JPH01230584A

JPH01230584A - キノリンカルボン酸の誘導体

Info

Publication number: JPH01230584A
Application number: JP63263569A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Kise; 黄瀬　正博; Masahiko Kitano; 北野　正彦; Masakuni Ozaki; 尾崎　正邦; Kenji Kazuno; 数野　憲二; Masato Matsuda; 真人松田; Ichiro Shirahase; 白波瀬　一朗; Yoshifumi Tomii; 冨井　由文
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1987-11-07
Filing date: 1988-10-19
Publication date: 1989-09-14
Anticipated expiration: 2010-12-06
Also published as: JPH07113029B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【産業上の利用分野】本発明は、抗菌作用を有し、各種感染症の治療剤として
有用な新規キノリンカルボン酸誘導体に関する。更に詳しくは、本発明は次の一般式〔Ｉ〕で表されるキ
ノリンカルボン酸誘導体及びその生理学的に許容される
塩に関する。Ｒ’ 式中、Ｒ’　は、水素、アルキル、又は置換若しくは無
置換のフェニルを表し、Ｒ２は、水素又はし、更に構成
原子として窒素、酸素又は硫黄原子を含んでいてもよい
。【従来の技術】現在、グラム陰性菌による感染の治療剤としての合成抗
菌剤としては、ナリジキシ酸、ピロミド酸、ピペミド酸
、エノキサシン（ＡＴ−２２６６）、オフロキサシン（
ＤＬ−８２８０）等が広く用いられている。しかし、これらは近年増加しつつありしかも難治性疾患
である慢性緑膿菌感染症やグラム陽性菌感染症の治療に
対しては満足すべきものではない。この問題を解決するために各種化合物が合成され多数の
特許出願がなされている。本発明者らも種々の化合物を合成し、優れた抗菌作用を
有するキノリンカルボン酸を見いだし、既に特許出願し
た（特願昭６２−０７９９９３号）。この出願明細書中には、８位が塩素原子又は臭素原子で
あるチアゼトキノリンカルボン酸の具体例が記載されて
いるが、本発明化合物である一般式〔Ｉ〕で表される８
位がフッ素原子であるチアゼトキノリンカルボン酸に関
しては、その具体的開示はない。【発明が解決しようとする課題】かかる既存の抗菌剤は、その効果において一定の限界が
あり、またその安全性について必ずしも満足のゆくもの
ではない。本発明者らはこれらの点を克服すべく研究を続行する過
程で、著しく上記を凌駕する薬理作用を有し、かつ毒性
の低い化合物群に到達し本発明を完成するに到った。従って、本発明の目的は、前記既存の合成抗菌剤より著
しく優れた新たな医薬品を開発しようとする点にある。【課題を解決するための手段】本発明化合物は、文献未記載の新規化合物であり、その
化学構造上の特徴は、 ■２−メルカプトキノロン骨格の窒素原子と硫黄原子の
間で形成する環がチアゼチジン環であること、■キノリ
ン骨格の８位がフッ素で、７位が環状アミンで置換され
ていること、の２点にある。 −ｍ式（Ｉ）においてＲ′、Ｒ２で示されるアルキルと
しては、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜４の低級アルキ
ルが好ましく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒ　ｔ−ブチル等を挙げることができる。Ｒ１で示されるフェニルの置換基としては、１〜数個の
ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を挙げ
ることができる。とりわけ、フッ素が好ましい。員環のもので、更に構成原子として窒素、酸素又は硫黄
原子を含んでいてもよい。かかる環状アミノとしては、
例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホ
リノ、チオモルホリノ等を挙げることができる。かかる環状アミノの置換基としては、アルキル、又は無
置換若しくはアルキル置換のアミノ基を挙げることがで
きる。かかるアルキルとしては、上記にＲ１、ＲＺで例
示したものを挙げることができる。本発明に含まれる化合物（１）の塩としては、例えば、
塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸
等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、
フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン
酸等の有機酸の塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム
等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩等を挙げる
ことができる。本発明化合物は、例えば、次の方法により製造すること
ができる。（以下次頁）へ広式中、Ｒ’、　　Ｃ’Ｎ−は前記と同じ。Ｙ、Ｚは同−
又は異なるハロゲン、Ｒ３はアルキルを表す。ｌ汰（ＩＩ）（ＩＶ）　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）−−ｍ−→
（Ｉ　ａ）式中、Ｒ１，Ｒ３，０−１Ｙ　、　Ｚ　ハＡ法ト同シ。旦法（Ｖｌ）　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ　ａ　）
Ｄ法（Ｖｌ）〔■）　　　　　　　　　　　Ｎｂ）上記から明らかなように、本発明化合物は、大別すると
二つのルートによって製造することができる。即ち、一つは７位が環状アミノでＨＩＡされたキノリン
カルボン酸を出発原料としてチアゼチジン環を形成する
方法（Ａ、Ｂ法）、一つはチアゼチジン環を形成した後
、７位に環状アミノを導入する方法（Ｃ，Ｄ法）である
。以下に個々の製法について詳細に述べる。Ａ法：　【■〕とジハロゲン化物（例、ヨウ化メチレン
、臭化エチリデン、臭化ベンジリデン等）を反応に不活
性な溶媒中で脱酸剤（例、炭酸す）　ＩＪウム、炭酸カ
リウム、トリエチルアミン等）の存在下、通常０〜１２
０°Ｃで反応させ、環化して〔Ｉａ〕を製造する。溶媒としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド
、スルホラン等の非プロトン性溶媒が好ましい、ジハロ
ゲン化物及び脱酸剤の使用量は、（ＩＩ）１モルに対し
て当モル以上、好ましくは、１．１〜２．５モルがよい
０反応を促進するために、０、Ｏ１〜３．０モル当量の
ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを加えて反応を行
ってもよい。Ｂ法：　〔■〕とハロゲン化物（ＺＣＨ！−Ｒ’）をＡ
法と同様の反応溶媒、脱酸剤を用いて、通常Ｏ〜８０″
Ｃで反応させ、（ＩＶ）を製造する。続いて（ＩＶ）を不活性な溶媒（例、クロロホルム、ジ
クロルメタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素
系溶媒）中でハロゲン化剤（例、Ｎ−プロムコハク酸イ
ミド、Ｎ−クロルコハク酸イミド等）でハロゲン化して
（Ｖ）を製造する。（Ｖ）をＡ法と同様の反応溶媒、脱
酸剤を用いて、通常０〜８０°Ｃで環化することにより
（Ｉａ）を製造することができる。Ｃ法：　〔■〕に環状アミンを縮合させることで（Ｉａ
）を製造することができる０本反応は、反応に不活性な
溶媒（例、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン
、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒）中、好ましく
は、脱酸剤（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン
等）の存在下、通常０〜８０°Ｃ１例えば、４０〜６０
°Ｃで環状アミンを反応させる。環状アミンの使用量は
、（Ｖｌ）１モルに対して、１．５〜２．５モルである
。Ｄ法：　〔■〕を酸（例、濃硫酸、発煙硫酸、ポリリン
酸又はこれらの混合物等）で加水分解して〔■〕を製造
する。本反応は過剰（１〜３０倍重量、好ましくは５〜
１０倍重量）の酸を溶媒として、通常Ｏ〜６０°Ｃで行
う。本加水分解反応は、２０〜３０倍量（好ましくは５
〜ｌＯ倍量）の１〜５％水酸化カリウム又は水酸化ナト
リウムの含水アルコール（メタノール、エタノール、プ
ロパツール、ブタノール等）中で、通常、室温〜６０°
Ｃで行うこともできる。次に〔■〕と環状アミンをＣ法と同様の溶媒中で反応さ
せて（Ｉ　ｂ）を製造する。反応は通常Ｏ〜６０°Ｃで
行われるが、０°Ｃ〜室温が好ましい。更に、その他の方法として、−ａ式〔■〕の化合物より
、次の反応経路でも製造することができる。〔■〕　　　　　　　　　　　　〔■〕（Ｉａ）式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｏ−はＡ法と同じ。即ち、〔■〕とジハロゲン化物を脱酸剤（例、炭酸カリ
ウム等）の存在下、不活性溶媒（例、Ｎ。Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中で反応させる。次いで
（ＩＸ）を閉環し、（Ｉ　ａ）を製造する。本閉環反応
は自体公知の方法により行うことができる。例えば、加熱による方法、オキシ塩化リン、五塩化リン
、三塩化リン、チオニルクロリド、発煙硫酸、濃硫酸、
ポリリン酸、ポリリン酸エステル等の酸性物質を用いる
方法等を挙げることができる。例えば、酸性物質を用いる場合、〔■〕１モルに対して
１モル−大過剰量、好ましくは２０〜３０モルの酸性物
質を用い、通常０−１００″Ｃ好ましくは０〜６０°Ｃ
で行う。６．７．８−　）リフルオロ体を出発原料としてチアゼ
チジン環を形成した後閉環し、次いでＣ法と同様にアミ
ンを縮合させて（Ｉａ）を製造することもできる。上記の製造法においてピペラジンのようなジアミンを反
応させる場合、必要により一方の窒素原子を公知の方法
によって保護して（Ｖｌ）と反応させ、次いで保護基を
脱離して目的化合物（Ｎ−無置換体）を得ることができ
る。更に、Ｎ−無置換体より自体公知の方法で窒素原子に置
換基を導入することによってＮ−置換ジアミノ化合物を
製造することもできる。以上の方法によって製造した化合物がエステル（Ｒｔが
アルキル）である場合は、所望により加水分解してカル
ボン酸（Ｒ２が水素）に変換することができる０本加水
分解反応は大過剰の酸（例、硫酸、発煙硫酸、塩酸、臭
化水素酸、臭化水素酸／酢酸、クロルスルホン酸、ポリ
リン酸等）好ましくは１０〜２０倍量の酸を溶媒として
、室温〜１１０°Ｃで行う。又は２〜３０倍量（好まし
くは５〜１０倍量）の１〜５％水酸化カリウム又は水酸
化ナトリウムの含水アルコール〔メタノール、エタノー
ル、プロパツール、ブタノール（好ましくはｔｅｒ　ｔ
−ブタノール）〕溶液中、室温〜６０°Ｃで攪拌するこ
とによっても加水分解することができる。また、エステルを１０〜１００倍量の所望するエステル
に対応するアルコール中で、触媒量の濃硫酸の存在下６
０〜１５０°Ｃ１好ましくは１００〜１１０　’Ｃで加
熱攪拌することにより所望のエステル体に変換すること
ができる。また、カルボン酸（Ｒ”が水素）の場合は、必要により
エステル化してエステル（Ｒ”がアルキル）に変換する
ことができる０本エステル化反応は、それ自体公知のエ
ステル化、例えば、塩化チオニルとアルコール、アルコ
ールド１Ｍ合剤（例、ジシクロカルボジイミド）、又は
アルキルハライドとアルコラード等により行うことがで
きる。また、カルボン酸の場合は、自体公知の方法によ
り薬理上許容される塩の形（例、ナトリウム、カリウム
）にして用いることもできる。原料化合物（ｉｌ）及び〔■〕は、新規な化合物である
が、それらの新規化合物は公知（例、特開昭５７−１３
６５８８号公報）の方法によって製造することができる
。新規な原料化合物（Ｖｌ）は、参考例として後記するが
、上記Ａ法又はＢ法に準じて製造することができる。環
状アミンは公知の物質であり、公知の方法に従って製造
することができる。かくして生成される目的化合物ＣＩ）は、自体公知の手
段、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化
、再結晶、分溜、クロマトグラフィー等により単離精製
することができる。本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、例えば０．１％〜９９．５％、好ましくは０
．５％〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む動
物に投与される。担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい
０本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投
与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる
。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもち
ろんである０例えば、経口投与が特に好ましい。感染症治療剤としての用量は、年齢、体重、等の患者の
状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調
製することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明
の有効成分量として、１日あたり、５０〜１０００■／
ヒトの範囲が、好ましくは、１００■〜３００ｍｇ／ヒ
トの範囲が一般的である。場合によっては、これ以下で
も足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすること
もある。また１日２〜３回に分割して投与することが望
ましい。【実施例】以下に本発明化合物の製造に関する参考例、実施例、及
び本発明化合物の試験例を掲げて、本発明を更に詳しく
説明する。参考例（１）チオホスゲン１．４ｇをエーテル２５　ｍｌに溶
解し、水冷攪拌下２０°Ｃ以下でトリエチルアミン２．
０ｇを加え、次いで同温度で２．３．４−　）リフルオ
ロアニリン１．４ｇとエーテル３戚の混合物をゆっくり
滴下し、同温度にて１時間攪拌する。析出物を濾去し、
濾液を濃縮し残渣をｎ−ヘキサンで抽出し不溶物を濾去
し、得られるヘキサン可溶物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲル　Ｃ−２００１５ｇ　）にか
けｎ−ヘキサンで溶出し、２，３．４−トリフルオロフ
ェニルイソチオシアネート１．３９　ｇを得た。（２）乾燥テトラヒドロフラン９０滅中に、６０％水素
化ナトリウム２．０ｇを懸濁し、室温攪拌下にマロン酸
ジエチル８．０ｇを滴下する。同温度で１時間攪拌した
後、〔Ｉ〕で得た化合物９．０ｇを乾燥テトラヒドロフ
ラン５ｍに溶かしたものを室温攪拌下に滴下する。１時
間後、トリエチルアミン１．０ｇを加え、クロロメチル
メチルエーテル４．２ｇを滴下し、１時間攪拌する。反
応液を氷水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、１％塩酸
水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水でそれぞれ
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチル
を減圧留去して、ジエチル　２．３．４−　）リフルオ
ロフェニルアミノメトキシメチルチオメチレンマロネ−
）１８．３ｇを得た。（３）ジフェニルエーテル１００ｄの中に、（２）で得
た化合物１８　ｇを加え、２３０°Ｃにて減圧下にエタ
ノールを除去し°ながら１５分間攪拌する。冷却後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３０
０３００ｇ　）にかけ、ｎ−ヘキサンでジフェニルエー
テルを溶出した後、クロロホルムで溶出し、６．７．８
−トリフルオロ−４−ハイドロキシ−２−メトキシメチ
ルチオキノリン−３−カルボン酸エチルエステル１０．
６２ｇを得た。（４）上記（３）で得た化合物の１０．５　ｇとエタノ
−ル６０ｍ１を懸濁した後、濃塩酸６０ｍ１を滴下し、
５０°Ｃにて１．５時間攪拌する０反応液を氷水の中に
注ぎ、析出結晶を濾取し水洗する。通風乾燥した後ｎ−
ヘキサンで洗浄し、６，７．８−　）リフルオロ−４−
ハイドロキシ−２−メルカプトキノリン−３−カルボン
酸エチルエステルを６．８ｇ得た。（５）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２５　ｄの中に、
ショートエタン１２　ｇ　、炭酸カリウム８．３ｇを加
え、攪拌下に１００〜１０５°Ｃにて、上記（４）で得
た化合物６．０７　ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
６０戚に溶かした溶液をゆっくりと滴下し、同温にて３
０分間攪拌する。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧
留去し、クロロホルム−メタノール（２：１）温媒に溶
かし水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
する。析出結晶をエーテル洗浄して、６．７．８−　）
リフルオロ−１−メチル−４−オキソ−４Ｈ−（１，３
）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カルボン酸
エチルエステルヲ３．３５　ｇ　ｎｋ。実施例１６．８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
１−ピペラジニル）　−４Ｈ−（１，３］チアゼト（３
，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチルエステル６
．７．８−　）リフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−
３−カルボン酸エチルエステル０．３３　ｇ　、炭酸カ
リウム０．１４　ｇ　、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１０ｍ１を懸濁した後、無水ピペラジン０．１３　ｇ
を加え、６０°Ｃにて２時間攪拌する。Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドを減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶
かし水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ−３００３０ｇ　）にかけ、クロロホルム−メタノ
ール（４：Ｉ）で溶出し、目的化合物０．２９　ｇを得
た。融点１９５〜１９８’Ｃ（分解）。元素分析値（Ｃ＋ｓＨｔｑＦ　ｔ　Ｎ３０ｘ　Ｓ−％Ｈ
ｚＯ）計算値（％）　　　Ｃ：　５４．０６　Ｈ：　４
．９１　　Ｎ　：　１０．５１実測値（％）　　Ｃ：　
５４．１２　Ｈ：　５．０２　　Ｎ　：　１０．３５実
施例２６．８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−？−（
１−ピペラジニル）　−４Ｈ−（１，３］チアゼトＣ３
，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸実施例１で得た６、８−ジフルオロ−１−メチル−４−
オキソ−７−（ｌ−ピペラジニル）　−４８−（１，３
）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル０．５ｇの中に５％水酸化カリウム／１
ｅｒｔ−ブタノール：水（３：１）溶液１０ｒ１１１を
加え６０℃にて３０分間攪拌する。　　ｔｅｒｔ−ブタ
ノールを減圧留去し、酢酸で中和する。冷却後、析出結
晶を濾取し水洗する。アセトン、エーテルで洗浄し、目
的化合物０．４３　ｇを得た。融点２６０°Ｃ（分解）
。元素分析値ＣＣｒｈＨ１ｓＦｚ　Ｎｓ　Ｏｓ　Ｓ−３／
ＪｚＯ）計算値（％）　　Ｃ：　５０．４６　Ｈ：　４
．３７　　Ｎ　：　１１．０３実測値（％）　　Ｃ：　
５０．２９　Ｈ：　４，５４　　Ｎ　：　１０．９７実
施例３６．８−ジフルオロ−１−メチル−７−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ−（１，３）チ
アゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル６．７．８−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
４Ｈ，−（１，３］チアゼト（３，２−ａ　）キノリン
−３−カルボン酸エチルエステル１．０５　ｇ　、炭酸
カリウム０．４４　ｇ　ＳＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２０ｍ２を懸濁した後、Ｎ−メチルピペラジン０．４
８　ｇを加え、６０°Ｃにて６時間攪拌する。　Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残渣をクロロホ
ルムに溶かし水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲルＣ−３００５０ｇ　）にかけ、クロロホ
ルム−メタノール（５０：１）で溶出し、目的化合物０
．７９　ｇを得た。融点１８３〜１８５°Ｃ０元素分析
値（Ｃ＋ｑＨｚ＋Ｆｚ　Ｎ２０ｓ　Ｓ−’／ＪｚＯ）計
算（ｔ！　（％）　　Ｃ：　５５．１３　Ｈ：　５．２
３　　Ｎ　：　１０．１５実測値（％＞　　ｃ　：　５
４．９９　Ｈ：　５．２９　　Ｎ　７１０．１２実施例
４６．８−ジフルオロ−１−メチル−７−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ−（１，３）チ
アゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カルボン酸実施
例３で得た６、８−ジフルオロ−１−メチル−７−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ−（
１，３）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル０．５ｇの中に、５％水酸化カリ
ウム／　ｔｅｒｔ−ブタノール：水（３；１）溶液１０
ｍ１を加え、６０°Ｃにて３０分間攪拌する。　　ｔｅ
ｒｔ−ブタノールを減圧留去し、酢酸で中和する。クロ
ロホルム／メタノール（３：１）の温媒で抽出し、飽和
食塩水で洗浄する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ワコーゲルＣ−３００３０ｇ）にかけ、クロロ
ホルム−メタノール（１０：１）で溶出し、目的化合物
　０．１８　ｇを得た。融点２３８°Ｃ（分解）。元素分析値（Ｃｒ　ｑ　Ｈｒ　ｑ　Ｆ　ｚ　Ｎ　３０３
　Ｓ・’／４Ｈｔｏ）計算値（％）　　Ｃ：　５２．９
１　Ｈ：　４．５７　　Ｎ　：　１０．８９実測値（％
）　　Ｃ：　５２．９３　Ｈ：　４．６４　　Ｎ　：　
１０．９５同様にして、以下の化合物を得た。実施例５６．８−ジフルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，
２−ａ　）キノリン−３−カルボン酸融点３００°Ｃ以上元素分析値（Ｃ＋５Ｈ１ｑＦｔ　Ｎ３０３　Ｓ　’Ｈｚ
Ｏ）計算イ直　（％）　　　　Ｃ：　４８．５１　　Ｈ
：　４．０７　　　Ｎ　　７　１１．３１実測値（％）
　　Ｃ：　４８．７５　Ｈ：　４．１１　　Ｎ　：　１
１．０７質量分析ＣＣｌ５Ｈ１３Ｆｚ　Ｎｓ　Ｏｘ　Ｓ
）　　Ｍ”　：３５３実施例６６．８−ジフルオロ−４−オキソ−７−（ｌ−ピペラジ
ニル）　−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル融点２２０〜２３０°Ｃ（分解）元素分析値（Ｃ＋、Ｈ＋、Ｆｚ　Ｎ＋ｏｘ　Ｓ　−ｙ２
ＨｚＯ）計算値（％）　　Ｃ：’５２．３０　Ｈ：　４
．６５　　Ｎ　：　１０．７６実測値（％）　　Ｃ：　
５２．４２　Ｈ：　４．５９　　Ｎ　：　１０．６８質
量分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｆ、Ｎ、Ｏ，Ｓ）　　Ｍ”　：３
８１実施例７６．８−ジフルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸融点２４９〜２５２°Ｃ（分解）元素分析値（Ｃ＋５Ｈ１ｑＦｔ　Ｎ３０ｓ　Ｓ−’ＡＩ
ｈＯ）計算値（％）　　Ｃ：　５１．０６　Ｈ：　４．
２８　　Ｎ　：　１１．１６実演Ｈ直　（％”）　　　
　Ｃ：　５１．２３　　Ｈ：　４．０１　　　Ｎ　　：
　　１０．９６質量分析ＣＣ＋−Ｈ＋ｓＦｔ　Ｎ２０ｘ
　Ｓ）　　Ｍ’　：３６７実施例８６．８−ジフルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，
２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル融点
２２７〜２３０°Ｃ（分解）元素分析値（Ｃｌ　＠　Ｈｌ　！　Ｆ　ｔ　Ｎ　３０３
　Ｓ　）計算値（％）　　Ｃ：　５４．６７　Ｈ：　４
．８４　　Ｎ　：　１０．６３実測値（％）　　Ｃ：　
５４．５４　Ｈ：　４．９７　　Ｎ　：　１０．５９質
量分析（Ｃ＋５Ｈ１ｑＦｔ　Ｎ３０ｘ　Ｓ）　　Ｍ”　
：３９５実施例９７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，８−ジフ
ルオロ−４−オキソ−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸融点２５０’Ｃ（分解）元素分析値（Ｃ＋５Ｈ１ｑＦｔ　Ｎｉ　Ｏｚ　Ｓ　−Ｚ
ｏ、ｏ　）計算値（％）　　Ｃ：　４９．７２　Ｈ：　
３．８９　　Ｎ　：　１１，６０実測イ直　（％）　　
　　Ｃ：　４９．５７　　Ｈ：　３．７２　　　Ｎ　　
：　　１１．２４質量分析（Ｃ，ｓＨ，３Ｆ、Ｎ、Ｏ，
Ｓ）　　Ｍ”　：３５３実施例１０７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，８−ジフ
ルオロ−４−オキソ−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチルエステル融点
３００°Ｃ（分解）元素分析値ＣＣ１ｑＨ１ｔＦｔ　Ｎ３０ｘ　Ｓ　−Ｈｚ
Ｏ）計算値（％）　　Ｃ：　５１．１２　Ｈ：　４．７
９　　Ｎ　：　１０．５２実測値（％）　　Ｃ：　５０
．７０　Ｈ：　４．３５　　Ｎ　：　１０．５０質量分
析（Ｃ＋ｔＨ＋ｔＦｚ　Ｎ３０：＋　Ｓ）　　Ｍ”　：
３８１実施例１１６．８−ジフルオロ−７−（３−メチルアミノ−１−ピ
ロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−［１，３）チアゼト
（３，２−ａ　）キノリン−３−カルボン酸質量分析（
Ｃ，、Ｈ，ＳＦ、Ｎ、Ｏ，Ｓ）　　Ｍ”　：３６７実施
例１２６．８−ジフルオロ−７−（３−メチルアミノ−１−ピ
ロリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−（１，３）チアゼト
（３，２−ａ　）キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル質量分析（ＣＩＩＨＩ９ＦＺ　Ｎ３０３　Ｓ）　　Ｍ”
　：３９５実施例１３６．８−ジフルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸融点１６０°Ｃ（分解）元素分析値（Ｃ＋　ｂ　Ｈ＋　ｓ　Ｆ　ｔ　Ｎ　３０３
　Ｓ・２Ｈ２０）計算イ直　（％）　　　　Ｃ：　４７
．６４　　Ｈ：　４．７５　　　Ｎ　　：　　１０．４
２実測値（％）　　Ｃ：　４７．７８　Ｈ：　４．３７
　　Ｎ　：　１０．２２質量分析ＣＣ１６ＨＩＳＦｔ　
Ｎｉｌ　０３　Ｓ）　　Ｍ”　：３６７実施例１４６．８−ジフルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキ八４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２
−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチルエステル融点１
６２°Ｃ（分解）質量分析（Ｃ＋ｓＨ＋ｑＦｚ　Ｎｘ　Ｏ：ｔ　Ｓ）　　
Ｍ”　：３９５実施例１５６．８−ジフルオロ−７−（３，４−ジメチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキ八４Ｈ−（１，３）チアゼト〔
３゜２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸融点２２３〜２２４°Ｃ（分解）元素分析値（ＣＩｔＨ１７Ｆ　２　Ｎｘ　０１Ｓ−ＫＦ
ＩｚＯ）計算値（％）　　Ｃ：　５２．３０　Ｈ：　４
．６４　　Ｎ　：　１０．５２実測値（％）Ｃ：　５２
．４６　Ｈ：　４．５９　　Ｎ　：　１０．７２質量分
析（ＣｔｔＨ＋ｔＦｚ　Ｎ３０ｓ　Ｓ）　　Ｍ”　：３
８１実施例１６６．８−ジフルオロ−７−（３，４−ジメチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ−（１，３）チアゼト
（３゜２−ａ　）キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル融点２２９〜２３０°Ｃ（分解）元素分析値（ＣＩ　９　Ｈｔ　１Ｆ　ｚ　Ｎ　ｓ　０３
　Ｓ　）計算イ直　（％）　　　　Ｃ：　５５．７４　
　Ｈ：　５．１７　　　Ｎ　　：　　１０．２６実饋Ｉ
Ｎ直　（％）　　　Ｃ：　５５．７０　　Ｈ：　４．８
７　　　Ｎ　　：　　１０．２３質量分析（Ｃ，、Ｈ，
、Ｆｆｆｉ　Ｎ、　ｏ、　ｓ）　　Ｍ”　：４０９実施
例１７６．８−ジフルオロ−７−チオモルホリノ−４−オキソ
−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン
−３−カルボン酸質量分析ＣＣＩｈＨＩ−Ｆｔ　Ｎｚ　ｏ、ｓｚ）　　Ｍ
”　：３８４実施例１８６．８−ジフルオロ−７−チオモルホリノ−４−オキソ
−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン
−３−カルボン酸エチルエステル質量分析（Ｃ＋＊Ｈ＋ａＦｚ　Ｎｚ　０３Ｓｔ）　　ｋ
４”　：４１２実施例１９６．８−ジフルオロ−７−モルホリノ−４−オキソ−４
Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３
−カルボン酸質量分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｆ２Ｎ、Ｏ，Ｓ）　　Ｍ’　：
３６Ｂ実施例２０６．８−ジフルオロ−７−モルホリノ−４−オキソ−４
Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３
−カルボン酸エチルエステル質量分析（Ｃ２１ＨＩ７Ｆｚ　Ｎ２０４Ｓ）　　Ｍ”　
：３９６実施例２１６．８−ジフルオロ−４−オキソ−１−フェニル−７−
（１−ピペラジニル）　−４Ｈ−（１，３）チアゼト〔
３゜２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸融点２６０〜２６４°Ｃ（分解）元素分析値（Ｃ２１ＨＩ７Ｆｚ　Ｎｘ　０３Ｓ・’／４
　Ｎ２０　）計算イ直　（％）　　　　Ｃ：５８．１３
　　Ｈ：４．０６　　　Ｎ　　：９．６８実測値（％）
　　Ｃ：５８．００Ｈ：４．０３　　Ｎ！、９５質量分
析（Ｃ，、Ｈ，、Ｆ２Ｎ、Ｃｈ　Ｓ）　　Ｍ”　：４２
９実施例２２６．８−ジフルオロ−４−オキソ−１−フェニル−７−
（１−ピペラジニル）　−４８−（１，３）チアゼト〔
３゜２−ａ　）キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル融点２３６〜２３９°Ｃ（分解）元素分析値（Ｃｚ、Ｈｚ＋Ｆｚ　Ｎ３０ｓ　Ｓ−’／４
　Ｎ２０　）計算値（％）　　Ｃ：５９．８０　Ｈ：４
．６９　　Ｎ　：９．１０実測値（％）　　Ｃ：５９．
７９　Ｈ：４．７５　　Ｎ　：９．０５質量分析（Ｃ，
、Ｈ！、Ｆ、Ｎ、０３　Ｓ）　　Ｍ”　：４５７実施例
２３６．８−ジフルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−１−フェニル−４Ｈ，−（１，３
）チアゼト［３，２−ａ　］］キノリンー３−カルボン
酸融点１８８〜１９０°Ｃ分解）元素分析値（ＣＺ□Ｈ，Ｆｚ　Ｎ３０ｘ　Ｓ　−’／ｓ
　Ｈｚｏ　）計算値（％）　　Ｃ：５９．１１　Ｈ：４
．３７　　Ｎ　：９．４０実測値（％）　　Ｃ：ｓｑ、
１ｏ　Ｈ：４．４７　　Ｎ　７９．２８質量分析（ＣＺ
□ｌ（，９Ｆ２Ｎ、Ｏ，Ｓ）　　Ｍ”　：４４３実施例
２４６．８−ジフルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−（１，３）
チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル融点２１６〜２１８°Ｃ（分解）元素分析値（Ｃｚ４Ｈｚ：＋Ｆｚ　Ｎ３０３Ｓ−’へ■
２０）計算値（％）　　Ｃ：６０．５６　Ｈ：４．９８
　　Ｎ　：８．８３実測値（％）　　Ｃ：６０．１１　
Ｈ：５．１２　　Ｎ　：８．７１質量分析（ＣｚｎＨｚ
ｘＦｚ　Ｎｓ　Ｃｈ　Ｓ）　　Ｍ”　：４７１実施例２
４ａ６．８−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）　−４８−（１
，３）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カルボ
ン酸融点３００°Ｃ以上元素分析値（ＣＺＩＨ１６Ｆ３　Ｎ３　ｏｉ　Ｓ　’　
％Ｈｚｏ　）計算値（％）　　Ｃ：５５．２６　Ｈ：３
．７５　　Ｎ　：９．２１実測値（％）　　Ｃ：ｓｓ、
ｔｑ　Ｈ：３．５６　　Ｎ　：９．３Ｂ質量分析（Ｃｚ
＋ＨいＦ、Ｎ、ｏｚ　ｓ）　　Ｍ”　：４４７実施例２
５６．８−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−
４−オキソ−７−（ｌ−ピペラジニル）　−４０−（１
，３）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル融点１５９〜１６３°Ｃ（分解）元素分析値（ＣｚｓＨｚ。Ｆ３　Ｎｓ　Ｏｚ　Ｓ　”八
。１１□０）計算値（％）　　Ｃ：５７．８８　Ｈ：４
．２６　　Ｎ　：８．８０実測値（％）　　Ｃ：５７．
８３　Ｈ：４．３１Ｎ　：８．６６質量分析ＣＣｔ３Ｈ
ｔｏＦｓ　Ｎ３０３　Ｓ）　　Ｍ”　：４７５実施例２
６６．８−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
４Ｈ−（１，３）チアゼ、ト（３，２−ａ　）キノリン
−３，カルボン酸融点２６８〜２７１’Ｃ（分解）元素分析値（ＣｚｚＨｔｓＦ　３　Ｎ３０ｘ　Ｓ　・”
八。ｎｚｏ　）計算値（％）　　Ｃ：　５４．９０　Ｈ
：　４．２３　　Ｎ　：　８．７３実測値（％）　　Ｃ
：５４．９８Ｈ：４．０３　　Ｎ：８．８５質量分析（
ＣｚｚＨ１＊Ｆｉ　Ｎｓ　Ｏｘ　Ｓ）　　Ｍ”　：４６
１実施例２７６．８−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−
３−カルボン酸エチルエステル融点１６５〜１６７°Ｃ（分解）元素分析値（Ｃｚ４Ｈｚ□Ｆ３　Ｎ３０３Ｓ）計算値（
％）　　Ｃ：５８．８９Ｈ：４．５３　　Ｎ：８．５８
実測値（％）　　Ｃ：５８．６９　Ｈ：４．５９　　Ｎ
　？８．５７質量分析（Ｃ２４ＨＺ□Ｆ３　Ｎ：Ｉ　Ｏ
，Ｓ）　　Ｍ”　：４８９実施例２８６．８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−４−オキソ−７−（ｌ−ピペラジニル）−４Ｈ−
（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カ
ルボン酸融点３００”Ｃ以上元素分析値（Ｃｚ＋Ｈ＋５Ｆ４Ｎ３０．Ｓ　−ＡＨｔＯ
）計算値（％）　　Ｃ：５３．１７　Ｈ：３．４０　　
Ｎ　：８．８６実測値（％）　　Ｃ：５３．１９　Ｈ：
３Ｊ２　　Ｎ　：８．１６質量分析ＣＣｔｌＨＩｓＦａ
　Ｎｚ　Ｃｈ　Ｓ）　　Ｍ”　：４６５実施例２９６．８〜ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−４Ｈ−
（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル融点２８５°Ｃ（分解）元素分析値（ＣｚｘＨ＋＊Ｆ４Ｎ３０ｓ　Ｓ−′Ａｏ、
ｏ　）計算値（％）　　Ｃ：５４．９８　Ｈ：４．ｏｔ
　　Ｎ　：８．３６実測値（％）　　Ｃ：５４．９４　
Ｈ：３．８７　　Ｎ　：８．３９質量分析ＣＣｔｓＨｒ
ｑＦｓ　Ｎ３０ｘ　Ｓ）　　Ｍ”　：４９３実施例３０６．８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）　−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）キ
ノリン−３−カルボン酸融点２０４〜２０６℃（分解）元素分析値（ＣｚｚＨｔｔＦ４Ｎｓ　Ｏｘ　Ｓ−’／ａ
ＨｔＯ）計算値（％）　　Ｃ：５４．６０　Ｈ：３．６
４　　Ｎ　：８．６８実測値（％）　　Ｃ：５４．６４
　Ｈ：３．５８　　Ｎ　：８．６５質量分析（Ｃ２□Ｈ
，、Ｆ、Ｎ、Ｏ，Ｓ）　　Ｍ”　：４７９実施例３１６．８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフエニ
ル）　−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−４Ｈ−（１，３３チアゼト（３，２−ａ　］］
キノリンー３−カルボン酸エチルエステル点１８５〜１８７°Ｃ元素分析値（Ｃ！　ｓ　Ｈｚ　＋　Ｆ　ａ　Ｎ　３０　
ｘ　Ｓ　）計算値（％）　　Ｃ：５６．８０　Ｈ：４．
１１　　Ｎ　７８．２８実測値（％）　　Ｃ：５６．８
３　Ｈ：４．２５　　Ｎ　：８．３８質量分析（Ｃ，、
Ｈ，、Ｆ、Ｎ、Ｏ，Ｓ）　　Ｍ”　：５０７実施例３２６．８−ジフルオロ−１−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）−４−オキソ−マー（ｌ−ピペラジニル）−４Ｈ−
（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カ
ルボン酸融点３００°Ｃ以上元素分析値（Ｃｚ＋Ｈ＋ｓＦｎ　ｒ’ｈ　Ｏｘ　Ｓ−′
／２１！、ｏ　）計算値（％）　　Ｃ：　５３．１７　
Ｈ：　３．４０　　Ｎ　：　８．８６実測値（％）　　
Ｃ：５３．１１　Ｈ：３．４０　　Ｎ　：９．０３質量
分析（Ｃｚ＋Ｈ＋ｓＦ−Ｎｚ　Ｏｘ　Ｓ）　　Ｍ”　：
４６５実施例３３６．８−ジフルオロ−１−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−４Ｈ−
（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル融点２７８°Ｃ（分解）元素分析値ＣＣｚ３Ｈ＋ｑＦａ　Ｎｓ　０３　Ｓ　・’
へｏ）ｌｚｏ　）計算値（％）　　Ｃ：５５．７８　Ｈ
：３．９１　　Ｎ　？８．４８実測値（％）　　Ｃ：５
５．６９　Ｈ：３．８４　　Ｎ　：ｓ、ｓ＋質量分析（
ＣｚｓＨ＋ｗＦ４Ｎ：Ｉ　Ｏｓ　Ｓ）　　Ｍ”　：４９
３実施例３４６．８−ジフルオロ−１−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）　−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）キ
ノリン−３−カルボン酸融点２３０〜２３３°Ｃ（分解）元素分析値＜　ｃ　ｚ　ｔ　Ｈｔ　？　Ｆ　ａ　Ｎｘ　
ｏ　ｓ　ｓ　）計算値（％）　　Ｃ：５５．１１　Ｈ：
３．５７　　Ｎ　：８．７６実測値（％）　　Ｃ：５４
．８９　Ｈ：３．６４　　Ｎ　：８．６０質量分析（Ｃ
ｚｚＨ＋？Ｆ−Ｎ３０ｘ　Ｓ）　　Ｍ”　：４７９実施
例３５６．８−ジフルオロ−１−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）　−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）キ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル融点１９０〜１９２°Ｃ（分解）元素分析値（０２４Ｈｚ、Ｆ４Ｎ、０．Ｓ、Ｉ八。■！
０）計算イ直　（％）　　　　Ｃ；５６．６０　　Ｈ：
４．２０　　　Ｎ　　：８．２５実測値（％）　　Ｃ：
５６．５２　Ｈ：ｔ、ｔｏ　　Ｎ　：８．１２質量分析
（Ｃ，、Ｈ２，Ｆ、Ｎ、０３　Ｓ）　　Ｍ”　：５０７
実施例３６６．８−ジフルオロ−１−メチル−７−モルホリノ−４
−オキソ−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）
キノリン−３−カルボン酸融点２４５〜２４６°Ｃ（分解）元素分析値（ＣＩ６Ｈ１４Ｆｚ　Ｎｚ　０４Ｓ）計算値
（％）　　Ｃ：５２．１７　Ｈ：３．８３　　Ｎ　ニア
、６１実測値（％）　　Ｃ：５２．２２　Ｈ：３．１２
　　Ｎ　ニア、５９質量分析（Ｃ＋ｉＨ＋４Ｆ’ｓ　Ｎ
ｚ　０４Ｓ）　　Ｍ”　：３６８実施例３７６．８−ジフルオロ−１−メチル−７−モルホリノ−４
−オキソ−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル融点１８５〜１８９°Ｃ（分解）元素分析値（Ｃｒ　ｍ　Ｈｔ　ｓ　Ｆ　Ｚ　Ｎ　ｔ　Ｏ
ａ　−３）計算値（％）　　Ｃ：５４．５４　Ｈ：４．
５８　　Ｎ　ニア、０７実測値（％）　　Ｃ：５４．３
８　Ｈ：４．５３　　Ｎ　ニア、０７質量分析（ＣＩＩ
ＨＩＩＦ！　Ｎｚ　Ｏａ　Ｓ）　　Ｍ”　：３９６実施
例３８６．８−ジフルオロ−１−メチル−７−チオモルホリノ
−４−オキソ−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ
　）キノリン−３−カルボン酸融点２５７°Ｃ（分解）元素分析値（ｃ　ｒ　ｈ　Ｈ＋　−Ｆ　ｔ　Ｎ　ｚ　ｏ
　ｘ　ｓ　ｚ　）計算値（％）　　Ｃ：５０．ＯＯＨ：
３．６７　　Ｎ　ニア、２９実測値（％）　　Ｃ：４９
．９０　Ｈ：３．７０　　Ｎ　：１．３２質量分析（Ｃ
＋ｉＨ＋４Ｆｚ　Ｎｚ　Ｏｘ　Ｓｔ）　　Ｍ”　：３８
４実施例３９６．８−ジフルオロ−１−メチル−７−チオモルホリノ
−４−オキソ−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ
　）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル融点１８
８〜１９０’Ｃ（分解）元素分析値（Ｃ１＊ｌ（＋ｓＦ　ｔ　Ｎｚ　０３　Ｓｚ
）計算値（％）　　Ｃ：５２．４２　Ｈ：４．４０　　
Ｎ　：６．７９実測値（％）　　Ｃ：５２．３２　Ｈ：
４．５１　　Ｎ　：６．７１賞量分析（Ｃ＋ｓＨ＋ｓＦ
ｚ　Ｎｚ　Ｏｘ　Ｓｚ）　　Ｍ”　：４１２試験例以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す
薬理試験の結果を示す。１、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定試験法：日本化学療法学会標準法（日本化学療法学会誌
２９　（１）　　７６〜７９（１９８１）参照）に準じ
て寒天平板希釈法でＭＩＣを測定した。即ち、感受性測
定用ブイヨンを用い、３７°Ｃで１８時間培養した菌液
を、同培地で１０ｈＣＦＵ／ｍｆｆ１に希釈する。これ
をミクロプランタ−で薬剤含有感受性測定用寒天培地に
接種し、３７°Ｃで１８時間培養した後ＭＩＣを測定し
た。比較対照薬物としてオフロキサシンを用いた。結果を表１に示す０本発明化合物は、緑膿菌をはじめ、
グラム陽性薗及びグラム陰性菌に対して極めて強力な抗
菌活性を示した。表１表１（続き）本発明化合物は実施例番号で表す。対照はオフロキサシ
ンを表す。２、マウス感染に対する治療効果試験法二大腸菌（［！、ｃｏｌｉ　ＫＣ−１４）　、緑
膿菌（Ｐ。ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　Ｅ−２）を、５％ムチンに懸濁
して、その　０．５ｄをｄｄＹ系雄性マウス（体重約２
０ｇ　、４週令、１群１０匹）の腹腔内に接種した。接
種菌量は、大腸苗は５．ｌＸ１０’　ＣＦ［Ｉ／マウス
、緑膿菌は？、５Ｘ１０’　ＣＰＵ／マウスである。薬
物は、菌接種の２時間後に１同経口投与し、１週間後の
生存率よりＥ　Ｄ　ｓ。をプロビット（Ｐｒｏｂｉｔ）
法により求めた。比較対照薬物としてオフロキサシンを用いた。結果を表
２に示す、　　　　。同様にして大腸菌（Ｅ、　ｃｏｌｉ　ＫＣ−１４）　２
．５　Ｘ　１０５ＣＦＩＩ／マウス、及び、緑膿菌（Ｐ
、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　Ｅ−２）１．２５ｘｌＯ’
　ＣＦＵ／マウスを接種した場合の結果を表３に示す。表３本発明化合物は、マウス怒染症に対して強力な治療効果
を示した。【効果】以上の事実から明らかなように、本発明化合物は、緑膿
菌はいうに及ばず、グラム陽性菌、グラム陰性菌のいず
れにも既存の抗菌剤と比べてはるかに少ない用量で効果
を示し、広範囲の抗菌スペクトルを有する。また、本発明化合物の毒性は極めて低い。従って、本発
明化合物は全身怒染症、又は尿路感染症若しくは胆道感
染症のような局所感染症の治療剤としてヒトを含む哺乳
動物において安全に用いることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の一般式〔 I 〕で表されるキノリンカルボン
酸誘導体及びその生理学的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕式中、Ｒ＾１は、水素、アルキル、又は置換若しくは無
置換のフェニルを表し、Ｒ＾２は、水素又はアルキルを
表す。 ▲数式、化学式、表等があります▼は、置換又は無置換
の環状アミノを表し、更に構成原子として窒素、酸素又
は硫黄原子を含んでいてもよい。