CN117843613A - 达比加群酯中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种达比加群酯中间体的制备方法，属于药物化学技术领域。具体而言涉及关键中间体式3化合物和式4化合物及其苯磺酸盐的合成。常见的制备方法中往往式3化合物需要柱层析分离纯化，式4化合物的盐存在吸湿性和结晶性差、结晶纯度低等问题。本发明提供的方法极大程度提高了达比加群酯的合成效率，在实现高收率高纯度的同时缩短了操作时间，工艺简便，成本低廉，适合大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种达比加群酯中间体的制备方法。
背景技术
达比加群酯(式A化合物)为德国勃林格殷格翰公司开发上市的新型口服抗凝血药，属于非肽类凝血酶抑制剂，为达比加群的前药，主要适应症为术后预防深静脉血栓形成以及预防中风，其结构式如下：
关于达比加群酯的合成，现有技术中多采用3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯(式3化合物)和N-[[2-[[[(4-(氨基亚胺甲基)苯基]胺基]甲基]-1甲基-1H-5-苯并咪唑]羰基]N-2-吡啶基-丙氨酸乙酯(式4化合物)作为关键中间体。以式1化合物为起始原料，经缩合成环，氰基氨解，随后酯化获得达比加群酯，其合成路线大致如下：
以原研专利US6087380为例，现有技术中步骤A通常采用N,N’-羰基二咪唑作为催化剂促进环合反应，其后处理需要柱层析分离纯化，中间体式3化合物产率为50％。
原研的另一篇专利CN101600709B提供了一种在不经分离的情况下把式3化合物转化成氢溴酸盐，进而制备式4化合物的方法，然而该方法需要大规模使用48％浓氢溴酸水溶液，同时增加了一步成盐操作。
另一方面，步骤B中，由于式4化合物的脒基碱性极强，稳定性差极易水解，往往实际制备中需要与酸成盐以提高其稳定性，现有技术中的盐往往存在吸湿性和结晶性差等问题，从而导致结晶后的中间体式4化合物的纯度下降，同样不适用于工业生产。
因此，开发一种后处理方式简单、成本低廉且高收率高纯度的达比加群酯制备方法是十分有必要的。
发明内容
本申请一方面提供了一种达比加群酯中间体式3化合物的制备方法，其步骤如下：
a).式2化合物与N,N’-羰基二咪唑加入有机溶剂中反应；
b).加入胺类盐酸盐，搅拌并反应；
c).降温后加入式1化合物并反应；
d).反应液浓缩后加入冰醋酸，升温并继续反应。
在一些实施方案中，步骤a的温度为10-40℃；在一些实施方案中，步骤a的温度为15-35℃；在一些实施方案中，步骤a的温度为20-30℃。
在一些实施方案中，步骤a的反应时间为1.5-5h；在一些实施方案中，步骤a的反应时间为2-4h；在一些实施方案中，步骤a的反应时间为2-3h。
在一些实施方案中，步骤a的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲苯、乙醇中的一种或几种；在一些实施方案中，步骤a的有机溶剂优选为二氯甲烷。
在一些实施方案中，步骤b的反应时间为0.1-1h；在一些实施方案中，步骤b的反应时间为0.3-0.7h；在一些实施方案中，步骤b的反应时间为0.5h。
在一些实施方案中，步骤b的胺类盐酸盐为芳杂环胺盐酸盐；在一些实施方案中，步骤b的胺类盐酸盐为烷基胺盐酸盐；在一些实施方案中，步骤b的胺类盐酸盐为咪唑盐酸盐、二乙胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐中的一种或多种。
在一些实施方案中，步骤c的反应温度为0-20℃；在一些实施方案中，步骤c的反应温度为0-15℃；在一些实施方案中，步骤c的反应温度为0-10℃。
在一些实施方案中，步骤c的反应时间为2-6h；在一些实施方案中，步骤c的反应时间为3-5h；在一些实施方案中，步骤c的反应时间为3-4h。
在一些实施方案中，步骤d的反应温度为75-100℃；在一些实施方案中，步骤d的反应温度为80-95℃；在一些实施方案中，步骤d的反应温度为85-90℃。
在一些实施方案中，步骤d的反应时间为1-3h；在一些实施方案中，步骤d的反应时间为1.5-2.5h。
在一些实施方案中，反应结束后收集有机相，浓缩后直接用于后续反应。
在一些实施方案中，式3化合物的产率为90.0％以上；在一些实施方案中，式3化合物的产率为95.0％以上；在一些实施方案中，式3化合物的产率为99.0％以上。
在一些实施方案中，式3化合物的纯度为99.0％以上；在一些实施方案中，式3化合物的纯度为99.2％以上；在一些实施方案中，式3化合物的纯度为99.4％以上；在一些实施方案中，式3化合物的纯度为99.5％以上。
在一些实施方案中，式2化合物：N,N’-羰基二咪唑：胺类盐酸盐的摩尔比为1:0.8:0.1-1:1.1:0.8；在一些实施方案中，式2化合物：N,N’-羰基二咪唑：胺类盐酸盐的摩尔比为1:1:0.1-0.8；在一些实施方案中，式2化合物：N,N’-羰基二咪唑：胺类盐酸盐的摩尔比为1:1:0.5。
在一些实施方案中，式2化合物：冰醋酸的摩尔比为1:4-1:7。
本申请另一方面提供了一种达比加群酯中间体式4化合物苯磺酸盐的制备方法，其步骤如下：
e).式3化合物降温，加入苯磺酸、氯化氢和无水乙醇，低温下反应；
f).低温下向反应体系中通入惰性气体，随后加入预冷的无水乙醇；
g).低温下通入氨气，随后持续通入氨气并缓慢升温至室温，搅拌反应至终点。
在一些实施方案中，步骤e降温至-5-15℃；在一些实施方案中，步骤e降温至-2-12℃；在一些实施方案中，步骤e降温至0-10℃。
在一些实施方案中，步骤e的反应温度为5-25℃；在一些实施方案中，步骤e的反应温度为7-20℃；在一些实施方案中，步骤e的反应温度为10-15℃。
在一些实施方案中，步骤e的氯化氢和无水乙醇分开投料；在一些实施方案中，步骤e的氯化氢和无水乙醇以氯化氢乙醇溶液的形式投料。
在一些实施方案中，步骤f的无水乙醇预冷至-10-15℃；在一些实施方案中，步骤f的无水乙醇预冷至-5-10℃；在一些实施方案中，步骤f的无水乙醇预冷至-5-5℃。
在一些实施方案中，步骤f的温度为-10-20℃；在一些实施方案中，步骤f的温度为-5-15℃；在一些实施方案中，步骤f的温度为-5-10℃。
在一些实施方案中，步骤g中通入氨气时温度为-15-10℃；在一些实施方案中，步骤g中通入氨气时温度为-10-5℃；在一些实施方案中，步骤g中通入氨气时温度为-5-0℃。
在一些实施方案中，反应结束后收集有机相并用甲基叔丁基醚析晶；在一些实施方案中，甲基叔丁基醚析晶采用分步析晶；在一些实施方案中，第一步加入甲基叔丁基醚，搅拌析晶，降温继续搅拌析晶，第二步再加入甲基叔丁基醚，搅拌析晶；在一些实施方案中，第一步加入甲基叔丁基醚，15～35℃搅拌析晶，降温至0-15℃继续搅拌析晶，第二步再加入甲基叔丁基醚，搅拌析晶；在一些实施方案中，第一步加入甲基叔丁基醚，20～30℃搅拌析晶1-3h，降温至0-10℃继续搅拌析晶5-7h，第二步再加入甲基叔丁基醚，搅拌析晶1-3h。
在一些实施方案中，式4化合物苯磺酸盐的产率为90.0％以上；在一些实施方案中，式4化合物苯磺酸盐的产率为95.0％以上；在一些实施方案中，式4化合物苯磺酸盐的产率为99.0％以上。
在一些实施方案中，式4化合物苯磺酸盐的纯度为99.0％以上；在一些实施方案中，式4化合物苯磺酸盐的纯度为99.1％以上；在一些实施方案中，式4化合物苯磺酸盐的纯度为99.2％以上。
本申请再一方面提供了一种由式1和式2化合物合成达比加群酯中间体式4化合物苯磺酸盐的制备方法，其步骤如下：
本发明一方面提供了一种达比加群酯中间体式3化合物的制备方法，该方法采用胺类盐酸盐作为催化剂，收率提高至99％以上，且无需精制后处理，可直接投入下一步反应；另一方面提供了一种式4化合物苯磺酸盐的制备方法，该方法采用甲基叔丁基醚析晶，能在维持高收率的同时以99％以上的纯度获得目标产物，且产物性质稳定易于存放。本发明提供的方法极大程度提高了达比加群酯的合成效率，在实现高收率高纯度的同时缩短了操作时间，工艺简便，成本低廉，适合大规模工业生产。
附图说明
图1实施例1式3化合物的浓缩物HPLC图谱
图2实施例5式4化合物的苯磺酸盐HPLC图谱
具体实施方式
以具体的实施例说明本申请的技术方案，但本申请的保护范围不限于下述的实施例范围。
实施例1式3化合物的制备
搅拌下于四口瓶中加入350.0mL二氯甲烷和39gN-(4-氰基苯基)氨基乙酸(式2化合物)，搅拌30分钟后，加入N,N’-羰基二咪唑35.8g，温度控制在20-30℃搅拌反应2.5小时。反应结束后加入咪唑盐酸盐11.5g，搅拌30分钟后，降温至0-10℃，加入3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯(式1化合物)70.0g，料液温度控制在0-10℃继续搅拌反应3-4小时。反应结束后料液减压浓缩至棕红色粘稠液，加入冰醋酸74g，升温至85-90℃搅拌反应2小时。
反应结束后，料液降温至20-30℃，加入二氯甲烷搅拌至溶解，碳酸钠水溶液、纯化水洗涤，萃取，收集有机相。加入无水硫酸钠搅拌脱水，过滤。滤液转移减压浓缩，浓缩过程中水浴温度控制在35±5℃，浓缩至干后得到式3化合物98.3g，可直接用于后续反应，收率99.7％，纯度99.43％。
实施例2式3化合物的制备
搅拌下于四口瓶中加入350.0mL二氯甲烷和39gN-(4-氰基苯基)氨基乙酸(式2化合物)，搅拌30分钟后，加入N,N’-羰基二咪唑35.8g，温度控制在20-30℃搅拌反应2.5小时。反应结束后加入三乙胺盐酸盐15.2g，搅拌30分钟后，降温至0-10℃，加入3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯(式1化合物)70.0g，料液温度控制在0-10℃继续搅拌反应3-4小时。反应结束后料液减压浓缩至棕红色粘稠液，加入冰醋酸74g，升温至85-90℃搅拌反应2小时。
反应结束后，料液降温至20-30℃，加入二氯甲烷搅拌至溶解，碳酸钠水溶液、纯化水洗涤，萃取，收集有机相。加入无水硫酸钠搅拌脱水，过滤。滤液转移减压浓缩，浓缩过程中水浴温度控制在35±5℃，浓缩至干后得到式3化合物96.2g，可直接用于投后续反应，收率97.6％，纯度97.8％。
实施例3式1化合物反应温度对纯度的影响：
以实施例1的制备方法为基础，采用摩尔比式2化合物：N,N’-羰基二咪唑：咪唑盐酸盐＝1:1:1的比例，以二氯甲烷为溶剂，改变式1化合物的反应温度，即式1化合物加入时和持续反应时的温度，每1小时HPLC监控一次至原料反应结束，通过反应液的HPLC来研究温度对产物纯度的影响，具体结果如表1所示。
表1式1化合物反应温度对纯度的影响
通过上述实验考察可以发现，在其他反应条件不变的情况下，0～10℃为最佳反应温度范围，在该温度下，仅需1h原料便可反应完全，同时纯度能够达到98.4％以上。
实施例4式4化合物苯磺酸盐的制备
氯化氢乙醇溶液制备：将无水乙醇加入到四口瓶中，开启搅拌，氮气保护下降温，温度控制在-10-10℃通入氯化氢气体，通入氯化氢质量约式3化合物质量1.9倍时，取样，跟踪监测至氯化氢含量37％以上。
无水乙醇的预冷：将无水乙醇加至四口瓶中，预冷至-5-10℃，放置备用。
将实施例1所得式3化合物全部放入反应瓶中，降温至0-10℃，加入36g苯磺酸，再加入上述氯化氢乙醇溶液作为溶剂，料液温度控制在10-15℃，搅拌反应至反应终点(原料小于4％)。反应结束后，料液转移至四口瓶中，降温至-5-10℃通氮气，通氮气结束后加入预冷的无水乙醇。
降温至-10-5℃通入氨气，之后料液温度缓慢升至20-30℃并持续通入氨气至饱和，搅拌反应至反应终点。
实施例5甲基叔丁基醚用于式4化合物苯磺酸盐的析晶
实施例4反应结束后，降温至0-10℃，加入预冷至0-10℃的二氯甲烷和纯化水，萃取收集有机相。随后缓慢加入甲基叔丁基醚，降至20-30℃搅拌析晶2小时，进一步降至0-10℃继续搅拌析晶6小时。体系中再加入甲基叔丁基醚，搅拌析晶2小时。甩滤，滤饼于45℃烘干，得到式4化合物苯磺酸盐131.6g，收率97.9％(以70.0g式1化合物为基准)，纯度99.28％。
对比例1异丙醚用于式4化合物苯磺酸盐的析晶
实施例4反应结束后，降温至0-10℃，加入预冷至0-10℃的二氯甲烷和纯化水，萃取收集有机相。随后缓慢加入异丙醚，降至20-30℃搅拌析晶2小时，进一步降至0-10℃继续搅拌析晶6小时。体系中再加入异丙醚，搅拌析晶2小时。甩滤，滤饼于45℃烘干，得到式4化合物苯磺酸盐113.7g，收率84.6％(以70.0g式1化合物为基准)，纯度95.8％。
对比例2石油醚用于式4化合物苯磺酸盐的析晶
实施例4反应结束后，降温至0-10℃，加入预冷至0-10℃的二氯甲烷和纯化水，萃取收集有机相。随后缓慢加入石油醚，降至20-30℃搅拌析晶2小时，进一步降至0-10℃继续搅拌析晶6小时。体系中再加入石油醚，搅拌析晶2小时。甩滤，滤饼于45℃烘干，得到式4化合物苯磺酸盐107.6g，收率80.1％(以70.0g式1化合物为基准)，纯度90.4％。
Claims (8)
1.一种具有式3结构的达比加群酯中间体的制备方法，其步骤为：
a).式2化合物与N,N’-羰基二咪唑加入有机溶剂中反应；
b).加入胺类盐酸盐，搅拌并反应；
c).降温后加入式1化合物并反应；
d).反应液浓缩后加入冰醋酸，升温并继续反应。
2.权利要求1所述的制备方法，其中式2化合物：N,N’-羰基二咪唑：咪唑盐酸盐的重量比为1:1:0.1-0.8。
3.权利要求1所述的制备方法，其中式2化合物：冰醋酸的重量比为1:4-1:7。
4.权利要求1所述的制备方法，其中步骤b的胺类盐酸盐为芳杂环胺盐酸盐或烷基胺盐酸盐。
5.权利要求1所述的制备方法，其中步骤b的胺类盐酸盐为咪唑盐酸盐、二乙胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐中的一种或多种。
6.一种利用权利要求1所述制备方法得到的式3化合物制备具有式4结构的达比加群酯中间体的制备方法，其步骤为：
e).式3化合物降温，加入苯磺酸、氯化氢和无水乙醇，低温下反应；
f).低温下向反应体系中通入惰性气体，随后加入预冷的无水乙醇；
g).低温下通入氨气，随后持续通入氨气并缓慢升温至室温，搅拌反应至终点。
7.权利要求6所述的制备方法，其中反应结束后收集有机相并用甲基叔丁基醚析晶。
8.权利要求6所述的制备方法，其中反应结束后收集有机相并用甲基叔丁基醚分步析晶
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