PT726270E - Derivados do acido 1,6-naftiridonocarboxilico - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO " DERIVADOS DO ÁCIDO 1,6-NAFTIRIDONOCARBOXÍLICO " A invenção relaciona-se com novos derivados do ácido 1,6-naftiridonocarboxílico, com um processo para a sua preparação, com agentes antibacterianos e com adjuvantes de rações que os contêm.

Sabe-se já que os ácidos 1,6-naftiridonocarboxílicos deste tipo têm acção antibacteriana. Exemplos para este fim encontram-se nas DE 3033157 A 1, JP 50111096, JP 50111080, JP 50108294, JP 50108277, JP 50108276, JP 50076093, JP 50106974 e DE 2362553. Encontram-se descritas 1,6-naftiridonas 8-fIuorossubstituídas em Journal of Heterocyclic Chemistry 30 (1993), 855. Os EP-A-0588 166 e EP-A-0607 825 descrevem derivados de 7- isoindolinilquinolona e nafíiridona.

Foram desenvolvidos compostos de fórmula geral (I)

(I) em que R1 representa Ci-C4-alquilo linear ou ramificado opcionalmente substituído por hidroxilo, halogéneo ou Ci-C3-alcoxi, Cs-Q-cicloalquilo opcionalmente substituído por Ci-C3-alquilo ou halogéneo, C2-C4-alcenilo, -2-

ainda por Ci-C3-alcoxi, amino, iiioiioalquilamiuo com 1 até 3 átomos de carbono, dialquilamino com 1 até 3 átomos de carbono por cada grupo alquilo ou fenilo opcionalmente substituído uma até três vezes por halogéneo, representa hidrogénio, alquilo com 1 até 4 átomos de carbono opcionalmente substituído por hidroxilo, metoxi, amino, metilamino, ou dimetilamino ou (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilo, representa hidrogénio, halogéneo, amino, metilo ou trifluorometilo representa unidades de estruturas

em que R3 representa hidrogénio, hidroxilo, -NR5R6, hidroximetilo ou -CH2-NRSR6, em que R5 representa hidrogénio, CrC3-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, alcoxicarbonilo com 1 até 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou Cj-C3-acilo e R6 significa hidrogénio ou metilo, -3 - R4 representa hidrogénio, CrC3-alquilo linear ou ramificado ou ciclopropilo, R4 representa hidrogénio ou metilo, A representa C-R7, em que R7 representa hidrogénio, halogéneo, metilo, trífluorometilo, vinilo, etinilo, hidroxilo ou metoxi ou pode formar conjuntamente com R1 uma ponte de estrutura

na forma de racematos ou como compostos enantiómeros puros, seus hidratos e sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis bem como os sais alcalinos, alcalino-terrosos, de prata e de guanidínio dos ácidos naftiridonocarboxílicos que servem como materiais de partida. Os compostos de acordo com a invenção apresentam comparativamente com representantes deste tipo de estrutura conhecidos uma acção antibacteriana mais acentuada particularmente na área das gram-positivas. São por isso adequados como princípios activos em medicina humana e veterinária, sendo também considerado na medicina veterinária o tratamento de peixes como terapêutica ou prevenção de infecções bacterianas. São preferidos compostos de fórmula (I), em que -4- fa*· Y ^ «-Λ representa CrC2-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo ou flúor, C3-C5-cicloalquilo opcionalmente substituído por flúor, vinilo, amino, monoalquilamino com 1 até 2 átomos de carbono, dialquilamino com 1 até 2 átomos de carbono por cada grupo alquilo ou fenilo opcionalmente substituído uma até duas vezes por halogéneo, representa hidrogénio, alquilo com 1 até 2 átomos de carbono opcionalmente substituído por amino ou dimetilamino ou (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilo, representa hidrogénio, flúor, cloro, amino, metilo ou trifluorometilo representa unidades com as estruturas

que R3 representa hidrogénio, hidroxilo, -NR5R6, hidroximetilo ou -CH2- nr5r6, em que R5 representa hidrogénio, C[-C2-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, alcoxicarbonilo com 1 até 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou Ci-C3-acilo e significa hidrogénio ou metilo, -5- (^Λ. YΛ. \ *>Ά R4 representa hidrogénio, CrC3-alquilo linear ou ramificado ou ciclopropilo, R4 representa hidrogénio ou metilo, n A representa C-R , em que R representa hidrogénio, cloro, flúor, metilo, trifluorometilo, hidroxilo ou metoxi ou pode formar conjuntamente com R1 uma ponte de estrutura I o CHj s CHj e os seus hidratos e sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis bem como os sais alcalinos, alcalino-terrosos, de prata e de guanidínio dos ácidos naftiridonocarboxílicos que servem como materiais de partida. São particularmente preferidos os compostos de fórmula (I), em que R1 representa metilo, etilo, ciclopropilo opcionalmente substituído por flúor ou fenilo opcionalmente substituído uma até duas vezes por flúor, R representa hidrogénio, metilo ou etilo, X1 representa hidrogénio, metilo ou trifluorometilo, I represenla unidades com eslruluras

n—

que R3 representa hidrogénio, hidroxilo, -NR5R6, hidroximetilo ou -CH2-NR5R6, em que R5 representa hidrogénio, metilo, alcoxicarbonilo com 1 até 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou Ci-C3-acilo e R6 significa hidrogénio ou metilo, R4 representa hidrogénio, C!-C3-alquilo linear ou ramificado ou ciclopropilo, R4 representa hidrogénio ou metilo, representa C-R7, em que R7 representa hidrogénio, cloro, flúor, metoxi ou pode formar conjuntamente com R1 uma ponte de estrutura e os seus hidratos e sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis bem como os sais alcalinos, alcalino-terrosos, de prata e de guanidínio dos ácidos naftiridonocarboxílicos que servem de materiais de partida.

Para além disso verificou-se que se obtêm compostos de fórmula (I) fazendo reagir compostos de fórmula (II) x’ o X*

-COOR* (Π) em que R1, R2, X1, e A têm o significado acima referido e X2 representa halogéneo, particularmente flúor ou cloro, com compostos de fórmula (III) Z-H (III) em que Z tem o significado acima referido, opcionalmente em presença de captadores de ácidos.

No caso de se utilizar por exemplo ácido 1-cic1opropil-7,8-dic1oro-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico e 4-metilamino-l,3,3a,4,7,7a- -8- hexahidroisoindole, ο decuiso da reacção pode ser representado pelo esquema de fórmulas seguinte:

Os compostos de fórmula (II) utilizados como compostos de partida são em parte conhecidos e em parte novos. Podem ser opcionalmente utilizados como racematos, enantiómeros ou diaestereómeros puros.

Para além disso verificou-se que se obtêm compostos de fórmula (II) fazendo reagir compostos de fórmula (IV) x1 o

em que X1, X2 e A têm o significado acima referido numa sequência reaccional tal como descritoa por exemplo nos Exemplos preparativos Ag. até Aj.. Os compostos de fórmula (IV) utilizados como compostos de partida são novos, com excepção do composto o

Para além disso verificou-se que se obtêm compostos de fórmula

-9- (IV), em que X1 representa hidrogénio, X2 representa cloro e A representa CF e CCI, fazendo reagir compostos de fórmula (V) o

em que X representa cloro ou flúor numa sequência reaccional tal como descrita por exemplo nos Exemplos preparativos Aa. até Af..

Para além disso verificou-se que se obtém um composto de fórmula (IVa)

se se fizer reagir cloreto do ácido tricloroacrílico numa sequência reaccional tal como descrita nos Exemplos Ia. até Id..

Os compostos de partida para as sequências reaccionais Ag. até Aj e Ia. até Id. são conhecidos com excepção do cloreto do ácido 3,3-dicloro-2-fluoroacrilico. O cloreto do ácido 3,3-dicloro-2-fluoroacrílico pode ser preparado por hidrólise parcial a partir do 2-fluoro-l,l,3,3,3-pentacloropropeno conhecido e é objecto da DE-A 4 401 099.

As aminas de fórmula (III) utilizadas como compostos de partida estão descritas nas EP 520 240 e EP 588 166. As aminas quirais podem ser utilizadas tanto como racematos como também como compostos enantioméricos ou diaestereoméricos puros. - 10-

Iq*. —λ-( «-A A reacção de (II) com (III), em que o composto (III) também pode ser utilizado na forma dos seus sais, como por exemplo os cloridratos, é realizada preferencialmente num agente de diluição tal como sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, triamida do ácido hexametilfosfórico, sulfolano, acetonitrilo, água, um álcool como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, éter monometílico de glicol ou piridina. Também podem ser utilizadas misturas deste compostos.

Como captadores de ácidos podem ser utilizados todos os agentes captadores de ácidos inorgânicos e orgânicos correntes. São por exemplo hidróxidos alcalinos, carbonatos alcalinos, aminas orgânicas e amidinas. São particularmente adequadas designadamente: trietilamina, 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou amina (III) em excesso.

As temperaturas reaccionais podem variar numa gama alargada. Geralmente trabalha-se entre cerca de 0 e 200°C, preferencialmente entre 20 e 140°C. A reacção pode ser realizada à pressão normal, mas também a pressão elevada. Geralmente trabalha-se a pressões entre cerca de 1 e 100 bar, preferencialmente entre 1 e 10 bar.

Na realização do processo de acordo com a invenção utiliza-se para 1 mol do composto (II) desde 1 até 15 mol, preferencialmente desde 1 até 6 mol do composto (III).

Os grupos amino livres podem ser protegidos durante a reacção por - 11 -um grupo protector de amina adequado, por exemplo por uma unidade lerc-butoxicarbonilo, e após terminar a reacção novamente libertado com um ácido adequado como ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético (ver Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Volume E4, página 144 (1983); J. F. W. McOmie, Proíective Groups in Organic Chemistry (1973), página 43).

Os ésteres de acordo com a invenção são obtidos por reacção de um

sal alcalino de um ácido carboxílico de partida, que opcionalmente pode estar protegido no átomo de N por um grupo protector tal como uma unidade terc-butoxicarbonilo, com derivados halogenoalquilo adequados num solvente como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo ou tetrametilureia, a temperaturas de cerca de 0-100°C, preferencialmente de 0 até 50°C. A preparação de sais de adição de ácido dos compostos de acordo

com a invenção realiza-se de modo corrente por exemplo por dissolução de betaína em teor suficiente de ácido aquoso e precipitação do sal com um solvente orgânico miscível com água como metanol, etanol, acetona ou acetonitrilo.

Também se pode aquecer teores equivalentes de betaína e ácido em água ou num álcool como éter monometilico de glicol e seguidamente concentrar até à secura ou filtrar o sal precipitado. Sais farmaceuticamente aceitáveis são por exemplo os sais do ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido embónico, ácido glutâmico ou ácido asparagínico.

Os sais alcalinos ou alcalino-terrosos dos compostos de acordo com a invenção são obtidos por exemplo por dissolução da betaína em hidróxido alcalino ou alcalino-terroso por defeito, filtração da betaína não dissolvida e concentração do filtrado até à secura. Os sais farmaceuticainente adequados são sais de sódio, de potássio ou de cálcio. Por reacção de um sal alcalino ou alcalino-terroso com um sal de prata adequado como nitrato de prata obtém-se os correspondentes sais de prata.

Os compostos de acordo com a invenção têm acção fortemente antibiótica e apresentam perante uma toxicidade mínima um espectro anti-bacteriano largo relativamente a microrganismos gram-positivos e gram-negativos, principalmente também relativamente aos que são resistentes a diversos antibióticos, como por exemplo penicilina, cefalosporina, aminoglicosidos, sulfonamidas, tetraciclinas bem como a quinolonas comerciais correntes.

Estas propriedades valiosas possibilitam a sua utilização como princípios activos quimioterapêuticos em medicina bem como como produtos para a conservação de materiais inorgânicos e orgânicos, por exemplo polímeros, lubrificantes, corantes, fibras, cabedal, papel e madeira, produtos alimentares e de água.

Os compostos de acordo com a invenção são eficazes contra um largo espectro de microrganismos. Com o seu auxílio podem ser combatidas bactérias gram-negativas e gram-positivas e microrganismos semelhantes a bactérias deste modo prevenindo, melhorando e/ou curando as patologias provocadas por esses agentes causais.

Os compostos de acordo com a invenção caracterizam-se por uma acção reforçada sobre microrganismos latentes. Em bactérias latentes, ou seja bactérias que não evidenciam crescimento visível, os compostos têm actividade intensa como bactericidas. Isto não se refere apenas ao teor a aplicar, mas também à velocidade do extermínio. Estes resultados puderam ser observados em bactérias gram-positivas e gram-negativas, particularmente em Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis e Escherichia coli.

Os compostos de acordo com a invenção são especialmente eficazes contra micobactérias típicas e atípicas e Helicobacter pylori assim como contra microrganismos semelhantes a bactérias, como por exemplo micoplasmas e riquétsias. São por isso muito adequados em medicina humana e animal para a profilaxia e quimioterapêutica de infecções locais e sistémicas, provocadas por este agente.

Os compostos são ainda muito adequados para o combate de infecções por protozoários e helmintas.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados em diversas preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas preferidas são comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, granulados, supositórios, soluções, suspensões e emulsões, pastas, pomadas, geles, cremes, loções, pós e nebulizadores.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser associados a derivados de β-lactamas como por exemplo cefalosporinas ou penemes através de ligações covalentes em derivados de acção dupla.

As concentrações inibidoras mínimas (MHK) são determinadas por um processo de diluição em série em agar Iso-Sensitest (Oxoid). Para cada substância de teste foram preparadas uma série de placas de agar, que em cada diluição dupla continham concentrações decrescentes do princípio activo. As placas de agar foram inoculadas com um Inoculador Multipoint (Denley). Para a -14- inoculação foram utilizadas culturas do microrganismo dc um dia para o outro, que foram previamente diluídas de forma a que cada ponto de inoculação contivesse cerca de 104 unidades formadoras de colónias. As placas de agar inoculadas foram incubadas a 37°C e após cerca de 20 horas foi lido o crescimento dos microrganismos. O valor de MHK (pg/mL) dá a concentração mínima do princípio activo à qual, a olho nú, não foi possível observar qualquer crescimento.

Na Tabela seguinte estão representados os valores de MHK dos compostos de acordo com a invenção em comparação com o ácido 7-(3-aminopirrol idin-1 -il)-1 -ciclopropil-8-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,6-naftiridino-3 -carboxílico (Journal of Heterocyclic Chemistry 30 (1993), 855) como composto de referência.

Tabelo 1:

Exemplo . '33 Χ·43·.'\ 49 1. Referência Rdòii Neumann'"” - 0.015 0,062 0.015 0,015 0,25 ATCC 25922- 0,062 0,125 0,031 0,015 0,25 ... KieBsíeila VvS ::S08S:\ ‘' 0,125 0,25 0,062 0,031 0,5 63 0,125 0,25 0,062 0,031 0,5 Enterobacter; .cloaceae 2427 025 0,25 0,125 0,062 0,5 aeropi.524Ò 16 16 8 2 32 MÔrganella < morg 932^ 0,125 0,125 0,125 0,031 0,5 Providencia 12012' \ A 0,125 0,25 0,062 0,062 0,5 * 12052 ' 4 8 2 1 64 Micrococ. luteus 9341’ " 0,25 0,125 0.062 2 8 Staph aureUS ICB 25701 0,125 1 0,062 1 128 < ATCC 29213 0,015 0,031 0,015 0,031 2 >133 - r:~ 0,015 0,031 0,015 0,031 2 Entefococcus <’ -27101 ^ Γ'*’ 0,125 0,125 0,062 0,5 4 9790 : 0,125 0,125 0,062 0,5 4 Acinetobactef’- 14068 v 0,06 0,5 I 0,015 0,031 4 Λ > , Staph. áureus ÍCB 25768’''. 1 0.25 2 0,125 8 128 -15- M Cl— ——v. { c-i

Preparação dos produtos iutermediários Exemplo A: Ácido 7,8-dicloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

a. Éster etílico do ácido 4,5,5-tricIoro-3-oxo-4-pentenóico

Suspende-se 16,9 g (0,695 mol) de limalha de magnésio em 35 mL de etanol e inicia-se a reacção com 3,5 mL de tetraclorometano. Seguidamente adiciona-se gota a gota uma mistura de 112 g (0,7 mol) de malonato de dietilo em 280 mL de tolueno e 75 mL de etanol de forma a que a temperatura seja de 50-60°C. Seguidamente agita-se durante uma hora a esta temperatura. Após arrefecimento a -10 até -5°C adiciona-se gota a gota uma solução de 135,8 g (0,7 mol) de cloreto do ácido tricloroacrílico em 70 mL de tolueno, durante uma hora a 0°C e seguidamente após aquecimento até à temperatura ambiente agita-se de um dia para o outro. A mistura reaccional é vertida sobre água gelada, adiciona-se 35 mL de ácido sulfurico concentrado e separa-se as fases. A fase aquosa é extraída com tolueno, as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em evaporador rotativo.

- 16- O resíduo é aquecido em refluxo em 370 mL de água com 1,1 g de ácido p-toluenossulfónico durante quatro horas. Extrai-se com diclorometano, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob vácuo.

Rendimento: 160 g (93% do teórico)

Ponto de ebulição: 134-136°C (15 mbar) b. Éster etílico do ácido 4,5,5-tricloro-2-etoximetiIeno-3-oxo-4-pentenóico

Aquece-se 305 g (1,24 mol) de éster etílico de ácido 4,5,5-tricloro-3-oxo-4-pentenóico com 275 g (1,86 mol) de ortofomato de etilo e 316,0 g de anidrido acético durante três horas a 150-160°C. Todos os componentes voláteis são primeiro removidos sob vácuo, e depois sob alto vácuo até 100°C.

Rendimento: 312,0 g (83% do teórico) c. Éster etílico do ácido 2-aminometiIeno-4,5,5-tricIoro-3-oxo-4-pentenóico

Coloca-se 180,6 g (0,6 mol) de éster etílico de ácido 4,5,5-tricloro-2-etoxi-3-oxo-4-pentenóico em 600 mL de etanol e adiciona-se gota a gota com arrefecimento com gelo 90 mL de solução de amoníaco aquoso concentrado (25%), de forma a que a temperatura não ultrapasse os 10°C.

Adiciona-se 1,2 L de água à mistura reaccional, arrefece-se em banho de gelo e isola-se o produto cristalizado. O precipitado é lavado com etanol/água 1:2. -17- At b^rb l~m »'<, ^ |

Rendimento; 143,1 g (87% do teórico)

Ponto de fusão: 105-106°C d. Éster etílico do ácido 5,6-dicloro-4-hidroxi-nicotínico

Aquece-se 131 g (0,48 mol) de éster etílico do ácido 2-aminometileno-4,5,5-tricloro-3-oxo-4-pentenóico em 1,2-dicloro benzeno durante três horas a 180°C. Os componentes voláteis são removidos sob vácuo até 90°C e em seguida sob alto vácuo até 80°C.

Rendimento: 116,5 g (produto em bruto)

Ponto de fusão: 92-94°C (de ciclohexano) e. Ácido 5,6-dicloro-4-hídroxi-nicotínico

Aquece-se a refluxo 114 g (0,483 mol) de éster etílico do ácido 5,6-didoro-4-hidroxi-nicotínico em 1200 mL de água com 58 g (1,03 mol) de hidróxido de potássio durante duas horas. A mistura reaccional arrefecida é agitada com carvão activado, filtrada e o filtrado é ajustado para pH 1 com ácido clorídrico semi-concentrado com arrefecimento com gelo. O produto precipitado é isolado, lavado com água e seco.

Rendimento: 84,2 g (83% do teórico)

Ponto de fusão: 208-210°C (com decomposição) f. Cloreto do ácido 4,5,6-tricloronicotínico

Aquece-se lentamente a refluxo 84 g (0,404 mol) de ácido 5,6- - 18- dicloiO-4-hidiOxinicotínico com 380 mL de oxicloreto de fósforo e uma gota de DMF. Após duas horas o oxicloreto de fósforo é removido por destilação a cerca de 100°C sob vácuo. O resíduo é vertido sobre água gelada, extraído com clorofórmio, seco sobre sulfato de sódio e concentrado num evaporador rotativo. O resíduo é aquecido a refluxo em 200 mL de cloreto de tionilo durante trinta minutos, o cloreto de tionilo é removido por destilação sob vácuo e o resíduo é destilado directamente sob alto vácuo.

Rendimento: 78,8 g (79% do teórico)

Ponto de ebulição: 96-98°C (0,14 mbar)

Ponto de fusão: 41-42°C g. Éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloronicotinoil)-acético

Coloca-se 16,9 g (0,7 mol) de limalha de magnésio em 35 mL de etanol e inicia-se a reacção com 3,5 mL de tetraclorometano. Seguidamente adiciona-se gota a gota uma mistura de 112 g (0,7 mol) de malonato de dietilo, 280 mL de tolueno e 75 mL de etanol de forma a que a temperatura se mantenha entre 50 e 60°C. Seguidamente agita-se ainda durante uma hora a esta temperatura. A -10 até -5°C adiciona-se gota a gota uma solução de 171,5 g (0,7 mol) de cloreto do ácido tricloronicotínico em 70 mL de tolueno e agita-se durante uma hora a 0°C e seguidamente após aquecimento até à temperatura ambiente agita-se de um dia para o outro.

Adiciona-se água gelada à mistura reaccional e adiciona-se gota a - 19- C-Λ1'* gota 35 mL de ácido sulfúrico concentrado. As fases são separadas e a fase aquosa é novamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em evaporador rotativo. O resíduo é aquecido a refluxo com 1,1 g de ácido p-toluenossulfónico em 350 mL de água durante quatro horas. A mistura reaccional arrefecida é extraída com diclorometano, as fases orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido sob vácuo.

Rendimento : 116,5 g (56% do teórico) Ponto de fusão: 79-80°C h. Éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloronicotinoil)-3-etoxi-acrflico

Aquece-se 87,0 g (0,29 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloronicotinoil)-acético com 56,2 g (0,38 mol) de ortoformato de etilo e 65,2 g de anidrido acético durante duas horas a 150-160°C. Todos os componentes voláteis são primeiro removidos sob vácuo, depois sob alto vácuo até 100°C.

Rendimento: 93 g (90% do teórico) i. Éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloronicotinoil)-3-cicIopropiIamino-acrí-lico

Coloca-se 22,3 g (0,063 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloronicotinoil)-3-etoxi-acrílico em 95 mL de etanol a 0°C e adiciona-se gota a gota 3,6 g (0,063 mol) de ciclopropilamina. Agita-se durante duas horas à

-20- Mh·-^ C_uU temperatura ambiente, adiciona-se água, arrefece-se a 0°C e isola-se o produto precipitado.

Rendimento: 17,5 g (76% do teórico)

Ponto de fusão: 126-128°C j. Éster etílico do ácido 7,8-dicIoro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-nafti-ridino-3-carboxílico

Aquece-se 17,5 g (0,048 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloronicotinoil)-3-ciclopropilamino-acrílico com 7,7 g (0,056 mol) de carbonato de potássio em 100 mL de DMF durante duas horas a 60°C. Adiciona-se água gelada à mistura reaccional arrefecida e isola-se o produto.

Rendimento: 15 g (95% do teórico)

Ponto de fusão: 197-199°C k. Ácido 7,8-dicIoro-l-ciclopropiI-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridmo-3-carbo-xílico

Aquece-se a refluxo 14,6 g (0,045 mol) de éster etílico do ácido 7,8-dicloro-1 -cí clopropil-1,4-dihidro-4-oxo-1,6-naftiridino-3-carboxílico numa mistura de 59 mL de ácido acético, 59 mL de água e 5,9 mL de ácido sulfurico concentrado durante duas horas. A mistura reaccional arrefecida é vertida sobre água gelada, o produto isolado e lavado com água.

Rendimento: 12,5 g (92% do teórico)

Ponto de fusão: 215-217°C -21 - içu_ ι- ( *-Ά

Exemplo B: Ácido 7,8-dicloro-1 -(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,6-nafitiridino-3 -car-boxílico

O O

F a. Éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricIoronicotinoiI)-3-(2,4-difhiorofeniI)ami-no-acrílico

Coloca-se 10,57 g (0,03 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloronicotinoil)-3-etoxi-acrílico em 45 mL de etanol a 0°C e adiciona-se gota a

gota 4,2 g (0,033 mol) de 2,4-difluoroanilina. Agita-se duas horas à temperatura ambiente, adiciona-se 45 mL de água, arrefece-se a 0°C e isola-se o produto precipitado.

Rendimento: 11,0 g (84% do teórico)

Ponto de fusão: 128-130°C b. Éster etílico do ácido 7,8-dicloro-l-(2,4-difluorofenil)-l,4-dihidro-4-oxo-1,6-naftiridino-3-carboxflico

Agita-se 10,5 g (0,024 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6- -22- Αα Ιφί. Υ ( ‘'á

UicloiOxxicotinoil)-3-(2,4-diíluoxOfexxil)aiiiixxo-acxílico com 4,8 g (0,028 xnol) de carbonato de potássio em 50 mL de DMF de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adiciona-se água gelada à mistura reaccional e isola-se o produto.

Rendimento: 8,7 g (90% do teórico)

Ponto de fusão: 199-201°C c. Ácido 7,8-dicloro-l-(2,4-difluorofenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftirtdino-3-carboxílico

Aquece-se a refluxo 8,6 g (0,022 mol) de éster etílico do ácido 7,8-dicloro-1 -(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-l ,6-naftiridino-3-carboxílico numa mistura de 29 mL de ácido acético, 29 mL de água e 2,9 mL de ácido sulfurico concentrado durante duas horas. A mistura reaccional arrefecida é vertida sobre água gelada, o produto é isolado e lavado com água.

Rendimento: 7,2 g (88% do teórico)

Ponto de fusão: 206-208°C

Exemplo C: Ácido 7,8-dicloro-1 -etil-1,4-dihidro-4-oxo-1,6-naftiridino-3-carboxílico

OH r -23- t a. Ester etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloronicotinoil)-3-etilamino-acrílico

Coloca-se 10,57 g (0,03 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloronicotinoil)-3-etoxiacrílico em 45 mL de etanol a 0°C e adiciona-se gota a gota 2,21 mL (0,033 mol) de solução de etilamina (70%). Agita-se duas horas à temperatura ambiente, adiciona-se 45 mL de água, arrefece-se a 0°C e isola-se o produto precipitado.

Rendimento: 7,9 g (75% do teórico) Ponto de fusão: 133-135°C b. Éster etílico do ácido 7,8-dicIoro-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Agita-se 7,5 g (0,024 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloronicotmoil)-3-etilamino-acrílico com 3,37 g (0,0244 mol) de carbonato de potássio em 50 mL de DMF de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adiciona-se água gelada à mistura reaccional e isola-se o produto.

Rendimento: 6,4 g (84% do teórico)

Ponto de fusão: 127-128°C c. Ácido 7,8-dicloro-l -etil-1,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxíIico

Aquece-se a refluxo 6,2 g (0,0196 mol) de éster etílico do ácido 7,8-dicloro-1 -etil-1,4-dihidro-4-oxo-1,6-naftiridino-3-carboxílico numa mistura de 26 mL de ácido acético, 26 mL de água e 2,6 mL de ácido sulfurico concentrado durante duas horas. A mistura reaccional arrefecida é vertida sobre água gelada, o produto é isolado e lavado com água. -24-

Rendimento: 5,5 g (98% do teórico) Ponto de fusão: 219-220°C

Exemplo D: Ácido 7,8-dicl oro-1 -(4-fluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,6-naftiridino-3-carboxílico

a. Éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloronicotmoil)-3-(4-fIuorofenil)amino-acrílico

Coloca-se 5,0 g (0,014 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloronicotinoil)-3-etoxiacrílico em 21 mL de etanol a 0°C e adiciona-se gota a gota 1,7 g (0,0154 mol) de 4-fluoroanilina. Agita-se durante duas horas à temperatura ambiente, adiciona-se 45 mL de água, arrefece-se a 0°C e isola-se o produto precipitado. O produto em bruto é lavado com água/etanol 1:1.

Rendimento: 4,9 g (83% do teórico)

Ponto de fusão: 126-127°C b. Éster etílico do ácido 7,8-dicloro-l-(4-fluorofenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Agita-se 4,8 g (0,012 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6- -25-

UicloxOiiicotiiioil)-3-(4-fluoiOfenil)aniino-acrílico com 1,9 g (0,0138 mol) dc carbonato de potássio em 24 mL de DMF de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adiciona-se água gelada à mistura reaccional e isola-se o produto. O produto em bruto é agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 3,36 g (78% do teórico)

Ponto de fusão: 219-224°C c. Ácido 7,8-dicIoro-l-(4-fluorofenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Aquece-se a refluxo 3,3 g (0,0087 mol) de éster etílico do ácido 7,8-dicloro-1 -(4-fluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-l ,6-naftiridino-3-carboxílico numa mistura de 11,5 mL de ácido acético, 11,5 mL de água e 1,15 mL de ácido sulfurico concentrado durante duas horas. A mistura reaccional arrefecida é vertida sobre água gelada, o produto é isolado e lavado com água.

Rendimento: 2,9 g (94% do teórico) Ponto de fusão: 274-276°C

Exemplo E: Ácido 7,8-dicloro-1 -(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,6-naftiridino-3-carboxílico

O O a. Éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricIoronicotinoii)-3-(2-fluoroetil)amino-acrílico

Coloca-se 5,0 g (0,0142 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloronicotinoil)-3-etoxiacrílico e 1,4 g (0,0142 mol) de cloridrato de fluoroetilamina numa mistura de 22 mL de diclorometano e 8,5 mL de água a 0°C e adiciona-se gota a gota uma solução de 1,2 g de hidrogenocarbonato de sódio em 14 mL de água. Agita-se durante três horas à temperatura ambiente, as fases são separadas, a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada em evaporador rotativo.

Rendimento: 5,7 g de produto em bruto b. Éster etílico do ácido 7,8-dicloro-l-(2-fluoroetiI)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Agita-se 5,5 g (0,0148 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloronicotinoil)-3-(2-fluoroetil)amino-acrílico com 2,4 g (0,0174 mol) de carbonato de potássio em 30 mL de DMF de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adiciona-se água gelada à mistura reaccional e isola-se o produto.

Rendimento: 3,5 g (71% do teórico)

Ponto de fusão: 168-169°C c. Ácido 7,8-dicloro-l-(2-fluoroetil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Aquece-se a refluxo 3,33 g (0,01 mol) de éster etílico do ácido 7,8- *-1 -27- dicloro- l-(2-fluoroetil)-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,6-naftiridino-3-carboxilico numa mistura de 13 mL de ácido acético, 13 mL de água e 1,3 mL de ácido sulfurico concentrado durante duas horas. A mistura reaccional arrefecida é vertida sobre água gelada, o produto é isolado e lavado com água.

Rendimento: 2,7 g (88% do teórico)

Ponto de fusão: 226-228°C

Exemplo F: Ácido 7,8-dicloro-l-[(lR,2S)-(2-fluorociclopropil]-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-nafti-ridino-3-carboxílico

O O

a. Éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloronicotinoil)-3-[(lR,2S)-2-fluorociclo-propil] amino-acrílico

Coloca-se 6,35 g (0,018 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloronicotinoil)-3-etoxiacrílico e 2,0 g (0,018 mol) de cloridrato de (lR,2S)-2-fluorociclopropilamina numa mistura de 27 mL de diclorometano e 10,8 mL de água a 0°C e adiciona-se gota a gota uma solução de 1,5 g de hidrogenocarbonato de sódio em 18 mL de água. Agita-se durante quatro horas à temperatura -28- b*.rfr CL—uUa ambiente, as fases são separadas, a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada em evaporador rotativo.

Rendimento: 6,6 g de produto bruto b. Éster etílico do ácido 7,8-dicIoro-l-[(lR,2S)-(2-fluorocicIopropil]-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxflico

Agita-se 6,6 g (0,017 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloronicotinoil)-3-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]amino-acrílico com 2,7 g (0,019 mol) de carbonato de potássio em 35 mL de DMF de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adiciona-se água gelada à mistura reaccional e isola-se o produto.

Rendimento: 4,6 g (78% do teórico)

Ponto de fusão: 198-200°C c. Ácido 7,8-dicloro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Aquece-se a refluxo 4,4 g (0,0128 mol) de éster etílico do ácido 7,8-dicloro-1 - [(1 R,2 S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-1,6-naftiridino-3-carboxílico numa mistura de 14,6 mL de ácido acético, 14,6 mL de água e 1,5 mL de ácido sulfurico concentrado durante duas horas. A mistura reaccional arrefecida é vertida sobre água gelada, o produto é isolado e lavado com água.

Rendimento: 3,6 g (88% do teórico)

Ponto de fusão: 204-206°C

Exemplo G: Ácido 9-cloro-3-metil-6-oxo-3,6-dihidro-2H-l-oxa-3a,8-diazafenaleno-5- carboxílico

OH a. Éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricIoronicotinoil)-3-(l-hidroxi-2-propil)-amino-acrílico

Coloca-se 5,0 g (0,014 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloronicotinoil)-3-etoxiacrílico em 21 mL de etanol a 0°C e adiciona-se gota a gota 1,16 g (0,0154 mol) de 2-aminopropanol. Agita-se durante duas horas à temperatura ambiente, adiciona-se 45 mL de água, extrai-se com diclorometano, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em evaporador rotativo.

Rendimento: 5,3 g de produto em bruto b. Éster etílico do ácido 7,8-dicloro-l-(l-hidroxi-2-propil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Agita-se 5,2 g (0,014 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tric1oronicotinoil)-3-(1-hidroxi-2-propil)amino-acrílico com 2,3 g (0,0167 mol) de carbonato de potássio em 28 mL de DMF de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adiciona-se água gelada à mistura reaccional e isola-se o produto. As águas-mães são extraídas com clorofórmio e a fase orgânica é concentrada em evaporador rotativo. Os produtos cm brutos são agitados com acetonitrilo. -30- c_a

Rendimento: 2,42 g (51% do teórico)

Ponto de fusão: 189-192°C c. Éster etílico do ácido 9-cloro-3-metil-6-oxo-3,6-dihidro-2H-l-oxa-3a,8-diazafen aleno-5-carboxílico

Aquece-se 2,42 g (0,007 moí) de éster etílico do ácido 7,8-dicloro-l-(l-hidroxi-2-propil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 1,15 g (0,0083 mol) de carbonato de potássio em 14 mL de dimetilformamida durante uma hora a 80°C. Após adição de água gelada isola-se o produto precipitado. O produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna (fase móvel: diclorometano/metanol 98:2).

Rendimento: 1,0 g (46% do teórico)

Ponto de fusão: 185-186°C d. Ácido 9-cloro-3-metil-6-oxo-3,6-dihidro-2H-l-oxa-3a,8-diazafenaleno-5-carboxílico

Aquece-se a refluxo 0,95 g (3,1 mmol) de éster etílico do ácido 9-cloro-3-metil-6-oxo-3,6-dihidro-2H-l-oxa-3a,8-diaza-fenaleno-5-carboxílico numa mistura de 4 mL de ácido acético, 4 mL de água e 0,4 mL de ácido sulfurico concentrado durante quatro horas. A mistura reaccional arrefecida é vertida sobre água gelada, o produto é isolado e lavado com água.

Rendimento: 0,65 g (94% do teórico)

Ponto de fusão: 218-220°C (com decomposição)

Exemplo Η: Ácido 7-cloro-8-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxflico

a. Éster etílico do ácido 2-(4,6-dicloro-5-fluoronicotinoil)-3-(2,4-difluorofenil)amino-acríIico

Coloca-se 6,72 g (0,02 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,6-dicloro-5-fluoronicotinoil)-3-etoxiacrílico em 30 mL de etanol a 0°C e adiciona-se gota a gota uma solução de 2,58 g (0,02 mol) de 2,4-difluoroanilina em 10 mL de etanol. Agita-se durante trinta minutos à temperatura ambiente, arrefece-se a 0°C e o produto precipitado é isolado. O produto em bruto é lavado com etanol.

Rendimento: 4,5 g (55% do teórico)

Ponto de fusão: 125°C b. Ácido 7-cloro-8-fluoro-l-(2,4-difluorofeniI)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiri-dino-3-carboxílico

Agita-se 4,26 g (10 mmol) de éster etílico do ácido 2-(4,6-dicloro- -32- 5-fluoroniuolinoil)-3-(2,4-difluorofenil)-amino-acrílico com 1,65 g (12 mmol) de carbonato de potássio em 28 mL de DMF durante quatro horas a 100°C. Adiciona-se água gelada à mistura reaccional e isola-se o produto.

Rendimento: 3,55 g (93% do teórico)

Ponto de fusão: 186°C -(2,4-difluorofenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiri- c. Ácido 7-cloro-8-fluoro-l dino-3-carboxflico

Aquece-se a refluxo 2,9 g (7,6 mmol) de éster etílico do ácido 7-cloro-8-fluoro-1 -(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-l ,6-naftiridino-3-carboxí-lico numa mistura de 10 mL de ácido acético, 10 mL de água e 1 mL de ácido sulfurico concentrado durante duas horas. A mistura reaccional arrefecida é vertida sobre água gelada, o produto é isolado e lavado com água.

Rendimento: 2,4 g (92% do teórico)

Ponto de fusão: 172-174°C

Exemplo I: Ácido 6,7-dicloro-l-cicIopropiI-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

OH -33- a. Éster etílico do ácido 4,5,5-tricloro-3-hidroxi-2-(l-imino-etil)-penta-2,4-dienóico

Dissolve-se 383,6 g (1,98 mol) de cloreto do ácido tricloroacrílico em 1068 mL de tolueno e adiciona-se gota a gota a 10°C 255,5 g (1,98 mol) de aminocrotonato de etilo em 156,7 g (1,98 mol) de piridina. Após agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente a mistura reaccional é lavada 2x com 600 mL de água, a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob alto vácuo. O produto bruto é decantado de n-hexano e seco.

Rendimento: 406 g (70% do teórico)

Ponto de fusão: 80°C b. Éster etílico do ácido 5,6-dicloro-4-hidroxi-2-metiI-nicotínico

Aquece-se 102,7 g (0,35 mol) de éster etílico de ácido 4,5,5-tricloro-3-hidroxi-2-( 1 -imino-etil)-penta-2,4-dienóico em 1,2-diclorobenzeno durante três horas a 180°C. Os componentes voláteis são removidos sob alto vácuo até 100°C. O resíduo é purificado com diclorometano em sílica gel.

Rendimento: 71,8 g (65% do teórico) c. Ácido 5,6-dicloro-4-hidroxi-2-metil-nicotínico

Aquece-se a refluxo 36 g (0,14 mol) de éster etílico do ácido 5,6-dicloro-4-hidroxi-2-metil-nicotínico em 88 mL de etanol e 175 mL de água com 24,2 g (0,43 mol) de hidróxido de potássio durante trinta minutos. A mistura reaccional arrefecida é ajustada para pH 1 com ácido clorídrico semi-concentrado - 34 - .M- b·» C—^ i com arrefecimento com gelo. O produto precipitado é isolado, lavado com água e seco.

Rendimento: 31,5 g (98% do teórico)

Ponto de fusão: 240°C d. Cloreto do ácido 4,5,6-tricloro-2-metiI-nicotínico

Aquece-se lentamente a refluxo 30,4 g (0,14 mol) de ácido 5,6-dicloro-4-hidroxi-2-metilnicotínico com 268 mL de oxicloreto de fósforo e uma gota de DMF. Após duas horas o oxicloreto de fósforo é removido por destilação sob vácuo a cerca de 100°C. O resíduo é vertido sobre água gelada, extraído com diclorometano, seco sobre sulfato de sódio e concentrado em evaporador rotativo. O resíduo é aquecido a refluxo em 165 mL de cloreto de tionilo durante trinta minutos, o cloreto de tionilo é removido por destilação e o resíduo é directamente destilado sob alto vácuo.

Rendimento: 22,9 g (65% do teórico)

Ponto de ebulição: 103°C (0,6 mbar) e. Éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloro-2-metil-nicotinoiI)-acético

Coloca-se 31,55 g (0,18 mol) de monoetilmalonato de potássio, 19,29 g (0,19 mol) de trietilamina e 21,56 g (0,23 mol) de cloreto de magnésio em 272 mL de acetonitrilo absoluto e agita-se durante duas horas. Seguidamente adiciona-se gota a gota 22,9 g (0,09 mol) de cloreto do ácido 4,5,6-tricloro-2-metil-nicotínico e 2,3 g (0,02 mol) de trietilamina e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional é concentrada sob vácuo, o -35- h+rfr resíduo é retomado com 135 mL de tolueno e novamente concentrado em evaporador rotativo.

Após nova retoma com 135 mL de tolueno adiciona-se gota a gota 130 mL de ácido clorídrico 13% com arrefecimento com gelo, agita-se durante 30 minutos e separa-se as fases. A fase aquosa é extraída com tolueno, as fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas.

Rendimento: 29,2 g (100% do teórico) f. Éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricIoro-2-metil-nicotinoil)-3-etoxi-acrílico

Aquece-se 29,2 g (0,09 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloro-2-metil-nicotinoil)-acético com 20,9 g (0,141 mol) de ortoformato de etilo e 23,9 g (0,23 mol) de anidrido acético durante duas horas a 150-160°C. Todos os componentes voláteis são removidos primeiro sob vácuo e depois sob alto vácuo até 80°C.

Rendimento: 27 g (78% do teórico) g. Éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricIoro-2-metil-nicotmoil)-3-ciclopropilami- no-acrflico

Coloca-se 27 g (0,07 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloro-2-metil-nicotinoil)-3-etoxiacrílico em 93 mL de etanol a 0°C e adiciona-se gota a gota 4,3 g (0,07 mol) de ciclopropilamina em 34 mL de etanol. Agita-se durante trinta minutos à temperatura ambiente, arrefece-se a 0°C e isola-se o produto precipitado e lava-se com etanol frio. -36-

At C.—

Rendimento: 14,3 g (52% do teórico)

Ponto de fusão: 95°C h. Éster etílico do ácido 7,8-dicloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Aquece-se se 4,8 g (0,01 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloro-2-metil-nicotinoil)-3-ciclopropilamino-acrílico com 2,2 g (0,016 mol) de carbonato de potássio em 40 mL de DMF durante quatro horas a 100°C. Adiciona-se água gelada à mistura reaccional arrefecida, isola-se o produto, lava-se com água gelada e seca-se.

Rendimento: 3 g (70% do teórico)

Ponto.de fusão: 172°C i. Ácido 7,8-dicloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-l,6-naftiridmo-3-carboxílico

Aquece-se a refluxo 6,2 g (0,018 mol) de éster etílico do ácido 7,8-dicloro-1 -ciclopropil-1,4-dihidro-5-metil-4-oxo-l ,6-naftiridino-3-carboxílico numa mistura de 62 mL de ácido acético, 43 mL de água e 7,4 mL de ácido sulfurico concentrado durante duas horas. A mistura reaccional arrefecida é vertida sobre água gelada, o produto é isolado e lavado com água.

Rendimento: 4,3 g (76% do teórico)

Ponto de fusão: 212°C -37-

Exemplo J: Ácido 7,8-dicloro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-dihidro-5-metiI-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

a. Éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricIoro-2-metiI-mcotinoiI)-3-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil] aminoacrílico

Coloca-se 6,6 g (0,018 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloro-2-metil-nicotinoil)-3etoxiacrílico e 2,0 g (0,018 mol) de cloridrato de (lR,2S)-2-fluorociclopropilamina muma mistura de 27 mL de diclorometano e 10,8 mL de água a 0°C e adiciona-se gota a gota uma solução de 1,5 g de hidrogenocarbonato de sódio em 18 mL de água. Agita-se durante quatro horas à temperatura ambiente, as fases são separadas, a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada em evaporador rotativo.

Rendimento: 7,0 g de produto bruto b. Éster etílico do ácido 7,8-dicIoro-l-[(lR,2S)-2-fluorocicIopropil]-l,4-dihi-dro-5-metil-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Agita-se 7,0 g (0,017 mol) de éster etílico do ácido 2-(4,5,6-tricloro-2-metil-nicotinoil)-3-[(lR,2S)-2-fluorociclo-propil]amino-acrílico com -38- 2,8 g (0,020 mol) de carbonato de potássio em 35 niL de DMF de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adiciona-se água mistura reaccional e isola-se o produto.

Rendimento: 5,1 g (81% do teórico)

Ponto de fusão: 154-155°C c. Ácido 7,8-dicloro-l-[(lR,2S)-2-fluorodclopropil]-l,4-dihidro-5-metÍl-4-oxo-1,6-naftiridino-3-carboxílico

Aquece-se a refluxo 4,9 g (0,0136 mol) de éster etílico do ácido 7,8-dicloro-1 - [(1 R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-5-metil-oxo-1,6-naftiridino-3-carboxílico numa mistura de 15,5 mL de ácido acético, 15,5 mL de água e 1,55 mL de ácido sulfurico concentrado durante duas horas. A mistura reaccional arrefecida é vertida sobre água gelada, o produto é isolado, lavado com água e o produto em bruto é agitado com isopropanol.

Rendimento: 2,6 g (57% do teórico)

Ponto de fusão: 206-207°C Síntese dos princípios activos

Ácido l-cicIopiOpil-l,4-dihidi o-7-[(3aa,4p,7aa)-4-metilamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahldroisoindol-2-il]-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxíIico

Aquece-se a refluxo 264,5 mg (1 mmol) de ácido 7-cloro-l-ciclopropiI-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 334,5 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-metilamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo durante seis horas. O precipitado é isolado e lavado com acetonitrilo.

Rendimento: 330 mg (86% do teórico)

Ponto de fusão: 239-240°C (com decomposição)

Ácido 7-[(3aa,4P,7aa)-4-amino-l,3,3a»4,7,7a-hexahidro-isoÍndol-2-il]-l-ciclopropiI-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Aquece-se a refluxo 264,5 mg (1 mmol) de ácido 7-cloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 303 mg (2,2 mmol) de (3aa,4P,7aa)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante oito horas. O precipitado é isolado e lavado com acetonitrilo.

Rendimento: 340 mg (92% do teórico)

Ponto de fusão: 204-206°C (com decomposição) -40-

Exemplo 3:

Ácido 7-[(3aa,4p,7p,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindol-2-il]-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Aquece-se a refluxo 264,5 mg (1 mmol) de ácido 7-cloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 330 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7p,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindoIe numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante oito horas. O precipitado é isolado e lavado com acetonitrilo.

Rendimento: 296 mg (77% do teórico)

Ponto de fusão: 204-206°C (com decomposição)

O O

OH Me

Exemplo 4: O o

Ácido 8-cloro-l-cicIopropiI-l,4-dihidro-7-[(3aa,4p,7aa)-4-metilammo-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindoI-2-iI]-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxflico

Aquece-se a refluxo 299 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l- -41 -ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 334,5 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-metilamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante quatro horas. O precipitado é isolado e lavado com acetonitrilo.

Rendimento: 380 mg (91% do teórico)

Ponto de fusão: 210-212°C (com decomposição)

Ácido 7-[(3aa,4p,7aa)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindoI-2-il]-8-cloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Aquece-se a refluxo 1,05 g (3,5 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-nafriridino-3-carboxílico com 1,063 g (7,7 mmol) de (3aa,4P,7aa)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindole numa mistura de 11 mL de dimetilformamida e 11 mL de acetonitrilo sob azoto durante oito horas. O precipitado é isolado e lavado com água.

Rendimento: 1,35 g (96% do teórico)

Ponto de fusão: 193-195°C (com decomposição) -42-

Aa h*-rfr

Ácido 7-[(3aa,4p,7p,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahi-droisoindol-2-il]-8-cloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Aquece-se a refluxo 1,05 g (3,5 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 1,17 g (7,7 mmol) de (3aa,4P,7p,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindole numa mistura de 11 mL de dimetilformamida e 11 mL de acetonitrilo sob azoto durante seis horas. O precipitado é isolado e lavado com água.

Rendimento: 1,2 g (82% do teórico)

Ponto de fusão: 210-212°C (com decomposição)

Ácido 8-cloro-l-ciclopropil-l,4-d!hidro-7-[(lS,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]no-nan-8-il]-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico -43-

Agita-sc 200 mg (0,67 nimol) de ácido 7,8-dÍcloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-nafliridino-3-carboxílico com 190 mg (1,5 mmol) de (lS,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano numa mistura de 1,7 mL de dimetilformamida e 1,7 mL de acetonitrilo sob árgon de um dia para o outro. O precipitado é isolado e lavado com acetonitrilo. O produto em bruto é purificado em sílica gel (fase móvel: diclorometano/metanol/solução aquosa de amoníaco 75:20:25).

Rendimento: 56 mg (21% do teórico)

Ácido 8-cIoro-l-ciclopropiI-l,4-díhidro-7-[(3aa,4p,7P,7aa)-7-metil-4- metilamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindol-2-iI]-4-oxo-l,6-naftiridino-3- carboxílico

Aquece-se a refluxo 299 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 360 mg (2,2 mmol) de (3aa,4β,7β,7aa)-7-metil-4-metilamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahidroiso-in-dole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante nove horas. O precipitado é isolado e lavado com acetonitrilo. O produto em bruto é intensamente agitado com água.

Rendimento: 330 mg (76% do teórico)

Ponto de fusão: 196-198°C (com decomposição) -44- /^ν. 1%·*. }'^ «-Α

Ácido 7-[(3aot,4p,7P,7aa)-4-amino-7-ciclopropil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro- isoindol-2-il]-8-cloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3- carboxílico

Aquece-se a refluxo 200 mg (0,67 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 260 mg (1,5 mmol) de (3 aa,4 β ,7 β ,7aa)-4-amino-7-ciclopropil-1,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoin-dole numa mistura de 1,7 mL de dimetilformamida e 1,7 mL de acetonitrilo sob árgon durante nove horas. O precipitado é isolado, lavado com acetonotrilo e agitado com água.

Rendimento: 125 mg (43% do teórico)

Ponto de fusão: 229-230°C (com decomposição)

-45-

Ιολ. {*-A

Cloridrato de ácido 7-[(3aa,4p,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahi- droisomdol-2-il]-8-cloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3- carboxílico

Aquece-se 6,1 g (0,015 mol) de ácido 7-[(3aa,4p,7aa)-4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindol-2-il]-8-cloro-1 -ciclo-propil-1,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico em 180 mL de ácido clorídrico semi-concentrado até dissolução completa. O ácido clorídrico em excessso é removido sob vácuo e o resíduo é agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 6,3 g (96% do teórico)

Ponto de fusão: 238-240°C (com decomposição)

Cloridrato do ácido 7-[(3aoc,4p,7p,7acc)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro- isoindol-2-il]-8-cIoro-l-ciclo-propil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftíridino-3- carboxílico

Analogamente ao Exemplo 10 obtém-se o composto em epígrafe por reacção do ácido 7-[(3aa,4p,7p,7ap)-4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahi-dro-isoindol-2-il]-8-cloro-1 -ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-1,6-naftiridino-3-carboxílico.

Ponto de fusão: 190-192°C (com decomposição) -46- Â< b-rh

Exemplo 12:

O O

7-[(3aa,4p,7aa)-4-Amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindoI-2-iI]-8-cIoro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxilato de sódio

Aquece-se 240 mg (0,6 mmol) de ácido 7-[(3aa,4P,7aa)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindol-2-il]-8-cloro-l-ciclo-propil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxilico em 30 mL de água e 0,6 mL (0,6 mmol) de soda cáustica IN até dissolução completa. A água em excessso é removida sob vácuo e o resíduo é agitado com etanol.

Rendimento: 210 mg (84% do teórico)

Ponto de fusão: >300°C

Exemplo 13:

O O

Me 7- [(3 aa,4 β,7 P,7aa)-4-Amino—7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindol-2-il]-8-cloro-l-ciclopropil-l,4-diliidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxiIato de sódio -47- 1$*, Y Ο ................ ί *"Λ

Analogamente ao Exemplo 12 obtém-se o composto em epígrafe por reacção do ácido 7-[(3aa,4P,7p,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexa-hidroisoindol-2-il]- 8-cloro-1 -ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-1,6-naftiridino-3-carboxílico.

Ponto de fusão: 230-232°C (com decomposição)

Exemplo 14:

Tosilato do ácido 7-[(3aa,4p,7aa)-4-Amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro- isoindol-2-il]-8-cloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3- carboxílico

Aquece-se 240 mg (0,6 mmol) de ácido 7-[(3aa,4p,7aa)-4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindol-2-il]-8-cloro-1 -ciclo-propil-1,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 114 mg (0,6 mmol) de ácido p-toluenos-sulfónico em 30 mL de água até à dissolução completa. A água é removida sob vácuo c o produto c scco.

Rendimento: 240 mg (70% do teórico)

Ponto de fusão: 296-298°C (com decomposição) -48- ui

Tosilato do ácido 7-[(3aa,4P,7P,7aa)-4-amino-7-metiI-l,3,3a,4,7,7a-hexahi- droisoindol-2-il]-8-cloro-l-cicIopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3- carboxílico

Analogamente ao Exemplo 14 obtém-se o composto em epígrafe por reacção do ácido 7-[(3aa,4P,7P,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahi-droisoindol-2-il]-8-cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-1,6-naftiridino-3-carboxílico.

Ponto de fusão: 288-290°C (com decomposição)

Bromidrato do ácido 7-[(3aa,4p,7aa)-4-ammo-7-metil-l,3j3a,4,7,7a-hexahi- droisoindol-2-il]-8-cloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridmo-3- carboxflico -49-

Aquece-se 240 mg (0,6 mmol) de ácido 7-[(3aa,4p,7aa)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindol-2-il]-8-cloro-l-ciclo-propil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 100 mg (0,6 mmol) de ácido bromídrico a 48% em 30 mL de até dissolução completa. A água é removida sob vácuo e o produto agitado com etanol.

Rendimento: 270 mg (70% do teórico)

Ponto de fusão: 236-238°C (com decomposição)

Bromidrato do ácido 7-[(3aoc,4P,7P,7aa)-4-ammo-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro- isoindol-2-il]-8-cloro-l-cicIo-propil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3- carboxflico

Analogamente ao Exemplo 16 obtém-se o composto em epígrafe por reacção do ácido 7-[(3aa,4P,7P,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahi-droisoindol-2-il]-8-cloro-l -ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-1,6-nnftiridino-3-carboxílico.

Ponto de fusão: 228-230°C (com decomposição) -50-

Exemplo 18: Ο Ο

Mesilato do ácido 7-[(3aa,4p,7aa)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindol-2-il]-8-cloro-l-cicIopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxflico

Aquece-se a refluxo 240 mg (0,6 mmol) de ácido 7-[(3aa,4p,7aa)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindol-2-il]-8-cloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 57,6 mg (0,6 mmol) de ácido metanos-sulfónico em 5 mL de metanol durante cinco minutos. Deixa-se com agitação de um dia para o outro, o metanol é removido sob vácuo e o produto é agitado com etanol.

Rendimento: 270 mg (90% do teórico)

Ponto de fusão: 220-222°C (com decomposição)

Exemplo 19:

O O

Mesilato do ácido 7-[(3aa,4p,7P,7aa)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro- isoindol-2-il]-8-cloro-l-ciclo-propil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3- carboxílico

Analogamente ao Exemplo 18 obtém-se o composto por reacção do ácido 7- [(3 aa,4p ,7 β ,7aa)-4-amino-7-metil-1,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindol-2-il]-8-cloro-1 -ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-1,6-naftiridino-3-carboxílico.

Ponto de fusão: 218-220°C (com decomposição)

Exemplo 20:

O O

F Ácido 7-[(3aa,4P,7aa)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindoI-2-il]-8-cloro-l-(2,4-difluorofenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxflico

Agita-se 372 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-(2,4-difluorofe-nil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,6-naftiridino-3-carboxílico com 300 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-amino-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto de um dia para o outro à temperatura ambiente. O precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 400 mg (85% do teórico)

Ponto de fusão: 262-263°C (com decomposição) -52- &/¾- η

Ácido 7-[(3aa,4p,7p,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindol-2- il]-8-cloro-l-(2,4-difluorofenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carbo- xílico

Agita-se 372 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-(2,4-difluoro-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 330 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p^,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante quatro horas a 60°C. Adiciona-se água à mistura reaccional, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 400 mg (86% do teórico)

Ponto de fusão: 258-260°C (com decomposição)

Ácido 8-cloro-l-(2,4-difluorofenil)-l,4-dihidro-7- [(3aa,4P,7aa)-4-metil- ammo-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindol-2-il]-4-oxo-l,6-naftiridino-3- carboxílico

Agita-se 372 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-(2,4-difluoro-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,6-naftiridino-3-carboxílico com 330 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-metilamino-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante quatro horas a 60°C. O precipitado é isolado e lavado com acetonitrilo.

Rendimento: 420 mg (86% do teórico)

Ponto de fusão: 254-256°C (com decomposição)

Ácido 7-[(3aa,4p,7aa)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindol-2-il]-8-clo-ro-1 -etil-l,4-dihidro-4-oxo-l ,6-naftiridino-3-carboxílico

Agita-se 287 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 300 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-amino-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante seis horas a 60°C. Adiciona-se água gelada, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo. -54-

Rendimento: 340 mg (87% do teórico)

Ponto de fusão: 244-245°C (com decomposição)

Ácido 7-[(3aa,4P,7p,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindol-2-il] -8-clor o-l -etil-1,4-dihidr o-4-oxo-l ,6-naftiridino-3-carboxílico

Agita-se 287 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l -etil-1,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 330 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7P,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,7,7a-hexahidro-indole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante seis horas a 60°C. Adiciona-se água à mistura reaccional, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 360 mg (89% do teórico)

Ponto de fusão: 231-233°C (com decomposição)

Exemplo 25: o o -55- Ácido 8-cloro-l-etil-l,4-dihidro-7-[(3aa,4P,7aa)-4-metilamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindol-2-il]-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxflico

Agita-se 287 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 330 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-metilamino-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante duas horas a 60°C. O precipitado é isolado e lavado com acetonitrilo.

Rendimento: 380 mg (94% do teórico)

Ponto de fusão: >300°C (com decomposição)

Ácido 7-[(3aa,4p,7aa)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isomdol-2-il]-8-clo-ro-l-(cis-2-fluorociclopropil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxflico

Agita-se 317 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-(cis-2-fluoro-ciclopropil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 300 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-amino-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante duas horas a 60°C. Adiciona-se água gelada, o valor do pH é ajustado para 7 com ácido clorídrico diluído, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo. -56- -56-

Rendimento: 310 mg (74% do teórico)

Ponto de fusão: 229-230°C (com decomposição)

Ácido 7- [(3 aa,4 β,7 β,7aa)-4-ammo-7-metiI-l ,3,3 a,4,7,7a-hexahidroisoindoI-2- iI]-8-cloro-l-(cis-2-fluoro-ciclopropil)-l,4-dÍhidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3- carboxílico

Agita-se 317 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-(cis-2-fluoro-ciclopropil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 330 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7p,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante seis horas a 60°C. Adiciona-se água à mistura reaccional, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 330 mg (76% do teórico)

Ponto de fusão: 206-208°C (com decomposição)

Ácido 8-cIoro-l-(cis-2-fluorocicIopropil)-l,4-dihidro-7-[(3aa,4P,7aa)-4-metiI-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindol-2-il]-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxí-lico

Agita-se 317 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-(cis-2-fluoro-ciclopropil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 330 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-metilamino-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante duas horas a 60°C. O precipitado é isolado e lavado com acetonitrilo.

Rendimento: 370 mg (85% do teórico)

Ponto de fusão: 199-200°C (com decomposição)

Ácido 7-[(3aa,4P,7aa)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindol-2-iI]-8-cIo-ro-l-(4-fluorofenlI)-l,4-dIhidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carbuxílico

Agita-se 353 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-(4-fluorofenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 300 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-amino-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de -58- í—-—-v( dimetilfomiamida e 3 111L de acetonitrilo sob azoto durante dez horas a 60°C. Adiciona-se água gelada, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 410 mg (90% do teórico)

Ponto de fusão: 279-280°C (com decomposição)

Exemplo 30;

O O

OH Ácido 7-[(3aa,4P,7p,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindoI-2-il]-8-cIoro-l-(4-fluorofenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Agita-se 353 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-(4-fluorofenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 330 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7p,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante 16 horas a 80°C. Adiciona-se água à mistura reaccional, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 400 mg (86% do teórico)

Ponto de fusão: 251-253°C (com decomposição) -59- h*.v\

Ácido 8-cloro-l-(4-fluorofenil)-l,4-dihidro-7-[(3aa,4p,7aa)-4-metiIamiuo-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindol-2-il]-4-oxo-l,6-naftirldino-3-carboxílico

Agita-se 353 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-(4-fluorofenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 330 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-metilamino-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante dez horas a 60°C. O precipitado é isolado e lavado com acetonitrilo.

Rendimento: 410 mg (88% do teórico)

Ponto de fusão: 238-240°C (com decomposição)

Exemplo 32:

x HC1 -60-

At h*- rh C~-c í

Clorldrato do ácido 7-[(3aa,4p,7aa)-4-amlno-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoin-dol-2-il]-8-cIoro-l-ciclo-propil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxí-lico

Agita-se 1,05 g (3,5 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 1,62 g (7,7 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-etoxicarbonilamino-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 10,5 mL de dimetilformamida e 10,5 mL de acetonitrilo sob azoto durante oito horas a 80°C. Após arrefecimento o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo. O resíduo (1,2 g) é aquecido em 25 mL de hidróxido de potássio a 10% e 12,5 mL de etilenoglicol durante seis horas a 130°C. A mistura reaccional arrefecida é adicionado 25 mL de metanol e o pH ajustado para 4-5 com ácido clorídrico diluído. O sólido precipitado é isolado e novamente retomado com uma mistura de 17,5 mL de metanol e 17,5 mL de água. O pH é ajustado para 2-3 com ácido clorídrico concentrado, o sólido é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 600 mg (42% do teórico)

Ponto de fusão: 259-260°C (com decomposição)

Exemplo 33: O o

OH -61- hs..t'h CL--*.( Cl Ácido 7-[(3aa,4p,7aa)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-liexaliidro-isoindol-2-il]-l-ciclo-propil-8-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Agita-se 282 mg (1 mmol) de ácido 7-cloro-l-ciclopropil-8-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 303 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-amino-l,3,3a,7,7a-hexahidro-indole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante seis horas a 80°C. Após arrefecimento adiciona-se água gelada, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 340 mg (88% do teórico)

Ponto de fusão: 259-260°C (com decomposição)

Exemplo 34;

Ácido 7-[(3aa,4p,7P,7aa)-4-amino-7-metil-l,3?3a,4,7,7a-hexahidroisoindol-2-iI]-l-ciclopropil-8-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Agita-se 282 mg (1 mmol) de ácido 7-cloro-l-ciclopropil-8-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 330 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7p,7aa)'4-amino-7-mctil-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 -62- ( ί,χ mL de dimelilfbirnamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante seis horas a 80°C. Após arrefecimento adiciona-se água gelada, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 310 mg (77% do teórico)

Ponto de fusão: 230-232°C (com decomposição)

Exemplo 35:

O O

Ácido l-ciclopropil-8-fluoro-l,4-dihidro-7-[(3acx,4p,7aa)-4-metilamino- l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindoI-2-il-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxflico

Agita-se 282 mg (1 mmol) de ácido 7-cloro-l-ciclopropil-8-fluoro-l>4-dihidro-4-oxo-l,6-nafitiridino-3-carboxílico com 330 mg (2,2 nrmol) de (3aa,4p,7aa)-4-metilamino-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante duas horas a 80°C. Após arrefecimento adiciona-se água gelada, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 290 mg (72% do teórico)

Ponto de fusão: 231-233°C (com decomposição) -63- Μ k*. fh

Exemplo 36: O 0

OH F

Ácido 7-[(3aa,4p,7aa)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindoI-2-iI]-8-clo-ro-l-(2-fluoroetil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxflico

Agita-se 305 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-(2-fluoroetil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 303 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-amino-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante quatro horas a 80°C. Após arrefecimento adiciona-se água gelada, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 340 mg (83% do teórico)

Ponto de fusão: 241-242°C (com decomposição)

Exemplo 37:

O O

-64- Ácido 7-[(3aa,4p,7P,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahldroisoindol-2-il]-8-cloro-l-(2-fluoroetiI)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Agita-se 305 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-1 -(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 330 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7p,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante quatro horas a 80°C. Após arrefecimento adiciona-se água gelada, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 310 mg (73% do teórico)

Ponto de fusão: 212-214°C (com decomposição)

Ácido 8-cloro-l-(2-fluoroetil)-l,4-dihidro-7-[(3aa,4p,7aa)-4-metiIamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindol-2-il]-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Agita-se 305 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-(2-fluoroetil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 330 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-metilamino-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante quatro horas a -65- wi,Vn^ ( */p • ι » 80°C. Após arrefecimento adioiona-se água gelada, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 340 mg (80% do teórico)

Ponto de fusão: 220-221 °C (com decomposição)

Exemplo 39:

OH Ácido 7-[(3aa,4P,7aa)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindol-2-il]-8-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxflico

Agita-se 354 mg (1 mmol) de ácido 7-cloro-8-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 303 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-amino-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante quatro horas a 80°C. Após arrefecimento adiciona-se água gelada, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 380 mg (83% do teórico)

Ponto de fusão: 261-263°C (com decomposição) -66-

h»*- ϊ Λ- ( lA

Exemulu 40:

OH Ácido 7-[(3aa,4p,7p,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindol-2- il]-8-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxí-

Iico

Agita-se 354 mg (1 mmol) de ácido 7-cloro-8-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 330 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7p,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante quatro horas a 80°C. Após arrefecimento adiciona-se água gelada, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 410 mg (87% do teórico)

Ponto de fusão: 158-162°C (com decomposição)

-67- —<~α_( Ácido 8-fluoro-l-(2,4-difluorofeniI)-l,4-dihidro-7-[(3aa,4p,7aa)-4-metilami-no-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindol-2-il]-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Agita-se 177 mg (0,5 mmol) de ácido 7-cloro-8-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 167 mg (1,1 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-metilamino-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 1,5 mL de dimetilformamida e 1,5 mL de acetonitrilo sob azoto durante quatro horas a 80°C. Após arrefecimento adiciona-se água gelada, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 170 mg (72% do teórico)

Ponto de fusão: 209-210°C (com decomposição)

Exemplo 42;

OH Ácido 7-[(3aoc,4p,7aa)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindoI-2-il)-8-clo-ro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-5-metiI-4-oxo-l,6-naftiridmo-3-carboxflico

Agita-se 313 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-5-metiI-4-oxo-l,6-naíitiridino-3-carboxílico com 303 mg (2,2 mmol) de (3aa,4P,7aa)-4-amino-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante quatro horas a 80°C. -68- ÍQ,-\.kr'p· ί-——·~4- ( *~À

Após arrefecimento adiciona-se água gelada, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 320 mg (77% do teórico)

Ponto de fusão: 225-227°C (com decomposição)

Exemplo 43:

OH Ácido 7-[(3aa,4p,7P,7aa)-4-amino-7-metH-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindol-2- il]-8-cloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxí- lico

Agita-se 312 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 330 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7p,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto durante quatro horas a 80°C. Após arrefecimento adiciona-se água gelada, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 320 mg (74% do teórico)

Ponto de fusão: 164-166°C (com decomposição) -69-

Exemplo 44: ch3 o o

OH H Ácido 8-cloro-l -ciclopropil-1,4-dihidro-5-meti I-7-[(3 aa,4 p,7aa)-4-metilami-no-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindol-2-il]-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxíHco

Agita-se 313 mg (1 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridmo-3-carboxílico com 330 mg (2,2 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-metilamino-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 3 mL de dimetilformamida e 3 mL de acetonitrilo sob azoto de um dia para o outro à temperatura ambiente. Seguidamente adiciona-se água gelada, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 340 mg (72% do teórico)

Ponto de fusão: 165-167°C (com decomposição)

Exemplo 45:

O O -70- ΐφί. κ(t-i Ácido 7-[(3aa,4p,7aa)-4-ammo-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindoI-2-iI]-8-cIo- ro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3- carboxílico

Agita-se 238 mg (0,75 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 230 mg (1,65 mmol) de (3aa,4P,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 2,2 mL de dimetilformamida e 2,2 mL de acetonitrilo sob azoto de um dia para o outro à temperatura ambiente. Seguidamente adiciona-se água gelada, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 230 mg (71% do teórico)

Ponto de fusão: 224-226°C (com decomposição)

Ácido 7-[(3aa,4P,7p,7aa)-4-amino-7-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindol-2- il]-8-cloro-l-[(lR,2S)-2-fluoro-cicIopropil]-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-l,6- naftiridino-3-carboxílico

Agita-se 238 mg (0,75 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-dihidro-4-oxo-l,6-naftirídino-3-carboxílico com 250 mg -71 - (1,65 mmol) de (3aa,4p,7p,7aa)-4-amino-7-melil-l,3,3a,7,7a-hexahidnjiiKk>le numa mistura de 2,2 mL de dimetilformamida e 2,2 mL de acetonitrilo sob azoto durante três horas a 60°C. Os solventes são removidos sob vácuo, adiciona-se água gelada, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 190 mg (59% do teórico)

Ponto de fusão: 208-210°C (com decomposição)

Exemplo 47:

OH Ácido 7-[(3aa,4P,7aa)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindol-2-il]-8-clo- ro-l-[(lR,2S)-2-fluorocicIopropil]-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-l,6-naftiridino- 3-carboxílico

Agita-se 248 mg (0,75 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-5-metil-4-oxo-1,6-naftiridino-3-carboxílico com 230 mg (1,65 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-amino-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 2,2 mL de dimetilformamida e 2,2 mL de acetonitrilo sob azoto durante quatro horas a 60°C. Os solventes são removidos sob vácuo, adiciona-se água gelada ao resíduo, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 210 mg (65% do teórico)

Ponto de fusão: 164-166°C (com decomposição) /Φΐ ffr C—( «-i

Exemplo 48;

Ácido 8-cloro-l[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-dihidro-5-metil-7- [(3aa,4P,7aa)-4-metilamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroisoindol-2-il]-4-oxo-l,6- naftiridino-3-carboxflico

Agita-se 496 mg (1,5 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com 500 mg (3,3 mmol) de (3aa,4P,7aa)-4-metilamino-l,3,3a,7,7a-hexahidroindole numa mistura de 4,4 mL de dimetilformamida e 4,4 mL de acetonitrilo sob azoto durante dois dias à temperatura ambiente. Os solventes são removidos sob vácuo, adiciona-se água gelada, o valor do pH é ajustado para 7 com ácido clorídrico diluído, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 550 mg (82% do teórico)

Ponto de fusão: 150-152°C (com decomposição)

Exemplo 49:

OH -73 - Ácido 8-cloro-l[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-dihidro-7-[(lS,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico

Agita-se 496 mg (1,5 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-5-metil-4-oxo-l ,6-naftiridino-3-carboxílico com 420 mg (1,5 mmol) de (lS,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano numa mistura de 4,4 mL de dimetilformamida e 4,4 mL de acetonitrilo sob árgon durante dois dias à temperatura ambiente. Os solventes são removidos sob vácuo, adiciona-se água gelada ao resíduo, o valor do pH é ajustado para 7 com ácido clorídrico diluído, extraído com diclorometano, seco sobre sulfato de sódio e concentrado em evaporador rotativo.

Rendimento: 550 mg (87% do teórico)

Ponto de fusão; 147-149°C (com decomposição)

Exemplo 50:

Ácido 7-[(3aa,4P,7aa)-4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindol-2-il]-8-clo- ro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-l,6-naftiridino- 3-carboxíIico

Agita-se 248 mg (0,75 mmol) de ácido 7,8-dicloro-l-[(lR,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-dihidro-5-metil-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico com -74- 230 mg (1,65 mmol) de (3aa,4p,7aa)-4-amiiio-l,3,3a,7,7a-lie*ahidi;omdole numa mistura de 2,2 mL de dimetilformamida e 2,2 mL de acetonitrilo sob azoto durante duas horas a 60°C. Os solventes são removidos sob vácuo, adiciona-se água gelada, o valor do pH é ajustado para 7 com ácido clorídrico diluído, o precipitado é isolado e agitado com acetonitrilo.

Rendimento: 298 mg (90% do teórico)

Ponto de fusão: 179-180°C (com decomposição)

Lisboa, 24 de Maio de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (9)

1. -1- Àtw*-' (___c- REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral (I)

   <o representa Ci-C4-alquilo linear ou ramificado opcionalmente substituído por hidroxilo, halogéneo ou CrC3-alcoxi, C3-C6-cicloalquilo opcionalmente substituído por CrC3-alquilo ou halogéneo, C2-C4- alcenilo, ainda por Ci-C3-alcoxi, amino, monoalquilamino com 1 até 3 átomos de carbono, dialquilamino com 1 até 3 átomos de carbono por cada grupo alquilo ou fenilo opcionalmente substituído uma até três vezes por halogéneo, representa hidrogénio, alquilo com 1 até 4 átomos de carbono opcionalmente substituído por hidroxilo, metoxi, amino, metilamino, ou dimetilamino ou (5-metil-2-oxo-l,3~dioxol-4-il)-metilo, representa hidrogénio, halogéneo, amino, metilo ou trifluorometilo representa unidades com as estruturas -2- Af.hy.r^

   em que R representa hidrogénio, hidroxilo, -NR R , hidroximetilo ou -CH2-NR5R6, em que R5 representa hidrogénio, CrC3-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, alcoxicarbonilo com 1 até 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou Ci-C3-acilo e R6 significa hidrogénio ou metilo, R4 representa hidrogénio, CrC3-alquilo linear ou ramificado ou ciclopropilo, R4 representa hidrogénio ou metilo, A representa C-R7, em que R7 representa hidrogénio, halogéneo, metilo, trifluorometilo, vinilo, etinilo, hidroxilo ou metoxi ou pode formar conjuntamente com R1 uma ponte de estrutura -3- h*.rfr

   0

   na fomia de racematos ou como compostos enantioméricos puros, os seus hidratos e sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis assim como os sais alcalinos, alcalino-terrosos, de prata e de guanidínio dos ácidos naftiridónicos que servem de ponto de partida.
2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, fórmula (I) em que R1 representa Ci-C2-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo ou flúor, C3-C5-cicloalquilo opcionalmente substituído por flúor, vinilo, amino, monoalquilamino com 1 até 2 átomos de carbono, dialquilamino com 1 até 2 átomos de carbono por cada grupo alquilo ou fenilo opcionalmente substituído uma até duas vezes por halogéneo, R representa hidrogénio, alquilo com 1 até 2 átomos de carbono opcionalmente substituído por amino ou dimetilamino ou (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilo, X1 representa hidrogénio, flúor, cloro, amino, metilo ou trifluorometilo Z representa unidades com as estruturas

   -4- -4- i u C em que 3 5 6 R representa hidrogénio, hidroxilo, -NR R , hidroximetilo ou -CH2-NR5R6, em que R5 representa hidrogénio, Ci-C2-alquilo opcionahnente substituído por hidroxilo, alcoxicarbonilo com 1 até 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou Ci-C3-acilo e R6 significa hidrogénio ou metilo, R4 representa hidrogénio, C1-C3-alquilo linear ou ramificado ou ciclopropilo, R4 representa hidrogénio ou metilo, A representa C-R7, em que R7 representa hidrogénio, cloro, flúor, metilo, trifluorometilo, hidroxilo ou metoxi ou pode formar conjuntamente com R1 uma ponte de estrutura

   e os seus hidratos e sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis assim como os sais alcalinos, alcalino-terrosos, de prata e de guanidínio dos ácidos naftiridónicos que servem de ponto de partida. -5- η
3. 3. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa metilo, etilo, ciclopropilo opcionalmente substituído por flúor ou fenilo opcionalmente substituído uma até duas vezes por flúor, R representa hidrogénio, metilo ou etilo, X1 representa hidrogénio, metilo ou trifluorometilo, Z representa unidades com as estruturas

   em que R3 representa hidrogénio, hidroxilo, -NR5R6, hidroximetilo ou -CH2-NR5R6, em que R5 representa hidrogénio, metilo, alcoxicarbonilo com 1 até 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou CrC3-acilo e significa hidrogénio ou metilo, R6 - 6 - C-——c ^ ^ R4 representa hidrogénio, Ci-C3-alquilo linear ou ramiíicadu ou ciclopropilo, R4' representa hidrogénio ou metilo, A representa C-R7, em que R7 representa hidrogénio, cloro, flúor, metoxi ou pode formar conjuntamente com R1 uma ponte de estrutura

   e os seus hidratos e sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis assim como os sais alcalinos, alcalino-terrosos, de prata e de guanidínio dos ácidos naftiridónicos que servem de ponto de partida.
4. 4. Acido 8-cloro-l-ciclopropil-l,4-dihidro-5-metil-7-[(3aa,4p,7aa)-4-metilamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-isoindol-2-il]-4-oxo-l,6-naftiridino-3-carboxílico de fórmula

   de acordo com a reivindicação 1 e os seus hidratos e sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis assim como os sais alcalinos, alcalino-terrosos, de prata e guanidínio. -7- C~—-u(
5. 5. Processo para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1, de fórmula (I), caracterizados por fazer reagir compostos de fórmula (II)

   (Π) em que 1 2 1 A ·» . ·.. R , R , X , e A têm o significado referido na reivindicação 1 e X2 representa halogéneo, particularmente flúor ou cloro, com compostos de fórmula (III) Z-H (III) em que Z tem o significado referido na reivindicação 1, opcionalmente em presença de captadores de ácidos.
6. 6. Medicamentos contendo compostos de acordo com as reivindicações 1 a 4. -8-
7. 7. Agentes antimicrobianos, contendo compostos de acordo com as reivindicações 1 a 4.
8. 8. Utilização de compostos de acordo com as reivindicações 1 a 4 para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças.
9. 9. Utilização de compostos de acordo com as reivindicações 1 a 4 para a preparação de medicamentos para o tratamento de infecções bacterianas. Lisboa, 24 de Maio de 2001

   ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA