JP2017506226A - (2s,5r)−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−モノナトリウム塩を調製する方法 - Google Patents
(2s,5r)−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−モノナトリウム塩を調製する方法 Download PDFInfo
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Abstract
式(I)の化合物を調製する方法が開示される。【化1】【選択図】なし
Description
関連特許出願
本特許出願は、2014年2月3日に出願されたインド特許出願第382/MUM/2014に対する優先権を主張し、その開示は、その全体を参照することにより本明細書に完全に再記載されているかのように本明細書に援用される。
本特許出願は、2014年2月3日に出願されたインド特許出願第382/MUM/2014に対する優先権を主張し、その開示は、その全体を参照することにより本明細書に完全に再記載されているかのように本明細書に援用される。
本発明は、(2S,5R)−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−モノナトリウム塩を調製する方法に関する。
一つの一般的態様において、式(I)の化合物
を調製する方法であって、
(a)式(II)の化合物を式(III)の化合物に変換する工程と、
(b)式(III)の化合物を脱水剤と反応させて式(IV)の化合物
を得る工程と、
(c)式(IV)の化合物を水素化分解して式(V)の化合物
を得る工程と、
(d)式(V)の化合物を式(VI)の化合物
に変換する工程と、
(e)式(VI)の化合物を式(I)の化合物に変換する工程と
を含む、方法が提供される。
(a)式(II)の化合物を式(III)の化合物に変換する工程と、
(c)式(IV)の化合物を水素化分解して式(V)の化合物
(d)式(V)の化合物を式(VI)の化合物
(e)式(VI)の化合物を式(I)の化合物に変換する工程と
を含む、方法が提供される。
本発明の1つ以上の実施形態の詳細は以下の説明に記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は特許請求の範囲を含む以下の詳細から明らかになるであろう。
ここで、参照が例示的な実施形態に対してなされ、特定の用語がそれらを記載するために本明細書で使用される。しかしながら、それらによって本発明の範囲を限定することを意図していないことは理解されるべきである。本明細書に例示される本発明の特徴の代替およびさらなる変更は、関連分野の当業者および本開示の所有権を有する当業者に想起され、本発明の範囲内であるとみなされる。本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される場合、単数形「一つの(a、an)」および「その」は、文脈が他に明確に示さない限り、複数の参照を含むことは留意されるべきである。本明細書で引用される特許、特許出願および文献を含む全ての参考文献はその全体が参照により明確に本明細書に援用される。
一つの一般的態様において、式(I)の化合物
を調製する方法であって、
(a)式(II)の化合物を式(III)の化合物に変換する工程と、
(b)式(III)の化合物を脱水剤と反応させて式(IV)の化合物
を得る工程と、
(c)式(IV)の化合物を水素化分解して式(V)の化合物
を得る工程と、
(d)式(V)の化合物を式(VI)の化合物
に変換する工程と、
(e)式(VI)の化合物を式(I)の化合物に変換する工程と
を含む、方法が提供される。
(a)式(II)の化合物を式(III)の化合物に変換する工程と、
(c)式(IV)の化合物を水素化分解して式(V)の化合物
(d)式(V)の化合物を式(VI)の化合物
(e)式(VI)の化合物を式(I)の化合物に変換する工程と
を含む、方法が提供される。
式(III)の化合物は適切な試薬で脱水して式(IV)の化合物が得られる。典型的に、脱水剤の非限定的な例としては、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、オキシ塩化リン、無水酢酸、五酸化リン、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルハイドロジェンホスホネート(diphenylhydrogen phosphonate)、ビス(トリフェニル)オキソジホスホニウムトリフルオロメタンスルホネート、1−トリフルオロアセチルイミダゾール、2,4,6−トリクロロトリアジン、1,1’−カルボニルジベンゾトリアゾール、1,1’−スルホニルジベンゾトリアゾール、ジエチルクロロホスフェート、ヘキサメチルホスホラストリアミド、四塩化チタンまたはそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は無水トリフルオロ酢酸の存在下で脱水して式(IV)の化合物が得られる。
式(V)の化合物は式(IV)の化合物の水素化分解によって得られる。いくつかの実施形態において、式(V)の化合物を得るための式(IV)の化合物の水素化分解は遷移金属触媒および水素源の存在下で実施される。典型的に、遷移金属の非限定的な例としては、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケルなどが挙げられる。典型的に、水素源の非限定的な例としては、水素ガス、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセンなどが挙げられる。いくつかの他の実施形態において、遷移金属触媒はパラジウム炭素であり、水素源は水素ガスである。いくつかの他の実施形態において、水素化分解反応は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサンまたはそれらの混合物などの適切な溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、式(V)の化合物を得るための式(IV)の化合物の水素化分解は、10%のパラジウム炭素触媒を使用して、溶媒としてジクロロメタンとジメチルホルムアミドの混合物の存在下で実施される。
式(V)の化合物は適切な溶媒の存在下で適切なスルホン化試薬と反応し、続いてテトラブチルアンモニウムアセテートで処理して、式(VI)の化合物が得られる。スルホン化試薬の典型的な非限定的な例としては、三酸化硫黄ピリジン錯体、三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体または三酸化硫黄トリエチルアミン錯体などが挙げられる。いくつかの実施形態において、式(V)の化合物はジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体と反応して、スルホン化化合物が得られる。いくつかの実施形態において、スルホン化化合物は水などの適切な溶媒の存在下でテトラブチルアンモニウムアセテートでさらに処理されて、式(VI)の化合物が得られる。
式(VI)の化合物のナトリウム塩形成は適切な試薬で処理することによって行われ、式(I)の化合物が得られる。ナトリウム塩形成のための典型的な非限定的な方法としては、アンバーライトナトリウム、エチルヘキサン酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基で処理することが挙げられる。いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物はアンバーライトナトリウムで処理することによって式(I)の化合物に変換される。いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物は水中の10%テトラヒドロフランなどの適切な溶媒に溶解され、アンバーライト200ナトリウム樹脂を充填したカラムを通されて、式(I)の化合物が得られる。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物はHPLCにより測定して約98%超の純度を有する。
いくつかの実施形態において、HPLCにより測定して約98%超の純度を有する式(I)の化合物を調製する方法が提供される。
いくつかの実施形態において、HPLCにより測定して約98%超の純度を有する式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの他の実施形態において、医薬組成物は1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含んでもよい。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物はスキームIに記載される方法を使用して調製される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物
を調製する方法であって、
(a)N−メチルモルホリンおよびテトラヒドロフランの存在下で式(II)の化合物を塩化ピバロイルと反応させ、続いてアンモニア水と反応させて式(III)の化合物を得る工程と、
(b)トリエチルアミンおよびジクロロメタンの存在下で式(III)の化合物を無水トリフルオロ酢酸と反応させて式(IV)の化合物
を得る工程と、
(c)パラジウム炭素上で式(IV)の化合物を水素化分解して式(V)の化合物
を得る工程と、
(d)式(V)の化合物を三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド錯体と反応させ、続いてテトラブチルアンモニウムアセテートで処理して式(VI)の化合物
を得る工程と、
(e)式(VI)の化合物をアンバーライト200ナトリウム樹脂と接触させて式(I)の化合物を得る工程と
を含む、方法が提供される。
(a)N−メチルモルホリンおよびテトラヒドロフランの存在下で式(II)の化合物を塩化ピバロイルと反応させ、続いてアンモニア水と反応させて式(III)の化合物を得る工程と、
(c)パラジウム炭素上で式(IV)の化合物を水素化分解して式(V)の化合物
(d)式(V)の化合物を三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド錯体と反応させ、続いてテトラブチルアンモニウムアセテートで処理して式(VI)の化合物
(e)式(VI)の化合物をアンバーライト200ナトリウム樹脂と接触させて式(I)の化合物を得る工程と
を含む、方法が提供される。
種々の置換および修飾が、本発明の範囲および精神から逸脱せずに本明細書に開示される本発明に対してなされても良いことは当業者に容易に明らかになるであろう。例えば、当業者は、本発明が、記載されている一般的な説明の範囲内の種々の異なる化合物を使用して実施できることを認識するであろう。
以下の実施例は現在最適に知られている本発明の実施形態を例示する。しかしながら、以下は本発明の原理の適用の単なる例示であるか、または実例であることが理解される。多数の修飾および代替の組成物、方法、およびシステムが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに当業者によって考案されてもよい。添付の特許請求の範囲はそのような修飾およびアレンジメントを含むことを意図する。したがって、本発明は特に上記されているが、以下の実施例は、現在最も実際的であり、本発明の好ましい実施形態であると考えられているものに関してさらに詳細を提供する。
実施例1
(2S,5R)−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−モノナトリウム塩の合成
工程1:(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(III)の合成:
方法1:
ジクロロメタン(15ml)中のナトリウム(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート(II)(1g、0.00335mol)の撹拌懸濁液にトリエチルアミン塩酸塩(0.688g、0.00503mol)を25℃にて少しずつ加えた。30分後、トリエチルアミン(0.678g、0.0067mol)を加え、続いて撹拌下で0〜5℃にて塩化ピバロイル(0.605g、0.00502mol)を加えた。2時間後、反応塊を−20℃にさらに冷却し、アンモニア水(25%溶液、0.75ml、0.01mol)をゆっくり加えた。アセトン:ヘキサン(35:65)溶媒を使用した薄層クロマトグラフィーによって30分後、反応の完了を確認した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、混合物を室温に加温した。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン(5ml)で再抽出した。合わせた有機層を(無水硫酸ナトリウムで)乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化n−ブチルから再結晶により精製して、81%の収率でオフホワイトの固体として0.75gの(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(III)を得た。
(2S,5R)−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−モノナトリウム塩の合成
工程1:(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(III)の合成:
方法1:
ジクロロメタン(15ml)中のナトリウム(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート(II)(1g、0.00335mol)の撹拌懸濁液にトリエチルアミン塩酸塩(0.688g、0.00503mol)を25℃にて少しずつ加えた。30分後、トリエチルアミン(0.678g、0.0067mol)を加え、続いて撹拌下で0〜5℃にて塩化ピバロイル(0.605g、0.00502mol)を加えた。2時間後、反応塊を−20℃にさらに冷却し、アンモニア水(25%溶液、0.75ml、0.01mol)をゆっくり加えた。アセトン:ヘキサン(35:65)溶媒を使用した薄層クロマトグラフィーによって30分後、反応の完了を確認した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、混合物を室温に加温した。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン(5ml)で再抽出した。合わせた有機層を(無水硫酸ナトリウムで)乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化n−ブチルから再結晶により精製して、81%の収率でオフホワイトの固体として0.75gの(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(III)を得た。
分析:
質量:275.31の分子量およびC14H17N3O3の分子式について276.1(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43−7.35(m,5H),6.56(brs,1H),5.58(brs,1H),5.07−4.89(dd,2H),3.95−.393(d,1H),3.31(s,1H),3.04−3.01(d,1H),2.78−2.75(d,1H),2.38−2.32(m,1H),2.03−1.88(m,2H),1.64−1.58(m,1H);
HPLCにより測定した純度:98.9%。
質量:275.31の分子量およびC14H17N3O3の分子式について276.1(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43−7.35(m,5H),6.56(brs,1H),5.58(brs,1H),5.07−4.89(dd,2H),3.95−.393(d,1H),3.31(s,1H),3.04−3.01(d,1H),2.78−2.75(d,1H),2.38−2.32(m,1H),2.03−1.88(m,2H),1.64−1.58(m,1H);
HPLCにより測定した純度:98.9%。
方法2:
ジメチルホルムアミド(25ml)中のナトリウム(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート(II)(5g、0.0167mol)の撹拌溶液に塩化ピバロイル(3.03g、0.0251mol)を約0〜5℃にて滴下して加えた。3時間撹拌した後、得られた混合物を−20℃に冷却し、アンモニア水(25%溶液、3.75ml、0.0501mol)を撹拌下でゆっくり加えた。アセトン:ヘキサン(35:65)溶媒を使用した薄層クロマトグラフィーによって30分後、反応の完了を確認した。反応混合物を水(125ml)およびジクロロメタン(50ml)で希釈し、室温に加温した。ジクロロメタン層を分離し、水層を新鮮なジクロロメタン(25ml)で抽出した。合わせた有機層を(無水硫酸ナトリウムで)乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、塩化n−ブチルを使用した再結晶により精製して、15%の収率でオフホワイトの固体として0.7gの(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(III)を得た。
ジメチルホルムアミド(25ml)中のナトリウム(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート(II)(5g、0.0167mol)の撹拌溶液に塩化ピバロイル(3.03g、0.0251mol)を約0〜5℃にて滴下して加えた。3時間撹拌した後、得られた混合物を−20℃に冷却し、アンモニア水(25%溶液、3.75ml、0.0501mol)を撹拌下でゆっくり加えた。アセトン:ヘキサン(35:65)溶媒を使用した薄層クロマトグラフィーによって30分後、反応の完了を確認した。反応混合物を水(125ml)およびジクロロメタン(50ml)で希釈し、室温に加温した。ジクロロメタン層を分離し、水層を新鮮なジクロロメタン(25ml)で抽出した。合わせた有機層を(無水硫酸ナトリウムで)乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、塩化n−ブチルを使用した再結晶により精製して、15%の収率でオフホワイトの固体として0.7gの(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(III)を得た。
分析:
HPLCにより測定した純度:93.9%。
HPLCにより測定した純度:93.9%。
方法3:
テトラヒドロフラン(50ml)中のナトリウム(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート(II)(5g、0.0167mol)の撹拌懸濁液に1−メチル−2−ピロリジノン(7.44g、0.0751mol)および塩化ピバロイル(8.0g、0.0668mol)を約0〜5℃にて加えた。3時間撹拌した後、得られた混合物を−20℃に冷却し、アンモニア水(25%溶液、6.2ml、0.0835mol)を撹拌下でゆっくり加えた。アセトン:ヘキサン(35:65)溶媒を使用した薄層クロマトグラフィーによって30分後、反応の完了を確認した。反応混合物を水(50ml)で希釈し、室温に加温した。テトラヒドロフラン層を分離し、水層をジクロロメタン(25ml)で抽出した。合わせた有機層を(無水硫酸ナトリウムで)乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化n−ブチルから再結晶によって精製して、50%収率で2.32gの(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(III)を得た。
テトラヒドロフラン(50ml)中のナトリウム(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート(II)(5g、0.0167mol)の撹拌懸濁液に1−メチル−2−ピロリジノン(7.44g、0.0751mol)および塩化ピバロイル(8.0g、0.0668mol)を約0〜5℃にて加えた。3時間撹拌した後、得られた混合物を−20℃に冷却し、アンモニア水(25%溶液、6.2ml、0.0835mol)を撹拌下でゆっくり加えた。アセトン:ヘキサン(35:65)溶媒を使用した薄層クロマトグラフィーによって30分後、反応の完了を確認した。反応混合物を水(50ml)で希釈し、室温に加温した。テトラヒドロフラン層を分離し、水層をジクロロメタン(25ml)で抽出した。合わせた有機層を(無水硫酸ナトリウムで)乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化n−ブチルから再結晶によって精製して、50%収率で2.32gの(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(III)を得た。
分析:
HPLCにより測定した純度:91.6%
HPLCにより測定した純度:91.6%
方法4:
テトラヒドロフラン(50ml)中のナトリウム(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート(II)(5g、0.0167mol)の撹拌懸濁液に、1−メチル−2−ピロリジン(6.39g、0.0751mol)および塩化ピバロイル(8.0g、0.0668mol)を約0〜5℃にて加えた。3時間撹拌した後、得られた混合物を−20℃に冷却し、アンモニア水(25%溶液、6.2ml、0.0835mol)を撹拌下でゆっくり加えた。アセトン:ヘキサン(35:65)溶媒を使用した薄層クロマトグラフィーによって30分後、反応の完了を確認した。反応混合物を水(50ml)で希釈し、室温に加温した。テトラヒドロフラン層を分離し、水層をジクロロメタン(25ml)で抽出した。合わせた有機層を(無水硫酸ナトリウムで)乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化n−ブチルから再結晶によって精製して、94%の収率で4.35gの(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(III)を得た。
テトラヒドロフラン(50ml)中のナトリウム(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート(II)(5g、0.0167mol)の撹拌懸濁液に、1−メチル−2−ピロリジン(6.39g、0.0751mol)および塩化ピバロイル(8.0g、0.0668mol)を約0〜5℃にて加えた。3時間撹拌した後、得られた混合物を−20℃に冷却し、アンモニア水(25%溶液、6.2ml、0.0835mol)を撹拌下でゆっくり加えた。アセトン:ヘキサン(35:65)溶媒を使用した薄層クロマトグラフィーによって30分後、反応の完了を確認した。反応混合物を水(50ml)で希釈し、室温に加温した。テトラヒドロフラン層を分離し、水層をジクロロメタン(25ml)で抽出した。合わせた有機層を(無水硫酸ナトリウムで)乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化n−ブチルから再結晶によって精製して、94%の収率で4.35gの(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(III)を得た。
分析:
HPLCにより測定した純度:97.6%。
方法2、3および4から得た(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドについての分析データは方法1で得られたものと一致した。
HPLCにより測定した純度:97.6%。
方法2、3および4から得た(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドについての分析データは方法1で得られたものと一致した。
工程2:(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル(IV)の合成:
無水トリフルオロ酢酸(48ml、0.340mol)を、約−5℃にて撹拌下で、トリエチルアミン(107ml、0.765mol)を含有するジクロロメタン(1430ml)中の(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(III)(47g、0.170mol)の溶液にゆっくり加えた。2時間後、反応混合物を水(1450ml)で希釈し、得られた混合物をさらに15分間撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(470ml)、ブライン(470ml)で洗浄し、(無水硫酸ナトリウムで)乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトン:ヘキサン(ヘキサン中0〜15%のアセトン)溶媒を使用したシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。合わせた溶媒画分を減圧下で濃縮して、74%の収率で白色固体として32gの(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル(IV)を得た。
無水トリフルオロ酢酸(48ml、0.340mol)を、約−5℃にて撹拌下で、トリエチルアミン(107ml、0.765mol)を含有するジクロロメタン(1430ml)中の(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(III)(47g、0.170mol)の溶液にゆっくり加えた。2時間後、反応混合物を水(1450ml)で希釈し、得られた混合物をさらに15分間撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(470ml)、ブライン(470ml)で洗浄し、(無水硫酸ナトリウムで)乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトン:ヘキサン(ヘキサン中0〜15%のアセトン)溶媒を使用したシリカゲル(60〜120メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。合わせた溶媒画分を減圧下で濃縮して、74%の収率で白色固体として32gの(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル(IV)を得た。
分析:
質量:257の分子量およびC14H15N3O2の分子式について258(M+1);
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.42−7.36(m,5H),5.06−4.88(dd,2H),4.37−4.35(d,1H),3.36−3.35(m,1H),3.29−3.26(d,1H),3.16−3.12(m,1H),2.30−2.25(m,1H),2.13−2.09(m,1H),1.90−1.83(m,2H);
HPLCにより測定した純度:100%。
質量:257の分子量およびC14H15N3O2の分子式について258(M+1);
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.42−7.36(m,5H),5.06−4.88(dd,2H),4.37−4.35(d,1H),3.36−3.35(m,1H),3.29−3.26(d,1H),3.16−3.12(m,1H),2.30−2.25(m,1H),2.13−2.09(m,1H),1.90−1.83(m,2H);
HPLCにより測定した純度:100%。
工程3:(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル(V)の合成:
10%のパラジウム炭素(4.6g、50%湿潤)を含有するジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンの混合物(1:1、160ml:160ml)中の(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル(IV)(32g、0.124mol)の溶液を、25℃で2時間、50〜55psiにて水素化した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、残渣をジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンの混合物(1:1、25ml:25ml)で洗浄した。合わせた濾液からの溶媒を減圧下で蒸発させて、油として20.66gの(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル(V)を得た。得られた生成物をさらに精製せずに次の反応のためにそのまま使用した。
10%のパラジウム炭素(4.6g、50%湿潤)を含有するジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンの混合物(1:1、160ml:160ml)中の(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル(IV)(32g、0.124mol)の溶液を、25℃で2時間、50〜55psiにて水素化した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、残渣をジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンの混合物(1:1、25ml:25ml)で洗浄した。合わせた濾液からの溶媒を減圧下で蒸発させて、油として20.66gの(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル(V)を得た。得られた生成物をさらに精製せずに次の反応のためにそのまま使用した。
工程4:(2S,5R)−6−(スルホオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル,テトラブチルアンモニウム塩(VI)の合成:
ジメチルホルムアミド(160ml)中の(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル(20.66g、0.124mol)の溶液に、約−5℃にて撹拌下で、三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体(22.8g、0.149mol)を一度に加えた。60分の撹拌後、クロロホルムおよびメタノールの混合物(9:1)を使用した薄層クロマトグラフィーによって反応の完了をモニターした。得られた混合物にテトラブチルアンモニウムアセテート(48.6g、0.161mol)水溶液(160ml)をゆっくり加えた。1時間の撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて油性残渣を得た。油性残渣をキシレン(2×200ml)で共蒸発させて厚い塊を得た。この塊をジクロロメタン(320ml)と水(320ml)との間に分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(160ml)で再抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×160ml)で洗浄し、(無水硫酸ナトリウムで)乾燥させ、溶媒を約35℃にて減圧下で蒸発させた。残存油性塊をエーテル(3×160ml)で粉砕し、毎回エーテル層をデカントし、最終的に残渣を減圧下で乾燥させて、86%の収率で油として52.5gの(2S,5R)−6−(スルホオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル,テトラブチルアンモニウム塩(VI)を得た。
ジメチルホルムアミド(160ml)中の(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル(20.66g、0.124mol)の溶液に、約−5℃にて撹拌下で、三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体(22.8g、0.149mol)を一度に加えた。60分の撹拌後、クロロホルムおよびメタノールの混合物(9:1)を使用した薄層クロマトグラフィーによって反応の完了をモニターした。得られた混合物にテトラブチルアンモニウムアセテート(48.6g、0.161mol)水溶液(160ml)をゆっくり加えた。1時間の撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて油性残渣を得た。油性残渣をキシレン(2×200ml)で共蒸発させて厚い塊を得た。この塊をジクロロメタン(320ml)と水(320ml)との間に分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(160ml)で再抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×160ml)で洗浄し、(無水硫酸ナトリウムで)乾燥させ、溶媒を約35℃にて減圧下で蒸発させた。残存油性塊をエーテル(3×160ml)で粉砕し、毎回エーテル層をデカントし、最終的に残渣を減圧下で乾燥させて、86%の収率で油として52.5gの(2S,5R)−6−(スルホオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル,テトラブチルアンモニウム塩(VI)を得た。
分析:
質量:488の分子量およびC23H44N4O5Sの分子式について遊離スルホン酸として246(M−1);
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.39(brs,1H),4.34−4.32(d,1H),3.41−3.33(m,2H),3.27−3.22(m,8H),2.28(m,2H),1.89−1.84(m,2H),1.67−1.59(m,8H),1.47−1.37(m,8H),1.00−0.96(m,12H);
HPLCにより測定した純度:95.24%。
質量:488の分子量およびC23H44N4O5Sの分子式について遊離スルホン酸として246(M−1);
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.39(brs,1H),4.34−4.32(d,1H),3.41−3.33(m,2H),3.27−3.22(m,8H),2.28(m,2H),1.89−1.84(m,2H),1.67−1.59(m,8H),1.47−1.37(m,8H),1.00−0.96(m,12H);
HPLCにより測定した純度:95.24%。
工程5:(2S,5R)−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−モノナトリウム塩(I)の合成:
活性化したアンバーライト200ナトリウム樹脂(1200gm)を充填したカラムを、水、続いて水中の10%テトラヒドロフランで洗浄した。テトラヒドロフラン(50ml)中の(2S,5R)−6−(スルホオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル,テトラブチルアンモニウム塩(VI)(51.5g、0.105mol)の溶液をカラムに注いだ。水中の10%テトラヒドロフランを使用することによってカラムをさらに溶出した。合わせた画分からのテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、水層を酢酸エチル(5×250ml)で抽出した。水層を中性の炭(3g)で1時間撹拌し、次いでセライトベッドで濾過し、さらに水(100ml)で洗浄した。合わせた濾液を水分がなくなるまで減圧下で蒸発させて、72%の収率で20.5gの(2S,5R)−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−モノナトリウム塩を得た。
活性化したアンバーライト200ナトリウム樹脂(1200gm)を充填したカラムを、水、続いて水中の10%テトラヒドロフランで洗浄した。テトラヒドロフラン(50ml)中の(2S,5R)−6−(スルホオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル,テトラブチルアンモニウム塩(VI)(51.5g、0.105mol)の溶液をカラムに注いだ。水中の10%テトラヒドロフランを使用することによってカラムをさらに溶出した。合わせた画分からのテトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、水層を酢酸エチル(5×250ml)で抽出した。水層を中性の炭(3g)で1時間撹拌し、次いでセライトベッドで濾過し、さらに水(100ml)で洗浄した。合わせた濾液を水分がなくなるまで減圧下で蒸発させて、72%の収率で20.5gの(2S,5R)−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニトリル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−モノナトリウム塩を得た。
分析:
質量:269の分子量およびC7H8N3O5SNaの分子式について遊離スルホン酸として246(M−1);
1H NMR(400MHz,DMSO):δ4.56−4.54(d,1H),4.08(brs,1H),3.24−3.18(m,2H),1.97−1.82(m,4H);および
HPLCにより測定した純度:98.46%。
質量:269の分子量およびC7H8N3O5SNaの分子式について遊離スルホン酸として246(M−1);
1H NMR(400MHz,DMSO):δ4.56−4.54(d,1H),4.08(brs,1H),3.24−3.18(m,2H),1.97−1.82(m,4H);および
HPLCにより測定した純度:98.46%。
Claims (17)
- 式(III)の化合物が、塩基および溶媒の存在下で式(II)の化合物をアシル化剤と反応させ、続いてアンモニア水と反応させることによって得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記アシル化剤が塩化ピバロイルまたはクロロギ酸エチルから選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記塩基が、トリエチルアミン、1−メチル−2−ピロリジノン、1−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、N−エチルジイソプロピルアミンまたはそれらの混合物から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記溶媒が、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはそれらの混合物から選択される、請求項2に記載の方法。
- 工程(b)における脱水剤が、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、オキシ塩化リン、無水酢酸、五酸化リン、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルハイドロジェンホスホネート、ビス(トリフェニル)オキソジホスホニウムトリフルオロメタンスルホネート、1−トリフルオロアセチルイミダゾール、2,4,6−トリクロロトリアジン、1,1’−カルボニルジベンゾトリアゾール、1,1’−スルホニルジベンゾトリアゾール、ジエチルクロロホスフェート、ヘキサメチルホスホラストリアミド、四塩化チタンまたはそれらの混合物から選択される、請求項1に記載の方法。
- 式(IV)の化合物の水素化分解を、遷移金属触媒、水素源および溶媒の存在下で実施して、式(V)の化合物を得る、請求項1に記載の方法。
- 前記遷移金属触媒がパラジウム炭素であり、水素源が水素ガスである、請求項7に記載の方法。
- 前記溶媒が、アルコール、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジオキサンまたはそれらの混合物から選択される、請求項7に記載の方法。
- 式(V)の化合物をスルホン化剤と反応させ、続いてテトラブチルアンモニウムアセテートで処理することによって式(VI)の化合物が得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記スルホン化剤が、三酸化硫黄ピリジン錯体、三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体または三酸化硫黄トリエチルアミン錯体である、請求項10に記載の方法。
- 式(VI)の化合物をナトリウム交換樹脂と接触させることによって式(I)の化合物が得られる、請求項1に記載の方法。
- ナトリウム交換樹脂がアンバーライト200である、請求項12に記載の方法。
- 請求項14に記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- 式(I)の化合物
(a)N−メチルモルホリンおよびテトラヒドロフランの存在下で式(II)の化合物を塩化ピバロイルと反応させ、続いてアンモニア水と反応させて式(III)の化合物を得る工程と、
(c)パラジウム炭素上で式(IV)の化合物を水素化分解して式(V)の化合物
(d)式(V)の化合物を三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド錯体と反応させ、続いてテトラブチルアンモニウムアセテートで処理して式(VI)の化合物
(e)式(VI)の化合物をアンバーライト200ナトリウム樹脂と接触させて式(I)の化合物を得る工程と
を含む、方法。
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