CN101316820B - 制备手性氨氯地平龙胆酸盐的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制备旋光纯的氨氯地平龙胆酸盐的方法，更具体地说，涉及以良好的产率和高的光学纯度制备旋光纯的氨氯地平龙胆酸盐的连续方法。该方法可这样实施：首先在包括异丙醇的溶剂存在下使外消旋的(R，S)-氨氯地平与旋光纯的0，0′-二苯甲酰酒石酸反应而制备(R)-或(S)-氨氯地平二苯甲酰酒石酸盐非对映体或其溶剂合物，用碱处理制备的氨氯地平非对映体盐或其溶剂合物，最后添加龙胆酸。

Description

制备手性氨氯地平龙胆酸盐的方法

技术领域

本发明涉及制备旋光纯的氨氯地平龙胆酸盐的方法，更具体地说，涉及以良好的产率和高的光学纯度制备旋光纯的氨氯地平龙胆酸盐的连续方法。该方法可这样实施：首先在包括异丙醇的溶剂存在下使外消旋的(R，S)-氨氯地平与旋光纯的O，O′-二苯甲酰酒石酸反应而制备(R)-或(S)-氨氯地平二苯甲酰酒石酸盐非对映体或其溶剂合物，用碱处理制备的氨氯地平非对映体盐或其溶剂合物，最后添加龙胆酸。

背景技术

氨氯地平是化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸盐的下式(1)表示的化合物的通用名：

作为钙通道阻滞剂之一，氨氯地平被用来治疗缺血性心脏病和高血压。已知它是一种具有长期活性的有用且有效的物质。

如上式(1)中可见，氨氯地平是一种具有手性中心的手性化合物。一般而言，纯的立体异构体具有比外消旋混合物更好的疗效。而且，手性化合物往往具有不同的药理性质，这取决于异构体化合物或它们的盐的空间排列。已知氨氯地平的(S)-(-)-异构体是强效的钙通道阻滞剂，而(R)-(+)-异构体能有效地治疗或防止动脉粥样硬化。因此，需要开发将诸如氨氯地平这样的手性化合物分离成旋光纯的异构体的技术。

欧洲专利公开No.89,167中最早报导了氨氯地平是新型1，4-二氢吡啶类之一。欧洲专利公开No.89,167公开了一种酸加合物作为1，4-二氢吡啶的药物上可接受的盐的一个实例。药物上可接受的酸加合物是从形成无毒的酸加合物的酸生成的，所述无毒的酸加合物含有药物上可接受的阴离子，包括氢氯酸根、氢溴酸根、硫酸根、磷酸根、乙酸根、苹果酸根、富马酸根、乳酸根、酒石酸根、柠檬酸根和葡糖酸根。其中，苹果酸根是最优选的。

从药物角度考虑氨氯地平的游离碱形式是合乎需要的，但是由于它的稳定性差而应用它与药物上可接受的酸的酸加合物。

韩国专利No.90,479描述了，在制备药物上可接受的盐时，应当满足如下四个物理和化学标准：(1)优良的溶解性，(2)优良的稳定性，(3)非吸湿性和(4)加工成片剂形式的可加工性。很难发现满足所有这四个标准的药物上可接受的酸加合物。其实，即使优选作为最优选的药物形式的苹果酸盐也具有稳定性问题，因为它在溶液数周内往往分解。

韩国专利No.91,020描述了一种作为具有优良稳定性的酸加合物的苯磺酸盐(下文称为“besylate”)。氨氯地平苯磺酸盐与其它已知的氨氯地平盐相比具有各种优点并且已知它具有适合制备药物形式的特性。然而，根据本发明人进行的研究，当用外消旋的氨氯地平碱形成盐时，氨氯地平苯磺酸盐提供优良的物理化学性质，但是当它作为氨氯地平的纯异构体形成时就不表现良好的物理化学性质。

因此，本发明人研究了龙胆酸盐，它是呈纯异构体形式的氨氯地平的药物上可接受的盐的理想的酸加合物。此外，他们还进行了深入研究以开发制备(R)-氨氯地平龙胆酸盐或(S)-氨氯地平龙胆酸盐的经济而高效的方法。

将氨氯地平异构体拆分的近期商用方法中大部分基于应用D-或L-酒石酸形成氨氯地平的非对映的盐，再应用适当的溶剂分离它们。氨氯地平的非对映盐的应用可能是拆分异构体的有效方法，因为它们可通过物理方法分离，并且它们可以用碱轻易地中和。

例如，美国专利No.6,046,338公开了一种通过在二甲亚砜(DMSO)存在下形成酒石酸的盐来分离氨氯地平的光学异构体的方法。美国专利No.6,646,131公开了一种应用氘代二甲亚砜(DMSO-d₆)分离酒石酸盐的方法。另外，美国专利公开No.0130321公开了一种通过在二甲基乙酰胺存在下形成酒石酸的盐来分离氨氯地平的光学异构体的方法。

前述分离方法公开了以较高的光学纯度生成氨氯地平异构体的方法。但是，由于这些方法应用例如二甲亚砜、氘代二甲亚砜或二甲基乙酰胺这样的溶剂，它们昂贵并且难以回收，还由于它们的沸点较高而残留，所以从它们的加工和经济角度考虑，它们大为受限制。

本发明人发现，氨氯地平龙胆酸盐具有低毒性、足够的稳定性和改良的医疗效果并且在施药后长时间内保持有效的血液水平，使它成为治疗高血压和其它心血管病的有效的药物，所以提出了关于氨氯地平龙胆酸盐及其制备方法的专利申请[韩国专利申请No.2004-100613]。韩国专利申请No.2004-100613涉及获得氨氯地平龙胆酸盐光学异构体或其外消旋物的方法，该方法通过将(R)-或(S)-氨氯地平异构体或其外消旋物与龙胆酸反应而获得氨氯地平龙胆酸盐异构体或其外消旋物。

本发明旨在一种能在工业规模生产旋光纯的(R)-或(S)-氨氯地平龙胆酸盐的方法。

本发明人进行了研究以开发从(R，S)-氨氯地平的游离碱形式直接制备旋光纯的(R)-或(S)-氨氯地平龙胆酸盐的方法。

这样做时，他们发现，通过使外消旋的(R，S)-氨氯地平与旋光纯的O，O′-二苯甲酰酒石酸反应而产生的氨氯地平二苯甲酰酒石酸盐非对映异构体在包括异丙醇的溶剂中具有大的溶解度差异，这样可借助于溶解度差异有效地将它们彼此分离。此外，本发明人还开发了一种从旋光分离的(R)-或(S)-氨氯地平二苯甲酰酒石酸盐获得(S)-或(R)-氨氯地平龙胆酸盐的简单、连续的一步法，于是完成了本发明。

                    发明公开

本发明一个目的是提供从外消旋的(R，S)-氨氯地平制备旋光纯的(R)-或(S)-氨氯地平龙胆酸盐的方法，它可适用于工业规模生产。

本发明的制备旋光纯的(R)-或(S)-氨氯地平龙胆酸盐的方法包括如下步骤：

a)应用作为溶剂的异丙醇以及旋光纯的O，O′-二苯甲酰酒石酸，从(R，S)-氨氯地平制备氨氯地平二苯甲酰酒石酸盐的非对映混合物，然后将所述非对映混合物旋光分离；以及

b)在一个连续步骤内，用碱处理分离的氨氯地平二苯甲酰酒石酸盐非对映体，随后通过向生成的游离形式中添加龙胆酸而获得旋光纯的氨氯地平龙胆酸盐。

下文给出对本发明的更详细描述。

本发明涉及直接从(R，S)-氨氯地平外消旋物制备旋光纯的(R)-或(S)-氨氯地平龙胆酸盐的方法。

也就是说，本发明涉及从(R，S)-氨氯地平外消旋物制备旋光纯的(R)-或(S)-氨氯地平龙胆酸盐的方法，其中，将原料与旋光纯的O，O′-二苯甲酰酒石酸反应而制备氨氯地平二苯甲酰酒石酸盐的非对映混合物，借助于所述异构体在异丙醇溶剂中的溶解度差异对所述非对映混合物进行旋光分离，再用碱、随后用龙胆酸处理分离后的手性氨氯地平二苯甲酰酒石酸盐而获得目标旋光纯的盐，即(R)-或(S)-氨氯地平龙胆酸盐。

本发明的特征在于，为了拆分外消旋的(R，S)-氨氯地平，应用异丙醇作为反应溶剂，并且将旋光纯的O，O′-二苯甲酰酒石酸选择性地用作拆分剂。用作本发明中的溶剂的异丙醇，比通常用于旋光分离氨氯地平的二甲亚砜、氘代二甲亚砜或二甲基乙酰胺廉价得多，由于沸点低而在反应后留下很少的残余物，而且在回收和纯化中有多种优势，于是简化了后处理工艺。在本发明中被选择性地用作拆分剂的旋光纯O，O′-二苯甲酰酒石酸，是一种在酒石酸中具有两个苯甲酰基的手性化合物。与通常用于旋光分离氨氯地平的旋光纯的酒石酸相比，O，O′-二苯甲酰酒石酸的非对映盐在异丙醇溶剂中表现出显著增大的溶解度。因此，利用溶解度差异可以轻易地将两种非对映盐彼此分离，而不需使用诸如二甲亚砜这样的昂贵溶剂。

下文给出按照本发明制备旋光纯的氨氯地平龙胆酸盐的方法的更详细描述，并且以旋光拆分剂的选择为中心。

如下的图解1描述了应用O，O′-二苯甲酰-L-酒石酸作为拆分剂选择性地制备(R)-(+)-氨氯地平龙胆酸盐的方法。

图解1

图解1的制备方法包括如下步骤：

a)在包括异丙醇的溶剂中使外消旋(R，S)-氨氯地平与O，O′-二苯甲酰-L-酒石酸反应以制备(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰-L-酒石酸盐或其溶剂合物，然后将其旋光分离；以及

b)在连续单一步骤中，用碱、随后用龙胆酸处理分离后的手性氨氯地平二苯甲酰酒石酸盐或其溶剂合物而制备(R)-(+)-氨氯地平龙胆酸盐。

如下图解2描述了应用O，O′-二苯甲酰-D-酒石酸作为拆分剂选择性地制备(S)-(-)-氨氯地平龙胆酸盐的方法。

图解2

图解2的制备方法包括如下步骤：

a)在异丙醇溶剂中使外消旋(R，S)-氨氯地平与O，O′-二苯甲酰-D-酒石酸反应以制备(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂合物，然后将其旋光分离；以及

b)在连续单一步骤中，用碱、随后用龙胆酸处理分离后的手性氨氯地平二苯甲酰酒石酸盐或其溶剂合物而制备(S)-(-)-氨氯地平龙胆酸盐。

在图解1或2的制备方法中，可以分离和回收在再次收集(re-collection)后残留的手性氨氯地平二苯甲酰酒石酸盐或其溶剂合物的残余物中存在的手性氨氯地平。

在本发明的制备方法中，在每摩尔(R，S)-氨氯地平0.2-0.6摩尔范围内应用旋光拆分剂O，O′-二苯甲酰-L-酒石酸或O，O′-二苯甲酰-D-酒石酸。如果在上述范围之外应用拆分剂，就难以使所得手性盐的产率和光学纯度达到最大。

在本发明中用作反应溶剂的异丙醇溶剂可以是纯的异丙醇或者是包含作为主要溶剂的异丙醇和适当的助溶剂的混合溶剂。与异丙醇混合的助溶剂选自水、酮、醇、醚、酰胺、酯、烃、氯代烃和腈。酮的优选实例包括丙酮和甲基乙基酮(MEK)。醇的优选实例包括C₁-C₇饱和醇，例如异丙醇。醚的优选实例包括乙醚和四氢呋喃(THF)。酰胺的优选实例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)和N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)。酯的优选实例包括乙酸酯，例如乙酸乙酯(EtOAc)。烃的优选实例包括C₅-C₁₀烃，例如甲苯。氯代烃的优选实例包括氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，1-三氯乙烷。腈的优选实例包括C₂-C₇腈，例如乙腈。更具体地说，可用于本发明的助溶剂选自例如水、丙酮、乙腈、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、甲基乙基酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、叔丁醇和N，N′-二甲基亚丙基脲。与主要的溶剂异丙醇一起应用的助溶剂的最大含量取决于应用的具体助溶剂。本领域技术人员容易确定在每一种情况下用来获得沉淀物的适当含量。优选地，每100vol％异丙醇(主要的溶剂)应用的助溶剂少于50vol％。如果每100vol％异丙醇应用的助溶剂超过50vol％，氨氯地平盐非对映异构体之间的溶解度差异就变小，于是显著降低光学纯度。

在本发明的制备方法中，氨氯地平二苯甲酰酒石酸盐或其溶剂合物是以沉淀物的形式获得的。

从反应溶液中分离和收集手性氨氯地平盐可通过本领域技术人员熟知的方法来实施。例如，可应用过滤、离心、滗析等。其中，过滤或离心是优选的，而过滤是更优选的。如本领域技术人员熟知的那样，可应用适合于一种旋光异构体的分离技术来分离其它旋光异构体。

用碱处理分离并收集的非对映氨氯地平盐或其溶剂合物，再添加龙胆酸以制备所需的氨氯地平旋光异构体的龙胆酸盐。

所述碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和氨基化物。优选地，应用碱金属氢氧化物或氧化物。特别优选地，应用氢氧化钠。

当用碱处理时，将非对映氨氯地平盐转化为游离碱形式。利用有机溶剂提取含有游离碱形式的氨氯地平的反应溶液并且浓缩。然后，通过添加己烷等进行后续的结晶过程，最后添加龙胆酸以制备氨氯地平旋光异构体的龙胆酸盐。

本发明还涉及一种制备方法，其中，在用有机溶剂提取含有氨氯地平异构体的反应溶液之后，不浓缩有机溶剂就添加龙胆酸，从而通过结晶作用获得所需的氨氯地平异构体的龙胆酸盐。即，有机溶剂中的(R)-或(S)-氨氯地平龙胆酸盐因溶解度差异而结晶析出，于是增大了最终产物的光学纯度。由于可省去浓缩和用诸如己烷这样的溶剂处理而获得氨氯地平异构体碱的操作，所以很适合工业规模生产。为了获得作为中间体的氨氯地平异构体碱，再使它与龙胆酸反应，应当尽可能地浓缩提取溶液，并且在通过添加己烷结晶后进行加热和减压干燥。随后，应当进行在溶剂中溶解获得的氨氯地平异构体碱，添加龙胆酸和进行过滤的操作。从溶剂消耗、时间、劳动力和生产产率方面考虑，这样的两步法是不利的。对于工业规模生产来说，如本发明提出的一步法是理想的。

至于提取中应用的有机溶剂，氨氯地平龙胆酸盐在其中具有低溶解度的溶剂是优选的。可应用各种溶剂，但二氯甲烷是优选的。

龙胆酸可呈固体形式或溶于溶剂中的形式添加。优选地，从经济角度考虑，在0.1-5.0当量氨氯地平的范围内使用龙胆酸。

按照本发明的旋光分离方法，可以高效地获得98-100％e.e.的高光学纯度的光学活性氨氯地平盐。

               实施本发明的最佳方式

如下文实施例中所示阐述了本发明的实际和优选的实施方案。然而，能够理解的是，考虑到本公开内容，本领域技术人员可以在本发明的精神和范围内进行改变和改进。

实施例中制备的化合物的光学纯度是通过手性HPLC测定的。用于分离的HPLC条件如下：

-柱：Ultron ES-OVM(Ovomucoid)，150mm×4.6I.D，5μm

-流速：1mL/min

-检测波长：237.4nm

-洗脱剂：磷酸氢二钠缓冲剂(20mM，pH 7)/乙腈(80/20，v/v)

-样品：以0.1mg/mL溶于乙腈，以10μL或5μL添加

实施例1：从(R，S)-氨氯地平制备(S)-(-)-氨氯地平龙胆酸盐

1)(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰-D-酒石酸盐的制备

将163.6g(R，S)-氨氯地平溶于3L乙腈/异丙醇(1/9)混合溶液并且在55℃下加热的同时进行搅拌。添加35.8g(0.25摩尔当量)的溶于1L乙腈/异丙醇(1/9，v/v)混合溶液的二苯甲酰-D-酒石酸，又进行搅拌10分钟。添加单独制备的0.2g(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰-D-酒石酸盐(＞99.5％d.e.)，再在室温下搅拌3小时。过滤并收集生成的固态物质，用500mL乙腈/异丙醇(1/9，v/v)混合溶液洗涤后，在50℃、真空下干燥一夜而获得98.2g(理论产率：83.5％)(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰-D-酒石酸盐。

熔点：116-118℃；C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·0.5[C₁₈H₁₄O₈]的元素分析：C 59.10％，H 5.51％，N 4.63％；理论值：C 59.23％，H 5.49％，N 4.76％；手性HPLC：99.0％d.e.。

2)(S)-(-)-氨氯地平龙胆酸盐的制备

将5.88g实施例1的1)中获得的(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰-D-酒石酸盐在56mL CH₂Cl₂和56mL 2N NaOH(水溶液)的混合溶液中搅拌30分钟。随后，分离有机溶液，再用水洗涤一次。用滤纸过滤有机层，添加1.54g溶于5mL丙酮的龙胆酸，在室温下搅拌2小时。过滤并收集所得固态物质，在50℃、真空下干燥一夜后获得5.18g(92％)(S)-(-)-氨氯地平龙胆酸盐。

熔点：162-165℃；C₆H₃₁N₂O₉Cl的元素分析：C 57.40％，H 5.60％，N4.80％；理论值：C 57.60％，H 5.55％，N 4.98％；手性HPLC：99.5％e.e.。

实施例2：从(R，S)-氨氯地平制备(R)-(+)-氨氯地平龙胆酸盐

1)(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰-L-酒石酸盐的制备

将163.6g(R，S)-氨氯地平溶于3L乙腈/异丙醇(1/9)混合溶液并且在55℃下加热的同时进行搅拌。添加35.8g(0.25摩尔当量)溶于1L乙腈/异丙醇(1/9，v/v)混合液的二苯甲酰-L-酒石酸，又进行搅拌10分钟。添加单独制备的0.2g(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰-L-酒石酸盐(＞99.5％d.e.)，再在室温下搅拌3小时。过滤并收集生成的固态物质，用500mL乙腈/异丙醇(1/9，v/v)混合溶液洗涤后，在50℃、真空下干燥一夜而获得97.0g(理论产率：82％)(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰-L-酒石酸盐。

熔点：115-117℃；C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·0.5[C₁₈H₁₄O₈]的元素分析：C 59.15％，H 5.63％，N 4.66％；理论值：C 59.23％，H 5.49％，N 4.76％；手性HPLC：98.4％d.e.。

2)(R)-(+)-氨氯地平龙胆酸盐的制备

将5.88g实施例2的1)中获得的(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰-L-酒石酸盐在56mL CH₂Cl₂和56mL 2N NaOH(水溶液)的混合溶液中搅拌30分钟。随后，分离有机溶液，再用水洗涤一次。用滤纸过滤有机层，添加1.54g溶于5mL丙酮的龙胆酸，在室温下搅拌2小时。过滤并收集所得固态物质，在50℃、真空下干燥一夜后获得4.95g(88％)(R)-(+)-氨氯地平龙胆酸盐。

熔点：161-164℃；C₆H₃₁N₂O₉Cl的元素分析：C 57.44％，H 5.62％，N4.83％；理论值：C 57.60％，H 5.55％，N 4.98％；手性HPLC：99.0％e.e.。

                   工业适用性

从上文的描述显而易见的是，利用非对映氨氯地平盐在低沸点异丙醇溶剂中的溶解度差异以及应用二苯甲酰-L-酒石酸或二苯甲酰-D-酒石酸作为旋光拆分剂，本发明能高效地分离(R，S)-氨氯地平旋光异构体。特别是，用碱处理作为反应中间体获得的氨氯地平二苯甲酰酒石酸盐非对映体盐以及用有机溶剂提取以后，本发明可在工业中应用，因为可通过添加龙胆酸而直接获得旋光纯的的氨氯地平龙胆酸盐，而不需另外的浓缩或复杂的处理操作。

本领域技术人员能理解的是，前文说明书中公开的概念和具体实施方案可容易地用作实现本发明的相同目的的基础。本领域技术人员还能理解的是，这些等同的实施方案并不偏离后附权利要求书中所述的本发明的精神和范围。

Claims (10)

1.制备旋光纯的(R)-或(S)-氨氯地平龙胆酸盐的方法，它包括如下步骤：

a)应用作为溶剂的异丙醇以及旋光纯的O，O′-二苯甲酰酒石酸，从外消旋的(R，S)-氨氯地平制备氨氯地平二苯甲酰酒石酸盐的非对映混合物，然后将所述非对映混合物旋光分离；以及

b)在一个连续步骤内，用碱处理分离后的氨氯地平二苯甲酰酒石酸盐非对映体，随后通过向生成的游离形式中添加龙胆酸而获得旋光纯的的氨氯地平龙胆酸盐。

2.权利要求1中所述的方法，它包括如下步骤：

a)应用作为溶剂的异丙醇以及O，O′-二苯甲酰-L-酒石酸，从外消旋的(R，S)-氨氯地平制备(R)-(+)-氨氯地平-半-二苯甲酰-L-酒石酸盐或其溶剂合物；以及

b)在一个连续步骤内，用碱处理分离后的氨氯地平二苯甲酰酒石酸盐非对映体或其溶剂合物，随后通过向生成的游离形式中添加龙胆酸而获得(R)-(+)-氨氯地平龙胆酸盐。

3.权利要求1中所述的方法，它包括如下步骤：

a)应用作为溶剂的异丙醇以及O，O′-二苯甲酰-D-酒石酸，从(R，S)-氨氯地平制备(S)-(-)-氨氯地平-半-二苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂合物；以及

b)在一个连续步骤内，用碱处理分离后的氨氯地平二苯甲酰酒石酸盐非对映体或其溶剂合物，随后通过向生成的游离形式中添加龙胆酸而获得(S)-(-)-氨氯地平龙胆酸盐。

4.权利要求1至3任一项中所述的方法，其中，每摩尔外消旋的(R，S)-氨氯地平使用0.2-0.6摩尔范围内的旋光纯的O，O′-二苯甲酰酒石酸。

5.权利要求1至3任一项中所述的方法，其中，所述异丙醇溶剂是异丙醇或者异丙醇与选自水、酮、醇、醚、酰胺、酯、烃、氯代烃和腈的助溶剂的混合溶剂。

6.权利要求5中所述的方法，其中，所述助溶剂选自水、丙酮、乙腈、二甲基乙酰胺、甲基乙基酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、叔丁醇和N，N′-二甲基亚丙基脲。

7.权利要求1至3任一项中所述的方法，其中，所述碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和氨基化物。

8.权利要求1至3任一项中所述的方法，其中，在用碱处理之后而在添加龙胆酸之前进行采用有机溶剂的提取。

9.权利要求8中所述的方法，其中，直接将龙胆酸加到用有机溶剂提取而获得的提取液中或者加到将提取有机溶剂浓缩而获得的浓缩液中。

10.权利要求8中所述的方法，其中，所述提取中应用的有机溶剂是二氯甲烷。