JPH07113029B2 - キノリンカルボン酸の誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】

本発明は、抗菌作用を有し、各種感染症の治療剤として
有用な新規キノリンカルボン酸誘導体に関する。 更に詳しくは、本発明は次の一般式〔Ｉ〕で表されるキ
ノリンカルボン酸誘導体及びその生理学的に許容される
塩に関する。 式中、R¹は、水素、アルキル、又は置換若しくは無置換
のフェニルを表し、R²は、水素又はアルキルを表す。 は、置換又は無置換の環状アミノを表し、更に構成原子
として窒素、酸素又は硫黄原子を含んでいてもよい。

【従来の技術】

現在、グラム陰性菌による感染の治療剤としての合成抗
菌剤としては、ナリジキシ酸、ピロミド酸、ピペミド
酸、エノキサシン（AT−2266）、オフロキサシン（DL−
8280）等が広く用いられている。しかし、これらは近年
増加しつつありしかも難治性疾患である慢性緑膿菌感染
症やグラム陽性菌感染症の治療に対しては満足すべきも
のではない。この問題を解決するために各種化合物が合
成され多数の特許出願がなされている。 本発明者らも種々の化合物を合成し、優れた抗菌作用を
有するキノリンカルボン酸を見いだし、既に特許出願し
た（特願昭62−079993号）。 この出願明細書中には、８位が塩素原子又は臭素原子で
あるチアゼトキノリンカルボン酸の具体例が記載されて
いるが、本発明化合物である一般式〔Ｉ〕で表される８
位がフッ素原子であるチアゼトキノリンカルボン酸に関
しては、その具体的開示はない。

【発明が解決しようとする課題】

かかる既存の抗菌剤は、その効果において一定の限界が
あり、またその安全性について必ずしも満足のゆくもの
ではない。 本発明者らはこれらの点を克服すべく研究を続行する過
程で、著しく上記を凌駕する薬理作用を有し、かつ毒性
の低い化合物群に到達し本発明を完成するに到った。 従って、本発明の目的は、前記既存の合成抗菌剤より著
しく優れた新たな医薬品を開発しようとする点にある。

【課題を解決するための手段】

本発明化合物は、文献未記載の新規化合物であり、その
化学構造上の特徴は、 ２−メルカプトキノロン骨格の窒素原子と硫黄原子の
間で形成する環がチアゼチジン環であること、 キノンリ骨格の８位がフッ素で、７位が環状アミンで
置換されていること、 の２点にある。 一般式〔Ｉ〕においてR¹、R²で示されるアルキルとして
は、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜４の低級アルキルが
好ましく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
ert−ブチル等を挙げることができる。 R¹で示されるフェニルの置換基としては、１〜数個のハ
ロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を挙げる
ことができる。とりわけ、フッ素が好ましい。 で示される環状アミノとしては、５〜６員環のもので、
更に構成原子として窒素、酸素又は硫黄原子を含んでい
てもよい。かかる環状アミノとしては、例えば、ピロリ
ジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ホルホリノ、チオモル
ホリノ等を挙げることができる。 かかる環状アミノの置換基としては、アルキル、又は無
置換若しくはアルキル置換のアミノ基を挙げることがで
きる。かかるアルキルとしては、上記にR¹、R²で例示し
たものを挙げることができる。 本発明に含まれる化合物〔Ｉ〕の塩としては、例えば、
塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸
等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、
フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン
スルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホ
ン酸等の有機酸の塩、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩等を挙げ
ることができる。 本発明化合物は、例えば、次の方法により製造すること
ができる。 Ａ法 式中、R¹、 は前記と同じ。Ｙ、Ｚは同一又は異なるハロゲン、R³は
アルキルを表す。 Ｂ法 式中、R¹、R³、 Ｙ、ＺはＡ法と同じ。 Ｃ法 式中、R¹、R³ はＡ法と同じ。 Ｄ法 式中、R¹ は前記と同じ。 上記から明らかなように、本発明化合物は、大別すると
二つのルートによって製造することができる。 即ち、一つは７位が環状アミノで置換されたキノリンカ
ルボン酸を出発原料としてチアゼチジン環を形成する方
法（Ａ、Ｂ法）、一つはチアゼチジン環を形成した後、
７位に環状アミノを導入する方法（Ｃ、Ｄ法）である。
以下に個々の製法について詳細に述べる。 Ａ法：〔II〕とジハロゲン化物（例、ヨウ化メチレン、
臭化エチリデン、臭化ベンジリデン等）を反応に不活性
な溶媒中で脱酸剤（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン等）の存在下、通常０〜120℃で
反応させ、環化して〔I a〕を製造する。 溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、ス
ルホラン等の非プロトン性溶媒が好ましい。ハロゲン化
物及び脱酸剤の使用量は、〔II〕１モルに対して当モル
以上、好ましくは、1.1〜2.5モルがよい。反応を促進す
るために、0.01〜3.0モル当量のヨウ化ナトリウム又は
ヨウ化カリウムを加えて反応を行ってもよい。 Ｂ法：〔II〕とハロゲン化物（ZCH₂−R¹）をＡ法と同様
の反応溶媒、脱酸剤を用いて、通常０〜80℃で反応さ
せ、〔IV〕を製造する。 続いて〔IV〕を不活性な溶媒（例、クロロホルム、ジク
ロルメタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素系
溶媒）中でハロゲン化剤（例、Ｎ−ブロムコハク酸イミ
ド、Ｎ−クロルコハク酸イミド等）でハロゲン化して
〔Ｖ〕を製造する。〔Ｖ〕をＡ法と同様の反応溶媒、脱
酸剤を用いて、通常０〜80℃で環化することにより〔I
a〕を製造することができる。 Ｃ法：〔VI〕に環状アミンを縮合させることで〔I a〕
を製造することができる。本反応は、反応に不活性な溶
媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルア
セタミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセト
ニトリル等の非プロトン性溶媒）中、好ましくは、脱酸
剤（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン等）の存
在下、通常０〜80℃、例えば、40〜60℃で環状アミンを
反応させる。環状アミンの使用量は、〔VI〕１モルに対
して、1.5〜2.5モルである。 Ｄ法：〔VI〕を酸（例、濃硫酸、発煙硫酸、ポリリン酸
又はこれらの混合物等）で加水分解して〔VII〕を製造
する。本反応は過剰（１〜30倍重量、好ましくは５〜10
倍重量）の酸を溶媒として、通常０〜60℃で行う。本加
水分解反応は、20〜30倍量（好ましくは５〜10倍量）の
１〜５％水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムの含水ア
ルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール等）中で、通常、室温〜60℃で行うこともでき
る。 次に〔VII〕と環状アミンをＣ法と同様の溶媒中で反応
させて〔I b〕を製造する。反応は通常０〜60℃で行わ
れるが、０℃〜室温が好ましい。 更に、その他の方法としては、一般式〔VIII〕の化合物
により、次の反応経路でも製造することができる。 式中、R¹、R³、 はＡ法と同じ。 即ち、〔VIII〕とジハロゲン化物を脱酸剤（例、炭酸カ
リウム等）の存在下、不活性溶媒（例、N,N−ジメチル
ホルムアミド等）中で反応させる。次いで、〔IX〕を閉
環し、〔I a〕を製造する。本閉環反応は自体公知の方
法により行うことができる。例えば、加熱による方法、
オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、チオニルク
ロリド、発煙硫酸、濃硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸エ
ステル等の酸性物質を用いる方法等を挙げることができ
る。例えば、酸性物質を用いる場合、〔IX〕１モルに対
して１モル〜大過剰量、好ましく20〜30モルの酸性物質
を用い、通常０〜100℃好ましくは０〜60℃で行う。 2,3,4−トリフルオロ体を出発原料としてチアゼチジン
環を形成した後閉環し、次いでＣ法と同様にアミンを縮
合させて〔I a〕を製造することもできる。 上記の製造法においてピペラジンのようなジアミンを反
応させる場合、必要により一方の窒素原子を公知の方法
によって保護して〔VI〕と反応させ、次いで保護基を脱
離して目的化合物（Ｎ−無置換体）を得ることができ
る。 更に、Ｎ−無置換体より自体公知の方法で窒素原子に置
換基を導入することによってＮ−置換ジアミノ化合物を
製造することもできる。 以上の方法によって製造した化合物がエステル（R²がア
ルキル）である場合は、所望により加水分解してカルボ
ン酸（R²が水素）に変換することができる。本加水分解
反応は大過剰の酸（例、硫酸、発煙硫酸、塩酸、臭化水
素酸、臭化水素酸／酢酸、クロルスルホン酸、ポリリン
酸等）好ましくは10〜20倍量の酸を溶媒として、室温〜
110℃で行う。又は２〜30倍量（好ましくは５〜10倍
量）の１〜５％水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムの
含水アルコール〔メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール（好ましくはtert−ブタノール）〕溶液
中、室温〜60℃で撹拌することによっても加水分解する
ことができる。 また、エステルを10〜100倍量の所望するエステルに対
応するアルコール中で、触媒量の濃硫酸の存在下60〜15
0℃、好ましくは100〜110℃で加熱撹拌することにより
所望のエステル体に変換することができる。 また、カルボン酸（R²が水素）の場合は、必要によりエ
ステル化してエステル（R²がアルキル）に変換すること
ができる。本エステル化反応は、それ自体公知のエステ
ル化、例えば、塩化チオニルとアルコール、アルコール
と縮合剤（例、ジシクロカルボジイミド）、又はアルキ
ルハライドとアルコラート等により行うことができる。
また、カルボン酸の場合は、自体公知の方法により薬理
上許容される塩の形（例、ナトリウム、カリウム）にし
て用いることもできる。 原料化合物〔II〕及び〔VIII〕は、新規な化合物である
が、それらの新規化合物は公知（例、特開昭57−136588
号公報）の方法によって製造することができる。 新規な原料化合物〔VI〕は、参考例として後記するが、
上記Ａ法又はＢ法に準じて製造することができる。環状
アミンは公知の物質であり、公知の方法に従って製造す
ることができる。 かくして生成される目的化合物〔Ｉ〕は、自体公知の手
段、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶
化、再結晶、分溜、クロマトグラフィー等により単離精
製することができる。 本発明化合物は医薬として投与する場合、本発明化合物
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、例えば0.1％〜99.5％、好ましくは0.5％〜90
％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与され
る。 担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。
医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望まし
い。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所
投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができ
る。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはも
ちろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。 感染症治療剤としての用量は、年齢、体重、等の患者の
状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調
製することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明
の有効成分量として、１日あたり、50〜1000mg/ヒトの
範囲が、好ましくは、100mg〜300mg/ヒトの範囲が一般
的である。場合によっては、これ以下でも足りるし、ま
た逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また１
日２〜３回に分割して投与することが望ましい。

【実施例】

以下に本発明化合物の製造に関する参考例、実施例、及
び本発明化合物の試験例を掲げて、本発明を更に詳しく
説明する。 参考例 （１）チオホスゲン1.4gをエーテル25mlに溶解し、氷冷
撹拌下20℃以下でトリエチルアミン2.0gを加え、次いで
同温度で2,3,4−トリフルオロアニリン1.4gとエーテル3
mlの混合物をゆっくり滴下し、同温度にて１時間撹拌す
る。析出物を濾去し、濾液を濃縮し残渣をｎ−ヘキサン
で抽出し不溶物を濾去し、得られるヘキサン可溶物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル Ｃ−
200 15g）にかけｎ−ヘキサンで溶出し、2,3,4−トリフ
ルオロフェニルイソチオシアネート1.39gを得た。 （２）乾燥テトラヒドロフラン90ml中に、60％水素化ナ
トリウム2.0gを懸濁し、室温撹拌下にマロン酸ジエチル
8.0gを滴下する。同温度で１時間撹拌した後、（１）で
得た化合物9.0gを乾燥テトラヒドロフラン5mlに溶かし
たものを室温撹拌下に滴下する。１時間後、トリエチル
アミン1.0gを加え、クロロメチルメチルエーテル4.2gを
滴下し、１時間撹拌する。反応液を氷水の中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、１％塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。酢酸テチルを減圧留去して、ジエチル
2,3,4−トリフルオロフェニルアミノメトキシメチルチ
オメチレンマロネート18.3gを得た。 （３）ジフェニルエーテル100mn中に、（２）で得た化
合物18gを加え、230℃にて減圧下にエタノールを除去し
ながら15分間撹拌する。冷却後シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲルＣ−300 300g）にかけ、ｎ
−ヘキサンでジフェニルエーテルを溶出した後、クロロ
ホルムで溶出し、6,7,8−トリフルオロ−４−ハイドロ
キシ−２−メトキシメチルチオキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル10.62gを得た。 （４）上記（３）で得た化合物の10.5gとエタノール60m
lを懸濁した後、濃塩酸60mlを滴下し、50℃にて1.5時間
撹拌する。反応液を氷水の中に注ぎ、析出結晶を濾取し
水洗する。通風乾燥した後ｎ−ヘキサンで洗浄し、6,7,
8−トリフルオロ−４−ハイドロキシ−２−メルカプト
キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを6.8g得た。 （５）N,N−ジメチルホルムアミド25mlの中に、ジヨー
ドエタン12g、炭酸カリウム8.3gを加え、撹拌下に100〜
105℃にて、上記（４）で得た化合物6.07gをN,N−ジメ
チルホルムアミド60mlに溶かした溶液をゆっくりと滴下
し、同温にて30分間撹拌する。N,N−ジメチルホルムア
ミドを減圧留去し、クロロホルム−メタノール（2:1）
混媒に溶かし水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去する。析出結晶をエーテル洗浄して、6,7,8−
トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H−〔1,3〕
チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル
エステルを3.35g得た。 実施例１ 6,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル 6,7,8−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H−
〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル0.33g、炭酸カリウム0.14g、N,N−ジメ
チルホルムアミド10mlを懸濁した後、無水ピペラジン0.
13gを加え、60℃にて２時間撹拌する。N,N−ジメチルホ
ルムアミドを減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶かし
水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ−300 30g）にかけ、クロロホルム−メタノール
（4:1）で溶出し、目的化合物0.29gを得た。融点195〜1
95℃（分解）。 元素分析値（C₁₈H₁₉F₂N₃O₃S・1/4H₂O） 計算値（％） C:54.06 H:4.91 N:10.51 実測値（％） C:54.12 H:5.02 N:10.35 実施例２ 6,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸 実施例１で得た6,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−4H−〔1,3〕チアゼ
ト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル0.5gの中に５％水酸化カリウム/tert−ブタノール：
水（3:1）溶液10mlを加え60℃にて30分間撹拌する。ter
t−ブタノールを減圧留去し、酢酸で中和する。冷却
後、析出結晶を濾取し水洗する。アセトン、エーテルで
洗浄し、目的化合物0.43gを得た。融点260℃（分解）。 元素分析値（C₁₆H₁₅F₂N₃O₃S・3/4H₂O） 計算値（％） C:50.46 H:4.37 N:11.03 実測値（％） C:50.29 H:4.54 N:10.97 実施例３ 6,8−ジフルオロ−１−メチル−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−〔1,3〕チアゼト
〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチルエステル 6,7,8−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H−
〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル1.05g、炭酸カリウム0.44g、N,N−ジメ
チルホルムアミド20mlを懸濁した後、Ｎ−メチルピペラ
ジン0.48gを加え、60℃にて６時間撹拌する。N,N−ジメ
チルホルムアミドを減圧留去し、残渣をクロロホルムに
溶かし水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲルＣ−300 50g）にかけ、クロロホルム−メタノ
ール（50:1）で溶出し、目的化合物0.79gを得た。融点1
83〜185℃。 元素分析値（C₁₉H₂₁F₂N₃O₃S・1/4H₂O） 計算値（％） C:55.13 H:5.23 N:10.15 実測値（％） C:54.99 H:5.29 N:10.12 実施例４ 6,8−ジフルオロ−１−メチル−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−〔1,3〕チアゼト
〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 実施例３で得た6,8−ジフルオロ−１−メチル−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−
〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル0.5gの中に、５％水酸化カリウム/tert
−ブタノール：水（3:1）溶液10mlを加え、60℃にて30
分間撹拌する。tert−ブタノールを減圧留去し、酢酸で
中和する。クロロホルム／メタノール（3:1）の混媒で
抽出し、飽和食塩水で洗浄する。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−300 30g）にか
け、クロロホルム−メタノール（10:1）で溶出し、目的
化合物0.18gを得た。融点238℃（分解）。 元素分析値（C₁₇H₁₇F₂N₃O₃S・1/4H₂O） 計算値（％） C:52.91 H:4.57 N:10.89 実測値（％） C:52.93 H:4.64 N:10.95 同様にして、以下の化合物を得た。 実施例５ 6,8−ジフルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸 融点300℃以上 元素分析値（C₁₅H₁₃F₂N₃O₃S・H₂O） 計算値（％） C:48.51 H:4.07 N:11.31 実測値（％） C:48.75 H:4.11 N:11.07 質量分析（C₁₅H₁₃F₂N₃O₃S） M⁺:353 実施例６ 6,8−ジフルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−
カルボン酸エチルエステル 融点220〜230℃（分解） 元素分析値（C₁₇H₁₇F₂N₃O₃S・1/2H₂O） 計算値（％） C:52.30 H:4.65 N:10.76 実測値（％） C:52.42 H:4.59 N:10.68 質量分析（C₁₇H₁₇F₂N₃O₃S） M⁺:381 実施例７ 6,8−ジフルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸 融点249〜252℃（分解） 元素分析値（C₁₆H₁₅F₂N₃O₃S・1/2H₂O） 計算値（％） C:51.06 H:4.28 N:11.16 実測値（％） C:51.23 H:4.01 N:10.96 質量分析（C₁₆H₁₅F₂N₃O₃S） M⁺:367 実施例８ 6,8−ジフルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル 融点227〜230℃（分解） 元素分析値（C₁₈H₁₉F₂N₃O₃S） 計算値（％） C:54.67 H:4.84 N:10.63 実測値（％） C:54.54 H:4.97 N:10.59 質量分析（C₁₈H₁₉F₂N₃O₃S） M⁺:395 実施例９ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−6,8−ジフル
オロ−４−オキソ−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸 融点250℃（分解） 元素分析値（C₁₅H₁₃F₂N₃O₃S・1/2H₂O） 計算値（％） C:49.72 H:3.89 N:11.60 実測値（％） C:49.57 H:3.72 N:11.24 質量分析（C₁₅H₁₃F₂N₃O₃S） M⁺:353 実施例10 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−6,8−ジフル
オロ−４−オキソ−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル 融点300℃（分解） 元素分析値（C₁₇H₁₇F₂N₃O₃S・H₂O） 計算値（％） C:51.12 H:4.79 N:10.52 実測値（％） C:50.70 H:4.35 N:10.50 質量分析（C₁₇H₁₇F₂N₃O₃S） M⁺:381 実施例11 6,8−ジフルオロ−７−（３−メチルアミノ−１−ピロ
リジニル）−４−オキソ−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 質量分析（C₁₆H₁₅F₂N₃O₃S） M⁺:367 実施例12 6,8−ジフルオロ−７−（３−メチルアミノ−１−ピロ
リジニル）−４−オキソ−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチルエステル 質量分析（C₁₈H₁₉F₂N₃O₃S） M⁺:395 実施例13 6,8−ジフルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸 融点160℃（分解） 元素分析値（C₁₆H₁₅F₂N₃O₃S・2H₂O） 計算値（％） C:47.64 H:4.75 N:10.42 実測値（％） C:47.78 H:4.37 N:10.22 質量分析（C₁₆H₁₅F₂N₃O₃S） M⁺:367 実施例14 6,8−ジフルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル 融点162℃（分解） 質量分析（C₁₈H₁₉F₂N₃O₃S） M⁺:395 実施例15 6,8−ジフルオロ−７−（3,4−ジメチル−１−ピペラジ
ニル−４−オキソ−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸 融点223〜224℃（分解） 元素分析値（C₁₇H₁₇F₂N₃O₃・Ｓ・1/2H₂O） 計算値（％） C:52.30 H:4.64 N:10.52 実測値（％） C:52.46 H:4.59 N:10.72 質量分析（C₁₇H₁₇F₂N₃O₃S） M⁺:381 実施例16 6,8−ジフルオロ−７−（3,4−ジメチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル 融点229〜230℃（分解） 元素分析値（C₁₉H₂₁F₂N₃O₃S） 計算値（％） C:55.74 H:5.17 N:10.26 実測値（％） C:55.70 H:4.87 N:10.23 質量分析（C₁₉H₂₁F₂N₃O₃S） M⁺:409 実施例17 6,8−ジフルオロ−７−チオモルホリノ−４−オキソ−4
H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボ
ン酸 質量分析（C₁₆H₁₄F₂N₂O₃S₂） M⁺:384 実施例18 6,8−ジフルオロ−７−チオモルホリノ−４−オキソ−4
H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル 質量分析（C₁₈H₁₈F₂N₂O₃S₂） M⁺:412 実施例19 6,8−ジフルオロ−７−モルホリノ−４−オキソ−4H−
〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 質量分析（C₁₆H₁₄F₂N₂O₄S） M⁺:368 実施例20 6,8−ジフルオロ−７−モルホリノ−４−オキソ−4H−
〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル 質量分析（C₁₈H₁₈F₂N₂O₄S） M⁺:396 実施例21 6,8−ジフルオロ−４−オキソ−４−フェニル−７−
（１−ピペラジニル）−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 融点260〜264℃（分解） 元素分析値（C₂₁H₁₇F₂N₃O₃S・1/4H₂O） 計算値（％） C:58.13 H:4.06 N:9.68 実測値（％） C:58.00 H:4.03 N:9.95 質量分析（C₂₁H₁₇F₂N₃O₃S） M⁺:429 実施例22 6,8−ジフルオロ−４−オキソ−１−フェニル−７−
（１−ピペラジニル）−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチルエステル 融点236〜239℃（分解） 元素分析値（C₂₃H₂₁F₂N₃O₃S・1/4H₂O） 計算値（％） C:59.80 H:4.69 N:9.10 実測値（％） C:59.79 H:4.75 N:9.05 質量分析（C₂₃H₂₁F₂N₃O₃S） M⁺:457 実施例23 6,8−ジフルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−１−フェニル−4H−〔1,3〕チアゼ
ト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 融点188〜190℃（分解） 元素分析値（C₂₂H₁₉F₂N₃O₃S・1/5H₂O） 計算値（％） C:59.11 H:4.37 N:9.40 実測値（％） C:59.10 H:4.47 N:9.28 質量分析（C₂₂H₁₉F₂N₃O₃S） M⁺:443 実施例24 6,8−ジフルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−１−フェニル−4H−〔1,3〕チアゼ
ト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル 融点216〜218℃（分解） 元素分析値（C₂₄H₂₃F₂N₃O₃S・1/4H₂O） 計算値（％） C:60.56 H:4.98 N:8.83 実測値（％） C:60.77 H:5.12 N:8.71 質量分析（C₂₄H₂₃F₂N₃O₃S） M⁺:471 実施例24a 6,8−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−4H−〔1,3〕チ
アゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 融点300℃以上 元素分析値（C₂₁H₁₆F₃N₃O₃S・1/2H₂O） 計算値（％） C:55.26 H:3.75 N:9.21 実測値（％） C:55.19 H:3.56 N:9.38 質量分析（C₂₁H₁₆F₃N₃O₃S） M⁺:447 実施例25 6,8−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−4H−〔1,3〕チ
アゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル 融点159〜163℃（分解） 元素分析値（C₂₃H₂₀F₃N₃O₃S・1/10H₂O） 計算値（％） C:57.88 H:4.26 N:8.80 実測値（％） C:57.83 H:4.31 N:8.66 質量分析（C₂₃H₂₀F₃N₃O₃S） M⁺:475 実施例26 6,8−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−７
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H
−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン
酸 融点268〜271℃（分解） 元素分析値（C₂₂H₁₈F₃N₃O₃S・11/10H₂O） 計算値（％） C:54.90 H:4.23 N:8.73 実測値（％） C:54.98 H:4.03 N:8.85 質量分析（C₂₂H₁₈F₃N₃O₃S） M⁺:461 実施例27 6,8−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−７
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H
−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン
酸エチルエステル 融点165〜167℃（分解） 元素分析値（C₂₄H₂₂F₃N₃O₃S） 計算値（％） C:58.89 H:4.53 N:8.58 実測値（％） C:58.69 H:4.59 N:8.57 質量分析（C₂₄H₂₂F₃N₃O₃S） M⁺:489 実施例28 6,8−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−4H−〔1,3〕
チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 融点300℃以上 元素分析値（C₂₁H₁₅F₄N₃O₃S・1/2H₂O） 計算値（％） C:53.17 H:3.40 N:8.86 実測値（％） C:53.19 H:3.32 N:8.76 質量分析（C₂₁H₁₅F₄N₃O₃S） M⁺:465 実施例29 6,8−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−4H−〔1,3〕
チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル 融点285℃（分解） 元素分析値（C₂₃H₁₉F₄N₃O₃S・1/2H₂O） 計算値（％） C:54.98 H:4.01 N:8.36 実測値（％） C:54.94 H:3.87 N:8.39 質量分析（C₂₃H₁₉F₄N₃O₃S） M⁺:493 実施例30 6,8−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボ
ン酸 融点204〜206℃（分解） 元素分析値（C₂₂H₁₇F₄N₃O₃S・1/4H₂O） 計算値（％） C:54.60 H:3.64 N:8.68 実測値（％） C:54.64 H:3.58 N:8.65 質量分析（C₂₂H₁₇F₄N₃O₃S） M⁺:479 実施例31 6,8−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル 融点185〜187℃ 元素分析値（C₂₄H₂₁F₄N₃O₃S） 計算値（％） C:56.80 H:4.17 N:8.28 実測値（％） C:56.83 H:4.25 N:8.38 質量分析（C₂₄H₂₁F₄N₃O₃S） M⁺:507 実施例32 6,8−ジフルオロ−１−（3,4−ジフルオロフェニル）−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−4H−〔1,3〕
チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 融点300℃以上 元素分析値（C₂₁H₁₅F₄N₃O₃S・1/2H₂O） 計算値（％） C:53.17 H:3.40 N:8.86 実測値（％） C:53.11 H:3.40 N:9.03 質量分析（C₂₁H₁₅F₄N₃O₃S） M⁺:465 実施例33 6,8−ジフルオロ−１−（3,4−ジフルオロフェニル）−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−4H−〔1,3〕
チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル 融点278℃（分解） 元素分析値（C₂₃H₁₉F₄N₃O₃S・1/10H₂O） 計算値（％） C:55.78 H:3.91 N:8.48 実測値（％） C:55.69 H:3.84 N:8.51 質量分析（C₂₃H₁₉F₄N₃O₃S） M⁺:493 実施例34 6,8−ジフルオロ−１−（3,4−ジフルオロフェニル）−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボ
ン酸 融点230〜233℃（分解） 元素分析値（C₂₂H₁₇F₄N₃O₃S） 計算値（％） C:55.11 H:3.57 N:8.76 実測値（％） C:54.89 H:3.64 N:8.60 質量分析（C₂₂H₁₇F₄N₃O₃S） M⁺:479 実施例35 6,8−ジフルオロ−１−（3,4−ジフルオロフェニル）−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル 融点190〜192℃（分解） 元素分析値（C₂₄H₂₁F₄N₃O₃S・1/10H₂O） 計算値（％） C:56.60 H:4.20 N:8.25 実測値（％） C:56.52 H:4.10 N:8.12 質量分析（C₂₄H₂₁F₄N₃O₃S） M⁺:507 実施例36 6,8−ジフルオロ−１−メチル−７−ホルモリノ−４−
オキソ−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 融点245〜246℃（分解） 元素分析値（C₁₆H₁₄F₂N₂O₄S） 計算値（％） C:52.17 H:3.83 N:7.61 実測値（％） C:52.22 H:3.72 N:7.59 質量分析（C₁₆H₁₄F₂N₂O₄S） M⁺:368 実施例37 6,8−ジフルオロ−１−メチル−７−ホルモリノ−４−
オキソ−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸エチルエステル 融点185〜189℃（分解） 元素分析値（C₁₈H₁₈F₂N₂O₄S） 計算値（％） C:54.54 H:4.58 N:7.07 実測値（％） C:54.38 H:4.53 N:7.07 質量分析（C₁₈H₁₈F₂N₂O₄S） M⁺:396 実施例38 6,8−ジフルオロ−１−メチル−７−チオモルホリノ−
４−オキソ−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸 融点257℃（分解） 元素分析値（C₁₆H₁₄F₂N₂O₃S₂） 計算値（％） C:50.00 H:3.67 N:7.29 実測値（％） C:49.90 H:3.70 N:7.32 質量分析（C₁₆H₁₄F₂N₂O₃S₂） M⁺:384 実施例39 6,8−ジフルオロ−１−メチル−７−チオモルホリノ−
４−オキソ−4H−〔1,3〕チアゼト〔3,2−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸エチルエステル 融点188〜190℃（分解） 元素分析値（C₁₈H₁₈F₂N₂O₃S₂） 計算値（％） C:52.42 H:4.40 N:6.79 実測値（％） C:52.32 H:4.51 N:6.71 質量分析（C₁₈H₁₈F₂N₂O₃S₂） M⁺:412 試験例 以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す
薬理試験の結果を示す。 1.最小発育阻止濃度（MIC）測定 試験法：二本化学療法学会標準法（二本化学療法学会誌
29（１）76〜79（1981）参照）に準じて寒天平板希釈法
でMICを測定した。即ち、感受性測定用ブイヨンを用
い、37℃で18時間培養した菌液を、同培地で10⁶CFU/ml
に希釈する。これをミクロプランターで薬剤含有感受性
測定用寒天培地に接種し、37℃で18時間培養した後MIC
を測定した。比較対照薬物としてオフロキサシンを用い
た。結果を表１に示す。本発明化合物は、緑膿菌をはじ
め、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して極めて強力
な抗菌活性を示した。 本発明化合物は実施例番号で表す。対照はオフロキサシ
ンを表す。 2.マウス感染に対する治療効果 試験法：大腸菌（E.coli KC−14）、緑膿菌（P.aerugin
osa E−２）を、５％ムチンに懸濁して、その0.5mlをdd
Y系雄性マウス（体重約20g、４週令、１群10匹）の腹腔
内に接種した。接種菌量は、大腸菌は5.1×10⁴CFU/マウ
ス、緑膿菌は7.5×10⁴CFU/マウスである。薬物は、菌接
種の２時間後に１回経口投与し、１週間後の生存率より
ED₅₀をプロビット（Probit）法により求めた。比較対照
薬物としてオフロキサシンを用いた。結果を表２に示
す。 同様にして大腸菌（E.coli KC−14）2.5×10⁵CFU/マウ
ス、及び、緑膿菌（P.aeruginosa E−２）1.25×10⁵CFU
/マウスを接種した場合の結果を表３に示す。 本発明化合物は、マウス感染症に対して強力な治療効果
を示した。

【効果】

以上の事情から明らかなように、本発明化合物は、緑膿
菌はいうに及ばず、グラム陽性菌、グラム陰性菌のいず
れにも既存の抗菌剤と比べてはるかに少ない用量で効果
を示し、広範囲の抗菌スペクトルを有する。 また、本発明化合物の毒性は極めて低い。従って、本発
明化合物は全身感染症、又は尿路感染症若しくは胆道感
染症のような局所感染症の治療剤としてヒトを含む哺乳
動物において安全に用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松田 真人 京都府京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14番 地 日本新薬株式会社内 (72)発明者 白波瀬 一朗 京都府京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14番 地 日本新薬株式会社内 (72)発明者 冨井 由文 京都府京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14番 地 日本新薬株式会社内 審査官 鶴見 秀紀

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式〔Ｉ〕で表されるキノリンカル
   ボン酸誘導体及びその生理学的に許容される塩。 式中、R¹は、水素、アルキル、又は置換若しくは無置換
   のフェニルを表し、R²は、水素又はアルキルを表す。 は、置換又は無置換の環状アミノを表し、更に構成原子
   として窒素、酸素又は硫黄原子を含んでいてもよい。