CN105012864A - 盐酸米安色林新晶型及其检测方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸米安色林新晶型及其检测方法和应用,涉及用于抑郁症的中西药制剂,特别是以西药盐酸米安色林为主及中草药制成的复方药物在治疗抑郁症中的应用,所述盐酸米安色林,以苯甲醛、乙醇胺为起始原料,经化合得中间体I与氧化苯乙烯反应得中间体II再与氯化亚砜在碱性条件下化合得中间体III,中间体III与邻氨基苄醇、富马酸化合得中间体IV,中间体IV在浓硫酸和碳酸钠的作用下得中间体V,中间体V在碱性条件下与氯甲酸乙酯反应得中间体VI,中间体VI与甲醛、甲酸反应得中间体VII,中间体VII经盐酸-乙酸乙酯酸化,制得盐酸米安色林。本发明药物疗效显著,标本兼制,具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及用于抑郁症的中西药制剂,特别是以西药盐酸米安色林为主及中草药制成的复方药物在治疗抑郁症中的应用。
背景技术
抑郁症或抑郁障碍是全球性主要精神卫生问题,其病因很复杂,至今尚未完全阐明,随着现代社会竟争日趋加剧,人们的心理压力不断增加,情志性疾病成为当代的主要疾病,世界卫生组织指出二十一世纪人们面临的最大疾病是精神疾病。WHO估计,全球患抑郁性疾病者有1.2亿到2亿人。1996年,WHO公布的一项关于“疾病负担”的调查表明:以因病造成伤残(功能缺损)统计,抑郁症占第二位,占全部疾病总负担的6.2%。这类病人情绪低落,联想缓慢,言语动作减少,内心体验十分痛苦,常有轻生念头和自杀行为,据报导国外仅抑郁症自杀死亡率就高达15%。抑郁症终生患病率为6.1-9.5%,约13-20%的人一生曾有过一次或一次以上抑郁体验。随着社会的发展、生活节奏加快,抑郁症呈逐年增长,估计在25年后,将占疾病总负担10%左右。
盐酸米安色林在化学结构上是一个非三环类抗抑郁药,它的活性成分属于哌嗪-氮卓化合物。由于其化学结构中没有三环类抗抑郁药的基本侧链,这一侧链被认为是与三环类抗抑郁药的抗胆碱能作用有关。因此,盐酸米安色林没有抗胆碱能的不良反应。盐酸米安色林抗抑郁效果与当前所使用的其它抗抑郁药相似,但它兼有抗焦虑的作用。盐酸米安色林具有良好的耐受性,特别是对老年患者和心血管病患者。盐酸米安色林在治疗剂量时,没有抗胆碱能作用,也不产生明显的心血管系统反应。与三环类抗抑郁药相比较,即使服用超剂量盐酸米安色林,也甚少有对心脏有毒性作用。盐酸米安色林不拮抗拟交感神经药物,不拮抗高血压药物(苄二甲哌)或a-受体阻滞剂(如氯压定、甲基多巴),也不影响香豆素抗凝剂,如苯丙香豆素的作用。
祖国医学认为郁证是由于情志不舒,气机郁滞所引起的一类病证。主要表现为心情抑郁,情绪不宁,胁肋胀痛,或易怒善哭,以及咽中如有异物梗阻,失眠等各种复杂症状。情志波动失其常度,则气机郁滞,气郁日久不愈,由气及血,变生多端,可以引起多种症状,故有“六郁”之说。即气郁、血郁、痰郁、湿郁、热郁、 食郁等六种,其中以气郁为先,而后湿、痰、热、血、食等诸郁才能形成;郁证的发生,是由于情志所伤,肝气郁结,逐渐引起五脏气机不和所致。但主要是肝、脾、心三脏受累以及气血失调而成:
(1)郁怒不畅,使肝失条达,气失疏泄,而致肝气郁结。气郁日久可以化火,气滞又可导致血瘀不行。若肝郁及脾,或思虑不解,劳倦伤脾,均能使脾失健运,蕴湿生痰,导致气滞痰郁。若湿浊停留,或食滞不消,或痰湿化热,则可发展为湿郁、食郁、热郁等证。
(2)情志不遂,肝郁抑脾,耗伤心气,营血渐耗,心失所养,神失所藏,即所谓忧郁伤神,可以导致心神不安。若久郁伤脾,饮食减少,生化乏源,则气血不足,心脾两虚,郁久化火易伤阴血,累及于肾,阴虚火旺,由此发展可成种种虚损之候。
郁证因郁怒、思虑、悲哀、忧愁七情之所伤,导致肝失疏泄,脾失运化,心神失常,脏腑阴阳气血失调而成。初病因气滞而挟湿痰、食积、热郁者,则多属实证;久病由气及血,由实转虚,如久郁伤神,心脾俱亏,阴虚火旺等均属虚证。
目前,临床上不断有新的治疗抑郁症的药物(包括西药和中药)出现,但这些均未能达到真正令人满意的效果。开发一种高效低毒、标本兼治的中西药复方新药仍是临床的急切需要。
发明内容
本发明的目的是提供一种标本兼治、副作用小、安全方便的复方药物制剂。其目的是为了解决治疗抑郁症,克服西药盐酸米安色林的副作用、停药反复的问题,达到标本兼治的目的。
本申请发明人根据前人经验及自己多年的医疗实践,通过对传统中药的研究,从整体看,本病主要应归于情志所伤,肝气郁结。因此在治疗当中,以扶正培本、增强安神定志、补虚扶正。在此基础上,本发明人结合辩证论证,多方收集众家之长,寻求最佳治疗方案,从祖国医学宝库中,筛选出清心处烦、养阴生津、安神养心之功效的治疗抑郁症的天然中药,按中医理论组方,结合传统中医技术精心配制成本发明的复方盐酸米安色林药物组合物,对抑郁症有治标治本的功效。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
一种复方盐酸米安色林药物组合物,其特征在于其由下述重量配比原料制备而得,
盐酸米安色林1份、旋复花根45份、神曲45份、黄芪40份、蒲公英40份、栀子40份、积雪草35份、玄参35份、麦冬35份、回心草35份、白术30份、枳实30份、海松子25份、石菖蒲25份、丹参25份、当归20份、山药20份、连翘20份、远志20份、茯苓15份、郁金15份。
其中所述盐酸米安色林可以市售购买,优选制备方法为:
1)、在反应釜中投入苯甲醛,并滴加乙醇胺,两者物质的摩尔配比为1∶1,反应温度为:30-40℃,反应时间为:3~5小时,反应完全后,再加入甲醇和硼氢化钾,反应3~5小时,过滤、收集滤液,加水搅拌静置分层,减压蒸馏油层,要求真空度为0.096~0.1MPa,接收160~170℃的馏份,得中间体I;
2)、在反应釜中投入中间体I,升温至90~100℃时滴加氧化苯乙烯,两者物质的摩尔配比为1∶1,滴毕在120~140℃反应2小时,得中间体II;
3)、在步骤2)中投入吡啶、氯苯,在50~60℃滴加氯化亚砜,氯化亚砜与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为2.2∶1,反应温度为:60~70℃,反应时间为:2~3小时,再加氢氧化钠调PH5~6,得中间体III;
4)、在步骤3)中投入碳酸钾、水、氯苯、邻氨基苄醇,邻氨基苄醇与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为0.8∶1,回流反应4~6小时,静置分去水层减压蒸除溶剂,再将富马酸、丙酮投入反应釜中回流0.5~1小时,冷却过滤、干燥得中间体IV;
5)、在反应釜中投入浓硫酸,浓硫酸与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为12.3∶1,控温30℃~40℃,加入中间体IV,保温反应30~50分钟,然后升温70~80℃反应1小时,将冰水投入反应釜中降温,在34~36℃搅拌1小时,降温过滤得固体,再将甲苯、乙醇、碳酸钠投入反应釜中,碳酸钠与浓硫酸的摩尔配比为12.3∶4,在75℃反应40~60分钟,分层,水洗至中性,减压蒸除溶剂,得中间体V;
6)、在反应釜中投入中投入甲苯,再加入中间体V,滴加氯甲酸乙酯,氯甲酸乙酯与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为1.42∶1,回流3~4小时,减压蒸除溶剂,再将正丁醇、氢氧化钾投入反应釜中,氢氧化钾与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为3.1∶1,回流3~4小时,加水搅拌分层,饱和食盐水洗至中性,去食盐水层,得中间体VI;
7)、在反应釜中投入甲醛,加入中间体VI,回流1小时,滴加甲酸,甲醛和甲酸与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为4.5∶12∶1,滴毕继续回流6小 时,减压蒸溶剂,降温30~40℃,加入氢氧化钠、甲苯、水,搅拌分层,减压蒸除溶剂得中间体VII;
8)、在反应釜中投入丙酮,加入中间体VII,加热溶解,用盐酸-乙酸乙酯调PH2~3,冷却,过滤,干燥,精制即得。
本发明药物组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型,优选口服制剂。以口服给药的方式施用于需要这种治疗的患者时,可将其制成常规的固体制剂,如片剂、胶囊、软胶囊等。
优选地,所述复方盐酸米安色林药物组合物制备方法如下:
(1) 取旋复花根、蒲公英、玄参、麦冬、海松子、石菖蒲、丹参按所述比例混合,加相对于混合物5倍重量95%的乙醇,回流提取3次,每次1小时,提取液合并,浓缩至密度为1.2g/ml的清膏,80℃烘干,粉碎成粉末,即为复合物A;
(2) 取神曲、黄芪、栀子、积雪草、回心草、白术、枳实、当归、山药、连翘、远志、茯苓、郁金,混合,加3倍重量水煎煮两次,第一次2小时,第二次1小时,合并两次滤液,将滤液减压干燥获得密度为1.2g/ml的浸膏,80℃烘干后,粉碎成粉末,即为复合物B;
(3)将盐酸米安色林、复合物A和复合物B混合搅拌均匀,灭菌消毒制得胶囊剂产品。
本发明中药宁心安神,养血补心、安神定志、对抑郁症有确切疗效,副作用小。
用法用量:口服,一次0.03g,一日三次。
注意:躁狂症病人禁用,高血压患者忌服,温开水送服。服药期间忌食辛辣及寒凉食物,避免情志刺激,生活要有规律。
本发明用于抑郁的中成药优良效果在于:
1.本发明用于抑郁的中药制剂配伍符合中药“君臣佐使”原则,由纯中药制成,各组分符合药政法规定,利用各味中药的综合作用,不含化工成分,不含激素,无毒副作用,表里兼治,达到更好的滋阴补肾、养心安神作用;
2.该药剂疗程短,总有效率高,愈后不易复发。
3.本发明的工艺简单,降低了生产成本,减轻了患者的经济负担。
本发明所述的技术方案是在中医治疗抑郁症的临床经验基础上,结合现代药学成果研制开发的以中西药结合的复方制剂。将中药和西药有效地结合,在独特的中医理论指导下,用各味中药的综合作用,不含化工成分,不含激素,无毒副作用,表里兼治,达到更好的滋阴补肾、养心安神作用。克服现有技术中药物及毒副反应大、停药易反复等缺点,达到标本兼治的目的。
本发明的优点是:
1.本发明制备简单,价格低廉,疗效可靠,治疗时间短,不宜复发,将中药和西药有效地结合,减少毒副作用。
2.该药剂疗程短,总有效率高,愈后不易复发。
3.本发明的工艺简单,降低了生产成本,减轻了患者的经济负担。
具体实施方式
实施例1
一种复方盐酸米安色林药物组合物,其特征在于其由下述重量配比原料制备而得,
盐酸米安色林1份、旋复花根45份、神曲45份、黄芪40份、蒲公英40份、栀子40份、积雪草35份、玄参35份、麦冬35份、回心草35份、白术30份、枳实30份、海松子25份、石菖蒲25份、丹参25份、当归20份、山药20份、连翘20份、远志20份、茯苓15份、郁金15份。
其中所述盐酸米安色林优选制备方法为:
1)、在反应釜中投入苯甲醛,并滴加乙醇胺,两者物质的摩尔配比为1∶1,反应温度为:30-40℃,反应时间为:3~5小时,反应完全后,再加入甲醇和硼氢化钾,反应3~5小时,过滤、收集滤液,加水搅拌静置分层,减压蒸馏油层,要求真空度为0.096~0.1MPa,接收160~170℃的馏份,得中间体I;
2)、在反应釜中投入中间体I,升温至90~100℃时滴加氧化苯乙烯,两者物质的摩尔配比为1∶1,滴毕在120~140℃反应2小时,得中间体II;
3)、在步骤2)中投入吡啶、氯苯,在50~60℃滴加氯化亚砜,氯化亚砜与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为2.2∶1,反应温度为:60~70℃,反应时间为:2~3小时,再加氢氧化钠调PH5~6,得中间体III;
4)、在步骤3)中投入碳酸钾、水、氯苯、邻氨基苄醇,邻氨基苄醇与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为0.8∶1,回流反应4~6小时,静置分去水层减压蒸除溶剂,再将富马酸、丙酮投入反应釜中回流0.5~1小时,冷却过滤、干燥得中间体IV;
5)、在反应釜中投入浓硫酸,浓硫酸与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为12.3∶1,控温30℃~40℃,加入中间体IV,保温反应30~50分钟,然后升温70~80℃反应1小时,将冰水投入反应釜中降温,在34~36℃搅拌1小时,降温过滤得固体,再将甲苯、乙醇、碳酸钠投入反应釜中,碳酸钠与浓硫酸的摩尔配比为12.3∶4,在75℃反应40~60分钟,分层,水洗至中性,减压蒸除溶剂,得中间体V;
6)、在反应釜中投入中投入甲苯,再加入中间体V,滴加氯甲酸乙酯,氯甲酸乙酯与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为1.42∶1,回流3~4小时,减压蒸除溶剂,再将正丁醇、氢氧化钾投入反应釜中,氢氧化钾与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为3.1∶1,回流3~4小时,加水搅拌分层,饱和食盐水洗至中性,去食盐水层,得中间体VI;
7)、在反应釜中投入甲醛,加入中间体VI,回流1小时,滴加甲酸,甲醛和甲酸与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为4.5∶12∶1,滴毕继续回流6小 时,减压蒸溶剂,降温30~40℃,加入氢氧化钠、甲苯、水,搅拌分层,减压蒸除溶剂得中间体VII;
8)、在反应釜中投入丙酮,加入中间体VII,加热溶解,用盐酸-乙酸乙酯调PH2~3,冷却,过滤,干燥,精制即得。
所述复方盐酸米安色林药物组合物制备方法如下:
(1) 取旋复花根、蒲公英、玄参、麦冬、海松子、石菖蒲、丹参按所述比例混合,加相对于混合物5倍重量95%的乙醇,回流提取3次,每次1小时,提取液合并,浓缩至密度为1.2g/ml的清膏,80℃烘干,粉碎成粉末,即为复合物A;
(2) 取神曲、黄芪、栀子、积雪草、回心草、白术、枳实、当归、山药、连翘、远志、茯苓、郁金,混合,加3倍重量水煎煮两次,第一次2小时,第二次1小时,合并两次滤液,将滤液减压干燥获得密度为1.2g/ml的浸膏,80℃烘干后,粉碎成粉末,即为复合物B;
(3)将盐酸米安色林、复合物A和复合物B混合搅拌均匀,灭菌消毒制得胶囊剂产品。
本发明中药宁心安神,养血补心、安神定志、涤痰开窍滋补肝肾,对抑郁症有确切疗效,副作用小。补气血,养心肾。
用法用量:口服,一次0.03g,一日三次。
盐酸米安色林的检测方法如下:高效液相色谱HPLC法测定盐酸米安色林片含量及其有关物质。采用Diamonsil C18色谱柱,以甲醇︰水(35︰65)为流动相,检测波长279 nm,盐酸米安色林在10-50ug/ml。
实施例2
急性毒性实验:应用小鼠40只,雌雄各半,体重30~40g,进行急性毒性试验。小鼠随机分为两组,即对照组和给药组,每组20只,实验前禁食12小时,给药组给予本发明的实施例1制备的药物组合物溶解在水中灌胃给药,对照组给予等量生理盐水,一天给药2次,给药间隔时间6小时,给药后连续观察两星期,并记录小鼠的的毒性反应及死亡数。实验结果表明:与对照组比较,给药后小鼠未见明显差异,实验连续观察两周,小鼠全身状况、饮食、饮水、体重增长均正常。因此本发明的复方药物急性毒性极低,临床用药安全。
长期毒性实验:将本发明实施例1制备的药物制剂对小鼠连续用药15周及停药3周后,结果表明:本发明中药对小鼠的毛发、行为、大小便、体重、脏器重量、血象、肝肾功能、血糖、血脂等指标均无明显影响,脏器肉眼没有发现异样变化和组织学检查结果表明,用药15周及停药3周后,小鼠各脏器均无明显改变。说明本发明中药对小鼠长期用药后毒性小,停药后也没有异样反应,应用安全。
实施例3 临床数据
临床资料选取86例临床患者,随机分为两组:治疗组43例,其中男20例,女23例,年龄17~67岁,病程1年~3年,汉密尔顿抑郁量表评分:26.9±3.1分;对照组43例,其中男20例,女23例,年龄18-69岁,病程1年~3年,汉密尔顿抑郁量表评分:27.9±2.2分;两组患者性别、年龄、病程、汉密尔顿抑郁量表评分资料,经统计学处理,无显著差异(P>0.05),具有可比性。
病例入选条件(1)根据《中国精神疾病分类与诊断标准》第3版(CCMD-3)的诊断标准[2]确诊为抑郁症的患者;(2)生命体征平稳,神志清楚,能理解抑郁量表内容,具有一定表达能力,能配合治疗者;(3)2周内未服用抗抑郁药物者;(4)中医辩证属于肝肾阴虚者。(症见:情绪抑郁和/或兴趣丧失,失眠多梦,腰膝酸软,五心烦热,头晕耳鸣,舌红苔薄,脉细等)。
治疗方法
治疗组给予本发明实施例1制备的药物,对照组给予盐酸米安色林片(山东仁和堂)。疗程6周。两组患者就诊时都进行了心理疏导和必要的人文关怀,停用其他辅助用药。
疗效的评定
疗效标准于治疗前及治疗1、2、4、6周,采用汉密尔顿抑郁量表、临床疗效总评量表(CGI)评定疗效。于治疗1、2、4、6周用副反应量表(TESS)评定不良反应。
实验室检查:于治疗前及第6周时进行血、尿常规、心电图、肝、肾功能等检查,于治疗前及治疗结束时测量体质量。Kappa值为0.75-0.88,HAMD减分率≥75%为痊愈,50-74%为显著进步,25-49%为进步,<25%为无效。
两组治疗前后抑郁量表评分比较见表1:
表1
组别 | 例次 | 痊愈 | 显著进步 | 进步 | 无效 | 总有效率(%) |
治疗组 | 43 | 16 | 15 | 10 | 2 | 95.3 |
对照组 | 43 | 10 | 10 | 11 | 12 | 72.1 |
由上表1可见:治疗组的痊愈率和总有效率均明显优于对照组,有显著性差异。
本申请的治疗抑郁症的复方盐酸米安色林成本低廉,疗效显著,具有广阔的应用前景。
Claims (3)
1.一种盐酸米安色林药物组合物,其特征在于,所述组合物由下述重量配比原料制备而得:
盐酸米安色林1份、旋复花根45份、神曲45份、黄芪40份、蒲公英40份、栀子40份、积雪草35份、玄参35份、麦冬35份、回心草35份、白术30份、枳实30份、海松子25份、石菖蒲25份、丹参25份、当归20份、山药20份、连翘20份、远志20份、茯苓15份、郁金15份。
2.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述盐酸米安色林的制备方法如下:
1)、在反应釜中投入苯甲醛,并滴加乙醇胺,两者物质的摩尔配比为1∶1,反应温度为:30-40℃,反应时间为:3~5小时,反应完全后,再加入甲醇和硼氢化钾,反应3~5小时,过滤、收集滤液,加水搅拌静置分层,减压蒸馏油层,要求真空度为0.096~0.1MPa,接收160~170℃的馏份,得中间体I;
2)、在反应釜中投入中间体I,升温至90~100℃时滴加氧化苯乙烯,两者物质的摩尔配比为1∶1,滴毕在120~140℃反应2小时,得中间体II;
3)、在步骤2)中投入吡啶、氯苯,在50~60℃滴加氯化亚砜,氯化亚砜与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为2.2∶1,反应温度为:60~70℃,反应时间为:2~3小时,再加氢氧化钠调PH5~6,得中间体III;
4)、在步骤3)中投入碳酸钾、水、氯苯、邻氨基苄醇,邻氨基苄醇与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为0.8∶1,回流反应4~6小时,静置分去水层减压蒸除溶剂,再将富马酸、丙酮投入反应釜中回流0.5~1小时,冷却过滤、干燥得中间体IV;
5)、在反应釜中投入浓硫酸,浓硫酸与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为12.3∶1,控温30℃~40℃,加入中间体IV,保温反应30~50分钟,然后升温70~80℃反应1小时,将冰水投入反应釜中降温,在34~36℃搅拌1小时,降温过滤得固体,再将甲苯、乙醇、碳酸钠投入反应釜中,碳酸钠与浓硫酸的摩尔配比为12.3∶4,在75℃反应40~60分钟,分层,水洗至中性,减压蒸除溶剂,得中间体V;
6)、在反应釜中投入中投入甲苯,再加入中间体V,滴加氯甲酸乙酯,氯甲酸乙酯与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为1.42∶1,回流3~4小时,减压蒸除溶剂,再将正丁醇、氢氧化钾投入反应釜中,氢氧化钾与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为3.1∶1,回流3~4小时,加水搅拌分层,饱和食盐水洗至中性,去食盐水层,得中间体VI;
7)、在反应釜中投入甲醛,加入中间体VI,回流1小时,滴加甲酸,甲醛和甲酸与步骤2)中的氧化苯乙烯的摩尔配比为4.5∶12∶1,滴毕继续回流6小 时,减压蒸溶剂,降温30~40℃,加入氢氧化钠、甲苯、水,搅拌分层,减压蒸除溶剂得中间体VII;
8)、在反应釜中投入丙酮,加入中间体VII,加热溶解,用盐酸-乙酸乙酯调PH2~3,冷却,过滤,干燥,精制即得。
3.权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的制备方法包括如下步骤:
(1)取旋复花根、蒲公英、玄参、麦冬、海松子、石菖蒲、丹参,混合,加相对于混合物5倍重量95%的乙醇,回流提取3次,每次1小时,提取液合并,浓缩至密度为1.2g/ml的清膏,80℃烘干,粉碎成粉末,即为复合物A;
(2) 取神曲、黄芪、栀子、积雪草、回心草、白术、枳实、当归、山药、连翘、远志、茯苓、郁金,混合,加3倍重量水煎煮两次,第一次2小时,第二次1小时,合并两次滤液,将滤液减压干燥获得密度为1.2g/ml的浸膏,80℃烘干后,粉碎成粉末,即为复合物B;
(3)将盐酸米安色林、复合物A和复合物B混合搅拌均匀,灭菌消毒即得。
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