフ表示および統計学的解析のために使用した。
in vivo研究の結果
in vivo研究の群は、表4に示される改変プロトコールに従い処置した。実験は、45日目に終了した。表5は、処置に対する応答についての概要を、各群について提示する。
対照マウス(群1)における、HCT116ヒト結腸直腸癌の成長
群1のマウスには、1%のCMCビヒクルを、p.o.により、終了まで毎日2回施し、有効性についての解析のための対照群として用いた。全ての対照腫瘍は、2000mm3のエンドポイントに達し、TTE中央値は32.7日であったことから、45日間にわたる研究で可能な最大TGDは、12.3日(38%)である(表5)ことが確立された。散布図は、群1におけるTTEについての、比較的広範であるが均一な分布を示す(図1)。対照についての平均腫瘍成長は、漸進的であった(図2A)。
群2および3には、それぞれ、単剤療法としてのGDC−0941を、60および120mg/kgで、p.o.により、終了まで毎日1回施した。群2および3についてのTTE中央値は、それぞれ、35.3および39.0日であり、2.6日(8%)および6.3日(19%)のTGDに対応し、120mg/kg GDC−0941群についてだけ、対照と比較して有意な生存差が認められた(群1対2、P>0.05;群1対3、P<0.01)。退縮は、記録されなかった(表5)。群2では、45日間にわたる生存動物1例が認められる一方、群3では、45日間にわたる生存動物2例が認められたが、これらの群内の他の全ての腫瘍は、2000mm3のエンドポイント体積に達した(表5)。群2および3についての平均腫瘍成長プロットからは、TGDと符合して、用量関連遅延が無視しうる程度であることが指し示された(図2A)。
群4および5には、単剤療法としてのBVD−523を、p.o.により、それぞれ、50および100mg/kgで、終了まで毎日2回施した。群4および5についてのTTE中央値は、それぞれ、43.5および45.0日であり、これは、50mg/kg BVD−523群についてのTGDが10.8日(33%)であることおよび、100mg/kg BVD−523群については最大TGD(12.3日、38%)であることに対応した(表5)。しかし、群5では、研究の終盤(42〜45日目)においてTR死亡4例が認められ、したがって、このレジメンは、MTDを上回ったので、統計学的に評価しなかった(図1および表5)。ログランク解析により、50mg/kgのBVD−523処置について、有意な生存利益が検出された(群1対4、P<0.001)。退縮は、いずれの群でも記録されなかった(表5)。群4では、45日間にわたる生存動物5例が認められたが、この群内の他の全ての腫瘍は、2000mm3のエンドポイント体積に達する一方、処置のために死亡しなかった群5のマウス11匹は、45日間にわたる生存動物であった(表5)。50mg/kg BVD−523群および100mg/kg BVD−523群についての平均腫瘍成長プロットにより、用量関連遅延が例証された(図2A)。
群6および7には、それぞれ、50mg/kgのBVD−523を、60または120mg/kgのGDC−0941と共に、計画されたスケジュールで施した(表5)。群6および7についてのTTE中央値は各々、45.0日であり、最大TGD(12.3日、38%)に対応し、対照と比較して有意な全生存利益が認められた(群1対6または7、P<0.001)。退縮応答は、いずれの群でも記録されなかった(表5)。群6では、2000mm3のエンドポイントに達する腫瘍5例、および45日間にわたる生存動物10例が認められる一方、群7のマウス14匹は、45日間にわたる生存動物であった(表5)。いずれの組合せによっても、対応するGDC−0941処置より優れた生存がもたらされた(群2対6または3対7、P<0.001)。群7の組合せはまた、対応するBVD−523レジメンより優れてもいた(群4対6、P>0.05;群4対7、P<0.001)。群6についての平均腫瘍成長が、50mg/kg BVD−523単剤療法(群4)についての平均腫瘍成長と同様であったのに対し、群7についての平均腫瘍成長は、群3および4のいずれと比較しても大きな遅延を示した(図2A)。
パクリタキセル処置は、45.0日のTTE中央値を結果としてもたらし、これは、最大TGD(12.3日、38%)および対照と比較して有意な全生存利益(群1対10、P<0.001)に対応した。群10では、10例中8中のPR応答がもたらされたが、これは、研究において記録された唯一の退縮であった(表5)。この群についての平均腫瘍成長プロットは、注目すべき活性を指し示した(図2A)。
表5は、最大平均BW減少、TR死亡、およびNTR死亡についての概要を提示する。図3は、1日目からの平均BW変化パーセントについてのプロットを、各群について提示する。
BVD−523は、MAPKキナーゼの活性およびエフェクター機能についてのマーカーを変化させた
ウェスタンブロット研究のために、HCT116細胞(5×106個)を、10%のFBSを含むMcCoy’s 5Aが入った10cmのディッシュへと播種した。A375細胞(2.5×106個)を、10%のFBSを含むDMEMが入った10cmのディッシュへと播種した。細胞は、表示量の被験化合物(BVD−523)またはビヒクル対照を添加する前に、終夜付着させた。細胞は、全細胞タンパク質溶解物を単離する4または24時間前に、下記で指定される通りに処置した。細胞は、トリプシン処理により採取し、ペレット化させ、瞬時凍結させた。溶解物は、RIPA(ラジオイムノ沈殿アッセイ)緩衝液を用いて調製し、遠心分離により清明化させ、ビシンコニン酸アッセイ(BCAアッセイ)により定量した。20〜50μgのタンパク質を、SDS−PAGE電気泳動により分離し、PVDF膜へとブロッティングし、下記の表9(4時間にわたる処置)および表10(24時間にわたる処置)で詳述される抗体を使用してプローブした。
PI3K−mTOR阻害剤およびERK阻害剤についての細胞培養研究
単剤増殖アッセイ
細胞を、10%のFBSまたは1%の活性炭処理済みFBS(CS−FBS)を含有するMcCoy’s 5Aにおいて、表11に表示の密度および培地条件で、96ウェルプレート内に播種し、終夜付着させてから、化合物またはビヒクル対照を添加した。化合物は、DMSOストックから調製して、所望の最終濃度をもたらした。最終DMSO濃度は、0.1%で一定とした。被験化合物は、加湿雰囲気中、37℃および5%のCO2で、細胞と共に、72時間にわたりインキュベートした。CellTiter−Glo(登録商標)試薬(Promega、Madison、WI)を、製造元の指示に従い添加し、BMG FLUOstarプレートリーダー(BMG Labtech、Ortenberg、Germany)を使用して、発光を検出した。培地だけによるバックグラウンド値の平均を差し引き、4パラメータのロジスティック等式を、GraphPad Prism(GraphPad Software、La Jolla、CA)において使用して、データを解析した。
ERK阻害剤間の組合せ相互作用
RAF変異黒色腫細胞株であるA375細胞は、10%のFBSを伴うDMEM中で培養し、三連の96ウェルプレートへと、ウェル当たりの細胞2000個の初期密度で播種した。ERK阻害剤であるBVD−523とSCH772984との間の組合せ相互作用は、上記の実施例4で記載した通り、72時間後に解析した。生存率は、製造元の指示に従い、CellTiter−Glo(登録商標)試薬(Promega、Madison、WI)を使用して決定し、発光は、BMG FLUOstarプレートリーダー(BMG Labtech、Ortenberg、Germany)を使用して検出した。
まとめると、これらの結果は、BVD−523とSCH772984との間の相互作用が、少なくとも相加的であり、場合によって、相乗的であることを示唆する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
(項目2)
前記被験体が、哺乳動物である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、項目1に記載の方法。
(項目7)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目1に記載の方法。
(項目8)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目7に記載の方法。
(項目10)
前記がんが、結腸がんである、項目7に記載の方法。
(項目11)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目1に記載の方法。
(項目15)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩、および(ii)ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
(項目16)
前記被験体が、哺乳動物である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記BVD−523または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する、項目15に記載の方法。
(項目20)
前記ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する、項目15に記載の方法。
(項目21)
がんを有する前記被験体が、KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目15に記載の方法。
(項目22)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記がんが、結腸がんである、項目23に記載の方法。
(項目25)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目15に記載の方法。
(項目26)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目15に記載の方法。
(項目29)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットであって、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含むキット。
(項目30)
前記被験体が、哺乳動物である、項目29に記載のキット。
(項目31)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目30に記載のキット。
(項目32)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目30に記載のキット。
(項目33)
前記PI3K/Akt阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目29に記載のキット。
(項目34)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、項目29に記載のキット。
(項目35)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目29に記載のキット。
(項目36)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、項目35に記載のキット。
(項目37)
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目35に記載のキット。
(項目38)
前記がんが、結腸がんである、項目35に記載のキット。
(項目39)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、項目29に記載のキット。
(項目40)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目39に記載のキット。
(項目41)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目40に記載のキット。
(項目42)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目29に記載のキット。
(項目43)
がんを有する被験体の影響を処置または改善するための方法であって、
(a)体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、がんを有する被験体を同定するステップと、
(b)体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップと
を含む方法。
(項目44)
体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、がんを有する被験体を同定するステップが、
(a)生体試料を該被験体から得ることと、
(b)該試料をスクリーニングして、該被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有するのかどうかを決定することと
を含む、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記スクリーニングすることが、PCR、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、分子反転プローブ、およびこれらの組合せからなる群から選択される方法を使用する、前記KRAS変異およびPIK3CA変異のうちの少なくとも一方の検出を含む、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記スクリーニングすることが、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)アッセイ、サンガーシーケンシング、ディープシーケンシング、およびこれらの組合せからなる群から選択される方法を使用する、前記KRAS変異およびPIK3CA変異のうちの少なくとも一方の検出を含む、項目44に記載の方法。
(項目47)
前記被験体が、哺乳動物である、項目43に記載の方法。
(項目48)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目43に記載の方法。
(項目51)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、項目43に記載の方法。
(項目52)
前記がんが、肝臓がん、結腸がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目43に記載の方法。
(項目53)
前記がんが、結腸がんである、項目52に記載の方法。
(項目54)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目43に記載の方法。
(項目55)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目43に記載の方法。
(項目58)
がんを有する被験体の影響を処置または改善するための方法であって、
(a)RAF阻害剤治療、MEK阻害剤治療、およびRAF/MEK阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性である、がんを有する被験体を同定するステップと、
(b)ステップ(a)で同定された該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップと
を含む方法。
(項目59)
RAF阻害剤治療、MEK阻害剤治療、およびRAF/MEK阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性である、がんを有する被験体を同定するステップが、
(a)生体試料を該被験体から得ることと、
(b)該試料をスクリーニングして、該被験体が、体細胞BRAF変異を有するのかどうかを決定することと
を含む、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記スクリーニングすることが、PCR、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、分子反転プローブ、およびこれらの組合せからなる群から選択される方法を使用する、BRAF変異の検出を含む、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記スクリーニングすることが、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)アッセイ、サンガーシーケンシング、ディープシーケンシング、およびこれらの組合せからなる群から選択される方法を使用する、BRAF変異の検出を含む、項目59に記載の方法。
(項目62)
前記被験体が、哺乳動物である、項目58に記載の方法。
(項目63)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目62に記載の方法。
(項目65)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目58に記載の方法。
(項目66)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、項目58に記載の方法。
(項目67)
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、項目58に記載の方法。
(項目68)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目58に記載の方法。
(項目69)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目58に記載の方法。
(項目72)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤とを含み、該第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす医薬組成物。
(項目73)
前記被験体が、哺乳動物である、項目72に記載の医薬組成物。
(項目74)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目73に記載の医薬組成物。
(項目75)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目73に記載の医薬組成物。
(項目76)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目72に記載の医薬組成物。
(項目77)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、項目72に記載の医薬組成物。
(項目78)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目72に記載の医薬組成物。
(項目79)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、項目72に記載の医薬組成物。
(項目80)
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目72に記載の医薬組成物。
(項目81)
前記がんが、結腸がんである、項目72に記載の医薬組成物。
(項目82)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、項目72に記載の医薬組成物。
(項目83)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目82に記載の医薬組成物。
(項目84)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目83に記載の医薬組成物。
(項目85)
両方の抗がん剤を含む単位剤形である、項目72に記載の医薬組成物。
(項目86)
前記第1の抗がん剤が、第1の単位剤形であり、前記第2の抗がん剤が、該第1とは別個の第2の単位剤形である、項目72に記載の医薬組成物。
(項目87)
前記第1および第2の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、項目72に記載の医薬組成物。
(項目88)
前記第1および第2の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、項目72に記載の医薬組成物。
(項目89)
前記第1の抗がん剤が、前記第2の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目88に記載の医薬組成物。
(項目90)
前記第2の抗がん剤が、前記第1の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目88に記載の医薬組成物。
(項目91)
がん細胞死をもたらす方法であって、該がん細胞を、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤と接触させるステップを含む方法。
(項目92)
前記がん細胞が、哺乳動物がん細胞である、項目91に記載の方法。
(項目93)
前記哺乳動物がん細胞が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる、項目92に記載の方法。
(項目94)
前記哺乳動物がん細胞が、ヒトがん細胞である、項目92に記載の方法。
(項目95)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目91に記載の方法。
(項目96)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、項目91に記載の方法。
(項目97)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目91に記載の方法。
(項目98)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、項目97に記載の方法。
(項目99)
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目97に記載の方法。
(項目100)
前記がんが、結腸がんである、項目97に記載の方法。
(項目101)
前記がん細胞を、抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤と接触させるステップをさらに含む、項目91に記載の方法。
(項目102)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目101に記載の方法。
(項目103)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目102に記載の方法。
(項目104)
前記がん細胞を、前記第1および第2の抗がん剤と接触させることにより、どちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす、項目91に記載の方法。
Claims (99)
- がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための組合せ物であって、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を含み、前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)、BYL719およびBKM120からなる群から選択される、組合せ物。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項1に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項2に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項2に記載の組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)である、請求項1に記載の組合せ物。
- がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項1に記載の組合せ物。
- がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、請求項6に記載の組合せ物。
- 前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、請求項6に記載の組合せ物。
- 前記がんが、結腸がんである、請求項6に記載の組合せ物。
- 抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項1に記載の組合せ物。
- 前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、請求項10に記載の組合せ物。
- 前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項11に記載の組合せ物。
- 前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項1に記載の組合せ物。
- がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための組合せ物であって、該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩、および(ii)ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩を含む組合せ物。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項14に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項15に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項15に記載の組合せ物。
- 前記BVD−523または薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与される、請求項14に記載の組合せ物。
- 前記ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与される、請求項14に記載の組合せ物。
- がんを有する前記被験体が、KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項14に記載の組合せ物。
- がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、請求項20に記載の組合せ物。
- 前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、請求項20に記載の組合せ物。
- 前記がんが、結腸がんである、請求項22に記載の組合せ物。
- 抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項14に記載の組合せ物。
- 前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、請求項24に記載の組合せ物。
- 前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項25に記載の組合せ物。
- 前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項14に記載の組合せ物。
- がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するためのキットであって、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングして含み、前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)、BYL719およびBKM120からなる群から選択される、キット。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項28に記載のキット。
- 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項29に記載のキット。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項29に記載のキット。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)である、請求項28に記載のキット。
- がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項28に記載のキット。
- がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、請求項33に記載のキット。
- 前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、請求項33に記載のキット。
- 前記がんが、結腸がんである、請求項33に記載のキット。
- 抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項28に記載のキット。
- 前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、請求項37に記載のキット。
- 前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項38に記載のキット。
- 前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項28に記載のキット。
- がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための組合せ物であって、
有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を含み、
がんを有する該被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有するとして同定されていることを特徴とし、前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)、BYL719およびBKM120からなる群から選択される、組合せ物。 - 体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、がんを有する前記被験体が、該被験体から単離された生体試料をスクリーニングすることによって同定されていることを特徴とする、請求項41に記載の組合せ物。
- PCR、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、分子反転プローブ、およびこれらの組合せからなる群から選択されるスクリーニング方法を使用することによって、前記KRAS変異およびPIK3CA変異のうちの少なくとも一方が検出されていることを特徴とする、請求項42に記載の組合せ物。
- 蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)アッセイ、サンガーシーケンシング、ディープシーケンシング、およびこれらの組合せからなる群から選択されるスクリーニング方法を使用することによって、前記KRAS変異およびPIK3CA変異のうちの少なくとも一方が検出されていることを特徴とする、請求項42に記載の組合せ物。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項41に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項45に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項45に記載の組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)である、請求項41に記載の組合せ物。
- 前記がんが、肝臓がん、結腸がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、請求項41に記載の組合せ物。
- 前記がんが、結腸がんである、請求項49に記載の組合せ物。
- 抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項41に記載の組合せ物。
- 前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、請求項51に記載の組合せ物。
- 前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項52に記載の組合せ物。
- 前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項41に記載の組合せ物。
- がんを処置または改善することを必要とする被験体においてがんを処置または改善するための組合せ物であって、
有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を含み、
がんを有する該被験体が、RAF阻害剤治療、MEK阻害剤治療、およびRAF/MEK阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性であると同定されていることを特徴とし、前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)、BYL719およびBKM120からなる群から選択される、組合せ物。 - RAF阻害剤治療、MEK阻害剤治療、およびRAF/MEK阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性である、がんを有する前記被験体が、該被験体から単離された生体試料を体細胞BRAF変異についてスクリーニングすることによって同定されていることを特徴とする、請求項55に記載の組合せ物。
- PCR、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、分子反転プローブ、およびこれらの組合せからなる群から選択されるスクリーニング方法を使用することによって、前記BRAF変異が検出されていることを特徴とする、請求項56に記載の組合せ物。
- 蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)アッセイ、サンガーシーケンシング、ディープシーケンシング、およびこれらの組合せからなる群から選択されるスクリーニング方法を使用することによって、前記BRAF変異が検出されていることを特徴とする、請求項56に記載の組合せ物。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項55に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項59に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項59に記載の組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)である、請求項55に記載の組合せ物。
- 前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項55に記載の組合せ物。
- 抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項55に記載の組合せ物。
- 前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、請求項64に記載の組合せ物。
- 前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項65に記載の組合せ物。
- 前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項55に記載の組合せ物。
- がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための医薬組合せ物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤とを含み、該第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされ、前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)、BYL719およびBKM120からなる群から選択される、医薬組合せ物。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項68に記載の医薬組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項69に記載の医薬組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項69に記載の医薬組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)である、請求項68に記載の医薬組合せ物。
- がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項68に記載の医薬組合せ物。
- がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、請求項68に記載の医薬組合せ物。
- 前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、請求項68に記載の医薬組合せ物。
- 前記がんが、結腸がんである、請求項68に記載の医薬組合せ物。
- 抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項68に記載の医薬組合せ物。
- 前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、請求項77に記載の医薬組合せ物。
- 前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項78に記載の医薬組合せ物。
- 両方の抗がん剤を含む単位剤形である、請求項68に記載の医薬組合せ物。
- 前記第1の抗がん剤が、第1の単位剤形であり、前記第2の抗がん剤が、該第1とは別個の第2の単位剤形である、請求項68に記載の医薬組合せ物。
- 前記第1および第2の抗がん剤が、前記被験体へと共投与されることを特徴とする、請求項68に記載の医薬組合せ物。
- 前記第1および第2の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与されることを特徴とする、請求項68に記載の医薬組合せ物。
- 前記第1の抗がん剤が、前記第2の抗がん剤の前に前記被験体へと投与されることを特徴とする、請求項83に記載の医薬組合せ物。
- 前記第2の抗がん剤が、前記第1の抗がん剤の前に前記被験体へと投与されることを特徴とする、請求項83に記載の医薬組合せ物。
- がん細胞死をもたらすための組合せ物であって、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を含み、前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)、BYL719およびBKM120からなる群から選択される、組合せ物。
- 前記がん細胞が、哺乳動物がん細胞である、請求項86に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物がん細胞が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる、請求項87に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物がん細胞が、ヒトがん細胞である、請求項87に記載の組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)である、請求項86に記載の組合せ物。
- 前記がん細胞が、がんを有する被験体から単離され、がんを有する該被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項86に記載の組合せ物。
- がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、請求項91に記載の組合せ物。
- 前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、請求項91に記載の組合せ物。
- 前記がんが、結腸がんである、請求項91に記載の組合せ物。
- 前記がん細胞が、抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤と接触させられることを特徴とする、請求項86に記載の組合せ物。
- 前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、請求項95に記載の組合せ物。
- 前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項96に記載の組合せ物。
- 前記がん細胞の、前記第1および第2の抗がん剤との接触により、どちらの抗がん剤単独との接触と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項86に記載の組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の阻害剤が、BYL719およびBKM120からなる群から選択される、請求項1、41、55および86のいずれか一項に記載の組合せ物;請求項28に記載のキット;または、請求項68に記載の医薬組合せ物。
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