CN101434552A - 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分 - Google Patents

4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分 Download PDF

Info

Publication number
CN101434552A
CN101434552A CNA200810093266XA CN200810093266A CN101434552A CN 101434552 A CN101434552 A CN 101434552A CN A200810093266X A CNA200810093266X A CN A200810093266XA CN 200810093266 A CN200810093266 A CN 200810093266A CN 101434552 A CN101434552 A CN 101434552A
Authority
CN
China
Prior art keywords
splitting
tartrate
pairs
described method
resolving agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA200810093266XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN101434552B (zh
Inventor
孙飘扬
陈永江
郁光亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Jiangsu Suncadia Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority to CN200810093266XA priority Critical patent/CN101434552B/zh
Priority to EP08800667A priority patent/EP2213651B1/en
Priority to US12/742,632 priority patent/US8198485B2/en
Priority to JP2010533411A priority patent/JP5503546B2/ja
Priority to PCT/CN2008/001711 priority patent/WO2009062377A1/zh
Publication of CN101434552A publication Critical patent/CN101434552A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101434552B publication Critical patent/CN101434552B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及伊伐布雷定的重要中间体4，5－二甲氧基－1－(甲基氨基甲基)－苯并环丁烷的拆分方法，所述方法包括利用拆分剂二对甲苯甲酰－L－酒石酸(L－DTTA)和二对甲苯甲酰－D－酒石酸(D－DTTA)在醇类溶剂或醇类水溶液中的成盐拆分步骤，所得R或S－构型的4，5－二甲氧基－1－(甲基氨基甲基)－苯并环丁烷(HPLC)ee值高，拆分收率高，正反拆分法联合运用拆分累积总收率达80％以上。

Description

4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分
技术领域
本发明提供了一种伊伐布雷定的重要中间体4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(II式)混旋体的拆分方法，得到伊伐布雷定中间体(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(I式)。
根据本发明的方法制备获得的式(I)化合物可用于合成伊伐布雷定。
背景技术
伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐、特别是其盐酸盐，具有非常有价值的药理和治疗性能，尤其是减缓心率的性能，使这些化合物可用于治疗或预防心肌局部缺血的各种临床表现，如心绞痛、心肌梗塞和伴发的节律紊乱，而且也可用于治疗或预防各种涉及节律紊乱特别是室上性节律紊乱的病状。伊伐布雷定是治疗心肌局部缺血如心绞痛等有效药物。
美国专利说明书US5296482描述了详细的伊伐布雷定的合成路线，该专利说明书描述了(II)式混旋体的拆分方法，利用樟脑磺酸对(II)式混旋体进行拆分，从而生成(I)式化合物。但是该拆分方法所得到的结果远远不能让人满意，首先是该拆分方法具有收率非常低的缺陷，使用樟脑磺酸拆分仅以4-5％的产率得到上述(I)式化合物，这就导致反应总收率只有2-3％。这样低的产率必然导致生产的高成本和低效率。另一方面，由于拆分剂的低选择性，使得拆分产物的ee值较低，产物需经过多次重结晶步骤才能完成拆分过程，拆分工艺操作繁琐，不适合于工业化生产，最终产物的手性纯度也不能令人满意。
鉴于伊伐布雷定及其盐的药用价值，寻找有效的工业方法，高效高收率的通过拆分得到高手性纯度的上述S构型的(I)式中间体化合物是十分必要的。
发明内容
本发明人经广泛深入地研究后发现，对于常用的酸性拆分剂，除了R-樟脑磺酸对(II)式混旋体的拆分有一定的选择性外，各种拆分剂对(II)式混旋体的拆分基本上是无效的；有的不能和(II)式混旋体在各种溶剂中有效地生成结晶沉淀，如L-酒石酸，R-扁桃酸等；有的虽然能够和(II)式混旋体在溶剂中生成结晶沉淀，却并无拆分选择性，沉淀仍是混旋体；如N-乙酰-L-谷氨酸，L-亮氨酸等。
本发明人经广泛深入地研究后出乎意外地发现，在所试验的大量常用酸性拆分剂中，只有经苯甲酰基或取代苯甲酰基双酰化保护的手性酒石酸如二苯甲酰-L-酒石酸(L-DBTA)、二苯甲酰-D-酒石酸(D-DBTA)、二对甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)或二对甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)可使(S)-构型的胺和(R)-构型的胺得到有效的分离。
本发明涉及一种伊伐布雷定的重要中间体4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(II)(中间体胺，混旋体)的拆分方法，所述方法包括利用拆分剂与所述中间体在醇类溶剂或醇类水溶液中成盐析晶拆分步骤，所述拆分剂为二苯甲酰-L-酒石酸(L-DBTA)、二苯甲酰-D-酒石酸(D-DBTA)、二对甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)或二对甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)，进一步优选为二对甲苯甲酰-L-酒石酸或二对甲苯甲酰-D-酒石酸，其中所得到的目标产物结构为(I)式所示的(1S)-4，5-二甲基氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷。
进一步，本发明涉及的拆分方法包括在成盐析晶后的重结晶步骤。本发明方法中所使用的拆分剂二对甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)和二对甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)单独使用或联合使用。具体地说，本发明涉及拆分II式混旋体的方法。本发明解决的问题是通过使用二对甲苯甲酰-L-酒石酸拆分，以优异的产率得到药学上可接受的光学纯的上述S构型的(I)式。该方法的特征在于，将(II)式的混旋体，添加手性拆分剂酸在特定的溶剂中生成相应的盐，选择性地析出我们希望得到的手性中间体胺的盐的结晶。
本发明人所述的(II)式混旋体的拆分过程，指的是由(II)式混旋体和手性拆分剂酸成盐析晶、重结晶精制、游离萃取得到(I)式中间体胺的整个过程，必要的话，也包括将(I)式化合物和适当的酸成盐得到适合于作为合成伊伐布雷定的合成中间体的加成盐的过程。研究使用的(II)式混旋体按照美国专利说明书US5296482描述的方法制备而得到。
关于拆分剂的用量，理论上讲，按酸碱基成盐反应的对应性，中间体胺和拆分剂的摩尔比可以是2：1；如果仅考虑对应我们想要的构型，可以取摩尔比为4：1；如果考虑等摩尔成盐得到酸式盐，也可以取摩尔比为1：1；而本发明人经过研究后发现，较高的拆分剂比例有利于以较理想的手率得到高手性纯度的拆分产物。一般的讲，中间体胺和拆分剂的摩尔比，合适的范围可以是5：1至1：2，优选的比例在2：1至1：1，过量的拆分剂对拆分没有更大的帮助。
所述的(II)式混旋体的拆分过程在常规的溶剂中进行，优选在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂更优选为醇类溶剂，该醇类溶剂可以单独或者与其他的有机溶剂混合使用。本发明方法中所使用的醇类溶剂包括单独使用的醇溶剂以及以醇类为主的混合溶剂，所述的醇类溶剂为碳原子数在3以下的低级脂肪醇，更优选乙醇，所述的醇类溶液为乙醇水溶液。更进一步的，(II)式混旋体的拆分过程也可以在常规的溶剂的水溶液中进行，更优选在醇类的水溶液中进行，醇和水的配比可以是任意的，优选醇类溶剂的比例在50％～100％。这里所说的醇类溶剂指的是含碳原子数在3以下的低级脂肪醇，更优选乙醇。
为了提高拆分所得到的(I)式中间体胺化合物的手性纯度，对(I)式化合物进行重结晶的步骤有时是必要的。拆分的过程一般可以在常温下进行，必要时也可以在加热的条件下进行，而重结晶的步骤一般可以在加热的条件下进行，先加热使(I)式化合物在特定的溶剂中溶解，然后在室温条件下缓慢地完成重结晶的过程。一般来说，经过二次重结晶的产物，手性纯度往往是令人满意的，其ee值一般在99％以上。
游离中间体胺的过程是常规的，游离所用的碱优选为氢氧化钠；萃取所用的溶剂，一般选用常规用做萃取的疏水有机溶剂，优选甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿等，更优选乙酸乙酯和氯仿。(I)式化合物成盐的过程也是常规的，可以选用药学上可接受的酸成盐以方便纯化和储存，也可以直接用于投料。成盐所用的酸优选盐酸，成盐采用的方法是常规的，对于受过专业训练的业内人士来说，做到这一点较为容易。
根据本发明的方法获得的(I)式化合物或其加成盐具有高达80％以上的累积拆分收率和99％以上的手性纯度，尤其适合作为合成伊伐布雷定及其与药学上可接受酸的加成盐的合成中间体。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1
(II)式混旋体8.0g(41.40mmol)，加入350ml乙醇溶解，再加入L-DTTA 4.0g(10.35mmol)，加热到回流澄清，放冷，析出固体，过滤，干燥。HPLC分析S构型占94.14％。
将粗产物固体加入350ml乙醇中，回流至澄清，放冷，析出固体，过滤，干燥得3.47g(5.99mmol)。HPLC分析S构型占97.19％。拆分收率28.9％(以混旋体中S构型量计)。
实施例2
(II)式混旋体8.0g(41.40mmol)，加入350ml乙醇溶解，再加入L-DTTA8.0g(20.7mmol)，加热到回流澄清，放冷，析出固体，过滤，干燥。HPLC分析S构型占96.84％。
将粗产物固体加入350ml乙醇中，回流至澄清，放冷，析出固体，过滤，干燥得4.3g(7.42mmol)，拆分收率35.8％。HPLC分析S构型占99.87％。
实施例3
(II)式混旋体8.0g(41.40mmol)，加入350ml乙醇溶解，再加入L-DTTA16.0g(41.4mmol)，加热到回流澄清，放冷，析出固体，过滤，干燥。HPLC分析S构型占94.56％。
将粗产物固体加入350ml乙醇中，回流至澄清，放冷，析出固体，过滤，干燥得一次拆分产物(I·L-DTTA)7.4g(12.77mmol)，一次拆分收率61.7％。HPLC分析S构型占99.25％。
将上述拆分过程中拆分及重结晶所得的母液合并，浓缩至干然后用氢氧化钠游离，用乙酸乙酯萃取，得到以R构型为主的(II)式混旋体4.7g，HPLC分析R构型占73.5％，加入350ml乙醇溶解，再加入D-DTTA14.9g反拆分，加热到回流澄清，放冷，析出固体，过滤，干燥。HPLC分析R构型占94.86％。
将R构型粗产物固体加入350ml乙醇中，回流至澄清，放冷，析出固体，过滤，干燥得R构型拆分物7.3g。反拆分得R构型拆分物得率60.8％。HPLC分析R构型占99.38％。
将上述反拆分过程中拆分及重结晶所得的母液合并，浓缩至干然后用氢氧化钠游离，用乙酸乙酯提取得到以S构型为主的(II)式混旋体2.6g，HPLC分析S构型占55.5％，加入100ml乙醇溶解，再加入L-DTTA5.0g，加热到回流澄清，放冷，析出固体，过滤，干燥。HPLC分析S构型占92.62％。
将粗产物固体加入100ml乙醇中，回流至澄清，放冷，析出固体，过滤，干燥得2.5g(4.31mmol)。HPLC分析S构型占99.10％。
将两次正拆分所得到的产物合并，用氢氧化钠溶液游离，用乙酸乙酯萃取，得到S构型的(I)式中间体胺化合物3.3g，总拆分收率82.5％。HPLC分析S构型占99.20％。
实施例4
(II)式混旋体8.0g(41.40mmol)，加入350ml乙醇溶解，再加入L-DBTA7.4g(20.7mmol)，加热到回流澄清，放冷，析出固体，过滤，干燥。HPLC分析R构型占83.37％。
将粗产物固体加入350ml乙醇中，回流至澄清，放冷，析出固体，过滤，干燥得3.6g。HPLC分析R构型占90.78％。

Claims (8)

1.一种伊伐布雷定的重要中间体4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(II)的拆分方法，所述方法包括利用拆分剂与所述中间体在醇类溶剂或醇类水溶液中成盐析晶拆分步骤，所述拆分剂为苯甲酰基或取代苯甲酰基双酰化保护的手性酒石酸，其中拆分所得到的目标产物为结构通式(I)所示的(1S)-4，5-二甲基氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷：
2.权利要求1所述的拆分方法，其中所述拆分剂为二苯甲酰-L-酒石酸，二苯甲酰-D-酒石酸，二对甲苯甲酰-L-酒石酸或二对甲苯甲酰-D-酒石酸。
3.权利要求1所述的拆分方法，其中所述拆分剂进一步为二对甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)或二对甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)。
4.权利要求1所述的拆分方法，其中所述拆分方法进一步包括在成盐析晶后的重结晶步骤。
5.权利要求3所述的拆分方法，其中所使用的拆分剂二对甲苯甲酰-L-酒石酸和二对甲苯甲酰-D-酒石酸单独使用。
6.权利要求3所述的拆分方法，其中所使用的拆分剂二对甲苯甲酰-L-酒石酸和二对甲苯甲酰-D-酒石酸联合使用。
7.权利要求1所述的拆分方法，其中所述的醇类溶剂包括单独使用的醇溶剂以及以醇类为主的混合溶剂。
8.权利要求1所述的拆分方法，其中所述的醇类溶剂为乙醇，所述的醇类溶液为乙醇水溶液。
CN200810093266XA 2007-11-16 2008-05-19 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分 Active CN101434552B (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200810093266XA CN101434552B (zh) 2007-11-16 2008-05-19 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分
EP08800667A EP2213651B1 (en) 2007-11-16 2008-10-10 Resolution of 4,5-dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutane
US12/742,632 US8198485B2 (en) 2007-11-16 2008-10-10 Resolution of 4,5-dimethoxy-1-(methylaminomenthyl)-benzocyclobutane
JP2010533411A JP5503546B2 (ja) 2007-11-16 2008-10-10 ４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンの分離
PCT/CN2008/001711 WO2009062377A1 (fr) 2007-11-16 2008-10-10 Résolution de 4,5-diméthoxy-1-(méthylaminométhyl)-benzocyclobutane

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200710188301.1 2007-11-16
CN200710188301 2007-11-16
CN200810093266XA CN101434552B (zh) 2007-11-16 2008-05-19 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101434552A true CN101434552A (zh) 2009-05-20
CN101434552B CN101434552B (zh) 2012-05-23

Family

ID=40709206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200810093266XA Active CN101434552B (zh) 2007-11-16 2008-05-19 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8198485B2 (zh)
EP (1) EP2213651B1 (zh)
JP (1) JP5503546B2 (zh)
CN (1) CN101434552B (zh)
HK (1) HK1128458A1 (zh)
TW (1) TWI398427B (zh)
WO (1) WO2009062377A1 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101857549A (zh) * 2010-06-22 2010-10-13 浙江美诺华药物化学有限公司 (1s)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法
CN102070470A (zh) * 2010-11-05 2011-05-25 天津药物研究院 制备s(-)2-(n-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法
CN102827080A (zh) * 2012-09-12 2012-12-19 江苏宇田生物医药科技有限公司 一种伊伐布雷定新的合成方法及其新的中间产物
CN103243146A (zh) * 2012-02-09 2013-08-14 瑟维尔实验室 酶促合成伊伐布雷定中间体的方法以及在合成伊伐布雷定和其盐中的应用
CN103848789A (zh) * 2012-11-29 2014-06-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
CN114324714A (zh) * 2021-01-05 2022-04-12 海南鑫开源医药科技有限公司 (1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的检测方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102264689B (zh) * 2008-12-22 2014-12-31 新梅斯托克尔卡公司 制备伊伐布雷定的方法
SI23290A (sl) 2010-02-12 2011-08-31 Krka D.D., Novo Mesto Nove oblike ivabradin hidroklorida
ITMI20111467A1 (it) * 2011-08-01 2013-02-02 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di ivabradina e di suoi intermedi di sintesi
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DK148292D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Forbindelser
GB9826540D0 (en) * 1998-12-02 1999-01-27 Darwin Discovery Ltd Process
AU2003289487A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-10 Toray Fine Chemicals Co, . Ltd. Processes for the recovery of optically active diacyltartatic acids
CN100475774C (zh) * 2003-09-28 2009-04-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 D-（+）-或l-（-）-酒石酸或其衍生物作为dl-麻黄碱或其衍生物的拆分剂及其拆分方法
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101857549A (zh) * 2010-06-22 2010-10-13 浙江美诺华药物化学有限公司 (1s)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法
CN101857549B (zh) * 2010-06-22 2013-04-10 浙江美诺华药物化学有限公司 (1s)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法
CN102070470A (zh) * 2010-11-05 2011-05-25 天津药物研究院 制备s(-)2-(n-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法
CN103243146A (zh) * 2012-02-09 2013-08-14 瑟维尔实验室 酶促合成伊伐布雷定中间体的方法以及在合成伊伐布雷定和其盐中的应用
CN102827080A (zh) * 2012-09-12 2012-12-19 江苏宇田生物医药科技有限公司 一种伊伐布雷定新的合成方法及其新的中间产物
CN102827080B (zh) * 2012-09-12 2014-03-19 江苏宇田生物医药科技有限公司 一种伊伐布雷定的合成方法及其中间产物
CN103848789A (zh) * 2012-11-29 2014-06-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
CN103848789B (zh) * 2012-11-29 2016-05-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
CN114324714A (zh) * 2021-01-05 2022-04-12 海南鑫开源医药科技有限公司 (1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的检测方法
CN114324714B (zh) * 2021-01-05 2023-06-30 海南鑫开源医药科技有限公司 (1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
HK1128458A1 (zh) 2009-10-30
EP2213651A1 (en) 2010-08-04
EP2213651B1 (en) 2012-12-19
US20120004463A1 (en) 2012-01-05
JP5503546B2 (ja) 2014-05-28
TW200951102A (en) 2009-12-16
CN101434552B (zh) 2012-05-23
JP2011503122A (ja) 2011-01-27
TWI398427B (zh) 2013-06-11
EP2213651A4 (en) 2012-03-07
US8198485B2 (en) 2012-06-12
WO2009062377A1 (fr) 2009-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101434552B (zh) 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分
CN109400556B (zh) 一种d-(-)-泛解酸内酯的合成方法
CN101633625B (zh) R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法
US11897843B2 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine
US4736060A (en) Method for optical resolution of DL-cysteine and (R,S)-1-(1-naphthyl) ethylamine
CN101426795B (zh) 制备多佐胺的方法
US8877941B2 (en) Process for the resolution of medetomidine and recovery of the unwanted enantiomer
WO2013069025A1 (en) "process for the preparation of dexmedetomidine"
HRP20030438A2 (en) A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid
CN103804200B (zh) 雷沙吉兰及其类似物的制备方法
WO2008138874A1 (en) Process for preparing (s)-pregabalin by optical resolution of racemic pregabalin
CN102977077A (zh) 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN115403509A (zh) 一种雷芬那辛中间体的制备方法
CN107827802B (zh) 一种d-脯氨酸的合成方法
US20100312010A1 (en) Process for the Preparation of (S)-Pregabalin
CN103848789B (zh) 一种伊伐布雷定的制备方法
US6743944B1 (en) Process for producing optically active aminoalcohol
CN110835319B (zh) 一种贝那普利中间体和贝那普利盐酸盐的合成方法
KR100625151B1 (ko) 시아노벤질아민의 알칸술포네이트 염, 및 이의 제조 방법
CN103012264A (zh) 3-取代氨基-六氢-1h-氮杂环庚烷的拆分方法
CN107417674B (zh) 一种吡贝地尔的提纯方法
US2813876A (en) Resolution of tryptophane derivatives
RU2407530C1 (ru) Способ получения n-(бета-гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидона-2
CN114149360A (zh) 一种高纯度尼群地平原料药的制备方法
CN110845368A (zh) 通过化学拆分法合成手性N-取代-α-氨基酸类化合物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1128458

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1128458

Country of ref document: HK

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20170629

Address after: 222047 Kunlun Road, Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu, No. 7

Co-patentee after: Jiangsu Sheng Di Pharmaceutical Co., Ltd.

Patentee after: Hengrui Medicine Co., Ltd., Jiangsu Prov.

Address before: 222002 No. 145, Renmin East Road, Lianyungang, Jiangsu, Sinpo

Patentee before: Hengrui Medicine Co., Ltd., Jiangsu Prov.

TR01 Transfer of patent right