CN108191873B - 一种盐酸米安色林的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成纯化技术领域，特别涉及一种盐酸米安色林的纯化方法：酸解；中和；重结晶。通过使用盐酸溶液对盐酸米安色林进行酸解处理，在保持主成分不发生降解的条件下，使部分杂质得以降解，并通过乙酸乙酯提取及重结晶过程，去除相应的杂质，从而将某未知杂质的含量降至鉴定限度以下，符合药品监管的要求，为后续盐酸米安色林制剂的开发提供合格的原料。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成纯化技术领域，特别涉及一种盐酸米安色林的纯化方法。
背景技术
盐酸米安色林是新一代四环类化合物，临床上主要具有镇静以及抗抑郁的作用。1966年由荷兰欧加农(Organon)公司开发，2007年11月欧加农(Organon)公司并入先灵葆雅，2009年11月先灵葆雅并入默克(默沙东)公司。
本品未在美国上市。在日本，默沙东授权第一三共制药有限公司生产盐酸米安色林片，规格有10mg(1983年上市)，30mg(1986年上市)；在瑞士由美华制药(Mepha Pharma)上市30mg规格盐酸米安色林片。查询国家食品药品监督管理局网站数据库，盐酸米安色林片仅有山东仁和堂药业有限公司生产，规格30mg，批准文号为国药准字H20010441，执行标准为WS1-(X-426)-2003Z，2015年4月10日通过再注册。英国药典(BP2017)及欧洲药典(EP9.0)收载本品，中国药典(ChP2015)、美国药典(USP40)及日本药局方(JP XVI，supplementⅠ)均未见收载。
盐酸米安色林化学名为1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基二苯并[c,f]吡嗪[1,2-α]氮杂
盐酸盐，分子式为C18H20N2·HCl，CAS号为：21535-47-7，结构式如下。
盐酸米安色林的合成工艺如下所示，以苯甲醛为起始原料，经多步反应制得盐酸米安色林粗品，粗品经盐酸-乙酸乙酯进行精制，得终产品。
WS1-(X-426)-2003Z质量标准中，采用薄层色谱法控制杂质。EP9.0采用高效液相色谱法控制杂质B≤0.3％，杂质A、D、E均≤0.15％，其他单个杂质≤0.10％，杂质总量≤0.5％。本品日最大用量为90mg，按ICH Q3A及化学药物杂质研究的技术指导原则的要求，杂质鉴定限度为0.10％。
在实际检测中，有很多产品中的杂质会超出相关指导原则的规定，如图1所示，此检测样品在相对保留时间(RRT)0.34处的未知杂质含量为0.3％～0.5％，超出相关指导原则的要求，不符合药用要求。出现这种情况后，将超出的杂质去除从而达到药品监督审评的要求，是技术人员需要去解决的问题。
发明内容
为了解决以上现有技术中盐酸米安色林中单个未知杂质超出规定的限度从而导致不合格的问题，本申请公开了一种简单有效的降低杂质含量，提高盐酸米安色林纯度的盐酸米安色林的纯化方法。
本发明是通过以下步骤得到的：
一种盐酸米安色林的纯化方法，包括以下步骤：
(1)酸解：将待纯化的盐酸米安色林加入盐酸溶液中，加热反应；
(2)中和：调节步骤(1)中完成反应的溶液的pH为4.0～4.5，浓缩至干，加入无水硫酸钠处理过的乙酸乙酯，超声处理，然后过滤，滤液减压浓缩至干，既得粗品；
(3)将步骤(2)中粗品重结晶后得到盐酸米安色林精品。
所述的纯化方法，优选用于去除相对保留时间(RRT)0.34处的未知杂质。
所述的纯化方法，优选步骤(1)中HCL与盐酸米安色林的摩尔比大于0.67。
所述的纯化方法，优选步骤(1)中反应温度85℃以上，时间1小时以上。
所述的纯化方法，优选步骤(1)中盐酸溶液浓度为0.1～2mol/L。
所述的纯化方法，优选步骤(2)中超声频率为功率：500W，频率：40KHz，时间10-30分钟。
所述的纯化方法，优选步骤(2)中使用0.1～2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH。
所述的纯化方法，优选步骤(3)中重结晶操作如下：
取粗品，加水一，水浴加热至溶解，4℃冰箱放置2-3小时，析出结晶，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至水一体积的二分之一，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至水一体积的五分之一，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次，合并各次所得结晶，干燥即得盐酸米安色林精制品。
以盐酸米安色林原料药为起始原料，原料含量大于99.5％，引入的杂质少。
本品为盐酸盐，采用盐酸水溶液去除杂质，不引入其他酸根，对终产品的纯度无影响。剩余的盐酸可通过等量的氢氧化钠溶液中和，通过无水乙酸乙酯去除生成的氯化钠，通过重结晶，去除大部分酸降解杂质，最终提高了产品的纯度。
本发明的有益效果：
通过使用盐酸溶液对盐酸米安色林进行酸解处理，在保持主成分不发生降解的条件下，使部分杂质得以降解，并通过乙酸乙酯提取及重结晶过程，去除相应的杂质，从而将某未知杂质的含量降至鉴定限度以下，符合药品监管的要求，为后续盐酸米安色林制剂的开发提供合格的原料。
附图说明
图1为纯化前样品的HPLC谱图，
图2为经过实施例1方法纯化后的样品的HPLC图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明：
以下实施例中使用的样品，经检测，在相对保留时间(RRT)0.34处的未知杂质含量为0.3％～0.5％，HPLC谱图见图1。
实施例1
(1)酸解：取盐酸米安色林样品10g，加0.1mol/L盐酸溶液200ml，在85℃的水浴中加热1小时。
(2)中和：步骤(1)中得到的溶液加0.1mol/L氢氧化钠溶液约200ml使最终溶液的pH值为4.2，减压浓缩至干。加入200ml无水硫酸钠处理过的乙酸乙酯，超声(功率：500W，频率：40KHz)20分钟，过滤，滤液减压浓缩至干，既得粗品。
(3)重结晶：取粗品，加100ml水，水浴加热至溶解，滤过，滤液置4℃冰箱放置2-3小时，析出结晶，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至50ml，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至体积的20ml，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次，合并各次所得结晶，干燥即得盐酸米安色林精制品。
(4)按照EP9.0盐酸米安色林有关物质测定方法进行测定，RRT0.34处杂质含量为0.04％，其他单个杂质最大为0.05％，均小于0.10％鉴定限度。
实施例2
(1)酸解：取盐酸米安色林10g，加1.0mol/L盐酸溶液200ml，在90℃的水浴中加热1小时。
(2)中和：步骤(1)中得到的溶液加0.1mol/L氢氧化钠溶液约200ml使最终溶液的pH值为4.2，减压浓缩至干。加入200ml无水硫酸钠处理过的乙酸乙酯，超声(功率：500W，频率：40KHz)20分钟，过滤，滤液减压浓缩至干，既得粗品。
(3)重结晶：取粗品，加100ml水，水浴加热至溶解，滤过，滤液置4℃冰箱放置2-3小时，析出结晶，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至50ml，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至体积的20ml，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次，合并各次所得结晶，干燥即得盐酸米安色林精制品。
(4)按照EP9.0盐酸米安色林有关物质测定方法进行测定，RRT0.34处杂质含量为0.03％，其他单个杂质最大为0.04％，均小于0.10％鉴定限度。
实施例3
(1)酸解：取盐酸米安色林10g，加2.0mol/L盐酸溶液200ml，在85℃的水浴中加热2小时。
(2)中和：步骤(1)中得到的溶液加0.1mol/L氢氧化钠溶液约200ml使最终溶液的pH值为4.2，减压浓缩至干。加入200ml无水硫酸钠处理过的乙酸乙酯，超声(功率：500W，频率：40KHz)20分钟，过滤，滤液减压浓缩至干，既得粗品。
(3)重结晶：取粗品，加100ml水，水浴加热至溶解，滤过，滤液置4℃冰箱放置2-3小时，析出结晶，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至50ml，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至体积的20ml，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次，合并各次所得结晶，干燥即得盐酸米安色林精制品。
(4)按照EP9.0盐酸米安色林有关物质测定方法进行测定，RRT0.34处杂质含量为0.03％，其他单个杂质最大为0.03％，均小于0.10％鉴定限度。
对比例1：
(1)酸解：取盐酸米安色林10g，加1.0mol/L盐酸溶液200ml，在70℃的水浴中加热2小时。
(2)中和：步骤(1)中得到的溶液加0.1mol/L氢氧化钠溶液约200ml使最终溶液的pH值为4.2，减压浓缩至干。加入200ml无水硫酸钠处理过的乙酸乙酯，超声(功率：500W，频率：40KHz)20分钟，过滤，滤液减压浓缩至干，既得粗品。
(3)重结晶：取粗品，加100ml水，水浴加热至溶解，滤过，滤液置4℃冰箱放置2-3小时，析出结晶，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至50ml，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至体积的20ml，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次，合并各次所得结晶，干燥即得盐酸米安色林精制品。
(4)按照EP9.0盐酸米安色林有关物质测定方法进行测定，RRT0.34处杂质含量为0.22％，其他单个杂质最大为0.05％。
对比例2：
(1)酸解：取盐酸米安色林10g，加1.0mol/L盐酸溶液200ml，在85℃的水浴中加热0.5小时。
(2)中和：步骤(1)中得到的溶液加0.1mol/L氢氧化钠溶液约200ml使最终溶液的pH值为4.2，减压浓缩至干。加入200ml无水硫酸钠处理过的乙酸乙酯，超声(功率：500W，频率：40KHz)20分钟，过滤，滤液减压浓缩至干，既得粗品。
(3)重结晶：取粗品，加100ml水，水浴加热至溶解，滤过，滤液置4℃冰箱放置2-3小时，析出结晶，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至50ml，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至体积的20ml，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次，合并各次所得结晶，干燥即得盐酸米安色林精制品。
(4)按照EP9.0盐酸米安色林有关物质测定方法进行测定，RRT0.34处杂质含量为0.16％，其他单个杂质最大为0.05％。
以上可见，酸降解的条件为0.1mol/L以上的盐酸溶液，优选0.1～2mol/L；水浴温度为85℃以上，优选85℃；酸降解时间为1小时以上，优选1～2小时。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其它任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为等效替换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种盐酸米安色林的纯化方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）酸解：将待纯化的盐酸米安色林加入盐酸溶液中，加热反应；
（2）中和：调节步骤（1）中完成反应的溶液的pH为4.0~4.5，浓缩至干，加入无水硫酸钠处理过的乙酸乙酯，超声处理，然后过滤，滤液减压浓缩至干，既得粗品；
（3）将步骤（2）中粗品重结晶后得到盐酸米安色林精品；
用于去除相对保留时间RRT0.38处杂质；
步骤（1）中HCL与盐酸米安色林的摩尔比大于0.67。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于步骤（1）中反应温度85℃以上，时间1小时以上。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于步骤（1）中盐酸溶液浓度为0.1~2mol/L。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于步骤（2）中超声功率：500W，频率：40KHz，时间10-30分钟。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于步骤（2）中使用0.1~2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于步骤（3）中重结晶操作如下：
取粗品，加水，水浴加热至溶解，4℃冰箱放置2-3小时，析出结晶，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至水体积的二分之一，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至水体积的五分之一，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次，合并各次所得结晶，干燥即得盐酸米安色林精制品。
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2018
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|---|
| 盐酸米安色林片的HPLC法测定;朱丽 等;《中国医药工业杂志》;20141231;第45卷(第6期);第570-572页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108191873A (zh) | 2018-06-22 |
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