KR100625151B1 - 시아노벤질아민의 알칸술포네이트 염, 및 이의 제조 방법 - Google Patents

시아노벤질아민의 알칸술포네이트 염, 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 시아노벤질아민의 저급 알칸술포네이트 염을 제공하며, 이 염은 선택성 재결정법에 의해 제조될 수 있다. 이 염은 C3-5 알킬 알콜의 존재하에 디시아노벤젠을 시아노벤질아민으로 선택적으로 수소화하여 이롭게 제조될 수 있다.
시아노벤질아민(CBA)의 저급 알칸술포네이트 염, 수소화, 결정화

Description

시아노벤질아민의 알칸술포네이트 염, 및 이의 제조 방법 {Alkanesulphonate Salts of Cyanobenzylamine, and a Process for the Production Thereof}
본 발명은 시아노벤질아민(CBA)의 신규 염 및 이러한 염을 제조하는 데 사용할 수 있는 방법에 관한 것이다.
1,4-디시아노벤젠의 선택성 수소화에 의해 4-시아노벤질아민(4-CBA)이 형성되는 반응은 잘 알려져 있는 반응이다.
예를 들어, 영국 특허 제814,631호 및 일본 특허 출원 제49085041호는 팔라듐 또는 백금 촉매, 암모니아 및 (후자의 특허 출원의 경우) 무기 알칼리의 존재하에 1,4-디시아노벤젠을 수소화하는 방법을 기재하고 있다.
용매로 메탄올을 사용하여 팔라듐 촉매의 존재하에 1,4-디시아노벤젠을 수소화하는 방법이 미국 특허 제3,050,544호 및 문헌 [Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, Rylander, P., Academic Press, New York (1967), 218 페이지]에도 기재되어 있다.
이들 종전의 문헌 중에는 용매로 C3-5 알킬 알콜의 사용을 언급하고 있는 문헌은 전혀 없다.
또한, 상기한 종전의 모든 문헌에서는 4-CBA를 유리 염기 형태로 단리하였 다. 어떠한 문헌에서도 4-CBA를 유리 염기로 형성한 후 염 형태로 단리하는 것에 관해 기재하거나 제안하지 않았다.
4-CBA의 히드로클로라이드 염을 비롯하여 CBA의 염들이 당업계에 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [Mckay 외, J. Am. Chem. Soc. (1959) 81, 4328, Short 외, J. Med. Chem. (1967) 10, 833 및 Goldberg 외, J. Chem. Soc. (1947) 1369] 참조). 그러나, CBA를 알칸술포네이트 염 형태로 단리한 적은 없었다.
놀랍게도, 본 발명자들은 CBA를 화학적으로 순수한 저급 알칸술포네이트 염 형태로 고수율로 용이하게 단리할 수 있다는 것을 알아내었다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, CBA의 저급 알칸술포네이트 염이 제공된다. CBA의 저급 알칸술포네이트 염을 이후부터는 "본 발명의 염"으로 언급한다.
유용한 것이라고 알게된 저급 알칸술포네이트 염에는 선형, 분지형 또는 고리형 C1-6 알칸술포네이트 염, 바람직하게는 C1-3 알칸술포네이트, 특히 에탄술포네이트 및 메탄술포네이트 염이 포함된다. 톨루엔술포네이트 염이 언급될 수도 있다.
언급될 수 있는 CBA에는 치환되지 않은 CBA, 또는 CBA의 벤젠 고리와 아미노기 사이의 메틸렌기에 있는 2개의 유효 수소 원자 중 1개 또는 2개, 및(또는) 벤젠 고리에 있는 4개의 유효 수소 원자 중 1개 이상을 치환체로 치환시킨 CBA가 포함된다. 언급될 수 있는 치환체로는 할로 (예, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도); 저급 (즉, 선형 또는 분지형 C1-4) 알킬 (알킬기는 1개 이상의 할로기로 치환될 수 있음); 히드록시; 저급 (예, 선형 또는 분지형 C1-4) 알콕시; -O(CH2)pC(O)N(Ra)(Rb) (여기서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 저급 (예, 선형 또는 분지형 C1-6) 알킬 또는 저급 (예, C3-7) 시클로알킬임); N(Rc)Rd [여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 저급 (예, 선형 또는 분지형 C1-4) 알킬 또는 C(O)Re (여기서, Re는 H 또는 저급 (예, 선형 또는 분지형 C1-4) 알킬임)임]; 또는 SRf (여기서, Rf는 H 또는 저급 (예, 선형 또는 분지형 C1-4) 알킬임)이 있다. 이러한 치환된 CBA는 당업계에 공지되어 있거나 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 염에는 4-CBA, 특히 비치환된 4-CBA의 저급 알칸술포네이트 염이 포함된다.
본 발명의 염은 CBA를 저급 알칸술폰산으로 선택적으로 결정화하여 용이하고 이롭게 제조할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, CBA를 저급 알칸술폰산으로 선택적으로 결정화하는 것을 포함하는, 본 발명의 염의 제조 방법을 제공한다.
선택성 결정화에 사용될 수 있는 용매로는 C1-6 알킬 알콜 (예, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 부탄올)과 같은 저급 알킬 알콜 및 그의 혼합물이 적합하다.
본 발명의 염의 결정화는 CBA와 저급 알칸술폰산의 용액 중에 과포화를 달성하여 (예를 들어, 과포화 온도로 냉각시키고(거나) 용매를 증발시켜) 이루어질 수 있다. 최종 결정화 온도는 용액 중의 염의 농도 및 사용되는 용매계에 의해 좌우되지만, 상기한 용매계에 대한 온도는 통상적으로 -20 내지 30 ℃, 예를 들면 0 내지 25 ℃ 범위이다.
결정화는 또한 본 발명의 적당한 염의 결정으로 시딩하거나 시딩하지 않고 수행할 수 있다.
결정형 염은 당업계에 잘 알려져 있는 기술, 예를 들면 경사 분리, 여과 또는 원심 분리를 이용하여 단리할 수 있다.
본 발명자들은 본원에 기재되어 있는 선택성 결정화법을 이용하여 결정화될 CBA의 초기 순도에 따라 화학적 순도가 90%를 넘게, 예를 들면 95%를 넘게, 특히 96%를 넘게 본 발명의 염을 제조하는 것이 가능하다는 것을 알아내었다.
이 염은 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있는 기술을 사용하여 추가의 정제를 수행할 수 있다. 예를 들어, 염기를 염의 수용액에 가한 후, 수상과 유기상에서 분배시켜 불순물을 제거할 수 있다. 불순물은 적당한 용매계 (예, 메탄올, 프로판올 (예, 이소프로판올), 부탄올과 같은 저급 (예, C1-6) 알킬 알콜, 특히 에탄올, 또는 이들 용매의 혼합물)로 재결정하고(거나) 이후에서 설명되는 대로 제거할 수도 있다. 재결정화에 적합한 온도는 용액 중의 염의 농도 및 사용되는 용매계에 좌우되지만, 상기 용매계에 대한 온도는 통상적으로 -20 내지 35 ℃, 예를 들면 -5 내지 30 ℃, 바람직하게는 5 내지 30 ℃의 범위이다.
본 발명의 염의 정제법은 불용성 불순물을 제거하기 위해 염의 뜨거운 (즉, 실온 보다 높은 온도의) 용액을 여과하는 것을 포함할 수 있다. (이러한 "고온" 여과는 선택성 결정화를 수행하기 전에 CBA의 불순한 용액에서 수행할 수도 있다.)
본 발명의 염을 단리해서 보관할 수 있지만, 필요한 경우 선택성 결정화 후 염으로부터 CBA를 유리시키는 것은 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있는 기술을 이용하여 염을 저급 알칸술폰산으로 치환하여 달성할 수 있다. 2상 추출법, 예를 들면 염을 포함하는 2상 (유기상/수상) 혼합물에 염기 (예, 수산화 금속, 알콕시화 금속, 탄산 금속 또는 탄산수소 금속)를 가하는 방법, 분리법 및 표준 후처리법에 의해 CBA를 유리시킬 수도 있다. CBA는 통상의 기술 (예, 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있는 기술에 따라 적합한 용매에서의 재결정법, 증류법 또는 크로마토그래피법, 또는 적합한 염 (예, 알칸술포네이트 또는 수화물)을 제조하는 것에 의한 정제법)을 이용하여 추가 정제할 수 있다.
그러나, 화학적 안정성 측면에서 볼때 종래 기술에서와 같이 유리 아민을 유리시킬 필요 없이 본 발명의 염을 후속적인 반응에 사용하여 다른 화학 화합물을 형성할 수 있다.
상기에 기재된 선택성 결정화 방법을 이용하여 다양한 화학량론 비로 본 발명의 염을 제공할 수 있지만, 알칸술포네이트 대 시아노벤질아민의 비율은 1.0:0.9 내지 1.0:1.1, 바람직하게는 1.0:0.95 내지 1.0:1.05의 범위인 것이 바람직하다.
본 발명의 염은 유리 CBA 및 히드로클로라이드 염과 같은 CBA의 다른 염에 비해 상당한 이점을 갖는 것을 알게 되었다. 언급될 수 있는 이점에는 화학적 안정성이 포함된다. 추가로, 본 발명자들은 본 발명의 염이 염의 진한 용액으로부터 (히드로클로라이드 염과 같은) 다른 염보다 고순도로 우수한 수율로 결정화될 수 있다는 것을 알아내었다.
상응하는 히드로클로라이드 염과 비교해서 본 발명의 염은 저급 알킬 알콜, 아세테이트 및 케톤과 같은 유기 용매에서의 용해도가 보다 높고 이러한 염 형성에 기체상 HCl을 사용하는 것과 관련해서 알려져 있는 단점들이 없다는 것이 또다른 이점이다.
또한, 본 발명의 염은 이들 (및 결과적으로 CBA)를 이전에 제조된 CBA 염 (및 CBA)보다 저비용으로 고수율 및 고순도로 단시간에 편리하게 제조할 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
본 발명자들은 또한 이롭게도 상응하는 디시아노벤젠 (예, 1,4-디시아노벤젠)을 선택적으로 수소화한 후, 특히 용매로 선형 또는 분지형 C3-5 알킬 알콜의 존재하에 수소화 반응을 수행하는 경우, 편리한 방식으로 본 발명의 염을 제조할 수 있다는 것도 알아내었다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 프로판올 또는 부탄올, 특히 이소-프로판올과 같은 C3-5 알킬 알콜의 존재하에 수소화 반응을 수행하는 디시아노벤젠의 선택성 수소화 반응을 포함하는 CBA의 제조 방법을 제공한다.
용매로 C3-5 알킬 알콜의 존재하의 디시아노벤젠의 수소화는 표준 조건, 예를 들면 0 내지 70 ℃, 특히 20 내지 60 ℃, 특히 25 내지 55 ℃에서, 약 3 내지 7 atm의 수소압에서, 활성탄 상의 팔라듐 또는 백금와 같은 표준 수소화 촉매의 존재하에 수행할 수 있다.
본원에서 기재되는 수소화 반응은 수소화의 총수율을 증가시키기 위해 (반응 혼합물에 단지 일부만 용해될 수 있는) 미반응 출발 물질을 재순환시킬 수 있다는 이점을 갖는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 이렇게 형성된 CBA는 후속적으로 본원에 기재되어 있는 선택성 결정화법에 의해 저급 알칸술포네이트 염으로 용이하게 전환시킬 수 있다. 따라서, CBA의 저급 알칸술포네이트염은 본원에 기재되어 있는 선택성 수소화 후, 본원에 기재되어 있는 선택성 결정화에 의해 동일계에서 용이하게 형성될 수 있다는 (즉, 결정화 전에 CBA를 단리할 필요가 없다는) 이점을 갖는다.
미반응 출발 물질, 화학 시료 및 부산물을 제거하고, 수율을 높이기 위해, 수소화 후에, 반응 혼합물을 (실온에서 또는 실온보다 높은 온도에서) 여과하고(거나), 반응 용매의 일부를 증발에 의해 제거할 수 있다. 수소화 반응의 부산물은 저급 알칸술폰산 (부산물을 제거하기 위해 첨가될 필요가 있는 산의 양을 예를 들어 이후에서 설명되는 대로 미리 정할 수 있음)을 예비 첨가한 후, 여과 또는 원심분리로 제거할 수도 있다. 그후, 저급 알칸술폰산을 첨가하여 본원에서 기재된 대로 용액 중에 남아 있는 CBA의 선택성 결정화를 수행할 수 있다.
본 발명의 염은 화학 중간체로 유용하다. 특히, 이들을 펩티드 커플링 반응 에 사용하여 다양한 용도를 가질 수 있는 저분자량 펩티드계 화합물, 예를 들면 제약학상 유용한 물질을 형성할 수 있다. 또한, 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있는 기술을 이용하여 CBA의 시아노기를 아미디노 (-C(NH)NH2) 또는 히드록시아미디노 (-C(NOH)NH2)기로 전환시킬 수 있다. 이 과정은 파라-아미디노 벤질아민 (-Pab-H) 또는 파라-히드록시아미디노 벤질아민 (-Pab-OH) 잔기를 포함하는 펩티드계 화합물을 얻기 위한 펩티드 커플링 반응을 수행하기 전후에 할 수 있다.
본 발명을 하기의 실시예에 의해 예시하지만, 이에 제한되지는 않는다.
반응 중에 소비되는 H2 기체의 양을 모니터링하고(거나) 표준 크로마토그래피 기술에 의해 수소화 반응을 모니터링 하였다. 반응 혼합물 중 CBA의 순도는 GC 또는 LC에 의해 모니터링 하였다. 본 발명의 염의 순도는 (HPLC와 같은) 표준 칼럼 크로마토그래피 기술에 의해 모니터링 하였다.
실시예 1
4-시아노벤질암모늄 메탄술포네이트 조화합물의 제조 (소규모)
1,4-디시아노벤젠 (2.0 g; 15.6 mmol) 및 활성탄 상의 팔라듐 (1.0 몰%의 Pd/1,4-디시아노벤젠)을 50 ℃에서 이소-프로판올 (30 ml)에 현탁시켰다. 수소를 6 atm의 압력으로 계속해서 주입하였다. 목적하는 전환율이 얻어졌을 때 (2.5 시간), 수소를 질소로 치환하고, 고상 물질 (Pd/C 및 미반응 1,4-디시아노벤젠)을 여과해 내었다. 투명한 용액에 메탄술폰산 (1.5 g; 15.6 mmol)을 가하였다. 형성된 결정을 원심분리하고, 소량의 이소-프로판올로 세척하고, 건조하여 HPLC 순도가 9.12 ae%인 4-시아노벤질암모늄 메탄술포네이트 2.77 g (79%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.35 (3H, s), 4.16 (2H, s), 7.67 (2H, d), 7.93 (2H, d), 8.29 (3H, s)
13C NMR (DMSO-d6): δ 39.20, 42.70, 111.45, 117.70, 127.37, 132.30, 142.20
실시예 2
4-시아노벤질암모늄 메탄술포네이트 조화합물의 제조 (대규모)
1,4-디시아노벤젠 (15.0 kg; 115 몰), 활성탄 상의 팔라듐 (0.8 몰%의 Pd/1,4-디시아노벤젠)을 30 ℃에서 이소-프로판올 (285 L) 중에 현탁시켰다. 수소를 6 atm의 압력에서 계속해서 주입하였다. 목적하는 전환율이 얻어졌을 때 (2.3 시간), 수소를 질소로 치환하고, 온도를 20 ℃로 낮추고, 고상 물질 (Pd/C 및 미반응 1,4-디시아노벤젠)을 여과해 내었다. 진공하에서 상기 투명한 반응 혼합물 용액의 부피를 1/3로 감소시켰다.
남아 있는 용액을 분석하여 1,4-디(아미노메틸)벤젠 불순물의 양을 확인하였다. 소정량의 1,4-디(아미노메틸)벤젠에 대한 메탄술폰산 2몰 당량을 20 ℃에서 가하였다. 형성된 1,4-디(암모늄메틸)벤젠 비스메탄술포네이트가 포함된 슬러리를 여과해 내었다.
메탄술폰산 1 당량을 얻어진 투명한 용액에 가하였다. 형성된 결정을 원심분리하고, 소량의 이소-프로판올 (29 L)로 세척하고, 진공하에 약 50 ℃에서 건조하여 HPLC 순도가 96.2 ae%인 4-시아노벤질암모늄 메탄술포네이트 16.0 kg (61 %)을 수득하였다.
실시예 3
4-시아노벤질암모늄 메탄술포네이트 조화합물의 제조
실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조된 1,4-시아노벤질암모늄 메탄술포네이트는 다량의 이합 동족체를 함유한다는 것을 알았다. 이를 다음의 방법으로 정제하였다.
약 8%의 이합 동족체를 갖는 4-시아노벤질암모늄 메탄술포네이트 약 170 g을 물 (680 ml) 및 톨루엔 (450 ml) 중에 용해하였다. 이합 동족체가 유기상으로 추출되어 나올 때까지 2상계에 수산화나트륨 수용액을 가하였다. 2개의 상을 분리하고, 아세트산 에틸 (680 ml)을 가한 후, pH 값이 11이 될 때까지 수산화나트륨 수용액을 가하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 진공하에 증발시켰다. 유기 물질을 주변 온도에서 이소-프로판올 (500 ml) 중에 용해하였다. 그후, 메탄술폰산 (48.4 ml)를 가하였다. 슬러리가 즉시 형성되었으며, 결정을 여과하고, 65 ℃에서 건조하여 4-시아노벤질암모늄 메탄술포네이트 107 g을 수득하였으며, 이를 실시예 5 (하기 참조)에서와 같이 재결정하여 HPLC 순도가 96.1 ae%인 4-시아노벤질암모늄 메탄술포네이트 89g (57%)을 수득하였다.
실시예 4
4-시아노벤질암모늄 메탄술포네이트 조화합물의 재결정
4-시아노벤질암모늄 메탄술포네이트 조화합물 (25.0 kg; 110 몰; 순도 96.5 ae%; 실시예 2에서 수득됨)을 환류하에 에탄올 (86 L) 중에 용해하였다. 이 용액을 약 20 ℃로 천천히 냉각시켰다. 형성된 결정을 원심분리하고, 소량의 에탄올 (10 L)로 세척하고, 건조하여 HPLC 순도가 99.5 ae%를 초과하는 4-시아노벤질암모늄 메탄술포네이트 20.4 kg (85%)를 수득하였다.
실시예 5
4-시아노벤질암모늄 메탄술포네이트 조화합물의 재결정
소량의 1,4-디(암모늄메틸)벤젠 비스메탄술포네이트 불순물을 함유하는 것으로 밝혀진 4-시아노벤질암모늄 메탄술포네이트 조화합물 (29.35 g; 129 mmol; 실시예 1에서 얻어짐)을 환류하에 에탄올 (150 ml) 중에 용해하였다. 이 슬러리를 환류 온도에서 여과하여 1,4-디(암모늄메틸)벤젠 비스메탄술포네이트를 제거하였다. 모액을 약 20 ℃로 천천히 냉각하였다. 형성된 결정을 여과하고, 소량의 에탄올로 세척하고, 건조하여 순도가 96.0 ae%인 4-시아노벤질암모늄 메탄술포네이트 26.1 g (89%)을 수득하였다.
실시예 6
4-시아노벤질암모늄 메탄술포네이트 조화합물의 재결정
소량의 1,4-디(암모늄메틸)벤젠 비스메탄술포네이트 불순물을 함유하는 4-시아노벤질암모늄 메탄술포네이트 조화합물 (5.0 g; 22 mmol)을 환류하에 이소-프로판올 (225 ml) 중에 용해하였다. 이 슬러리를 환류 온도에서 여과하여 1,4-디(암 모늄메틸)벤젠 비스메탄술포네이트 불순물을 제거하고, 모액을 약 20 ℃로 천천히 냉각하였다. 형성된 결정을 여과하고, 소량의 이소-프로판올로 세척하고, 건조하여 순도가 96.3 ae%인 4-시아노벤질암모늄 메탄술포네이트 3.26 g (65%)을 수득하였다.
약어:
ae% = 면적 %

Claims (31)

  1. 시아노벤질아민의 선형, 분지형 또는 고리형 C1-6 알칸술포네이트 염 또는 톨루엔술포네이트 염.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 알칸술포네이트가 C1-3 알칸술포네이트인 염.
  4. 제3항에 있어서, 알칸술포네이트가 에탄술포네이트 또는 메탄술포네이트인 염.
  5. 제1항에 있어서, 시아노벤질아민이 할로, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬 (알킬기는 1개 이상의 할로기로 치환될 수 있음), 히드록시, 선형 또는 분지형 C1-4 알콕시, -O(CH2)pC(O)N(Ra)(Rb) (여기서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬임), N(Rc)Rd [여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬 또는 C(O)Re (여기서, Re는 H 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬임)임], 또는 SRf (여기서, Rf는 H 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬임) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 염.
  6. 제1항에 있어서, 시아노벤질아민이 4-시아노벤질아민인 염.
  7. 제6항에 있어서, 4-시아노벤질아민이 비치환된 4-시아노벤질아민인 염.
  8. 제1항에 있어서, 알칸술포네이트 대 시아노벤질아민의 화학량론 비가 1.0:0.9 내지 1.0:1.1인 염.
  9. 제8항에 있어서, 화학량론 비가 1.0:0.95 내지 1.0:1.05인 염.
  10. 시아노벤질아민을 용매로부터 선형, 분지형 또는 고리형 C1-6 알칸술폰산 또는 톨루엔술폰산으로 선택적으로 결정화시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 염의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 염의 결정화에 사용되는 용매가 C1-6 알킬 알콜인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 용매가 이소-프로판올인 방법.
  13. C3-5 알킬 알콜의 존재하에 디시아노벤젠을 선택적으로 수소화한 후, 제10항에 따른 결정화를 수행하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 염의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 알콜이 이소-프로판올인 방법.
  15. 삭제
  16. 제13항에 있어서, 수소화 반응 후 결정화를 수행하기 전에 (i) 반응 혼합물을 여과하는 단계, (ii) 반응 용매 일부를 증발시키는 단계, 및(또는) (iii) 선형, 분지형 또는 고리형 C1-6 알칸술폰산 또는 톨루엔술폰산을 예비 첨가한 후, 여과 또는 원심분리하는 단계를 추가로 수행하는 것을 포함하는 방법.
  17. 제5항에 있어서, 시아노벤질아민이 4-시아노벤질아민인 염.
  18. 제5항에 있어서, 알칸술포네이트 대 시아노벤질아민의 화학량론 비가 1.0:0.9 내지 1.0:1.1인 염.
  19. 제6항에 있어서, 알칸술포네이트 대 시아노벤질아민의 화학량론 비가 1.0:0.9 내지 1.0:1.1인 염.
  20. 제7항에 있어서, 알칸술포네이트 대 시아노벤질아민의 화학량론 비가 1.0:0.9 내지 1.0:1.1인 염.
  21. 시아노벤질아민을 용매로부터 선형, 분지형 또는 고리형 C1-6 알칸술폰산 또는 톨루엔술폰산으로 선택적으로 결정화시키는 것을 포함하는, 제5항에 따른 염의 제조 방법.
  22. 시아노벤질아민을 용매로부터 선형, 분지형 또는 고리형 C1-6 알칸술폰산 또는 톨루엔술폰산으로 선택적으로 결정화시키는 것을 포함하는, 제6항에 따른 염의 제조 방법.
  23. 시아노벤질아민을 용매로부터 선형, 분지형 또는 고리형 C1-6 알칸술폰산 또는 톨루엔술폰산으로 선택적으로 결정화시키는 것을 포함하는, 제7항에 따른 염의 제조 방법.
  24. 시아노벤질아민을 용매로부터 선형, 분지형 또는 고리형 C1-6 알칸술폰산 또는 톨루엔술폰산으로 선택적으로 결정화시키는 것을 포함하는, 제8항에 따른 염의 제조 방법.
  25. 시아노벤질아민을 용매로부터 선형, 분지형 또는 고리형 C1-6 알칸술폰산 또는 톨루엔술폰산으로 선택적으로 결정화시키는 것을 포함하는, 제9항에 따른 염의 제조 방법.
  26. C3-5 알킬 알콜의 존재하에 디시아노벤젠을 선택적으로 수소화한 후, 제10항에 따른 결정화를 수행하는 것을 포함하는, 제5항에 따른 염의 제조 방법.
  27. C3-5 알킬 알콜의 존재하에 디시아노벤젠을 선택적으로 수소화한 후, 제10항에 따른 결정화를 수행하는 것을 포함하는, 제6항에 따른 염의 제조 방법.
  28. C3-5 알킬 알콜의 존재하에 디시아노벤젠을 선택적으로 수소화한 후, 제10항에 따른 결정화를 수행하는 것을 포함하는, 제7항에 따른 염의 제조 방법.
  29. C3-5 알킬 알콜의 존재하에 디시아노벤젠을 선택적으로 수소화한 후, 제10항에 따른 결정화를 수행하는 것을 포함하는, 제8항에 따른 염의 제조 방법.
  30. C3-5 알킬 알콜의 존재하에 디시아노벤젠을 선택적으로 수소화한 후, 제10항에 따른 결정화를 수행하는 것을 포함하는, 제9항에 따른 염의 제조 방법.
  31. 제14항에 있어서, 수소화 반응 후 결정화를 수행하기 전에 (i) 반응 혼합물을 여과하는 단계, (ii) 반응 용매 일부를 증발시키는 단계, 및(또는) (iii) 선형, 분지형 또는 고리형 C1-6 알칸술폰산 또는 톨루엔술폰산을 예비 첨가한 후, 여과 또는 원심분리하는 단계를 추가로 수행하는 것을 포함하는 방법.
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