CN114751873A - 一种1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了医药生产技术领域内的一种1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪的制备方法，通过二乙醇胺和溴化氢在高温下反应，然后滴加2，3‑二氯苯胺，继续保持反应；反应结束后，加入氢氧化钠在高温下水解残留的双（2‑溴乙基）胺，再加入溶剂，静置分层；有机层减压精馏，得到化合物1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪。该制备方法具有原料成本低、反应时间短、产品纯度和产率高等优点，同时解决了双‑（2‑卤乙基）胺对人和环境的危害，符合绿色化学工艺的要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的制备方法，属于医药生产技术领域。
背景技术
1-(2,3-二氯苯基)哌嗪（CPQ）的英文名称是：1-(2, 3-dichlorophenyl)piperazine；CAS#:41202-77-1；产品外观为类白色至浅黄色固体，熔点;62-66°C； bp ：179°C /15 Torr 或者128–130°C /0.5 Torr 。
结构式如下：
1-(2,3-二氯苯基)哌嗪是合成卡利拉嗪(Cariprazine)和阿立哌唑（Aripiprazole）的关键中间体。
阿立哌唑为喹喏酮类衍生物,由Otswka公司和Bristol-Myers Squibb公司联合开发用于治疗精神分裂症,双极情感性精神障碍及伴有阿尔茨默痴呆的精神障碍,于2002年11月获美国FDA许可用于精神分裂症的治疗。
2015年9月17日，阿特维斯（Actavis）公司和Gedeon Richter公司宣布，美国FDA批准了阿特维斯公司重新提交的非典型抗精神病药cariprazine（卡利拉嗪）的新药申请，该药为多巴胺D3/D2受体部分激动剂。卡利拉嗪是一种试验性非典型抗精神病用药，用于精神分裂症患者和双相Ⅰ型障碍相关的躁狂或混合发作患者。
目前，1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的合成路线主要有以下几种：
1、以2,3-二氯苯胺与双-（2-氯乙基）胺盐酸盐在不同溶剂中发生环化反应制得。
反应如下：
该路线是目前国内外普遍采用的工艺路线，虽然文献对其工艺条件进行了孜孜以求的优化；但是双（2-氯乙基）胺盐酸盐吸入、摄入或经皮肤吸收有毒，对人有致突变作用。所以使用双-（2-氯乙基）胺盐酸盐固体的时候，存在对人体和环境的伤害，尤其是反应后处理产生大量的废液，污染非常严重。
2、以2,3-二氯溴苯直接与哌嗪缩合反应制得。
反应如下：
该路线的起始原料2,3-二氯溴苯，价格昂贵；同时反应要使用贵重金属催化剂才能得到目标物而导致收率较低，成本较高。
3、以2,3-二氯苯胺与二乙醇胺和浓盐酸高温下发生环化反应制得的方法。
反应如下：
该路线需要在220℃左右反应，对设备要求很高，浓盐酸在高温下容易挥发逸出，污染环境不适宜生产。
现有技术的不足之处在于：双（2-卤乙基）胺盐酸盐吸入、摄入或经皮肤吸收有毒，对人有致突变作用；在制备或者使用双-（2-卤乙基）胺盐酸盐的时候，对人体和环境的伤害较大，尤其是反应后处理产生大量的废液，污染非常严重。例如，以双（2-氯乙基）胺盐酸盐与2，3-二氯苯胺的摩尔比例为1.3反应，其后处理是结晶过滤操作，母液里含有大量未反应的双（2-氯乙基）胺盐酸盐。以2,3-二氯苯胺与二乙醇胺和浓盐酸在水中高温220℃发生环化反应制得的方法，由于盐酸氯化能力太弱，氯原子被亲核取代的活性太低，反应条件非常苛刻。
综上所述，寻找一种具备“原料成本低、产品纯度和产率高、三废少”优势的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的合成路线，成为一个亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的制备方法，旨在解决了现有工艺的缺点，具有原料成本低、反应时间短、产品纯度和产率高等优点，符合绿色化学工艺的要求。
为此，本发明提供的技术方案如下：一种1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的制备方法，包括如下步骤：
S1，化合物1的制备：
将二乙醇胺3和溴化氢在高温100-200℃下反应，然后滴加3-二氯苯胺2，继续保持反应；反应结束后加入氢氧化钠，在90-100℃搅拌水解残留的双（2-溴乙基）胺，然后降温加入溶剂，静置分层；有机层进行高真空精馏，得到化合物1；
反应式如下：
步骤S1中，包括如下分步骤：
S1-1：将二乙醇胺3和溴化氢在高温100-200℃下反应，然后滴加 2，3-二氯苯胺2，继续保持反应至摩尔量“2/（2+1）小于5%”，反应结束；
S1-2：反应结束后加入氢氧化钠，在90-100℃搅拌水解残留的双（2-溴乙基）胺，然后降温加入溶剂，静置分层；有机层进行高真空精馏，得到化合物1-(2,3-二氯苯基)哌嗪1。
其中，步骤S1-1用的溴化氢为溴化氢水溶液、溴化氢气体。优选溴化氢气体。步骤S1-1中，优选反应温度为130-150℃。步骤S1-2用的水解温度为50-100℃。优选为90-100℃。
本发明的核心技术是采取采用一锅法投料，其反应可以分解为如下过程：
在反应过程中原位形成双（2-溴乙基）胺氢溴酸盐，避免了物料转移过程人员直接接触的危险，同时和2，3-二氯苯胺进行环合反应生成2，3-二氯苯基哌嗪；使工艺操作简便，同时也增强了生产安全性；并在反应结束增加了：加入氢氧化钠，反应原理如下：
该反应将未反应的双（2-溴乙基）胺在高温下被彻底水解为没有毒性的二乙醇胺的工序，实现了整个工艺的绿色环保。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明提供的制备新工艺，避免了双-（2-卤乙基）胺对人和环境的危害，符合安全生产和绿色化学工艺的要求，同时也解决了现有工艺的缺点，具有原料成本低、反应时间短、产品纯度和产率高等优点。
附图说明
图1是实施例1的CPQ纯度检测的HPLC谱图。
具体实施方式
实施例1
化合物1的合成
在一个500mL的反应瓶内，加入105.5g二乙醇胺，加热到120-130℃，通入240g溴化氢气体，放热非常明显，需要控制通入速度，大约反应3小时；然后升温至140-150℃，慢慢滴加135.5g 2，3-二氯苯胺，大约6小时。滴加结束，继续反应至摩尔量“2/（2+1）小于5%”；反应结束后，慢慢滴加20%氢氧化钠至pH=9-10,在90-100℃下保持1小时；再加入300mL甲苯，搅拌1小时；静置分层，水层放弃；有机层回收溶剂甲苯，残留物进行减压蒸馏，收集170-175℃/10mmHg的馏分，获得137.6g化合物1， HPLC纯度为99.79%，收率71.2%。
二乙醇胺和溴化氢的反应温度可选择100-200℃的范围内，水解温度为可选择范围50-100℃，均能获得50%以上的收率。
产品的纯度检测的HPLC谱图，见附图1。
本发明的产品纯度检测采用如下的HPLC条件：
实施例2
化合物1的合成
在一个1000mL的反应瓶内，加入105.5g二乙醇胺和600g 48%氢溴酸溶液，反应混合物加热到120-130℃反应3小时；然后升温至150-160℃，慢慢滴加135g 2，3-二氯苯胺，大约6小时。滴加结束，继续反应至摩尔量“2/（2+1）小于5%”；反应结束后，慢慢滴加20%氢氧化钠至pH=9-10,在90-100℃下保持1.5小时；再加入300mL甲苯，搅拌1小时；静置分层，水层放弃；有机层减压回收溶剂甲苯，残留物进行减压蒸馏，收集170-175℃/10mmHg的馏分，获得122.3g化合物1， HPLC纯度为99.70%，收率63.5%。
实施例3
化合物1的合成
在一个1000mL的反应瓶内，加入105.5g二乙醇胺和135.2 g 2，3-二氯苯胺，反应混合物加热到120-130℃，慢慢通入230g溴化氢气体，放热非常明显，需要控制通入速度反应3小时；然后升温至130-150℃，继续反应至摩尔量“2/（2+1）小于5%”；反应结束后，慢慢滴加20%氢氧化钠至pH=9-12,在90-100℃下保持1小时；再加入300mL甲苯，搅拌1小时；静置分层，水层放弃；有机层减压回收溶剂甲苯，残留物进行减压蒸馏，收集170-175℃/10mmHg的馏分，获得126.5g化合物1， HPLC纯度为99.56%，收率65.6%。
对比实施例1
使用浓盐酸制备化合物1
在一个1000mL的反应瓶内，加入105.5g二乙醇胺，加入350g 浓盐酸（36%）和135.5g 2，3-二氯苯胺，然后慢慢升温至130-150℃，继续反应至摩尔量“2/（2+1）小于5%”；反应结束后，慢慢滴加20%氢氧化钠至pH=8-9,在90-100℃下保持1小时；再加入300mL甲苯，搅拌1小时；静置分层，水层放弃；有机层回收溶剂甲苯，残留物进行减压蒸馏，收集170-175℃/10mmHg的馏分，获得88.1g化合物1， HPLC纯度为95.80%，收率45.6%。
从上述实施例1-3与对比例1可以看出，采用氢溴酸溶液、溴化氢气体及浓盐酸与二乙醇胺反应，最终收率是溴化氢气体的方案收率最高，浓盐酸的方案收率较低。二乙醇胺3和溴化氢的反应温度可选择100-200℃的范围内，水解温度为可选择范围50-100℃，均能获得比对比实施例1更高的收率。
本发明并不局限于上述实施例，在本发明公开的技术方案的基础上，本领域的技术人员根据所公开的技术内容，不需要创造性的劳动就可以对其中的一些技术特征作出一些替换和变形，这些替换和变形均在本发明的保护范围内。
Claims (6)
1.一种1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
S1，化合物1-(2,3-二氯苯基)哌嗪（1）的制备：
将二乙醇胺（3）和溴化氢在高温100-200℃下反应，然后滴加3-二氯苯胺2，继续保持反应；反应结束后加入氢氧化钠，在90-100℃搅拌水解残留的双（2-溴乙基）胺，然后降温加入溶剂，静置分层；有机层进行高真空精馏，得到化合物1-(2,3-二氯苯基)哌嗪（1）；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的制备方法，其特征在于，步骤S1中，包括如下分步骤：
S1-1：将二乙醇胺（3）和溴化氢在高温100-200℃下反应，然后滴加 2，3-二氯苯胺（2），继续保持反应至摩尔量“2/（2+1）小于5%”，反应结束；
S1-2：反应结束后加入氢氧化钠，在90-100℃搅拌水解残留的双（2-溴乙基）胺，然后降温加入溶剂，静置分层；有机层进行高真空精馏，得到化合物1-(2,3-二氯苯基)哌嗪（1）。
3.根据权利要求2所述的一种1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的制备方法，其特征在于，所述步骤S1-1用的溴化氢为溴化氢水溶液、溴化氢气体。
4.根据权利要求2所述的一种1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的制备方法，其特征在于，步骤S1-1中，反应温度为130-150℃。
5.根据权利要求2所述的一种1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的制备方法，其特征在于，步骤S1-2用的水解温度为50-100℃。
6.根据权利要求5所述的一种1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的制备方法，其特征在于，步骤S1-2的水解温度为90-100℃。
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2022
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