CN114213417B - 吡唑并六元氮杂环类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种吡唑并六元氮杂环类化合物，其为结构通式Ⅰ所示的化合物，或该结构通式Ⅰ所示的化合物在药学上可接受的盐，其中，基团X1、X2、X3分别独立地选自碳原子或氮原子，且该基团X1、X2及X3中至少一个基团为氮原子；基团R1为取代芳基、取代芳杂基，硫代芳基或硫代杂环基；基团R2为氮杂环基团。本发明还提供一种上述吡唑并六元氮杂环类化合物的制备方法和应用。经测试，上述吡唑并六元氮杂环类化合物具有抑制SHP2的作用，从而为寻找一类结构新颖的高效的基于SHP2靶点的抗癌药物开辟一条新途径。

Description

吡唑并六元氮杂环类化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种吡唑并六元氮杂环类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase，PTP)催化磷酸酪氨酸的去磷酸化，其生物学功能失调会引起机体调控紊乱而导致癌症、糖尿病、自身免疫性疾病等多种疾病的发生。其中，含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(Src homology 2domaincontaining protein tyrosine phosphatase，SHP2)作为原癌蛋白，主要由两个SH2结构域(N-SH2、C-SH2)和一个PTP催化结构域组成。SHP2的激活突变已经在努南综合征(NoonanSyndrome)、豹皮综合征(Leopard Syndrome)以及包括白血病、肺癌、乳腺癌以及神经母细胞瘤的多种癌症类型中被发现。因此，SHP2是一个潜在的癌症治疗靶标，开发高效、结构新颖的SHP2抑制剂，具有潜在的临床应用前景。
发明内容
有鉴于此，本发明有必要提供一种吡唑并六元氮杂环类化合物及其合成方法和应用，以解决上述问题。
具体地，本发明提供的一种吡唑并六元氮杂环类化合物，它为结构通式Ⅰ所示的化合物，或该结构通式Ⅰ所示的化合物在药学上可接受的盐：
其中，基团X1、X2、X3分别独立地选自碳原子或氮原子，且该基团X1、X2及X3中至少一个基团为氮原子；
基团R1为取代芳基、取代芳杂基，芳基硫醚基或杂环基硫醚基；基团R2为氮杂环基团。
基于上述，所述基团R1为卤代苯基、C1～4烷基取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、C1～4烷氧基取代苯基、卤代C1～4烷基取代苯基、卤代吡啶基、卤代苯硫醚基或卤代吡啶基硫醚基。其中，本文中的“C1～4”代表含有1～4个碳原子。
优选地，所述基团R1为卤代苯基、4-C1～4烷基-苯基、4-硝基-苯基、4-氰基-苯基、4-C1～4烷氧基-苯基、4-卤代C1～4烷基-苯基、氯代吡啶基、氯代苯硫基或氯代-4-硫代吡啶基。
更优选地，所述基团R1为
基于上述，所述基团R2为氨基取代哌啶基、C1～4胺基取代哌啶基、氨基取代吡咯基、C1～4胺基取代吡咯基、羟基取代哌啶基、哌嗪基或C1～4烷基取代哌嗪基。
优选地，所述基团R2为
基于上述，它为
本发明还提供一种上述吡唑并六元氮杂环类化合物的合成方法，其制备路径为：
具体地，所述吡唑并六元氮杂环类化合物的合成方法包括步骤：
制备中间体c以原料a和原料b为反应原料，在格林试剂的作用下发生亲核加成反应，然后经提纯处理后得到中间体c；其中，所述原料a的结构式为且X1＝C、X2＝N或C、X3＝C或N；所述原料b的结构式为/>且基团R1为取代芳基、取代芳杂基，硫代芳基或硫代杂环基；所述中间体c的结构式为/>
制备中间体d所述中间体c先经戴斯马丁试剂氧化，再进行纯化处理制得中间体d，其中，所述中间体d的结构式为
制备中间体e所述中间体d与水合肼发生环化反应，然后进行纯化处理制得中间体e，其中，所述中间体e的结构式为
制备中间体f所述中间体e在碱性条件下与化合物Boc保护的胺R2Boc发生亲核取代反应，经纯化处理得到中间体f，其中，所述基团R2为氨基取代哌啶基、C1～4胺基取代哌啶基、氨基取代吡咯基、C1～4胺基取代吡咯基、哌嗪基或C1～4烷基取代哌嗪基，所述中间体f的结构式为
制备最终产品所述中间体f在强酸条件下脱去叔丁氧羰基(Boc基团)，经分离纯化得到最终产品吡唑并六元氮杂环类化合物优选地，所述制备中间体c的步骤包括：所述原料a在-78℃于第一有机溶剂中，先和所述格林试剂生成含金属中间体，随后与所述原料b发生亲核加成反应，反应完全后萃取，经柱层析分离纯化得到所述中间体c；其中，所述第一有机溶剂为石油醚、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或乙醚。
所述制备中间体d的步骤包括：所述中间体c在第二有机溶剂中，于室温下经所述戴斯马丁试剂氧化，经柱层析分离纯化得到酮中间体d；其中，所述第二有机溶剂为石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或乙醚。
所述制备中间体e的步骤包括：所述中间体d在第三有机溶剂中，于室温下和水合肼发生环化反应，经柱层析分离纯化得到中间体e；其中，所述第三有机溶剂为石油醚、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或乙醚。
所述制备中间体f的步骤包括：在碱性条件下，所述中间体e与所述化合物Boc保护的胺R2Boc于第四溶剂中在60℃～100℃加热回流发生亲核取代反应，经柱层析分离纯化得到所述中间体f。其中，该步骤中提供碱性条件的物质为碳酸钾、三乙胺或DIEA，所述第四溶剂为水、石油醚、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环、甲醇或乙醇。
所述制备最终产品的步骤包括：在强酸及常温条件下，所述中间体f脱去Boc基团，经萃取、干燥、抽滤、浓缩处理得到所述最终产品其中，所述强酸为盐酸或三氟乙酸。
本发明还提供一种上述吡唑并六元氮杂环类化合物的合成方法，其制备路径为：
具体地，所述吡唑并六元氮杂环类化合物的合成方法包括步骤：
制备中间体h原料g与N-碘代丁二酰亚胺(NIS)于第五溶剂中发生自由基取代反应，然后经纯化处理制得中间体h；其中，所述中间体g的结构式为所述中间体h的结构式为/>
制备中间体i碱性条件下，所述中间体h与化合物Boc保护的胺R2BocR2H于第六溶剂中发生亲核取代反应，经纯化处理制得中间体i；其中，所述中间体h为所述基团R2为所述基团R2为氨基取代哌啶基、C1～4胺基取代哌啶基、氨基取代吡咯基、C1～4胺基取代吡咯基、哌嗪基或C1～4烷基取代哌嗪基；
制备最终产品在惰性气氛中，所述中间体i在碱性环境中经碘化亚铜催化，于第七溶剂中与化合物R1H发生乌尔曼(Ullman)反应，经纯化处理得到中间体j，其中，该中间体j为所述基团R1为硫代芳基或硫代杂环基，所述惰性气氛为氮气、氦气、氩气、氖气、氪气或氙气；对所述中间体j进行脱除Boc基团处理，得到最终产品吡唑并六元氮杂环类化合物/>
优选地，所述制备中间体h的步骤包括：所述原料g与NIS在所述第五溶剂中发生自由基取代，发生完全后经萃取干燥后得到所述中间体h；其中，所述第五溶剂为水、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙醚。
所述制备中间体i的步骤包括：所述中间体h在100℃～150℃，于所述碱性条件下与所述化合物Boc保护的胺R2Boc在所述第六溶剂中发生亲核取代反应，经柱层析分离纯化得到所述中间体i；其中，提供所述碱性条件的物质为碳酸钾、三乙胺或DIEA；所述第六溶剂为水、石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或二甲基亚砜(DMSO)。
所述制备最终产品的步骤包括：所述中间体i在所述惰性气氛和碱性环境中，80℃～120℃下经碘化亚铜催化，和所述化合物R1H在所述第七溶剂中发生Ullman反应，经柱层析得到所述中间体j；随后在强酸条件下脱去所述中间体j中的Boc基团，经萃取得到终产品其中，该步骤提供所述碱性环境的物质为碳酸钾、三乙胺或DIEA，该步骤所使用的强酸为盐酸、三氟乙酸，所述第七溶剂为水、石油醚、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环、甲醇或乙醇。
本发明还提供一种上述吡唑并六元氮杂环类化合物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂中的应用。
进一步，所述吡唑并六元氮杂环类化合物在制备通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2治疗癌症药物中的应用。
因此，本发明提供的吡唑并六元氮杂环类化合物包括结构通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，经测试，其具有抑制SHP2的作用，从而使得本发明为寻找一类结构新颖的高效的基于SHP2靶点的抗癌药物开辟一条新途径。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种化合物1，其结构式为该化合物1的制备路径如下：
具体地，化合物1的合成方法包括步骤：
(1)中间体1c的制备
在250ml圆底烧瓶中依次加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(10g，43.88mmol)和50ml无水四氢呋喃溶剂，-78℃温度下滴加50ml异丙基氯化镁溶液，滴加完毕后反应温度升至-40℃，1h后加入2,3-二氯苯甲醛(11.52g，65.83mmol)，随后将反应温度升至0℃，反应5～6h后用饱和NH4Cl溶液淬灭，将四氢呋喃蒸干后加入20ml乙酸乙酯萃取水相，重复三次，合并有机相，水洗三次，最后饱和食盐水洗涤一次，将有机相蒸干后炒样，过层析柱纯化(PE:EA＝10:1)后得到中间体1c(8.6g，产率60.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),6.44(s,1H),2.92(d,J＝3.3Hz,1H)；因此，可以确定本步骤合成的中间体1c的结构式如上所示。
(2)中间体1d的制备
在100ml圆底烧瓶中依次加入中间体1c(8.6g，26.54mmol)和戴斯马丁试剂DMP(33.78g，79.62mmol)，30ml二氯甲烷作为溶剂，室温下反应12h左后，反应完毕后加入饱和NH4Cl溶液淬灭，将二氯甲烷蒸干后加入20ml乙酸乙酯萃取水相，重复三次，合并有机相，水洗三次，最后饱和食盐水洗涤一次，将有机相蒸干后炒样，过层析柱纯化(PE:EA＝15:1)后得到白色固体1d(5.7g，产率66.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝2.8Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.57-7.34(m,2H)；因此，可以确定本步骤合成的中间体1d的结构式如上所示。
(3)中间体1e的制备
在50ml圆底烧瓶中加入中间体1d(5.7g，17.70mmol)，20ml四氢呋喃作为溶剂，室温下滴加水合肼(1.1ml，35.41mmol)反应6h左后，反应完毕后过层析柱纯化(PE:EA＝3:1)后得到白色固体1e(1.5g，产率28.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.67(s,1H),9.28(s,1H),7.84(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.69(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,1H)；因此，可以确定本步骤合成的中间体1e的结构式如上所示。
(4)中间体1f的制备
在25ml圆底烧瓶中依次加入中间体1e(200mg，668μmol)，(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(171mg，800μmol)，N,N-二异丙基乙胺(173μL，1mmol)，乙腈作为溶剂，80℃加热回流反应6h后过层析柱纯化(PE:EA＝1:1)后得到白色固体1f(176mg，产率55.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),8.83(s,1H),7.77(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.62(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.50(td,J＝7.9,0.9Hz,1H),6.61(s,1H),4.28-4.16(m,2H),3.46(t,J＝11.6Hz,2H),2.16-2.02(m,2H),1.48-1.42(m,2H),1.40(s,9H),1.27(s,3H)；因此，可以确定本步骤合成的中间体1f的结构式如上所示。
(5)化合物1的制备
在25ml圆底烧瓶中加入中间体1f(176mg，368μmol)，二氯甲烷作为溶剂，滴加600μL三氟乙酸，常温反应1h后，蒸干二氯甲烷，往体系中加入适量饱和碳酸氢钠溶液中和，随后加入10ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩滤液后得到白色固体1(56mg，产率40.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),7.77(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.63(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),4.26-4.06(m,2H),3.81-3.56(m,2H),1.81-1.67(m,4H),1.34(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.53,156.87,153.95,141.90,133.79,132.55,130.83,130.59,130.15,128.48,105.52,50.76,35.60,24.58；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物1的结构式如上所示。
实施例2
本实施例提供一种化合物2，该化合物2的结构式为
该化合物2的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的化合物Boc保护的胺R2Boc中的基团R2为该化合物2产品为白色固体，产率52.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),4.84–4.70(m,2H),3.31–3.22(m,1H),3.08(t,J＝12.5Hz,2H),2.13–1.88(m,2H),1.57–1.42(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.01,157.33,154.51,142.42,134.27,133.05,131.34,131.10,130.66,128.99,106.09,48.38,42.68,30.46；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物2的结构式如上所示。
实施例3
本实施例提供一种化合物3，该化合物3的结构式为
该化合物3的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用化合物R2H与所述中间体1e反应，无需进行脱除Boc基团处理就可以制备化合物3，其中所述基团R2为该化合物3产品为黄色油状物，产率48.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),7.77(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.63(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),4.26-4.06(m,2H),3.81–3.56(m,2H),1.81–1.62(m,4H),1.34(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.53,156.87,153.95,141.90,133.79,132.55,130.83,130.59,130.15,128.48,105.52,50.76,35.60,24.58；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物3的结构式如上所示。
实施例4
本实施例提供一种化合物4，该化合物4的结构式为
该化合物4的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的化合物Boc保护的胺R2Boc中的基团R2为该化合物4产品为白色固体，产率42.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),3.79(t,J＝5.0Hz,4H),2.80(t,J＝5.0Hz,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.76,156.81,153.89,141.94,133.75,132.56,130.84,130.58,130.13,128.50,105.53,45.11,44.67；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物4的结构式如上所示。
实施例5
本实施例提供一种化合物5，该化合物5的结构式为该化合物5的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用化合物R2H与所述中间体1e反应，无需进行脱除Boc基团处理就可以制备化合物5，其中所述基团R2为/>该化合物5产品为黄色油状物，产率36.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),8.85(s,1H),7.78(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),4.82(d,J＝13.2Hz,2H),3.10–2.87(m,2H),2.43(s,6H),2.05–1.92(m,2H),1.57–1.37(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.47,156.87,154.03,141.96,133.78,132.57,130.87,130.60,130.17,128.50,105.55,62.06,42.79,26.74；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物5的结构式如上所示。
实施例6
本实施例提供一种化合物6，该化合物6的结构式为该化合物6的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的化合物Boc保护的胺R2Boc中的基团R2为/>该化合物6产品为白色固体，产率44.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),7.77(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),4.77(d,J＝13.1Hz,2H),3.03–2.87(m,2H),2.71–2.58(m,2H),1.92–1.78(m,3H),1.20–1.06(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.61,156.94,153.90,141.86,133.83,132.55,130.81,130.58,130.13,128.49,105.37,45.03,43.75,36.08,29.00；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物6的结构式如上所示。
实施例7
本实施例提供一种化合物7，该化合物7的结构式为该化合物7的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的化合物Boc保护的胺R2Boc中的基团R2为/>该化合物7产品为白色固体，产率41.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),7.77(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.62(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),4.75(d,J＝13.2Hz,2H),2.94(t,J＝12.0Hz,2H),2.77(t,J＝7.6Hz,2H),1.85–1.63(m,3H),1.50(q,J＝7.2Hz,2H),1.10(dt,J＝12.7,7.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.13,157.44,154.38,142.36,134.35,133.05,131.31,131.09,130.64,129.00,105.85,44.52,37.17,34.80,33.37,31.79；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物7的结构式如上所示。
实施例8
本实施例提供一种化合物8，该化合物8的结构式为该化合物8的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的化合物Boc保护的胺R2Boc中的基团R2为/>该化合物8产品为白色固体，产率52.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H),8.88(s,1H),8.67(s,3H),7.78(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),3.91–3.74(m,5H),2.44–2.30(m,1H),2.29–2.12(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.55,156.97,153.68,141.85,133.94,132.53,130.77,130.58,130.15,128.47,105.17,50.59；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物8的结构式如上所示。
实施例9
本实施例提供一种化合物9，该化合物9的结构式为该化合物9的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的化合物Boc保护的胺R2Boc中的基团R2为/>该化合物9产品为白色固体，产率53.5％。/>
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),7.77(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),3.78–3.61(m,5H),2.22–2.03(m,1H),1.96-1.71(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.01,157.41,154.22,142.38,134.41,133.05,131.29,131.08,130.66,128.98,105.77,50.78,33.31；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物9的结构式如上所示。
实施例10
本实施例提供一种化合物10，该化合物10的结构式为该化合物10的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的化合物Boc保护的胺R2Boc中的基团R2为/>该化合物10产品为白色固体，产率58.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),7.77(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),4.31–3.97(m,2H),3.63–3.50(m,2H),2.49–2.40(m,2H),1.56–1.40(m,2H),1.38–1.27(m,2H),0.99(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.64,156.97,153.86,141.86,133.84,132.54,130.80,130.58,130.12,128.49,105.27,50.90,33.69,32.93,21.60；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物10的结构式如上所示。
实施例11
本实施例提供一种化合物11，该化合物11的结构式为该化合物11的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的化合物Boc保护的胺R2Boc中的基团R2为/>该化合物11产品为白色固体，产率50.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),8.83(s,1H),7.96(s,1H),7.77(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),4.78(d,J＝4.2Hz,1H),4.35(d,J＝12.9Hz,2H),3.78(dt,J＝8.6,4.3Hz,1H),2.90(s,2H),2.74(s,2H),1.91–1.67(m,2H),1.47–1.37(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.30,159.64,156.97,153.96,141.93,133.82,132.56,130.83,130.59,130.15,128.48,105.34,66.09,41.64,35.76,33.93,30.74；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物11的结构式如上所示。
实施例12
本实施例提供一种化合物12，该化合物12的结构式为该化合物12的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用化合物R2OH与所述中间体1e反应，无需进行脱除Boc基团处理就可以制备化合物12，其中，所述基团R2为/>该化合物12产品为黄色固体，产率62.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),7.77(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),3.77–3.51(m,2H),2.21–1.96(m,1H),1.83–1.70(m,1H),1.34–1.20(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.56,156.98,153.67,141.85,133.94,132.54,130.77,130.57,130.15,128.47,105.18,50.59,31.11,29.79,28.94；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物12的结构式如上所示。
实施例13
本实施例提供一种化合物13，该化合物13的结构式为该化合物13的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物13产品为白色固体，产率52.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),7.75–7.62(m,2H),7.58–7.45(m,2H),3.98–3.90(m,4H),1.62–1.50(m,4H),1.21(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.56,156.98,153.92,142.23,131.90,131.80,131.42,130.33,130.08,127.46,105.47,48.96,37.32,27.53；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物13的结构式如上所示。
实施例14
本实施例提供一种化合物14，该化合物14的结构式为该化合物14的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物14产品为白色固体，产率43.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),7.98(dd,J＝4.3,2.4Hz,2H),7.64–7.45(m,2H),4.18–4.00(m,2H),3.85–3.65(m,2H),1.74–1.53(m,4H),1.29(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.52,157.60,153.62,142.14,134.58,133.70,130.91,128.32,125.65,125.19,104.38,50.19,36.13,25.49；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物14的结构式如上所示。
实施例15
本实施例提供一种化合物15，该化合物15的结构式为该化合物15的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物15产品为白色固体，产率46.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,2H),7.71–7.07(m,2H),3.98–3.85(m,4H),1.59–1.46(m,4H),1.19(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.53,157.65,153.54,142.37,132.99,131.46,128.95,128.07,104.25,48.53,37.70,28.22；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物15的结构式如上所示。
实施例16
本实施例提供一种化合物16，该化合物16的结构式为该化合物16的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物16产品为白色固体，产率48.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),4.35–4.21(m,2H),3.69–3.55(m,2H),1.86–1.72(m,4H),1.35(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.00,158.09,154.15,141.73,133.61,132.28,131.66,131.44,128.17,127.10,104.81,51.20,36.13,25.13；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物16的结构式如上所示。
实施例17
本实施例提供一种化合物17，该化合物17的结构式为该化合物17的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物17产品为白色固体，产率51.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),4.06–3.92(m,2H),3.90–3.80(m,2H),1.47(t,J＝5.8Hz,4H),1.13(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.12,157.57,154.40,141.72,134.59,133.58,133.33,130.99,130.09,128.21,105.76,48.23,30.01；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物17的结构式如上所示。
实施例18
本实施例提供一种化合物18，该化合物18的结构式为该化合物18的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物18产品为白色固体，产率56.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),7.59–7.53(m,3H),4.28–4.14(m,2H),3.71–3.58(m,2H),1.65(t,J＝5.1Hz,3H),1.30(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.07,159.60,157.45,157.15,154.48,141.68,141.65,134.05,129.29,129.21,127.87,127.84,119.49,119.31,117.48,117.26,106.00,50.99,36.38,25.49；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物18的结构式如上所示。
实施例19
本实施例提供一种化合物19，该化合物19的结构式为该化合物19的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物19产品为白色固体，产率59.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.92(t,J＝7.2Hz,1H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),4.03–3.95(m,1H),1.65–1.55(m,1H),1.22(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.17,157.86,156.17,154.51,154.39,153.68,138.60,131.16,129.22,129.19,126.30,126.26,122.46,122.33,121.27,121.09,105.51,48.85,38.40,29.01；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物19的结构式如上所示。
实施例20
本实施例提供一种化合物20，该化合物20的结构式为该化合物20的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物20产品为白色固体，产率47.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝3.1Hz,1H),7.77(t,J＝7.4Hz,1H),7.68–7.51(m,1H),7.41–7.32(m,1H),4.18–3.98(m,2H),3.80–3.67(m,2H),1.51(t,J＝5.2Hz,4H),1.18(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.17,157.88,154.46,154.34,138.42,138.38,125.81,125.74,125.70,125.37,122.91,122.81,117.93,117.76,105.42,48.28,29.93；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物20的结构式如上所示。
实施例21
本实施例提供一种化合物21，该化合物21的结构式为该化合物21的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物21产品为白色固体，产率46.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),4.40–4.26(m,2H),3.65–3.55(m,2H),2.37(s,3H),1.71(t,J＝5.7Hz,4H),1.37(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.45,157.45,153.69,143.68,138.02,129.76,129.50,126.35,104.73,51.72,34.75,22.93,20.86；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物21的结构式如上所示。
实施例22
本实施例提供一种化合物22，该化合物22的结构式为该化合物22的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物22产品为白色固体，产率49.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,2H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),4.01–3.84(m,4H),2.67(q,J＝7.7Hz,2H),1.51(t,J＝5.9Hz,4H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H),1.17(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.04,158.09,154.02,144.69,144.10,130.65,128.80,126.91,104.94,49.11,38.15,28.60,28.45,15.96；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物22的结构式如上所示。
实施例23
本实施例提供一种化合物23，该化合物23的结构式为该化合物23的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物23产品为白色固体，产率48.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝2.1Hz,1H),8.67–7.47(m,4H),4.33–3.97(m,2H),3.90–3.75(m,2H),1.74–1.58(m,4H),1.28(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.03,158.30,154.17,147.38,141.95,139.27,127.72,124.66,105.02,50.50,36.79,26.29；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物23的结构式如上所示。
实施例24
本实施例提供一种化合物24，该化合物24的结构式为该化合物24的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物24产品为白色固体，产率51.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝2.1Hz,1H),8.03–7.78(m,2H),7.28–6.86(m,2H),4.10–4.03(m,2H),3.82(s,3H),3.90–3.72(m,2H),1.60–1.44(m,4H),1.11(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.08,160.00,158.12,153.95,143.90,128.24,125.78,114.84,104.76,55.70,47.90,30.61；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物24的结构式如上所示。
实施例25
本实施例提供一种化合物25，该化合物25的结构式为该化合物25的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物25产品为白色固体，产率51.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H),4.10–4.01(m,2H),3.91–3.80(m,2H),1.47(t,J＝5.8Hz,4H),1.13(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.09,158.30,154.04,142.53,137.01,127.48,126.30,126.26,104.82,48.27,29.97；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物25的结构式如上所示。
实施例26
本实施例提供一种化合物26，该化合物26的结构式为该化合物26的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物26产品为白色固体，产率51.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.12–7.92(m,2H),7.33(t,J＝8.8Hz,2H),4.05–3.92(m,2H),3.90–3.76(m,2H),1.47(t,J＝5.8Hz,4H),1.14(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.90,161.46,160.07,158.13,153.99,143.09,129.71,129.68,129.01,128.93,116.45,116.23,104.71,48.42,38.80,29.72；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物26的结构式如上所示。
实施例27
本实施例提供一种化合物27，该化合物27的结构式为该化合物27的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物27产品为白色固体，产率56.5％。/>
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.04–7.87(m,2H),7.77–7.60(m,2H),4.32–4.22(m,2H),3.75–3.66(m,2H),1.83–1.62(m,4H),1.36(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.47,157.55,153.65,142.49,131.87,131.74,128.38,121.69,104.46,51.20,35.17,23.84；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物27的结构式如上所示。
实施例28
本实施例提供一种化合物28，该化合物28的结构式为该化合物28的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物28产品为白色固体，产率55.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.50(d,J＝4.9Hz,1H),7.75(d,J＝4.9Hz,1H),4.25–4.08(m,2H),3.85–3.71(m,2H),1.75–1.63(m,4H),1.30(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.06,157.59,154.87,149.85,148.09,142.69,140.27,127.98,125.78,105.69,50.87,36.48,25.62；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物28的结构式如上所示。
实施例29
本实施例提供一种化合物29，该化合物29的结构式为该化合物29的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物29产品为白色固体，产率54.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.45(d,J＝5.3Hz,1H),8.03–7.69(m,2H),4.07–3.87(m,2H),3.86–3.73(m,2H),1.56–1.40(m,4H),1.07(s,3H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物29的结构式如上所示。
实施例30
本实施例提供一种化合物30，该化合物30的结构式为该化合物30的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物30产品为白色固体，产率51.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),9.38(s,1H),8.76(d,J＝2.4Hz,1H),8.18–7.98(m,5H),4.46–4.32(m,2H),3.63–3.50(m,2H),1.75(t,J＝4.6Hz,4H),1.40(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.69,157.58,155.21,150.39,148.10,142.89,136.95,130.41,120.91,105.08,52.22,34.28,22.04；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物30的结构式如上所示。
实施例31
本实施例提供一种化合物31，该化合物31的结构式为该化合物31的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料b中的基团R1为/>该化合物31产品为白色固体，产率54.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),9.33(s,1H),9.04(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),8.07(s,3H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),4.47–4.32(m,2H),3.60–3.50(m,2H),1.75(t,J＝4.6Hz,3H),1.41(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.53,157.48,153.92,149.88,147.35,139.89,137.12,127.90,124.67,104.53,52.21,34.28,22.06；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物31的结构式如上所示。
实施例32
本实施例提供一种化合物32，该化合物32的结构式为该化合物32的合成路径如下：
具体地，上述化合物32的合成方法包括以下步骤：
(1)中间体32-b的制备
在50mL圆底烧瓶中依次加入原料32-a(500mg,3.24mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，863mg,4.86mmol)，15ml N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，常温下搅拌2h，反应完全后加10ml纯水淬灭，用乙酸乙酯分三次提取水相，合并有机相后加无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液蒸干后得黄色油状物中间体32-b(485mg，产率64.2％)
(2)中间体32-c的制备
在50mL圆底烧瓶中依次加入中间体32-b(485mg,2.08mmol)，(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(534mg，2.49mmol)，N,N-二异丙基乙胺(547μL，3.12mmol)，15ml二甲基亚砜作为溶剂，于140℃加热6h后过层析柱纯化(PE:EA＝1:1)后得到黄色固体中间体32-c(213mg，产率24.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),8.74(s,1H),6.63(s,1H),4.16–4.02(m,2H),3.50–3.41(m,2H),2.08(d,J＝13.4Hz,2H),1.48-1.39(m,2H),1.39(s,9H),1.25(s,3H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物32-c的结构式如上所示。
(3)中间体32-d的制备
在25ml圆底烧瓶依次加入中间体32-c(213mg，518μmol)，4-氯苯硼酸(97mg，621μmol)，碳酸钾(215mg，1.55mmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(PdCl2(dppf))(20mg)，10ml乙腈和2ml纯水作为混合溶剂，80℃下氮气保护加热6h后过层析柱纯化(PE:EA＝1:1)，最终得到白色固体中间体32-d(128mg，产率55.8％)。
(4)化合物32的制备
在25ml圆底烧瓶加入中间体32-d(128mg)，10ml二氯甲烷作为溶剂，缓慢加入1ml三氟乙酸，常温反应完成后蒸走二氯甲烷，加入适量饱和碳酸氢钠溶液中和，用15ml乙酸乙酯萃取水层三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，浓缩有机层，最终得到白色固体化合物32(76mg，产率76.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),3.96-3.83(m,2H),3.65-3.52(m,2H),1.53-1.40(m,4H),1.04(s,3H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物32的结构式如上所示。
实施例33
本实施例提供一种化合物33，该化合物33的结构式为该化合物33的合成方法与实施例32提供的化合物32的合成方法基本相同。该化合物32产品为白色固体，产率58.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),8.31(s,3H),8.22(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.98(dd,J＝8.6,2.4Hz,2H),7.53(dd,J＝8.5,2.4Hz,2H),6.91(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),4.21–3.97(m,2H),3.58–3.46(m,2H),1.97–1.83(m,2H),1.80–1.74(m,2H),1.24(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.12,153.42,133.18,132.64,131.71,129.32,128.26,104.99,52.54,41.26,34.71,22.93；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物33的结构式如上所示。
实施例34
本实施例提供一种化合物34，该化合物34的结构式为该化合物34的合成方法与实施例32提供的化合物32的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的原料a中的基团X1为C、基团X2为N、基团X3为C，该化合物34产品为白色固体，产率55.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),6.61(s,1H),3.85–3.73(m,2H),3.60–3.51(m,2H),1.59(t,J＝5.7Hz,4H),1.21(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.73,147.85,142.83,142.43,132.68,131.77,128.94,128.32,112.28,83.29,49.21,41.84,36.61,26.79；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物34的结构式如上所示。
实施例35
本实施例提供一种化合物35，该化合物35的结构式为该化合物35的合成路径如下：
具体地，上述化合物35的合成方法包括以下步骤：
(1)中间体35-b的制备在50mL圆底烧瓶中依次加入原料35-a(500mg,3.24mmol)，N-碘代琥珀酰亚胺(1.09g,4.86mmol)，15ml N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，常温下搅拌2h，反应完全后加10ml纯水淬灭，用乙酸乙酯分三次提取水相，合并有机相后加无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液蒸干后得黄色油状物中间体35-b(474mg，产率52.2％)。
(2)中间体35-c的制备在50mL圆底烧瓶中依次加入35-b(474mg,1.69mmol)，(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(435mg，2.03mmol)，三乙胺(350μL，2.54mmol)，15ml二甲基亚砜作为溶剂，于140℃加热6h后过层析柱纯化(PE:EA＝1:1)后得到黄色固体中间体35-c(312mg，产率40.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝4.8Hz,1H),6.69(s,1H),4.05–3.91(m,2H),3.30–3.16(m,1H),2.95–2.83(m,1H),2.20–2.06(m,2H),1.58–1.41(m,2H),1.39(s,9H),1.29(s,3H)；因此，可以确定该步骤制得的中间体35-c的结构式如上所示。
(3)中间体35-d的制备在25ml圆底烧瓶依次加入中间体35-c(312mg，680μmol)，4-氯苯硫酚(118mg，817μmol)，碳酸钾(282mg，2.04mmol)，碘化亚铜(30mg)，1,10-邻菲罗啉(30mg)，10ml二氧六环作为溶剂，100℃下氮气保护加热6h后过层析柱纯化(PE:EA＝1:1)，最终得到白色固体中间体35-d(113mg，产率34.9％)。
(4)化合物35的制备在25ml圆底烧瓶加入中间体35-d(128mg)，10ml二氯甲烷作为溶剂，缓慢加入1ml三氟乙酸，常温反应完成后蒸走二氯甲烷，加入适量饱和碳酸氢钠溶液中和，用15ml乙酸乙酯萃取水层三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，浓缩有机层，最终得到白色固体化合物35(81mg，产率90.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),3.95-3.81(m,2H),3.68–3.56(m,2H),1.55-1.40(m,4H),1.03(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.55,145.74,134.99,134.85,132.02,131.34,130.11,129.48,124.67,47.66,41.86,31.62,30.78,30.30；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物35的结构式如上所示。
实施例36
本实施例提供一种化合物36，该化合物36的结构式为该化合物36的合成方法与实施例35提供的化合物35的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的化合物R1H中的基团R1为/>该化合物36产品为白色固体，产率42.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.44(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.15(t,J＝8.1Hz,1H),6.71(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),3.95–3.87(m,2H),3.83–3.70(m,2H),1.62(t,J＝5.7Hz,4H),1.23(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.64,145.67,138.69,133.15,132.67,132.62,128.98,127.96,127.86,126.68,124.97,49.57,41.53,37.26,27.58；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物36的结构式如上所示。
实施例37
本实施例提供一种化合物37，该化合物37的结构式为该化合物37的合成方法与实施例36提供的化合物36的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的化合物Boc保护的胺R2Boc中的基团R2为/>该化合物37产品为白色固体，产率39.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.1Hz,1H),4.04–3.86(m,2H),3.60–3.48(m,2H),2.46(s,2H),1.60–1.45(m,2H),1.42–1.30(m,2H),0.96(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.75,145.81,138.81,132.99,132.64,132.56,129.00,127.87,127.82,126.63,124.86,51.65,41.35,34.03,22.24；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物37的结构式如上所示。
实施例38
本实施例提供一种化合物38，该化合物38的结构式为该化合物38的合成方法与实施例35提供的化合物35的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的化合物R1H中的基团R1为/>该化合物38产品为白色固体，产率32.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.75(d,J＝5.3Hz,1H),7.36(d,J＝5.3Hz,1H),4.73-4.62(m,2H),4.47-4.31(m,2H),2.34-2.17(m,4H),1.84(s,3H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物38的结构式如上所示。/>
实施例39
本实施例提供一种化合物39，该化合物39的结构式为该化合物39的合成方法与实施例35提供的化合物35的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的化合物R1H中的基团R1为/>该化合物39产品为白色固体，产率35.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(t,J＝3.0Hz,1H),8.40(s,1H),7.48(d,J＝3.1Hz,2H),3.95–3.86(m,2H),3.78–3.65(m,2H),1.55–1.48(m,4H),1.10(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.39,151.37,150.80,147.41,147.08,143.49,138.25,137.38,137.30,137.13,132.83,129.45,128.51,125.77,52.47,46.60,43.70,35.41；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物39的结构式如上所示。
实施例40
本实施例提供一种化合物40，该化合物40的结构式为该化合物40的合成方法与实施例37提供的化合物37的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的化合物R1H中的基团R1为/>该化合物40产品为白色固体，产率38.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.47(s,1H),8.19(d,J＝5.3Hz,1H),6.64(d,J＝5.3Hz,1H),4.08–3.95(m,2H),3.60–3.52(m,2H),2.73(s,2H),1.65–1.57(m,2H),1.51–1.40(m,2H),1.07(s,3H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物40的结构式如上所示。
实施例41
本实施例提供一种化合物41，该化合物41的结构式为该化合物41的合成方法与实施例40提供的化合物40的合成方法基本相同，主要不同之处在于：本实施例采用的化合物Boc保护的胺R2Boc中的基团R2为/>该化合物41产品为白色固体，产率37.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),8.83(s,1H),7.96(s,1H),7.77(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),4.78(d,J＝4.2Hz,1H),4.35(d,J＝12.9Hz,2H),3.78(dt,J＝8.6,4.3Hz,1H),2.90(s,2H),2.74(s,2H),1.91–1.67(m,2H),1.47–1.37(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.30,159.64,156.97,153.96,141.93,133.82,132.56,130.83,130.59,130.15,128.48,105.34,66.09,41.64,35.76,33.93,30.74；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物41的结构式如上所示。
应用例1 SHP2抑制活性的测定
将上述化合物1～41分别称取1～2mg作为待测样品置于1.5mL离心管中，用DMSO将其溶解至浓度为10mM的溶液作为样品母液，保存于4℃。实验过程中，将所述样品母液分别用DMSO和反应缓冲液(60mmol/L HEPES pH 7.2、75mmol/L NaCl、75mmol/L KCl、1mmol/LEDTA、0.05％Tween-20、5mmol/L DTT)稀释并配制为10μM的溶液，作为待测样品。将待测样品与SHP2蛋白和多肽p-IRS1共同在室温下孵育后，加入荧光底物DiFMUP(6,8-二氟-4-甲基伞形酮磷酸酯)反应。分别在酶标仪上通过激发光355nm、发射光460nm在反应0min和30min时检测荧光信号，并计算其对SHP2的抑制率；同时结合GraphPad软件计算拟合IC50值。结果如表1所示。具体地，待测样品对SHP2的抑制率计算公式如下：
表1本发明实施例提供的化合物1～41对SHP2的抑制活性数据表
/>
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (3)

1.一种吡唑并六元氮杂环类化合物，其特征在于，它为结构式如下所示的化合物或其在药学上可接受的盐，
2.一种权利要求1所述的吡唑并六元氮杂环类化合物的制备方法，包括步骤：
制备中间体h，原料g与N-碘代丁二酰亚胺于第五溶剂中发生自由基取代反应，然后经纯化处理制得中间体h；其中，所述中间体g的结构式为所述中间体h的结构式为
制备中间体i，碱性条件下，所述中间体h与化合物Boc保护的胺R2Boc于第六溶剂中发生亲核取代反应，经纯化处理制得中间体i；其中，所述中间体i为所述基团R2为
制备最终产品，在惰性气氛中，所述中间体i在碱性环境中经碘化亚铜催化，于第七溶剂中与化合物R1H发生乌尔曼反应，经纯化处理得到中间体j，其中，该中间体j为所述基团R1为/>所述惰性气氛为氮气、氦气、氩气、氖气、氪气或氙气；对所述中间体j进行脱除叔丁氧羰基处理，得到最终产品吡唑并六元氮杂环类化合物
3.一种权利要求1所述的吡唑并六元氮杂环类化合物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂中的应用。
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Discovery of 6 [(3S,4S) 4-Amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydropyrimidin-4-one (IACS-15414), a Potent and Orally Bioavailable SHP2 Inhibitor;Barbara Czako et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20211013;第64卷;第15145页 Table 5 *

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