PL177238B1

PL177238B1 - Sposób wytwarzania izoindoli

Info

Publication number: PL177238B1
Application number: PL93326006A
Authority: PL
Inventors: Thomas Philipps; Stephan Bartel; Andreas Krebs; Uwe Petersen; Thomas Schenke; Klaus-Dieter Bremm; Rainer Endermann; Karl Georg Metzger; Burkhard Mielke
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-09-15
Filing date: 1993-09-14
Publication date: 1999-10-29
Also published as: JP3199930B2; EP0588166B1; PL177155B1; ATE138920T1; AU6205996A; TW316899B; ID23959A; MY131373A; CN1044118C; PL177140B1; FI934004A; JPH06263755A; CA2105923C; US5556979A; NZ248631A; KR100288522B1; US6018054A; EP0588166A3; ES2088618T3; SK99093A3

Abstract

rze ogólnym 1, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupe alkoksykarbonylow a o 1-4 atomach wegla, grupe hydroksymetylowa, grupe o wzorze 2 albo 3, przy czym R 1 2 oznacza atom wodoru, ewentualnie podsta- wiony przez grupe hydroksylowa rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, grupe alki- loksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej albo grupe acylowa o 1-3 atomach wegla a R 1 3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R 7, R8, R9 i R 1 0 ozna- czaja atom wodoru lub grupy metylowe, albo R9 i R 1 0 oznaczaja atomy wodoru lub grupy metylowe, a R7 wraz z R 9 moga two- rzyc mostek w budowie -O-, -CH2- lub -CH2-CH2-, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 68 ze zwiazkami o wzorze 69, w których to wzorach R 7, R8, R9 i R 1 0 maja wyzej podane znaczenie, P 1 ozn acza........... Wzó r 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych izoindoli Związki te stosuje się jako substancje wyjściowe do wytwarzania pochodnych chinolonu i naftyrydonu, podstawionych w położeniu 7 częściowo uwodornionym pierścieniem izoindolinylowym. Te ostatnie związki stosowane sąjako substancje czynne w środkach przeciwbakteryjnych i w dodatkach do pasz.

Izoindole wytwarzane sposobem według wynalazku opisano wraz z innym sposobem ich wytwarzania w opisie patentowym nr.............(P 320 206) , z którego zosaaoo wydzieoone niniejsze zgłoszenie.

Wyżej wspomniane pochodne chinolonu i naftyrydonu, podstawione pierścieniem izomdolmylowym wykazują silne działanie ansyblosyczoe i wykazują szeroki zakres działania przrclwbaksrryjnego przeciwko bakteriom gramdodaSoim i, gramujemny, zwłaszcza przeciwko pałeczkom jelitowym, zwłaszcza zaś przeciwko takim bakteriom, które są oporne wobec różnych antybiotyków, takich jak np. penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy, sulfonamidy, tetracykliny i inne chinolony. Związki te odznaczają się dobrą tolerancją.

Właściwości te, możliwości zastosowania oraz dane doświadczalne je dokumentujące zostały obszernie opisane w opisie patentowym..........(P 300 3885).

Wewnątrzcząsteczkowe reakcje Dielsa-Aldera podobnego typu są po części znane: J.M Meller, A.M.Wegland; J.Chem. Soc. Perkin I. 997-1005 (1989); W.R. Roush. S.E. Hall;

J.Am.Chem.Soc. 103, 5200 (1980); E. Ciganek; Organic R^^ions 32, 1-374 (1984). W pra177 238 cach tych brak jednak wskazówek odnośnie grup ochronnych, które równocześnie są odpowiednie dla reakcji i następnie bezproblemowo dają się odszczepiać

Powyższe publikacje dotyczą reakcji Dielsa-Aldera prowadzonych wewnątrz cząsteczki.

Przedmiotem wynalazku jest natomiast nowy sposób, polegający na prowadzeniu reakcji Dielsa-Aldera pomiędzy cząsteczkami. Tego rodzaju reakcja nie była dotychczas znana w zastosowaniu do wytwarzania specyficznych związków o wzorze 1, określonych poniżej

W zacytowanych powyżej publikacjach, poza zasadniczym faktem, że dotyczą one reakcji wewnątrzcząsteczkowej, a nie reakcji pomiędzy cząsteczkami, me wymieniono w ogóle specyficznych reakcji prowadzących do związków o wzorze 1. Z ujawnionych tam materiałów, fachowiec nie mógłby przewidzieć, że do wytwarzania nowych związków o wzorze 1, o danym zestawieniu podstawników, można byłoby zastosować reakcję Dielsa-Aldera, czy to wewnątrz - czy pomiędzy cząsteczkami, ze względu na bardzo różne efekty elektroniczne i steryczne, które wywołują różne podstawniki oraz ich kombinacje

Dla wytworzenia konkretnych, nowych izoindoli o wzorze 1, opracowano nową, konkretną reakcję, która pozwoliła na wytworzenie tych specyficznych związków Fakt, że innego typu reakcja Dielsa-Aldera, rozpuszczalniki czy tez grupy ochronne znane były jako' takie, nie wpływa na nowość i nieoczywistość sposobu według wynalazku, tym bardziej, ze nowe izoindole wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się jako substraty do wytwarzania nowych, wyjątkowo aktywnych antybiotyków opisanych powyżej, co tym bardziej potwierdza uzyskanie nowego, nieoczekiwanego efektu technicznego.

Nowe izoindole wytwarzane sposobem według wynalazku przedstawione są wzorem 1, w którym R⁶ oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o 1 -4 atomach węgla, grupę hydroksymetylową, grupę o wzorze 2 albo 3, przy czym Rⁿ oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony przez grupę hydroksylową rodnik alkilowy o 1-3 atomach węgla, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla w części alkilowej albo grupę acylową o 1-3 atomach węgla, a Rⁿ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R⁷, R8, R9 i R¹⁰ oznaczają atomy wodoru lub grupy metylowe, a R7 wraz z R^s mogą tworzyć mostek o budowie -O-, -CH₂- lub -CH2-CH2-.

Sposób według wynalazku polega na tym, że odpowiednie dieny poddaje się reakcji z odpowiednimi związkami dienofilowymi w reakcji Dielsa-Aldera, prowadzonej pomiędzy cząsteczkami, przy czym ewentualnie następnie prowadzi się dalsze reakcje chemiczne, aby ewentualnie zbudować pierścień pirolidynowy i aby wprowadzić podstawniki pożądane z punktu widzenia działania biologicznego, a jako ostatni etap odszczepia się grupę ochronną przy azocie pirolidynowym.

Sposób według wynalazku polega na tym, ze związki o wzorze 68 ze związkami o wzorze 69, w których to wzorch R7, R⁸, R⁹ i R^ro mają wyżej podane znaczenie, P¹ oznacza acylową lub karbamoilową grupę ochronną i p2 oznacza atom wodoru albo P¹ 1 p2 razem z atomem azotu do którego są przyłączone, tworzą grupę imidową, Z1 i Z2 oznaczają atomy wodoru, grupy estrów kwasów karboksylowych lub grupy karbonamidowe, grupy CN lub NO2, przy czym co najmniej jedna z obydwu grup Z1 lub Z2 musi oznaczać grupę estru karboksylowego albo grupę karbonamidową albo grupę CN albo Z1 lub Z2 razem tworzą mostek tak, że powstaje bezwodnik cyklicznego kwasu karboksylowego, poddaje się reakcji DielsaAldera pomiędzy cząsteczkami, w temperaturze od -20°C do +200°C, korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku 1 ewentualnie w obecności fenolu, korzystnie 4-hydroksyamzolu_?z wytworzeniem związku o wzorze 70, który następnie, ewentualnie po modyfikacji grup z1 i z2, korzystnie drogą przeprowadzenia bezwodnika cyklicznego kwasu karboksylowego w diester z odszczepieniem grup ochronnych P¹ lub P¹ i P2, poddaje się cyklizacji w obecności zasady, korzystnie węglanu sodu, do laktamów o wzorze 71, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, a następnie otrzymane związki o wzorze 71, przeprowadza się w związki o wzorze 1 na drodze modyfikacji odpowiednich grup funkcyjnych w znany sposób i odszczepienia ewentualnie obecnych giup ochronnych w znany sposób

Sposób według wynalazku, zilustrowany na schemacie 1, polega na tym, ze dieny o wzorze (5) poddaje się reakcji ze związkami dienofilowymi o wzorze (6) do związków o wzorze (7), i ewentualnie po modyfikacji grup Z1 i Z2, na przykład drogą przeprowadzenia

177 238 bezwodnika cyklicznego kwasu karboksylowego w diester z odszczepieniem grup ochronnych P¹ albo P¹ i P², z równoczesną cyklizacją poddaje się reakcji do laktamów o wzorze (8).

Na schemacie 1 we wzorach (5), (6), (7) i (8) podstawniki R7 R⁸, R⁹ i r1° mają znaczenie wyżej podane, P1 oznacza acylową lub karbamoilową grupę ochronną, gdy P2 oznacza atom wodoru, albo P1 wraz z P2 tworzą grupę imidową, Z1 i Z2 oznaczają atomy wodoru, grupy karboksylowe, grupy estrów kwasów karboksylowych albo grupy karbonamidowe, grupy CN lub NO2, przy czym co najmniej jedna z obydwu grup Zi lub Z2 musi oznaczać grupę estru kwasu karboksylowego albo grupę karbonamidową albo grupę CN, albo Z¹ i Z2 razem tworzą mostek tak, że powstaje bezwodnik cyklicznego kwasu karboksylowego.

Korzystnymi grupami ochronnymi P i Pi i P^rsą takie grupy ochronne, przy których w warunkach prowadzących do ich odszczepiania, następuje cyklizacja do laktamu i ewentualnie estryfikacja drugiej, jeszcze wolnej funkcji karboksylowej za pomocą stosowanego jako rozpuszczalnik alkoholu tak, że wszystkie etapy reakcji można prowadzić w procesie jednoreaktorowym i nie następuje niekontrolowane przekształcenie ewentualnie czystych diastereomerów i enancjomerów substancji wyjściowych w mieszaniny izomerów, które nie dają się rozdzielać lub rozdzielają się z trudem.

Jako przykłady takich grup wymienia się.

1. grupę ochronną III-rz.butyloksykarbonyIową (odszczepianie za pomocą wodnych lub alkoholowych kwasów)

2. ftalimidową grupę ochronną (aminoliza za pomocą pierwszorzędowych amin w wodnych lub bezwodnych alkoholach jako rozpuszczalniku).

Na reaktywność i selektywność, zwłaszcza diastereoselektywność zarówno w przypadku wewnątrzcząsteczkowej, jak i reakcji pomiędzy cząsteczkami procesu Dielsa-Aldera wywiera wpływ rodzaj dienu i związku dienofilowego (np. rodzaj i liczba grup aktywujących, rodzaj i liczba dodatkowych podstawników, konfiguracja cis lub trans przy podwójnym wiązaniu) oraz sposób prowadzenia reakcji (reakcja wewnątrzcząsteczkowa lub pomiędzy cząsteczkami), jak również rodzaj grup ochronnych (P, Pi i P³).

Prowadzone w ramach sposobu według wynalazku reakcja Dielsa-Aldera i reakcje cyklizacji można na przykład wyjaśnić na przykładzie schematów 2, 3, 4, 5, 6 i 7.

Jako rozcieńczalniki w reakcji Dielsa-Aldera bierze się pod uwagę wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, takie jak etery, na przykład eter diizopropylowy, eter di-nbutylowy, dimetoksyetan, tetrahydrofuran i anizol, węglowodory na przykład heksan, metylocykloheksan, toluen, ksylen i mezytylen, oraz węglowodory chlorowcowane, na przykład chloroform, 1,2-dichloroetan i chlorobenzen. Reakcję Dielsa-Aldera można też prowadzić bez rozpuszczalnika.

Temperatura reakcji może się zmieniać w szerokich granicach. Na ogół proces prowadzi się w temperaturze od około -20°C do +200°C, korzystnie -20°C do +150°C. Reakcję DielsaAldera prowadzi się zazwyczaj pod ciśnieniem normalnym. Dla przyspieszenia reakcji można jednak stosować tez ciśnienie do 1,5 GPa.

Dalszą reakcję związków o wzorze (7) do związków o wzorze (8) prowadzi się, jak opisano w przykładach albo zgodnie ze znanymi metodami chemii organicznej.

Dla przejścia od związków o wzorze (3), (4) lub (8) do związków o wzorze 1 potrzebne są dalsze reakcje.

Przykładowo wymienia się hydrolizę estru do kwasu karboksylowego, redukcję grup karbonylowych na przykład estrów do aldehydów lub alkoholi albo grup laktamowych do pirolidyn, przeprowadzenie funkcji hydroksylowej w funkcję aminową, przeprowadzenie funkcji karboksylowej albo jej pochodnej z odbudową o jeden atom węgla w funkcję aminową, redukujące aminowania aldehydu z obecną w cząsteczce funkcją aminową, redukujące aminowanie obecnej w cząsteczce funkcji aldehydowej za pomocą aminy, wprowadzanie grup ochronnych, odszczepianie grupy ochronnej przy azocie pirolidynowym tak, żeby w cząsteczce utrzymać ewentualnie obecne dalsze grupy ochronne.

Reakcje te prowadzi się w sposób opisany w przykładach albo metodami znanymi w chemii organicznej.

177 238

Dalszą reakcję związków o wzorze (8) do związków o wzorze 1 można na przykład wyjaśnić za pomocą schematów 8, 9, 10.

Substancje wyjściowe o wzorach (5) i (6) są w większości znane albo można je otrzymywać według znanych metod chemii organicznej.

Jako przykłady związków o wzorze 1, które występują zarówno jako racematy, jak i czyste związki enancjomeryczne lub diastereomerycznej wymienia się następujące substancje·

8-azabicyklo (4.3.0)non-2-en, ester etylowy kwasu 8-azabicyklo (4.3.0)non-4-eno-2-karboksylowego,

2-hydroksyn]et.ylo-8-a/abicyklo(4.30))non-4-en,

2-ammo-8-azabicyklo(4.3.0)rion-4-en,

2-etyloksykarbonyloamino-8-a/abicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-ΠI-rz.butyloksykarbonyloamino-8-a/abicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-benzyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-alllloksykarbonyloaminometylo-8-a/abicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-ammometylo-8-a/abicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-etyloksykarbonyloamlnometylo-8-a/abicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-IΠ-rz.butyloksykarbonyloaminometylo-8-a/ablcyklo(4.3.0)non-4-en,

2-metyloamino-8-a/abicyklo(4.3Ό)non-4-en,

2-etyloamino-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-cyklopropyloamino-8-azabi^j^k^lc^(4^^^0)n^(^r^^4^-e^n,

2-dimetyloamino-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-[(2-hydroksyetylo)-amino]-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-amino-1-mctylo-8-a/abicyklo(4.3.0nlorl-4-en_:

2-amino-2-metylo-8-a/abicyklo(4.3.0rnon-4-en,

2-amino-3-metylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-etyloksykarbonyloamino-3-metylo-8-a/abicyklo(4 3.0)non-4-en,

2-lII-rz.butyłoksykai4KHiy2oanniK)-3-nK7ylo-3-metylo-8-a/.abicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-ben/yloksykarbonyloamino-3-metylo-8-a/abicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-aΠiloksykarbonyloamlnometylo-3-metylo-8-a/abicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-ammo-4-metylo-8-a/abicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-amino-5-metylo-8-a/abicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-amino-6-metylo-8-a/abicyklo(4.3.0')non-4-en,

2-amino-7-mety]o-8-a/ablcyklo(4 3.0)non-4-en,

2-amino-9-me{ykc-8-;L/abicyklo(4.3.0')nc^n-4-en.

6-ammo-10-oksa-3-azat ricyk lo(5.2.1.0¹ ’5)dec-8-en,

6-etyloksykarbonyloamino-10-okso-3-azatricyklo(5.2.1 .01’⁵)-den-8-en,

6-Πl-rz.butyloksykarbonyloamlno-10-oksa-3-azatπcykloC5.2.1.0¹’⁵)-dec-8-en,

6-aminometylo-10-oksa-3-a/atrlcyklo(5.2.1.0¹5)-de_C-8-en,

6-etyloksykarbonyloaminolnetylo-10-oksa-3-&/atricykloC5.2.1.0^l’⁵)-dec-8-en,

6-IΠ-rz.butyloksykarbonyloamlnometylo-10-oksa-3-azatricykloC5.2.1.0^I’⁵)-dec-8-en,

6-am in<^^^-3 1o(5.2.1 0'5)-dec-8-en,

6-amino-3-azatrIcyklo(5.2.1,0¹’⁵)-undec-8-en,

Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania związków według wynalazku.

Przykład A. 8-a/abicyklo(4.3.0)non-2-en,

A. 1.(E)-1-bromo-2,4-pentadien o wzorze 4

Do 84 g (1,0 mola) 1,4-pentadien-3-olu w temperaturze 0°C wkrapla się, mieszając 150 ml (—1,3 mola) 48% wodnego kwasu bromowodorowego tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekraczała 5°C Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się dalej w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Fazę organiczną oddziela się i bez oczys/c/ania poddaje dalszej reakcji. Wydajność wynosi 107-129 g (73-98% wydajności teoretycznej)

A.2. (E)-1-propenyloamino)-2,4-pentadieno o wzorze 5

Do 228 g (4,0 moli) 1-amino-2-propenu wkrapla się, mieszając 58,8 g (0,4 mola) (E)-1bromo-2,4-pentadienu (związek tytułowy z przykładu A.1.). Drogą chłodzenia utrzymuje się temperaturę wewnętrzną w zakresie 20-30°C, po czym miesza w ciągu 5 godzin w temperatu6

177 238 rze pokojowej. Mieszaninę zatęza się pod ciśnieniem 150 x 102 Pa, dodaje 20 g (0,8 mola) wodorotlenku sodu rozpuszczonego w 200 ml wody, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml chlorku metylenu, suszy siarczanem sodu, dodaje 0,1 g 4-hydroksyanizolu, zatęza i destyluje pod ciśnieniem 40 x 102 p.. d,. stabilizacji do destylatu dodaje się 10-20 ppm

4-hydroksyanizolu. Otrzymuje się 33-35 g (67-72% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 77-82°C przy 40 x 10^Ł Pa.

'H-NMR (CDClj): δ = 6,07-6,48 (m, 2H), 5,64-6,07 (m, 2H), 5,00-5,27 (m, 4H), 3,193,36 ppm (m, 4H).

A.3 . N- [(E)-2.4-pentadienylo]-N-(2-propenylo)-acetamid o wzorze 6

Do 24,6 g (0,2 mola) (E)-l-(2-propenyloamino)-2,4-pentadienu (związek tytułowy z przyk^oad2 A. 2) wkriipki 22,4 g bnwodrnka kwasu O2t4wego ii prcez noc miesza w tomperaturze pokojowej. Następni2 za.ęza sty i stosuje o poctac⁾ surowegn produktu.

A. 4 . δοου-Ίσ- 8^^1^5^10^.3.0)1100-2-211 o wzorce 7

33,1 g (0,2 mola) ^)ll^-E))2,4-penteⁿ)en⁴ⁱo)-^m-(2-propzpaio)aceteml4u 3związρC tytołowy z przykładu A.3) roppu-zcpj się w 200 ml ks^em, w ciągu 15 minut pap3pu- zczw silny semm^teń auotu. ^u oAaje OJ . drokwy20^10, po czym ogrcew1 pnznz noc ^pd zhtodnmi pwrolną zatęza i desty luje w wu-okie- prózni. OtrcyNeje sty 23m g (70% w— de)ności teoretycznej w przeliczeniu na związek tytułowy o orcuk^-aeu kk.2) ocoduSte o temperaturze wrzeme 88-9PC prcy 0,05 x HkPe

A·³· 8[oaz^uikyklo(4.^k 0)non-2-en o wzorze 8

16.5 g jO.l mulaO ^a-acktyto-8-azabto^ckto^t4.3.0)non-2-enu (związek tytułowy z przykładu A.4) ogrzewa się do ^ροορν pod chtodmcą ziwrotnąw mi4epaninie 100 tnl 45% roztworo wodoro[le)^aze wodu, 50 d wody ^o ^0 d l^-etotodtolw n e^n ⁿ godzm. P4 ochłodwoim ckseri^aruje si. coteeokrotnie ^ec—ad po .0 d eteru ^-toty towegg. Poląeezne fpoy orgo-reaie )kspu się on- siarczunein sodu i ee-tyluj5 w tm-⁾-okre- próżni. Otrzymuje się 6.,6 g (54% we dejpyści [eoretyeaoejS ^odutau o tempeo4[urcc wrzema 3^ó-44°C przy 0.35 x [O² Pa.

'H-NMR ^p)i δ = 5,0 .m, CH., 5,7w ten, 1 H)^- 3,0C -p^U 0η, 201)⁰ 2,47-2,72 (m,

2H)_; 2,06-2.30 (m, 2B)_; 1,91-2,06 (m, 2B)_; 1,68 (m. 1B)^; 1,435 _PPN (_N, 1B2

Pcpuk.nd B. E^ec etylow. kwasu J⁾R^J32RS,6SR)-8laznbl3ykto(4:3.0inon-4-en_Ol2_l

D B (1 O^C*1) t — ^{w 1} k t^^.t^ł· Ο + ΒγΙοιΒΓ⁶ 1)-810.. /1 O ^{S O} (⁴ O .^⁰) ^Or & .^Se.^—2

ΑαιϋυΛ-ονιυννν^υ ννιιιινι r^) 1 νοινι Mvabu (1 KO,2.i\.O,01\^d }“O~d.Z<HJlcy klo(4.3.0)non-4-eno-2-karboksylowego (diastcreomer B)

B. 1. Ni(E^-)2,⁰-²en^jae^rsn^ylot-^etahmid o wzorce 9

Do 185 g (1,0 mola- ftaHmide potasu w 800 ml DMF wkreple się, miesiąc 147 g (1,0 mol) (E)-rllaroNOl2,atpen^leeieou (twiupek tytułowy z prz^ładu A..l), utrzyNując prc— tym Nip οπΕιηο wewnętrzną drogą chłodzenie poniżej 30 °C. Nastę^dsi e mie son su pcp_{ez no} ^—tu Nn^j^nratutua pckmswat, ^ąo co^gą[ hatość εοο⁰]^-) wylewa Sty .o R6 htra wod. ^a lod^sm, wsad ndeysa s^{te p}rzemywo wodą 1 nusty w t3in⁴eraturzc petowe- olo uzyaka^mo s—atoj w⁴.. OtrcyNuj4 się r^o7t⁴o0 w (83-9400 wydajności teoreeuopnert proe4Stu o tempecatucpe tomtonia ⁶¹³-1⁴1^ο° 1próbk0 przekrystoHzowarjn z ctonolu).

‘H^MC (Có^ikl.): δ = 7,81 i 0,71 Sni, 4H^s rnyl-H); 6,2-6,4 (m, 2H, H przy C-3 i C-4); 5,75 (d ⁸H, ^R prcy (>2, 3=14 1 6Hr); dO (d, ^jH, ^Ha prz² C-5. JM 5 Hz)·, ^p,tU (d, 1H, -4) przy C-5, J^B8Hpp 4,3⁽ ppm 2H_r H przy C-^-, J=^BBBl.

B.2. JE)-r-aNino-2,4-oent2di4n o wzorze 10

Do 2 litrow. o^uZlatzIy ttoetyⁱaeytner te l¹⁰ cm kolumną Vigreu wprowadza się 400 g aięlJ2lkNinoety^w)-eminu i 213 g (l,0 mol) N-[)E^j)-2,^srpemsdresylo]lftclimi^cu (związek ty betowy z pszuS¹aeu 8.1) i ogrzewa do wrzeń i a pod ciśntoniem 60 x W² Pa. Produkt destyluj w owto-es to ^p--60^-C prcy ^og p W^{1 -}o . Dla s^rabiⁱto.acji do dentylatu 1todaje się ^-.2 (^- ppm ty ^cy^pjsk)y4nizolu. Otroymu)k się 7² g (86Μ6% ptydąjnod tuojel^oeoeej) pro du⁰m.

62. Ester etyl oscy kwasu (Erlty[)E)-^O,4-pon^tc-ltonⁿtoomino]-2-motowego s^- ..zorze 11

41.6 g Ο0,5 Noltu) (E^j-¹-ammu-2,4-pentadtonu Etwiąnek tytułowy z prcySacec B.2J 1 50,6 ⁴¹ (⁶,5 m0la) .ntotyloammy wprowaa^loa s^ de 250 d te)rahydea^ecrunp (T6—F) 1 wkrap^ M.ś g gO,⁰ mnla) estru utytown.o ^orn (E1-4r⁰romo-^k-ⁿu[anowego w ^ajn ml FHFk ^mpe. raturę ssOssmtyrznttMrey πήρε s^ dso^cąehtodaea¹a .o-rcaj ^C. NasO^rne 01 msza )ię w ..ągu ^c godzm w temtyraturun .PC i -otępcie {-rzez opo w jemCeraturze poknjowej. Νζυςφηκ¹

177 238 dodaje się 500 ml MTBE, a potem 500 ml 1M ługu sodowego, wytrąca się, rozdziela fazy, fazę wodną ekstrahuje się raz 100 ml MTBE, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, dodaje 100 ml toluenu i 0,1 g 4-hydroksyanizolu, zatęza (przy czym należy unikać temperatury powyżej 40°C). Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na 1 kg żelu krzemionkowego (63-200 pn) za pomocą cykloheksanu/acetonu 2·1. Przed zatężeniem ponownie dodaje się 0,1 g 4-hydroksyanizolu, a przy zatężeniu unika się temperatury powyżej 40°C. Otrzymuje się 52,7-58,6 g (54-60% wydajności teoretycznej) żółtawego oleju o Rf=0,24.

’H-NMR (CDCl₃): δ = 6,99 (dt, 1H, J=15 i 5,5 Hz); 6,1-6,45 (m, 2H); 5,98 (d, 1H, J=15 Hz); 5,75 (dt, 1H, J = 15 i 6,5 Hz), 5,18 (d, 1H, J == 15 Hz)_; 5,06 (d. 1H. J = 10 Hz). 4,19 (q, 2H)_; 3,42 (dd, 2H)_; 3,31 (d, 2H)_; 1,29 _ppm (t, 3H). '

B. 4. Ester ety lowy k whsu (1RS,2RS,6RS)-8-IIl-rz.butyloksykarbonylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-e no-2-kar^yoksylowgo (diaRtereRmer A^-) i ester etylowy kwasu OR^URS.RRSj-S-in-r/^utyio^ykarbonYlo-S-a/abicYkloHJ.Ojnon-J-eno-dkarboksylowego (Z^lustereomes B) o wzorze 12 i 13.

97,5 g oO.g motao esaru etyfoweyo kwasu rE)-4-[(E)-U,4-pen(aPienytoammo--2buteRowego (związek ty)uł2wy z przykładu B.3- rozpu-sua się w 250 ml toluenu i wkrąpla Π4,5 ^w ((0^25 moUk) dwęgtanz di-ΠI-rz.bu^ry³owego w 250 ml toluemu, po czym noesza prze5 no c w )empeea^-urze poko-owzj. Następmy w ciągu 15 mi nut przej-szczo się silny strumień azotu, Zottaje 0,^s g (-hydroOsyaRiizofo, ^Ro cwym o^zewa w ciągu 6 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, pozostałość oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej R_—1 kg żelu 0)zemioRkowegp -63-200 pm) za pomocą cykloheksanu/ametom! 8 1. Otrmymuje s-1 09- 134 -g (74-91%O wydoj ro³-² teorety cznzj) żółtawego olkiu: mieszanin a dwóch dinstereo merów A i B w s-osu-Ou A:B = 4t^-, wartość Rf = 0,25.

^^MR (C1_-DC-CDCS_-; 80^oCw δ = 5,77 (m, 1H(A) i 1H(B)); 5,68 (m, 1H(A) i 1H(B)p 4,14 (m, 2H(A) i 2H(B)); 3,65 (m, 2H(A) i 1H(B)); 3,48 (dd, m^)^ 3,22 (dd, 1H(B)); 3,00 (m, 1B(A) i HH^B)); 2,85 (dd, 1H(A)), 2,76 (m, υφ))^- 2,^ (m, 1H(A)t, 2,25-2,55 (m, 3H(A) i 4HOBH 1,93 (m, 1H(A))_; 1,51 (s, 9H(b))_; 1,44 (s. 9H(A))¹ 1,25 Zjm ^-),3H(B) i HMAS)).

B.5. Ester etylowy kwasu -1RS,2RS.6SR)-8-azabicyklo(4.3.05non-4-en_O-2karboksylowego -Ziast:ererme) A) i ester etylowy kwasu (³ PSJRU.UPS)^--ozabicyOlo(^r.3.0)Ron-4-eRP-2-ka)boOeyloweao edlae)e)eomer B) o wzorze 14 i 15.

6,0 ^o (20 mm0K) Bplązkr tyrołoweuo w paoykładu B.4. wprowzoka sit do 20 ml dio2sat nu, wOr-pia 20 ml s)ężpn2ao Ow-wu solnego, chłrdaąc tak. aby temperatura reew5ę-rxrla Rie praeB, czata 30°C. Po z-kończe-iu dod^w-Ria miesza się dalej w ciągu ^-(( minut, dodaje 40 tni chlo^jk_{u Be}tyienu i wOraplą chłodząc ip^dem )-(^- -bS 20%o chłodzonego lodem ługu sodowej

F az^y ozganiczną oZdziei- się² fazę wodną ek-)r-hude raz ch lorOiem Be)ylenS, połączoRe fazy or.aRiczRe susny się nad siarczanem sz^Rą, zatęża otrzymując 3,0 g eurow^5uo zrodup5u, który eczylzcza eiⁿ drogą caroBatoarafh kolumRowet na W0 g żelu OreemroRrowego (63-200 pn) za pomocą cy^ąloheks2ni.^e'e)anolu/^l7% wodnego amoniaku (S ’2.O.z-.

Wydajność: 0,8 g Ziastereomenu A .

0,8 g Zias)ereoBeru B

Rf = 0,79 związek tytutowy z przy kładu B.4.

0,⁷1 Ziaatereorye) B 0,11 Ziae-erepmer A ¹H_-NMR (CDCl^ diastereRBer A: δ = 5,83 (d, 1H); 5,69 (m, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,21-3,38 (m, 2H); 2,52, 2,89 (_B, 3H). 2,21-2,52 (m, 3H)_; 1,95 (m, 1 H)_; 1,28 _PpB (t, 3H^-

Zia3)Jreome) B: δ = 5,6^5,87 (22, 2H); 4,16 (q, 2H(^- 3,14-3,33 (n. 2H); 2.82 (ZZ, 1H); 2,15-2J4 (m. B ,28 ppm (l, 5Η7. (

177 238

Przykład C: (lRS.2RS.6SR)-2-etYloksykarbonyloammo-8-izabicvkk)(4.?.0)non-4-eno

C.1. Kwas (1SS,2SS,6SR)-8-IIIrrz.butyloksykarbonylD-8-azabicykloX4.3.00non-4-eo2-karbbksylbwy b wzorze 16

30,8 g (0,56 mola) wbdorotlebku pntosu roapuszc/p się ro S00 ml woay , dbdaj e l40,e g (0,5 molo) związku tytułbwegb z przykładu B.4. rbzpuszczboegb w 500 wl wetanblu i wiesza w ciągu 8 gbdzio w tewperaturze 60°C w atwbsferze azbtu. Pb bchłbdzeoiu roztwór reakcyjny rozcieńcza się 500 wl wbdy i wieszając pbwbli dbdaje się 125 wl kwasu bctbwegb. Pb zokbńczeoiu dbeowaoia wieszaoioę pbzbstawio się w ciągu 30 wiout w kąpieli lbdbwej, pb czyw bsad bdsysa się, przewywa wbdą i suszy w tewperaturze 50°C db stałej wagi. Otrzywuje się 84-92 g (6.-73% wydajobści tebretycznejO produktu b tewperaturze tbpoieoia 174-176°C (próbka przekrnstolizowona z izbpropaobls/wbdn 1:1).

'H-NMS )Cl-DC-CDCl-; 80°C); δ = 5,83 (w, 1H, H przy C-5), 5,74 (w, 1H, H przy C4); 3,65-3,80 (w, 2H, Ha przy C-7 i Ha przy C-9); 3,09 (dd, 1H, Hb przy C-9); 2,92 (dd, 1H, Hb przy C-7); 2,70 (w, 1H, H przy C-2); 2,35-2,60 (w, 3H, Ha i Hb przy C-3 i H przy C-6); 2,01 (w, 1H, H przy C-1); 1,5 ppw (s, 9H).

C.2. (1SR,2S.S,6SRI-IIII--rz.butylcksykarbonylc-2-eeylbksykarbDnylbaminb-8-ozabicn01ι(4.3.0)οιο-4^ο b wzbrze 17

Db 53,3 g (0,2 wbla) związku tytułbwegb z przykładu C.1. i 22,2 g (0,22 wbla) trietyloamion rbzpuszczboych w 200 wl bezwbdnegb THF wkrapla się, chłbdząc za pbwbcą wieszaniny lodu i soli kuchennej, 22,8 g (0,21 wbla) estru etylbwegb kwasu chlbrowrówkbwegb w 40 wl THF tak, aby tempekatuko wewnętrzna nie przekroczyła -10°C. Pb zokbńczeniu dbdawania wiesza się w ciągu 1 gb4zioy w niskiej tewperaturze. Następnie energicznie wieszając, wkrapla się chłodzony lbdew roztwór 15,6 g (0,24 wbla) azydku sbdu w 50 wl wbdy tak, aby temperatska wewnętrzna nie przekroczyła -10°C. Pb zakbńczeniu 4b4awania wiesza się w ciągu 30 winut w niskiej tewperaturze, pb czyw dodaje kblejnb 300 wl wbdy i 400 wl toluenu

Fazę organiczną oddziela się, suszy nad siokczaoew sbdu, zatęża pbd ciśnieoiew 15 x 1()2 Pa db pbłbwy bbjętbści (tewperatura łaźni pbniżej 25°C). 4b4ąje 100 wetanblu, wieszając pbwbli ogrzewa się (tak jak na tb pbzwala wydzielenie azbtu) i pb zoObńczeniu wydzielania azbtu gbtuje się w ciągu 4 gbdzin pbd chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, a surowy produkt pkzekk^stalizbwuje z 85:15 i suszy w tempekotukze 50°C db stałej wagi.

Otrzywuje się 24,2I28,5 g (39-46% wydajności teoretycznej) związku tytułowego o tewperaturze tbpoieoia 120-122°C.

'H-NMS (CDCI3): δ = 5,78 i 5,73 (2d, 1H, H przy C-5), 5,64 (w, 1H, H przy C-4); 4,59 (br, s, 1H, NH); 4,12 (w, 2H, etbksy-CH2); 3,90 (w, 1H, H przy C-2); 3,74 i 3,67 (2w, 1H. Hprzy C-7); 3,67 i 3,56 (2w, 1H, H- przy C-9); 3,12 (w, 1h, Hb przy C-); 2,92 (w, 1H, Hb przy C-7); 2,67 (w, 1H, H- przy C-3); 2,49 (w, 1H, H przy C-6); 1,95 (w, 1H, Hb przy C-3); 1,83 (w, 1H, H przy C-1); 1,46 (s, 9H); 1,24 ww (m, 3H, etoksy-CHj).

Fazę wodną przez dodanie 10% kwasu solnego nastawia się oo pH 2-3, pozostawia w ciągu 30 minut w kąpieli lodowej, osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C 4o stałej wagi. Otrzymuje się 16,0-19,2 g (20-36% wydajności związku tytułowego z przykładu C.1.) (odzyskany związek wyjściowy).

C.3. (1 SSl2RS,6SR--2-etyloksykkrlbtnylowltno-8-azabicyklo-(4.3.0)non-4-en o wzorze 18

31,0 g (0,1 ntol1) awiązko tyzkSbweuo o proykładu C.2. w 10 0 m1 m iaszaainy metnoalu/wody (1:1) (zawiesina) zodaje się szybko 100 ml stężonego kwasu solnego (reakcja lekko egzotermiczna do około 40°C) (otrzymuje się jednorodny roztwór) i wiesza się dalej do zakończenia wydzielania gazu (około 10 minut). Następnie dodaje się 200 wl wody z lodem i wkrapla, mieszając i chłodząc lodem, 70 wl 45% ługu sodowego. Następnie ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 50 wl chlorku metylenu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, zotęża w wysokiej próżni, odciąga pozostałości rozpuszczalnika. Podczas zotężonia substancja zestali się. Otrzymuje się 13,7-16,6 g (65-79% wydajności teoretycznej) bezpostaciowej substancji stałej o zabarwieniu brązowo-różowym.

Rf = 0,81 związek tytułowy z przykładu C.2.

0,11 związek tytułowa

Chlorek metylenu/metanol/17% wodny amoniak (15:4:0,5)

177 238 *H-NMR (CDCI3): δ = 5,78 (d, 1H, H przy C-8); 5,63 (m, 1H, H przy C-4); 4,94 (br, d, 1H, NH); 4,10 (m, 2H, etoksy-CH2); 3,88 (m, 1H, H przy C-2); 3,28 (m, 1H, Hj przy C-7); 3,19 (m, 1H, H przy C-9); 2,84 (m, 1H, H_b przy C-9); 2,57-2,62 (m, 2H, Hj przy C-3 i Hb przy C-7); 2,43 (m, 1H, H przy C-6); 1,95 (m, 1H, H_b przy C-3); 1,79 (m, 1H, H przy C-1); 1,23 ppm (m, 3H, etoksy-CH3).

Przy kład D. (1 SR,2RS,6SR-22-metylomimo-8-azabicyklo(4.3.0)-non-4-en o wzorze 19

1,9 g (80 mmoli) wodorku litowoglinowego wprowadza się do 25 ml bezwodnego eteru dietylowego w atmosferze azotu. Następnie wkrapla się 5,25 g (25 mmoli) związku tytułowego z przykładu C.3. rozpuszczonego w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i ogrzewa w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodaje się dalsze 0,95 g (25 mmoli) wodorku litowoglinowego i ponownie ogrzewa w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Chłodząc lodem powoli wkrapla się wodę aż do powstania białego osadu. Osad odsysa się, dwukrotnie wygotowuje z porcjami po 100 ml etanolu, wyciągi etanolowe łączy się z reakcyjnym ługiem macierzystym, dodaje 50 ml toluenu, zatęża, a pozostałości rozpuszczalnika usuwa w wysokiej próżni. Otrzymuje się 1,95 g (77% wydajności teoretycznej) bezpostaciowej substancji stałej.

Rf = 0,11

Chlorek metylenu/metanol/17% wodny amoniak (2:4:1).

'H-NMR (CDCl): δ = 5,77 (d, 1H, H przy C-5); 5.67 (m, 1H, H przy C-4); 3,33 (dd, 1H, Hj przy C-7); 3,26 (dd, 1H, Hj przy C-9); 2,73-2,82 i 2,54-2,63 (2m, 4h, H przy C-2, Hj przy C-3), Hb przy C-7 i Hb przy C-9); 2,41 (s, 3H, CH3N); 2,34 (m, 1H, H przy C-6); 1,90 (m. 1H, Hb przy C-3); 1,70 ppm (m, 1H, H przy C-1).

Przykład E. (1RS,2RS,6SR-22-hydroksymetylo-8-azabijyklo(4.3 0)non-4-en (diastereomer A) i (1RS,2RS,6SR)88IΠIrrz.butyloksyk^urbonylo-2-hydroksymetylo-8-azabicyklo(4.3 0)non-4-en (diastereomer B) o wzroze 20 i 21

29.5 g (0,1 mola) związku tytułowego z przykładu B.4. wprowadza się do 200 ml bezwodnego 1,2-dimetoksyetanu w atmosferze azotu W temperaturze wewnętrznej niższej od 65°C wkrapla się 150 ml 1,5 m roztworu DIBAH w toluenie (0,225 mola). Po zakończeniu dodawania kąpiel chłodzącą usuwa się i mieszaninę doprowadza do temperatury pokojowej, po czym miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej.

Energicznie mieszając wkrapla się 60 ml metanolu (reakcja egzotermiczna) i utrzymuje się temperaturę wewnętrzną drogą chłodzenia w kąpieli z zimną wodą pomiędzy 35 i 45 °C.

Następnie wkrapla się 20 ml 5% ługu sodowego. Po zakończeniu dodawania miesza się dalej w ciągu 10 minut, osad odsysa się, dwukrotnie wygotowuje, mieszając z porcjami po 150 ml etanolu, wyciągi etanolowe i roztwór reakcyjny łączy się, zatęża, w wysokiej próżni usuwa pozostałości rozpuszczalnika i pozostałość oczyszcza na 250 g żelu krzemionkowego (63-200 jam) drogą chromatografii kolumnowej za pomocą cykloheksanu/acetonu (4 l). Otrzymuje się 12,9-17,7 g (51-70% wydajności teoretycznej) żółtawego oleju, mieszanina diastereomerów A i B w stosunku 4:1.

Rf= 0,36 związek tytułowy z przykładu B.4.

0,12 związek tytułowy A i B

Surowy produkt zestala się przy dłuższym staniu. Po przekrystalizowaniu z eteru/eteru naftowego można otrzymać próbkę czystego diastereomeru głównego diastereomeru A.

Ti-NMR (CDCI3): (diastereomer A) δ = 5.67-5,82 (m, 2H, H, przy C-4 i C-5); 3,503,77 (m, 4H, Hj przy C-7, Hj przy C-9 i hydroksymetyl-C©; 3,02 (dt, 1H, H_b przy C-9); 2,85 (m, 1H, Hb przy C-7); 2,2-2,4 (m, 3H); 1,87-2,00 (m, 3H); 1,62 (m, 1H, H przy C-1); 1,46 mm (s, 9H).

E.2. (1FR,2RS,6S .0)-non-4-en o wzorze 22

2.5 g (10 mmoli) związku tytułoweggo A z przykładu E.l. się do 10 ml metanolu, szybko doprowadza 10 ml stężonego kwasu solnego i miesza dalej w ciągu 30 minut. Za pomocą wody rozcieńcza się do podwójnej objętości, po czym wkrapla, mieszając i chłodząc lodem, 45% ług sodowy, do uzyskania wartości pH > 12. Pozostałość wygotowuje się dwukrotnie, mieszając z etanolem wyciągi etanolowe zatęża się i pozostałości rozpuszczalnika usuwa w wysokiej próżni.

177 238

Otrzymuje się 2,1 g produktu (produkt zawiera resztki NaCl)

Rf = 0,20 '

Chlorek metylenu/metanol/17% wodny amoniak (2:4:1) it-NMR (d6-DMSO); δ = 5,76 (d, 1H), 5,62 (d, 1H); 3,47-3,56 (m, 2H, H_a przy C-7 i H_a przy C-9); 3,32-3,47 (m, 1H, Ha przy z hydroksymetyl-C^); 3,23-3,32 (m, 1H, Hb z hydroksymetyl-CH2); 2,77 (t, 1H, Hb przy C-9); 2,64 (t, 1H, Hb przy C-7); 2,10-2,24 (m, 2H, Ha przy C-3 i H przy C-6); 1,77-1,88 (m, 1H, Hb przy C-3); 1,69 (m, 1H, H przy C-2); 1,40 ppm (m, 1H, H przy C-1).

Przykład F. (1RS,2RS,6SR)-8-eSyloksykarbonylo:mitnometylo-8--uaιblcyklo(4.3.0)aoa-4-en

F. 1. (lRS,2RS,6SR)-8-HI-rz.butyloksykarbonylo-2-(2-toluenosulfonyloksymetylo)-8azabicyklo(4.3.0)non-4-en) (diastereomer A) i (1RS,2RS,6RS)-8-ΠI-rz.butyloEsyUąrboaylO) 2-(4.3.0)non-4-en (diastereomer B) o wzorze 23 i 24

12,7 g (0,05 mola) związku tytułowego z przoki adu E.l. (surowa mieszanina diastareomerów A i B) wprowadza się do 25 ml bezwodnej pirydyny i chłodzi do temperatury -15°C. Następnie dodaje się porcjami 11,0 g (0,0575 mola) chlorku kwasu 4-toloeaosulfonowezo porcjami tak, aby temperatura wewnętrzna nie prueUroczsiα -5°C. Po zakończeniu dodawania miesza się dalej w ciągu 2 godzin w temperaturze -5°C do -15°C, a następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się 5 g lodu, miesza w ciągu 5 minut, wylewa do 50 ml wody, odsysa osad, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C do stałej wagi. Otrzymuje się 14,4-16,3 g (71-80% wydajności teoretycznej) substancji stałej o zabarwieniu bladoróżowym (mieszanina diastereomerów A i B.

Przez aruekrystaliuowαale z metanolu można otrzymać diastereomerycume czystą próbkę głównego diastereomeru A o temperaturze topnienia 111-113°C.

'H-NMR (CDCla): (diastereomer A) δ = 7.79 (m, 2H, aryl-H). 7.36 (d, 2H. aryl-H); 5,74 i 5,78 (2d, 1H, H przy C-5); 5,64 (m, 1H, H przy C-4); 3,87-3,97 (m, 2H. tozyl-OCH2-); 3,59 i 3,67 (2dd, 1H, H- przy C-7); 3,48 (dd, 1H, Ha przy C-9); 2,78-2,96 (m, 2H, Hb przy C7 i Hb przy C-9); 2,47 (s, 3H, aryl-CHj), 2,22-2,36 (m, 2H, Ha przy C-3 i H przy C-6); 2,06 (m, 1H. H przy C-2); 1,80-1,98 (m, 1H, Hb przy C-3); 1,59 (m, 1H, H przy C-1). 1,45 i 1,47 ppm (za, yn).

F.2. (1 RS,2RS.6SR)88-III-rz.buSyloksykarbonylo-2-etyloksykarboasloamlnometslo-8auablcyklo(4.3.0)aon-4-en (diastereomer A) i (1RS,2RS,6SR)88-iIIrrz.butyloksykarbonylo-2etyloEsSEαrbaylozmlaometylo-8-auablcyEo-(4.3Ό)noa-4-ea (diastereomer B) o wzorze 25 i 26.

20,5 g (0,05 moL) molązku tyluk)wego w przy©Sadu kład (sFrowa -nasna reomerów A i B) i 6,5 g (0,1 mola) azydku sodu ogrzewa się w 100 ml DMF w ciągu 4 godzin do temperatury 70°C. Roztwór reakcyjny przenosi się do 200 ml wody, ekstrahuje raz 200 ml eteru naftowego, fazę eterową przemywa się raz 50 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i rąteżα w temperaturze pokojowej.

Pozostałość roztwarza się w 80 ml THF i wkrαalą 13.1 g (0,05 mola) trifenylofosfmy rozpuszczonej w 80 ml THF. Po zakończeniu dodawania miesza się ^w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym powoli wEi-pIz 150 ml wody, a po zakończeniu dodawania mieszą jeszcze w ciągu 15 minut. Następnie chłodząc wkrąpla się kwas solny (stężony HCl/wodz 1:3) do uzyskania wartości pH 3-4, usuwa THF w temperaturze pokojowej w próżni, roztwór reakcyjny chłodzi się do temperatury 0°C, odsysa wytrącony tlenek trifeaylofosfiny (albo jeśli oleisty, roztwarza się w MTBU).

Fazę wodną nastawia się na wartość pH > 12 przez dodanie 10% ługu sodowego, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml chlorku metylenu, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, następnie dodaje 6,0 g (0,06 mola) trietyloaminy, wErapla, mieszając 6,0 g (0,055 mola) estru etylowego kwasu chloromrówkowego rozpuszczonego w 20 ml chlokru metylenu, miesza przez noc w temperaturze pokojowej, roztwór reakcyjny przemywa raz 100 ml wody, suszy nad siarcz-nem sodu i zatęża. 23 g surowego produktu oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na 100 g żelu krzemionkowego (63-200 pm) zz pomocą cyElohesaao/acetoau (4:1). Otrzymuje się 12,4 g (76% wydajności teoretycznej) lepkiego oleju, stanowiącego mieszaninę diastereomerów A i B.

177 238

Wartości Rf (cykloheksan/aceton 2:1)

0,32 diastereomer A

0,29 (ιο81^ο(^ B

Diastereomery A i B rozdziela się drogą chromatografii kolumnowej na 150 g żelu krzemionkowego (35-70 pm) za pomocą cykloheksanu/acetonu (8:1). Otrzymuje się 4,3 g (26% wydajności teoretycznej) diastereomeru A (lepki olej), 2,4 g (15% wydajności teoretycznej) frakcji mieszanej i 0,6 g (4% wydajności teoretycznej) diastereomeru B

Ή-NMR (Cl₂DC-CDCl₂, 80°C):

diastereomer A: δ = 5,75 (d, 1H, H przy C-5); 5,66 (m, 1H, H przy C-4); 4,67 (br, 1H, NH); 4,08 (q, 2H, etoksy-C^); 3.62 (br, 2H, H. przy C-7 i Ha przy C-9); 3,19 (br, 1H, Ha przy CH2-NH); 3,05 (br, Hb przy CH₂-NH); 2,96 (dd, 1H, Hb przy C-9); 2,81 (dd, 1H, Hb przy C-7); 2,24-2,34 (m, 2H. Ha przy C-3 i H przy C-6); 1,78-1,94 (m, 2H, H przy C-2) i Hb przy C-3); 1,54 (m, 1H, H przy C-1); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, nolm-CH;).

diastereomer B: δ = 5,69 (m, 1H, H przy C-4); 5,57 (m, 1H, H przy C-5); 4,65 (br, 1H, NH); 4,08 (q, 2H, ^oksy-CIĘ); 3,52 (dd, 1h, Ha przy C-7); 3,41 (dd, 1H, Ha przy C-9); 3,29 (dd, 1H, Hb przy C-9); 3.24 (dd, 1H, Ha przy CH₂-NH); 3,03-3,12 (m, 2H, Hb przy C-7 i Hb przy CH2-NH); 2,68 (m, 1H, H przy C-6); 2,12-2,22 (m, 2H, H przy C-1 i Ha przy C-3); 1,741,87 (m, 2H, H przy 'C-2 i Hb przy C-3), 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, noksz-CIC).

F.3. (1RS, 2rS. 6SR)-2-eSyloksykarbooyloammomrSylo-8-azabicyklo(4.3.0')non-4-en o wzorze 27

1,6 g (5,7 mmol i) związZz tytułowego A e o'A kładu F.2. wprowadza się do 10 mi metanolu, doprowadza się szybko 8 ml stężonego kwasu solnego i miesza w ciągu 30 minut Następnie rozcieńcza się wodą do podwójnej objętości, po czym wkrapla 45% ług sodowy, mieszając i chłodząc lodem aż do uzyskania wartości pH > 12. Czterokrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, zoSożo i usuwa pozostałości rozpuszczalnika w wysokiej próżni Otrzymuje się 0,8 g (63% wydajności teoretycznej) lepkiego oleju.

Rf=0,16

Chlorek melplrnu/metanol/17^θ/o wodny amoniak (15:4-0,5)

Kj wp < Q1 sj m łi s™ 1 ir r_r r- c nn jri-iNivjiv O — 111, Π j.u/ jm, 111, 11 ριζ,γ (ui,

1H, NH); 4,10 (q, 2H, eloksy-CiF); 3,18-3,28 i 3,08 (m, 3H i m, 1H; Ha przy C-7. Ha przy C9, Ha i Hb przy Ch₂-NH-CO), 2,67 (d(, 1H, Hb przy C-9); 2,53 (dd, 1H, Hb przy C-7); 2.34 (m, 1H, Ha przy C-3); 2,25 (m, 1H, H przy C-6); 1,79-1,96 (m, 2H, przy C-2 i Hb przy C-3); 1,50 (m, 1H, H przy C-1); 1,24 ppm (s. 3H. eloksy-CHs).

Przykład G. (1RS, 2SR. 6RS)-2-hydroksymetplo-8-azabtcyklo (4.3.0) non-4-en

G.1. (E)-1-III-rz.buSyloksykarboneloomioo-2,4-zroSanien o wzorze 28

8,3 g (0,1 mola) (Ela) -amino-2,4-pentadienu (związek tyteFoysyi z wyży kłuciu B.d.) wprowadza się do 50 ml MTBE i dodaje 20 mg 4-hydroksyaoizolu. Następnie w temperaturze wewnętrznej 20-30°C wkrapla się 22,9 g (0,105 mola) diwęglaou (ϊ-ΙΠ-κ butylowego rozpuszczonego w 50 ml MTBE Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, zaloża i pozostałości dtwęglono di-IIl-rz.butYlowego usuwa w wysokiej próżot w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 18,9 g bezbarwnego oleju (surowy produkt)

Rf = 0,25

Cykloheksan/aceton (4:1).

'1I-NMR (CDCh): δ = 6,05-6,43 (m, 2H. H przy C-3 i C-4); 5,68 (d(, 1H, H przy C-2, J=14 i 6 Hz); 5,17 (d(, 1H, Ha przy C-5, J = 16 Hz); 5,07 (dd, 1H, Hb przy C-5, J = 10 Hz); 4,75 (br, 1H, NH); 3,77 (t, 2H przy C-1); 1,45 ppm (s, 9H).

G.2 (1 RS,2RSl6RS)-2-πI-cz.butyloksykarbonyloaminomerylo-7,9-diokso-8oksabtcpklo(4.3.0)non-3-ro o wzorze 29

83,2 g (1,0 mol) (E)- llamino-2iO-pentnZiono ^wią/ew ^'Π-Οοριυ z pr^z'kicιte^ B.uZ wprowadza się (o 250 ml MTBE i dodaje 0,1 o a-hydroksyanizolu. Następnie w temperaturze wrwoolrdnej 20-30°C wkrapla się 229,2 g (1,05 mola) ntwoolaoo (ϊ-ΙΠ-κ butylowego rozpuszczonego w 250 ml MTBE. Po zakończeniu donawoota miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, mtesdaotnę reakcyjną zaloża się i rodlwarda w 1 litrze toluenu.

177 238

Dodaje się 103,0 g (1,05 mola) bezwodnika kwasu maleinowego i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze wewnętrznej 60°C. Osad odsysa się, przemywa toluenem i suszy w temperaturze 50°C do stałej wagi. Otrzymuje się 208,2 (74% wydajności teoretycznej) białej krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 157-159°C.

H-NMR (4_óD)MSO); δ = =5,81 (m, 1H przy C-4); 5,59 (d, 1H, H przy C-3); 3,77 (dd, 1H, Ha przy CH2-NH); 3,44 (m, 2H, H przy C-1 i Hb przy CH2-NH); 2,94 (m, 1H, H przy C2); 2,66 (m, 1H, H przy C-6); 2,16 (m, 1H, Haprzy C-5); 2,06 (m, 1H, Hb przy C-5); 1,43 ppm (s, 9H).

G.3. Ester metylowy kwasu (1RS,2SR,6RS)-9-okco-8-azabicyklot4.3.0rnon-4-eno-2i karboksylowego o wzorze 30

83,2 g (1,0 mol·) (E)) l-amino-m^-pent-pienu (związzk tytułowy z przzklazu B.2.) wprowadza się do 250 ml THF i dodaje 0,1 g 4-hudrzUsuunizzlu. Następnie w temperaturze wewnętrznej 20-30°C wkrapla się 229,2 g (1,05 mola) diwęglanu di-lll-rz butylowego rozpuszczonego w 250 ml THF. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje 103.0 g (1,05 mola) bezwodnika kwasu maleinowego i ogrzewa w ciągu 5 godzin pod chłodnicę zwrotną. Następnie zatęza się, a pozostałość roztwarza w 500 ml metanolu, dodaje 30 ml kwasu p-toluenosulfonowego, po czym ponownie ogrzewa w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu wkrapla się szybko, chłodząc lodem i mieszając, roztwór 20 g węglanu sodu ro/puszc/znego w 500 ml wody. Mieszaninę pozostawia się jeszcze w ciągu 30 minut w kąpieli lodowej, po czym osad odsysa się, przemywa niewielką ilością wody i suszy w temperaturze 50°C do stałej wagi. Otrzymuje się 125-148 g (64-76% wydajności teoretycznej) białej krystalicznej substancji stałej o temperturze topnienia 190-193°C.

’H-NMR (d₆-DMSO): δ = 7,50 (s, 1H, NH); 5,77 (m, 1H, H przy C-4); 5,56 (m, 1H, H przy C-5); 3,60 (s, 3H, CH3O); 3,42 (dd, 1H. Ha przy C-7); 3,16 (dd, 1H, H przy C-1); 3.00 (m, 1H, H przy C-6); 2,88 (dd, 1H, Hb przy C-7); 2,67 (m. 1H, H przy C-2); 2.02-2,18 ppm (m, 2H, Ha i Hb przy C-3).

G. 4. (lRS,2SR,6RS)-2-hydrokuymetyki-8-azabicyklo(4.3.0)-non-4i o wzorze 31

19,6 g (0,1 mola) nziązku tąmło wego w pi'zy.z ładu G.3 ννρ^Γυwwdro wię zło i0 0 m1 TK w atmosferze gazu obojętnego (zawiesina). 'Wkrapla się 100 ml (0,15 mola) 1,5 m rz/twzro DlBAH w toluenie w temperaturze wewnętrznej 10-20°C. TaU otrzymany klarowny jednorodny roztwór wkrapla się do zawiesiny 1,9 g glinowodorUu litu w 50 ml THF. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej, a następnie w ciągu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu dodaje się porcjami

3,8 g (0,1 mola) glinzwzdorUu litu, po czym ogrzewa w ciągu 24 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłzdztnio wkrapla się kolejno 50 ml wody i 10 ml 1M ługu sodowego, osad odsysa się i trzykrotnie wygotowuje z dzrcjami po 150 ml etanolu. Przesącz i ekstrakty łączy się i zatęza. Otrzymuje się 16,4 g produktu (produkt zawiera wodorotlenek litu i glinu).

Rf = 0,3

Chlorek metyleno/metanol/17% wodny amoniak (2:4:1)

Przykład H. (lRS,2SR,6RS)-2-etylukuukrbbonylomnmometylo-8-a/αιbicUi Ulo(4.3.0)nzni4ien

H. 1. (l(nS22SR6RS)-8-Πlliz.butyloZuyUurrozylo-2-hydroksymetylo-8-a:αbicylUo(4.3.0)nnn-4-en o wzorze 32

16,4 g surowego produktu z przykładu G.4. (odpowiada 0,1 molowi związku tytułowego z przykładu G.4.) rozpuszcza się w 100 ml THF. W temperaturze wewnętrznej 0-5°C wkrapla się 22,9 g (0,105 mola) diwęglanu di-lΠ-rz.butylowegz rozposzczznegz w 100 ml THF, miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze 0°C, a następnie w ciągu dalszych 24 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się, surowy produkt zczyszc/:a się drogą chromatografii kolumnowej na 250 g żelu krzemionkowego (63-200 pm) za pomocą cykloheksanu/acetonu (2:1). Otrzymuje się 13,7 g (54% wydajności teoretycznej poprzez 2 etapy) lepkiego oleju.

Rf = 0,21 związek tytułowy

0,08 związek tytułowy z przykładu G.4.

177 238

H.2. (1RS,2SR,6RS)-8IIII-rz.butyloksykarbonylo-2-(4-toluenosulfonyloksymetylo)-8azabicyklo(4.3.0)non-4-en o wzorze 33

Analogicznie do przykładu F.1 otrzymuje się związek tytułowy ze związku tytułowego z przykładu H.1. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 160-162°C z wydajnością 81-83% wydajności teoretycznej.

'H-NMR (CDCb): δ = 7,79 (m, 2H, aryl-H); 7,37 (d, 2H, aryl-H); 5,67 (m, 1H, H przy C-4); 5,47 (m, 1H, H przy C-5); 3,78-3,97 (m, 2H, tozylo-OCH2-); 3,13-3.42 (m, 3H, CH2-N); 2,95 (t, 1H, CH2-N); 2,74 (m, 1H); 2,54 (m, 1H), 2,47 (s, 3H, aryl-CH3); 2,32 (m, 1H, H przy C-2); 2,06 (m, 1H, Hj przy C-3); 1,66-1,83 (m, 1H, H_b przy C-3); 1,44 ppm (s, 9H).

H.3. (1RS,2SR,6RS--8iIl-rrz.butyloksykarbonylo-2-etyloksykarbonyloammometylo-8azabicyklo(4.3.0)non-4-en o wzorze 34

Analogicznie do przykładu F.2. związek tytułowy otrzymuje się ze związku tytułowego z przykładu H.2. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (63-200 (im) za pomocą cykloheksanu/acetonu (2:1). Otrzymuje się klarowny, lepki olej z wydajnoścją76% wydajności teoretycznej.

Rf: 0,35 (cykloheksan/aceton 2:1) 'H-NMR (ChOC-CDCh; 80°C) δ = 5,69 (m, 1H, H przy C-4); 5,47 (d, 1H, H przy C5); 4,59 (br, 1H, NH); 4,10 (q, 2H, etoksy-CH,); 3,38 (dd, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 3,01-3,08 (m. 3H); 2,79 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,07 (m, 2H); 1,78 (m, 1H), 1,42 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoksy-CH3).

H. 4. (lRS,2SR,RRS2-2-etyloktykab0nnyloaminometylo-8-azabicyk.lo(4.3.0)non-4-en o wzorze 35

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu C.3. ze związku tytułowego z przykładu H.3. Wydajność wynosi 42% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,93 związek tytułowy z przykładu H.3.

0,23 związek tytułowy

Chlorek metylenu/metanol/17% wodny amoniak (15:4:0,5)

Przykład I. (1SR,2RS,3RS,6SR)22-etyloksykarbonylo<miino-3-metylo-8azabicyklo(4.3.0)non-4-en

I. 1. N-[(2E,4E)-2,4-heksadienylo]-ftalimid o wzorze 36

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu B.1. z (2E,4E)-1-bromo-2,4heksadienu z wydajnością 77-79% wydajności teoretycznej. Temperatura topnienia produktu wynosi 114-117°C (próbka przekrystalizowana z etanolu).

'H-NMR (CDCb): δ = 7,85 (m, 2H); 7,72 (m, 2H); 6,25 (dd, 1H); 6.00 (ddd, 1H); 5,55,8 (m, 2H); 4,29 (d, 2H); 1,74 ppm (d, 3H).

1.2. (2E,4E)-1-amino-2,4-heksadien o wzorze 37

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu B.2 ze związku tytułowego z przykładu I 1. Zakres temperatury wrzenia wynosi 40-70°C przy 16-18 z 102 Pa. Wydajność wynosi 67-83% wydajności teoretycznej.

1.3. Ester etylowy kwasu (E)-4-[(2E.4b))-2.4-heksadienyloamino|-2-butenowego o wzorze 38

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu B 3. ze związku tytułowego z przykładu I. 2. Wydajność wynosi 46% wydajności teoretycznej.

'H-NMR (CDCb) : δ = 6,98 (dt, 1H), 5,9-6,25 (m, 3H); 5,5-5,8 (m, 2H); 4,19 (q, 2H); 3,40 (dd, 2H); 3,27 (d, 2H); 1,76 (d, 3H); 1,29 ppm (t, 3H).

1.4. Ester etylowy kwasu (1RS,2RS,3RS,6SR--8IΠIrrz.butyloksykarbonylo-3-metylo-8azabicyklo(4.3.0)non-4-eno-2-karboksylowego (diastereomer A) i ester etylowy kwasu (1 RS,2RS,3 SR,6RS)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-3-metylo-8-azabicyklo(4.3,0)non-4-eno-2karboksylowego (diastereomer B) o wzorze 39 i 40

Związki tytułowe otrzymuje się analogicznie do przykładu B.4. ze związku tytułowego z przykładu 1.3. Wydajność wynosi 70% wydajności teoretycznej. Mieszanina 2 diastereomerów A i B w stosunku A:B = 4:1.

Rf = 0,49 (cykloheksan/aceton 2:1)

177 238

1.5. Kwas (1RS,2RSl3RS,SSR)-8-IΠ-rz.butylbksykarbbnylo-3-metylb-8-azabicnI klb(4.3.0)nbnI4-enb-2-karboksylbwy o wzorze 41

1,17 g (21 mmoli) wodorotlenku potasu rozpuszcza się 20 ml wody dodaje 5,9 g (19 wwoli) związku tytułowego z przykładu 1.4. rozpuszczonego w 20 wl metanolu i ogrzewa w ciągu 48 godzin pod chłodnicą zwrotnią w atmosferze azotu. Następnie zatęża się, roztwarza w wodzie, raz ekstrahuje chlorkiem metylenu, w fazie wodnej nastawia pH 3-4 za pomocą kwasu octowego, osad odsysa się, przemywa wodą, suszy w temperaturze pokojowej i przekknstalikbwuje z cykloheksanu/acetonu 6:1. Otrzymuje się 2.25 g (42% wydajności tnbrntyczI nej) produktu o temperaturze topnienia 189°C.

¹ H-NMH (d₆-RMSO); δ = 5,δ7 (d, 1H); 5,61 (ιρ 1H); 3,67 (m 1 H); 3,54 (ιρ 1 H), 2,61I2,95 (w, 4H); 2,30 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1.40 (s, 9H); 0,90 ppw (d, 3H).

1.6. (lSR,2RS,3RS.6SR)-I-Π-rrz.Uutyloksykkrbonylo-2-etyloksykarbonylb-3-metylb-8I ozabicyklb(4.3.0')nDnI4Ien o wzorze 42.

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu C.2. z 2,25 g (8 mmoli) związku tytułowego z przykładu -.5. W porównaniu z przykładem C.2. wprowadza się oastępujące zwiany: ogrzewanie pod chłodnicą w etanolu trwa 8 godzin zamiast 4 godzin; oczyszczanie drogą chromatografii kolumnowej na 100 g żelu krzemionkowego (63-200 pm) za pomocą toluenu/octanu etylu (2:1). Otrzymuje się 1,6 g (59% wydajności teoretycznej) klarownego oleju.

Ή-NMR (CDCI3) : δ = 5,68 i 5,72 (2d, 161); 5,61 (w, 1H); 4,81 (m, 1H); 4,0-4,2 (m, 3H); 3,53 (m), 3,62 (w) i 3,72 (dd) (2H); 3,08 (t, 1H); 2,92 (t, 1H), 2,75 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 1,83 (w, 1H); 1.47 (w, 9H); 1,25 (w, 3H); 0,97 ppm (d, 3H).

1.7. (1SR,-RSnRS.6SR>e4yloPtyaarboItylbami[lo-3-a^neyb'>-8Iazablcvkb>)4.3.)))nbnI4en o wzorze 43

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu C.3 z 1,6 g (4.7 mwoli) związku tytułowego z przykładu I 6. Otrzymuje się 0,7 g (70% wydajności teoretycznej) żółtawego oleju.

Rf = 0,09

Chlorek metylenu/metanol/ 17% wodna amoniak (15:4'0,5)

PrzyKiao k (lRSl2Rs,oRS_>)--IntbksnkerobnylbammbwetylbIδIakaDlcnklbI (4.3.0)nDOI4Ien

K.1. Ester dietnlowy kwasu 3-ftalimi4bmetylb-cnklbheksI(-nno-1,2I4ikarbbksnlbwegb b wzorze 44

10,67 g (50 mmoli) N-[(E)I-,4-penta4iennlb]Iftalimi4u (związek tytułowy z przykładu B.1) i 8,61 g estru einenlbwegb kwosu fumarowego ogrzewa się w 50 wl toluenu w ciągu 2 dni pod chłodnicą zwrotną. Całość zatęża się, o pozostałość poddaje chromatografii no żelu krzewionkowam (środek rozwijający: cykloheksan/aceton (8:1). Otrzymuje się 14,8 g (77% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 80-84°C.

K.2. (1RS,2RS,6RS--9-okrb-8-&zabicyklb(4.3.0tnbn-(|-nnb-2-kakbbksnlan etylu (A) i )1RS.-RS.6SR--9b)krb-8-a/ubicyklo(4.3.()-nrbn-4-·n’nb--Ikarbbksnlalt etylu (B) o wzorze 45 i 46

150,3 g (0,39 mola) owi-)^ tymłu wago z pgtykł adz kł.l wprowodza dię za 720 od etanolu i chłodząc lodem wkrapla 173,3 g (2.9 mola) nenlenb4iawinn Mieszaninę miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, zatęża w próżni, rozcieńcza wodą (około 700 ml), następnie pH na 2-3 za pomocą stężonego kwass solnego i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 400 ml dichlorometanu. Fazę organiczną suszy się (siarczan sodu) i zatęża w próżni. Diastereomery rozdziela się za pomocą chromatografii (środek rozwijający: cykloheksan/aceton 1:1). Otrzymuje się 36,7 g produktu A z wydajnością 45% wydajności febretycznej), Rf = 0,47 (cykloheksan/aceton 1:1) oraz 37,0 g produktu B z wydajnością 45% wydajności teoretycznej, Rf = 0,22 (cykloheksan/aceton 1 '1).

K.3. (1RS,2RS,6RSI-2-hydroksymetylb-9-azablcyklb(4.3.0)-nDnI4-en o wzorze 47

5,2 g (25 mmol 1) (WRS, 2RS,6RS)--9-skI9Ib-a;bibicyklbi4’3 0))4on)4Iebo-2Iparb2ksyr laou etylu (produkt A z przykładu K.2) rozpuszcza się w atmosferze azotu w 50 ml tetrahndrofuranu, po czym wkrapla 130 wl 1,5 molarnego roztworu wodorku 4iI(izbbutylb)I glinowego (195 mmoli). Roztwór ogrzewa się w ciągu 16 godzin pod chłodnicą zwrotną

177 238

Po naOoóczenlu re-kcji wOrapl- się kolejno 60 ni met-noSu, 30 mi eteru lll-rz.butt^'l(oBetylowego i 10 ni wody i odsysa z ZodatOien to-siiu. Pozostałość na -uczy miesza się ZwuOrotRie z mieszaniną etaRoS/etężORy -noRi-0/wod- (10:1^1) i ponownie odsysa. Połączone przesącze zatęża się, - surowy produkt oczyszcza caroma-og)afΐczRie (śroZek rozwijający: dichSorone)-R/ne)anoVe)ężoRy -nom-0 2:4.1). Otrzymuje się 2,7 g proZuOtu (71% wyZajRości -epre)yczReJS.

‘H-NMR (d₆-DMSO),: δ = 5,69 (n, 1H, 4-H); 5,50 (m, 1H, 54ι), 3,39 (DD, 1h, )0A-aj, 3,26 (DD, 1h, Κ®^); 2,97 (M, 2h, 7A-J, 9A-h), 2,63 (M, 1h, 9W-a), 2,38 (BS, 1H, 6-H), 2,32 (dZ, 1H, 7b-H); 2,06 (n, 1H, 3a-H); 1,95 (m, 1H, 14ί); 1,77 (n, 1H, 3b-H); 1,44 ppn (n, 1H, 2-H).

K.4. (1RS.2RS,6RS)-y-^I-)z.butokssy-)boRslo-2-hydroksyIBetylo-8-azabicy0io(4.3 0)RoR-4-eR o wzorze 48

8,87 g (58 mmoli( Bosiukju z przyzizdu 0łdt poddąz z- je ałicji, jak opisono w Rrzykłatzie H 1. Otrzymuje się Π,0 g (75% wyt-j-ości )eode-yczReJ) proZuOtu

Rf = 0,25 (cy0lpae0e-R/ace)PR 2:1).

K.5. (1 RS,2RS,6RS)-U-IΠ)r)rbutoksykarboRylo-2-(4-tolzeRoszifo5y]oksymetsio)-8azabicykio(4.3.0)RoR-4-eR o wno)ne 49

Związek tytułowy o)drynuje się z produktu z przykładu K.4 -R-Soaiczme do przykładu F.1. Otrzymuje się produkt z wydajnością 97% wydajności teoretycznej

Rf = 0,40 -cy0ipae0esR/ace)oR 2· 1)

K.6. (1RS,2RS,6RS)-UIIΠ)rz.buloksykarboRylo-2-anydone)yio-y-azablcy0io-4.3.0)RpR4-en o wzorze 50

Roztwór 33 g (0,08 Boi-) (1RS,2RS,6RS)-8-ΠΊ-rn.bzto0ey0αrboRylo-2--4)oluenosulfonyloyeyme-yloj-y-azablcykSo-(4.d.0)ROR-4-enu (związek tytułowy z przykładu K.5) i 15,8 g (0,24 noia) azsd0z sodu w 200 ni N,N-Zlne)ySofodnαniZu niesza się w ciągu 40 godzin w -eBpe)a)urne 70°C. Ochłodzony roztwór roncieócza się 500 ni wody i -dny0ro)nie ekstrahuje porcj-ni po 250 nl eteru naftowego. PołączoRe fazy odgamczRe przemywa się 5% roz-wodem wodorowęglanu sodu, suszy nad sisrczaRen sodu i zatęża Otrzymuje się

21,6 g (97%) proZz0)u.

‘H-NMR (CDCh): 5,71 (b. 1H, CqCH), 5,58 (n, 1H, CqCH); 3,61-3,22 (m, 5H); 3,10 (n, 1H); 2,70 (bs, 1H); 2.24 (b, 2H); 1,91 (b, 2H); 1,47 ppm (s, 9H. ΠΙ-ι^-υΙ).

K.7. -1RS,2RS,6RSj)-8-ΠI-)n.bztoksska)bo5ylo-2-aBinometylo-8-a_ZablCs01o-4.3.0j5o5-4-e5 o wzorze 51

Roztwór 21,6 g (78 mnoli) związku szyZowego z przykładu K.6 w 150 mi pirytyRy/woty (5:1) nasyca się, lałeZząc lotem, elar0owoZoren i następnie pozostawia na okres 20 godzin w )emped-)udze pokojowej Po lałkowl)yn pdnereagow-mz zatęża się w próżni, OiSO-OrotRie destyluje z tolueRen i pozostałość poddaje caroB-togd-fil (środek rozwijającycskloaeks-n/-le)o5 1.1) Otrzymuje się 11,0 g (66% wydajności )eode)ycz5ej) proZuOtu

Rf = 0,12 -cy0lpae0sa5/acetO5 1 · 1).

K.8. -1RS,2RS,6RS--8-III-)z bz)o0ss0a)bo5slp-2-etylo0sy0a)bo5yioaBi5OBetySo-8azabics0io-4.3 0)RoR-4-e5 o wro)re 52

3,7 g (U mmolB (lRS,2RS,6RS)l8-ΠI-ru butokrzkeseooy;b-R-amlnona-yB-8s sz-bicy0io-4.3 0SRon-4-e5U wprow-tz- się to 40 nl Zio0s-5u i 15 ni woZy, dodaje 2,3 g (16 BnoU) węglanu potasu i wkr-pi- 1,75 g (16 Bnon) estru etylowego kwasu caiproBrówkowego w )eBpeda)udne pokojowej. Po 2-goZzmnym niesz-Riu n-)ęż- się w próżni, ponostałość roztwa^a w dichlorometanie (70 mi), ZwuOrotnie wytrząsa z porcjami po 25 mi woty, suszy nad siarcza-en sodu i zatęża Surowy produkt oczyszcza się drogą caroma)ogdafJi (cykloaeks-n/-ce)o5 2 1). Otrzymuje się 2,8 g (59% wyZ-j5eścl teode)yczRejS produktu Rf = 0,63 -cy0Soae0sa5/-cetO5 1:1)

K.9. (1RS,2RS,6RS)-U--etoksokdrboRyloaminometySo)-y-az-bics0io-4.3.0)no5-4-e5 o wnorne 53

7,6 g (23 m-K)li( 2eoduPtp z οπν-ΤΡιΖυ Sł-t wKrowaPza s-z do 10t m1 metsmlu/wody (1.1) i w )empera-udne pokojowej doprowadza 30 mi połowicznie stężonego kwasu soSnego. Po z-ko0lne5lu wydzieiame gszu niesza się t-iej w ciągu 30 ninut, rozcle0ln- wodą z ioden (około 100 nl) i nastawis pH 12 z- ponocą e-ęże5ego ługu sodowego. Fazę wotną e0s16

177 238 trahuje się czterokrotnie porcjami po 100 ml dichlorometanu. Ekstrakty łączy się, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 3,9 g (76% wydajności teoretycznej) produktu. Rf = 0,45 (dichlorometan/metznol stężony amoniak (2'4:0,1)

Przykład L. Bis-trlfluorometaaosolfoaiaa (1RS,2RS,6RS-22aammometylo-8αuαblcyUlo(4.3.0)aoa-4-eao o wzorze 54

Roztwór 2,0 g (8 mmoli) (1RS,2RS,6RZ)88-Π)-rz.buloksykarbonylo-2-amiaometslo-8-z-blcyElo(4.3.0Zaoa-4-eno (produkt z przykładu K.7) w 30 ml dichlorometanu traktuje się 30 ml kwasu tnfluorooctowego i pozostawia w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik i kwas oddestylowuje się w obecności toluenu i EllEaErotale destyluje dalej z toluenem. Produkt suszy się w eksykatorze próżniowym nad wodorotlenkiem potasu/pięciotlenkiem fosforu (1:1), otrzymując 1,5 g brunatnego oleju.

‘H-NMR (DMSO-Sb-): 5,78 (m, 1H, C=CH), 5,60 (m , 1H, C=CH); 3,34 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,73 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,34 (m, 1H), 2,22 (M, 1H); 1,94 ppm (m, 2H).

FAB-MS: M+1 = 153.

Przykład M. (1RS,2RS,6SR)28-(eloksykarbonyloamlnometylo)-8-azablcsklo(4.3.0)aoa)4-ea

Produkt jest identyczny ze związkiem tytułowym z przykładu F.

M.1. (1RS,2RS,6SR)-2-hydroksymetylo-8-aulabicyklo(4.3.0)aoa-4)ea o wzorze 55 (lRS,2RS,SSR)-8-kks8-8-uąa0isuklo(4.3.Z)onn-4-eno-2-k-rboksyl-a etylu (produkt B z przykładu K.2) poddaje się reakcji analogicznie do przykładu K.3. Otrzymuje się produkt z wydajnością 75% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,22 (dichlorometan/metanol/stężony amoniak (15:4 0,5).

M.2. (1RS,2RS,6SR)88-Π)rrz.buloksykarbonylo-2-hseroUssmetylO)8)auąbiCsklo(4.3.0)) nonA-en o wzorze 56

Produkt z przykładu M.1. poddaje się reakcji analogicznie do przykładu K.4. Otrzymuje się produkt z wydajnością 64% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,23 (cykloheksan/aceton 2:1).

M.3 (1RS,2RS,6SR)88-Π)-rz.buloksykarbonylo-2-(4-toloeaosulfoaslokssmetylo)-8az-bicyklo^ 3.0)^^4^ o wzorze 57

Związek tytułowy otrzymuje się ze związku z przykładu M 2 do przykładu

F.1. Otrzymuje się produkt z wydajnością 91-98% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,59 (cykloheksan/aceton 2:1)

M.4. (1RS,2RS,6SR-88-Π)-rz.buioksykarboaylo-2)ausdometslO)8)azablcsklO)(4.3.0)) noa)4-ea o wzorze 58

Roztwór 13,0 g (32 mmoli) produktu z przykładu M.3 w 80 ml N,N-eimetslO) formamidu traktuje się 4,15 g (64 mmoli) azydku sodu i miesza w ciągu 4 godzin w temper-turze 70°C. Następnie dodaje się ponownie taką samą ilość azydku sodu i miesza dalej w ciągu 6 godzin w temperaturze 100°C. Następnie mlesuamaę poddaje się obróbce, j-k opisano w aruyEł-euie K.6. Otrzymuje się 7,0 g (79% wydajności teoretycznej) produktu.

Rf = 0,55 (cykloheksan/aceton 2:1)

M.5. (1RS,2R.S,6SR)88-Π)-rz.butoksykarboay]o-2--minometylo-8--u-bicyklo(4.3.0)aoa)4-ea o wzorze 59

Związek -zydowy z przykładu M 4. poddaje się reakcji, jak opisano w arrykł-eule K.7. Następnie prowadzi się chromatografię z- pomocą met-nolu/dlchlorometaau/stężoaego amoal-ko (15:2:0,1). Otrzymuje się produkt z wydajnością 75% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,12 (met-aol/eichloromet-a/stężoay -moniak 15:2:0,1)

M.6. (1RS,2R.S,6SR)88-Π-rrz.buloksykrrbonylo-2-(etyloksykarboayloammometslo))8) auablcyklo(4.3.(^)noa-4)ea o wzorze 60

4,3 g (17 mmo li) mwlązzu ammowego w preykpadu M.d u 1,9 g (19 mmo li) wprowądua się do 50 ml dichlorometanu, w temperaturze 0°C ^ι—^- 2,2 g (20 mmoli) estru etylowego kwasu chloromróuUoupgo rozpuszczonego w 10 ml dichlorometanu i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór traktuje się wodą (50 ml) i roudulplί-^. F-zę wodną ekstrahuje się jeszcze trzykrotnie porcjami po 40 ml dichlorometanu. F-zs

177 238 organiczne łączy się, suszy nad siarczanem sodu i zatęża Otrzymuje się 5,3 g (96% wydajności teoretycznej) produktu.

‘H-NMR/CDCU-CDCb, 80°C): 5,79 (ddd, 1H, C=CH), 5,58 (m, 1H. C=CH); 4,61 (bs, 1H, Uarbaminian-NH); 4,23 (m, 1H), 4,12 (q, 2H, etyl-CH₂); 3,99 (m, 1H); 3,20-3,08 (m, 2H); 2,82 (m, 2H), 2,25 (m, 2H); 2,09 (m, 1H); 1,84 (m, 2H); 1,42 (s, 9H, ΠIirz.botyl), 1,37 ppm (t, 3H, etyl-CH3).

M. 7. (1RS,2RS,6SR)-2(te-okuukrrbony-oamlnometylz)-8-azabicyklz(4.3.0)non-4-en o kzzr/e 61 (1RS,2R.S,6SRi-8lίlI-/z.buCoksykarbonylo-2-(etoUsuUarbonuloαminometylz)i8i azabicyklo(4.3.0)non-4-en poddaje się reakcji, jak opisano w przykładzie K9 Produkt otrzymuje się z wydajnością ilościową.

Rf = 0,55 (metanol/dichlorometan/stężony amoniak 15:4:0,5).

Przykład N. (1SR,2R.S,6RS--2-mety(oamlno-8-a/ablcuklOi(4 3.0)non-4-en

N. 1. Kwas (1R.S.'2RS,6RS'y9-okso·•8-azabicyklo(43 0)noni4-en-2-karboksulzku o wzorze 62

8,36 g (40 mmo li) 0RS,2RS,6RS)-9-sSso-Z-azabic/klo(U.3.0)nυn-4-zno-2tnzrbokarlenu etylu (produkt A z przykładu K.2.) miesza się z 30 ml wody i 5 g stężonego kwasu siarkowego w ciągu 40 godzin w temperaturze 60°C. Przy ochłodzeniu wytrąca się produkt. Osad przemywa się niewielką ilością zimnej wody i suszy w próżmowej suszarce w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 4,80 g (66% wydajności teoretycznej).

'H-NMR (DMSO-db): 12,35 (s, 1H, COOH): 7,60 (s, 1H, laUtam-NH); 5,74 (m, 1H, C=CH); 5,59 (m, 1H, C=CH); 3,45 (dd, 1H, 7a-H); 2,95-2,85 (m, 4H, 1-H, 2-H, 6-H, 7b-H): 2,29 (m, 1H, 3a-H); 2,00 ppm (m, 1H, 3643).

N. 2. (1RS,2RS,6SRi-2(te-okuykrbbony(oamlno)-9-okso-8-azabicuklo(4.υ.0)non-4ien o wzorze 63

Kwas (1RS,2RS,6RS)-9-okco-8aZzabluyk-ot4.3.0rnon-4itno-2-karbzksylowu (związek tytułowy z przykładu C.2). Otrzymuje się produkt z wydajnością 68% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,06 (cykloheksan/aceton 1:1)

N 3. (1RS,2RS,6SR')-2imetyloamlno-8-azabicuUlo(4.3 0)non-4-en o kzor/e 64

Związek tytułowy otrzymuje się przez reakcję produktu z przykładu N.2 z 10 równoważnikami wodorku dl-(i/obutulz)-olinoktgo anαloglc/mt do przykładu K.3. i poddaje obróbce. Otrzymuje się produkt z wydajnością 51% wydajności teoretycznej.

*H-NMR/CDCh): 5,72 (m, 1H, C=CH); 5.68 (m, 1H, C=CH); 3,19-3,10 (m, 2H); 2.88 (dd, 1H); 2,60 (dd, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,44 (s, 3H, N-CttO; 2,33-2,28 (m, 2H); 2,19 (m, 1H); 1,89 ppm (m, 1H).

Przykład 0. (1RS,2R.S,6SR)-2-metyloamlno-8ia/abicyklo(4.3 0)non-4-tn

O. 1. Kwas (1RS,2SR,6RS--9-okco-8aazabicyk(o(4.3.0rnon-4-eno-2-karboksuloku o wzorze 65

0,2 g stężonego kwasu siarkowego, 25 ml wody i 25 ml kwasu octowego utrzymuje się w temperaturze 60°C. Następnie dodaje się 9,8 g (50 mmoli) produktu z przykładu G 3. w małych porcjach. Mieszaninę miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 60°C. Dla obróbki dodaje się roztwór 0,8 g wodorowęglanu sodu w 10 ml wody i zatęża w próżni. Pozostałość zawiesza się w 40 ml wody i chłodząc lodem przeprowadza do roztworu przez dodanie stężonego ługu sodowego. Następnie odsysa się składniki nlero/doszc/one, po czym zakwasza połowicznie stężonym kwasem solnym i ponownie chłodzi do temperatury 0°C. Wytrącony produkt przemywa się zimną wodą, po czym suszy w suszarce dróZnizwtj w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 4,8 g (53% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 192-193°C.

0.2. (1RS,2SR,6RSi-9-okco-8a/zablcyk(ot4.3.0rnon-4-eno-2-Uarboksuloku o wzorze 66

Związek tytułowy z przykładu 0.1E poddaje się reakcji, jak opisano w przykładzie C.2. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 160-164°0 z wydajnością 68% wydajności teoretycznej.

177 238

0.3. (lSR,2SR,6RS)-2-metyloamino-8-azabicyklo(4.3.0)-non-4-en o wzorze 67 Związek tytułowy otrzymuje się przez reakcję produktu z przykładu 0 2 z 10 równoważnikami wodorku di-(izobutylo)-glinowego analogicznie do przykładu K.3 i poddaje obróbce. Otrzymuje się produkt z wydajnością 81% wydajności teoretycznej ^lH-NMR/CDCh): 5,72 (m, 1H, C=CH), 5,50 (m, 1H, C=CH); 3,04-2,77 (m, 6H); 2,60 (m, 1H); 2,49 (m, 3H, N-CH₃); 2,31 (bs, 2H, 2xNH); 2,25 (m, 1H); 1,89 ppm (m, 1H).

-N

R¹²

R13

-CH2N

R12

R13

Wzór 2

Wzór 3

Br

Wzór 4

177 238

Wzór 5

O

N^ACH₃

Wzór 6

Wzór 7

177 238 cP

Wzór 8

Wzór 10

r° oc₂H5

Wzór 11

177 238 o ch₃

C₂W^_nA₀>c_hCH₃

A

Wzór 12

C2H5O2C H

rac.

Wzór 14

177 238

C2H₅O₂ąH^_frH

rac. Η B

Wzór 15

HO₂C , ⁰ X

- Λ© ch₃

rac.

H

Wzór 16

O

C₂H₅O^aNHH o ę^H3 _N Ag A 033 CH₃

H rac.

Wzór 17

177 238

H3C-HH Η Η ³ VY^ Ν rac Ή

Wzór 19 η Ο ^ch3 “ΑΛΑ »3 rac. Η Α

Wzór 20

177 238

O ^ch3 ^HOH2CxVn^aoA-ch₃ch₃ rac.

R

Wzór 21

HOH₂C z-_n^^h rac.

Wzór 22

CH ₃ rac.

Wzór 23

177 238

O< ^CH3 rac. Η β

Wzór 26

177 238

rac

Wzór 29

177 238

HOH?C H M

rac. H

Wzór 31 ^H0H2C.V_NA₀

H

O CH3

CH3

CH3 rac

Wzór 32

177 238

Wzór 33

Wzór 35

177 238

H₃C ΝΗ₂

Wzór 37

Η °ΡΗς Wzór 38

177 238

o ę^H3 łA ch₃

A

C2H5O2C H rac.

Wzo'r 40

O ί^Η3

O

ch₃

Wzór 41

177 238

pTOOEf O_ft 'f COOEt

Of” o

Wzór 44

177 238

Wzór 46

ΗΟ-ΗΚ _H

rac Η Wzór 47

177 238

HO-dC η Ο CH₃ _nx₀-Uch₃

Η

CH₃ rac

Wzór 48

H

Wzór 49

N3-H2C H O CH3

rac.

H rac.

Wzór 50

177 238

CH₃ — ch₃ch₃

ch₃—ch₃ch₃

Wzo'r 52 O

Wzór 53

177 238

H₂N-H₂C _Η

AAnH*2CF3COOH rac H

Wzór 54

Wzór 56

177 238

Ο

Ο ^CH3

A ch₃

CH₃

Wzór 60

O u

C₂H₅O ΗΝ-Η₂0_η

rac. H

Wzór 62

177 238

Wzór 63

Wzór 65

177 238

Wzór 66

00⁷

—p2 r9 r10

Wzór 68 \ΊΊ 238 r9,r10 ξ

Σ'!

Wzór 69 ? Ζ1 albo Ζ²

albo

R⁹,R¹⁰

Wzór 7 0 „ Ζ1 albo Z²R< Λ.

R⁹R¹⁰

Wzo'r 71

177 238

r⁹,r¹⁰

Wzór (7)

Wzór (8)

SCHEMAT 1

177 238

Ο □z i 77 238

Cl

C_J i_n + Zr

CL

LJ i_n

ZE

CL

ZE

SCHEMAT 4

177 238

CH₃ o+ch₃ ch₃ toluen ,15h 60°C ->

o Ad -Kh₃ch₃

SCHEMAT 5

177 238

pokojowa SCHEMAT 6 \ΊΊ 238 c

OJ o

σ .2 o c c Ό -+T

O N

Ό

OJ

LA

ZC

CsJ

C_J

C\!

O <_z o

cu

O i_n

ZIZ

OJ

OJ +

% //

w

SCHEMAT 7d

177 238

H5C2O2C Η /—Ν

Ο CH₃ ^Λο-(— CH₃ ch₃ rac.

KOH

CH3OH/H2O

rac.

SCHEMAT 8(1)

177 238

A m

o

Csl o

CQ

SCHEMAT 10

ΣΕ <

s o

177 238 so₂ci

Ot>J

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania izoindoli o wzorze ogólnym 1, w którym R⁶ oznacza atom wodoru, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksymetylową, grupę o wzorze 2 albo 3, przy czym R¹² oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony przez grupę hydroksylową rodnik alkilowy o 1-3 atomach węgla, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla w części alkilowej albo grupę acylową o 1-3 atomach węgla a R¹³ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R⁷, R8, R⁹ i R^w oznaczają atom wodoru lub grupy metylowe, albo R⁹ i r1° oznaczają atomy wodoru lub grupy metylowe, a R⁷ wraz z R⁹ mogą tworzyć mostek w budowie -O-, -CH2- lub -CH2-CH2-, znamienny tym, że związki o wzorze 68 ze związkami o wzorze 69. w których to wzorach r7, R⁸, r9 i R‘° mają wyżej podane znaczenie, p1 oznacza acylową lub karbamoilową grupę ochronną i p2 oznacza atom wodoru albo P¹ i P²razem z atomem azotu do którego są przyłączone, tworzą grupę imidową, Z i Z² oznaczają atomy wodoru, grupy karboksylowe, grupy estrów kwasów karboksylowych lub grupy karbonamidowe, grupy CN lub NO2, przy czym co najmniej jedna z obydwu grup Z1 lub Z musi oznaczać grupę estru kwasu karboksylowego albo grupę karbonamidową albo grupę CN albo Z¹ i Z² razem tworzą mostek tak, ze powstaje bezwodnik cyklicznego kwasu karboksylowego, poddaje się reakcji Dielsa-Aldera pomiędzy cząsteczkami, w temperaturze od -20°C do +200°C, w obojętnym rozpuszczalniku, i ewentualnie w obecności fenolu, .korzy sit nie 4-hydroksyanizolu, z wytworzeniem związku o wzorze 70. który następnie, ewentualnie po modyfikacji grup Z1 i Z², korzystnie drogą przeprowadzenia bezwodnika cyklicznego kwasu karboksylowego w diester z odszczepieniem grup ochronnych P* lub P¹ i P², poddaje się cyklizacji w obecności zasady, korzystnie węglanu sodu, do laktamów o wzorze 71. w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, a następnie otrzymane związki o wzorze 71, przeprowadza się w związki o wzorze 1 na drodze modyfikacji odpowiednich grup funkcyjnych i odszczcpienia ewentualnie obecnych grup ochronnych.