KR20020019902A

KR20020019902A - 피페라진 고리 함유 화합물의 신규한 합성법 및 결정화법

Info

Publication number: KR20020019902A
Application number: KR1020017013267A
Authority: KR
Inventors: 클라우드 싱어; 아니타 리버만; 니나 핀켈스타인
Original assignee: 추후보정; 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 1999-04-19
Filing date: 2000-04-18
Publication date: 2002-03-13
Also published as: HRP20010747A2; ZA200108220B; SK14672001A3; HK1044116A1; YU74101A; HUP0200839A2; JP2004500324A; IL146023A0; WO2000062782A1; CZ20013658A3; HUP0200839A3; PL366289A1; CN1356903A; RU2001128229A; CN1680374A; CA2368815A1; CN1679586A; CN1680365A; TR200103028T2

Abstract

본 발명은 피페라진 고리 함유 화합물, 특히 미르타자핀의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진을 염기로 가수분해하여 미르타자핀 중간체인 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진이 생성되며, 여기서 염기는 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진 1 몰당 염기 약 12 몰 이하의 비율로 존재한다. 미르타자핀 중간체인 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진은, 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진을 수산화칼륨으로 약 130℃ 이상의 온도에서 가수분해하여 생성될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 2-아미노-3-히드록시메틸피리딘을 N-메틸-1-페닐-2,2'-이미노디에틸 클로라이드와 반응시켜 1-(3-히드록시메틸피리딜-2)-4-메틸-2-페닐 피페라진을 생성하고, 황산을 1-(3-히드록시메틸피리딜-2)-페닐-4-메틸피페라진에 첨가하여 미르타자핀을 형성하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 미정제 미르타자핀으로부터 미르타자핀을 재결정화시키는 신규한 방법에 관한 것이다.

Description

피페라진 고리 함유 화합물의 신규한 합성법 및 결정화법{NOVEL SYNTHESIS AND CRYSTALLIZATION OF PIPERAZINE RING-CONTAINING COMPOUNDS}

미르타자핀은 등록상표 Remeron으로서, 하기 화학식 I의 1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-2-메틸피라지노[2,1-a]피리도[2,3-c][2] 벤즈아제핀에 해당하는 화합물이며, 미국 식품의약국으로부터 우울증 치료제로서 승인받았다. 미르타자핀은 기타 유형의 항우울제, 예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 삼중환 또는 모노아민 옥시다제 억제제와 무관한 4중환 화학 구조를 갖는다. 미르타자핀은 화합물의 피페라지노아제핀군에 속한다.

미르타자핀은 미국 특허 제4,062,848호에 개시된 방법에 의해 생성될 수 있다. 미국 특허 제4,062,848호의 방법에 의해, 미르타자핀 중간체인 1-(3-히드록시메틸피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진은 2,3-치환된 피리딘 유도체를 출발 물질로 사용하는 3 종의 단계 공정에 의해 생성된다. 그러므로, 반응식 1에 도시된 바와 같이, 2-아미노-3-시아노-피리딘을 출발 물질로 사용할 경우, 미국 특허 제4,062,848호의 방법은 미르타자핀을 생성하기 위해 4 개의 합성 단계를 필요로 한다. 미르타자핀의 생성에 있어서 더 적은 수의 단계를 요하여 더 적은 제제, 용제 및 시간이 소요되는 방법이 바람직하다.

미국 특허 제4,062,848호의 방법에 의해, 미르타자핀 중간체인 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진은 고온에서 24 시간의 장시간 동안 니트릴 1 몰당 25 몰의 25 몰의 수산화칼륨 (KOH)의 고염기성 조건하에서 니트릴 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진의 가수분해에 의해 생성된다. 이러한 엄격한 반응 조건은 생성된 산물의 정제에서의 세심한 주의 뿐 아니라, 다량의 농축 염기성 용액의 중화 및 폐기와 관련된 환경 폐기물 처분 문제의 발생을 야기하게 된다. 고염기성 조건 및 장시간의 반응 시간으로 인해서 미국 특허 제4,062,848호의 방법은 특히 반응기 시간과 관련하여 비용이 많이 소요되는 방법이 된다.

미국 특허 제4,062,848호의 방법에 의하면, 미정제 미르타자핀을 에테르 및 석유 에테르 40-60 중에서만 재결정화 처리한다. 용제 에테르 및 석유 에테르 40-60는 모두 대량 제조시에 취급이 곤란한 점이 있다.

발명의 개요

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계 및, 고리 형성제를 화학식 3의 화합물에 첨가하여 미르타자핀을 형성하는 단계를 포함하는 미르타자핀의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 화학식에서, R¹은 히드록시메틸, 클로로메틸, 브로모메틸 및 요오도메틸로 구성된 군에서 선택되며; R²는 아민이고; R³는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 2-아미노-3-히드록시메틸피리딘을 N-메틸-1-페닐-2,2'-이미노디에틸 클로라이드와 반응시켜 1-(3-히드록시메틸피리딜-2)-4-메틸-2-페닐 피페라진을 형성하는 단계 및, 황산을 1-(3-히드록시메틸피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진에 첨가하여 미르타자핀을 형성하는 단계를 포함하는 미르타자핀의 제조 방법에 관한 것이다.

또한, 미르타자핀 중간체 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진은 더욱 바람직한 신규의 반응 조건하에서 니트릴 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진의 가수분해에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 신규한 반응 조건의 예로는 수산화칼륨:니트릴의 몰:몰비가 낮고 반응 시간이 짧은 것 등이 있다.

본 발명은 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진을 염기와 반응 시키는 단계를 포함하는 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진의 가수분해에 의한 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진의 제조 방법에 관한 것으로서, 여기서 염기는 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진 1 몰당 염기 12 몰 이하의 비로 존재한다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 염기:1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진의 비는 약 12 몰의 염기:약 1 몰의 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진∼약 9 몰의 염기:약 1 몰의 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, 염기는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진 및 염기의 혼합물을 약 130℃ 이상으로 가열한다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진의 가수분해는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드로 구성된 군에서 선택된 용제와 물의 혼합물 중에서 수행된다.

또한, 본 발명은 (a) 미정제 미르타자핀 및 용제의 혼합물을 가열하는 단계; 및 (b) 미르타자핀을 분리하는 단계를 포함하는 미정제 미르타자핀으로부터 미르타자핀을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 물을 상기 가열된 미르타자핀과 용제의 혼합물에 첨가하여 미르타자핀의 침전을 촉진한다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, 바람직한 용제의 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 톨루엔, 및 헥산 및 이의 혼합물 등이 있다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, 바람직한 용제는 톨루엔, 헥산 및 메틸렌 클로라이드 등이 있다.

본 발명은 1999년 4월 19일자로 출원된 미국 가출원 번호 제60/130,047호의 우선권 주장이 소급 적용된다.

본 발명은 합성 유기 화학, 특히 미르타자핀과 같은 피페라진 고리 함유 화합물의 합성 및, 상이한 용제 및 용제계로부터 미르타자핀을 결정화시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 미르타자핀과 같은 피페라진 고리 함유 화합물의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 특히 높은 수율, 대체의 방법과 관련한 적은 수의 단계, 미정제 원료 비용의 최소화 등으로 인하여 종래 기술의 방법에 비하여 유리하다.

특히, 본 발명은 화학식 II, III 및 IV의 화합물로부터 미르타자핀을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 있어서, 상기 반응식 2에서 R¹이 히드록시메틸, 클로로메틸, 브로모메틸 또는 요오도메틸이고, R²가 아민, 바람직하게는 -NH₂인 화학식 II의 화합물은 상기 반응식 2에서 R³가 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도인 화학식 III의 화합물과 반응시켜 R¹이 전술한 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 형성한다.

본 발명의 방법에 있어서, 화학식 II의 화합물을 용제, 예컨대 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 화학식 III의 화합물을 용제 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열한다. 반응 혼합물을 용제의 환류 온도로 가열하는 것이 바람직하다. 혼합물을 가열하여 화학식 IV의 화합물을 형성한다. 그후, 화학식 IV의 화합물의 고리 형성에 의해 미르타자핀을 생성한다. 화학식 IV의 화합물의 고리 형성은 고리 형성제를 사용하여 수행할 수 있다. 고리 형성제의 적절한 예로는 탈수제 또는 탈수소화할로겐화제 등이 있다. 이러한 목적을 위해 반응 혼합물에 첨가할 수 있는탈수제 또는 탈수소화할로겐화제의 예로는 산, 예컨대 황산, 농황산, 농염산, 트리플루오로아세트산, 인산, 다가인산 (PPA), 옥시염화인, 삼산화인, 오산화인 및 루이스산, 예컨대 염화알루미늄, 염화제2철, 염화아연, 염화주석, 염화티탄, 삼불화붕소, 오염화안티몬 및 사염화지르코늄 등이 있다.

특히 바람직한 탈수제의 예로는 황산 및 인 유도체, 예컨대 PPA 및 옥시염화인 등이 있다. 농황산이 가장 바람직하다. 특히 바람직한 탈수소화할로겐화제의 예로는 염화알루미늄 등이 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 화학식 II, III 및 IV의 화합물은 하기 반응식 3에 각각 도시된 바와 같은 화학식 II', III' 및 IV'의 화합물이다. 본 발명의 구체예에서, 2-아미노-3-히드록시메틸피리딘을 N-메틸-1-페닐-2,2'-이미노디에틸 클로라이드와 반응시켜 1-(3-히드록시메틸피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진을 형성한다. 본 발명에서, 2-아미노-3-히드록시메틸피리딘(II')을 용제에 첨가한다. 용제의 적절한 예로는 1,2-디클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드 등이 있다. N-메틸-1-페닐-2,2'-이미도디에틸-클로라이드 (III')를 용제 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열한다. 반응 혼합물을 용제의 환류 온도로 가열하는 것이 바람직하다. 1-(3-히드록시메틸피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진이 형성되고 반응이 완료될 때까지 혼합물을 가열하였다. 시간은 약 6∼약 24 시간이 적절하다. 그후, 1-(3-히드록시메틸피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진을 고리 형성에 의해 미르타자핀으로 전환시킨다.

1-(3-히드록시메틸피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진의 고리 형성은 강한 탈수 (R¹=OH) 조건, 바람직하게는 고온에서 수행한다. 탈수제의 적절한 예로는 산, 예컨대 황산, 농염산, 트리플루오로아세트산, 인산, 다가인산(PPA), 옥시염화인, 삼산화인 및 오산화인 등이 있다. 특히 바람직한 탈수제의 예로는 황산 및 인 유도체, 예컨대 PPA 및 옥시염화인 등이 있다. 농황산이 가장 바람직하다.

또한, 본 발명은 니트릴을 (i) 신규한 낮은 몰:몰의 비율의 염기:니트릴 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진을 사용하여 염기에 의해 가수분해 처리하고, (ii) 짧은 반응 시간을 사용하여 가수분해하는, 니트릴 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진으로부터 미르타자핀 중간체 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진을 제조하는 신규한 방법을 제공한다.

본 발명이 미르타자핀 중간체 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진의 개선된 제조 방법을 제공하는데, 니트릴 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진을 물과 유기 용제의 혼합물에 용해시킨다. 바람직한 유기 용제의 예로는 극성 비양성자성 용제 및 알콜 등이 있다.극성 비양성자성 유기 용제, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드 등이 바람직하다. 알콜의 바람직한 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등이 있다. 적량의 염기, 예컨대 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 반응 혼합물에 첨가한다. 염기, 예컨대 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 함량은 니트릴 1 몰당 염기 약 12 몰 이하 (예를 들면 12:1의 KOH:니트릴)이 바람직하다. 염기, 예컨대 수산화칼륨의 함량은 니트릴 1 몰당 수산화칼륨 약 9 몰 (9:1의 KOH:니트릴)∼니트릴 1 몰당 수산화칼륨 약 12 몰 (12:1의 KOH:니트릴)이 바람직하다.

본 발명에서, 니트릴 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진, 용제 및 염기의 혼합물을 약 130℃ 이상으로 가열한다. 반응 온도는 약 130℃∼약 150℃가 바람직하다. 본 발명의 구체예에서, 반응은 고온으로 승온되는 것을 촉진하도록 고압하에서 수행할 수 있다. 약 3 대기압 이상의 압력이 바람직하다. 적어도 약 3 대기압∼약 4 대기압의 압력이 더욱 바람직하다. 반응 혼합물은 반응이 완결될 때까지 가열한다. 반응의 완결은 HPLC에 의해 모니터할 수 있다. 니트릴의 가수분해 반응을 완료하는데 필요한 시간의 양은 반응 온도에 따라 달라진다. 고온의 반응 온도는 일반적으로 반응 시간을 단축시키나, 저온의 반응 온도는 일반적으로 반응 시간을 연장시킨다. 본 발명의 반응 시간을 한정하고자 하는 것은 아니나, 본 발명의 반응 시간은 약 2 시간∼약 8 시간인 것이 바람직할 수 있다. 반응이 완료되자 마자, 반응 혼합물의 pH를 저하시키고, 바람직하게는 약 6∼약 7의 pH로 저하시킨다. pH는 염산을 사용하여 저하시킨다. 미르타자핀 중간체, 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진을 분리한 후, 반응 혼합물을 세정 및 여과한다.

본 발명의 추가의 구체예에서, 니트릴 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진 및 수산화칼륨의 반응 혼합물을 최소량의 물, 예컨대 KOH 1 g당 물 약 0.25∼1 ㎖ 및 소량의 비양성자성 용제, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드, 예컨대 니트릴 1 g당 비양성자성 용제 약 0.1∼0.5 g을 사용하면서 매우 농축된 조건하에서 또는 거의 니트(neat) 조건하에서 대기압하에 가열한다. 미르타자핀 중간체, 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진을 분리한 후, 반응 혼합물을 세정 및 여과한다.

니트릴 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진으로부터 미르타자핀 중간체 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진을 제조하기 위한 본 발명의 신규한 제조 방법은, 미국 특허 제4,062,848호의 경우에는 니트릴 1 몰당 수산화칼륨 25 몰을 사용하나, 본 발명의 경우에는 니트릴 1 몰당 수산화칼륨 약 12 몰 이하를 사용하므로 사용되는 수산화칼륨의 함량을 크게 절감하게 된다. 필요한 염기량의 절감으로 인해서 반응의 워크업 공정을 크게 단순화하고 환경 문제를 최소로 하게 된다.

또한, 본 발명은 결정화 반응에 의해 미정제 미르타자핀을 정제시키는 순수한 미르타자핀의 신규한 제조 방법을 제공하게 된다. 1-(3-히드록시메틸피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진에 고리를 형성하여 미르타자핀을 생성한 후, 미정제 산물인 미르타자핀을 재결정화 반응에 의해 정제한다.

통상의 용제, 예컨대 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드 및 용제계, 예컨대 알콜-물을 미정제 미르타자핀의 재결정화 반응에 사용할 수 있다. 본 발명에 의하면, 미정제 미르타자핀을 적절한 용제에 현탁시킨다. 용제의 바람직한 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 이의 혼합물; 또는 이들 용제 중 하나 이상과 물의 혼합물 등이 있다. 또한, 용제의 추가의 바람직한 예로는 톨루엔, 헥산 및 메틸렌 클로라이드 등이 있다. 물과 에탄올의 용제 혼합물이 더욱 바람직하다. 약 1:1∼ 약 1:4의 에탄올:물 비율의 용제 혼합물이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 미정제 미르타자핀 및 용제의 현탁액을 적절한 온도로 가열한다. 온도의 적절한 예로는 본 발명의 임의의 특정 구체예에 사용된 용제계의 환류 온도 등이 있다. 예를 들면, 톨루엔이 용제인 본 발명의 구체예에서, 온도는 약 110℃인 것이 적절하다. 정제된 미르타자핀을 반응 혼합물의 냉각하에 침전시킨다. 생성된 침전물의 여과 및 건조에 의해 정제되고 재결정화된 미르타자핀을 얻었다.

추가의 예에서, 미정제 미르타자핀을 용제, 예컨대 에탄올에 현탁시키고, 혼합물을 환류 가열하였다. 그후, 물을 적가하고, 용액을 냉각시켜 미르타자핀의 침전을 촉진하였다. 침전물을 여과, 세정 및 건조에 의해 정제하여 정제된 미르타자핀을 얻었다. 결정화된 미르타자핀은 3 중량% 이하의 물(3% w/w)을 함유하는 수 부가물일 수 있다.

본 발명의 용제 및 용제계는 대량의 반응에 적절하며, 에테르 또는 석유 에테르 40-60보다 대량의 반응에 더욱 적절하다. 추가로, 결정화 반응 수율은 본 발명의 용제계를 사용할 경우 실질적으로 개선될 수 있다.

미르타자핀 및 미르타자핀 중간체, 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진 및 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진 각각은 비대칭 탄소를 함유하는데, 이로 인해서 라세미 혼합물 이외에 별도의 광학 이성체가 생성될 수 있다. 본 발명에 의한 방법은, 라세미 혼합물을 본 발명에 포함시키는 것과 마찬가지로, 이들 광학 이성체도 포함한다.

본 발명에 의하면, 본 발명의 방법에 의해 생성된 미르타자핀은 우울증의 치료에 특히 유효한 의약 조성물로서 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 당업자에게 공지된 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제와 함께 치료학적 유효량의 미르타자핀을 포함한다.

이하의 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것으로서, 본 발명의 범위 또는 정신을 제한하는 것으로 이해하여서는 아니한다.

실시예 1

1-(3-히드록시메틸피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진의 제조

기계적 교반기, 응축기 및 온도계가 구비된 50 ㎖의 3목 플라스크에 1 g (0.008 몰)의 2-아미노-3-히드록시메틸피리딘 및 20 ㎖의 1,2-디클로로에탄을 넣었다. 혼합을 시작하고, 현탁액에 2.8 g (0.012 몰)의 N-메틸-1-페닐-2,2'-이미노디에틸클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 (~80℃) 가열하고, 이 온도에서 6 시간 동안 유지하였다.

6 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용제 (1,2-디클로로에탄)을 무수 증발로 제거하였다. 황색의 분말을 얻었는데, 이는 1.8 g의 1-(3-히드록시메틸피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진 (수율 80%)을 함유한다. 이러한 분말은 미르타자핀의 제조에 추가로 정제하지 않고 사용할 수 있다.

실시예 2

미르타자핀의 제조

기계적 교반기, 응축기 및 온도계가 구비된 50 ㎖의 3목 플라스크에 1.8 g의 1-(3-히드록시메틸피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진을, 미리 10℃로 냉각시킨 농황산 ~5 ㎖에 첨가하였다. 얻은 용액을 실온에서 4 시간 동안 혼합한 후, 이를 1 시간 동안 약 50℃∼60℃로 가열하였다. 이를 냉각시킨 후, 반응 물질을 25 g의 얼음에 혼합하면서 첨가하고, 농암모니아 용액과 수산화나트륨으로 중화시켰다. 형성된 침전물을 여과로 분리하였다. 모액을 무수 상태로 감압하에 증발시켰다. 형성된 침전물 및 모액으로부터의 잔류물 모두를 각각 이소프로판올 ~20 ㎖에 현탁시켰다. 이소프로판올 추출액을 합하고, 이를 무수 상태로 증발시켰다. 1.35 g의 미르타자핀을 함유하는 오일을 얻었다. (수율 80%).

실시예 3

미르타자핀의 제조

1-(3-히드록시메틸피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진 (1.8 g)을 ~5 ㎖의 농황산에 첨가하였다. 생성된 용액을 35℃에서 6 시간 동안 혼합하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 25 g의 얼음에 혼합하면서 첨가하고, 이를 농암모니아 용액 또는 수산화나트륨 용액으로 pH=10으로 염기화하였다. 분리한 침전물을 메틸렌 클로라이드로추출하고, 추출액을 무수 상태로 증발시켜 1.6 g의 미르타자핀을 얻었다. (수율 95%).

실시예 4

1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진의 제조

1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진 (54 g)을 340 ㎖의 에탄올 및 34 ㎖의 물에 용해시켰다. 수산화칼륨 박편, 85% (113 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 140℃로 가열하였다. 압력을 3∼4 대기압으로 승압시키고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 혼합하면서 가압 상태를 유지하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에탄올을 혼합물로부터 감압 증류에 의해 제거하고, 신선한 물 및 톨루엔을 첨가하여 2 상으로 분리하였다. 물 용액을 염산(HCl)으로 pH = 6.5∼7로 중화하였다. pH=6.5∼7에서 물을 증발시키고, 톨루엔을 첨가하였다. 무기염을 여과하고, 톨루엔 용액을 무수 상태로 증발시켜 52 g의 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진을 얻었다 (수율: 90%).

실시예 5

1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진의 제조

수산화칼륨 (150 g의 KOH 박편, 85%) 및 75 ㎖의 물 및 6.5 g의 DMSO를 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진 (54 g)에 첨가하고, 반응 혼합물을 145℃∼150℃로 가열하고, 이를 8 시간 동안 혼합하였다. 8 시간 후, 물 및 수산화칼륨(KOH)을 함유하는 무기상을 분리하고, 주로 생성물 오일을 함유하는 유기상을 냉각시켰다. 신선한 물 및 톨루엔을 첨가하고, 2 상으로 분리하였다. 수용액을 HCl을 사용하여 pH=6.5∼7로 중화시켰다. pH=6.5∼7에서, 물을 증발시키고, 톨루엔을 첨가하였다. 무기염을 여과하고, 톨루엔 용액을 무수 상태로 증발시켜 52 g의 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진을 얻었다 (수율: 90%).

실시예 6

미르타자핀의 재결정화 반응

실시예 2 및 3과 같이 하여 얻은 미르타자핀 (20 g)을 20 ㎖의 에탄올에 현탁시키고, 이를 환류 가열하였다. 환류시에, 40 ㎖의 물을 상기 용액에 1 시간에 걸쳐서 적가한 후, 이를 10℃로 냉각시켰다. 필터 케이크를 물:에탄올(2:1)의 용액으로 세정하고, 60℃에서 감압하에 건조시켰다. 결정화된 미르타자핀 18 g을 얻었다 (수율 90%).

하기 표 1에는 상기한 절차에 따른 일반적인 추가의 실험을 요약하며, 여기서 수율(%)은 미정제 미르타자핀으로부터의 미르타자핀 결정의 수율(%)을 나타내며, 순도(%)는 표준의 미르타자핀에 대비한 순도(%)이다.

재결정화 반응에 의한 미정제 미르타자핀의 정제
용제계	용제의 비율(㎖:㎖/g)	조건	수율(%)¹
헥산	10	환류	55
톨루엔	3	환류	32
톨루엔	2	환류	53
아세톤/물	6:25	25℃	65
에탄올/물	7:10	환류	67
메탄올/물	2.25:1.5	환류	67
에탄올/물	1.5:2	환류	72
이소프로필/물	1.65:2	환류	60
아세톤/물	3:2	환류	53
에탄올/물	1:1.3	환류	70
에탄올/물	1.3:1.75	환류	90.3
에탄올/물	1:4	환류	100
에탄올/물	1.1:1.2	환류	87.8
에탄올/물	0.8:0.9	환류	90
에탄올/물	0.8:1	환류	57
에탄올/물	0.6:0.7	환류	89.1
에탄올/물	0.35:0.7	환류	91.5
에탄올/물	0.6:0.69	환류	87
에탄올/물	2:2.8	환류	95.6
¹g 미르타자핀 결정 100% / g 미정제 미르타자핀 100%

본 발명의 특정한 바람직한 구체예를 본 명세서에 기재하기는 하였으나, 전술한 구체예의 변형예 및 수정예도 본 발명의 범위 및 정신에서 벗어나지 않는 한, 형성될 수 있다는 것이 명백하다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구의 범위 및 해당 법 적용에 의해 필요한 정도로만 한정시키고자 한다.

Claims

(a) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계 및

(b) 고리 형성제를 화학식 3의 화합물에 첨가하여 미르타자핀을 형성하는 단계를 포함하는 미르타자핀의 제조 방법:

화학식 1

화학식 2

화학식 3

상기 화학식에서, R¹은 히드록시메틸, 클로로메틸, 브로모메틸 및 요오도메틸로 구성된 군에서 선택되며; R²는 아민이고; R³는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로 구성된 군에서 선택된다.
제1항에 있어서, R¹은 히드록시메틸이고, R²는 -NH₂이며, R³는 클로로인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 고리 형성제는 황산, 농황산, 농염산, 트리플루오로아세트산, 인산, 다가인산, 옥시염화인, 삼산화인, 오산화인, 루이스산, 염화알루미늄, 염화제2철, 염화아연, 염화주석, 염화티탄, 삼불화붕소, 오염화안티몬 및 사염화지르코늄으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
제2항에 있어서, 상기 고리 형성제는 황산인 것인 방법.
제1항에 있어서, 가열 단계를 더 포함하는 것인 방법.
(a) 2-아미노-3-히드록시메틸피리딘을 N-메틸-1-페닐-2,2'-이미노디에틸 클로라이드와 반응시켜 1-(3-히드록시메틸피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진을 형성하는 단계 및

(b) 고리 형성제를 1-(3-히드록시메틸피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진에 첨가하여 미르타자핀을 형성하는 단계를 포함하는 미르타자핀의 제조 방법.
제6항에 있어서, 상기 고리 형성제는 황산, 농황산, 농염산, 트리플루오로아세트산, 인산, 다가인산, 옥시염화인, 삼산화인, 오산화인, 루이스산, 염화알루미늄, 염화제2철, 염화아연, 염화주석, 염화티탄, 삼불화붕소, 오염화안티몬 및 사염화지르코늄으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
제6항에 있어서, 상기 고리 형성제는 황산인 것인 방법.
제6항에 있어서, 가열 단계를 더 포함하는 것인 방법.
1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진을 염기와 반응시키는 단계를 포함하며, 염기는 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진 1 몰당 염기 약 12 몰 이하의 비율로 존재하는 것인 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진을 가수분해하여 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진을 제조하는 방법.
제10항에 있어서, 염기:1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진의 비율은 약 12 몰의 염기:약 1 몰의 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진∼약 9 몰의 염기:약 1 몰의 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진인 것인 방법.
제10항에 있어서, 염기는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨인 것인 방법.
제12항에 있어서, 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐-피페라진 및 염기의 혼합물을 약 130℃ 이상으로 가열시키는 것인 방법.
제13항에 있어서, 혼합물을 약 130℃∼약 150℃로 가열하는 것인 방법.
제12항에 있어서, 가수분해는 물 및 비양성자성 극성 용제 중에서 수행하는 것인 방법.
제12항에 있어서, 가수분해는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드로 구성된 군에서 선택된 용제 및 물의 혼합물 중에서 수행되는 것인 방법.
제12항에 있어서, 가수분해는 약 3∼약 4 대기압의 압력에서 수행되는 것인 방법.
제12항에 있어서, 가수분해는 거의 니트(neat) 조건하에서 수행되는 것인 방법.
(a) 미정제 미르타자핀 및 용제의 혼합물을 가열하는 단계;

(b) 정제된 미르타자핀이 침전되도록 혼합물을 냉각시키는 단계;

(c) 재결정화된 미르타자핀을 분리하는 단계를 포함하는 미정제 미르타자핀으로부터 미르타자핀을 재결정화시키는 방법.
제19항에 있어서, 용제는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
제20항에 있어서, 미르타자핀의 침전을 촉진시키기 위해 미르타자핀과 용제의 혼합물에 물을 첨가하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 용제는 톨루엔, 헥산 및 메틸렌 클로라이드, 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
제20항에 있어서, 상기 용제는 에탄올인 것인 방법.
제19항에 있어서, 재결정화된 미르타자핀은 미르타자핀 수 부가물인 것인 방법.
제24항의 방법의 산물.
제1항의 방법에 의해 생성된 미르타자핀.
제26항의 치료학적 유효량의 미르타자핀 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 의약 조성물.
우울증의 치료를 요하는 사람 검체에게 제27항의 의약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 우울증 치료 방법.