CN110092782B - 一种苯并六元氮杂环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种苯并六元氮杂环化合物及其制备方法和应用，所述苯并六元氮杂环化合物具有如式I或式II所示的结构；本发明提供的苯并六元氮杂环化合物可有效抑制溴结构域受体，有效抑制癌细胞增殖。相比于现有已报道的结构类型，其结合模式不相同，具有更高的抑制活性。可作为治疗癌症的药物、细胞增值性紊乱的药物、炎症疾病及自身免疫疾病的药物、败血症的药物、病毒感染的治疗药物，具有良好的应用前景和较高的应用价值。

Description

一种苯并六元氮杂环化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种苯并六元氮杂环化合物及其制备方法和应用。
背景技术
溴结构域(Bromodomain)家族是一类识别乙酰化赖氨酸的表观遗传学读者。这些表观遗传学读者与组氨酸H3和H4的尾部的乙酰化赖氨酸结合形成起始复合物，从而改变染色质与转录因子的结合进而激活RNA聚合酶导致基因转录或染色质重组。
目前有大量研究工作已经证实，若Bromodomain蛋白与乙酰化组蛋白相互作用受到抑制，会导致c-Myc基因本身的转录抑制和c-Myc靶基因表达水平降低。2014年纽约大学朗格尼医学中心一项最新研究表明，Bromodomain的成员之一，BRD4蛋白占据了超级增强子的基因位置，能让癌细胞保持相对不成熟的类干细胞状态，在一定程度上驱动了癌症，因此抑制BRD4蛋白有望治愈癌症。此外，溴结构域还包含蛋白调节核因子-κB(NF-κB)，这是一种介导炎症反应的关键转录因子。它们还参与病毒基因组的复制和调节某些病毒蛋白的转录。在螺母中线癌的研究中发现，这种癌症的发病原因是由于NUT基因与BRD3或BRD4基因的融合形成NUT-BRD3或NUT-BRD4，它能够作为“染色质阅读器”使得表达基因错误表达而导致细胞失去它们原本的属性，成为癌性细胞。在前列腺癌中，溴结构域蛋白抑制剂能够抑制雄激素受体的转录过程，进而抑制肿瘤。溴结构域蛋白的抑制剂具有重要的生物学意义，尤其是在治疗神经性疾病，抗病毒，抗癌和治疗炎症和自身免疫疾病等方面具有疗效。
因此，如何研究一种溴结构域蛋白抑制剂的化合物，进而达到抑制肿瘤的目的，是制备治疗相关疾病药物的关键。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯并六元氮杂环化合物及其制备方法和应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种苯并六元氮杂环化合物，所述苯并六元氮杂环化合物具有如式I或式II所示的结构：
Figure BDA0001563437990000011
其中，Cy1为包含N、N-H、O或
Figure BDA0001563437990000012
中的任意一种或至少两种的组合的杂环基。
R1和R2独立地选自H、C1～C5的直链烷基(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5)、C3～C5的支链烷基(例如可以是C3、C4、C5)、-Z-R6，Z不存在或为C1～C4(例如可以是C1、C2、C3、C4)的亚烷基，R6选自环基、-OR7、-COR7、-CONHR7、-COOR7或-SR7中的任意一种，R7选自氢、C1～C3(例如可以是C1、C2、C3)的直链或支链烷基、环基中的任意一种。
R3选自H、C1～C5的直链或支链烷基、-Z-R8，Z不存在或为C1～C4(例如可以是C1、C2、C3、C4)的亚烷基，R8选自环基、-OR9、-COR9、-CONHR9、-COOR9、-S(O)mR9、-NHCOR9、-NHR9或-NR9R10中的任意一种，其中m为0、1或2，R9选自H、C1～C3(例如可以是C1、C2、C3)直链或支链烷基、环基中的任意一种，R10选自C1～C3烷基(例如可以是C1、C2、C3)。
R4和R5选自H或＝O。
X选自O、S或NH中的任意一种。
A1选自-C-H、-C-F或-C-Cl中的任意一种。
A2选自N或-CR11，所述R11选自H、-OR12、-NHR12，R12选自H或C1～C3烷基(例如可以是C1、C2、C3)。
本发明提供的苯并六元氮杂环化合物可有效抑制Bromodomain受体。溴结构域受体的结构是由四个α螺旋和两个loop区域组成的。本发明主要是基于受体结构的小分子抑制剂设计。受体结构中有五处是本发明设计的重点区域：(1)受体结构中的关键氨基酸残基天冬酰胺，这个氨基酸残基是直接与乙酰化赖氨酸上的羰基氧直接形成氢键的官能团，所以本发明在Cy1结构上保留了氢键受体如O，N等杂原子，即是保留这一关键作用；(2)乙酰化赖氨酸上的甲基基团伸向受体结构中的小疏水性口袋中，为模拟甲基基团，所以发明在Cy1结构上保留了甲基，乙基等疏水性官能团；(3)受体结构中包括了由色氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸组成的疏水性口袋，所以本发明在苯并六元氮杂环的式I的手性碳原子上引入官能团，在式II的N原子上引入官能团使其伸向这一口袋中；(4)受体结构中含有6个重要的结晶水分子，这几个水分子相互形成氢键网络的同时也与口袋中的氨基酸形成氢键，所以本发明在式I和式II上都有保留氢键给体或受体的分子，使其与水分子形成氢键作用，稳定分子构象。(5)6个重要的水分子位于ZA通道中，这一通道是由螺旋Z和螺旋A构成的，也是一个关键的作用口袋，因而本发明在式I结构中苯并六元氮杂环的N原子上引入了基团或在式II结构中苯并六元氮杂环的手性碳原子上引入官能团使其伸向这一结构域中。相比于现有的已上市或已公开的药物，其结合模式不相同(例如式I结构中苯并六元氮杂环上N位置上为H原子活性较好，是由于NH能够与受体口袋中的水分子形成氢键；手性的3位碳原子上连有的官能团伸向受体结构中由色氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸组成的口袋中。式II结构中苯并六元氮杂环上N位置的取代基伸向受体结构中由色氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸组成的口袋中，手性的3位碳原子上连有的官能团伸向受体螺旋Z和螺旋Z形成的ZA通道内。基于小分子与蛋白的结构进行分子设计与合成)，具有更高的抑制活性。
本发明的化合物能够有效抑制癌细胞的增殖，可作为治疗癌症的药物、细胞增值性紊乱的药物、炎症疾病及自身免疫疾病的药物、败血症的药物、病毒感染的治疗药物。
在本发明中，-Z-R6和-Z-R8中，与六元氮杂环相连的是亚烷基，R6、R8与亚烷基相连或者当Z不存在时，R6、R8直接与六元氮杂环相连；R4和R5选自H或＝O表示R4和R5同时为氢或者在R4和R5的取代位置形成一个羰基；A1选自-C-H、-C-F或-C-Cl中的任意一种，其中-C-H中，碳原子连接于环中，氢原子作为环的取代基，氟原子与氯原子同样作为环上的取代基。
优选地，所述Cy1包括下列结构中的任意一种：
Figure BDA0001563437990000021
，其中波浪线为基团连接位置。
在本发明中，具有如上结构的Cy1的优势是结构中保留了至少一个氢键受体(例如N原子或氧原子，使其能够与受体结构中关键氨基酸残基天冬酰胺上的NH形成氢键作用)和一个疏水性取代位置(例如甲基，能够伸向受体结构中的疏水性口袋)，这样能够与口袋形成疏水性范德华力作用，进一步增强了本发明的苯并六元氮杂环化合物的作用效果。
优选地，所述环基包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、苯基、萘基，吡啶、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、氮杂环戊烷、氧杂环戊烷、氮杂环己烷、氧杂环己烷、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡咯基、哌嗪基、四氢吡咯基、哌啶基或吗啉基中的任意一种。
优选地，所述环基为取代的环基或未取代的环基。
优选地，所述取代的环基中包括1～3个取代基，例如可以是1、2或3。
优选地，所述取代基包括-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、酰胺、-COOR13、-COR13、-OR13、-NHCOR13、-NHCOOR13或-C6H5R13基团中的任意一种，其中R13选自H、C1～C4(例如可以是C1、C2、C3、C4)直链或支链烷基中的任意一种。
本发明所述化合物中，当任何变量(例如R1、R2等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。本发明中所用术语“烷基”和“亚烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C4”烷基中“C1-C4”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4碳原子的基团。例如，“C1-C4”烷基“具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基。除非另有定义，烷基、环烷基和杂环基取代基可为未被取代的或取代的。
优选地，所述苯并六元氮杂环化合物为具有如下表中所示结构的化合物中的任意一种：
Figure BDA0001563437990000031
Figure BDA0001563437990000041
Figure BDA0001563437990000051
Figure BDA0001563437990000061
Figure BDA0001563437990000071
Figure BDA0001563437990000081
Figure BDA0001563437990000091
Figure BDA0001563437990000101
在本发明中，第32、33、34、35、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48，49，55、56、57、58、59、61、62、63、64和119号化合物，具有更优异的效果，计算机模拟和小分子与受体蛋白复合物晶体结构表明，这些小分子中都含有与受体结构中疏水性氨基酸残基形成疏水性范德华力的作用位点，且苯并氮杂环结构上的NH基团能够与口袋中的关键水分子形成氢键作用，进而通过与水分子的氢键作用介导与受体蛋白中的氨基酸形成氢键网络，因此这些结构具有更小的IC50值，作用效果更为突出。
第二方面，本发明提供了一种如第一方面所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，当苯并六元氮杂环化合物具有如式I所示的结构时，所述方法包括如下步骤：
(1)将化合物III与化合物IV在不同碱性环境下反应得到化合物V，反应式如下：
Figure BDA0001563437990000111
(2)将化合物V首先与液溴反应，而后与硼酸化化合物进行偶联反应得到化合物VI，反应式如下：
Figure BDA0001563437990000112
(3)将化合物VI与卤代物反应得到酰胺型化合物VII，反应式如下：
Figure BDA0001563437990000113
其中Y为卤原子；
(4)将酰胺型化合物VII经还原剂还原反应得到所述式I所示化合物，反应式如下：
Figure BDA0001563437990000114
当苯并六元氮杂环化合物具有如式II所示的结构时，所述方法包括如下步骤：
(a)将化合物VIII与化合物IV在不同碱性环境下反应得到化合物IX，反应式如下：
Figure BDA0001563437990000115
(b)将化合物IX首先与液溴反应，而后与硼酸化化合物进行偶联反应得到化合物X，反应式如下：
Figure BDA0001563437990000116
(c)将化合物X与卤代物反应得到酰胺型化合物XI，反应式如下：
Figure BDA0001563437990000121
其中Y为卤原子；
(d)将酰胺型化合物XI经还原剂还原反应得到所述式II所示化合物，反应式如下：
Figure BDA0001563437990000122
优选地，步骤(1)和步骤(a)中所述不同碱性环境下为使用不同的有机碱或无机碱的环境下。
在本发明中，在不同碱性环境下是指此反应在不同的有机碱或无机碱存在下，均可发生反应。
优选地，步骤(1)中所述化合物III与化合物IV反应的摩尔比为1:1～1.5，例如可以是1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。
优选地，步骤(a)中所述化合物VIII与化合物IV反应的摩尔比为1:1～1.5，例如可以是1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。
优选地，步骤(1)和步骤(a)在碱环境下进行。
优选地，所述碱包括碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、碳酸钾或碳酸铯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(1)和步骤(a)反应的温度为0～15℃，例如可以是0℃、5℃、10℃或15℃。
优选地，步骤(1)和步骤(a)反应的时间为0.5～2h，例如可以是0.5h、1h、1.5h、1.6h或2h。
优选地，步骤(1)和步骤(a)反应的溶剂包括氯仿和/或二氯甲烷。
优选地，步骤(2)和步骤(b)中所述与液溴反应在冰浴下进行。
优选地，步骤(2)和步骤(b)中所述偶联反应为Suzuki偶联反应。
优选地，步骤(2)和步骤(b)中所述偶联反应的催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)。
优选地，步骤(2)和步骤(b)中所述偶联反应的温度为80～110℃，例如可以是80℃、90℃、100℃或110℃。
优选地，步骤(2)中所述化合物V与硼酸化化合物反应的摩尔比为1:1.2～2，例如可以是1:1.2、1:1.4、1:1.7或1:2。
优选地，步骤(b)中所述化合物IX与硼酸化化合物反应的摩尔比为1:1.2～2，例如可以是1:1.2、1:1.4、1:1.7或1:2。
优选地，步骤(3)和步骤(c)中所述反应在无机碱条件下反应。
优选地，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(3)和步骤(c)中所述反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，步骤(3)和步骤(c)中所述反应的温度为50～80℃，例如可以是50℃、60℃、70℃或80℃。
优选地，步骤(3)和步骤(c)中所述反应的时间为2～6h，例如可以是2h、3h、4h、5h或6h。
优选地，步骤(3)中所述化合物VI和R3Y反应的摩尔比为1:1.1～1.5，例如可以是1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。
优选地，步骤(c)中所述化合物X和R3Y反应的摩尔比为1:1.1～1.5，例如可以是1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。
优选地，步骤(4)和步骤(d)中所述还原剂包括氢化铝锂和/或硼氢化钠。
优选地，步骤(4)和步骤(d)中所述反应的溶剂包括四氢呋喃、乙醚或1,4-二氧六环中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(4)和步骤(d)中所述反应的温度为0～15℃，例如可以是0℃、5℃、6℃、8℃、10℃、12℃或15℃。
在本发明中，经过步骤(3)反应后，得到了酰胺型的式I所示结构，也就是R4和R5的取代位置为羰基时的结构，而后进行步骤(4)的反应，得到了还原型式I所示结构，也就是R4和R5同时为氢原子。
在本发明中，经过步骤(c)反应后，得到了酰胺型的式II所示结构，也就是R4和R5的取代位置为羰基时的结构，而后进行步骤(d)的反应，得到了还原型式II所示结构，也就是R4和R5同时为氢原子。
例如，当苯并六元氮杂环化合物具有式I所示的结构时，具体的合成路线可以为如下所示(当苯并六元氮杂环化合物具有式II所示的结构时，仅合成起始原料上Br的取代位置不同，其余反应均为合成式I化合物使用的相应的反应)：
Figure BDA0001563437990000131
Figure BDA0001563437990000141
其中，a1、b1、c1、d1、e1、f1、g1、h1、a2、b2、c2、d2、e2、f2、g2、a3、b3、c3、d3、a4、b4、c4、d4、e4、f4、g4和h4为反应步骤，包括反应的条件和参与反应的试剂。
第三方面，本发明提供了一种如第一方面所述的苯并六元氮杂环化合物的药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物、共结晶复合物、水合物或溶剂合物。
本发明包括式Ⅰ和Ⅱ式化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本文中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化了的盐。术语“游离形式”指以非盐形式的胺类化合物。包括在内的药学上可接受盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式Ⅰ和Ⅱ化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。
第四方面，本发明提供了一种溴结构域受体抑制剂，所述受体抑制剂包括如第一方面所述的苯并六元氮杂环化合物。
第五方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括作为活性成分的如第一方面所述的苯并六元氮杂环化合物。
本发明提供的药物组合物可以是液体、半液体或固体形式，按照适合于所用的给药途径的方式配制。本发明所述的组合物可以按照下列给药方式给药：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、口腔、鼻内、脂质体等方式。
口服组合物可以是固体、凝胶或液体。固体制剂的实例包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉剂中的任意一种。
以肠胃外给予本发明组合物，一般以注射为主，包括皮下、肌内或静脉内注射。注射剂可以被制成任何常规形式，如液体溶液或悬液、适合于在注射之前溶解或悬浮在液体中的固体形式或者乳剂。
发明组合物还可以制备成无菌的冻干粉针剂，将化合物溶于磷酸钠缓冲溶液，其中含有葡萄糖或其他适合的赋形剂，随后在本领域技术人员已知的标准条件下将溶液无菌过滤，继之以冷冻干燥，得到所需的制剂。
第六方面，本发明提供了一种如第一方面所述的苯并六元氮杂环化合物或第五方面所述的药物组合物在制备预防、改善或治疗癌症的药物、细胞增值性紊乱的药物、炎症疾病及自身免疫疾病的药物、败血症的药物、病毒感染的药物中的应用。
优选地，所述癌症包括但不限于肾上腺肿瘤、听神经瘤、肢端黑色素瘤、肢端汗腺瘤、白血病、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、甲状腺癌症、移行细胞癌、喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖癌症、子宫癌症、疣状癌、视觉途径神经胶质瘤、外阴癌或阴道癌中的任意一种；除此之外，本发明提供的苯并六元氮杂环化合物和药物组合物可应用于任何恶性肿瘤与癌症疾病。
优选地，所述细胞增值性紊乱疾病包括但不限于良性软组织肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和轨道肿瘤、肉芽肿、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌瘤、鼻息肉、垂体肿瘤、皮拉尔囊肿或化脓性肉芽肿中的任意一种。
优选地，所述炎症疾病包括但不限于炎症盆腔疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、格林-巴利综合征、蕈样真菌病或急性炎症反应中的任意一种。
优选地，所述病毒感染包括但不限于人类乳头瘤病毒、疱疹病毒、巴尔病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的苯并六元氮杂环化合物可有效抑制Bromodomain受体，有效抑制癌细胞增殖，相比于现有已报道的结构类型，其结合模式不相同，具有更高的抑制活性，可作为治疗癌症的药物、细胞增值性紊乱的药物、炎症疾病及自身免疫疾病的药物、败血症的药物、病毒感染的治疗药物，具有良好的应用前景和较高的应用价值。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：步骤a1：制备6-氯-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮：取2-氨基4-氯苯酚(8.00g，55.7mmol)，苄基三乙基氯化铵(10.40g，55.7mmol)和碳酸氢钠(6.92g，61.2mmol)加入到200mL氯仿中，在冰水浴中搅拌10min。缓慢滴入2-氯乙酰氯(14.03g，167.1mmol)的20mL氯仿溶液，冰水浴中反应1h。加热至50℃，反应过夜。旋去溶液，加入200mL水溶液搅拌洗涤，抽滤，得白色固体。乙酸乙酯和石油醚的混合溶液重结晶，得6-氯-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮5.50g(54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.00–6.91(m,2H),6.90(d,J＝1.7Hz,1H),4.58(s,2H)。
步骤b1：制备7-溴-6-氯-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮：取6-氯-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(5.50g，29.9mmol)加入到50mL氯仿中，在冰水浴中搅拌10min。缓慢滴入Br2(5.74g，35.9mmol)的20mL氯仿溶液，在冰水浴中反应20min。升温至室温，反应5h。旋去溶液，乙酸乙酯和石油醚的混合溶液重结晶，得7-溴-6-氯-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮4.84(61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),7.37(s,1H),7.04(s,1H),4.63(s,2H)。
步骤c1：制备6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮：将7-溴-6-氯-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(500mg，1.91mmol)，(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(323mg，2.29mmol)，Pd(dppf)Cl2(139mg，0.19mmol)和含八个结晶水的氢氧化钡(1.80g，5.73mmol)溶于20mL二甲基亚砜中，氩气保护。加热至90℃，反应1h。冷却，加100mL水，使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液。柱层析得6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮340mg(64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),6.99(s,1H),6.82(s,1H),4.67(s,2H),2.29(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例2
4-丁基-6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：步骤d1：制备4-丁基-6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮：将6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(73mg，0.26mmol)，1-溴丁烷(42mg，0.31mmol)和碳酸钾(108mg，0.78mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中。将其加热至60℃，反应3h。冷却，加100mL水，使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液。柱层析得4-丁基-6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮70mg(80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(s,1H),6.81(s,1H),4.63(s,2H),4.07–3.79(m,2H),2.29(s,3H),2.16(s,3H),1.74–1.66(m,2H),1.44(dd,J＝15.0,7.4Hz,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例3
6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-苯乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.28(m,5H),6.87(s,1H),6.82(s,1H),6.34(q,J＝7.4Hz,1H),4.70(q,J＝15.1Hz,2H),2.25(d,J＝13.5Hz,3H),2.13(d,J＝13.9Hz,3H),1.86(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例4
4-苄基-6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝7.1Hz,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,3H),7.02(s,1H),6.83(s,1H),5.15(d,J＝4.3Hz,2H),4.77(s,2H),2.26(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例5
6-氯-4-(环己基甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(s,1H),6.82(s,1H),4.64(s,2H),3.80(d,J＝7.3Hz,2H),2.31(s,3H),2.18(s,3H),1.85–1.61(m,6H),1.24–1.13(m,3H),1.15–0.98(m,2H)。
实施例6
3-((6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)苯甲酸甲酯的合成：合成方法如实施例2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04–7.89(m,2H),7.46(d,J＝5.3Hz,2H),6.94(s,1H),6.84(s,1H),5.20(d,J＝4.5Hz,2H),4.79(s,2H),3.92(s,3H),2.27(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例7
6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成：合成参见实施例1和e1。步骤e1：制备6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪：取6-氯-7-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(170mg，0.61mmol)溶于10mL无水四氢呋喃溶液中。置于冰水浴中，缓慢加入四氢铝锂(228mg，6.11mmol)。室温反应1h，缓慢滴加水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液。柱层析得6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪103mg(64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.68(s,1H),6.58(s,1H),4.34–4.12(m,2H),3.96(s,1H),3.46(dd,J＝5.8,2.6Hz,2H),2.27(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例8
6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成：合成参见实施例7和步骤f1。步骤f1：制备6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪：将6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(80mg，0.30mmol)溶于无水的10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(55mg，0.5mmol)，反应混合物至于冰水浴中。缓慢滴加新制备的2-苯基丙酰氯(67mg，0.4mmol)。置于室温反应过夜。水洗，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，柱层析得6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪55mg(46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.29(dd,J＝30.5,7.0Hz,5H),6.88(s,1H),4.40(d,J＝6.6Hz,1H),4.13(s,1H),4.03(d,J＝13.4Hz,1H),3.91(s,1H),3.57(s,1H),2.24(s,3H),2.07(s,3H),1.37(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例9
6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成：合成参见实施例7和步骤g1。步骤g1.制备6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪：将6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(80mg，0.30mmol)及苯磺酰氯(63.5mg，0.36mmol)置于圆底烧瓶中，加入吡啶(5mL)作为溶剂，加热至80℃，反应2小时。冷却，水洗，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，柱层析得6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪66mg(54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.64(t,J＝7.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,2H),6.66(s,1H),3.88(d,J＝3.4Hz,2H),3.81(d,J＝3.8Hz,2H),2.29(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例10
4-丁基-6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成：合成参见实施例2和步骤e1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.73(s,1H),6.67(s,1H),4.94(d,J＝9.5Hz,1H),4.26(d,J＝11.1Hz,1H),3.95(d,J＝10.9Hz,1H),3.51–3.46(m,1H),3.41–3.17(m,1H),2.58(d,J＝10.0Hz,1H),2.36(d,J＝26.2Hz,1H),2.28(s,3H),2.15(s,3H),1.69(d,J＝7.9Hz,2H),1.42(dd,J＝14.7,7.5Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例11
6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-苯乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成：合成参见实施例3和步骤e1。
实施例12
4-苄基-6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成：合成参见实施例4和步骤e1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.26(m,5H),6.76(s,1H),6.70(s,1H),4.54(s,2H),4.35–4.18(m,2H),3.55–3.41(m,2H),2.21(s,3H),2.04(s,3H)。
实施例13
6-氯-4-(环己基甲基)-7-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成：合成参见实施例5和步骤e1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.70(s,1H),6.67(s,1H),4.90(d,J＝9.9Hz,1H),4.26(dd,J＝10.8,1.9Hz,1H),4.00(d,J＝10.7Hz,1H),3.22(d,J＝7.0Hz,2H),2.57(d,J＝9.9Hz,1H),2.28(d,J＝8.8Hz,3H),2.16(d,J＝10.1Hz,3H),1.79(d,J＝11.0Hz,6H),1.27(t,J＝12.4Hz,3H),1.06–0.92(m,2H)。
实施例14
6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成参见a1和步骤b1，c1。步骤a1：制备2-溴-N-(5-氯-2-羟基苯基)-2-甲基丙酰胺：取2-氨基4-氯苯酚(10.0g，69.6mmol)加入到200mL无水二氯甲烷中，置于冰水浴中搅拌10min。缓慢滴入3-溴-3-甲基丁酰溴(19.3g，83.5mmol)，在冰水浴中反应10min。向反应混合物中缓慢滴加三乙胺(21.1g，208.8mmol)，反应4h。加入200mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，得2-溴-N-(5-氯-2-羟基苯基)-2-甲基丙酰胺10.9g(53％)。
步骤a1：制备6-氯-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮：将2-溴-N-(5-氯-2-羟基苯基)-2-甲基丙酰胺(10.9g，37.2mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺。向混合物中加入碳酸钾(14.5g，111.6mmol)加热至80℃，反应过夜。加入200mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，柱层析得6-氯-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮5.8g(74％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,2H),6.89(s,1H),1.39(s,6H)。
7-溴-6-氯-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮和6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成详见实施例1中的步骤b1和步骤c1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),6.97(s,1H),6.80(s,1H),2.30(s,3H),2.17(s,3H),1.58(s,6H)。
实施例15
4-丁基-6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成参见实施例14和步骤d1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(s,1H),6.79(s,1H),3.97–3.73(m,2H),2.30(s,3H),2.17(s,3H),1.73–1.62(m,2H),1.52(s,6H),1.46–1.36(m,2H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例16
4-丁基-6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成参见实施例14和d1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.36(m,2H),7.35–7.28(m,3H),6.82(s,1H),6.78(s,1H),6.36(d,J＝6.9Hz,1H),2.26(d,J＝7.8Hz,3H),2.13(d,J＝8.9Hz,3H),1.83(d,J＝7.2Hz,3H),1.64(s,3H),1.54(s,3H)。
实施例17
4-苄基-6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成参见实施例14和步骤d1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(t,J＝7.3Hz,2H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.29–7.22(m,3H),6.97(s,1H),6.80(s,1H),5.12(d,J＝7.1Hz,2H),2.27(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例18
6-氯-4-(环己基甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成参见实施例14和步骤d1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(s,1H),6.79(s,1H),3.77(d,J＝7.4Hz,2H),2.31(s,3H),2.18(s,3H),1.80–1.71(m,3H),1.70(s,3H),1.22(dd,J＝17.3,7.7Hz,4H),1.16–1.05(m,2H)。
实施例19
4-苄基-6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成：合成参见实施例17和步骤e1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.26(m,5H),6.75(s,1H),6.66(s,1H),4.78–4.53(m,2H),2.38(s,3H),2.25(s,3H),2.15(d,J＝9.2Hz,2H),1.47(d,J＝8.8Hz,4H),1.34(d,J＝14.5Hz,3H)。
实施例20
6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,2-二甲基-4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成：合成参见实施例14和步骤d1，h1。步骤h1：制备6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,2-二甲基-4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪：将6-氯-7-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(60mg，0.23mmol)，碘苯(57mg，0.27mmol)，Pd2(dba)3(3.2mg，0.0034mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6.7mg，0.012mmol)和碳酸铯(149mg，0.46mmol)溶于20mL 1,4-二氧六环中，氩气保护。将其加热至100℃，反应过夜。冷却，加100mL水，使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液。柱层析得6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,2-二甲基-4-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪45mg(52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(t,J＝7.9Hz,2H),7.32–7.23(m,3H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.66(s,1H),3.46(s,2H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.39(s,6H)。
实施例21
6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成：合成方法如实施例20。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝8.1Hz,1H),7.02(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(t,J＝2.1Hz,1H),6.72(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.65(s,1H),3.83(s,3H),3.45(s,2H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.38(s,6H)。
实施例22
6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯的合成：合成参见步骤a2，b2和c2。步骤a2.制备6-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯：取2-氨基4-氯苯酚(10.0g，69.6mmol)和碳酸钾(19.2g，139.2mmol)加入到200mL丙酮中。缓慢滴入2,3-二溴丙酸乙酯(18.1g，69.6mmol)，加热至75℃，反应过夜。旋去溶液，加入200mL水溶液，使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液。柱层析得6-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯11g(65％)。
步骤b2：制备7-溴-6-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯：取6-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯(11.0g，45.5mmol)加入到150mL氯仿中，在冰水浴中搅拌10min。缓慢滴入Br2(10g，55.8mmol)的20mL氯仿溶液，在冰水浴中反应20min。升温至室温，反应过夜。加入200mL水溶液，使用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液。柱层析得7-溴-6-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯7.2g(49％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.09(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(d,J＝4.7Hz,1H),4.90(d,J＝3.8Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.66–3.44(m,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤c2：制备6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯：将7-溴-6-氯-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(500mg，1.58mmol)，(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(223mg，1.58mmol)，Pd(dppf)Cl2(231mg，0.32mmol)和含八个结晶水的氢氧化钡(598mg，1.89mmol)溶于20mL二甲基亚砜中，氩气保护。将其加热至90℃，反应0.5h。冷却，加100mL水，使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液。柱层析得乙基6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯200mg(37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(s,1H),6.71(s,1H),4.81(t,J＝3.8Hz,1H),4.38–4.16(m,2H),3.74–3.47(m,2H),2.27(s,3H),2.15(s,3H),1.27(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例23
7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯的合成：合成参见步骤a2和c2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(s,1H),6.66(s,2H),4.82(s,1H),4.26(dd,J＝13.3,6.4Hz,2H),3.88(s,1H),3.72–3.51(m,2H),2.38(s,3H),2.26(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,4H)。
实施例24
4-苄基-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯的合成：合成参见实施例23和步骤d1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.32(m,3H),7.28(dd,J＝12.3,5.0Hz,4H),6.87(s,1H),6.70(q,J＝8.4Hz,2H),4.87(s,1H),4.53(d,J＝15.9Hz,1H),4.37(d,J＝15.8Hz,1H),4.33–4.11(m,2H),3.57(d,J＝3.7Hz,2H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例25
(6-氯-7-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲醇的合成：合成参见实施例22和步骤e1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.71(s,1H),6.62(s,1H),4.24(d,J＝4.4Hz,1H),3.97(s,1H),3.88–3.82(m,2H),3.43(d,J＝11.7Hz,1H),3.36(dd,J＝11.6,8.1Hz,1H),2.27(s,3H),2.15(s,3H),2.06(t,J＝6.1Hz,1H)。
实施例26
6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸的合成：合成参见实施例22和步骤f2。步骤f2：制备6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸：取6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯(200mg，0.6mmol)加入到20mL乙醇中。缓慢滴入1N氢氧化钠溶液(72mg，1.8mmol)，室温反应2h。旋去乙醇，加入10mL水。在冰水浴中缓慢滴加稀盐酸，直至白色固体不再析出。抽滤，使用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到的白色产物6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸108mg(58％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.78(s,1H),6.73(s,1H),4.84(s,1H),3.58(qd,J＝12.1,3.9Hz,2H),2.29(d,J＝7.4Hz,3H),2.15(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例27
6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成参见实施例26和步骤g2。步骤g2：制备6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺：将6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸(100mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入HATU(243mg，0.64mmol)和DIPEA(124mg，0.96mmol)。混合物搅拌10min，加入乙胺(22mg，0.48mmol)，室温搅拌5h。加100mL水，使用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，柱层析得到6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺59mg(54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(s,1H),6.70(s,1H),6.55(s,1H),4.59(d,J＝5.6Hz,1H),4.10(s,1H),3.79(dt,J＝11.9,2.9Hz,1H),3.38(dt,J＝14.7,7.6Hz,3H),2.28(s,3H),2.16(s,3H),1.19(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例28
6-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(哌啶-1-基甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例27。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H),6.74(s,1H),6.71(s,1H),4.65(d,J＝4.6Hz,1H),4.11(s,1H),3.71(d,J＝12.0Hz,1H),3.56–3.37(m,3H),3.29(t,J＝5.8Hz,1H),2.50(s,2H),2.28(s,3H),2.15(s,4H),1.60(dt,J＝11.2,5.5Hz,6H)。
实施例29
2-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙酸乙酯的合成：合成参见步骤a3，b3和c3。步骤a3：制备2-(7-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙酸：取2-氨基4-溴苯酚(6g，31.9mmol)和马来酸酐(3.2g，31.9mmol)加入到200mL甲苯中，室温反应3h。抽滤，获得中间体8.8g。将中间体溶解在200mL的1,4-二氧六环中，加入三乙胺(12.2g，136mmol)，回流12h。旋去溶液，加入200mL水溶液，使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液。柱层析得2-(7-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙酸6.1g(67％)。
步骤b3：制备2-(7-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙酸乙酯：取2-(7-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙酸(6.1g，21.3mmol)溶于100mL乙醇中，置于冰水浴中5min。缓慢滴加二氯亚砜(7.5g，62.6mmol)回流反应2h。旋去溶液，100mL水洗两次。乙酸乙酯和石油醚混合溶液重结晶，得乙基2-(7-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙酸乙酯4.8g(72％)。
步骤c3：制备2-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙酸乙酯：将2-(7-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙酸乙酯(500mg，2.28mmol)，(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸酯(560mg，2.29mmol)，Pd(dppf)Cl2(168mg，0.23mmol)和碳酸氢钠(383g，4.56mmol)溶于20mL 1,4-二氧六环中，氩气保护。将其加热至90℃，反应12h。冷却，加100mL水，使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液。柱层析得2-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙酸乙酯356mg(47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),6.94–6.76(m,3H),5.03(dd,J＝7.2,4.2Hz,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.15(dd,J＝16.7,4.2Hz,1H),3.01(dd,J＝16.7,7.3Hz,1H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例30
2-(7-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-醇的合成：合成方法参见实施例29和步骤e1。
实施例31
7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-异丙基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法参见步骤a4，b4，c4和d4。步骤a4：制备2-溴-3-甲基丁酸：将缬氨酸(1.5g，12.8mmol)加入到50mL水中，加入20mL的30％溴化氢水溶液，置于冰水浴中搅拌10min。缓慢滴入亚硝酸钠(1.4g，20.5mmol)水溶液10mL，在冰水浴中搅拌10min，升至室温，反应3h。乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和亚硫酸钠溶液洗一遍，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液。得2-溴-3-甲基丁酸1.6g(69％)。
步骤b4：制备2-溴-3-甲基丁酰氯：取2-溴-3-甲基丁酸(1.6g，8.83mmol)置于圆底烧瓶中，置于冰水浴中5min。缓慢滴加二氯亚砜10mL，回流反应2h。旋去二氯亚砜溶液，得2-溴-3-甲基丁酰氯1.76g(100％)。
制备2-溴-N-(4-溴-2-羟基苯基)-2-甲基丙酰胺：取2-氨基5-溴苯酚(450mg，2.39mmol)加入到20mL无水四氢呋喃中，置于冰水浴中搅拌5min。缓慢滴入2-溴-3-甲基丁酰氯(580mg，3.11mmol)，在冰水浴中反应10min。向反应混合物中加入碳酸氢钠(602mg，7.19mmol)，室温反应3h。加入200mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，得2-溴-N-(4-溴-2-羟基苯基)-2-甲基丙酰胺560mg(69％)。
步骤c4：制备7-溴-2-异丙基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮：取2-溴-N-(4-溴-2-羟基苯基)-2-甲基丙酰胺(560mg，1.66mmol)加入到30mL水中。向混合物中加入氢氧化钠(132mg，3.32mmol)，室温反应过夜。稀盐酸调至PH值为4。加入200mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，柱层析得7-溴-2-异丙基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮412mg(91％)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.14(s,1H),7.05(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),4.36(d,J＝5.7Hz,1H),2.30(dd,J＝13.1,6.6Hz,1H),1.10(d,J＝6.9Hz,3H),1.03(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤d4：制备7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-异丙基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成详见实施例1中的步骤c1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),6.88(s,1H),6.83(dd,J＝8.0Hz,2H),4.40(d,J＝5.6Hz,1H),2.39(s,3H),2.36–2.33(m,1H),2.27(s,3H),1.14(d,J＝6.9Hz,3H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例32
7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-2-异丁基-2H-苯并[B][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例31。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),6.91–6.83(m,3H),4.70–4.66(m,1H),2.43–2.31(m,3H),2.32–2.16(m,3H),1.97(s,1H),1.79(dd,J＝14.1,8.2Hz,2H),1.00(d,J＝8.2Hz,6H)。
实施例33
7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-(甲硫基)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例31。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),6.91–6.84(m,3H),4.79(dt,J＝8.5,4.1Hz,1H),2.78–2.74(m,2H),2.38(s,3H),2.36–2.16(m,5H),2.14(s,3H)。
实施例34
2-(仲丁基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例31。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,2H),6.84–6.75(m,1H),4.58(d,J＝4.3Hz,1H),2.40(s,3H),2.26(d,J＝11.6Hz,3H),2.24–2.12(m,1H),1.75–1.65(m,1H),1.48(tt,J＝15.6,7.8Hz,1H),1.06–0.96(m,6H)。
实施例35
2-(叔丁基)-7-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例31。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),6.92–6.69(m,3H),4.38(s,1H),2.40(s,3H),2.27(s,3H),1.10(s,9H)。
实施例36
2-苄基-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例31。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.35–7.23(m,5H),6.98–6.76(m,3H),4.88–4.85(m,1H),3.33–3.29(m,1H),3.19–3.14(m,1H),2.40(s,3H),2.27(s,3H)。
实施例37
2-(4-氯苄基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例31。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.33–7.27(m,4H),6.93(s,2H),6.87(s,1H),4.91–4.88(m,1H),3.19–3.14(m,1H),3.08–3.02(m,1H),2.36(s,3H),2.18(s,3H)。
实施例38
7-(3,5-二甲基异唑-4-基)-2-苯基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例31。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.41–7.34(m,5H),7.05(d,J＝1.2Hz,1H),6.99–6.95(m,2H),5.80(s,1H),4.04–4.00(m,1H),2.36(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例39
2-(3-氯苯基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例31。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.61–7.24(m,4H),7.11(s,1H),7.02–6.78(m,2H),5.86(s,1H),2.36(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例40
2-(2-氯苯基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例31。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),7.51–7.34(m,2H),7.32–7.30(m,2H),6.93–6.84(m,3H),6.03(s,1H),2.39(s,3H),2.25(s,3H)。
实施例41
2-(4-氯苯基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例31。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),5.71(s,1H),2.42(s,3H),2.29(s,3H)。
实施例42
7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-氟苯基)-2H苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例31。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),7.48(dd,J＝13.7,6.8Hz,2H),7.32–7.19(m,2H),7.10–6.95(m,3H),5.94(s,1H),2.36(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例43 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-氟苯基)-2H苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例31。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),7.45(dd,J＝14.1,7.5Hz,1H),7.31–7.16(m,3H),7.12(s,1H),7.06–6.94(m,2H),5.87(s,1H),2.37(s,3H),2.20(s,3H)。
实施例44
(R)-2-(环丙基甲基)-7-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例31(步骤a1使用构型的2-氨基-3-环丙基丙酸为原料)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),6.89(s,1H),6.86–6.82(m,2H),4.74–4.72(m,1H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),2.03–1.85(m,1H),1.79–1.67(m,1H),0.98(s,1H),0.72–0.42(m,2H),0.29–0.07(m,2H)。
实施例45
2-丁基-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如步骤b4，c4，d4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),6.96–6.91(m,3H),4.59(t,J＝7.9Hz,1H),2.36(s,3H),2.19(s,3H),1.88–1.65(m,2H),1.48–1.40(m,2H),1.37–1.24(m,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例46
7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-丙基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例45。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),6.89–6.83(m,3H),4.64–4.61(m,1H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),1.92(dt,J＝16.4,10.7Hz,2H),1.63–1.51(m,2H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例47
2-(环丁基甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如步骤e4，f4和实施例31。
步骤e4：制备2-乙酰氨基-2-(环丁基甲基)丙二酸二乙酯：取2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(2.0g，9.2mmol)，碳酸铯(4.5g，13.8mmol)加入到30mL二甲基亚砜中。氮气保护，将(溴甲基)环丁烷(1.6g，10.5mmol)注射到混合物中。加热至60℃，反应12h。冷却至室温，加入200mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液。得2-乙酰氨基-2-(环丁基甲基)丙二酸二乙酯2.0g(76％)。
步骤f4：制备2-氨基-3-环丁基丙酸盐酸盐：将2-乙酰氨基-2-(环丁基甲基)丙二酸二乙酯(2.0g，7.0mmol)置于圆底烧瓶中。将其置于冰水浴中，缓慢滴加浓盐酸15mL。加热至回流，反应24h。旋去水溶液，乙酸乙酯和石油醚混合液搅拌洗涤，抽滤，得2-氨基-3-环丁基丙酸盐酸盐1.03g(81％)。
由2-氨基-3-环丁基丙酸盐酸盐制备2-(环丁基甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的方法如实施例31。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),6.93–6.70(m,3H),4.57–4.55(m,1H),2.69–2.56(m,1H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),2.20–2.06(m,2H),2.01–1.98(m,2H),1.95–1.91(m,1H),1.87–1.78(m,1H),1.77–1.64(m,2H)。
实施例48
2-(环丙基甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例47。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),6.89(s,1H),6.84(q,J＝7.9Hz,2H),4.73(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),2.03–1.85(m,1H),1.79–1.67(m,1H),0.98(s,1H),0.72–0.42(m,2H),0.29–0.07(m,2H)。
实施例49
2-(环戊基甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例47。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),6.88(d,J＝7.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.1Hz,1H),4.65–4.62(m,1H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),2.15–2.11(m,1H),1.99–1.81(m,4H),1.57–1.55(m,2H),1.20–1.15(m,2H)。
实施例50
2-(环己基甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例47。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),7.03–6.70(m,3H),4.72–4.69(m,1H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),1.87–1.65(m,8H),1.32–1.23(m,2H),1.23–1.13(m,1H),1.05–0.96(m,2H)。
实施例51
7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法参见步骤g4和31。步骤g4：制备2-溴-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸：取2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(1.0g，4.89mmol)溶于20mL四氯化碳中，向混合物中加入苯甲酸酐(47mg，0.19mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(871mg，4.89mmol)。紫外灯照射，加热至回流，反应12h。冷却至室温，加入200mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液。得2-溴-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸700mg(50％)。
由2-溴-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸制备7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的方法如实施例31。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),7.78(s,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),6.99(s,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.77(s,1H),2.40(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例52
7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例51。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),6.95–6.81(m,3H),5.96(s,1H),2.39(s,3H),2.25(s,3H)。
实施例53
2-(3,5-二氯苯基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例51。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.11(s,1H),7.64(s,1H),7.47(s,2H),7.16(s,1H),7.00(s,2H),5.90(s,1H),2.37(s,3H),2.20(s,3H)。
实施例54
2-(3,4-二氯苯基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例51。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),7.51(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(s,1H),6.99–6.83(m,3H),5.95(s,1H),2.39(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例55
2-丁基-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如步骤b4，c4和d4。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),7.51(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(s,1H),6.99–6.83(m,3H),5.95(s,1H),2.39(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例56
2-丁基-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例55。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),6.77(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),4.68(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),2.36(s,3H),2.22(s,3H),2.08–1.81(m,2H),1.58–1.47(m,2H),1.40(dd,J＝14.9,6.6Hz,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例57
(R)-2-(环丙基甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例31。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),6.83–6.75(m,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),4.84(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),2.38(s,3H),2.25(s,3H),2.09–1.95(m,1H),1.84–1.71(m,1H),1.10–0.96(m,1H),0.65–0.55(m,1H),0.54–0.48(m,1H),0.24–0.16(m,2H)。
实施例58
7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-异丁基-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例32和步骤d1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.88(d,J＝1.9Hz,1H),4.67(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.38(s,3H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),1.96(qd,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.85–1.62(m,2H),0.99(t,J＝6.6Hz,6H)。
实施例59
(R)-2-(环丙基甲基)-4-(2-(二甲氨基)乙基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例44和步骤d1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.88(d,J＝1.9Hz,1H),4.67(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.38(s,3H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),1.98–1.94(m,1H),1.85–1.62(m,2H),0.99(t,J＝6.6Hz,6H)。
实施例60
(R)-2-(2-(环丙基甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-N，N-二甲基乙酰胺的合成：合成方法如实施例59。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(d,J＝1.5Hz,1H),6.85(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),4.84(d,J＝16.5Hz,1H),4.77(dd,J＝8.9,4.2Hz,1H),4.54(d,J＝16.5Hz,1H),3.15(s,3H),3.02(s,3H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),2.03–1.91(m,1H),1.77–1.61(m,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,2H),0.96(dd,J＝12.5,6.0Hz,1H),0.87(dd,J＝10.1,5.5Hz,1H),0.63–0.50(m,1H),0.50–0.33(m,1H)。
实施例61
(R)-2-(环丙基甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2-吗啉代乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例59。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(s,2H),4.70(d,J＝4.3Hz,1H),4.12(d,J＝7.2Hz,1H),4.09(s,1H),3.70(s,4H),2.66–2.54(m,5H),2.42(s,3H),2.28(s,4H),1.89(s,1H),1.67(s,1H),0.97–0.81(m,2H),0.58–0.43(m,2H),0.12(s,2H)。
实施例62
(R)-2-(环丙基甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例59。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.95–6.78(m,2H),4.73–4.70(m,1H),3.38(s,3H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),1.91–1.85(m,1H),1.74–1.65(m,1H),1.02–0.71(m,1H),0.62–0.30(m,2H),0.17–0.08(m,2H)。
实施例63
(R)-2-(环丙基甲基)-7-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-乙基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例59。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,J＝8.7Hz,1H),6.93–6.74(m,2H),4.71–4.68(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H),4.19–3.79(m,2H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),1.87–1.84(m,1H),1.69–1.56(m,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.03–0.81(m,1H),0.59–0.38(m,2H),0.15–0.08(m,2H)。
实施例64
(R)-甲基2-(2-(环丙基甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙酸乙酯的合成：合成方法如实施例59。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(d,J＝2.0Hz,1H),6.88(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),4.84–4.73(m,2H),4.57(d,J＝17.6Hz,1H),3.81(s,3H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),1.96–1.93(m,1H),1.69–1.66(m,1H),1.02–0.91(m,1H),0.60–0.50(m,1H),0.49–0.47(m,1H),0.22–0.05(m,2H)。
实施例65
(R)-2-(2-(环丙基甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)醋酸的合成：合成方法如实施例64和f2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97–6.86(m,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),4.88–4.72(m,2H),4.62(d,J＝17.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),1.96–1.92(m,1H),1.71–1.65(m,1H),1.01–0.91(m,1H),0.59–0.38(m,2H),0.16–0.11(m,2H)。
当具有式II所示结构时，具体合成方法如下：
实施例66
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯的合成：合成方法如实施例23(起始原料为2-氨基-4-溴苯酚)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.58(d,J＝8.2Hz,1H),6.46(s,1H),4.83(t,J＝3.9Hz,1H),4.34–4.17(m,2H),3.86(s,1H),3.61(d,J＝5.0Hz,2H),2.37(s,3H),2.24(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例67
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁唑-2-羧酸的合成：合成方法如实施例23和f2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.79(d,J＝8.2Hz,1H),6.54(s,1H),6.50(d,J＝8.2Hz,1H),5.90(s,1H),4.83(t,J＝3.6Hz,1H),3.41(d,J＝3.2Hz,2H),2.34(s,3H),2.17(s,3H)。
实施例68
(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲醇的合成：合成方法如实施例67和步骤e1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(d,J＝8.2Hz,1H),6.54(d,J＝8.1Hz,1H),6.47(s,1H),4.28(s,1H),3.87(d,J＝10.3Hz,3H),3.51–3.17(m,2H),2.37(s,3H),2.24(s,3H),2.08(s,1H)。
实施例69
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例67和步骤g2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(t,J＝7.7Hz,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.60(d,J＝8.1Hz,1H),6.52(s,1H),4.92–4.69(m,1H),4.01(s,1H),3.81(d,J＝12.0Hz,1H),3.69–3.43(m,1H),2.38(s,3H),2.25(s,3H)。
实施例70
N-环戊基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例69。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.56(d,J＝8.3Hz,1H),6.50(d,J＝7.7Hz,2H),4.62(dd,J＝7.4,2.5Hz,1H),4.26(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),3.94(s,1H),3.75(d,J＝12.0Hz,1H),3.47–3.32(m,1H),2.37(s,3H),2.23(s,3H),2.00(ddd,J＝20.2,13.0,6.1Hz,2H),1.69(d,J＝8.0Hz,2H),1.55–1.30(m,3H)。
实施例71
3-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯的合成：合成方法如实施例69。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.10(s,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.62(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.61–6.45(m,1H),4.81(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),4.01(s,1H),3.92(d,J＝8.0Hz,3H),3.82(d,J＝12.0Hz,1H),3.57(dd,J＝11.7,7.7Hz,1H),2.38(s,3H),2.25(s,3H)。
实施例72
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例69。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.76(dd,J＝12.5,3.7Hz,2H),6.59(d,J＝8.2Hz,1H),6.52(d,J＝1.6Hz,1H),4.87(dd,J＝5.9,3.0Hz,1H),3.99(s,1H),3.76(d,J＝13.0Hz,4H),3.70–3.52(m,1H),2.37(s,3H),2.24(s,3H),2.11(s,3H)。
实施例73
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例69。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.60(s,1H),6.56(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.50(d,J＝1.7Hz,1H),4.63(dd,J＝7.4,2.6Hz,1H),3.97(s,1H),3.75(d,J＝11.9Hz,1H),3.52–3.28(m,3H),2.37(s,3H),2.23(s,3H),1.18(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例74
4-苄基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯的合成：合成方法参见实施例66和步骤d1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝4.5Hz,1H),7.35–7.29(m,2H),7.27(s,1H),7.24(s,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.57(d,J＝8.1Hz,1H),6.38(s,1H),4.92(t,J＝3.8Hz,1H),4.70(d,J＝5.8Hz,1H),4.47(d,J＝16.2Hz,1H),4.38(d,J＝16.1Hz,1H),4.34–4.17(m,2H),3.65(d,J＝3.9Hz,2H),2.16(s,3H),2.03(s,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,4H)。
实施例75
4-(4-氯苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯的合成：合成方法如实施例74。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.44(dd,J＝6.6,2.9Hz,1H),4.41(d,J＝2.9Hz,2H),4.32–4.22(m,2H),3.87–3.84(m,1H),3.66–3.62(m,1H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例76
4-苯甲酰基-6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯的合成：合成方法参见实施例66和步骤f1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.0Hz,2H),7.47–7.30(m,3H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.90(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.53(s,1H),5.10(d,J＝2.9Hz,1H),4.91(d,J＝12.7Hz,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.69(dd,J＝13.5,3.4Hz,1H),2.00(s,3H),1.88(s,3H),1.22(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例77
4-((2-环丙基-5-乙氧基噻唑-4-基)磺酰基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯的合成：合成方法参见实施例66和步骤g1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.83(dd,J＝8.3,2.8Hz,1H),4.57(dd,J＝13.8,2.8Hz,1H),4.37–4.26(m,2H),4.21–3.96(m,2H),3.78(dd,J＝13.8,8.3Hz,1H),2.40(s,3H),2.26(s,3H),2.05(ddd,J＝13.1,8.3,4.9Hz,1H),1.38–1.33(m,6H),1.05–0.91(m,4H)。
实施例78
4-((2-环丙基-5-乙氧基噻唑-4-基)磺酰基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸的合成：合成方法如实施例77和步骤f2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),7.43(s,1H),7.05(s,2H),4.92(dd,J＝5.9,3.1Hz,1H),4.25–3.95(m,4H),2.35(s,3H),2.28(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),2.17(s,3H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H),1.01(dd,J＝8.1,2.7Hz,2H),0.77(s,2H)。
实施例79
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((4-乙氧基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-羧酸乙酯的合成：合成方法如实施例77。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),4.62(d,J＝8.5Hz,1H),4.53(d,J＝12.2Hz,1H),4.31(d,J＝7.2Hz,2H),4.20–4.09(m,2H),3.95(d,J＝7.3Hz,2H),3.66(dd,J＝13.7,8.8Hz,1H),2.40(s,3H),2.26(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H),1.25–1.20(m,3H)。
实施例80
6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-((4-乙氧基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸的合成：合成方法如实施例79和步骤f2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.62(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),4.76–4.64(m,1H),4.59(d,J＝14.1Hz,1H),4.31–4.08(m,2H),3.97(dd,J＝14.3,7.1Hz,2H),3.67(dd,J＝14.1,8.8Hz,1H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例81
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((4-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯的合成：合成方法如实施例77。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝1.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.65(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.53(dd,J＝14.0,2.9Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.71(s,3H),3.67(dd,J＝14.1,8.8Hz,1H),2.40(s,3H),2.26(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例82
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((4-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸的合成：合成方法如实施例81和步骤f2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.45(s,1H),7.04(s,2H),4.74(d,J＝4.2Hz,1H),4.08(tdd,J＝18.4,13.8,5.1Hz,3H),3.92(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),3.68(s,3H),2.34(s,3H),2.16(s,3H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例83
6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯的合成：合成方法如实施例77。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77–7.67(m,2H),7.67–7.57(m,2H),7.51(t,J＝7.8Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.45(dd,J＝14.3,2.9Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),4.03(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),3.63(dd,J＝14.3,9.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例84
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸的合成：合成方法如实施例83和步骤f2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝7.4Hz,2H),7.73(t,J＝7.2Hz,1H),7.64(t,J＝7.7Hz,2H),7.32(s,1H),7.09–7.03(m,2H),4.55(s,1H),4.18–4.09(m,2H),2.30(s,3H),2.12(s,3H)。
实施例85
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-苯基-4-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例84和步骤g2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.83(s,1H),7.73(d,J＝7.7Hz,2H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.51(dd,J＝15.9,7.9Hz,4H),7.35(t,J＝7.8Hz,2H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(s,2H),4.76(dd,J＝14.8,2.7Hz,1H),3.85(dd,J＝10.0,2.6Hz,1H),3.44(dd,J＝14.7,10.1Hz,1H),2.47(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例86
4-(6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯的合成：合成方法如实施例85。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,2H),7.82(s,1H),7.73(d,J＝7.1Hz,2H),7.67–7.56(m,3H),7.52(d,J＝7.2Hz,2H),7.09(s,2H),4.74(d,J＝14.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.53–3.36(m,1H),2.47(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例87
N-环丙基-6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例85。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.73–7.65(m,2H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,2H),7.02(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(s,1H),4.69(dd,J＝14.8,2.9Hz,1H),3.69(dd,J＝10.3,2.9Hz,1H),3.27(dd,J＝14.8,10.2Hz,1H),2.72(dt,J＝10.8,3.6Hz,1H),2.44(s,3H),2.30(s,3H),0.81(dd,J＝5.2,1.9Hz,2H),0.53(dd,J＝4.0,2.1Hz,2H)。
实施例88
3-(6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成：合成方法如实施例85。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,2H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,2H),7.14–6.92(m,2H),6.82(d,J＝7.7Hz,1H),4.65(td,J＝14.4,3.9Hz,2H),4.25(td,J＝8.7,4.3Hz,2H),3.85–3.59(m,3H),3.29(dd,J＝14.8,10.2Hz,1H),2.46(s,3H),2.32(s,3H),1.43(s,9H)。
实施例89
N-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例88：取3-(6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.087mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，室温滴加0.5mL三氟乙酸。室温搅拌2h。加50mL饱和碳酸氢钠，使用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，柱层析得到N-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺21mg(50％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78–7.69(m,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,2H),7.61(t,J＝7.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,2H),7.06(d,J＝9.3Hz,2H),4.82(s,1H),4.64(d,J＝13.2Hz,1H),4.08(s,1H),3.80–3.47(m,3H),3.31(dd,J＝26.2,16.3Hz,1H),3.09(s,1H),2.45(s,3H),2.31(s,3H)。
实施例90
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(丙基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯的合成：合成方法如实施例77。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝1.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),4.84(dd,J＝6.4,2.9Hz,1H),4.31(dd,J＝7.0,4.6Hz,2H),4.16(dd,J＝13.8,2.9Hz,1H),3.96(dd,J＝13.7,6.6Hz,1H),3.13(ddd,J＝22.4,14.5,7.7Hz,2H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),1.91(dd,J＝15.1,7.6Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例91
6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸的合成：合成方法如实施例90和步骤f2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.08(s,2H),5.01(t,J＝4.2Hz,1H),4.02–3.94(m,2H),3.29(s,2H),2.38(s,3H),2.21(s,3H),1.73(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例92
(6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲醇的合成：合成方法如实施例77和步骤e1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝1.9Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.34–4.27(m,1H),4.17–4.14(m,1H),3.96–3.91(m,1H),3.88–3.83(m,1H),3.58–3.53(m,1H),3.20–3.04(m,2H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),2.11(t,J＝6.4Hz,1H),1.91(dt,J＝15.3,7.7Hz,2H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例93
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(丙基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例91和步骤g2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.20(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),4.83(d,J＝7.7Hz,1H),4.58(d,J＝13.7Hz,1H),3.67(dd,J＝13.4,9.1Hz,1H),3.26–3.01(m,2H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),1.90(d,J＝7.2Hz,2H),1.05(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例94
N-(3-乙酰基苯基)-6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例93。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.85–4.82(m,1H),4.59–4.55(m,1H),3.72–3.67(m,1H),3.15(q,J＝9.1Hz,2H),2.63(s,3H),2.43(s,3H),2.30(s,3H),1.94–1.86(m,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例95
N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例93。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.57(d,J＝1.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.09–6.96(m,1H),6.12(s,1H),4.89(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.52(dd,J＝14.0,2.8Hz,1H),3.84–3.60(m,4H),3.27–3.05(m,2H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),2.24(s,3H),1.92(dd,J＝15.2,7.6Hz,2H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例96
4-(6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰氨基)-4-氧基丁酸乙酯的合成：合成方法如实施例93。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.22(t,J＝5.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),4.66(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),4.50(dd,J＝14.1,3.0Hz,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),3.72–3.47(m,3H),3.12(dd,J＝8.6,6.9Hz,2H),2.65–2.49(m,2H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),1.89(dt,J＝15.0,7.5Hz,2H),1.27(d,J＝7.1Hz,3H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例97
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(丙基磺酰基)-N-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例93。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(dd,J＝5.9,1.9Hz,1H),7.10(dd,J＝8.4,3.8Hz,1H),7.05–6.94(m,1H),6.75(d,J＝7.1Hz,1H),4.63(ddd,J＝29.5,16.2,10.4Hz,2H),4.57–4.49(m,1H),3.99(ddd,J＝26.9,15.3,7.8Hz,1H),3.90–3.71(m,3H),3.68(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),3.54–3.35(m,1H),3.22–3.00(m,2H),2.42(s,3H),2.41–2.29(m,1H),2.28(s,3H),1.97–1.85(m,3H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例98
4-(丁基磺酰基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸合成：合成方法实施例78。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝1.9Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.91(dd,J＝6.6,3.1Hz,1H),4.23(dd,J＝13.8,3.1Hz,1H),3.98(dd,J＝13.8,6.7Hz,1H),3.17(dd,J＝15.3,7.3Hz,2H),2.42(s,3H),2.29(s,3H),1.94–1.75(m,2H),1.46(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例99
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(丁基磺酰基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例98和步骤g2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝3.8Hz,1H),7.09(dd,J＝8.3,5.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(s,1H),4.65(d,J＝9.0Hz,1H),4.58–4.52(m,2H),4.08(dd,J＝7.6,3.8Hz,1H),3.93–3.75(m,1H),3.49–3.42(m,1H),3.28–3.08(m,3H),2.74(q,J＝11.9Hz,1H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),2.10(d,J＝8.3Hz,4H),2.01–1.99(m,1H),1.93–1.80(m,3H),1.50–1.40(m,4H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例100
4-(丁基磺酰基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例99。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.58(s,1H),4.65(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),4.53(dd,J＝14.1,2.9Hz,1H),3.51(dt,J＝26.9,13.5Hz,1H),3.39–3.33(m,2H),3.21–3.04(m,2H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),1.94–1.72(m,2H),1.50–1.38(m,2H),1.21(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例101
N-(1-乙酰基吲哚-5-基)-4-(丁基磺酰基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例99。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.59(d,J＝1.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),4.80(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.54(dd,J＝14.1,2.7Hz,1H),4.08(t,J＝8.5Hz,2H),3.70(dd,J＝14.1,8.6Hz,1H),3.22(t,J＝8.4Hz,2H),3.19–3.11(m,2H),2.42(s,3H),2.29(s,3H),2.23(s,3H),1.83(dt,J＝15.4,7.8Hz,2H),1.43–1.38(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例102
4-(甲磺酰基)-N-环丙基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例99。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(s,1H),4.70–4.58(m,1H),4.58–4.40(m,1H),3.49(dd,J＝14.0,9.0Hz,1H),3.25–3.08(m,2H),2.79(d,J＝3.4Hz,1H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),1.83(dd,J＝14.5,7.4Hz,2H),1.45(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H),0.86–0.85(m,2H),0.65–0.51(m,2H)。
实施例103
4-(甲磺酰基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-异丙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例99。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(d,J＝7.6Hz,1H),4.61(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),4.55(dd,J＝14.1,2.4Hz,1H),4.18–4.12(m,1H),3.47(dd,J＝14.0,9.2Hz,1H),3.24–3.06(m,2H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),1.88–1.76(m,2H),1.44(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例104
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲苯磺酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯的合成：合成方法如实施例77。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝1.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.46(dd,J＝14.4,2.8Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),4.02(dd,J＝9.2,2.9Hz,1H),3.58(dd,J＝14.4,9.2Hz,1H),2.43(s,3H),2.42(s,3H),2.29(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例105
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲苯磺酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸的合成：合成方法如实施例104和步骤f2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.09–7.02(m,2H),4.52(dd,J＝6.4,3.1Hz,1H),4.19–4.07(m,2H),2.37(s,3H),2.31(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例106
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲苯磺酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成步骤如实施例78。取6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲苯磺酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸(200mg，0.46mmol)，加入EDCI(97mg，0.51mmol)和HOBt(69mg，0.51mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中。向混合物中加入25％氨水(100mg，1.38mmol)，室温反应5h。加入200mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液。柱层析得6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲苯磺酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺160mg(81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(dd,J＝15.4,10.9Hz,4H),7.48(d,J＝1.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),4.30(dd,J＝14.2,2.9Hz,1H),3.98(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),3.64(dd,J＝14.2,9.1Hz,1H),2.36(s,3H),2.35(s,3H),2.18(s,3H)。
实施例107
4-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯的合成：合成方法如实施例77。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.37(d,J＝1.9Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,1H),4.57(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),4.43(dd,J＝14.0,2.9Hz,1H),4.28(qq,J＝10.8,7.1Hz,2H),3.89(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),3.75(s,3H),2.37(s,3H),2.23(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例108
4-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁唑-2-羧酸的合成：合成方法如实施例107和步骤f2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),4.67(dd,J＝7.8,2.8Hz,1H),4.55(dd,J＝14.0,2.8Hz,1H),3.87(dt,J＝24.8,12.4Hz,1H),3.79(s,3H),2.37(s,3H),2.24(s,3H)。
实施例109
4-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例78和步骤j4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.68(d,J＝19.6Hz,2H),7.24(dd,J＝5.2,3.7Hz,2H),7.09(dt,J＝8.4,5.0Hz,2H),4.47–4.31(m,2H),3.77(s,3H),2.31(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例110
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-丙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯的合成：合成方法如实施例66和步骤d1。取6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯(220mg，0.78mmol)，碘丙烷(265mg，1.56mmol)和碳酸钾(322mg，2.34mmol)溶于30mL乙腈中。加入0.5mL HMPA。50℃反应12h。加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液。柱层析得6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-丙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯63mg(23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.52(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),6.48(d,J＝1.9Hz,1H),4.82(t,J＝4.1Hz,1H),4.38–4.18(m,2H),3.54(d,J＝4.2Hz,2H),3.35–3.05(m,2H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),1.69–1.59(m,2H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例111
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-丙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸的合成：合成方法如实施例110和步骤f2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(s,1H),6.53(d,J＝7.9Hz,1H),4.90(s,1H),3.45(s,2H),3.23–3.17(m,2H),2.36(s,3H),2.19(s,3H),1.52(dd,J＝14.0,7.0Hz,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例112
6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯的合成：合成方法如实施例66。取6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯(500mg，1.78mmol)溶于50mL 1,2-二氯乙烷中。加入乙醛(156mg，3.56mmol)和醋酸硼氢化钠(1.88g，8.9mmol)，室温反应2h。缓慢滴入饱和碳酸氢钠，直至淬灭完全。加入100mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液。柱层析得6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯500mg(85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.63–6.40(m,2H),4.85(t,J＝4.1Hz,1H),4.27(qd,J＝7.1,1.5Hz,2H),3.51(d,J＝4.2Hz,2H),3.33(qd,J＝7.2,1.6Hz,2H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例113
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸的合成：合成方法如实施例112和f2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),6.64(s,1H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),4.92(t,J＝4.1Hz,1H),3.42–3.40(m,2H),3.39(d,J＝7.5Hz,2H),2.36(s,3H),2.19(s,3H),1.04(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例114
6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例113和步骤j4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(d,J＝7.9Hz,1H),6.57(s,1H),6.56–6.49(m,2H),5.68(s,1H),4.71(dd,J＝7.2,3.0Hz,1H),3.59(dd,J＝11.9,3.0Hz,1H),3.50–3.23(m,3H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例115
4-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯的合成
合成方法如实施例112。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.61–6.48(m,2H),4.86(dd,J＝4.9,3.1Hz,1H),4.39–4.15(m,2H),3.67–3.61(m,2H),3.12(d,J＝6.3Hz,2H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),1.30(d,J＝7.1Hz,3H),0.56(dt,J＝4.0,3.2Hz,2H),0.27–0.18(m,2H)。
实施例116
4-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸的合成：合成方法如实施例115和步骤f2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.66–6.45(m,2H),4.92(dd,J＝4.8,3.3Hz,1H),3.97(s,1H),3.69–3.56(m,2H),3.31–3.01(m,2H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),1.06–0.95(m,1H),0.57(dt,J＝5.7,2.6Hz,2H),0.32–0.12(m,2H)。
实施例117
4-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例116。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.62(d,J＝1.7Hz,1H),6.58(s,1H),6.54(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),5.62(s,1H),4.73(dd,J＝7.2,2.9Hz,1H),3.70(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),3.54(dd,J＝12.1,7.2Hz,1H),3.25(dd,J＝14.5,6.1Hz,1H),3.06(dd,J＝14.5,6.7Hz,1H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),1.01(dd,J＝12.8,6.5Hz,1H),0.63–0.47(m,2H),0.26–0.22(m,2H)。
实施例118
4-(环戊基甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯的合成：合成方法如实施例112。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.53(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.49(d,J＝1.8Hz,1H),4.81(t,J＝4.1Hz,1H),4.41–4.12(m,2H),3.57(d,J＝4.1Hz,2H),3.17(dd,J＝14.3,7.4Hz,1H),3.08(dd,J＝14.3,7.1Hz,1H),2.39(s,3H),2.32–2.18(m,4H),1.79–1.74(m,2H),1.69–1.61(m,2H),1.57–1.49(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.23–1.18(m,2H)。
实施例119
4-(环戊基甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸的合成：合成方法如实施例78。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.67–6.44(m,2H),4.87(t,J＝4.2Hz,1H),3.73–3.49(m,3H),3.22–3.08(m,2H),2.39(s,3H),2.35–2.20(m,4H),1.78–1.74(m,2H),1.69–1.46(m,4H),1.25–1.19(m,2H)。
实施例120
4-(环戊基甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例119和步骤f2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(d,J＝7.9Hz,1H),6.57(s,1H),6.54–6.47(m,2H),5.59(s,1H),4.66(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),3.65(dd,J＝12.1,3.0Hz,1H),3.47(dd,J＝12.1,7.2Hz,1H),3.2–3.10(m,2H),2.41(d,J＝11.4Hz,3H),2.32–2.18(m,4H),1.77–1.73(m,2H),1.71–1.61(m,2H),1.58–1.48(m,2H),1.26–1.22(m,2H)。
实施例121
4-(3-环丙基苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯的合成：合成方法如实施例112。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,3H),6.92(d,J＝7.7Hz,1H),6.57(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.38(d,J＝1.9Hz,1H),4.91(t,J＝3.9Hz,1H),4.66(d,J＝5.9Hz,1H),4.45–4.32(m,2H),4.29(dd,J＝13.2,6.1Hz,1H),3.64(d,J＝3.9Hz,2H),2.17(s,3H),2.04(s,3H),1.91–1.83(m,1H),1.26(d,J＝7.1Hz,3H),0.97–0.93(m,2H),0.72–0.68(m,1H),0.66–0.63(m,1H)。
实施例122
4-(3-环丙基苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸的合成：合成方法如实施例121和步骤f2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06–6.96(m,3H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),6.58(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.42(d,J＝1.8Hz,1H),4.97(dd,J＝4.8,3.4Hz,1H),4.54–4.30(m,2H),3.77–3.57(m,2H),2.17(s,3H),2.05(s,3H),1.90–1.83(m,1H),0.96–0.92(m,2H),0.73–0.70(m,1H),0.64–0.61(m,1H)。
实施例123
4-(3-环丙基苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例122。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.93(t,J＝9.3Hz,2H),6.60(s,1H),6.54(d,J＝7.9Hz,1H),6.42(s,1H),5.77(s,1H),4.81(d,J＝4.1Hz,1H),4.51–4.34(m,2H),3.73(d,J＝9.9Hz,1H),3.61(dd,J＝11.8,6.9Hz,1H),2.16(s,3H),2.04(s,3H),1.87–1.83(m,1H),0.97–0.93(m,2H),0.66–0.62(m,2H)。
实施例124
4-(2-环丙基苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸乙酯的合成：合成方法如实施例112。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.01(m,5H),6.58(d,J＝6.6Hz,1H),6.33(s,1H),4.96–4.85(m,2H),4.68(d,J＝16.3Hz,1H),4.48(d,J＝16.2Hz,1H),4.32–4.15(m,2H),3.64(s,1H),2.18(s,3H),2.05(s,3H),1.89–1.85(m,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),0.97–0.88(m,2H),0.72–0.63(m,2H)。
实施例125
4-(2-环丙基苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-羧酸的合成：合成方法如实施例124和步骤f2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝5.1Hz,2H),7.07(t,J＝7.2Hz,2H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.52(d,J＝7.9Hz,1H),6.31(s,1H),4.90(s,1H),4.57(q,J＝16.4Hz,2H),3.70(d,J＝9.9Hz,1H),3.62(d,J＝5.8Hz,1H),2.13(s,3H),2.00(s,3H),1.82(s,1H),0.97–0.90(m,2H),0.65–0.62(m,2H)。
实施例126
4-(2-环丙基苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的合成：合成方法如实施例125。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(dd,J＝16.4,9.3Hz,2H),7.11(dd,J＝15.2,7.6Hz,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.61(s,1H),6.55(d,J＝7.8Hz,1H),6.33(s,1H),5.62(s,1H),4.82(d,J＝4.2Hz,1H),4.73–4.52(m,2H),3.76(d,J＝9.7Hz,1H),3.61(dd,J＝11.9,7.2Hz,1H),2.16(s,3H),2.03(s,3H),1.89–1.85(m,1H),0.97–0.92(m,2H),0.67–0.64(m,2H)。
实施例127
6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-2-苯基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例38(起始原料为2-氨基-4溴苯酚)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),7.37(dt,J＝9.4,7.3Hz,5H),7.05(d,J＝1.2Hz,1H),6.97(dt,J＝8.1,4.8Hz,2H),5.80(s,1H),2.36(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例128
6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-2-苯基-4-丙基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例127和步骤d1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.40(m,2H),7.40–7.29(m,3H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.79(d,J＝1.8Hz,1H),5.75(s,1H),4.04–3.79(m,2H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),1.87–1.66(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例129
6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-2-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成：合成方法如实施例127和步骤e1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.32(m,5H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.58(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),5.13(d,J＝8.8,Hz,1H),4.00(s,1H),3.56–3.53(m,1H),3.44–3.39(m,1H),2.39(s,3H),2.27(s,3H)。
实施例130
6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-2-苯基-4-丙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成：合成方法如实施例128和步骤e1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.32(m,5H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.58(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),5.13(d,J＝8.8,Hz,1H),4.00(s,1H),3.56–3.53(m,1H),3.44–3.39(m,1H),2.39(s,3H),2.27(s,3H)。
实施例131
4-(环戊基甲基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-2-苯基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例128。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝7.0Hz,2H),7.41–7.27(m,3H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.86(dd,J＝11.8,3.6Hz,2H),5.75(s,1H),4.07–3.83(m,2H),2.39(s,3H),2.33(dd,J＝14.8,7.5Hz,1H),2.26(s,3H),1.74–1.68(s,4H),1.56–1.52(m,2H),1.43–1.37(m,2H)。
实施例132
4-(环戊基甲基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-2-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成：合成方法如实施例128和步骤e1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.33(m,5H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(d,J＝1.5Hz,1H),6.51(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),5.07(dd,J＝7.9,3.5Hz,1H),3.51–3.37(m,2H),3.28(dd,J＝14.5,6.9Hz,1H),3.15(dd,J＝14.4,7.4Hz,1H),2.42(s,3H),2.35–2.24(m,4H),1.83–1.73(m,2H),1.69–1.61(m,2H),1.58–1.49(m,2H),1.26–1.21(m,2H)。
实施例133 4-(2-环丙基苯基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-2-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成：合成方法如实施例129和e1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54–7.30(m,5H),7.24–7.15(m,3H),7.05(dd,J＝13.1,8.2Hz,1H),6.99–6.78(m,1H),6.60–6.54(m,1H),6.22–6.16(m,1H),5.39–5.19(m,1H),3.92–3.63(m,2H),2.28(s,3H),2.26–2.16(m,1H),2.14(s,3H),1.07–0.58(m,4H)。
实施例134
2-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙酸乙酯的合成：合成方法如实施例29(起始原料为2-氨基-4溴苯酚)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.70(d,J＝1.9Hz,1H),5.03(dd,J＝7.2,4.3Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.13(dd,J＝16.6,4.2Hz,1H),3.00(dd,J＝16.6,7.2Hz,1H),2.38(s,3H),2.24(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例135
2-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氧代-4-丙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙酸乙酯的合成：合成方法如实施例29和步骤d1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),6.81(d,J＝1.8Hz,1H),4.99(dd,J＝7.5,4.5Hz,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.91–3.87(m,2H),3.14(dd,J＝16.5,4.5Hz,1H),2.95(dd,J＝16.5,7.5Hz,1H),2.40(s,3H),2.26(s,3H),1.74–1.64(m,2H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H),0.99(d,J＝7.4Hz,3H)。
实施例136
2-(6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-醇的合成：合成方法如实施例134和步骤e1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(d,J＝8.1Hz,1H),6.52(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.46(d,J＝2.0Hz,1H),4.43–4.30(m,1H),3.92(t,J＝5.7Hz,3H),3.43(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),3.24(dd,J＝11.6,7.7Hz,1H),2.38(s,1H),2.37(s,3H),2.24(d,J＝2.2Hz,3H),2.01–1.88(m,2H)。
实施例137
2-(6-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-3-氧代-4-丙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙酰胺的合成：合成方法如实施例134和步骤f2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.81(d,J＝1.7Hz,1H),6.07(s,1H),5.71(s,1H),4.95(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.92–3.85(m,2H),3.09(dd,J＝15.4,5.0Hz,1H),2.85(dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),1.69(dt,J＝15.3,7.7Hz,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例138
2-(4-(2-环丙基苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙酸乙酯的合成：合成方法如实施例135。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝6.7Hz,1H),7.12(dd,J＝6.7,4.8Hz,2H),7.09–7.03(m,1H),6.93(d,J＝7.8Hz,1H),6.84(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.48(d,J＝1.8Hz,1H),5.45(d,J＝17.0Hz,1H),5.28(d,J＝16.9Hz,1H),5.19(dd,J＝7.4,4.4Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.23(dd,J＝16.5,4.4Hz,1H),3.08(dd,J＝16.5,7.5Hz,1H),2.08(s,3H),1.94(s,3H),1.88–1.86(m,1H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),1.01–0.97(m,2H),0.71–0.68(m,2H)。
实施例139
2-(4-(2-环丙基苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-吡啶-3-基)乙酸的合成：合成方法如实施例135和步骤f2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),7.17(d,J＝7.9Hz,2H),7.11(t,J＝7.3Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.80–6.67(m,2H),6.60(d,J＝15.3Hz,1H),5.74(s,2H),5.59(d,J＝14.9Hz,1H),4.67(d,J＝14.9Hz,1H),2.13(s,3H),3.28(dd,J＝14.5,6.9Hz,1H),3.15(dd,J＝14.4,7.4Hz,1H),1.96(s,3H),1.87–1.83(s,1H),0.85–0.73(m,2H),0.52–0.43(m,2H)。
实施例140
2-(4-(3-环丙基苄基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙酸乙酯的合成：合成方法如实施例135。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,J＝7.9Hz,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.98(d,J＝6.2Hz,2H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.67(d,J＝1.8Hz,1H),5.14(ddd,J＝27.6,22.8,16.2Hz,3H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.22(dd,J＝16.5,4.4Hz,1H),3.07(dd,J＝16.5,7.4Hz,1H),2.12(s,3H),1.99(s,3H),1.90–1.76(m,1H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),0.90–0.85(m,2H),0.68–0.61(m,2H)。
实施例141
2-(环丙基甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮的合成：合成方法如实施例31(步骤a1使用原料为2-氨基-5-溴苯硫酚)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),6.89(s,1H),6.86–6.82(m,2H),4.74–4.72(m,1H),2.55(s,3H),2.24(s,3H),2.05–1.86(m,1H),1.82–1.67(m,1H),0.98(s,1H),0.72–0.42(m,2H),0.29–0.07(m,2H)。
实验例1
将实施例1-141制备的苯并六元氮杂环化合物进行蛋白水平体外实验，本发明采用AlphaScreen检测技术验证本发明化合物对BRD4(1)蛋白抑制能力。
本实验例用到的材料包括：目的蛋白BRD4(1)500nM；实验缓冲液(10×)MOPS(500mM)，CHAPS(0.5mM)，NaF(500mM)，BSA(1mg/mL)，PH7.4；试剂盒中供体微珠50μg/mL,受体微珠50μg/mL；BRD4(1)配体，短肽H4KAc4-botin(SGRG{Lys-Ac}GG{Lys-Ac}GLG{Lys-Ac}GGA{Lys-Ac}RHR{Lys(biotin)})50nM；150μL反应体系中：BRD4(1):15μL，实验缓冲液：15μL，去离子水：15μL，小分子化合物：15μL，供体微珠：15μL，受体微珠：15μL；阳性抑制剂：(+)-JQ1。
所述实验的测定方法为：
将蛋白、短肽加入反应溶液中，20℃孵育1.5小时，加入供体和受体微珠，避光孵育1小时。转移至384孔板，每孔转移40μL液体，通过PE Envison2104多功能检测酶标仪，激发波长：680nM，发射波长520-620nM检测读数。
将实验测得的结果列在下表中，其中“A”指的是IC50小于或等于1μM，“B”指的是IC50在1μM和5μM之间，“C”指的是IC50大于5μM，具体结果如表1所示：
表1
Figure BDA0001563437990000341
Figure BDA0001563437990000351
从表1的结果可以看出，具有A类评价结果的化合物IC50较低，对BRD4(1)蛋白的抑制活性更高。
实验例2
将具有A类评价结果的32、38、42、44、45、47、48、57、61和63号苯并六元氮杂环化合物细胞水平体外实验，采用细胞增殖技术验证本发明化合物的对前列腺癌细胞增殖的抑制能力。
本实验例用到的实验材料包括：前列腺癌细胞系LNCaP、C4-2B和22Rv1；培养基：10％FBS和RPIM1640；384孔板；Cell Titer检测试剂。阳性药：Enzalutamide恩杂鲁胺。
实验的测定方法为：
在384孔板中，每孔加入细胞500-1000个，12小时后加入不同浓度的化合物，72-96小时后加入CellTiter检测试剂，裂解细胞，根据发光度测定细胞个数，具体实验结果如下表2所示。
表2
Figure BDA0001563437990000352
由表2的结果可以得出的结论是，本发明中的苯并六元氮杂环化合物IC50值要远远小于目前已上市的药物恩杂鲁胺Enzalutamide的IC50值，具有更优良的抑制前列腺癌细胞增殖的作用。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的苯并六元氮杂环化合物及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (30)

1.一种苯并六元氮杂环化合物，其特征在于，所述苯并六元氮杂环化合物具有如式I或式II所示的结构：
Figure FDA0003813859140000011
其中，Cy1选自以下结构中的任意一种：
Figure FDA0003813859140000012
其中波浪线为基团连接位置；
R1和R2独立地选自H、C1～C5的直链烷基、C3～C5的支链烷基、-Z-R6，Z不存在或为C1～C4的亚烷基，R6选自环基、-OR7、-COR7、-CONHR7、-COOR7或-SR7中的任意一种，R7选自氢、C1～C3的直链或支链烷基、环基中的任意一种；
R3选自H；
R4和R5选自H或＝O；
X选自O；
A1选自-C-H、-C-F或-C-Cl中的任意一种；
A2选自-CR11，所述R11选自H；
所述环基选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、苯基、萘基，吡啶、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、氮杂环戊烷、氧杂环戊烷、氮杂环己烷、氧杂环己烷、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡咯基、哌嗪基、四氢吡咯基、哌啶基或吗啉基中的任意一种；
所述环基为取代的环基或未取代的环基；
所述取代的环基中具有1～3个取代基；
所述取代基选自-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、酰胺、-COOR13、-COR13、-OR13、-NHCOR13、-NHCOOR13中的任意一种，其中R13选自H、C1～C4直链或支链烷基中的任意一种。
2.一种苯并六元氮杂环化合物，其特征在于，所述苯并六元氮杂环化合物为具有如下结构的化合物中的任意一种：
Figure FDA0003813859140000013
Figure FDA0003813859140000021
3.根据权利要求1所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，当苯并六元氮杂环化合物具有如式I所示的结构时，所述方法包括如下步骤：
(1)将化合物III与化合物IV在不同碱性环境下反应得到化合物V，反应式如下：
Figure FDA0003813859140000022
(2)将化合物V首先与液溴反应，而后与硼酸化化合物进行偶联反应得到化合物VI，反应式如下：
Figure FDA0003813859140000023
(3)将化合物VI与卤代物反应得到酰胺型化合物VII，反应式如下：
Figure FDA0003813859140000024
其中Y为卤原子；
(4)将酰胺型化合物VII经还原剂还原反应得到所述式I所示化合物，反应式如下：
Figure FDA0003813859140000025
当苯并六元氮杂环化合物具有如式II所示的结构时，所述方法包括如下步骤：
(a)将化合物VIII与化合物IV在不同碱性环境下反应得到化合物IX，反应式如下：
Figure FDA0003813859140000031
(b)将化合物IX首先与液溴反应，而后与硼酸化化合物进行偶联反应得到化合物X，反应式如下：
Figure FDA0003813859140000032
(c)将化合物X与卤代物反应得到酰胺型化合物XI，反应式如下：
Figure FDA0003813859140000033
其中Y为卤原子；
(d)将酰胺型化合物XI经还原剂还原反应得到所述式II所示化合物，反应式如下：
Figure FDA0003813859140000034
其中，Cy1选自以下结构中的任意一种：
Figure FDA0003813859140000035
其中波浪线为基团连接位置；
R1和R2独立地选自H、C1～C5的直链烷基、C3～C5的支链烷基、-Z-R6，Z不存在或为C1～C4的亚烷基，R6选自环基、-OR7、-COR7、-CONHR7、-COOR7或-SR7中的任意一种，R7选自氢、C1～C3的直链或支链烷基、环基中的任意一种；
R3选自H；
R4和R5选自H或＝O；
X选自O；
A1选自-C-H、-C-F或-C-Cl中的任意一种；
A2选自-CR11，所述R11选自H；
所述环基选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、苯基、萘基，吡啶、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、氮杂环戊烷、氧杂环戊烷、氮杂环己烷、氧杂环己烷、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡咯基、哌嗪基、四氢吡咯基、哌啶基或吗啉基中的任意一种；
所述环基为取代的环基或未取代的环基；
所述取代的环基中具有1～3个取代基；
所述取代基选自-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、酰胺、-COOR13、-COR13、-OR13、-NHCOR13、-NHCOOR13中的任意一种，其中R13选自H、C1～C4直链或支链烷基中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(a)中所述不同碱性环境下为使用不同的有机碱或无机碱。
5.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物III与化合物IV反应的摩尔比为1:1～1.5。
6.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述化合物VIII与化合物IV反应的摩尔比为1:1～1.5。
7.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(a)中，所述不同碱性环境下所使用的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、碳酸钾或碳酸铯中的任意一种或至少两种的组合。
8.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(a)反应的温度为0～15℃。
9.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(a)反应的时间为0.5～2h。
10.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(a)反应的溶剂为氯仿和/或二氯甲烷。
11.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(2)和步骤(b)中所述与液溴反应在冰浴下进行。
12.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(2)和步骤(b)中所述偶联反应为Suzuki偶联反应。
13.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(2)和步骤(b)中所述偶联反应的催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
14.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(2)和步骤(b)中所述偶联反应的温度为80～110℃。
15.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述化合物V与硼酸化化合物反应的摩尔比为1:1.2～2。
16.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(b)中所述化合物IX与硼酸化化合物反应的摩尔比为1:1.2～2。
17.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(3)和步骤(c)中所述反应在无机碱条件下反应。
18.根据权利要求17所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠中的任意一种或至少两种的组合。
19.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(3)和步骤(c)中所述反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
20.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(3)和步骤(c)中所述反应的温度为50～80℃。
21.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(3)和步骤(c)中所述反应的时间为2～6h。
22.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述化合物VI和R3Y反应的摩尔比为1:1.1～1.5。
23.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(c)中所述化合物X和R3Y反应的摩尔比为1:1.1～1.5。
24.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(4)和步骤(d)中所述还原剂为氢化铝锂和/或硼氢化钠。
25.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(4)和步骤(d)中所述反应的溶剂为四氢呋喃、乙醚或1,4-二氧六环中的任意一种或至少两种的组合。
26.根据权利要求3所述的苯并六元氮杂环化合物制备方法，其特征在于，步骤(4)和步骤(d)中所述反应的温度为0～15℃。
27.根据权利要求1或2所述的苯并六元氮杂环化合物的药学上可接受的盐。
28.一种溴结构域受体抑制剂，其特征在于，所述受体抑制剂包括如权利要求1或2所述的苯并六元氮杂环化合物。
29.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括作为活性成分的如权利要求1或2所述的苯并六元氮杂环化合物。
30.根据权利要求1或2所述的苯并六元氮杂环化合物或权利要求29所述的药物组合物在制备预防、改善或治疗癌症的药物、细胞增殖性紊乱的药物、炎症疾病及自身免疫疾病的药物、败血症的药物、病毒感染的药物中的应用。
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