TW202200562A

TW202200562A - 喹喔啉二酮衍生物作為kras g12c突變蛋白的不可逆抑制劑

Info

Publication number: TW202200562A
Application number: TW110115538A
Authority: TW
Inventors: 趙焰平; 王紅軍; 張道廣; 肖緒枝; 葉佳; 冒莉; 姜媛媛; 祿立彥; 黃淮; 牛海濤; 黃建寶; 劉森; 劉雪蓮; 周麗瑩; 劉亞男
Original assignee: 中國商北京泰德製藥股份有限公司
Priority date: 2020-04-29
Filing date: 2021-04-29
Publication date: 2022-01-01
Also published as: CN115151532B; WO2021219091A3; WO2021219090A1; CN115151532A; TW202200563A; WO2021219091A2; CN115135636A

Abstract

本發明涉及新的喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮衍生物，其可作為KRAS G12C突變蛋白的不可逆抑制劑。本發明還涉及含有該喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮衍生物的藥物組合物，及其製備方法和用途。

Description

喹喔啉二酮衍生物作為KRAS　G12C突變蛋白的不可逆抑制劑

本發明涉及醫藥領域，具體地，本發明提供了能夠不可逆抑制KRAS G12C突變蛋白的化合物及其製備方法和應用。

RAS是突變頻率最高的原癌基因之一。RAS突變發生在大約30%的人類癌症中，其中KRAS是最常發生突變的RAS亞型，占RAS突變的80%左右。

KARS遺傳密碼的蛋白是一種小GTP酶（GTPase），屬於RAS蛋白超家族。在細胞內，KRAS蛋白在非活化和活化狀態之間轉變，當KRAS與GDP（鳥苷二磷酸）結合時，處於非活化狀態，當與GTP（鳥苷三磷酸）結合時，處於活化狀態，並且可以活化下游訊號路徑。KRAS在非活化與活化狀態之間的轉換受到兩類因子的調節。一類是鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF），這類蛋白催化KRAS與GTP的結合，從而促進KRAS的活化，其中包括SOS蛋白。另一類是GTP酶活化蛋白（GAP），這類蛋白能夠促進與KRAS結合的GTP水解成為GDP，從而抑制KRAS的活性。

大部分細胞中的KRAS處於非活化狀態，當它被活化後，可以活化多條下游訊號路徑，其中包括MAPK訊號路徑(RAS-RAF-MEK-ERK)，PI3K訊號路徑(PI3K-AKT-mTOR)，和Ral-GEFs訊號路徑等，這些訊號路徑在細胞生長、分化、凋亡和轉移等方面具有重要作用。

KRAS突變在胰腺癌、非小細胞肺癌和大腸直腸癌中最為常見,特別是在胰腺癌中高達90%。KRAS突變主要發生在12、13位甘胺酸和61位麩醯胺酸3個位點，突變後的KRAS會影響其與GAP蛋白的結合能力，從而抑制GAP誘導的GTP水解，進而使KRAS維持在活化狀態，最終導致其下游的多條訊號路徑被活化，誘發惡性腫瘤的發生與發展。KRAS G12C突變是12位甘氨酸被半胱氨酸替代的單點突變，流行病學研究顯示，KRAS G12C突變發生於約13%的肺腺癌患者、3%的大腸直腸癌患者、以及1-3%的其他實體瘤患者中。

為了解決癌症患者的臨床需求，本領域迫切需要安全有效的KRAS G12C突變蛋白的抑制劑，尤其是不可逆抑制劑。

在一個方面，本發明提供了式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物：

(I) 其中，

環A為C_6-10 芳基或5-14員雜芳基，優選為萘基或9-10員雜芳基，優選萘基、苯並5員雜芳基或苯並6員雜芳基； R₆ 獨立地為H、D、C_0-6 亞烷基-鹵素、C_0-6 亞烷基-CN、C_0-6 亞烷基-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_0-6 亞烷基-O-R_1a 、C_0-6 亞烷基-S-R_1a 、C_0-6 亞烷基-N(R_1a )₂ 、C_0-6 亞烷基-C(O)R_1a 、C_0-6 亞烷基-C(O)OR_1a 、C_0-6 亞烷基-C(O)N(R_1a )₂ 或C_0-6 亞烷基-S(O)_m R_1a ；優選地，其中至少一個R₆ 為-O-R_1a ； m=1或2； n=0、1、2、3、4、5、6或7； L₁ 為-H₁ -H₂ -H₃ -H₄ -；

其中H₁ 選自-O-、-S-、-N(R_H’ )-、-C(R_H )(R_H )-、-C(R_H )(R_H )-C(R_H )(R_H )-或-C(R_H )(R_H )-C(R_H )(R_H )-C(R_H )(R_H )-，H₂ 、H₃ 和H₄ 獨立地選自-O-、-S-、-N(R_H’ )-或-C(R_H )(R_H )-；

並且，H₁ 和H₃ 上的R_H /R_H’ 取代基、H₁ 和H₄ 上的R_H /R_H’ 取代基、和H₂ 和H₄ 上的R_H /R_H’ 取代基中的一對或兩對R_H /R_H’ 取代基可以結合形成C_1-3 亞烷基； R_H 為H、D、C_0-6 亞烷基-鹵素、C_0-6 亞烷基-CN、C_0-6 亞烷基-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_0-6 亞烷基-O-R_1a 、C_0-6 亞烷基-S-R_1a 或C_0-6 亞烷基-N(R_1a )₂ ； R_H’ 為H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基； R₁ 為C_1-6 鹵代烷基或

；

其中R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ；其任選被R’取代；並且R_a 和R_b 可以形成化學鍵從而使得雙鍵變為三鍵；

其中R’為H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ； L₂ 為化學鍵、-O-(C(R_L2 )(R_L2 ))_p -、-S-(C(R_L2 )(R_L2 ))_p -、-N(R_L2’ )-(C(R_L2 )(R_L2 ))_p -或-(C(R_L2 )(R_L2 ))_p -；

其中p=0、1、2、3或4； R_L2 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ； R_L2’ 為H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基；

並且，相鄰原子上的R_L2 /R_L2’ 可以結合形成C_3-10 環烷基或3-10員雜環基； R₂ 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基或5-14員雜芳基；其任選被r個R取代； L₃ 為化學鍵或-(C(R_L3 )(R_L3 ))_p -；

其中R_L3 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ；

並且，相鄰原子上的R_L3 可以結合形成C_3-10 環烷基或3-10員雜環基； R₃ 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基或5-14員雜芳基；其任選被r個R取代；

其中R為H、D、C_0-6 亞烷基-鹵素、C_0-6 亞烷基-CN、C_0-6 亞烷基-SF₅ 、C_0-6 亞烷基-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_0-6 亞烷基-O-R_1a 、C_0-6 亞烷基-S-R_1a 、C_0-6 亞烷基-N(R_1a )₂ 、C_0-6 亞烷基-C(O)R_1a 、C_0-6 亞烷基-C(O)OR_1a 、C_0-6 亞烷基-C(O)N(R_1a )₂ 、C_0-6 亞烷基-S(O)_m R_1a 、C_0-6 亞烷基-C_3-10 環烷基、C_0-6 亞烷基-3-10員雜環基、C_0-6 亞烷基-C_6-10 芳基或C_0-6 亞烷基-5-14員雜芳基； r=0、1、2、3、4、5、6或7； R₄ 為H、D、鹵素、-CN、-SF₅ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、C_3-10 鹵代環烷基、3-10員雜環基、3-10員鹵代雜環基、C_6-10 芳基或5-14員雜芳基； Z₁ 為CR₅ 或N； Z₂ 為CR₅ 或N； R₅ 獨立地為H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ； R₇ 為H，或者R₇ 與-L₃ -R₃ 形成雙鍵，或R₇ 與-L₂ -R₂ 形成=Z； Z為O或S； R_1a 為H、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)C_1-6 烷基、-C(O)OC_1-6 烷基、-S(O)_m C_1-6 烷基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-10 環烷基、C_3-10 鹵代環烷基、3-10員雜環基、3-10員鹵代雜環基、C_6-10 芳基或5-14員雜芳基；

上述各基團中含有的OH、NH、NH₂ 、CH、CH₂ 、CH₃ 基團在每次出現時各自任選地被1、2、3或更多個R^s 及其同位素變體取代，其中所述R^s 在每次出現時獨立地選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_3-10 鹵代環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基、5-14員雜芳基、C_6-12 芳烷基、-OR^a’ 、-OC(O)R^a’ 、-C(O)R^a’ 、-C(O)OR^a’ 、-C(O)NR^a’ R^b’ 、-S(O)_q R^a’ 、-S(O)_q OR^a’ 、-S(O)_q NR^a’ R^b’ 、-NR^a’ R^b’ 、-NR^a’ C(O)R^b’ 、-NR^a’ -C(O)OR^b’ 、-NR^a’ -S(O)_q -R^b’ 、-NR^a’ C(O)NR^a’ R^b’ 、-C_1-6 亞烷基-R^a’ 、-C_1-6 亞烷基-OR^a’ 、-C_1-6 亞烷基-OC(O)R^a’ 、-C_1-6 亞烷基-C(O)OR^a’ 、-C_1-6 亞烷基-S(O)_q R^a’ 、-C_1-6 亞烷基-S(O)_q OR^a’ 、-C_1-6 亞烷基-OC(O)NR^a’ R^b’ 、-C_1-6 亞烷基-C(O)NR^a’ R^b’ 、-C_1-6 亞烷基-NR^a’ -C(O)NR^a’ R^b’ 、-C_1-6 亞烷基-OS(O)_q R^a’ 、-C_1-6 亞烷基-S(O)_q NR^a’ R^b’ 、-C_1-6 亞烷基-NR^a’ -S(O)_q NR^a’ R^b’ 、-C_1-6 亞烷基-NR^a’ R^b’ 和-O-C_1-6 亞烷基-NR^a’ R^b’ ，並且其中關於取代基R^s 所述的羥基、胺基、烷基、亞烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和芳烷基進一步任選地被1、2、3或更多個獨立地選自下列的取代基及其同位素變體取代：鹵素、OH、胺基、氰基、硝基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 烷基羥基、C_3-6 環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基、5-14員雜芳基和C_6-12 芳烷基； q每次出現時各自獨立地為1或2； R^a’ 和R^b’ 在每次出現時各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷基-O-、C_1-6 烷基-S-、C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基、5-14員雜芳基和C_6-12 芳烷基。

在另一個方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本發明化合物，和任選地藥學上可接受的賦形劑。

在另一個方面，本發明提供了含有本發明化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，其還含有其它治療劑。

在另一個方面，本發明提供了本發明化合物在製備用於治療和/或預防KRAS或其G12C突變蛋白介導的疾病的藥物中的用途。

在另一個方面，本發明提供了在受試者中治療和/或預防KRAS或其G12C突變蛋白介導的疾病的方法，包括向所述受試者給藥本發明化合物或本發明組合物。

在另一個方面，本發明提供了本發明化合物或本發明組合物，其用於治療和/或預防KRAS或其G12C突變蛋白介導的疾病。

在具體實施方案中，本發明治療的疾病包括選自以下的癌症：急性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、青少年癌症、兒童腎上腺皮質癌、AIDS相關的癌症(例如淋巴瘤和卡波西氏肉瘤)、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹膠質細胞瘤、腦瘤、乳腺癌、支氣管腫瘤、布凱特氏淋巴瘤、類癌腫瘤、非典型畸胎樣、胚胎腫瘤、生殖細胞腫瘤、原發性淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤、心臟腫瘤、慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生疾病、大腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、肝外導管原位癌(DCIS)、胚胎腫瘤、CNS癌症、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神經母細胞瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、眼癌、骨骼的纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、妊娠滋養細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、何杰金氏淋巴瘤、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、胰腺神經內分泌瘤、腎癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、小葉原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、轉移性鱗狀頸癌伴隱匿原發灶、中線道癌、口腔癌、多發性內分泌瘤綜合征、多發性骨髓瘤/漿細胞瘤、蕈樣真菌病、骨髓發育不良綜合征、骨髓發育不良/骨髓增殖性瘤、多發性骨髓瘤、梅克爾細胞癌、惡性間皮瘤、骨骼的惡性纖維組織細胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳頭瘤、副神經節瘤、鼻竇和鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、移行上皮細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、胃癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、細胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂和輸尿管的移行上皮細胞癌、滋養細胞腫瘤、兒童罕見的癌症、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌或病毒誘導的癌症。

由隨後的具體實施方案、實施例和請求項，本發明的其它目的和優點將對於所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見。定義化學定義

下面更詳細地描述具體官能基和化學術語的定義。

當列出數值範圍時，既定包括每個值和在所述範圍內的子範圍。例如“C_1-6 烷基”包括C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 、C_1-6 、C_1-5 、C_1-4 、C_1-3 、C_1-2 、C_2-6 、C_2-5 、C_2-4 、C_2-3 、C_3-6 、C_3-5 、C_3-4 、C_4-6 、C_4-5 和C_5-6 烷基。 “C_1-6 烷基”是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團。在一些實施方案中，C_1-4 烷基是優選的。C_1-6 烷基的例子包括：甲基(C₁ )、乙基(C₂ )、正丙基(C₃ )、異丙基(C₃ )、正丁基(C₄ )、叔丁基(C₄ )、仲丁基(C₄ )、異丁基(C₄ )、正戊基(C₅ )、3-戊基(C₅ )、戊基(C₅ )、新戊基(C₅ )、3-甲基-2-丁基(C₅ )、叔戊基(C₅ )和正己基(C₆ )。術語“C_1-6 烷基”還包括雜烷基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。烷基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。常規烷基縮寫包括：Me(-CH₃ )、Et(-CH₂ CH₃ )、iPr(-CH(CH₃ )₂ )、nPr(-CH₂ CH₂ CH₃ )、n-Bu(-CH₂ CH₂ CH₂ CH₃ )或i-Bu(-CH₂ CH(CH₃ )₂ )。

“C_2-6 烯基”是指具有2至6個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團。在一些實施方案中，C_2-4 烯基是優選的。C_2-6 烯基的例子包括：乙烯基(C₂ )、1-丙烯基(C₃ )、2-丙烯基(C₃ )、1-丁烯基(C₄ )、2-丁烯基(C₄ )、丁二烯基(C₄ )、戊烯基(C₅ )、戊二烯基(C₅ )、己烯基(C₆ )，等等。術語“C_2-6 烯基”還包括雜烯基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。烯基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。

“C_2-6 炔基”是指具有2至6個碳原子、至少一個碳-碳三鍵以及任選地一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團。在一些實施方案中，C_2-4 炔基是優選的。C_2-6 炔基的例子包括但不限於：乙炔基(C₂ )、1-丙炔基(C₃ )、2-丙炔基(C₃ )、1-丁炔基(C₄ )、2-丁炔基(C₄ )，戊炔基(C₅ )、己炔基(C₆ )，等等。術語“C_2-6 炔基”還包括雜炔基，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)替代。炔基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。

“C_1-6 亞烷基、C_2-6 亞烯基或C_2-6 亞炔基”指的是上述定義的“C_1-6 烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基”的二價基團。

“C_1-6 亞烷基”是指除去C_1-6 烷基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。在一些實施方案中，C_1-4 亞烷基、C_2-4 亞烷基和C_1-3 亞烷基是優選的。未取代的所述亞烷基包括但不限於：亞甲基(-CH₂ -)、亞乙基(-CH₂ CH₂ -)、亞丙基(-CH₂ CH₂ CH₂ -)、亞丁基(-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -)、亞戊基(-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -)、亞己基(-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -)，等等。示例性的取代的所述亞烷基，例如，被一個或多個烷基(甲基)取代的所述亞烷基，包括但不限於：取代的亞甲基(-CH(CH₃ )-、-C(CH₃ )₂ -)、取代的亞乙基(-CH(CH₃ )CH₂ -、-CH₂ CH(CH₃ )-、-C(CH₃ )₂ CH₂ -、-CH₂ C(CH₃ )_2- )、取代的亞丙基(-CH(CH₃ )CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH(CH₃ )CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH(CH₃ )-、-C(CH₃ )₂ CH₂ CH₂ -、-CH₂ C(CH₃ )₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ C(CH₃ )₂ -)，等等。

“C_0-6 亞烷基”是指化學鍵以及上述“C_1-6 亞烷基”。

“C_2-6 亞烯基”是指除去C_2-6 烯基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。在一些實施方案中，C_2-4 亞烯基是特別優選的。示例性的未取代的所述亞烯基包括但不限於：亞乙烯基(-CH=CH-)和亞丙烯基(例如，-CH=CHCH₂ -、-CH₂ -CH=CH-)。示例性的取代的所述亞烯基，例如，被一個或多個烷基(甲基)取代的亞烯基，包括但不限於：取代的亞乙基(-C(CH₃ )=CH-、-CH=C(CH₃ )-)、取代的亞丙烯基(-C(CH₃ )=CHCH₂ -、-CH=C(CH₃ )CH₂ -、-CH=CHCH(CH₃ )-、-CH=CHC(CH₃ )₂ -、-CH(CH₃ )-CH=CH-、-C(CH₃ )₂ -CH=CH-、-CH₂ -C(CH₃ )=CH-、-CH₂ -CH=C(CH₃ )-)，等等。

“C_2-6 亞炔基”是指除去C_2-6 炔基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。在一些實施方案中，C_2-4 亞炔基是特別優選的。示例性的所述亞炔基包括但不限於：亞乙炔基(-C≡C-)、取代或未取代的亞丙炔基(-C≡CCH₂ -)，等等。

“C_1-6 雜烷基”是指本文所定義的C_1-6 烷基，並且在主鏈內，它進一步含有一或多個(例如，1、2、3或4個)雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)，其中，一個或多個雜原子在所述主碳鏈內的相鄰碳原子之間，和/或，一個或多個雜原子在碳原子和母分子之間，即，在連接點之間。C_1-6 雜烷基與母分子的連接點可為碳原子，也可為雜原子。

“C_2-6 亞雜烷基”是指除去C_1-6 雜烷基的另一個氫而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。C_1-6 亞雜烷基與母分子其他部分的連接點可為兩個碳原子，也可為兩個雜原子，還可為一個碳原子和一個雜原子。

“鹵代”或“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。

因此，“C_1-6 鹵代烷基”是指上述“C_1-6 烷基”，其被一個或多個鹵素基團取代。在一些實施方案中，C_1-4 鹵代烷基是特別優選的，更優選C_1-2 鹵代烷基。示例性的所述鹵代烷基包括但不限於：-CF₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 、-CHFCH₂ F、-CH₂ CHF₂ 、-CF₂ CF₃ 、-CCl₃ 、-CH₂ Cl、-CHCl₂ 、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。鹵代烷基基團可以在任何可用的連接點上被取代，例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基。

“C_3-10 環烷基”是指具有3至10個碳原子和零個雜原子的非芳香環烴基團。在一些實施方案中，C_4-7 環烷基和C_3-6 環烷基是特別優選的，更優選C_5-6 環烷基。環烷基還包括其中上述環烷基環與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環狀系統，其中連接點在環烷基環上，且在這樣的情況中，碳的數目繼續表示環烷基系統中的碳的數目。示例性的所述環烷基包括但不限於：環丙基(C₃ )、環丙烯基(C₃ )、環丁基(C₄ )、環丁烯基(C₄ )、環戊基(C₅ )、環戊烯基(C₅ )、環己基(C₆ )、環己烯基(C₆ )、環已二烯基(C₆ )、環庚基(C₇ )、環庚烯基(C₇ )、環庚二烯基(C₇ )、環庚三烯基(C₇ )，等等。環烷基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。

“C_3-10 鹵代環烷基”是指上述“C_3-10 環烷基”，其被一個或多個鹵素基團取代。

“3-12員雜環基”是指具有碳原子和1至5個雜原子的3至12員非芳香環系的基團，其中，每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷和矽。在包含一個或多個氮原子的雜環基中，只要化合價允許，連接點可為碳或氮原子。在一些實施方案中，優選4-12員雜環基，其為具有碳原子和1至5個雜原子的4至12員非芳香環系；在一些實施方案中，優選3-10員雜環基，其為具有碳原子和1至5個雜原子稠合的3至10員非芳香環系；在一些實施方案中，優選3-8員雜環基，其為具有碳原子和1至4個雜原子的3至8員非芳香環系；優選3-6員雜環基，其為具有碳原子和1至3個雜原子的3至6員非芳香環系；優選4-7員雜環基，其為具有碳原子和1至3個雜原子的4至7員非芳香環系；更優選5-6員雜環基，其為具有碳原子和1至3個雜原子的5至6員非芳香環系。雜環基還包括其中上述雜環基環與一個或多個環烷基稠合的環狀系統，其中連接點在環烷基環上，或其中上述雜環基環與一個或多個芳基或雜芳基稠合的環狀系統，其中連接點在雜環基環上；且在這樣的情況下，環成員的數目繼續表示在雜環基環狀系統中環成員的數目。示例性的包含一個雜原子的3員雜環基包括但不限於：氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一個雜原子的4員雜環基包括但不限於：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基和硫雜環丁烷基。示例性的含有一個雜原子的5員雜環基包括但不限於：四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯烷基、二氫吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含兩個雜原子的5員雜環基包括但不限於：二氧雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫雜環戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三個雜原子的5員雜環基包括但不限於：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一個雜原子的6員雜環基包括但不限於：呱啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基和硫雜環己烷基(thianyl)。示例性的包含兩個雜原子的6員雜環基包括但不限於：呱嗪基、嗎啉基、二硫雜環己烷基、二噁烷基。示例性的包含三個雜原子的6員雜環基包括但不限於：六氫三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一個雜原子的7員雜環基包括但不限於：氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基和硫雜環庚烷基。示例性的與C₆ 芳基環稠合的5員雜環基(在本文中也稱作5,6-雙環雜環基)包括但不限於：二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、苯並噁唑啉酮基，等等。示例性的與C₆ 芳基環稠合的6員雜環基(本文還指的是6,6-雙環雜環基)包括但不限於：四氫喹啉基、四氫異喹啉基，等等。雜環基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。

“3-12員鹵代雜環基”是指上述“3-12員雜環基”，其被一個或多個鹵素基團取代。類似地，“3-10員鹵代雜環基”是指上述“3-10員雜環基”，其被一個或多個鹵素基團取代。

“4-12員亞雜環基”和“5-6員亞雜環基”分別表示上述“4-12員雜環基”和“5-6員雜環基”，其中另一個氫被除去而形成的二價基團，並且可以是取代或未取代的。

“C_6-10 芳基”是指具有6-10個碳原子和零個雜原子的單環或多環的(例如，雙環) 4n+2芳族環狀系統(例如，具有以環狀排列共用的6或10個π電子)的基團。在一些實施方案中，芳基具有六個碳原子(“C₆ 芳基”；例如，苯基)。在一些實施方案中，芳基具有十個碳原子(“C₁₀ 芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基還包括其中上述芳基環與一個或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，而且連接點在所述芳基環上，在這種情況下，碳原子的數目繼續表示所述芳基環系統中的碳原子數目。芳基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。

“C_6-12 芳烷基”表示基團-R-R’，其中R為烷基部分，R’為芳基部分，並且烷基和芳基總共具有6-12個碳原子。

“5-14員雜芳基”是指具有碳原子和1-4個雜原子的5-14員單環或雙環的4n+2芳族環狀系統(例如，具有以環狀排列共用的6、10或14個π電子)的基團，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧和硫。在含有一個或多個氮原子的雜芳基中，只要化合價允許，連接點可以是碳或氮原子。雜芳基雙環系統在一個或兩個環中可以包括一個或多個雜原子。雜芳基還包括其中上述雜芳基環與一個或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，而且連接點在所述雜芳基環上，在這種情況下，碳原子的數目繼續表示所述雜芳基環系統中的碳原子數目。在一些實施方案中，5-10員雜芳基是優選的，其為具有碳原子和1-4個雜原子的5-10員單環或雙環的4n+2芳族環狀系統。在另一些實施方案中，5-6員雜芳基是特別優選的，其為具有碳原子和1-4個雜原子的5-6員單環或雙環的4n+2芳族環狀系統。示例性的含有一個雜原子的5員雜芳基包括但不限於：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有兩個雜原子的5員雜芳基包括但不限於：咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和異噻唑基。示例性的含有三個雜原子的5員雜芳基包括但不限於：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四個雜原子的5員雜芳基包括但不限於：四唑基。示例性的含有一個雜原子的6員雜芳基包括但不限於：吡啶基。示例性的含有兩個雜原子的6員雜芳基包括但不限於：噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三個或四個雜原子的6員雜芳基分別包括但不限於：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一個雜原子的7員雜芳基包括但不限於：氮雜環庚三烯基、氧雜環庚三烯基和硫雜環庚三烯基。示例性的5,6-雙環雜芳基包括但不限於：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並三唑基、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並異呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噁二唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-雙環雜芳基包括但不限於：萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。雜芳基基團可以被一或多個取代基任選取代，例如，被1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代。

“氧代”表示=O。

本文定義的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基等為任選取代的基團。

示例性的碳原子上的取代基包括但不侷限於：鹵素、-CN、-NO₂ 、-N₃ 、-SO₂ H、-SO₃ H、-OH、-OR^aa 、-ON(R^bb )₂ 、-N(R^bb )₂ 、-N(R^bb )₃ ⁺ X^- 、-N(OR^cc )R^bb 、-SH、-SR^aa 、-SSR^cc 、-C(=O)R^aa 、-CO₂ H、-CHO、-C(OR^cc )₂ 、-CO₂ R^aa 、-OC(=O)R^aa 、-OCO₂ R^aa 、-C(=O)N(R^bb )₂ 、-OC(=O)N(R^bb )₂ 、-NR^bb C(=O)R^aa 、-NR^bb CO₂ R^aa 、-NR^bb C(=O)N(R^bb )₂ 、-C(=NR^bb )R^aa 、-C(=NR^bb )OR^aa 、-OC(=NR^bb )R^aa 、-OC(=NR^bb )OR^aa 、-C(=NR^bb )N(R^bb )₂ 、-OC(=NR^bb )N(R^bb )₂ 、-NR^bb C(=NR^bb )N(R^bb )₂ 、-C(=O)NR^bb SO₂ R^aa 、-NR^bb SO₂ R^aa 、-SO₂ N(R^bb )₂ 、-SO₂ R^aa 、-SO₂ OR^aa 、-OSO₂ R^aa 、-S(=O)R^aa 、-OS(=O)R^aa 、-Si(R^aa )₃ 、-OSi(R^aa )₃ 、-C(=S)N(R^bb )₂ 、-C(=O)SR^aa 、-C(=S)SR^aa 、-SC(=S)SR^aa 、-SC(=O)SR^aa 、-OC(=O)SR^aa 、-SC(=O)OR^aa 、-SC(=O)R^aa 、-P(=O)₂ R^aa 、-OP(=O)₂ R^aa 、-P(=O)(R^aa )₂ 、-OP(=O)(R^aa )₂ 、-OP(=O)(OR^cc )₂ 、-P(=O)₂ N(R^bb )₂ 、-OP(=O)₂ N(R^bb )₂ 、-P(=O)(NR^bb )₂ 、-OP(=O)(NR^bb )₂ 、-NR^bb P(=O)(OR^cc )₂ 、-NR^bb P(=O)(NR^bb )₂ 、-P(R^cc )₂ 、-P(R^cc )₃ 、-OP(R^cc )₂ 、-OP(R^cc )₃ 、-B(R^aa )₂ 、-B(OR^cc )₂ 、-BR^aa (OR^cc )、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R^dd 基團取代；

或者在碳原子上的兩個偕氫被基團=O、=S、=NN(R^bb )₂ 、=NNR^bb C(=O)R^aa 、=NNR^bb C(=O)OR^aa 、=NNR^bb S(=O)₂ R^aa 、=NR^bb 或=NOR^cc 取代；

R^aa 的每個獨立地選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R^aa 基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R^dd 基團取代；

R^bb 的每個獨立地選自：氫、-OH、-OR^aa 、-N(R^cc )₂ 、-CN、-C(=O)R^aa 、-C(=O)N(R^cc )₂ 、-CO₂ R^aa 、-SO₂ R^aa 、-C(=NR^cc )OR^aa 、-C(=NR^cc )N(R^cc )₂ 、-SO₂ N(R^cc )₂ 、-SO₂ R^cc 、-SO₂ OR^cc 、-SOR^aa 、-C(=S)N(R^cc )₂ 、-C(=O)SR^cc 、-C(=S)SR^cc 、-P(=O)₂ R^aa 、-P(=O)(R^aa )₂ 、-P(=O)₂ N(R^cc )₂ 、-P(=O)(NR^cc )₂ 、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R^bb 基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R^dd 基團取代；

R^cc 的每個獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R^cc 基團結合以形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R^dd 基團取代；

R^dd 的每個獨立地選自：鹵素、-CN、-NO₂ 、-N₃ 、-SO₂ H、-SO₃ H、-OH、-OR^ee 、-ON(R^ff )₂ 、-N(R^ff )₂ , 、-N(R^ff )₃ ⁺ X^- 、-N(OR^ee )R^ff 、-SH、-SR^ee 、-SSR^ee 、-C(=O)R^ee 、-CO₂ H、-CO₂ R^ee 、-OC(=O)R^ee 、-OCO₂ R^ee 、-C(=O)N(R^ff )₂ 、-OC(=O)N(R^ff )₂ 、-NR^ff C(=O)R^ee 、-NR^ff CO₂ R^ee 、-NR^ff C(=O)N(R^ff )₂ 、-C(=NR^ff )OR^ee 、-OC(=NR^ff )R^ee 、-OC(=NR^ff )OR^ee 、-C(=NR^ff )N(R^ff )₂ 、-OC(=NR^ff )N(R^ff )₂ 、-NR^ff C(=NR^ff )N(R^ff )₂ 、-NR^ff SO₂ R^ee 、-SO₂ N(R^ff )₂ 、-SO₂ R^ee 、-SO₂ OR^ee 、-OSO₂ R^ee 、-S(=O)R^ee 、-Si(R^ee )₃ 、-OSi(R^ee )₃ 、-C(=S)N(R^ff )₂ 、-C(=O)SR^ee 、-C(=S)SR^ee 、-SC(=S)SR^ee 、-P(=O)₂ R^ee 、-P(=O)(R^ee )₂ 、-OP(=O)(R^ee )₂ 、-OP(=O)(OR^ee )₂ 、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R^gg 基團取代，或者兩個偕R^dd 取代基可結合以形成=O或=S；

R^ee 的每個獨立地選自烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R^gg 基團取代；

R^ff 的每個獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者兩個R^ff 基團結合形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R^gg 基團取代；

R^gg 的每個獨立地是：鹵素、-CN、-NO₂ 、-N₃ 、-SO₂ H、-SO₃ H、-OH、-OC_1-6 烷基、-ON(C_1-6 烷基)₂ 、-N(C_1-6 烷基)₂ 、-N(C_1-6 烷基)₃ ⁺ X^- 、-NH(C_1-6 烷基)₂ ⁺ X^- 、-NH₂ (C_1-6 烷基)⁺ X^- 、-NH₃ ⁺ X^- 、-N(OC_1-6 烷基)(C_1-6 烷基)、-N(OH)(C_1-6 烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC_1-6 烷基、-SS(C_1-6 烷基)、-C(=O)(C_1-6 烷基)、-CO₂ H、-CO₂ (C_1-6 烷基)、-OC(=O)(C_1-6 烷基)、-OCO₂ (C_1-6 烷基)、-C(=O)NH₂ 、-C(=O)N(C_1-6 烷基)₂ 、-OC(=O)NH(C_1-6 烷基)、-NHC(=O)(C_1-6 烷基)、-N(C_1-6 烷基)C(=O)(C_1-6 烷基)、-NHCO₂ (C_1-6 烷基)、-NHC(=O)N(C_1-6 烷基)₂ 、-NHC(=O)NH(C_1-6 烷基)、-NHC(=O)NH₂ 、-C(=NH)O(C_1-6 烷基)、-OC(=NH)(C_1-6 烷基)、-OC(=NH)OC_1-6 烷基、-C(=NH)N(C_1-6 烷基)₂ 、-C(=NH)NH(C_1-6 烷基)、-C(=NH)NH₂ 、-OC(=NH)N(C_1-6 烷基)₂ 、-OC(NH)NH(C_1-6 烷基)、-OC(NH)NH₂ 、-NHC(NH)N(C_1-6 烷基)₂ 、-NHC(=NH)NH₂ 、-NHSO₂ (C_1-6 烷基)、-SO₂ N(C_1-6 烷基)₂ 、-SO₂ NH(C_1-6 烷基)、-SO₂ NH₂ 、-SO₂ C_1-6 烷基、-SO₂ OC_1-6 烷基、-OSO₂ C_1-6 烷基、-SOC_1-6 烷基、-Si(C_1-6 烷基)₃ 、-OSi(C_1-6 烷基)₃ 、-C(=S)N(C_1-6 烷基)₂ 、C(=S)NH(C_1-6 烷基)、C(=S)NH₂ 、-C(=O)S(C_1-6 烷基)、-C(=S)SC_1-6 烷基、-SC(=S)SC_1-6 烷基、-P(=O)₂ (C_1-6 烷基)、-P(=O)(C_1-6 烷基)₂ 、-OP(=O)(C_1-6 烷基)₂ 、-OP(=O)(OC_1-6 烷基)₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₃ -C₇ 環烷基、C₆ -C₁₀ 芳基、C₃ -C₇ 雜環基、C₅ -C₁₀ 雜芳基；或者兩個偕R^gg 取代基可結合形成=O或=S；其中，X^- 為相對離子。

示例性的氮原子上取代基包括但不侷限於：氫、-OH、-OR^aa 、-N(R^cc )₂ 、-CN、-C(=O)R^aa 、-C(=O)N(R^cc )₂ 、-CO₂ R^aa 、-SO₂ R^aa 、-C(=NR^bb )R^aa 、-C(=NR^cc )OR^aa 、-C(=NR^cc )N(R^cc )₂ 、-SO₂ N(R^cc )₂ 、-SO₂ R^cc 、-SO₂ OR^cc 、-SOR^aa 、-C(=S)N(R^cc )₂ 、-C(=O)SR^cc 、-C(=S)SR^cc 、-P(=O)₂ R^aa 、-P(=O)(R^aa )₂ 、-P(=O)₂ N(R^cc )₂ 、-P(=O)(NR^cc )₂ 、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，或者連接至氮原子的兩個R^cc 基團結合形成雜環基或雜芳基環，其中，每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基獨立地被0、1、2、3、4或5個R^dd 基團取代，且其中R^aa 、R^bb 、R^cc 和R^dd 如上所述。其它定義

術語“KRAS G12C”是指哺乳動物KRAS蛋白的突變形式，其在12位胺基酸處含有半胱氨酸對甘氨酸的胺基酸取代。人KRAS的胺基酸密碼子和殘基位置的定位是基於由UniProtKB/Swiss-Prot Ρ01116:Variant ρ.Glyl2Cys鑒定的胺基酸序列。

術語“KRAS G12C抑制劑”是指本發明化合物，這些化合物能夠負性調控或抑制KRAS G12C的全部或部分酶活性。本發明的KRAS G12C抑制劑透過與12位於半胱氨酸殘基的巰基側鏈形成共價加成物而與KRAS G12C相互作用和不可逆地結合，導致抑制KRAS G12C的酶活性。

術語“癌症”包括但不限於下列癌症：乳腺、卵巢、子宮頸、前列腺、睾丸、食道、胃、皮膚、肺、骨、大腸、胰腺、甲狀腺、膽道、頰腔與咽(口)、唇、舌、口腔、咽、小腸、大腸直腸、大腸、直腸、腦與中樞神經系統的癌症、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、角質棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、腺癌、腺瘤、濾泡癌、未分化的癌、乳突癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髓病症、淋巴病症、何杰金氏病、毛細胞癌和白血病。

本文所用的術語“治療”涉及逆轉、減輕、抑制該術語適用的病症或病況的進展或者預防之，或者這類病症或病況的一種或多種症狀。本文所用的名詞“治療”涉及動詞治療的動作，後者是如剛才所定義的。

本文所用的術語“藥學上可接受的鹽”表示本發明化合物的那些羧酸鹽、胺基酸加成鹽，它們在可靠的醫學判斷範圍內適用於與患者組織接觸，不會產生不恰當的毒性、刺激作用、變態反應等，與合理的益處/風險比相稱，就它們的預期應用而言是有效的，包括(可能的話)本發明化合物的兩性離子形式。

藥學上可接受的鹼加成鹽是與金屬或胺生成的，例如鹼金屬與鹼土金屬氫氧化物或有機胺。用作陽離子的金屬的實例有鈉、鉀、鎂、鈣等。適合的胺的實例有N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺和普魯卡因。

酸性化合物的鹼加成鹽可以這樣製備，按照常規方式使游離酸形式與足量所需的鹼接觸，生成鹽。按照常規方式使鹽形式與酸接觸，再分離游離酸，可以使游離酸再生。游離酸形式在某些物理性質上多少不同於它們各自的鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解度，但是出於本發明的目的，鹽還是等價於它們各自的游離酸。

鹽可以是從無機酸製備的硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物，酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸等。代表性鹽包括：氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽和羥乙磺酸鹽等。鹽也可以是從有機酸製備的，例如脂肪族一員與二員羧酸、苯基取代的烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族與芳香族磺酸等。代表性鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。藥學上可接受的鹽可以包括基於鹼金屬與鹼土金屬的陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。還涵蓋胺基酸的鹽，例如精氨酸鹽、葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽等(例如參見Berge S. M. et al.，"Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci.，1977; 66: 1-19，引入此作為參考)。

給藥的“受試者”包括但不限於：人(即，任何年齡組的男性或女性，例如，兒科受試者(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成人受試者(例如，年輕的成人、中年的成人或年長的成人))和/或非人的動物，例如，哺乳動物，例如，靈長類(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、齧齒動物、貓和/或狗。在一些實施方案中，受試者是人。在一些實施方案中，受試者是非人動物。本文可互換使用術語“人”、“患者”和“受試者”。

“疾病”、“病症”和“病況”在本文中可互換地使用。

除非另作說明，否則，本文使用的術語“治療”包括受試者患有具體疾病、病症或病況時所發生的作用，它降低疾病、病症或病況的嚴重程度，或延遲或減緩疾病、病症或病況的發展(“治療性治療”)，還包括在受試者開始患有具體疾病、病症或病況之前發生的作用(“預防性治療”)。

通常，化合物的“有效量”是指足以引起目標生物反應的數量。正如所屬領域通常知識者所理解的那樣，本發明化合物的有效量可以根據下列因素而改變：例如，生物學目標、化合物的藥物動力學、所治療的疾病、給藥模式以及受試者的年齡健康情況和症狀。有效量包括治療有效量和預防有效量。

除非另作說明，否則，本文使用的化合物的“治療有效量”是在治療疾病、病症或病況的過程中足以提供治療益處的量，或使與疾病、病症或病況有關的一或多種延遲或最小化症狀的量。化合物的治療有效量是指單獨使用或與其它療法聯用時，治療劑的量，它在治療疾病、病症或病況的過程中提供治療益處。術語“治療有效量”可以包括改善總體治療、降低或避免疾病或病況的症狀或病因、或增強其它治療劑的治療效果的量。

除非另作說明，否則，本文使用的化合物的“預防有效量”是足以預防疾病、病症或病況的量，或足以預防與疾病、病症或病況有關的一或多種症狀的量，或防止疾病、病症或病況復發的量。化合物的預防有效量是指單獨使用或與其它藥劑聯用時，治療劑的量，它在預防疾病、病症或病況的過程中提供預防益處。術語“預防有效量”可以包括改善總體預防的量，或增強其它預防藥劑的預防效果的量。

“組合”以及相關術語是指同時或依次給藥本發明化合物和其它治療劑。例如，本發明化合物可以與其它治療劑以分開的單位劑型同時或依次給藥，或與其它治療劑一起在單一單位劑型中同時給藥。

本文中，“本發明化合物”指的是以下的式(I)化合物(包括子通式，例如式(I-1)、式(II)等)、其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物。

本文中，化合物使用標準的命名法命名。具有非對稱中心的化合物，應該明白(除非另有說明)所有的光學異構物及其混合物均包含在內。此外，除非另有規定，本發明所包括的所有異構化合物與碳碳雙鍵可能以Z和E的形式出現。在不同的互變異構形式存在的化合物，一個所述化合物並不侷限於任何特定的互變異構物，而是旨在涵蓋所有的互變異構形式。

在一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物：

(I) 其中，環A為C_6-10 芳基或5-14員雜芳基，優選為萘基或9-10員雜芳基，優選萘基、苯並5員雜芳基或苯並6員雜芳基； R₆ 獨立地為H、D、C_0-6 亞烷基-鹵素、C_0-6 亞烷基-CN、C_0-6 亞烷基-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_0-6 亞烷基-O-R_1a 、C_0-6 亞烷基-S-R_1a 、C_0-6 亞烷基-N(R_1a )₂ 、C_0-6 亞烷基-C(O)R_1a 、C_0-6 亞烷基-C(O)OR_1a 、C_0-6 亞烷基-C(O)N(R_1a )₂ 或C_0-6 亞烷基-S(O)_m R_1a ；優選地，其中至少一個R₆ 為-O-R_1a ； m=1或2； n=0、1、2、3、4、5、6或7； L₁ 為-H₁ -H₂ -H₃ -H₄ -；

；

其中R為H、D、C_0-6 亞烷基-鹵素、C_0-6 亞烷基-CN、C_0-6 亞烷基-SF₅ 、C_0-6 亞烷基-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_0-6 亞烷基-O-R_1a 、C_0-6 亞烷基-S-R_1a 、C_0-6 亞烷基-N(R_1a )₂ 、C_0-6 亞烷基-C(O)R_1a 、C_0-6 亞烷基-C(O)OR_1a 、C_0-6 亞烷基-C(O)N(R_1a )₂ 、C_0-6 亞烷基-S(O)_m R_1a 、C_0-6 亞烷基-C_3-10 環烷基、C_0-6 亞烷基-3-10員雜環基、C_0-6 亞烷基-C_6-10 芳基或C_0-6 亞烷基-5-14員雜芳基； r=0、1、2、3、4、5、6或7； R₄ 為H、D、鹵素、-CN、-SF₅ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、C_3-10 鹵代環烷基、3-10員雜環基、3-10員鹵代雜環基、C_6-10 芳基或5-14員雜芳基； Z₁ 為CR₅ 或N； Z₂ 為CR₅ 或N； R₅ 獨立地為H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ； R₇ 為H，或者R₇ 與-L₃ -R₃ 形成雙鍵，或R₇ 與-L₂ -R₂ 形成=Z； Z為O或S； R_1a 為H、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)C_1-6 烷基、-C(O)OC_1-6 烷基、-S(O)_m C_1-6 烷基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-10 環烷基、C_3-10 鹵代環烷基、3-10員雜環基、3-10員鹵代雜環基、C_6-10 芳基或5-14員雜芳基；

環A 在一個具體實施方案中，環A為C6-10芳基；在另一個具體實施方案中，環A為5-14員雜芳基；在另一個具體實施方案中，環A為萘基；在另一個具體實施方案中，環A為9-10員雜芳基；在另一個具體實施方案中，環A為苯並5員雜芳基，例如苯並吡咯基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、吲唑基、苯並噻吩基或苯並呋喃基，優選苯並噻唑基和吲唑基；在另一個具體實施方案中，環A為苯並6員雜芳基，例如喹啉基、異喹啉基、苯並吡啶基、苯並噠嗪基、苯並吡嗪基、苯並嘧啶基或苯並三嗪基；在另一個具體實施方案中，環A為苯基或6員雜芳基，例如苯基或吡啶基。

R₆ 在一個具體實施方案中，R₆ 獨立地為H；在另一個具體實施方案中，R₆ 獨立地為D；在另一個具體實施方案中，R₆ 獨立地為C_0-6 亞烷基-鹵素；在另一個具體實施方案中，R₆ 獨立地為C_0-6 亞烷基-CN；在另一個具體實施方案中，R₆ 獨立地為C_0-6 亞烷基-NO₂ ；在另一個具體實施方案中，R₆ 獨立地為C_1-6 烷基；在另一個具體實施方案中，R₆ 獨立地為C_1-6 鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R₆ 獨立地為C_2-6 烯基；在另一個具體實施方案中，R₆ 獨立地為C_2-6 炔基；在另一個具體實施方案中，R₆ 獨立地為C_0-6 亞烷基-O-R_1a ，優選-OH；在另一個具體實施方案中，R₆ 獨立地為C_0-6 亞烷基-S-R_1a ；在另一個具體實施方案中，R₆ 獨立地為C_0-6 亞烷基-N(R_1a )₂ ；在另一個具體實施方案中，R₆ 獨立地為-NHC(O)R_1a ；在另一個具體實施方案中，R₆ 獨立地為C_0-6 亞烷基-C(O)R_1a ；在另一個具體實施方案中，R₆ 獨立地為C_0-6 亞烷基-C(O)OR_1a ；在另一個具體實施方案中，R₆ 獨立地為C_0-6 亞烷基-C(O)N(R_1a )₂ ；在另一個具體實施方案中，R₆ 獨立地為C_0-6 亞烷基-S(O)_m R_1a ；在另一個具體實施方案中，R₆ 為非H基團；在另一個具體實施方案中，其中至少一個R₆ 為-O-R_1a 。

m 在一個具體實施方案中，m=1；在另一個具體實施方案中，m=2。

n 在一個具體實施方案中，n=0；在另一個具體實施方案中，n=1；在另一個具體實施方案中，n=2；在另一個具體實施方案中，n=3；在另一個具體實施方案中，n=4；在另一個具體實施方案中，n=5；在另一個具體實施方案中，n=6；在另一個具體實施方案中，n=7。

在一個具體實施方案中，

為

，其中Z₃ 、Z₄ 和Z₅ 獨立地為CR₆ 或N；環B為苯基或5-6員雜芳基；在另一個具體實施方案中，

為

；在另一個具體實施方案中，

為

；在另一個具體實施方案中，

為

；在另一個具體實施方案中，

為

；在另一個具體實施方案中，

為

；在另一個具體實施方案中，

為

；在另一個具體實施方案中，

為

；在另一個具體實施方案中，

為

；在另一個具體實施方案中，

為

；在另一個具體實施方案中，

為

；在另一個具體實施方案中，

為

；在另一個具體實施方案中，

為

；在另一個具體實施方案中，

為

。在另一個具體實施方案中，

為

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

；在另一個具體實施方案中，

為

或

。在另一個具體實施方案中，

為

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

，優選

、

或

。

L₁ L₁ 為-H₁ -H₂ -H₃ -H₄ -，其中H₁ 選自-O-、-S-、-N(R_H’ )-、-C(R_H )(R_H )-、-C(R_H )(R_H )-C(R_H )(R_H )-或-C(R_H )(R_H )-C(R_H )(R_H )-C(R_H )(R_H )-，H₂ 、H₃ 和H₄ 獨立地選自-O-、-S-、-N(R_H’ )-或-C(R_H )(R_H )-。在一個具體實施方案中，L₁ 為-C-C-C-N-骨架；在另一個具體實施方案中，L₁ 為-N-C-C-N-骨架；在另一個具體實施方案中，L₁ 為-O-C-C-N-骨架；在另一個具體實施方案中，L₁ 為-S-C-C-N-骨架；在另一個具體實施方案中，L₁ 為-N-C-C-O-骨架；在另一個具體實施方案中，L₁ 為-N-C-C-S-骨架；在另一個具體實施方案中，L₁ 為-C-C-C-C-N-骨架；在另一個具體實施方案中，L₁ 為-C-C-C-C-C-N-骨架。在另一個具體實施方案中，H₁ 為-O-；在另一個具體實施方案中，H₁ 為-S-；在另一個具體實施方案中，H₁ 為-N(R_H’ )-；在另一個具體實施方案中，H₁ 為-C(R_H )(R_H )-；在另一個具體實施方案中，H₁ 為-C(R_H )(R_H )-C(R_H )(R_H )-；在另一個具體實施方案中，H₁ 為-C(R_H )(R_H )-C(R_H )(R_H )-C(R_H )(R_H )-；在另一個具體實施方案中，H₂ 為-O-；在另一個具體實施方案中，H₂ 為-S-；在另一個具體實施方案中，H₂ 為-N(R_H’ )-；在另一個具體實施方案中，H₂ 為-C(R_H )(R_H )-；在另一個具體實施方案中，H₃ 為-O-；在另一個具體實施方案中，H₃ 為-S-；在另一個具體實施方案中，H₃ 為-N(R_H’ )-；在另一個具體實施方案中，H₃ 為-C(R_H )(R_H )-；在另一個具體實施方案中，H₄ 為-O-；在另一個具體實施方案中，H₄ 為-S-；在另一個具體實施方案中，H₄ 為-N(R_H’ )-；在另一個具體實施方案中，H₄ 為-C(R_H )(R_H )-。在另一個具體實施方案中，H₁ 和H₃ 上的一對R_H /R_H’ 取代基可以結合形成C_1-3 亞烷基；在另一個具體實施方案中，H₁ 和H₄ 上的一對R_H /R_H’ 取代基可以結合形成C_1-3 亞烷基；在另一個具體實施方案中，H₂ 和H₄ 上的一對R_H /R_H’ 取代基可以結合形成C_1-3 亞烷基。在另一個具體實施方案中，L₁ 為

；在另一個具體實施方案中，L₁ 為

；在另一個具體實施方案中，L₁ 為

；在另一個具體實施方案中，L₁ 為

；在另一個具體實施方案中，L₁ 為

；在另一個具體實施方案中，L₁ 為

；在另一個具體實施方案中，L₁ 為

；在另一個具體實施方案中，L₁ 為

；在另一個具體實施方案中，L₁ 為

；在另一個具體實施方案中，L₁ 為

；在另一個具體實施方案中，L₁ 為

；在另一個具體實施方案中，L₁ 為

；在另一個具體實施方案中，L₁ 為

；在另一個具體實施方案中，L₁ 為

。

R₁ 在一個具體實施方案中，R₁ 為C_1-6 鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R₁ 為鹵代甲基，優選氯甲基；在另一個具體實施方案中，R₁ 為

，其中R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ；其任選被R’取代；並且R_a 和R_b 可以形成化學鍵從而使得雙鍵變為三鍵。在一個具體實施方案中，R₁ 為

；在另一個具體實施方案中，R₁ 為

；在另一個具體實施方案中，R₁ 為

；在另一個具體實施方案中，R₁ 為

。

L₂ 在一個具體實施方案中，L₂ 為化學鍵；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-O-(C(R_L2 )(R_L2 ))_p -；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-S-(C(R_L2 )(R_L2 ))_p -；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-N(R_L2’ )-(C(R_L2 )(R_L2 ))_p -；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-(C(R_L2 )(R_L2 ))_p -；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-OCH₂ -；在另一個具體實施方案中，L₂ 為-OCH₂ CH₂ -。在一個更具體的實施方案中，p=0；在另一個更具體的實施方案中，p=1；在另一個更具體的實施方案中，p=2；在另一個更具體的實施方案中，p=3；在另一個更具體的實施方案中，p=4。

R₂ 在一個具體實施方案中，R₂ 為H；在另一個具體實施方案中，R₂ 為D；在另一個具體實施方案中，R₂ 為鹵素；在另一個具體實施方案中，R₂ 為-CN；在另一個具體實施方案中，R₂ 為-NO₂ ；在另一個具體實施方案中，R₂ 為C_1-6 烷基；在另一個具體實施方案中，R₂ 為C_1-6 鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R₂ 為C_2-6 烯基；在另一個具體實施方案中，R₂ 為C_2-6 炔基；在另一個具體實施方案中，R₂ 為-N(R_1a )₂ ；在另一個具體實施方案中，R₂ 為C_3-10 環烷基；在另一個具體實施方案中，R₂ 為3-10員雜環基；在另一個具體實施方案中，R₂ 為C_6-10 芳基；在另一個具體實施方案中，R₂ 為5-14員雜芳基；；在另一個具體實施方案中，R₂ 被r個R取代。在另一個具體實施方案中，R₂ 為

；在另一個具體實施方案中，R₂ 為

。

L₃ 在一個具體實施方案中，L₃ 為化學鍵；在另一個具體實施方案中，L₃ 為-(C(R_L3 )(R_L3 ))_p -；在另一個具體實施方案中，L₃ 為-CH₂ -；在另一個具體實施方案中，L₃ 為-CH₂ CH₂ -。

R₃ 在一個具體實施方案中，R₃ 為H；在另一個具體實施方案中，R₃ 為D；在另一個具體實施方案中，R₃ 為鹵素；在另一個具體實施方案中，R₃ 為-CN；在另一個具體實施方案中，R₃ 為-NO₂ ；在另一個具體實施方案中，R₃ 為C_1-6 烷基；在另一個具體實施方案中，R₃ 為C_1-6 鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R₃ 為C_2-6 烯基；在另一個具體實施方案中，R₃ 為C_2-6 炔基；在另一個具體實施方案中，R₃ 為-N(R_1a )₂ ；在另一個具體實施方案中，R₃ 為C_3-10 環烷基；在另一個具體實施方案中，R₃ 為3-10員雜環基；在另一個具體實施方案中，R₃ 為C_6-10 芳基；在另一個具體實施方案中，R₃ 為5-14員雜芳基；在另一個具體實施方案中，R₃ 被r個R取代。在另一個具體實施方案中，R₃ 為

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

；優選

、

或

。在另一個具體實施方案中，R₃ 為

；在另一個具體實施方案中，R₃ 為

。

R 在一個具體實施方案中，R為H；在另一個具體實施方案中，R為D；在另一個具體實施方案中，R為C_0-6 亞烷基-鹵素；在另一個具體實施方案中，R為C_0-6 亞烷基-CN；在另一個具體實施方案中，R為C_0-6 亞烷基-SF₅ ；在另一個具體實施方案中，R為C_0-6 亞烷基-NO₂ ；在另一個具體實施方案中，R為C_1-6 烷基；在另一個具體實施方案中，R為C_1-6 鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R為C_2-6 烯基；在另一個具體實施方案中，R為C_2-6 炔基；在另一個具體實施方案中，R為C_0-6 亞烷基-O-R_1a ；在另一個具體實施方案中，R為C_0-6 亞烷基-S-R_1a ；在另一個具體實施方案中，R為C_0-6 亞烷基-N(R_1a )₂ ；在另一個具體實施方案中，R為C_0-6 亞烷基-C(O)R_1a ；在另一個具體實施方案中，R為C_0-6 亞烷基-C(O)OR_1a ；在另一個具體實施方案中，R為C_0-6 亞烷基-C(O)N(R_1a )₂ ；在另一個具體實施方案中，R為C_0-6 亞烷基-S(O)_m R_1a ；在另一個具體實施方案中，R為C_0-6 亞烷基-C_3-10 環烷基；在另一個具體實施方案中，R為C_0-6 亞烷基-3-10員雜環基；在另一個具體實施方案中，R為C_0-6 亞烷基-C_6-10 芳基；在另一個具體實施方案中，R為C_0-6 亞烷基-5-14員雜芳基。

r 在一個具體實施方案中，r=0；在另一個具體實施方案中，r=1；在另一個具體實施方案中，r=2；在另一個具體實施方案中，r=3；在另一個具體實施方案中，r=4；在另一個具體實施方案中，r=5；在另一個具體實施方案中，r=6；在另一個具體實施方案中，r=7。

R₄ 在一個具體實施方案中，R₄ 為H；在另一個具體實施方案中，R₄ 為D；在另一個具體實施方案中，R₄ 為鹵素，優選Cl和F，更優選Cl；在另一個具體實施方案中，R₄ 為-CN；在另一個具體實施方案中，R₄ 為-SF₅ ；在另一個具體實施方案中，R₄ 為C_1-6 烷基；在另一個具體實施方案中，R₄ 為C_1-6 鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R₄ 為C_2-6 烯基；在另一個具體實施方案中，R₄ 為C_2-6 炔基；在另一個具體實施方案中，R₄ 為-O-R_1a ；在另一個具體實施方案中，R₄ 為-S-R_1a ；在另一個具體實施方案中，R₄ 為-N(R_1a )₂ ；在另一個具體實施方案中，R₄ 為C_3-10 環烷基；在另一個具體實施方案中，R₄ 為C_3-10 鹵代環烷基；在另一個具體實施方案中，R₄ 為3-10員雜環基；在另一個具體實施方案中，R₄ 為3-10員鹵代雜環基；在另一個具體實施方案中，R₄ 為C_6-10 芳基；在另一個具體實施方案中，R₄ 為5-14員雜芳基。

Z₁ 和Z₂ 在一個具體實施方案中，Z₁ 為CR₅ ；在另一個具體實施方案中，Z₁ 為N。在一個具體實施方案中，Z₂ 為CR₅ ；在另一個具體實施方案中，Z₂ 為N。

R₅ 在一個具體實施方案中，R₅ 獨立地為H；在另一個具體實施方案中，R₅ 獨立地為D；在另一個具體實施方案中，R₅ 獨立地為鹵素；在另一個具體實施方案中，R₅ 獨立地為-CN；在另一個具體實施方案中，R₅ 獨立地為C_1-6 烷基；在另一個具體實施方案中，R₅ 獨立地為C_1-6 鹵代烷基；在另一個具體實施方案中，R₅ 獨立地為C_2-6 烯基；在另一個具體實施方案中，R₅ 獨立地為C_2-6 炔基；在另一個具體實施方案中，R₅ 獨立地為-O-R_1a ；在另一個具體實施方案中，R₅ 獨立地為-S-R_1a ；在另一個具體實施方案中，R₅ 獨立地為-N(R_1a )₂ 。

R₇ 在一個具體實施方案中，R₇ 為H；在另一個具體實施方案中，R₇ 與-L₃ -R₃ 形成雙鍵；在另一個具體實施方案中，R₇ 與-L₂ -R₂ 形成=Z；在另一個具體實施方案中，R₇ 與-L₂ -R₂ 形成=O；在另一個具體實施方案中，R₇ 與-L₂ -R₂ 形成=S。

以上任一具體實施方案中的任一技術方案或其任意組合，可以與其它具體實施方案中的任一技術方案或其任意組合進行組合。例如，R₁ 的任一技術方案或其任意組合，可以與L₁ 、L₂ 、L₃ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 、R₆ 、R₇ 、m和n等的任一技術方案或其任意組合進行組合。本發明旨在包括所有這些技術方案的組合，限於篇幅，不再一一列出。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，R₆ 獨立地為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基或-O-R_1a ；優選地，R₆ 獨立地為-O-R_1a 、優選-OH；優選地，至少一個R₆ 為非H基團。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，

其中，

為

，其中Z₃ 、Z₄ 和Z₅ 獨立地為CR₆ 或N；環B為苯基或5-6員雜芳基；優選地，

為

，優選地為：

、

或

，優選

、

或

。優選地，

為

、

；優選地，

為

或

。優選地，

為

、

或

，優選

、

或

。

其中，L₁ 為：

、

或

；優選地，L₁ 為

或

。

其中，R₁ 為

、

或

；優選地，R₁ 為

。

其中，L₂ 為-OCH₂ -或-OCH₂ CH₂ -；L₃ 為化學鍵、-CH₂ -或-CH₂ CH₂ -。

其中，R₂ 或R₃ 為H、-N(R_1a )₂ 、苯基或5-6員雜芳基，優選

、

或

；

優選地，R₃ 為

、

或

；優選

、

或

。

優選地，R₂ 或R₃ 被1-3個R取代，其中R選自C_0-6 亞烷基-鹵素、C_0-6 亞烷基-CN、C_0-6 亞烷基-SF₅ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_0-6 亞烷基-O-R_1a 、C_0-6 亞烷基-S-R_1a 、C_0-6 亞烷基-N(R_1a )₂ 、C_0-6 亞烷基-C(O)R_1a 、C_0-6 亞烷基-C(O)OR_1a 、C_0-6 亞烷基-C(O)N(R_1a )₂ 、C_0-6 亞烷基-S(O)_m R_1a 、C_0-6 亞烷基C_3-10 環烷基、C_0-6 亞烷基3-10員雜環基、C_0-6 亞烷基-C_6-10 芳基或C_0-6 亞烷基5-14員雜芳基。

其中，R₄ 為H、鹵素、-CN、-SF₅ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基或C_3-10 鹵代環烷基，優選鹵素，更優選Cl。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其具有以下結構：

(I-1)、

(I-2)、

(II)、

(III)、

(III-1)、

(IV)、

(IV-1)、

(V)或

(VI)，

其中，環B為苯基或5-6員雜芳基；各基團如上文所定義。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其為式(II)化合物：

(II) 其中，環B為苯基或5-6員雜芳基； R₆ 獨立地為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ； n=0、1、2、3、4或5； R₁ 為C_1-6 鹵代烷基或

；

其中R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ；其任選被R’取代；並且R_a 和R_b 可以形成化學鍵從而使得雙鍵變為三鍵； R’為H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ； L₃ 為化學鍵或-(C(R_L3 )(R_L3 ))_p -；

其中p=0、1、2、3或4； R_L3 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ；

並且，相鄰原子上的R_L3 可以結合形成C_3-10 環烷基或3-10員雜環基； R₃ 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基或5-14員雜芳基；其任選被1-7個R取代；

其中R為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基或5-14員雜芳基； R₄ 為H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基或3-10員雜環基； R_1a 為H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其為式(III)或(III-1)化合物：

(III)或

(III-1)

其中， R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ；其任選被R’取代；並且R_a 和R_b 可以形成化學鍵從而使得雙鍵變為三鍵；

其中R’為H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ； L₃ 為化學鍵或-(C(R_L3 )(R_L3 ))_p -；

其中p=0、1、2、3或4； R_L3 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基； R₃ 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基或5-10員雜芳基；其任選被1-7個R取代；

其中R為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基； R₄ 為鹵素； R₆ 為鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ； R_1a 為H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(III)或(III-1)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中 R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ；並且R_a 和R_b 可以形成化學鍵從而使得雙鍵變為三鍵； L₃ 為化學鍵、-CH₂ -或-CH₂ CH₂ -； R₃ 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基或5-10員雜芳基；其任選被1-5個R取代；

其中R為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基； R₄ 為鹵素； R₆ 為鹵素、-CN、-NO₂ 或-O-R_1a ，優選-OH； R_1a 為H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其為式(IV)或(IV-1)化合物：

(IV)或

(IV-1) 其中， R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ；其任選被R’取代；並且R_a 和R_b 可以形成化學鍵從而使得雙鍵變為三鍵；

其中p=0、1、2、3或4； R_L3 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基； R₃ 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基或5-10員雜芳基；其任選被1-5個R取代；

其中R為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基； R₆ 為鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ； R_1a 為H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(IV)或(IV-1)化合物：化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中 R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ；並且R_a 和R_b 可以形成化學鍵從而使得雙鍵變為三鍵； L₃ 為化學鍵、-CH₂ -或-CH₂ CH₂ -； R₃ 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、苯基或5-6員雜芳基；其任選被1-3個R取代；其任選被R取代；

其中R為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基； R₆ 為鹵素、-CN、-NO₂ 或-O-R_1a ，優選-OH； R_1a 為H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。

在更具體的實施方案中，本發明提供了式(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物：

(V) 其中， R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基；其中所述C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基任選被D、鹵素、-CN、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ 取代；優選地，R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素或-CN； Q₁ 選自N或CR_3b ； Q₂ 選自N或CR_3c ； Q₃ 選自N或CR_3d ； Q₄ 選自N或CR_3e ； R_3a 、R_3b 、R_3c 、R_3d 和R_3e 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、-O-R_1a 、-S-R_1a 、-N(R_1a )₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基或4-6員雜環基； Z為N或CR_6a ； R_6a 、R_6b 、R_6c 、R_6d 和R_6e 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 、-N(R_1a )₂ 或-NHC(O)R_1a ；優選地，其中至少一個為-OH、-NH(R_1a )或-NHC(O)R_1a ；

或者，R_6a 、R_6b 、R_6c 、R_6d 和R_6e 中相鄰的兩個可以結合形成苯基或5-6員雜芳基，其任選被1、2或3個選自-OH、-NH(R_1a )或-NHC(O)R_1a 的基團取代； R₄ 為鹵素； R₅ 為H或鹵素； R_1a 為H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中R_6b 為-OH、-NH(R_1a )或-NHC(O)R_1a 。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中R_6e 為-OH、-NH(R_1a )或-NHC(O)R_1a 。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中R₄ 為Cl。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中R_3a 、R_3b 、R_3c 、R_3d 和R_3e 獨立地選自H、D、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基或C_3-6 環烷基；優選地，R_3a 為C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基，更優選異丙基。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中R_3a 、R_3b 、R_3c 、R_3d 和R_3e 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基或4-6員雜環基。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中Z為CR_6a 。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中R_6b 或R_6b 之一為-OH、-NH(R_1a )或-NHC(O)R_1a ；優選R_6b 或R_6b 之一為-OH或-NH₂ 。

在更具體的實施方案中，本發明提供了式(VI)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物：

(VI) 其中， R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基；其中所述C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基任選被D、鹵素、-CN、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ 取代；優選地，R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素或-CN； Q₁ 選自N或CR_3b ； Q₂ 選自N或CR_3c ； Q₃ 選自N或CR_3d ； Q₄ 選自N或CR_3e ； R_3a 、R_3b 、R_3c 、R_3d 和R_3e 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、-O-R_1a 、-S-R_1a 、-N(R_1a )₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基或4-6員雜環基； R₄ 為鹵素；優選為Cl； R₆ 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 、-N(R_1a )₂ 或-NHC(O)R_1a ； R_1a 為H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VI)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中R_3a 、R_3b 、R_3c 、R_3d 和R_3e 獨立地選自H、D、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基或C_3-6 環烷基；優選地，R_3a 為C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基，更優選異丙基。

在更具體的實施方案中，本發明提供了上述式(VI)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中R₆ 為-OH、-NH(R_1a )或-NHC(O)R_1a ，更優選為-OH。

在更具體的實施方案中，本發明提供了以下化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中所述化合物選自：

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本發明化合物可包括一個或多個不對稱中心，且因此可以存在多種立體異構物形式，例如，鏡像異構物和/或非鏡像異構物形式。例如，本發明化合物可為單獨的鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物(例如順式和反式異構物)，或者可為立體異構物的混合物的形式，包括外消旋物混合物和富含一種或多種立體異構物的混合物。異構物可透過所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法從混合物中分離，所述方法包括：對掌高壓液相色譜法(HPLC)以及對掌鹽的形成和結晶；或者優選的異構物可透過不對稱合成來製備。

所屬技術領域中具有通常知識者將理解，有機化合物可以與溶劑形成複合物，其在該溶劑中發生反應或從該溶劑中沉澱或結晶出來。這些複合物稱為“溶合物”。當溶劑是水時，複合物稱為“水合物”。本發明涵蓋了本發明化合物的所有溶合物。

術語“溶合物”是指通常由溶劑分解反應形成的與溶劑相結合的化合物或其鹽的形式。這個物理締合可包括氫鍵鍵合。常規溶劑包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可製備成，例如，結晶形式，且可被溶劑化。合適的溶合物包括藥學上可接受的溶合物且進一步包括化學計量的溶合物和非化學計量的溶合物。在一些情況下，所述溶合物將能夠分離，例如，當一或多個溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時。“溶合物”包括溶液狀態的溶合物和可分離的溶合物。代表性的溶合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。

術語“水合物”是指與水相結合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子數與該水合物中該化合物分子數的比率確定。因此，化合物的水合物可用例如通式R．x H₂ O代表，其中R是該化合物，和x是大於0的數。給定化合物可形成超過一種水合物類型，包括，例如，單水合物(x為1)、低級水合物(x是大於0且小於1的數，例如，半水合物(R．0.5 H₂ O))和多水合物(x為大於1的數，例如，二水合物(R．2 H₂ O)和六水合物(R．6 H₂ O))。

本發明化合物可以是非晶形或結晶形式(同質多晶物)。此外，本發明化合物可以以一種或多種結晶形式存在。因此，本發明在其範圍內包括本發明化合物的所有非晶形或結晶形式。術語“同質質多晶物”是指特定晶體堆積排列的化合物的結晶形式(或其鹽、水合物或溶合物)。所有的同質多晶物具有相同的員素組成。不同的結晶形式通常具有不同的X射線衍射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光電性質、穩定性和溶解度。再結晶溶劑、結晶速率、貯存溫度和其他因素可導致一種結晶形式占優。化合物的各種同質多晶物可在不同的條件下透過結晶製備。

本發明還包括同位素標記的化合物(同位素變體)，它們等同於式(I)所述的那些，但一個或多個原子被原子品質或質量數不同於自然界常見的原子品質或質量數的原子所代替。可以引入本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如² H、³ H、¹³ C、¹¹ C、¹⁴ C、¹⁵ N、¹⁸ O、¹⁷ O、³¹ P、³² P、³⁵ S、¹⁸ F和³⁶ Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發明化合物、其前驅藥物和所述化合物或所述前驅藥物的藥學上可接受的鹽都屬於本發明的範圍。某些同位素標記的本發明化合物、例如引入放射性同位素(例如³ H和¹⁴ C)的那些可用於藥物和/或受質組織分佈測定。氚、即³ H和碳-14、即¹⁴ C同位素是特別優選的，因為它們容易製備和檢測。進而，被更重的同位素取代，例如氘、即² H，由於代謝穩定性更高可以提供治療上的益處，例如延長體內半衰期或減少劑量需求，因而在有些情況下可能是優選的。同位素標記的本發明式(I)化合物及其前驅藥物一般可以這樣製備，在進行下述流程和/或實施例與製備例所揭露的製程時，用容易得到的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑。

此外，前驅藥也包括在本發明的上下文內。本文所用的術語“前驅藥”是指在體內透過例如在血液中水解轉變成其具有醫學效應的活性形式的化合物。藥學上可接受的前驅藥描述於T. Higuchi和V. Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S. Symposium Series的Vol. 14，Edward B. Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D. Fleisher、S. Ramon和H. Barbra “Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130，每篇引入本文作為參考。

前驅藥為任何共價鍵合的本發明化合物，當將這種前驅藥給予患者時，其在體內釋放母體化合物。通常透過修飾官能基來製備前驅藥，修飾是以使得該修飾可以透過常規操作或在體內裂解產生母體化合物的方式進行的。前驅藥包括，例如，其中羥基、胺基或巰基與任意基團鍵合的本發明化合物，當將其給予患者時，可以裂解形成羥基、胺基或巰基。因此，前驅藥的代表性實例包括(但不限於)式(I)化合物的羥基、巰基和胺基官能基的乙酸酯/醯胺、甲酸酯/醯胺和苯甲酸酯/醯胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情況下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人體體內條件下水解。合適的藥學上可接受的體內可水解的酯基包括容易在人體中分解而釋放母體酸或其鹽的那些基團。

本發明還提供藥物製劑，包含治療有效量的式(I)化合物或其治療學上可接受的鹽和其藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。所有這些形式都屬於本發明。

藥物組合物和試劑盒在另一方面，本發明提供了藥物組合物，其包含本發明化合物(還稱為“活性組分”)和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含有效量的本發明化合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含治療有效量的本發明化合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物包含預防有效量的本發明化合物。

用於本發明的藥學上可接受的賦形劑是指不會破壞一起調配的化合物的藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可以用於本發明組合物中的藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人類血清白蛋白)、緩衝物質(如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。

本發明還包括試劑盒(例如，藥物包裝)。所提供的試劑盒可以包括本發明化合物、其它治療劑，以及含有本發明化合物、其它治療劑的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包裝或其它合適的容器)。在一些實施方案中，提供的試劑盒還可以任選包括第三容器，其含有用於稀釋或懸浮本發明化合物和/或其它治療劑的藥用賦形劑。在一些實施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本發明化合物和其它治療劑組合形成一個單位劑型。

給藥本發明提供的藥物組合物可以透過許多途徑給藥，包括但不限於：口服給藥、腸胃外給藥、吸入給藥、局部給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、口腔給藥、陰道給藥、透過植入劑給藥或其它給藥方式。例如，本文使用的腸胃外給藥包括皮下給藥、皮內給藥、靜脈內給藥、肌肉內給藥、關節內給藥、動脈內給藥、滑膜腔內給藥、胸骨內給藥、腦脊髓膜內給藥、病灶內給藥、和顱內的注射或注射技術。

通常，給予有效量的本文所提供的化合物。按照有關情況，包括所治療的病況、選擇的給藥途徑、實際給予的化合物、個體患者的年齡、體重和響應、患者症狀的嚴重程度，等等，可以由醫生確定實際上給予的化合物的量。

當用於預防本發明所述病況時，給予處於形成所述病況危險之中的受試者本文所提供的化合物，典型地基於醫生的建議並在醫生監督下給藥，劑量水準如上所述。處於形成具體病況的危險之中的受試者，通常包括具有所述病況的家族史的受試者，或透過遺傳試驗或篩選確定尤其對形成所述病況敏感的那些受試者。

還可以長期給予本文所提供的藥物組合物(“長期給藥”)。長期給藥是指在長時間內給予化合物或其藥物組合物，例如，3個月、6個月、1年、2年、3年、5年等等，或者可無限期地持續給藥，例如，受試者的餘生。在一些實施方案中，長期給藥意欲在長時間內在血液中提供所述化合物的恒定水準，例如，在治療窗內。

可以使用各種給藥方法，進一步遞送本發明的藥物組合物。例如，在一些實施方案中，可以推注給藥藥物組合物，例如，為了使化合物在血液中的濃度提高至有效水準。推注劑量取決於透過身體的活性組分的目標全身性水準，例如，肌內或皮下的推注劑量使活性組分緩慢釋放，而直接遞送至靜脈的推注(例如，透過IV靜脈滴注)能夠更加快速地遞送，使得活性組分在血液中的濃度快速升高至有效水準。在其它實施方案中，可以以持續注射形式給予藥物組合物，例如，透過IV靜脈滴注，從而在受試者身體中提供穩態濃度的活性組分。此外，在其它實施方案中，可以首先給予推注劑量的藥物組合物，而後持續注射。

口服組合物可以採用散裝液體溶液或混懸劑或散裝粉劑形式。然而，更通常，為了便於精確地劑量給藥，以單位劑量形式提供所述組合物。術語“單位劑型”是指適合作為人類患者及其它哺乳動物的單元劑量的物理離散單位，每個單位包含預定數量的、適於產生所需要的治療效果的活性物質與合適藥學賦形劑。典型的單位劑量形式包括液體組合物的預裝填的、預先測量的安瓿或注射器，或者在固體組合物情況下的丸劑、片劑、膠囊劑等。在這種組合物中，所述化合物通常為較少的組分(約0.1至約50重量%，或優選約1至約40重量%)，剩餘部分為對於形成所需給藥形式有用的各種載體或賦形劑以及加工助劑。

對於口服劑量，代表性的方案是，每天一個至五個口服劑量，尤其是兩個至四個口服劑量，典型地是三個口服劑量。使用這些劑量給藥模式，每個劑量提供大約0.01至大約20 mg/kg的本發明化合物，優選的劑量各自提供大約0.1至大約10 mg/kg，尤其是大約1至大約5 mg/kg。

為了提供與使用注射劑量類似的血液水準，或比使用注射劑量更低的血液水準，通常選擇透皮劑量，數量為大約0.01至大約20%重量，優選大約0.1至大約20%重量，優選大約0.1至大約10%重量，且更優選大約0.5至大約15%重量。

從大約1至大約120小時，尤其是24至96小時，注射劑量水準在大約0.1 mg/kg/小時至至少10 mg/kg/小時的範圍。為了獲得足夠的穩定狀態水準，還可以給予大約0.1 mg/kg至大約10 mg/kg或更多的預載推注。對於40至80 kg的人類患者來說，最大總劑量不能超過大約2 g/天。

適於口服給藥的液體形式可包括合適的水性或非水載體以及緩衝劑、懸浮劑和分散劑、著色劑、調味劑，等等。固體形式可包括，例如，任何下列組份，或具有類似性質的化合物：粘合劑，例如，微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如，澱粉或乳糖，崩解劑，例如，褐藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂；助流劑，例如，膠體二氧化矽；甜味劑，例如，蔗糖或糖精；或調味劑，例如，薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑。

可注射的組合物典型地基於可注射用的無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水，或本領域中已知的其它可注射的賦形劑。如前所述，在這種組合物中，活性化合物典型地為較少的組分，經常為約0.05至10%重量，剩餘部分為可注射的賦形劑等。

典型地將透皮組合物配製為含有活性組分的局部軟膏劑或乳膏劑。當配製為軟膏劑時，活性組分典型地與石蠟或可與水混溶的軟膏基質組合。或者，活性組分可與例如水包油型乳膏基質一起配製為乳膏劑。這種透皮製劑是本領域中公知的，且通常包括用於提升活性組分或製劑的穩定的皮膚滲透的其它組份。所有這種已知的透皮製劑和組份包括在本發明提供的範圍內。

本發明化合物還可透過經皮裝置給予。因此，經皮給藥可使用貯存器(reservoir)或多孔膜類型、或者多種固體基質的貼劑實現。

用於口服給予、注射或局部給予的組合物的上述組份僅僅是代表性的。其它材料以及加工技術等闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入該文獻。

本發明化合物還可以以持續釋放形式給予，或從持續釋放給藥系統中給予。代表性的持續釋放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。

本發明還涉及本發明化合物的藥學上可接受的製劑。在一個實施方案中，所述製劑包含水。在另一個實施方案中，所述製劑包含環糊精衍生物。最常見的環糊精為分別由6、7和8個α-1,4-連接的葡萄糖單元組成的α-、β-和γ-環糊精，其在連接的糖部分上任選包括一個或多個取代基，其包括但不限於：甲基化的、羥基烷基化的、醯化的和磺烷基醚取代。在一些實施方案中，所述環糊精為磺烷基醚β-環糊精，例如，磺丁基醚β-環糊精，也稱作Captisol。參見，例如，U.S.5,376,645。在一些實施方案中，所述製劑包括六丙基-β-環糊精(例如，在水中，10-50%)。

藥物聯用目前本領域中已知的許多化學治療劑可與本發明化合物組合使用。在一些實施方案中，化學治療劑選自有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素、血管生成抑制劑和抗雄激素。實施例

本文所用的材料或試劑為可購買到的或由本領域通常已知的合成方法製備。

中間體1：3-溴-N -甲基-4-(三氟甲基)苯胺的製備

第一步：將甲酸(20 mL)和3-溴-4-(三氟甲基)苯胺(4.5 g，18.8 mmol)的混合溶液在70℃攪拌16小時。將反應液減壓濃縮，殘留物加二氯甲烷(20 mL)稀釋，加飽和碳酸氫鈉調節溶液的PH值至8，有機相先後用飽和氯化銨溶液和水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到N -(3-溴-4-(三氟甲基)苯基)甲醯胺(4.0 g)，為白色固體。產率80%。ESI-MS: 268, 270 [M+H]⁺ 。

第二步：將N -(3-溴-4-(三氟甲基)苯基)甲醯胺(2.0 g，7.5 mmol)溶解在無水四氫呋喃(20mL)中。在冰浴和氮氣保護條件下，緩慢加入四氫鋁鋰(LiAlH₄ ) (2.5 M的THF溶液) (4.5 mL，11.25 mmol)，反應升至室溫攪拌1小時。依次加入水(4 mL)，15%氫氧化鈉溶液(2 mL)，水(4 mL)淬熄反應，用二氯甲烷(20 mL)萃取三次，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=5:1)分離純化，得到3-溴-N -甲基-4-(三氟甲基)苯胺(1.5 g)，為無色油狀物。產率78%。ESI-MS: 254, 256 [M+H]⁺ 。

中間體2：4,6-二環丙基嘧啶-5-胺的製備

將4,6-二氯嘧啶-5-胺(5.0 g，30.0 mmol)溶解於甲苯(100 mL)中，加入磷酸鉀(19.0 g，90.0 mmol)、環丙基硼酸(3.1 g，36.0 mmol)、Sphos (6.4 g，12.0 mmol)和Pd₂ (dba)₃ (5.5 g，6.0 mmol)，氮氣保護下加熱至100℃，攪拌1小時。反應液冷卻後過濾，濾液減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=2:1)分離純化，得到4,6-二環丙基嘧啶-5-胺(4.0 g)，為白色固體，產率76%。ESI-MS: 176 [M+H]⁺ 。

中間體3：(5-胺基-2,4-二氯苯基)硼酸頻哪醇酯的製備

第一步：將1-溴-2,4-二氯-5-硝基苯(10.0 g，37.2 mmol)溶解於乙醇(200 mL)和水(100 mL)的混合溶液中，加入氯化銨(19.7 g，372.0 mol)和鐵粉(10.4 g，186.0 mmol)，反應在90℃下攪拌1小時。反應液冷卻後過濾，濾液減壓除去乙醇，混合液用二氯甲烷(3 * 200 mL)進行萃取，合併有機相，經飽和食鹽水洗滌(100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=2:1)分離純化，得到5-溴-2,4-二氯苯胺(8.0 g)，為白色固體。產率90 %。ESI-MS: 240,242 [M+H]⁺ 。

第二步：將5-溴-2,4-二氯苯胺(4.0 g，16.7 mmol)溶解在1,4-二氧六環(50 mL)中，加入乙酸鉀(4.9 g，50.1 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(6.36 g，25.05 mmol)和Pd(dppf)Cl₂ (2.45 g，3.34 mmol)，在氮氣保護下加熱至100℃，攪拌反應1小時。反應液冷卻後過濾，濾液減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(石油醚：乙酸乙酯=1:1)分離純化，得到(5-胺基-2,4-二氯苯基)硼酸頻哪醇酯(2.0 g)，為白色固體。產率42%。ESI-MS: 288 [M+H]⁺ 。

中間體4：N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)乙醯胺的製備

將3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(200 mg， 0.70 mmol)溶於醋酸酐(1 mL)中，在室溫下攪拌反應16小時。反應完成後將反應系統減壓濃縮得到N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(210 mg)，為黃色固體，產率92%。

中間體5：2-環丙基-6-甲基苯胺的製備

在氮氣氣氛下，將2-溴-6-甲基苯胺(4.58 g，24.6 mmol)、環丙基硼酸(4.23g，49.2mmol)、無水磷酸鉀(23.5g, 111mmol)和Pd(dppf)Cl₂ (1.8g, 2.46mmol)加入到70 mL的1,4-二氧六環中，加熱到90°C，反應3小時。反應完成後停止加熱，冷卻到室溫，墊矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用CombiFlash快速製備儀(石油醚：乙酸乙酯= 10:1)分離純化，得到產品2.9 g，為白色固體，產率(80.5%)。ESI-MS: 148 [M+H]⁺ 。

中間體6：6-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺的製備

將2,6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(10 g，46.2 mmol)溶解在DMF (50 mL)中，將甲胺鹽酸鹽(3.1 g, 46.2 mmol)和三乙胺(14.0 g, 138.6 mmol)加入系統，反應在室溫攪拌8小時。反應結束後，加入乙酸乙酯(300 mL)稀釋，用飽和食鹽水洗滌有機相三次，然後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：正己烷:乙酸乙酯= 5:1)分離純化，得到6-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(5.2 g)，為白色固體，產率53.6%。ESI-MS: 211 [M+H]⁺ 。

中間體7：(2-胺基苯並[d]噻唑-4-基)硼酸的製備

第一步：在氮氣氣氛下，將DMAP (214 mg, 1.75 mmol)和DIEA (6.8 g, 52.5 mmol) 加入到2-胺基-4-溴苯並噻唑(4 g, 17.5 mmol)的四氫呋喃(50 ml)溶液中，然後將BOC₂ O (4.6 g, 21 mmol)加入到上述反應系統中，室溫攪拌3.5 小時。反應結束後，加飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)淬熄，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機相，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：正己烷:乙酸乙酯=5:1)分離純化，得到產品4克，為白色固體，產率(70%)。ESI-MS: 330[M+H]⁺ 。

第二步：在氮氣氣氛下，將(4-溴苯並[d]噻唑-2-基)胺基甲酸叔丁酯(2 g, 6 mol)溶於乾燥四氫呋喃(27 mL)中，系統溫度降至-78°C，在此溫度下將n-BuLi (7.2 mL, 18 mmol, 2.5mol/L正己烷溶液)緩慢滴入到上述反應中，溫度控制在-60°C以下，滴完後升溫至-30°C並反應30 min。反應完畢後，用飽和氯化銨淬熄，二氯甲烷萃取，有機相經飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相，濃縮物經C18逆相管柱層析(沖提液：CH₃ CN:H₂ O=6:4)分離純化，得到(2-((叔丁氧基羰基)胺基)苯並[d]噻唑-4-基)硼酸400mg，產率(22.6%)，為白色固體。ESI-MS: 295 [M+H]⁺ 。

第三步：將2-((叔丁氧基羰基)胺基)苯並[d]噻唑-4-基)硼酸(200 mg, 67.7 mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，往系統中加入三氟乙酸(1 mL)，在室溫下攪拌反應30 min。反應結束後，將反應液濃縮得到粗產品(2-胺基苯並[d]噻唑-4-基)硼酸(120 mg)，產率91%，為淡黃色固體，粗產物直接用於下一步反應。ESI-MS: 195 [M+H]⁺ 。

中間體8：3-((6-溴-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯的製備

第一步將1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯(50.6 g，200 mmol)、氟化鉀(34.8 g，600 mmol)和2-異丙基-6-甲基苯胺(29.8 g，200 mmol)均勻混合在一起，反應在180℃下攪拌8小時。反應液冷卻後用水(500 mL)稀釋，再用乙酸乙酯(3 * 500 mL)萃取，合併有機相並經飽和食鹽水洗滌(100 mL),無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後減壓濃縮得到5-溴-4-氯-N -(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-硝基苯胺(75.0 g)，為黃色固體，產率97%。ESI-MS: 383, 385 [M+H]⁺ 。

第二步將5-溴-4-氯-N -(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-硝基苯胺(75.0 g，196 mmol)溶解在乙醇(1.5 L)和水(800 mL)中，加入氯化銨(103.9 g，1.96 mol)和鐵粉(54.9 g，980 mmol)，反應在90℃下攪拌1小時。反應結束後將反應液冷卻並過濾，濾液減壓除去乙醇，混合液用二氯甲烷(3*800 mL)萃取，合併有機相，有機相經飽和食鹽水洗滌(500 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=5:1)分離純化，得到5-溴-4-氯-N -(2-異丙基-6-甲基苯基)苯-1,2-二胺(50 g)，為白色固體，產率73%。ESI-MS: 353, 355 [M+H]⁺ 。

第三步將5-溴-4-氯-N -(2-異丙基-6-甲基苯基)苯-1,2-二胺(50 g, 142 mmol)溶於四氫呋喃(800 mL)中，加入三乙胺(72 g，710 mmol)，在冰浴條件下，緩慢滴加草醯氯單甲酯(52 g，426 mmol)溶液，在室溫下攪拌1小時後，升溫至90℃下繼續攪拌3小時。反應液冷卻並減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=1:1)分離純化，得到7-溴-6-氯-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(40 g)，為白色固體，產率70%。ESI-MS: 407,409 [M+H]⁺ 。

第四步將7-溴-6-氯-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(40 g，98.5 mmol)溶於N,N -二甲基甲醯胺(100 mL)中，加入碳酸鉀(40.8 g，295.5 mmol)和3-(碘甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(35.0 g，118 mmol)，反應在室溫下攪拌16小時。反應完畢後將反應液用水(200 mL)稀釋，再用乙酸乙酯(3 *200 mL)萃取，合併有機相，有機相經飽和食鹽水洗滌(100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮除溶劑，濃縮殘留物用矽膠層析法(石油醚：乙酸乙酯=1:1)分離純化得到3-((6-溴-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(35 g)，為白色固體，產率62%。ESI-MS: 576,578 [M+H]⁺ 。

中間體9：3-碘-2-異丙基-4-甲基吡啶的製備

在N₂ 環境下，將2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(8.0 g, 53.3 mmoL)、亞硝酸叔丁酯(27.5 g，267.0 mmoL)、碘化鉀(44.3 g，266.9 mmoL)和碘化亞銅(12.2 g，64.2 mmoL)分散於乙腈(100 mL)中，維持在80℃溫度下攪拌16小時。反應完畢後系統降至室溫，反應液過濾，EA (50 mL)洗滌濾餅。濾液濃縮後經flash矽膠層析法(沖提液：EA:PE=0-15%)分離純化得到3-碘-2-異丙基-4-甲基吡啶(11.8 g)，為淺黃色液體，產率85%。

實施例1：1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氟-6-(3-羥基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的製備

第一步： N₂ 環境下，將1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯(500 mg，2.1 mmol)，3-(胺基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(430 mg，2.3 mmol)，碳酸鉀(870 mg，6.3 mmol)分散在乙腈(ACN) (10 mL)中。於室溫攪拌2小時後，50℃攪拌16小時。系統減壓濃縮後用中壓flash矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯:石油醚=0 – 30%)分離純化，得到3-(((4-溴-5-氟-2-硝基苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(460 mg)，為黃色固體，產率54%。ESI-MS: 404, 406 [M+H]⁺ 。

第二步：將3-(((4-溴-5-氟-2-硝基苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(460 mg，1.14 mmol)溶於乙醇(20 mL)後，室溫攪拌條件下依次加入鐵粉(680 mg，11.4 mmol)，氯化銨(609 mg，11.4 mmol)，水(5 mL)，置於100℃，攪拌2小時。系統冷卻後，經矽藻土減壓過濾後，濾餅用乙酸乙酯(100 mL)和乙醇(50 mL)沖洗後，濾液減壓濃縮。濃縮後加入水(30 mL)，用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後，抽濾，減壓濃縮後的粗產物用中壓flash矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯:二氯甲烷=0 - 70%)分離純化，得到3-(((2-胺基-4-溴-5-氟苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(340 mg)，為紫黑色固體，產率80%。ESI-MS: 374, 376 [M+H]⁺ 。

第三步：將3-(((2-胺基-4-溴-5-氟苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(340 mg，0.91 mmol)、三乙胺(734 mg，7.27 mmol)溶解在四氫呋喃(4 mL)中。降至0℃，緩慢滴加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(447 mg，3.63 mmol)，緩慢升至室溫後，於80℃反應2小時(反應過程中有大量氣體生成)。系統降至室溫後，減壓濃縮後的粗產物用中壓flash矽膠層析法(沖提液：甲醇:二氯甲烷=0 - 10%)分離純化，得到3-((6-溴-7-氟-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(340 mg)，為棕色固體，產率97%。ESI-MS: 428, 430 [M+H]⁺ 。

第四步： N₂ 環境下，將3-((6-溴-7-氟-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(140 mg，0.33 mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-2-醇(106 mg，0.39 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl₂ ，24 mg，0.033 mmol)，碳酸鉀(136 mg，0.99 mmol)分散在1,4-二氧六環/水(5:1，4 mL)中。加熱至100℃，攪拌2小時。系統減壓濃縮後用中壓flash矽膠層析法(沖提液：甲醇:二氯甲烷=0 - 10%)分離純化，得到3-((7-氟-6-(3-羥基萘-1-基)-2,3-二氧代-3,4-二羥基喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮化環丁烷-1-甲酸叔丁酯(118 mg)，為紫黑色固體，產率73%。ESI-MS: 492 [M+H]⁺ 。

第五步：將3-((7-氟-6-(3-羥基萘-1-基)-2,3-二氧代-3,4-二羥基喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮化環丁烷-1-甲酸叔丁酯(118 mg，0.24 mmol)溶解在二氯甲烷(5 mL)中。室溫下，緩慢滴加三氟乙酸(0.5 mL)，攪拌2小時，然後減壓濃縮後得到1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氟-6-(3-羥基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(94 mg)，為棕色固體，產率100%。ESI-MS: 392 [M+H]⁺ 。

第六步： N₂ 環境下，將1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氟-6-(3-羥基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(94 mg，0.24 mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺 (242 mg, 2.4 mmol)。冷卻至0℃，將丙烯醯氯(22 mg，0.24 mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液緩慢滴加到系統中，並於0℃攪拌0.5 小時。系統用prep-TLC (沖提液：MeOH:DCM=1:10)分離純化，得到的粗產物再用二甲基亞碸(DMSO) (2 mL)溶解後，用C18逆相管柱進行純化(沖提液：ACN:5 mmol/L NH₄ HCO₃ 水溶液=0 - 40%)。凍乾得到1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氟-6-(3-羥基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(7.03 mg)，為白色固體，產率6.6%。ESI-MS: 446 [M+H]⁺ 。¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: ppm 12.10 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.79 (d, 1H,J = 7.8 Hz), 7.68 (d, 1H,J = 11.7 Hz), 7.46~7.41 (m, 2H), 7.29~7.23 (m, 2H), 7.16 (d, 1H,J = 7.2 Hz), 7.03~7.02 (m, 1H), 6.33~6.27 (m, 1H), 6.10 (dd, 1H,J = 16.8, 2.1 Hz), 5.67 (dd, 1H,J = 10.2, 2.4 Hz), 4.48~4.46 (m, 2H), 4.35~4.25 (m, 1H), 4.15~4.08 (m, 1H), 4.05~3.95 (m, 1H), 3.89~3.80 (m, 1H), 3.20~3.12 (m, 1H)。

實施例2：1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的製備

第一步： N₂ 環境下，將1-溴-2-氯-4-氟-5-硝基苯(1000 mg，3.9 mmol)，3-(胺基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1098 mg，5.9 mmol)，碳酸鉀(1630 mg，11.8 mmol)分散在乙腈(ACN) (20 mL)中。於室溫攪拌2小時後，50℃攪拌16小時。系統減壓濃縮後用中壓flash矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯:石油醚=0 – 30%)分離純化，得到3-(((4-溴-5-氯-2-硝基苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1600 mg)，為黃色固體，產率97%。ESI-MS: 420, 422 [M+H]⁺ 。

第二步：將3-(((4-溴-5-氯-2-硝基苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1600 mg，3.81 mmol)溶於乙醇(70 mL)後，室溫攪拌條件下依次加入鐵粉(2133 mg，38.1 mmol)，氯化銨(2038 mg，38.1 mmol)，水(18 mL)，置於100℃，攪拌2小時。系統冷卻後，經矽藻土減壓過濾後，濾餅用乙酸乙酯(100 mL)和乙醇(100 mL)沖洗後，濾液減壓濃縮。濃縮後加入水(50 mL)，用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後，抽濾，減壓濃縮後的粗產物用中壓flash矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯:二氯甲烷=0 - 70%)分離純化，得到3-(((2-胺基-4-溴-5-氯苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1400 mg)，為淡棕色固體，產率94%。ESI-MS: 390, 392 [M+H]⁺ 。

第三步：將3-(((2-胺基-4-溴-5-氯苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1400 mg，3.59 mmol)、三乙胺(2901 mg，28.72 mmol)溶解在四氫呋喃(20 mL)中。降至0℃，緩慢滴加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(1766 mg，14.36 mmol)，緩慢升至室溫後，於80℃反應2小時(反應過程中有大量氣體生成)。系統降至室溫後，減壓濃縮後的粗產物用中壓flash矽膠層析法(沖提液：甲醇:二氯甲烷=0 - 10%)分離純化，得到3-((6-溴-7-氯-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1500 mg)，為黃色固體，產率94%。ESI-MS: 444, 446 [M+H]⁺ 。

第四步： N₂ 環境下，將3-((6-溴-7-氯-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(150 mg，0.34 mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-2-醇(109 mg，0.40 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl₂ ，25 mg，0.034 mmol)，碳酸鉀(140 mg，1.01 mmol)分散在1,4-二氧六環/水(5:1，5 mL)中。加熱至100℃，攪拌2小時。系統減壓濃縮後用中壓flash矽膠層析法(沖提液：甲醇:二氯甲烷=0 - 10%)分離純化，得到3-((7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(156 mg)，為棕黑色固體，產率91%。ESI-MS: 508 [M+H]⁺ 。

第五步：將3-((7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(156 mg，0.31 mmol)溶解在二氯甲烷(7 mL)中。室溫下，緩慢滴加三氟乙酸(0.7 mL)，攪拌2小時，然後減壓濃縮得到1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(125 mg)，為棕色固體，產率100%。ESI-MS: 408 [M+H]⁺ 。

第六步： N₂ 環境下，將1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(125 mg，0.31 mmol) 溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺 (310 mg, 3.1 mmol)。冷卻至0℃，將丙烯醯氯(31 mg，0.34 mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液緩慢滴加到系統中，並於0℃攪拌0.5小時。系統用prep-TLC (沖提液：MeOH:DCM=1:10)分離純化，得到的粗產物再用二甲基亞碸(DMSO) (2 mL) 溶解後，用C18逆相管柱進行純化(沖提液：ACN:5 mmol/L NH₄ HCO₃ 水溶液=0 - 40%)。凍乾得到1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(11.73 mg)，為白色固體，產率8%。ESI-MS: 462 [M+H]⁺ 。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: ppm 12.18 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.82~7.77 (m, 2H), 7.44~7.41 (m, 1H), 7.23~7.22 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (d, 1H,J = 2.4 Hz), 6.32 (dd, 1H,J = 17.2, 10.4 Hz), 6.11 (dd, 1H,J = 16.8, 2.4 Hz), 5.68 (dd, 1H,J = 16.8, 2.4 Hz), 4.51~4.49 (m, 2H), 4.32~4.28 (m, 1H), 4.12~4.09 (m, 1H), 4.02~3.97 (m, 1H), 3.85~3.81 (m, 1H), 3.17~3.10 (m, 1H)。

實施例3：1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-氟-6-(3-羥基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的合成

第一步： N₂ 環境下，將3-((6-溴-7-氟-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(230 mg，0.54 mmol)，2-(二甲基胺基)乙醇(96 mg，1.07 mmol)，三苯基膦(280 mg，1.07 mmol)分散在四氫呋喃(THF) (5 mL)中。降至0℃後，將偶氮二甲酸二異丙酯(216 mg，1.07 mmol)的四氫呋喃(THF) (1 mL)溶液緩慢滴加到系統中，緩慢升至室溫，於室溫攪拌16小時。系統減壓濃縮後用中壓flash矽膠層析法(沖提液：甲醇:二氯甲烷=0 – 10%)分離純化，得到3-((6-溴-3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-氟-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-((6-溴-4-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-氟-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯的混合物(187 mg)，為黃色固體，產率70%。ESI-MS: 499, 501 [M+H]⁺ 。

第二步： N₂ 環境下，將3-((6-溴-3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-氟-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-((6-溴-4-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-氟-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯的混合物(187 mg，0.37 mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-2-醇(121 mg，0.45 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl₂ ，28 mg，0.037 mmol)，碳酸鉀(156 mg，1.12 mmol)分散在1,4-二氧六環/水(5:1，5 mL)中。加熱至100℃，攪拌2小時。系統減壓濃縮後用中壓flash矽膠層析法(沖提液：甲醇:二氯甲烷=0 - 10%)分離純化，得到3-((4-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-氟-6-(3-羥基萘-1-基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(60 mg)，為紫黑色固體，產率28%。ESI-MS: 563 [M+H]⁺ 。

第三步：將3-((4-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-氟-6-(3-羥基萘-1-基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(143 mg，0.25 mmol)溶解在二氯甲烷(6 mL)中。室溫下，緩慢滴加三氟乙酸(0.6 mL)，攪拌2小時，然後減壓濃縮後得到1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-氟-6-(3-羥基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(118 mg)，為棕色固體，產率100%。ESI-MS:463[M+H]⁺ 。

第四步： N₂ 環境下，將1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-氟-6-(3-羥基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(118 mg，0.25 mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入三乙胺(257 mg, 2.5 mmol)。冷卻至0℃，將丙烯醯氯(23 mg，0.25 mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液緩慢滴加到系統中，並於0℃攪拌0.5 小時。系統用prep-TLC (沖提液：MeOH:DCM=1:10)分離純化，得到的粗產物再用二甲基亞碸(DMSO) (2 mL)溶解後，用C18逆相管柱進行純化(沖提液：ACN:5 mmol/L NH₄ HCO₃ 水溶液=0 - 40%)。凍乾得到1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-(2-(二甲基胺基)乙基)-7-氟-6-(3-羥基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(12.47 mg)，為白色固體，產率9%。 ESI-MS: 517[M+H]⁺ 。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: ppm 9.96 (s, 1H), 7.83~7.78 (m, 2H), 7.58~7.56 (m, 1H), 7.45~7.40 (m, 2H), 7.27~7.24 (m, 2H), 7.08 (d, 1H,J = 2.4 Hz), 6.36~6.29 (m, 1H), 6.14~6.09 (m, 1H), 5.69~5.66 (m, 1H), 4.59~4.57 (m, 2H), 4.44~4.41 (m, 2H), 4.31~4.27 (m, 1H), 4.16~4.12 (m, 1H), 4.02~3.98 (m, 1H), 3.88~3.84 (m, 1H), 3.17~3.15 (m, 1H), 2.69~2.66 (m, 2H), 2.22 (s, 6H)。

實施例4：1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-4-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-(3-羥基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的製備

第一步 N₂ 環境下，將3-((6-溴-7-氯-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2氫)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(430 mg，0.97 mmol)，2-(二甲基胺基)乙醇(172 mg，1.93 mmol)，三苯基膦(508 mg，1.94 mmol)分散在四氫呋喃(THF) (8 mL)中。降至0℃後，偶氮二甲酸二異丙酯(392 mg，1.94 mmol)的四氫呋喃(THF) (2 mL)溶液緩慢滴加到系統中，緩慢升至室溫，於室溫攪拌16小時。系統減壓濃縮後用中壓flash矽膠層析法(沖提液：甲醇:二氯甲烷=0 -10%)分離純化，得到3-((6-溴-7-氯-4-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(117 mg)，為黃色固體，產率23%。ESI-MS: 515, 517[M+H]⁺ 。

第二步 N₂ 環境下，將3-((6-溴-7-氯-4-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(170 mg，0.33 mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-2-醇(107 mg，0.40 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl₂ ，24 mg，0.033 mmol)，碳酸鉀(137 mg，0.99 mmol)分散在1,4-二氧六環/水(5:1，5 mL)中。加熱至100℃，攪拌2小時。系統減壓濃縮後用中壓flash矽膠層析法(沖提液：甲醇:二氯甲烷=0 - 10%)分離純化，得到3-((7-氯-4-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-(3-羥基萘-1-基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(144 mg)，為黑色固體，產率75%。ESI-MS: 579[M+H]⁺ 。

第三步將3-((7-氯-4-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-(3-羥基萘-1-基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(144 mg，0.25 mmol)溶解在二氯甲烷(6 mL)中。室溫下，緩慢滴加三氟乙酸(0.6 mL)，攪拌2小時，然後減壓濃縮後得到1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-(3-羥基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(100 mg)，為棕色固體，產率85%。 ESI-MS:479[M+H]⁺ 。

第四步 N₂ 環境下，將1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-(3-羥基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(100 mg，0.21 mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入三乙胺(210 mg, 2.1 mmol)。冷卻至0℃，將丙烯醯氯(22 mg，0.21mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液緩慢滴加到系統中，並於0℃攪拌0.5 小時。系統用Prep-TLC (沖提液：MeOH: DCM=1:10)分離純化，得到的粗產物再用二甲基亞碸(2 mL)溶解後，用C18逆相管柱進行純化(沖提液：ACN:5 mmol/L NH₄ HCO₃ 水溶液=0 - 50%)。凍乾得到1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-4-(2-(二甲基胺基)乙基)-6-(3-羥基萘-1-基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(28 mg)，為白色固體，產率25%。 ESI-MS: 533[M+H]⁺ ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: ppm 9.94 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.27 - 7.23(m, 3H), 7.02(d,J = 2.1 Hz ,1H),6.37 - 6.31 (m, 1H), 6.28 - 6.08 (m, 1H),5.70 - 5.66 (m, 1H), 4.55 (d, 1H,J = 6.9 Hz, 2H), 4.31-4.19 (m, 4H), 4.14-4.01 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.32~3.16 (m, 1H), 2.21 (s, 6H)。

實施例5：(S)-1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的製備

第一步 N₂ 環境下，將3-((6-溴-7-氯-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(630 mg，1.42 mmol)，(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(327mg，2.84 mmol)，三苯基膦(744 mg，2.84 mmol)分散在四氫呋喃(THF) (18 mL)中。降至0℃後，將偶氮二甲酸二異丙酯(574 mg，2.84 mmol)的四氫呋喃(THF) (2 mL)溶液緩慢滴加到系統中，緩慢升至室溫，於室溫攪拌16小時。系統減壓濃縮後用中壓flash矽膠層析法(沖提液：甲醇:二氯甲烷=0 – 10%)分離純化，得到(S)-3-((6-溴-7-氯-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯和(S)-3-((6-溴-7-氯-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯的混合物(750 mg)，為黃色固體，產率98%。ESI-MS:541, 543[M+H]⁺ 。

第二步 N₂ 環境下，將(S)-3-((6-溴-7-氯-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯和(S)-3-((6-溴-7-氯-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯的混合物(400 mg，0.74 mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-2-醇(240 mg，0.89 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl₂ ，54 mg，0.074 mmol)，碳酸鉀(306 mg，2.22 mmol)分散在1,4-二氧六環/水(5:1，6 mL)中。加熱至100℃，攪拌2小時。系統減壓濃縮後用中壓flash矽膠層析法(沖提液：甲醇:二氯甲烷=0 - 10%)分離純化，得到(S)-3-((7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(217 mg)，為黑色固體，產率49%。ESI-MS: 605[M+H]⁺ 。

第三步將(S)-3-((7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(217 mg，0.36 mmol)溶解在二氯甲烷(6 mL)中。室溫下，緩慢滴加三氟乙酸(0.6 mL)，攪拌2小時，然後減壓濃縮後得到(S)-1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(181 mg)，為棕色固體，產率100%。ESI-MS: 505[M+H]⁺ 。

第四步 N₂ 環境下，將(S)-1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(181 mg，0.36 mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入三乙胺(363 mg, 3.6 mmol)。冷卻至0℃，將丙烯醯氯(36 mg，0.40 mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液緩慢滴加到系統中，並於0℃攪拌0.5 小時。系統用prep-TLC (沖提液：MeOH:DCM=1:10)分離純化，得到的粗產物再用二甲基亞碸(DMSO) (2 mL)溶解後，用C18逆相管柱進行純化(沖提液：ACN:5 mmol/L NH₄ HCO₃ 水溶液=0 - 50%)。凍乾得到(S)-1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(17.7 mg)，為白色固體，產率9%。 ESI-MS: 559[M+H]⁺ 。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: ppm 9.95 (s, 1H), 7.85~7.84 (m, 1H), 7.78 (d, 1H,J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 1H,J = 2.8 Hz), 7.44~7.40 (m, 1H), 7.30~7.23 (m, 3H), 7.01~7.00 (m, 1H), 6.32 (ddd, 1H,J = 17.2, 6.4, 3.2 Hz), 6.11 (dd, 1H,J = 17.2, 2.4 Hz), 5.68 (dd, 1H,J = 10.4, 2.4 Hz), 4.57~4.53 (m, 2H), 4.31~4.29 (m, 1H), 4.22~4.18 (m, 1H), 4.13~4.06 (m, 2H), 4.03~3.99 (m, 1H), 3.85~3.81 (m, 1H), 3.18~3.15 (m, 2H), 2.90~2.82 (m, 2H), 2.62~2.60 (m, 2H), 2.17~1.99 (m, 4H), 1.79~1.76 (m, 1H)。

實施例6：(S)-1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氟-6-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的製備

第一步 N₂ 環境下，將3-((6-溴-7-氟-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(300 mg，0.70 mmol)，(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(161 mg，1.40 mmol)，三苯基膦(367 mg，1.40 mmol)分散在四氫呋喃(THF) (5 mL)中。系統溫度降至0℃後，將偶氮二甲酸二異丙酯(283 mg，1.40 mmol)的四氫呋喃(THF) (1 mL)溶液緩慢滴加到系統中，緩慢升至室溫，於室溫攪拌16小時。系統減壓濃縮後用中壓flash矽膠層析法(沖提液：甲醇:二氯甲烷=0 – 10%)分離純化，得到(S)-3-((6-溴-7-氟-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯和(S)-3-((6-溴-7-氟-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯的混合物(350 mg)，為黃色固體。將混合物溶於二甲基亞碸(DMSO) (2 mL)後，用C18逆相管柱進行純化(沖提液：ACN:5 mmol/L NH₄ HCO₃ 水溶液=0 - 80%)。凍乾得到到(S)-3-((6-溴-7-氟-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(186 mg)，為白色固體，產率51%。ESI-MS:525, 527[M+H]⁺ 。

第二步 N₂ 環境下，將(S)-3-((6-溴-7-氟-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(110 mg，0.21 mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-2-醇(68 mg，0.25 mmol)，四(三苯膦)鈀(Pd(PPh₃ )₄ ，24 mg，0.021 mmol)，碳酸鈉(67 mg，0.63 mmol)分散在1,4-二氧六環/水(4:1，5 mL)中。加熱至70℃，攪拌2小時。系統減壓濃縮後用中壓flash矽膠層析法(沖提液：含1%氨水的甲醇:二氯甲烷=0 - 10%)分離純化，得到(S)-3-((7-氟-6-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(100 mg)，為棕黃色固體，產率81%。ESI-MS: 589[M+H]⁺ 。

第三步將(S)-3-((7-氟-6-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(100 mg，0.17 mmol)溶解在二氯甲烷(5 mL)中。室溫下，緩慢滴加三氟乙酸(0.5 mL)，攪拌2小時，然後減壓濃縮得到(S)-1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氟-6-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(83 mg)，為棕色固體，產率100%。ESI-MS: 489[M+H]⁺ 。

第四步 N₂ 環境下，將(S)-1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氟-6-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(83 mg，0.17 mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入三乙胺(172 mg, 1.7 mmol)。冷卻至0℃，將丙烯醯氯(17 mg，0.19 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液緩慢滴加到系統中，並於0℃攪拌0.5 小時。系統濃縮後用prep-TLC (沖提液：NH₃ •H₂ O:MeOH:DCM=0.01:1:10)分離純化，得到的粗產物再用二甲基亞碸(DMSO) (2 mL)溶解，然後用C18逆相管柱進行純化(沖提液：ACN:5 mmol/L NH₄ HCO₃ 水溶液=0 - 50%)。凍乾得到(S)-1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氟-6-(3-羥基萘-1-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(17.7 mg)，為白色固體，產率26%。 ESI-MS: 543[M+H]⁺ 。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: ppm 9.98 (s, 1H), 7.80 (d, 1H,J = 8.0 Hz), 7.75~7.72 (m, 1H), 7.58 (d, 1H,J = 7.2 Hz), 7.50~7.42 (m, 2H), 7.29~7.24 (m, 2H), 7.10 (brs, 1H), 6.32 (ddd, 1H,J = 16.8, 10.0, 3.2 Hz), 6.11 (dd, 1H,J = 16.8, 2.4 Hz), 5.67 (dd, 1H,J = 10.4, 2.4 Hz), 4.57~4.45 (m, 2H), 4.32~4.24 (m, 2H), 4.14~4.10 (m, 2H), 4.03~3.97 (m, 1H), 3.85~3.82 (m, 1H), 3.21~3.16 (m, 2H), 2.95~2.89 (m, 2H), 2.69~2.67 (m, 2H), 2.34~2.01 (m, 4H), 1.99~1.81 (m, 1H)。

實施例7：1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)-4-(2-異丙基苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的製備

第一步將1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯(1.0 g，3.95 mmol)溶解在乙腈(20 mL)中，加入碳酸銫(1.64 g，11.85 mmol)和2-異丙基苯胺(536 mg，3.95mmol)，反應在110℃下攪拌16小時，反應液冷卻後過濾，濾液減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：石油醚:乙酸乙酯=5:1)分離純化，得到5-溴-4-氯-N -(2-異丙基苯基)-2-硝基苯胺(1.0 g)，為黃色固體。產率69%。

第二步將5-溴-4-氯-N -(2-異丙基苯基)-2-硝基苯胺(1.0 g，2.72 mmol)溶解在乙醇(20 mL)和水(4 mL)中，加入氯化銨(1.44 g，27.2 mmol)和鐵粉(1.52 g，27.2 mmol)。反應在90℃下攪拌1小時，反應液冷卻後過濾，濾液減壓除去乙醇，混合液用二氯甲烷(3 x 20mL)進行萃取，合併有機相，經飽和食鹽水洗滌(20ml)，無水硫酸鈉乾燥，過濾。將濾液濃縮得到5-溴-4-氯-N¹ -(2-異丙基苯基)苯-1,2-二胺(700 mg)，為棕色油狀物。產率76%。ESI-MS:339[M+H]⁺ 。

第三步將5-溴-4-氯-N¹ -(2-異丙基苯基)苯-1,2-二胺(500 mg, 1.48 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，加入三乙胺(1.49 g，14.8 mmol)，在冰浴條件下，緩慢滴加草醯氯單甲酯(903 mg，7.4 mmol)溶液，在室溫下繼續攪拌1小時後，升90℃下攪拌3小時，反應液冷卻減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：二氯甲烷:甲醇=15:1)分離純化，得到7-溴-6-氯-1-(2-異丙基苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(480 mg)，為白色固體。產率83%。ESI-MS:393[M+H]⁺ 。

第四步將7-溴-6-氯-1-(2-異丙基苯基)喹喔啉(1H,4H)-2,3-二酮(480 mg, 1.22 mmol)溶於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中，加入碳酸鉀(508 mg, 3.68 mmol)和3-(碘甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(546 mg, 1.84 mmol)，反應在室溫下攪拌16小時，反應液用水(20 ml)稀釋，再用乙酸乙酯(3 x 20ml)萃取。合併有機相，經飽和食鹽水洗滌(100ml)，無水硫酸鈉乾燥，過濾。殘留物用矽膠層析法 (石油醚：乙酸乙酯=1:1)純化得到3-((6-溴-7-氯-4-(2-異丙基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(450 mg)，為白色固體。產率68%。ESI-MS:562[M+H]⁺ 。

第五步將3-((6-溴-7-氯-4-(2-異丙基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(200 mg，0.36 mmol)溶解在異丙醇(5 mL)中，加入碳酸鉀(149 mg，1.1 mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-2-醇(116 mg，0.43 mmol)和Pd(dppf)Cl₂ (52 mg，0.07 mmol)。氮氣保護下加熱至80℃，攪拌1小時，反應液冷卻後過濾，濾液減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：石油醚:乙酸乙酯=1:2)分離純化，得到3-((7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)-4-(2-異丙基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(150 mg)，為白色固體。產率67%。ESI-MS:626[M+H]⁺ 。

第六步將3-((7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)-4-(2-異丙基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(150 mg, 0.24 mmol)溶於二氯甲烷(2.5 mL)中，加入三氟乙酸(0.5 mL)，在室溫下攪拌1小時，然後減壓濃縮後得到1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)-4-(2-異丙基苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(40 mg)，為白色固體。產率80%。ESI-MS:526[M+H]⁺ 。

第七步將1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)-4-(2-異丙基苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(100 mg，0.19 mmol)溶解在二氯甲烷(1 mL)中，加入三乙胺(58 mg，0.57 mmol)，在氮氣保護，-78℃下，緩慢滴加丙烯醯氯(21 mg，0.23 mmol)的二氯甲烷溶液(0.5 mL)，在-78℃繼續攪拌1小時，將反應液減壓濃縮，殘留物prep-HPLC純化(沖提液：乙腈:水(10 mM NH₄ HCO₃ ) =25%~50%)分離純化，得到1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)-4-(2-異丙基苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(45 mg)，為白色固體，產率41%。 ESI-MS: = 580.1[M+H]⁺ ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.87 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 – 7.28 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.72 (d, J = 26.5 Hz, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.09 (m, 3H), 5.66 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.02 (m, 6H).

透過參考以上實施例7化合物的製備方法和使用不同的反應原料，製備了以下實施例化合物：

實施例	結構	[M+H]+	¹ HNMR
12		564.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.93 (s, 1H), 7.83 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.16(d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.40 - 6.31(m, 1H), 6.20 - 6.16 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.13 (ddJ = 2.3 Hz, 20.8, 1H), 5.69 (dd,J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.68 (dd,J = 14.4, 8.2 Hz, 1H), 4.48 (dd,J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.20 (dd,J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 1.15 - 0.92 (m, 6H).
25		532.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz,1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.20(m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.73- 6.62 (m, 2H), 6.38 - 6.29 (m, 1H), 6.22 - 6.09 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz,1H), 4.68- 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.19 - 4.15( m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 1.14 - 0.96 (m, 6H).
26a	或	548.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.94 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (td,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.29 – 7.23 (m, 1H), 7.17 (dd,J = 8.3, 6.9 Hz, 1H), 6.71 – 6.60 (m, 2H), 6.39 – 6.29 (m, 1H), 6.16 – 6.08 (m, 2H), 5.69 (dd,J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.66 (dd,J = 14.4, 8.2 Hz, 1H), 4.47 (dd,J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.20 – 4.18 (m, 1H), 4.11 – 3.99 (m, 1H), 3.93 – 3.86 (m, 1H), 3.25 – 3.17 (m, 1H), 2.78 – 2.71 (m, 1H), 1.09 – 0.96 (m, 6H).
26b	同上	548.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (td,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41 – 7.36 (m, 1H), 7.29 – 7.25 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.71 – 6.60 (m, 2H), 6.39 – 6.29 (m, 1H), 6.16 – 6.08 (m, 2H), 5.68 (dd,J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.65 (dd,J = 14.4, 8.2 Hz, 1H), 4.47(dd,J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 4.40 – 4.30 (m, 1H), 4.20 – 4.15 (m, 1H), 4.11 – 4.00 (m, 1H), 3.93 – 3.86 (m, 1H), 3.25 – 3.17 (m, 1H), 2.78 – 2.71 (m, 1H), 1.09 – 0.96 (m, 6H).
27a	或	568.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54– 7.50 (m, 1H), 7.46 – 7.39 (m, 2H), 7.35 – 7.28 (m, 2H), 7.23 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.40 – 6.31 (m, 1H), 6.17 – 6.09 (m, 3H), 5.70 (dd,J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.68 (dd,J = 14.5, 8.2 Hz, 1H), 4.53 (dd,J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 4.43 – 4.34 (m, 1H), 4.24 – 4.18 (m, 1H), 4.14 – 4.03 (m, 1H), 3.95 – 3.88 (m, 1H), 3.28 – 3.20 (m, 1H), 2.81 – 2.65 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.06 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 3H).
27b	同上	568.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.07 (s, 1H), 7.96 (d,J = 6.8 Hz,1H), 7.52– 7.48 (m, 1H), 7.46 – 7.39 (m, 2H), 7.37 – 7.32 (m, 1H), 7.28 – 7.20 (m, 3H), 6.41 – 6.31 (m, 1H), 6.17 – 6.09 (m, 3H), 5.69 (dd,J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (dd,J = 14.5, 8.2 Hz, 1H), 4.52 (dd,J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.23 – 4.17 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.96 – 3.89 (m, 1H), 3.28 – 3.20 (m, 1H), 2.81 – 2.65 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.07 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (d,J = 6.8 Hz, 3H).
28		606.2	¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 9.92 (s, 1H), 8.00~7.98 (m, 1H), 7.95~7.86 (m, 2H), 7.75~7.67 (m, 3H), 7.40~7.35 (m, 1H), 7.23~7.13 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 29.6, 2.4 Hz), 6.40~6.31 (m, 1H), 6.17~6.11 (m, 2H), 5.71~5.68 (m, 1H), 4.74~4.68 (m, 1H), 4.60~4.55 (m, 1H), 4.41~4.33 (m, 1H), 4.23~4.13 (m, 1H), 4.10~4.02 (m, 1H), 3.95~3.84 (m, 1H), 3.29~3.21 (m, 1H)。
29		581.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.98 – 7.90 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.23 – 7.01 (m, 5H), 6.84 - 6.75 (dd, J = 14.9, 2.4 Hz, 1H), 6.42 – 6.30 (m, 1H), 6.25 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.73 - 5.60 (m, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.96 -3.82 (m, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.49 (s, 3 H).
30		594.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.94 – 9.90 (m, 1H), 7.99 (t,J = 2.9 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 8.2, 3.2 Hz, 1H), 7.41 – 7.02 (m, 6H), 6.78 (dd,J = 34.3, 2.4 Hz, 1H), 6.39 – 6.33 (m, 1H), 6.17 – 6.10 (m, 3H), 5.69 (dd,J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.70 – 4.54 (m, 2H), 4.42 – 4.36 (m, 1H), 4.20 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.91 (dd,J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.74 – 2.67 (m, 1H), 1.98 (d,J = 17.6 Hz, 3H), 1.08 – 0.87 (m, 6H).
30a	或	594.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.89 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (t,J = 2.9 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 8.2, 3.2 Hz, 1H), 7.41 – 7.02 (m, 6H), 6.78 (dd,J = 34.3, 2.4 Hz, 1H), 6.39 – 6.33 (m, 1H), 6.17 – 6.10 (m, 3H), 5.69 (dd,J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.70 – 4.54 (m, 2H), 4.43 – 4.32 (m, 1H), 4.20 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.91 (dd,J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.74 – 2.67 (m, 1H), 1.98 (d,J = 17.6 Hz, 3H), 1.08 – 0.87 (m, 6H).
30b	同上	594.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.89 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (t,J = 2.9 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 8.2, 3.2 Hz, 1H), 7.41 – 7.02 (m, 6H), 6.78 (dd,J = 34.3, 2.4 Hz, 1H), 6.41 – 6.32 (m, 1H), 6.17 – 6.10 (m, 3H), 5.69 (dd,J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.70 – 4.54 (m, 2H), 4.42 – 4.36 (m, 1H), 4.20 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.91 (dd,J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.74 – 2.67 (m, 1H), 1.98 (d,J = 17.6 Hz, 3H), 1.08 – 0.87 (m, 6H).
31		595.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 3H), 6.80 (dd, J = 38.7, 2.4 Hz, 1H), 6.40 - 6.32 (m, 1H), 6.15 - 6.09 (m, 2H), 5.70 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.09 -2.01 (m, 3H), 1.11 - 0.87 (m, 6H).
31a	或	595.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 7.41- 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.03 (m, 3H), 6.86 – 6.74 (dd, J = 38.7, 2.4 Hz, 1H), 6.40 - 6.32 (m, 1H), 6.16 - 6.10 (m, 2H), 5.70 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.08 -2.01 (m, 3H), 1.09 - 0.87 (m, 6H).
31b	同上	595.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.99 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.03 (m, 3H), 6.80 (dd, J = 38.7, 2.4 Hz, 1H), 6.41 - 6.32 (m, 1H), 6.17 - 6.11 (m, 2H), 5.70 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.24- 4.19 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.08 -2.01 (m, 3H), 1.11 - 0.87 (m, 6H).
32		623.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.91 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 – 7.97 (m, 1H), 7.75 – 7.69 (m, 1H), 7.45 – 7.30 (m, 3H), 7.28 – 7.17 (m, 2H), 7.16 – 7.13 (m, 1H), 7.10 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 – 6.71 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.21 (dd,J = 36.0, 3.3 Hz, 1H), 6.13 (m, 2H), 5.69 (ddd,J = 10.2, 3.9, 2.3 Hz, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.40 – 4.32 (m, 1H), 4.22 – 4.10 (m, 1H), 4.05 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 3.94 – 3.82 (m, 1H), 3.42 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 3.38 (t,J = 4.6 Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.90 – 2.77 (m, 1H), 2.66 – 2.59 (m, 2H), 2.48 – 2.40 (m, 2H).
33		594.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.92 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.98 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 6.2, 3.5 Hz, 1H), 7.41 – 7.03 (m, 5H), 6.77 (dd,J = 14.9, 2.4 Hz, 1H), 6.39 – 6.31 (m, 1H), 6.18 – 6.09 (m, 1H), 5.69 (dt,J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 4.71 – 4.57 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.20 (dd,J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 4.14 – 4.00 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.84 – 3.78 (m, 1H), 3.29 – 3.21 (m, 1H), 1.52 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 1.17 (s, 4H), 1.10 (s, 5H).
34		622.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 – 7.32 (m, 3H), 7.30 – 7.26 (m, 1H), 7.16 – 7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 - 6.32 (m, 1H), 6.18 – 6.10 (m, 2H), 5. 72 - 5.67 (m, 1H), 4.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.96 – 3.88 (m, 1H), 3.30– 3.22 (m, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 1.09 – 0.97 (m, 9H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
35		574.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67- 7.61 (m, 1H), 7.46 -7.32 (m, 3H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.39 - 6.31 (m, 1H), 6.12 (dd, J = 17.0, 2.4 Hz, 1H), 5.70 - 5.67 (m, 1H), 4.60 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 4.07 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.88( m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H).
36		622.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 7.98 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 4H), 7.40 - 7.35(m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.13(m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 1H), 6.40 - 6.28 (m, 2H), 6.15 - 5.65 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.74 - 4.65(m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.28 - 3.18(m, 1H).
37		553.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.42 - 8.37 (m, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.36 - 6.29 (m, 1H), 6.14 -6.09 (m, 1H), 5.69 -5.66 (m, 1H), 5.52 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.37 – 4.31 (m, 1H), 4.19 – 4.12 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H).
39		572.2	¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 9.96 (s, 1H), 8.01~8.00 (m, 1H), 7.76~7.66 (m, 2H), 7.63~7.48 (m, 3H), 7.41~7.36 (m, 1H), 7.24~7.14 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.40~6.31 (m, 1H), 6.22~6.20 (m, 1H), 6.16~6.11 (m, 1H), 5.71~5.68 (m, 1H), 4.70 (dd, 1H, J = 14.4, 8.0 Hz), 4.59 (dd, 1H, J = 14.0, 6.8 Hz), 4.41~4.33 (m, 1H), 4.22~4.16 (m, 1H), 4.12~4.03 (m, 1H), 3.95~3.88 (m, 1H), 3.29~3.21 (m, 1H)。
40		598.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.94 (s, 1H), 7.97 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 2H), 7.25 – 7.14 (m, 3H), 6.87 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd,J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 6.77 (dd,J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 6.41 – 6.31 (m, 2H), 6.13 (dd,J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.69 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.38 (td,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.08 (td,J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.71 (d,J = 9.7 Hz, 6H), 3.33 – 3.21 (m, 1H).
41a	或或或	562.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 – 6.61 (m, 2H), 6.40 – 6.31 (m, 1H), 6.16 – 6.08 (m, 2H), 5.69 (dd,J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.36 (q,J = 8.3 Hz, 1H), 4.18 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.06 (q,J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (dd,J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 3.32 – 3.18 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.96 (d,J = 16.0 Hz, 3H), 1.07 – 1.00 (m, 6H).
41b	同上	562.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.26 (dd,J = 4.5, 3.9 Hz, 1H), 7.17 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 – 6.61 (m, 2H), 6.40 – 6.31 (m, 1H), 6.16 – 6.08 (m, 2H), 5.69 (dd,J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.66 – 4.60 (m, 2H), 4.36 (q,J = 8.3 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.06 (q,J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (dd,J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 3.32 – 3.18 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.96 (d,J = 16.0 Hz, 3H), 1.07 – 1.00 (m, 6H).
41c	同上	562.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.94 (d,J = 6.0 Hz,1H), 7.87 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 – 6.61 (m, 2H), 6.40 – 6.31 (m, 1H), 6.16 – 6.08 (m, 2H), 5.69 (dd,J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.36 (q,J = 8.3 Hz, 1H), 4.18 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.06 (q,J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (dd,J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 3.32 – 3.18 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.96 (d,J = 16.0 Hz, 3H), 1.07 – 1.00 (m, 6H).
41d	同上	562.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 – 6.61 (m, 2H), 6.40 – 6.31 (m, 1H), 6.16 – 6.08 (m, 2H), 5.69 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.36 (q,J = 8.3 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.06 (q,J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.32 – 3.18 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.96 (d,J = 16.0 Hz, 3H), 1.07 – 1.00 (m, 6H).
42a	或	582.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.10 (s, 1H), 7.99 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.8 Hz,1H), 7.32 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.25 – 7.21 (m, 2H), 6.36 (ddd,J = 17.1, 10.3, 3.4 Hz, 1H), 6.13 (dd,J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.69 (ddd,J = 10.2, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.70 – 4.54 (m, 2H), 4.42 – 4.33 (m, 1H), 4.24 – 4.16 (m, 1H), 4.13 – 4.04 (m, 1H), 3.92 (dd,J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 3.48 – 3.39 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.06 – 1.03 (m, 3H), 0.94 (d,J = 6.9 Hz, 3H).
42b	同上	582.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.10 (s, 1H), 7.99 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.8 Hz,1H), 7.32 (m, 2H), 7.26 – 7.19 (m, 3H), 6.36 (dd,J = 17.1, 10.3, 1H), 6.16 – 6.08 (m, 2H), 5.69 (dd,J = 10.2, 2.5, 1H), 4.70 – 4.54 (m, 2H), 4.42 – 4.33 (m, 1H), 4.24 – 4.16 (m, 1H), 4.13 – 4.04 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.48 – 3.39 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.06 – 1.03 (m, 3H), 0.94 (d,J = 6.9 Hz, 3H).
43a	或	583.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (brs, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.45 (dd,J = 8.8, 1.0, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.40 -6.31 (m, 1H), 6.15 -6.10( m, 2H), 5.70-5.67 (dd,J = 10.2, 2.5, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.02 (s, 3H),1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
43b	同上	583.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.32 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.40 - 6.32 (m, 1H), 6.13 (dd, J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.07 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
44		601.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 1H), 6.38 - 6.31 (m, 1H), 6.17 – 6.09 (m, 2H), 5.70 -5.67 (m, 1H), 4.65 – 4.51 (m, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
45		553.2	¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 9.87 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.49~8.40 (m, 1H), 7.99~7.97 (m, 1H), 7.95~7.87 (m, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.46~7.42 (m, 1H), 7.40~7.35 (m, 1H), 7.23~7.11 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H, J = 5.2, 2.4 Hz), 6.39~6.31 (m, 1H), 6.15~6.10 (m, 2H), 5.70~5.67 (m, 1H), 4.73~4.67 (m, 1H), 4.58~4.52 (m, 1H), 4.40~4.33 (m, 1H), 4.21~4.16 (m, 1H), 4.11~4.04 (m, 1H), 3.93~3.89 (m, 1H), 3.28~3.22 (m, 1H), 2.14 (d, 3H, J = 18.8 Hz)。
46		554.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.86 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.75 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 8.4, 3.4 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.23 – 7.13(m, 3H), 6.85 (dd,J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 6.35 (ddd,J = 17.7, 10.4, 2.9 Hz, 1H), 6.13 (dd,J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.69 (dd,J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.72 – 4.53 (m, 2H), 4.37 (q,J = 8.5 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.07 (q,J = 8.6, 7.4 Hz, 1H), 3.96 – 3.89 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.34 (d,J = 26.7 Hz, 3H).
47		553.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 2H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.48 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.21 -7.17 (m, 1H), 7.15 -7.13 (m, 2H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 6.39 - 6.31 (m, 1H), 6.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.16 - 6.10 (m, 1H), 5.70 -5.67 (m, 1H), 4.71 - 4.51 (m, 2H), 4.42- 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.13 (d, J = 23.3 Hz, 3H).
48		553.2	¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 9.87 (brs, 1H), 8.66 (d, 1H, J = 27.6 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 26.4, 5.2 Hz), 7.99~7.96 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.43~7.36 (m, 2H), 7.22~7.13 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H, J = 14.4, 2.4 Hz), 6.39~6.31 (m, 1H), 6.20 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.13 (dd, 1H, J = 16.8, 2.4 Hz), 5.69 (dd, 1H, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.70~4.64 (m, 1H), 4.59~4.53 (m, 1H), 4.40~4.34 (m, 1H), 4.21~4.18 (m, 1H), 4.11~4.02 (m, 1H), 3.94~3.90 (m, 1H), 3.27~3.20 (m, 1H), 2.10 (d, 3H, J = 22.8 Hz)。
49		581.3	¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 9.92 (brs, 1H), 8.62 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.96~7.95 (m, 1H), 7.78~7.70 (m, 2H), 7.42~7.35 (m, 2H), 7.21~7.07 (m, 3H), 6.78 (dd, 1H, J = 24.8, 2.4 Hz), 6.40~6.31 (m, 1H), 6.16~6.11 (m, 2H), 5.69 (dd, 1H, J = 10.0, 2.4 Hz), 4.73~4.67 (m, 1H), 4.56~4.51 (m, 1H), 4.42~4.33 (m, 1H), 4.22~4.19 (m, 1H), 4.13~4.02 (m, 1H), 3.94~3.91 (m, 1H), 3.26~3.22 (m, 1H), 3.06~2.97 (m, 1H), 1.10 (dd, 3H, J = 6.8, 3.2 Hz), 0.99 (dd, 3H, J = 58.4, 6.8 Hz)。
50		567.2	¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 9.90 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.15~7.11 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 16.8, 10.4 Hz), 6.19 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 16.8, 2.4 Hz), 5.69 (dd, 1H, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.62 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 4.38 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.22~4.18 (m, 1H), 4.08 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 3.94~3.90 (m, 1H), 3.30~3.22 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
51		581.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.93 (brs, 1H), 8.86 – 8.78 (m, 1H), 8.56 (dd,J = 21.4, 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.23 – 7.06 (m, 3H), 6.82 – 6.74 (dd,J = 27.2, 2.4 Hz,1H), 6.42 – 6.29 (m, 1H), 6.19 – 6.08 (m, 2H), 5.69 (dd,J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.43– 4.32 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.14 – 4.00 (m, 1H), 3.92 (dd,J = 10.3, 5.5 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.24 – 1.10 (m, 6H).
52		580.3	¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 9.91 (brs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.40~7.35 (m, 1H), 7.31~7.26 (m, 2H), 7.24~7.17 (m, 2H), 7.16~7.14 (m, 1H), 7.12~7.07 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H, J = 19.6, 2.4 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 16.8, 10.4 Hz), 6.16~6.11 (m, 2H), 5.69 (dd, 1H, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.68~4.58 (m, 2H), 4.41~4.35 (m, 1H), 4.22~4.18 (m, 1H), 4.11~4.06 (m, 1H), 3.93~3.89 (m, 1H), 3.29~3.25 (m, 1H), 2.37~2.24 (m, 2H), 2.00 (d, 3H, J = 14.8 Hz), 1.04~0.94 (m, 3H)。
53		613.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 3.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.03(m, 3H), 6.84 - 6.74( m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.49 (dd, J = 48.4, 3.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 16.5, 3.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.07 (d, J =18.8 Hz, 3H), 2.03 - 1.95(m,1H), 1.09 – 0.87 (m, 6H).
54a	或	547.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 1H), 6.38 - 6.31 (m, 1H), 6.17 - 6.09 (m, 2H), 5.70 - 5.67 (m, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 2H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 4.19 - 4.17 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
54b	同上	547.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 1H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 6.40 - 6.28 (m, 1H), 6.24 - 6.15 (m, 1H), 6.14 - 6.05 (m, 1H), 5.70 - 5.65 (m, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.93 -3.85 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.02 (d, J =18.8 Hz, 3H),1.10 - 1.00(m, 6H)
55a	或	563.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.59 - 8.52 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.32 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 6.38 - 6.30 (m, 1H), 6.17 - 6.07 (m, 2H), 5.70 - 5.62 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.02 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 1.04 - 0.93 (m, 6H).
55b	同上	563.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.32 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 6.72 - 6.60 (m, 2H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 6.17 - 6.07 (m, 2H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 4.65 - 4.45 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.02 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 1.10 - 0.90(m, 6H).
56a	或	546.3	¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.02 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 7.41~7.40 (m, 2H), 7.27~7.26 (m, 1H), 7.21~7.15 (m, 1H), 6.71~6.63 (m, 2H), 6.38~6.31 (m, 1H), 6.19 (dd, 1H, J = 16.4, 6.4 Hz), 6.12 (dd, 1H, J = 16.8, 2.4 Hz), 5.68 (dd, 1H, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.59~4.52 (m, 2H), 4.35 (q, 1H, J = 8.0 Hz), 4.19~4.16 (m, 1H), 4.05 (q, 1H, J = 8.4 Hz), 3.90~3.87 (m, 1H), 3.27~3.21 (m, 1H), 2.70~2.62 (m, 1H), 1.95 (d, 3H, J = 18.8 Hz), 1.06~0.95 (m, 6H)。
56b	同上	546.3	¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.02 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 7.41~7.40 (m, 2H), 7.27~7.26 (m, 1H), 7.21~7.15 (m, 1H), 6.71~6.63 (m, 2H), 6.38~6.31 (m, 1H), 6.19 (dd, 1H, J = 16.4, 6.4 Hz), 6.12 (dd, 1H, J = 16.8, 2.4 Hz), 5.68 (dd, 1H, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.63~4.49 (m, 2H), 4.35 (q, 1H, J = 8.0 Hz), 4.19~4.16 (m, 1H), 4.09~4.02 (m, 1H), 3.91~3.87 (m, 1H), 3.28~3.21 (m, 1H), 2.71~2.62 (m, 1H), 1.95 (d, 3H, J = 18.4 Hz), 1.06~0.95 (m, 6H)。
57		612.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.94 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (dd,J = 8.3, 3.6 Hz, 1H), 7.40 – 7.27 (m, 3H), 7.25 – 7.01 (m, 4H), 6.78 (dd,J = 33.7, 2.5 Hz, 1H), 6.14 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 5.49 (dd,J = 48.5, 3.5 Hz, 1H), 5.31 (dd,J = 16.6, 3.6 Hz, 1H), 4.61 (m, 3H), 4.37 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.02 – 3.94 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.98 (d,J = 17.0 Hz, 3H), 1.10 – 0.88 (m, 6H).
57a	或	612.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.90 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (t,J = 2.8 Hz,1H), 7.71 (dd,J = 8.3, 3.6 Hz, 1H), 7.40 – 7.27 (m, 3H), 7.25 – 7.02 (m, 4H), 6.78 (dd,J = 33.7, 2.5 Hz, 1H), 6.14 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 5.49 (dd,J = 48.5, 3.5 Hz, 1H), 5.31 (dd,J = 16.6, 3.6 Hz, 1H), 4.74 – 4.50 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.02 – 3.94 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.77– 2.66 (m, 1H), 1.98 (d,J = 17.0 Hz, 3H), 1.10 – 0.88 (m, 6H).
57b	同上	612.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.90 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 8.3, 3.6 Hz, 1H), 7.40 – 7.27 (m, 3H), 7.26 – 7.02 (m, 4H), 6.78 (dd,J = 33.7, 2.5 Hz, 1H), 6.14 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 5.49 (dd,J = 48.5, 3.5 Hz, 1H), 5.31 (dd,J = 16.6, 3.6 Hz, 1H), 4.72 – 4.48 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.02 – 3.94 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.98 (d,J = 17.0 Hz, 3H), 1.10 – 0.88 (m, 6H).
58		600.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.84 (s, 1H), 7.64 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.36 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 6.98 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.41 – 6.30 (m, 1H), 6.17– 6.09 (m, 2H), 5.69 (dd,J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.67– 4.50 (m, 2H), 4.36 (q,J = 8.2 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.06 (q,J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 (dd,J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.71 – 2.60 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.02 (dd,J = 21.1, 6.6 Hz, 6H).
58a	或	600.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.84 (s, 1H), 7.64 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.36 (d,J = 4.5 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 6.98 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.41 – 6.30 (m, 1H), 6.17– 6.09 (m, 2H), 5.69 (dd,J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.36 (q,J = 8.2 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.90 (dd,J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.71 – 2.60 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.02 (dd,J = 21.1, 6.6 Hz, 6H).
58b	同上	600.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.84 (s, 1H), 7.64 (dd,J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.23 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 6.98 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.41 – 6.30 (m, 1H), 6.16– 6.09 (m, 2H), 5.69 (dd,J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.66– 4.60 (m, 2H), 4.36 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.06 (q,J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 (dd,J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.71 – 2.60 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.02 (dd,J = 21.1, 6.6 Hz, 6H).
59		594.3	1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 9.92 (brs, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.39~7.33 (m, 2H), 7.30~7.28 (m, 1H), 7.23~7.22 (m, 1H), 7.18~7.14 (m, 2H), 7.09~7.06 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 16.8, 10.4 Hz), 6.16~6.11 (m, 2H), 5.69 (dd, 1H, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.63 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 4.41~4.36 (m, 1H), 4.21~4.18 (m, 1H), 4.11~4.06 (m, 1H), 3.93~3.89 (m, 1H), 3.29~3.24 (m, 1H), 2.38~2.22 (m, 4H), 1.02 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.6 Hz)。
60		582.3	¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 9.90 (brs, 1H), 8.77 (dd, 1H, J = 6.0, 2.4 Hz), 8.56 (dd, 1H, J = 19.6, 2.4 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 10.4, 2.8 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 8.4, 3.2 Hz), 7.37 (q, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23~7.05 (m, 3H), 6.87~6.72 (m, 1H), 6.40~6.31 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 17.2, 2.4 Hz), 5.71~5.67 (m, 1H), 4.74~4.69 (m, 1H), 4.55~4.48 (m, 1H), 4.42~4.33 (m, 1H), 4.23~4.16 (m, 1H), 4.13~4.04 (m, 1H), 3.94~3.90 (m, 1H), 3.28~3.23 (m, 1H), 3.18~3.14 (m, 1H), 1.19~0.95 (m, 6H)。
61		592.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 7.98 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 3H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 6.40 - 6.32 (m, 1H), 6.22 - 6.18 (m, 1H), 6.17 - 6.08 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 10.1, 2.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 2H), 4.40 - 4.32(m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 4.02(m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.01 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 1.75 - 1.60 (m, 1H), 0.78- 0.60 (m, 3H), 0.50 - 0.20 (m, 1H)
62a	或	600.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.47 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.31 – 7.23 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.52 (dd,J = 48.5, 3.5 Hz, 1H), 5.34 (dd,J = 16.7, 3.5 Hz, 1H), 4.73 – 4.52 (m, 3H), 4.40 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.81 – 2.71 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.07 – 0.97 (m, 6H).
62b	同上	600.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.26 – 7.17 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.49 (dd,J = 48.5, 3.5 Hz, 1H), 5.31 (dd,J = 16.7, 3.5 Hz, 1H), 4.70– 4.48 (m, 3H), 4.37 (s, 1H), 4.16 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.74 – 2.64 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.07 – 0.89 (m, 6H).
63		630.2	1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 8.13~8.09 (m, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.67~7.61 (m, 1H), 7.60~7.55 (m, 1H), 7.38~7.24 (m, 3H), 7.20 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.39~6.31 (m, 1H), 6.18 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.13 (dd, 1H, J = 16.8, 2.4 Hz), 5.69 (dd, 1H, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.74~4.52 (m, 2H), 4.42~4.33 (m, 1H), 4.21~4.16 (m, 1H), 4.12~4.03 (m, 1H), 3.93~3.88 (m, 1H), 3.27~3.21 (m, 1H), 2.79~2.64 (m, 1H), 2.02~1.94 (m, 3H), 1.09~0.90 (m, 6H)。
64		561.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.95 (dd,J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.41 – 7.37 (m, 2H), 7.29 – 7.23 (m, 1H), 7.05– 6.97 (m, 1H), 6.45 (dd,J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 6.41 – 6.25 (m, 2H), 6.17 – 6.05 (m, 2H), 5.68 (dd,J = 10.3, 2.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.66 – 4.52 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.26 – 3.20 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.97 (d,J = 16.0,3H), 1.03 – 0.94 (m, 6H).
65		562.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.56 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.46 – 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.03 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 6.78 – 6.72 (m, 1H), 6.46 (dd,J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 6.34 (ddd,J = 17.0, 10.3, 2.8 Hz, 1H), 6.17 – 6.07 (m, 2H), 5.68 (dd,J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.67 – 4.48 (m, 2H), 4.35 (q,J = 8.7 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (q,J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (dd,J = 10.2, 5.6 Hz, 1H), 3.27 – 3.19 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.04 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d,J = 6.8 Hz, 3H).
69		562.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.43 – 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.86 – 6.76 (m, 2H), 6.39 - 6.30 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.09 -4.01 (m, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H),3.27 – 3.17 (m, 1H), 2.69 – 2.62 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
70		578.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.83 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45 – 7.36 (m, 2H), 7.29– 7.25 (m, 1H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.35 (ddd,J = 17.0, 10.3, 2.5 Hz, 1H), 6.17 – 6.07 (m, 2H), 5.68 (dd,J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.67 – 4.49 (m, 2H), 4.35 (q,J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (q,J = 8.9 Hz, 1H), 3.88 (dd,J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.02 (dd,J = 16.5, 6.8 Hz, 6H).
71		577.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.30 - 7.25(m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.61 (m, 2H), 6.39 - 6.31 (m, 1H), 6.17 - 6.06 (m, 2H), 5.71 - 5.66 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.06 - 0.98 (m, 6H).
72		558.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.73 - 6.69 (m, 2H), 6.39 - 6.30 (m, 1H), 6.16 - 6.09 (m, 2H), 5.70 - 5.66 (m, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.02 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 6H).
73		557.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.54 -6.45 (m, 1H), 6.39 - 6.31( m, 1H), 6.16 - 6.07 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.70 – 2.62 (m, 1H), 2.08 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.07 - 0.98 (m, 6H).
78a	或	576.3	¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.01 (brs, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42~7.39 (m, 2H), 7.26 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 7.16~7.14 (m, 1H), 6.67~6.60 (m, 2H), 6.34~6.27 (m, 1H), 6.13~6.06 (m, 2H), 5.68~5.64 (m, 1H), 4.36~4.23 (m, 3H), 4.05~3.93 (m, 2H), 3.69~3.63 (m, 1H), 2.82~2.75 (m, 1H), 2.70~2.62 (m, 1H), 2.13~2.09 (m, 2H), 1.96~1.92 (m, 3H), 1.05~0.93 (m, 6H)。
78b	同上	576.3	¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.04 (brs, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42~7.39 (m, 2H), 7.27~7.25 (m, 1H), 7.18~7.12 (m, 1H), 6.66~6.60 (m, 2H), 6.34~6.27 (m, 1H), 6.13~6.06 (m, 2H), 5.67~5.64 (m, 1H), 4.35~4.21 (m, 3H), 4.05~3.93 (m, 2H), 3.69~3.63 (m, 1H), 2.82~2.75 (m, 1H), 2.65~2.60 (m, 1H), 2.14~2.09 (m, 2H), 1.96~1.93 (m, 3H), 1.05~0.93 (m, 6H)。
79		578.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.93 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 7.44 – 7.35 (m, 2H), 7.26 (dd,J = 5.4, 3.7 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd,J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.35 (ddd,J = 17.0, 10.2, 2.7 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.68 (dd,J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.66 – 4.50 (m, 2H), 4.37 (td,J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 4.19 (dd,J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 4.12 – 4.02 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.27 – 3.19 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.05 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d,J = 6.8 Hz, 3H).
80		612.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (brs, 1H), 7.92~7.82 (m, 1H), 7.56~7.54 (m, 1H), 7.41~7.35 (m, 2H), 7.28~7.24 (m, 1H), 6.92~6.88 (m, 1H), 6.53~6.50 (m, 1H), 6.38~6.06 (m, 2H), 5.87~5.84 (m, 1H), 5.68 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.57~4.55 (m, 2H), 4.52~4.27 (m, 1H), 4.19~4.01 (m, 1H), 3.90~3.83 (m, 1H), 3.65~3.54 (m, 1H), 3.22~3.20 (m, 1H), 2.71~2.61 (m, 1H), 1.93 (d, J = 16.0 Hz, 3H), 1.06~0.93 (m, 6H).
21		611.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41~7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27~7.24 (m, 1H), 6.62~6.57 (m, 1H), 6.38~6.31 (m, 1H), 6.24~6.22 (m, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.62~4.52 (m, 2H), 4.39~4.32 (m, 1H), 4.19~4.15 (m, 1H), 4.09~4.02 (m, 1H), 3.91~3.86 (m, 1H), 3.24~3.18 (m, 1H), 2.70~2.60 (m, 1H), 1.92 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 1.04 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 3H), 0.97~0.93 (m, 3H).
21a	或	611.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.42~7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28~7.24 (m, 1H), 6.62~6.57 (m, 1H), 6.38~6.30 (m, 1H), 6.24~6.22 (m, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.66~4.52 (m, 2H), 4.41~4.32 (m, 1H), 4.20~4.13 (m, 1H), 4.10~4.00 (m, 1H), 3.91~3.86 (m, 1H), 3.26~3.17 (m, 1H), 2.70~2.60 (m, 1H), 1.92 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 1.04 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 3H), 0.97~0.93 (m, 3H).
21b	同上	611.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.42~7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28~7.24 (m, 1H), 6.63~6.57 (m, 1H), 6.39~6.29 (m, 1H), 6.25~6.21 (m, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.66~4.51 (m, 2H), 4.40~4.32 (m, 1H), 4.20~4.13 (m, 1H), 4.10~4.00 (m, 1H), 3.91~3.86 (m, 1H), 3.26~3.17 (m, 1H), 2.70~2.60 (m, 1H), 1.92 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 1.04 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 3H), 0.98~0.92 (m, 3H).
86		595.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.87 (s, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 2H), 7.27 (t,J = 4.5 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (dd,J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.27 (dd,J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.56 – 5.40 (m, 1H), 5.38 – 5.26 (m, 3H), 4.66 – 4.43 (m, 3H), 4.34 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.28 – 3.20 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.96 (d,J = 9.9 Hz, 3H), 1.04 (dd,J = 14.4, 6.7 Hz, 3H), 0.97 (t,J = 7.8 Hz, 3H).
86a	或	595.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.87 (s, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 2H), 7.27 (t,J = 4.5 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (dd,J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.27 (dd,J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.54 – 5.42 (m, 1H), 5.38 – 5.26 (m, 3H), 4.66 – 4.43 (m, 3H), 4.34 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.28 – 3.20 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.96 (d,J = 9.9 Hz, 3H), 1.04 (dd,J = 14.4, 6.7 Hz, 3H), 0.97 (t,J = 7.8 Hz, 3H).
86b	同上	595.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.87 (s, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 2H), 7.27 (t,J = 4.5 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (dd,J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.27 (dd,J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.56 – 5.40 (m, 1H), 5.38 – 5.26 (m, 3H), 4.66 – 4.43 (m, 3H), 4.34 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.28 – 3.20 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.96 (d,J = 9.9 Hz, 3H), 1.04 (dd,J = 14.4, 6.7 Hz, 3H), 0.97 (t,J = 7.8 Hz, 3H).
88		634.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 - 6.50 (m, 2H), 6.30 -6.24 (m, 1H), 6.12 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.38 - 5.30 (m, 2H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.70 - 2.58(m, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.03 - 1.90 (m, 3H), 1.08 - 0.94 (m, 6H).
97		629.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.40~7.39 (m, 2H), 7.34~7.26 (m, 2H), 6.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.95~5.93 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 48.4, 3.6 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 16.8, 3.6 Hz, 1H), 4.62~4.53 (m, 3H), 4.38~4.33 (m, 1H), 4.17~4.12 (m, 1H), 3.98~3.94 (m, 1H), 3.27~3.24 (m, 1H), 2.72~2.65 (m, 1H), 1.96~1.93 (m, 3H), 1.08~0.95 (m, 6H).
98		588.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.98 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.20 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 6.41 – 6.28 (m, 2H), 6.12 (dd,J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.68 (dd,J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.55 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 4.36 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 4.24 – 4.16 (m, 1H), 4.06 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 3.92 (dd,J = 10.5, 5.5 Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 0.94 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 – 0.77 (m, 3H).
100		653.3	¹ H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (s, 1H), 7.70~7.60 (m, 2H), 7.57~7.44 (m, 1H), 7.42~7.34 (m, 2H), 7.26~7.24 (m, 1H), 6.40~ 6.23 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.77~ 4.61 (m, 2H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.38~4.35 (m, 1H), 4.27 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.41~3.36 (m, 1H), 2.73~2.64 (m, 1H), 2.12~2.11 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.04 (dd, J = 18.8, 6.8 Hz, 3H).
101		596.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (brs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.30 -7.26 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 22.4, 8.8 Hz, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 6.16 - 6.09 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.68 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.20 - 4.13(m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 1.96 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.09 - 0.93 (m, 6H).
102		568.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.92 (s, 1H), 7.46 – 7.36 (m, 3H), 7.28 (dd,J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd,J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.40 – 6.23 (m, 4H), 6.16 – 6.07 (m, 2H), 5.68 (dd,J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.36 (q,J = 8.2 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.06 (dd,J = 8.5, 8.1 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.04 (m, 3H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 3H).
102a	或		¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.62 - 6.52 (m, 1H), 6.40 - 6.20 (m, 4H), 6.18 - 6.07 (m, 2H), 5.72 - 5.62 (m, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.10 - 0.90 (m, 6H)。
102b	同上		¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.60 - 6.55 (m, 1H), 6.40 - 6.22 (m, 4H), 6.16 - 6.06 (m, 2H), 5.71 -5.65 (m, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
103		612.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88~7.87 (m, 1H), 7.34~7.31 (m, 2H), 6.62~6.58 (m, 1H), 6.38~6.31 (m, 1H), 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.14~6.01 (m, 2H), 5.94~5.91 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.63~4.51 (m, 2H), 4.40~4.33 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.09~4.02 (m, 1H), 3.92~3.87 (m, 1H), 3.24~3.17 (m, 1H), 2.92~2.81 (m, 1H), 1.99 (d, J = 16.4 Hz, 3H), 1.05 (dd, J = 16.8, 6.8 Hz, 3H), 0.97 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 3H).
104		640.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 – 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.40 - 6.28 (m, 1H), 6.15 - 6.08 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.72 - 5.65 (m, 1H), 4.57 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.96 (dd, J = 23.1, 6.8 Hz, 6H).

部分化合物光學離析條件

實施例	化合物結構	光學離析條件
26a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷=3/1)(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
26b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷=3/1)(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
27a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；甲基叔丁基醚(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/甲醇; 流速= 20.0 mL / min。
27b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；甲基叔丁基醚(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/甲醇; 流速= 20.0 mL / min。
30a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
30b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
31a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 1/1)(0.1% 二乙胺)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
31b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 1/1)(0.1% 二乙胺)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
41a	或或或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷=3/1)(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
41b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 3/1)(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
41c	同上	同上
41d	同上	同上
42a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；甲基叔丁基醚(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/甲醇; 流速= 20.0 mL / min。
42b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；甲基叔丁基醚(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/甲醇; 流速= 20.0 mL / min。
43a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；甲基叔丁基醚(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/甲醇; 流速= 20.0 mL / min。
43b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；甲基叔丁基醚(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/甲醇; 流速= 20.0 mL / min。
54a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 3/1)(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
54b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 3/1)(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
55a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 1/1)(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
55b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 1/1)(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
56a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 3/1)(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
56b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 3/1)(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
57a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；甲基叔丁基醚(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/甲醇; 流速= 20.0 mL / min。
57b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；甲基叔丁基醚(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/甲醇; 流速= 20.0 mL / min。
58a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/異丙醇；流速= 20.0 mL / min。
58b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/異丙醇；流速= 20.0 mL / min。
62a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；甲基叔丁基醚(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/甲醇; 流速= 20.0 mL / min。
62b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；甲基叔丁基醚(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/甲醇; 流速= 20.0 mL / min。
78a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇；流速= 20.0 mL / min。
78b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇；流速= 20.0 mL / min。
21a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.1%二乙胺)/異丙醇; 流速= 20.0 mL / min。
21b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.1%二乙胺)/異丙醇; 流速= 20.0 mL / min。
85a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；甲基叔丁基醚(0.1% 二乙胺)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
85b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；甲基叔丁基醚(0.1% 二乙胺)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
102a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 5/1)(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
102b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 5/1)(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。

實施例13：1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羥基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮的製備

第一步將5-氯-1,3-二氟-2-硝基苯(6.0 g，31.0 mmol) 溶解在乙腈(100 mL)中，向其中加入3-(胺基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.78 g，31.0 mmol)和無水碳酸鉀(12.8 g，93.0 mmol)，反應在室溫下攪拌16小時。反應完成後將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到3-(((5-氯-3-氟-2-硝基苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(13-1) (10.0 g)，為橙紅色固體，產率90%，粗產物直接用於下一步反應。ESI-MS: 360[M+H]⁺ 。

第二步將3-(((5-氯-3-氟-2-硝基苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(10.0 g，27.8 mmol)溶解在乙醇(100 mL)和水(20 mL)中，加入氯化銨(14.9 g，278 mmol)和鐵粉(7.8 g，139 mmol)，反應在90℃下攪拌1小時。反應完成後反應液冷卻並過濾，濾液減壓除去乙醇，混合液用二氯甲烷(3 x 100 mL)萃取，合併有機相，有機相經飽和食鹽水洗滌(100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液濃縮後用矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=2:1)分離純化，得到3-(((2-胺基-5-氯-3-氟苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(8.0 g)，為白色固體，產率88 %。ESI-MS: 330 [M+H]⁺ 。

第三步將3-(((2-胺基-5-氯-3-氟苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.5 g, 4.56 mmol)溶於四氫呋喃(30 mL)中，加入三乙胺(4.60 g，45.56 mmol)，在冰浴條件下，緩慢滴加草醯氯單甲酯(2.78 g，22.8 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液，在室溫下攪拌1小時後，升溫至90℃並繼續攪拌3小時。反應完成後反應液冷卻並減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=1:1)分離純化，得到3-((7-氯-5-氟-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g)，為白色固體，產率58%。ESI-MS: 384 [M+H]⁺ 。

第四步將3-((7-氯-5-氟-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0 g，2.08 mmol)溶解在N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中，加入乙酸(125 mg，2.08 mmol)，緩慢滴加溴素(986 mg，6.24 mmol)，在室溫下攪拌1 h。反應結束加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)淬熄，用二氯甲烷(20 mL)萃取三次，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=1:1)分離純化，得到3-((6-溴-7-氯-5-氟-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(700 mg)，為白色固體，產率73%。ESI-MS: 462,464 [M+H]⁺ 。

第五步將3-((6-溴-7-氯-5-氟-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(200 mg，0.44 mmol)溶解在1,4-二氧六環(5 mL)和水(1 mL)中，加入碳酸鈉(140.0 mg，1.32 mmol)、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(81.0 mg，0.52 mmol)和RuPhos Pd G3 (72.0 mg，0.09 mmol)，在氮氣保護下加熱至80℃，攪拌反應1小時。反應結束後將反應液冷卻並過濾，濾液減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：二氯甲烷:甲醇=15:1)分離純化，得到3-((7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(100 mg)，為白色固體，產率46%。ESI-MS: 494 [M+H]⁺ 。

第六步將3-((7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(90 mg, 0.18 mmol)溶於二氯甲烷(2.5 mL)中，加入三氟乙酸(0.5 mL)，在室溫下攪拌1小時。反應完成後減壓濃縮得到1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羥基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(60 mg)，為白色固體，產率85%。ESI-MS: 394 [M+H]⁺ 。

第七步將1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羥基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(60 mg，0.15 mmol)溶解在二氯甲烷(1 mL)中，加入三乙胺(46 mg，0.45 mmol)，在氮氣保護和-78℃條件下，緩慢滴加丙烯醯氯(16 mg，0.18 mmol)的二氯甲烷溶液(0.3mL)，在-78℃攪拌反應1小時。反應完成後將反應液減壓濃縮，殘留物經prep-HPLC (沖提液：乙腈:水(10 mM NH₄ HCO₃ ) =35%~60%)分離純化, 得到1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羥基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(6.0 mg)，為白色固體，產率9%。 ESI-MS: 448 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.14 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 – 7.29 (m, 1H), 6.82 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 6.30 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.10 (dd,J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.66 (dd,J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 4.27 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 4.10 – 4.05 (m, 1H), 3.97 (dd,J = 10.1, 8.6 Hz, 1H), 3.80 (dd,J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 3.09 (m, 1H).

透過參考以上實施例13化合物的製備方法和使用不同的反應原料，製備了以下實施例化合物：

實施例	結構	［M+H］⁺	¹ HNMR
38		480.1	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.97 (s, 1H), 7.76 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.29 – 7.13 (m, 3H), 6.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.28 (dd,J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.07 (dd,J = 17.0, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.46 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 4.25 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.95 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.10 (m, 1H).

實施例14：1-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮的製備

第一步將1-溴-2-氯-4-氟-5-硝基苯(10.0 g，40.0 mmol)溶解在乙腈(120 mL)中，向其中加入4-胺基呱啶-1-甲酸叔丁酯(8.0 g，40.0 mmol)和無水碳酸鉀(16.5 g， 120.0 mmol)，在室溫下攪拌反應16小時。反應完成後將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到4-((4-溴-5-氯-2-硝基苯基)胺基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(12.0 g) 粗產物，為橙紅色固體，產率70%。粗產物直接用於下一步反應。ESI-MS: 434,436 [M+H]⁺ 。

第二步將4-((4-溴-5-氯-2-硝基苯基)胺基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(12.0 g，27.7 mmol) 溶解在乙醇(120 mL)和水(30 mL)中，加入氯化銨(14.7 g，277 mmol)和鐵粉(7.7 g，139 mmol)，在90℃下攪拌反應1小時。反應完成後反應液冷卻並過濾，濾液減壓濃縮除去乙醇，混合液用二氯甲烷(3 * 100 mL)進行萃取，合併有機相並經飽和食鹽水洗滌(100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液濃縮後經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=2:1)分離純化，得到4-((2-胺基-4-溴-5-氯苯基)胺基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(8.2 g)，為白色固體，產率75 %。ESI-MS: 404, 406 [M+H]⁺ 。

第三步將4-((2-胺基-4-溴-5-氯苯基)胺基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(1.0 g，2.5 mmol)溶解在1,4-二氧六環(10 mL)中，加入碳酸銫(2.44 g，7.5 mmol)、2-碘-1-異丙基-3-甲基苯(780 mg，3.0 mmol)和RuPhos Pd G3 (418 mg，0.5 mmol)，在氮氣保護下加熱至100℃，攪拌4小時。反應完成後反應液冷卻並過濾，濾液減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯=2:1)分離純化，得到4-((4-溴-5-氯-2-((2-異丙基-6-甲基苯基)胺基)苯基)胺基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(500 mg)，為白色固體，產率37%。ESI-MS: 536, 538 [M+H]⁺ 。

第四步將4-((4-溴-5-氯-2-((2-異丙基-6-甲基苯基)胺基)苯基)胺基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(500 mg, 0.93 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，加入三乙胺(930 mg，9.3 mmol)，在冰浴條件下，緩慢滴加草醯氯單甲酯(572 mg，4.7 mmol)的四氫呋喃(3 mL)溶液，在室溫下攪拌1小時後，升溫至90℃繼續攪拌3小時。然後將反應液冷卻並減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=1:1)分離純化，得到4-(6-溴-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(300 m g)，為白色固體，產率56%。ESI-MS: 590, 592 [M+H]⁺ 。

第五步將4-(6-溴-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(300 mg，0.51 mmol)溶解於1,4-二氧六環(5 mL)和水(1 mL)中，加入碳酸鉀(211 mg，1.53 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-2-醇(165 mg，0.61 mmol)和RuPhos Pd G3 (83 mg，0.1 mmol)，在氮氣保護下加熱至80℃，攪拌1小時。反應完成後反應液冷卻並過濾，濾液減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：二氯甲烷:甲醇=25:1)分離純化，得到4-(7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(200 mg)，為白色固體，產率60%。ESI-MS: 654 [M+H]⁺ 。

第六步將4-(7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(200 mg, 0.3 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中, 加入三氟乙酸(1 mL)，在室溫下攪拌1小時。然後減壓濃縮得到6-氯-7-(3-羥基萘-1-基)-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-4-(呱啶-4-基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(120 mg)，為白色固體，產率73%。ESI-MS: 554 [M+H]⁺ 。

第七步將6-氯-7-(3-羥基萘-1-基)-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-4-(呱啶-4-基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(120 mg，0.22 mmol)溶解在二氯甲烷(1 mL)中，加入三乙胺(66 mg，0.66 mmol)，在氮氣保護，-78℃下，緩慢滴加丙烯醯氯(24 mg，0.26 mmol)的二氯甲烷溶液（0.5 mL），在-78℃條件下攪拌1小時。然後將反應液減壓濃縮，殘留物經prep-HPLC (沖提液：乙腈:水(10 mM NH₄ HCO₃ ) =35%~60%)分離純化，得到1-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-7-氯-6-(3-羥基萘-1-基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(40 mg)，為白色固體，產率30%。 ESI-MS: 608 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.91 (s, 1H), 8.12 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 7.40 – 7.19 (m, 4H), 7.19 – 7.05 (m, 3H), 6.92 (dd,J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.84 – 6.73 (m, 1H), 6.22 – 6.12 (m, 2H), 5.73 (dd,J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.63 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.25 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.76 – 2.56 (m, 3H), 1.97 (d,J = 16.3 Hz, 3H), 1.10 – 0.89 (m, 6H).

透過參考以上實施例14化合物的製備方法和使用不同的反應原料，製備了以下實施例化合物：

實施例	結構	［M+H］⁺	¹ HNMR
11		594.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.92 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (ddd,J = 38.0, 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.44 – 7.33 (m, 2H), 7.33 – 7.16 (m, 2H), 7.14 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 – 7.06 (m, 1H), 6.93 (dd,J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 21.7 Hz, 1H), 6.21 – 6.15 (m, 3H), 5.73 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.63 (d,J = 12.9 Hz, 2H), 4.25 (d,J = 13.5 Hz, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.12 – 1.02 (m, 4H), 0.91 (d,J = 6.8 Hz, 2H).
8		476.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.08 (brs, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.22 – 7.14 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.93 – 6.82 (m, 2H), 6.12 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.54 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.79 (s, 2H).
9		547.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.92 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.26 – 7.12 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.54 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.17 (m, 4H), 3.33 (m, 1H), 2.88 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.80 (m, 2H).
10		573.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.33- 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 6.20 -6.10 (m, 1H), 5.75 - 5.67 (m, 1H), 4.86 - 4.70 (m, 1H), 4.58 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.10 - 4.02(m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 3H), 2.20 - 2.00 (m, 4H), 1.90 - 1.70 (m, 3H), 1.64 - 1.49 (m, 3H).

實施例15：1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羥基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮的製備

第一步將3-(((2-胺基-5-氯-3-氟苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.29 g，10.0 mmol)溶解在1,4-二氧六環(20 mL)中，加入碳酸銫(9.78 g，30.0 mmol)、2-碘-1-異丙基-3-甲基苯(3.12 g，12.0 mmol)和RuPhos Pd G3 (1.67 g，2.0 mmol)，氮氣保護下加熱至100℃，攪拌反應4小時。將反應液冷卻並過濾，濾液減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：乙酸乙酯=4:1)分離純化，得到3-(((5-氯-3-氟-2-((2-異丙基-6-甲基苯基)胺基)苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.5 g)，為白色固體，產率32%。ESI-MS: 462 [M+H]⁺ 。

第二步將3-(((5-氯-3-氟-2-((2-異丙基-6-甲基苯基)胺基)苯基)胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.5 g, 3.2 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)中，加入三乙胺3.23g，32.0 mmol)，在冰浴條件下，緩慢滴加草醯氯單甲酯(1.95 g，16 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液，在室溫下攪拌1小時後，升溫至90℃繼續攪拌3小時。然後將反應液冷卻並減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=1:1)分離純化，得到3-((7-氯-5-氟-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(15-2)(1.2 g), 為白色固體，產率73%。ESI-MS: 516 [M+H]⁺ 。

第三步將3-((7-氯-5-氟-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.2 g，2.3 mmol)溶解在N,N -二甲基甲醯胺(15 mL)中，加入乙酸(140 mg，2.3 mmol)，然後緩慢滴加溴素(1.09 g，6.9 mmol)，在室溫下攪拌1 h。反應結束後加飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)淬熄，用二氯甲烷(30 mL)萃取三次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=1:1)分離純化，得到3-((6-溴-7-氯-5-氟-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0 g)，為白色固體，產率73%。ESI-MS: 594,596 [M+H]⁺ 。

第四步將3-((6-溴-7-氯-5-氟-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(800 mg，1.37 mmol)溶解在1,4-二氧六環(10 mL)和水(2 mL)中，加入碳酸鈉(437 mg，4.14 mmol)、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(258 mg，1.64 mmol)和RuPhos Pd G3 (251 mg，0.3 mmol)。在氮氣保護下加熱至80℃，攪拌1小時。然後將反應液冷卻並過濾，濾液減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=1:1)分離純化，得到3-((7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羥基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(120 mg)，為白色固體，產率15%。ESI-MS: 626 [M+H]⁺ 。

第五步將3-((7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羥基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(120 mg, 0.19 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三氟乙酸(1 mL)，在室溫下攪拌1小時。然後減壓濃縮得到1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羥基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(80 mg)，為白色固體，產率80%。ESI-MS: 526 [M+H]⁺ 。

第六步將1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羥基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(80 mg，0.15 mmol)溶解在二氯甲烷(1 mL)中，加入三乙胺(46 mg，0.45 mmol)，在氮氣保護及-78℃條件下，緩慢滴加丙烯醯氯(16 mg，0.18 mmol)的二氯甲烷(0.3 mL)溶液，滴加完畢後在-78℃攪拌1小時。然後將反應液減壓濃縮，殘留物經prep-HPLC (沖提液：乙腈:水(10 mM NH₄ HCO₃ ) =35%~60%)分離純化, 得到1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-5-氟-6-(2-氟-6-羥基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4 -二氫喹喔啉-2,3-二酮(17 mg)，為白色固體，產率20%。 ESI-MS: 580 [M+H]+。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.11 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31 – 7.19 (m, 3H), 7.12 (dd,J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 6.34 (ddd,J = 16.9, 10.3, 1.3 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.68 (dd,J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.64 – 4.50(m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.20 – 4.12 (m, 1H), 4.05 (td,J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 3.91 – 3.84 (m, 1H), 3.25 – 3.17 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.05 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 3H).

第七步將實施例15的化合物經對掌性HPLC分離：對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇；流速= 20.0 mL / min。得到實施例15a和實施例15b 實施例15a：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.11 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31 – 7.19 (m, 3H), 7.12 (dd,J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.68 (dd,J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.20 – 4.12 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.25 – 3.17 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.05 (m, 3H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 3H). 實施例15b：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.11 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31 – 7.19 (m, 3H), 7.12 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 16.9, 10.3 1H), 6.12 (dd,J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.68 (dd,J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.20 – 4.12 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.25 – 3.17 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.05 (m, 3H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 3H).

透過參考以上實施例15化合物的製備方法和使用不同的反應原料，製備了以下實施例化合物：

實施例	結構	［M+H］⁺	¹ HNMR
15		580.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.11 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31 – 7.19 (m, 3H), 7.12 (dd,J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 6.34 (ddd,J = 16.9, 10.3, 1.3 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.68 (dd,J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.64 – 4.50(m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.20 – 4.12 (m, 1H), 4.05 (td,J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 3.91 – 3.84 (m, 1H), 3.25 – 3.17 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.05 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 3H).
15a	或	580.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.11 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31 – 7.19 (m, 3H), 7.12 (dd,J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.68 (dd,J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.20 – 4.12 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.25 – 3.17 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.05 (m, 3H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 3H).
15b	同上	580.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.11 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31 – 7.19 (m, 3H), 7.12 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 16.9, 10.3 1H), 6.12 (dd,J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.68 (dd,J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.20 – 4.12 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.25 – 3.17 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.05 (m, 3H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 3H).
89		595.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.31~7.25 (m, 2H), 7.14~7.08 (m, 2H), 6.59~6.56 (m, 1H), 6.37~6.34 (m, 1H), 6.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.38~5.35 (m, 2H), 4.62~4.51 (m, 2H), 4.37~4.32 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89~3.84 (m, 1H), 3.23~3.16 (m, 1H), 2.82~2.75 (m, 1H), 2.03~2.00 (m, 3H), 1.08~0.97 (m, 6H).
89a	或或或	595.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.32~7.24 (m, 2H), 7.16~7.08 (m, 2H), 6.60~6.56 (m, 1H), 6.38~6.28 (m, 2H), 6.11 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.40~5.30 (m, 2H), 4.65~4.51 (m, 2H), 4.39~4.32 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.90~3.82 (m, 1H), 3.24~3.16 (m, 1H), 2.83~2.74 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).
89b	同上	595.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.32~7.24 (m, 2H), 7.15~7.08 (m, 2H), 6.60~6.56 (m, 1H), 6.38~6.28 (m, 2H), 6.11 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.40~5.30 (m, 2H), 4.65~4.51 (m, 2H), 4.39~4.32 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.90~3.82 (m, 1H), 3.24~3.16 (m, 1H), 2.83~2.74 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).
89c	同上	595.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.32~7.24 (m, 2H), 7.15~7.07 (m, 2H), 6.60~6.56 (m, 1H), 6.38~6.28 (m, 2H), 6.11 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.40~5.30 (m, 2H), 4.64~4.51 (m, 2H), 4.39~4.32 (m, 1H), 4.18~4.11 (m, 1H), 4.08~4.00 (m, 1H), 3.90~3.82 (m, 1H), 3.24~3.16 (m, 1H), 2.80~2.70 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.02 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz,, 6H).
89d	同上	595.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.31~7.22 (m, 2H), 7.15~7.07 (m, 2H), 6.60~6.56 (m, 1H), 6.38~6.28 (m, 2H), 6.15~6.07 (m, 1H), 5.70~5.64 (m, 1H), 5.40~5.30 (m, 2H), 4.64~4.51 (m, 2H), 4.39~4.31 (m, 1H), 4.18~4.11 (m, 1H), 4.08~3.99 (m, 1H), 3.90~3.82 (m, 1H), 3.24~3.14 (m, 1H), 2.80~2.70 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.02 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz,, 6H).
90		600.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 32.0 Hz, 1H), 7.28~7.18 (m, 3H), 7.11~7.06 (m, 1H), 6.39~6.32 (m, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.40~4.35 (m, 1H), 4.20~4.16 (m, 1H), 4.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91~3.89 (m, 1H), 3.26~3.22 (m, 1H), 2.83~2.79 (m, 1H), 2.04~2.02 (m, 6H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 3H).
91		637.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.13 (s, 1H), 9.69 (brs, 1H), 7.76 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 – 7.20 (m, 3H), 7.14 – 7.08 (m, 1H), 6.73 – 6.57 (m, 3H), 6.43 (d,J = 15.3 Hz, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.40 – 4.31 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.08 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.26 – 3.21 (m, 1H), 2.78 (m, 7H), 2.01 (s, 3H), 1.05 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (dd,J = 6.9, 3.2 Hz, 3H).
92		612.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.30~7.20 (m, 3H), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.80~6.65 (m, 3H), 6.25~6.20 (m, 1H), 5.20~5.18 (m, 1H), 5.08~5.07 (m, 1H), 4.64~4.51 (m, 2H), 4.35 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08~4.03 (m, 1H), 3.89~3.85 (m, 1H), 3.26~3.16 (m, 1H), 2.78~2.74 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
93a	或	592.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.31 -7.17 (m, 3H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.74 - 6.62 (m, 2H), 4.68 - 4.57(m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.03 - 1.99 (m, 6H), 1.08 - 0.99 (m, 6H).
93b	同上	592.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 7.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.71 - 6.63 (m, 2H), 4.69 - 4.57(m, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (s,3H),1.10 - 1.02 (m, 3H), 1.00 - 0.92 (m, 3H).
94		598.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.11 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 – 7.18 (m, 3H), 7.11 (dd,J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.74 – 6.63 (m, 2H), 5.48 (dd,J = 48.5, 3.5 Hz, 1H), 5.30 (dd,J = 16.6, 3.5 Hz, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.16 – 4.06 (m, 1H), 3.94 (dd,J = 9.4, 5.1 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.05 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 3H).
94a	或	598.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.11 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.32 – 7.18 (m, 3H), 7.11 (dd,J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.74 – 6.63 (m, 2H), 5.48 (dd,J = 48.5, 3.5 Hz, 1H), 5.30 (dd,J = 16.6, 3.5 Hz, 1H), 4.66 – 4.46 (m, 3H), 4.33 (m, 1H), 4.16 – 4.06 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.05 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 3H).
94b	同上	598.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.11 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.32 – 7.18 (m, 3H), 7.11 (dd,J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.74 – 6.63 (m, 2H), 5.48 (dd,J = 48.5, 3.5 Hz, 1H), 5.30 (dd,J = 16.6, 3.5 Hz, 1H), 4.66 – 4.44 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.16 – 4.06 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.05 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 3H).
95a	或	629.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29~7.23 (m, 2H), 7.12~7.10 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.14~6.09 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.16~4.13 (m, 1H), 4.07~4.02 (m, 1H), 3.89~3.83 (m, 1H), 3.21~3.14 (m, 1H), 2.81~2.77 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
95b	同上	629.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81~7.71 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29~7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44~6.24 (m, 2H), 6.11 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.70~5.67 (m, 1H), 4.62~4.52 (m, 2H), 4.35 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17~4.11 (m, 1H), 4.07~4.02 (m, 1H), 3.88~3.82 (m, 1H), 3.22~3.16 (m, 1H), 2.83~2.76 (m, 1H), 2.03~1.96 (m, 3H), 1.08~0.96 (m, 6H).

部分化合物光學離析條件

實施例	化合物結構	光學離析條件
15a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇；流速= 20.0 mL / min。
15b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇；流速= 20.0 mL / min。
89a	或或或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 5/1)(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
89b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 5/1)(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
89c	同上	同上
89d	同上	同上
93a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷=3/1)(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
93b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷=3/1)(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
94a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 3/1)(0.1%二乙胺)/異丙醇; 流速= 20.0 mL / min。
94b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 3/1)(0.1%二乙胺)/異丙醇; 流速= 20.0 mL / min。
95a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 3/1)(0.1%二乙胺)/異丙醇; 流速= 20.0 mL / min。
95b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 3/1)(0.1%二乙胺)/異丙醇; 流速= 20.0 mL / min。

實施例16：1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(2,3-二氟-6-羥基苯基)-4-(2-異丙基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮的製備

第一步將1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯(50.6 g，200 mmol)、氟化鉀(34.8 g，600 mmol)和2-異丙基-6-甲基苯胺(29.8 g，200 mmol)均勻混合在一起，反應在180℃下攪拌8小時。反應完成後反應液冷卻並用水(500 mL)稀釋，再用乙酸乙酯(3 *500 mL)萃取，合併有機相並經飽和食鹽水洗滌(100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後減壓濃縮得到5-溴-4-氯-N -(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-硝基苯胺(75.0 g)，為黃色固體，產率97%。ESI-MS: 383, 385 [M+H]⁺ 。

第二步將5-溴-4-氯-N -(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-硝基苯胺(75.0 g，196 mmol)溶解在乙醇(1.5 L)和水(800 mL)中，加入氯化銨(103.9 g，1.96 mol)和鐵粉(54.9 g，980 mmol)，反應在90℃下攪拌1小時。反應結束後將反應液冷卻並過濾，濾液減壓除去乙醇，混合液用二氯甲烷(3 * 800 mL)萃取，合併有機相，有機相經飽和食鹽水洗滌(500 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=5:1)分離純化，得到5-溴-4-氯-N -(2-異丙基-6-甲基苯基)苯-1,2-二胺(50 g)，為白色固體，產率73 %。ESI-MS: 353,355 [M+H]⁺ 。

第三步將5-溴-4-氯-N -(2-異丙基-6-甲基苯基)苯-1,2-二胺(50 g, 142 mmol)溶於四氫呋喃(800 mL)中，加入三乙胺(72 g，710 mmol)，在冰浴條件下，緩慢滴加草醯氯單甲酯(52 g，426 mmol)溶液，在室溫下繼續攪拌1小時後，升溫至90℃下繼續攪拌3小時。反應完成後反應液冷卻並減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=1:1)分離純化，得到7-溴-6-氯-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(40 g)，為白色固體，產率70%。ESI-MS: 407,409 [M+H]⁺ 。

第四步將7-溴-6-氯-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(40 g，98.5 mmol)溶於N,N -二甲基甲醯胺(100 mL)中，加入碳酸鉀(40.8 g，295.5 mmol)和3-(碘甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(35.0 g，118 mmol)，反應在室溫下攪拌16小時。反應完畢後將反應液用水(200 mL)稀釋，再用乙酸乙酯(3 * 200 mL)萃取，合併有機相，有機相經飽和食鹽水洗滌(100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮除溶劑，殘留物用矽膠層析法(石油醚：乙酸乙酯=1:1)分離純化得到3-((6-溴-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(35 g)，為白色固體，產率62%。ESI-MS: 576,578 [M+H]⁺ 。

第五步將3-((6-溴-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(800 mg，1.4 mmol)溶解在1,4-二氧六環(10 mL)和水(2 mL)中，加入碳酸鉀(580 mg，4.2 mmol)、(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)硼酸頻哪醇酯(403 mg，1.68 mmol)和RuPhos Pd G3 (234 mg，0.28 mmol)，在氮氣保護下加熱至80℃，攪拌反應1小時。反應完畢後將反應液冷卻並過濾，濾液減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=1:1)分離純化，得到3-((7-氯-6-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(280 mg)，為白色固體，產率35%。ESI-MS: 640 [M+H]⁺ 。

第六步將3-((7-氯-6-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(280 mg，0.44 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三氟乙酸(1 mL)，在室溫下攪拌1小時。然後減壓濃縮得到1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(200 mg)，為白色固體，產率84%。ESI-MS: 540 [M+H]⁺ 。

第七步將1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(200 mg，0.37 mmol)溶解在二氯甲烷(10 mL)中，加入三乙胺(112 mg，1.11 mmol)，在氮氣保護和-78℃條件下，緩慢滴加丙烯醯氯(38 mg，0.44 mmol)的二氯甲烷(1 mL)溶液，在-78℃溫度下繼續攪拌1小時。反應完成後反應液冷卻並減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：二氯甲烷:甲醇=20:1)分離純化，得到1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷)-3-甲基)-7-氯-6-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(100 mg)，為白色固體，產率46%。ESI-MS: 594 [M+H]⁺ 。

第八步將1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(100 mg，0.17 mmol)溶解在二氯甲烷(2 mL)中，在氮氣保護和-78℃條件下，緩慢滴加三溴化硼(1 M的DCM溶液) (0.54 mL)，升至室溫繼續攪拌1小時。反應結束後加飽和碳酸氫鈉溶液(2 mL)淬熄，用二氯甲烷(5 mL)萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮有機相，殘留物用prep-HPLC (沖提液：乙腈:水(10 mM NH₄ HCO₃ ) =35%~60%)分離純化，得到1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(2,3-二氟-6-羥基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(40 mg)，為白色固體，產率89%。

第九步將實施例16化合物經對掌性HPLC分離：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇；流速= 20.0 mL / min。得到實施例16a和實施例16b ESI-MS: 580.1 [M+H]⁺ 。實施例16a：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.40 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.68 (td,J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 6.35 (ddd,J = 17.1, 10.3, 2.8 Hz, 1H), 6.17 – 6.07 (m, 2H), 5.68 (dd,J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.36 (q,J = 8.1 Hz, 1H), 4.17 (dd,J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 4.06 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 – 3.85 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.67 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 1.95 (d,J = 13.8 Hz, 3H), 1.08 – 0.91 (m, 6H). 實施例16b：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.40 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.35 (ddd,J = 17.1, 10.3, 2.8 Hz, 1H), 6.17 – 6.07 (m, 2H), 5.68 (dd,J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.36 (q,J = 8.1 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.06 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 – 3.85 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.95 (d,J = 13.8 Hz, 3H), 1.08 – 0.91 (m, 6H).

實施例17：2-(1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-基)-4-胺基苯甲醯胺的製備

第一步將3-((6-溴-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0 g，1.74 mmol)溶解在1,4-二氧六環(10 mL)和水(2 mL)中，加入碳酸鉀(720 mg，5.22 mmol)、(5-胺基-2-氰基苯基)硼酸338 mg，2.08 mmol)和Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (242 mg，0.35 mmol)，在氮氣保護下加熱至80℃並攪拌反應1小時。反應完成後將反應液冷卻並過濾，濾液減壓濃縮，濃縮物用prep-HPLC (沖提液：乙腈:水(10 mM NH₄ HCO₃ ) =20%~40%)分離純化，得到3-((6-(5-胺基-2-胺基甲醯基苯基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(240 mg)，為白色固體，產率23%。ESI-MS: 632 [M+H]⁺ 。

第二步將3-((6-(5-胺基-2-胺基甲醯基苯基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(240 mg，0.39 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三氟乙酸(1 mL)，在室溫下攪拌1小時，然後減壓濃縮得到4-胺基-2-(1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-基)苯甲醯胺(150 mg)，為白色固體，產率73%。ESI-MS: 532 [M+H]⁺ 。

第三步將4-胺基-2-(1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉-6-基)苯甲醯胺(150 mg，0.28 mmol)溶解在二氯甲烷(10 mL)中，加入三乙胺(85 mg，0.84 mmol)，在氮氣保護和-78℃條件下，緩慢滴加丙烯醯氯(31 mg，0.34 mmol)的二氯甲烷(1 mL)溶液，在-78℃溫度下繼續攪拌1小時。反應完成後將反應液冷卻並減壓濃縮，濃縮殘留物用prep-HPLC (沖提液：乙腈:水(10 mM NH₄ HCO₃ ) =35%~60%)分離純化，得到2-(1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氫喹喔啉- 6-基)-4-胺基苯甲醯胺(30 mg)，為白色固體，產率20%。 ESI-MS: 586 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.74 (s, 1H), 7.42 –7.38 (m, 2H), 7.34 – 7.23 (m, 2H), 7.14 (d,J = 30.6 Hz, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.47 (dd,J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.14 (t,J = 2.5 Hz, 1H), 6.10 (m, 1H), 6.08 – 6.00 (m, 1H), 5.68 (dd,J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 5.56 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.17 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.68 – 2.57 (m, 1H), 1.95 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.09 – 0.95 (m, 6H).

實施例18：1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(2,4-二氯-5-羥基苯基)-5-氟-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮的製備

第一步將5-溴-2,4-二氯苯酚(1.5 g，6.25 mmol)溶於N,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中，加入碳酸鉀(2.58 g，18.75 mmol)和碘甲烷(1.06 g，7.5 mmol)，在室溫下攪拌反應16小時。反應完成後將反應液用水(20 mL)稀釋，再用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取，合併有機相並經飽和食鹽水洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，濃縮殘留物用矽膠層析法(石油醚：乙酸乙酯=5:1)分離純化得到1-溴-2,4-二氯-5-甲氧基苯(1.4 g)，為白色固體，產率88%。ESI-MS: 256,258 [M+H]⁺ 。

第二步將1-溴-2,4-二氯-5-甲氧基苯(1.4 g，5.5 mmol)溶解在1,4-二氧六環(20 mL)中，加入乙酸鉀(1.62 g，16.5 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(2.1 g，8.25 mmol)和Pd(dppf)Cl₂ (242 mg，0.35 mmol)，在氮氣保護下加熱至80℃並攪拌1小時。反應完成後反應液冷卻並過濾，濾液減壓濃縮，濃縮物用矽膠層析法(石油醚：乙酸乙酯=5:1)分離純化，得到(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)硼酸(1.0 g)，為白色固體，產率83%。ESI-MS: 220,222 [M+H]⁺ 。

第三步將3-((6-溴-7-氯-5-氟-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.2 g，2 mmol)溶解在乙腈(20 mL)和水(4 mL)中，加入碳酸鉀(580 mg，4.2 mmol)、(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)硼酸(528 mg，2.4 mmol)和Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (284 mg，0.4 mmol)，在氮氣保護下加熱至80℃並攪拌1小時。反應完成後反應液冷卻並過濾，濾液減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=1:1)分離純化，得到3-((7-氯-6-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-5-氟-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(800 mg)，為白色固體，產率60%。ESI-MS: 690 [M+H]⁺ 。

第四步將3-((7-氯-6-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-5-氟-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(800 mg，1.2 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中, 加入三氟乙酸(1 mL)，在室溫下攪拌1小時。然後減壓濃縮得到1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-5-氟-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(600 mg)，為白色固體，產率85%。ESI-MS: 590 [M+H]⁺ 。

第五步將1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-5-氟-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(600 mg，1 mmol)溶解在二氯甲烷(10 mL)中，加入三乙胺(303 mg，3 mmol)，在氮氣保護和-78℃條件下，緩慢滴加丙烯醯氯(90 mg，1 mmol)的二氯甲烷(1 mL)溶液，在-78℃繼續攪拌1小時。反應完成後反應液冷卻並減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：二氯甲烷:甲醇=20:1)分離純化，得到1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-5-氟-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(400 mg)，為白色固體，產率62%。ESI-MS: 644 [M+H]⁺ 。

第六步將1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-5-氟-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(400 mg，0.62 mmol)溶解在二氯甲烷(5 mL)中，在氮氣保護和-78℃條件下，緩慢滴加三溴化硼(1 M的DCM溶液) (1.86 mL)，滴完後升至室溫繼續攪拌1小時。反應結束後加飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)淬熄，用二氯甲烷(10 mL)萃取三次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮殘留物用prep-HPLC (沖提液：乙腈:水(10 mM NH₄ HCO₃ ) =35%~60%)分離純化，得到1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(2,4-二氯-5-羥基苯基)-5-氟-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(65 mg)，為白色固體，產率17%。 ESI-MS: 630 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.58 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 – 7.23 (m, 2H), 7.13 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.34 (ddd,J = 17.1, 10.3, 2.5 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 16.9, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (dd,J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.35 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 4.19 – 4.11 (m, 1H), 4.05 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.24 – 3.16 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.07 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (d,J = 6.8 Hz, 3H).

實施例19：1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-6-(2-胺基-7-氟苯並[d]噻唑-4-基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮的製備

第一步將苯甲醯基異硫氰酸酯(2.2 g，13.50 mmol)溶於四氫呋喃(18 mL)中，在N₂ 環境下降溫至5℃後，將5-氟-2-甲氧基苯胺(1.7 mL，13.88 mmol)滴加入系統中，保持溫度不高於10℃，滴加完畢升至室溫並攪拌反應30 min。然後加入氫氧化鈉溶液(3.2 mL，16.0 mmol, 5 N)和水(4 mL)，加熱至80℃並攪拌反應3.5小時。反應完成後將系統降至室溫，加入水(10 mL)和乙酸乙酯(80 mL)，然後加入濃鹽酸將pH值調至pH 9~10，接著用乙酸乙酯萃取，有機相以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後，加入乙酸乙酯(5 mL)溶解濃縮物，往溶液中加入石油醚(20 mL)析出固體，過濾得產品，烘乾得到1-(5-氟-2-甲氧基苯基)硫脲(2.5 g)，為白色固體，產率93%。ESI-MS: 201 [M+H]⁺ 。

第二步將1-(5-氟-2-甲氧基苯基)硫脲(2.5 g，12.5 mmol)溶於三氯甲烷(40 mL)後降溫至0-5℃，在N₂ 環境下緩慢滴加Br₂ (0.64 mL，12.4 mmol)並控制溫度不高於5℃，在0℃攪拌0.5小時後，升溫至86℃繼續攪拌2.25小時。反應完成後加入冷石油醚稀釋，抽濾得到7-氟-4-甲氧基苯並[d]噻唑-2-胺(3.2 g)，為黃色固體，產率91%。ESI-MS: 199 [M+H]⁺ 。

第三步將

7-氟-4-甲氧基苯並[d]噻唑-2-胺(3.2 g，11.5 mmol)分散在二氯甲烷(41 mL)中，在N₂ 環境下降溫至0℃，然後滴加BBr₃ (35 mL，35.0 mmol)，緩慢升至室溫後，在室溫下攪拌反應16小時。反應完成後將反應系統降溫至0℃，加入MeOH (10 mL)稀釋反應液，控制系統溫度不超過10℃，真空過濾得固體，烘乾得到2-胺基-7-氟苯並[d]噻唑-4-酚(2.13 g)，為白色固體，產率72%。ESI-MS: 185 [M+H]⁺ 。

第四步將

2-胺基-7-氟苯並[d]噻唑-4-酚(2.13 g，8.04 mmol)溶解在1,4-二氧六環(27 mL)中，降溫至10℃，然後滴加TEA (1.70 g，16.88 mmol)，保持系統溫度不高於15℃，加入DMAP (49 mg，0.40 mmol)和BOC₂ O (4.03 g，18.49 mmol)，在室溫下攪拌反應16小時。反應完成後往系統中加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，分液得到有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮有機相，濃縮殘留物用中壓製備flash矽膠層析法(沖提液：EA：PE=0-40%)分離純化，得到(7-氟-4-羥基苯並[d]噻唑-2-基)胺基甲酸叔丁酯(1.4 g)，為淺棕色固體，產率48% 。ESI-MS: 285 [M+H]⁺ 。

第五步將(7-氟-4-羥基苯並[d]噻唑-2-基)胺基甲酸叔丁酯(1.4 g，4.93 mmol)溶解於二氯甲烷(22 mL)和吡啶(793 mg，10.04 mmol)中，降溫至0℃，在N₂ 環境下滴加Tf₂ O (1.67 g，5.92 mmol)，滴加過程保持系統溫度不高於10℃，滴加完畢升至室溫並攪拌反應0.5小時。反應完成後往系統中加入飽和食鹽水，用EA萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮有機相，濃縮殘留物用中壓製備flash矽膠層析法(沖提液：EA：PE=0-10%)分離純化，得到三氟甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯並[d]噻唑-4-基酯(760 mg)，為白色固體，產率37%。ESI-MS: 361 [M+H]⁺ 。

第六步在N₂ 環境下，將三氟甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯並[d]噻唑-4-基酯(760 mg，1.83 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(3.71 g，14.61 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (131 mg, 0.18 mmol)和醋酸鉀(531 mg，5.42 mmol)分散在1,4-二氧六環(10 mL)中，加熱至80℃後攪拌反應16小時。反應完成後將反應液減壓濃縮，濃縮殘留物用中壓flash矽膠層析法(沖提液：EA:PE=0 - 30%)分離純化，然後再經中壓flash C18逆相管柱(沖提液：ACN:5 mmol/L NH₄ HCO₃ =50 - 95%，30 min)分離純化，冷凍乾燥得到(7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯並[d]噻唑-2-基)胺基甲酸叔丁酯(216 mg)，為淺棕色固體，產率30%。ESI-MS: 339 [M+H]⁺ 。

第七步在N₂ 環境下，將(7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯並[d]噻唑-2-基)胺基甲酸叔丁酯、3-((6-溴-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(150 mg，0.26 mmol)、Xphos Pd G₃ (22 mg, 0.026 mmol)和磷酸三鉀(165 mg，0.78 mmol)分散在1,4-二氧六環/水(4:1, 7 mL)中，加熱至90℃並攪拌2小時。反應完成後將系統降至室溫，加入水(20 mL)，並用EA (3*30 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮有機相，殘留物用中壓flash C18逆相管柱(沖提液：ACN:5 mmol/L NH₄ HCO₃ =10 - 95%，30 min) 分離純化，冷凍乾燥得到3-(((6-(2-((叔丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯並[d]噻唑-4-基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(74 mg)，為白色固體，產率37%。ESI-MS: 608 [M+H]⁺ 。

第八步將3-(((6-(2-((叔丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯並[d]噻唑-4-基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(74 mg，0.097 mmol)溶解在二氯甲烷(5 mL)中，在室溫下緩慢滴加三氟乙酸(1 mL)，維持室溫攪拌反應1小時。然後減壓濃縮得到6-(2-胺基-7-氟苯並[d]噻唑-4-基)-1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(55 mg)，為棕色固體，產率100%。ESI-MS: 564 [M+H]⁺ 。

第九步在N₂ 環境下，將6-(2-胺基-7-氟苯並[d]噻唑-4-基)-1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(55 mg，0.097 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，加入三乙胺(98 mg, 0.97 mmol)。冷卻至-78℃，在-78℃下將丙烯醯氯(9 mg，1.02 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液緩慢滴加到系統中，並於-78℃攪拌反應0.5小時。反應完成後減壓濃縮，濃縮殘留物用prep-TLC (沖提液：MeOH:DCM=1:10)分離純化，再用C18逆相管柱(沖提液：ACN:5 mmol/LNH₄ HCO₃ =10 - 60%，30 min)分離純化，冷凍乾燥得到1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-6-(2-胺基-7-氟苯並[d]噻唑-4-基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(24.93 mg)，為白色固體，產率41%。 ESI-MS: 618 [M+H]⁺ 。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 7.85 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.38~7.37 (m, 2H), 7.25~7.23 (m, 1H), 6.92~6.88 (m, 2H), 6.39~6.31 (m, 1H), 6.15~6.10 (m, 2H), 5.69 (dd, 1H, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.64~4.52 (m, 2H), 4.36 (q, 1H, J = 8.0 Hz), 4.20~4.16 (m, 1H), 4.09~4.03 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H, J = 10.4, 5.6 Hz), 3.26~3.19 (m, 1H), 2.69~2.63 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.05 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。

實施例20: 1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(2-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮的製備

第一步將2-溴-4-(三氟甲基)苯酚(1.0 g，4.15 mmol)溶於DMF(10 mL)中，加入K₂ CO₃ (1.718 g，12.45 mmol)，在室溫下緩慢滴加MeI (766 mg，5.39 mmol)，滴加完成後在室溫下攪拌16 小時。反應完成後向系統中加入EA (100 mL)，依次用水(3X30 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮有機相，濃縮殘留物用中壓製備flash矽膠層析法(沖提液：EA：PE=0-15%)分離純化，得到2-溴-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(1.04 g)，為淺黃色油狀液體，產率98%。

第二步在N₂ 環境下，將2-溴-1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(245 mg，0.96 mmol)、3-((7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(300 mg，0.48 mmol)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (68 mg, 0.097 mmol)和碳酸鉀(199 mg，1.44 mmol)分散在乙腈/水(4:1, 8 mL)中，將反應系統加熱至60℃並在此溫度下攪拌1小時。反應完成後將系統降至室溫，減壓濃縮反應液，濃縮殘留物用中壓flash矽膠層析法(沖提液：EA:PE=0 - 50%) 分離純化，得到3-((7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(240 mg)，為黃色固體，產率74%。ESI-MS: 616 [M+H]⁺ 。

第三步將3-((7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(220 mg，0.33 mmol)溶解在二氯甲烷(5 mL)中，在室溫下緩慢滴加三氟乙酸(0.5 mL)，維持室溫攪拌1小時。反應完成後減壓濃縮得到1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(187 mg)，為棕色固體，產率100%。ESI-MS: 572 [M+H]⁺ 。

第四步在N₂ 環境下，將1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(187 mg，0.33 mmol)溶解在二氯甲烷(3 mL)中，加入三乙胺(331 mg, 3.28 mmol)，將反應系統冷卻至-78℃，在-78℃條件下將溶解有丙烯醯氯(27 mg， 0.30 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液緩慢滴加到系統中，並於-78℃攪拌反應0.5小時。反應完成後減壓濃縮反應液，濃縮殘留物用prep-TLC (沖提液：EA)分離純化，然後再用C18逆相管柱(沖提液：ACN:5 mmol/L NH₄ HCO₃ =10 - 60%，30 min)分離純化，冷凍乾燥得到1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(136 mg)，為白色固體，產率66%。ESI-MS: 626 [M+H]⁺ 。

第五步將

1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-6-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(136 g，0.22 mmol)分散在二氯甲烷(5 mL)中，在N₂ 環境下降溫至-78℃，在-78℃條件下滴加BBr₃ (0.7 mL，2.1 mmol)，滴加完畢後繼續攪拌5分鐘，然後緩慢升至室溫，在室溫下攪拌2小時。反應完成後將系統降溫至0℃，加入EA (20 mL)稀釋，將稀釋的反應液緩慢滴加到0℃的飽和NaHCO₃ 溶液中，以EA萃取NaHCO₃ 溶液3次，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮有機相，濃縮殘留物經高壓製備色譜分離純化，冷凍乾燥得到1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(2-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4- 二氫喹喔啉-2,3-二酮(24.93 mg)，為白色固體，產率5%。 ESI-MS: 612 [M+H]⁺ 。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 10.55 (brs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.42~7.38 (m, 2H), 7.27~7.24 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.39~6.31 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.12 (dd, 1H, J = 17.2, 2.4 Hz), 5.68 (dd, 1H, J = 10.0, 2.4 Hz), 4.66~4.52 (m, 2H), 4.36 (q, 1H, J = 8.4 Hz), 4.20~4.15 (m, 1H), 4.06 (q, 1H, J = 8.8 Hz), 3.91~3.87 (m, 1H), 3.26~3.19 (m, 1H), 2.71~2.64 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.04 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 6.8 Hz)。

實施例21: 1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-6-(5-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮的製備

第一步在N₂ 環境下，將3-溴-4-(三氟甲基)苯胺(20 g，83.33 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(84.67 g，333.3 mmol)、Pd (dppf)Cl₂ (12.20 g, 16.67 mmol)和醋酸鉀(40.83 g，416.6 mmol)分散在1,4-二氧六環(400 mL)中，將反應系統加熱至100℃並在此溫度下攪拌72小時。反應完成後過濾，濾液濃縮得殘留物，殘留物用中壓flash矽膠層析法(沖提液：EA:PE=0 - 20%)分離純化，得到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(24g)，為淺棕色固體，產率95%。ESI-MS: 288 [M+H]⁺ 。

第二步在N₂ 環境下，將3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(4.97 g，17.35 mmol)、3-((6-溴-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.0 g，8.65 mmol)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (910 mg, 1.3 mmol)和碳酸鉀(3.6 g，26 mmol) 分散在乙腈/水(5:1, 36 mL)中，將反應系統加熱至70℃並攪拌1.5小時。反應完成後將系統降至室溫並加入EA (100 mL)和飽和食鹽水(20 mL)，分液後用EA (4*50 mL)進行萃取，合併有機相，有機相以無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮有機相，濃縮殘留物用中壓flash C18逆相管柱(沖提液：ACN:5 mmol/L NH₄ HCO₃ 水溶液=20 - 80%)分離純化，得到3-((6-(5-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.6 g)，為黃色固體，產率98%。ESI-MS: 601 [M+H]⁺ 。

第三步將3-((6-(5-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.6 g，8.52 mmol)溶解在二氯甲烷(100 mL)中，在室溫下緩慢滴加三氟乙酸(8.5 mL)，攪拌反應1小時。然後減壓濃縮得到6-(5-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(4.7 g)，為黃色固體，產率100%。ESI-MS: 572 [M+H]⁺ 。

第四步在N₂ 環境下，將 6-(5-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(4.7 g，8.52 mmol) 溶解在二氯甲烷(120 mL)中，往其中加入三乙胺(8.7 g, 86.1 mmol)，反應系統冷卻至-78℃後，將丙烯醯氯(639 mg，7.02 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液緩慢滴加到系統中，並於-78℃攪拌0.5小時。反應完成後減壓濃縮反應液，濃縮物經中壓flash矽膠層析法(沖提液：MeOH：DCM=0-10%)分離純化，然後再用中壓flash C18逆相管柱(沖提液：ACN:5 mmol/L NH₄ HCO₃ =10 - 70%)分離純化，凍乾得到產物1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-6-(5-胺基-2-(三氟甲基)苯基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(2.8 g)。 ESI-MS: 611 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41~7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27~7.24 (m, 1H), 6.62~6.57 (m, 1H), 6.38~6.31 (m, 1H), 6.24~6.22 (m, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.62~4.52 (m, 2H), 4.39~4.32 (m, 1H), 4.19~4.15 (m, 1H), 4.09~4.02 (m, 1H), 3.91~3.86 (m, 1H), 3.24~3.18 (m, 1H), 2.70~2.60 (m, 1H), 1.92 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 1.04 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 3H), 0.97~0.93 (m, 3H).

第五步將實施例21化合物經對掌性HPLC分離：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.1%二乙胺)/異丙醇; 流速= 20.0 mL / min。得到實施例21a(74 mg)，和實施例21b(63 mg). 實施例21a：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.42~7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28~7.24 (m, 1H), 6.62~6.57 (m, 1H), 6.38~6.30 (m, 1H), 6.24~6.22 (m, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.66~4.52 (m, 2H), 4.41~4.32 (m, 1H), 4.20~4.13 (m, 1H), 4.10~4.00 (m, 1H), 3.91~3.86 (m, 1H), 3.26~3.17 (m, 1H), 2.70~2.60 (m, 1H), 1.92 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 1.04 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 3H), 0.97~0.93 (m, 3H). 實施例21b：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.42~7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28~7.24 (m, 1H), 6.63~6.57 (m, 1H), 6.39~6.29 (m, 1H), 6.25~6.21 (m, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.66~4.51 (m, 2H), 4.40~4.32 (m, 1H), 4.20~4.13 (m, 1H), 4.10~4.00 (m, 1H), 3.91~3.86 (m, 1H), 3.26~3.17 (m, 1H), 2.70~2.60 (m, 1H), 1.92 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 1.04 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 3H), 0.98~0.92 (m, 3H).

實施例22：1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-氯-2-氟-6-羥基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮的製備

第一步在氮氣環境下，將1-氯-2-氟-4-甲氧基苯(5g, 31 mmol)溶解於乾燥四氫呋喃(30 mL)中，系統溫度降至-78℃後，將正丁基鋰(15 ml, 37.5mmol, 2.5mol/L正己烷溶液)緩緩滴入到反應液中，反應溫度控制在-60℃以下反應2小時。將碘單質(10.4 g, 40 mmol)溶解於四氫呋喃(20 mL)並置於滴液漏斗中緩慢滴入到反應系統中，溫度控制在-60℃以下，待滴加完畢後，任其自然升溫至0℃，反應在0℃下繼續反應1小時。反應完成後加入飽和硫代硫酸鈉水溶液淬熄系統，以乙酸乙酯萃取三次，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=20:1)分離純化，得到1-氯-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯(4.6 g)，為淡黃色固體，產率52%。ESI-MS: 287 [M+H]⁺ 。

第二步在N₂ 環境下，將1-氯-2-氟-3-碘-4-甲氧基苯(4.98 g，17.35 mmol)、3-((7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.0 g，17.35 mmol)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (910 mg, 1.3 mmol)和碳酸鉀(3.59 g，26 mmol)分散在乙腈/水(5:1, 36 mL)中，將反應系統加熱至70℃並攪拌反應1.5小時。反應完成後降至室溫，加入EA(100 mL)和飽和食鹽水(20 mL)，分液後用EA(4*50 mL)進行萃取，合併有機相，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮除溶劑，濃縮殘留物用中壓flash C18逆相管柱(沖提液：ACN:5 mmol/L NH₄ HCO₃ 水溶液=20 - 80%) 分離純化，得到3-((7-氯-6-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉 -1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯5.6 g，為黃色固體，產率(98%)。ESI-MS: 601 [M+H]⁺ 。

第三步將3-((7-氯-6-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(300 mg，0.46 mmol)溶解在二氯甲烷(10 mL)中，在室溫下緩慢滴加三氟乙酸(0.5 mL)，攪拌反應1小時。然後減壓濃縮得到1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(254 mg)，為黃色固體，產率100%。ESI-MS: 556 [M+H]⁺ 。

第四步在N₂ 環境下，將1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-6-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(254 mg，0.46 mmol) 溶解在二氯甲烷(10 mL)中，加入三乙胺(461 mg, 4.56 mmol)，反應系統冷卻至-78℃後，將丙烯醯氯(37 mg，0.41 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液緩慢滴加到系統中，並於-78℃攪拌反應0.5 小時。反應完成後減壓濃縮除去溶劑，濃縮物經中壓flash矽膠層析法(沖提液：EA：PE=0-100%)分離純化，得到1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮208 mg，為白色固體，產率75%。ESI-MS: 610 [M+H]⁺ 。

第五步將

1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(100 mg，0.16 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，在N₂ 環境下降溫至-78℃，在此溫度下滴加BBr₃ (1.0 mL，1.00 mmol)，滴加完畢後緩慢升至室溫，在室溫下攪拌2小時。反應完成後系統降溫至0℃，加入EA (20 mL)稀釋，將稀釋液緩慢滴加入0℃的飽和NaHCO₃ 溶液中，EA萃取後合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，濃縮殘留物經高壓製備色譜分離純化，冷凍乾燥得到1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-氯-6-(3-氯-2-氟-6-羥基苯基)-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4 -二氫喹喔啉-2,3-二酮(9.39 mg)，為白色固體，產率10%。 ESI-MS: 596 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (brs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.43~7.38 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27~7.25 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39~6.31 (m, 1H), 6.14~6.10 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.63~4.51 (m, 2H), 4.36 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20~4.16 (m, 1H), 4.06 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 3.25~3.22 (m, 1H), 2.68~2.64 (m, 1H), 1.95 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.08 – 0.91 (m, 6H).

實施例23：1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-6-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮的製備

第一步將6-氯-4-甲基吡啶-2-胺(1.5 g，10.6 mmol)溶解在乙腈(15 mL)中，加入NIS (2.4 g，10.6 mmol)，在25℃下攪拌2 h。反應結束後加入飽和硫代硫酸鈉溶液(20 mL)淬熄反應，用二氯甲烷(20 mL)萃取三次，合併有機相並以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮殘留物經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=3:1)分離純化，得到6-氯-5-碘-4-甲基吡啶-2-胺(2.1 g)，為白色固體，產率74%。ESI-MS: 269 [M+H]⁺ 。

第二步將6-氯-5-碘-4-甲基吡啶-2-胺(2.1 g，7.8 mmol)、碳酸鉀(3.25 g，23.5 mmol)和PMBCl (2.43 g, 15.6 mmol)溶解在DMF (20 mL)中，加熱至80℃並攪拌反應2 h。反應結束後濾除固體，減壓濃縮濾液，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=5:1)分離純化，得到6-氯-5-碘-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(3.5 g)，為白色固體，產率88%。 ESI-MS: 509 [M+H]⁺ 。

第三步將6-氯-5-碘-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(3.5 g，6.9 mmol)、碘化亞銅(2.62 g，13.8 mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(2.65 g, 13.8 mmol)溶解在DMF (20 mL)中，在氮氣氣氛下加熱至90℃並攪拌反應2 h。反應結束後，將反應液冷卻到室溫，用水(100 mL)稀釋，再用乙酸乙酯(3 * 100 mL)萃取。合併有機相，經飽和食鹽水(3 * 200 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後減壓濃縮濾液，濃縮殘留物經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=5:1)分離純化，得到6-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2.5 g)，為白色固體，產率80.6%。ESI-MS: 451 [M+H]⁺ 。

第四步在氮氣氣氛下，將3-((7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(623 mg, 1 mmol)、6-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(600 mg,1.1 mmol)、Pd(PPh₃ )Cl₂ (70.2 mg, 0.1 mmol)和碳酸鉀(414 mg, 3 mmol)溶解在乙腈(10 mL)和水(2 mL)的混合溶液中，反應在80°C下攪拌3 h。反應結束後，將反應液冷卻到室溫，再用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相並經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮殘留物經矽膠層析法(沖提液：石油醚：乙酸乙酯=1:1)分離純化，得到3-((6-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(300 mg)，為白色固體，產率32.9%。ESI-MS: 912 [M+H]⁺ 。

第五步將3-((6-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(300 mg, 0.32 mmol)溶解在三氟乙酸(5 mL)中，反應在50°C攪拌2h。反應結束後，濃縮反應液，濃縮殘留物用Prep-HPLC (沖提液：乙腈: 水(10 mM NH₄ HCO₃ ) =35%~60%)分離純化，得到6-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(70mg)，為白色固體，產率38.2%。ESI-MS: 572 [M+H]⁺ 。

第六步將6-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(70 mg，0.12 mmol)溶解在二氯甲烷(5 mL)中，加入三乙胺(36.3 mg，0.36 mmol)，在氮氣保護和-78℃條件下，緩慢滴加丙烯醯氯(10.8 mg，0.12 mmol)的二氯甲烷溶液(2 mL)，在-78℃繼續攪拌10分鐘。反應完成後減壓濃縮反應液，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：二氯甲烷:甲醇=20:1)分離純化，得到1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-6-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(40 mg)，為白色固體，產率53.2%。ESI-MS: 626 [M+H]⁺ 。

第七步將實施例23化合物經對掌性HPLC分離：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.1%二乙胺)/異丙醇; 流速= 20.0 mL / min。得到實施例23a和實施例23b。實施例23a:¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.38 - 6.30 (m, 2H), 6.11 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.91 – 3.80 (m, 1H), 3.25 - 3.15(m, 1H), 2.66 - 2.55(m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.91 (d, J = 16.2 Hz, 3H), 1.07 - 0.94(m, 6H). 實施例23b:¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.39 – 6.28 (m, 2H), 6.16 - 6.08(m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.70 - 5.66 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.18- 4.11 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.91 (d, J = 16.2 Hz, 3H), 1.08 - 0.94 (m, 6H)。

實施例24：1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-6-(2-胺基-6-氟苯基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的製備

第一步將3-((6-溴-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.2 g，2.02 mmol)溶解在1,4-二氧六環(20 mL)中，依次加入乙酸鉀(594 mg，6.06 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(608 mg，2.14 mmol)和Pd(dppf)Cl₂ (292 mg，0.40 mmol)，在氮氣保護下加熱至80℃，攪拌1小時。反應液冷卻後過濾，濾液減壓濃縮，將濃縮物用矽膠層析法(石油醚：乙酸乙酯=2:1)分離純化，得到3-((7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(600 mg)，為白色固體，產率48%。ESI-MS: 624 [M+H]⁺ 。

第二步將3-((7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(500 mg，0.80 mmol)溶解在1,4-二氧六環(5 mL)和水(1 mL)中，加入碳酸鉀(331 mg，2.40 mmol)、2-溴-3-氟苯胺(182 mg，0.96 mmol)和Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (116 mg，0.16 mmol)，氮氣保護下加熱至80℃並攪拌1小時。反應液冷卻後過濾，濾液減壓濃縮，濃縮物經矽膠層析法(沖提液：二氯甲烷:甲醇=25:1)分離純化，得到3-((6-(2-胺基-6-氟苯基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(100 mg)，為白色固體，產率21%。ESI-MS: 607 [M+H]⁺ 。

第三步將3-((6-(2-胺基-6-氟苯基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,3-二氧代-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(100 mg, 0.16 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三氟乙酸(1 mL)，在室溫下攪拌1小時，然後減壓濃縮得到6-(2-胺基-6-氟苯基)-1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(70 mg)，為白色固體，產率86%。ESI-MS: 507 [M+H]⁺ 。

第四步將6-(2-胺基-6-氟苯基)-1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮(70 mg，0.14 mmol)溶解在二氯甲烷(10 mL)中，加入三乙胺(42 mg，0.42 mmol)，在氮氣保護和-78℃條件下，緩慢滴加丙烯醯氯(15 mg，0.17 mmol)的二氯甲烷溶液(0.5 mL)，在-78℃攪拌反應1小時。反應完成後將反應液減壓濃縮，殘留物經prep-HPLC (沖提液：乙腈:水(10 mM NH₄ HCO₃ ) =35%~60%)分離純化，得到1-((1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-6-(2-胺基-6-氟苯基)-7-氯-4-(2-異丙基-6-甲基苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(12 mg)，為白色固體，產率16%。 ESI-MS: 561 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.88 (s, 1H), 7.46 – 7.37 (m, 2H), 7.28 (dd,J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 6.87 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 6.53 (ddd,J = 8.8, 4.2, 2.8 Hz, 1H), 6.34 (ddd,J = 17.1, 10.3, 2.5 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 6.3, 2.8 Hz, 1H), 6.16 – 6.07 (m, 2H), 5.68 (dd,J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 5.07 (brs, 2H), 4.67 – 4.48 (m, 2H), 4.35 (q,J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (q,J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (dd,J = 10.2, 5.6 Hz, 1H), 3.27 – 3.19 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.04 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (d,J = 6.8 Hz, 3H).

透過參考以上實施例24的製備方法和使用不同的反應原料，製備了以下實施例化合物：

實施例	結構	［M+H］⁺	¹ HNMR
66		578.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.86 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.29– 7.23 (m, 2H), 6.77 (dd,J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.56 – 6.47 (m, 1H), 6.35 (ddd,J = 17.0, 10.2, 2.6 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 16.9, 2.3 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.68 (dd,J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.66– 4.49 (m, 2H), 4.37 (q,J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 (q,J = 9.0 Hz, 1H), 3.89 (dd,J = 10.4, 5.5 Hz, 1H), 3.26 – 3.18 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.96 (d,J = 10.9 Hz, 3H), 1.04 (dd,J = 12.8, 6.7 Hz, 3H), 0.97 (t,J = 8.0 Hz, 3H).
66a	或	578.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.86 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30– 7.23 (m, 2H), 6.77 (dd,J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.56 – 6.47 (m, 1H), 6.35 (ddd,J = 17.0, 10.2, 2.6 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 16.9, 2.3 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.68 (dd,J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.66 – 4.49 (m, 2H), 4.37 (q,J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 (q,J = 9.0 Hz, 1H), 3.89 (dd,J = 10.4, 5.5 Hz, 1H), 3.26 – 3.18 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.96 (d,J = 10.9 Hz, 3H), 1.04 (dd,J = 12.8, 6.7 Hz, 3H), 0.97 (t,J = 8.0 Hz, 3H).
66b	同上	578.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.86 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30– 7.23 (m, 2H), 6.77 (dd,J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.56 – 6.47 (m, 1H), 6.35 (ddd,J = 17.0, 10.2, 2.6 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 16.9, 2.3 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.68 (dd,J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.66 – 4.49 (m, 2H), 4.37 (q,J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 (q,J = 9.0 Hz, 1H), 3.89 (dd,J = 10.4, 5.5 Hz, 1H), 3.26 – 3.18 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.96 (d,J = 10.9 Hz, 3H), 1.04 (dd,J = 12.8, 6.7 Hz, 3H), 0.97 (t,J = 8.0 Hz, 3H).
67		594.3	1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 7.98~7.94 (m, 1H), 7.55~7.53 (m, 1H), 7.42~7.28 (m, 3H), 7.21 (dd, 1H, J = 13.6, 7.2 Hz), 7.13~6.95 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.36 (dd, 1H, J = 16.8, 10.4 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 6.13 (dd, 1H, J = 16.8, 2.4 Hz), 6.01 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.69 (dd, 1H, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.71~4.55 (m, 2H), 4.38 (q, 1H, J = 8.4 Hz), 4.21~4.16 (m, 1H), 4.08 (q, 1H, J = 8.4 Hz), 3.94~3.87 (m, 1H), 3.29~3.25 (m, 1H), 2.73~2.66 (m, 1H), 1.97~1.96 (m, 3H), 1.07~0.88 (m, 6H)。
68		561.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.92- 6.86 (m, 1H), 6.67 - 6.45 (m, 2H), 6.40- 6.31(m, 1H), 6.17 – 6.08 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.50 (m, 3H), 4.45 – 4.30 (m, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.93 -3.85 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.70 -2.60 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.06 - 0.96 (m, 6H).
74		611.3	¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 8.00~7.94 (m, 1H), 7.40~7.39 (m, 2H), 7.34~7.31 (m, 1H), 7.28~7.25 (m, 1H), 7.05~6.84 (m, 1H), 6.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.39~6.31 (m, 1H), 6.15~6.08 (m, 2H), 5.71~5.67 (m, 1H), 5.50~5.30 (m, 1H), 4.68~4.53 (m, 2H), 4.40~4.31 (m, 1H), 4.21~4.16 (m, 1H), 4.10~4.01 (m, 1H), 3.93~3.87 (m, 1H), 3.25~3.18 (m, 1H), 2.73~2.63 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.05~0.99 (m, 6H)。
75		577.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.87 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.31 – 7.24 (m, 1H), 7.05 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.30 – 6.24 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.68 (dd,J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 5.34 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.41 – 4.32 (q,J = 8.8, Hz,1H), 4.20– 4.14 (m, 1H), 4.06 (q,J = 8.8 Hz, 1H), 3.92– 3.84(m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.67 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 2.03 – 1.96 (m, 3H), 1.04 – 0.97 (m, 6H).
75a	或	577.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.87 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.31 – 7.24 (m, 1H), 7.05 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.30 – 6.24 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.68 (dd,J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 5.34 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.41 – 4.32 (q,J = 8.8, Hz,1H), 4.20– 4.14 (m, 1H), 4.06 (q,J = 8.8 Hz, 1H), 3.92– 3.84(m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.03 – 1.96 (m, 3H), 1.04 – 0.97 (m, 6H).
75b	同上	577.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.87 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.31 – 7.24 (m, 1H), 7.05 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.30 – 6.24 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.68 (dd,J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 5.34 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.41 – 4.32 (q,J = 8.8, Hz,1H), 4.20– 4.14 (m, 1H), 4.06 (q,J = 8.8 Hz, 1H), 3.92– 3.84(m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.03 – 1.92 (m, 3H), 1.09 – 0.94 (m, 6H).
76		579.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (brs, 1H), 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.58 - 6.47 (m, 1H), 6.35 - 6.30 (m, 1H), 6.12 (dd, J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.68 (dd, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.19 - 4.16 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.93 -3.88 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.93 – 2.80 (m, 1H), 2.03 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 1.07 - 0.96 (m, 6H)
77		606.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 6.81 - 6.77(m, 1H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.41 - 6.33 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.70 (dd, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.09 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 1.07 - 0.85(m, 12H).
83		626.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93~7.92 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.40~7.35 (m, 2H), 7.29~7.21 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.79~6.70 (m, 1H), 6.40~6.29 (m, 1H), 6.17~ 6.06 (m, 2H), 5.69 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.66~4.50 (m, 2H), 4.41~4.30 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.08~4.01 (m, 1H), 3.90~3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.26~3.15 (m, 1H), 2.69~2.63 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.03 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 3H), 0.95 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 3H).
81		612.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 -7.36 (m, 2H), 7.27 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.56 - 6.44 (m, 1H), 6.36 - 6.30 (m, 1H), 6.16 - 6.05 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.69 – 2.61(m, 1H), 1.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.07 - 0.92 (m, 6H).
81a	或		¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.40 - 6.28 (m 1H), 6.16 – 6.05 (m, 2H), 5.70 - 5.65 (m, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.10 – 4.01 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 1.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.10 - 0.85 (m, 6H).
81b	同上		¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.40 - 6.28 (m 1H), 6.16 – 6.05 (m, 2H), 5.70 - 5.65 (m, 1H), 4.70 - 4.45 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.10 – 4.01 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 1.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.10 - 0.85 (m, 6H).
82		625.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.87 (s, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 6.60 – 6.45 (m, 2H), 6.40 – 6.28 (m, 1H), 6.23 – 6.03 (m, 3H), 5.72 – 5.64 (m, 1H), 4.65 – 4.51 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 1.93 (d,J = 17.1 Hz, 3H), 1.03 (dd,J = 14.8, 6.7 Hz, 3H), 0.96 (t,J = 6.7 Hz, 3H).
82a	或		¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.87 (s, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 6.60 – 6.45 (m, 2H), 6.40 – 6.28 (m, 1H), 6.23 – 6.03 (m, 3H), 5.72 – 5.64 (m, 1H), 4.65 – 4.51 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 1.93 (d,J = 17.1 Hz, 3H), 1.03 (dd,J = 14.8, 6.7 Hz, 3H), 0.96 (t,J = 6.7 Hz, 3H).
82b	同上		¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.87 (s, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 6.60 – 6.45 (m, 2H), 6.40 – 6.28 (m, 1H), 6.23 – 6.03 (m, 3H), 5.72 – 5.64 (m, 1H), 4.67 – 4.49 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 1.93 (d,J = 17.1 Hz, 3H), 1.03 (dd,J = 14.8, 6.7 Hz, 3H), 0.96 (t,J = 6.7 Hz, 3H).
84		626.3	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 3H), 7.28 -7.24 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.39 - 6.30 (m, 1H), 6.16 - 6.07 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.65 -4.53 (m, 2H), 4.41 – 4.32 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 4H), 1.92 (d, J = 18.4 Hz, 3H), 1.07 - 0.94 (m, 6H).
84a	或		¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.40 – 6.28 (m, 1H), 6.16 – 6.07 (m, 2H), 5.71 - 5.65 (m, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.75 – 2.63 (m, 4H), 1.93 (d, J = 18.2 Hz, 3H),1.08 - 0.96 (m, 6H).
84b	同上		¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 – 7.33 (m, 3H), 7.29 – 7.22 (m, 1H), 6.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.40 - 6.28 (m, 1H), 6.16 – 6.06 (m, 2H), 5.70 - 5.65 (m, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.28 – 3.18 (m, 1H), 2.75 – 2.63 (m, 4H), 1.93 (d, J = 18.2 Hz, 3H), 1.08 – 0.93 (m, 6H).
85		596.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.88 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.40 (dd,J = 6.2, 2.7 Hz, 2H), 7.30 – 7.22 (m, 2H), 6.77 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.54 – 6.48 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.54 – 5.42 (m, 1H), 5.32 – 5.28 (m, 1H), 4.67 – 4.46 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.12 (dd,J = 9.3, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.29 – 3.21 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.96 (d,J = 11.3 Hz, 3H), 1.04 (dd,J = 13.1, 6.8 Hz, 3H), 0.97 (dd,J = 9.7, 6.7 Hz, 3H).
85a	或	596.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.86 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 – 7.22 (m, 2H), 6.77 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.54 – 6.48 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.56 – 5.40 (m, 1H), 5.33 – 5.26 (m, 1H), 4.67 – 4.46 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.12 (dd,J = 9.3, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.29 – 3.21 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.96 (d,J = 11.3 Hz, 3H), 1.04 (dd,J = 13.1, 6.8 Hz, 3H), 0.97 (t,J = 9.7 Hz, 3H).
85b	同上	596.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.86 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 – 7.22 (m, 2H), 6.77 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.55 – 6.47 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.56 – 5.40 (m, 1H), 5.34 – 5.26 (m, 1H), 4.67 – 4.46 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.12 (dd,J = 9.3, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.29 – 3.21 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.96 (d,J = 11.3 Hz, 3H), 1.04 (dd,J = 13.1, 6.8 Hz, 3H), 0.97 (t,J = 9.7 Hz, 3H).
87a	或	611.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.44 -7.38 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.52 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.40 - 6.28 (m, 1H), 6.12 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.71 - 5.59 (m, 3H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.20 - 4.13(m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.28 - 3.15(m. 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.95 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 1.08 - 0.93 (m, 6H).
87b	同上	611.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.44 - 7.37(m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.52 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 6.12 (dd, J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.72 - 5.58 (m, 3H), 4.67 - 4.49 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.28 - 3.13(m, 1H), 2.70 -2.60 (m, 1H), 1.95 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.09 - 0.93 (m, 6H).

89a	或	612.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (d, J = 23.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.72 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 6.16 - 6.09 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.71 - 5.66 (m, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.96 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 1.09 - 0.95 (m, 6H).
89b	同上	612.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.30 -7.26 (m, 1H), 6.72 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 6.16 - 6.09 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.68 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.21 - 4.15(m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.96 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.09 - 0.94 (m, 6H).
99		639.2	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.61 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.36 – 8.29 (m, 1H), 7.92 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 – 7.65 (m, 2H), 7.57 – 7.48 (m, 1H), 7.40 – 7.32 (m, 2H), 7.29 – 7.22 (m, 1H), 6.35 (dd,J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 6.17 – 6.06 (m, 2H), 5.68 (dd,J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.68– 4.50 (m, 2H), 4.40 – 4.32 (m, 1H), 4.17 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.88 (dd,J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 3.28– 3.18 (m, 1H), 2.72– 2.60 (m, 1H), 1.93 (d,J = 14.6 Hz, 3H), 1.03 (dd,J = 12.5, 6.8 Hz, 3H), 0.95 (dd,J = 15.8, 6.9 Hz, 3H).

部分化合物光學離析條件

實施例	化合物結構	光學離析條件
66a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇；流速= 20.0 mL / min。
66b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/乙醇；流速= 20.0 mL / min。
75a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/異丙醇；流速= 16.0 mL / min。
75b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.5% 2M NH₃ -MeOH)/異丙醇；流速= 16.0 mL / min。
81a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 3/1)(0.1%二乙胺)/異丙醇; 流速= 20.0 mL / min。
81b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；(正己烷/二氯甲烷= 3/1)(0.1%二乙胺)/異丙醇; 流速= 20.0 mL / min。
82a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.1%二乙胺)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
82b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.1%二乙胺)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
84a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.1%二乙胺)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
84b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.1%二乙胺)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
85a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；甲基叔丁基醚(0.1% 二乙胺)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
85b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；甲基叔丁基醚(0.1% 二乙胺)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
87a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.1%二乙胺)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
87b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.1%二乙胺)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
89a	或	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.1%二乙胺)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。
89b	同上	對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3(2 * 25cm; 5um); 220 nm檢測；正己烷(0.1%二乙胺)/乙醇; 流速= 20.0 mL / min。

生物測試

測試例1：細胞磷酸化抑制試驗

實驗目的：對本發明化合物進行細胞磷酸化抑制試驗，以驗證本發明化合物對KRAS G12C突變的NCI-H358人類非小細胞肺癌的磷酸化抑制效果。

主要試劑：細胞株NCI-H358，Advanced Phosphor-ERK1/2(THR202/TYR204) KITS，RPMI1640培養基，胎牛血清，0.25%胰蛋白酶-EDTA消化液，PBS，細胞培養級DMSO，青鏈黴素。

主要儀器： BioTek微盤分析儀，細胞培養瓶，96孔細胞培養盤，384孔分析盤，CO2恆溫培養箱，10 μL 12吸量管，100 μL 12吸量管，200 μL 12吸量管。

試驗方法：在96孔細胞培養盤中加入NCI-H358細胞懸浮液，其中包含25000個細胞，放入二氧化碳培養箱過夜培養。將待測化合物3倍稀釋，9個濃度點(從10000 nM到1.52 nM)，分別加入到細胞培養盤對應的孔中，然後放入培養箱培養3小時。然後根據Advanced Phosphor-ERK1/2 (THR202/TYR204)試劑盒的操作說明，進行細胞裂解30分鐘，抗體孵育4小時，用BioTek讀板。

資料分析： IC₅₀ 結果由IDBS公司的GraphPad Prism 6.0軟體分析獲得。

試驗結果：本發明化合物對於NCI-H358(G12C突變)細胞的磷酸化抑制率IC50的資料為：

受試化合物	NCI-H358 IC₅₀ (nM)
實施例5	1851
實施例6	866.1
實施例７	14.8
實施例8	＞10000
實施例9	＞10000
實施例10	＞10000
實施例11	281.8
實施例12	83.22
實施例13	＞10000
實施例14	363.3
實施例15	27.30
實施例15a	＞1000
實施例15b	11.44
實施例15c	410.5
實施例16a	130.1
實施例16b	100.5
實施例17	＞10000
實施例18	＞1000
實施例19	347.1
實施例20	＞1000
實施例21	19.76
實施例21a	9.242
實施例21b	185.2
實施例22	113.9
實施例23	8.384
實施例23a	7.981
實施例23b	238.0
實施例24	72.22
實施例25	709.7
實施例27a	26.58
實施例27b	2693
實施例29	459.1
實施例30	6.367
實施例30a	5.823
實施例30b	164.3
實施例31	7.673
實施例31a	2.19
實施例31b	389
實施例32	＞1000
實施例33	138.2
實施例34	8.304
實施例36	242.1
實施例37	＞10000
實施例39	349.8
實施例40	＞1000
實施例41a	63.32
實施例41b	42.57
實施例41c	43.34
實施例41d	＞10000
實施例42a	＞1000
實施例42b	12.82
實施例43a	＞10000
實施例43b	9.784
實施例44	168.2
實施例47	＞10000
實施例49	13.15
實施例51	126.8
實施例52	24.31
實施例53	34.70
實施例54a	497.5
實施例54b	＞1000
實施例55a	69.53
實施例55b	＞1000
實施例56a	264.1
實施例56b	＞10000
實施例57	49.15
實施例57a	＞1000
實施例57b	33.53
實施例58	155.7
實施例58a	97.57
實施例58b	＞1000
實施例59	20.19
實施例60	27.61
實施例61	27.63
實施例62a	＞1000
實施例62b	124.5
實施例63	＞1000
實施例64	101.8
實施例65	＞1000
實施例66	14.26
實施例66a	10.73
實施例66b	＞1000
實施例67	14.62
實施例68	＞1000
實施例69	234.4
實施例70	319.7
實施例71	194.0
實施例72	144.9
實施例73	＞1000
實施例74	＞1000
實施例75	12.92
實施例75a	5.480
實施例75b	392.8
實施例76	28.94
實施例77	18.66
實施例78a	＞1000
實施例78b	＞1000
實施例79	289.3
實施例80	209.9
實施例81	29.28
實施例82	102.2
實施例83	＞1000
實施例84	54.82
實施例85	785.9
實施例85a	＞10000
實施例85b	295.6
實施例86	142.4
實施例86a	＞1000
實施例86b	92.26
實施例87	177.2
實施例87a	19.43
實施例87b	＞1000
實施例88	391.0
實施例89	39.94
實施例89a	30.39
實施例89b	＞1000
實施例90	25.33
實施例90a	＞1000
實施例90b	＞1000
實施例90c	7.633
實施例91	20.11
實施例92	＞1000
實施例93	531.7
實施例94a	＞1000
實施例94b	＞1000
實施例95	＞1000
實施例95a	109.7
實施例95b	＞1000
實施例96a	133.5
實施例96b	8.606
實施例97	274.6
實施例98	＞1000
實施例99	45.15
實施例100	43.03
實施例102	69.06
實施例103	7.068
實施例104	206.3

測試例2：蛋白結合試驗

試驗目的：對本發明化合物進行蛋白結合試驗，以驗證本發明化合物是否結合在KRAS G12C突變的蛋白結構中。

主要試劑： Hepes，NaCl，MgCl₂ ，EDTA，DTT，GDP，KRAS-4B-G12C，DMSO，MilliQ H2O，ACN，甲酸。

主要儀器： Waters Acquity I Class UPLC-Xevo G2-XS QTOF，Sepax Bio-C4，2.1 X 50 mm，3 μm

試驗方法： KRAS-4B-G12C蛋白與20倍蛋白濃度的GDP1:1混合，室溫孵育1.5小時，然後將GDP-loaded KRAS-4B-G12C蛋白稀釋至20 μM，5 μL的蛋白，5 μL 30 μM的化合物在12.5 mM Hepes，75 mM NaCl，1 mM MgCl₂ 反應系統中孵育5分鐘或30分鐘；加入5 μL 5%的甲酸，終止反應。樣品以15000 rpm離心10分鐘，上樣檢測。

UPLC條件：

項目	條件
儀器:	Waters Acquity I Class
柱:	Sepax Bio-C4, 2.1 x 50 mm, 3 μm
流速:	0.6 ml/min
上樣量：	10 μL
流動相:	A: 0.1%甲酸水溶液
B: 0.1%甲酸的ACN溶液
溫度:	65℃
檢測:	TOF MS

LC的梯度時間表

時間(min)	A (%)	B (%)
0	95	5
0.75	95	5
1	75	25
6	50	50
6.25	0	100
7.5	0	100
7.75	95	5
9	95	5

TOF MS參數

Item	條件
儀器	Xevo G2-XS Qtof
毛細管電壓(kV)	4
取樣孔電壓(V)	60
源溫度(℃)	120
孔氣流(L/h)	50
去溶劑氣體(L/h)	1000
介面類別型	ES, 正
分析器模式	敏感
掃描範圍	500-2000 m/z

資料分析： %結合至KRAS(G12C) = 複合物的峰高/ [複合物的峰高 + 未結合的KRAS G12C的峰高] X 100.

試驗結果：測試結果如下表所示：

實施例號	POC(%，5 mins)	POC(%，30 mins)
實施例1	12.6	53.2
實施例2	36.7	85.6
實施例4	18.8	63.3
實施例5	55.2	90.7
實施例6	15.2	63.8
實施例7	65.4	90.7
實施例10	4.8	25.6
實施例11	65.3	91.4
實施例12	61.8	73.0
實施例13	6.9	33.6
實施例14	49.0	80.2
實施例15	71.4	79.9
實施例15b	91.8	93.2
實施例16a	64.3	90.8
實施例17	37.1	77.4
實施例18	64.3	82.5
實施例19	52.8	70.7
實施例20	49.3	78.5
實施例21	69.2	94.0
實施例21a	93.4	94.8
實施例22	56.9	81.5
實施例23a	79.2	94.3
實施例23b	26.5	56.4
實施例24	46.3	75.2
實施例25	36.9	72.2
實施例26a	28.6	40.3
實施例26b	63.3	81.5
實施例27a	82.3	83.1
實施例27b	6.4	27.0
實施例29	55.3	78.6
實施例30	84.4	94.4
實施例30a	89.9	90.9
實施例30b	48.0	75.9
實施例31	88.3	95.8
實施例31a	96.1	96.7
實施例31b	49.7	88.6
實施例32	67.0	82.6
實施例33	57.1	81.6
實施例34	93.8	94.7
實施例36	42.2	70.8
實施例37	7.3	32.5
實施例38	12.3	48.9
實施例39	40.7	75.5
實施例40	52.1	89.5
實施例41a	35.1	63.6
實施例41b	59.0	75.9
實施例42a	15.2	50.1
實施例42b	70.2	85.0
實施例43a	7.8	34.0
實施例43b	83.4	87.2
實施例44	56.5	86.8
實施例46	18.6	51.7
實施例47	15.2	48.3
實施例48	23.5	46.2
實施例49	84.2	96.5
實施例50	36.0	61.9
實施例51	68.4	90.3
實施例52	79.3	92.7
實施例53	84.2	96.8
實施例54a	56.0	89.3
實施例55a	57.9	88.6
實施例56a	55.2	87.5
實施例57b	88.1	95.2
實施例58a	73.4	90.2
實施例59	90.8	92.5
實施例60	57.0	74.9
實施例61	76.7	92.9
實施例62b	65.0	76.9
實施例63	24.7	52.8
實施例64	55.7	79.2
實施例65	50.6	73.7
實施例66	76.2	87.5
實施例66a	92.3	93.8
實施例67	70.3	80.7
實施例68	52.1	76.1
實施例69	40.3	73.5
實施例70	40.7	74.7
實施例71	42.8	84.6
實施例72	46.9	81.2
實施例73	55.7	82.5
實施例74	60.8	82.4
實施例75a	96.0	96.5
實施例75b	20.4	72.5
實施例76	96.1	96.8
實施例77	91.8	93.4
實施例78a	4.5	32.9
實施例79	45.1	72.7
實施例80	43.1	82.0
實施例81	85.7	94.2
實施例81a	93.9	95.3
實施例82a	83.2	95.4
實施例83	35.2	63.9
實施例84	86.1	95.3
實施例84a	93.8	95.4
實施例85	58.7	86.1
實施例85b	61.4	95.2
實施例86	61.3	90.8
實施例86b	88.9	95.9
實施例87	70.4	91.2
實施例87a	92.4	93.1
實施例88	48.1	89.9
實施例89	78.0	93.0
實施例89a	90.9	93.4
實施例90	49.4	86.4
實施例90b	48.3	88.6
實施例90c	94.8	95.6
實施例90d	72.4	78.1
實施例91	65.4	82.8
實施例92	40.3	76.4
實施例93	56.4	79.0
實施例94a	18.9	52.7
實施例95a	85.3	95.6
實施例96a	42.7	73.5
實施例96b	94.2	95.1
實施例97	67.2	85.8
實施例97a	66.5	94.6
實施例98	55.9	79.3
實施例99	67.8	94.3
實施例100	56.5	93.8
實施例102a	89.6	93.4
實施例103	94.9	95.9
實施例104	87.1	92.3

以上內容是結合具體的最佳實施方式對本發明所作的進一步詳細說明，不能認定本發明的具體實施只侷限於這些說明。對於本發明所屬技術領域的通常知識者來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應當視為屬於本發明的保護範圍。

無。

Claims

式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物：
(I) 其中，環A為C_6-10 芳基或5-14員雜芳基，優選為萘基或9-10員雜芳基，優選萘基、苯並5員雜芳基或苯並6員雜芳基； R₆ 獨立地為H、D、C_0-6 亞烷基-鹵素、C_0-6 亞烷基-CN、C_0-6 亞烷基-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_0-6 亞烷基-O-R_1a 、C_0-6 亞烷基-S-R_1a 、C_0-6 亞烷基-N(R_1a )₂ 、C_0-6 亞烷基-C(O)R_1a 、C_0-6 亞烷基-C(O)OR_1a 、C_0-6 亞烷基-C(O)N(R_1a )₂ 或C_0-6 亞烷基-S(O)_m R_1a ；優選地，其中至少一個R₆ 為-O-R_1a ； m=1或2； n=0、1、2、3、4、5、6或7； L₁ 為-H₁ -H₂ -H₃ -H₄ -；其中H₁ 選自-O-、-S-、-N(R_H’ )-、-C(R_H )(R_H )-、-C(R_H )(R_H )-C(R_H )(R_H )-或-C(R_H )(R_H )-C(R_H )(R_H )-C(R_H )(R_H )-，H₂ 、H₃ 和H₄ 獨立地選自-O-、-S-、-N(R_H’ )-或-C(R_H )(R_H )-；並且，H₁ 和H₃ 上的R_H /R_H’ 取代基、H₁ 和H₄ 上的R_H /R_H’ 取代基、和H₂ 和H₄ 上的R_H /R_H’ 取代基中的一對或兩對R_H /R_H’ 取代基可以結合形成C_1-3 亞烷基； R_H 為H、D、C_0-6 亞烷基-鹵素、C_0-6 亞烷基-CN、C_0-6 亞烷基-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_0-6 亞烷基-O-R_1a 、C_0-6 亞烷基-S-R_1a 或C_0-6 亞烷基-N(R_1a )₂ ； R_H’ 為H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基； R₁ 為C_1-6 鹵代烷基或
；其中R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ；其任選被R’取代；並且R_a 和R_b 可以形成化學鍵從而使得雙鍵變為三鍵；其中R’為H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ； L₂ 為化學鍵、-O-(C(R_L2 )(R_L2 ))_p -、-S-(C(R_L2 )(R_L2 ))_p -、-N(R_L2’ )-(C(R_L2 )(R_L2 ))_p -或-(C(R_L2 )(R_L2 ))_p -；其中p=0、1、2、3或4； R_L2 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ； R_L2’ 為H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基；並且，相鄰原子上的R_L2 /R_L2’ 可以結合形成C_3-10 環烷基或3-10員雜環基； R₂ 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基或5-14員雜芳基；其任選被r個R取代； L₃ 為化學鍵或-(C(R_L3 )(R_L3 ))_p -；壹、其中R_L3 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ；並且，相鄰原子上的R_L3 可以結合形成C_3-10 環烷基或3-10員雜環基； R₃ 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基或5-14員雜芳基；其任選被r個R取代；其中R為H、D、C_0-6 亞烷基-鹵素、C_0-6 亞烷基-CN、C_0-6 亞烷基-SF₅ 、C_0-6 亞烷基-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_0-6 亞烷基-O-R_1a 、C_0-6 亞烷基-S-R_1a 、C_0-6 亞烷基-N(R_1a )₂ 、C_0-6 亞烷基-C(O)R_1a 、C_0-6 亞烷基-C(O)OR_1a 、C_0-6 亞烷基-C(O)N(R_1a )₂ 、C_0-6 亞烷基-S(O)_m R_1a 、C_0-6 亞烷基-C_3-10 環烷基、C_0-6 亞烷基-3-10員雜環基、C_0-6 亞烷基-C_6-10 芳基或C_0-6 亞烷基-5-14員雜芳基； r=0、1、2、3、4、5、6或7； R₄ 為H、D、鹵素、-CN、-SF₅ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、C_3-10 鹵代環烷基、3-10員雜環基、3-10員鹵代雜環基、C_6-10 芳基或5-14員雜芳基； Z₁ 為CR₅ 或N； Z₂ 為CR₅ 或N； R₅ 獨立地為H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ； R₇ 為H，或者R₇ 與-L₃ -R₃ 形成雙鍵，或R₇ 與-L₂ -R₂ 形成=Z； Z為O或S； R_1a 為H、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)C_1-6 烷基、-C(O)OC_1-6 烷基、-S(O)_m C_1-6 烷基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_3-10 環烷基、C_3-10 鹵代環烷基、3-10員雜環基、3-10員鹵代雜環基、C_6-10 芳基或5-14員雜芳基；上述各基團中含有的OH、NH、NH₂ 、CH、CH₂ 、CH₃ 基團在每次出現時各自任選地被1、2、3或更多個R^s 及其同位素變體取代，其中所述R^s 在每次出現時獨立地選自：鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_3-10 鹵代環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基、5-14員雜芳基、C_6-12 芳烷基、-OR^a’ 、-OC(O)R^a’ 、-C(O)R^a’ 、-C(O)OR^a’ 、-C(O)NR^a’ R^b’ 、-S(O)_q R^a’ 、-S(O)_q OR^a’ 、-S(O)_q NR^a’ R^b’ 、-NR^a’ R^b’ 、-NR^a’ C(O)R^b’ 、-NR^a’ -C(O)OR^b’ 、-NR^a’ -S(O)_q -R^b’ 、-NR^a’ C(O)NR^a’ R^b’ 、-C_1-6 亞烷基-R^a’ 、-C_1-6 亞烷基-OR^a’ 、-C_1-6 亞烷基-OC(O)R^a’ 、-C_1-6 亞烷基-C(O)OR^a’ 、-C_1-6 亞烷基-S(O)_q R^a’ 、-C_1-6 亞烷基-S(O)_q OR^a’ 、-C_1-6 亞烷基-OC(O)NR^a’ R^b’ 、-C_1-6 亞烷基-C(O)NR^a’ R^b’ 、-C_1-6 亞烷基-NR^a’ -C(O)NR^a’ R^b’ 、-C_1-6 亞烷基-OS(O)_q R^a’ 、-C_1-6 亞烷基-S(O)_q NR^a’ R^b’ 、-C_1-6 亞烷基-NR^a’ -S(O)_q NR^a’ R^b’ 、-C_1-6 亞烷基-NR^a’ R^b’ 和-O-C_1-6 亞烷基-NR^a’ R^b’ ，並且其中關於取代基R^s 所述的羥基、胺基、烷基、亞烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和芳烷基進一步任選地被1、2、3或更多個獨立地選自下列的取代基及其同位素變體取代：鹵素、OH、胺基、氰基、硝基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_1-6 烷基羥基、C_3-6 環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基、5-14員雜芳基和C_6-12 芳烷基； q每次出現時各自獨立地為1或2； R^a’ 和R^b’ 在每次出現時各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷基-O-、C_1-6 烷基-S-、C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基、5-14員雜芳基和C_6-12 芳烷基。
請求項1的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，
為
，其中Z₃ 、Z₄ 和Z₅ 獨立地為CR₆ 或N；環B為苯基或5-6員雜芳基；優選地，
為
，優選地為：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，優選
、
或
。
請求項1-2中任一項的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，L₁ 為：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；優選地，L₁ 為
或
。
請求項1-3中任一項的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，R₁ 為
、
、
或
；優選地，R₁ 為
。
請求項1-4中任一項的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，R₇ 與-L₂ -R₂ 形成=Z；L₃ 為化學鍵、-CH₂ -或-CH₂ CH₂ -。
請求項1-5中任一項的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，R₂ 或R₃ 為H、-N(R_1a )₂ 、苯基或5-6員雜芳基，優選
、
或
；優選地，R₂ 或R₃ 被1-3個R取代，其中R選自C_0-6 亞烷基-鹵素、C_0-6 亞烷基-CN、C_0-6 亞烷基-SF₅ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_0-6 亞烷基-O-R_1a 、C_0-6 亞烷基-S-R_1a 、C_0-6 亞烷基-N(R_1a )₂ 、C_0-6 亞烷基-C(O)R_1a 、C_0-6 亞烷基-C(O)OR_1a 、C_0-6 亞烷基-C(O)N(R_1a )₂ 、C_0-6 亞烷基-S(O)_m R_1a 、C_0-6 亞烷基-C_3-10 環烷基、C_0-6 亞烷基-3-10員雜環基、C_0-6 亞烷基-C_6-10 芳基或C_0-6 亞烷基-5-14員雜芳基。
請求項1-6中任一項的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中，R₄ 為H、鹵素、-CN、-SF₅ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基或C_3-10 鹵代環烷基，優選鹵素，更優選Cl。
請求項1-7中任一項的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其具有以下結構：
(I-2)、
(II)、
(III)、
(III-1)、
(IV)，
(IV-1)、
(V)或
(VI)，其中，環B為苯基或5-6員雜芳基；各基團如請求項1-7中任一項所定義。
請求項8的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其為式(II)化合物：
(II) 其中，環B為苯基或5-6員雜芳基； R₆ 獨立地為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ； n=0、1、2、3、4或5； R₁ 為C_1-6 鹵代烷基或
；其中R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ；其任選被R’取代；並且R_a 和R_b 可以形成化學鍵從而使得雙鍵變為三鍵； R’為H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ； L₃ 為化學鍵或-(C(R_L3 )(R_L3 ))_p -；其中p=0、1、2、3或4； R_L3 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ；並且，相鄰原子上的R_L3 可以結合形成C_3-10 環烷基或3-10員雜環基； R₃ 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基或5-14員雜芳基；其任選被1-7個R取代；其中R為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基或5-14員雜芳基； R₄ 為H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基或3-10員雜環基； R_1a 為H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。
請求項8的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其為式(III)或(III-1)化合物：
(III)或
(III-1) 其中， R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ；其任選被R’取代；並且R_a 和R_b 可以形成化學鍵從而使得雙鍵變為三鍵；其中R’為H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ； L₃ 為化學鍵或-(C(R_L3 )(R_L3 ))_p -；其中p=0、1、2、3或4； R_L3 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基； R₃ 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基或5-10員雜芳基；其任選被1-7個R取代；其中R為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基； R₄ 為鹵素； R₆ 為鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ； R_1a 為H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。
請求項10的式(III)或(III-1)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中 R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ；並且R_a 和R_b 可以形成化學鍵從而使得雙鍵變為三鍵； L₃ 為化學鍵、-CH₂ -或-CH₂ CH₂ -； R₃ 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基或5-10員雜芳基；其任選被1-5個R取代；其中R為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基； R₄ 為鹵素； R₆ 為鹵素、-CN、-NO₂ 或-O-R_1a ，優選-OH； R_1a 為H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。
請求項8的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其為式(IV)或(IV-1)化合物：
(IV)或
(IV-1) 其中， R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ；其任選被R’取代；並且R_a 和R_b 可以形成化學鍵從而使得雙鍵變為三鍵；其中R’為H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ； L₃ 為化學鍵或-(C(R_L3 )(R_L3 ))_p -；其中p=0、1、2、3或4； R_L3 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基； R₃ 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、C_6-10 芳基或5-10員雜芳基；其任選被1-5個R取代；其中R為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基； R₆ 為鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ； R_1a 為H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。
請求項12的式(IV)或(IV-1)化合物：化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中 R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ ；並且R_a 和R_b 可以形成化學鍵從而使得雙鍵變為三鍵； L₃ 為化學鍵、-CH₂ -或-CH₂ CH₂ -； R₃ 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-N(R_1a )₂ 、C_3-10 環烷基、3-10員雜環基、苯基或5-6員雜芳基；其任選被1-3個R取代；其中R為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基或C_2-6 炔基； R₆ 為鹵素、-CN、-NO₂ 或-O-R_1a ，優選-OH； R_1a 為H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。
式(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物：
(V) 其中， R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基；其中所述C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基任選被D、鹵素、-CN、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ 取代；優選地，R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素或-CN； Q₁ 選自N或CR_3b ； Q₂ 選自N或CR_3c ； Q₃ 選自N或CR_3d ； Q₄ 選自N或CR_3e ； R_3a 、R_3b 、R_3c 、R_3d 和R_3e 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、-O-R_1a 、-S-R_1a 、-N(R_1a )₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基或4-6員雜環基； Z為N或CR_6a ； R_6a 、R_6b 、R_6c 、R_6d 和R_6e 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 、-N(R_1a )₂ 或-NHC(O)R_1a ；優選地，其中至少一個為-OH、-NH(R_1a )或-NHC(O)R_1a ；或者，R_6a 、R_6b 、R_6c 、R_6d 和R_6e 中相鄰的兩個可以結合形成苯基或5-6員雜芳基，其任選被1、2或3個選自-OH、-NH(R_1a )或-NHC(O)R_1a 的基團取代； R₄ 為鹵素； R₅ 為H或鹵素； R_1a 為H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。
請求項14的式(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中R_6b 為-OH、-NH(R_1a )或-NHC(O)R_1a 。
請求項14的式(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中R_6e 為-OH、-NH(R_1a )或-NHC(O)R_1a 。
請求項14的式(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中R₄ 為Cl。
請求項14的式(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中R_3a 、R_3b 、R_3c 、R_3d 和R_3e 獨立地選自H、D、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基或C_3-6 環烷基；優選地，R_3a 為C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基，更優選異丙基。
請求項14的式(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中R_3a 、R_3b 、R_3c 、R_3d 和R_3e 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基或4-6員雜環基。
請求項14的式(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中Z為CR_6a 。
請求項20的式(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中R_6b 或R_6b 之一為-OH、-NH(R_1a )或-NHC(O)R_1a ；優選R_6b 或R_6b 之一為-OH或-NH₂ 。
式(VI)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物：
(VI) 其中， R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基；其中所述C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基任選被D、鹵素、-CN、-O-R_1a 、-S-R_1a 或-N(R_1a )₂ 取代；優選地，R_a 、R_b 和R_c 獨立地選自H、D、鹵素或-CN； Q₁ 選自N或CR_3b ； Q₂ 選自N或CR_3c ； Q₃ 選自N或CR_3d ； Q₄ 選自N或CR_3e ； R_3a 、R_3b 、R_3c 、R_3d 和R_3e 獨立地選自H、D、鹵素、-CN、-O-R_1a 、-S-R_1a 、-N(R_1a )₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基或4-6員雜環基； R₄ 為鹵素；優選為Cl； R₆ 為H、D、鹵素、-CN、-NO₂ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、-O-R_1a 、-S-R_1a 、-N(R_1a )₂ 或-NHC(O)R_1a ； R_1a 為H、C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基。
請求項22的式(VI)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中R_3a 、R_3b 、R_3c 、R_3d 和R_3e 獨立地選自H、D、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基或C_3-6 環烷基；優選地，R_3a 為C_1-6 烷基或C_1-6 鹵代烷基，更優選異丙基。
請求項22的式(VI)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中R₆ 為-OH、-NH(R_1a )或-NHC(O)R_1a ，更優選為-OH。
請求項1的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，以及它們的混合物，其中所述化合物選自：
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藥物組合物，其含有請求項1-25中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體，和藥學上可接受的賦形劑；優選地，其還含有其它治療劑。
請求項1-25中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、溶合物、水合物、同質多晶物、前驅藥或同位素變體在製備用於治療和/或預防KRAS或其G12C突變蛋白介導的疾病的藥物中的用途。
請求項27的用途，其中所述KRAS或其G12C突變蛋白介導的疾病包括選自以下的癌症：急性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、青少年癌症、兒童腎上腺皮質癌、AIDS相關的癌症(例如淋巴瘤和卡波西氏肉瘤)、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹膠質細胞瘤、腦瘤、乳腺癌、支氣管腫瘤、布凱特氏淋巴瘤、類癌瘤、非典型畸胎樣、胚胎腫瘤、生殖細胞腫瘤、原發性淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤、心臟腫瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生疾病、大腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、肝外導管原位癌(DCIS)、胚胎腫瘤、CNS癌症、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神經母細胞瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、眼癌、骨骼的纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、妊娠滋養細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、何杰金氏淋巴瘤、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、胰腺神經內分泌瘤、腎癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、小葉原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、轉移性鱗狀頸癌伴隱匿原發灶、中線道癌、口腔癌、多發性內分泌瘤綜合征、多發性骨髓瘤/漿細胞瘤、蕈樣真菌病、骨髓發育不良綜合征、骨髓發育不良/骨髓增殖性瘤、多發性骨髓瘤、梅克爾細胞癌、惡性間皮瘤、骨骼的惡性纖維組織細胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳頭瘤、副神經節瘤、鼻竇和鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、移行上皮細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、胃癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、細胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂和輸尿管的移行上皮細胞癌、滋養細胞腫瘤、兒童罕見的癌症、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌或病毒誘導的癌症。