CN1044118C - 7－异二氢氮杂茚基－喹诺酮衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的喹诺酮衍生物和萘啶酮衍生物，其中在7位被部分氢化的异二氢氮杂茚环所取代，及其制备方法和含有它们的抗菌剂和饲料添加剂。

Description

7-异二氢氮杂茚基-喹诺酮衍生物及其制备方法
本发明涉及新的喹诺酮衍生物和萘啶酮(naphthyridone)衍生物，这些化合物在7位被部分氢化的异二氢氮杂茚环所取代；还涉及这些化合物的制备方法以及含有这些化合物的抗菌剂和饲料添加剂。
在7位被异二氢氮杂茚环取代的喹诺酮衍生物和萘啶酮衍生物是通过欧洲专利申请343,560而为人所知，例如7-(2-异二氢氮杂茚基)-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸。但是这些化合物只具有微弱的抗菌活性。
此外，在7位被全氢化异二氢氮杂茚环所取代的喹诺酮甲酸和萘啶酮甲酸是从欧洲专利申请343,524中为人所知的，例如7-[(1-RS,2RS,6SR)-2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸。
而且，(-)-7-[(1R,2R,6S)-2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基]-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸也为人所知(T.Yoshinari等，“化学治疗中的拓扑异构酶”学术会议墙报展，名古屋(日本)，1991年11月)。
此外，WO92/12146公开了吡啶酮羧酸类衍生物，但这些衍生物只具有抗肿瘤活性。
已经发现式(Ⅰ)化合物及其互变异构体，以及这些化合物药物学上可利用的水合物和酸加成盐、所述羧酸的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐具有(尤其在格兰氏阳性域)比现有技术水平更高的抗菌作用。
Figure C9311774600061
其中R1代表被1-3个氟原子任选取代的具有1-4个碳原子的烷基、被1-2个氟原子任选取代的具有2-4个碳原子的链烯基和具有3-6个碳原子的环烷基、被1或2个氟原子任选取代的2-羟乙基、甲氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、苯基以及3-氧杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基；
R2代表氢或者与R1一起可以形成一个桥，因而产生一个4或5元环；
R3代表羟基或O-R11，其中R11代表具有1-4个碳原子的烷基，或R3与R2一起可形成一个桥，因而产生一个5或6元环；
R4代表氢、氨基、具有1-4个碳原子的烷氨基、在每一烷基中都具有1-3个碳原子的二烷氨基、羟基、具有1-4个碳原子的烷氧基、巯基、具有1-4个碳原子的烷硫基、卤素、甲基、乙基或乙烯基；
R5代表氢、卤素或甲基；
R6代表氢、具有1-4个碳原子的烷氧羰基、羟甲基、 或 其中R12代表氢、任选地被羟基取代的具有1-3个碳原子的烷基、在烷基部分具有1-4个碳原子的烷氧羰基，或具有1-3个碳原子的酰基，而R13代表氢或甲基；
R7、R8、R9和R10各自代表氢或甲基，或者R9和R10各自代表氢或甲基，而R7和R8一起可以形成结构为-O-、-CH2-或-CH2-CH2-的桥；
A代表N或C-R14，其中R14代表氢、卤素、甲基(被1-3个氟原子任选取代)、乙炔基、乙烯基、羟基或甲氧基，或者R14与R1一起可形成一个桥，因而产生一个5或6元环，或者R14与R1和R2一起形成一个桥，因而产生两个5或6元环。
优选的式(Ⅰ)化合物及其互变异构体以及它们的药物学上可利用的水合物和酸加成盐、所说羧酸的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐是：其中R1代表被1、2或3个氟原子任选取代的环丙基、2-氟环丙基、乙基、2-氟乙基、叔丁基、或者被1或2个氟原子任选取代的苯基以及3-氧杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基；
R2代表氢；或与R1一起可形成下式结构的桥；
Figure C9311774600071
或
Figure C9311774600072
(*：如果两个或多个自由基一起形成桥，那么箭头表示桥原子与之相连的通式的中心。例如
Figure C9311774600073
表示CH连在被R1所取代的通式(Ⅰ)的中心，并且S与被R2所取代的通式(Ⅰ)的中心相连。)
R3代表羟基或O-R11，其中R11代表具有1-4个碳原子的烷基、或者R3与R2一起可形成下式结构的桥；
Figure C9311774600081
或
R4代表氢、氟、氯、氨基、羟基、甲基或乙烯基；
R5代表氢、氟、氯、溴或甲基；
R6代表氨基、甲氨基、乙氧羰基氨基、氨甲基、乙氧羰基氨甲基、羟甲基、乙氧羰基或氢；
R7、R8、R9和R10各自代表氢或甲基或者R9和R10各自代表氢或甲基，而且R7与R8一起可形成结构为-O-、-CH2或-CH2-CH2-的桥，
A代表N或C-R14，其中R14代表氢、氟、氯、溴、甲基(可被1-3个氟原子任选取代)、乙炔基、乙烯基或甲氧基、或者R14与R1一起可形成下式结构的桥，
Figure C9311774600083
R14→S-CH2-CH2←R1或
Figure C9311774600085
或者R14与R1和R2一起可形成下式结构的桥。
Figure C9311774600086
或
特别优选的式(Ⅰ)化合物及其互变异构体，以及这些化合物药物学上可利用的水合物和酸加成盐、和所说羧酸的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐是：其中R1代表环丙基、顺式-2-氟环丙基、乙基、叔丁基或2,4-二氟苯基；
R2代表氢；
R3代表羟基或乙氧基；
R4代表氢、氟或氨基；
R5代表氢或氟；
R6代表氨基、甲氨基、乙氧羰基氨基、氨甲基、乙氧羰基氨甲基、羟甲基乙氧羰基或氢；
R7、R8、R9和R10各自代表氢或甲基；
A代表N或C-R14，其中R14代表氢、氟或氯，或者R14与R1一起形成下式结构的桥。
此外，已经发现如果将式(Ⅱ)化合物
Figure C9311774600092
(其中R1、R2、R3、R4、R5和A具有上述意义，而X代表卤素，尤其是氟或氯)与式(Ⅲ)化合物
Figure C9311774600101
(其中R6、R7、R8、R9和R10的意义如上所述)任选在酸结合剂的存在下进行反应，则可制得式(Ⅰ)化合物；而且可以任选存在的保护基团通过碱性或酸性水解去掉，所得化合物任选转化为其碱金属盐、碱土金属盐、银盐或鈲盐。
例如如果用1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-喹啉甲酸和(1SR,2RS,6SR)-2-乙氧羰基氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯作为起始化合物，那么反应过程可通过下面结构式所示反应路线来表示：
Figure C9311774600102
例如如果用1-环丙基-5,6,8-三氟-1,4-二氢-7-[(1SR,2RS,6SR)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-8-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸和氨作为起始化合物，那么反应过程可用如下反应路线来表示：
Figure C9311774600111
外消旋体外消旋体
Figure C9311774600112
如果，例如用7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯和(1SR,2RS,6SR)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯作为起始化合物，那么反应过程可用下面结构式所示反应路线来表示：
Figure C9311774600113
外消旋体
Figure C9311774600114
(Ⅱ)与(Ⅲ)的反应，其中式(Ⅲ)化合物可以用它们的盐的形式(例如盐酸盐)，优选在下列稀释剂的存在下进行，例如：二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、丁撑砜(sulpholane)、乙腈或水、或醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚或吡啶。这些稀释剂的混合物同样也可使用。
所有习用的无机和有机酸结合剂均可用作酸结合剂。其中优选的包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和有机胺及脒。其中可以单独提及作为特别适宜的化合物是：三乙胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或过量式(Ⅲ)胺。
反应温度可以在相当大范围内变动。一般地，反应温度在约20-200℃之间，优选为40-100℃。
尽管反应可以在大气压力下进行，但它也可以在增大的压力下进行。一般讲，压力在约1-100巴之间，优选为1-10巴。
在运用本发明的方法时，每1mol式(Ⅱ)化合物使用1-15mol，优选1-6mol式(Ⅲ)化合物。
在反应过程中游离的氨基可以通过适宜的氨基保护基团进行保护，例如叔丁氧羰基或乙氧羰基，或者作为偶氮甲碱基团，一旦反应完成即可通过适宜的酸(例如盐酸或三氟乙酸)或适宜的碱(例如氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液)使氨基重新游离出来(T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,218-288页,John Wiley和Sons,1981)。
本发明化合物的酸加成盐的制备用习用方式进行，例如通过将本发明的碱溶于过量的酸的水溶液中，并用可与水混溶的有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈)沉淀此盐。也可将等当量的本发明的碱和酸在水或醇(例如乙二醇单甲醚)中进行加热，然后蒸发混合物至干，或将沉淀了的盐经抽滤滤出。可药用的盐要理解为，例如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、双羟萘酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐。
本发明羧酸的碱金属盐或碱土金属盐的获得，例如可通过将本发明的碱溶于稍低于等当量的碱金属或碱土金属的溶液中，滤掉不溶的本发明的碱，将滤液蒸发至干。钠盐、钾盐或钙盐是可药用的。相应的银盐可通过将碱金属盐或碱土金属盐与适宜的银盐(例如硝酸银)进行反应获得。
绝大多数作为起始化合物的式(Ⅱ)化合物是已知的，或可按照已知方法进行制备的。可提及的实例是：
7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
6-氯-1-环丙基-7,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
8-氯-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
5-溴-1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
5-溴-1-(2,4-二氟苯基)-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸；
6,7-二氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
6,7,8-三氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
7-氯-6-氟-1,4-二氢-1-(2-羟乙基)-4-氧代-3-喹啉甲酸；
6,7-二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
7-氯-6-氟-1,4-二氢-1-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸；
7-氯-6-氟-1,4-二氢-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉甲酸；
6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-1-苯基-3-喹啉甲酸；
7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸；
7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯；
1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯；
9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-甲酸；
8,9-二氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并[i,j]喹啉-2-甲酸；
7-氯-6-氟-1-苯基-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸；
7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯；
6,7,8-三氟-1,4-二氢-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉甲酸；
1-氨基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
6,7,8-三氟-1,4-二氢-1-二甲氨基-4-氧代-3-喹啉甲酸；
6,7-二氟-1-(4-氟苯基)-1,4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸；
7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
7-氯-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
6,7,8-三氟-1-(4-氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
6,7,8-三氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-1-苯基-3-喹啉甲酸；
7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸；
6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-1-乙烯基-3-喹啉甲酸；
1-环丙基-5,6,7,8-四氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
5-氨基-1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-5-羟基-4-氧代-3-喹啉甲酸；
1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸；
7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸；
7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯；
9,1-环氧亚甲基-7,8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]喹啉-4-甲酸；
1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-8-三氟甲基-3-喹啉甲酸；
9,10-二氟-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噻嗪-6-甲酸；
6,7,8-三氟-1-甲基-4-氧代-1H,4H-[1,3]硫氮杂环丁二烯并[3,2-a]-3-喹啉甲酸；
1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸；
9-环丙基-6,7-二氟-2,3,4,9-四氢-5-甲基-异噻唑并[5,4-b]喹啉-3,4-二酮；
6,7-二氟-1-(1,2-顺式-2-氟环丙基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
6,7,8-三氟-1-(1,2-顺式-2-氟环丙基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
8-氯-6,7-二氟-1-(1,2-顺式-2-氟环丙基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
7-氯-6-氟-1-(1,2-顺式-2-氟环丙基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸；
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸(欧洲专利申请352,123)；
8,9-二氟-1,2-二氢-2-甲基-6-氧代-6H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-5-甲酸；
8-氯-6,7-二氟-1,4-二氢-1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸；
9,1-(甲亚氨基)亚甲基-7,8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]喹啉-4-甲酸；
1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-8-乙烯基-3-喹啉甲酸；
7,8-二氟-2-甲基-5-氧代-5H-[1,3,4]-噻二唑并[3,2,-a]喹啉-4-甲酸；
5-环丙基-6,7,8-三氟-1-羟基-2,3,5,10-四氢-3,10-二氧苯并[b]-1,6-萘啶；
9-环丙基-6,7-二氟-3-羟基-4,9-二氢-4-氧代噻吩并[2,3-b]喹啉-2-腈；
4,5-二氟-2,3-二氢-1-甲基-7-氧代-1H,7H-吡啶并[3,2,1-j]邻二氮杂萘-8-甲酸；
1-双环[1.1.1]戊基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
1-叔丁基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸；
7-氯-6-氟-1-(1-氟甲基-1-甲基-乙基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸；
5,8-二氯-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸。
用作起始化合物的式(Ⅲ)化合物是新的。已发现制备本发明中通式(Ⅲ)化合物的方法，其中R6、R7、R8、R9和R10的意义如上所述。此方法的特征在于在Diels-Alder反应中，将适宜的双烯与适宜的亲双烯体进行反应，反应可以在分子间进行或分子内进行，进一步的化学反应随后任选进行，以任选地构造吡咯烷环和引入所需要的具生物效应的取代基，而在最后步骤中，在吡咯烷氮上的保护基团被除掉。
对于分子内进行的Diels-Alder反应，可将式(1)或式(2)化合物
Figure C9311774600191
(其中R7、R8、R9和R10的定义如上所述而且P代表保护基团(例如烯丙基、酰基、氨基甲酰基或三苯甲基)，Z代表氢、羧基、羧基酯基或酰胺基、CN或NO2)与式(3)化合物[以(1)为起始物]或式(4)化合物[以(2)为起始物]反应，
Figure C9311774600192
其中R7、R8、R9、R10、P和Z的定义如上所述。
具有相似性质的分子内Diels-Alder反应在某些情况下是已知的：J.M.Mellor,A.M.Wagland；J.Chem.Soc.PerkinⅠ,997-1005(1989)；W.R.Roush,S.E.Hall；J.Am.Chem.Soc.103,5200(1980)。E.Ciganek；Organic Reactions 32,1-374(1984)。但是，这些论文并未涉及适于本反应用的同时又不难在随后脱除的保护基团。
在进行分子间Diels-Alder反应的情况中，式(5)的双烯与式(6)亲双烯体反应得到式(7)化合物，并且在对Z1和Z2基团进行修饰之后，例如将环状羧酸酐转化为消除了P1或P1和P2保护基团的二酯，任选进行环化反应得到式(8)的内酰胺。
Figure C9311774600201
在式(5)、(6)、(7)和(8)中，R7、R8、R9和R10的定义如上所述。
P1代表酰基或氨基甲酰基保护基团，如果
P2代表氢，或者
P1与P2一起形成酰亚胺。
Z1和Z2代表氢、羧基、羧酸酯基或酰胺基、CN或NO2，其中至少一至两个Z1或Z2基团必须为羧酸酯基或酰胺基或CN，或者Z1和Z2一起形成一个桥，因而形成一个环状酸酐。
优选的P、P1和P2保护基团是这样一些保护基团：即在消除这些基团的反应条件下，生成内酰胺的环化反应，以及任选的以作溶剂的醇对依然游离的第二个羧基进行酯化的反应应以这样的方式进行，使所有反应操作步骤均在一个反应罐中进行，并且任选的非对映异构纯或对映异构纯的起始物不受控制地转化为异构体混合物(它们将很难或不可能分析)的反应不会发生。
可提及的实例有：
1．叔丁氧羰基保护基(用酸的水溶液或醇溶液断裂)
2．苯二甲酰亚胺基保护基(用伯胺在溶剂为含水或无水醇中进行氨解)
分子内和分子间Diels-Alder反应的反应性和选择性，特别是非对映异构选择性受双烯和亲双烯体的性质(例如，活化基团的性质和数目、其它取代基的性质和数目、双键的顺式或反式构型)的影响，也受反应进行的模式(分子内或分子间)和保护基团(P、P1、P2)的性质的影响。
在本发明的方法范围内进行的Diels-Alder和环化反应可以用(例如)下面所示反应路线加以说明：
Figure C9311774600211
Figure C9311774600221
所有惰性有机溶剂均适于作为Dlels-Alder及应的稀释剂。经优选的这些稀释剂包括醚，例如二异丙基醚、二正丁醚、二甲氧基乙烷；四氢呋喃和苯甲醚；烃类，例如己烷、甲基环己烷、甲苯、二甲苯和1,3,5-三甲基苯；以及卤代烃类，例如氯仿、1,2-二氯乙烷和氯苯。然而，Diels-Alder反应也可在无溶剂存在的条件下进行。
反应温度可以在相当大的范围内变化。一般讲，温度在约-20℃至+200℃之间，优选在-20℃至+150℃之间。Diels-Alder反应一般在大气压力下进行。然而，为了加速反应，也可在1.5GPa压力下进行。
式(7)化合物进一步生成式(8)化合物的反应可按实施例中所描述的方法或按照有机化学中的已知方法进行。
为从式(3)、(4)或(8)化合物出发制备式(Ⅲ)化合物，需要进一步的反应。
经由实施例可以提及的有：将酯水解为羧酸、将羰基还原(例如酯的还原)为醛或醇、或者将内酰胺还原为吡咯烷、将羟基转化为氨基、通过降解一个碳原子将羧基或它的一种衍生物转化为氨基、分子中存在氨基的醛的还原氨化作用、胺分子中存在的醛基的还原氨化作用、保护基团的引入、对吡咯烷中氮上的保护基以这样的方式进行消除，即保留分子中可能存在的其它保护基团。
这些反应按实施例中所描述的方法或按照有机化学中习用的方法进行。
式(3)、(4)或(8)进一步转化为式(Ⅲ)化合物的反应可以，例如通过下面的化学式所示反应路线加以说明：
Figure C9311774600251
Figure C9311774600261
多数式(1)、式(2)、式(5)和式(6)的起始化合物都是已知的，或者可按照有机化学中已知的方法加以制备。
可以用作外消旋体或作为对映异构纯或非对映异构纯的式(Ⅲ)化合物可提及的实例是：
8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯；
8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯；
2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-乙氧羰基氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-叔丁氧羰基氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-苄氧羰基氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-烯丙氧基羰基氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯；
2-氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-乙氧羰基氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-叔丁氧羰基氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-乙氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-环丙氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-二甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-[(2-羟乙基)-氨基]-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-氨基-1-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-氨基-2-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-乙氧羰基氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-苄氧羰基氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-烯丙氧羰基氨甲基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-氨基-4-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-氨基-5-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-氨基-6-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-氨基-7-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
2-氨基-9-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯；
6-氨基-10-氧杂-3-氮杂三环[5.2.1.01.5]癸-8-烯；
6-乙氧羰基氨基-10-氧杂-3-氮杂三环[5.2.1.01.5]癸-8-烯；
6-叔丁氧羰基氨基-10-氧杂-3-氮杂三环[5.2.1.01.5]癸-8-烯；
6-氨甲基-10-氧杂-3-氮杂三环[5.2.1.01.5]癸-8-烯；
6-乙氧羰基氨甲基-10-氧杂-3-氮杂三环[5.2.1.01.5]癸-8-烯；
6-叔丁氧羰基氨甲基-10-氧杂-3-氮杂三环[5.2.1.01.5]癸-8-烯；
6-氨基-3-氮杂三环[5.2.1.01.5]癸-8-烯；
6-氨基-3-氮杂三环[5.2.2.01.5]十一碳-8-烯；
除了在实例中所提到的活性化合物外，也可制备下表所列的活性化合物，这些化合物既可以外消旋体的形式也可以对映异构纯或非对映异构纯化合物的形式存在：
Figure C9311774600301
Figure C9311774600311
Figure C9311774600341
Figure C9311774600351
Figure C9311774600371
Figure C9311774600381
Figure C9311774600391
本发明化合物具有强的抗菌作用，并具有宽的抗格兰氏阳性和格兰氏阴性有机体，尤其是抗肠细菌的抗菌谱；这些有机体特别包括那些对抗各种抗菌素的有机体，例如象青霉素、头孢霉素、氨基苷、磺胺、四环素和其它喹诺酮类化合物。本发明化合物具有良好的可耐受性。
这些有价值的特性使这些化合物可在药物中用作化学治疗的活性化合物，并且用作保存无机和有机物质的化合物，特别是各种有机物质，例如聚合物、润滑剂、油漆、纤维、皮革、纸张及木材、食品和水。
本发明化合物可有效地对抗非常宽的微生物谱。使用这些化合物可以控制格兰氏阴性和格兰氏阳性细菌以及类细菌微生物，而且也可预防、改善和/或治疗由这些病原体而引起的疾病。
本发明化合物具有增强的抑制和对抗有机体的效果。在抑制细菌的情况下，即细菌不显示任何明显的生长，这些化合物在低于先前已知的物质的浓度条件下就能起作用。这不仅与使用量有关，而且也与杀伤速度有关。在格兰氏阳性和格兰氏阴性细菌的情况中，特别是在金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、粪(faecalis)肠杆菌和大肠埃希氏菌的情况中可能观察到这种效果。
本发明化合物在对抗那些对于参照物质不太敏感的细菌，特别是对抗金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌和粪肠杆菌具有惊人增强的效果。
本发明化合物对抗细菌和类细菌微生物特别有效。因此它们特别适用于作为由这些病原体所引起的人用和兽用药进行局部和全身的感染的预防和化学治疗。
此外，这些化合物还适于对抗原虫病和蠕虫病。
本发明化合物还适于治疗肿瘤病。
本发明化合物可以用在各种药物制剂中。可提及的优选的药物制剂是片剂、包覆片剂、胶囊剂、丸剂、粒剂、栓剂、溶液、悬浮液和乳剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、粉剂和喷雾剂。
最低抑制浓度(MIC)是通过在Iso-Sensitest琼脂(Oxoid)上进行的连续稀释法测定的。对于每种待测物质，准备一系列琼脂平板，在每种情况中含有的活性化合物的浓度通过两倍稀释法逐次降低。琼脂平板用多点接种器(Denley)进行接种。对于接种来说，使用先前已经稀释了的过夜的病原体培养物，以使每个接种点含有大约104菌落形成粒子，接种了的琼脂平板在37℃下进行保温，在大约20小时以后，记录有机体的生长。MIC值(μg/ml)是指活性化合物的最低浓度，在此浓度下用肉眼不能察觉到有机体生长。
本发明一些化合物的MIC值列于下表中，与7-(4-氨基-1,3-二氢-异氮杂茚-2-基)-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸(欧洲专利申请343,560，实施例2)进行比较。
表：MIC 值 (μg/ml)实例                          *        4       6       12       14      19      22大肠埃希氏菌(Neumann)         0.5    0.0078  ≤0.015 0.0039    0.03    ≤0.015 0.03克雷伯氏菌           8085     4      0.015   0.03    0.015     0.125   0.03    0.06阴沟肠杆菌           2427     -      0.015   0.05    0.015     0.125   0.03    0.125摩氏摩根氏菌         932      1      0.015   -       0.015     0.125   0.03    0.125普罗威登新菌         12012    1      0.015   0.03    0.015     0.125   ≤0.015 0.125藤黄微球菌           9341     -      0.015   0.06    0.015     0.125   0.06    0.125金黄色葡萄球菌       ICB25701 -      0.03    0.125   0.015     0.25    0.03    0.125金黄色葡萄球菌       1756     0.03   0.0039  ≤0.015 ≤0.0019  0.0078  ≤0.015 ≤0.015粪肠球菌             27101    0.5    0.15    0.03    0.0078    0.03    ≤0.015 0.03铜绿假单胞菌(Walter)          ＞128  0.25    0.5     0.25      1       1       2*：参比化合物：7-(4-氨基-1,3-二氢-异氮杂茚-2-基)-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸(欧洲专利申请343560，实施例2)中间体的制备：
实施例A
8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯
A.1.(E)-1-溴-2,4-戊二烯
Figure C9311774600431
在0℃下先加入84g(1.0mol)1,4-戊二烯-3-醇。在搅拌下，逐滴加入150ml(≈1.3mol)浓度为48％的氢溴酸水溶液，加入过程中使体系内部温度不超过5℃。加毕，在室温下再搅拌1小时。分离出有机相，不经纯化即进行下一步反应。产量：107-129g(理论产量的73％～88％)
A.2.(E)-1-(2-丙烯氨基)-2,4-戊二烯
Figure C9311774600432
先加入228g(4.0mol)1-氨基-2-丙烯。在搅拌条件下，逐滴加入58.8g(0.4mol)(E)-1-溴-2,4-戊二烯(实施例A.1.中的标题化合物)。通过冷却使体系内部温度保持在20-30℃之间。在室温下搅拌5小时。在150毫巴压力下浓缩反应混合物。加入溶在200ml水中的20g(0.5mol)氢氧化钠，用二氯甲烷萃取两次，每次用100ml，经硫酸钠干燥，加入0.1g 4-羟基苯甲醚，在40毫巴压力下浓缩并蒸馏。在馏出液中加入10-20ppm 4-羟基苯甲醚以使之稳定。产量：33-35g(理论产量的67-72％)，沸点：77-82℃/40毫巴。
1H-NMR(CDCl3):δ=6.07-6.48(m,2H)；5.64-6.07(m,2H)；
5.00-5.27(m,4H)；3.19-3.36ppm(m,4H).
A.3.N-[(E)-2,4-戊二烯基]-N-(2-丙烯基)-乙酰胺
Figure C9311774600441
首先加入24.6g(0.2ml)(E)-1-(2-丙烯氨基)-2,4-戊二烯(实施例A.2.的标题化合物)，再逐滴加入22.4g乙酸酐，在室温下搅拌过夜。浓缩后作为粗产物进行下一步反应。
A.4.8-乙酰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯
在200ml二甲苯中溶解33.1g(0.2mol)N-[(E)-2,4-戊二烯基]-N-(2-丙烯基)-乙酰胺(实施例A.3.的标题化合物)，向其中通入氮气强气流15分钟，加入0.1g 4-羟基苯甲醚，然后加热回流过夜。浓缩、在高真空下蒸馏。产量：23.1g(是基于实施例A.2.的标题化合物理论产量的70％)。沸点：88-93℃/0.55毫巴。
A.5.8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯
Figure C9311774600443
在由100ml浓度为45％的氢氧化钠溶液、50ml水和100ml 1,2-乙二醇组成的混合物中，将16.5g(0.1mol)8-乙酰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯(实施例A.4．的标题化合物)加热至回流3小时。冷却后，用乙醚萃取四次，每次用50ml。用硫酸钠干燥合并了的有机相，在高真空下蒸馏。产量：6.6g(理论产量的54％)。沸点：36-44℃/0.35毫巴
1H-NMR(CDCl3):δ=5.79(m,1H)；5.74(m,1H)；3.02-3.17
(m,2H)；2.47-2.72(m,2H)；2.06-2.30(m,2H)；1.91-2.06
(m,2H)；1.68(m,1H)；1.45ppm(m,1H).
实施例B
(1RS,2RS,6SR)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(非对映异构体A)和(1RS,2RS,6RS)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(非对映异构体B)
B.1.N-[(E)-2,4-戊二烯基]-邻苯二甲酰亚胺
Figure C9311774600451
先加入在800ml DMF中的185g(1.0mol)邻苯二甲酰亚胺钾。在搅拌下，逐滴加入147g(1.0mol)(E)-1-溴-2,4-戊二烯(实施例A.1.的标题化合物)，在此过程中通过冷却使体系内部温度低于30℃。在室温下搅拌过夜。然后在搅拌下，将混合物倾入1.6升冰水中，用抽滤滤出沉淀，经水洗后，在室温下干燥至达到衡量为止。产量：177-200g(理论产量的83-94％)。熔点：118-121℃(从乙醇中重结晶出的样品)。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.85和7.72(m,4H，芳基-H)；6.2-6.4
(m,2H,H在C-3和C-4)；5.75(dt,1H,H在C-2,J=14
和6Hz)；5.20(d,1H,H2在C-5,J=15Hz)；5.10(d,
1H,Hb在C-5,J=8Hz)；4.33ppm(d,2H,H在C-1,J=
6Hz).
B.2.(E)-1-氨基-2,4-戊二烯
Figure C9311774600461
在装有10cm长维格罗分馏柱的2升蒸馏装置中先加入400g双-(2-氨乙基)-胺和213g(1.0mol)N-[(E)-2,4-戊二烯基]-邻苯二甲酰亚胺(实施例B.1.的标题化合物)，在60毫巴下将其加热至沸。在60毫巴下蒸馏收集45-60℃的产物。将10-20ppm4-羟基苯甲醚加入到馏出液中使之稳定。产量：＞1-80g(理论产量的86-96％)。
B.3.(E)-4-[(E)-2,4-戊二烯基氨基]-2-丁烯酸乙酯
Figure C9311774600462
在0℃下先将41.6g(0.5mol)(E)-1-氨基-2,4-戊二烯(实施例B.2.的标题化合物)和50.6g(0.5mol)三乙胺加入到250molTHF中，再逐滴加入溶于250ml THF中的96.5g(0.5mol)(E)-4-溴-2-丁烯酸乙酯。用冰冷却使体系内温度保持在5℃以下。在0℃下搅拌5小时，随后在室温下放置过夜。加入500ml MTBE，然后加入500ml 1M氢氧化钠溶液，振动、进行相分离，用100ml MTBE萃取水相一次，用硫酸钠干燥合并了的有机相，加入100ml甲苯和0.1g4-羟基苯甲醚，然后浓缩(在浓缩过程中避免温度高于40℃)。在1kg硅胶(63-200μm)上通过柱色谱法纯化残余物，用环己烷/丙酮(2∶1)为洗脱剂。在浓缩前再加入0.1g 4-羟基苯甲醚，并且在浓缩时避免温度高于40℃。产量：52.7-58.6g(理论产量的54-60％)黄色油状物。R1=0.24。
1H-NMR(CDCl3):δ=6.99(dt,1H,J=15和5.5Hz)；6.1-
6.45(m,2H)；5.98(d,1H,J=15Hz)；5.75(dt,1H,
J=15和6.5Hz),5.18(d,1H,J=15Hz)；5.06(d,1H,
J=10Hz)；4.19(q,2H)；3.42(dd,2H)；3.31(d,2H)；
1.29ppm(t,3H).
B.4.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(非对映异构体A)和(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(非对映异构体B)
Figure C9311774600471
先加入溶于250ml甲苯中的97.5g(0.5mol)(E)-4-[(E)-2,4-戊二烯基氨基]-2-丁烯酸乙酯(实施例B.3.的标题化合物)。再逐滴加入溶于250ml甲苯中的114.5g(0.525mol)二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌过夜。然后通入氮气强气流15分钟，加入0.1g 4-羟基苯甲醚，然后加热至回流6小时。浓缩、在1kg硅胶(63-200μm)上通过柱色谱法纯化残余物，用环己烷/丙酮(8∶1)为洗脱剂。产量：109-134g(理论产量的74-91％)黄色油状物；为含有比例为4∶1的两种非对映异构体A和B的混合物。R1=0.25。
1H-NMR(Cl2DC-CDCl2；80℃):δ=5.77(m,1H(A)和1H(B))；
5.68(m,1H(A)和1H(B))；4.14(m,2H(A)和2H(B))；
3.65(m,2H(A)和1H(B))；3.48(dd,1H(B))；3.27(dd,
1H(B))；3.00(m,1H(A)和1H(B))；2.85(dd,1H(A))；2.76
(m,1H(B))；2.60(m,1H(A))；2.25-2.55(m,3H(A)和
4H(B))；1.93(m,1H(A))；1.51(s,9H(B))；1.44(s,
9H(A))；1.25ppm(t,3H(A)和3H(B)).
B.5.(1RS,2RS,6SR)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(非对映异构体A)和(1RS,2RS,6RS)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(非对映异构体B)
先将6.0g(20毫摩尔)实施例B.4.的标题化合物加入到20ml二噁烷中。在冷却下逐滴加入20ml浓盐酸，加入期间保持体系内部温度不超过30℃。一旦加入完毕，再搅拌10分钟。加入40ml二氯甲烷；并且在用冰冷却的同时逐滴加入40ml浓度为20％的冰冷的氢氧化钠溶液。分离出有机相，用二氯甲烷萃取水相，用硫酸钠干燥合并了的有机相，浓缩。在100g硅胶(63-200μm)上通过柱色谱法纯化3.0g粗产物，用环己烷/乙醇/浓度为17％的氨水溶液(1∶2∶0.1)作洗脱剂。产量：0.8g非对映异构体A和0.8g非对映异构体B。R1=0.79(实施例B.4.的标题化合物)0.21(非对映异构体B)0.11(非对映异构体A)。1H-NMR(CDCl3)：非对映异构体A:δ=5.83(d,1H)；5.69(m,1H)；4.15(q,2H)；3.21-3.38(m,2H)；2.52-2.89(m,3H)；2.21-2.52(m,3H)；1.95(m,1H)；1.28ppm(t,3H).非对映异构体B:δ=5.64-5.87(m,2H)；4.16(q,2H)；3.14-3.33(m,2H)；2.82(dd,1H)；2.15-2.74(m,6H)；1.28ppm(t,3H).
实施例C
(1SR,2RS,6SR)-2-乙氧羰基氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
C.1.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸
Figure C9311774600491
先加入溶于500ml水中的30.8g(0.55mol)氢氧化钾。加入溶于500ml甲醇中的147.7g(0.5mol)实施例B.4．的标题化合物，并在氮气氛中在60℃下搅拌8小时。冷却后，用500ml水稀释反应溶液，在搅拌下，慢慢倾入125ml乙酸。加完后使之在冰浴中放置30分钟。然后用抽滤过滤出沉淀，经水洗，在50℃下干燥至衡重。产量：84-98g(理论产量的63-73％)，熔点：174-176℃(经异丙醇/水1∶1重结晶的样品)。
1H-NMR(Cl2DC-CDCl2；80℃):δ=5.83(m,1H,H在C-5)；
5.74(m,1H,H在C-4)；3.65-3.80(m,2H,Ha在C-7和Ha
在C-9)；3.09(dd,1H,Hb在C-9)；2.92(dd,1H,Hb在
C-7)；2.70(m,1H,H在C-2)；2.35-2.60(m,3H,Ha和Hb
在C-3和H在C-6)；2.01(m,1H,H在C-1)；1.5ppm(s,
9H).
C.2.(1SR,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基基氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600501
先加入溶于200ml无水THF中的53.3g(0.2mol)实施例C.1.的标题化合物和22.2g(0.22mol)三乙胺。在用冰/氯化钠混合物冷却的同时，逐滴加入溶于40ml THF中的22.8g(0.21mol)氯甲酸乙酯，加入时保持体系内部温度不超过-10℃。加毕，在低温下再搅拌1小时。随后在剧烈搅拌下，逐滴加入溶于50ml水中的15.6g(0.24mol)叠氮化钠的冰冷的溶液，加入时保持反应体系内部温度不超过-10℃。加毕，在低温下再搅拌30分钟。随后连续加入300ml水和400ml甲苯。
分离出有机相，用硫酸钠干燥，在15毫巴压力下浓缩至剩下一半有机相体积(浴温低于25℃)。加入100ml乙醇，在搅拌下(以氮气释放所允许的速率)缓慢地加热，在氮气释放完毕后，加热至回流4小时。浓缩，粗产物用甲醇/水(85∶15)重结晶，在50℃干燥至衡重。产量：24.2-28.5g(理论产量的39-46％)标题化合物，熔点120-122℃。
1H-NMR(CDCl3):δ=5.78和5.73(2d,1H,H在C-5)；5.64
(m,1H,H在C-4)；4.59 br.s,1H,NH)；4.12(m,2H,
乙氧基CH2)；3.90(m,1H,H在C-2)；3.74和3.67(2m,
1H,Ha在C-7)；3.67和1d 3.56(2m,1H,H3在C-9)；3.12
(m,1H,Hb和C-9)；2.92(m,1H,Hb在C-7)；2.67(m,1H,
Ha在C-3)；2.49(m,1H,H在C-6)；1.95(m,1H,Hb在
C-3)；1.83(m,1H,H在C-1)；1.46(s,9H)；1.24ppm(m,
3H，乙氧基CH3).
通过加入浓度为10％的盐酸将水相调至pH值为2-3，使之在冰浴中放置30分钟，抽滤滤出沉淀，水洗后，在50℃干燥至衡重。产量：16.0-19.2g(实施例C.1.的标题化合物的30-36％)(回收起始化合物)
C.3.(1SR,2RS,6SR)-2-乙氧羰基氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
先加入溶于100ml含有甲醇/水(1∶1)的混合物(悬浮液)中的31.0g(0.1mol)实施例C.2.的标题化合物。迅速加入100ml浓盐酸(微放热至约40℃(得到均相溶液))。然后搅拌至气体释放完毕(约10分钟)。加入200ml冰水，然后在搅拌并用冰冷却下逐滴加入70ml浓度为45％的氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取四次，每次用50ml，用硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩、在高真空下去掉溶剂残余。在浓缩过程中物质固化。产量：13.7-16.6g(理论产量的65-79％)褐-粉色、无定形固体。Rf=0.81(实施例C.2．的标题化合物)，0.11(标题化合物)。展开剂为二氯甲烷/甲醇/浓度为17％的氨水溶液(15∶4∶0.5)。
1H-NMR(CDCl3):δ=5.78(d,1H,H在C-5)；5.63(m,1H,
H在C-4)；4.94(br.d,1H,NH)；4.10(m,2H,乙氧基
CH2)；3.88(m,1H,H在C-2)；3.28(m,1H,Ha在C-7)；
3.19(m,1H,Ha在C-9)；2.84(m,1H,Hb在C-9)；
2.57-2.62(m,2H,Ha在C-3和Hb在C-7)；2.43(m,1H,
H在C-6)；1.95(m,1H,Hb在C-3)；1.79(m,1H,H在
C-1)；1.23ppm(m,3H，乙氧基CH3).
实施例D
(1SR,2RS,6SR)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600521
在氮气氛下，先将1.9g(50毫摩尔)氢化锂铝加入到25ml无水乙醚中，再逐滴加入溶于50ml无水四氢呋喃中的实施例C.3.的标题化合物5.25g((25毫摩尔)，加热至回流3小时。再加入0.95g(25毫摩尔)氢化锂铝，再加热回流3小时。在用冰冷却的同时，慢慢逐滴加入水直至产生白色沉淀。抽滤滤出沉淀，用乙醇共沸萃取两次，每次用100ml。合并乙醇萃取液和反应母液，加入50ml甲苯，浓缩，在高真空下除掉溶剂残余物。产量：1.95g(理论产量的77％)无定形固体。Rf=0.11，二氯甲烷/甲醇/浓度为17％的氨水溶液(2∶4∶1)。
1H-NMR(CDCl3):δ=5.77(d,1H,H在C-5)；5.67(m,1H,
H在C-4)；3.33(dd,1H,Ha在C-7)；3.26(dd,1H,Ha在
C-9)；2.73-2.82和2.54-2.63(2m,4H,H在C-2,Ha在
C-3,Hb在C-7和Hb在C-9)；2.41(s,3H,CH3N)；2.34
(m,1H,H在C-6)；1.90(m,1H,Hb在C-3)；1.70ppm(m,
1H,H在C-1).
实施例E
(1RS,2RS,6SR)-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
E.1.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(非对映异构体A)和(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧基羰基-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(非对映异构体B)
Figure C9311774600531
在氮气氛下先加入在200ml无水1,2-二甲氧基乙烷中的29.5g(0.1mol)实施例B.4．的标题化合物。在体系内部温度＜-65℃条件下加入150ml 1.5M DIBAH在甲苯(0.225mol)中的溶液。加毕，移去冷浴，使体系恢复至室温，在室温下再搅拌2小时。
在剧烈搅拌下逐滴加入60ml甲醇(放热反应)；用冷水浴冷却保持体系内部温度在35至45℃之间。然后，逐滴加入20ml浓度为5％的氢氧化钠溶液。加毕，再搅拌10分钟。抽滤滤出沉淀，在搅拌下用乙醇共沸萃取两次，每次用150ml，将乙醇萃取液与反应溶液合并，浓缩，在高真空下除掉溶剂残余物，在250g硅胶(63-200μm)上用柱色谱法纯化残余物，用环己烷/丙酮(4∶1)作洗脱剂。产量：12.9-17.7g(理论产量的51-70％)黄色油状物；比例为4∶1的非对映异构体A和B的混合物。Rf=0.36(实施例B.4.的标题化合物)；0.12(标题化合物A和B)。
经长时间放置后粗产物固化。主要的非对映异构体A的非对映异构纯样品可以通过乙醚/石油醚重结晶获得。1H-NMR(CDCl3):(非对映异构体A)δ=5.67-5.82(m,2H,H在C-4和C-5)；3.50-3.77(m,4H,Ha在C-7,Ha在C-9和羟甲基CH2)；3.02(dt,1H,Hb在C-9)；2.85(m,1H,Hb在C-7)；2.2-2.4(m,3H)；1.87-2.00(m,3H)；1.62(m,1H,H在C-1)；1.46ppm(s,9H).
E.2.(1RS,2RS,6SR)-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600541
先加入在10ml甲醇中的实施例E.1．的标题化合物A2.5g(10毫摩尔)。迅速加入10ml浓盐酸，然后搅拌30分钟。在搅拌并用冰冷却的同时，用水稀释使体积加倍，逐滴加入浓度为45％的氢氧化钠溶液使pH值≥12。浓缩，在搅拌下通过用乙醇共沸萃取残余物两次，浓缩乙醇萃取液，在高真空下除去溶剂残余物。产量：2.1g(含有NaCl残余物的产品)，Rf=0.20，二氯甲烷/甲醇/浓度为17％的氨水溶液(2∶4∶1)。1H-NMR(d6-DMSO):δ=5.76(d,1H)；5.62(d,1H)；3.47-3.56(m,2H,Ha在C-7和Ha在C-9)；3.32-3.47(m,1H，羟甲基CH2上的H2)；3.23-3.32(m,1H，羟甲基CH2上的Hb)；2.77(t,1H,Hb在C-9)；2.64(t,1H,Hb在C-7)；2.10-2.24(m,2H,Ha在C-3和H在C-6)；1.77-1.88(m,1H,Hb在C-3)；1.69(m,1H,H在C-2)；1.40ppm(m,1H,H在C-1).
实施例F
(1RS,2RS,6SR)-2-乙氧羰基氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
F.1.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(非对映异构体A)和(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(非对映异构体B)
先加入在25ml无水吡啶中的12.7g(0.05mol)实施例E.1.的标题化合物(非对映异构体A和B的粗混合物)，并冷却至-15℃。分批加入11.0g(0.0575mol)4-甲苯磺酰氯，在加入时保持反应体系内部温度不超过-5℃。加毕，在-5至-15℃的温度下再搅拌2小时，然后在室温下再搅拌3小时。加入5g冰，搅拌5分钟，加入50ml水，用抽滤滤出沉淀，用水洗，在50℃干燥至衡重。产量：14.4-16.3g(理论产量的71-80％)，浅粉色固体，非对映异构体A和B的混合物。
主要非对映异构体A的非对映异构纯样品可以通过从甲醇中重结晶获得。熔点：111-113℃
1H-NMR(CDCl3):(非对映异构体A)δ=7.79(m,2H，芳基H)；
7.36(d,2H，芳基H)；5.74和5.78(2d,1H,H在C-5)；
5.64(m,1H,H在C-4)；3.87-3.97(m,2H，甲苯磺酰基OCH2-)；
3.59和3.67(2dd,1H,Ha在C-7)；3.48(dd,1H,Ha在
C-9)；2.78-2.96(m,2H,Hb在C-7和Hb在C-9)；2.47(s,
3H，芳基CH3)；2.22-2.36(m,2H,Ha在C-3和H在C-6)；
2.06(m,1H,H在C-2)；1.80-1.98(m,H,Hb在C-3)；
1.59(m,1H,H在C-1)；1.45和1.47ppm(2s,9H).
F.2.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(非对映异构体A)和(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(非对映异构体B)
将在100ml DMF中的20.5g(0.05mol)实施例F.1.的标题化合物(非对映异构体A和B的粗混合物)和6.5g(0.1mol)叠氮化钠在70℃下加热4小时。将反应溶液加入到200ml水中，用200ml石油醚萃取一次，用50ml水洗涤石油醚相一次，用硫酸钠干燥，在室温下浓缩。
将残余物溶于80ml THF中，逐滴加入溶于80ml THF中的13.1g(0.05mol)三苯膦。加毕，在室温下搅拌20小时，然后慢慢地逐滴加入150ml水，加毕，再搅拌15分钟。在冷却下，逐滴加入盐酸(浓HCl/水1∶3)直至pH值达到3-4，在室温下真空除去THF，将反应溶液冷却至0℃，用抽滤滤除沉淀出的三苯氧膦(或者，如果是油状物，用MTBE溶解)。
通过加入浓度为10％的氢氧化钠溶液，将水相的pH值调至≥12，用二氯甲烷萃取两次，每次用100ml，用硫酸钠干燥合并了的萃取液，然后加入6.0g(0.06mol)三乙胺，在搅拌下逐滴加入溶于20ml二氯甲烷中的6.0g(0.055mol)氯甲酸乙酯，在室温下搅拌过夜，用100ml水洗涤反应溶液一次，用硫酸钠干燥并浓缩。
在100克硅胶(63-200μm)上用柱色谱法纯化23g粗产物，用环己烷/丙酮(4∶1)作洗脱剂。产量：12.4g(理论产量的76％)粘稠油状物，非对映异构体A和B的混合物。Rf值(环己烷/丙酮(2∶1))：0.32(非对映异构体A)，0.29(非对映异构体B)。
非对映异构体A和B是在250g硅胶(35-70μm)上用柱色谱法进行分离的，使用环己烷/丙酮(8∶1)作洗脱剂。产量：4.3g(理论产量的26％)非对映异构体A(粘稠油状物)；2.4g(理论产量的15％)混合组分；0.6g(理论产量的4％)非对映异构体B。
1H-NMR(Cl2DC-CDCl2；80℃)：
非对映异构体A:δ=5.75(d,1H,H在C-5)；5.66(m,1H,
H在C-4)；4.67(br,1H,NH)；4.08(q,2H，乙氧基CH2)；
3.62(br,2H,Ha在C-7和Ha在C-9)；3.19(br,1H,Ha
在CH2-NH)；3.05(br,Hb在CH2-NH)；2.96(dd,1H,Hb在
C-9)；2.81(dd,1H,Hb在C-7)；2.24-2.34(m,2H,Ha在
C-3和H在C-6)；1.78-1.94(m,2H,H在C-2和Hb在
C-3)；1.54(m,1H,H在C-1)；1.43(s,9H)；1.22ppm(t,
3H，乙氧基CH3).
非对映异构体B:δ=5.69(m,1H,H在C-4)；5.57(m,1H,
H在C-5)；4.65(br,1H,NH)；4.08(q,2H，乙氧基-CH2)；
3.52(dd,1H,Ha在C-7)；3.41(dd,1H,Ha在C-9)；3.29
(dd,1H,Hb在C-9)；3.24(dd,1H,Ha在CH2-NH)；3.03-
3.12(m,2H,Hb在C-7和Hb在CH2-NH)；2.68(m,1H,H
在C-6)；2.12-2.22(m,2H,H在C-1和Ha在C-3)；1.74-
1.87(m,2H,H在C-2和Hb在C-3)；1.43(s,9H)；1.22
ppm(t,3H，乙氧基CH3).
F.3.(1RS,2RS,6SR)-2-乙氧羰基氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600581
先将1.6g(5.7毫摩尔)实施例F.2.的标题化合物A加入到10ml甲醇中。迅速加入8ml浓盐酸，然后搅拌30分钟。用水稀释至体积加倍，然后，在搅拌和用冰冷却下，逐滴加入浓度为45％的氢氧化钠溶液直至pH值≥12为止。用二氯甲烷萃取四次，用硫酸钠干燥合并了的有机相，浓缩，在高真空下除掉溶剂残余物。产量：0.8g(理论产量的63％)粘稠油状物。Rf=0.16二氯甲烷/甲醇/浓度为17％的氨水溶液(15∶4∶0.5)。
1H-NMR(CDCl3):δ=5.81(d,1H,H在C-5)；5.67(m,1H,
H在C-4)；5.00(br,1H,NH)；4.10(q,2H，乙氧表CH2)；
3.18-3.28和3.08(m,3H和m,1H；Ha在C-7,Ha在C-9,
Ha和Hb在CH2-NH-CO)；2.67(dd,1H,Hb在C-9)；2.53
(dd,1H,Hb在C-7)；2.34(m,1H,Ha在C-3)；2.25(m,1H,
H在C-6)；1.79-1.96(m,2H,H在C-2和Hb在C-3)；
1.50(m,1H,H在C-1)；1.24ppm(t,3H，乙氧基CH3).
实施例G
(1RS,2SR,6RS)-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
G.1.(E)-1-叔丁氧羰基氨基-2,4-戊二烯
Figure C9311774600591
先将8.3g(0.1mol)(E)-1-氨基-2,4-戊二烯(实施例B.2.的标题化合物)加入到50ml MTBE中，再加入20mg 4-羟基苯甲醚。然后在保持体系内部温度为20-30℃时，逐滴加入溶于50mlMTBE中的22.9g(0.105mol)二碳酸二叔丁酯。加毕，在室温下搅拌20小时。浓缩，在高真空下和40℃条件下除掉二碳酸二叔丁酯残余物。产量：18.9克(粗产物)无色油状物。Rf=0.2.5环己烷/丙酮(4∶1)。
1H-NMR(CDCl3):δ=6.05-6.43(m,2H,H在C-3和C-4)；
5.68(dd,1H,H在C-2,J=14和6Hz)；5.17(dd,1H,
Ha在C-5,J=16Hz)；5.07(dd,1H,Hb在C-5,J=
10Hz)；4.75(br,1H,NH)；3.77(t,2H,H在C-1)；
1.45ppm(s,9H).
G.2.(1RS,2RS,6RS)-2-叔丁氧羰基氨甲基-7.9-二氧-8-氧杂双环[4.3.0]壬-3-烯
外消旋体
Figure C9311774600592
先将83.2g(10mol)(E)-1-氨基-2,4-戊二烯(实施例B.2.的标题化合物)加入到250ml MTBE中，再加入0.1g 4-羟基苯甲醚。然后，在体系内部温度为20-30℃时，逐滴加入溶于250mlMTBE中的229.2g(1.05mol)二碳酸二叔丁酯。加毕，在室温下搅拌20小时。浓缩反应混合物并将其溶于1升甲苯中。加入103.0g(1.05mol)马来酐，在体系内部温度为60℃时搅拌24小时。用抽滤滤出沉淀，用甲苯洗并在50℃干燥至衡重。产量：208.2g(理论产量的74％)，白色结晶状固体。熔点157-159℃。
1H-NMR(d6-DMSO):δ=5.81(m,1H,H在C-4)；5.59(d,1H,
H在C-3)；3.77(dd,1H Ha在CH2-NH)；3.44(m,2H,H在
C-1和Hb在CH2-NH)；2.94(m,1H,H在C-2)；2.66(m,
1H,H在C-6)；2.16(m,1H,Ha在C-5)；2.06(m,1H,Hb在
C-5)；1.43ppm(s,9H).
G.3.(1RS,2SR,6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸甲酯
Figure C9311774600601
先将83.2g(1.0mol)(E)1氨基-2,4-戊二烯(实施例B.2.的标题化合物)加入到250ml THF中，再加入0.1g 4-羟基苯甲醚。然后在体系内部温度为20-30℃时，逐滴加入溶于250mlTHF中的229.2g(1.05mol)二碳酸二叔丁酯。加毕，在室温下搅拌20小时。加入103.0g(1.05mol)马来酐，加热回流5小时。浓缩并将残余物溶于500ml甲醇中，加入30ml对甲苯磺酸，然后再加热回流5小时。用冰冷却后，搅拌，迅速逐滴加入溶于500ml水中的20g碳酸钠的溶液，在冰浴中使混合物再放置30分钟，抽滤滤出沉淀，用少量水洗，在50℃下干燥至衡重。产量：125-148g(理论产量的64-76％)，白色结晶状固体。熔点：190-193℃。
1H-NMR(d6-DMSO):δ=7.50(s,1H,NH)；5.77(m,1H,H在
C-4)；5.56(m,1H,H在C-5)；3.60(s,3H，甲氧基)；3.42
(dd,1H,Ha在C-7)；3.16(dd,1H,H在C-1)；3.00(m,
1H,H在C-6)；2.88(dd,1H,Hb在C-7)；2.67(m,1H,H
在C-2)；2.02-2.18ppm(m,2H,Ha和Hb在C-3).
G.4.(1RS,2SR,6RS)-2羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600611
在惰性气体的气氛下，先加入在100ml THF中的19.6g(0.1mol)实施例G.3.的标题化合物(悬浮液)。在体系内部温度为10-20℃时逐滴加入100ml(0.15mol)1.5M DIBAH的甲苯溶液。将所得到的澄清、均相溶液逐滴加入到1.9g铝氢化锂在50ml THF中的悬浮液中。加毕，在室温下搅拌15分钟，然后回流30分钟。冷却后，分批加入3.8g(0.1mol)铝氢化锂，然后回流24小时。冷却后，逐滴连续加入50ml水和10ml 1M氢氧化钠溶液，抽滤滤出沉淀，通过与乙醇共沸来萃取三次，每次用150ml乙醇。合并滤液和萃取液，并加以浓缩。产量：16.4g(产品含有氢氧化锂和氢氧化铝)。Rf=0.3二氯甲烷/甲醇/浓度为17％的氨水溶液(2∶4∶1)。
实施例H
(1RS,2SR,6RS)-2-乙氧羰基氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
H.1.(1RS,2SR,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
将16.4g实施例G.4的粗产物(对应于0.1mol实施例G.4.的标题化合物)溶于100ml THF中。在体系内部温度为0-5℃时，逐滴加入溶于100ml THF中的22.9g(0.105mol)二碳酸二叔丁酯，在0℃下搅拌24小时，然后在室温下再搅拌24小时。浓缩，在250g硅胶(65-200μm)上经柱色谱法纯化粗产物，以环己烷/丙酮(2∶1)为洗脱剂。产量：13.7g(二步理论产量的54％)粘稠油状物。Rf=0.21(标题化合物)，0.08(实施例G.4．的标题化合物)。
H.2.(1RS,2SR,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧基甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600622
用类似于实施例F.1．的方法，由实施例H.1.的标题化合物制得该标题化合物。产量：理论产量的81-83％。熔点：160-162℃。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.79(m,2H，芳基-H)；7.37(d,2H，
芳基-H)；5.67(m,1H,H在C-4)；5.47(m,1H,H在C-5)；
3.78-3.97(m,2H，甲苯磺酰基-OCH2-)；3.13-3.42(m,3H,CH2-N)；
2.95(t,1H,CH2-N)；2.74(m,1H)；2.54(m,1H)；2.47(s,
3H，芳基-CH3)；2.32(m,1H,H在C-2)；2.06(m,1H,Ha在
C-3)；1.66-1.83(m,1H,Hb在C-3)；1.44ppm(s,9H).
H.3.(1RS,2SR,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600631
用类似于实施例F.2.的方法，从实施例H.2.的标题化合物制得该标题化合物。
在硅胶(63-200μm)上用柱色谱法纯化粗产物，用环己烷/丙酮(2∶1)作洗脱剂。产量：理论产量的76％，澄清、粘稠油状物。Rf=0.35(环己烷/丙酮2∶1)。
1H-NMR(Cl2DC-CDCl2；80℃):δ=5.69(m,1H,H在C-4)；
5.47(d,1H,H在C-5)；4.59(br,1H,NH)；4.10(q,2H，
乙氧基CH2)；3.38(dd,1H)；3.32(m,1H)；3.24(m,1H)；
3.01-3.08(m,3H)；2.79(m,1H)；2.47(m,1H)；2.07(m,
2H)；1.78(m,1H)；1.42(s,9H)；1.22ppm(t,3H，乙氧基
CH3).
H.4.(1RS,2SR,3RS)-2-乙氧羰基氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
用类似于实施例C.3.的方法，从实施例H.3.的标题化合物制得该标题化合物。产量：理论产量的42％,Rf=0.93(实施例H.3.的标题化合物)，0.23(标题化合物)二氯甲烷/甲醇/浓度为17％的氨水溶液(15∶4∶0.5)。
实施例I
(1SR,2RS,3RS,6SR)-2-乙氧羰基氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
I.1.N-[(2E,4E)-2,4-己二烯基]-邻苯二甲酰亚胺
Figure C9311774600641
用类似于实施例B.1.的方法，从(2E,4E)-1-溴-2,4-己二烯制得该标题化合物。产量：理论产量的77-79％。熔点：114-117℃(从乙醇中重结晶的样品)。
1H-NMR(CDCl3):δ=7.85(m,2H)；7.72(m,2H)；6.25(dd,
1H)；6.00(ddd,1H)；5.5-5.8(m,2H)；4.29(d,2H)；
1.74ppm(d,3H).
I.2.(2E,4E)-1-氨基-2,4-己二烯
用类似于实施例B.2．的方法，从实施例I.1.的标题化合物制得该标题化合物。沸程：40-70℃/16-18毫巴。产量：理论产量的67-83％。
I.3.(E)-4-[(2E,4E)-2,4-己二烯基氨基]-2-丁烯酸乙酯
Figure C9311774600643
用类似于实施例B.3.的方法，从实施例I.2.的标题化合物制得该标题化合物。产量：理论产量的46％。
1H-NMR(CDCl3):δ=6.98(dt,1H)；5.9-6.25(m,3H)；5.5-
5.8(m,2H)；4.19(q,2H)；3.40(dd,2H)；3.27(d,2H)；
1.76(d,3H)；1.29ppm(t,3H).
I.4.(1RS,2RS,3RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(非对映异构体A)和(1RS,2RS,2SR,6RS)-8-叔丁氧羰基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(非对映异构体B)
用类似于实施例B.4.的方法，从实施例I.3.的标题化合物制得该标题化合物。产量：理论产量的70％；比例为4∶1的非对映异构体A和非对映异构体B的混合物。Rf=0.49(环己烷/丙酮2∶1)。
I.5.(1RS,2RS,3RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸
Figure C9311774600652
先加入溶于20ml水中的1.17g(21毫摩尔)氢氧化钾。加入溶于20ml甲醇的5.9g(19毫摩尔)实施例I.4.的标题化合物，在氮气氛中加热回流48小时。浓缩后溶于水，用二氯甲烷萃取一次，用乙酸将水相的pH值调至3-4，抽滤滤出沉淀，用水洗，在室温下干燥，经环己烷/丙酮(6∶1)重结晶。产量：2.25g(理论产量的42％)，熔点：189℃。
1H-NMR(d6-DMSO):δ=5.77(d,1H)；5.61(m,1H)；3.67(m,
1H)；3.54(m,1H)；2.61-2.95(m,4H)；2.30(m,1H)；1.82
(m,1H)；1.40(s,9H)；0.90ppm(d,3H).
I.6.(1SR,2RS,3RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
用类似于实施例C.2.的方法，从2.25g(8毫摩尔)实施例I.5.的标题化合物制得该标题化合物。与实施例C.2.相比较所不同的是：在乙醇中回流8小时而不是4小时；在100g硅胶(63-200μm)上用柱色谱法纯化，用甲苯/乙酸乙酯(2∶1)作洗脱剂。产量：1.6g(理论产量的59％)澄清油状物。
1H-NMR(CDCl3):δ=5.68和5.72(2d,1H)；5.61(m,1H)；
4.81(m,1H)；4.0-4.2(m,3H)；3.53(m),3.62(m)和
3.72(dd)[2H]；3.08(t,1H)；2.92(t,1H)；2.75(m,1H)；
2.47(m,1H)；1.83(m,1H)；1.47(m,9H)；1.25(m,3H)；
0.97ppm(d,3H).
I.7.(1SR,2RS,3RS,6SR)-2-乙氧羰基氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600671
用类似于实施例C.3.的方法，从1.6g(4.7毫摩尔)实施例I.6.的标题化合物制得该标题化合物。产量：0.7g(理论产量的70％)黄色油状物。Rf=0.09二氯甲烷/甲醇/浓度为17％的氨水溶液(15∶4∶0.5)。
实施例K
(1RS,2RS,6RS)-2-乙氧羰基氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
K.1.3-苯二甲酰亚氨基甲基-环己-4-烯-1,2-二甲酸二乙酯
Figure C9311774600672
将10.67g(50毫摩尔)N-[(E)-2,4-戊二烯基]-邻苯二甲酰亚胺(实施例B.1.的标题化合物)和8.61g富马酸二乙酯在50ml甲苯中回流加热2天。将混合物浓缩，残余物在硅胶上用柱色谱法(洗脱剂∶环己烷/丙酮8∶1)进行分离。产量：14.8g(理论产量的77％)，熔点：80-84℃。
K.2.(1RS,2RS,6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(A)和(1RS,2RS,6SR)-9-氧代-8-氮杂双环[4 3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(B)
Figure C9311774600681
先将150.3g(0.39mol)实施例K.1.的标题化合物加入到720ml乙醇中，在冰冷却下逐滴加入173.3g(2.9mol)乙二胺。此混合物在室温下搅拌20小时，减压浓缩，然后用水(约700ml)稀释；用浓盐酸将pH值调至2-3，将混合物用二氯甲烷萃取三次，每次用500ml。干燥(硫酸钠)有机相，减压浓缩。用色谱法(洗脱剂∶环己烷/丙酮1∶1)分离诸非对映异构体。产量：36.7g产品A(理论产量的45％)，Rf=0.47(环己烷/丙酮1∶1)，37.0g产品B(理论产量的45％)，Rf=0.22(环己烷/丙酮1∶1)。
K.3.(1RS,2RS,6RS)-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600682
在氮气氛中将5.2g(25毫摩尔)(1RS,2RS,6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(实施例K.2.的产品)溶于50ml四氢呋喃中，然后逐滴加入130ml 1.5摩尔氢化二(异丁基)铝溶液(195毫摩尔)。将溶液加热回流16小时。反应完成后，连续逐滴加入60ml甲醇、30ml叔丁基甲醚和10ml水，然后在助滤剂存在下抽滤过滤。抽滤滤器上的残余物用乙醇/浓氨/水(10∶1∶1)的混合物搅拌两次，然后再抽滤。将合并的滤液浓缩，粗产物用色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/浓氨2∶4∶1)。产量：2.7g(理论产量的71％)。
1H-NMR(DMSO-d6):5.69(m,1H,4-H)；5.60(m,1H,5-H)；
3.39(dd,1H,10a-H)；3.26(dd,1H,10b-H)；2.97(m,2H,
7a-H,9a-H)；2.63(m,1H,9b-H)；2.38(bs,1H,6-H)；2.32
(dd,1H,7b-H)；2.06(m,1H,3a-H)；1.95(m,1H,1-H)；
1.77(m,1H,3b-H)；1.44 ppm(m,1H,2-H).
K.4.(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
将实施例K.3．的产品(8.87g；58毫摩尔)进行如实施例H.1.所述的反应。产量：11.0g(理论产量的75％)。Rf=0.25(环已烷/丙酮2∶1)。
K.5.(RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
用类似于实施例F.1.的方法，从实施例K.4.的产品制得该标题化合物。产量：理论产量的97％。Rf=0.40(环己烷/丙酮2∶1)。
K.6.(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-叠氮甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
在70℃下将33g(0.08mol)(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(实施例K.5.的标题化合物)和15.8g(0.24mol)叠氮化钠在200ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌40小时。冷却后，该溶液用水(500ml)稀释，并用石油醚萃取三次，每次用250ml。合并了的有机相用浓度为5％的碳酸氢钠溶液洗，干燥(硫酸钠)并浓缩。产量：21.6g(97％)。
1H-NMR(CDCl3):5.71(m,1H,C=CH)；5.58(m,1H,C=CH)；
3.61-3.22(m,5H)；3.10(m,1H)；2.70(bs,1H)；2.24
(m,2H)；1.91(m,2H)；1.47ppm(s,9H，叔丁基).
K.7.(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
在用冰冷却时，将实施例K.6.的叠氮化合物(21.6g,78毫摩尔)在150ml吡啶/水(5∶1)中的溶液用硫化氢饱和，然后在室温下放置20小时。反应完毕，在真空下将该混合物浓缩，然后用甲苯蒸馏几次，残余物再用色谱法纯化(洗脱剂∶环己烷/丙酮1∶1)。产量：1.0g(理论产量的66％)。Rf=0.12(环己烷/丙酮1∶1)。
K.8.(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(乙氧羰基氨甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600711
在室温下，先将3.7g(15毫摩尔)(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯加入到40ml二噁烷和15ml水中，再加入2.3g(16毫摩尔)碳酸钾，然后逐滴加入1.75g(16毫摩尔)氯甲酸乙酯。搅拌2小时后，在真空下浓缩该混合物，将残余物溶于二氯甲烷(70ml)中，通过摇动用水萃取两次，每次用25ml水，干燥(硫酸钠)并浓缩。粗产品用色谱法(环己烷/丙酮2∶1)纯化。产量：2.8g(理论产量的59％)。Rf=0.53(环己烷/丙酮1∶1)。
K.9.(1RS,2RS,6RS)-2-(乙氧羰基氨甲基)-8-氮杂双环[4 3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600712
在室温下先将7.6g(23毫摩尔)实施例K.8.的产品加入到100ml甲醇/水(1∶1)中，再加入30ml半浓的盐酸。在气体释放完毕后，将混合物搅拌30分钟，然后用冰水(约100ml)稀释，之后用浓氢氧化钠溶液将pH值调至12。用二氯甲烷将水相萃取四次，每次用100ml。合并萃取液，用硫酸钠干燥，减压浓缩。产量：3.9g(理论产量的76％)。Rf值=0.45(二氯甲烷/甲醇/浓氨2∶4∶0.1)。
实施例L
(1RS,2RS,6RS)-2-氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-双-三氟乙酸盐
Figure C9311774600721
将30ml三氟乙酸加入到2.0g(8毫摩尔)(1RS,2RS,6RS)-8-叔丁氧羰基-2-氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(实施例K.7.的产物)在30ml二氯甲烷中的溶液中，将该混合物在室温下放置30分钟。在甲苯存在下将溶剂和酸蒸掉，然后该混合物用甲苯蒸馏几次。产品在真空干燥器中用氢氧化钾/五氧化磷(1∶1)干燥。产量：1.5g褐色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6):5.78(m,1H,C=CH)；5.60(m,1H,C=CH)；
3.34(m,2H)；3.03(m,1H)；2.87(m,2H)；2.73(m,1H)；
2.45(m,1H)；2.34(m,1H)；2.22(m,1H)；1.94ppm
(m,2H).
FAB-MS:M+1=153.
实施例M
(1RS,2RS,6SR)-2-乙氧羰基氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯(该产品与实施例F的标题化合物相同)
M.1.(1RS,2RS,6SR)-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600731
(1RS,2RS,6SR)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(实施例K.2.的产品B)进行类似于实施例K.3.的反应。产量：理论產量的75％。Rf=0.22(二氯甲烷/甲醇/浓氨15∶4∶0.5)。
M.2.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600733
将实施例M.1.的产品进行类似于实施例K.4．的反应。产量：理论产量的64％。Rf=0.23(环己烷/丙酮2∶1)。
M.3.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
用类似于实施例F.1．的方法，从实施例M.2．的产品制得该标题化合物。产量：理论产量的91-98％。Rf=0.59(环己烷/丙酮2∶1)。
M.4.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-叠氮甲基-8-氮杂双环[4 3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600741
将4.15g(64毫摩尔)叠氮化钠加入到13.0g(32毫摩尔)实施例M.3.的产品在80ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中，并将此混合物在70℃搅拌4小时。再加入相同数量的叠氮化钠，将混合物在100℃再搅拌6小时。然后进行如实施例K.6．所描述的后处理。产量：7.0g(理论产量的79％)。Rf=0.55(环己烷/丙酮2∶1)。
M.5.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600742
将实施例M.4．的产品进行如实施例K.7．所述的反应。色谱法是在甲醇/二氯甲烷/浓氨(15∶2∶0.1)中进行的。产量：理论产量的75％。Rf=0.12(甲醇/二氯甲烷/浓氨15∶2∶0.1)。
M.6.(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(乙氧羰基氨甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600743
在0℃下先将4.3g(17毫摩尔)实施例M.5.的氨基化合物和1.9g(19毫摩尔)三乙胺加入到50ml二氯甲烷中，再逐滴加入溶于10ml二氯甲烷中的2.2g(20毫摩尔)氯甲酸乙酯，然后将该混合物在室温下搅拌24小时。向此溶液中加入水(50ml)，并将水相分出。用二氯甲烷再萃取水相三次，每次用40ml。将有机相合并，干燥(硫酸钠)并浓缩。产量：5.3g(理论产量的96％)。
1H-NMR(CDCl2-CDCl2,80℃):5.79(ddd,1H,C=CH)；5.58
(m,1H,C=CH)；4.61(bs,1H，氨基甲酸酯-NH)；4.23(m,1H)；
4.12(q,2H，乙基-CH2)；3.99(m,1H)；3.20-3.08
(m,2H)；2.82(m,2H)；2.25(m,2H)；2.09(m,1H)；1.84
(m,2H)；1.42(s,9H，叔丁基)；1.37ppm(t,3H,
乙基-CH3).
M.7.(1RS,2RS,6SR)-2-(乙氧羰基氨甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600751
将(1RS,2RS,6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(乙氧羰基氨甲基)-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯进行如实施例K.9.所述的反应。产量：定量。Rf=0.55(甲醇/二氯甲烷/浓氨15∶4∶0.5)。
实施例N
(1SR,2RS,6RS)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
N.1.(1RS,2RS,6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸
在60℃下将8.36g(40毫摩尔)(1RS,2RS,6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(实施例K.2.的产品A)与30ml水和5g浓硫酸一起搅拌40小时。在冷却下产品沉淀。将沉淀用少量冷水洗,在50℃下在真空干燥炉中干燥。产量：4.80g(理论产量的66％)。
1H-NMR(DMSO-d6):12.35(s,1H,COOH)；7.60(s,1H，
内酰胺-NH)；5.74(m,1H,C=CH)；5.59(m,1H,C=CH)；3.45
(dd,1H,7a-H)；2.95-2.85(m,4H,1-H,2-H,6-H,7b-H)；
2.29(m,1H,3a-H)；2.00ppm(m,1H,3b-H).
N.2.(1SR,2RS,6RS)-2-乙氧羰基氨基-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600761
将(1RS,2RS,6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸(实施例N.1.的标题化合物)进行类似于实施例C.2.的反应。产量：理论产量的68％。Rf=0.06(环己烷/丙酮1∶1)。
N.3.(1SR,2RS,6RS)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600762
用类似于实施例K.3.的方法，通过将实施例N.2.的产品与10当量氢化二异丁基铝反应，然后进行后处理来制得该标题化合物。产量：理论产量的51％。
1H-NMR(CDCl3):5.72(m,1H,C=CH)；5.68(m,1H,C=CH)；
3.19-3.10(m,2H)；2.88(dd,1H)；2.60(dd,1H)；2.50
(m,1H)；2.44(s,3H,N-CH3)；2.33-2.28(m,2H)；2.19
(m,1H)；1.89ppm(m,1H).
实施例O
(1SR,2SR,6RS)-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
O.1.(1RS,2SR,6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸
在60℃下先加入0.2g浓硫酸、25ml水和25ml乙酸。分小批量加入9.8g(50毫摩尔)实施例G.3.的产品。然后将该混合物在60℃下搅拌5小时。为进行后处理，加入0.8g碳酸氢钠在10ml水中的溶液，并将该混合物在真空下浓缩。将残余物悬浮于40ml水中，并在冰冷却下通过加入浓氢氧化钠溶液使之熔解。经抽滤出不溶组分后，将溶液用半浓的盐酸酸化，并再冷却至0℃。沉淀出的产品用少量冷水洗，然后在真空干燥炉中在50℃下干燥。产量：4.8g(理论产量的53％)。熔点；192-193℃。
O.2.(1SR,2SR,6RS)-2-乙氧羰基氨基-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
Figure C9311774600781
将(1RS,2SR,6RS)-9-氧代-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸(实施例O.1.的标题化合物)进行实施例C.2.所述的反应。产量：理论产量的68％。熔点：160-164℃。
O.3.(1SR,2SR,6SR)-2-甲氨基- 8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯
用类似于实施例K.3.的方法，通过将实施例O.2.的产品与10当量氢化二异丁基铝反应，再进行后处理来制备该标题化合物。产量：理论产量的81％。
1H-NMR(CDCl3):5.72(m,1H,C=CH)；5.50(m,1H,C=CH)；
3.04-2.77(m,6H)；2.60(m,1H)；2.49(s,3H,N-CH3)；
2.31(bs,2H,2x NH)；2.25(m,1H)；1.89ppm(m,1H).
活性化合物的制备
实施例1
7-(8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯-8-基)-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774600791
在由15ml乙腈和7.5ml DMF组成的混合物中，将1.4g(5毫摩尔)1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.6g(5毫摩尔)DABCO和0.8g(6毫摩尔)实施例A的标题化合物加热回流3小时。冷却后，加入25ml水和2.5ml乙酸，用抽滤滤出沉淀，用水洗并于50℃下干燥。产量：1.8g(理论产量的93％)。熔点224-226℃。
元素分析结果(C21H20F2N2O3)
计算值C:65.3   H:5.2  N:7.3  F:9.8
实测值C:65.35  H:5.15 N:7.25 F:9.7
实施例2
(1＇RS,2′RS,6′SR)-1-环丙基-7-(2′-乙氧羰基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774600792
在由10ml乙腈和5ml DMF组成的混合物中，将0.7g(2.5毫摩尔)1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.3g(2.5毫摩尔)DABCO和0.6g(3毫摩尔)实施例B的化合物A加热回流5小时。冷却后，加入30ml水和1ml乙酸，用抽滤滤出沉淀，用水洗，并在干燥器中用KOH干燥。产量：0.95g(理论产量的83％)。熔点：212-214℃。
无素分析结果(C24H24F2N2O5)
计算值C:62.9  H:5.2  N:6.1  F:8.3
实测值C:62.7  H:5.3  N:6.1  F:8.3
1H-NMR(d6-DMSO):δ=8.62(s,1H,H在，C-2)；7.72(d,1H,
H在C-5)；5.91(d,1H,H在C-5′)；5.76(m,1H,H在
C-4′)；4.05-4.19(m,3H，乙氧基CH2和和环丙基CH)；
3.84(m,1H,CH2N)；3.76(m,2H,CH2N)；3.53(m,1H,
CH2N)；2.84(m,1H,H在C-2＇)；2.43-2.58(m,2H,Ha在
C-3′和H在C-6′)；2.33(m,1H,Hb在C-3′)；1.94(m,
1H,H在C-1′)；1.22(t,3H，乙氧基CH3)；2.07-1.26ppm
 (m,4H，环丙基CH2).
实施例3
(1′SR,2′RS,6′SR)-1-环丙基-7-(2＇-乙氧羰基氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774600801
在由30ml乙腈和15ml DMF组成的混合物中，将2.8g(10毫摩尔)1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、1.1g(10毫摩尔)DABCO和2.6g(12毫摩尔)实施例C的标题化合物加热回流3小时。冷却后，加入45ml水和5ml乙酸，抽滤滤出沉淀，用水洗之，并在50℃下干燥。产量：4.8g(理论产量的94％)标题化合物，作为与1/2mol DMF的加合物。熔点：239-245℃。
元素分析结果：(C24H25F2N3O5x1/2C3H7NO)
计算值C:60.1  H:5.6  N:9.6  F:7.5
实测值C:60.35 H:5.85 N:9.7  F:7.35
1H-NMR(CDCl3):δ=8.69(s,1H,H在C-2)；7.75(d,1H,
H在C-5)；5.84(d,1H,H在C-5′)；5.74(m,1H,H在
C-4′)；4.15(m,2H，乙氧基CH2)；3.87-4.05(m,3H),3.82
(m,1H),3.64-3.57(m,2H)：H在C-7′/9′,H在C-2′，
环丙基CH；2.73(m,1H,H2在C-3′)；2.63(m,1H,H
在C-6′)；1.96-2.09(m,2H,H在C-1′和Hb在C-3′)；
1.08-1.32ppm(m,7H，环丙基CH2和乙氧基CH3).
实施例4
(1′SR,2 RS,6′SR)-7-(2′-氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由50ml浓度为10％的氢氧化钾溶液和25ml 1,2-乙二醇组成的混合物中，将2.55g(5毫摩尔)实施例3的标题化合物加热回流3小时。冷却后，加入50ml甲醇，用盐酸(浓HCl/H2O 1∶3)将pH值调至4-5，使之在0℃下放置过夜，抽滤滤出沉淀，将之悬浮在70ml由甲醇/水(1∶1)组成的混合物中，用盐酸将pH值调至2-3，剧烈搅拌，再抽滤滤出沉淀物，用少量水洗之，并在50℃下干燥。产量：1.95g(理论产量的88％)标题化合物，作为与1mol HCl和1/2molH2O的加合物。熔点：＞300℃。
元素分析结果：(C21H21F2N3O3xHClx1/2H2O)
计算值C:56.4  H:5.2  N:9.4  Cl:8.0
      F:8.5
实测值C:56.1  H:5.35 N:9.4  Cl:7.45
      F:8.25
1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.24(s,1H,H在C-2)；8.06(d,1H,
H在C-5)；6.03(d,1H,H在C-5′)；5.88(m,1H,H在
C-4′)；4.47(m,1H),4.37(m,1H),4.22(m,2H),4.04(m,
1H),3.96(m,1H):H在C-7′/9′,H在C-2′，环丙基
CH；2.99(m,1H,Ha在C-3′)；2.84(m,1H,H，在C-6′)；
2.58(m,1H,Hb在C-3′)；2.48(m,1H,H在C1′)；1.57
(m,2H，环丙基CH2)；1.42ppm(m,2H，环丙基
CH2).
实施例5
(1′SR,2RS,6′SR)-1-环丙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774600821
在由30ml乙腈和15ml DMF组成的混合物中，将1.35g(5毫摩尔)1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.6g(5毫摩尔)DABCO和1.3g(6毫摩尔)实施例C的标题化合物加热回流3小时。冷却后，加入30ml水并通过加入乙酸把pH值调至4，抽滤滤出沉淀，将其悬浮于水中并剧烈搅拌，再经抽滤滤出沉淀，在50℃下干燥。产量：2.2g(理论产量的97％)。熔点：197-199℃。
1H-NMR(d5-DMSO):δ=8.57(s,1H)；7.78(d,1H)；7.34(br
d,1H)；7.04(d,1H)；5.88(d,1H)；5.70(m,1H)；4.02
(q,2H)；3.68-3.93(m,5H)；3.49(m,1H)；2.48-2.72(m,
2H)；1.93-2.08(m,2H)；1.08-1.33ppm(m,7H).
实施例6
(1′SR,2′RS,6′SR)-7-(2′-氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′烯-8′-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774600831
在由25ml浓度为10％的氢氧化钾溶液和12.5ml 1,2-乙二醇组成的混合物中，将1.15g(2.5毫摩尔)实施例5的标题化合物加热回流3小时。冷却后，加入50ml甲醇和35ml水，用浓度为10％的盐酸将pH值调至4-5，抽滤滤出沉淀，用水洗之，在50℃下干燥，产量：0.9g(理论产量的82％)标题化合物，作为与1mol HCl和1molH2O的加合物。熔点：＞300℃。
元素分析结果：(C21H22FN3O3xHClxH2O)
计算值C:57.6  H:5.7  N:9.6  F:4.3
实测值C:57.5  H:5.5  N:9.5  F:4.1
1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.18(s,1H)；8.14(d,1H)；7.39(d,
1H)；6.06(d,1H)；5.89(m,1H)；4.38(m,1H)；4.22(m,
1H)；4.06(m,1H)；3.97(m,2H)；3.64(m,1H)；2.88-3.05
(m,2H)；2.57(m,2H)；1.68(m,2H)；1.39ppm(m,2H).
实施例7
(1′SR,2′RS,6′SR)-1-叔丁基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774600841
用类似于实施例5的方法，从1.4g(5毫摩尔)1-叔丁基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸和实施例C的标题化合物制得该标题化合物产量：2.3g(理论产量的98％)标题化合物，作为与1/2mol DMF的加合物。熔点：256-257℃。
元素分析结果：(C25H30FN3O5x1/2C3H7NO)
计算值C:62.7   H:6.6   N:9.7  F:3.7
实测值C:62.45  H:6.65  N:9.6  F:3.6
1H-NMR(CDCl3):δ=8.94(s,1H)；7.87(d,1H)；6.91(d,
1H)；5.87(d,1H)；5.75(m,1H)；5.03(宽，,1H)；4.16(m,
2H)；4.01(m,1H)；3.82(m,1H)；3.70(m,1H)；3.60(m,
1H)；3.33(m,1H)；2.65-2.77(m,2H)；2.03-2.13(m,2H)；
1.92(s,9H)；1.28ppm(m,3H).
实施例8
(1′SR,2′RS,6′SR)-1-(2′-氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4＇-烯-8′-基)-1-叔丁基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由25ml浓度为10％的氢氧化钾溶液和12.5ml 1,2-乙二醇组成的混合物中，将1.2g(2.3毫摩尔)实施例7的标题化合物加热回流3小时。冷却后，加入25ml水，用浓度为10％的盐酸将pH值调至6-7，抽滤滤出沉淀，用水洗之，并在50℃下干燥。产量：0.95g(理论产量的96％)。熔点：＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.44(s,1H)；8.19(d,1H)；7.47(d,
1H)；6.04(d,1H)；5.88(m,1H)；4.38(m,1H)；4.37(m,
1H)；4.16(m,1H)；4.05(m,1H)；3.97(m,1H)；3.63(m,
1H)；2.87-3.04(m,2H)；2.50-2.64(m,2H)；2.11ppm
(s,9H).
实施例9
(1′SR,2′RS,6′SR)-1-乙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774600852
在由15ml乙腈和7.5ml DMF组成的混合物中，将1.3g(5毫摩尔)1-乙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.6g(5毫摩尔)DABCO和1.3g(6毫摩尔)实施例C的标题化合物加热回流3小时。冷却后，加入10ml乙腈，20ml水和2.5ml乙酸，抽滤滤出沉淀，用乙腈/水(1∶1)洗之，并在50℃下干燥。产量：2.1g(理论产量的95％)。熔点：293-295℃。
元素分析结果：(C23H26FN2O5)
计算值C:62.3   H:5.9   N:9.5   F:4.3
实测值C:61.35  H:6.05  N:9.35  F:4.1
1H-NMR(d5-DMSO):δ=8.82(s,1H)；7.77(d,1H)；7.35(d,
1H)；6.62(d,1H)；5.88(d,1H)；5.70(m,1H)；4.49(q,
2H)；4.03(q,2H)；3.70-3.86(m,3H)；3.48(m,1H)；3.28
(m,1H)；2.48-2.69(m,2H)；1.94-2.07(m,2H)；1.41(t,
3H)；1.20ppm(t,3H).
实施例10
(1′SR,2′RS,6′SR)-7-(2′-氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由30ml浓度为10％的氢氧化钾和15ml 1,2-乙二醇组成的混合物中，将1.35g(3毫摩尔)实施例9的标题化合物加热回流4小时。冷却后，加入30ml乙腈，用浓度为10％的盐酸将pH值调至2，抽滤滤出沉淀，用乙腈/水(1∶1)洗之，并在50℃下干燥。产量：1.2g(理论产量的98％)标题化合物，为盐酸盐。熔点：＞300℃。1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.14(s,1H)；8.17(d,1H)；6.92(d,1H)；6.05(d,1H)；5.89(m,1H)；4.75(q,2H)；4.36(m,1H)；4.21(m,1H)；4.04(m,1H)；3.92(m,1H)；3.64(m,1H)；3.00(m,1H)；2.92(m,1H)；2.50-2.63(m,2H)；1.78ppm(t,3H).
实施例11
(1＇SR,2′RS,6′SR)-8-氯-1-环丙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由15ml乙腈和7.5ml DMF组成的混合物中，将1.5g(5毫摩尔)8-氯-1-环丙基-6,7-二氯-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.6g(5毫摩尔)DABCO和1.3g(6毫摩尔)实施例C的标题化合物加热回流3小时。冷却后，加入35ml水，通过加入乙酸将pH值调为4，抽滤滤出沉淀，用水洗之，并在50℃下干燥。产量：2.3g(理论产量的94％)。熔点：225-227℃。
元素分析结果：(C24H25ClFN3O5)
计算值C:58.8  H:5.1  N:8.6  Cl:7.2
      F:3.9
实测值C:58.55 H:5.4  N:8.65 Cl:7.05
      F:4.05
1H-NMR(CDCl3):δ=8.86(s,1H)；7.92(d,1H)；5.85(d,
1H)；5.74(m,1H)；4.65(宽，1H)；4.30(m,1H)；4.07-
4.19(m,3H)；4.04(m,1H)；3.86(m,1H)；3.57(dd,1H)；
3.48(dd,1H)；2.64-2.78(m,2H)；1.98-2.12(m,2H)；1.39
(m,1H)；1.27(m,3H)；1.17(m,1H)；1.05(m,1H)；0.81
ppm(m,1H).
实施例12
(1′SR,2′RS,6′SR)-7-(2′-氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-8-氟-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774600881
在由20ml浓度为10％的氢氧化钾溶液和10ml 1,2-乙二醇组成的混合物中，将1.0g(2毫摩尔)实施例11的标题化合物加热回流3小时。冷却后，用浓度为10％的盐酸将pH值调至6，抽滤滤出沉淀，用水洗之，并在50℃下干燥，产量：0.8g(理论产量的96％)。熔点：＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.43(s,1H)；8.14(d,1H)；6.04(d,
1H)；5.89(m,1H)；4.81(m,1H)；4.48(m,1H)；4.23(m,
1H)；4.07(m,2H)；3.94(m,1H)；2.98(m,1H)；2.89(m,
1H)；2.45-2.61(m,2H)；1.76(m,1H)；1.45(m,1H)；1.32
(m,1H)；1.08ppm(m,1H).
实施例13
(1′SR, 2′RS,6′SR)-10-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-甲酸
在由15ml乙腈和75ml DMF组成的混合物中，将1.4g(5毫摩尔)9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-甲酸、0.6g(5毫摩尔)DABCO和1.3g(6毫摩尔)实施例C的标题化合物加热回流7小时、冷却后，加入20ml乙腈、20ml水和2.5ml乙酸，抽滤滤出沉淀，再将沉淀悬浮于40ml乙腈/水中，剧烈搅拌，再抽滤滤出沉淀物，用少量水洗之，并在50℃下干燥。产量：1.6g(理论产量的67％)。熔点：275-286℃。
1H-NMR(d6-DMSO):δ=8.88(s,1H,H在C-5)；7.52(d,1H,
H在C-8)；7.30(d,1H,NH)；5.84(d,1H,H在C-5′)；
5.68(m,1H,H在 C-4′)；4.88(q,1H,H在C-3)；4.53(d,
1H,Ha在C-2)；4.24(d,1H,Hb在C-2)；4.00(q,2H，
乙氧基CH2)；3.71-3.83(m,3H),3.66(m,1H),3.58(m,
1H):H在C-7′/9′和H在C-2′；2.47-2.57(m,2H,Ha在
C-3′和H在C-6′)；2.00(m,1H,Hb在C-3′)；1.89(m,
1H,H在C-1′)；1.46(d,3H,CH3在C-3)；1.18ppm(t,
3H，乙氧基CH3).
实施例14
(1′SR,2′RS,6′SR)-10-(2′-氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-甲酸
Figure C9311774600901
在25ml浓度为10％的氢氧化钾溶液中，将1.2g(2.5毫摩尔)实施例13的标题化合物加热回流10小时。冷却后，加入10ml乙腈，用浓度为10％的盐酸把pH值调至6-7，抽滤滤出沉淀，用小量水洗，并在50℃干燥。产量：0.95g(理论产量的95％)。熔点：＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.44(2s,1H)；8.18(2d,1H)；5.97
(m,2H)；5.76(m,1H)；4.82-4.98(m,2H)；4.70(m,1H)；
4.40-4.54(m,2H)；4.17(m,1H)；4.07(t,1H)；3.39(m,
1H)；2.98-3.12(m,2H)；2.64(m,1H)；1.86ppm(d,3H).
实施例15
(1′SR,2′RS,6′SR)-1-环丙基-7-(2＇-乙氧羰基氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-8-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774600902
在75ml DMSO中，将2.0g(7.5毫摩尔)1-环丙基-7,8-二氟-4-氧代-3-喹啉甲酸、1.7g(15毫摩尔)DABCO和1.9g(9毫摩尔)实施例C的标题化合物在100℃加热1小时。在高真空下蒸掉溶剂，用乙腈搅拌残余物，抽滤滤出沉淀，并在100℃干燥。产量：3.1g(理论产量的90％)。熔点：278-280℃。1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.20(s,1H,H在C-2)；8.32(d,1H,H在C-5)；7.39(dd,1H,H在C-6)；5.95(d,1H,H在C-5′)；5.88(dd,1H,H在C-4′)；4.40(m,3H,H在C-2′,HaonC-7′和Ha在C-9′)；4.15(m,3H，环丙基CH和乙氧基CH2)；3.85(t,1H,Hb在C-7＇)；3.64(t,1H,Hb在C-9′)；2.85(m,2H,Ha在C-3′和H在C-6′)；2.23(m,2H,H在C-1′和Hb在C-3′)；1.55(m,2H，环丙基CH2)；1.42ppm(m,5H，环丙基CH2和乙氧基CR2).
实施例16
(1′SR,2′RS,6′SR)-7-(2′-氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-环丙基-8-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由50ml浓度为10％的氢氧化钾溶液和25ml 1,2-乙二醇组成的混合物中，将2.3g(5毫摩尔)实施例15的标题化合物加热回流6小时。加入50ml甲醇并用半浓的盐酸将pH值调至4-5，抽滤滤出沉淀，将其悬浮于35ml甲醇中，用盐酸将pH值调至2-3，在加入35ml水后，剧烈搅拌，再抽滤滤出沉淀物，用少量水洗并在100℃干燥。产量：1.6g(理论产量的84％)标题化合物，为盐酸盐。熔点：＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.22(s,1H,HonC-2)；8.37(d,1H,
H在C-5)；7.39(dd,1H,H在C-6)；6.05(d,1H,H在
C-5′)；5.89(dd,1H,H在C-4′)；4.47(m,1H),4.38(m,
1H),4.18(m,1H),4.05(m,1H):H在C-2′,Ha在C-7′,Ha
在C-9′和环丙基CH；3.99(t,1H,Hb在C-9′)；
3.67(t,1H,Hb在C-7′)；3.00(m,1H,Ha在C-3′)；2.92
(m,1H,H在C-6′)；2.55(m,2H,H在C-1′和Hb在
C-3′)；1.55(m,2H，环丙基CH2)；1.42ppm(m,2H,
环丙基CH2).
实施例17
(1′SR,2′RS,6′SR)-1-环丙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-5,6,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774600921
在由15ml乙腈和7.5ml DMF组成的混合物中，将1.8g(6毫摩尔)1-环丙基-5,6,7,8-四氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.7g(6毫摩尔)DABCO和1.5g(7.2毫摩尔)实施例C的标题化合物加热回流3小时。冷却后，加入20ml乙腈，20ml水和2.5ml乙酸，抽滤滤出沉淀，用水洗之，并在50℃干燥。产量：2.55g(理论产量的87％)。熔点：242-244℃。
元素分析结果(C24H24F3N3O5)
计算值C:58.7  H:4.9  N:8.6  F:11.6
实测值C:58.65 H:5.2  N:8.7  F:11.35
1H-NMR(CDCl3):δ=8.66(s,1H)；5.84(d,1H)；5.75(m,
1H)；4.15(m,1H)；3.82-4.05(m,4H)；3.77(m,1H)；3.56
(m,1H)；2.72(m,1H)；2.62(m,1H)；1.96-2.10(m,2H)；
1.28(m,3H)；1.06-1.24ppm(m,4H).
实施例18
(1′SR,2′RS,6′SR)-5-氨基-1-环丙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774600931
先将2.5g(2.5毫摩尔)实施例17的标题化合物加入50mlDMSO中，向其中通入氨气8小时，并加热至140℃。冷却后，加入100ml水，用浓度为10％的盐酸将pH值调至2-3，抽滤滤出沉淀，用水洗之，并在50℃下干燥。产量：1.9g(理论产量的78％)。熔点：225-229℃。
1H-NMR(d6-DMSO):δ=8.44(s,1H)；7.31(d,1H)；7.12
(br.,2H)；5.83(d,1H)；5.68(m,1H)；3.93-4.04(m,3H)；
3.46-3.81(m,5H)；2.46-2.61(m,2H)；2.03(m,1H)；1.90
(m,1H)；0.97-1.21ppm(m,7H).
实施例19
(1′SR,2′RS,6′SR)-5-氨基-7-(2′-氨基-8 ′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774600932
在由20ml浓度为10％的氢氧化钾溶液和10ml 1,2-乙二醇组成的混合物中，将1.2g(2.6毫摩尔)实施例18的标题化合物加热回流15小时。冷却后，加入10ml乙腈，用浓度为10％的盐酸将pH值调至3-4，在0℃下放置4小时，抽滤滤出沉淀，用少量水洗，在50℃下干燥。产量：1.1g(理论产量的95％)标题化合物，为盐酸盐。熔点：＞300℃。
1H-NMR(d6-DMSO):δ=8.46(5,1H)；8.39(br,2H)；7.16
(br,2H)；5.90(d,1H)；5.70(m,1H)；3.97(m,1H)；3.69-
3.82(m,3H)；3.53(m,2H)；2.56-2.68(m,2H)；2.23(m,
1H)；2.07(m,1H)；1.00-1.21ppm(m,7H).
实施例20
(1′SR,2′RS,6′SR)-1-环丙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
Figure C9311774600941
将溶于20ml乙腈中的1.24g(4毫摩尔)7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯、0.48g(4毫摩尔)DABCO和0.84g(6毫摩尔)实施例C的标题化合物，在室温下搅拌3小时。将混合物加入水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥合并的萃取液，并浓缩。在100g硅酸(63-200μm)上用柱色谱法纯化粗产品，以环己烷/丙酮(1∶1)作洗脱剂。产量：0.5g(理论产量的26％)。Rf=0.18环己烷/丙酮(1∶1)。
1H-NMR(CDCl3):δ=8.45(s,1H)；8.00(d,1H,J=13Hz)；
5.86(d,1H)；5.72(m,1H)；4.94(brd,1H)；4.38(q,
2H)；3.86-4.25(m,5H)；3.33-3.70(m,3H)；2.50-2.84(m,
2H)；1.90-2.15(m,2H)；0.80-1.34ppm(m,10H).
实施例21
(1′SR,2′RS,6′SR)-7-(2′-氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸外消旋体
Figure C9311774600951
用类似于实施例10的方法，从0.1g(0.2毫摩尔)实施例20的标题化合物制得该标题化合物。产量：0.08g(理论产量的95％)标题化合物，为盐酸盐。熔点：＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.17(s,1H)；8.14(d,1H)；6.05(dd
1H)；5.89(d,1H)；4.46-4.78(m,3H)；3.55-4.15(m,3H)；
2.82-3.04(m,2H)；2.42-2.64(m,2H)；1.58(m,2H)；1.30
ppm(m,2H).
实施例22
(1′SR,2′RS,6′SR)-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7-(2′-甲氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由10ml乙腈和5ml DMF组成的混合物中，将0.84g(3毫摩尔)1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.68g(6毫摩尔)DABCO和0.65g(4.6毫摩尔)实施例D的标题化合物加热回流21小时。冷却后，加入20ml乙腈和10ml水，通过加入浓度为10％盐酸将pH值调至3-4，抽滤滤出沉淀，将其悬浮于30ml乙腈/水中，再用抽滤滤出沉淀，用少量水洗，并在50℃下干燥。产量：1.15g(理论产量的85％)标题化合物，为盐酸盐。熔点：＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.24(s,1H)；8.06(d,1H)；6.04(d,
1H)；5.90(m,1H)；4.47(m,1H)；4.37(m,1H)；4.21(m,
2H)；3.94(m,1H)；3.87(m,1H)；3.06(s,3H)；2.98(m,
1H)；2.84(m,1H)；2.57(m,1H)；2.46(m,1H)；1.58(m,
2H)；1.41ppm(m,2H).
实施例23
(1′SR,2′RS,6′SR)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-7-(2′-甲氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774600962
用类似于实施例22的方法，从0.9g(3毫摩尔)8-氯-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.34g(3毫摩尔)DABCO和0.61g(3.6毫摩尔)实施例D的标题化合物制得该标题化合物。产量：1.3g(理论产量的92％)标题化合物，为盐酸盐。熔点：＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.43(s,1H)；8.15(d,1H)；6.06(d,
1H)；5.92(m,1H)；4.81(m,1H)；4.51(m,1H)；4.24
(m,1H)；4.14(m,1H)；3.87-3.98(m,2H)；3.05(s,3H)；
2.88-3.03(m,2H)；2.48-2.63(m,2H)；1.74(m,1H)；1.47
(m,1H)；1.33(m,1H)；1.12ppm(m,1H).
实施例24
(1′SR,2′RS,6′SR)-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氢-7-(2′-甲氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
用类似于实施例22的方法，从0.85g(2.5毫摩尔)1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.50g(4.5毫摩尔)DABCO和0.76g(5毫摩尔)实施例D的标题化合物制得该标题化合物。产量：0.6g(理论产量的47％)标题化合物，为盐酸盐。熔点：＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.01(s,1H)；8.20(d,1H)；7.70(m,
1H)；7.34(m,2H)；5.95(d,1H)；5.86(m,1H)；4.28(m,
1H)；3.7-3.9(m,3H)；3.01(s,3H)；2.94(m,1H)；2.82
(m,1H)；2.50(m,1H)；2.41ppm(m,1H).
实施例25
(1′SR,2′RS,6′SR)-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7-(2′-羟甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774600981
在由10ml乙腈和5ml DMF组成的混合物中，将0.9g(3毫摩尔)1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.35g(3毫摩尔)DABCO和0.7g(4.5毫摩尔)实施例E的标题化合物加热回流4小时。冷却后，加入10ml水和1.5ml乙酸，抽滤滤出沉淀，将其悬浮于40ml乙腈/水(1∶1)中，再抽滤滤出沉淀物，并在50℃下干燥。产量：0.95g(理论产量的76％)。熔点：244-247℃。
1H-NMR(d6-DMSO):δ=8.58(5,1H)；7.67(d,1H)；5.87(d,
1H)；5.75(m,1H)；4.07(m,1H)；3.78(m,2H)；3.68(s,
1H)；3.27-3.52(m,3H)；2.40(m,1H)；2.23(m,1H)；1.82-
1.95(m,2H)；1.62(m,1H)；1.08-1.23ppm(m,4H).0
实施例26
(1′RS,2′RS,6′SR)-1-环丙基-7-(2′-乙氧羰基氨甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774600991
在由8ml乙腈和4ml DMF组成的混合物中，将0.6g(2.1毫摩尔)1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.25g(2.1毫摩尔)DABCO和0.7g(3.1毫摩尔)实施例F的标题化合物加热回流3小时。冷却后，加入10ml乙腈、10ml水和1ml乙酸，抽滤滤出沉淀，将其悬浮于20ml乙腈/水(1∶1)中，再抽滤滤出沉淀物，并在50℃下干燥。产量：0.8g(理论产量的79％)。熔点：220-222℃。
1H-NMR(CDCl3):δ=8.70(s,1H,H在C-2)；7.77(d,1H,
H在C-5)；5.86(d,1H,H在C-5′)；5.77(m,1H,H在
C-4′)；4.81(宽带，1H,NH)；4.13(m,2H，乙氧基CH2)；3.96
(m,1H，环丙基CH)；3.77(H在CH2-NH和Ha在
C-9′)；3.60(m,1H,Ha在C-7′)；3.36(m,1H,Hb在C-9′)；
3.14(m,1H,Hb在C-7′)；2.37-2.51(m,2H,Ha在C-3′和
H在C-6＇)；2.04(m,1H,H在C-2＇)；1.94(m,1H,Hb在
C-3＇)；1.73(m,1H,H在C-1′)；1.08-1.22ppm(m,7H，
环丙基CH2和乙氧基CH3).
实施例27
(1 ′RS,2′RS,6′SR)-7-(2′-氨甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774601001
在由15ml浓度为10％的氢氧化钾溶液和4ml 1,2-乙二醇组成的混合物中，将0.75g(1.5毫摩尔)实施例26的标题化合物加热回流3小时。冷却后，加15ml乙腈，用浓度为10％的盐酸将pH值调至2-3，抽滤滤出沉淀，用乙腈/水(1∶1)洗，并在50℃下干燥。产量：0.6g(理论产量的90％)标题化合物，为盐酸盐。熔点：236-240℃。
1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.24(s,1H)；8.06(d,1H)；6.01(d,
1H)；5.90(m,1H)；4.47(m,1H)；4.18(m,2H)；4.06(m,
1H)；3.88(m,1H)；3.58(d,1H)；3.28(t,1H)；2.73(m,
2H)；2.50(m,1H)；2.18(m,1H)；2.00(m,1H)；1.56(m,
2H)；1.42ppm(m,2H).
实施例28
(1′RS,2′SR,6′RS)-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7-(2′-羟甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4＇-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774601002
用类似于实施例9的方法,从0.59g(3毫摩尔)1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸和0.69g(4.5毫摩尔)实施例G的标题化合物制得该标题化合物。产量：1.1g(理论产量的88％)。熔点：270-272℃。
元素分析结果：(C22H22F2N2O4)
计算值C:63.5   H:5.3  N:6.7  F:9.1
实测值C:63.85  H:5.5  N:6.7  F:8.8
1H-NMR(d5-DMSO):δ=8.58(s,1H)；7.66(d,1H)；5.77(m,
1H)；5.55(d,1H)；4.06(m,2H)；3.68(m,1H)；3.47(m,
2H)；3.28-3.42(m,3H)；2.88(m,1H)；2.66(m,1H)；2.06
(m,2H)；1.83(m,1H)；1.08-1.24ppm(m,4H).
实施例29
(1′RS,2′SR,6′RS)-1-环丙基-7-(2＇-乙氧羰基氨甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774601011
用类似于实施例9的方法，从0.63g(2.23毫摩尔)1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸和0.60g(2.68毫摩尔)实施例H的标题化合物制得该标题化合物。产量：0.7g(理论产量的65％)。熔点：226-229℃。
1H-NMR(CDCl3):δ=8.71(s,1H)；7.76(d,1H)；5.79(m,
1H)；5.54(d,1H)；4.91(br,1H)；4.12(m,3H)；3.96(m,
1H)；3.79(m,1H)；3.56(m,1H)；3.47(m,1H)；3.18(m,
2H)；2.91(m,1H)；2.65(m,1H)；2.20(m,2H)；1.91(m,
1H)；1.08-1.33ppm(m,7H).
实施例30
(1＇RS,2′SR,6 RS)-7-(2′-氨甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
用类似于实施例10的方法，从0.48g(1.0毫摩尔)实施例29的标题化合物制得该标题化合物。产量：0.39g(理论产量的86％)标题化合物，为盐酸盐。熔点：304℃。
1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.20(s,1H)；8.02(d,1H)；5.91(m,
1H)；5.68(d,1H)；4.43(m,2H)；4.12(m,1H)；3.94(m,
1H)；3.87(m,1H)；3.28-3.42(m,2H)；3.14(m,1i)；2.87
(m,1H)；2.67(m,1H)；2.46(m,1H)；2.12(m,1F)；1.56
(m,2H)；1.38ppm(m,2H).
实施例31
(1′SR,2′RS,3′RS,6′SR)-1-环丙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-3′-甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774601022
用类似于实施例9的方法，从0.59g(2.1毫摩尔)1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸和0.6g(2.6毫摩尔)实施例I的标题化合物制得该标题化合物。产量：0.8g(理论产量的78％)。熔点：258-259℃。
实施例32
(1′SR,2′RS,3′RS,6′SR)-7-(2′-氨基-3′-甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774601031
用类似于实施例10的方法，从0.6g(1.23毫摩尔)实施例31的化合物制得该标题化合物。产量：0.55g(理论产量的99％)标题化合物，为盐酸盐。熔点＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.24(s,1H)；8.06(d,1H)；5.98(d,
1H)；5.86(m,1H)；4.47(m,1H)；4.07-4.32(m,3H)；3.95
(m,1H)；3.10(m,1H)；2.82(m,1H)；2.50(m,1H)；1.57
(m,2H)；1.40(m,2H)；1.32ppm(d,3H).
实施例33
(1′SR,2′RS,6′SR)-1-乙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774601032
用类似于实施例9的方法，从1.12g(4.16毫摩尔)1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸和1.05g(5.0毫摩尔)实施例C的标题化合物制得该标题化合物。产量：1.9g(理论产量的99％)。熔点：285-287℃。
实施例34
(1′SR,2′RS,6′SR)-7-(2′-氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4＇-烯-8′-基)-1-乙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774601041
用类似于实施例10的方法，从0.6g(1.23毫摩尔)实施例33的标题化合物制得该标题化合物。产量：1.44g(理论产量的97％)标题化合物，为盐酸盐。熔点：＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.12(s,1H)；8.10(d,1H)；6.02(d,
1H)；5.88(m,1H)；4.94(m,2H)；4.37(m,1H)；4.21(m,
2H)；4.03(m,1H)；3.95(m,1H)；2.99(m,1H)；2.83
(m,1H)；2.58(m,1H)；2.49(m,1H)；1.78ppm(t,3H).
实施例35
(1′SR,2′RS,6′SR)-8-氯-1-环丙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
在35ml DMSO中，将1.06g(3.75毫摩尔)8-氯-环丙基-7-氟-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.84g(7.5毫摩尔)DABCO和0.95g(4.5毫摩尔)实施例C的标题化合物在100℃加热4小时。在高真空下蒸掉溶剂，将残余物在乙腈中搅拌，抽滤滤出沉淀，并在100℃下干燥。产量：1.5g(理论产量的85％)。熔点：260-261℃。
实施例36
(1′SR,2＇RS,6′SR)-7-(2′-氨基-8′-氮杂双环[3.0]壬-4＇-烯-8′-基)-8-氯-1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774601052
用与实施例16类似的方法，从1.5g(3.2毫摩尔)实施例35的标题化合物制得该标题化合物。产量：0.72g(理论产量的52％)标题化合物，为盐酸盐。熔点：＞300℃。
实施例37
6,8-二氟-1-[(1RS,2SR)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-7-[(1′SR,2＇RS,6′SR)-2′-甲氨基-8＇-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8＇-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸和6,8-二氟-1-[(1SR,2RS)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-7-[(1′SR,2′RS,6′SR)-2′-甲氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由2ml乙腈和1ml DMF组成的混合物中，将151mg(0.5毫摩尔)6,7,8-三氟-1-[(1RS,2SR)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸、63mg(0.55毫摩尔)DABCO和84mg(0.55毫摩尔)实施例D的标题化合物加热回流1小时。冷却后，抽滤滤出悬浮物，将沉淀悬浮于30ml水中，再抽滤滤出沉淀物，并在70℃下干燥。产量：93mg(理论产量的43％)。熔点：＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.20 and 9.24(2s,1H)；8.08(d,
1H)；6.04(d,1H)；5.90(m,1H)；5.14(dm,1H)；4.38(m,
1H)；4.32(m,1H)；4.20(m,2H)；3.82-3.98(m,2H)；3.05
(s,3H)；2.98(m,1H)；2.84(m,1H)；2.56(m,1H)；2.43
(m,1H)；1.78-2.04ppm(m,2H).
实施例38
8-氯-6-氟-1-[(1RS,2SR)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-7-[(1′SR,2＇RS,6′SR)-2′-甲氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸和8-氯-6-氟-1-[(1SR,2RS)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-7-[(1′SR,2′RS,6′SR)-2′-甲氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774601071
用类似于实施例37的方法，从159mg(0.5毫摩尔)8-氯-6,7-二氟-1-[(1RS,2SR)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸和84mg(0.55毫摩尔)实施例D的标题化合物制得该标题化合物。产量：130mg(理论产量的58％)。熔点：247-249℃。
1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.22和9.43(d和s,1H)；8.16
(d,1H)；6.05(d,1H)；5.92(m,1H)；5.07和5.20(2dm,
1H)；4.64和4.80(2m,1H)；4.41-4.54(m,1H)；4.18和
4.26(2m,1H)；4.07(m,1H)；3.86-3.97(m,2H)；3.06(s,
3H)；2.98(m,1H)；2.90(m,1H)；2.55(m,1H)；2.47(m,
1H)；1.88和i2.07(2m,1H)；1.43和1.72ppm(2m,1H).
实施例39
6,8-二氟-1-[(1RS,2SR)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-7-[(1′SR,2′RS,6′SR)-2′-乙氧羰基氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸和6,8-二氟-1-[(1SR,2RS)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-7-[(1′SR,2′RS,6′SR)-2′-乙氧羰基氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4＇-烯-8′-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774601081
用类似于实施例37的方法，从301mg(1毫摩尔)-6,7,8-三氟-1-[(1RS,2SR)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸和231mg(1.1毫摩尔)实施例C的标题化合物制得该标题化合物。产量：428mg(理论产量的89％)。熔点：282-283℃。
1H-NMR(CF3CO2D):δ=9.16 and 9.22(2s,1H)；8.04(d,
1H)；5.91(d,1H)；5.85(m,1H)；5.13(dm,1H)；4.37(m,
3H)；4.16(m,4H)；3.91(m,1H)；2.72-2.87(m,2H)；2.20
(m,2H)；1.66-2.04(m,2H)1.42 ppm(t,3H).
实施例40
(1′RS,2′RS,6′SR)-8-氯-1-环丙基-7-(2＇-乙氧羰基氨甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
通过将8-氯-1-环丙基6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸与实施例F的标题化合物进行反应制得该标题化合物，正如实施例26所描述的那样。产量：定量。
1H-NMR(DMSO-d6)：8.81(s,1H,2-H)；7.89(d,1H,S-H)；
7.19(t,1H，氨基甲酸酯-NH)；5.71；5.58(2m,2x 1H,
HC=CH)；4.38(m,1H，环丙基-H)；3.99
(q,2H，乙基-CH2)；3.45-3.49(m,3H)；3.12(m,1H)；
3.00(m,2H)；2.30(m,2H)；2.12(m,1H)；1.96-1.87
(m,2H)；1.20-1.11(m,3H,2x环丙基，乙基-
CH3)；1.00-0.90ppm(m,2H,2x环丙基).
实施例41
(1′RS,2′RS,6′SR)-7-(2′-氨甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′烯-8′-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774601091
将实施例40的产品进行如实施例27所述的反应。产量：理论产量的82％，为盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6):8.82(s,1H,2-H)；7.91(d,1H,5-H)；
5.88；5.60(2m,2x1H,HC=HC)；4.39(m,1H，环丙基-
H)；3.45-3.35(m,3H)；3.18(m,1H)；2.80(m,2H)；2.46
(m,1H)；2.31(m,1H)；2.19(m,1H)；2.06(m,2H)1.19；
0.95ppm(2m,2x 2H,4x环丙基-H).
实施例42
(1′RS,2′RS,6′SR)-1-环丙基-7-(2′-乙氧羰基氨甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774601092
通过将1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸与实施例F的标题化合物进行反应制得该标题化合物，正如实施例26中所描述的那样。产量：理论产量的95％。
1H-NMR(DMSO-d6):8.61(s,1H,2-H)；7.81(d,1H,5-H),
7.49(d,1H,8-H)；7.21(t,1H，氨基甲酸酯-NH)；5.80；5.63
(2m,2x 1H,HC=CH)；4.00(q,2H，乙基-CH2)；3.82-3.78
(m,2H),3.63(m,1H)；3.18-3.00(m,4H)；2.38(m,2H)；
2.00(m,2H)；1.89(m,1H)；1.30(m,2H,2x
环丙基-H)；1.17ppm(m,5H,2x环丙基-H，乙基-CH3).
实施例43
(1＇RS,2′RS,6′SR)-7-(2′-氨甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-喹啉甲酸
将实施例42的产品进行如实施例27所述的反应。产量：理论产量的72％,盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6):8.64(s,1H,2-H)；7.87(d,1H,5-H),
7.51(d,1H,8-H)；5.84；5.68(2m,2x1H,HC=CH)；3.84-
3.78(m,2H)；3.68(m,1H)；3.17(m,1H)；3.09(m,1H)；
2.81(m,2H)；2.53(m,2H)；2.36(m,1H)；2.19(m,1H)；
2.05(m,1H)；1.31；1.19ppm(2m,2x 2H,4x环丙基-
H).
实施例44
(1′RS,2′RS,6′RS)-1-环丙基-7-(2′-乙氧羰基氨甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774601111
外消旋体
通过将1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸与实施例K的标题化合物进行反应制得该标题化合物，正如实施例26所描述的那样。产量：理论产量的91％。
1H-NMR(CDCl3):8.71(S,1H,2-H)；7.80(d,2H,5-H)；5.80；
5.67(2m,2x 1H,HC=CH)；4.80(t,1H，氨基甲酸酯-NH)；4.12
(q,2H，乙基-CH2)；3.97(m,2H)；3.86(m,1H)；3.81
(m,1H)；3.54(m,1H)；3.37(m,1H)；3.18(m,1H)；2.86
(m,1H)；2.38-2.25(m,2H)；2.00-1.90(m,2H)；
1.30-1.20(m,5H,2x环丙基-H，乙基-CH3)；
1.14ppm(m,2H,2x环丙基-H).
实施例45
(1′RS,2′RS,6′RS)-7-(2′-氨甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸外消旋体
将实施例44的产物进行如实施例27所述的反应。产量：理论产量的84％，盐酸盐。
1H-NMR(CF3COOD):9.21(s,1H,2-H)；8.04(d,1H,5-H)；
5.91；5.80(2m,2x 1H,HC=CH)；4.45(m,1H)；4.35
(m,1H)；4.18(m,2H)；3.92(m,1H)；3.55(m,1H)；3.35
(m,1H)；3.08(m,1H)；2.69-2.58(m,2H)；2.47(m,1H)；
2.19(m,1H)；1.57；1.40ppm(2m,2x 2H,4x
环丙基-H).
实施例46
(1′RS,2′RS,6′RS)-8-氯-1-环丙基-7-(2′-乙氧羰基氨甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774601121
外消旋体
通过将8-氯-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸与实施例K的标题化合物进行反应制得该标题化合物，正如实施例26所描述的那样。产量：定量。熔点：＞300℃。
实施例47
(1′RS,2′RS,6′RS)-7-(2′-氨甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸外消旋体
将实施例46的产品进行如实施例27所述的反应。产量：理论产量的58％，盐酸盐。熔点：＞300℃。
实施例48
(1＇RS,2′RS,6′RS)-7-(2′-氨甲基-8＇-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774601131
外消旋体
通过将1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸与实施例K的标题化合物进行反应制得该标题化合物，正如实施例26所描述的那样。产量：理论产量的75％。熔点：＞300℃。
实施例49
(1＇RS,2′RS,6＇RS)-7-(2′-氨甲基-8＇-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-喹啉甲酸
Figure C9311774601132
外消旋体
将实施例48的产品进行如实施例27所述的反应。产量：理论产量的77％,盐酸盐。熔点：＞300℃。
实施例50
(1＇RS,2′RS,6′RS)-10-(2′-乙氧羰基氨甲基-8＇-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-甲酸
Figure C9311774601133
外消旋体
通过将-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-甲酸与实施例K的标题化合物进行反应制得该标题化合物,正如实施例13中所描述的那样。产量：理论产量的80％。熔点：190℃。
实施例51
(1＇RS,2′RS,6＇RS)-10-(2＇-氨甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-甲酸外消旋体
将实施例50的产品进行如实施例14所述的反应。产量：理论产量的95％，盐酸盐。熔点：＞300℃。
实施例52
(1′RS,2＇RS,6′RS)-1-环丙基-7-(2′-乙氧羰基氨甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
Figure C9311774601142
外消旋体
将由828mg(2.6毫摩尔)7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯、900mg(4毫摩尔)实施例K的产品和20ml乙腈组成的混合物在室温下搅拌3天。然后，抽滤滤掉不溶组分，并将溶液在真空下浓缩。粗产品经色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/浓氨15∶4∶0.5)纯化。产量：700mg(理论产量的56％)。
1H-NMR(DMSO-d3):8.36(s,1H,2-H)；7.81(d,1H,5-H)；
7.21(t,1H，氨基甲酸酯-NH)；5.73；5.67(2m,2x 1H,
HC=CH)；4.20；3.99(2q,2x2H,2x乙基-CH2)；3.86
(m,1H)；3.78(m,1H)；3.56(m,2H)；3.13-3.01(m,2H)；
2.89(m,1H)；2.35(m,1H)；2.18(m,2H)；1.88(m,2H)；
1.26；1.19(2t,2x3H,2x乙基-CH3)；1.02；0.88ppm(2x
2H,4x环丙基-H).
实施例53
(1′RS,2′RS,6′RS)-7-(2′-氨甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸
Figure C9311774601151
外消旋体
在130℃下将0.70g实施例52的产品在7ml 1,2-乙二醇和10ml浓度为10％的氢氧化钾溶液中搅拌4小时。冷却后，将混合物用乙腈稀释并用稀盐酸将pH值调至2。然后将其在真空下浓缩至体积为约10ml，并通过加入丙酮使产品沉淀出来。此晶体在50℃下于真空干燥炉中干燥。产量：0.30g(理论产量的47％)，盐酸盐。熔点：＞300℃。
实施例54
7-[(1＇RS,2′RS,6′RS)-2′-氨甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8＇-基]-6,8-二氟-1-[1RS,2SR)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸盐酸盐
Figure C9311774601161
A．将112mg(1毫摩尔)1,4-二氮杂环[2,2,2]辛烷(Dabco)和155mg 3-硝基苯甲醛在1ml乙腈中的溶液加入到380mg(1毫摩尔)(1RS,2RS,6RS)-2-氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-4-烯双三氟乙酸盐(实施例L的产品)在1ml乙腈中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后用1ml二甲基甲酰胺稀释，然后加入224mg(2毫摩尔)Dabco和270mg(0.9毫摩尔)6,7,8-三氟-1-[(1RS,2SR)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，并将该混合物在回流下加热1小时。然后将其浓缩并用水搅拌，再抽滤过滤，随之在高真空下于80℃下干燥。产量：480mg 6,8-二氟-1-[(1RS,2SR)-2-氟环丙基]1,4-二氢-7-(1′RS,2′RS,6′RS)-2′-(3-硝基苯亚甲基氨甲基)-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸，Rf值(硅胶；二氯甲烷/甲醇/17％的氨=30∶8∶1)∶0.5。
B．将450mg步骤A中的产品溶于大约30ml二氯甲烷中，然后加入3ml 3N盐酸。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入约30ml水。分出水相，用二氯甲烷洗水相，并冷冻干燥。产量：170mg7-(1′RS,2′RS,6′RS)-2′-氨甲基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基]-6,8-二氟-1-[(1RS,2SR)-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸盐酸盐，R值(硅胶；二氯甲烷/甲醇/17％的氨=30∶8∶1)∶0.06。
1H-NMR(CF3COOD):δ=5.07m and 5.2ppm(m,
1H,CH-F).
实施例55
(1′SR,2′RS,6′RS)-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7-(2′-甲氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸外消旋体
通过将1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-喹啉甲酸与实施例N的标题化合物反应，制得该标题化合物，正如实施例22中所描述的那样。产量：理论产量的61％，盐酸盐。熔点：＞300℃。
实施例56
(1′SR,2′RS,6′RS)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-7-(2′-甲氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774601172
外消旋体
通过将1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-喹啉甲酸与实施例N的标题化合物反应制得该标题化合物，正如实施例22中所描述的那样。产量理论产量的60％，盐酸盐。熔点：＞300℃。
实施例57
(1′SR,2′RS,6′RS)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-7-(2＇-甲氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
外消旋体
通过将8-氯-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸与实施例N的标题化合物反应制得该标题化合物，正如实施例22中所描述的那样。产量：理论产量的70％盐酸盐。熔点：＞300℃。
实施例58
(1′SR,2′SR,6′RS)-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7-(2′-甲氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
外消旋体
将1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸与实施例O的标题化合物反应制得该标题化合物，正如实施例22所描述的那样。产量：理论产量的35％，盐酸盐。熔点：＞300℃。
实施例59
(1′SR,2′SR,6′RS)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-7-(2＇-甲氨基-8＇-氮杂双环[4.3.0]壬-4＇-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774601191
外消旋体
通过将8-氯-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸与实施例O的标题化合物反应制得该标题化合物，正如实施例22中所描述的那样。产量：理论产量的78％，盐酸盐。熔点：＞300℃。
实施例60
(1′SR,2′SR,6′RS)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-7-(2′-甲氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4＇-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
Figure C9311774601192
外消旋体
通过将1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸与实施例O的标题化合物反应制得该标题化合物，正如实施例22中所描述的那样。产量：理论产量的66％，盐酸盐。熔点：＞300℃。
实施例61
(1′SR,2′SR,6′RS)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-7-(2′-甲氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4＇-烯-8′-基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
Figure C9311774601201
外消旋体
通过将7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯与实施例O的标题化合物反应制得该标题化合物，正如实施例52中所描述的那样。盐酸盐是通过少量稀盐酸处理该产品而得到的。产量：理论产量的91％。Rf=0.64(甲醇/二氯甲烷/浓氨15∶4∶0.5)。
实施例62
(1′SR,2′SR,6′RS)1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-7-(2′-甲氨基-8′-氮杂双环[4.3.0]壬-4′-烯-8＇-基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸
外消旋体
将实施例61的产品进行如实施例27所述的反应。产量：理论产量的89％，盐酸盐。熔点：＞300℃。R1=0.32(甲醇/二氯甲烷/浓氨15∶5∶0.5)。
所使用的缩写：
h      小时
min    分钟
conc.  浓
DMF    二甲基甲酰胺
THF    氢呋喃
MTBE   叔丁基甲醚
DIBAH  氢化二异丁基铝
DABCO  1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DMSO   二甲亚砜

Claims (4)

1．式(Ⅰ)化合物及其互变异构体，以及它们的可药用水合物和酸加成盐，
Figure C9311774600021
其中R1代表被1-3个氟原子任选取代的具有1-4个碳原子的烷基、被1-2个氟原子任选取代的具有2-4个碳原子的链烯基和具有3-6个碳原子的环烷基、被1-2个氟原子任选取代的氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基或苯基，以及3-氧杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基；
R2代表氢；
R3代表羟基或O-R11，其中R11代表具有1-4个碳原子的烷基；
R4代表氢、氨基、卤素；
R5代表氢、卤素或甲基；
R6代表氢、具有1-4个碳原子的烷氧羰基、羟甲基、 或
Figure C9311774600023
其中R12代表氢、任选地被羟基取代的具有1-3个碳原子的烷基、在烷基部分具有1-4个碳原子的烷氧羰基，或具有1-3个碳原子的酰基，而R13代表氢或甲基；
R7、R8、R9和R10各自代表氢或甲基；
A代表N或C-R14，其中R14代表氢、卤素或甲氧基，或者R14与R1一起可形成下式结构的桥，
2．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表被1,2或3个氟原子任选取代的环丙基、2-氟环丙基、乙基、2-氟乙基或叔丁基、或被1或2个氟原子任选取代的苯基、以及3-氧杂环丁烷基、双环[1.1.1]戊基；
R2代表氢；
R3代表羟基或O-R11，其中R11代表具有1-4个碳原子的烷基；
R4代表氢、氟、氯、氨基；
R5代表氢、氟、氯、溴或甲基；
R6代表氨基、甲氨基、乙氧羰基氨基、氨甲基、乙氧羰基氨甲基、羟甲基、乙氧羰基或氢；
R7、R8、R9和R10各自代表氢或甲基；
A代表N或C-R14，其中R14代表氢、氟、氯、溴、或甲氧基、或者R14与R1一起可形成下式结构的桥；
Figure C9311774600032
3．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表环丙基、顺式-2-氟环丙基、乙基、叔丁基或2,4-二氟苯基；
R2代表氢；
R3代表羟基或乙氧基；
R4代表氢、氟或氨基；
R5代表氢或氟；
R6代表氨基、甲氨基、乙氧羰基氨基、氨甲基、乙氧羰基氨甲基、羟甲基、乙氧羰基或氢；
R7、R8、R9和R10各自代表氢或甲基，
A代表N或C-R14，其中R14代表氢、氟或氯，或者R14与R1一起可形成下式结构的桥，
Figure C9311774600041
4．制备根据权利要求1-3中任一项的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于将式(Ⅱ)化合物，
Figure C9311774600042
其中R1、R2、R3、R4、R5和A具有在权利要求1-3中的意义，且X代表卤素、尤其是氟或氯，与式(Ⅲ)化合物进行反应，
其中R6、R7、R8、R9和R10具有在权利要求1-3中的意义，反应任选在酸结合剂存在下进行，而且可以任选存在的保护基团通过碱性或酸性水解进行消除。
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