FI88618B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-7-/4-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-metyl-1-piperazinyl/-4-oxo-4h-/1,3/tiazeto/3,2-a/kinolin-3-karboxylsyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-7-/4-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-metyl-1-piperazinyl/-4-oxo-4h-/1,3/tiazeto/3,2-a/kinolin-3-karboxylsyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI88618B FI88618B FI885128A FI885128A FI88618B FI 88618 B FI88618 B FI 88618B FI 885128 A FI885128 A FI 885128A FI 885128 A FI885128 A FI 885128A FI 88618 B FI88618 B FI 88618B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- dioxolen
- piperazinyl
- fluoro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Display Devices Of Pinball Game Machines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
6361 8
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fluori-7-[4-(S-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-piperat-sinyyli]-4-okso-4H-[1,3]tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksyy-lihappojohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö liittyy uusiin tiatsetokinoliinikarbok-syylihappojohdannaisiin, joilla on bakteerinvastainen aktiivisuus ja jotka soveltuvat erilaisten tartuntasairausten hoitoon.
Täsmällisemmin sanottuna keksintö koskee menetelmää kaavan I
0 F R * CH.-p^ CB.-NgNAJkN>^s
v w " Y
0 R « mukaisten kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on vety, suora tai haarautunut CM-alkyyli, fenyyli tai halogeenisubstituoitu fenyyli, R1 on vety tai suora tai haarautunut C,4-alkyyli, ja R3 on vety, halogeeni tai suora tai haarautunut CM-alkoksi.
Gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamien tartuntasairausten hoitoon on synteettisinä bakteerinvastaisina aineina laajalti käytetty nalidiksihappoa, piromidiinihappoa, pipemidiinihap-poa, enoksasiinia (AT-2266), ofloksasiinia (DL-8280) ja sentapaisia aineita. Nämä eivät kuitenkaan anna tyydyttäviä tuloksia gram-positiivisten bakteerien aiheuttamien tartuntu-jen ja viimeisten vuosien aikana yleistyneiden, vaikeasti parannettavien Pseudomonas aeruginosa:n aiheuttamien kroonisten tartuntasairausten hoidossa. Tämän ongelman poistamiseksi 2 68618 on syntetisoitu lukuisia yhdisteitä ja tehty useita patentti hakemuksia.
Esillä olevan hakemuksen keksijät ovat myös syntetisoineet lukuisia yhdisteitä ja todenneet, että kinoliinikarboksyyli-hapoilla on erinomainen bakteerinvastainen vaikutus. Keksijät ovat jo panneet vireille patenttihakemuksen (JP-patenttihake-mus 79993/1987).
Vaikka näillä bakteerinvastaisilla aineille on erinomainen vaikutus, eivät ne ole tyydyttäviä mitä tulee niiden hyöty-osuuteen.
Tämän ongelman ratkaisemiseen tähdänneiden jatkotutkimustensa aikana ovat keksijät löytäneet yhdisteryhmän, jolla on parempi hyötyosuus kuin yllä mainituilla yhdisteillä, ja tehneet esillä olevan keksinnön.
Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on saada aikaan uusia lääkeaineita, joilla on parempi hyötyosuus kuin tunnetuilla synteettisillä bakteerinvastaisilla aineilla.
Esillä olevan hakemuksen mukaiset yhdisteet ovat uusia, eikä niitä ole esitetty aikaisemmin kirjallisuudessa. Niiden tunnusomaiset piirteet mitä tulee kemialliseen rakenteeseen liittyvät seuraavan kahteen kohtaan: 1. 2-merkaptokinoliini-rungon typpi- ja rikkiatomien välinen rengas käsittää tiatsetidiinin ja 1
Yleisessä kaavassa (I) esiintyvät substituentit Rl ja R2 merkitsevät alkyyleinä alempaa alkyyliä, joko suoraa tai haa rautunutta ketjua, jossa on 1 - 4 hiiliatomia. Esimerkkeinä
Kinoliinirungon 6- ja 7-asemat on substituoitu fluorilla ja vastaavasti N-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyylillä .
3 88618 tällaisista mainittakoon metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro-pyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli ja tert-butyyli.
Edustaessaan fenyyliä R1 voi käsittää substituentteinä yhden tai useamman halogeenin (esim. fluor.n, kloorin, bromin, jodin, jne.) ja näistä on fluori edullinen.
Substituentin R3 edustamat alkoksiryhmät ovat joko suoria tai haarautuneita ja käsittävät 1-4 hiiliatomia, kuten metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, n-butoksi, isobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi.
Halogeeneistä mainittakoon esimerkkeinä kloori, bromi, jodi ja fluori, joista fluori on erityisen edullinen.
Esillä olevan keksinnön kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat on muodostettu esimerkiksi mineraalihappojen, kuten suolahapon, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon, fluorive-tyhapon, bromivetyhapon kanssa, tai orgaanisten happojen, kuten muurahaishapon, etikkahapon, viinihapon, maitohapon, sitruunahapon, fumaarihapon, maleiinihapon, meripihkahapon, metaanisulfonihappon, etaanisulfonihapon, bentseenisulfoniha-pon, tolueenisulfonihapon, naftaleenisulfonihapon, kamferi-sulfonihapon kanssa.
Keksinnön mukaiset uudet terapeuttisesti käyttökelpoiset yleiskaavan (I) mukaiset tiatsetokinoliinikarboksyylihappo-johdannaiset ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat valmistetaan saattamalla yleiskaavan (II) 0 F'--7^5?K^r^Sr--cl)0 R ‘ H ν'
W RS I
( Π ) R 1 4 b 8 61 8 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan yleiskaavan (III)
CH a I I -CH»—X
I I _ r--l v 0 ( ΠΠ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X edustaa halogeenia, ja haluttaessa hydrolysoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on alkyyli ja R1 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on vety ja R1 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, ja/tai haluttaessa vaihtoesteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on alkyyli ja R1 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on jokin muu alkyyli ja R1 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, ja/tai haluttaessa esteröidään saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on vety ja R1 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on alkyyli ja R1 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste farmakologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa reaktiolle inaktiivisessa liuottimessa tai ilman tällaisen liuottimen läsnäoloa emäksen (esim. natrium-karbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumbikarbonaatin, kalium-bikarbonaatin, trietyyliamiinin jne.) läsnäollessa, tavallisesti -20°...+80°C:n lämpötilassa, edullisesti lämpötilassa, joka on -5°C:n ja huoneenlämpötilan välissä.
5 b ö 61 8
Esimerkkeinä käytetyistä liuottimista voidaan etenkin mainita aproottiset liuottimet, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dime-tyylisulfoksidi, eetterit, kuten diglyymi, jne.
Yhdisteen (III) määrä on edullisesti ekvimolaarinen yhdisteen (II) määrän kanssa tai sitä on yhden moolin ylimäärä suhteessa yhdisteeseen (II). Reaktioaika vaihtelee lähtöaineiden luonteen ja määrän, liuottimien, emästen, jne. sekä reak-tiolämpötilan mukaan. Yleensä se on kuitenkin 2...20 tuntia.
Kun yllä esitetyllä menetelmällä valmistettu yhdiste on esteri (R2 on alkyyli), voidaan se haluttaessa hydrolysoida vastaavaksi karboksyylihapoksi (R2 on vety). Hydrolyysi voidaan suorittaa huoneenlämpötilassa...110°C:ssa käyttämällä hapon suurta ylimäärää. Happoina mainittakoon rikkihappo, savuava rikkihappo, suolahappo, vetybromidihappo, vetybromi-dihappo/etikkahappo, kloorisulfonihappo, polyfosforihappo, jne.). Hapon määrä on edullisesti 10...20 kertaa liuottimen määrä.
Esteri voidaan edelleen kuumentaan 60°...150°C:ssa, edullisesti 100°...110°C:ssa sekoittaen 10-...100-kertaisessa määrässä haluttua esteriä vastaavaa alkoholia väkevän rikkihapon katalyyttisen määrän läsnäollessa, jolloin esteri voidaan muuntaa halutuksi toiseksi esteriksi.
Kun valmistettu yhdiste on karboksyylihappo (toisin sanoen R2 on vety), se voidaan haluttaessa esteröidä halutuksi esteriksi (toisin sanoen R2 on alkyyli). Tämä esteröintireaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla kuten esimerkiksi käyttämällä tionyylikloridia ja alkoholia, kondensaatioainet-ta (esim. disyklokarbodi-imidiä) ja alkoholia, tai alkyyliha-lideja ja alkoholaatteja. Kun saatu yhdiste on karboksyyliha-pon muodossa, voidaan sitä käyttää farmakologisesti hyväksyttävän suolan, esim. natrium- tai kaliumsuolan muodossa.
Molemmat lähtöaineet (II) ja (III) ovat tunnettuja, ja ne on 6 c 8 61 8 esitetty JP-hakemuksessa 79993/1987 ja vastaavasti JP-kuulu-tusjulkaisussa 57/203067.
Valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan sellaisenaan eristää ja puhdistaa sinänsä tunnetulla menetelmällä, kuten konsentroimalla, pH-muunnolla, siirtämällä se toisen liuotti-meen, liuotinuutolla, kiteyttämällä, uudelleenkiteyttämällä, jakotislaamalla, kromatografiällä, jne.
I Koe-esimerkki
Seuraavassa annetaan farmakologisten kokeiden tulokset, jotka osoittavat keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöalan.
1. Kasvua ehkäisevien konsentraatioiden minimimäärän (MIC) määritykset
Koemenetelmä: Japan Chemotherapeutic Society-nimisen yhdistyksen vakiomenetelmää noudattaen [Chemotherapy, 29 (1981)
No. 1, 76-79] käytettiin agarilevyn laimennusmenetelmää MIC:n määrittämiseksi. Käytettiin siten lihalientä herkkyyden mittauksiin ja bakteeripitoinen liuos, jota viljeltiin 37°C:n lämpötilassa 18 tuntia, laimennettiin liemellä pitoituuteen 106 CFU/ml. Tähän istutettiin mikroplantterilla agaralusta, joka sisälsi herkkyyden mittauksiin tarkoitettua lääkettä. Viljelyä jatkettiin 18 tuntia 37°C:ssa ja MIC mitattiin.
Ofloksasiinia käytettiin vertailu-/kontrolliaineena. Tulokset on annettu taulukossa 1. On ilmeistä, että esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on Pseudomonas aeruginosa:a ja sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia bakteerejä vastaa kohdistuva voimakas bakteerinvastainen aktiivisuus.
Mainittakoon vielä, että esillä olevien yhdisteiden (5-metyy-li-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-tähde vapautuu helposti agaralustasta. Tästä syystä taulukossa 1 on ilmoitettu 6-fluori-l-metyyli-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-4H-[1,3]tiatse-to[3,2-a]kinoliini-3-karboksyylihapon MIC-konsentraatiot.
7 88618
Taulukko l.
MIC (Mg/ml)
Keksinnön mukaiset Vertailu/ yhdisteet kontrolli
Stafylococcus aureus 209-P JC -1 0,1 0,39
Streptococcus pyogenes S-23 0,39 1,56
Streptococcus pneumoniae tyyppi I 0,39 1,56
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,05 0,1
Escherichia coli NIHJ JC-2 0,0125 0,1
Klebsiella pneumoniae NCTC 9632 0,0125 0,05
Serratia marcescens IFO 3736 0,2 0,78
Proteus mirabilis IFO 3849 0,025 0,39
Shigella flexneri 2a EW-10 0,0125 0,025
Pseudomonas aerginosa IFO 3445 0,2 1,56
Esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä käytettiin esimerkin 2 mukaista yhdistettä. Vertailu/kontrolliyhdis-teenä käytettiin kuten yllä mainittiin ofloksasiina.
II Vaikutus hiiren tartuntasairauksiin
Koemenetelmä: E. coli KC-14 ja P. aeruginosa E-2 suspendoi-tiin 5 %:seen musiiniiin ja 0,5 ml tätä suspensiota ruiskutettiin intraperitoneaalisesti ddY-kannan koiraspuolisiin hiiriin (ruumiinpaino noin 20 g, 4 viikon ikäiset, 10 hiirtä ryhmässä). Istutetun bakteerin määrä oli 5,1 x 104 CFU/hiiri E. coli:n kohdalla ja 7,5 x 104 CFU/hiiri P. aeruginosa:n kohdalla. Lääke annettiin suun kautta yhden kerran 2 tuntia istutuksen jälkeen, ja eloon jääneiden hiirten lukumäärästä laskettiin Probit:n menetelmää käyttäen EDso-luku. Vertailu-/ kontrolliyhdisteenä käytettiin ofloksasiinia. Tulokset on esitetty taulukossa 2.
8 n 3 61 8
Taulukko 2.
Koeyhdiste (esim. nro) ED50 (mg/hiiri) E. coli P. aeruginosa 1 - 0,354 2 0,0078 0,154 3 0,0078 0,125 4 0,0078 0,125 8 0,0078 0,125 14 0,0152 0,427
Ofloksasiini 0,011 0,692
On ilmeistä, että esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voimakas terapeuttinen vaikutus hiirten tartuntasairauksia vastaan.
Yllä esitetyistä tiedoista ja tuloksista käy selvästi ilmi, että esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita huomattavasti pienemmissä annoksissa kuin tavalliset bakteerinvastaiset aineet. Tämä ei koske pelkästään P. aeruginosa:a vaan myös sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia bakteerejä. Yhdisteillä on lisäksi laaja anti-bakteerinen kirjo.
Bakteerienvastaiset ominaisuudet omaavia kinoliinnikarboksyy-lihappojohdannaisia tunnetaan ennestään esim. EP-patenttijulkaisuista 249 043 ja 191 390 sekä US-patenttijulkaisusta 4 455 310. Esillä olevan menetelmän avulla valmistettavilla yhdisteillä on kuitenkin näitä yhdisteitä paremmat ominaisuudet, kuten seuraavassa esitettävistä vertailevista koetuloksista käy ilmi.
Vertailukokeisiin valittiin esillä olevan hakemuksen esimerk- i 9 ^8618 kien 2 (alla merkitty *1) ja 14 (= *3) mukaiset yhdisteet.
EP-julkaisusta 249 043 valittiin sivulla 30 (rivit 16-20) ja sivulla 6 (rivit 18-20) esitetyt yhdisteet (yhdisteet *2 ja vastaavasti *4) III Yhdisteiden *1 ia *2 vertailu Tämä koe suoritettiin vastaavalla tavalla kuin yllä koe II seuraavin poikkeuksin: - vertailukokeissa käytetyt mikro-organismit ja niiden määrät olivat: E. coli KC-14 5,7 x 10J (CFU/hiiri + 5 % mutiinia) P. aeruginosa E-2 1,08 x 105 (CFU/hiiri + 5 % mutiinia) - yhdisteet annettiin suun kautta (kerran) 1 tunti ymppäyksen jälkeen.
Taulukko 3.
Käytetty yhdiste EDJ0 (mg/kg) E. coli P. aeruginosa
Esillä olevan hake-ksen esim. 2 mukainen yhdiste (= *1) 0,66 7,34 (0,46-0,92) (4,55-10,16) EP-julkaisun 249043 muk. yhdiste, sivu 30 rivit 16-20 (= *2) 4,67 82,73 (2,87-6,41) (64,40-103,92)
Suluissa on esitetty 95 %:n luotettavuustason tulokset 10 e 8 61 8 IV Yhdisteiden *3 ia *4 vertailu
Toinen koe, jossa käytettiin yhdisteitä *3 ja *4, suoritettiin samalla tavalla kuin koe II. Tulokset on esitetty alla.
Taulukko 4.
Käytetty yhdiste ED,0 (mg/kg) E. coli P. aeruginosa
Esillä olevan hakemuksen esim. 14 mukainen yhdiste (= *3) 0,55 13,50 EP-julkaisun 249043 muk. yhdiste sivu 6, rivit 18-20 (= *4) 1,40 35,50
Yllä esitetyt tulokset osoittavat selvästi, että esillä olevan hakemuksen mukaisilla yhdisteillä on paremmat bakteerien vastaiset ominaisuudet kuin samankaltaisen rakenteen omaavilla tunnetun tekniikan mukaisilla yhdisteillä. Nämä edulliset ominaisuudet eivät myöskään ole ennustettavissa tunnetun tekniikan perusteella.
Keksinnön mukaiseen ratkaisuun liittyy myös muita etuja. Niinpä suun kautta otettuina yhdisteet absorboituvat helpommin kuin tavalliset lääkkeet, jolloin ne muuttuvat aktiiviseen muotoonsa ja ovat nopeasti terapeuttisesti tehokkaita.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat vähätoksisia ja niitä voidaan siten turvallisesti käyttää terapeuttisina aineina sekä koko kehoon kohdistuvien tartuntasairausten hoitoon että paikallisten tulehdusten, kuten virtsa-sappi-teissä esiintyvien tulehdusten hoitoon.
11 ¢:8618
Kun esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste annetaan farmaseuttisenä lääkkeenä, se annetaan eläimille mukaanlukien ihmisille farmaseuttisenä valmisteena, joka sisältää 0,1...99,5 %, edullisesti 0,5...90 % keksinnön mukaista yhdistettä farmaseuttisesti hyväksyttävässä, ei-myrkylli-sessä ja inertissä kantoaineessa. Se voidaan myös antaa potilaille ilman kantoainetta.
Esimerkkeinä soveltuvista kantoaineista mainittakoon kiinteät, puolikiinteät ja nestemäiset laimentimet, täyteaineet ja muut farmaseuttisesti määrättävät apuaineet. On toivottavaa antaa farmaseuttinen valmiste yksikköannosmuodossa. Esillä olevan keksinnön mukainen farmaseuttinen valmiste voidaan antaa suun, kudoksen tai peräsuolen kautta tai paikallisesti (esim. iholle). Erityisen edullista on antaa se suun kautta.
Tartuntasairauksien parantamiseen tarvittava annos vaihtelee potilaan tilan (esim. hänen ikänsä, ruumiinpainonsa, jne.) mukaan sekä myös sen mukaan mitä reittiä lääke annetaan, minkätyyppinen sairaus on kyseessä ja miten pitkälle se on edennyt. Tavallisesti annos on suuruusluokkaa 50...1000 mg esillä olevaa yhdistettä/ihminen/vuorokausi, ja edullisesti 100...300 mg. Jossain tapauksissa pienempikin annos voi olla riittävä, kun taas muissa tapauksissa joudutaan käyttämään suurempaa annostusta. On toivottavaa jakaa yhdisteen anto kahteen tai kolmeen kertaan päivässä.
Seuraavassa ryhdytään lähemmin tarkastelemaan esillä olevaa keksintöä alla esitettävien, keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvaavien sovellutusesimerkkien avulla.
12 8 8 618
Esimerkki 1
Etyyli-6-fluori-l-metyyli-7-[4-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-piperatsinyyli]-4-okso-4H- [1.3] tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksylaatti
Etyyli-6-fluori-l-metyyli-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-4H- [1.3] -tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksylaattia (3,88 g) ja 1,23 g kaliumbikarbonaattia suspendoitiin 20 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, tähän lisättiin tipoittain 2,38 g 4-bromimetyyli-5-metyyli-l,3-dioksolen-2-onia j ääjäähdytyk-sessä ja seosta sekoitettiin 3 tuntia. Reaktion jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjiössä 50eC:n lämpötilassa ja jäännöstä uutettiin kloroformilla, joka sisälsi pienen määrän metanolia. Uutetta pestiin vedellä, se kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografiällä (kloroformi-metanoli/silikageeli), jolloin saatiin 3,32 g haluttua tuotetta. Sp. 241...243*C (hajoaa).
yhdisteen C23H24FN3°6S alkuaineanalyysi:
Laskettu (%) C: 56,43 H: 4,94 N: 8,58
Saatu (%) C: 56,13 H: 4,99 N: 8,23 IR (KBr) v (cm-1): 1820, 1720 (karbonyyli), NMR (CF3C02D)(ppm) 1,51 (3H, COOCH2CH3, t), 2,31 (3H, CH?7=f,S),
A
2,35 (3Η,-κΓ> , d), 3,40 - 4,30 (8H, protoni piperatsiini-
Cm3 _____ renkaassa, m), 4,55 (2H,— o^Jb , s),
S A
4,65 (2H, COOCH?CH3, q), 6,51 (1H, , q), 7,05 (1H, 8-protoni, d), 8,11 (1H, 5-protoni, d) i 13 h 8 61 8
Esimerkki 2 6-fluori-l-metyyli-7-[4-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen- 4-yyli)metyyli-l-piperatsinyyli]-4-okso-4H-[1,3]tiatseto-[3,2-a]kinoliini-3-karboksyylihappo 6-fluori-l-metyyli-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-4H-[1,3]-tiatseto-[3,2-a]kinoliini-3-karboksylaattia (2,5 g) ja 1,52 g kaliumbikarbonaattia suspendoitiin 40 ml:aan N,N-dimetyy-liformamidia, tähän lisättiin tipoittain 1,52 g 4-bromi-metyyli-5-metyyli-l,3-dioksolen-2-onia jääjäähdytyksessä ja seosta sekoitettiin 3 tuntia. Reaktion jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjiössä 60°C:n lämpötilassa ja jäännös kaadettiin jääveteen, liukenematon aines kerättiin suodattamalla, se pestiin vedellä, kuivattiin ilmassa ja saadut raakakiteet uudelleenkiteytettiin kloroformin ja metanolin seoksesta (10:1). Saatiin 2,05 g haluttua tuotetta. Sp.: 138...140*C (hajoaa).
Yhdisteen C2iH20FN3°6S" 1 2/3 1^0 alkuaineanalyysi:
Laskettu (%) C: 51,32 H: 4,79 N: 8,55 Saatu (%) C: 51,39 H: 4,94 N: 8,30 IR (KBr) V (cm-1): 1815, 1700 NMR (CFjCOjD)(ppm) 2,31 (3H,CMl^$ , t), 2,35 (3H, , d), 3,40 - 4,30 (8H, protoni piperatsiini renkaassa, m), 4.55 (2H, , S), 6.55 (1Η,-Ό ' S)' 7'05 UH, 8-protoni, d), e», 1 8,15 (1H, 5-protoni, d) 14 «8618
Esimerkki 3 6-fluori-l-metyyli-7-[4-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-piperatsinyyli]-4-okso-4H-[1,3]tiatseto-[3,2-a]kinoliini-3-karboksyylihapon vetykloridi
Esimerkin 2 mukainen yhdiste (500 mg) liuotettiin kloroformiin ja siihen lisättiin 0,5 ml 33 %:sta metanolipitoista suolahappoa. Tästä erottuvat kiteet kerättiin suodattamalla, ne pestiin pienellä määrällä metanolia ja sitten eetterillä ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin 470 mg haluttua tuotetta. Sp.: 234...237eC (hajoaa).
Yhdisteen C21H2QFN3OgS’HCl·2 H20 alkuaineanalyysi:
Laskettu (%) C: 47,24 H: 4,72 N: 7,87
Saatu (%) C: 47,54 H: 4,59 N: 7,77
Esimerkki 4 6-fluori-l-metyyli-7-[4-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-piperatsinyyli]-4-okso-4H-[1,3]tiatseto-[3,2-a]kinoliini-3-karboksyylihapon metaanisulfonaatti
Esimerkkiä 3 vastaavalla tavalla valmistettiin otsikkoyhdis-te. Sp.: 230...233eC (hajoaa).
Yhdisteen C2iH20FN3°6S CH3S03H’^ H20 alkuaineanalyysi:
Laskettu (%) C: 45,20 H: 4,66 N: 7,19
Saatu (%) C: 45,14 H: 4,50 N: 7,01
Esimerkki 5 6-fluori-7-[4-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)-metyyli-l-piperatsinyyli]-4-okso-l-fenyyli-4H-[l,3]-tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksyylihappo 6-fluori-4-okso-l-fenyyli-7-(1-piperatsinyyli)-4H-[1,3]-tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksyylihappoa (3,0 g) ja 0,88 g kaliumbikarbonaattia suspendoitiin 50 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, tähän lisättiin tipoittain 1,69 g 4-bromimetyyli-5-metyyli-l,3-dioksolen-2-onia jääjäähdytyk- is 88618 sessä ja seosta sekoitettiin 3 tuntia. Reaktion jälkeen liuotin kaadettiin jääveteen, erottuneet kiteet kerättiin suodattamalla, ne pestiin vedellä, kuivattiin tyhjiössä ja saadut raakakiteet uudelleenkiteytettiin kloroformin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 1,3 g haluttua tuotetta. Sp.: 201...202*C (hajoaa).
Yhdisteen C26H22FN3°6S*3/4 H20 alkuaineanalyysi:
Laskettu (%) C: 58,15 H: 4,41 N: 7,82 Saatu (%) C: 58,10 H: 4,31 N: 7,80 IR (KBr) v (cm-1): 1810, 1710 NMR (CF-CO-D)(ppm) 2,25 {3H, , s), 3,00 - 4,30 (8H, protoni piperatsiini renkaassa, m), 4.42 (2H, S), 6.43 (1H, 8-protoni, d), 7,25 (1H, 'O* , s), pK. η 7,53 (5H, ph, d), 8,08 (1H, 5-protoni, d)
Esimerkki 6
Etyyli-6-fluori-7-[4-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-piperatsinyyli]-4-okso-l-fenyyli-4H- [1.3] tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksylaatti
Etyyli-6-fluori-4-okso-l-fenyyli-7-(l-piperatsinyyli)-4H- [1.3] tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksylaatti (3,0 g) ja 0,82 g kaliumbikarbonaattia suspendoitiin 50 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, tähän lisättiin tipoittain 1,58 g 4-bromimetyyli-5-metyyli-l,3-dioksolen-2-onia jääjäähdytyk-sessä ja seosta sekoitettiin 3 tuntia. Reaktion jälkeen kaadettiin seos jääveteen ja siitä erottuvat kiteet kerättiin suodattamalla. Ne liuotettiin kloroformiin, liuos pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin tyhjiössä. Tuloksena saatava öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-alla [silikageeli/metanoli-kloroformi (1:50)], jolloin saatiin 2,47 g haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 223... 226*C (hajoaa).
ie h 8 61 8
Yhdisteen C28H26FN3°6S ** H20 alkuaineanalyysi:
Laskettu (%) C: 59,99 H: 4,85 N: 7,50 Saatu (%) C: 60,10 H: 5,04 N: 7,34 NMR (CF3C02D)(ppm) 1.54 ( 3H, COOCH2CH3, t), 2,25 (3H, -kQs , d), 2,28 ( 3H, -CH3, S) , C -5 3,10 - 4,20 (8H, protoni piperatsiini renkaassa, m), 4,47 (2H, c(^o , s), 4,65 (2H, COOCT2CH3, q), 6,45 (1H, 8-protoni, q), 7,28 (1H, -Λ , s), 7.55 (5H, ph, s), 8,10 (1H, 5-protoni, d)
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: Esimerkki 7 6.8- difluori-7-[4-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)-metyyli-1-piperatsinyyli]-4-okso-4H-[1,3]tiatseto[3,2-a]-kinoliini-3-karboksyylihappo
Sp.: 255®C (hajoaa)
Yhdisteen C2QH17F2N30gS alkuaineanalyysi:
Laskettu (%) C: 51,61 H: 3,68 N: 9,03
Saatu (%) C: 51,92 H: 3,85 N: 8,57
Massaspektri: M+: 465
Esimerkki 8 6.8- difluori-l-metyyli-7-[4-{5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-piperatsinyyli]-4-okso-4H-[1,3]tiatseto- [3,2-a]kinoliini-3-karboksyylihappo
Sp.: 168 . . . 171"C
Yhdisteen C2iHi9F2N3°6SH20 alkuaineanalyysi:
Laskettu (%) C: 51,63 H: 4,13 N: 8,60
Saatu (%) C: 51,47 H: 3,92 N: 8,46 17 8861 8
Massaspektri: M+: 479 Esimerkki 9 6.8- difluori-7-[4-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli) -metyyli-1-piperatsinyyli]-4-okso-l-fenyyli-4H-[1,3]tiatseto-[3,2-a]klnolilni-3-karboksyylihappo
Sp.: 160...161*C (hajoaa) yhdisteen C2gH21F2N3OgS alkuaineanalyysi:
Laskettu (%) C: 57,61 H: 3,91 N: 7,76 Saatu (%) C: 57,26 H: 3,97 N: 7,64
Massaspektri: M+: 541
Esimerkki 10 6.8- difluori-l-(4-fluorifenyyli-7-[4-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-piperatsinyyli]-4-okso-4H-[1,3]-tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksyylihappo
Massaspektri (C26H20F3N3OgS), M+: 559
Esimerkki 11 6.8- difluori-l-(2,4-difluorifenyyli-7-[4-(5-metyyli-2-okso- 1.3- dioksolen-4-yyli)metyyli-l-piperatsinyyli]-4-okso-4H- [1.3] tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksyylihappo
Massaspektri (C2gH19F4N3OgS), M+: 577 Esimerkki 12 6.8- difluori-l-(3,4-difluorifenyyli-7-[4-(5-metyyli-2-okso- 1.3- dioksolen-4-yyli)metyyli-l-piperatsinyyli]-4-okso-4H- [1.3] -tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksyylihappo
Massaspektri (C2gHigF4N3OgS), M+: 577 18 ί 8 61 8
Esimerkki 13 6-fluori-8-metoksi-7-[4-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-piperatsinyyli]-4-okso-4H-[1,3]tiatseto [3,2-a]kinoliini-3-karboksyylihappo
Massaspektri , M+: 515
Esimerkki 14 6-fluori-8-metoksi-l-metyyli-7-[4-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-piperatsinyyli]-4-okso-4H-[1,3]-tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksyylihappo
Sp.: 158. . . 159 °C
Yhdisteen C22H22FN307S alkuaineanalyysi:
Laskettu (%) C: 53,76 H: 4,51 N: 8,55 Saatu (%) C: 53,47 H: 4,64 N: 8,69
Massaspektri: M+: 529
Esimerkki 15 6-fluori-8-metoksi-7-[4-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-piperatsinyyli]-4-okso-l-fenyyli-4H- [l,3]tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksyylihappo
Massaspektri (C2?H24FN307S), M+: 591
Claims (7)
19 8 8 61 8
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten yleiskaavan (I) 0 F R * f en CH t i --p-CH 2-N ^^ S it ^ j. v Ύ l mukaisten 6-fluori-7-[4-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yy-li)metyyli-l-piperatsinyyli]-4-okso-4H-[1,3]tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on vety, suora tai haarautunut CM-alkyyli, fenyyli tai halogeenisubstituoitu fenyyli, R2 on vety tai suora tai haarautunut CM-alkyyli, ja R3 on vety, halogeeni tai suora tai haaroittunut CM-alkoksi, tunnettu siitä, että saatetaan yleiskaavan (II) 0 'V^.COO R* H N^N S R3 | C Π) R1 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan yleiskaavan (III) 20 8 8 61 8 CHa—j=j- CH*—X V o ( D mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa X edustaa halogeenia, ja haluttaessa hydrolysoidaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on alkyyli ja Rl ja R1 merkitsevät samaa kuin yllä, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on vety ja R1 ja R1 merkitsevät samaa kuin yllä, ja/tai haluttaessa vaihtoesteröidään saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on alkyyli ja R1 ja R1 merkitsevät samaa kuin yllä, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on jokin muu alkyyli ja R1 ja R1 merkitsevät samaa kuin yllä, ja/tai haluttaessa esteröidään saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on vety ja R1 ja R1 merkitsevät samaa kuin yllä, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on alkyyli ja R1 ja R1 merkitsevät samaa kuin yllä, ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste farmakologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolak-seen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan etyyli-6-fluori-l-metyyli-7- [4-(5-methyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-piper-atsinyyli]-4-okso-4H-[1,3]tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karbok-sylaatti. i Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 6-fluori-l-metyyli-7-[4-(5-me- 2i 8861 8 tyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-piperatsinyyliJ-4-okso-4H-[1,3]tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksyylihappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 6-fluori-l-metyyli-7-[4-(5-me-tyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-piperatsinyyli]-4-okso-4H-(1,3)tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksyylihappo-vetykloridi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 6-fluori-l-metyyli-7-[4-(5-me-tyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-piperatsinyyli]-4-okso-4H[1,3]tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksyylihapon me-taanisulfonaatti.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 6,8-difluori-l-metyyli-7-[4— (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-piperatsinyyli ] -4-okso-4H-[1,3]tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksyyli-happo.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 6-fluori-8-metoksi-l-metyy-li-7-[4-(5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-pi- ·:··! peratsinyyli ] -4-okso-4H- [1,3] tiatseto [ 3,2-a ] kinoliini-3-kar- : .·. boksyylihappo. 22 8 8618
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28155087 | 1987-11-07 | ||
| JP28155087 | 1987-11-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885128A0 FI885128A0 (fi) | 1988-11-07 |
| FI885128A FI885128A (fi) | 1989-05-08 |
| FI88618B true FI88618B (fi) | 1993-02-26 |
| FI88618C FI88618C (fi) | 1993-06-10 |
Family
ID=17640743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885128A FI88618C (fi) | 1987-11-07 | 1988-11-07 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-7-/4-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-metyl-1-piperazinyl/-4-oxo-4H-/1,3/tiazeto/3,2-a/kinolin-3-karboxylsyraderivat |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5086049A (fi) |
| EP (1) | EP0315828B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0751579B2 (fi) |
| KR (1) | KR950011747B1 (fi) |
| CN (1) | CN1024194C (fi) |
| AT (1) | ATE74608T1 (fi) |
| CA (1) | CA1316925C (fi) |
| DE (1) | DE3869907D1 (fi) |
| DK (1) | DK172077B1 (fi) |
| ES (1) | ES2031569T3 (fi) |
| FI (1) | FI88618C (fi) |
| IL (1) | IL88303A (fi) |
| NO (1) | NO177934C (fi) |
| ZA (1) | ZA888186B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3869906D1 (de) * | 1987-11-07 | 1992-05-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Chinolincarbonsaeure-derivate. |
| AU6641190A (en) * | 1989-11-17 | 1991-06-13 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Quinolinecarboxylic acid derivative |
| EP0551518A4 (en) * | 1990-10-03 | 1993-09-22 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Quinolinecarboxylic acid derivative |
| NO304832B1 (no) * | 1992-05-27 | 1999-02-22 | Ube Industries | Aminokinolonderivater samt middel mot HIV |
| RU2270695C2 (ru) | 1999-03-17 | 2006-02-27 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция |
| CN100351258C (zh) * | 2003-04-30 | 2007-11-28 | 日本新药株式会社 | 喹啉羧酸衍生物溶剂化物的结晶 |
| WO2004096815A1 (ja) | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | キノリンカルボン酸誘導体溶媒和物の結晶 |
| JPWO2005073239A1 (ja) * | 2004-01-30 | 2008-01-10 | 日本新薬株式会社 | キノリンカルボン酸誘導体の精製方法 |
| CN1321997C (zh) * | 2004-03-03 | 2007-06-20 | 刘玉辉 | 一种稳定的噻丁啶喹啉羧酸盐在制备抗感染药物中的应用 |
| CN100360539C (zh) * | 2005-09-23 | 2008-01-09 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 | 普卢利沙星的制备方法 |
| WO2007082472A1 (en) * | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co., Ltd. Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Factory | Anti-infective quinolone compound, preparation method thereof and use thereof |
| CN101003540A (zh) * | 2006-01-18 | 2007-07-25 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 | 一种抗感染化合物和用途 |
| US20100113783A1 (en) * | 2007-03-14 | 2010-05-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystals of prulifloxacin |
| WO2008111016A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure prulifloxacin |
| WO2009093268A1 (en) * | 2008-01-23 | 2009-07-30 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of highly pure prulifloxacin |
| CN101565428B (zh) * | 2009-06-02 | 2011-06-29 | 重庆科瑞制药有限责任公司 | 普卢利沙星的制备方法 |
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
| CN102093393B (zh) * | 2009-12-15 | 2014-03-26 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种制备普卢利沙星及其中间产物的方法 |
| CN101768172B (zh) * | 2010-01-13 | 2012-04-18 | 海南皇隆制药股份有限公司 | 用于抗感染的普卢利沙星的光学活性化合物和制备方法 |
| CN102198135B (zh) * | 2010-03-22 | 2013-05-08 | 北京联木医药技术发展有限公司 | 一种新型稳定的普卢利沙星盐酸盐在制备抗感染药物中的应用 |
| IN2012MN02925A (fi) * | 2010-06-30 | 2015-05-22 | Cipla Ltd | |
| CN114751873A (zh) * | 2022-04-25 | 2022-07-15 | 扬州市普林斯医药科技有限公司 | 一种1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57203067A (en) * | 1981-06-10 | 1982-12-13 | Kanebo Ltd | Novel quinolinecarboxylic acid derivatives, their preparations, and antibacterial agent comprising them as active ingredient |
| JPS59227887A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ナフチリジン誘導体 |
| US4659734A (en) * | 1983-08-15 | 1987-04-21 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Olinecarboxylic acid derivatives |
| DE3504643A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-chinolin carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS63107990A (ja) * | 1986-05-14 | 1988-05-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | キノリンカルボン酸誘導体 |
| EP0312794B1 (en) * | 1987-09-22 | 1993-05-19 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Thiazetidine derivatives |
| DE3869906D1 (de) * | 1987-11-07 | 1992-05-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Chinolincarbonsaeure-derivate. |
-
1988
- 1988-10-19 JP JP63263568A patent/JPH0751579B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-26 ES ES198888117810T patent/ES2031569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-26 DE DE8888117810T patent/DE3869907D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-26 EP EP88117810A patent/EP0315828B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-26 AT AT88117810T patent/ATE74608T1/de active
- 1988-11-01 ZA ZA888186A patent/ZA888186B/xx unknown
- 1988-11-04 DK DK616388A patent/DK172077B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-05 CN CN88107689A patent/CN1024194C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 IL IL88303A patent/IL88303A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 CA CA000582460A patent/CA1316925C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 FI FI885128A patent/FI88618C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 KR KR88014591A patent/KR950011747B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 NO NO884958A patent/NO177934C/no unknown
-
1991
- 1991-04-08 US US07/682,434 patent/US5086049A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK172077B1 (da) | 1997-10-13 |
| US5086049A (en) | 1992-02-04 |
| KR890008150A (ko) | 1989-07-10 |
| AU608911B2 (en) | 1991-04-18 |
| ATE74608T1 (de) | 1992-04-15 |
| DK616388D0 (da) | 1988-11-04 |
| ES2031569T3 (es) | 1992-12-16 |
| FI885128A (fi) | 1989-05-08 |
| CA1316925C (en) | 1993-04-27 |
| ZA888186B (en) | 1989-07-26 |
| JPH0751579B2 (ja) | 1995-06-05 |
| FI885128A0 (fi) | 1988-11-07 |
| NO177934C (no) | 1995-12-20 |
| FI88618C (fi) | 1993-06-10 |
| IL88303A (en) | 1993-05-13 |
| DK616388A (da) | 1989-05-08 |
| NO177934B (no) | 1995-09-11 |
| KR950011747B1 (en) | 1995-10-09 |
| CN1024194C (zh) | 1994-04-13 |
| DE3869907D1 (de) | 1992-05-14 |
| IL88303A0 (en) | 1989-06-30 |
| CN1033055A (zh) | 1989-05-24 |
| EP0315828A1 (en) | 1989-05-17 |
| JPH01294680A (ja) | 1989-11-28 |
| NO884958D0 (no) | 1988-11-07 |
| AU2467388A (en) | 1989-05-11 |
| EP0315828B1 (en) | 1992-04-08 |
| NO884958L (no) | 1989-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88618B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-7-/4-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-metyl-1-piperazinyl/-4-oxo-4h-/1,3/tiazeto/3,2-a/kinolin-3-karboxylsyraderivat | |
| US4341784A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| KR910006806B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| US4843070A (en) | Substituted thiazetoquinoline-3-carboxylic acids and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| EP0132845A2 (en) | Novel 1,8-Naphthyridine derivatives, and process for preparation thereof | |
| FR2555584A1 (fr) | Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives | |
| JPH054968A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
| EP0208210A1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation | |
| US4429127A (en) | Quinoline carboxylic acid derivative | |
| TWI383978B (zh) | 喹啉酮羧酸、其衍生物及其製造及使用方法 | |
| KR910006635B1 (ko) | 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린카복실산의 제조방법 | |
| FI109201B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pyridonikarboksyylihappojohdannaisen tai sen suolan valmistamiseksi | |
| EP0387802A2 (en) | 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents | |
| EP0227039B1 (en) | Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives | |
| EP0312085B1 (en) | Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them | |
| HU223477B1 (hu) | Új azetidin-intermedier | |
| EP0315827B1 (en) | Derivatives of quinolinecarboxylic acid | |
| JPH0730088B2 (ja) | 置換アゼチジニルイソチアゾロピリドン誘導体、その製造法及びその医薬用途 | |
| EP0319906A2 (en) | Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them | |
| US4720495A (en) | Benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids useful for treating bacterial infection | |
| EP0812838A1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor | |
| KR900009024B1 (ko) | 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도 | |
| Remuzon et al. | Fluoronaphthyridines and-quinolones as antibacterial agents. 3. Synthesis and structure-activity relationships of new 1-(1, 1-dimethyl-2-fluoroethyl), 1-[1-methyl-1-(fluoromethyl)-2-fluoroethyl], and 1-[1, 1-(difluoromethyl)-2-fluoroethyl] substituted derivatives | |
| KR100222081B1 (ko) | 7-[3-아미노메틸-4-(z)-치환된 옥심]피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린 카복실산 유도체 | |
| EP0081200A1 (en) | p-Oxooxazolidinylbenzene sulfonamides as antibacterial agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: NIPPON SHINYAKU CO., LTD. |
|
| MA | Patent expired |