CN1305455A - 新方法 - Google Patents
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Abstract
提供氰基苄胺的低级烷基磺酸盐,可以通过选择性重结晶生产这类盐。最好在C3－5烷基醇的存在下,通过将二氰基苯选择性氢化为氰基苄胺生产这类盐。
Description
发明领域
本发明涉及新的氰基苄胺(CBAs)盐类，还涉及用于生产此类盐的方法。
现有技术
对1,4-二氰基苯进行选择性氢化得到4-氰基苄胺(4-CBA)是一个熟知的反应。
如，UK专利第814,631号和日本专利申请第49085041号均描述了1,4-二氰基苯在钯或铂催化剂、氨存在下的氢化反应，并且在为后者的情况下还存在无机碱。
US专利第3,050,544号以及Catalytic Hydrogenation OverPlatinum Metals,Rylander,P.,Academic Press,New York(1967)的第218页中也描述了在钯催化剂存在下、用甲醇作溶剂进行的1,4-二氰基苯的氢化反应。
然而这些现有技术文献均未涉及使用C3-5烷基醇作为溶剂的情况。
而且，在所有上述的现有技术文献中，4-CBA均是以游离碱的形式分离的。这些文献没有公开或提到在形成后以盐的形式分离4-CBA的情况。
本领域已知CBAs的盐，包括4-CBA的盐酸盐(见，如McKay等的J.Am.Chem.Soc.(1959)81,4328；Short等的J.Med.Chem.(1967)10,833以及Goldberg等的J.Chem.Soc.(1947)1369)。然而，从未有人以烷基磺酸盐的形式分离过CBA。
发明描述
我们吃惊地发现可以容易地以低级烷基磺酸盐形式以化学纯形式高产率地得到CBAs。
根据本发明的第一个方面，我们提供CBA的低级烷基磺酸盐。CBAs的低级烷基磺酸盐此后称为“本发明的盐”。
我们发现有用的低级烷基磺酸盐包括线性、分支或环状的C1-6烷基磺酸盐，优选C1-3烷基磺酸盐，并特别优选乙磺酸盐和甲磺酸盐。也可以涉及甲苯磺酸盐。
可以提到的CBAs包括未取代的那些CBAs或者苯环和CBA的氨基之间的亚甲基上的两个氢原子之一或两者均被取代基取代的那些CBAs。可以提及的取代基包括卤代(如氟代、氯代、溴代或碘代)；低级(如线性或分支的C1-4)烷基(烷基任选被一个或多个卤代集团取代)；羟基；低级(如线性或分支的C1-4)烷氧基；-O(CH2)pC(O)N(Ra)(Rb)(其中p为0、1、2、3或4，Ra和Rb独立代表H、低级(如线性或分支的C1-6)烷基或低级(如C3-7)环烷基)；N(Rc)Rd(其中Rc和Rd独立代表H、低级(如线性或分支的C1-4)烷基或C(O)Re(其中Re代表H或低级(如线性或分支的C1-4)烷基)；或SRf(其中Rf代表H或低级(如线性或分支的C1-4)烷基)。此类取代的CBAs在本领域是已知的或者可以用本领域已知的技术制备。
本发明优选的盐包括4-CBAs(特别是未取代的4-CBA)的低级烷基磺酸盐。
通过用低级烷基磺酸使CBA选择性结晶可以容易并有利地制备本发明的盐。
根据本发明的另一个方面，我们提供制备本发明的盐的方法，该方法包括用低级烷基磺酸使CBA选择性结晶。
在选择性结晶中可以使用的适当的溶剂包括低级烷基醇，如C1-6烷基醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇)及其混合物。
通过使CBA和低级烷基磺酸溶液过饱和(如通过冷却至过饱和温度和/或通过溶剂蒸发)，可以使本发明的盐结晶。最后的结晶温度取决于溶液中盐的浓度并取决于使用的溶剂体系，但是对于上述的溶剂体系而言，温度一般为-20至30℃，如为0℃至25℃。
用本发明的适当的盐的结晶种晶或者不种晶也可以进行结晶。
用本领域技术人员熟知的技术例如倾析、过滤或离心可以分离结晶盐。
我们发现，根据在此所述进行选择性结晶，可能以90％以上的化学纯度，如以95％以上的化学纯度得到本发明的盐，并且取决于最初结晶的CBA的纯度可能达到96％以上的纯度。
可以用本领域技术人员熟知的技术对所述盐进行进一步纯化。例如，可以向所述盐的水溶液中加入碱、然后使其于水相和有机相之间分配来去除杂质。也可以通过从适当的溶剂体系(如低级(例如C1-6)烷基醇，诸如甲醇、丙醇(如异丙醇)、丁醇或者尤其是乙醇或者这些溶剂的组合)中重结晶来去除杂质，和/或根据此后描述的方法去除杂质。重结晶的适当温度取决于溶液中盐的浓度，并取决于使用的溶剂体系，但是对于上述溶剂体系而言，温度一般为-20至35℃，例如为-5℃至30℃，优选为5至30℃。
本发明的盐的纯化过程也可以包括过滤热(即室温以上的温度)的盐溶液以去除不溶性杂质。对于不纯的CBA溶液也可以在进行选择性结晶前进行该“热”过滤过程。
尽管可以分离本发明的盐并根据需要储存，但是根据本领域技术人员熟知的技术，选择性结晶后通过用低级烷基磺酸置换可以从盐中释放CBA。也可以通过两相萃取释放CBA，例如通过向含有所述盐的两相(有机相/水相)混和液中加入碱(如金属氢氧化物、金属醇化物、金属碳酸盐或金属碳酸氢盐)、分离和标准处理步骤释放CBA。可以采用常规技术(如从适当的溶剂中重结晶、蒸馏或层析或根据本领域技术人员熟知的技术制备适当的盐(如烷基磺酸盐或水合物)进行纯化)对CBA进行进一步纯化。
然而，从化学稳定性的观点来看，可以将本发明的盐用于随后的形成其他化合物的反应中而无需事先释放游离胺。
尽管可以采用前述的选择性结晶过程得到各种化学计量比的本发明的盐，但是优选的烷基磺酸盐与氰基苄胺的比为1.0∶0.9至1.0∶1.1，最好为1.0∶0.95至1.0∶1.05。
我们发现本发明的盐比游离的CBAs以及CBAs的其他盐如盐酸盐具有令人吃惊的优点。可以提及的优点包括化学稳定性。另外，我们还发现与其他的盐(如盐酸盐)相比，本发明的盐可以从该盐的浓溶液中以较高产率和较高的纯度进行结晶。
与相应的盐酸盐相比，其他优点包括在有机溶剂如低级烷基醇、乙酸酯和酮类溶剂中具有较高的溶解度，而且也避免了在形成此类盐时使用气体HCl所产生的熟知的缺点。
而且，本发明的盐还具有下列优点，即与先前制备的其他的CBA盐(和CBAs)相比，这些盐(由此可得到CBAs)可以较高的产率、更高的纯度、更少的时间、更方便和更低的成本制备。
我们也发现，在相应的二氰基苯(如1,4-二氰基苯)选择性氢化后可以以方便的方式制备本发明的盐，特别是当在线性或分支的C3-5烷基醇作为溶剂存在下进行氢化反应时尤是如此。
根据本发明的另一个方面，我们提供制备CBA的方法，该方法包括二氰基苯的选择性氢化，其中氢化在C3-5烷基醇如丙醇或丁醇(特别是异丙醇)存在下进行。
在C3-5烷基醇作为溶剂存在下进行的二氰基苯的氢化可以在标准条件下进行，例如在0℃至70℃、特别是在20℃至60℃、并尤其是在25℃至55℃于约3至7个氢气大气压下并在标准的氢化催化剂如在活性炭上的钯或铂存在下进行。
我们发现在此描述的氢化反应具有这样的优点，即可以对未反应的原料(可能仅有部分溶于反应混和液中)进行循环以提高氢化反应的总产率。而且，随后可以通过在此描述的选择性结晶将如此形成的CBA容易地转化为低级烷基磺酸盐。所以，CBAs的低级烷基磺酸盐也具有这样的优点，即通过在此描述的选择性氢化、随后通过在此描述的选择性结晶可以容易地在位形成所述低级烷基磺酸盐(即无需在结晶前分离CBA)。
氢化后，过滤反应混和液(于室温下或高于室温下进行)，和/或通过蒸发去除部分反应溶剂，以去除未反应的原料、化学试剂和副产物并从而提高产率。通过预先加入低级烷基磺酸(根据例如此后所述方法可以预先决定去除副产物所需加入的酸的量)、随后过滤或离心也可以去除氢化反应的副产物。然后根据在此所述的方法通过加入低级烷基磺酸可以使溶液中残留的CBA选择性结晶。
本发明的盐可以用作化学反应的中间体。具体而言，可以将它们用于肽偶合反应中以形成低分子量肽基的化合物，而这些化合物本身具有多种用途，如作为药用物质。另外，采用本领域技术人员熟知的技术可以将CBA中的氰基转化为脒基(-C(NH)NH2)或羟基脒基(-C(NOH)NH2)。这可以在肽偶合反应前或反应后进行以获得肽基化合物，包括对-脒基苄胺(-Pab-H)或对-羟基脒基苄胺(-Pab-OH)部分。
通过下列实施例对本发明进行说明，但不以任何方式限制本发明。
根据在反应中消耗的H2气体的量和/或通过标准层析技术来监测氢化反应的进行。采用GC或LC检测反应混和液中CBA的纯度。采用标准的柱层析技术(如HPLC)检测本发明的盐的纯度。
实施例1
4-羟基苄胺甲磺酸盐粗品的制备(小规模)
于50℃，将1,4-二氰基苯(2.0g,15.6mmol)和披钯炭(1.0mol％Pd/1,4-二氰基苯)悬浮于异丙醇(30ml)中。以6atm的压力连续通入氢气。当获得所需的转化(2.5h)后，用氮气代替氢气，滤除固体物质(Pd/C和未反应的1,4-二氰基苯)。向澄清的溶液中加入甲磺酸(1.5g,15.6mmol)。离心出形成的结晶，用少量的异丙醇洗涤并干燥，得到2.77g(79％)4-氰基苄胺甲磺酸盐，HPLC测定纯度为91.2ae％。1H NMR(DMSO-d6):δ2.35(3H,s),4.16(2H,s),7.67(2H,d),7.93(2H,d),8.29(3H,s)13C NMR(DMSO-d6):δ39.20,42.70,111.45,117.70,127.37,132.30,142.20
实施例2
4-羟基苄胺甲磺酸盐粗品的制备(大规模)
于30℃，将1,4-二氰基苯(15.0kg,115mol)和披钯炭(0.8mol％Pd/1,4-二氰基苯)悬浮于异丙醇(285L)中。以6atm的压力连续通入氢气。当获得所需的转化(2.3h)后,用氮气代替氢气，将温度降低至20℃，滤除固体物质(Pd/C和未反应的1,4-二氰基苯)。通过1/3真空将澄清的反应混和液的体积减小。
分析残留溶液测定1,4-二(氨基甲基)苯杂质量。于20℃加入相当于测定量的1,4-二(氨基甲基)苯的两摩尔当量的甲磺酸。滤除淤浆中含有的形成的1,4-二(氨基甲基)苯双甲磺酸盐。
向产生的澄清溶液中加入一当量的甲磺酸。离心出形成的结晶，用少量的异丙醇(29L)洗涤，于约50℃、真空下干燥，得到16.0kg(61％)4-氰基苄胺甲磺酸盐，经HPLC测定纯度为96.2ae％。
实施例3
粗品4-氰基苄胺甲磺酸盐的纯化
我们发现根据实施例1所述方法制备的1,4-氰基苄胺甲磺酸盐含有大量的二聚类似物。采用下列方法对其进行纯化：
将约170g含有约8％二聚类似物的4-氰基苄胺甲磺酸盐溶于水(680ml)和甲苯(450ml)中。向该两相体系中加入氢氧化钠水溶液直到二聚类似物被萃取进有机相中。分离两相，加入乙酸乙酯(680ml)，随后加入氢氧化钠水溶液至pH为11。分离各相，真空蒸发有机相。于室温下，将有机物质溶于异丙醇(500ml)中。然后加入甲磺酸(48.4ml)。立即形成淤浆，滤出结晶并于65℃干燥，得到107g 4-氰基苄胺甲磺酸盐，根据实施例5的方法(见下)使其重结晶，得到89g(57％)4-氰基苄胺甲磺酸盐，HPLC测定纯度为96.1ae％。
实施例4
粗品4-氰基苄胺甲磺酸盐的重结晶
于回流下，将粗品4-氰基苄胺甲磺酸盐(25.0kg,110mol，纯度96.5ae％，根据实施例2获得)溶于乙醇(86L)中。将该溶液缓慢冷却至20℃。离心出形成的结晶，用少量乙醇(10L)洗涤并干燥，得到20.4Kg(85％)4-氰基苄胺甲磺酸盐，HPLC测定纯度＞99.5ae％。
实施例5
粗品4-氰基苄胺甲磺酸盐的重结晶
于回流下，将粗品4-氰基苄胺甲磺酸盐(29.35g,129mmol，根据实施例1获得，发现其含有少量的1,4-二(氨基甲基)苯双甲磺酸盐杂质)溶于乙醇(150ml)中。于回流温度过滤该淤浆以去除1,4-二(氨基甲基)苯双甲磺酸盐。将母液缓慢冷却至20℃。离心出形成的结晶，用少量乙醇洗涤并干燥，得到26.1g(89％)4-氰基苄胺甲磺酸盐，HPLC测定纯度为96.0ae％。
实施例6
粗品4-氰基苄胺甲磺酸盐的重结晶
于回流下，将粗品4-氰基苄胺甲磺酸盐(5.0g,22mmol，含有少量的1,4-二(氨基甲基)苯双甲磺酸盐杂质)溶于异丙醇(225ml)中。于回流温度过滤该淤浆以去除1,4-二(氨基甲基)苯双甲磺酸盐杂质，将母液缓慢冷却至20℃。离心出形成的结晶，用少量异丙醇洗涤并干燥，得到3.26g(65％)4-氰基苄胺甲磺酸盐，HPLC测定纯度为96.3ae％。
缩写
ae％=面积％
Claims (16)
1．氰基苄胺的低级烷基磺酸盐。
2．权利要求1的盐，其中所述烷基磺酸盐为C1-6烷基磺酸盐。
3．权利要求2的盐，其中所述烷基磺酸盐为C1-3烷基磺酸盐。
4．权利要求3的盐，其中所述烷基磺酸盐为乙磺酸盐或甲磺酸盐。
5．权利要求1-4中任何一项的盐，其中所述氰基苄胺任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤代、低级烷基(该烷基任选被一个或多个卤代基团取代)、羟基、低级烷氧基、-O(CH2)pC(O)N(Ra)(Rb)(其中p为0、1、2、3或4，Ra和Rb独立代表H、低级烷基或低级环烷基)、N(Rc)Rd(其中Rc和Rd独立代表H、低级烷基或C(O)Re(其中Re代表H或低级烷基)或SRf(其中Rf代表H或低级烷基)。
6．权利要求1-5中任何一项的盐，其中所述氰基苄胺为4-氰基苄胺。
7．权利要求6的盐，其中所述4-氰基苄胺为未取代的4-氰基苄胺。
8．权利要求1-7中任何一项的盐，其中烷基磺酸盐与氰基芐胺的化学计算量之比为1.0∶0.9至1.0∶1.1。
9．权利要求8的盐，其中化学计算量之比为1.0∶0.95至1.0∶1.05。
10．制备权利要求1-9中任何一项的盐的生产方法，该方法包括用低级烷基磺酸使氰基苄胺选择性结晶。
11．权利要求10的方法，其中所述用于使所述盐结晶的溶剂为低级烷基醇。
12．权利要求11的方法，其中所述溶剂为异丙醇。
13．生产CBA的方法，该方法包括在C3-5烷基醇的存在下使二氰基苯选择性氢化。
14．权利要求13的方法，其中所述醇为异丙醇。
15．权利要求1-9中任何一项的盐的生产方法，该方法包括根据权利要求13或权利要求14进行氢化，随后根据权利要求10-12中任何一项进行结晶。
16．权利要求15的方法，该方法包括在氢化后并在结晶前再进行下列步骤：(ⅰ)过滤反应混和液，(ⅱ)蒸发部分反应溶剂，并/或预先加入低级烷基磺酸，随后过滤或离心。
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